Sachverhalt: A. A.a Y._ und Z._ betrieben im Jahre 2001 ihren Vater A._ für eine Forderung von mehreren Millionen Franken aus Schenkungsvertrag. In diesem Zusammenhang verarrestierte ("Arrest I") und pfändete das Betreibungsamt Schaffhausen die auf A._ sowie auf die C._ Stiftung lautenden Konti und Depots bei der Bank X._ AG in Schaffhausen bis zum Forderungsbetrag. A.b Am 9. Dezember 2004 wurden auf Begehren von Y._ und Z._ erneut Konti und Depots der C._ Stiftung sowie von A._ bei der Bank X._ AG für aufgelaufene Kosten und Parteientschädigungen verarrestiert, und zwar im Umfang von Fr. 88'000.-- ("Arrest II", Betreibung Nr. 1) sowie für Zinsen auf den Hauptforderungen im Umfang von Fr. 472'000.-- ("Arrest III", Betreibung Nr. 2). A.c Am 13. Dezember 2004 wies die Bank X._ AG das Betreibungsamt darauf hin, dass sie aufgrund ihres Pfandrechts an den gesperrten Depotwerten die Minuspositionen durch Titelverkäufe ausgleichen wolle. Sodann beanspruche sie für Zahlungen, welche sie aus Garantieverpflichtungen zugunsten der C._ Stiftung geleistet habe, das vertraglich eingeräumte Pfandrecht an den Werten der C._ Stiftung. Daraufhin antwortete das Betreibungsamt am 15. Februar 2005, dass wegen des Arrest- und Pfändungsbeschlags der Vermögenswerte ein Ausgleich von Negativpositionen nicht erlaubt sei. Am 23. Februar 2005 teilte die Bank dem Betreibungsamt mit, dass gestützt auf das Schreiben vom 13. Dezember 2004 das Widerspruchsverfahren in Gang gesetzt hätte werden sollen; sie werde nun die aus dem Verkauf der Fondsanteile resultierenden Guthaben mit den Soll-Saldi von Konti der C._ Stiftung verrechnen. Zwischen dem 2. und 8. März 2005 vollzog sie die angekündigten Schritte und deckte die aus Garantieverpflichtungen entstandenen Soll-Saldi durch Verrechnung mit aus dem Erlös entstandenen Guthaben. Am 1. April 2005 teilte die Bank dem Betreibungsamt mit, "die C._ Stiftung weise keine Vermögenswerte mehr auf". A.d Am 21. März 2005 bzw. 11. April 2005 erfolgte in der Betreibung Nr. 1 ("Arrest II") und Betreibung Nr. 2 ("Arrest III") der Pfändungsvollzug für den verarrestierten Betrag. Ebenfalls am 11. April 2005 wurde für weitere Verzugszinsen ein Arrest im Umfang von Fr. 326'000.-- auf Konti und Depots der C._ Stiftung sowie von A._ bei der Bank X._ AG gelegt ("Arrest IV"); der Pfändungsvollzug (Betreibung Nr. 3) erfolgte am 11. November 2006. A.e Das Betreibungsamt Schaffhausen verwertete schliesslich am 16. Januar 2007 in den drei Betreibungen die Forderungen der Schuldner A._ bzw. C._ Stiftung gegenüber der Bank X._ AG, Zürich, als Drittschuldnerin. Die Forderungen in Betreibung Nr. 1 für den Betrag von Fr. 85'570.35, in Betreibung Nr. 2 für den Betrag von Fr. 451'437.85 und in Betreibung Nr. 3 für den Betrag von Fr. 311'000.-- wurden gemäss Art. 131 Abs. 1 SchKG an Zahlungs statt den beiden Gläubigern Y._ und Z._ überwiesen. Gemäss Bescheinigungen (Form. 33) vom 16. Januar 2007 gelten alle drei überwiesenen Forderungen von der Bank X._ AG als bestritten. A.f Am 28. September 2007 erhoben Y._ und Z._ Klage beim Handelsgericht des Kantons Zürich mit dem (in der Folge reduzierten) Begehren, die Bank X._ AG sei zu verpflichten, ihnen Fr. 636'099.50 nebst Zins von 5% seit 26. Februar 2005 zu bezahlen. Sie machten im Wesentlichen geltend, "die Bank habe ihnen unrechtmässig Vermögenssubstrat entzogen": Sie habe die Vermögenswerte, welche A._ bzw. die C._ Stiftung der Bank als Faustpfand zur Sicherung von Garantien übergeben hatte, nicht selber verwerten dürfen, weil diese verarrestiert waren, weshalb die Verrechnung von Ansprüchen aus Bankgarantien mit dem Guthaben des Schuldners bzw. der C._ Stiftung aus dem Erlös nicht zulässig gewesen sei. B. Mit Urteil vom 4. November 2009 verpflichtete das Handelsgericht des Kantons Zürich (in teilweiser Gutheissung der Klage) die Bank X._ AG, den beiden Klägern Fr. 338'503.30 zuzüglich Zins von 5% seit 26. Februar 2005 zu bezahlen. C. Die Bank X._ AG führt mit Eingabe vom 16. Dezember 2009 Beschwerde in Zivilsachen. Die Beschwerdeführerin beantragt dem Bundesgericht, das Urteil des Handelsgerichts vom 4. November 2009 aufzuheben und die Klage vollumfänglich abzuweisen. Y._ und Z._ als Beschwerdegegner beantragen mit Vernehmlassung vom 19. Februar 2010 die Abweisung der Beschwerde in Zivilsachen, soweit darauf einzutreten sei. Das Handelsgericht hat auf eine Vernehmlassung verzichtet.