Tenor Die Klage wird abgewiesen.Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 0 % des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar. Mit Antrag vom [DATE] stellte die Klägerin beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM einen Antrag auf Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel. Dieses enthält in 0 mg Lösung 0 mg Lidocainhydrochlorid 0 H²O als Wirkstoff und als sonstigen Bestandteil 0 mg Glycerol Als Anwendungsgebiet wurde beantragt : „Zur örtlichen Behandlung von Ohrenschmerzen in Folge akut entzündlicher Erkrankungen im Gehörgang bzw. des Mittelohres, sofern das Trommelfell unverletzt ist.“. Der Antrag war gemäß Art. 0 Abs. 0 a, ii) der Richtlinie [DATE] /0/EG bzw. gemäß [REF] auf bibliographische Unterlagen gestützt. Mit Mängelschreiben vom [DATE] übersandte das BfArM der Klägerin u. a. die Stellungnahme zur Klinik vom [DATE] und setzte zur Beseitigung der dort festgestellten Mängel eine Frist von zwei Monaten. In der Stellungnahme zur Klinik wurde ausgeführt, die Wirksamkeit des beantragten Arzneimittels bezüglich der beanspruchten Anwendungsgebiete könne weder im klinischen Sachverständigengutachten noch mittels der eingereichten Dokumentation belegt werden. Der Zulassungsantrag beziehe sich auf Produkte, die in den EU-Mitgliedstaaten Niederlande und Belgien zugelassen seien. Diese enthielten jedoch von dem vorliegenden Arzneimittel abweichende Konzentrationen . Aus den vorgelegten klinischen Studien bzw. Anwendungsbeobachtungen könne die Wirksamkeit ebenfalls nicht abgeleitet werden. Im Einzelnen wurden die folgenden Studien bewertet: Vogt, WE [DATE] , Maier-Lenz H [DATE] , Widauer JO [DATE] , Francois M [DATE] , Bébéar JP [DATE] , Vogt WE [DATE] . Weitere Arbeiten, die die Anwendung von Lidocain 0 % bei Operationen oder die Behandlung eines Tinnitus mit Lidocain beschrieben, hätten wegen des abweichenden Anwendungsgebietes keine Aussagekraft. Die Mängelbeseitigungsfrist wurde auf Antrag der Klägerin mit Schreiben des BfArM vom [DATE] bis zum [DATE] verlängert. Mit Nachlieferung vom [DATE] , eingegangen beim BfArM am [DATE] , übersandte die Klägerin u.a. eine Stellungnahme zur Klinik , ein überarbeitetes klinisches Sachverständigengutachten und eine neue klinische Dokumentation . Ferner wurden mit Schreiben vom [DATE] ein HNO-fachliches Expertengutachten von Prof. Dr. med. P. Federspil sowie ein pädiatrisches Expertengutachten von Herrn Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Dieter Adam eingereicht. Mit Bescheid vom [DATE] versagte das BfArM die Zulassung. In der Begründung wurde ausgeführt, die therapeutische Wirksamkeit sei nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet worden, [REF] . Die im klinischen Mängelschreiben mitgeteilten Beanstandungen seien weder durch die Antworten in der Nachlieferung, noch durch die nachgereichte Dokumentation oder die übersandten pädiatrischen bzw. HNO-ärztlichen Gutachten beseitigt worden. Aus den mit der Nachlieferung übersandten Studien von Bolt P et al. [DATE] sowie von Spiro DM et al. [DATE] und Spiro DM et al. [DATE] lasse sich ebenfalls keine Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels ableiten. Die Tatsache, dass auch in Deutschland Lidocain-haltige Ohrentropfen zugelassen seien, sei kein Wirksamkeitsbeleg für das streitgegenständliche Arzneimittel. Die 0 von der Klägerin aufgeführten Präparate enthielten abweichende Wirkstoffkombinationen. Der Auffassung, bei topischer Anwendung am Ohr sei die Konzentration des Wirkstoffs kaum von Relevanz, könne nicht gefolgt werden. Die ärztlichen Fachgutachten zielten darauf ab, dass seit [DATE] eine medizinische Versorgungslücke entstanden sei. Dies sei nicht nachvollziehbar, da mit dem otologischen Präparat Phenazon/Procain ein lokal anwendbares Medikament zur Selbstmedikation zur Verfügung stehe. Hiergegen legte die Klägerin am [DATE] Widerspruch ein. Mit Schreiben der Klägerin vom [DATE] wurde die Widerspruchsbegründung übersandt. In dieser wurde ausführlich zu den Kritikpunkten des BfArM im Hinblick auf die eingereichten Studien Stellung genommen. Insbesondere wurde die Äquivalenz zwischen dem beantragten Arzneimittel und weiteren, in der Forschung verwendeten bzw. in der EU zugelassenen lidocainhaltigen Ohrentropfen ergänzend begründet. In diesem Zusammenhang wurden drei weitere Gutachten eingereicht . Das BfArM gab der Klägerin mit Schreiben vom [DATE] Gelegenheit, sich zur Stellungnahme der Fachabteilung zur Widerspruchsbegründung vom [DATE] zu äußern. Ferner wurde darauf hingewiesen, dass im Rahmen des [REF] auch die allgemeine medizinische Verwendung des Wirkstoffs Lidocain über einen Zeitraum von 0 Jahren zu belegen sei. Zudem müsse sich die Wirksamkeit zur Behandlung von Ohrenschmerzen aus der vorgelegten Literatur ergeben. Dies sei jedoch bisher nicht der Fall, da sich die Mehrzahl der eingereichten Publikationen auf Kombinationspräparate und andere Indikationen bezöge. Mit Schreiben ihres Prozessbevollmächtigten vom [DATE] nahm die Klägerin ausführlich zur allgemeinen medizinischen Verwendung sowie zur Vergleichbarkeit der in den vorgelegten Studien eingesetzten Lidocainpräparate mit dem streitbefangenen Arzneimittel Stellung . In dieser Stellungnahme verwies die Klägerin insbesondere auf die klinische Doppelblindstudie von Mösges [DATE] , veröffentlicht [DATE] . In dieser werde die Äquivalenz des streitbefangenen Arzneimittels mit dem in den Niederlanden zugelassenen Medikament Otalgan Oordruppels Lidocainhydrochlorid 0 % gezeigt. Das BfArM wies den Widerspruch der Klägerin mit Widerspruchsbescheid vom [DATE] als unbegründet zurück. Zur Begründung wurde angegeben, zwar könne die allgemeine medizinische Verwendung für den Wirkstoff Lidocainhydrochlorid grundsätzlich bejaht werden. Jedoch könne der Nachweis der Wirksamkeit mit dem vorgelegten „anderen“ Erkenntnismaterial nicht erbracht werden. Auf die Ausführungen im Bescheid vom [DATE] und in der fachlichen Stellungnahme zur Widerspruchsbegründung vom [DATE] werde Bezug genommen. Da die vorgelegten Daten im Einzelnen zur Wirksamkeitsbegründung nicht ausreichten, sei auch keine Gesamtschau möglich. Das Bundesverwaltungsgericht habe in der Entscheidung vom [DATE] [REF] bestätigt, dass ein pharmazeutischer Unternehmer die Erleichterung des [REF] nicht nutzen könne, wenn sich die therapeutische Wirksamkeit aus dem verfügbaren Erkenntnismaterial nicht ableiten lasse. Dies sei hier der Fall. Die Klägerin könne sich auch im Rahmen des vorgelegten bibliographischen Antrags nicht auf eine Äquivalenz des streitgegenständlichen Arzneimittels mit den in den Niederlanden und Belgien zugelassenen Präparaten berufen. Dies sei nur im Rahmen eines generischen Antrages nach [REF] möglich. Aus der im Widerspruchsverfahren vorgelegten Studie von Mösges aus [DATE] , veröffentlicht [DATE] , lasse sich außerdem die Äquivalenz nicht ableiten. Ungeachtet dessen sei die Studie nach [REF] präkludiert. Gegen die Versagung der Zulassung hat die Klägerin am [DATE] Klage erhoben. Sie ist der Auffassung, der Nachweis der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels sei mit dem vorgelegten Erkenntnismaterial jedenfalls in der Summe erbracht worden. Das BfArM habe die vorgelegten Studien zu Unrecht am Maßstab eines vollständigen konfirmatorischen Wirksamkeitsnachweises im Sinne der evidenzbasierten Medizin gemessen, der für neue Wirkstoffe angemessen sei. Dieser Bewertungsmaßstab sei jedoch bei Arzneimitteln mit allgemein medizinisch verwendeten Wirkstoffen nicht sachgerecht. Hier müsse die aus der bisherigen medizinischen Verwendung resultierende Erfahrungsbasis berücksichtigt werden . Es sei daher nicht maßgeblich, dass die vorgelegten klinischen Studien für sich genommen einzelne methodische Unzulänglichkeiten aufwiesen. Außerdem könne auch den älteren Studien, die nicht der „Note for guidance on good clinical practice“ von [DATE] entsprächen, nicht jegliche Wertigkeit als Wirksamkeitsbeleg abgesprochen werden. Zu den Kritikpunkten des BfArM an den einzelnen Studien wird detailliert Stellung genommen . Schon allein die Tatsache, dass die allgemeine medizinische Verwendung des Wirkstoffs in der angegebenen Indikation bejaht worden sei, spreche dafür, dass mit dem vorgelegten Material der Wirksamkeitsbeweis geführt werden könne. Der Wirkstoff Lidocain sei als lokal wirksames Oberflächenanästhetikum zur Anwendung im Gehörgang, am Trommelfell und im Mittelohr in der medizinischen Praxis fest etabliert, wie sich aus der beigefügten Literatur ergebe . Es werde also kein neues Anwendungsgebiet beantragt. Sowohl der Wirkungsmechanismus als auch die schmerzstillende Wirksamkeit an Haut und Schleimhäuten seien unstreitig. Der Wirkstoff werde in einschlägigen Monographien für die topische Anwendung am Ohr beschrieben . Weltweit sei Lidocain in mehr als 0 Arzneimitteln enthalten, in Deutschland werde Lidocain in 0 Arzneimitteln als Lokalanästhetikum eingesetzt . Die Klägerin habe neben dem bibliographischen Material auch eine produktspezifische, randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie vorgelegt, die dem höchsten Evidenzgrad entspreche und zeige, dass P. L gegenüber der Kontrollgruppe mit üblicher Referenztherapie eine überlegene Wirksamkeit im beantragten Anwendungsgebiet besitze . Ferner seien 0 große randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudien ergänzend zu berücksichtigen, aus denen sich die schmerzstillende Wirksamkeit direkt am Trommelfell ergebe . Außerdem belege die Studie von Mösges [DATE] / [DATE] die Vergleichbarkeit von P. L mit dem in den Niederlanden zugelassenen Medikament Otalgan Oordruppels im Rahmen des gestellten bibliographischen Zulassungsantrags. Die Behauptung der Beklagten, dass die Vergleichbarkeit wegen der geringfügig abweichenden Wirkstoffkonzentration nicht gegeben sei, sei fachlich nicht begründet und widerspreche den Bewertungen der vorgelegten Fachgutachten von D. Adam und P. Federspil aus dem Jahr [DATE] . Ergänzend zeige das toxikologische Fachgutachten von Haen, [DATE] auf, dass Lidocain-Zubereitungen in einem Konzentrationsbereich zwischen 0 % und 0 % als unter-einander vergleichbar anzusehen seien. Dies ergebe sich aus den Besonderheiten der topischen Anwendung. Danach werde die therapeutische Wirksamkeit bei lokaler Applikation im Gehörgang durch die Expositionsdauer und die Größe der behandelten Fläche bestimmt und durch eine Wirkstoffkonzentration innerhalb einer bestimmten begründbaren Schwankungsbreite nicht beeinträchtigt. Im Übrigen sei es nicht erklärbar, wieso die Wirksamkeit von Lidocain-Präparaten mit geringfügig geringerer Wirkstoffstärke in anderen EU-Staaten bejaht worden sei, während dem streitgegenständlichen Medikament mit höherer Stärke die Wirksamkeit abgesprochen werde. Schließlich sei zu berücksichtigen, dass es in der EU 0 zugelassene Lidocain-haltige Ohrentropfen gebe . Deren Konzentrationsbereich erstrecke sich von 0 % bis 0 %. Der mit P. L klinisch äquivalente Konzentrationsbereich liege zwischen 0 und 0 % . In diesem Konzentrationsbereich seien in der EU 0 Präparate zugelassen, darunter 0 Monopräparate. 0 Monopräparate wiesen sogar eine mit P. L identische Lidocain-Konzentration von 0 % auf. Hierbei handele es sich um das Monopräparat Otipax Ohrentropfen mit einer Lidocainkonzentration von 0 % und dem Vehikel Glycerin. Diesem Arzneimittel sei in Belgien am [DATE] die Neuzulassung erteilt worden. Das gleiche gelte für die Präparate Otipax L Ohrentropfen , die am [DATE] in der Slowakei sowie in Tschechien zugelassen worden seien. Daraus ergebe sich wegen der EU-einheitlichen Zulassungskriterien die Wirksamkeit des vorliegenden Arzneimittels. Es sei davon auszugehen, dass das BfArM über die regulatorische Situation in den Mitgliedstaaten informiert sei. Die Zulassung identischer Präparate in drei Mitgliedstaaten der EU hätte bei der Versagungsentscheidung im Jahr [DATE] berücksichtigt werden müssen. Soweit sich die Beklagte nunmehr auf eine Präklusion der Studie Mösges berufe, sei darauf hinzuweisen, dass die Klägerin nur wegen eines unterbliebenen Hinweises durch die Beklagte um die Chance gebracht worden sei, die entsprechenden Unterlagen rechtzeitig vorzulegen. Bei dieser Sachlage seien die vom BfArM geforderten pharmakodynamischen Bioverfügbarkeitsstudien nicht erforderlich. Diese würden auch von der Guideline CPMP/EWP/0/0 nicht gefordert. Vielmehr verlange die Guideline pharmakodynamische Studien oder Studien zur lokalen Verfügbarkeit, wenn diese möglich seien. Die Klägerin habe aber pharmakodynamische Studien vorgelegt. die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des BfArM vom [DATE] in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom [DATE] zu verpflichten, über den Antrag auf Zulassung des Arzneimittels P. L unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden. Sie nimmt Bezug auf die Begründung des Versagungsbescheides vom [DATE] , der fachlichen Stellungnahme im Widerspruchsverfahren vom [DATE] und die Begründung des Widerspruchsbescheides vom [DATE] . Sie hält an ihrer Auffassung fest, die Klägerin habe mit dem vorgelegten Erkenntnismaterial die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nicht belegt. Die Wirksamkeit eines konkreten Arzneimittels im Rahmen eines Zulassungsantrages nach [REF] ergebe sich nicht bereits aus der allgemeinen medizinischen Verwendung des Stoffes, sondern müsse sich aus den vorgelegten Unterlagen ableiten lassen. Dies sei jedoch nicht der Fall. Insbesondere sei vorgelegtes Erkenntnismaterial zu Kombinationspräparaten, Präparaten mit anderen Trägerstoffen oder anderen Indikationen nicht auf das streitgegenständliche Arzneimittel übertragbar. Kombinationsarzneimittel mit Lidocain und Phenazon oder mit Lidocain und Prilocain seien mit dem streitbefangenen Monopräparat nicht vergleichbar. Da Phenazon und Prilocain ebenfalls analgetische Eigenschaften hätten, könne der Wirksamkeitsnachweis nicht auf ein Monopräparat mit Lidocain übertragen werden. Die Wirksamkeit in anderen Indikationen könne ebenfalls nicht auf das streitbefangene Anwendungsgebiet übertragen werden. Die Wirksamkeit werde bestimmt durch eine komplexe Interaktion von Wirkstoff, Wirkstoffträger und Erfolgsorgan. Lidocain werde an Wundflächen oder an verletzten oder entzündeten Haut bzw. Schleimhautarealen besonders resorbiert. Hierdurch entstünden unterschiedliche Wirkstoffkonzentrationen am Erfolgsort, die Einfluss auf die Wirksamkeit haben könnten. Arzneimittel mit abweichenden Trägerstoffen könnten ebenfalls nicht als vergleichbar angesehen werden. Art, Menge und Qualität der Bestandteile der Trägerlösung sowie des Herstellungsverfahrens könnten die Freisetzung, Metabolisierung und Penetration des Wirkstoffs beeinflussen und damit zu unterschiedlichen Aufnahmemengen des Wirkstoffs am Wirkort führen. Im Rahmen des gestellten bibliographischen Zulassungsantrages könne auf die Zulassungsunterlagen eines identischen Arzneimittels nicht Bezug genommen werden. Dies sei nur bei einem generischen Antrag nach [REF] möglich. Vielmehr seien nur die Unterlagen zu berücksichtigen, die innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist, hier also bis zum [DATE] , vorgelegt worden seien. Darüberhinaus gebe die von der Klägerin aufgestellte Tabelle mit 0 in der EU zugelassenen lidocainhaltigen Arzneimitteln keinen Aufschluss darüber, ob die Präparate mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel hinsichtlich Zusammensetzung, Wirkstoffkonzentration, Dosierung und therapeutischer Wirksamkeit äquivalent seien. Hieraus könne sich nur ein Indiz für eine allgemeine medizinische Verwendung ergeben. Auf die Zulassung des Arzneimittels Otalgan Oordruppels in den Niederlanden, das den Wirkstoff Lidocainhydrochlorid in einer Konzentration von 0 % enthalte, könne sie sich nicht berufen, da sie die Vergleichbarkeit der Arzneimittel nicht belegt habe. Untersuchungen mit einem Arzneimittel, das nur die Hälfte der Wirkstoffstärke enthalte, könnten nicht als Wirksamkeitsbeleg akzeptiert werden. Von einer Bioäquivalenz könne ohne die Vorlage entsprechender Studien bei unterschiedlicher Wirkstoffstärke auch bei topisch anzuwendenden Arzneimitteln nicht ausgegangen werden. Dies ergebe sich aus der “Guideline on the investigation of bioequivalence” CPMP/EWP/QWP/0/0 Rev. 0/Corr. Ziff. 0 sowie aus der “Note for guidance on the clinical requirements for locally applied acting products containing known constituents” CPMP/EWP/0/0 final. Der Vortrag der Klägerin, dass die Konzentrationsunterschiede aufgrund der Besonderheiten von Ohrentropfen nur geringfügig und unerheblich seien, sodass weitere Studien zur Bestätigung der Äquivalenz nicht erforderlich seien, sei eine nicht belegte Behauptung. Ob die Bioäquivalenz durch die Studie von Mösges [DATE] gezeigt werden könne, sei unerheblich, da die erst im Widerspruchsverfahren vorgelegte Studie nach [REF] präkludiert sei. Die Bundesoberbehörde sei im Rahmen eines bibliographischen Zulassungsantrages nicht verpflichtet, unzulängliche Unterlagen durch eigene Recherche zu ergänzen. Die Beklagte habe auch nicht im Rahmen eines zweiten Mängelbeseitigungsverfahrens einen Hinweis zur Unvollständigkeit der Unterlagen zur Wirksamkeit unterlassen. Wegen der Einzelheiten des Sach und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie auf die Dokumentation der Klägerin und sämtliche weiteren, von den Beteiligten vorgelegten Unterlagen Bezug genommen. Die Klage ist zulässig, aber unbegründet. Der Versagungsbescheid des BfArM vom [DATE] in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom [DATE] ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, [REF] . Die Klägerin hat daher keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres Antrags auf Zulassung des Fertigarzneimittels P. L Ohrentropfen. Gemäß § 0 Abs. 0 Satz 0 Nr. 0, 0. Alt. AMG in Verbindung mit [REF] ist die arzneimittelrechtliche Zulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet wurde und dem Mangel nicht innerhalb der von der Zulassungsbehörde gesetzten Frist abgeholfen wurde. Diese Voraussetzungen sind hier erfüllt. Die Klägerin hat bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist am [DATE] die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels nicht hinreichend begründet. Unter der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit des Arzneimittels für den beanspruchten Heilerfolg zu verstehen. Diese ist unzureichend begründet im Sinne des § 0 Abs. 0 Satz 0 Nr. 0., 0. Alt. AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Das ist insbesondere dann der Fall, wenn nicht ausgeschlossen werden kann, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder andere wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind, Auf diese Anforderungen an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne des [REF] handelt, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden. Diese Vorschrift setzt nicht den Maßstab für die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit herab, sondern betrifft nur die Art des dem Zulassungsantrag beizufügenden Erkenntnismaterials, Die Vorschrift ermöglicht bei bekannten Wirkstoffen, dass an die Stelle der grundsätzlich erforderlichen Ergebnisse der präparatespezifischen Prüfung der pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen sowie der klinischen Prüfungen nach [REF] anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial tritt. Die Regelung betrifft also lediglich die „Zulassungsunterlagen“ und nicht den Versagungsgrund des [REF] , der nicht nach der Art der vorgelegten Unterlagen unterscheidet, Sofern auf die grundsätzlich erforderliche klinische Prüfung des Arzneimittels verzichtet wird, muss das im Rahmen eines bibliographischen Zulassungsantrages vorgelegte Erkenntnismaterial ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach [REF] entspricht, so die ständige Rechtsprechung des OVG NRW, vgl. z. B. Urteile vom [DATE] [REF] und vom [DATE] [REF] ; in diesem Sinne bereits EuGH, Urteil vom [DATE] Rs. C-0/0 , Slg. [DATE] I, S. 0 und juris Rn. 0. Hierbei ergeben sich die Anforderungen an das vorzulegende wissenschaftliche Erkenntnismaterial insbesondere aus den nach [REF] vom zuständigen Bundesministerium zu erlassenden Arzneimittelprüfrichtlinien, die wiederum auf den europarechtlichen Vorgaben des Anhangs I der Richtlinie [DATE] /0/EG beruhen, vgl. Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom [DATE] ; Anhang I der Richtlinie [DATE] /0/EG vom [DATE] , in der Fassung der Richtlinie [DATE] /0/EG vom [DATE] . Ergänzend sind die Leitlinien der Arbeitsausschüsse der Europäischen Arzneimittelagentur heranzuziehen, die zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung entfalten, jedoch den zu beachtenden gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse im Sinne des [REF] widerspiegeln, Hierbei müssen die vorzulegenden Unterlagen den sachlichen und rechtlichen Anforderungen entsprechen, die beim Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist gemäß [REF] gelten, da ein Nachreichen von Unterlagen nach diesem Zeitpunkt ausgeschlossen ist. Jedoch ist bei der Bewertung der Unterlagen auf den zum Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung gültigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse abzustellen, Dies ergibt sich zum einen daraus, dass es bei Verpflichtungsklagen grundsätzlich auf den Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung ankommt; zum anderen fordert der Gesetzeszweck der Arzneimittelsicherheit, dass Arzneimittel dem jeweils gesicherten, also aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen müssen, § 0, Gemessen an diesen Maßstäben hat die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit des beantragten Arzneimittels P. L Ohrentropfen unzureichend begründet. Sie hat sich zur Begründung der Wirksamkeit des Arzneimittels im beantragten Anwendungsgebiet „Zur örtlichen Behandlung von Ohrenschmerzen in Folge akut entzündlicher Erkrankungen im Gehörgang bzw. des Mittelohres“ auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des [REF] berufen. Dies ergibt sich aus dem eingereichten Antragsformular und wurde von dem Prozessbevollmächtigten der Klägerin in der mündlichen Verhandlung ausdrücklich bestätigt. Ein generischer Antrag nach [REF] wurde nicht gestellt. Die Unterlagen und Sachverständigengutachten, die die Klägerin bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegt hat, sowie auch die ergänzend im Widerspruchsverfahren vorgelegten Sachverständigengutachten, soweit sie sich auf rechtzeitig eingereichte Forschungsergebnisse beziehen, sind jedoch nicht geeignet, die Schlussfolgerung auf die Ursächlichkeit des Arzneimittels für den beanspruchten Heilerfolg zu tragen. Die Beklagte hat durch den Mängelbericht vom [DATE] , den Versagungsbescheid vom [DATE] , die Stellungnahme der Fachabteilung im Widerspruchsverfahren vom [DATE] sowie durch den ergänzenden Vortrag im Klageverfahren die Mängel der vorgelegten Unterlagen nachvollziehbar dargelegt. Die Voraussetzungen des 0 Abs. 0 Satz 0 Nr. 0 AMG liegen nicht vor. Zwar kann mit der Beklagten davon ausgegangen werden, dass im Hinblick auf den Wirkstoff Lidocain eine allgemeine medizinische Verwendung zur Anwendung im Ohr in der Europäischen Union seit 0 Jahren vorliegt. Daraus ergibt sich jedoch nur, dass zum Beleg der Wirksamkeit auch bibliographische Unterlagen vorgelegt werden dürfen. Eine ausreichende Wirksamkeitsbegründung setzt jedoch voraus, dass sich aus den Unterlagen mit hinreichender Aussagekraft eine Wirksamkeit des konkreten Arzneimittels in dem beantragen Anwendungsgebiet ableiten lässt. Insbesondere muss bei Untersuchungen mit anderen Arzneimitteln begründet werden, warum diese Untersuchungen auf das beantragte Arzneimittel trotz der vorhandenen Unterschiede übertragbar sind, Ferner müssen zur Begründung der Wirksamkeit in der Regel klinische Studien vorgelegt werden, die auf der Basis einer guten klinischen Praxis angefertigt sowie placebokontrolliert, doppelt verblindet und randomisiert sein müssen, Die in den medizinischen Sachverständigengutachten von Prof. Dr. Jürgen Slapke vom [DATE] und vom [DATE] genannten Studien von Francois, [DATE] , Bébéar, [DATE] , Vogt, [DATE] und Brunet, [DATE] ermöglichen keine Aussage zur Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels, da es sich bei den untersuchten Präparaten um Kombinationen von Lidocain mit anderen Wirkstoffen handelte. Eine Übertragung der Ergebnisse auf das streitgegenständliche Arzneimittel, das als alleinigen Wirkstoff Lidocain enthält, ist nicht möglich, weil nicht ausgeschlossen werden kann, dass die festgestellten Wirkungen allein oder zum Teil auf die anderen Wirkstoffe zurückzuführen sind. Die hiergegen erhobenen Einwände der Klägerin, es handele sich bei den Kombinationspartnern nicht um schmerzstillende, sondern beispielsweise um entzündungshemmende oder antibakterielle Substanzen, sind nicht relevant. Denn entzündungshemmende oder antibakteriell wirkende Stoffe, mit denen die zugrunde liegende Krankheit behandelt wird, können sich mittelbar auch auf die krankheitsbedingten Schmerzen auswirken, es können Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen bestehen oder Einflüsse auf die Aufnahme des Schmerzmittels im Ohr. In den klinischen Sachverständigengutachten wird hierzu nicht Stellung genommen. Die in den klinischen Sachverständigengutachten genannte Studie von Widauer, [DATE] , wurde zwar mit einem hinsichtlich des Wirkstoffs vergleichbaren Monopräparat durchgeführt . Der Studie kann jedoch wegen erheblicher methodischer Mängel keine belastbare Aussage zur Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels entnommen werden. Die Studie war nicht kontrolliert; es handelte sich um eine Anwendungsbeobachtung an 0 Patienten, von denen 0 % zusätzlich eine Komedikation aus Nasentropfen und Antibiotika erhielten. Die Kausalität des Präparats für die Ergebnisse bei der Schmerzlinderung lässt sich nicht feststellen, weil Einflüsse auf den Erfolg durch eine Placebowirkung und durch die Anwendung der anderen Medikamente nicht ausgeschlossen werden können. Alle weiteren in der klinischen Dokumentation vorgelegten Studien von Lidocain-Präparaten, die andere Indikationen betreffen, z. B. bei Operationen des Ohrs oder bei Tinnitus, können auf die hier beantragte Indikation nicht übertragen werden. Beispielsweise kann die Wirkstoffaufnahme durch den indikationsbedingten unterschiedlichen Zustand der Haut beeinflusst werden. Aber auch die vorgelegten randomisierten, kontrollierten und verblindeten Studien mit Lidocain-Monopräparaten bei Patienten mit Mittelohrentzündung von Vogt, [DATE] , Maier/Lenz, [DATE] und von Bolt, [DATE] sind zur Begründung der Wirksamkeit nicht geeignet. Insbesondere kann die Wirksamkeit nicht mit der Studie von Vogt, [DATE] weder in der ursprünglichen Fassung noch in der Neubewertung der Untersuchungsergebnisse im Bericht von Rahlfs, [DATE] belegt werden. Zwar wurde in dieser vierarmigen Vergleichsstudie neben den Kombinationspräparaten Phenazon/Procain und Phenazon/Lidocain auch ein mit dem beantragten Arzneimittel identisches Mono-Präparat gegen eine Referenzgruppe geprüft, die als Standardtherapie abschwellende Nasentropfen und ASS-Tabletten erhielt. Die therapeutischen Ergebnisse können jedoch wegen der erheblichen methodischen Mängel der Studie nicht als Wirksamkeitsbeleg herangezogen werden. Die wesentlichen Kritikpunkte des BfArM sind berechtigt. Der als Zielkriterium verwendete Summenscore aus Schmerz und Entzündungszustand des Ohres ist für die hier beantragte Indikation nicht aussagekräftig, da die Verbesserung des Entzündungszustandes nicht auf das eingesetzte Betäubungsmittel Lidocain zurückgeführt werden kann und daher Ergebnis eines spontanen Heilungsprozesses oder anderer Effekte sein muss. Zwar wurde in der Neubewertung der Studienergebnisse [DATE] die Gewichtung des Symptoms Schmerz bei der Bildung des Summenscores auf das 0-fache verstärkt, während die übrigen drei Symptome nur ein-fach gewertet wurden. Durch die Summenbildung wird gleichwohl die Aussage für die Entwicklung des Schmerzes erschwert. Die Patientenzahl pro Gruppe ist für eine Bewertung zu klein. Die Klägerin hat ihre Auffassung, dass die Teilnehmerzahl ausreichend sei, nicht nachvollziehbar begründet. Auch in der Studie selbst ist eine aussagekräftige Begründung nicht enthalten. Einige Patienten aus verschiedenen Gruppen erhielten zusätzlich Schmerzmittel, Nasenspray oder Antibiotika, die das Ergebnis beeinflusst haben könnten. Die Zahl der Anwendungen pro Tag war bei den Ohrentropfen-Gruppen nicht für alle Teilnehmer gleichmäßig vorgegeben ; damit ist eine Vergleichbarkeit der Gruppen nicht gegeben. Die Referenzgruppe war nicht verblindet. In der Studie wurde keine Placebogruppe eingesetzt. Zwar kann nach den Vorgaben für die klinische Arzneimittelprüfung als Kontrolle auch ein bereits bekanntes Arzneimittel mit nachgewiesenem therapeutischen Wert herangezogen werden . Dies kommt insbesondere dann in Betracht, wenn wie die Klägerin dargelegt hat aus ethischen Gründen die Mitführung einer Placebogruppe nicht gestattet wird. Jedoch hat die Klägerin nicht dargelegt, dass es sich bei der Kontrollgruppe um eine anerkannte Therapie bei Ohrenschmerzen aufgrund einer entzündlichen Erkrankung gehandelt hat. Zwar werden in diesem Anwendungsgebiet nach den früher gültigen Leitlinien abschwellende Nasentropfen und systemische Schmerzmittel als Standardtherapie eingesetzt, Es sind jedoch Zweifel berechtigt, ob das eingesetzte Schmerzmittel ausreichend dosiert war. Denn der Prüfplan ist am [DATE] dahingehend geändert worden, dass statt der vorgesehenen 0 mg-Tablette mit dem Wirkstoff ASS eine 0 mg-Tablette drei Mal täglich eingesetzt wurde . Dies wurde mit Bedenken wegen starken Schwitzens begründet. Ein erneutes Votum der Ethik-Kommission wurde nicht für notwendig gehalten . Nach der Packungsbeilage von Aspirin, das ebenfalls den Wirkstoff ASS enthält und bei leichten bis mäßig starken Schmerzen eingesetzt wird, ist die normale Einzeldosis jedoch 0 0 mg Acetylsalicylsäure, die Tagesdosis 0-0 Tabletten, also 0 0 mg Acetylsalicylsäure. Demnach könnte eine erhebliche Unterdosierung vorliegen. Der Einwand der Vertreter der Klägerin in der mündlichen Verhandlung, seinerzeit sei die Dosis von 0 mg üblich gewesen, ist nicht geeignet, die Zweifel an der ausreichenden Wirksamkeit des systemischen Schmerzmittels und damit einer geeigneten Kontrolle auszuräumen. Für die weitere Erklärung des Vertreters der Klägerin, dass die Ethikkommission die Forderung nach einer Reduktion der Dosis erhoben habe, gibt es in den Studienunterlagen keine Anhaltspunkte. Die Herabsetzung der Dosis ist demnach nicht nachvollziehbar begründet. Der Umstand, dass in der Studie eine Placebogruppe fehlte und Zweifel an der Eignung der Kontrollgruppe bestehen, fällt bei der beantragten Indikation besonders ins Gewicht. Denn bei der Schmerzlinderung bei Mittelohr bzw. Außenohrentzündung handelt es sich um ein Symptom, das nicht objektiv messbar ist und bei dem mit dem erheblichen Einfluss anderer Effekte, z. B. einer deutlichen Placebowirkung und einer schnellen spontanen Selbstheilung gerechnet werden muss. In 0 % aller Fälle heilt die Mittel-ohrentzündung nach einigen Tagen von selbst ab, In der Studie von Bolt, [DATE] , wird über eine ausgeprägte Reaktion in der Placebogruppe berichtet: 0 % der Kinder in der Placebogruppe meldeten 0 Minuten nach der Verabreichung der wirkstofffreien Ohrentropfen minimale oder gar keine Schmerzen, Die schnellen Heilungsverläufe werden auch durch die Ergebnisse der genannten Studie von Vogt, [DATE] , bestätigt und zeigen sich darin, dass bei der Abschlussuntersuchung, die am 0. oder 0. Tag nach Behandlungsbeginn erfolgte , die Hälfte der Patienten bereits beschwerdefrei war; bei der Zwischenuntersuchung am 0. Tag, die der Neuauswertung [DATE] zugrunde gelegt wurde, war ein Drittel der Patienten ohne Befund, Die weitere Kritik der Autoren der Neuauswertung der Ergebnisse im Jahr [DATE] , dass die Werte der Abschlussuntersuchung nicht nur zu spät , sondern auch zu verschiedenen Zeitpunkten erhoben wurden und hierdurch mögliche Unterschiede zwischen den Gruppen verdeckt wurden, betrifft daher nicht nur die Erstauswertung [DATE] , sondern auch die Neubewertung im Jahr [DATE] . Da somit andere Ursachen für die positive Entwicklung des Schmerzgeschehens nicht ausgeschlossen werden können, lässt sich der genannten Studie eine evidenzbasierte Aussage zugunsten der Wirksamkeit des Lidocain-Monopräparats nicht entnehmen. Dasselbe gilt für die Studie von Maier/Lenz, [DATE] . Diese randomisierte kontrollierte Doppel-Blind-Studie an 0 Patienten mit Otalgan gegen ein Monopräparat mit 0 mg Lidocain in 0 mg Glycerol kann als Wirksamkeitsbeleg ebenfalls nicht verwendet werden, weil die Vergleichbarkeit des eingesetzten Monopräparats mit dem beantragten Arzneimittel wegen der unterschiedlichen Stärke nicht gegeben ist. Das in der Studie verwendete lidocainhaltige Arzneimittel weist mit 0 % des Wirkstoffs eine geringere Stärke auf als das beantragte Arzneimittel mit 0 % des Wirkstoffs. Die Klägerin hat nicht dargelegt, dass die beiden Arzneimittel trotz der unterschiedlichen Stärke miteinander vergleichbar sind. Nach den Arzneimittelprüfrichtlinien muss aber, wie ausgeführt, dargelegt werden, warum die vorgelegten Untersuchungen mit anderen Arzneimitteln trotz der Unterschiede übertragbar sind. Aus den Vorschriften über generische Anträge können Anhaltspunkte dafür entnommen werden, wann Arzneimittel trotz der vorhandenen Unterschiede miteinander vergleichbar sind, sodass die Ergebnisse wissenschaftlicher Erkenntnisse übertragbar sind. Bei unterschiedlichen Wirkstoffstärken sind die Arzneimittel grundsätzlich nicht vergleichbar. Das ergibt sich aus [REF] . Danach erfordert die Zulassung als Generikum u. a. die gleiche Zusammensetzung der Wirkstoffe nach Art und Menge. Hier weicht das untersuchte Arzneimittel jedoch hinsichtlich der Menge des Wirkstoffs ab. Im Fall von Abweichungen in der Stärke bestimmt [REF] , dass ergänzend die Ergebnisse von geeigneten vorklinischen oder klinischen Versuchen vorzulegen sind. Derartige Untersuchungen hat die Klägerin nicht vorgelegt, da die einzige präparatespezifische Untersuchung sich aus den angegebenen Gründen für einen Wirksamkeitsnachweis nicht eignet. Aus den Leitlinien der EMA für Arzneimittelzulassungsanträge ergibt sich jedoch, dass im Falle unterschiedlicher Stärken unter Umständen anstelle eigener klinischer Untersuchungen auch Bioäquivalenzuntersuchungen genügen können, vgl. Notice for Applicants, Volume 0 A, [DATE] zu [REF] , Anhang IV: “Guidance on the appropriate additional studies required for application under article 0 of directive [DATE] /0 or extension application”, Ziff. c: different strength, same route/pharmaceutical form and posology: Bioavailability . Die hier in Bezug genommene Leitlinie über Untersuchungen der Bioäquivalenz ist jedoch auf lokal anwendbare Arzneimittel nicht anwendbar, weil die dort beschriebenen pharmakokinetischen Untersuchungen des Plasmaspiegels sich nur für Arzneimittel eignen, die in den Blutkreislauf gelangen. Die Guideline verweist daher auf die Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare Arzneimittel „Note for Guidance on the clinical requirements for locally applied locally acting products containing known constituents“ CPMP/EWP/0/0 final vom [DATE] . Diese Leitlinie bezieht sich u. a. auf Kurzanträge, also generische oder bibliographische Anträge. Danach werden bei Abweichungen in der Stärke, aber gleicher Dosierung, „möglichst pharmakodynamische Untersuchungen oder lokale Verfügbarkeitsuntersuchungen, möglicherweise In-vitro-Studien oder Argumentation bei geringfügigen Unterschieden. Ansonsten klinische Studien“ verlangt, Die Klägerin hat zum Beleg der Vergleichbarkeit der verschiedenen Stärken keine Untersuchungen vorgelegt, weder pharmakodynamische Studien, noch lokale Verfügbarkeitsstudien, noch In vitro-Studien. Sie hat sich darauf berufen, dass es sich vorliegend nur um sogenannte „geringfügige Unterschiede“ handele, bei denen eine Argumentation genüge. Die Geringfügigkeit des Unterschieds zwischen lidocainhaltigen Ohrentropfen der Stärke 0 % und der Stärke 0 % ist von der Klägerin bzw. ihren Sachverständigen nicht ausreichend begründet worden. Das beantragte Arzneimittel weist mit 0 % des Wirkstoffs eine doppelt so große Wirkstoffmenge auf wie das untersuchte Arzneimittel. Hierbei handelt es sich offensichtlich nicht um einen geringen, sondern um einen erheblichen Unterschied. Dass dieser Unterschied im Hinblick auf die Wirksamkeit des Arzneimittels gegen Schmerzen bei entzündlichen Ohrerkrankungen unbedeutend ist, wurde in keinem der vorgelegten Sachverständigengutachten ausreichend dargelegt. Der Verfasser des klinischen Gutachtens, Prof. Dr. med. Jürgen Slapke, verweist im „Clinical overview“ vom [DATE] , das im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegt wurde und sich im Wesentlichen mit dem „Clinical overview“ aus dem Zulassungsantrag vom [DATE] deckt, zur Begründung des geringfügigen Unterschieds auf die übliche Konzentrationsspanne des Wirkstoffs, auf die pharmakologische Wirkgleichheit der Stärken in Anlehnung an die Leitlinie CPMP/EWP/0/0 sowie auf die Übereinstimmung der Konzentration von 0 % mit einschlägigen Monographien für den Wirkstoff Lidocain , Diese Begründung vermag nicht zu überzeugen. Der Hinweis auf eine „übliche Spanne des Wirkstoffs Lidocain“ ist nicht begründet. Er enthält keine konkrete Aussage zu den Grenzwerten dieser Spanne, aus welchen wissenschaftlichen Untersuchungen diese sich ableiten und warum die Annahme einer gleichen Wirksamkeit innerhalb einer bestimmten Spanne getroffen werden kann. Für eine pharmakologische Wirkgleichheit der unterschiedlichen Stärken 0 % und 0 % werden keine Untersuchungen genannt. Es gibt im „Nonclinical Overview“ auch keine Anhaltspunkte dafür, dass solche Untersuchungen durchgeführt worden sind. Aus der angeführten Monographie für den Wirkstoff Lidocain ergibt sich keine Anwendung von Lidocain bei entzündlichen Ohrerkrankungen, sondern lediglich bei operativen Eingriffen am Ohr. Die Übersicht im „Martindale [DATE] “ enthält lediglich eine Liste lidocainhaltiger Arzneimittel in der EU, jedoch ohne Angabe von Konzentration und Indikation. Auch weitere Hinweise auf die lokale Anwendung und Wirkung oder das bekannte und annehmbare Sicherheitsprofil von Lidocain sind nicht geeignet, die Vergleichbarkeit von verschieden starken Lidocain/Glycerol-Lösungen bei Schmerzen infolge entzündlicher Ohrerkrankungen zu begründen. Im Sachverständigengutachten von Prof. Dr. med. P. Federspil vom [DATE] wird ausgeführt, die beantragten Ohrentropfen seien mit Ohrentropfen geringerer Konzentration therapeutisch äquivalent, da u. a. das Erreichen einer kritischen Konzentration von über 0 % bis 0 % relevant sei, oberhalb derer ungeachtet der absoluten Konzentration klinisch gleichbleibende Wirkungen erzielt würden. Denn eine Besonderheit otologischer Lokalanästhetika bestehe darin, dass die Wirksamkeit weniger durch die Konzentration des Wirkstoffes in der Formulierung als durch die Expositionsdauer auf der behandelten Oberfläche sowie die Größe der behandelten Fläche bestimmt werde, Ähnliche Ausführungen befinden sich im Gutachten von Prof. Dr. Dieter Adam vom [DATE] , S. 0 . Jedoch handelt es sich bei den zitierten Aussagen um allgemeine Behauptungen, die weder argumentativ untermauert noch mit einschlägigen Untersuchungen oder Literatur belegt werden. Insbesondere wird nicht ausgeführt oder belegt, worauf die Annahme einer „kritischen“ Konzentration von 0 bis 0 % beruht, und wie die genannten Kriterien der lokalen Anwendung die Wirksamkeit des Wirkstoffs Lidocain speziell in dem bean-spruchten Anwendungsgebiet der entzündlichen Ohrerkrankungen beeinflussen und ob hierdurch Konzentrationsunterschiede überlagert werden. In den im Widerspruchsverfahren vorgelegten Sachverständigengutachten von Prof. Dr. Dieter Adam vom [DATE] , Prof. Dr. P. Federspil vom [DATE] und von Prof. Dr. Ekkehard Haen vom [DATE] wird die Begründung der therapeutischen Äquivalenz der verschiedenen Stärken dahingehend ergänzt, dass es wegen der erheblichen Bedeutung der Expositionsdauer, der behandelten Fläche, der entzündlichen Flüssigkeit und der Tropfenzahl sowie der anatomischen Gegebenheiten am Ohr auf die marginalen Konzentrationsunterschiede nicht ankomme. Zur Begründung wird erstmalig auf Untersuchungen lokal wirkender Arzneimittel Bezug genommen . Nach Higuchi bewirke selbst die Verdoppelung der applizierten Konzentration keine bedeutende Penetrations bzw. Liberationserhöhung. Auch hiermit ist der Klägerin allerdings eine Begründung für die Unerheblichkeit der Konzentrationsunterschiede nicht gelungen. Zum einen ist die angeführte Literatur von Zesch und Higuchi gemäß [REF] präkludiert, da sie nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegt wurde. Zum anderen ergibt sich daraus nicht, dass es auf die Konzentration des Wirkstoffs bei lokal anwendbaren Arzneimitteln generell nicht ankommt. Vielmehr ist dieser Literatur zu entnehmen, dass die Konzentration des Wirkstoffs ein Element von vielen ist, die für die Wirksamkeit von lokal anwendbaren Arzneimitteln eine Rolle spielen . Die zitierte Arbeit von Higuchi zeigt gerade nicht die Bedeutungslosigkeit der Konzentration, sondern dass die Verdoppelung der Konzentration regelmäßig zu einer Zunahme der Wirkstoffaufnahme um ein Drittel führt. In der Arbeit von Zesch wird gezeigt, dass die Wirkstoffaufnahme noch stärker steigt, wenn die Haut beschädigt ist. Daraus kann aber nicht abgeleitet werden, dass die Konzentration keine Auswirkung hat. Sie kann nur von anderen Faktoren überlagert werden. Die Argumentation der Sachverständigen ist jedoch insbesondere deshalb lückenhaft, weil sie andere Einflussfaktoren für die Wirksamkeit von lokal anwendbaren Arzneimitteln am Ohr zwar benennt, jedoch keine Aussage dazu enthält, wie sich diese Faktoren insgesamt konkret auf die Wirkungen eines Lidocain/Glycerol-Präparates in unterschiedlichen Stärken bei entzündlichen Erkrankungen des Mittelohres oder des Gehörgangs auswirken. Diese Frage kann voraussichtlich wegen der zahlreichen Bedingungen, die die Wirksamkeit beeinflussen, auch nicht theoretisch beantwortet werden, sondern bedarf entsprechender vergleichender Untersuchungen. Demnach ist die therapeutische Gleichwertigkeit des beantragten Arzneimittels mit dem in der Studie von Maier/Lenz [DATE] geprüften Arzneimittel einer geringeren Stärke nicht hinreichend begründet. Ungeachtet dessen kann die Studie aber auch nicht als Wirksamkeitsbeleg für die geprüfte 0 %ige Zubereitung von Lidocain-Ohrentropfen anerkannt werden. Das BfArM hat nachvollziehbar dargelegt, dass die Patientenzahl pro Gruppe zu klein ist und daher kein repräsentatives Ergebnis möglich ist. Ein erheblicher Mangel der Studie besteht auch in dem Fehlen einer Placebogruppe. Der durchgeführte Vergleich zwischen einem Monopräparat mit 0 mg Lidocain in 0 mg Glycerol gegen ein Kombinationspräparat mit 0 mg Lidocain + 0 mg Phenazon als Referenz bei 0 Kindern ist nicht geeignet, Placeboeffekte und Effekte durch Spontanheilung in beiden Gruppen auszuschließen. Schließlich hat das BfArM zu Recht beanstandet, dass die Wahl der Referenzgruppe, also des aktiven Komparators, nicht hinreichend begründet ist. Der Einsatz eines anderen wirksamen Arzneimittels als Kontrolle setzt voraus, dass die Wirksamkeit dieses Arzneimittels in der beantragten Indikation therapeutisch anerkannt ist. Das eingesetzte Kombinationspräparat ist jedoch in Deutschland nicht zugelassen. Die Klägerin hat auch nicht dargelegt, dass dieses Arzneimittel eine Zulassung nach der Richtlinie [DATE] /0 in einem anderen EU-Mitgliedsstaat in der beantragten Indikation erhalten hat. In der im Schriftsatz vom [DATE] vorgelegten Tabelle 0 der in der EU zugelassenen Ohrentropfen mit dem Wirkstoff Lidocain ist ein vergleichbares Medikament nicht aufgeführt. Auch die Studie von Bolt, [DATE] , in der die Schmerzreaktion bei 0 Kindern mit Mittelohrentzündung in zwei Vergleichsgruppen nach 0, 0 und 0 Minuten nach Verabreichung von Ohrentropfen bzw. einer physiologischen Kochsalzlösung gemessen wurde, ist als Wirksamkeitsbeleg für das beantragte Arzneimittel nicht geeignet. Die Klägerin hat nicht dargelegt, dass das untersuchte Arzneimittel, eine 0 %ige Lidocain-Lösung in Wasser, mit dem beantragten Arzneimittel vergleichbar ist. Denn dieses unterscheidet sich sowohl in der Menge des Wirkstoffs, die im getesteten Arzneimittel doppelt so hoch ist, als auch im Trägerstoff . Bei lokal anwendbaren Arzneimitteln ist eine Vergleichbarkeit bei unterschiedlichen Trägerstoffen jedoch nicht möglich, weil sich diese sich auf die Freisetzung, Aufnahme und Verteilung des Wirkstoffs und damit auf die Wirksamkeit auswirken, vgl. „Note for Guidance on the clinical requirements for locally applied locally acting products containing known constituents“ CPMP/EWP/0/0 final vom [DATE] , Introduction und summary table, Ziff. II d. Der Einwand der Klägerin, dass die Wirksamkeit bei einer glycerinhaltigen Lösung noch besser gewesen wäre, ist eine Behauptung, die nicht belegt und damit nicht nachvollziehbar ist. Unabhängig davon kann durch die Studie auch die Wirksamkeit des eingesetzten Prüfpräparats nicht begründet werden. Das BfArM hat zu Recht bemängelt, dass sowohl vor der Medikamentengabe, als auch in der Zeit zwischen 0 und 0 Minuten nach der Verabreichung der Tropfen die zusätzliche Gabe oraler Schmerzmittel zulässig war. Demnach kann nicht ausgeschlossen werden, dass die erzielten Ergebnisse auf dem Einfluss anderer Medikamente beruhte. Schließlich sind die Ergebnisse nicht vollständig konsistent. Es wird nicht diskutiert, warum eine signifikante Überlegenheit des Prüfpräparats über die Placebogruppe hinsichtlich des ersten Zielkriteriums einer 0 %igen Schmerzlinderung zwar nach 0 und 0 Minuten, nicht aber nach 0 Minuten erreicht werden konnte. Schließlich kann auch die Studie von Mösges, [DATE] , veröffentlicht [DATE] , in der 0 Patienten in drei Gruppen mit Entzündungen des Außenohres untersucht wurden, nicht als Beleg für die Wirksamkeit des beantragten Arzneimittels herangezogen werden. Zum einen ist die Studie, die erst im Widerspruchsverfahren vorgelegt wurde, nach [REF] präkludiert. Zum anderen fehlt es wegen der abweichenden Stärke an der Vergleichbarkeit der getesteten Arzneimittel mit dem beantragten Arzneimittel, die von der Klägerin auch nicht dargelegt wurde. Unabhängig davon kann aus dieser Studie auch die Wirksamkeit der getesteten Ohrentropfen bei der von der Klägerin beantragten Teilindikation Mittelohrentzündung nicht abgeleitet werden, weil in die Studie ausschließlich Patienten mit einer Entzündung des Außenohres einbezogen wurden. Aber auch die Ergebnisse bei der Entzündung des Außenohres können als Wirksamkeitsbeleg für die getesteten lidocainhaltigen Ohrentropfen nicht verwertet werden, weil die festgestellte Überlegenheit der wirkstoffhaltigen Ohrentropfen über die Kontrollgruppe nicht signifikant war und die Autoren der Studie deshalb selbst eine weitere konfirmatorische Studie mit einer größeren Patientenzahl gefordert haben. Insgesamt kann daher festgehalten werden, dass durch die vorgelegten Studien von Maier/Lenz, [DATE] , Bolt [DATE] und die präkludierte Studie von Mösges, [DATE] , aufgrund der genannten methodischen Mängel oder/und unzureichenden Ergebnisse eine Wirksamkeit der dort getesteten lidocainhaltigen Ohrentropfen mit abweichender Stärke von 0 % oder 0 % nicht begründet werden konnte. Auf die Frage, ob die Vergleichbarkeit des beantragten Arzneimittels mit einer Stärke von 0 % daraus abgeleitet werden kann, dass diese Stärke in einer Spanne von 0 % bis 0 % des Wirkstoffs liegt, deren Wirksamkeit nachgewiesen ist, kommt es daher nicht an. Denn die Voraussetzung dieser Annahme, nämlich eine wissenschaftlich anerkannte Wirksamkeit in diesem Konzentrationsbereich, ist wie ausgeführt nicht gegeben. Dem lässt sich nicht entgegenhalten, die Planung und Durchführung der vorgelegten Studien habe auf den im Zeitpunkt ihrer Durchführung geltenden Regeln beruht. Wie ausgeführt, ist das vorgelegte Erkenntnismaterial nach den im Zeitpunkt der gerichtlichen Entscheidung geltenden wissenschaftlichen Maßstäben zu beurteilen. Das Risiko, dass ältere Erkenntnisgrundlagen wegen der Herausbildung strengerer Maßstäbe nicht mehr herangezogen werden können, ist von dem pharmazeutischen Unternehmer zu tragen, der für die Darlegung der Wirksamkeit verantwortlich ist, Da die einzelnen Studien wie ausgeführt für eine Wirksamkeitsbegründung nicht geeignet sind, können sie auch in ihrer Gesamtheit keine ausreichende Grundlage für den wissenschaftlichen Beleg der Wirksamkeit in dem beanspruchten Anwendungsgebiet bilden. Die Wirksamkeit lidocainhaltiger Ohrentropfen in einem Konzentrationsbereich von 0 % bis 0 % kann auch nicht aus der Zulassung derartiger Arzneimittel in anderen EU-Mitgliedstaaten abgeleitet werden. Die Begründung der Wirksamkeit des beantragten Arzneimittels obliegt der Klägerin als Antragstellerin, § 0 Abs. 0 Satz 0 Nr. 0, 0. Alt. AMG. Diese Begründung kann nur durch die Vorlage von eigenen präparatespezifischen klinischen Studien, [REF] oder/und publizierten früheren klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln, [REF] oder durch die Bezugnahme auf Erkenntnismaterial von anderen Antragstellern erfolgen, das der nationalen Zulassungsbehörde oder der Behörde eines anderen EU-Mitgliedsstaates bereits vorliegt, § [REF] . Hier hat die Klägerin nach dem Inhalt ihres Antrages und dem Vortrag in der mündlichen Verhandlung den Weg des [REF] gewählt, und neben einer eigenen Studie bibliographisches Erkenntnismaterial vorgelegt. Es kann dahinstehen, ob es rechtlich möglich wäre, einen Antrag nach [REF] durch die Bezugnahme auf das Erkenntnismaterial von Vorantragstellern nach § [REF] zu ergänzen. Ein derartiger gemischter Antrag ist in §§ 0 ff. AMG und in der Richtlinie [DATE] /0/EG sowie den hierzu ergangenen Leitlinien nicht vorgesehen. Problematisch ist zudem, ob ein Antragsteller sich auch noch nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist auf die Zulassungsunterlagen bisher nicht genannter Arzneimittel berufen könnte. Jedenfalls ist eine Bezugnahme als Ausnahme von der grundsätzlichen Vorlagepflicht des Antragstellers nur in den Fällen möglich, in denen das Arzneimittelgesetz auf der Grundlage der Arzneimittelrichtlinie eine Verwendung von Unterlagen eines Vorantragstellers unter Berücksichtigung der Rechte des Vorantragstellers ausdrücklich ermöglicht. Das bedeutet, dass der Antragsteller bei einer Bezugnahme entweder die Zustimmung des Vorantragstellers vorlegen, [REF] , oder einen Antrag auf Zulassung eines Generikums nach [REF] stellen und die dort genannten Voraussetzungen erfüllen muss. Das hat die Klägerin jedoch nicht getan. Insbesondere hat sie nicht dargelegt, dass die von ihr genannten, in anderen EU-Staaten zugelassenen Arzneimittel die Voraussetzungen als Referenzarzneimittel für die Zulassung eines Generikums erfüllen, also hinsichtlich Zusammensetzung, Darreichungsform, Indikation und Verabreichungsweg vergleichbar sind , und die Unterlagenschutzfristen seit der Zulassung abgelaufen sind. Diese Voraussetzungen ergeben sich weder aus der vorgelegten Dokumentation noch aus den im Klageverfahren eingereichten Tabellen über in der EU zugelassene Arzneimittel. Sind die Voraussetzungen aber nicht erfüllt, kann die Klägerin sich nicht auf den Umstand berufen, dass ähnliche Arzneimittel in der EU zugelassen sind und daher die Wirksamkeit aufgrund der harmonisierten Vorschriften über die Arzneimittelzulassung bereits belegt sei. Denn die Bundesoberbehörde kann in diesen Fällen die Unterlagen der Vorantragsteller in anderen EU-Staaten nicht verwerten und damit auch nicht für die Prüfung der Wirksamkeit heranziehen, [REF] . Vielmehr muss sie allein auf der Grundlage der eingereichten Unterlagen nach [REF] über die Wirksamkeit entscheiden. Nur ergänzend wird darauf hingewiesen, dass die Voraussetzungen für die Bezugnahme auf ein Generikum offensichtlich nicht vorliegen. In der EU zugelassene Ohrentropfen mit zusätzlichen Wirkstoffen oder anderen Trägerstoffen sind keine vergleichbaren Arzneimittel . Bei den von der Klägerin angeführten Monopräparaten Otalgan Oordruppels und Otipax sowie Otipax L kommt eine Bezugnahme offensichtlich schon wegen abweichender Indikationen nicht in Betracht. Zu den Anwendungsgebieten von Otalgan Oordruppels heißt es in der vorgelegten Gebrauchsinformation: „Es kann bei Ohrenschmerzen eingesetzt werden. ...Meist heilt eine Mittelohrentzündung nach einigen Tagen von selbst. In der Zwischenzeit empfiehlt der Arzt häufig Paracetamol zur Linderung von Schmerzen und Fieber sowie Nasentropfen mit Xylometazolin zur Bekämpfung der Schwellung in der eustachischen Röhre. Ist die Anwendung dieser Mittel nicht möglich, kann das Trommelfell mit Lidocain-Tropfen betäubt werden. Die Wirkung ist jedoch mäßig.“ . Otipax ist in Belgien mit den Anwendungsgebieten „Unterstützend zur symptomatischen Behandlung von Schmerzen bei akuter Otitis media , bei Otitis externa und viraler Myringitis.“ zugelassen . Otipax L hat in der Slowakei eine Zulassung für die Anwendungsgebiete „zur topischen Behandlung von Schmerzen des Mittelohrs ohne Trommelfelldefekt in einem frühen Stadium.“ . Demnach weisen die drei genannten Arzneimittel gegenüber dem vorliegend beantragten Anwendungsgebiet „Zur örtlichen Behandlung von Ohrenschmerzen in Folge akut entzündlicher Erkrankungen im Gehörgang bzw. des Mittelohres, sofern das Trommelfell unverletzt ist.“ abgeschwächte Indikationen auf, die eine Bezugnahme ausschließen bzw. die Vorlage weiteren eigenen Erkenntnismaterials erfordern würden, [REF] . Schließlich kann die Klägerin die erforderliche Wirksamkeitsbegründung auch nicht mit dem Hinweis auf Zubereitungsvorschriften für Rezepturarzneimittel erbringen. Zwar enthalten die vorgelegten Rezepturformularien der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände [DATE] und das Niederländische Rezepturformularium [DATE] mit Stand von [DATE] Zubereitungsanweisungen für lidocainhaltige Zubereitungen zur die Anwendung bei Ohrenschmerzen. Diese Anweisungen entsprechen zum einen nicht der Zusammensetzung des beantragten Arzneimittels. Zum anderen ist unklar, auf welchen Erkenntnisquellen diese Zubereitungsvorschriften beruhen. Jedenfalls sind sie nicht das Ergebnis der Wirksamkeitsprüfung, die für Fertigarzneimittel in den §§ 0 ff. AMG vorgeschrieben ist. Möglicherweise handelt es sich um anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial, das jedoch nicht das Gewicht einer klinischen Wirksamkeitsstudie besitzt. Die von der Klägerin vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnisgrundlagen genügen daher nicht zur Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in den beantragten Anwendungsgebieten.