الدولة المملوكية كان كُل انتصار يُحققه العُثمانيُّون على الصفويين، يعني هزيمةً قاسيةً لِلمماليك، ويُؤدي إلى الانتقاص من هيبتهم بِصفتهم سلاطين المُسلمين وحُماة الخِلافة، كما أنَّ تهديد الصفويين لِكليهما لم يُخفف مُطلقًا من التناقُضات بينهما، فتصرَّفت كُل دولة بِمعزلٍ عن الأُخرى. وفي 2 رجب 920هـ المُوافق فيه 23 آب (أغسطس) 1514م انتصر العُثمانيُّون على الصفويُّون في معركة چالديران وردُّوهم على أعقابهم إلى إيران، فكانت تلك مُفاجأة غير مُتوقعة لِلمماليك، فلم يبتهجوا لِهذا الانتصار، وخاب أمل السُلطان قنصوه الغوري الذي كان يود أن يقوم بِدور الوسيط بين العُثمانيين والصفويين لِيُوجِّه السياسات العامَّة في المنطقة لِصالح الحُكم المملوكي. وكان السُلطان الغوري يُدرك تمامًا أنَّ المُنتصر من الجانبين سيعمل على تصفية الموقف في المشرق العربي بِالاصطدام بِالمماليك، ومن ثُمَّ كان عليه أن يتخذ موقفًا من التطوُّرات السياسيَّة والعسكريَّة السريعة، فرأى أن يلتزم الحياد تاركًا الدولة العُثمانيَّة وحيدة في مُواجهة الصفويين دون تبصُّرٍ بنتائج ما قد يقوم به الشاه إسماعيل في حال انتصاره من أعمالٍ عُدوانيَّةٍ مُتزايدةٍ ضدَّ المماليك. وحاول السُلطان سليم استقطاب الغوري إلى جانبه، فأرسل بعثةً عُثمانيَّةً إلى القاهرة وصلتها في شهر ربيع الآخر سنة 920هـ المُوافق فيه شهر أيَّار (مايو) سنة 1514م، حاملةً اقتراحًا بِعقد تحالف بين العُثمانيين والمماليك لِمُحاربة الصفويين، لكنَّ المماليك رفضوا الاقتراح وتمسَّكوا بِسياستهم، مع تفضيل اتخاذ موقف الانتظار. اعتبر العُثمانيُّون سياسة المماليك هذه مظهرًا من مظاهر العداوة، وأخذوا يعتبرونهم العدو الرئيسي، وسعى السُلطان سليم لِإيجاد سببٍ لِفتح باب الحرب مع الدولة المملوكيَّة والقضاء عليها في سبيل توحيد الجبهة الإسلاميَّة السُنيَّة في مُواجهة الصفويين في إيران، ومُواجهة الخطر الپُرتُغالي المُتزايد في البحار الإسلاميَّة كذلك، فبادر السُلطان سليم إلى الاستيلاء على إمارة ذي القدر التُركمانيَّة الأناضوليَّة المشمولة بِحماية المماليك، والتي تقع على الحدود بين الدولتين المملوكيَّة، والعُثمانيَّة، كما استغلَّ تطلُّع شُعُوب المشرق العربي إلى العُثمانيين كمُنقذين من الحُكم المملوكي الذي أصبح مُتعسفًا، لِيتقرَّب من عامَّة الناس. بِالمُقابل، أزعج ضم سليم الأوَّل إمارة ذي القدر، قنصوه الغوري، فاعتبر تصرُّفهُ هذا بِمثابة إعلانٍ لِلحرب، وقرَّر أن يستعيد هيبته في المنطقة، فنادى بالتعبئة العامَّة، لكنَّهُ قوبل بِعرقلة الناس في مصر لِتدابير التعبئة هذه، وبِميل الناس إلى العُثمانيين، حتَّى أنَّ صُنَّاع الأسلحة أقفلوا دور صناعتهم، وتعالت في الشوارع التهديدات والشتائم المُوجَّهة ضدَّ السُلطان، وانخفضت درجة الانضباط في الجيش بِشكلٍ كبير، ورفض الجُنود المسير لِقتال العُثمانيين قبل حُصولهم على المال والمُكافآت واللُحوم، وأخذوا في التمرُّد وعاثوا فسادًا في الشوارع. أمَّا في الشَّام فقد أخذت المناطق الشماليَّة تخرج عن طاعة المماليك وتنضم طوعًا إلى العُثمانيين، وبدأ كثيرٌ من الأمراء يتعاطفون مع العُثمانيين ويُقيمون العلاقات السريَّة معهم. نتيجةً لِهذه العوامل أيقن السُلطان الغوري أنَّهُ غير مُستعد لِخوض غمار حربٍ كبيرة ضدَّ العُثمانيين الأقوياء، لكنَّ إصرار السُلطان سليم على الحرب جعل الغوري يُحاول التحالف مع الصفويين ضدَّ العدو المُشترك. وما أن بلغت أخبار هذه المُحاولة مسامع السُلطان سليم حتَّى اعتبر أنَّ الغوري طعن الدولة العُثمانيَّة وأهل السُنَّة والجماعة من الخلف، فأعلنهُ بِالحرب مُتهمًا إيَّاه بِخيانة العالم الإسلامي.
خرج السُلطان قنصوه الغوري من مصر إلى الشَّام لِلقاء العُثمانيين والحيلولة دون سيطرتهم على البلاد، فالتقى الجمعان عند مرج دابق شماليّ حلب، حيثُ دارت بينهما معركةٌ هائلة في 25 رجب 922هـ المُوافق فيه 8 آب (أغسطس) 1516م، أفضت إلى هزيمة المماليك، وانتصار العُثمانيين، ومقتل السُلطان الغوري نفسه. وعمَّت الفوضى في صُفوف الجيش المملوكي، فالتحق قسمٌ من المماليك بِالعُثمانيين في حين لاذ الباقون بِالفرار إلى مصر. استثمر السُلطان سليم انتصاره هذا وضمَّ عينتاب وحلب وحماة وحِمص ودمشق وبيت المقدس وغيرها، وكان السُكَّان يحتفلون بِمقدمه بِصُورةٍ لم يألفها أيُّ سُلطانٍ عُثمانيٍّ من قبل. انتخب المماليك - بعد مقتل قنصوه الغوري - طومان باي خلفًا له، فعرض عليه السُلطان سليم مُجددًا أن يعترف المماليك بِسيادة العُثمانيين، ودفع خراج سنوي لهم، فأبى طومان باي، فبرز إليه سليم، فانهزم طومان باي على حُدُود الشَّام الجنوبيَّة وانسحب بسُرعةٍ إلى مصر، فتتبعه السُلطان سليم حتَّى مدينة القاهرة. اتخذ المماليك رباطهم الأخير في قرية الريدانيَّة، وهي قريةٌ صغيرة تقع على الطريق المُؤدية إلى القاهرة، وفي 29 ذي الحجة 922هـ المُوافق فيه 22 كانون الثاني (يناير) 1517م، دارت بين الجيشان معركة هائلة انتصر فيها العُثمانيون بِرُغم الدفاع المُستميت لِلمماليك، ووقع طومان باي أسيرًا في يد العُثمانيين؛ بسبب خيانة أحد أتباعه له، فعامله السُلطان سليم بدايةً مُعاملةً كريمة، لكنَّهُ أذعن في النهاية لِإلحاح بعض القادة والأُمراء، فأمر بِإعدامه، فشُنق على باب زويلة وبِمقتل طومان باي سقطت الدولة المملوكيَّة، وأصبحت الديار المصريَّة والشَّاميَّة جُزءًا من الدولة العُثمانيَّة. وفيما كان السُلطان سليم في القاهرة، بايعهُ عُلماء الديار المصريَّة بِالخلافة الإسلاميَّة بعد أن تنازل له عنها آخر خُلفاء بني العبَّاس مُحمَّد بن يعقوب المُتوكِّل على الله، وقدَّم إليه شريف مكَّة مفاتيح الحرمين الشريفين كرمزٍ لِدُخول الحجاز تحت جناح الدولة العُثمانيَّة. وقد قام المُؤرِّخ والشَّاعر ابن إيَّاس بِرثي الدولة المملوكيَّة في قصيدةٍ طويلةٍ جاء في مطلعها: