تاریخ مشهد حمله میرانشاه منجر به قتل ۱۲ هزار تن، خرابی ارگِ توس و ویرانی حصار توس و تمام بناهای شهر شد. چنان‌که بعد از آن، علی‌رغم تلاشی که شاهرخ و شیبک خان ازبک در ۹۱۵ ه‍.ق برای ساخت مجدد شهر انجام دادند، روی آبادانی به خود ندید و به تدریج روستاهای کوچکی جایگزین آن همه آوازه و رونق شد. از این زمان به بعد دیگر عصر حیات تابران به سر آمده بود و روی توجه تاریخ به سوی شهری قرار گرفت که قرن‌ها با نام نوغان و از این زمان به بعد با نام مشهد در کنار تابران قرار داشت و جای این شهر را گرفت. با توجه تیموریان به مشهد و به ویژه بعد از آن در دوره صفویه با استقرار رسمی مذهب تشیع در ایران و توجه خاص صفویان به مشهد، نیز انتقال آب چشمه گیلاس در دو مرحله (دورهٔ تیموری و دوره صفوی) به مشهد، امید حیات دوباره تابران به کلی از میان رفت. بنا بر شواهد، تابران توس در دوره صفوی دیگر به عنوان شهری وجود نداشته اما گویا از کهن‌دژ آن به عنوان زندان استفاده می‌شده و در آن حیات جاری بوده است. سفالینه‌های این بنا تا قرن یازدهم هجری نیز دیده می‌شود که از رفت و آمد و توجه به کهن‌دژ، البته نه مانند دوره‌های گذشته حکایت دارد. تأثیر عوامل سیاسی و تاریخی مربوط به دورهٔ صفوی به عنوان یکی از مهم‌ترین عوامل اعتلای مشهد می‌باشد. عوامل مذهبی هم که وابسته به قرار گرفتن حرم علی بن موسی الرضا در شهر مشهد است، نقش مهمی در رشد و توسعهٔ این شهر داشته است. اما این عامل در دورهٔ صفوی تقویت شد و بین عوامل سیاسی و تاریخی با عوامل محیطی و مذهبی نوعی تعامل مثبت به وجود آمد، به گونه‌ای که پس از این تاریخ، شهر مشهد از اعتلا و رشد خاصی برخوردار و به یکی از شهرهای بزرگ و تأثیرگذار ایران تبدیل شد. خراسان در زمان نادر شامل بخشهایی از افغانستان و ماوراءالنهر بوده است که در سایهٔ توسعه‌طلبی‌های نظامی نادر تا مرز هند و ترکستان گسترش یافت. نادر، پایتخت را از اصفهان که یادگار طرفداران صفوی بود به خراسان انتقال داد. او با استفاده از موقعیت ژئوپولتیک خراسان توانست بر اهداف سیاسی خود دست یابد. مشهد مرکز سیاسی دولت وی و دژ کلات، حصاری طبیعی در مواقع بحرانی گشت. ارتش او متکی بر نیروی رزمی قومیت‌های گوناگون به ویژه عشایر خراسان بود. پس از نادر و جانشینان وی، شاهرخ به مدت ۵۰ سال، به طور ضعیف و تحت نفوذ امرا و فرماندهان ایلات خراسانی و حمایت‌های احمد خان درانی در بخش کوچکی از خراسان غربی به مرکزیت مشهد فرمان راند و سرانجام بساط دولت وی در دوران سلطنت قاجاریه، در زمان فتحعلی‌شاه قاجار، در سال ۱۲۱۸ ه‍.ق برچیده گردید و منطقهٔ یاد شده ضمیمهٔ قلمرو شرقی قاجارها گردید. تجزیهٔ خراسان در دورهٔ قاجارها که همزمان با مطامع استعماری روس و انگلیس در آغاز قرن نوزدهم میلادی در آسیا بود، بارزترین پیامد تحولات سیاسی خراسان در دوران یاد شده می‌باشد. اعتراض مردم مشهد به حکومت آصف‌الدوله، حاکم خراسان، اعتراض نسبت به واگذاری امتیاز تنباکو و همچنین خیزش مردمی در جریان انقلاب مشروطه، از مهم‌ترین وقایع دوران قاجاریه در مشهد به شمار می‌رود. پس از رسیدن خبر انعقاد قرارداد رژی، مشهد در زمرهٔ نخستین شهرهای کشور بود که مردم آن نسبت به انعقاد قرارداد اعتراض کردند. در نخستین ساعات بعدازظهر روز ۱۳ مهرماه سال ۱۲۷۰ ه‍.ش مردم مشهد در اعتراض به انعقاد قرارداد تنباکو و ورود کارکنان شرکت رژی به این شهر، دست به تظاهرات زدند. واکنش مأموران «فتحعلی‌خانِ» صاحب دیوان، حاکم وقت خراسان، به این اعتراض، استفاده از زور و سرکوب معترضان بود. با ضرب و جرح راهپیمایان، تعداد زیادی از مردم مشهد در اعتراض به این رفتار در مسجد گوهرشاد متحصن شدند. ناصرالدین شاه ناچار شد اجرای قرارداد را در مشهد، شش ماه به تأخیر بیندازد و پس از آن نیز اجرای قرارداد در مشهد اجباری نبود. مهم‌ترین واقعهٔ تاریخ سیاسی معاصر مشهد، واقعه مسجد گوهرشاد در زمان رضاشاه می‌باشد. روز ۲۱ تیر ۱۳۱۴ قیام مردم مشهد در اعتراض به سیاست‌های رضاشاه در صحن مسجد گوهرشاد سرکوب شد. این قیام زمانی شکل گرفت که رضاشاه درصدد بود تا سنت‌های مذهبی و قوانین اسلامی را حذف کند و فرهنگ غربی را به جای آن بنشاند. رضاشاه در پیگیری این سیاست دستور داده بود تا حجاب از سر زنان مسلمان برگیرند، مردان کلاه غربی به سر کنند و روحانیون لباس روحانیت را از تن بیرون کنند. در واکنش به این سیاست، روحانیون و مردم مسلمان در هر نقطه‌ای به مخالفت برخاستند. صبح روز جمعه ۲۰ تیر ۱۳۱۴ نظامیان مستقر در مشهد برای متفرق ساختن مردم وارد عمل شدند و به روی آنان آتش گشودند و تعداد زیادی را کشتند و زخمی کردند، ولی مردم مقاومت کرده و سربازان نیز بنا به دستوری که به آنها رسیده، مراجعت کردند. در ۲۱ تیرماه جمعیت زیادتری در مسجد گوهرشاد تجمع کردند و علیه اقدامات دولت اعتراض نمودند. در حوالی ظهر مأمورین نظامی و انتظامی از هر سو به مردم هجوم آورده و در داخل مسجد به کشتار آنان پرداختند. در این واقعه تعداد بسیاری کشته، مجروح و بازداشت شدند. کشتار مردم در این مسجد به اندازه‌ای بود که به نقل از شاهدان عینی چند کامیون جنازه از صحنه کشتار خارج کردند.