বৃহত্তর খোরাসান খোরাসানের ইতিহাস অত্যন্ত প্রাচীন। প্রত্নতাত্বিক ও অন্যান্য বিভিন্ন ধরণের ঐতিহাসিক উপাদান থেকে যা জানা যায়, এই অঞ্চলে সভ্যতার ইতিহাস আড়াই হাজার বছরেরও বেশি পুরনো। সংক্ষেপে এই ইতিহাস নিচে আলোচনা করা হল।
৩৩০ খ্রিষ্টপূর্বাব্দে আলেকজান্ডারের অভিযানের পূর্বে এই অঞ্চল হাখমানেশি সাম্রাজ্যের অন্তর্ভুক্ত ছিল। পারস্যের হাখমানেশি সম্রাট দ্বিতীয় কুরুশ, যিনি "সাইরাস দ্য গ্রেট" নামেও ইতিহাসে পরিচিত, খ্রিস্টপূর্ব ৬ শতকে এই অঞ্চলটি মিডিয়দের হাত থেকে দখল করে নিজ সাম্রাজ্যভুক্ত করেন। যেহেতু মিডিয়রা তেমন কোনও লিখিত প্রমাণ রেখে যায়নি, বা সমসাময়িক যুগের কিছু প্রত্নতাত্বিক প্রমাণ ব্যতীত তেমন কোনও নিশ্চিত প্রমাণ এই অঞ্চলে পাওয়া যায়নি, তাই এই সময়ের খোরাসানের ইতিহাস সম্পর্কে নিশ্চিত করে কিছু বলা মুশকিল। শুধু এটুকু জানা যায়, ৫৫০ খ্রিস্টপূর্বাব্দে দ্বিতীয় কুরুশের হাতে তাদের পতন ঘটলে হাখমানেশি সাম্রাজ্যের পত্তন ঘটে। এরপর থেকে প্রায় আড়াইশ' বছর এই অঞ্চল প্রাচীন বিশ্বের এই অন্যতম বৃহৎ সাম্রাজ্যেরই অন্তর্ভুক্ত ছিল। ৩৩০ খ্রিস্টপূর্বাব্দে আলেকজান্ডারের আক্রমণের মুখে সমগ্র হাখমানেশি সাম্রাজ্যই ভেঙে পড়লে এই অঞ্চলও তাদের কেন্দ্রীয় শাসন থেকে মুক্তি পেয়ে একটি ম্যাসিদোনীয় উপনিবেশে পরিণত হয়। 
আলেকজান্ডারের মৃত্যুর পর সল্প সময়ের জন্য (৩২৭ খ্রিঃ পূঃ - ৩০৫ খ্রিঃ পূঃ)এই অঞ্চল সামগ্রিকভাবে তাঁর সেনাপতি সেলুকাস প্রতিষ্ঠিত ব্যাকট্রিয় গ্রিক সাম্রাজ্যের অন্তর্ভুক্ত থাকে। এরপর মগধের মৌর্য সম্রাট প্রথম চন্দ্রগুপ্তের সাথে সেলুকাসের কন্যার বিবাহের যৌতুক হিসেবে হিন্দুকুশ পর্বতের দক্ষিণ অংশ মৌর্য সাম্রাজ্যের অধীনে চলে আসে। গ্রিক ভৌগলিক ও ঐতিহাসিক স্ত্রাবোর (৬৪ খ্রিঃ পূঃ - ২৪ খ্রিস্টাব্দ) ভাষায় - 
এই অঞ্চলের বাকি অংশ এরপরও সেলুকাসের ব্যাকট্রিয় গ্রিক শাসনেরই অধীনে ছিল। কিন্তু উত্তরাধিকার সংক্রান্ত এক বিবাদের সুযোগে এই অঞ্চলের ব্যাকট্রিয় গ্রিক প্রশাসক (সত্রপ) অ্যান্ড্রাগোরাস.২৪৭ খ্রিস্টপূর্বাব্দে এই অঞ্চলের স্বাধীনতা ঘোষণা করলে তাঁর দুর্বলতার সুযোগ নিয়ে উত্তরপূর্ব ইরানের পার্নি উপজাতীয় নেতা আরশখস এই অঞ্চলের উপর কর্তৃত্ব কায়েম করেন। ক্যাস্পিয়ান সাগরের দক্ষিণপূর্ব কোণে অবস্থিত দাহেস্তান থেকে এই উপজাতি আরশখস'এর নেতৃত্বে প্রথম পার্থিয়ায় এসে তারপর সেখান থেকেই তাদের রাজ্য বিস্তার করেছিল বলে এদের প্রতিষ্ঠিত সাম্রাজ্যকে ইতিহাসে পার্থিয় সাম্রাজ্য বলে অভিহিত করা হয়। বেশ ক'বছর এই অঞ্চলের অধিকার নিয়ে তাদের সাথে ব্যাকট্রিয় গ্রিকদের টানাপোড়েন চলার পর ২৩৮ খ্রিস্টপূর্বাব্দে অ্যান্ড্রাগোরাসের মৃত্যু হলে এই অঞ্চলে পার্থিয় সাম্রাজ্য প্রতিষ্ঠিত হয়। অবশ্য ২০৯ খ্রিঃ পূঃ - ২০৬ খ্রিঃ পূঃ শেষ শক্তিশালী ব্যাকট্রিয় গ্রিক সম্রাট তৃতীয় অ্যান্টিওখাসের কাছে তাদের নতি স্বীকার করতে হয়, কিন্তু এরপর ব্যাকট্রিয় গ্রিক সাম্রাজ্য ভেঙে পড়লে পার্থিয়রাই এই অঞ্চলে সর্বেসর্বা হয়ে ওঠে। 
খ্রিস্টপূর্ব প্রথম শতাব্দী নাগাদ বিভিন্ন অভ্যন্তরীণ বিদ্রোহে এবং উত্তরের স্তেপ থেকে আগত শক, কুষাণ, প্রভৃতি জাতির আক্রমণে পার্থিয় সাম্রাজ্য প্রবল অস্থিরতার সৃষ্টি হয়। শেষপর্যন্ত খ্রিস্টিয় প্রথম শতাব্দীতে এই অঞ্চলের দক্ষিণপূর্ব অংশ পার্থিয়দের হস্তচ্যূত হয়ে কুষাণ সাম্রাজ্যের অধীন হয়ে পড়ে। কুষানরা বর্তমান আফগানিস্তানের বাগরামে তাদের রাজধানী স্থাপন করেন। বিখ্যাত বামিয়ানের বুদ্ধমূর্তি তাদেরই কীর্তি বলে মনে করা হয়। অপরদিকে ২০৮ খ্রিস্টাব্দে দক্ষিণ পারস্যের ফর্সের শাহানশাহ বা 'রাজাদের রাজা' হিসেবে নিজেকে ঘোষণা করেন আর্দাশির নামক এক ব্যক্তি। এঁর বাবা বাবক বা পাপক ছিলেন পার্থিয়দের অধীনে ঐ অঞ্চলেরই এক প্রশাসক। কিন্তু ২২৪ খ্রিস্টাব্দে আরদাশির পার্থিয়দের বিরুদ্ধে বিদ্রোহ করলে তার হাতেই পার্থিয় সাম্রাজ্যের পতন ঘটে ও পরবর্তী ৪০০ বছরেরও বেশি সময় ধরে মধ্যপ্রাচ্যের সবচেয়ে বড় শক্তি হিসেবে সাসানিদদের (২২৪ খ্রিঃ - ৬৫১ খ্রিঃ) উত্থান ঘটে। পার্থিয়দের উত্তরাধিকার হিসেবে খোরাসানের মূল অধিকারও এই সময় এদের হাতেই এসে পড়ে।