Tenor Die Berufung der Klägerin gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom [DATE] wird zurückgewiesen.Die Klägerin trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 0 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 0 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leistet.Die Revision wird nicht zugelassen. Die Klägerin begehrt für das von ihr vertriebene Arzneimittel B. 0® die Verlängerung der Zulassung. Die zur Therapie degenerativer Gelenkkrankheiten vorgesehenen Filmtabletten enthalten als arzneilich wirksamen Bestandteil jeweils 0 mg Oxaceprol. Das Arzneimittel wurde im [DATE] gemäß [REF] des Arzneimittelrechts vom [DATE] unter der damaligen Bezeichnung „N-B0. L-hydroxyprolin“ mit dem Wirkstoff Oxaceprol 0 mg pro Filmtablette angezeigt. Als Anwendungsgebiete waren angegeben: Am [DATE] stellte die Klägerin den sogenannten Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung für das inzwischen als B. 0® bezeichnete Arzneimittel. Als Anwendungsgebiete wurden angegeben: „Zur Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen im schmerzhaften oder entzündlichen Stadium, primär entzündlicher Erkrankungen der Gelenke und ihrer angrenzenden Gewebe sowie entzündlicher Bindegewebserkrankungen.“ Den sogenannten Langantrag stellte die Klägerin am [DATE] und führte in der Gebrauchs und Fachinformation zu den Anwendungsgebieten aus: „Degenerative Gelenkerkrankungen in schmerzhaften oder entzündlichen Stadien , Arthritis, Periarthritis, Bursitis, Tendinitis, Tendovaginitis. Entzündliche Bindegewebserkrankungen“. Zur Dosierung und Art und Dauer der Anwendung hieß es in der Fachinformation weiter: „Soweit nicht anders verordnet, beträgt die Normdosierung 0 x täglich 0 Filmtablette. Je nach Schwere der Erkrankung kann die Tagesdosis, besonders zu Beginn einer Behandlung, auf 0 x 0 Filmtabletten erhöht werden. B. 0® Filmtabletten werden vorzugsweise vor einer Mahlzeit unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Die Dauer der Einnahme ist von der Art und der Ausprägung der Erkrankung abhängig und ist individuell festzulegen.“ Am [DATE] beantragte die Klägerin das Wiederaufgreifen des Verfahrens nach [REF] AMG) und die Verlängerung der Zulassung gemäß [REF] . Dem Antrag waren die nach [REF] erforderlichen Unterlagen beigefügt. Im [DATE] übersandte die Klägerin die aktuelle Fachinformation . Die Angaben zu den Anwendungsgebieten und zur Dosierung sowie zur Art und Dauer der Anwendung entsprachen der Fachinformation aus dem Jahr [DATE] . Unter dem [DATE] übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte der Klägerin eine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie, die dem Arzneimittel einen extrem mangelhaften Zustand attestierte. Der Klägerin wurde Gelegenheit zur Stellungnahme innerhalb von einem Monat gegeben. In der Anlage hieß es u.a., die vorgelegten Studien reichten nicht aus, die klinische Wirksamkeit einer Anwendung in den genannten Anwendungsgebieten ausreichend zu begründen. Weder die beanspruchten Dosierungen noch die beanspruchte Art und Dauer der Anwendung seien plausibel. Die eingereichten Studien könnten mangels wissenschaftlicher Aussagekraft nicht als Beleg für den Nachweis der klinischen Wirksamkeit akzeptiert werden. Mit Schreiben vom [DATE] beantragte die Klägerin Fristverlängerung und stellte in Aussicht, eine weitere Studie zu den Anwendungsgebieten Gon und Coxarthrose vorzulegen. Nach Vorlage eines Prüfplans „Oxaceprol gegen Placebo Vergleichende klinische Prüfung bei Gon und Coxarthrose“ mit Schreiben vom [DATE] verlängerte das BfArM die Mängelbeseitigungsfrist mit Schreiben vom [DATE] auf zwölf Monate. Im [DATE] übersandte das BfArM der Klägerin eine pharmakologisch-toxikologische Stellungnahme und gab ihr Gelegenheit, zu dieser innerhalb der bereits gesetzten Frist bis zum [DATE] Stellung zu nehmen. Am [DATE] reichte die Klägerin u.a. die Dokumentation zweier neu durchgeführter Studien zur Pharmakokinetik/Bioverfügbarkeit und zur Wirksamkeit gegenüber Placebo sowie fachliche Stellungnahmen zur Pharmakologie/Toxikologie und zur Medizin ein. Beigefügt war die Fachinformation , in der die Anwendungsgebiete wie folgt beschrieben waren: „Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzhaften Stadien bei Arthrosen “. Zur Dosierung, Art und Dauer der Anwendung war dort ausgeführt: „Soweit nicht anders verordnet, beträgt die Normdosierung, insbesondere zu Beginn der Behandlung über die ersten 0 Wochen 0 x täglich 0 Filmtabletten. Je nach Bedarf kann die Tagesdosis auch auf 0 x 0 Filmtablette reduziert werden. B. 0® Filmtabletten werden vor oder zu den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Die Dauer der Anwendung beträgt in der Regel 0 0 Wochen und wird vom Arzt festgelegt“. Mit Bescheid vom [DATE] lehnte das BfArM den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel B. 0® ab. Zur Begründung führte es aus: Die mit Mängelschreiben vom [DATE] mitgeteilten Beanstandungen seien nicht innerhalb der gesetzten Mängelbeseitigungsfrist beseitigt worden. Das Arzneimittel sei nicht im Sinne von [REF] nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden und dem Arzneimittel fehle die angegebene therapeutische Wirksamkeit bzw. diese sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet . Weder die beanspruchten Dosierungen noch die Dauer und Art der Anwendung seien auf der Grundlage der Studien plausibel nachvollziehbar. Die Studien zur klinischen Wirksamkeit wiesen wesentliche Einschränkungen in ihrer Aussagefähigkeit auf und könnten daher nicht als Beleg für den Nachweis der klinischen Wirksamkeit akzeptiert werden. Das BfArM ging in dem Bescheid auf die von der Klägerin eingereichten wissenschaftlichen Studien ein. Mit ihrer am [DATE] erhobenen Klage hat die Klägerin die folgende Indikation beansprucht: „Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzlichen Stadien bei Arthrosen . Dosierung: Soweit nicht anders verordnet, beträgt die Normaldosierung, insbesondere zu Beginn der Behandlung über die ersten 0 Wochen 0 x täglich 0 Filmtabletten. Je nach Bedarf kann die Tagesdosis auch auf 0 x 0 Filmtablette reduziert werden. B. 0® Filmtabletten werden vor oder zu den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Die Dauer der Anwendung beträgt in der Regel 0 0 Wochen und wird vom Arzt festgelegt.“ Zur Begründung ihrer Klage hat die Klägerin ausgeführt: Durch den im Antrag auf Verlängerung der Zulassung vom [DATE] genannten Begriff „entzündliche Bindegewebserkrankung“ seien die in der Anzeige vom [DATE] genannten Anwendungsgebiete nicht unzulässigerweise erweitert worden. Im Übrigen sei eine Teilung des Arzneimittels in fiktiv zugelassene und nicht fiktiv zugelassene Anwendungsgebiete möglich. Es handele sich vorliegend um ein Arzneimittel, das bereits seit mehr als 0 Jahren in der EU etabliert sei. Die Beklagte könne an ein solches Arzneimittel nicht dieselben Kriterien anlegen wie an einen Neuzulassungsantrag. Dass für die Wirksamkeitsbegründung eines seit Jahrzehnten eingesetzten Arzneimittels andere Maßstäbe anzulegen seien als an den Wirksamkeitsnachweis eines neuen Wirkstoffs, sei sowohl im Arzneimittelgesetz als auch in EU-Guidelines verankert. Sie habe eine placebokontrollierte Studie unter der Bezeichnung OXAGON0 durchgeführt. Diese erfülle alle biometrischen und klinischen Ziele für den Nachweis der Wirksamkeit, entspreche der aktuellen Leitlinie CPMP/EWP/0/0 die Leitlinie CPMP/EWP/0/0 sei nach dem Verzicht auf die Indikation „rheumatische Arthritis“ entbehrlich und belege zusammen mit den weiteren Pivotalstudien Nr. 0, 0 und 0 die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Oxaceprol für die Anwendung in der beanspruchten Indikation. Die von der Beklagten gegen die Studie OXAGON0 erhobenen Einwände seien nicht stichhaltig, wie sich aus den von ihr vorgelegten biometrischen Stellungnahmen ergebe. Die quantitativen Aspekte der Verwendung des etablierten Wirkstoffs Oxaceprol, der Grad des wissenschaftliches Interesses der Verwendung sowie die Kohärenz der wissenschaftlichen Bewertung seien ausführlich dargelegt und bestätigt worden durch eine externe wissenschaftliche Stellungnahme. Vorgelegte Studien seien von der Beklagten weitgehend unberücksichtigt geblieben. Durch zwei neue Studien seien die vom BfArM mitgeteilten Mängel beseitigt worden. Auch die Dosierung und die Angaben zur Dauer der Anwendung seien durch die vorgelegten Unterlagen, insbesondere durch die im Verfahren eingereichte Studie zur Pharmakokinetik, hinreichend begründet. Bei ihrer Forderung nach einer Langzeitstudie und einer Dosisfindungsstudie lasse die Beklagte außer Acht, dass es sich um ein Präparat handele, das die Anforderungen des „well-established-use“ erfülle. Das vorgelegte Erfahrungsmaterial sei ausreichend, um die Anwendungsdauer und gewählte Dosierung zu begründen. Dies gelte ebenso im Hinblick auf den Hinweis der Beklagten, dass ausreichende Untersuchungen zu Interaktionen mit anderen Wirkstoffen fehlten. die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom [DATE] zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel B. 0 unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden. Zur Begründung hat sie im Wesentlichen vorgetragen, der Klägerin könne nicht darin gefolgt werden, dass das mit dem Verlängerungsantrag beanspruchte Anwendungsgebiet „entzündliche Bindegewebserkrankung“ der Indikation „verzögerte Wundheilung“ entspreche. Der Terminus „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ sei eine deutsche Umschreibung für Kollagenosen. Die Kriterien des „well-established-use“ seien für das klägerische Präparat nicht erfüllt. Den vorgelegten Studien sei die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparates auch in der nunmehr begehrten Indikation „Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzlichen Stadien bei Arthrosen “ sowie in der beantragten Dosierung nicht zu entnehmen. Die einzige von der Klägerin angeführte pivotale Studie OXAGON0 weise gravierende Mängel bezüglich biometrischer Aspekte zu Einflussgrößen auf, die eine hinreichende Auswertung nicht ermöglichten. Auch die übrigen Studien könnten nicht als Beleg für den Nachweis der klinischen Wirksamkeit akzeptiert werden. Desweiteren liege keine begründete Dosisfindung mit eindeutiger Dosisabhängigkeit vor. Die in der Studie [DATE] 0 0 OX/TAB.CHS bestimmte absolute Bioverfügbarkeit von 0 0 % habe für sich genommen keine Aussagekraft für die gewählte Dosierung. Das Verwaltungsgericht hat die Klage durch Urteil vom [DATE] abgewiesen. Zur Begründung hat es ausgeführt, die Ablehnung des Antrags auf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels B. 0® sei rechtmäßig. Die fiktive Zulassung sei nach Art. 0 § 0 Abs. 0 Satz 0 AMNG spätestens am [DATE] erloschen. Bis zum [DATE] habe die Klägerin einen wirksamen Verlängerungsantrag nicht gestellt, weil sich ihr Antrag auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel bezogen habe, das gemäß [REF] in der bis zum Inkrafttreten des 0. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes am [DATE] gültigen Fassung vom [DATE] der Neuzulassung bedurft habe. Nach [REF] a.F. sei nach der Erweiterung der Anwendungsgebiete eine neue arzneimittelrechtliche Zulassung zu beantragen. Eine solche Erweiterung der Anwendungsgebiete habe die Klägerin mit dem Verlängerungsantrag vom [DATE] vorgenommen. Sie habe nämlich den von den [DATE] angezeigten Anwendungsgebieten erfassten Personenkreis durch die im Kurzantrag vorgenommene Aufnahme des Anwendungsgebiets „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ unzulässig erweitert. Die Klägerin wendet sich gegen dieses Urteil mit ihrer vom Senat zugelassenen Berufung. Mit ihrer rechtzeitig eingereichten Begründung macht sie im Wesentlichen geltend, die fiktive Zulassung sei nicht erloschen. Eine unzulässige Erweiterung der Anwendungsgebiete sei nicht erfolgt. Auch lasse selbst eine teilweise unzulässige Änderung der Anwendungsgebiete die fiktive Zulassung des Arzneimittels nicht erlöschen. Eine Teilung des Arzneimittels in fiktiv zugelassene und nicht fiktiv zugelassene Anwendungsgebiete sei hier ohne größeren Aufwand möglich. Durch Streichung der Teilindikation könne die unzulässige Erweiterung der bisherigen Anwendungsgebiete wieder rückgängig gemacht werden. Ein nennenswerter erhöhter Prüfungsaufwand entstehe der Beklagten hierdurch nicht. Sie die Klägerin habe gemäß [REF] einen Anspruch auf Erteilung der Nachzulassung für B. 0®. Die Versagungsgründe des [REF] lägen nicht vor. In zweiter Linie sei die Zulassung nach [REF] zu verlängern, da das identische Arzneimittel Artromed 0 mg in dem EU-Mitgliedstaat Rumänien zugelassen sei und die danach erforderlichen Erklärungen abgegeben worden seien. Auf dieses Arzneimittel könne sie sich auch noch bis zum bestandskräftigen Abschluss des Nachzulassungsverfahrens berufen. Die Beklagte trägt im Wesentlichen vor, der Nachzulassungsanspruch sei schon deshalb abzulehnen, weil die Klägerin nach wie vor auch das Anwendungsgebiet „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ beanspruche. Ein Verlängerungsanspruch der Klägerin bestehe nicht. Bis zum [DATE] habe sie die klinische Wirksamkeit in den von ihr beanspruchten Anwendungsgebieten und Dosierungen nicht nachgewiesen. Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach und Streitstandes wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten. Der Versagungsbescheid des BfArM vom [DATE] ist rechtmäßig. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Fertigarzneimittel B. 0® unter Beachtung der Rechtsaufassung des Gerichts, [REF] . Ein solcher Anspruch ist weder nach [REF] noch nach [REF] für das zuletzt beantragte Anwendungsgebiet „zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzlichen Stadien bei Arthrosen “ gegeben. Gemäß [REF] ist die Zulassung nach [REF] auf Antrag nach [REF] um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach [REF] vorliegt. Voraussetzung für die Verlängerung der Zulassung ist demnach, dass hinsichtlich des streitgegenständlichen Fertigarzneimittels eine fiktive Zulassung nach [REF] bestanden hat, dass diese im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht und keine Versagungsgründe nach [REF] gegeben sind. Die Voraussetzungen für die Verlängerung der Zulassung nach [REF] sind nicht erfüllt. Zwar ist die für das streitgegenständliche Arzneimittel der Klägerin entstandene fiktive Zulassung nicht aufgrund einer unzulässigen Änderung des Arzneimittels erloschen . Dem Nachzulassungsantrag der Klägerin stehen aber die Versagungsgründe nicht ausreichender Begründung der therapeutischen Wirksamkeit nach [REF] und des nicht ausreichenden wissenschaftlichen Erkenntnismaterials nach [REF] entgegen . Das Arzneimittel der Klägerin hatte damals noch unter der Bezeichnung N-B0. L-hydroxyprolin durch die im [DATE] erfolgte Anzeige nach Art. 0 [REF] des Arzneimittelrechts vom [DATE] eine fiktive Zulassung im Sinne von [REF] . Diese umfasste nach den im [DATE] gemachten Angaben die Anwendungsgebiete: Eine fiktive Zulassung erlischt bei einer unzulässigen Änderung, die nach dem AMG eine neue Zulassung erfordert, grundsätzlich unmittelbar. Denn das so geänderte Arzneimittel ist von dem bisherigen Bestand der Zulassung nicht mehr umfasst. Vgl. BVerwG, Urteil vom [DATE] [REF] , NVwZ-RR [DATE] , 0; OVG NRW, Urteile vom [DATE] [REF] , www.nrwe.de, vom [DATE] [REF] ,www.nrwe.de, Rn. 0 bis 0, und vom [DATE] [REF] , www.nrwe.de, Rn. 0 bis 0. Die Änderung wird wirksam mit dem Eingang der Anzeige bei der zuständigen Verwaltungsbehörde. Ob der pharmazeutische Unternehmer die Änderung umgesetzt hat oder umzusetzen beabsichtigt, ist ohne Belang. Diese Rechtsfolge ist auch nicht unbillig, denn es liegt in der Entscheidungsfreiheit des pharmazeutischen Unternehmers, ob er sein Arzneimittel unbeschadet der Frage der rechtlichen Zulässigkeit ändert. beantragt hat, ist dieses bereits von den im [DATE] genannten Anwendungsgebiet erfasst. Denn degenerative Gelenkerkrankungen bzw. Arthrosen sind schon Gegenstand der im [DATE] erfolgten Anzeige gewesen. Weiterhin stellt der Zusatz „zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzhaften Stadien“ keine Änderung des Arzneimittels dar, die zum Erlöschen der fiktiven Zulassung führt. Eine Umstellung von einer ursprünglich beanspruchten heilenden Wirkung in eine symptomatische Therapie ist hierdurch nicht erfolgt. Angesichts des Krankheitsbildes einer Arthrose, die als Verschleißerscheinung des Gelenkknorpels nicht medikamentös geheilt werden kann, lag die beanspruchte Indikation des Arzneimittels von vornherein in einer schmerzlindernden, also symptomatischen, und nicht heilenden Wirkung. Es kann offen bleiben, ob mit den im Kurzantrag aus [DATE] benannten Anwendungsgebieten „zur Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen im schmerzhaften oder entzündlichen Stadium, primär entzündlicher Erkrankungen der Gelenke und ihrer angrenzenden Gewebe sowie entzündlicher Bindegewebserkrankungen“ die fiktive Zulassung in unzulässiger Weise verändert worden ist. Während das Weglassen noch im Jahre [DATE] beanspruchter Indikationen für die Frage der Zulassung des Arzneimittels unerheblich ist, spricht vieles für die Auffassung des Verwaltungsgerichts, dass der bisherige Anwendungsbereich mit dem Verlängerungsantrag vom [DATE] um das weitere, selbständige Anwendungsgebiet „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ erweitert wurde . Ob wie die Klägerin vorträgt unter Beachtung des damaligen Sprachgebrauchs Anhaltspunkte dafür bestehen, dass das Anwendungsgebiet „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ nicht sämtliche entzündliche Bindegewebserkrankungen, insbesondere nicht die Kollagenosen, erfassen sollte, kann letztlich dahinstehen. Denn auch eine unzulässige Änderung eines Arzneimittels führt nicht in jedem Fall zum Erlöschen der fiktiven Zulassung. Die Grundrechte und der Verhältnismäßigkeitsgrundsatz gebieten unter bestimmten Umständen, dass eine unzulässige Erweiterung der Anwendungsgebiete die Zulassung hinsichtlich der ursprünglichen Anwendungsgebiete nicht berührt. Voraussetzung dafür ist nach der vom Gesetzgeber beabsichtigten Beschleunigung des Nachzulassungsverfahrens, dass die Änderung der Anwendungsgebiete einfach rückgängig zu machen ist, dass der Prüfaufwand der Zulassungsbehörde auf der Grundlage der vorgelegten Dokumentation gegenüber der Betrachtung der ursprünglichen Gebiete nicht nennenswert erhöht ist und dass das Interesse des Antragstellers erkennbar ist, eine Nachzulassung für das Arzneimittel in der nicht geänderten Form zu erhalten. Diese Voraussetzungen sind erfüllt. Auch in der Annahme eines eigenständigen Anwendungsgebietes hat die Klägerin mit ihrem Kurzantrag den [DATE] angezeigten Anwendungsgebieten bloß eine weitere Indikation hinzugefügt. Diese Erweiterung kann ohne größeren Aufwand so abgetrennt und rückgängig gemacht werden, dass sie die ursprünglich fiktive Zulassung im Hinblick auf die im Jahr [DATE] angezeigten Gebiete unberührt lässt. Da das BfArM bezüglich der streitgegenständlichen Anwendungsgebiete eine inhaltliche Prüfung durchgeführt hat, ist nicht erkennbar, dass sich durch eine Reduzierung um ein Anwendungsgebiet der Prüfungsaufwand auf der Grundlage der von der Klägerin eingereichten Dokumentation gegenüber der Betrachtung der ursprünglichen Anwendungsgebiete nennenswert erhöht hat. Die Klägerin hat auch ihr Interesse erkennen lassen, eine Nachzulassung für das Arzneimittel auch in seiner nicht erweiterten Fassung zu erhalten. Dies ergibt sich daraus, dass sie das Nachzulassungsverfahren nach der Mängelrüge des BfArM durch Einreichung weiterer Unterlagen und mit dem reduzierten Anwendungsgebiet „Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzhaften Stadien bei Arthrosen im [DATE] fortgesetzt hat. Der Nachzulassung steht [REF] entgegen. Danach ist die Zulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet und dem Mangel nicht innerhalb der von der Zulassungsbehörde gesetzten Frist abgeholfen wird. Weiter entspricht das vorgelegte Erkenntnismaterial nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, [REF] . Die Klägerin hat bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels im Hinblick auf die Zweckmäßigkeit der Dosierung nicht hinreichend begründet. Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet im Sinne des [REF] , wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen, keine Stellung nehmen oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Die Behauptung, das Arzneimittel weise die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit auf, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen werden kann, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweg gedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments eines Placebos ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden. Allerdings darf kein "zwingender Beweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments" verlangt werden. Für das Vorliegen eines Versagungsgrundes trägt das BfArM die Darlegungslast und die materielle Beweislast. Bestimmte Versagungsgründe enthalten allerdings Erleichterungen zugunsten der Behörde. Für das Vorliegen des Versagungsgrunds nach [REF] , dass die therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, muss die Behörde nicht die Unwirksamkeit des Mittels dartun, sondern nur die Tatsache einer gescheiterten Begründung. Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist in der Regel gemäß [REF] eine klinische Prüfung vorzunehmen. Bei allgemein medizinisch verwendeten Wirkstoffen kann anstelle der Durchführung der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden . In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten, [REF] . Aus dem klinischen Gutachten muss sich u. a. die angemessene Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels in den beanspruchten Anwendungsgebieten und die zweckmäßige Dosierung des Arzneimittels ergeben, vgl. [REF] . Dieser Maßstab gilt nicht nur für das Erstzulassungsverfahren im Sinne von [REF] , sondern auch für die Verlängerung der Zulassung von sog. Altarzneimitteln . Für die Anforderungen, an denen das vorzulegende wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu messen ist, kann wie auch für die Frage des Umfangs der erforderlichen Prüfungen unter anderem auf die geltenden Arzneibücher, die gemäß [REF] eine Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Prüfung von Arzneimitteln und der bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffe enthalten, zurückgegriffen werden. Daneben können die nach [REF] vom zuständigen Bundesministerium erlassenden Arzneimittelprüfrichtlinien herangezogen werden. Diese dienen dazu, die Voraussetzungen für die Prüfung der Arzneimittelwirkungen, soweit dies wissenschaftlich möglich ist, zu objektivieren. Des Weiteren ergibt sich der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, der Maßstab der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels ist, aus sogenannten Leitlinien gemeinschafts bzw. unionsrechtlichen Ursprungs. Die Europäische Arzneimittelagentur hat verschiedene Ausschüsse eingerichtet, die die vorgenannten Regelwerke erarbeiten. Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial muss für eine ausreichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit auch hinreichende Darlegungen zur Zweckmäßigkeit der angegebenen Dosierung enthalten. Vgl. OVG NRW, Urteile vom [DATE] [REF] , juris, Rn. 0, [DATE] [REF] , juris, Rn. 0, und [DATE] [REF] , juris, Rn. 0, sowie Beschluss vom [DATE] [REF] , juris, Rn. 0; Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelrecht, [DATE] , § 0 Rn. 0. Dies lässt sich bereits aus § 0 Abs. 0 Satz 0 Nr. 0 AMG ableiten, wonach aus dem klinischen Gutachten die Zweckmäßigkeit der angegebenen Dosierung hervorgehen muss. Die Dosierung ist zudem integraler Bestandteil der Zulassung. Auch die Arzneimittelprüfrichtlinien fordern eine Begründung der Dosierung und der Verabreichungsbedingungen. Bei Arthrose wird insoweit die Beurteilung von mindestens drei Dosen empfohlen. Die Dosis-Wirkungs-Studien müssen nach Möglichkeit den Kriterien einer randomisierten, doppelt-verblindeten Durchführung unter Begleitung einer Placebo-Gruppe genügen. Vgl. Zweiter Abschnitt, 0. der Arzneimittelprüfrichtlinien vom [DATE] , in: Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Stand [DATE] , Band VI, A [DATE] ; Guideline on clinical investigation of medicinal products used in die treatment of osteoarthritis, EMA, [DATE] , CPMP/EWP/0/0 Rev.0., Ziff. 0, S. 0). hierzu auch OVG NRW, Urteil vom [DATE] [REF] , juris; OVG NRW, Urteil vom [DATE] [REF] , juris, Rn. 0. Dies trägt dem Umstand Rechnung, dass die gewählte Dosierung einerseits geeignet sein muss, die beanspruchten therapeutischen Erfolge zu erzielen, sie aber andererseits wegen der mit der Anwendung von Arzneimitteln potentiell verbundenen Risiken nicht über das erforderliche Maß hinausgehen darf. „Soweit nicht anders verordnet, beträgt die Normdosierung, insbesondere zu Beginn der Behandlung über die ersten 0 Wochen 0 x täglich 0 Filmtabletten. Je nach Bedarf kann die Tagesdosis auch auf 0 x 0 Filmtabletten reduziert werden. B. 0 Filmtabletten werden vor oder zu den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Die Dauer der Anwendung beträgt in der Regel 0 0 Wochen und wird vom Arzt festgelegt.“ Der Umstand, dass das Arzneimittel „B. 0®“ bereits seit mehr als 0 Jahren in Deutschland gehandelt wird und damit nach Auffassung der Klägerin den Status eines „well-established-use“ besitzt, lässt das Erfordernis einer zureichenden wissenschaftlichen Begründung der Zweckmäßigkeit der gewählten Dosierung nicht entfallen. Einem Status des "well-established-use" wird bereits ausreichend durch die Regelung des [REF] Rechnung getragen, die aber nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Zulassungsantrag beizufügende Erkenntnismaterial betrifft. Soweit die Klägerin zur Begründung der Dosis auf das in Frankreich zugelassene Arzneimittel Jonctum 0 mg verweist, ergeben sich hieraus keine verwertbaren Erkenntnisse, weil das französische Präparat nicht für die hier beantragte Dosierung 0 x 0 mg/Tag, sondern für die geringere Dosierung 0 x 0 mg/Tag zugelassen worden ist. Die auf das Mängelschreiben übersandte „Gutachterliche medizinische Stellungnahme“ der Klägerin vom [DATE] stellt vor allem darauf ab, dass die gewählte Dosierung sowie Art und Dauer der Anwendung historisch etabliert seien. Eine in diesem Sinne durchgehende, einheitliche Dosierung des Arzneimittels B. 0® kann hingegen nicht festgestellt werden. Sowohl die Tagesdosis als auch die Dauer der Anwendung sind in der Vergangenheit geändert worden. Zumindest in der Zeitspanne von der Stellung des Langantrags im [DATE] bis zum Mängelbeseitungsschreiben vom [DATE] wurde die „Normdosierung“ 0 x 0 mg/Tag empfohlen. Eine wochenmäßige Begrenzung der Anwendung erfolgte nicht. Die Einnahme der Tabletten sollte vor einer Mahlzeit erfolgen. Nunmehr lautet die „Normdosierung“ 0 x 0 mg/Tag. Die Dauer der Anwendung wird mit einem Zeitraum von 0 0 Wochen angegeben. Die Tabletten werden vor oder zu den Mahlzeiten eingenommen. Einen Hinweis auf die Dosisabhängigkeit will die Klägerin zunächst aus der vorgelegten Studie Nr. 0 aus dem Jahr [DATE] entnehmen. Dem ist nicht zu folgen. Die Studie verhält sich zum „Pyrexal-Eryrthem“, ein „Entzündungsmodell zur quantitativen Wirksamkeitsbestimmung entzündungshemmender Pharmaka an der menschlichen Haut“. Sie stellt keine Untersuchung im beantragten Anwendungsgebiet dar und kann die gewählte Dosierung nicht begründen. Auch die von der Klägerin angeführte Studie Nr. 0 kann die Zweckmäßigkeit der beantragten Dosierung nicht belegen. Gegenstand dieser Studie aus dem Jahr [DATE] war der Vergleich bei insgesamt 0 Patienten einer intramuskulären Gabe von zunächst 0 x 0 mg bzw. 0 x 0 mg Oxaceprol gegen die Wirksamkeit von 0 x 0 mg Diclofenac intramuskulär am ersten Tag und einer oralen Anwendung von 0 x 0 mg Oxaeceprol mit 0 x 0 mg Diclofenac am 0. und 0. Tag. Es handelt sich hierbei um eine klinische Prüfung der Phase II der intramuskulären Verabreichung von Oxaceprol zur Ermittlung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im Vergleich zu einer intramuskulären Gabe von Diclofenac. Es ist bereits zweifelhaft, ob aus den Ergebnissen intramuskulärer Gaben Rückschlüsse für die orale Gabe des Arzneimittels gezogen werden können. Jedenfalls wurde mit dieser Studie eine minimal effektive oder optimale Dosis nicht gefunden. Der von der Klägerin beauftragte Biometriker hat in seiner Stellungnahme vom [DATE] selbst ausgeführt, die Ergebnisse der Studie Nr. 0 ließen aus heutiger methodischer Sicht keine eindeutigen kausalen Schlussfolgerungen zu . Dass sie „nicht so schlecht sind, als dass man sie ignorieren kann“ , reicht zur Begründung der Zweckmäßigkeit der Dosierung nicht aus. Darüber hinaus handelt es sich bei dieser Studie nicht um eine placebokontrollierte Untersuchung. Sie muss auch nach dem medizinischen Bericht des Leiters der klinischen Prüfung, Priv.-Doz. Dr. Schmitt, angesichts der geringen Fallzahl von zehn Patienten pro Therapiegruppe und des einfachblinden Designs „mit einer gewissen Vorsicht betrachtet werden“ . Die Ergebnisse dieser Studie seien lediglich als die Grundlage für weitere doppelblind und kontrolliert durchgeführte Prüfungen der Phase II mit entsprechenden statistisch abgesicherten Fallzahlen zu verstehen. Auch die Ergebnisse der Studien Nr. 0, 0 und 0 lassen eine Beurteilung einer Dosis-Wirkung-Beziehung nicht zu, da in den einzelnen Äquivalenzstudien jeweils nur eine Dosis getestet wurde und eine Placebokontrolle fehlte. Eine Dosisfindungsstudie stellt lediglich die Studie Nr. 0 dar, die eine orale Verabreichung des Arzneimittels im beantragten Anwendungsgebiet in zwei verschiedenen Dosierungen sowie eine Placebokontrolle zum Gegenstand hat. Dort konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den einzelnen Dosisstärken von 0 mg und 0 mg nicht aufgezeigt werden, so dass diese Studie sollten ihre Ergebnisse verwertbar sein die Höhe der beantragten Dosierung im Vergleich zu der niedrigeren Dosis nicht begründen kann. Aber auch wenn mit der Klägerin davon auszugehen ist, dass diese Studie keine valide wissenschaftliche Aussagekraft hat, stellt sie keinen Beleg für die von der Klägerin gewählte Dosierung dar. Zur Begründung der Dosis kann die placebokontrollierte Studie OXAGON0, die als Wirksamkeitsnachweis lediglich Oxaceprol in der einen beantragten Dosierung gegenüber Placebo untersucht hat, nicht herangezogen werden, da sie eine Wirksamkeit des Arzneimittels nicht in Relation zu unterschiedlichen Dosen gesetzt hat. Die von der Klägerin vorgelegte Studie [DATE] 0 OX/TAB.CHS zeigt die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels Artromed 0 mg bei gesunden Probanden, nicht aber Wirksamkeitsunterschiede verschiedener Dosisstärken von B. 0®. Die Studie sollte klären, wie Oxaceprol in oraler Form aus Tabletten aus dem Magen-Darm-Trakt in den Blutkreislauf aufgenommen wird im Vergleich zu einer intravenösen Infusion. Andere klinische Studien oder Anwendungsbeobachtungen aus der langjährigen Anwendung des Arzneimittels im Sinne einer systematischen Sammlung von Erkenntnissen und Erfahrungen, liegen weder zur Dosis insbesondere zum Umstand ihrer veränderten Höhe noch zu der von der Klägerin beantragten Höchstdauer der Anwendung vor. Soweit letztere nachträglich auf 0 0 Wochen begrenzt worden ist, existiert hierzu kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial. Die Dauer der klinischen Studien in der Indikation Arthrose betrug lediglich vier Wochen. Im Übrigen ist die angegebene Anwendungsdauer von drei Wochen im Hinblick auf die in der Studie OXAGON0 mittelfristig belegte Wirksamkeit des Arzneimittels nicht plausibel, weil das Arzneimittel danach im Zeitpunkt seines frühesten Wirkeintritts schon wieder abzusetzen ist. Aus dem Vorstehenden ergibt sich zugleich, dass das von Klägerin nach [REF] vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht und die arzneimittelrechtliche Nachzulassung demgemäß auch nach [REF] zu versagen ist. Der genannte Versagungsgrund bezieht sich auf formelle Anforderungen für die unter den nachfolgenden Nummern des [REF] genannten materiellen Anforderungen. Maßstab ist insoweit der bereits beschriebene gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, der auch Maßstab für die Beurteilung des zur Darlegung der therapeutischen Wirksamkeit hier im Hinblick auf die Zweckmäßigkeit der Dosierung eingereichten Materials ist. Nach den Darlegungen zur nicht ausreichend begründeten Zweckmäßigkeit der Dosierung des Arzneimittels aufgrund der Mängel in den vorgelegten Unterlagen ist dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis nicht entsprochen worden. Gemäß [REF] ist die Verlängerung der Zulassung zu erteilen, wenn das Humanarzneimittel bereits in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union oder anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum entsprechend der Richtlinie [DATE] /0/EG zugelassen ist, wenn sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befindet und der Antragsteller alle in [REF] vorgesehenen Angaben macht und die danach erforderlichen Kopien beigefügt und schriftlich erklärt, dass die einreichen Unterlagen nach [REF] mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht , es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann. Der pharmazeutische Unternehmer kann sich zwar auch noch nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist bis zum bestandskräftigen Abschluss des Nachzulassungsverfahrens auf die Zulassung des Arzneimittels in einem anderen Mitgliedstaat berufen. Vgl. BVerwG, Urteil vom [DATE] [REF] , juris, Rn. 0; OVG NRW, Urteil vom [DATE] [REF] , juris; Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelrecht, Kommentar [DATE] , § 0 Rn. 0. Die Voraussetzungen des [REF] sind aber nicht erfüllt. Hinsichtlich des in Frankreich zugelassenen Arzneimittels Jonctum 0 mg hat sich die Klägerin schon nicht auf [REF] berufen und auch nicht die nach [REF] erforderlichen Angaben gemacht. Bezüglich des in Rumänien zugelassenen Arzneimittels Artromed 0 mg, Filmtablette Oxaceprol, fehlt es an der Identität mit B. 0®. Voraussetzung für die Zulassung ist, dass das streitgegenständliche Arzneimittel mit dem im EU-/EWR-Staat zugelassenen Referenzarzneimittel identisch ist. Die Identität des streitgegenständlichen Arzneimittels mit dem EU-/EWR-Staat zugelassenen Referenzarzneimittel erfordert eine Übereinstimmung der Wirkstoffe, der Darreichungsformen und grundsätzlich der Anwendungsgebiete, Die in Rumänien genehmigte Dosierung von Artromed 0 mg unterscheidet sich von der streitgegenständlichen Dosierung von B. 0®. Während das rumänische Präparat mit 0 x 0 mg/Tag dosiert wird, beträgt die beantragte Normdosierung von B. 0® 0 x 0 mg/Tag. Das rumänische Arzneimittel weicht darüber hinaus hinsichtlich des zugelassenen Anwendungsgebietes ab. Zu den Anwendungsgebieten des Arzneimittels Artromed 0 heißt es in der rumänischen Fachinformation : Zwar dürfen die Anforderungen an eine Übereinstimmung der Anwendungsgebiete nicht überspannt werden. Würde schon aufgrund sprachlicher Besonderheiten oder abweichender Bezeichnungen für bestimmte Krankheitsbilder oder Symptome in anderen Mitgliedstaaten die Möglichkeit der Berufung auf die dortige Zulassung häufig scheitern. Erforderlich ist deshalb eine wertende Betrachtung auf der Grundlage tatsächlicher Feststellungen, hier also die Prüfung, ob die beanspruchten Anwendungsgebiete der Sache nach von den zugelassenen Anwendungsgebieten des Referenzarzneimittels umfasst werden. Diese ergibt hier aber eine fehlende Übereinstimmung der Anwendungsgebiete. Der Begriff des Anwendungsgebietes ist gleichbedeutend mit dem in der medizinischen Wissenschaft gebräuchlichen Begriff „Indikation“ und bezeichnet die dem Arzneimittel gegebene Zweckbestimmung oder den Nutzen des Arzneimittels für den Patienten, benennt also die Leiden, Körperschäden oder Krankheiten, zu deren Beseitigung, Linderung oder Verhütung sich das Mittel als geeignet erwiesen hat. Dazu zählt notwendigerweise auch der Indikationsanspruch, also die Frage, ob eine Mittel Krankheiten vorbeugt, sie heilt oder eben ein anderes Heilmittel lediglich unterstützt. Hieran gemessen ist die adjuvante Therapie bei Arthrose ein anderes Anwendungsgebiet und nicht nur als Einschränkung, als Minus, zur symptomatischen Therapie zu verstehen. Sie ist eine andere Therapie als die beanspruchte schmerzheilende Indikation. Eine im Nachzulassungsverfahren grundsätzlich noch mögliche Anpassung von B. 0® an das Referenzarzneimittel strebt die Klägerin mit der Bezugnahme auf die rumänische Zulassung auch nicht an. Die Klägerin will in erster Linie die Zulassung des Arzneimittels B. 0® mit der Dosierung 0 x 0 mg/Tag in dem beantragten Anwendungsgebiet der symptomatischen Therapie erreichen.