Sachverhalt: A. A.a Die P._ in Liquidation (Beschwerdegegnerin) führte als Aktiengesellschaft eine Bank in M._. Sie schloss am 19. Dezember 1994 mit der Bank Q._ einen "Rahmenvertrag für eine Kooperation" ab, gemäss welchem die Bank Q._ der Beschwerdegegnerin gewisse Dienstleistungen (insbesondere in den Bereichen Interbank und Informatik, Devisen- und Börsenhandel) sowie eine Kreditlimite zur Sicherstellung der Liquidität zur Verfügung stellte. Die O._ AG (Beschwerdeführerin) war sowohl obligationenrechtliche als auch bankengesetzliche Revisionsstelle der Beschwerdegegnerin und führte das interne Inspektorat. Mit Wirkung ab 1. Januar 1995 übernahm die Bank Q._ von der Beschwerdeführerin die Funktionen des internen Inspektorats und der bankengesetzlichen Revisionsstelle. Als obligationenrechtliche Revisionsstelle war die Beschwerdeführerin bis 22. Mai 1996 im Handelsregister eingetragen. Die Eidgenössische Bankenkommission (EBK) stimmte der Übertragung des bankengesetzlichen Revisionsmandats von der Beschwerdeführerin auf das Zentralinspektorat der Bank Q._, rückwirkend per 1. Januar 1995, am 10. Januar 1996 zu. Seit 8. Januar 1991 ist A._ Delegierter des Verwaltungsrats bzw. Verwaltungsratspräsident mit Einzelzeichnungsberechtigung der Beschwerdeführerin, an der er mit 98 % die Aktienmehrheit hält. B._ war ab dem gleichen Zeitpunkt bis 1997 als Direktor mit Kollektivunterschrift zu zweien eingetragen. A.b Die Beschwerdegegnerin war hauptsächlich im Hypothekargeschäft tätig, gewährte aber auch andere Darlehen an ihre Kunden. Zu einem ihrer wichtigsten Kunden in den letzten Jahren ihres Bankbetriebs zählte der inzwischen verstorbene C._ mit den von ihm wirtschaftlich beherrschten Gesellschaften ("C._-Gruppe"). C._ war der Adoptivsohn von D._, der seit dem Jahr 1980 Verwaltungsrat und seit 1. März 1986 bis zu seinem Ausscheiden aus dem Verwaltungsrat am 4. März 1995 Präsident des Verwaltungsrats der Beschwerdegegnerin war. In einem Bericht der Zeitschrift "Bilanz" im Oktober 1995 wurde unter anderem auf die persönlichen und wirtschaftlichen Beziehungen zwischen dem Präsidenten des Verwaltungsrats der Beschwerdegegnerin, dem Treuhänder A._, der die bankengesetzliche Revisionsstelle der Beschwerdegegnerin kontrolliert, und der Beschwerdegegnerin hingewiesen. Dies veranlasste die Z._ Kommission, von den Organen der Beschwerdegegnerin Auskunft über sämtliche Geschäftsbeziehungen mit den im Bericht genannten Personen zu verlangen. In der Folge hielt die Z._ Kommission mit Schreiben vom 23. Oktober 1995 fest, dass aufgrund der problematischen Verflechtungen die Unabhängigkeit der Beschwerdeführerin als bankengesetzliche Revisionsstelle in Frage gestellt sei. Die fehlende Unabhängigkeit ergebe sich auch deshalb, weil laut dem Medienbericht A._ als Treuhänder von C._ amte. A.c Ein Bericht des internen Inspektorats der Bank Q._ vom 14. Dezember 1995 hat darauf hingewiesen, dass das "C._-Engagement" in jedem Fall über der zulässigen Limite von 20 % der Eigenmittel der Beschwerdegegnerin liege. Da entsprechend den Berichten des Inspektorats die Bank Q._ die Kreditrisiken nicht hätten reduziert werden können, das Engagement der C._-Gruppe 115 % der eigenen Mittel der Beschwerdegegnerin betragen habe und sowohl die Bank Q._ als auch eine weitere Bank nach einer im Juni 1996 durchgeführten Due Diligence-Prüfung eine Übernahme der Beschwerdegegnerin abgelehnt habe, entzog die Z._ Kommission der Beschwerdegegnerin mit Verfügung vom 10. Juli 1996 die Bewilligung zur Geschäftstätigkeit. Der Beschwerdegegnerin wurde mitgeteilt, dass die Verfügung nicht veröffentlicht werde, falls die Bank Q._ am 13. Juli 1996 der Übernahme des Bankgeschäfts der Beschwerdegegnerin zustimme. Letzteres war der Fall. Im Übernahmevertrag wurde festgehalten, dass die Beschwerdegegnerin möglicherweise nach Bewertung der Aktiven und Passiven per 30. Juni 1996 überschuldet sei. Die Bank Q._ verpflichtete sich, das Bankgeschäft spätestens bis 31. Dezember 1996 zum Nulltarif zu übernehmen; die Übernahme des Bankgeschäfts mit Aktiven und Passiven erfolgte schliesslich per 27. September 1996. Die Bank Q._ erklärte sich in Ziffer 4.2 des Geschäftsübernahmevertrags zu einer angemessenen Ausgleichsleistung an die Beschwerdegegnerin bereit, sofern sich bis zum 30. Juni 1997 aufgrund aktueller Bewertung durch einen unabhängigen Experten herausstellen sollte, dass das "Aktienkapital ... werthaltig" sei. Die Parteien verlängerten in der Folge die Frist zur abschliessenden Bewertung für die Positionen der C._-Gruppe bis 30. Dezember 1997. In der Jahresrechnung 1996 der Beschwerdegegnerin wurde unter Berücksichtigung des Rückstellungsbedarfs, der Wertberichtigungen und Verluste ein Jahresverlust von Fr. 19'861'896.45 und in der Bilanz per 31. Dezember 1996 ein Bilanzverlust von Fr. 19'850'000.-- ausgewiesen. B. B.a Die Beschwerdegegnerin klagte beim Handelsgericht des Kantons St. Gallen gegen die Beschwerdeführerin, den früheren Geschäftsführer der Beschwerdegegnerin sowie gegen eine Reihe früherer Verwaltungsräte auf Zahlung von Fr. 10 Mio. (unter solidarischer Haftbarkeit) nebst Zins zu 5 % seit dem 2. November 2000. Während des Verfahrens vor Handelsgericht kam es zu Vergleichsabschlüssen zwischen der Beschwerdegegnerin und den eingeklagten Verwaltungsräten (mit Ausnahme des früheren Verwaltungsratspräsidenten Stricker). Der vor Handelsgericht gegenüber den verbliebenen Beklagten geltend gemachte Betrag reduzierte sich damit auf Fr. 7'475'000.-- nebst Zins. Nach Durchführung eines Beweisverfahrens verpflichtete das Handelsgericht die Beschwerdeführerin mit Urteil vom 15. November 2007, der Beschwerdegegnerin unter solidarischer Haftbarkeit mit den beiden übrigen Beklagten (dem ehemaligen Direktor E._ sowie dem Verwaltungsratspräsidenten D._) den Betrag von Fr. 6'969'900.-- nebst Zins zu 5 % seit 2. November 2000 zu bezahlen. Im Innenverhältnis zwischen den verbliebenen Beklagten wurde der Haftungsbetrag für die Beschwerdeführerin auf Fr. 2'242'500.-- festgesetzt. B.b Das Handelsgericht bejahte das Vorliegen von Pflichtverletzungen seitens der Beschwerdeführerin. Sie habe bestehende Risiken, insbesondere Klumpenrisiken, nicht beanstandet und entsprechende Wertberichtigungen nicht beantragt. Es sei davon auszugehen, dass der Verwaltungsrat, wären diese Beanstandungen seit 1990 mit dem notwendigen Nachdruck erfolgt, die erforderlichen Massnahmen eingeleitet hätte. Zum Schaden hielt das Handelsgericht fest, dass als Stichtag jener Zeitpunkt massgebend sei, zu welchem die Bank Q._ den Bankbetrieb der Beschwerdegegnerin zum Nulltarif übernommen hatte (2. Hälfte 1996). Im Übernahmevertrag vorbehaltene Veränderungen der auf die Bank Q._ übertragenen Aktiven und Passiven seit dem 30. Juni 1997 bzw. in Bezug auf die C._-Gruppe seit dem 31. Dezember 1997 seien für das Vermögen der Beschwerdegegnerin ohne Belang gewesen. Die nach dem Stichtag erfolgte Rückführung des Engagements der C._-Gruppe habe ausschliesslich Auswirkungen auf den Vermögensstand der Bank Q._ gehabt. Die von den Beklagten erhobenen Einwände, der natürliche und adäquate Kausalzusammenhang zwischen ihrem vom Handelsgericht als pflichtwidrig beurteilten Verhalten und dem Schaden sei durch ein grobes Selbstverschulden der neuen Organe der Beschwerdegegnerin oder durch ein grobes Drittverschulden seitens der Z._ Kommission unterbrochen worden, erachtete das Handelsgericht als nicht nachgewiesen bzw. nicht stichhaltig. Zur Schadensberechnung holte das Handelsgericht ein Gutachten ein. Das Gericht hielt fest, dass insgesamt auf die einlässlich begründeten und nachvollziehbaren Ausführungen des Gutachters F._ abzustellen sei, wonach der Unternehmenswert bei ordentlicher Geschäftsführung per 30. Juni 1996 Fr. 23'233'000.-- betragen hätte. Der Unternehmenswert der übernommenen Substanz der Beschwerdegegnerin per 30. Juni bzw. in Bezug auf die C._-Gruppe per 31. Dezember 1997 habe null betragen, wobei ein Negativsaldo von rund Fr. 15 Mio. bestanden habe, mithin die Passiven die Aktiven beträchtlich überstiegen hätten. Der Umstand, dass die Organe der Beschwerdegegnerin auf die Erstellung einer aktuellen Bewertung durch einen unabhängigen Gutachter per 30. Juni bzw. 31. Dezember 1997 gemäss Ziffer 4.2 des Geschäftsübernahmevertrags verzichtet hätten, sei daher für die Höhe des Schadens nicht von Bedeutung. Dieser bestehe in der Differenz des Unternehmenswerts bei ordentlicher Geschäftsführung per 30. Juni 1996 von Fr. 23'233'000.-- und dem Wert der Übernahme des Bankbetriebs zum Preis Null. Zum Verschulden hielt das Handelsgericht fest, dass neben B._ auch A._ für die Tätigkeit der Beschwerdeführerin als bankengesetzliche Revisionsstelle und für die Richtigkeit der Revisionsberichte verantwortlich gewesen sei. Massgebend sei somit das Verschulden beider genannten Personen. Da die Beschwerdeführerin aufgrund eines Mandatsverhältnisses tätig gewesen sei, hafte sie gemäss Art. 97 OR, ohne dass ihr ein Verschulden nachgewiesen werden müsse. Den Exkulpationsbeweis habe sie nicht erbracht, vielmehr sei von einem Verschulden der Beschwerdeführerin auszugehen. Ihr komme eine erhebliche Verantwortung zu, indem sie Funktionen der obligationenrechtlichen und bankengesetzlichen Revisionsstelle sowie des internen Inspektorats gleichzeitig ausgeübt und zusätzlich in der Person von A._ an Verwaltungsratssitzungen der Beschwerdegegnerin teilgenommen und bei einzelnen Krediten Verhandlungen geführt habe. Indem sie es über Jahre unterlassen habe, notwendige Massnahmen einzuleiten und die Plafondüberschreitungen wirksam zu rügen, sei von einem schweren Verschulden auszugehen. Nicht von Bedeutung sei der Umstand, dass die Beschwerdeführerin Ende 1995 als Revisionsstelle zurückgetreten sei. Zu jenem Zeitpunkt sei der Schaden bereits entstanden bzw. definitiv vorhanden gewesen. Zu Gunsten der Beschwerdeführerin berücksichtigte das Handelsgericht, dass ihr die Geschäfte mit der R._ AG verschuldensmässig nicht anzurechnen seien, da weder ein Schaden noch eine Verantwortung der Beschwerdeführerin für diese Gesellschaft nachzuweisen sei. C. Den Entscheid des Handelsgerichts vom 15. November 2007 focht die Beschwerdeführerin gleichzeitig mit Nichtigkeitsbeschwerde beim Kassationsgericht des Kantons St. Gallen und mit Beschwerde in Zivilsachen beim Bundesgericht an. Das bundesgerichtliche Verfahren wurde mit Verfügung vom 7. Februar 2008 bis zum Entscheid des Kassationsgerichts sistiert. Mit Urteil vom 18. November 2008 wies das Kassationsgericht des Kantons St. Gallen die Nichtigkeitsbeschwerde ab, soweit darauf eingetreten werden konnte, mit Ausnahme der Berichtigung des Kostenentscheids (Dispositiv-Ziffer 5 des handelsgerichtlichen Entscheids) aufgrund eines offensichtlichen Versehens. D. Mit Eingabe vom 10. März 2009 reichte die Beschwerdeführerin dem Bundesgericht eine ergänzte Beschwerdeschrift ein. Sie beantragt, die Entscheide des Handelsgerichts vom 15. November 2007 sowie des Kassationsgerichts des Kantons St. Gallen vom 18. November 2008 seien aufzuheben und es sei die Klage vollumfänglich abzuweisen. Eventualiter sei die Streitsache zur Neubeurteilung an die Vorinstanzen zurückzuweisen. Die Beschwerdegegnerin schliesst in ihrer Antwort auf Abweisung der Beschwerde. Sie beantragt zudem, es sei davon Kenntnis zu nehmen, dass sie mit E._ am 8. Juni 2009 einen Vergleich über Fr. 350'000.-- abgeschlossen habe. Im Übrigen seien die beiden angefochtenen Entscheide zu bestätigen. Zur Antwort der Beschwerdegegnerin hat die Beschwerdeführerin in einer weiteren Eingabe Stellung bezogen. Die Beschwerdegegnerin hat sich ihrerseits zur dieser Stellungnahme vernehmen lassen. Die Vorinstanzen haben auf eine Vernehmlassung verzichtet. E. Mit Verfügung vom 9. April 2009 hat das Bundesgericht das Gesuch der Beschwerdeführerin um aufschiebende Wirkung abgewiesen.