Tenor Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom [DATE] wird auf ihre Kosten zurück-ge¬wie¬sen. Der Streitwert wird auch für das Zulassungsver¬fah-ren auf 0, Euro festgesetzt. Das Verwaltungsgericht hat die Fragen unbeantwortet gelassen, ob die für das streitgegenständliche Arzneimittel "B. S. " entstandene fiktive Zulassung nach den vorgenommenen Änderungen an den Wirkstoffen und deren Mengen noch fortbesteht und ob die Klägerin nach der Beantragung der Aufnahme einer Variante des Arzneimittels in die Traditionsliste nach [REF] noch das Verfahren nach [REF] durchführen konnte. Zur Begründung seines klageabweisenden Urteils hat es ausgeführt: Die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels sei schon deshalb zwingend zu versagen, weil die Klägerin dem gerügten Mangel der fehlenden Kombinationsbegründung nicht innerhalb der ihr gesetzten Mängelbeseitigungsfrist abgeholfen habe. Aus diesem Grunde könne dahingestellt bleiben, ob auch die übrigen Beanstandungen eine Versagung rechtfertigten. Eine den gesetzlichen Anforderungen genügende Kombinationsbegründung habe die Klägerin nicht vorgelegt. Den erforderlichen positiven Beitrag jedes arzneilich wirksamen Bestandteils für das hier im Streit stehende Kombinationsarzneimittel "B. S. " habe die Klägerin jedenfalls für die Bestandteile Alchemilla vulgaris ex herba sicc. Urtinktur, Equisetum arvense ex herba sicc. Urtinktur und Ilex aquifolium e foliis sicc. Urtinktur nicht hinreichend begründet. Den von der Klägerin vorgelegten In-vitro-Untersuchungen zur pharmakologischen Wirkung der drei Urtinkturen könne eine Kombinationsbegründung nicht entnommen werden, wobei die zwischen den Beteiligten umstrittene Frage, ob die Verwertung derartiger Untersuchungsergebnisse nach dem Selbstverständnis der homöopathischen Therapierichtung überhaupt möglich sei, nicht geklärt werden müsse. Es fehle nämlich an der erforderlichen Bestätigung der in Anspruch genommenen Wirkung durch eine homöopathische Wirksamkeitsprüfung am Gesunden und Beobachtungen am Kranken. Die mit dem sogenannten Langantrag vom [DATE] eingereichte Kombinationsbegründung vom [DATE] sei nicht im Sinne der Homöopathie ausreichend wissenschaftlich untermauert. Die weiteren Kombinationsbegründungen vom [DATE] , [DATE] und [DATE] bezögen sich sämtlich auf die von der Klägerin vorgelegten In-vitro-Untersuchungen. Damit sei nicht dargelegt oder belegt, dass bei der konkreten Wirkstoffkombination jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste. Das Verwaltungsgericht hat zu Recht angenommen, die Klägerin habe keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der fiktiven Zulassung, weil sie keine ausreichende Kombinationsbegründung vorgelegt habe. Nach § 0 Abs. 0f Satz 0 i. V. m. §§ 0 Abs. 0 Satz 0 Nr. 0a, 0 Abs. 0a AMG ist die Verlängerung der Zulassung zu versagen, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Danach verlangt das Gesetz zwar keinen Nachweis des positiven Beitrags jedes arzneilich wirksamen Bestandteils, aber eine entsprechende Begründung. Der Beitrag muss entweder die Wirksamkeit des Präparats in der vorgegebenen Indikation fördern oder unerwünschten Effekten entgegenwirken. Ausreichend dafür ist, dass der therapeutische erwünschte Wirkungseintritt früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird. Vgl. BVerwG, Urteile vom [DATE] [REF] , BVerwGE 0, S. 0 = NJW [DATE] , S. 0 und vom [DATE] [REF] , NVwZ-RR [DATE] , S. 0; Kloesel/ Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand: 0. EL. , [REF] Anm. 0. Die der Behörde obliegende Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das Bundesinstitut die fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist. Vgl. hierzu BVerwG, Urteile vom [DATE] [REF] , a.a.O., und vom [DATE] [REF] , Buchholz 0 [DATE] AMG Nr. 0; OVG NRW, Beschluss vom [DATE] [REF] , jeweils auch juris. Die Pflicht zur Begründung gilt auch für homöopathische Kombinationspräparate im Nachzulassungsverfahren, wobei hier die Besonderheiten dieser Therapierichtung Berücksichtigung finden. Aus der das Nachzulassungsverfahren für Arzneimittel der homöopathischen Therapierichtung erleichternden Vorschrift des [REF] , wonach dem Antrag auf Verlängerung der Zulassung die in § 0 Abs. 0 und 0 sowie [REF] genannten Unterlagen nicht beigefügt werden müssen, folgt indessen nicht, dass für homöopathische Arzneimittel im Nachzulassungsverfahren auf die Kombinationsbegründung verzichtet werden kann. Davon ist entgegen der Auffassung der Klägerin unter Ziffer 0 der Begründung ihres Berufungszulassungsantrages auch das Verwaltungsgericht ausgegangen. Es hat zutreffend die für die homöopathische Therapierichtung geltenden Besonderheiten benannt. Diese ergeben sich aus den Bewertungskriterien der Kommission D nach § 0 Abs. 0 und 0 AMG für fixe Kombinationen homöopathischer Einzelmittel vom 0. [DATE] und den Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie vom [DATE] . Auf die ihnen zukommende Qualität als antizipierte Sachverständigengutachten hat das Verwaltungsgericht hingewiesen. Danach müssen sich die Arzneibilder der homöopathisch wirksamen Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsanspruchs gleichen oder ergänzen, was in erster Linie anhand der Monographien der Einzelstoffe zu belegen ist. Da sich vorliegend für die drei im Arzneimittel "B. S. " enthaltenen Stoffe in der homöopathischen Form der Urtinktur ein Arzneimittelbild nicht anhand von auf das Anwendungsgebiet bezogenen Monographien ableiten ließ, war nach den Bewertungskriterien der Kommission D vom [DATE] die Vorlage zusätzlichen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials für die Begründung der Wirksamkeit des Kombinationspräparats erforderlich, wozu nach den Erleichterungen für Altarzneimittel vor allem nach wissenschaftlichen Methoden aufbereitetes Erkenntnismaterial im Sinne von [REF] zählt, etwa aussagekräftige Anwendungsbeobachtungen des homöopathischen Mittels. Allerdings muss das im Rahmen eines Nachzulassungsverfahrens auch für homöopathische Arzneimittel eingereichte Erkenntnismaterial nach Sinn und Zweck des § 0 Abs. 0 AMG ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach [REF] entspricht. Das Verwaltungsgericht hat zu Recht darauf hingewiesen, dass die von der Klägerin vorgelegten pharmakologischen In-vitro-Untersuchungen für sich genommen den geforderten Wirksamkeitsnachweis für das Kombinationspräparat nicht erbringen können. Denn das jeweilige Arzneimittelbild, dem im Sinne der homöopathischen Therapierichtung diagnostisch abgrenzbare Indikationsbereiche entsprechen, setzt sich neben der Toxikologie gerade auch aus der homöopathischen Prüfung am Gesunden und der Erfahrung am Kranken zusammen. Auf solche Prüfungen und Anwendungsbeobachtungen kann allgemein und insbesondere bei schweren Indikationen nicht verzichtet werden. Die Klägerin stellt das aus dem Selbstverständnis der Homöopathie folgende Arzneimittelbild nicht in Frage, ist aber der Auffassung, die von ihr veranlasste pharmakologische Untersuchung sei vor dem Hintergrund der organotropen, indikationsbezogenen Anwendung homöopathischer Urtinkturen für die Erstellung des Arzneimittelbildes allein, jedenfalls aber im Zusammenhang mit der vorliegenden Anwendungsbeobachtung ausreichend. Dieser Ansicht folgt der Senat nicht. Das homöopathische Arzneimittelbild umfasst allgemein neben der Toxikologie unabhängig von der Potenzierung des im Arzneimittel vorhandenen Wirkstoffs gerade auch die tatsächliche Überprüfung der Auswirkung auf das Krankheitsbild unter klinischen Bedingungen, wie das Verwaltungsgericht unter Berücksichtigung der Unterschiede von allopathischer und homöopathischer Therapierichtung ausgeführt hat. Davon gehen auch die Bewertungskriterien der Kommission D vom [DATE] aus, indem sie die homöopathische Prüfung des Arzneimittels am Gesunden und die Erfahrungen am Kranken als integrale Bestandteile des Arzneimittelbildes benennen, ohne im Hinblick auf unterschiedliche homöopathische Potenzierungen des Wirkstoffes zu differenzieren. Dieser Zusammensetzung des homöopathischen Arzneimittelbildes wird auch in dem von der Klägerin selbst unter dem [DATE] / [DATE] vorgelegten "wissenschaftlichen Erkenntnismaterial gemäß [REF] " zugestimmt. Der Senat hat in seinem Urteil vom [DATE] [REF] ausgeführt, die Anwendungserfahrungen am Kranken seien sowohl für die Erstellung des Arzneimittelbildes als auch für die Formulierung von Anwendungsgebieten von wesentlicher Bedeutung. Ein Wirkstoff, der bei der Anwendung am Gesunden weit gestreute Symptome hervorrufe, müsse sich bei der Anwendung am Patienten, der diese Symptome nur ausschnittsweise aufweise, nicht zwangsläufig bewähren. Es mag zutreffen, dass die letztgenannten Überlegungen bei niedrig potenzierten homöopathischen Arzneimitteln, die bis hin zur sogenannten Urtinktur nach homöopathischem Verständnis in weitergehendem Maße organotrop und damit weniger individualisiert angewendet werden, zu Gunsten des pharmakologischen Bedeutungsanteils des Arzneimittelbildes stärker in den Hintergrund treten. Entbehrlich werden Untersuchungen und Beobachtungen am Gesunden und Kranken dadurch keinesfalls, was um so mehr gilt, wenn man in Rechnung stellt, dass jedenfalls bei den Urtinkturen wegen des geringen Verdünnungsgrades regelmäßig auch eine pharmakologische Wirkung im Sinne der allopathischen Therapierichtung nachweisbar ist. Nur am Rande sei bemerkt, dass ein solcher Umstand aber auf der anderen Seite nicht zu einem Rückgriff auf allopathische Anwendungserfahrungen berechtigt; dem stünde das Inverkehrbringen gerade als homöopathisch wirksame Arznei entgegen. Die unter dem [DATE] und dem [DATE] vorgelegten Untersuchungen zur Wirksamkeit der drei Urtinkturen betreffen ausschließlich die pharmakologische Wirkung der drei in Frage stehenden Wirkstoffe. Unabhängig davon, ob diese pharmakologischen Untersuchungen für die Bestimmung homöopathischer Wirkungen nach dem Selbstverständnis der Therapierichtung überhaupt herangezogen werden können, fehlt es jedenfalls an wissenschaftlichem Erkenntnismaterial zur Untersuchung der homöopathischen Wirkung am Gesunden und am Kranken. Dass Erkenntnisse über Untersuchungen am Gesunden nicht vorgelegt worden sind obwohl das nach den vorstehenden Ausführungen erforderlich war ist zwischen den Parteien nicht streitig. Aber auch im Hinblick auf wissenschaftliche Erkenntnisse über die Wirkweise des Arzneimittels mit Kranken hat die Klägerin das erforderliche Material nicht vorgelegt. Die Anwendungsbeobachtungen, die in der Mehrzahl in den [DATE] er und [DATE] er Jahren und noch einmal durch eine [DATE] veröffentlichte Beobachtung stattgefunden haben, sind mit dem Arzneimittel in einer abweichenden Zusammensetzung durchgeführt worden. Seit seiner [DATE] erfolgten Anzeige sind fünf Wirkstoffe entfernt worden. Auch die [DATE] veröffentlichte Anwendungsbeobachtung, die sich auf das Arzneimittel "B. G. " bezog, betraf gegenüber dem hier gegenständlichen Arzneimittel "B. S. " eine um den Wirkstoff Tuberculinum Koch dil. D 0 erweiterte Mischung. Diesen Wirkstoff hat die Klägerin nach begründeten Bedenken des BfArM im Hinblick auf die Unbedenklichkeit entnommen und damit jedenfalls einen arzneilich wirksamen Bestandteil entfallen lassen. Bei Kombinationspräparaten, deren Wirksamkeit aber gerade auch auf dem Zusammenwirken der einzelnen Kombinationsbestandteile beruht, ist für die Beurteilung der Frage, ob die "Minusvariante" einer Stoffkombination genauso zu bewerten ist wie deren erweiterte Variante die Kenntnis der Wirkweise des entfallenden Stoffes erforderlich, was hier nicht der Fall ist. Danach kann die Klägerin auch nicht geltend machen, es sei unzulässig, ihr die Darlegung der Kombinationsbegründung mit dem Argument zu verwehren, die Anwendungsbeobachtungen ihres Arzneimittels bezögen sich auf eine abweichende Wirkstoffkombination, wenn sie diese Abweichung nur aus Gründen des Risikoschutzes veranlasst habe. Denn die Entfernung von arzneilich bedenklichen Wirkstoffen aus Kombinationsarzneimitteln ist Voraussetzung, um überhaupt eine arzneimittelrechtliche Zulassung zu erhalten , wovon die sich hier stellende Frage einer ausreichenden Kombinationsbegründung nach [REF] zu unterscheiden ist. Schließlich hat das Verwaltungsgericht zutreffend darauf verwiesen, dass die von der Klägerin vorgelegte Kombinationsbegründung vom 0. Juli 0 keine ausreichende Begründung der homöopathischen Wirkungsweise für das Arzneimittel enthalte und die weiteren Begründungen vom [DATE] / [DATE] sowie vom [DATE] auf den pharmakologischen In-vitro-Untersuchungen basierten und die oben aufgezeigten Mängel nicht hätten ausräumen können. Das Verwaltungsgericht hat demnach zutreffend festgestellt, dass die Klägerin dem zu Recht gerügtem Mangel der unzureichenden Kombinationsbegründung nicht innerhalb der Frist von zwölf Monaten abgeholfen hat, und dass sich die Versagung der Nachzulassung gemäß § 0 Satz 0 AMG schon aus diesem Grund rechtfertigt.