# 생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정
(행정규칙구분=고시, 공포일자=20241007, 시행일자=20241007, 소관부처=식품의약품안전처)
행정규칙번호: 2024-58
출처: 국가법령정보센터

행정규칙명: 생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정
행정규칙종류: 고시
발령일자: 20241007
발령번호: 2024-58
시행일자: 20241007
소관부처: 식품의약품안전처
담당부서기관: 식품의약품안전처(바이오의약품정책과)
현행여부: Y

조문내용:
['   제1장 총칙', '제1조(목적) 이 규정은 「약사법」제31조, 제35조, 제42조, 제76조 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조, 제8조부터 제13조까지, 제57조부터 제59조까지, 「희귀질환관리법」제19조에 따라 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품 및 이하 유사한 제제의 제조판매(수입)품목허가 및 변경허가에 있어 안전성ㆍ유효성과 기준 및 시험방법 심사에 관한 세부사항, 허가의 기준, 조건 등을 정함으로써 품목허가 업무에 적정을 기함을 목적으로 한다.', '제2조(정의) 이 규정에서 사용하는 용어의 정의는 다음 각 호와 같다.1. "신약"이란「약사법」제2조제8호에 따른 의약품으로서 국내에서 이미 허가된 의약품과는 화학구조 또는 본질 조성이 전혀 새로운 신물질의약품 또는 신물질을 유효성분으로 함유한 복합제제 의약품을 말한다.2. "자료제출의약품"이란 신약이 아닌 의약품이면서 이 규정에 의한 안전성ㆍ유효성 심사가 필요한 품목을 말한다.3. "임상시험자료집"이란 의약품의 약동학, 약력학, 용량반응, 안전성ㆍ유효성에 관한 정보가 포함된 국내ㆍ외 임상시험성적에 관한 자료를 말한다.4. "외국임상자료"란 임상시험자료집 중 외국에서 얻어진 임상시험자료를 말한다.5. "가교자료"란 국내ㆍ외에 거주하는 한국인을 대상으로 얻어진 시험자료로서 임상시험자료집에서 발췌하거나 선별한 자료 또는 가교시험으로부터 얻어진 자료를 말한다.6. "가교시험"이란 의약품의 안전성ㆍ유효성에 관한 민족적 요인에 차이가 있어 외국임상자료를 그대로 적용하기가 어려운 경우 국내에서 한국인을 대상으로 가교자료를 얻기 위하여 실시하는 시험을 말한다.7. "민족적 요인"이란 의약품의 안전성ㆍ유효성의 민족 간 차이에 영향을 미치는 요인으로서 유전적, 생리적 소인 등의 내적요인과 문화, 환경 등의 외적요인을 말한다.8. "외국임상자료의 국내 적용"이란 외국임상자료를 한국인에 대한 의약품의 안전성ㆍ유효성 자료로 갈음하는 것을 말한다.9. "생물의약품"이란 사람이나 다른 생물체에서 유래된 것을 원료 또는 재료로 하여 제조한 의약품으로서 보건위생상 특별한 주의가 필요한 의약품을 말하며, 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 첨단바이오의약품, 생균치료제, 기타 식품의약품안전처장이 인정하는 제제를 포함한다.9의2. "개량생물의약품"이란 다음 각 목의 어느 하나에 해당하는 변경으로 이미 허가된 생물의약품에 비해 안전성ㆍ유효성 또는 유용성(복약순응도ㆍ편리성 등)을 개선되었거나 의약기술에 있어 진보성이 있다고 식품의약품안전처장이 인정한 의약품을 말한다.가. 유효성분의 종류 또는 배합비율나. 투여경로다. 제제학적 개선을 통한 제형, 함량 또는 용법ㆍ용량라. 명백하게 다른 효능효과를 추가10. "동등생물의약품"이란 이미 제조판매ㆍ수입품목 허가를 받은 품목과 품질 및 비임상ㆍ임상적 비교동등성이 입증된 생물의약품을 말한다.11. "생물학적제제"란 생물체에서 유래된 물질이나 생물체를 이용하여 생성시킨 물질을 함유한 의약품으로서 물리적ㆍ화학적 시험만으로는 그 역가와 안전성을 평가할 수 없는 백신ㆍ혈장분획제제 및 항독소 등을 말한다.12. "유전자재조합의약품(이하 "재조합의약품"이라 한다)"이란 유전자조작기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품을 말한다.13. "세포배양의약품"이란 세포배양기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품을 말한다.14. "생균치료제"란 박테리아 등 살아있는 미생물(다른 종의 미생물로부터 유래한 하나 또는 여러 개의 미생물 균주 포함)을 유효성분으로 하는 의약품을 말한다. 다만, 정장생균을 유효성분으로 하는 정장제, 제산제, 지사제 등(의약품 표준제조기준으로 관리되는 제품 포함)은 제외한다.15. 삭제16. "희귀의약품"이란 적용대상이 드물고 적절한 대체의약품이 없어 긴급한 도입이 요구되는 의약품으로서 식품의약품안전처장이 지정하는 것을 말한다.17. "첨부물"이란 제품의 사용에 필요하여 동일 포장 내에 허가받고자 하는 제품 이외의 물품으로서 「약사법」에 따른 의약품, 의약외품 및 「의료기기법」에 따른 의료기기에 해당하는 품목을 말한다.18. "유효성분"이란 내재된 약리작용에 의하여 그 의약품의 효능ㆍ효과를 직접 또는 간접적으로 발현한다고 기대되는 물질 또는 물질군으로서 주성분을 말한다.19. "복합제"란 2종 이상의 주성분을 함유하는 의약품을 말한다.20. "실측치"란 실측한 값으로서 이상치를 제거한 실제 통계분석에 사용된 측정값을 말한다.21. "실측 통계치"란 실측치로 분석한 통계 결과치를 말한다.22. "검체"란 무작위 채취와 같이 합리적으로 채취된 시료를 말한다.23. "원액"이란 주성분을 함유하는 제형화 전 상태의 원료의약품을 말한다.24. "최종원액"이란 한 용기 내에서 조제되어 바로 분주할 수 있는 상태의 원료의약품으로서 그 내용의 어느 부분을 취하여도 성상 및 품질에 있어 균일하다고 인정되는 것을 말한다.25. "예비심사(Pre-review)"란 품목허가 신청에 대하여 정식의 심사개시전 미리 해당 제출자료 요건에 따른 자료구비 여부를 신속히 확인하여 필요할 경우 자료를 요청하는 등 심사하는 절차를 말한다.26. 삭제27. 삭제', '   제2장 품목허가신청서 작성 및 신청자료', '제3조(품목 허가의 처리) ① 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 경우에는 동일한 제조업자ㆍ위탁제조판매업자 및 수입자에 대하여 1개 품목으로 제조판매(수입)품목허가(변경허가를 포함한다. 이하 "품목허가"라 한다)한다.1. 원료의약품의 경우 성분명과 규격(기준)이 동일한 품목2. 제1호 이외의 품목의 경우 단위 제형 당 주성분의 함량(액상제제의 경우 함량 및 농도)과 제형, 투여경로가 동일한 품목. 다만, 다음 각목의 경우에는 예외로 한다.가. 동일한 규격의 범위 내에서 제제의 특성이 인정되는 경우나. 새로운 균주를 사용하거나 제조방법이 명백히 다른 별도의 품목으로써 국민 보건 상 따로 허가할 필요성이 인정되는 경우다. 수출만을 목적으로 하는 의약품의 경우라. 희귀의약품② 삭제③ 삭제④ 「의약품등의 안전에 관한 규칙」 제11조제1항제9호다목에 따라 품목허가 할 수 있는 혈장분획제제는 다음 각 호와 같다.1. 국내 제조판매ㆍ수입품목이 허가되지 아니한 혈장분획제제(새로운 분획물질 또는 제형이 새로운 제품을 포함한다)2. 「희귀의약품 지정에 관한 규정」(식품의약품안전처 고시) 제4조에 따라 희귀의약품으로 지정된 혈장분획제제3. 수급 차질이 발생한 혈장분획제제. 다만, 이 경우 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」[별표5]에 적합하여야 한다.4. 양도ㆍ양수하는 혈장분획제제5. 혈장분획제제가 포함된 국소지혈제로서 주작용이 의료기기인 융복합 의료제품(예: 트롬빈+젤라틴)⑤ 용법ㆍ용량 등이 동일한 품목의 경우(예 : 혈액응고 8인자 250단위, 500단위 및 1000단위) 또는 주성분의 농도가 동일한 액상주사제의 경우(예:1바이알(0.8mL)중 재조합인슐린 400단위, 1바이알(1.6mL)중 재조합인슐린 800단위의 경우)에는 이를 1개 품목으로 허가할 수 있다. 다만, 원료약품 및 그 분량 중 유효성분과 첨가제의 분량이 비율적으로 유사하여야 하며, 다른 경우에는 첨가제가 유효성분의 흡수에 영향을 미치지 않는다는 입증자료를 제출하여야 한다.⑥ 사용직전에 서로 혼합하여 투여하거나 사용 시에 필요하여 첨부하는 첨부물(분말주사제와 주사용수, 프리필드시린지와 주사침 등)의 경우 또는 조합하여 제조하는 것이 타당하다고 인정되는 품목(예: 용법ㆍ용량상 두 개 제제의 연속투여가 필요한 시리즈 제품)의 경우에는 1개 품목으로 허가할 수 있다.⑦ 주사제는 단위 용기(바이알, 앰플, 프리필드시린지, 카트리지, 펜 등)별로 각각 허가한다.⑧ 첨부물의 경우 허가된 품목임을 증명하는 자료(수입품목의 경우 해당국가에서 입증하는 자료) 또는 허가에 필요한 자료를 제출하여야 한다.⑨ 수출만을 목적으로 하는 의약품인 경우「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항제1호 및 제2호에 따른 안전성ㆍ유효성 또는 기준 및 시험방법에 관한 자료 대신 당해 품목의 수입자가 요구하는 사양서 등을 첨부하여 허가신청을 할 수 있으며, 이 경우 식품의약품안전처장은 사양서 등의 내용을 근거자료로 허가할 수 있다.⑩ 법 제31조제2항ㆍ제11항, 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제12조에 따라 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 의약품의 경우에는 외국에 소재한 의약품 제조업자에게 제조를 위탁하여 허가를 신청할 수 있다.1. 새로운 생명공학기술을 이용한 의약품으로서 제제의 특수성으로 인해 국내 위탁제조가 가능한 시설이 없거나 그 밖에 위탁이 불가능하다고 인정되는 경우2. 국내 제약사가 해외에 설립한 의약품 제조업자에게 일부제조공정을 위탁하여 제조하는 제제', '제3조의2(품목 변경허가의 처리) ① 제9조에 따라 허가 받은 사항을「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제8조제1항에 따라 변경허가를 받으려는 경우 변경사항은 이 고시 제10조부터 제22조까지의 규정에 적합하여야 하고, 제8조에 따라 국제공통기술문서를 작성하여 허가 받은 품목은 국제공통기술문서로 작성하여 변경허가를 받아야 한다.② 제1항에도 불구하고 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제8조제4항에 따라 변경내용을 기재한 문서(전자문서를 포함한다)를 제출하여 변경허가받은 경우로 하는 품질에 영향을 미치지 아니하는 경미한 사항은 다음 각 호와 같다.1. 제품명(단일제로서 주성분명, 처방명을 제품명으로 사용한 경우에 한함), 원료약품 및 그 분량 또는 기준 및 시험방법 항목의 명칭 중 식품의약품안전처장이 고시한 「대한민국약전」, 「생물학적제제 기준 및 시험방법」등 기준 및 「공정서 및 의약품집 범위지정」의 외국 공정서에 수재된 성분이나 제제의 명칭 변경에 따른 변경2. 제조방법 중 품질에 영향을 미치지 아니하는 용기ㆍ포장(직접의 용기ㆍ포장 제외)의 변경3. 제조방법 중 행정구역 변경에 따른 제조원의 소재지 변경4. 효능ㆍ효과, 용법ㆍ용량, 사용상의 주의사항 중 「의약품 표시 등에 관한 규정」에 따른 쉬운 용어를 사용하는 변경5. 제1호에 따른 식품의약품안전처장이 고시한 기준 및 공정서의 범위 내에서 첨가제의 규격 변경6. 포장단위의 변경. 다만, 단위 용기 당 용량 또는 질량의 변경은 제외한다.7. 「대한민국약전」 등의 개정 과정에서 쉬운 용어 또는 우리말 용어로의 표기방식 변경으로 인한 변경8. 한글 맞춤법 등 단순 오기가 명백하여 정정하는 경우로 판단되는 변경③ 제2항 각 호에 따른 사항의 변경의 경우에는 해당 의약품 제조업자ㆍ수입자 등이 품목허가증 뒷면의 「변경 및 처분사항 등」란에 변경일자와 변경내용을 기재하여야 한다.④ 의약품 제조업자ㆍ수입자 등은 최초 허가일의 전월 말일부터 역산하여 1년 동안의 변경 내용(제2항제6호를 제외한 각 호의 변경사항에 한한다)에 대하여 제4조제1항의 요령에 따라 변경사항이 기재된 변경신청서에 전자적기록매체를 첨부하여 매년 허가일이 속하는 월의 말일까지 식품의약품안전처장에게 제출(전자매체 포함)하여야 한다. 다만, 제2항제6호의 변경사항이 있는 경우에는 해당 변경사항이 반영된 의약품을 시판하기 전에 식품의약품안전처장에게 그 변경사항을 보고(전자매체 포함)하여야 한다.', '제4조(품목허가신청서의 작성 등) ① 의약품의 제조판매품목허가ㆍ수입품목허가신청서는 이 규정에서 정하는 첨부서류 등을 근거로 적합하게 작성하여야 하고, 허가항목은 항목별로 제10조부터 제22조까지의 규정에 따라 기재하여야 한다. 이 경우 첨부서류 등을 제출하는 때에는 식품의약품안전처장이 정한 전용프로그램으로 작성된 전자적기록매체를 함께 제출하여야 한다. 다만, 「첨단의료복합단지 지정 및 지원에 관한 특별법」 제23조제3항에 따라 입주의료연구개발기관이 의약품 제조판매품목허가ㆍ수입품목 허가를 신청하는 경우에는 신청서를 영어로 작성하여 제출할 수 있다.② 외국의 자료는 원칙적으로 한글요약문(주요사항 발췌) 및 원자료를 제출하여야 한다. 다만, 한글 요약문만으로 제출된 자료의 내용을 설명할 수 없는 경우 전체 번역문을 제출할 수 있다.③ 수입품목(신약 및 희귀의약품은 제외한다) 허가신청을 하고자 하는 경우에는 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항제4호에 따른 제조증명서와 판매증명서를 제출하여야 한다. 다만, 품목 허가신청 시에 제조증명서와 판매증명서를 제출하기 어려운 경우에는 제출할 수 있는 기한을 신청서에 기재하고, 그 제출기한 내에 제조증명서와 판매증명서를 제출할 수 있다. 이 경우 제출기한은 해당 신청민원의 처리기한을 초과해서는 아니된다.④ 제3항에도 불구하고 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제4조제2항제4호 단서 및 제5조제2항제4호 단서에 따라 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 경우에는 각 호의 구분에 따른 자료를 제출하지 않을 수 있다.1. 식품의약품안전처장으로부터 제조 및 품질관리기준에 대하여 적합평가된 제조소에서 제조된 품목의 경우 : 제조증명서2. 허가신청 하고자 하는 품목의 제품명, 원료약품 및 그 분량(주성분, 부형제, 색소 등 첨가제가 반드시 기재되어야 한다), 제조자명 및 소재지, 제조의뢰자를 확인할 수 있는 자료를 제출한 경우 : 판매증명서⑤ 제3항에 따른 제조증명서와 판매증명서는 제출일로부터 2년(당해 생산국 정부 또는 공공기관의 증명서 발행주기가 2년 초과인 경우 그 기간) 이내에 발행된 것이어야 한다.⑥ 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항제6호나목에 따른 별표 1 및 별표 3의 제조 및 품질관리기준 실시 상황 평가에 필요한 자료로서 허가받고자 하는 품목의 제품표준서, 제조 및 품질관리에 관한 기록들과 해당 품목 생산에 따른 각종 기준서 등을 제출하여야 한다. 다만, 제출서류 중 일부자료 제출이 어려운 경우에는 사유서를 첨부하고 실태조사를 받아 자료제출에 갈음할 수 있다.⑦ 제41조제1항제3호에 해당하는 의약품 중 제조업자ㆍ위탁제조판매업자 및 수입자 자신이 이미 허가받은 백신을 모형으로 하고 제형, 제조방법 및 제조원이 동일한 백신인 경우에는 이미 허가받은 백신의 허가 및 심사 당시 제출된 자료로서 품목허가신청서(변경허가를 포함한다)의 제출자료 일부를 제출한 것으로 본다.⑧ 제8조제1항에 따라 국제공통기술문서로 작성하여 허가를 받은 의약품 중 품질 보증과의 연관성이 증명된 단위공정의 공정변수와 투입 변수(예: 물질 속성)의 다차원적 조합 및 상호작용(이하 "디자인스페이스(Design Space)"라 한다) 범위를 제조 및 품질관리에 적용하는 의약품의 경우에는 해당 단위공정에 대해 디자인스페이스를 허가신청서 중 해당하는 부분(제조방법 등)에 기재할 수 있다. 이 경우 디자인스페이스 내의 변경 사항은 허가 받은 사항에 포함되는 것으로 본다.', '제5조(심사대상) ① 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조에 따라 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제 및 이하 유사한 제제(이하 "생물학적제제 등"이라 한다)은 안전성ㆍ유효성 심사, 기준 및 시험방법 심사를 받아야 한다. 다만, 현재 허가되어 있는 품목과 유효성분의 종류, 규격 및 함량(액상제제의 경우 농도)과 제형이 동일하고 최종원액 및 완제품의 제조소가 동일한 생물학적제제 등에 해당하는 경우에는 심사대상에서 제외한다.② 허가된 의약품 중 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 경우에는 안전성ㆍ유효성 심사 또는 기준 및 시험방법 심사를 받아야 한다.1. 희귀의약품지정을 해제하고자 하는 경우2. 수출용 등을 국내 시판용으로 허가조건을 변경하고자 하는 경우3. 임상시험결과보고서 등을 근거로 허가 조건 등을 변경하고자 하는 경우4. 이 규정 제9조에 따른 허가 항목 중 제3호부터 제13호까지의 규정에 해당하는 사항을 변경허가 받고자 하는 경우. 다만, 단순한 정보사례 등을 근거로 허가 받은 의약품의 사용상의 주의사항 등을 변경하고자 하는 경우에는 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」[별표4의3]을 적용한다.', '제6조(심사자료의 종류) 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항, 제9조 및 제10조제1항에 따른 안전성ㆍ유효성과 기준 및 시험방법의 심사를 위하여 제출하여야 하는 자료의 종류는 다음 각 호와 같으며, 자료의 범위는 별표 1과 같다.1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료2. 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)가. 원료의약품에 관한 자료1) 구조 또는 구성성분 등에 관한 자료2) 물리화학적ㆍ생물학적 성질에 관한 자료3) 제조방법에 관한 자료(제조 중에 사용되는 물질에 대한 자료 포함)4) 기준 및 시험방법5) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료6) 시험성적에 관한 자료7) 표준품의 규격, 관리방법 및 설정근거에 관한 자료8) 용기 및 포장에 관한 자료나. 완제의약품에 관한 자료1) 원료약품 및 그 분량에 관한 자료2) 제조방법에 관한 자료3) 기준 및 시험방법4) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료5) 시험성적에 관한 자료6) 표준품의 규격, 관리방법 및 설정근거에 관한 자료7) 용기 및 포장에 관한 자료3. 안정성에 관한 자료가. 원료의약품에 관한 자료1) 장기보존시험2) 가속시험자료3) 가혹시험자료나. 완제의약품에 관한 자료1) 장기보존시험2) 가속시험자료3) 가혹시험자료4. 독성에 관한 자료가. 단회투여독성시험자료나. 반복투여독성시험자료다. 유전독성시험자료라. 발암성시험자료마. 생식발생독성시험자료바. 기타 독성시험자료1) 항원성시험2) 면역독성시험3) 국소독성시험(국소내성시험 포함)4) 의존성5) 기타5. 약리작용에 관한 자료가. 효력시험자료나. 안전성약리시험자료 또는 일반약리시험자료다. 흡수, 분포, 대사 및 배설시험자료라. 기타 약리작용에 관한 자료6. 임상시험성적에 관한 자료가. 임상시험자료집나. 가교자료7. 국내ㆍ외에서의 사용 및 허가 현황 등에 관한 자료(기타 WHO 가이드라인 및 공정서 수재내용 등의 자료 등)8. 기타 해당 의약품의 특성에 관한 자료', '제7조(심사자료의 요건) ① 의약품의 안전성ㆍ유효성과 기준 및 시험방법의 심사를 위한 제6조 심사자료의 종류에 따른 자료 요건은 다음 각 호와 같다. 이 경우 심사자료는 현재 과학기술의 수준에서 합리적이고 타당한 시험법으로 시험한 자료를 제출해야 한다.1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료해당 의약품에 대한 판단에 도움을 줄 수 있도록 육하원칙에 따라 명료하게 기재된 자료(예 : 언제, 어디서, 누가, 무엇으로부터 추출, 분리, 배양 또는 정제하였고 발견의 근원이 된 것은 무엇이며, 기초시험ㆍ임상시험 등에 들어간 것은 언제, 어디서 였나 등)2. 구조결정ㆍ물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)가. 일반적사항1) 의약품의 기본적 요건에 대한 판단에 도움이 되는 안전성ㆍ유효성, 기준 및 시험방법 심사와 관련된 사항인 최종 원료의 기원, 본질, 조성, 제조방법, 유효성분 함량 및 기준, 순도시험(비소 등 중금속 함유기준 등) 등을 기재한 구조결정ㆍ물리화학적 성질에 관한 자료와 생물학적 활성, 함량, 순도 등을 기재한 생물학적 성질에 관한 자료 및 심사대상품목의 품질수준과 규격 등을 확인할 수 있는 기준 및 시험방법, 국내ㆍ외에서 특허 등을 취득한 경우에는 특허등록 사본 등을 첨부한 자료.2) 삭제3) 기준 설정의 근거는 실측치, 실측 통계치, 안정성 시험결과 및 안전성ㆍ유효성에 관한 고찰 등에 관한 구체적인 자료를 포함한다.4) 실측치 및 실측 통계치에 대한 자료는 제조번호, 로트크기, 제조년월일 및 제조장소를 포함한다.5) 실측치는 실 제조공정을 반영한 3로트 이상의 검체에 대하여 1로트 당 3회 이상의 자료를 제출한다. 수치로 나타나는 시험결과는 구체적인 값을 제출하여야 하며, 검체채취, 실측치의 처리에 사용된 통계방법과 실측 통계치를 제출한다.나. 원료의약품에 관한 자료1) 구조 또는 구성성분 등에 관한 자료가) 각 제제에 따른 주요 구성성분 및 그 특성나) 그 외의 부수적인 구성성분(안정제, 흡착제) 및 그 특성다) 첨부용제의 성분 및 그 특성2) 물리화학적ㆍ생물학적성질에 관한 자료주성분의 물리화학적ㆍ생물학적 성질에 관한 자료는 각 제제의 특성에 따라 기준 및 시험방법의 시험항목 설정의 근거가 되는 자료를 제출하며 실측치에 대한 자료를 포함한다.3) 제조방법에 관한 자료(제조 중에 사용되는 물질에 대한 자료 포함)이 규정 제14조 제조방법에 따라 단위공정별로 내용을 구체적으로 기재하고, 균주(생산균주), 배양세포, 혈장, 배지 등에 대한 특성 및 관리방법 등에 관한 내용을 각 제제 특성에 따라 다음 각 목의 어느 하나에 적합하게 기재한다. 이 경우, 별표 5 예시와 같이 작성할 수 있다.가) 품목에 따라 해당 균주명, 목적하는 펩타이드 또는 단백질의 구조 유전자 획득방법, 숙주벡터계의 종류, 종세포주의 명칭, 배지의 조성 등 배양방법, 정제방법, 제조원 등에 관한 자료나) 제조과정 중 사용하는 물질 등의 경우에는 사용목적과 명칭, 규격, 단위제형 당 사용량 등을 기재다) 단위공정별로 수행되는 공정검사에 대한 주요검사항목 및 검사방법라) 제조공정 중 생산된 반제품을 보관하는 경우에는 보관용기, 보관조건, 저장기간 기재4) 기준 및 시험방법시험항목의 기준은 제조과정, 정량오차 및 안정성 등에 근거하여 품질을 보증하는데 필요한 규격 값으로서 제조사의 기준규격에 따라 설정한다. 다만, 제조국 또는 원 개발국에서 허가된 기준이 있는 경우에는 따로 설정할 수 있다.5) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료근거자료가 시험자료인 경우 3로트 이상의 검체에 대하여 1로트 당 3 회 이상 시험한 실측 통계치를 고려하여 기준을 설정할 수 있다.6) 시험성적에 관한 자료시험자료, 시험결과 등이 기재된 시험성적서를 제출한다.7) 표준품의 규격, 관리방법 및 설정근거에 관한 자료표준품의 역가(단위) 설정근거 및 규격, 관리 등에 관한 자료를 첨부한다.8) 용기 및 포장에 관한 자료가) 직접용기의 구성성분과 기준 및 시험방법을 포함한 용기 및 포장재에 대해 기재한다.나) 성상, 확인시험 및 필요시 주요 치수를 포함한 적합한 도면을 포함하고, 공정서 이외의 시험방법은 밸리데이션 자료를 제출한다.다) 적합성(suitability)은 재료의 선택, 습기나 빛으로부터의 보호, 용기 흡착, 유리 또는 구성성분의 안전성 등에 대하여 기재한다.다. 완제의약품에 관한 자료1) 원료약품 및 그 분량에 관한 자료주성분과 첨가제에 대한 제제학적으로 타당한 배합목적, 사용량 등에 관한 자료를 제출하고 첨가제의 규격에 관한 근거자료를 제출한다.2) 제조방법에 관한 자료이 규정 제7조제2호가목(3) 원료의약품의 제조방법에 관한 자료와 같이 기재한다.가) 제제의 특성상 필요한 경우에는 제제설계항을 설정하여 제형선택 이유, 원료약품 및 그 분량의 설정이유 등에 관한 자료를 제출한다.(1) 특수한 제제가공법을 설정한 경우에는 제형의 선택, 의약품 첨가제의 선택 및 혼합비의 결정 등 원료약품 및 그 분량 설정 근거에 대한 자료를 제출하고, 필요에 따라 생물약제학적 평가결과자료 및 제제 설계의 타당성에 대한 자료도 제출한다.(2) 용출조절제제 등과 같이 특별한 제제기능을 갖는 경우에는 제제설계과정의 제제평가결과 등을 포함하여 서방성제제의 설계 및 평가에 대한 검토결과를 제출한다.나) 필요에 따라 최종제품을 방사선조사하여 멸균하는 경우에는 그 조건(방사선량, 시간 등)을 명기하되, 방사선을 조사한 제품과 조사하지 아니한 제품에 대한 분해산물 생성 유무 비교 등 안정성시험자료(3개 제조번호분)를 첨부하여야 한다.3) 기준 및 시험방법이 규정 제20조의 기준 및 시험방법에 따른다.4) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료기준 및 시험방법의 설정근거를 나타내기 위한 자료로서 각 시험항목에 대하여 시험방법, 시험방법 선택이유, 시험조건 설정이유, 시험방법의 밸리데이션, 실측치, 기준치의 설정근거, 계산 예 등에 대한 자료를 포함한다.5) 시험성적에 관한 자료가) 제조공정 전 단계에 걸친 일반적인 시험방법 및 주요 시험방법에 대한 밸리데이션 자료나) 제조사의 검증된 시험법(Validated methods)에 의한 시험성적서. 다만, 생물학적제제의 경우에는 제조 및 품질관리요약서(summary protocol) 추가6) 표준품의 규격, 관리방법 및 설정근거에 관한 자료표준품의 역가(단위) 설정근거 및 규격, 관리 등에 관한 자료를 첨부한다.7) 용기 및 포장에 관한 자료재료의 선택, 습기와 빛으로부터 보호, 직접용기 구성성분과 의약품과의 적합성(용기흡착, 유리포함), 직접용기 구성 재료의 안전성, 성능(첨부한 투약용기의 재현성 등)을 기재한다.3. 안정성에 관한 자료가. 「의약품등의안정성시험기준」(식품의약품안전처 고시)에 적합한 원료의약품 및 완제의약품에 관한 자료로서 국내에서 실시한 자료를 원칙으로 하되 시험 기초 자료를 첨부하여야 하며, 시험자료의 신뢰성을 입증할 수 있는 시험기관의 시험관련 책임자가 서명한 증명 서류를 제출하여야 한다. 다만, 신청일 이후 「의약품등의안정성시험기준」에 따른 연구를 추가로 진행하여 자료를 제출한 경우 이를 신청 시 제출한 자료로 볼 수 있다.나. 제조방법 변경에 따라 안정성시험자료를 제출하여야 하는 경우, 6개월 이상의 장기보존시험자료와 제품의 안정성을 입증하기 위한 장기보존시험계획서를 제출함으로써 변경 이전의 사용기간(유효기간) 또는 그 이내의 기간 범위 내에서 사용기간(유효기간)을 인정할 수 있다. 다만, 품질 특성 및 물리화학적ㆍ생물학적 성질 유지 등 타당성이 인정되는 경우에 한하여 3개월 이상의 장기보존시험자료로 제출할 수 있다.다. 가목에도 불구하고 외국에서 시험한 자료는 그 내용을 검토하여 안정성을 확보할 수 있다고 판단되는 경우 인정할 수 있다.4. 독성에 관한 자료가. 일반사항 : 「비임상시험관리기준」(식품의약품안전처 고시)에 의하여 시험한 자료(경제협력개발기구(OECD)의 회원국에서 실시한 실태조사 결과 해당 시험 분야가 비임상시험관리기준에 적합하였음을 확인할 수 있는 자료 포함)를 제출한다. 이 경우 해당 시험 자료는 국제적으로 인정되는 시험법(OECD, ICH 등) 등으로 실시한 비동물 또는 인체 생물학 기반 시험(세포기반시험, 미세생리시스템, 바이오프린팅, 컴퓨터모델링 등) 자료로 대체할 수 있다.나. 시험방법 : 「의약품등의독성시험기준」(식품의약품안전처 고시)에 적합한 자료 또는 시험방법 및 평가기준 등이 과학적ㆍ합리적으로 타당성이 인정되는 자료를 제출하여야 한다.5. 약리작용에 관한 자료다음 각 목의 어느 하나에 해당하는 비임상시험자료로서 투여경로는 임상시험의 경우와 동일하여야 한다. 다만, 시험의 종류 및 체내 흡수율 등에 따라 적절히 다른 투여경로를 이용할 수 있으며 비임상시험으로 실시가 불가능하거나 실시하는 의미가 없는 것으로 인정되는 경우에는 임상시험 결과로 갈음할 수 있다.가. 대학 또는 연구기관 등 국내ㆍ외 전문기관에서 시험한 것으로서 기관의 장이 발급하고 그 내용(이 경우 연구기관의 시험시설개요, 주요설비, 연구 인력의 구성, 시험자의 연구경력 등이 기재되어야 함)을 검토하여 타당하다고 인정할 수 있는 자료나. 해당 의약품의 허가국에서 허가신청 당시 제출되어 평가된 모든 약리시험자료로서 허가국 정부(허가 또는 등록기관)가 제출받았거나 승인하였음을 확인한 자료 또는 이를 공증한 자료다. 과학논문인용색인(Science Citation Index) 또는 과학논문인용색인 확장판(Science Citation Index Expanded)에 등재된 전문학회지에 게재된 자료6. 임상시험성적에 관한 자료가. 식품의약품안전처장이 지정한 임상시험실시기관에서 실시한 것으로서 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 별표 4의 의약품 임상시험 관리기준의 규정에 적합한 자료로 임상시험계획서의 변경사항, 각 기관별 임상시험심사위원회 일자별 심의결과, 최종 임상시험계획서 등이 첨부된 자료를 제출하여야 한다. 다만, 외국자료의 경우에는 다음 중 어느 하나에 해당하는 자료를 제출할 수 있다.1) 허가신청 당시 제출되어 평가된 임상시험성적자료로서 허가국 정부(허가 또는 등록기관)가 제출받았거나 승인하였음을 확인한 자료나 확인증명서를 발급하지 않음이 입증될 경우에는 공증 받은 자료2) 과학논문인용색인(Science Citation Index) 또는 과학논문인용색인 확장판(Science Citation Index Expanded)에 등재된 전문학회지에 게재된 자료3) 그 내용을 검토하여 실시기관의 신뢰성이 인정되고 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 별표 4의 의약품 임상시험 관리기준에 의하여 실시한 것으로 판단되는 자료7. 국내ㆍ외에서의 사용 및 허가 현황 등에 관한 자료해당 의약품의 유용성에 대한 판단에 도움을 줄 수 있는 국내ㆍ외 사용현황에 관한 자료로서, 시판허가일자, 원료약품 및 그 분량(별첨규격인 경우 규격근거자료 포함), 효능ㆍ효과, 용법ㆍ용량, 사용상의 주의사항, 저장방법 및 사용(유효)기간 등을 확인할 수 있는 자료와 각 국의 의약품집, WHO 가이드라인 등에의 수재 및 사용현황 조사자료 및 기타 안전성ㆍ유효성과 관련된 각 국의 조치내용 등 최신의 정보가 첨부된 자료8. 기타 당해 의약품의 특성 등에 관한 자료기존의 유사효능 의약품(수입품 포함)과 원료약품 및 그 분량, 효능ㆍ효과, 용법ㆍ용량, 사용상의 주의사항 등의 비교표를 작성하고 약리효과, 부작용 또는 안전성 등에 있어서 특징이나 결점 등을 비교 검토한 자료 등② 제1항에도 불구하고 제8조에 따른 국제공통기술문서로 심사자료를 제출하는 경우 세부 작성요령은 별표 4 국제공통기술문서 작성방법에 따른다.', '제7조의2(위해성 관리 계획의 작성) ① 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항제11호에 따른 위해성 관리 계획을 제출하여야 하는 의약품은 다음 각 호와 같다.1. 신약2. 희귀의약품3. 신청인이 위해성 관리 계획의 제출이 필요하다고 인정하는 의약품(변경허가를 포함한다)4. 시판 후 중대한 부작용 발생으로 인해 위해성 관리 계획의 제출이 필요하다고 식품의약품안전처장이 인정하는 의약품(변경허가를 포함한다)5. 삭제6. 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제22조에 따른 재심사대상 의약품(신약은 제외한다)7. 삭제8. 전문가 지도 하에 환자 스스로 투약이 가능하도록 용법 또는 사용상의 주의사항을 설정한 의약품(이하 "자가투여주사제"라 한다) 중 잘못 투약되는 것을 방지하기 위해 위해성 관리 계획의 제출이 필요하다고 식품의약품안전처장이 인정한 의약품② 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항제11호에 따른 위해성 관리 계획은 제1항 각 호에 해당하는 의약품이 허가 신청 시 제출하는 안전성ㆍ유효성 심사에 관한 자료에 근거하여 다음 각 호의 항목에 따라 작성되어야 한다. 다만, 제1항제8호에 따른 의약품의 경우에는 제4호만 작성할 수 있다.1. 안전성 중점검토항목가. 비임상시험에서의 안전성 자료의 요약나. 임상시험에서의 안전성 자료의 요약1) 사람에서의 안전성 자료의 한계2) 품목허가 신청 단계에서 안전성이 검토되지 아니한 환자 인구집단3) 해당 의약품의 사용 후 발생한 부작용 및 이상사례가) 추가적인 평가가 필요한 규명된 위해성나) 추가적인 평가가 필요한 잠재적 위해성4) 해당 의약품과 관련된 규명된 상호작용 및 잠재적 상호작용5) 해당 의약품의 적응증과 이상사례의 역학적 분석 결과6) 해당 의약품의 약리기전과 유사한 약효군의 공통적인 작용다. 지속적 검토가 필요한 중요 안전성 검토항목의 요약2. 유효성 중점검토항목3. 의약품 감시 계획가. 일반적인 의약품 감시 활동나. 지속적 검토가 필요한 중요 안전성ㆍ유효성 검토항목에 대한 조치계획다. 주요 점검일정 및 완료해야 할 조치의 요약라. 나목과 다목을 포함한 시판 후 조사 계획(사용성적조사, 치료적 사용 임상시험 등)4. 위해성 완화 조치방법가. 환자용 사용설명서나. 안전사용보장조치1) 해당 의약품을 사용하는 환자에 대한 교육2) 해당 의약품을 진단, 처방하는 의사 및 조제, 복약지도하는 약사에 대한 교육3) 해당 의약품을 안전하게 사용할 수 있도록 하는 관리체계의 확보다. 의ㆍ약사 등 전문가용 설명자료라. 첨부문서(안)5. 의약품 감시 방법③ 제2항 각 호의 항목에 대한 세부적인 기재사항은 별표 9의2에 따라 작성한다.④ 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항제11호 단서에 따른 위해성 관리 계획의 개요를 제출할 수 있는 의약품은 제41조제1항에 따른 신속심사 대상 지정 의약품, 신약(국내 임상을 실시하지 않은 품목으로서 외국에서 의약품 허가를 받은 품목은 제외한다.)을 대상으로 한다.⑤ 제4항에 따라 위해성 관리계획의 개요를 제출하는 경우에는 별표9의3에서 정하는 바에 따라 작성하여야 한다.⑥ 제1항제2호부터 제8호까지의 의약품은 허가 시 제출하는 안전성ㆍ유효성 심사에 관한 자료의 범위에 따라 제2항ㆍ제3항에 따른 위해성 관리 계획의 항목과 세부 기재사항 중 일부를 생략할 수 있다.⑦ 식품의약품안전처장은 의약품의 제조ㆍ수입 품목허가를 신청하는 자가 제2항부터 제4항까지에 따라 작성된 위해성 관리 계획을 제출하는 경우에는 「약사법」 제88조 및 「공공기관의 정보공개에 관한 법률」에 따라 해당 위해성 관리 계획의 주요 내용을 홈페이지에 공개한다. 이 경우 추가적인 평가가 필요한 중요한 규명된 위해성, 중요한 잠재적 위해성, 중요한 부족정보 및 해당 안전성 검토항목에 대한 조치계획이 주요 내용으로 포함되어야 한다.⑧ 위해성 관리 계획을 제출하여 품목허가를 받은 자는 위해성 관리 계획의 이행을 위하여 식품의약품안전처장에게 위해성 관리 계획에 따른 평가결과를 제출하여야 한다.⑨ 위해성 관리 계획의 개요를 제출하여 품목허가를 받은 자는 의약품 시판 1개월 전까지 위해성 관리 계획을 식품의약품안전처장에게 제출하여야 한다.', '제8조(국제공통기술문서 작성) ① 제6조에도 불구하고 신약 및 자료제출의약품 중 전문의약품(수출용의약품 및 혈액제제는 제외한다)의 경우에는 의약품 국제공통기술문서(CTD, Common Technical Document)로 작성하여야 하며, 이 경우 세부 작성요령은 별표 4 국제공통기술문서 작성방법에 따른다. 다만, 의약품 국제공통기술문서로 작성하여야 하는 품목 이외에도 신청인이 원하는 경우에는 국제공통기술문서로 작성할 수 있다.1. 제1부(신청내용 및 행정정보 등)1. 1 제1부의 목차1. 2 제조판매(수입)품목허가신청서 사본1. 3 품목허가신청 자료의 수집ㆍ작성 업무를 총괄하는 책임자에 대한 정보 및 진술ㆍ서명 자료1. 4 품목허가신청 자료 번역책임자의 진술 및 서명 자료(외국어 자료에 한함)1. 5 외국에서의 사용 상황 등에 관한 자료1. 6 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료1. 7 수입품목의 경우에는 제4조제3항에 의한 제조 및 판매증명서.1. 8 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항제6호나목에 따른 별표 1 및 별표 3의 제조 및 품질관리기준 실시 상황 평가에 필요한 자료. 다만, 제2부 부터 제5부까지 중에 자료 내용이 포함된 경우에는 해당 자료의 위치를 참조토록 표시할 수 있다.1. 9 자료사용 허락, 양도ㆍ양수 계약서, 위ㆍ수탁계약서 등 증명서류(해당되는 경우에 한함)1. 10 비임상시험, 임상시험 등 자료제출 증명서(해당되는 경우에 한함)1. 11. 첨부문서(안)1.12 기타(위 각호에 해당되지 아니하나 필요한 경우에 한함)2. 제2부(자료 개요 및 요약)2. 1 제2부에서 제5부까지의 목차2. 2 머리말2. 3 품질평가자료 요약2. 4 비임상시험자료 개요2. 5 임상시험자료 개요(가교자료ㆍ가교설명서 포함)2. 6 비임상시험자료 요약문 및 요약표2. 7 임상시험자료 요약2. 7. R 지역별 정보3. 제3부(품질평가 자료)3. 1 제3부의 목차3. 2 품질평가자료3. 2.S 원료의약품에 관한 자료.3. 2.P 완제의약품에 관한 자료3. 2. R 지역별정보3. 3 참고문헌4. 제4부(비임상시험 자료)4. 1 제4부의 목차4. 2 비임상시험자료4. 3 참고문헌5. 제5부(임상시험 자료)5. 1 제5부의 목차5. 2 임상시험총괄표5. 3 임상시험자료5. 4 참고문헌② 제1항에 따른 제출자료의 종류는 별표 6 심사자료와 국제공통기술문서 제출자료 목록 비교에 따라 제6조에서 정한 심사자료의 종류로 보고 별표 1부터 별표 3까지의 제출자료의 요건, 면제범위 등을 적용한다.③ 영업상 기밀 등의 이유로 신청인이 직접 식품의약품안전처에 자료를 제출하기 곤란하여 별도의 제출기한을 명시하고 그 자료를 작성한 자가 직접 제출한 경우에는 이 자료는 신청인이 제출한 자료로 본다.④ 제8조에 따라 작성하는 품목허가신청서는 식품의약품안전처장이 국제공통기술문서의 전자문서 작성요령을 공고한 경우 이 작성요령에 따라 전자문서로 제출할 수 있다.', '제9조(허가항목) 의약품 제조판매품목허가증, 수입품목허가증에 기재하여 허가 또는 변경허가 대상으로 관리하는 허가항목은 다음 각 호와 같다.1. 제품명2. 의약품 분류(전문 또는 일반의약품)3. 원료약품 및 그 분량4. 성상5. 제조방법(주성분의 제조소와 모든 제조공정의 소재지를 기재한다)6. 효능ㆍ효과7. 용법ㆍ용량8. 사용상의 주의사항9. 포장단위10. 저장방법 및 사용(유효)기간11. 기준 및 시험방법12. 제조판매품목허가증을 보유한 자(제조업자, 위탁제조판매업자), 수탁제조업자, 수입자(제조원을 포함한다)13. 허가조건', '제10조(제품명) ① 제품명은 이미 허가된 다른 의약품과 동일한 명칭을 사용하여서는 안 된다. 다만, 수입품목의 경우 서로 다른 수입자가 제조원이 같은 동일 품목을 수입하는 경우에는 다른 제품명 또는 수입자명을 함께 적어 구분하도록 하고 제조판매품목과 수입품목을 함께 허가 받고자 하는 경우 혼돈의 우려가 없도록 제품명을 달리하여야 한다.② 제품명은 다음 각 호에 따라 기재하는 것을 원칙으로 한다.1. 상표명을 기재하는 경우에는 제조업소(수입자를 포함한다. 이하 같다)명칭(고유의 약칭 또는 상징적 표현 등을 포함한다. 이하 같다)ㆍ상표명ㆍ제형의 순서로 기재한다. 다만, 제조업소명은 생략할 수 있으며, 단일제는 주성분명을, 식품의약품안전처장이 고시한 품목의 경우는 고시에 등재된 명칭을 각각 괄호로 함께 적어야 한다.2. 상표명을 기재하지 아니하는 경우에는 제조업소명ㆍ주성분명(단일제에 한하며 원료의약품은 그 성분명을 말한다)의 순서로 기재한다. 다만, 생물학적제제의 원료의약품은 원액 또는 최종원액 등으로 갈음할 수 있다.③ 제형은「대한민국약전」제제총칙에서 정한 제형으로 표기하는 것을 원칙으로 한다. 다만, 새롭게 인정되는 제형 또는 제제학적으로 특수성이 인정되거나 구분하여 관리할 필요가 있는(예: 프리필드시린지주, 펜주, 카트리지주 등) 경우에는 이를 기재할 수 있다.④ 수출명은 해당 품목의 제품표준서(「의약품 등의 안전에 관한 규칙」별표 1의 의약품 제조 및 품질관리기준 4.1 제품표준서 또는 이에 상당하는 기준서)에 기재한 경우 이 규정에 따른 수출명으로 허가된 명칭으로 본다.⑤ 제품명을 변경하고자 하는 경우에는 다음 각 호의 어느 하나에 해당하여야 한다.1. 상표분쟁이 야기되거나 야기될 우려가 있어 변경의 필요성이 있다고 인정되는 경우2. 안전성 또는 유효성의 문제로 인하여 식품의약품안전처장이 유효성분을 변경하도록 지시한 경우3. 상호 또는 등록상표를 변경하였을 경우4. 외국상표를 사용하는 제품명으로서 외국 상표가 변경되었거나 부득이한 사유로 외국 상표의 사용을 중지하고자 할 경우5. 기업의 인수ㆍ합병 등 기타 식품의약품안전처장이 변경의 필요성이 있다고 인정할 경우', '제11조(의약품 분류) ① 삭제② 일반의약품 또는 전문의약품의 해당여부는 「의약품 분류 기준에 관한 규정」(식품의약품안전처 고시) 에 따른다. 다만, 원료의약품은 분류대상에서 제외한다.', '제12조(원료약품 및 그 분량) ① 원료약품 및 그 분량은 제제의 특성을 고려하여 제2항의 기재요령에 따라 각 성분마다 배합목적, 성분명, 규격, 분량(중량, 용량, 역가, 소요량 등)을 기재하여야 한다.② 품목 또는 제제별로 유효성분과 부형제 등 성분의 배합목적을 명시하여 주성분부터 첨가제(통상 실제 제조시의 투입량 또는 투입순서 등에 따름)의 순서로 다음 각 호의 어느 하나에 따라 기재하여야 한다.1. 주사제는 단위용기[1바이알, 앰플, 병 또는 프리필드시린지 등](용량 또는 질량 표기)중의 함량2. 제1호 중 1회 용량의 개념이 없는 대용량 수액제류는 100밀리리터 중으로, 예방접종 등 특수한 목적으로 분할 투여하는 생물학적제제 등의 주사제는 단위량(1밀리리터 또는 밀리그램)중의 함량(vol , w/v, )으로 각각 표기3. 기타 제제의 경우 단위제형의 함량(정제, 캡슐제), 1회 용량 중의 함량(산제, 과립제) 또는 1그램 중의 함량(연고제) 등으로 제품을 적절하게 표시할 수 있는 방법으로 표기4. 용제 등 첨부물의 경우에는 첨부물의 종류(성분, 규격)와 양을 표시③ 각 원료약품의 성분명과 규격은 다음 각 호에 적합하여야 한다.1. 성분명이 제2호가목부터 바목까지에 해당하는 경우는 각 해당 규격근거에 기재된 명칭을, 별첨규격에 해당하는 경우 일반명 또는 그 성분의 본질을 대표하는 명칭을 각각 한글로 기재한다.2. 규격은 다음 각 목의 어느 하나와 같이 표기한다.가. 「대한민국약전」 수재 성분 : "약전" 또는 "KP"나. 공정서에 수재된 성분 : 해당 공정서 등의 명칭(또는 약칭)다. 「약사법」제52조제1항에 따른 「생물학적제제 기준 및 시험방법」(식품의약품안전처 고시)에 수재된 생물학적제제 또는 그 원료의약품 : "생기"라. 마. 「대한민국약전외한약(생약)규격집(식품의약품안전처 고시)」에 수재된 성분 : 생규바. 사. 가목부터 바목까지에 해당하지 아니하는 것으로서 신청업소에서 직접 작성한 성분규격 : "별첨규격" 또는 "별규"아. 가목부터 사목까지의 규정에도 불구하고 「식품첨가물의 기준 및 규격」(식품의약품안전처 고시)에 따른 식품첨가물 규격을 사용할 수 있는 첨가제(착향제 등)는 "식첨"으로, 외용제제의 첨가제로서 「의약외품에 관한 기준 및 시험방법」(식품의약품안전처 고시) 의약외품 각조 제4부 첨가제, 일본의약부외품원료규격, 일본의약품첨가물규격, CTFA(Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) 규격집 등에 등재되어 있는 성분으로, 그 규격이 정하여져 있는 성분은 "해당규격"으로, 원료의약품의 제조를 위한 공업규격 성분은 "해당 공업규격(KS, JIS 등)"으로 각각 기재할 수 있다.④ 주성분 및 그 분량(질량, 용량, 역가, 소요량 등)에는 품목에 따라 해당 균주명(바이러스를 포함한다. 이하 같다), 숙주 벡터계의 종류, 종세포주의 명칭 등을 괄호로 주성분 및 함량 밑에 같이 쓰는 것을 원칙으로 한다.⑤ 첨가제 및 그 분량은 다음 각 호에 적합하여야 한다.1. 원칙적으로 모든 첨가제의 분량을 기재하여야 한다. 다만, 제제학적으로 그 타당성이 인정(예 : 하절기 동절기에 따른 투입량 변동 등)되는 경우에는 주요 부형제 등에 대하여 일정 범위로 기재할 수 있으며, 다음 각 목과 같이 투입하는 첨가제 등은 적량으로 기재할 수 있다.가. 감미제, 착색제, 착향제나. 현탁화제, 유화제, 용해보조제다. 안정제, 등장화제, pH조절제, 점도조절제라. 용제, 기제(캡슐제 포함)2. 보존제의 종류 및 함량은 「의약품의 품목허가ㆍ신고ㆍ심사 규정」(식품의약품안전처 고시) [별표 8] 의약품용 보존제 및 그 사용범위에 적합하여야 한다. 다만, 근거자료 등에 의해 타당성이 인정되는 경우 그러하지 아니할 수 있다.3. 의료보험용, 수출용, 군납용 등과 같이 용도를 구분하여 제조할 필요가 있는 경우에는 해당 첨가제에 대하여 "의료보험용", "수출용", "군납용" 등을 추가 기재할 수 있다.', '제13조(성상) ① 성상은 그 품목의 외형적 특성과 형상이 잘 나타날 수 있도록 색, 형상 및 제형을 같이 표현하여야 하며, 제형ㆍ용기의 모양에 대한 사진이나 그림을 추가하여 기재할 수 있다.② 주사제, 액상제제 등의 경우에는 직접용기(예 : 바이알ㆍ앰플ㆍ병ㆍ플라스틱용기ㆍ프리필드시린지 등)의 색 및 형상을 동시 기재하여야 하며, 쓸 때 녹여 쓰는 주사제의 경우 녹이기 전ㆍ후의 성상을 기재한다.(예: 무색투명한 액이 무색투명한 바이알에 든 주사제, 일정량씩 분무되는 용기에 든 노란색 현탁액제)③ 제12조제5항제3호에 따라 용도를 구분하여 제조하는 품목의 경우에는 해당 의료보험용, 수출용 또는 군납용 등에 대한 용도를 같이 기재한다.', '제14조(제조방법) ① 제조방법은 그 품목의 특성에 따라 현대과학기술 수준에서 합리적이고 타당하여야 하며, 전체 흐름도와 함께 순차적으로 단위공정별로 작성한다. 필요한 경우 연속되는 단위공정을 묶어서 하나의 공정으로 작성하거나 하나의 공정을 여러 단계로 나누어 표기할 수 있다.② 단위 공정별로 다음 각 호의 어느 하나에 적합하게 내용을 상세히 기재하여야 한다.1. 품목에 따라 해당 균주명, 목적하는 펩타이드 또는 단백질의 구조 유전자 획득방법, 숙주 벡터계의 종류, 종세포주의 명칭, 배지의 명칭(성분명 포함) 등 배양방법, 정제방법, 제조(수입)원(원액, 최종원액, 완제품 제조원의 명칭), 제조소 소재지 등을 구체적으로 기재하여야 한다.2. 제조과정 중 사용하는 용매 등의 경우에는 사용목적과 용매의 명칭, 규격 등을 기재하여야 한다.3. 다른 의약품 등의 제조업자 등의 시설 및 기구를 이용하여 전부 또는 일부 공정을 위탁하는 경우에는 단위 공정별로 수탁자명, 소재지 등을 명확하게 기재하여야 하며, 수탁자는 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제48조제5호 및 제9호의 규정에 적합하여야 한다.③ 최종제품이 동물유래성분을 함유하거나 제조과정 중 동물유래성분을 사용하는 경우에는 기원동물 및 사용부위를 기재하여야 하며, 반추동물유래성분의 경우에는 전염성해면상뇌증(TSE) 감염을 방지하기 위한 원료선택(반추동물의 원산국, 반추동물의 연령 등) 또는 처리방법 등을 다음 각 호의 어느 하나와 같이 추가로 기재하여야 한다.1. [기원동물의 명칭]의 [사용부위]에서 유래된 [동물유래성분]을 함유 또는 사용한다.2. 전염성해면상뇌증 감염을 방지하기 위하여 [반추동물의 원산국]산 [반추동물의 연령]의 건강한 [반추동물의 명칭]에서 [사용부위]를 채취하여 [처리공정] 처리한 [동물유래 성분명]을 사용한다.)④ 최종제품의 동등성을 입증할 수 있는 범위 내에서 2가지 이상의 방법으로 제조하고자 하는 경우에는 제1법, 제2법 등으로 병기한다.⑤ 필요에 따라 최종제품을 방사선조사하여 멸균하는 경우에는 그 조건(방사선량, 시간 등)을 명기한다.⑥ 첨부용제를 포함하는 경우 그 성분, 규격 및 용기의 규격을 기재하여야 한다.', '제15조(효능ㆍ효과) 효능ㆍ효과의 기재는 다음 각 호에 적합하여야 한다.1. 해당제품의 약리작용에 따라 명확한 근거에 의하여 의학적 용어로 표시하여야 한다.2. 막연하고 광범위한 의미로 해석되는 표현이나 과대, 강조, 중복 또는 국민에게 오해를 초래할 우려가 있는 용어를 사용하여서는 안 된다.3. 성별, 연령층 등으로 적용대상이 한정되는 경우에는 그 내용을 명시하는 것을 원칙으로 한다.4. 복합제의 경우에는 원칙적으로 각 유효성분의 효능ㆍ효과가 망라되어서는 안 되며, 별도의 근거가 없을 때에는 주성분의 효능ㆍ효과만을 인정하고, 상승 또는 상가작용은 객관성 있는 근거자료에 의해 기재한다.5. 단독으로 사용하는 사례가 거의 없거나 개별 효능ㆍ효과를 부여하기 곤란한 원료의약품의 경우에는 "제조용"으로 기재할 수 있다.6. 특정 검사나 진단법에 따라 적용대상이 한정되는 경우에는 그 적용 대상을 기재하여야 한다.', '제16조(용법ㆍ용량) 용법ㆍ용량 표시는 다음 각 호에 적합하여야 한다.1. 해당제품의 성분, 분량, 효능ㆍ효과, 성별 및 연령에 따라 약리학적으로 타당성이 있어야 하고, 사용시간과 사용횟수를 구체적으로 기재하여야 한다.2. 소아용으로 사용할 수 있는 의약품은 연령구분에 따라 복용에 편리하도록 소아 용량을 명확히 기재하여야 하며, 별도의 소아 용량을 설정하기 어려운 경우를 제외하고는 성인 용량에 대한 적의 감량 등의 표현을 하여서는 아니 된다.3. 소아용 등 분할 복용하는 경우에는 제제학적으로 이에 적합한 제제 또는 제품이어야 한다.4. 오용될 여지가 없는 명확한 표현으로 기재하여야 하며, 남용을 초래할 위험성이 있거나 특성을 강조하는 표현을 하여서는 안 된다.5. 단독으로 사용되는 사례가 거의 없거나 개별 용법ㆍ용량을 부여하기 곤란한 원료의약품의 경우에는 "완제의약품 제조시 적의 사용"으로 기재할 수 있다.6. 용법ㆍ용량 기재시에는 유아 또는 소아, 임부, 노인 등에 대한 용법ㆍ용량을 구분하여 기재할 수 있다.7. 특정 검사나 진단법에 따라 적용대상이 한정되는 경우에는 그 검사나 진단법을 기재하여야 한다.', '제17조(사용상의 주의사항) ① 사용상의 주의사항은 그 의약품이 안전하고 합리적으로 사용할 수 있도록 필요한 최신의 안전성 관련사항(첨가제와 관련된 사항을 포함한다)을 모두 기재하여야 하며, 다음 각 호에 따른 순서와 요령으로 기재하여야 한다. 이 경우, 위해성 관리계획 작성이 필요한 의약품 등 소비자에게도 특별한 주의가 필요하다고 판단되는 의약품의 경우에는 소비자용 사용상의 주의사항을 추가로 작성할 수 있으며, 의약품의 안전한 사용을 위하여 그림, 도안, 문자 등을 추가로 기재할 수 있다.1. 경고 : 치명적이거나 극히 중대하고 비가역적인 이상사례가 나타날 경우 또는 약물이상반응이 나타난 결과 극히 중대한 사고에 관련될 가능성이 있으므로 특히 주의를 환기할 필요가 있을 경우를 기재한다.2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 : 환자의 원질환, 증상, 합병증, 기왕증, 가족력, 체질 등으로 볼 때 투여하여서는 아니 되는 환자를 기재하여야 하며, "다음 환자에는 장기(과량)투여하지 말 것" 또는 "다음 부위에는 투여하지 말 것" 등으로도 기재할 수 있다.3. 다음 각 목의 환자의 경우에는 신중히 투여할 것 : 환자의 원 질환, 증상, 합병증, 기왕증, 가족력, 체질 등으로 볼 때 다음에 기술한 이상사례에 따라 위험성이 높아 투여여부의 판단, 용법ㆍ용량 등의 결정에 특히 주의할 필요가 있을 경우 또는 임상검사의 실시나 환자에 대한 세밀한 관찰이 필요한 경우를 기재한다.가. 약물이상반응이 빨리 나타나는 경우나. 약물이상반응 발현율이 높은 경우다. 중대한 약물이상반응이 나타나는 경우라. 비가역성의 약물이상반응이 나타나는 경우마. 축적작용에 의해 약물이상반응이 나타나는 경우바. 내성이 변화하는 경우사. 기 타4. 이상사례 : 의약품의 사용결과 발생할 수 있는 이상사례로서 통상 다음 각 목과 같이 분류하여 기재하되 중독 또는 비가역적인 이상사례 또는 감량, 휴약 등의 조치를 수반하는 것은 될 수 있는 한 먼저 기재하며, 발현빈도를 나타내는 용어는 드물게(0.1％ 미만), 때때로(0.1～5％ 미만), 이러한 용어가 없는 것(5％ 이상이거나 빈도가 불명확한 경우) 또는 매우 흔하게(≥10%), 흔하게(≥1% 이고 <10%), 흔하지 않게(≥0.1% 이고 <1%), 드물게(≥0.01% 이고 <0.1%), 매우 드물게(<0.01%)로 구분 표현한다.가. 발현부위별 : 정신신경계, 감각기계, 소화기계, 순환기계, 호흡기계, 혈액계, 비뇨기계, 내분비계, 자율신경계, 중추신경계, 피부, 점막, 눈, 귀, 위장, 간장, 신장, 생식기, 투여부위 등나. 약리작용별 : 남성호르몬양작용, 여성호르몬양작용, 항콜린작용 등다. 투여방법별 : 간헐투여, 장기투여, 대량투여라. 발현기전별 : 약물 알레르기, 균교대현상 등5. 일반적 주의 : 중대한 약물이상반응이나 사고를 방지하기 위하여 의약품의 사용과 관련한 용법ㆍ용량, 투여기간, 투여할 환자의 선택, 검사의 실시여부 등의 판단에 극히 중요한 내용으로서 원칙적으로 그 제제의 약효군에 공통적으로 중요한 기본적 주의사항을 기재하며 필요한 경우 약물이상반응 등의 발생 시 처리방법 등도 기재한다.6. 상호작용 : 다른 의약품과의 병용 시 해당 의약품이나 병용약의 작용을 증강 또는 감약 시키거나 약물이상반응의 증강이 일어날 경우 또는 새로운 약물이상반응이 발생하거나 원질환의 악화 등이 일어나는 경우로서 임상적으로 의의가 있는 사항을 기재한다.7. 임부, 수유부, 가임여성, 신생아, 유아, 소아, 고령자에 대한 투여 : 제형, 효능ㆍ효과, 용법ㆍ용량 등으로 볼 때 다른 환자에 비하여 특히 주의할 필요가 있다고 판단되는 사항을 기재한다.8. 임상 검사치에의 영향 : 의약품 사용결과 명백히 기질적 또는 기능적 장해와 관련 없이 임상검사치가 외관상 변동하는 경우에 기재한다.9. 과량투여시의 처치 : 과량투여시의 처치에 대한 사항이 설정되어 있는 경우 이를 기재한다.10. 적용상의 주의 : 투여경로, 제형, 주사속도, 투여부위, 조제방법 등 투여에 필요한 주의사항(제7조의2제1항제8호에 해당하는 자가투여주사제의 경우 환자가 스스로 투여 가능한 주사방법 등 포함)을 기재한다.11. 보관 및 취급상의 주의사항 : 의약품의 변질ㆍ변패를 방지할 수 있는 보관 장소 및 보관방법을 기재하여야 하며, 다음의 사항을 기재하여야 한다.가. 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의를 기재한다.나. 온도, 햇볕, 습도 등에 관한 주의가 있으면 기재한다.다. 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하도록 기재한다.라. 휴대용기가 달려 있는 경우에는 그 용기 이외의 용기에 바꾸어 넣지 않도록 주의를 기재한다.마. 제7조의2제1항제8호에 해당하는 자가투여주사제에 관한 주의가 있으면 기재한다.바. 기타 필요한 사항이 있으면 기재한다.12. 다음의 품목의 경우 전문가를 위한 정보 : 전문가를 위한 다음의 정보를 기재하되, 작성요령은 [별표5의2]와 같다.가. 신약, 자료제출의약품1) 약리작용 정보2) 약동학적 정보3) 임상시험 정보4) 비임상 정보나. 제2조제10호에 해당하는 동등생물의약품: 비교동등성 입증 정보13. 기타 : 평가가 완료되지 않거나 의심스러운 정보사항(부작용 등) 또는 학회의 문헌보고 등을 기재한다.② 제1항에 따른 기재사항은 국제의약용어(MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities)를 우선적으로 사용하여 작성하여야 한다. 다만, 국제의약용어를 사용할 수 없는 경우에는 이해하기 쉽도록 쉬운 용어를 사용하여 작성하여야 한다.③ 원료의약품의 경우 다음 각 호에 따른 순서로 기재하고 필요한 경우 다른 사항을 기재할 수 있다.1. 의약품 제조용으로만 사용한다.2. 단일제의 사용예가 있는 경우 단일제 사용상의 주의사항3. 보관 및 취급상의 주의사항', '제18조(포장단위) ① 의약품의 포장단위는 가급적 작은 단위로 포장하여 취급상 편리하도록 하여야 하고, 용법ㆍ용량에 적합하여야 한다.② 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 경우에는 각각 정해진 포장단위로 기재하여야 한다. 다만, 제형이나 용법ㆍ용량 등으로 보아 특수성이 있거나 사용목적으로 보아 그 타당성이 인정되는 경우에는 예외로 할 수 있다.1. 주사제는 제조(수입)되는 바이알, 앰플 또는 프리필드시린지 등의 용량 또는 질량(또는 주성분의 함량)으로 기재한다.2. 제1호 이외의 제형은 최소 포장용기에 해당하는 용량, 질량(또는 주성분의 함량)으로 기재한다.3. 원료의약품을 제조하는 경우에는 "자사포장단위", 수입하는 경우에는 "제조원 포장단위"로 기재한다.', '제19조(저장방법 및 사용（유효）기간) ① 저장방법은 표기된 사용기간 동안 그 의약품의 안정성이 유지 보장될 수 있도록 밀폐용기, 기밀용기, 밀봉용기 등으로 구분하여 기재하고 동시에 구체적인 보관조건(온도명기)을 같이 기재[예 : 실온(1℃～30℃)보관 등]하여야 한다.② 유효기간은 생물학적제제에 대하여, 사용기간은 그 외의 제제에 대하여 각각 기재하며 "제조일로부터 ○개월"과 같이 기재하되, 안정성시험자료 또는 기타 공인할 수 있는 명확한 입증자료를 근거로 설정한다.', '제20조(기준 및 시험방법) "기준 및 시험방법"은 품질관리에 적정을 기할 수 있는 방법으로 작성하여야 하며, "기준 및 시험방법"란은 "별첨" 으로 기재한다.', '제21조(제조원 등) ① 제조업자 중 제조판매품목허가증을 보유한 자의 경우에는 제조소 소재지를 기재하되, 위탁제조 시에는 수탁제조업소의 소재지, 완제소분제조 시에는 원 제조업소의 소재지를 각각 기재하여야 한다.② 2개소 이상의 제조소에서 제조하고자 하는 경우에는 각각의 소재지를 기재하여야 한다.③ 위탁제조판매업자의 경우에는 영업소 소재지 및 해당 품목을 위탁하여 제조 또는 시험하는 제조소의 상호 및 주소를 기재하여야 하며, 2개소 이상의 제조소에 위탁 제조하고자 하는 경우에는 각각의 소재지를 기재하여야 한다.④ 수입품목의 경우에는 제조소의 명칭 및 소재지를 기재하되, 수출국의 품목허가권 소유자와 제조업자가 다를 경우 이를 각각 기재하여야 하고, 품목허가권 소유국과 최종제품의 수출국이 상이한 수입품목의 경우에는 수출국의 소재지를 추가로 표기하여야 한다.⑤ 수입품목의 일부 제조공정(완제품의 포장공정을 제외한다)을 국내 제조업자에게 위탁하는 경우 국내 제조업자를 위탁제조원으로 추가 할 수 있다.', '제22조(허가의 기준, 조건 및 관리 등) ① 식품의약품안전처장은 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항, 제9조 및 제10조제1항에 따라 의약품의 허가신청 시 제출된 자료가 제10조부터 제21조까지에 따른 품목허가의 기준, 제3장 안전성ㆍ유효성 심사, 제4장 기준 및 시험방법 심사(품질에 관한 자료 심사)에 관한 규정에 적합한 경우에 그 의약품을 허가한다.② 수출을 목적으로 하는 의약품과 군수 또는 관수를 위한 납품용의 경우에 구매공고 또는 사양서 등 명확한 근거가 있을 때에는 이 규정 제10조부터 제21조까지의 규정을 적용하지 아니할 수 있다. 다만, 수출용, 군수 또는 관수용으로 허가 받은 품목을 시판하고자 할 경우에는 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제11조에 따라 품목허가가 제한되어 있지 않은 품목에 한하여 이 규정 제3장 및 제4장에 따른 안전성ㆍ유효성, 기준 및 시험방법, 「의약품등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항제6호에 따른 의약품 제조 및 품질관리기준 실시상황(군수 또는 관수용에 한한다)을 재검토 받아 수출용, 군수 또는 관수용의 조건을 해제할 수 있다. 이 경우 제10조부터 제21조까지의 규정에 적합하여야 한다.③ 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제8조에 따른 양도ㆍ양수에 따라 의약품의 품목허가를 신청한 경우에는 양도자의 모든 허가사항을 승계하는 조건으로 변경허가 할 수 있다.④ 희귀의약품은 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제22조제1항제2호나목에 따라 재심사 대상으로 지정한다(신청인의 동의가 있는 경우에 한한다)⑤ 제4항의 희귀의약품 중 적절한 치료방법과 의약품이 개발되지 않은 질환에 사용하는 의약품으로서 신청인이 「희귀질환관리법」제19조제4호에 따른 재심사 대상 의약품으로 신청한 경우 필요시 식품의약품안전처장은 중앙약사심의위원회에 그 타당성에 대한 자문을 하여 10년의 재심사기간을 부여할 수 있다. 이 경우 소아 적응증을 추가하는 의약품에 대해서는 재심사기간을 1년 연장할 수 있다.', '   제3장 안전성ㆍ유효성 심사', '제23조(제출자료의 범위) ① 안전성ㆍ유효성 심사를 위하여 제출하여야 하는 자료의 종류는 이 규정 제6조와 같으며, 각 의약품의 특성에 따라 제출하여야 하는 자료의 범위는 별표 1과 같다.② 국내의 사용례가 없는 새로운 첨가제를 배합하는 경우에는 다음 각 호의 자료를 추가로 제출하여야 한다. 다만, 「대한민국약전」 또는 공정서에 수재된 성분, 식품의약품안전처장이 고시한 성분 및 국내에서 사용례가 있는 성분과 이들 성분들로 조합된 혼합물질(착향제 포함)의 경우나, 외국의 공인할 수 있는 자료(외국의 의약품집, 제조증명서, 판매증명서 등)를 근거로 첨가제의 투여경로, 사용량, 사용현황 등을 종합적으로 고려하여 타당하다고 인정되는 경우에는 제출 자료를 면제할 수 있다.1. 기원, 본질, 조성, 순도(비소 등 중금속) 등을 포함한 물리화학적 성질에 관한 자료2. 독성에 관한 자료(보존제 및 타르색소의 경우에는 신약의 첨부자료에 준하며 그 외에는 단회투여독성, 반복투여독성, 기타 필요한 독성시험자료) 다만, 착향료는 제외한다.3. 배합목적 및 용도에 관한 자료③ 제5조제2항에 해당하는 경우에는 제1항에 따른 자료를 제출하여야 한다.④ 제5조제2항제3호에 해당하는 의약품 중 효능ㆍ효과의 변경허가를 받고자 하는 품목의 경우는 해당 적응증에 대한 임상시험성적 등 관련 근거자료를 제출하여야 하며, 그 외의 경우에는 그 내용에 따라 심사에 필요한 국내ㆍ외의 새로운 임상시험성적에 관한 자료 또는 안정성에 관한 자료나 기타 충분한 근거자료를 제출하여야 한다.', '제24조(제출자료의 면제 등) ① 제6조 및 제23조에도 불구하고 시험자체가 이론적ㆍ기술적으로 실시 불가능 하거나 실시하는 것이 무의미하다고 인정되는 다음 각 호의 경우에는 해당 제출 자료를 면제할 수 있다.1. 임부가 사용할 가능성이 없는 의약품인 경우 배ㆍ태자독성시험2. 반복하여 복용할 가능성이 없는 의약품인 경우 반복투여독성시험3. 삭제4. 기타 식품의약품안전처장이 실시 불가능하거나 실시하는 것이 무의미하다고 인정하는 시험② 희귀의약품은 각 독성시험자료를 단회투여독성, 1-3개월 반복투여독성시험자료(표적장기독성 소견 포함)로, 약리작용에 관한 자료를 효력시험자료 또는 임상시험자료로 갈음할 수 있으며, 특히 생명을 위협하는 희귀한 질환이나 긴박한 상황 하에서 적용되는 희귀의약품의 경우에는 동 의약품의 특성에 적합한 치료적 확증 임상시험자료를 제출하는 것을 조건으로 하여 치료적 탐색 임상시험자료로 치료적 확증 임상시험자료를 갈음할 수 있다. 다만, 국내ㆍ외 환자 수가 매우 적어 임상시험이 어렵다고 인정되는 희귀의약품의 경우에는 임상시험 대상자 수를 합리적으로 조정할 수 있다.③ 항암제 등과 같이 의약품 및 대상 질병의 특성상 치료적 탐색 임상시험이 치료적 확증 임상시험과 임상시험의 형태 및 목적이 유사한 경우에는 장기 생존율 등의 최종 임상적 결과변수(clinical end point, outcome)를 이용한 치료적 확증 임상시험자료를 제출하는 것을 조건으로 하여 종양 반응률 등과 같은 대리결과변수(surrogate endpoint)를 이용한 임상시험자료로 치료적 확증 임상시험 자료를 갈음할 수 있다. 또한, 외국 개발 신약의 경우 신속한 가교자료 제출을 조건으로 한다. 다만, 해당 의약품의 동일 약리기전에 의한 적응증을 추가하고자 하는 경우, 대리결과변수가 최종 임상적 결과변수와 밀접한 관련이 있다고 입증되는 경우에 한하여 대리결과변수를 이용한 치료적 확증 임상시험을 최종 임상적 결과변수를 이용한 치료적 확증 임상시험자료로 갈음할 수 있다.④ 대체의약품 또는 치료법이 없거나 국내ㆍ외 임상시험 대상 환자수가 적어 치료적 확증 임상시험이 어렵다고 인정되는 적응증의 경우(예: 담도암 또는 보건복지부의 암발생 통계 중 담도암 수준보다 연평균 발생건수가 낮은 암) 치료적 탐색 임상시험자료로서 치료적 확증 임상시험자료를 갈음할 수 있다.', '제25조(심사기준) 식품의약품안전처장은 생물학적제제 등으로서의 안전성ㆍ유효성이 확보될 수 있도록 품목별로 제출된 자료를 근거로 다음 각 호에서 정한 안전성ㆍ유효성 심사기준에 따라 심사한다.1. 원료약품 및 그 분량가. 제제학적으로 합리적이고 타당하여야 하며, 안전성 및 안정성이 보장되고, 효능ㆍ효과, 용법ㆍ용량 등에 적합하여야 한다.나. 유효성분의 함량은 약리학적 자료 및 임상시험성적 등으로 보아 합리적이고 타당하여야 하며, 복합제의 경우에는 각 성분의 배합의의가 인정되어야 한다.다. 유효성분 이외의 첨가제는 「대한민국약전」 및 공정서에 수재된 첨가제, 「의약품의 품목허가ㆍ신고ㆍ심사 규정」(식품의약품안전처 고시)에서 정하는 제형별 의약품 첨가제 또는 그 외의 첨가제로서 국내ㆍ외의 공인할 수 있는 사용 예 등으로 배합목적이 제제학적으로 타당하고, 직접적인 약리효과가 인정되지 아니하며 제제의 유효성을 저해하거나 품질관리상 지장을 주어서는 아니 된다. 다만, 주성분으로 사용되는 성분을 첨가제로 배합하는 경우에는 사용근거자료에 따라 첨가제의 1일 사용량이 1회 최저 상용량의 5분의 1을 초과하지 아니하여야 하며, 만일 초과하는 경우에는 국내ㆍ외에서 사용된 근거와 배합근거가 제제학적으로 타당하다고 판단되는 경우에 한하여 이를 인정할 수 있다.라. 보존제의 종류 및 함량은 「의약품의 품목허가ㆍ신고ㆍ심사 규정」(식품의약품안전처 고시) [별표 8] 의약품용 보존제 및 그 사용 범위에 적합하여야 한다.  다만, 근거자료 등에 따라 타당성이 인정되는 경우 그러하지 아니할 수 있다.2. 효능ㆍ효과가. 유효성이 명확하게 입증될 수 있는 질환명 또는 증상명 등을 의약학적으로 인정되는 범위에서 되도록 구체적으로 표시하여야 하며 근거가 불명확하거나 막연하고 광범위한 의미의 표현을 하여서는 아니 된다.나. 중복되거나 지나치게 강조한 표현, 오해 또는 오ㆍ남용의 우려가 있는 표현 등을 하여서는 아니 된다.3. 용법ㆍ용량가. 약리학 및 제제학적 자료, 임상시험성적 등 명확한 근거에 따라 합리적이고 타당하여야 하며, 원료약품 및 그 분량, 효능ㆍ효과 등에 적합하여야 한다.나. 사용량, 사용시간과 사용회수 등을 구체적으로 기재하여야 한다.다. 오용될 여지가 없는 명확한 표현으로 기재하여야 하며, 남용을 초래할 위험성이 있거나 특성을 강조하는 표현을 하여서는 아니 된다.라. 특정성별 또는 연령층에 한정하여 사용되는 경우에는 효능ㆍ효과를 고려하여 부적합한 용법ㆍ용량을 기재하여서는 아니 되며, 특히 유아 또는 소아에게 사용할 수 있는 의약품은 복용에 편리하도록 연령 등의 구분에 따른 용량을 명확하게 기재하는 것을 원칙으로 하고 특별한 경우를 제외하고는 성인 용량에 대한 적의 감량 등의 표현을 하여서는 아니 된다.마. 분할 복용하는 경우에는 제제학적으로 이에 적합한 제제 또는 제품이어야 한다.4. 사용상의 주의사항은 용법ㆍ용량 외에 안전하고 합리적인 사용에 필요한 최신의 안전성 관련사항(첨가제와 관련된 사항을 포함함)을 모두 기재하는 것을 원칙으로 하며, 제17조에 따른 순서와 요령으로 기재하여야 한다.5. 약리작용에 관한 자료가. 효력시험자료심사대상 효능을 포함한 효력을 뒷받침하는 약리작용에 관한 시험자료로서 효과발현의 작용기전이 포함된 자료.  다만, 백신의 경우에는 감수성이 있는 실험동물에서의 면역 후 공격시험(Challenge Test)을 통한 방어여부를 확인할 수 있는 자료 또는 이와 동등한 시험을 통한 방어여부를 확인할 수 있는 자료로 갈음할 수 있다.나. 안전성약리시험자료 또는 일반약리시험자료1) 안전성약리시험자료 : 의약품을 치료용량 범위 또는 그 이상의 용량으로 노출 시켰을 경우 생리적 기능에 나타날 수 있는 바람직하지 않은 잠재적 약력학적 효과를 평가하기 위한 자료로 필요시 적절한 추가시험 및 추적시험을 수행한다.(1) 삭제(2) 삭제2) 일반약리시험자료(안전성약리시험자료로 갈음할 수 있다) : 「의약품 등의 일반약리시험 지침」(식품의약품안전처 고시)에 적합한 자료로서 독성시험 및 효력시험, 흡수ㆍ분포ㆍ대사ㆍ배설에 관한 시험을 제외한 신체 각 부위(계) 및 기능에 미치는 영향에 관한 시험자료 또는 시험방법 및 평가기준 등이 과학적ㆍ합리적으로 타당성이 인정되는 자료다. 흡수ㆍ분포ㆍ대사 및 배설시험자료약물의 흡수, 분포, 대사, 배설에 관한 내용을 포함하여야 하며, 분석방법과 밸리데이션 보고서를 제출하여야 한다.라. 기타 약리작용에 관한 자료약력학적/약동학적 약물상호작용에 관한 자료, 기타 약동학 시험에 관한 자료 등 약물상호작용 등에 관한 자료6. 임상시험성적에 관한 자료가. 임상시험자료집임상시험 자료는 별표 8에서 정한 바와 같이 과학적ㆍ의학적으로 타당한 연구방법론에 의하여 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 별표 4의 의약품 임상시험 관리기준에 따라 실시된 것이어야 하며, 다음의 1)부터 7)까지의 사항 중 어느 하나를 포함한다.1) 생물약제학에 관한 자료2) 인체시료를 이용한 약동학에 관한 사항3) 약동학(PK)에 관한 사항4) 약력학(PD)에 관한 사항5) 유효성과 안전성에 관한 사항6) 시판 후 사용경험에 관한 사항7) 증례기록서 양식과 개별 환자 목록나. 가교자료는 별표 9에서 정한 바와 같이 임상시험 자료집에 근거하여 외국임상자료의 국내 적용을 타당하게 입증하여야 한다.다. 임상시험대상 피험자 수피험자 수는 의약품의 특성과 임상시험방법 등에 따라 합리적으로 결정되어야 한다. 탐색적 임상시험(예: 단회 또는 반복투여 약동/약력학 연구, 용량 내약성 연구, 약물상호작용연구, 용량반응탐색연구, 대리결과변수 또는 약리학적 임상적 결과변수를 사용한 단기간의 임상시험) 또는 가교 자료 수집을 목적으로 하는 임상시험의 경우에는 의약품의 특성과 임상시험방법 등에 따라 임상시험의 목적에 맞게 피험자수가 합리적으로 결정되어야 하며, 치료적 또는 임상적 확증 임상시험의 경우 가능한 평가방법에 따라 안전성ㆍ유효성이 입증될 수 있도록 피험자수가 통계학적으로 타당하게 확보되어야 한다.라. 평가제출된 임상시험성적에 관한 자료를 검토한 결과 해당 적응증 등에 대하여 임상적 유의성이 있는 경우 이를 인정한다.', '제25조의2(동등생물의약품 대조약 선정기준) ① 동등생물의약품의 대조약은 신약 또는 신약에 준하는 자료를 제출하여 허가받은 의약품으로 선정해야 한다.② 동등생물의약품의 품목허가를 받으려는 자는 제1항에 따라 선정한 대조약을 사용하여 실시한 비교동등성자료를 제출하여 대조약과 품질 및 비임상ㆍ임상적 비교동등성을 입증해야 한다. 이 경우 제6조제6호에 따른 임상시험성적에 관한 자료는 약동학 시험자료와 치료적 확증 임상시험자료를 말한다.③ 식품의약품안전처장은 제1항 및 제2항에 따른 대조약을 선정하기 위해 필요한 사항을 인터넷 홈페이지에 게재할 수 있다.', '   제4장 기준 및 시험방법 심사(품질에 관한 자료 심사)', '제26조(일반적 사항) ① 일반적으로 다음 각 호의 사항에 유의하여 작성한다.1. 기준 및 시험방법은 「대한민국약전」의 통칙, 제제총칙, 일반시험법, 표준품, 시약ㆍ시액 등에 따르며, 생물학적제제의 경우에는 「생물학적제제 기준 및 시험방법」의 통칙, 제제규칙, 혈액제제 총칙, 일반시험법, 부록(시약, 시액 및 완충액, 배지)등에 따르는 것을 원칙으로 하고 제2호 이외의 경우 시험방법은 상세하게 기재한다.2. 「대한민국약전」, 「생물학적제제 기준 및 시험방법」, 공정서 등 식품의약품안전처장이 기준 및 시험방법을 고시하거나 인정한 품목의 경우(이하 "식약처 규격기준"이라 한다)에는 시험방법의 전부 또는 그 일부의 기재를 생략할 수 있으며, 그 일부를 준용하는 경우 그 기재는 다음과 같다.예) 무균시험 : 약전 일반시험법의 무균시험법에 따라 시험한다.3. 기준 및 시험방법에 기재되는 시험방법은 「대한민국약전」의 의약품 등 분석법의 밸리데이션에 대한 지침 또는 공정서 등에 수재된 공인된 방법에 따라 검증되어야 한다. 다만, 식약처 규격기준에 수재된 시험방법은 이 규정에서 제외된다.4. 식약처 규격기준에 수재되지 아니한 시약ㆍ시액, 기구, 표준품 또는 정량용 원료를 사용하는 경우, 시약ㆍ시액은 순도, 농도 및 그 제조방법을, 기구는 그 형태 등을 표시하고 사용법을 기재하며, 표준품 또는 정량용 원료(이하 "표준품"이라 한다)는 규격 등을 기재하며, 인체 및 환경에 유해한 시약 (예 : 수은화합물, 벤젠, 사염화탄소 및 1,4-디옥산 등)은 가급적 사용을 지양한다.5. 기준 및 시험방법은 해당 의약품의 임상적 효능, 안정성, 생체이용률, 생물학적 동등성 및 공정 밸리데이션 등의 자료에 근거하여 설정한다.6. 원료의약품의 별첨규격은 별표 10 또는 별표 11의 작성 예에 따라 작성하되, 기타 시험은 의약품 제제별 각 조에 따라 설정하도록 한다.7. 원료의약품의 명칭 중 한글명은 식품의약품안전처장이 정하는 의약품 명명법 가이드라인에 따라 기재할 수 있으며, 영명은 국제일반명칭(INNPS: International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances) 및 식품의약품안전처장이 정하는 의약품 명명법 가이드라인에 따라 기재할 수 있다.8. 잔류용매는 제조공정 중에 사용된 용매에 대하여 「대한민국약전」중 의약품잔류용매기준 또는 공정서 등에 수재된 공인된 방법에 따라 설정하여 기재한다.9. 완제의약품의 기준 및 시험방법은 별표 12 또는 별표 13의 작성 예에 따라 기준과 시험방법을 분리하여 작성하되 기준의 항목과 시험방법의 항목과 순서는 동일하여야 한다.10. 제제의 특성 또는 기능 등을 규정하기 위하여 필요한 제제학적 시험항목을 설정한다. 원칙적으로 설정할 필요가 있는 시험항목은 「대한민국약전」을 따르며, 「대한민국약전」 및 공정서 이외의 시험법은 세부사항을 자세히 작성하여 기재한다.11. 보존제는 사용된 보존제에 대하여 백분율로 표시하고 보존제명과 안에 분자식과 분자량을 기재한다(예 : 다음 시험법에 따라 시험할 때 ○○○(분자식: 분자량)은 확인되고 표시량의 80.0 ～ 120.0 이어야 한다). 시험방법은 「대한민국약전」(식품의약품안전처 고시)에 따르며, 이 고시에 포함되지 않은 보존제 또는 시험방법에 대한 근거자료를 제출한 경우에는 따로 시험방법을 작성할 수 있다.12. 원료약품 및 그 분량은 이 규정 제12조에 따라 작성한다.13. 제조방법은 이 규정 제7조 및 각 제제별 심사요건에 따라 상세히 작성하되, 유전자변형생물체를 이용하여 국내에서 제조하는 경우에는 해당 유전자변형생물체의 위해성 평가에 필요한 별표 14의 내용을 포함하여 작성한다.14. 저장방법 및 사용(유효)기간은 이 규정 제19조에 따라 작성한다.② 완제의약품과 최종원액의 품질이 동등한 경우(최종원액에서 충전공정만 거쳐 완제의약품을 제조)에는 동물실험이 필요한 백신의 일부시험항목에 대하여 제조ㆍ품질관리에 관한 축적된 자료, 공정밸리데이션 등의 자료를 근거로 완제의약품 시험성적을 최종원액 시험성적으로 갈음할 수 있다. 이 경우 의약품 제조판매품목(변경)허가ㆍ수입품목(변경)허가신청서의 완제의약품 기준 및 시험방법에 "해당 시험항목의 경우 완제의약품 시험성적은 최종원액 시험성적으로 대체한다"고 기재한다.③ 식품의약품안전처장이 기준 및 시험방법 심사에 필요한 관계문헌, 상용 표준품, 제제에 사용된 원료의약품, 시험에 필요한 특수시약, 기구, 균주, 세포은행 및 배지 등의 제출을 요구하였을 경우 이를 제출한다.④ 제8조제1항에 따라 국제공통기술문서로 작성하여 허가를 받은 의약품 중 「의약품 제조 및 품질관리에 관한 규정」별표13에 따른 의약품 설계기반 품질(Quality by Design, QbD) 개념을 적용하는 의약품으로서 물질 속성과 공정변수의 유효한 조합을 통해 제품의 품질을 평가하고 확인하는 공정 중 관리(예 : 실시간 출하시험 등)로 일부 시험을 수행하는 경우에는 해당 공정 중 관리 시험항목과 출하 후 품질관리를 위한 시험항목을 모두 기재한다.⑤ 제조ㆍ품질관리에 관한 축적된 자료를 분석한 결과가 지속적으로 품질기준(예 : 기준 및 시험방법, 의약품 설계기반 품질에 따른 공정 중 관리시험 등)에 적합할 것으로 예상되는 등의 근거 자료가 있는 경우 일부 시험항목을 주기적 또는 약식 시험으로 설정하고 해당 시험주기를 함께 기재할 수 있다.', '제27조(제출자료의 범위) 기준 및 시험방법 심사를 위하여 제출하여야 하는 자료의 종류는 이 규정 제6조와 같으며, 각 의약품의 특성에 따라 제출하여야 하는 자료의 범위는 별표 1과 같다. 다만, 기준 및 시험방법에 대한 자료를 사전검토 받고자 하는 경우에는 이 규정 제6조제1호, 제2호, 제7호 및 제8호의 자료를 제출한다.', '제28조(생물학적제제의 심사기준) 생물학적제제의 심사기준은 다음 각 호와 같다.1. 구조 또는 구성성분 등에 관한 자료가. 구조 및 조성1) 각 제제에 따른 주요 구성성분(항원, 면역증강제, 핵산 전달체 등) 및 그 특성2) 그 외의 부수적 구성성분(안정제, 흡착제 등) 및 그 특성3) 첨부용제의 성분 및 그 특성2. 물리화학적ㆍ생물학적 성질에 관한 자료가. 물리화학적 성질(제제특성에 따라 적용한다.)1) 분광학적 성질(자외부흡수스펙트럼 등)2) 전기영동적 성질(폴리아크릴아마이드겔 전기영동 등)3) 등전점(설탕밀도구배, 등전점전기영동 및 겔등전점전기영동 등)4) 분자량(SDS-겔전기영동, 겔여과크로마토그래프법 및 초원심분리법 등)5) 염기서열분석, 입자크기(입도분석), 모세관 전기영동, 질량분석법, 액체 크로마토그래프법 패턴 등나. 면역화학적 성질 : 제제의 특성에 따라 적당한 면역화학적 방법으로 검토한다.다. 생물학적 성질 : 생물학적 활성, 함량 및 순도(비활성 등), 활성구조확인 등3. 제조방법에 관한 자료백신제제는 제조 시 사용된 균주, 바이러스주, 세포, 플라스미드 등에 관한 유래, 특성, 배양, 보존방법 및 관리방법, 목적산물의 생산, 분리, 정제 등에 대하여 혈액제제 또는 혈장분획제제(이하 "혈액제제등"이라 한다)는 원료물질의 수집 및 관리방법에 대하여 명시하고 각 제조공정에 대하여 상세히 작성한다.가. 세균제제의 제조방법1) 제조용 균주의 유래 및 특성가) 균주의 기원과 역사.  균주의 유래, 수집방법 및 계대력에 관한 정보를 기재한다.나) 균주의 특성. 예로 형태학적 특성, 생화학적 특성, 증식특성, 세포유전학적 성질, 면역학적 표현형 및 목적산물의 생산능 등 제조용 균주의 성질을 기재한다.2) 제조용 균주의 배양, 보존방법 및 그 관리방법가) 마스터균주(Master seed)의 조제, 보존방법 및 그 관리방법나) 제조용 균주(Working seed)의 조제, 보존방법 및 그 관리방법다) 최대 계대력 한도 설정을 포함한 제조용 균주에 대한 제조조건 설정근거를 기재한다.라) 각 단계에서 균주의 배양조건 및 배지조성에 대하여 기재한다. 생물 유래 또는 생물학적 원료 성분을 사용한 경우에는 시험성적서 등 안전성 관련 자료를 제출한다.마) 가), 나) 및 생산단계의 균주에 대하여 세균, 마이코플라스마 및 진균에 의한 오염이 없는 것을 확인한다.3) 목적산물의 생산, 분리 및 정제가) 제조공정을 제조방법 흐름도로 설명한다.나) 제조공정 중 목적물의 배양, 분리 및 정제 등에 관한 방법을 기재하고 검증자료를 제출한다.다) 제조과정에서 원료로 병원성 미생물을 사용하여 제조할 경우 무독화 과정(방법, 실시단계, 공정관리변수)을 기재한다.라) 제조과정에서 특수기술을 이용하였을 경우 이에 관련된 검증자료를 제출한다.나. 바이러스제제의 제조방법1) 제조용 바이러스주의 유래 및 특성가) 바이러스주의 기원과 역사, 바이러스주의 유래, 수집방법 및 계대력에 관한 정보를 기재한다.나) 바이러스주의 특성. 예로 형태학적 특성, 생화학적 특성, 증식특성, 유전학적특성, 면역학적 표현형 및 목적산물의 생산능 등 제조용 바이러스주의 성질을 기재한다. 특히 약독화 된 경우에는 약독화 과정에 관한 자료 및 야생형 바이러스와 약독화 바이러스주를 비교 분석한 자료를 제출한다.2) 제조용 바이러스주의 배양, 보존방법 및 그 관리방법가) 마스터 바이러스주의 조제, 보존방법 및 그 관리방법나) 제조용 바이러스주의 조제, 보존방법 및 그 관리방법다) 최대 계대력 한도 설정을 포함한 제조용 바이러스주에 대한 제조조건 설정근거를 기재한다.라) 각 단계에서 바이러스주의 배양조건을 기재한다.마) 가), 나) 및 생산단계의 바이러스에 대하여 세균, 마이코플라스마 및 진균에 의한 오염이 없는 것을 확인한다.3) 종세포의 유래 및 특성가) 세포의 기원과 역사, 세포의 유래, 수집방법 및 계대력에 관한 정보를 기재한다.나) 세포의 특성. 예로 세포 형태학적 특성, 증식특성, 세포 유전학적 성질, 면역학적 표현형, 바이러스 유전체(genome)의 존재, 종양성 및 목적산물의 생산능 등을 기재한다.4) 종세포의 조제, 배양, 보존방법 및 관리방법가) 마스터세포은행(Master cell bank)의 조제, 보존방법 및 그 관리방법나) 제조용세포은행(Working cell bank)의 조제, 보존방법 및 그 관리방법다) 최대 계대력 한도 설정을 포함한 제조용 세포에 대한 제조조건 설정근거를 기재한다.라) 각 단계에서 세포의 배양조건 및 배지조성에 대하여 기재한다. 생물유래 또는 생물학적 원료 성분을 사용한 경우에는 시험성적서 등 안전성 관련 자료를 제출한다.마) 가), 나) 및 생산단계의 세포에 대하여 세균, 마이코플라스마 및 진균에 의한 오염이 없는 것을 확인한다.바) 가), 나) 및 생산단계의 세포에 대하여 그 세포 유래 동물종의 바이러스 및 외래성 바이러스가 없는 것을 확인한다.  다만 제거할 수 있는 방법 등의 근거자료가 있는 경우에는 제외한다.  초대배양세포와 같이 동물에서 배양세포를 제조하는 경우는 그 동물종에 있을 수 있는 바이러스가 없음을 확인한다.  또한 사람에 병원성을 나타낼 가능성이 있는 바이러스가 존재하는 세포는 사용하지 아니한다.사) 가), 나) 및 생산단계에서 레트로바이러스 등의 내인성 병원체의 존재 유무를 감염성 시험법, 역전사효소 활성측정법 및 전자현미경 관찰법 등의 적절한 방법으로 확인하고 적당히 유발처리를 한 세포에 대해서도 같은 시험을 한다.5) 목적산물의 생산, 분리 및 정제가) 제조공정을 제조방법 흐름도로 설명한다.나) 제조공정 중 목적물의 배양, 분리 및 정제 등에 관한 방법을 기재하고 검증자료를 제출한다.다) 제조과정에서 원료로 병원성 미생물을 사용하여 제조할 경우 무독화 과정을 기재한다.라) 제조과정에서 특수기술을 이용하였을 경우 이에 관련된 검증자료를 제출한다.다. 혈액제제등의 제조방법1) 원료물질의 수집 및 관리방법에 관한 자료가) 수집된 혈액 및 혈장으로 생산되는 혈액제제등의 종류를 기재한다.나) 혈액 및 혈장의 기원(1) 혈액 및 혈장수집 및 관리방법에 대한 자료를 제출한다.(2) 특수혈장을 원료로 사용하는 경우 면역방법 등 혈장의 생산 경로를 기재한다.2) 제조공정가) 제조공정 흐름도 : 제조공정을 제조방법 흐름도로 설명한다.나) 제조용 출발물질에 관한 자료(1) 제조용 원료혈장의 규격, 풀링(pooling) 및 분배 방법, 저장 등 제조용 원료혈장에 관한 자료를 제출한다.(2) 안정제, 부형제 등의 규격 및 품질관리에 관한 자료를 제출한다.(3) 단클론 항체, 특수 시약 등 제조에 사용되는 물질의 규격 및 품질관리에 관한 자료를 제출한다.다) 제조과정(1) 제조방법 및 품질관리제조공정에 대하여 상세히 기술하고, 공정별 품질관리에 관한 자료를 제출한다.(2) 바이러스 불활화 및 제거방법바이러스 불활화 및 제거방법은 각각 최소 1단계 이상의 공정을 포함하도록 제조공정 흐름도에 표시하고, 공정 온도, pH, 시간 등 불활화 및 제거방법 조건을 상세히 기술한다. 단, 혈액제제의 경우 바이러스 불활화 및 제거공정이 포함되었을 경우에 한한다.(3) 상기 (1), (2)에 관한 검증에 필요한 자료제조공정 검증자료로는 제조공정 검증 범위, 방법, 결과, 요약 등이 포함된 자료를 제출한다.  바이러스 불활화 및 제거 검증자료로는 바이러스 선정 및 기준, scale down 검증자료, kinetic study 자료, 결과 등이 포함된 자료를 제출한다.라. 핵산제제의 제조방법1) 항원 유전자 발현용 DNA 또는 RNA의 유래 및 특성가) 목적 항원의 기원, 항원 유전자 서열 및 DNA 주형의 각 유전자의 기능에 관한 정보를 기재한다.나) 항원 유전자 발현용 DNA 또는 RNA의 특성. 예로 유전자 확인, 서열, 발현용 플라스미드 유전적 안정성, 숙주세포 확인 및 생존율, 항원 단백질 발현 확인 등을 기재한다.2) 항원 유전자 제조용 플라스미드의 조제, 보존방법 및 그 관리방법가) 원형플라스미드 DNA, 선형 DNA 주형 등 제조용 플라스미드 조제, 보존방법 및 그 관리방법나) 제조용 플라스미드 조제에 사용되는 숙주세포 및 플라스미드 발현 확인을 위한 선택표지자(항생제)에 관한 정보를 제출한다.다) 항원 유전자 제조공정 및 제조용 플라스미드 생산에 사용된 숙주세포로부터의 오염물질이 관리되고 제거됨을 확인한다.3) 핵산전달체의 유래 및 특성가) 핵산전달체의 구성성분, 배합목적, 구조 및 기능에 관한 정보를 기재한다.나) 핵산전달체 특성. 예로 확인, 함량, 순도(불순물 포함), 입자크기, 다분산도, 표면특성(예. 전하), 전달체 비율 등을 기재한다.4) 핵산전달체의 조제, 보존방법 및 그 관리방법가) 핵산전달체의 조성 및 제형화 등 조제, 보존방법 및 그 관리방법나) 제조공정 중 사용된 원료물질에서 발생한 비의도적 불순물 또는 부산물 등이 관리ㆍ제거됨을 확인한다.5) 목적산물의 생산, 분리 및 정제가) 제조공정을 제조방법 흐름도로 설명한다.나) 제조공정 중 목적물의 배양, 분리 및 정제 등에 관한 방법을 기재하고 검증자료를 제출한다.다) 제조과정에서 특수기술을 이용하였을 경우 이에 관련된 검증자료를 제출한다.라) RNA 백신의 경우 핵산전달체와의 혼합공정 및 5’-cap, poly A tail 등 특이구조 유지에 대한 자료를 제출한다.마) DNA 백신의 경우, 초나선형 플라스미드의 비율 등에 대한 자료를 제출한다.4. 기준 및 시험방법가. 원료의약품 기준 및 시험방법 작성요령1) 원료의약품의 주성분에 해당하는 별첨 규격은 별표 11의 기재 형식에 따라 작성하며, 그 외 기타 안정제, 보존제 등은 별표 10에 따른다.2) 원료의약품 주성분 별첨규격의 기재는 다음에 따라 순서대로 기재한다.가) 정의 : 기원, 명칭 및 성상에 대하여 기재한다.나) 제조방법 및 시험기준 : 각 제제의 특성에 따라 아래와 같이 기재한다.(1) 재료 : 균주(생산균주), 배양세포, 혈장, 배지 등에 대한 특성 및 시험항목 설정 등 관리방법에 관한 내용을 각 제제 특성에 따라 기재한다.(2) 원액(원말 또는 원획분)(가) 원액(원말) : 균의 배양 및 부유액, 불활화, 추출 및 정제 등 각 제제특성에 따라 기재한다.(나) 원획분: 원혈장의 분획방법 등을 각 제제특성에 따라 기재한다.(3) 원액(원말 또는 원획분)에 대한 시험 : pH측정시험, 무균시험, 순도시험, 불활화시험, 무독화시험 등 각 제제특성에 따라 기재한다.나. 완제의약품 기준 및 시험방법 작성요령1) 완제의약품(최종원액 포함)은 별표 13의 기재형식에 따라 작성하며 다음에 따라 순서대로 기재한다.가) 정의 : 명칭, 성상 및 제제에 대하여 기재한다.나) 시험기준(1) 최종원액에 대한 시험 : 무균시험, 보존제 함량시험 등 각 제제의 특성에 따라 기재한다.(2) 완제의약품 : pH측정시험, 보존제 함량시험, 확인시험, 무균시험, 발열성시험 또는 엔도톡신시험, 무독화시험, 순도시험, 역가시험 등 각 제제의 특성에 따라 기재한다.다) 기타 : 용기, 용제 첨부, 첨부문서 등 기재사항, 표시사항 등 기타 사항을 기재한다.5. 기준 및 시험방법에 관한 근거자료기준 및 시험방법의 설정 근거를 나타내기 위한 자료로서 각 시험항목에 대하여 시험방법, 시험방법 선택이유, 시험조건 설정이유, 시험방법의 밸리데이션, 실측치, 기준치의 설정근거, 계산 예 등에 대한 자료를 포함한다.  근거자료가 시험자료인 경우 3로트 이상의 검체에 대하여 1로트당 3회 이상 시험한 실측 통계치를 고려하여 기준을 설정할 수 있다.6. 시험성적에 관한 자료가. 제조공정 전 단계에 걸친 일반적인 시험방법 및 주요 시험방법에 대한 밸리데이션 자료나. 제조사의 원액(원말 또는 원획분), 최종원액 및 완제의약품에 대한 검증된 시험법으로 연속 3로트 이상, 1로트당 1회 이상 제조 및 품질관리요약서 및 자사시험 성적서7. 표준품의 규격, 관리방법 및 설정근거에 관한 자료가. 표준품의 역가(단위) 설정근거 및 규격, 관리 등에 관한 자료를 첨부한다.나. 식약처 규격기준에 수재되지 아니한 표준품(상용 표준품) 또는 정량용 원료는 규격설정 등에 관한 자료를 제출하며 필요시 해당 표준품을 제출한다.8. 용기 및 포장에 관한 자료재료의 선택, 습기와 빛으로부터 보호, 직접용기 구성성분과 의약품과의 적합성, 직접용기 구성 재료의 안전성, 성능을 기재한다.', '제29조(재조합의약품 및 세포배양의약품의 심사기준) 재조합의약품 및 세포배양의약품의 심사기준은 다음 각 호와 같다.1. 구조 또는 구성성분 등에 관한 자료가. 구조ㆍ조성1) 아미노산 조성2) 말단아미노산3) 디설피드 결합이 있는 경우에는 그 위치4) 펩티드 분석5) 아미노산 서열(고분자의 경우에는 가능한 범위에서 말단아미노산 서열)6) 당이 존재할 경우 당의 구조, 함량 등2. 물리화학적ㆍ생물학적 성질에 관한 자료가. 물리화학적 성질1) 분광학적 성질(자외부흡수스펙트럼 등)2) 전기영동적 성질(폴리아크릴아미드겔 전기영동 등)3) 등전점(설탕밀도구배 등전점전기영동 및 겔등전점전기영동 등)4) 분자량(SDS-겔전기영동, 겔여과크로마토그래프법 및 초원심분리법 등)5) 액체크로마토그래프법 패턴6) 고차구조(선광분산, 원이색성 등)나. 면역화학적 성질 : 면역화학적분석 및 면역전기영동 등다. 생물학적 성질1) 생물학적 활성, 함량 및 순도(비활성 등) 등2) 효소의 경우에는 효소화학적 성질3. 제조방법에 관한 자료가. 재조합의약품의 제조방법1) 목적한 펩티드 또는 단백질의 구조유전자가) 해당 구조유전자를 클로닝하는 방법을 기재한다.나) 전체 염기서열을 기재한다.다) 클론화 유전자의 기능 및 염기서열의 안정성을 확인한다.라) 해당 구조유전자가 종양조직 유래일 경우에는 정상조직의 유전자와 동등함을 확인한다.2) 숙주ㆍ벡터계의 여러 가지 성질을 기재한다.3) 배양가) 재조합체의 안정성(예를 들면 재조합체의 보존, 계대시의 안정성 등)을 기재하며 대량배양의 경우도 고려한다.나) 재조합체의 동정방법과 그에 대한 자료를 제출한다.다) 배지의 조성에 대하여 기재한다.4) 정제가) 정제공정은 제조방법의 흐름도의 일부로 설명한다.나) 목적펩티드 등과 미생물에서 유래하는 이종단백질 또는 다당류 등과의 분리방법과  검증자료를 기재한다.다) 세포 중에서 분해되기 쉬운 단백질의 안정화를 목적으로 N-말단에 부가된 여분의 펩티드 등을 브롬시안 분해 등 화학적으로 분리하는 경우에는 그들 시약 및 분리된 펩티드 등을 제거하는 방법과 검증자료를 기재한다.라) 프로인슐린(Proinsulin) 등 전구체로서의 고분자 단백질 등에서 목적 생성물을 분리하는 경우에는 분리에 사용한 효소 및 분리된 펩티드 등을 제거하는 방법과 검증자료를 기재한다.마) 정제과정에서 특수한 기술을 이용하였을 경우 검증을 포함한 관련된 자료를 기재한다.나. 세포배양의약품의 제조방법1) 종세포주의 유래 및 특성가) 세포의 기원과 내력 : 세포의 유래, 수집방법 및 계대력 등에 관한 정보를 기재한다.나) 세포의 특성 : 예로 형태학적 특성, 증식특성, 세포유전학적 성질, 면역학적 표현형, 바이러스 유전체의 존재, 종양성 및 목적산물의 생산능 등 세포의 성질을 기재한다.2) 세포의 조제, 배양, 보존방법 및 그 관리방법가) 마스터 세포은행의 조제, 보존방법 및 그 관리방법에 관한 자료나) 제조용 세포은행의 조제, 보존방법 및 그 관리방법에 관한 자료다) 의약품 제조조건을 초과하여 증식한 세포에 대해서  1), 나)세포의 특성항에 기재한 특성을 지표로 하여 안정성을 기재한다.라) 각 단계의 세포의 배양조건 및 배지조성에 대하여 기재한다. 생물유래 또는 생물학적 원료 성분을 사용한 경우에는 시험성적서 등 안전성 관련 자료를 제출한다.마) 가), 나) 및 생산단계의 세포에 대하여 세균, 진균 및 마이코플라스마의 오염이 없는 것을 확인한다.바) 가), 나) 및 생산단계의 세포에 대하여 그 세포유래동물종의 바이러스 및 외래성 바이러스가 없는 것을 확인한다. 다만, 제거할 수 있는 방법 등의 근거자료가 있는 경우에는 제외한다.  초대배양 세포와 같이 동물에서 배양세포를 조제하는 경우는 그 동물 종에 있을 수 있는 바이러스가 없음을 확인하며 사람에 병원성을 나타낼 가능성이 있는 바이러스가 존재하는 세포는 사용하지 않는다.사) 가), 나) 및 생산단계에서 레트로바이러스 등의 내인성 병원체의 존재유무를 감염성시험법, 역전사효소활성측정법 및 전자현미경관찰법 등의 적절한 방법으로 확인하고 또한, 적당히 유발처리를 한 세포에 대해서도 유사한 시험을 한다.3) 목적산물의 분리 및 정제가) 정제공정을 제조방법 흐름도의 일부로 설명한다.나) 목적물과 불순물(예： 불순단백질, DNA 등)과의 분리방법, 그 효율과 검증자료를 기재한다.다) 제조방법에 바이러스를 이용하는 경우 및 종세포주에 내인성 바이러스 혼입의 가능성이 있는 경우에는 그 바이러스의 불활화 또는 제거방법, 그 효율과 검증자료를 기재한다.라) 목적산물에 대해 필요에 따라 하이브리다이제이션법에 의해 레트로바이러스가 없는 것을 확인하고, 사람 항체의 경우는 EB바이러스 DNA가 없는 것을 확인하며, 또 제조를 위한 세포의 증식에 동물을 이용하는 경우에는 목적산물 중에 동물유래 바이러스가 없는 것을 확인한다.마) 정제과정에서 특수한 기술을 이용하였을 경우 검증을 포함한 관련된 자료를 기재한다.4. 기준 및 시험방법가. 원료의약품 기준 및 시험방법 작성 요령1) 시험항목은 2)에 근거하여 설정한다. 이들 원료의약품(원액 또는 최종원액)에 관하여도 명확한 근거자료(시험성적서 포함)를 제출하고, 원료의약품을 최종제품으로 할 경우에는 이들 자료를 원료의약품의 기준으로 한다.2) 시험항목은 다음에 따라 순서대로 기재한다.가) 정의 : 한글명, 영명, 기원 및 성분의 함량나) 분자식 및 분자량(당화(Glycosylation)된 부분은 제외)다) 구조식 : 디설피드결합 등을 표현하는 단백질의 일차구조라) 성상마) pH바) 무균시험 또는 미생물한도시험사) 발열성물질시험 또는 엔도톡신시험아) 확인 : 분자구조적인 특징을 확인할 수 있도록 물리화학적 시험(전기영동, 등전집속, 웨스턴 블롯, 모세관 전기영동, 기기분석 등), 생물학적 시험, 면역학적 시험 등을 설정한다.자) 순도 : 숙주유래DNA, 숙주유래펩티드, 벡터유래DNA, 항생제, 중금속, 정제용 단클론항체 등 제조공정관련 불순물, 이상펩티드(산화형, 분해물, 변형체, 집합체 등) 등 제제관련 불순물과 비활성을 전기영동, 등전집속, 모세관 전기영동, 크로마토그래프법, 면역학적 측정법 등을 이용하여 제품의 특성에 따라 설정한다.차) 역가 : 원칙적으로 생물활성을 확인할 수 있는 방법에 의한다.카) 함량 : 단백질함량 등을 제품의 특성에 따라 설정한다.나. 완제의약품 기준 및 시험방법 작성요령재조합의약품 및 세포배양의약품 제제의 기준 및 시험방법에는 다음 각 항을 설정하며 기준의 항목과 시험방법의 항목과 순서는 동일하여야 한다.1) 명칭2) 성상 : 색, 형상 및 제형에 대하여 순서대로 기재한다.3) pH4) 무균시험 또는 미생물한도시험5) 불용성이물시험6) 불용성미립자시험7) 발열성물질시험 또는 엔도톡신시험8) 이상독성부정시험 : 제품의 특성에 따라 설정한다.9) 건조감량 또는 함습도10) 확인시험 : 분자구조적인 특징을 알 수 있도록 물리화학적(전기영동, 등전집속, 웨스턴 블롯, 모세관 전기영동, 기기분석 등), 생물학적 시험, 면역학적 시험 등을 설정한다.11) 순도시험 : 이상펩티드, 분해산물, 숙주유래DNA, 벡터유래DNA, 숙주유래펩티드 등을 전기영동, 등전집속, 모세관 전기영동, 크로마토그래프법, 면역학적 측정법 등을 이용하여 그 제품의 특성에 따라 공정관련불순물, 제제관련불순물 등에 대하여 설정한다.12) 역가 : 물리ㆍ화학적, 면역학적 또는 생물학적 시험방법을 설정한다. 물리ㆍ화학적 시험 및 면역학적 시험에 의해 설정한 경우에는 생물학적 활성과의 상관관계를 확인한다.13) 함량 : 단백질함량 등을 제품의 특성에 따라 설정한다.5. 기준 및 시험방법에 관한 근거자료가. 원료의약품의 기준 및 시험방법의 설정근거를 나타내기 위한 자료로서 각 시험항목에 대하여 시험방법, 시험방법 선택이유, 시험조건 설정이유, 시험방법의 검증, 실측치, 기준치의 설정근거, 계산 예 등에 대한 자료를 포함한다.1) 확인시험에 관한 자료 : 확인시험은 원료의약품에 따라 다르며 원료의 분자 구조나 다른 특성에 따라 결정된다. 확인을 위해서는 하나 이상의 시험(물리화학적, 생물학적 또는 면역화학적)을 수행해야 한다. 확인시험은 본질적으로 정성적인 시험이 될 수 있다.2) 순도시험에 관한 자료 : 재조합의약품 및 세포배양의약품의 절대 순도를 결정하기는 어려우며, 시험방법에 따라 그 결과가 달라진다. 결과적으로, 원료의약품의 순도는 항상 여러 시험방법을 조합하여 측정한다. 시험방법의 선택과 이의 최적화(optimization)는 불순물로부터 원하는 제제와 제제관련 물질을 분리하는데 초점을 맞추어야 한다. 불순물은 공정관련 불순물과 제제관련 불순물로 구분한다.가) 원료의약품에서 공정관련 불순물이란 세포 배양액, 숙주 유래 단백질, 숙주유래DNA, 정제에 사용된 단클론 항체 또는 칼럼 여과물질(chromatography media), 용매와 완충액 성분 등이 포함된다.  잘 관리된 제조 공정을 사용하여 이러한 불순물을 최소화 시키도록 한다.나) 원료의약품에서 제제관련 불순물이란 제조 과정이나 저장 기간 중 생성된, 원하는 제제와는 다른 성질을 지니는 분자 변형체이다.다) 이러한 불순물에 대한 분석 방법의 선택과 이의 최적화는 원하는 제제와 제제관련물질을 불순물로부터 분리하는데 초점을 맞추어야 한다.  불순물에 대한 개별적 또는 종합적인 허용 기준을 세운다.  경우에 따라서는 특정 불순물에 대한 허용 기준이 필요하지 않을 수도 있다.3) 역가시험에 관한 자료 : 적절하고, 검증된 역가시험이 재조합의약품 및 세포배양의약품의 원료의약품에 대한 규격의 일부가 되어야 한다. 완제의약품에 대하여 적절한 역가 분석법을 사용했다면 대체 방법(물리화학적, 생물학적)을 통해 원료의약품 단계에서의 정량적 측정을 충분히 할 수 있다. 경우에 따라 비활성 측정도 가능하다.4) 함량시험에 관한 자료 : 원료의약품의 함량은 일반적으로 단백질 함량 등의 적절한 분석법을 이용하여 결정한다. 완제의약품의 제조가 역가에 근거를 두었을 때 함량결정은 불필요할 수 있다.나. 완제의약품의 기준 및 시험방법의 설정근거를 나타내기 위한 자료로서 각 시험항목에 대하여 시험방법, 시험방법 선택이유, 시험조건 설정이유, 시험방법의 검증, 실측치, 기준치의 설정근거, 계산 예 등에 대한 자료를 포함한다. 또한 제제의 특성상 필요한 경우에는 제제 설계항을 설정하여 제형선택 이유, 원료약품 및 그 분량의 설정이유 등에 관한 자료를 제출한다.1) 확인시험에 관한 자료 : 확인시험은 제제에 따라 다르며 분자구조나 다른 특성에 따라 결정된다.  확인시험은 본질적으로 정성적인 시험이다.  대부분의 경우에, 단일 시험이 적당하다고 알려져 있지만, 어떤 제제의 확인을 위해서는 하나 이상의 시험(물리화학적, 생물학적 또는 면역화학적)이 필요하다.2) 순도시험에 관한 자료 : 완제의약품의 제조 또는 저장 과정 중에 불순물이 생성되거나, 증가될 수 있다. 이러한 불순물은 원료의약품과 동일하거나 자체 공정관련 또는 제제화 또는 저장과정에서 특이하게 생기는 분해물일 수 있다. 만약 불순물이  정량적이나 정성적으로(즉, 상대적인 양 또는 농도) 원료의약품속의 불순물과 동일하다면, 시험을 수행할 필요가 없으나 제제의 생산이나 저장 기간 중에 불순물이 유입되거나 생긴다면, 이러한 불순물의 수준을 결정하고, 허용기준을 설정해야 한다. 원료의약품의 제조와 저장 과정 중에 원료의약품에 변화가 있었는지를 측정해 보기 위하여, 제제에 대한 사전 경험에 기초하여 허용 기준과 분석 시험을 개발하고 타당성을 입증해야 한다. 분석 방법의 선택과 최적화는 분해물을 포함하는 불순물로부터 또 부형제로부터 원하는 제제와 제품 관련 물질을 분리하는데 초점을 맞추도록 한다.가) 설정한 한도치는 실측치 및 안정성시험 중 가혹시험과 장기보존시험의 결과와 안전성을 고려하여 타당성 있는 근거를 제시한다.나) 안정성, 안전성 및 임상시험에 사용한 모든 로트 및 실 생산 공정을 반영하는 로트에 대하여 화학구조 미지의 물질을 포함한 유연물질의 양 및 분석법을 로트번호, 제조규모, 제조년월일, 제조장소, 제조공정, 로트의 용도, 일람표 등의 형식으로 기재하여 제출한다.다) 실생산 로트와 기타 로트 사이에 유연물질의 종류 또는 양에 현저한 차이가 있는 경우에는 이에 대한 검토결과를 기재하여 제출한다.라) 시험방법에서 한도시험은 특이성(한도치 부근의 존재량에서의 회수율을 포함한다)과 검출한도에 관한 검증자료를 제출한다. 정량적인 시험방법은 그 양을 정확하게 측정할 수 있는 특이성에 대한 자료를 제출하며 상대적으로 유연물질을 측정하는 시험방법은 표준품으로 사용한 물질과 유연물질과의 검출감도를 비교한 자료를 제출한다.3) 역가시험에 관한 자료 : 완제의약품에 대하여 적절한 역가시험을 설정하여야 한다. 원료의약품의 적절한 역가시험이 설정되었다면, 완제의약품에 대하여는 대체 방법(물리화학적, 생물학적)으로서 정량적 측정으로도 충분할 수 있다. 그러나 이러한 선택에 대한 근거자료를 제출하여야 한다.4) 함량시험에 관한 자료 : 일반적으로 단백질 함량에 근거하는 제제 중의 원료의약품의 함량은 적절한 분석법을 이용하여 결정한다. 완제의약품의 제조가 역가에 근거를 두었을 때 함량결정은 불필요할 수 있다.다. 제조공정 전 단계에 걸쳐 일반적인 시험방법 자료라. 제조사의 원액(원말), 최종원액 및 완제의약품에 대한 검증된 시험법으로 3로트 이상, 1로트당 1회 이상 자가시험성적서6. 시험성적에 관한 자료가. 제조공정 전 단계에 걸친 일반적인 시험방법 및 주요 시험방법에 대한 밸리데이션 자료나. 제조사의 원액(원말), 최종원액 및 완제의약품에 대한 검증된 시험법으로 연속 3로트 이상 자사시험 성적서7. 표준품의 규격, 관리방법 및 설정근거에 관한 자료가. 표준품의 역가(단위) 설정근거 및 규격, 관리 등에 관한 자료를 첨부한다.나. 식약처 규격기준에 수재되지 아니한 표준품(상용표준품)은 규격설정 등에 관한 자료를 제출하며 필요시 해당 표준품을 제출한다.8. 용기 및 포장에 관한 자료재료의 선택, 습기와 빛으로부터 보호, 직접용기 구성성분과 의약품과의 적합성, 직접용기 구성 재료의 안전성, 성능을 기재한다.', '제30조(생균치료제의 심사기준) 생균치료제의 심사기준은 다음 각 호와 같다.1. 구조 또는 구성성분 등에 관한 자료가. 구조 및 조성1) 각 제제에 따른 주요 구성성분 및 그 특성2) 그 외의 부수적 구성성분(첨가제 등) 및 그 특성3) 원료약품 및 그 분량의 설정 사유 및 근거에 관한 자료2. 물리화학적ㆍ생물학적 성질에 관한 자료생균치료제의 물리ㆍ화학ㆍ생물학적(균종의 기원 등) 성질은 일반적으로 다음 각 항목에 관한 자료를 제출할 수 있으나, 품목의 특성에 따라 다르게 설정할 수 있다. 다만, 시험항목 설정의 근거가 되는 자료를 제출하며 실측치에 대한 자료를 포함한다.가. 물리화학적 성질1) 분광학적 성질2) 전기영동적 성질3) 등전점4) 분자량5) 액체 크로마토그래프법 패턴 등나. 면역화학적 성질 : 제제의 특성에 따라 적당한 면역화학적 방법으로 검토한다.다. 생물학적 성질 : 생물학적 활성, 함량 및 순도(비활성 등) 등3. 제조방법에 관한 자료가. 제조 시 사용된 균주 등에 관한 유래, 특성, 배양, 보존 및 관리방법, 목적산물의 생산, 분리, 정제 등에 대하여 명시하고 각 제조공정에 대하여 상세히 작성한다.나. 제조방법의 기재범위 및 검증자료 제출은 개개 품목의 제조공정을 고려할 수 있으며 아래의 작성 범위에 국한하지 않는다.1) 균주의 유래 및 특성가) 균주의 기원과 역사: 균주의 유래, 수집방법 및 계대력에 관한 정보를 기재한다.나) 균주의 특성: 예로 형태학적 특성, 생화학적 특성, 증식특성, 유전학적 성질, 표현형적 특성 및 목적산물의 생산능 등 균주의 성질을 기재한다.2) 세포은행 시스템가) 마스터 세포은행(Master cell bank)의 조제, 보존방법 및 그 관리방법나) 제조용 세포은행(Working cell bank)의 조제, 보존방법 및 그 관리방법다) 최대 계대력 한도 설정을 포함한 세포은행에 대한 제조조건 설정근거를 기재한다.라) 각 단계에서 세포은행의 배양조건 및 배지조성에 대하여 기재한다. 생물 유래 또는 생물학적 원료 성분을 사용한 경우에는 시험성적서 등 안전성 관련 자료를 제출한다.마) 가), 나) 세포은행 균주에 대하여 주성분 이외 다른 세균 및 진균에 의한 오염이 없는 것을 확인한다.3) 목적산물의 생산, 분리 및 정제가) 제조공정을 제조방법 흐름도로 설명한다.나) 제조공정 중 목적물의 배양, 분리 및 정제 등에 관한 방법을 기재하고 검증자료를 제출한다.다) 단위공정 별 구체적인 제조방법(조제 및 멸균에 관한 사항, 원료 배합비, 배지의 조성, 운전 조건과 제어 변수를 포함한 주요 배양시스템 속성 등)을 기재한다.마) 제조공정 중 항생제를 사용할 경우 그 근거 및 최종 제품에 잔류하지 않음을 입증하는 검증자료를 제출한다.바) 제조공정에서 특수기술을 이용하였을 경우 이에 관련된 검증자료를 제출한다.4. 기준 및 시험방법가. 생균치료제 개개 품목의 특성에 따라 기준 및 시험방법을 설정하여 작성하며 아래의 작성요령에 국한하지 않는다.나. 원료의약품 기준 및 시험방법 작성 요령원료의약품의 성상, 확인, 순도, 미생물 한도 및 제품 균주와 작용 기전에 대한 지식에 따라 역가를 설정하며, 각 항목에 대한 기준과 시험방법을 제출한다.  원료의약품에 존재하는 각 미생물 균주에 대해 생화학적 확인 및 유전적 확인시험 등 서로 보완할 수 있는 시험법을 사용하여 종(species)의 하위단계인 균주(strain) 수준까지 확인한다.다. 완제의약품 기준 및 시험방법 작성요령생균치료제의 기준 및 시험방법에는 일반적으로 다음 각 항목을 설정할 수 있으나, 품목의 특성에 따라 시험항목을 달리 설정하거나 대체시험을 고려할 수 있다. 기준과 시험방법의 항목 및 순서는 동일하여야 한다.1) 명칭2) 성상 : 색, 형상 및 제형에 대하여 순서대로 기재한다.3) 확인시험 :  균주의 표현형 및 유전형 등 유효성분의 특성에 따라 설정한다. 품목의 특성에 따라 하나 이상의 시험이 필요할 수 있다.4) 함량 : 균주에 대한 허용 가능한 함량을 품목의 특성에 따라 설정한다.5) 역가 : 물리ㆍ화학적, 면역학적 또는 생물학적 시험방법을 설정한다. 물리ㆍ화학적 시험 및 면역학적 시험에 의해 설정한 경우에는 생물학적 활성과의 상관관계를 확인한다.6) 미생물한도시험7) 순도 : 잔류 항생제, 잔류 독소 등 제제 관련 불순물 및 공정 중 유입된 독성성분이나 오염물질 등 제품의 특성에 따라 설정한다.8) 수분 또는 건조감량9) pH10) 기타 시험: 위 항목 이외에 품질평가와 직접 관련이 되는 시험항목이 있는 경우 설정한다.5. 기준 및 시험방법에 관한 근거자료기준 및 시험방법의 설정 근거를 나타내기 위한 자료로서 각 시험항목에 대하여 시험방법, 시험방법 선택이유, 시험조건 설정이유, 시험방법의 밸리데이션, 실측치, 기준치의 설정근거, 계산 예 등에 대한 자료를 포함한다. 근거자료가 시험자료인 경우 3로트 이상의 검체에 대하여 1로트당 3회 이상 시험한 실측 통계치를 고려하여 기준을 설정할 수 있다.6. 시험성적에 관한 자료가. 제조공정 전 단계에 걸친 일반적인 시험방법 및 주요 시험방법에 대한 밸리데이션 자료나. 제조사의 최종원액(원말 포함) 및 완제의약품에 대한 검증된 시험법으로 연속 3로트 이상 시험성적서7. 표준품의 규격, 관리방법 및 설정근거에 관한 자료가. 해당하는 경우에 표준품의 역가(단위) 설정근거 및 규격, 관리 등에 관한 자료를 첨부한다.나. 식품의약품안전처 규격기준에 수재되지 아니한 표준품(상용표준품)은 규격설정 등에 관한 자료를 제출하며 필요시 해당 표준품을 제출한다.8. 용기 및 포장에 관한 자료재료의 선택, 습기와 빛으로부터 보호, 직접용기 구성성분과 의약품과의 적합성, 직접용기 구성 재료의 안전성, 성능을 기재한다.', '제31조 삭제', '제32조 삭제', '제33조 삭제', '제34조 삭제', '제35조 삭제', '   제5장 보 칙', '제36조(신약의 지정 등) ① 식품의약품안전처장은 「약사법」 제31조 및 제42조에 따라 의약품 품목허가 시 「약사법」 제2조제8호에 해당하는 신약 및 신약과 동일한 제품을 양수ㆍ양도하는 경우 신약임을 허가증에 기재하여야 한다. 다만, 제2항에 따른 신약 해제 대상 의약품은 신약 지정에서 제외한다.② 식품의약품안전처장은 제1항에 따라 지정된 신약 중 「약사법」 제51조의 규정에 의한 「대한민국약전」, 공정서에 수재된 품목, 1989년 이전에 신약으로 허가된 품목, 재심사기간이 종료된 품목 등에 대하여는 지정을 해제할 수 있다.③ 식품의약품안전처장은 제1항 및 제2항에 따라 신약으로 지정되었거나 지정 해제된 품목을 검토하여 신약목록을 작성하고 이를 관련 협회에 20일 이상 열람을 거쳐 매년 1월 식약처 홈페이지를 통해 신약목록을 공고하여야 하며, 다만, 의약품 제조업자 또는 수입자는 열람 종료일로부터 10일 이내에 식품의약품안전처장에게 이의를 신청할 수 있다. 이 경우 허가증에 신약으로 기재된 경우라도 신약지정 목록에 포함되지 아니한 경우에는 신약지정이 해제된 것으로 본다.', '제37조(허가항목의 재설정) ① 식품의약품안전처장은 각 제제별로 신약 등의 재심사, 의약품의 재평가, 안전성ㆍ유효성심사, 기타 안전성정보 평가 등을 통하여 허가항목(안전성ㆍ유효성 전반에 관한 사항을 포함한다)을 재설정(통일조정)할 수 있다.② 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제8조제3항에 따라, 식품의약품안전처장이 제1항에 따른 허가사항을 재설정하고 약사법 제76조제1항에 따른 일정기한까지 해당품목의 허가항목을 변경하도록 지시한 경우에는 별도의 변경허가의 절차를 생략하고 품목에 따라 식품의약품안전처장이 변경허가 한 것으로 본다. 이 경우 해당품목의 제조업자 또는 수입자는 반드시 품목허가증의 이면에 변경지시 기한, 변경 허가항목, 변경(문서번호 및 일자)를 기재하고 변경된 내용을 첨부하여야 한다.', '제38조(자료의 보완 등) ① 식품의약품안전처장은 예비심사에 따라 품목허가신청서의 첨부자료(별표 15의 생물의약품 허가ㆍ심사 제출자료 요약표를 포함한다)가 해당 제출자료 요건에 따라 구비되지 아니하였을 때 신청일로부터 5일 이내에 해당 자료를 요청할 수 있다.② 식품의약품안전처장은 품목허가 및 심사 신청서 중 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 사유가 있는 경우 필요한 사항을 구체적으로 명시하여 자료 제출자에게 보완 요구하여야 한다.1. 신청서의 첨부자료의 종류, 범위 또는 요건 등이 이 규정에 적합하지 아니할 때2. 제출자료의 검토과정 중 안전성ㆍ유효성 및 품질에 대해 중대한 문제가 발생할 우려가 있어 이를 해소하기 위해 추가자료 등이 특별히 필요하다고 인정될 때③ 제1항 및 제2항에 따른 자료의 보완기간은 60일 이내로 한다. 다만, 보완요구를 받은 민원인이 보완요구를 받은 기간 내에 보완할 수 없음을 이유로 보완에 필요한 기간을 명시하여 기간 연장을 요청하는 경우에는 이를 고려하여 보완기간을 정하여야 한다. 이 경우 민원인의 기간연장 요청은 2회에 한하며, 기간 내에 보완 요구한 자료 중 일부 또는 전부의 자료가 제출되지 아니할 때에는 10일 이내에 다시 보완하도록 요구 할 수 있다.④ 식품의약품안전처장은 자료의 심사 중 또는 심사결과 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 것으로 판단되는 경우 그 사유를 명시하여 자료 제출자에게 반려할 수 있다.1. 제3항에 따른 보완 기간 내에 자료가 제출되지 아니할 때2. 이 규정에 따른 심사기준에 적합하지 아니할 때', '제39조(재신청서류의 처리) ① 식품의약품안전처장은 제38조제3항 규정에 따라 품목허가신청서(변경허가를 포함한다. 이하 이 조에서 같다) 또는 심사의뢰서가 반려된 품목으로서 반려사유에 해당하는 자료를 보완하여 반려일로부터 2년 이내에 재신청된 품목은 반려 전까지 심사 완료된 자료 이외의 자료만 검토하여 처리할 수 있다.② 식품의약품안전처장은 품목허가신청서 또는 심사의뢰서가 심사 중에 신청 취하된 품목으로서 취하일로부터 2년 이내에 재신청된 품목은 신청 취하 전까지 심사 완료된 자료 이외의 자료만 검토하여 처리할 수 있다.③ 제1항 및 제2항에도 불구하고 해당 의약품의 안전성과 유효성에 중대한 영향을 미치는 사항이 추가로 발견된 경우 등 자료의 추가검토가 필요한 경우에는 이를 적용하지 아니한다.', '제39조의2(품목허가의 취하) 법 제31조, 법 제42조에 따른 의약품의 허가를 취하하고자 할 때에는 다음 각 호의 사항이 포함된 취하서를 식품의약품안전처장에게 제출하여야 한다.1. 인적사항: 업체명, 연락처, 소재지2. 신청사항: 허가ㆍ등록번호, 업종, 취하하려는 사항 및 취하사유3. 기타사항: 신청일, 신청인(담당자)의 서명 또는 날인4. 첨부서류: 품목허가증', '제39조의3(화상회의 등) ① 식품의약품안전처장은 법 제31조 또는 제42조에 따라 신약의 품목허가를 신청한 자가 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 회의의 개최를 요청하는 경우 민원처리기한에 영향을 미치지 않는 범위 내에서 회의를 개최하고, 그 결과를 회의일로부터 10일 이내에 신청인에게 통지하여야 한다.1. 개시회의: 제품의 개발경위 등 허가ㆍ심사 시 고려해야 할 사항 등에 대해 설명이 필요한 경우2. 보완설명회의: 보완요구 자료의 종류, 범위, 요건 등에 대한 사유 및 근거 등에 대해 설명이 필요한 경우3. 추가 보완회의: 보완요구 제출자료에 대해 추가 설명이 필요하거나 재보완 요구자료에 대한 설명이 필요한 경우② 제1항에 따른 회의는 화상을 이용하거나 대면(對面)에 의한 방법으로 할 수 있다.', '제40조(자문 등) 식품의약품안전처장은 이 규정에 따른 생물학적제제 등의 안전성ㆍ유효성 심사를 위해 필요하다고 인정되는 경우에는 식품의약품안전평가원장의 의견을 듣거나 중앙약사심의위원회의 자문을 받을 수 있다.', '제41조(신속심사 등) ① 식품의약품안전처장은 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 경우에는 이 규정에서 정하는 제출 자료의 일부를 시판 후 제출하도록 하거나, 우선적으로 신속하게 심사하여 허가할 수 있다.1. AIDS, 암 등 생명을 위협하거나 심각한 질병에 대하여 치료효과를 기대할 수 있는 의약품2. 내성이 발현되는 등 현존하는 치료법으로는 치료가 불가능하여 신속한 도입이 필요하다고 판단되는 의약품3. 생물테러감염병 및 그 밖의 감염병의 대유행에 대한 예방 또는 치료효과를 기대할 수 있는 의약품4. 희귀의약품5. 중대한 질병, 생명을 위협하는 질병 또는 난치성 질병을 치료 또는 예방하는 목적에 사용되는 것으로 기존 의약품 또는 치료방법 보다 안전성 또는 유효성이 현저하게 개선된 의약품② 제4조제7항에 해당하는 백신의 경우는 이미 허가된 백신의 기준 및 시험방법, 안전성ㆍ유효성 심사자료 및 심사결과 등을 종합하여 신속하게 심사할 수 있다.③ 식품의약품안전처장은 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 경우에는 우선적으로 신속하게 심사하여 허가할 수 있다.1. 법 제35조의6에 따라 독성ㆍ약리작용ㆍ임상시험성적에 관한 자료의 작성기준에 관하여 사전 검토를 받은 의약품2. 제2조제1호에 따른 신약', '제41조의2(신속심사 대상 의약품 지정) ① 식품의약품안전처장은 제41조제1항 각 호에 해당하는 의약품을 신속심사 대상 의약품으로 지정할 수 있다.② 제1항에 따라 신속심사 대상 의약품으로 지정을 받고자 하는 자는 제41조제1항 각 호의 어느 하나에 해당함을 입증하는 서류를 갖추어 식품의약품안전처장에게 신속심사대상의약품 지정을 신청하여야 한다. 다만, 식품의약품안전처장은 치명적인 대유행감염병에 사용하는 의약품과 같이 신속한 도입이 필요한 경우에는 신속심사대상의약품 지정신청이 없는 경우라도 신속심사대상의약품으로 지정할 수 있다.③ 식품의약품안전처장은 제1항에 따른 지정신청에 따라 신청일로부터 1개월 이내에 신속심사 대상 의약품에 해당하는지 여부를 검토하여 그 결과를 신청인에게 회신하여야 한다.④ 심사조정자는 신속심사대상 의약품에 대하여 심사 관련 회의, 품목설명회, 불만 등 품목허가 완료까지의 심사일정을 총괄하는 책임자를 말하며, 신속심사대상 의약품은 허가심사의 예측성 및 투명성 확보를 위하여 다음의 원칙에 따라 심사를 진행한다.1. 심사조정자는 신속심사대상 의약품의 안전성ㆍ유효성심사, 기준 및 시험방법 심사, GMP 심사를 각각의 업무별로 처리목표기한을 설정하고, 신속한 허가심사가 진행되도록 관리한다.2. 안전성ㆍ유효성 등 심사자료와 관련하여 신청인과 심사전담팀의 긴밀한 협의를 위하여 상시적으로 논의할 수 있는 체계를 구성한다.⑤ 신속심사대상 의약품이 지정된 경우에는 식품의약품안전처장은 신속심사 전담팀 및 심사조정자를 구성하여 우선적으로 심사 및 상담을 실시한다.', '제42조 삭제', '제43조(외국의 규정 준용) 식품의약품안전처장은 새로운 생명공학기술을 이용하여 개발된 의약품을 허가ㆍ심사함에 있어 이 규정에 정하지 아니한 경우에는 의약품 국제조화회의(ICH)의 가이드라인 등 선진외국에서 인정하는 요건을 준용할 수 있다.', '제44조(임상시험계획승인 후속조치) ① 식품의약품안전처장은 「약사법」제35조의2 및「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제41조에 따른 임상시험계획에 관한 사전검토 결과에 따라 치료적확증임상시험 등을 실시하고 임상시험결과를 통하여 기대하는 안전성ㆍ유효성 입증에 특별한 문제가 없는 한 추가의 임상시험자료 요구 없이 안전성ㆍ유효성 심사를 할 수 있다.② 임상시험계획승인에 따라 임상시험을 실시하고 안전성ㆍ유효성 자료를 제출하는 경우 해당 적응증 등에 대한 치료적확증임상시험의 결과보고서와 함께 실시된 모든 임상시험자료를 제출하여야 한다.③ 제2항에도 불구하고 현재 실시하고 있는 임상시험과 무관하게 안전성ㆍ유효성이 확보되었다고 판단되는 경우에는 임상시험완료 이전에 안전성ㆍ유효성 자료를 제출하여 사전검토를 신청할 수 있다. 이 경우 실시중인 임상시험의 결과는 추후 식품의약품안전처장에게 제출하여야 하며, 필요한 경우 허가사항에 안전성ㆍ유효성에 관한 정보 등을 반영하여야 한다.④ 식품의약품안전처장은 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 별표 4의 의약품 임상시험 관리기준에 따라 임상시험에 대한 실태조사를 실시할 수 있다. 다만, 치료적 확증 임상시험 이외의 임상시험은「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 별표 4의 의약품 임상시험 관리기준에 따라 임상시험의뢰자가 점검확인서를 제출하는 경우 임상시험에 대한 실태조사를 실시하지 아니하며, 실태조사결과 필요하다고 인정되는 경우 전체 임상시험결과보고서에 대한 실태조사를 실시할 수 있다. 외국에서 실시한 임상시험자료를 제출하는 경우에는 제출된 자료가 제7조제6호에 해당됨을 판단하기 위하여 해당 임상시험자료에 대한 실태조사를 할 수 있으나 이 경우 실태조사에 필요한 경비는 의뢰인이 부담하여야 한다.', '제44조의2(준용규정) 생물학적제제 등의 허가ㆍ심사와 관련하여 이 규정으로 정하지 아니한 사항에 대하여는 「의약품의 품목허가ㆍ신고ㆍ심사 규정」 및 「첨단바이오의약품의 품목허가ㆍ심사 규정」을 따른다.', '제45조(재검토기한) 식품의약품안전처장은 「훈령ㆍ예규 등의 발령 및 관리에 관한 규정」에 따라 이 고시에 대하여 2016년 1월 1일 기준으로 매3년이 되는 시점(매 3년째의 12월 31까지를 말한다)마다 그 타당성을 검토하여 개선 등의 조치를 하여야 한다.']


별표

별표 0001: 생물학적제제 등의 품목허가 제출자료의 종류 및 범위(제6조, 제23조제1항, 제27조 관련)

[별표 1] 

생물학적제제 등의 품목허가 제출자료의 종류 및 범위(제6조, 제23조제1항, 제27조 관련)

제1부. 생물학적제제의 제출자료 종류 및 범위

┌─────────────────┬──┬─────────────────────────────┬───────────┬───────────┬───────┬───┬─┬──┐

│자료번호                          │1   │2                                                         │3                     │4                     │5             │6     │7 │8   │

│구  분                            │    ├───────────────┬─────────────┼─────┬─────┼─┬─┬─┬─┬─┬─┼─┬─┬─┬─┼─┬─┤  │    │

│                                  │    │가                            │나                        │가        │나        │가│나│다│라│마│바│가│나│다│라│가│나│  │    │

│                                  │    ├─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┼─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┼─┬─┬─┼─┬─┬─┤  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

│                                  │    │1)│2)│3)│4)│5)│6)│7)│8)│1)│2)│3)│4)│5)│6)│7)│1)│2)│3)│1)│2)│3)│  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

├─────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│Ⅰ. 신약                          │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

├─────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 1. 백신                          │○  │○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│△│△│△│△│△│△│○│△│×│△│○│○│○│○  │

├─────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 2. 항독소                        │○  │○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│△│△│△│△│△│○│△│×│△│○│○│○│○  │

├─────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 3. 혈액제제                      │○  │○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│×│×│○│△│×│×│×│×│×│×│×│△│△│△│△│○│×│○│○  │

├─────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 4. 혈장분획제제                  │○  │○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│△│△│△│△│△│○│○│○│△│○│○│○│○  │

├─────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 5. 제1호부터 제4호까지 외의      │○  │○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│△│△│△│△│○│○│○│△│○│○│○│○  │

│생물학적제제(치료용 항원          │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

│류, 보툴리눔독소제제 등)          │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

├─────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│Ⅱ. 자료제출의약품                │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

├─────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 1. 이미 허가된 의약품과 균주 및  │○  │○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│△│△│○│△│△│○│△│△│△│△│△│○│△│△│×│○│×│○│○  │

│제조방법 등이 다른 생물학적제제   │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

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│ 2. 최종 원액은 동일하나 완제품   │○  │△│△│△│△│△│△│△│△│○│○│○│○│○│○│○│△│×│×│○│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│○│○  │

│의 제조소가 다른 품목             │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

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│ 3. 유효성분의 새로운 조성        │○  │△│△│△│△│△│△│△│△│○│○│○│○│○│△│○│△│△│△│○│△│△│○│△│△│△│△│△│○│△│△│△│○│△│○│○  │

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│ 4. 유효성분의 함량만의 증감      │○  │×│△│△│△│△│△│△│△│○│○│○│○│○│△│○│△│△│△│○│△│△│△│△│×│×│×│△│×│×│×│×│△│×│○│○  │

├─────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 5. 동일 투여경로의 새로운 제제형 │○  │×│×│×│×│×│×│×│×│○│○│○│○│○│○│○│△│×│×│○│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│△│×│△│×│○│○  │

│태                                │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

├─────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 6. 최종 제품의 투여 형태나       │○  │×│×│×│×│×│×│×│×│△│○│○│○│○│△│○│×│×│×│○│△│△│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│○│○  │

│용기가 다른 의약품                │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

├─────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 7. 혈액제제                      │○  │○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│×│×│○│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│△│×│○│○  │

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│ 8. 기타 따로 분류되지 않은 품    │제출자료의 범위는 개개 의약품의 특성에 따라 판단한다.                                                                                             │

│목                                │                                                                                                                                                  │

├─────────────────┼─┬───┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┤

│III. 당해품목 허가변경            │  │      │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │

├─────────────────┼─┼───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│ 1. 새로운 효능ㆍ효과             │○│×    │×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│○│×│△│×│○│×│○│○│

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│ 2. 새로운 용법ㆍ용량(동일 투여경 │○│×    │×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│△│△│×│△│×│○│×│○│○│

│로)                               │  │      │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │

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│ 3. 새로운 투여경로               │○│×    │×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│△│△│×│×│△│△│○│△│△│×│○│×│○│○│

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│ 4. 유효성분의 함량만의 변경      │○│×    │×│△│△│△│△│△│△│○│○│○│○│○│△│△│○│×│×│○│×│×│△│×│×│×│×│△│△│×│×│×│△│×│○│○│

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│ 5. 충전량 추가                   │○│×    │×│×│×│×│×│×│×│○│○│○│○│○│△│○│×│×│×│△│△│△│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│○│○│

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│ 6. 제조방법 변경                 │△│△    │△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│×│×│△│×│×│△│△│△│△│△│△│△│×│△│×│△│×│△│△│

├─────────────────┼─┼───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│ 7-1. 최종 원액은 동일하나 완제품 │△│×    │×│×│×│×│×│×│×│△│△│△│△│△│△│△│×│×│×│△│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│

│의 제조소 추가 또는 이전          │  │      │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │

├─────────────────┼─┼───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│ 7-2. 제조소 추가 또는 이전       │△│△    │△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│×│×│△│×│×│×│×│×│×│×│×│△│×│×│×│×│×│×│×│

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 ○ : 자료를 제출하여야 하는 것

 △ : 개개 의약품에 따라 판단하여 제출하는 것이 무의미하거나 불가능하여 면제할 수 있는 것

 × : 자료가 면제되는 것

비고

1. 자료번호 1부터 8까지는 제6조제1항제1호부터 제8호까지의 자료를 말한다. 다만, 자료번호 6의 가는 원칙적으로 치료적 확증임상시험성적에 관한 자료를 말하며, 개개 의약품에 따라 판단하여 필요하다고 인정되는 경우에는 약동학, 약력학, 용량반응시험자료를 제출하여야 한다.

2. 복합제제의약품의 경우 자료번호 4 및 5의 자료는 신물질에 대한 자료로서 제출하여야 하며, 식품의약품안전처 고시 「의약품 등의 독성시험기준」중 복합제의 제제별 독성시험방법에 의한 단회, 반복투여독성에 관한 자료와 복합제의 약리작용에 관한 자료를 추가 첨부하여야 한다. 다만, 타당한 사유가 있는 경우, 단회투여독성시험자료를 반복투여독성시험자료로 갈음할 수 있고, 복합제의 배합에 대한 명확한 근거자료를 첨부하여 배합사유에 대한 타당성이 인정되는 경우 복합제의 약리작용에 관한 자료를 면제할 수 있다.

3. 자료번호 4. 라. 발암성시험자료는 반드시 제출할 필요는 없으나 다음 각 목의 경우에는 발암성시험을 고려할 필요가 있다.

 가. 임상사용 기간, 대상 환자군 또는 의약품의 생물학적 활성에 따라 발암성의 위험이 예측될 경우(예 : 성장호르몬, 면역억제제 등)

 나. 형질 변환된 세포의 증식 등 신생물을 생성시킬 수 있는 가능성이 있는 경우

 다. 기타 발암성이 의심될 경우

4. 자료번호 4. 바목의 기타 독성시험자료는 제출 시 다음 각 목의 조건을 고려하여야 한다.

 가. 항원성시험자료는 전신적으로 투여되는 약물로서 고분자물질, 단백성의약품인 경우와 저분자물질이라 하더라도 합텐으로서 작용할 가능성이 있는 경우(예 : 페니실린, 설폰아마이드계)에 제출하여야 한다. 피부외용제의 경우는 피부감작성시험을 실시한다.

 나. 면역독성시험자료는 반복투여독성시험 결과 면역계에 이상이 없는 경우 면제할 수 있다.

 다. 국소독성시험자료는 피부 또는 점막에 직접 적용되거나 직접 적용되지 아니하더라도 쉽게 접촉될 수 있는 의약품의 경우 제출하여야 한다.

5. 임상시험성적에 관한 자료에는 해당 의약품에 대한 민족 간 요인의 차이에 의하여 안전성과 유효성이 영향을 받을 수 있는 정도를 기술한 설명 자료로서 외국임상자료의 국내 적용에 대한 평가를 용이하게 하기 위하여 외국 임상자료 또는 가교 자료에 포함된 정보를 근거로 민족 간 요인의 차이를 입증하기 위한 과학적인 설명 자료가 포함되어야 한다. 다만, 가교자료 제출면제요건에 해당하는 경우 이를 입증하기 위한 다음 자료를 첨부하여야 한다.

 가. 외국임상자료에서 얻어진 안전성ㆍ유효성 관련 정보와 비교한 자료

 나. 가목을 이용하여 가교자료의 제출면제(외국임상자료의 국내 적용)가 타당함을 입증하는 근거

6. 제5호에도 불구하고 국가예방접종 백신 중 영ㆍ유아를 대상으로 하는 백신에 대하여 국내에서 임상시험 대상자를 모집하는 것이 명백히 곤란한 경우 관련 의약 전문가의 의견을 들어 해외에서 실시한 임상시험 자료만으로 인정할 수 있다.

7. 현재 허가되어 있는 제조판매(수입)품목과 최종원액이 동일한 품목으로서, 제조판매(수입)품목 허가를 가진 자로부터 자료 사용의 허락을 받았을 경우에는 자료번호 2. 가, 자료번호 3. 가의 자료 제출을 면제할 수 있다.

8. 현재 허가되어 있는 제조판매(수입)품목과 원액, 제형 및 투여경로는 동일하나 제형이 다른 품목(예: 액상주사제 → 동결건조주사제로 변경)에 해당하는 경우에는 자료번호 2. 가, 자료번호 3. 가의 자료 제출을 면제할 수 있다.

9. ‘새로운 투여방법’이란 원료약품 및 그 분량, 제형, 성상 등이 모두 동일하나 투여방법 변경(예: 정맥주사 → 정맥주사, 피하주사)으로 용법ㆍ용량을 변경허가 받고자 하는 경우를 말한다.

10. 제조방법의 변경은 숙주ㆍ벡터, 세포기질, 종균주(마스터세포은행), 배양단위, 배양방법, 회수방법, 정제공정, 원액ㆍ최종원액의 첨가제 등이 변경되었을 경우를 말한다.

11. 완제의약품의 충진량만 변경(1ml → 2ml, 3ml 추가) 하고자 하는 경우에는 자료번호 3. 나. 1)의 자료만을 제출할 수 있다.

12. 제조방법 변경에 따라 안정성 시험자료를 제출하여야 하는 경우, 6개월 이상의 장기보존 시험자료와 제품의 안정성을 입증하기 위한 장기보존 시험계획서를 제출함으로써 변경 이전의 사용기간(유효기간) 또는 그 이내의 기간 범위 내에서 사용기간(유효기간)을 인정할 수 있다. 다만, 품질 특성 및 물리화학적ㆍ생물학적 성질 유지 등 타당성이 인정되는 경우에 한하여 3개월 이상의 장기보존시험자료로 제출할 수 있다.

13. 원료물질에 가해진 화학적ㆍ물리적 조작이 내용물의 기본적인 품질에 영향을 주지 않았다고 볼 수 있는 경우(예를 들어, 전혈로부터 농축적혈구를 원심분리법으로 분리ㆍ제조한 경우), 원료물질의 자료는 완제의약품의 자료로 갈음할 수 있다.

14. 완제의약품의 장기보존시험자료는 브래케팅디자인 또는 매트릭스디자인에 따라 실시한 자료를 제출할 수 있다.

15. 혈액제제는 국내 사용례가 있을 경우 국내 사용현황 등으로 자료번호 6. 가의 자료로 갈음할 수 있다.

제2부. 유전자재조합의약품 및 세포배양의약품의 제출자료 종류 및 범위

┌──────────────────┬──┬─────────────────────────────┬───────────┬───────────┬───────┬───┬─┬──┐

│자료번호                            │1   │2                                                         │3                     │4                     │5             │6     │7 │8   │

│구  분                              │    ├───────────────┬─────────────┼─────┬─────┼─┬─┬─┬─┬─┬─┼─┬─┬─┬─┼─┬─┤  │    │

│                                    │    │가                            │나                        │가        │나        │가│나│다│라│마│바│가│나│다│라│가│나│  │    │

│                                    │    ├─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┼─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┼─┬─┬─┼─┬─┬─┤  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

│                                    │    │1)│2)│3)│4)│5)│6)│7)│8)│1)│2)│3)│4)│5)│6)│7)│1)│2)│3)│1)│2)│3)│  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

├──────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│Ⅰ. 신약                            │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

├──────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 1. 유전자재조합의약품              │○  │○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│△│△│△│△│△│○│△│△│△│○│○│○│○  │

├──────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 2. 세포배양의약품                  │○  │○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│△│△│△│△│△│○│△│△│△│○│○│○│○  │

├──────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│Ⅱ. 자료제출의약품                  │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

├──────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 1. 이미 허가된 의약품과 숙주, 벡터 │○  │○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│△│△│○│△│△│○│△│△│△│△│△│○│△│△│△│○│×│○│○  │

│계 또는 제조방법이 다른 의          │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

│약품                                │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

├──────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 2 이미 허가된 의약품과 단백질      │○  │○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│△│△│○│△│△│○│△│△│△│△│△│○│△│△│△│○│△│○│○  │

│이외의 구조가 다른 의약품           │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

├──────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 3. 동등생물의약품                  │○  │○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│○│△│△│○│△│△│×│△│×│×│×│×│○│×│△│×│○│×│○│○  │

├──────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 4. 새로운 효능군 의약품            │○  │△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│×│×│×│×│×│×│○│△│△│×│○│×│○│○  │

├──────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 5. 유효성분의 새로운 조성          │○  │△│△│△│△│△│△│△│△│○│○│○│○│○│△│○│△│△│△│○│△│△│○│△│△│△│△│△│○│△│△│△│○│×│○│○  │

├──────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 6. 유효성분의 함량만의 증감        │○  │×│△│△│△│△│△│△│△│○│○│○│○│○│△│○│△│△│△│○│△│△│△│△│×│×│×│△│×│×│×│×│△│×│○│○  │

├──────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 7. 새로운 투여경로 의약품          │○  │△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│×│×│△│△│○│△│△│×│○│×│○│○  │

├──────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 8. 동일 투여경로의 새로운 제       │○  │△│△│△│△│△│△│△│△│○│○│○│○│○│△│○│△│△│△│○│△│△│×│×│×│×│×│×│×│×│△│×│△│×│○│○  │

│제형태                              │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

├──────────────────┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┤

│ 9. 최종 제품의 투여 형태나         │○  │×│×│×│×│×│×│×│×│△│○│○│○│○│△│○│×│×│×│○│△│△│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│○│○  │

│용기가 다른 의약품                  │    │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │    │

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│ 10. 기타 따로 분류되지 않은        │제출자료의 범위는 개개 의약품의 특성에 따라 판단한다.                                                                                             │

│품목                                │                                                                                                                                                  │

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│III. 당해품목 허가변경              │  │      │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │

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│ 1. 새로운 효능ㆍ효과               │○│×    │×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│○│×│△│×│○│×│○│○│

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│ 2. 새로운 용법ㆍ용량(동일 투       │○│×    │×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│△│△│×│△│×│○│×│○│○│

│여경로)                             │  │      │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │

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│ 3. 새로운 투여경로                 │○│×    │×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│△│△│×│×│△│△│○│△│△│×│○│×│○│○│

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│ 4. 유효성분의 함량만의 변경        │○│×    │×│△│△│△│△│△│△│○│○│○│○│○│△│△│○│×│×│○│×│×│△│×│×│×│×│△│△│×│×│×│△│×│○│○│

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│ 5. 충전량 추가                     │○│×    │×│×│×│×│×│×│×│○│○│○│○│○│△│○│×│×│×│○│△│△│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│○│○│

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│ 6. 제조방법 변경                   │△│△    │△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│×│△│×│△│×│△│△│

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│ 7-1. 최종 원액은 동일하나 완제품   │△│×    │×│×│×│×│×│×│×│△│△│△│△│△│△│△│×│×│×│△│△│△│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│×│

│의 제조소 추가 또는 이전            │  │      │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │  │

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│ 7-2. 제조소 추가 또는 이전         │△│△    │△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│△│×│×│×│×│×│×│△│×│×│×│×│×│×│×│

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 ○ : 자료를 제출하여야 하는 것

 △ : 개개 의약품에 따라 판단하여 제출하는 것이 무의미하거나 불가능하여 면제할 수 있는 것

 × : 자료가 면제되는 것

비고

1. 자료번호 1부터 8까지는 제6조제1호부터 제8호까지의 자료를 말한다. 다만, 자료번호 6의 가는 치료적 확증임상시험성적에 관한 자료를 원칙으로 하나, 개개 의약품에 따라 판단하여 필요하다고 인정되는 경우에는 약동학, 약력학, 용량반응시험자료를 제출할 수 있다.

2. 복합제제 의약품의 경우 자료번호 4 및 5의 자료는 신물질에 대한 자료로서 제출하여야 하며, 식품의약품안전처 고시 「의약품 등의 독성시험기준」중 복합제의 제제별 독성시험방법에 의한 단회, 반복투여독성에 관한 자료와 복합제의 약리작용에 관한 자료를 추가 첨부하여야 한다. 다만, 타당한 사유가 있는 경우, 단회투여독성시험자료를 반복투여독성시험자료로 갈음할 수 있고, 복합제의 배합에 대한 명확한 근거자료를 첨부하여 배합사유에 대한 타당성이 인정되는 경우 복합제의 약리작용에 관한 자료를 면제할 수 있다.

3. 자료번호 4의 라. 발암성시험자료는 반드시 제출할 필요는 없으나 다음 각 목의 경우에는 발암성시험을 고려할 필요가 있다.

 가. 임상사용 기간, 대상 환자군 또는 의약품의 생물학적 활성에 따라 발암성의 위험이 예측될 경우(예 : 성장호르몬, 면역억제제 등)

 나. 형질 변환된 세포의 증식 등 신생물을 생성시킬 수 있는 가능성이 있는 경우

 다. 기타 발암성이 의심될 경우

4. 자료번호 4의 바. 기타 독성시험자료는 제출 시 다음 각 목의 조건을 고려하여야 한다.

 가. 항원성시험자료는 전신적으로 투여되는 약물로서 고분자물질, 단백성의약품인 경우와 저분자물질이라 하더라도 합텐으로서 작용할 가능성이 있는 경우(예 : 페니실린, 설폰아마이드계)에 제출하여야 한다. 피부외용제의 경우는 피부감작성시험을 실시한다.

 나. 면역독성시험자료는 반복투여독성시험 결과 면역계에 이상이 없는 경우 면제할 수 있다.

 다. 국소독성시험자료는 피부 또는 점막에 직접 적용되거나 직접 적용되지 아니하더라도 쉽게 접촉될 수 있는 의약품의 경우 제출하여야 한다.

5. 임상시험성적에 관한 자료에는 해당 의약품에 대한 민족간 요인의 차이에 의하여 안전성과 유효성이 영향을 받을 수 있는 정도를 기술한 설명 자료로서 외국임상자료의 국내 적용에 대한 평가를 용이하게 하기 위하여 외국 임상자료 또는 가교 자료에 포함된 정보를 근거로 민족간 요인의 차이를 입증하기 위한 과학적인 설명 자료가 포함되어야 한다. 다만, 가교자료 제출 면제요건에 해당하는 경우 이를 입증하기 위한 다음 자료를 첨부하여야 한다.

 가. 외국임상자료에서 얻어진 안전성ㆍ유효성 관련 정보와 비교한 자료

 나. 가목을 이용하여 가교자료의 제출면제(외국임상자료의 국내 적용)가 타당함을 입증하는 근거

6. ‘이미 허가된 의약품과 숙주, 벡터계 또는 제조방법이 다른 의약품’이란 신약은 아니나, 품질ㆍ안전성ㆍ유효성을 독립적으로 입증하는 의약품을 말한다.

7. ‘이미 허가된 의약품과 단백질 이외의 구조가 다른 의약품’이란 이미 허가된 의약품과 단백질 구조 및 작용기전은 본질적으로 동일하나 화학물질, 당 등 결합체의 종류, 크기, 결합 수, 위치 등이 달라 물리ㆍ화학ㆍ생물학적 특성이 다른 의약품(예 : 필그라스팀과 페그필그라스팀)을 말한다.

8. 동등생물의약품의 경우 자료번호 2호부터 6호까지의 자료는 대조약과의 비교동등성을 입증하는 자료로서 다음 각 목의 조건에 따른 기준을 만족하여야 한다.

 가. 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료는 원료의약품의 ‘구조 또는 구성성분 등에 관한 자료’, ‘물리화학적ㆍ생물학적 성질에 관한 자료’, ‘시험성적에 관한 자료’, 완제의약품의 ‘시험성적에 관한 자료’에 있어서 대조약과의 비교동등성을 입증할 수 있는 자료를 제출하여야 한다(자료번호 2.가.1),2),6) 자료번호 2.나.5)).

 나. 안정성에 관한 자료는 ‘가속시험자료’, ‘가혹시험자료’에 있어 대조약과의 비교동등성을 입증할 수 있는 자료를 제출하여야 한다(자료번호 3.가.2),3) 또는 3.나.2),3)).

 다. 반복투여독성시험자료는 대조약과의 비교동등성을 입증할 수 있도록 디자인되어야 하며, 독성동태시험이 포함되어야 한다(자료번호 4.나). 국소내성시험은 투여경로에 따라 평가되어야 하며, 반복투여독성시험의 부분으로서 갈음할 수 있다. 단, 반복투여독성시험에 적절한 동물종이 없는 등 수행이 불가능한 경우 면제할 수 있다.

 라. 약리작용에 관한 자료 중 효력시험자료는 대조약과의 비교동등성을 입증할 수 있는 자료를 제출하여야 하며, in vitro 시험자료로 볼 때 in vivo 시험이 필요 없다고 인정되는 경우에는 in vitro 시험 자료만을 제출할 수 있다(자료번호 5.가).

 마. 임상시험성적에 관한 자료는 대조약과의 비교동등성을 입증할 수 있는 자료를 제출하여야 하고, 면역원성의 비교 평가가 가능하여야 한다.

9. 동등생물의약품에 대한 제출자료를 통해 대조약과의 품질 및 비임상ㆍ임상적 비교동등성이 입증되고, 비교동등성 자료 중 임상시험성적에 관한 자료가 다음 각 목의 조건을 만족하는 경우 대조약의 재심사 기간 종료 후에 동등생물의약품에서 연구되지 않은 대조약의 다른 효능ㆍ효과에 대한 외삽을 인정할 수 있다.

 가. 동등생물의약품과 대조약 사이의 잠재적 차이점을 확인할 수 있는 민감한 시험모델이 사용된 경우

 나. 적응증 간의 작용기전과 관여하는 수용체가 동일한 경우

 다. 안전성과 면역원성에 대한 특성이 충분히 알려진 경우

10. Ⅱ.4호부터 8호의 구분에 해당하는 의약품이 현재 허가되어 있는 제조판매(수입) 품목과 동일한 원료의약품을 사용하는 경우에는 자료번호 2. 가 및 자료번호 3. 가의 자료를 면제할 수 있다.

11. ‘최종 제품의 투여 형태나 용기가 다른 의약품’이란 이미 허가된 의약품과 원료의약품, 제형 및 투여경로는 동일하나, 최종 투여 형태나 용기가 다른 의약품을 말한다.(예 : 액상 바이알 ↔ 프리필드시린지, 펜주사제 등)

12. ‘새로운 투여경로’란 원료약품 및 그 분량, 제형, 성상 등이 모두 동일하나 투여경로를 추가(예 : 정맥주사 → 정맥주사, 피하주사)하는 경우를 말한다.

13. 제조방법 변경은 숙주ㆍ벡터, 세포기질, 출발물질(마스터세포은행 등), 배양단위, 배양방법, 회수방법, 정제공정, 원액ㆍ최종원액의 첨가제 등이 변경되는 경우를 말한다.

14. 제3조제5항에 해당하는 품목으로서, 완제의약품의 충전량만 변경(1ml → 2ml, 3ml 추가) 하고자 하는 경우에는 원료약품 및 그 분량 중 유효성분과 첨가제의 분량이 비율적으로 유사하여야 하며, 다른 경우에는 첨가제가 유효성분의 흡수에 영향을 미치지 않는다는 입증자료를 제출하여야 한다. 또한 완제의약품의 장기보존시험자료는 브래케팅디자인 또는 매트릭스디자인을 고려하여 제출할 수 있다.

15. 제조방법 및 제조원 변경에 따라 안정성 시험자료를 제출하여야 하는 경우, 6개월 이상의 실제 생산 규모 배치에 대한 장기보존 시험자료와 장기보존 시험계획서를 제출함으로써 변경 이전의 사용기간(유효기간) 또는 그 이내의 기간 범위 내에서 사용기간(유효기간)을 인정할 수 있다. 다만, 품질 특성 및 물리화학적ㆍ생물학적 성질 유지 등 타당성이 인정되는 경우에 한하여 3개월 이상의 장기보존시험자료로 제출할 수 있다. 장기보존시험계획서를 제출하는 경우 부적합한 안정성시험 결과 발생에 따른 향후 대책을 함께 제출하여야 하며, 제품의 특성 및 변경의 수준을 고려하여 필요한 경우에는 비교동등성 평가를 위한 비교 가속 및/또는 비교 가혹시험자료를 제출하여야 한다.

별표 0002: 삭제

[별표 2] 삭제

별표 0003: 삭제

[별표 3] 삭제

별표 0004: 의약품 국제공통기술문서 작성방법(제8조제1항 관련)

[별표 4] 

의약품 국제공통기술문서 작성방법(제8조제1항 관련)

국제조화회의(ICH, International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)의 의약품국제공통기술문서(CTD, Common Technical documents)는 다음의 내용에 유의하여 작성한다. 

국제공통기술문서 전반에 걸친 정보의 배열은 자료 검토를 용이하게 하고 심사자가 신청내용의 신속한 이해를 돕기 위해 모호해서는 아니되며 명료해야 한다. 문서의 본문과 표는 A4용지에 인쇄될 수 있도록 여백을 주어 준비되어야 한다. 제본 시 내용이 가려지지 않도록 왼쪽여백을 주어야 한다. 영문의 경우에는 Times New Roman의 12포인트(한글의 경우는 신명조, 12포인트)로 서술적 내용을 기술할 때 권고된다. 모든 페이지에 페이지 번호를 기재한다. 각 부 내에서 이용되는 머리글자 또는 약어는 도입 부분에서 정의하여야 한다. 참고문헌은 "the Uniform requirements for biomedical journals, International committee of medical journal editors(ICEMJE)"의 최신판에 제시된 방법에 따라 인용되어야 한다. 또한 제2부 기재 시 제3부, 제4부, 제5부의 각 제출 자료와의 관련사항을 분명히 하며, 제2부는 제출 시 한글로 작성하는 것을 원칙으로 한다. 다만, 표 등에 대해서는 원문이 영어로 기재된 것은 영문으로 기재할 수 있다. 제3부, 제4부 및 제5부는 원문이 영어로 기재된 것이면 원문을 제출해도 되며, 제3부, 제4부 및 제5부는 원문이 영어로 된 것에 대해서는 한글요약문을 제출할 필요는 없다. 

CTD의 구성

제1부 신청내용 및 행정정보

제2부 국제공통기술문서의 자료개요 및 요약

 2.1 제2부에서 제5부까지의 목차

 2.2 서론

  약리학적분류와 작용기전, 신청하는 효능효과 등 해당의약품의 전반적인 개요부터 시작하여 허가신청시의 적응증을 포함하여 의약품에 대한 일반적인 서론으로 1페이지이내로 작성한다.    

 2.3 품질평가자료 요약 

 2.4 비임상시험자료 개요

 2.5 임상시험자료 개요

 2.6 비임상시험자료 요약문 및 요약표

 2.7 임상시험자료 요약

 2.7.R 지역별정보

제3부 품질평가자료

제4부 비임상시험자료

제5부 임상시험자료

제1부(신청내용 및 행정정보 등)

1.1 제1부의 목차

1.2 제조판매(수입)품목허가신청서 사본

1.3 품목허가신청 자료의 수집ㆍ작성 업무를 총괄하는 책임자에 대한 정보 및 진술ㆍ서명 자료

1.4 품목허가신청 자료의 번역 책임자의 진술 및 서명 자료(외국어 자료에 한함)

1.5 외국에서의 사용 상황 등에 관한 자료

1.6 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품의 특성에 관한 자료

1.7. 수입품목의 경우에는 제4조제3항에 의한 제조 및 판매증명서

1.8. 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항제6호다목에 의한 [별표 1], [별표 1의2] 및 [별표 3]의 제조 및 품질관리기준 실시 상황평가에 필요한 자료. 이 경우 목록을 기재하고 제2부부터 제5부까지 중에 포함된 경우에는 해당 자료의 위치를 참조토록 표시할 수 있다.

1.9. 자료사용 허락, 양도ㆍ양수 계약서, 위ㆍ수탁계약서 등 증명서류(해당되는 경우에 한함)

1.10. 비임상시험, 임상시험 등 자료제출 증명서(해당되는 경우에 한함)

1.11. 첨부문서(안)

1.12. 기타(위 각호에 해당되지 아니하나 필요한 경우에 한함)

제2부 : 국제공통기술문서의 자료개요 및 요약

2.3 품질평가자료요약

  품질평가자료요약은 제3부에 있는 자료의 범위와 구성에 따라 요약하는 것이다. 품질평가자료요약은 제3부 또는 국제공통기술문서의 다른 부분에서 언급되지 않은 정보, 자료 또는 정의는 포함하지 않는다.

  품질평가자료요약은 심사자에게 제3부의 개요를 제공할 수 있도록 각 부분의 정보를 충분히 포함해야 한다. 품질평가자료요약은 자료 작성시 규정을 따르지 않는 경우 그 타당성을 설명하는 등의 방식으로 신청 의약품의 주요사항들을 명확히 하여야 한다. 품질평가자료요약은, 다른 부분에 있는 관련 자료를 종합적으로 고려한 중요 사항에 대한 고찰(예를 들어, 공통자료제출 요약-안전성시험 부분에 기재하는 독성시험에 기초한 불순물의 정량화)을 포함한다. (다른 부분의 자료를 인용할 때는 인용한 부분의 목차명과 쪽수를 기재하여 서로 참조가 가능하도록 한다).

  품질평가자료요약은 표나 그림을 제외한 본문이 일반적으로 40쪽을 넘지 않아야 한다. 생물의약품과 좀더 복잡한 제조 공정을 이용하여 제조된 의약품은 표나 그림을 제외하고 일반적으로 본문이 80쪽을 넘지 않아야 한다.

  아래의 본문 중 밑줄로 표시한 도표, 수치 등에 대해서는 제3부에 직접 기재 사항을 그대로 이용할 수 있다.

서론

  서론에는 원료의약품의 일반명, 상품명 또는 상용명, 회사명, 제형, 함량(역가), 투여경로, 신청하는 적응증을 포함한다.

2.3.S 원료의약품 (제품명, 제조자)

2.3.S.1 일반정보 (제품명, 제조자) : 3.2.S.1에서 얻은 정보를 포함한다.

2.3.S.2 제조 (제품명, 제조자) : 3.2.S.2에서 얻은 다음 정보를 포함한다.

 ㆍ 제조자(제조원)에 대한 사항

 ㆍ 적절한 품질의 원료의약품을 일정하게 제조하기 위한 제조공정(예. 출발물질, 주요공정및 재처리에 대한 사항 포함) 및 관리에 관한 간단한 설명

 ㆍ 3.2.S.2.2에 기재된 제조공정도

 ㆍ 3.2.S.2.3에 설명된 원료의약품 제조에 사용된 출발물질과 생물유래 원료물질에 대한 설명

 ㆍ 주요 제조공정, 공정관리 및 허용기준과 그 타당성에 대한 고찰, 특히 3.2.S.2.4에 설명된 주요 중간물질에 대한 설명

 ㆍ 3.2.S.2.5에 설명된 공정 밸리데이션 및/또는 평가에 대한 설명

 ㆍ 3.2.S.2.6에 설명된 개발과정에서의 제조방법에 관한 중대한 변경에 대한 간략한 요약 및 제품의 일관성을 평가하기 위해 사용된 검토결과로부터 얻은 결론. 품질에 관한 자료요약(QOS)은 제조공정 변경에 따른 배치를 사용한 (M4S 및 M4E의) 비임상시험 또는 임상시험 결과와 상호 참고가 가능하여야 한다.

2.3.S.3 특성(제품명, 제조자)

신물질의 경우

  3.2.S.3.1에 설명된 것과 같은 구조 및 이성체에 관한 요약자료를 기술하여야 한다. 

  원료의약품이 광학 활성체인 경우에는 비임상 시험 또는 임상시험에 사용된 의약품이 입체이성체 또는 입체이성체의 복합물인지를 나타내고 동시에 판매를 위한 최종 완제품에 사용되는 원료의약품의 입체이성체에 관한 정보를 제공하여야 한다.

생물의약품의 경우

3.2.S.3.1에 기재된, 목적산물 및 제제 관련 물질에 대한 일반적 성질, 특성분석(예 : 일차구조, 고차구조 및 생물학적 활성) 등에 관한 자료를 요약하여 기재한다.

신물질 및 생물의약품의 경우 

  전체 품질에 관한 자료(QOS)는 합성, 제조 또는 분해 등의 과정에서 발생할 수 있는 잠재적이고 실제적인 불순물에 대한 자료를 요약하여야 한다. 또한 개별적인 불순물과 총 불순물에 대한 허용기준 설정에 관한 근거자료를 요약해야 한다. 품질에 관한 전체 자료 요약은 비임상시험과 임상시험에 사용한 뱃치와 제품 생산용 공정으로 제조된 특정 뱃치에서 불순물 함유정도를 요약하여 설명하고 제시된 불순물의 한계가 어떻게 정량화 되었는지 밝혀야 한다.

  그래프와 함께 3.2.S.3.2에서 제공되는 자료의 도표 요약은 필요한 경우 포함한다.

2.3.S.4 원료의약품의 품질관리((제품명, 제조자)

  기준, 시험방법, 밸리데이션(validation)의 타당성에 관한 자료를 요약하여 설명한다.

  3.2.S.4.1에서 얻은 기준이 제공되어야 한다.

  3.2.S.4.4의  뱃치 분석에 관한 도표요약은 필요 시 그래프와 함께 제공되어야 한다.

2.3.S.5 표준품 또는 표준물질(제품명, 제조자)

  3.2.S.5에서 얻은 정보(필요시 도표로 표시)를 포함한다.

2.3.S.6 용기 및 포장 시스템(제품명, 제조자)

  3.2.S.6에서 얻은 정보에 대한 간단한 설명과 고찰을 포함한다.

2.3.S.7 안정성(제품명, 제조자)

  3.2.S.7.1에서 설명된 것과 같이 수행된 시험의 요약(조건, 뱃치, 시험방법)과 결과의 간략한 고찰 및 결론의 요약, 보관조건, 재시험일자 또는 유효기간에 대한 사항을 포함한다.

  3.2.S.7.2에서 설명된 것과 같이 승인 후의 안정성 시험계획을 포함한다.

  3.2.S.7.3에서 얻은 안정성 결과의 도표 요약은 필요시 그래프와 함께 제공하여야 한다.

2.3.P 완제의약품(제품명, 제형)

2.3.P.1 완제의약품의 개요와 조성(제품명, 제형)

  3.2.P.1에서 얻은 정보를 포함한다.

  3.2.P.1에서 얻은 조성을 제공하여야 한다.

2.3.P.2 개발경위(제품명, 제형)

  3.2.P.2에서 얻은 정보와 자료에 대한 고찰을 제공하여야 한다.

  필요에 따라 임상시험에서 사용된 제형의 조성에 대한 도표 요약과 용출 프로파일을 제공하여야 한다.

2.3.P.3 제조(제품명, 제형)

  3.2.P.3에서 얻은 정보는 다음을 포함한다.

 ㆍ 제조자(제조원)에 대한 정보

 ㆍ 적절한 품질을 일정하게 제조하기 위한 제조공정 및 그 공정 관리에 대한 간단한 설명

 ㆍ 3.2.P.3.3에 제공되는 것처럼, 제조공정 도식

 ㆍ 3.2.P.3.5에 설명된 것처럼, 공정 밸리데이션 및/또는 평가에 대한 간단한 설명

2.3.P.4 첨가제의 관리(제품명, 제형)

 ㆍ 3.2.P.4에 기재된 첨가제의 품질에 관한 간략한 요약을 포함하여야 한다.

2.3.P.5 완제의약품의 관리(제품명, 제형)

  기준의 설정근거에 대한 간단한 요약, 분석과정과 밸리데이션 및 불순물의 특징에 대한 요약을 제공하여야 한다.

  3.2.P.5.1에서 얻은 기준을 제공하여야 한다.

  3.2.P.5.4에서 제공된 뱃치분석의 도표요약을 필요시 그래프와 함께 포함하여야 한다.

2.3.P.6 표준품 또는 표준물질(제품명, 제형)

  3.2.P.6에서 얻은 정보(필요시 도표로 표시)를 포함한다.

2.3.P.7 용기 및 포장(제품명, 제형)

  3.2.P.7에 있는 정보의 간단한 설명과 고찰을 포함한다.

2.3.P.8 안정성(제품명, 제형)

  수행된 시험(조건, 배치, 시험방법)의 요약 그리고, 안정성시험 및 데이터 해석에 대한 결과 및 결론의 간략한 고찰을 포함하여야 한다. 보관조건, 유효기간, 필요시 사용시 보관조건 및 사용시 유효기간에 관한 결론을 제시하여야 한다.

  3.2.P.8.3에 기재된 안정성시험 결과가 필요시 그래프와 함께 요약표를 포함하여야 한다.

  3.2.P.8.2에 기재된 승인 후의 안정성 시험계획을 제공하여야 한다.

2.3.A 부록

2.3.A.1 시설과 설비

  생물의약품: 3.2.A.1에 기재된 시설에 관한 내용의 요약이 포함되어야 한다.

2.3.A.2 외래성 물질에 대한 안전성 평가

 생산시 내인성 및 외래성 물질을 관리하기 위하여 실행된 방법에 대한 고찰이 포함되어야 한다.

  3.2.A.2의 바이러스 제거 감소인수(reduction factor)에 대한 도표로 된 요약을 제공하여야 한다.

2.3.A.3 첨가제

2.3.R 지역별 정보

  필요에 따라 3.2.R에 기재된 지역별 요구 사항에 대하여 간략하게 기재한다.

2.4 비임상시험 자료개요

  비임상시험자료 개요에서는 공통기술문서에 있는 정보를 통합하여 전반적으로 분석한 내용을 제공하여야 한다. 일반적으로 비임상시험 자료개요는 30쪽을 넘지 않아야 한다. 

일반사항

  비임상시험 자료개요에서는 의약품의 약리학적, 약동학적 및 독성학적 심사에 대한 통합적이고  비판적인 평가를 제시하여야 한다. 시험 수행에 대한 해당 지침이 있다면, 이들을 고려하여야 하며, 지침과 맞지 않는 부분이 있는 경우 고찰하여 그 타당성을 입증하여야 한다. 비임상시험 전략에 대해 고찰하고 타당성을 입증하여야 한다. 제출한 시험이 「비임상시험관리기준」(Good Laboratory Practice)에 따라 수행되었는지 여부를 기술하여야 한다. 필요에 따라 비임상시험 결과와 의약품의 품질, 임상 시험의 결과 및 유사계열의약품에서 관찰되는 영향과의 상관성등에 대하여 기술하여야 한다.  

  생물의약품의 경우를 제외하고, 원료의약품 및 완제의약품에 존재하는 불순물과 분해산물에 대해 평가되어야하며, 이는 알려진 잠재적인 약리 및 독성작용과 함께 이루어져야 한다. 이러한 평가는 원료의약품 및 완제의약품 중의 불순물 기준을 설정시 근거자료의 일부로 제출되어야 하며, 품질에 대한 자료를 참조하여 적절히 평가한다. 비임상시험에 사용된 화합물과 시판용 완제품에 사용된 물질사이에 광학이성질체 및 불순물의 프로파일이 다른 경우, 그 이유에 대하여 고찰하여야 한다. 생명공학 유래 의약품의 경우, 비임상시험, 임상시험 그리고 시판용 의약품에 사용된 물질의 일치성을 평가하여야 한다. 새로운 첨가제를 함유한 제품의 경우, 첨가제에 대한 안전성 평가 자료를 제출하여야 한다. 

  관련된 참고문헌 및 유사 계열 의약품의 특성을 고려하여야 한다. 신청인이 수행한 시험 대신 참고문헌을 참조한 경우, 시험계획 및 현행 지침과 맞지 않는 부분에 대하여 충분한 근거를 제시하여야 한다. 또한, 인용된 시험에서 사용된 원료 의약품 뱃치의 품질에 관한 정보가 이용 가능한지 고찰되어야 한다.

  비임상시험 자료개요는 요약표를 참조 인용한 경우, 다음과 같은 형식으로 적절히 표시하여야 한다: (Table X.X, 시험/보고서 번호).

목차와 형식

  비임상시험 자료개요는 다음과 같은 순서로 제시되어야 한다: 

 ㆍ 비임상시험의 계획에 대한 개요

 ㆍ 약리시험

 ㆍ 약동학시험

 ㆍ 독성시험

 ㆍ 종합적 개요 및 결론

 ㆍ 참고문헌 목록

  약력학적 작용, 작용기전 및 잠재적인 부작용을 확인하기 위해 실시한 시험을 평가하고 발생된 모든 문제의 유의성에 대하여 고려하여야 한다. 

  약동학, 독성동태 및 대사 시험 결과의 평가에 있어서 사용된 분석방법, 약동학적 모델 및 그 변수의 상관성을 제시하여야 한다. 약리시험 또는 독성시험에서 나타난 문제점을 보다 상세하게 평가하기 위해서는 결과를 서로 참조하는 것이 바람직하다. (예, 질환상태의 영향, 생리기능의 변화, 성분에 대한 항체생성, 독성동태학 자료의 종별 고려사항). 결과가 일치하지 않는 경우, 고찰되어야 한다. 종간  대사 및 동물과 사람에서의 전신 노출 (AUC, Cmax, 또는 기타 적당한 변수)에 대하여 비교, 검토하여야 하고, 사람에서의 잠재적인 이상반응을 예측하는 데 비임상시험의 한계와 유용성에 대하여 강조한다. 

  독성의 발현시기, 정도 및 지속기간, 용량의존성과 가역성(또는 비가역성)의 정도, 그리고 동물 종 또는 성에 따른 차이점을 평가하고, 중요한 특징이 검토되어야 하는데, 특히 다음 항목을 고려하도록 한다 :

 ㆍ 약력학적 작용

 ㆍ 독성증상

 ㆍ 사망원인  

 ㆍ 병리학적 소견 

 ㆍ 유전독성-화합물의 구조, 작용기전 및 기지의 유전독성 물질과의 상관성

 ㆍ 화합물의 구조에서 기인한 발암가능성, 기존의 발암물질과의 관련성, 유전독성 및 노출 자료

 ㆍ 사람에 대한 발암 위험성-역학 자료가 있는 경우 고려

 ㆍ 수태능, 배ㆍ태자발생, 출생전ㆍ후 발생 독성

 ㆍ 발육기동물에서의 시험

 ㆍ 임신 전 및 임신기간, 수유기 및 발육기 중 사용에 대한 결과

 ㆍ 국소 내성

 ㆍ 기타 독성/특정 문제를 명확하게 하기 위한 시험

  독성시험의 평가는 특정 영향/현상을 설명하는 모든 결과가 종합적으로 보여지도록 하기 위하여 논리적인 순서로 정리되어야 한다.  동물의 자료를 사람에게 외삽할 때에는 다음 항목에 대해 고려하여야 한다 :

 ㆍ 사용된 동물의 종

 ㆍ 사용된 동물의 수

 ㆍ 투여 경로

 ㆍ 투여용량

 ㆍ 투여기간 또는 시험기간

 ㆍ 최대 임상 권장용량에서 사람에서의 노출과 관련하여 독성시험에 이용한 동물 종에 있어서의 무해용량(NOAEL) 및 독성량에서의 전신 노출량과 관련하여 평가하고, 이는 요약한 표나 그림으로 나타내는 것이 바람직하다. 

 ㆍ 비임상시험에서 관찰된 원료 물질의 작용을 사람에서 예측되거나 관찰된 작용과관련하여 평가

  전체 동물실험을 대체하는 시험법을 도입했다면, 과학적 타당성을 검토하여야 한다. 

  ‘종합적인 개요 및 결론’은 비임상시험에서 입증된 바에 따라서 의약품의 특성을 명확히 설명해야 하고, 임상 목적에 맞게 사용할 수 있도록 해당 의약품의 안전성을 뒷받침할 수 있는 논리적이고 잘 입증된 결론을 제시해야 한다. 약리학, 약동학 및 독성학 결과를 고려하여, 의약품을 사람에게 안전하게 사용할 수 있도록 허가사항에 반영하는 등, 비임상시험 결과의 의미를 검토해야 한다.

2.5 임상시험자료 개요

서론

  임상시험자료 개요의 목적은 국제공통기술문서에 포함된 임상시험성적의 중요한 분석결과를 제공하는데 있다. 임상시험자료 개요는 임상시험자료 요약과 각각의 임상시험결과보고서(ICH E3) 및 기타 관련 보고서에서 제공되는 신청 자료를 전반적으로 분석한 내용을 제공하여야 한다. 그러나 이것은 주로 이들 자료의 결론 및 의의에 대해 작성하되 이들 자료를 반복 요약해서는 안 된다. 임상시험자료 요약은 국제공통기술문서에 있는 임상시험성적 사실에 근거해 상세하게 요약하고 임상시험자료 개요는 임상적 고찰과 해석을 간결하게 기재하며 임상시험성적과 관련 있는 자료(예, 임상적의의가 있는 동물실험데이터, 제품품질에 관한 정보)가 있는 경우 이를 포함하여 작성한다. 

  임상시험자료 개요는, 주로 허가당국이 승인신청자료 내의 임상에 관한 자료를 심사할 때에 이용되는 것이다.  또한, 임상이외의 분야를 심사하는 허가당국의 심사자에게 있어 임상에 관한 정보를 총괄적으로 얻는데 있어서도 유용한 자료가 될 수 있다. 임상시험자료 개요는 신청의약품의 개발 계획과 시험결과의 강점과 한계를 제시해야 하고, 목적으로 하는 적응증에 있어서 유익성과 위험성을 분석해 시험 결과가 허가기재사항중의 중요한 부분을 어떻게 뒷받침하는지를 설명하여야 한다.

  따라서 임상시험자료 개요는 다음과 같이 기재한다. 

 ㆍ 신청의약품에 관해 임상개발단계에 대해 전반적으로 기술한다. 이 때 핵심적인 임상시험디자인에 대해서도 기재한다.  

 ㆍ 시험의 설계, 수행내용의 질을 평가하며 GCP 준수사항에 따라 수행되었는지 여부도 포함해야 한다.

 ㆍ 임상으로 얻은 정보를 간결하게 작성한다. 중요하다고 생각되는 임상결론의 한계점에 대해서도 기술한다.(예를 들어, 적절한 대조약과 비교시험이 없는 경우, 또는 특정 환자군에 대한, 적절한 결과변수에 대한 또는 병용요법 사용에 대한 정보가 없는 경우)

 ㆍ 각 임상시험결과보고서의 결론을 근거로 유익성과 위험성의 평가결과를 기재한다. 유효성과 안전성에 관한 소견이 어떻게 허가 신청된 용량과 목표 적응증을 뒷받침하는지에 대한 분석과, 또한 첨부문서내의 정보나 그 이외의 방법에 의해 얼마나 유익성이 최적화되어 위험성이 관리될 수 있는 가에 관한 평가를 포함한다. 

 ㆍ 개발 중에 나타난 유효성 또는 안전성상의 중요한 문제점을 밝히고 이 문제들을 어떻게 평가하고 해결했는지 기술한다.

 ㆍ 미해결된 문제점은 조사하고, 왜 이 문제가 허가에 장애가 되지 않는 것으로 판단되는지 설명하고, 이 문제를 해결할 계획을 설명한다. 

 ㆍ 첨부문서내의 중요 또는 특별한 내용에 대해 그 근거를 설명할 것 

  임상시험자료 개요는 보통 짧은(30페이지 정도) 문서이지만 신청 서류의 복잡한 정도에 따라 다를 수 있다. 본문에서 그래프와 간결한 표의 사용은 이해를 돕기 위해 권장된다. 그러나 국제공통기술문서 자료내의 다른 위치에 기재되어 있는 내용에 대해서는 임상시험자료 개요 내에 그것을 반복하지 않도록 하고, 임상시험자료 요약이나 제5부에 기재된 상세한 내용을 상호 참조한다. 

 목차

  2.5.1 제품개발배경

  2.5.2 생물약제학 개요

  2.5.3 임상약리학 개요

  2.5.4 유효성 개요

  2.5.5 안전성 개요

  2.5.6 유익성과 위험성에 관한 결론

  2.5.7 참고문헌

임상시험자료 개요 내용에 대한 자세한 고찰

2.5.1 제품개발배경

  신청의약품의 개발배경에 대해서는 다음과 같이 기재한다.

 ㆍ 신청의약품의 약리작용에 따라 분류

 ㆍ 신청의약품의 치료, 예방, 진단의 목표가 되는 질환(목표 적응증)의 임상적/ 병태 생리학적 측면을 기술

 ㆍ 목표 적응증에 대한 임상시험 실시배경을 간단히 요약한다.

 ㆍ 전체임상개발프로그램을 간결하게 기술한다. 진행 중 및 계획 중인 임상시험과 개발계획 전체에 있어서의 신청시기의 타당성에 관하여 기술하고, 외국 임상자료가 이용되면 이에 대해 간단하게 설명한다.

 ㆍ 시험의 설계, 수행, 분석에 관해 현행의 표준시험법과의 일치점, 불일치점을 들어 설명하여야 한다. 이미 발표된 문헌 및 규제당국에 의한 지침과 조언을 참고하여 기술해 (임상시험자료 개요가 제출되고 있는 지역으로부터의) 얼마나 그 조언에 따랐는지를 기재한다. 공식적인 조언문서(예를 들어, 공식 회의록, 공식적인 지침, 허가당국으로부터의 서한)를 언급하여야 하고, 제5부의 참고문헌 항에 그 복사 본을 첨부한다.

2.5.2 생물약제학개요

  본 항의 목적은 시판될 제형의 유효성, 안전성에 영향을 미칠 수 있는 생체이용률과 관련된 사항들에 대한 결과들을 제공하는 것이다. (예를 들어, 제형 또는 함량이 다른 제제간의 비례성, 시판예정제제와 임상시험제제의 차이, 음식의 영향)

2.5.3 임상약리학개요

  본 항의 목적은 약동학과 약력학 및 관련한 in vitro 데이터에 대해 중요한 분석결과를 제시하는 것이다. 분석을 할 때 모든 관련 자료를 검토해 이끌어 낸 결론이 왜 어떻게 증명되고 있는지 설명해야 한다. 특이한 결과나 잠재적인 문제점을 기술하거나 또한 문제점이 없는 경우에는 그 취지를 나타낸다.  본 항에서는 다음을 기재한다.

 ㆍ 약동학(PK, 예를 들어) 

    ㆍ 건강한 피험자와 환자 그리고 특수 환자군 에서의 PK 비교 

    ㆍ 내인성 요인(예를 들어, 나이, 성, 인종,  신장애, 간장애) 및 외인성 요인 (예를 들어, 흡연, 병용약물, 음식물)을 고려한 PK

    ㆍ 흡수속도와 정도, 혈장단백결합을 포함한 분포

    ㆍ 추정되는 유전자다형이나 활성, 불활성 대사물 생성이 미치는 영향을 포함한 특정 대사 경로

    ㆍ 배설

    ㆍ 시간에 따른 PK 변동

    ㆍ 입체화학적 문제

    ㆍ 다른 의약품 또는 물질과의 임상적으로 의미 있는 PK 상호작용.

 ㆍ 약력학(PD, 예를 들어)

    ㆍ 수용체 결합과 같은 작용기전에 대한 정보 

    ㆍ 작용의 발현과 소실 ; 바람직한 또는 바람직하지 않은 약력학적 효과와 용량 또는 혈장내 농도와의 관계(즉, PK/PD 관계)

    ㆍ 허가신청용량과 투여간격을 증명하는 PD

    ㆍ 다른 의약품 또는 물질과의 임상적으로 의미있는 PD 상호작용

    ㆍ 유전적으로 기인하는 PD 반응의 차이.

    ㆍ 2.7.2.4 항에 요약된 면역원성시험, 임상미생물 시험 또는 의약품의 약효분류에 특징적인 PD시험의 결과와 해석을 본 항에 기재한다. 

2.5.4 유효성개요

  본 항의 목적은 대상 환자군에 대한 의약품의 유효성에 관한 임상자료의 중요한 분석결과를 제공하는 것이다. 이 분석결과는 긍정적이든 부정적이든 모든 관련 자료를 검토해 이러한 데이터가 나타내는 효능효과나 그 외의 첨부문서내의 정보를 왜, 어떻게 설명하는지 기술한다. 유효성의 평가에 직접관계가 되는 시험을 표시하고, 또 적절하고 충분히 잘 관리된 시험임에도 불구하고 유효성 평가에 이용되지 않은 시험에 대해서는 그 사유를 기술하여야 한다.  도중에 중지된 시험에 대해서도 기술되어야 하고 그 영향이 검토되어야 한다.

  일반적으로 다음 사항을 고려한다.

 ㆍ 환자집단의 특성에 대해 인구통계학적인 특성, 질병상태, 그 외 중요하다고 생각되는 공변량, 중요한 시험에서 제외된 중요한 환자집단, 그리고 어린이와 노령자의 검토상황을(ICH E11과 E7)포함하여 기술해야 한다. 시험대상집단과 시판 후 본 의약품을 투여 받을 것으로 기대되는 집단 간의 차이에 대해 고찰한다.

 ㆍ 환자선택, 시험기간, 평가변수와 대조군 선택을 포함하는 시험디자인에 대해 기술한다. 사용경험이 적은 평가변수를 사용한 경우에는 그 적절성에 대해 기술한다. 생체 표지자 사용시 그 근거를 제시해야 한다. 사용된 모든 평가 척도에 대한 타당성을제시하여야 한다. 

 ㆍ 유효성을 증명하기 위해 비열등성 임상시험을 실시한 경우에는, 임상시험이 충분한 분석 감도를 가지고 있으며 또한 비열등성의 한계치 선택이 타당하다고 판단한 근거(ICH E10)

 ㆍ 통계방법과 시험결과의 해석에 영향을 미칠 수 있는 모든 문제점을 고려한다. (예를 들어, 최초 계획서에 정해진 평가변수의 평가와 분석을 포함한 임상시험계획의 중요한 변경: 복수 평가변수에 대한 수정)

 ㆍ 시험 간 또는 시험 내 다른 부분집단에 있어서의 결과의 유사성과 차이점, 그것들이 유효성 데이터의 해석에 미치는 영향 

 ㆍ 전 대상 환자집단과 각 부분 환자집단에 있어서 적응증별 유효성, 용법, 용량의 관계(ICH E4)

 ㆍ 다른 지역에서 생성된 임상시험자료를 새로운 지역에 외삽하는 경우 가능 여부에 대해 검토한다.(ICH E5)

 ㆍ 장기간 사용하고자 하는 제품에 대해서는, 효과의 장기유지 및 장기투여의 용법용량의 확립에 이용한 유효성에 관한 소견 또는 내약성의 발현을 고려한다.

 ㆍ 혈장농도 모니터링을 통해 치료결과가 호전된다는 자료가 있다면, 그 자료와 최적의 혈장농도범위에 대한 증명 자료들에 대해 기술한다.

 ㆍ 관찰된 효과 크기의 임상적 유용성에 대해서 기술한다.

 ㆍ 생체 표지자를 사용한다면, 기대되는 임상적 유익성의 정도와 특성 그리고 이에 대한 근거를 검토한다.

 ㆍ 특수 환자군에 대한 유효성을 검토한다. 데이터가 불충분함에도 불구하고 해당 환자군에서 유효성을 주장하는 경우 일반 환자군에서 외삽하는 것에 대한 근거를 제시한다.

2.5.5 안전성개요

  본 항의 목적은 안전성에 관한 시험결과가 첨부문서내의 정보를 어떻게 증명하며 타당한지에 대해 유의하면서 중요한 분석결과를 제공하는 것이다. 안전성분석에 있어서는 이하의 여러 사항을 고려한다. 

 ㆍ 약리학적 분류에 따른 특징적 이상반응, 그러한 반응을 관찰하기 위해서 이용되는 방법

 ㆍ 특정 이상반응 (예를 들어, 안과 계열 이상반응, QT 간격연장)을 관찰하기 위한 특별한 방법

 ㆍ 독성학적 정보 및 품질에 관련하는 정보. 임상시험에서 안전성 평가에 영향을 미치거나 미칠 수 있는 시험결과들에 대해 고려한다.

 ㆍ 시험약, 대조약 투여 대상이 된 환자집단의 특징 및 노출정도. 안전성 데이터베이스의 한계(예, 선정/제외기준과 시험대상의 인구통계학적 특성과 관련된)에 대해 고려한다. 그리고 이러한 한계가 시판 후 안전성 예측에 어떠한 영향을 미치느냐에 대해 명확하게 기술한다.  

 ㆍ 비교적 일반적이고 중대하지 않은 이상반응(임상시험자료 요약 중의 시험약 및 대조약별 이상반응 일람을 참조할 것) 고찰결과는 상대적으로 빈도가 높은 이상반응, 위약과 비교해 빈도가 높은 이상반응, 대조약 에서의 이상반응, 같은 약효분류에 있는 의약품의 사용으로 발현하는 것으로 알려져 있는 이상반응에 초점을 맞춰 간결하게 기술한다. 특히, 유의할 점은 대조약과 비교해 시험약에 있어서 발현빈도가 분명하게 많거나 적은 이상반응 내지는 지속기간과 중증도로 봤을 때 문제가 있는 이상반응이다. 

 ㆍ 중대한 이상반응(해당도표는 임상시험자료 요약과 상호 참조한다). 본 항에서는 사망이나 다른 중대한 이상반응((예를 들어, 투약중단이나 용량변경을 해야 하는 이상반응)을 포함하는 중대한 이상반응의 절대 발현수와 빈도에 대해 고찰하고 시험약과 대조약과의 비교결과에 대해 고려하고 기술한다. 인과관계의 유무에 관한 결론을 자세히 기술한다. 의학적으로 중대한 영향을 실제로도 가져 왔는지, 가져올 가능성이 있는 임상검사소견에 대해 검토한다.

 ㆍ 각 시험결과의 유사성 및 차이점, 안전성의 평가결과에 미치는 영향

 ㆍ 인구통계학적 특성, 체중, 합병증, 병용요법, 유전적 다형대사 등에 의해 정의되는 하위그룹에서 이상반응 발현율의 차이

 ㆍ 투여량, 투여방법, 투여기간과 이상반응과의 관련성

 ㆍ 장기투여시 안전성(ICH ElA)

 ㆍ 이상반응을 예방하거나 완화, 관리할 수 있는 방법

 ㆍ 과량투여에 대한 반응: 의존성 또는 반동현상과 남용유발가능성 또는 그러한 데이터의 부족

 ㆍ 세계시장에서 시판후 판매경험. 다음사항을 간결하게 기술한다 : 

        ㆍ 세계시장에서 사용경험정도 

        ㆍ 새로 밝혀졌거나 확인된 여러 가지 안전성문제 

        ㆍ 안전성과 관련된 허가당국의 규제

 ㆍ 기타 지역에서 얻은 자료를 새로운 지역에 외삽 적용여부(ICH E5)

2.5.6 유익성과 위험성에 관한 결론

  본 항의 목적은 의약품의 생물약제학, 임상약리, 안전성과 유효성에 대한 이전 항의 모든 결론을 통합하여 임상에서 사용시 유익성과 위험성을 종합적으로 평가하는데 있다. 또한 허가당국의 규제나 지침으로부터 벗어나거나, 이용 가능한 데이터에 있어서 중대한 한계점이 있다면 그 의미하는 것을 본 항에 기술한다. 이 고찰을 첨부문서내의 중요한 내용으로 반영한다. 대체치료제와 비교했을 때의 유익성과 위험성, 의학적으로 다른 치료법이 없는 질환에서 치료를 하지 않은 경우와 비교하여 고찰한다. 유익성과 위험성에 대해서 평가해 신청 적응증에 대한 해당의약품이 예상되는 치료상의 기대효과를 작성한다. 만약 약물을 투여받은 사람이외의 사람들에 대한 위험성이 예상되는 경우에는 그 위험성에 대해 기술한다. (예 : 경미한 질환에서 항생제의 광범위한 사용으로 인한 약물저항성 박테리아 균주의 발현 위험성). 이러한 내용이 지금까지의 항에서 이미 기술되고 있다면 본 항에서 반복하지 않는다. 신청의약품이 잘 알려진 약효분류에 속하는 경우에는 본 항의 기술은 간단히 축약한다. 유익성과 위험성에 관한 분석은 일반적으로는 지극히 간결할 것으로 기대되는데 다음과 같은 사항에 대해 중요한 결론 및 문제점이 무엇인지를 분명히 할 필요가 있다.

 ㆍ 각각의 적응증에 대한 본 제품의 유효성

 ㆍ 유의한 안전성 소견과 안전성을 확보할 수 있는 방법

 ㆍ 용량-반응, 용량-독성과의 관계 :  적정용량범위와 투약방법

 ㆍ 부분집단(예 연령, 성, 인종, 장기기능, 질병의 중증도, 유전적 다형성)의 안전성과 유효성  

 ㆍ 다양한 연령별 소아에 대한 자료와 소아에 대한 개발계획

 ㆍ 음식물-약물, 약물-약물 상호작용이 알려져 있거나 가능성 있는 상호작용에 대한 환자의 위험성과 제품사용의 추천사항

 ㆍ 운전이나 기계조작에 영향을 끼칠 수 있는 약물의 영향

   유익성과 위험성에 관하여 좀더 자세한 고찰을 필요로 하는 경우의 예는 다음과 같다.

 ㆍ 치명적이지 않은 질환을 치료하기 위한 의약품으로 발암성, 최기형성, 잠재성부정맥(QT 간격연장)과 같이 중증독성을 가지고 있거나 가질 가능성이 있는 경우

 ㆍ 신청의약품이 생체 표지자에 근거해 평가되고 평가자료분석시 중대한 독성이 우려되는 경우 

 ㆍ 신청의약품의 선택이나 관리가 까다로워 의약품을 안전하고 효과적으로 사용하기 위해서 의사의 특별한 전문성이나 환자의 교육이 요구되는 경우

2.5.7 참고문헌

  인용된 참고문헌 목록은 The Uniform Requirement for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, International committee of medical journals editor (ICMJE)1), " Chemical Abstract"에 따라 기재한다. 임상시험자료 개요에 인용된 모든 참고문헌의 복사본은 제5부의 항 5.4.에서 제공한다.

2.6 비임상시험자료 요약문 및 요약표 

비임상 시험자료 요약문

서론

  2.6절은 신청자가 비임상 약리, 약동학 및 독성시험 요약문을 적절한 양식에 작성할 수 있도록 돕는 것을 목적으로 한다. 2.6절은 어떠한 시험이 요구되는지를 제시하는 것이 아니라, 단지, 생성된 시험 결과를 기재하기 위한 적절한 형식을 제시하는 것이다.

  ‘비임상시험 요약문’ 부분의 순서와 목차는 아래에 설명하였다. 2.6절에서 모든 가능성을 포함할 수 없으므로, 일반적인 상식과 식약처의 요구 사항에 대해 명확하게 파악하는 것이 요약문을 작성하는데 있어 가장 좋은 지침임을 강조하고자 한다. 따라서, 신청자는 결과의 이해와 평가를 돕기 위해 필요하다면, 가장 이해가 쉽도록 양식을 변경할 수 있다. 

  필요하다면, 연령 및 성별 영향을 검토하여야 하며, 광학이성질체 및 대사체와 관련된 소견을 포함시키도록 한다. 평가를 용이하게 하기 위하여 요약문 전반적으로 단위를 통일하는 것이 바람직하다. 단위환산표을 포함시키면 도움이 될 것이다.

  ‘고찰 및 결론’ 부분에는, 여러개의 시험 및 여러 종에서의 결과를 요약한 정보를 제시해야 하며, 동물시험종의 노출도와 최대임상용량에서의 인체 노출도를 서로 연관지어 평가하여야 한다. 

일반적인 기술사항

 본 항내에서 정보의 나열 순서

  가능하면, in vitro 시험을 in vivo 시험보다 먼저 기재해야 한다. 동일한 형태의 다수의 시험을 ‘약동학 및 독성’항에 요약할 필요가 있는 경우에는 동물 종, 투여 경로, 투여기간(짧은 것부터) 순서로 시험을 나열한다.  

  종은 다음과 같은 순서로 나열한다:

 ㆍ 마우스

 ㆍ 랫드

 ㆍ 햄스터

 ㆍ 기타 설치류

 ㆍ 토끼

 ㆍ 개

 ㆍ 사람이외의 영장류

 ㆍ 기타 비설치류 포유동물

 ㆍ 비 포유동물

  투여 경로는 다음과 같은 순서로 나열한다 :

 ㆍ 사람에서의 임상 적용 경로

 ㆍ 경구

 ㆍ 정맥내

 ㆍ 근육내

 ㆍ 복강내

 ㆍ 피하

 ㆍ 흡입

 ㆍ 국소

 ㆍ 기타

표와 그림의 사용

  비임상시험자료 요약문은 주로 문장으로 이루어지나, 그 중 일부 정보는 적절한 표나 그림을 통해서 더욱 효과적으로 또는 명확하게 전달될 수 있다. 요약문에 포함될 양식에 대한 예시를 부록 A에 첨부하였다.

  작성자가 요약문을 최적으로 구성하도록 하기위하여, 도표를 본문내에 포함시켜도 되며, 비임상 요약문 끝에 정리하여 함께 게재할 수 있다. 

  본문에서 요약표를 참조할 경우에는 다음과 같은 형식이 포함되도록 한다 : (표 X.X, 시험/보고서 번호)

비임상시험자료 요약문의  분량

  비임상시험자료 요약문의 분량에 대해 공식적인 제한은 없으나, 세 개의 비임상시험 자료 요약문의 총 분량은 100-150쪽이 넘지 않도록 작성하는 것을 권장한다. 

요약문 및 요약표의 순서

  다음과 같은 순서를 권장한다:

서론

 ㆍ 약리시험 요약문

 ㆍ 약리시험 요약표

 ㆍ 약동학시험 요약문

 ㆍ 약동학시험 요약표

 ㆍ 독성시험 요약문

 ㆍ 독성시험 요약표

비임상 시험자료 요약문 및 요약표의 내용

2.6.1 서론

  이 부분은 심사자에게 의약품 및 신청한 임상에서의 적응증을 소개하는 것이 목적이다. 다음과 같은 주요 항목이 다루어져야 한다:

 ㆍ 당해 의약품의 구조 및 약리학적 특성에 대한 간단한 소개 (가능하면, 구조 그림을 제시할 것)

 ㆍ 당해 의약품의 신청한 임상 적응증, 용량 및 사용 기간에 대한 정보

2.6.2 약리시험 요약문

  약리시험 요약문에서는 다음과 같은 순서로 결과를 나열한다:

개요

 ㆍ 1차 효력시험

 ㆍ 2차 효력시험

 ㆍ 안전성 약리시험

 ㆍ 약력학적 약물 상호작용

 ㆍ 고찰 및 결론

 ㆍ 표 및 그림 (이 부분 또는 본문 중에 포함)

2.6.2.1 개요

  약리 시험에서 얻은 주요 결과를 약 2-3쪽에 걸쳐 간단히 요약한다. 이 부분은 약리시험결과에 대한 간단한 설명으로 시작하며, 특별한 결과의 유무(예, 동물모델이 없는 경우)와 같은 특기사항에 대해서도 기재한다.

2.6.2.2 1차 효력시험

  이 부분에서는 효력시험을 요약하고 평가하도록 한다. 가능하면, 해당 의약품과 약리작용이 동일한 군의 다른 의약품의 결과(선택성, 안전성, 역가 등의 측면에서)와 관련지어 기술하는 것이 바람직하다. 

2.6.2.3 2차 효력시험

  이 부분에서는 2차 효력시험을 적절하게 기관별로 요약하고 평가하여야 한다. 

2.6.2.4 안전성 약리시험

  이 부분에서는 안전성 약리시험을 요약하고 평가하여야 한다. 일부 경우, 2차 효력시험이 사람에서의 잠재적인 이상 반응을 예측하거나 평가할 수 있다. 이러한 경우, 2차 효력시험과 안전성 약리시험을 종합하여 고찰하도록 한다. 

2.6.2.5 약력학적 약물 상호작용 

  약력학적 약물 상호작용 시험이 수행되었다면, 이 부분에 간단히 요약한다. 

2.6.2.6 고찰 및 결론

  이 부분에서는 약리학적 평가에 대해 고찰하고, 발생한 문제에 대한 유의성을 고려하여 기술한다.

2.6.2.7 표 및 그림

  본문중의 표와 그림은 요약문 전반에 걸쳐 본문 중 적절한 부분에 포함시킬 수 있다. 또는 표와 그림을 요약문 끝에 첨부하여도 된다. 

2.6.3 약리시험 요약표(부록B 참조) 

2.6.4 약동학시험 요약문

  약동학시험 요약문의 순서는 다음과 같다.

 ㆍ 개요

 ㆍ 분석방법

 ㆍ 흡수

 ㆍ 분포

 ㆍ 대사

 ㆍ 배설

 ㆍ 약동학적 약물상호작용

 ㆍ 기타 약동학시험

 ㆍ 고찰 및 결론

 ㆍ 표 및 그림(이 부분 또는 본문 중에 포함)

2.6.4.1 개요

  약동학 시험에서 얻은 주요결과를 2-3페이지에 걸쳐 간략하게 요약한다. 이 부분은 약동학 평가에 관한 기술로부터 시작하는데, 예를 들어 시험한 동물 종 및 계통이 약리시험 및 독성시험에서 사용된 것과 동일한지 혹은 시험물질의 조성이 유사 또는 동일했는지를 명확하게 기술해야 한다. 

2.6.4.2 분석방법

  이 부분은 분석방법의 검출한계 및 정량한계를 포함한 생체시료에 대한 분석법을 간단하게 기술한다. 가능하면, 분석방법에 대한 밸리데이션 자료와 생체시료의 안정성에 대한 자료가 검토되어야 한다. 다른 분석방법이 결과의 해석에 미치는 잠재적 영향은 다음의 해당 항에서 고찰하여야 한다. 

2.6.4.3 흡수

  다음 결과를 이 항에서 요약한다.

 ㆍ 흡수(흡수정도와 흡수속도, in vivo와 in situ 시험)

 ㆍ 약동력학 파라미터(kinetic parameters), 생물학적동등성 및/또는 생체이용율(혈청/혈장/혈액 PK 시험)

2.6.4.4 분포

  다음 자료를 이 항에 요약한다.

 ㆍ 조직분포 시험

 ㆍ 단백결합 및 혈액세포 중으로의 분포

 ㆍ 태반통과 시험

2.6.4.5 대사(종간 비교)

  다음 결과를 이 항에 요약한다.

 ㆍ 화학 구조와 생체시료 중 대사체의 양

 ㆍ 가능한 대사경로

 ㆍ 전신 순환전 대사(위장관/간 초회통과효과)

 ㆍ P450 시험을 포함하는 in vitro 대사

 ㆍ 효소유도와 저해

2.6.4.6 배설

  다음 결과를 이 부분에서 요약한다.

 ㆍ 배설경로와 양

 ㆍ 유즙으로의 배설

2.6.4.7 약동학적 약물상호작용

  비임상 약동학적 약물상호작용시험(in vitro 및/또는 in vivo)이 수행된 경우는 이 항에서 간단히 요약한다.

2.6.4.8 기타 약동학시험

  질병모델(예:신장기능 손상 동물)을 이용하여 수행된 시험이 있다면, 이 항에서 요약한다.

2.6.4.9 고찰 및 결론

  이 부분에서는 약동학 평가를 고찰하고 발생한 모든 문제의 유의성을 고려한다.

2.6.4.10 표 및 그림

  본문 중의 표와 그림은 요약문 전반에 걸쳐 본문 중 적절한 곳에 포함시킬 수 있다. 또는 표와 그림을 요약문 끝에 첨부하여도 된다. 

2.6.5 약동학시험 요약표 (부록 B 참조)

2.6.6 독성시험 요약문

  독성시험 요약문의 순서는 다음과 같다.

 ㆍ 개요

 ㆍ 단회투여독성

 ㆍ 반복투여독성

 ㆍ 유전독성

 ㆍ 발암성

 ㆍ 생식ㆍ발생독성

 ㆍ 발육기동물에서의 시험

 ㆍ 국소내성

 ㆍ 기타 독성시험

 ㆍ 고찰 및 결론

 ㆍ 표 및 그림(이 부분 또는 본문 중에 포함)

2.6.6.1 개요

  독성시험에서 얻은 주요결과를 몇 쪽 이내로(일반적으로 6쪽 이내) 간단하게 요약한다. 이 항에서 주요독성시험을 나열하는 표(시험결과는 나타내지 말 것)를 이용하여 수행된 시험의 범위를 나타낼 수 있다.  예를 들면 다음과 같다:

독성시험  프로그램

┌────────┬──────────┬───────┬──────┐

│시험 형태와 기간│투여경로            │동물종        │투여한 물질*│

├────────┼──────────┼───────┼──────┤

│단회투여독성    │경구투여와 정맥주사 │랫드와 마우스 │모약물      │

│단회투여독성    │경구투여와 정맥주사 │랫드와 마우스 │대사체 X    │

├────────┼──────────┼───────┼──────┤

│반복투여독성    │                    │              │            │

│   1개월        │경구투여            │랫드와 개     │모약물      │

│   6개월        │경구투여            │랫드          │모약물      │

│   9개월        │경구투여            │개            │모약물      │

│   기타         │                    │              │            │

└────────┴──────────┴───────┴──────┘

      * 대사체가 시험되었을 경우에만 이 칸을 만든다.

  독성평가의 범위는 신청한 적응증과 관련하여 기술되어야 한다. 또한, 시험의 GLP 적합성여부에 대해서도 기재한다.

2.6.6.2 단회투여독성

  단회투여시험자료를 동물 종 및 투여경로별로 나누어 순서대로 간단히 요약한다. 경우에 따라서 표의 형태로 제시하는 것이 도움이 될 것이다.

2.6.6.3 반복투여독성(독성동태평가 포함)

  시험을 동물 종, 투여경로 및 투여기간의 순서로 요약하도록 하는데, 방법 및 중요한 소견(표적장기에 대한 독성 및 그 중증도, 용량(노출량)/반응 관계, 무해용량(NOAEL) 등)에 대해 간단하게 기술한다. 핵심시험외의 시험에 대해서는 간략하게 요약할 수 있다. (핵심 시험은 ICH M3에서 정하고 있는 결정적인 GLP 시험이다)

2.6.6.4 유전독성

  다음 순서에 따라 시험을 간단히 요약한다.

 ㆍin vitro 비포유류 세포 시험계

 ㆍin vitro 포유류 세포 시험계

 ㆍin vivo 포유류 시험계 (독성 동태평가 포함) 

 ㆍ그 외의 시험계

2.6.6.5 발암성(독성동태 평가 포함)

  시험법 및 고용량 선정의 근거를 설명해야 한다. 각 시험내용을 다음 순서에 따라 요약한다.

 ㆍ 장기 발암성 시험(동물종 순서에 따라 : 반복투여 독성시험 또는 약동학 시험항에 적절하게 포함시킬수 없는 용량 결정 시험 포함)

 ㆍ 단기 또는 중기 발암성 시험(반복투여 독성시험 또는 약동학 시험항에 적절하게 포함시킬수 없는 용량 결정 시험 포함)

 ㆍ 기타 시험

2.6.6.6 생식ㆍ발생독성(용량설정시험 및 독성동태 평가 포함)

  시험을 다음 순서로 방법 및 중요한 소견을 간략하게 기술하면서 요약한다. 

 ㆍ 수태능 및 초기배발생시험

 ㆍ 배ㆍ태자발생시험

 ㆍ 출생전ㆍ후 발생 및 모체기능시험

 ㆍ 후세대(발육기 동물)에 수행된 시험(실시한 경우)

  변형된 시험 디자인이 사용되었다면, 그에 따라 상기 제목을 수정한다.

2.6.6.7 국소 내성

  국소내성시험이 실시된 경우 동물 종, 투여경로 및 시험 기간의 순서로 시험방법 및 중요한 소견을 간략하게 기술하면서 요약한다.

2.6.6.8 기타 독성 시험 (실시한 경우)

  기타 시험을 실시한 경우 이를 요약한다. 필요시 시험을 실시한 논리적 근거를 제공한다.

 ㆍ 항원성시험

 ㆍ 면역독성시험

 ㆍ 기전 독성 시험(다른 곳에 포함되지 않은 경우)

 ㆍ 의존성 시험

 ㆍ 대사체에 대한 독성시험

 ㆍ 불순물에 대한 독성시험

 ㆍ 기타 시험

2.6.6.9 고찰 및 결론

  이 부분에서는 독성평가와 발생된 문제의 유의성에 대하여 고찰하도록 한다. 이들 정보를 요약해 도표로 만드는 것이 바람직하다. 

2.6.6.10 표 및 그림

  본문 중의 표와 그림은 요약문 전반에 걸쳐 적절한 장소에 포함시킬 수 있다. 다른 방법으로는 표와 그림을 요약문 끝에 첨부하여도 된다. 

2.6.7 독성자료 요약표 (부록 B 참조)

비임상시험자료 요약표

  공통기술문서로 제출할 비임상시험자료 요약표는 2.6절에서 설명하는 양식으로 작성할 것을 권장한다. 신청자는 필요한 경우, 결과의 이해와 평가를 돕기 위해, 서류 양식을 변경하여 최적의 형태로 정보를 제공할 수 있다. 

  이 절의 목적은 어떤 시험이 요구되는지를 규정하는 것이 아니라, 시험이 실시된 경우, 그 시험 결과를 어떻게 작성하는지를 설명하고 있다. 신청자는 필요에 따라 여기에 예시한양식에 몇 개의 항목을 추가 또는 삭제할 수 있다. 하나의 도표안에 여러 시험 결과를 포함할 수 있다. 또는, 한 시험의 자료를 여러 표에 걸쳐 인용할 수도 있다.

  비임상시험자료 요약표로서 추천된 양식을 부록 B와 부록 C에 제시하였다. 부록 B에는 표를 작성하는 데 사용할 양식을 나타내었다. 양식에는 작성 방법에 대한 지침을 제공하기 위해 각주를 이탤릭체로 달았다(표가 작성되면 이탤릭체로 된 정보는 삭제한다). 부록 C에는 요약표의 작성예를 나타내었다. 작성예를 기재한 목적은 요약표의 내용과 형식에 대한 추가 지침을 제시하기 위함이다. 그러나, 신청자는 각 의약품에 대한 자료를 최적의 형태로 제출할 책임이 있다. 일부 지역에서는 심사자가 요약표를 요약문과 함께 검토하는 것이 비임상시험자료에 대한 1차적 검토라는 점을 명심해야 한다. 양식과 작성예에 제시된 형태로 자료를 제출할 때에는 반드시 검토자 입장에서 충분한 수준으로 자세히 기술하여야 하고, 관련 정보에 대한 개요를 간결하게 제시하여야 한다. 

  발육기동물시험을 수행하였을 때에는 적절한 양식을 이용하여 기재한다. 

  비임상시험자료 요약표는 비임상시험자료 요약문내에서 나타낸 순서에 따라 작성하도록 한다. 

2.7 임상시험자료 요약

서론

  임상시험자료 요약의 목적은 국제공통기술문서의 모든 임상시험성적을 자세하고 사실에 입각하여 요약을 제공하는 것이다. 본 항에서는 ICH E3에서 말하는 "임상시험결과보고서"에서 얻어진 정보, 즉 제5부에 포함되어 있는 보고서를 이용하여 복수시험에서 중복되는 병합해석 또는 메타분석에서 얻어진 정보, 다른 지역에서 판매되고 있는 시판후 보고서를 포함한다. 이 문서의 시험결과에 대한 비교분석은 실제 관찰자료에 입각하여야 한다. 반면에 임상시험자료 개요는 임상에서 얻어진 정보 및 기존 치료법 안에서 해당 의약품의 위치에 관한 고찰을 포함해 임상시험 계획과 그 결과에 관한 중요한 해석을 제공하는 것이다. 

  임상시험자료 요약의 길이는 전달하는 정보에 따라 다를 수 있으나, 일반적으로 50페이지에서 400페이지 사이가 되는 것이 좋다 (첨부표 제외)

목차

 2.7.1 생물약제학적 시험의 요약과 관련된 분석법에 대한 요약

 2.7.1.1 배경 및 개요

 2.7.1.2 개개의 시험결과에 대한 요약

 2.7.1.3 전체시험을 통한 결과의 비교분석

 2.7.2 임상약리시험에 대한 요약

 2.7.2.1 배경 및 개요

 2.7.2.2 개개의 시험결과에 대한 요약 

 2.7.2.3 전체시험을 통한 결과의 비교분석

 2.7.2.4 특수한 경우의 시험

 2.7.3 유효성에 대한 요약

 2.7.3.1 배경 및 개요

 2.7.3.2 개개의 시험결과에 대한 요약

 2.7.3.3 전체시험을 통한 결과의 비교분석

 2.7.3.4 권장용법용량에 관련한 임상정보의 분석

 2.7.3.5 유효성의 지속성 및/또는 내성효과

 2.7.4 안전성에 대한 요약

 2.7.4.1 약물의 노출정도

 2.7.4.2 이상 반응

 2.7.4.3  임상실험실적평가

 2.7.4.4 활력징후, 신체검사소견, 기타 안전성과 관련된 사항 

 2.7.4.5 특정 집단 및 상태에서의 안전성

 2.7.4.6. 시판 후 자료

 2.7.5. 참고 문헌

 2.7.6. 개개의 시험 요약

2.7.1 생물약제학 시험의 요약과 관련된 분석법에 대한 요약

2.7.1.1 배경 및 개요

  본 항에서는 제형개발과정, in vitro 및 in vivo에서의 제제특성과 생체이용률(BA), 비교 BA, 생물학적 동등성(BE), in vitro 용출특성정보에 대한 일반적인 접근법과 논리적 근거를 전체적인 개론으로 제공한다. 시험을 계획하고 수행할 때 사용한 지침 또는 문헌을 참고 문헌 항에 기재한다. 본 항에서는 사용된 분석법에 대한 개요를 분석법 밸리데이션 특성(예 : 직선성범위, 민감도, 특이성, 정확성, 정밀성)에 중점을 두고 기술한다. 본 항에서는 개개의 시험에 대한 자세한 정보는 기술하지 않는다. 

2.7.1.2 개개의 시험결과에 대한 요약

  모든 생물약제학시험을 기본적으로 (2.7.1.4 부록)를 이용해 제공하며, BA 및 BE에 관한 in vitro 또는 in vivo 개개의 시험내용과 결과에 대해 간단하게 설명한다. 설명은 논문의 초록처럼 간결하게 디자인상의 특징이나 중요한 결과만을 보여준다. 시험디자인이 유사한 것은 같이 설명하며, 개별 시험결과와 시험들간의 차이점을 기술한다. 이러한 기술은 개개의 시험결과요약(synopsis)에서 발췌해도 좋다. 본 항에서 설명은 각 시험 보고서를 참조할 수 있도록 하거나 전자적 참조 또는 링크를 연결해둔다.  

2.7.1.3. 전체시험을 통한 결과의 비교분석

  본 항에서는 원료의약품 또는 완제의약품에서 실시된 in vitro 용출, BA, 비교BA에 대한 요약을 특히 시험간 결과의 차이에 주목해 나타낸다. 이 개요는 다음과 같은 사항을 고려하여 본문과 표 (2.7.1.4 부록)를 이용해 요약한다. 

 ㆍ 제제처방이나 제조법변경이 in vitro의 용출, 생체이용률과 생물학적 동등성의 결과에 미치는 영향에 대한 데이터,  복잡한 구조를 가진 유효 성분(예：단백질)을 포함한 의약품에 대해 제조법 또는 제제처방변경을 실시하는 경우에는 변경전후의 의약품을 비교하는 약물동태(PK) 시험을 실시해 변경의 결과로서 PK특성이 변화하지 않는 것을 확인한다. 이러한 시험은 종종 BE시험으로 불리지만 일반적으로는 완제의약품으로부터의 유효 성분의 방출을 평가하는 것에는 초점을 맞추지 않지만, 이러한 시험은 본 항에 작성한다. 또한 PK시험만으로는 완제의약품 간의 유사성을 확인하기엔 충분하지 않을 수 있다. 대부분의 경우에는 약력학(PD) 시험 또는 임상시험이 필요하며 상황에 따라서는 항원성 데이터도 필요로 할 수 있다.  이러한 시험이 실시되었을 경우 그 결과를 신청 자료의 적당한 장소에 기재한다. 

 ㆍ BA 및 BE판정에 대한 음식물의 영향(음식물의 종류 또는 음식물의 섭취시간에 의한 영향)에 관한 데이터.

 ㆍ 용출에 대한 pH 영향을 포함한 in vitro용출성과 생체이용률사이의 상관성에 관한 데이터 및 용출규격에 관한 결론.

 ㆍ 다른 함량의 제제에 대해 생물학적동등성판정을 포함한 비교생체이용률.

 ㆍ 유효성을 검증한 임상시험에 이용한 제제와 시판용 제제와의 비교 생체이용률.

 ㆍ 비교 BA시험에 있어 각각의 제형에 대한 시험대상간 변동 및 시험대상 내 변동의 원인과 규모

2.7.1.4 부록

  문서의 이해를 돕기 위해 도표와 그림을 적절한 항의 본문에 삽입한다.  긴 표는 본 항 끝 부록에 기술한다. 

  표 2.7.1.1.과 표 2.7.1.2.는 생체이용률과 in vitro 용출시험과 관련된 정보와 결과를 보고하기 위한 도표화된 형식의 예이다. 이 예는 시험의 유형과 계획을 보여주고 또한 결과도 나타낸다. BE시험결과표는 Cmax와 AUC의 기하평균치의 비(시험약/대조약) 비교치 및 90% 신뢰구간 또는 현재 권고되는 생물학적 동등성평가에 대한 기준을 기재한다.  

  이 표는 정형화된 것이 아니며 생물약제학 시험을 위한 표를 계획하기 위해 고려되어야 할 정보의 유형을 예시하는 것이다. 신청자는 이 시험의 결과와 정보를 명확하게 하기 위해 표, 문서 또는 그림으로 표시한다. 예를 들어 결과를 본문과 그림으로 나타내는 경우에는 표는 시험목록을 표시하는데 사용한다. 

2.7.2 임상약리시험의 요약

2.7.2.1 배경 및 개요

  본 항에서는 임상약리시험의 전체적인 개론을 제공한다. 이 시험은 임상약동학(PK)과 약력학(PD)을 평가하기 위한 임상시험과 PK에 관련하는 사람의 세포, 조직 또는 관련물질(이하 사람생체물질)을 이용하여 수행한 in vitro시험을 포함한다. 백신제품은 투여량, 투여스케줄, 최종 완제품의 제형을 결정하기 위해 면역반응자료를 제시해야 한다. 2.7.1, 2.7.3, 2.7.4에 요약된 자료를 참고로 하여 약동학, 약력학, PK/PD와 사람생체물질에 관한 정보수집에 이용한 방법과 논리적 근거에 대해 작성할 수 있다. 본 항에서는 개별시험에 대한 자세한 정보를 기재하지 않는다. 

  본 항에서는 PK 또는 PD 자료의 해석을 돕기 위해 수행된 사람생체물질시험의 간략한 개요로부터 시작한다. 투과성시험(예: 장관흡수, 혈액뇌관문 통과), 단백결합, 간대사, 대사에 의한 약물-약물 상호작용에 대한 시험도 포함한다. 건강한 사람과 환자에서 PK/PD 관계에 대한 시험을 포함하여 완제의약품의 PK와 PD, PK와 PK/PD 관계에 영향을 미치는 내적 , 외적요인의 중요한 영향에 대한 시험 등, 의약품의 PK 및 PD의 특성을 분명히 하기 위해 실시된 임상시험의 간략한 개요를 제시한다. 시험디자인 및 데이터 해석의 중요한 측면을 기재한다. (예:  단독투여 또는 반복 투여의 선택, 시험대조 집단, 검토한 내적 및 외적요인의 선택, PD 결과변수의 선택, 데이터를 수집 해석해 PK 또는 PD를 평가하기 위해 모으고 분석한 자료가 전통적인 접근법인지 집단약동학 접근법인지 여부)

2.7.2.2. 개개의 시험결과에 대한 요약

  PK, PD 와 PK/PD 관계에 관한 in vitro 또는 in vivo의 데이터와 정보를 얻은 중요한 개개의 시험의 결과와 관련 특성을 함께 임상약리 시험의 일람표를 제시한다. (2.7.2.5 부록참조) 설명은 논문의 초록처럼 간결해야 하고, 디자인상의 특징 및 중요한 결과를 보여주어야 한다. 개개의 시험 결과 및 시험 간의 중요한 차이에 주목해 시험 디자인이 비슷한 것은 정리해 표기한다. 총괄보고서에서 참조할 수 있도록 참고문헌 또는 전자적 링크를 연결한다.. 

  본 항에서는 약력학적 결과변수를 가진 용량-반응 또는 혈중농도-반응(PK/PD) 시험의 개요를 포함한다. 그러나 이것들이 적절히 관리된 시험이며 유효성 또는 안전성에 관한 중요한 데이터가 얻어지는 경우에는 2.7.3 또는 2.7.4항에서 요약하고 여기에서는 인용하는 것만으로 한다. 

2.7.2.3. 전체 시험을 통한 결과의 비교와 해석

  본 항에서는 의약품의 PK, PD, PK/PD 관계를 특징짓기 위해 실시한 in vitro 사람생체물질시험, PK, PD, PK/PD 시험의 모든 결과를 이용한다. 개체간과 개체내의 가변성과 관련된 결과 및 이들 약력학에 영향을 미치는 내인성과 외인성 인자에 대한 자료에 대해 나타낸다. 이를 고찰한다. 

  본 항에서는 문장과 표를 이용해 다음과 같은 사항과 관련된 모든 시험데이터를 보여주어야 한다. 

 ㆍ in vitro 약물대사와 in vitro 약물-약물 상호작용 시험과 임상적 의의

 ㆍ 표준평가지표의 추정과 변동요인을 포함한 인체 PK시험, 대상 질환의 환자집단 및 특별한 환자집단(예: 소아, 노인. 신기능 또는 간기능 장애환자)의 용량과 용량조절 결과에 중점을 둔다.  

 ㆍ 단회투여와 반복투여 PK 비교

 ㆍ 외인성, 내인성요인에 의해 기인한다고 생각되는 PK 또는 PD의 개체간 변이를 검토하기 위해서 복수의 시험에 있어 실시된 소수 샘플링에 근거하는 결과 등의 집단약동학분석

 ㆍ 용량-반응 또는 혈중농도-반응. 임상 시험에서 용량과 투여간격의 선택을 증명하는 데이터에 중점을 둔다. 또한 용량에 대한 정보는 2.7.3.4에 기재한다. 

 ㆍ 사람생체물질 PK 또는 PD 자료의 주요한 불일치 

 ㆍ 외국 임상자료의 다른 지역에서 외삽여부를 결정하기 위해 실시된 PK 시험 (ICH E5) 지역 또는 인종간의 PK 자료의 유사성에 관한 시험결과 및 해석을 본 항에 요약한다. PD 생체표지자(임상적 유효성은 평가하지 않는다.)를 이용한 시험은 본항에 요약한다. 이러한 자료들을 요약하기 위해 독립적인 하위 항을 만들 수 있다. 

2.7.2.4. 특수시험

  본 항에서는 특정 종류의 의약품과 관련한 특별한 종류의 데이터를 얻기 위해 실시한 시험을 나타낸다.  면역원성시험 및 다른 시험의 데이터가 PK, PD 안전성 및 유효성자료와 관련 있는 것은 본 항에 요약한다. PK, PD 안전성 유효성에 대해 관찰되거나 잠재적인 영향은 본 항을 상호참조하며 , 임상시험자료 요약의 적당한 항에서 고찰한다. 특히 염려되는 안전성 문제는 본 항에서 기술하지 않고, 임상적 안전성에 대한 요약(2.7.4)에서 고찰한다.

 예 1. 면역원성

  특이적인 변역반응이 인정된 단백질 제품과 그 이외의 제품의 면역원성에 대한 자료는 본 항에서 요약한다. 특이적인 면역반응을 유발하고자 하는 백신이나 관련된 제품의 경우 면역원성 자료는 2.7.3 유효성 항에 기술한다 분석은 간결하게 하고, 성능에 대한 정보(예 :민감도, 특이도, 신뢰성, 타당성)를 요약한다. 신청자료의 자세한 정보는 기재위치를 상호 참조한다.

  항체발현율, 역가, 항체반응의 발현 시점과 기간은 사용한 항체분석법(예 : ELISA에 의한 IgG 중화)의 유형에 따라 요약한다. 질병, 병용약물, 용량, 치료기간, 치료방법, 제형과 항체형성과의 관계를 설명하고 요약한다. 장기간 지속적인 치료를 목적으로 하는 의약품의 경우 치료중단이 항원성에 미치는 영향에 관한 데이터를 분석하고 요약한다. 임상적의미가 있을지 모르는 면역원성과의 상관성을 분석해 요약하는 것은 특히 중요하다. 

  예를 들어 특정 종류 또는 특정역가의 항체의 존재와 PK, PD 변화, 유효성, 이상반응의 감소 또는 증가와 관련되는지를 기재한다. 면역학적으로 매개된 질병(예 : 혈청병)이나 투약된 약의 항체에 의한 내인성물질의 상호작용에 기인한 이상반응의 경우 주의하여야 한다.

 예 2. 임상적 미생물학

  항균제 또는 항바이러스 의약품의 경우, 활성범위를 알기 위한 in vitro 시험은 임상적 유효성과 관련한 중요한 시험이다. 유효성 결정을 위한 부분으로써 임상적 감수성을 포함한 유효성 시험은 2.7.3 유효성에 대한 요약에 기재한다. 그러나 세계 다른 지역의 박테리아 균주의 시험관내 감수성 특징을 평가하기 위한 시험의 경우, 본 항에 기재한다. (유효성 시험의 내용은 포함되지 않는다)

2.7.2.5 부록

  문서의 이해를 돕기 위해 도표와 그림을 적절한 항의 본문에 삽입한다. 긴 표는 본 항 끝 부록에 기술한다.

  표 2.7.2.1은 PK에 의한 약물-약물 상호작용시험 결과와 정보를 보고하는 도표 양식의 예이다. PK/PD 시험, 용량-반응 시험, 사람생체물질의 영향에 대한 시험, 집단 약동학시험과 관련해서 비슷한 표를 사용할 수 있다. 이 표는 정형화된 것이 아니라 표를 계획할 때 고려해야 할 정보의 유형을 보여주는 것이다. 신청자는 이 시험의 결과와 정보를 명확하게 하기 위해 표, 문서 또는 그림으로 표시한다. 예를 들어, 결과를 본문과 그림으로 나타내고, 표는 시험목록을 표시하는데 사용한다.

  표를 작성할 때 신청자는 아래 기술한 임상약리의 여러 유형에 대해 고려해야 한다. 이 표는 예로 사용하며, 신청자가 어떤 정보를 제공할지에 따라 표를 결정한다.

 ㆍ 사람생체물질을 이용한 대사 : 생체물질(예 : 미세소체, 간세포), 지표약물, 효소에 의한 대사경로와 약동학적 변수(예 : Vmax, Km)와 기여도 % 

 ㆍ 사람생체물질을 이용한 약물-약물 상호작용의 in vitro 시험 : 신약을 저해하는 다른 약물에 대한 시험의 경우, 억제된 대사체, 영향을 받은 효소경로, 사용된 저해제의 농도범위, IC50과 Ki 값과 예측되는 저해경로를 기술한다. 다른 약물을 저해하는 신약에 대한 시험의 경우, 위에 기술한 정보와 약물과 저해된 대사체에 대해 설명한다.

 ㆍ 모집단 PK 시험 : 공변량, 대상군 또는 환자군의 수와 유형, 통계학적 변수의 요약, 평균 PK 변수의 추정치 값(± 표준편차)

2.7.3 임상적 유효성의 요약

  2.7.3은 각각의 적응증마다 작성하며 적응증이 밀접하게 관련이 있을 경우는 하나의 항목으로 정리한다. 본 항이 여러 개의 적응 증으로 나누어져 있는 경우 2.7.3 폐렴, 2.7.3 URI 등과 같이 표시해야 한다.

2.7.3.1 배경 및 개요

  본 항에서는 적응증과 관련된 유효성을 평가하기 위한 시험에 대해 기술한다. 안전성 평가와 관련 있는 시험 결과는 2.7.4 안전성에 대한 요약에 기재한다.

  본 항에서는 유효성을 평가하기 위한 시험의 계획에 대한 간단한 개요를 기재한다. 용량 -반응, 상대적유효성, 장기간 유효성, 특수 환자집단의 유효성이 포함될 수 있다. 무작위배정, 눈가림, 대조약의 선택, 환자군 선택, 교차시험 또는 무작위 철회계획 등의 디자인특성, run-in 기간을 두는 것, 다른 보강 방법, 시험평가변수, 시험기간, 사전에 계획한 해석방법 등의 시험디자인의 중요한 특징을 논의한다. 본 항에서 임상적 평가에 중점을 두었지만, 비 임상 시험자료와 임상약리자료도 참조해 유효성에 관련하는 임상사용경험을 포괄적으로 요약할 수 있다. 본 항에서는 개별시험에 대해서는 상세하게 기술하지 않는다. 

2.7.3.2 개개의 시험결과에 대한 요약

  신청 의약품의 유효성을 검토한 모든 시험을 통상적으로 표(2.7.3.6 부록)로 제시하고 중요한 시험에 대해서는 설명적인 기술을 함께 제공한다. 설명은 논문의 초록처럼 간결해야 하고, 중요한 시험디자인상의 특징 및 결과만을 기재한다. 개개의 시험 결과 및 시험 간의 중요한 차이에 주목해 시험디자인이 유사한 것은 같이 설명한다. 또한 안전성분석을 위한 시험들은 시험약가 대조약에 대한 피험자들의 노출범위와 안전성정보가 얻어진 방법에 대한 정보가 포함되어야 한다. 이러한 기술은 개별시험결과(synopes)로부터 발췌할 수 있다. 또 본 항에서 각 시험 보고서를 참조하거나 전자적 링크를 연결한다. 

  어느 특정 외국 임상 데이터가 새로운 지역에 외삽할 수 있는지를 평가하기 위해 실시한 시험 등 임상적 평가변수를 이용한 가교시험(ICH E5를 참조)에 관한 기술은 본 항에 포함시킨다. 필요하면 그 가교시험결과에 대해 외국 시험에서의 유효성과 안전성을 외삽하는데 유용한 그 외의 정보(예：PK 및 PD데이터)와 함께 기술한다. 검토에 의해 얻어진 결론은 2.7.3.3.2「모든 시험의 유효성결과비교」의 맨 처음에 나타내며 검토결과의 전문은 제5부에 첨부한다. 

2.7.3.3 전체 시험을 통한 결과의 비교와 해석

  2.7.3.3의 세부항목에서는 문장, 그림, 표를 적절히 이용해(2.7.3.6 부록을 참조) 해당 의약품의 유효성의 특징을 나타내는 모든 데이터를 요약한다. 이 요약에는 최종적인  결론의 증명에 관계없이 모든 데이터의 해석 결과를 포함시키며, 관련된 시험이 서로 어느 정도 결론을 확립하는데 유용한가를 고찰해야 한다. 유효성에 관한 데이터 간에 중대한 모순이 있으면 이를 기재하며 추가 검토를 필요로 하는 것을 분명하게 한다.

  본 항에 있어서의 유효성에 관한 검토 방법은 통상 2종류인데 하나는 개개의 시험 결과의 비교이며 다른 하나는 복수시험의 데이터를 합친 분석이다. 본 항에 기재할 수 없는 상세한 검토 결과는 별도로 제5부 5.3.5.3에 첨부한다.

  더욱이 첨부 문서 내의 용법ㆍ용량의 내용을 증명하는 2.7.2항에 포함되는 데이터와 같은 중요한 데이터를 상호대조 해야 한다.대상이 되는 데이터로서는 권장하는 용량 및 투여 간격, 개개의 환자에 있어서의 용량 조절, 특별한 환자 집단에 있어서의 용량 변경의 필요성(소아, 고령자, 간기능 및 신기능 장애가 있는 환자 등), 용량-반응 또는 농도-반응 관계(PK/PD) 등이 포함 된다

2.7.3.3.1. 피험자

  유효성을 검토한 모든 시험에서 환자의 인구통계학적인 특성과 기초적인 특성을 설명한다. 다음 내용을 포함한다. 

 ㆍ 질병의 특징(예, 중증도, 발병기간), 과거 받았던 치료, 시험 선정/제외기준

 ㆍ 시험 간 또는 시험 군 간의 피험자의 기본적인 특성 차이

 ㆍ 유효성 분석에 포함한 피험자와 시판 후에 사용이 예상되는 환자집단간의 차이

 ㆍ 시험에서 탈락한 환자 수, 중단 시기(시험 기간 중 또는 추적기간 중의 시험일, 방문일, 투여중단 이유. 일람표에서 모든 피험자를 병기해 비교하는 것이 유용할 수 있다. 

2.7.3.3.2. 모든 시험의 유효성 결과 비교

  본 항에서는 임상적 결과변수를 이용하여 특정한 외국 임상자료의 새로운 국가로의 적용여부를 평가하기 위한 시험(ICH E5)인 가교시험의 결과를 요약한다. 유효성 자료를 새로운 지역에 적용할 만한 정보뿐만 아니라 지역 간 시험대상자의 유효성의 유사성에 대해 요약한다. 이러한 자료를 설명하기 위해 독립적인 항을 만들 수 있다.

  약물의 유효성을 평가하기 위한 시험결과에는 결론이 명확하지 않거나 부정적 결과를 가진 시험도 포함하여 요약하고 비교한다. 결과변수, 대조군, 시험기간, 통계방법, 환자집단, 투여량과 같은 시험계획의 차이가 있으면 이를 모두 명시한다. 

  시험결과비교는 일차평가변수를 중심으로 기재한다. 그러나 유효성시험마다 일차평가 변수가 다른 변수 또는 시점에 차이가 있을 경우에는 전체 시험을 통해 얻은 중요한 데이터를 비교하는 것이 유용할 것이다. 시간에 따른 결과가 중요하다면, 시험결과는 각 시험의 시간에 따른 변화를 그림으로 제시해준다.

  치료효과에 대한 신뢰구간은 평가의 이해를 돕기 위해 기술한다. 만약 기저치로부터의 변화량에 대해  위약과 시험약 사이에 차이가 보여 진다면 대조약 또는 위약을 포함한 모든 시험군에서 기저치와 치료효과의 크기를  표 내지는 문장에 그림을 첨부한 형식으로 나타낸다. 대조약 시험의 목적이 동등하거나 열등하지 않음을 보여주는 것이라면, 군간 차이의 값이나 비율을 신뢰구간과 함께 주어져야 한다. 결과의가 동등성이나 비열등성을 미리 정의된 평가기준을 사용하여 평가하고, 그 기준의 이론적 근거와 시험의 분석 감도를 검토한 근거를 제시한다. (ICH E10)

  비슷한 시험계획을 가진 연구들간의 결과에 중요한 차이가 있는 경우 정확히 설명되어야 한다. 시험을 서로 비교하여 결과의 차이에 영향을 주었을 가능성이 있는 요인에 대해 기술한다. 

  임상시험의 메타분석이 수행되었다면, 이 분석이 미리 정의된 시험계획서에 따라 분석되었는지 아니면 뒤에 수행한 것인지에 대해 확실하게 기술해야 한다.  결과와 결론의 적절성과 타당성을 평가하기 위해 시험계획 또는 대상, 시험간의 유효성 측정의 차이를 설명해야 한다.(ICH E9) 메타분석에 대한 방법과 결과에 대한 자세한 설명은 일반적으로 별개의 보고서로 제출한다.(제5부, 5.3.5.3항)

2.7.3.3.3. 부분집단에서의 결과 비교

  본 항에서는 특정 집단에서의 유효성에 관한 개개의 시험결과 또는 전체 자료의 분석을 통한 개괄적인 평가를 한다. 부분집단으로 비교하는 목적은 대상이 되는 모든 부분 집단 특히 우려할만한 이유가 있는 부분 집단에서 주장하는 치료 효과가 일관되게 얻어지는지를 보기 위함이다.  이러한 비교는 좀 더 조사와 논의가 필요한 집단간의 유효성의 차이를 명확하게 한다. 다만, 이러한 분석에는 한계도 있는 것을 인식해두어야 한다(ICH E9). 이러한 목적은 특정 주장의 근거를 제공하거나, 좋지 못한 유효성 결과를 가진 자료를 개선하기 위한 의도가 아니라는 것을 알아야 한다.

  개개의 시험에서 증례수가 충분하지 않은 경우 유효성에 영향을 미치는 주요한 인구통계학적 특성(나이, 성별, 인종)과 미리 정의되거나 관련 있는 유효성에 대한 내적 및 외적요인(예 : 질병중증도, 전 치료, 합병증, 병용약물, 술, 담배, 체중)의 영향을 평가하기 위해 여러 시험을 통한 분석이 필요하다. 특별히 관심이 가는 요인은 일반적으로 우려되는 요인(예 : 노인)이나 해당의약품의 약리작용과 관련이 있거나 또는 약물개발 초기단계에 발생한 특별한 문제로부터 나타날 수 있다.  소아에 대한 적응증이 있는 경우 소아에서의 유효성에 대해 반드시 기재해야 한다. 광범위하고 자세한 유효성 분석이 수행된다면, 이 분석은 본 항에 보고되는 분석결과와 함께 제5부에 기재한다. 

2.7.3.4 권장 용법용량에 관련한 임상정보의 분석

  본 항에서는 유효성에 있어서의 용량-반응 또는 혈중농도-반응관계(용량-혈중농도 관계를 포함)에 관한 모든 자료의 완전한 요약과 분석을 제공하고 , 투여량과 투여간격선택을 할 수 있도록 한다.  비임상 시험자료에서 관련하는 데이터를 인용해 약동학시험, 다른 임상약리시험, 통제 또는 비통제 임상시험에서 얻은 자료를 용량-반응 또는 혈중농도-반응 관계에 대해 설명하기 위해 기술할 수 있다. 2.7.2.2항에 요약된 약동학, 약력학 시험에 대해서는 반복하여 기술하지 않고 상호참조하면서 내용을 인용하는 편이 적절하다. 

  이러한 자료가 어떻게 권장 용량 결정의 근거가 되는지에 대한 설명을 임상시험자료 개요문서에서 제공하고, 본 항에서는 해당용법용량(권장 초기용량과 최대용량, 용량적정방법, 개인별 용법)을 결정하기 위해 사용된 개개의 시험결과를 총괄적으로 분석해 얻은 결과를 본 항에서 요약한다. 약물동태학의 비선형성, 효과발현의 지연, 내성, 효소유도 등으로 인한 용량-반응 또는 혈중농도-반응 관계로 부터 확인된 편차에 대해서도 이항에 기재한다.  

  환자의 나이, 성별, 인종, 질병 또는 다른 인자로 인한 결과의 용량-반응 차이 근거를 설명한다. 

  약물동태반응 또는 약력학적 반응에 대한 모든설명을 본 항에서 기술하거나 2.7.2 항을 인용한다. 차이가 없는 경우에는 어떠한 검토를 실시했는지 그 방법을 기재한다. (예 : 부분집단에서의 특정시험, 하위집단의 유효성 분석 또는 시험약의 혈중농도 측정)

2.7.3.5. 유효성의 지속 그리고/또는 내성효과

  시간에 따른 효과의 지속에 대하여 요약한다. 장기투여시의 유효성 데이터를 얻을 수 있는 환자수와 노출기간을 제공한다. 내성에 대한 근거자료(시간에 따른 치료효과 감소)를 기술한다. 시간에 따른 용량 변화와 장기투여시의 유효성사이에 나타나는 모든 명백한 관계에 대한 설명은 유용하다. 

  본 항에서는 일차적으로 장기 유효성 자료를 모으기 위해 계획된 통제임상시험에 초점을 둔다. 그리고  이러한 시험은 공개 확장시험과 같이 덜 엄격한 시험과 분명히 구분한다. 내성과 금단증상을 평가하기 위해 계획된 시험에 대해서도 이러한 구분을 한다. 의약품의 안전성에 관한 금단증상이나 반동현상에 관한 자료는 안전성 항에서 제공한다(2.7.4항).

  장기간 유효성 시험에서 치료의 조기종료나 다른 요법으로의 변경이 결과평가에 미치는 영향을 고찰한다. 이러한 문제는 단기간 시험에서도 중요하며 시험결과를 작성시 조기종료나 변경으로 인한 영향을 고찰한다.

2.7.3.6. 부록

  문서의 이해를 돕기 위해 도표와 그림을 적절한 항의 본문에 삽입한다. 긴 표는 본 항 끝 부록에 기술한다.

  유효성평가와 관련된 모든 시험 및 중요한 결과를 표로 제시한다.(종료했거나 종료하지 않은 시험, 유효성을 보여주지 못한 시험, 출판목적인 시험, 완전한 기술보고서(ICH E3)에 보고된 시험과 약식화된 보고서에 설명된 시험을 포함한다). 그러나 진행 중인 시험에서 계획되지 않은 중간 평가는 권고되지 않는다. 2.7.3항과 그 외의 항에서 하나 이상의 적응증을 기재할 경우, 각 항은 표와 함께 자체 부록을 가진다. 

  고혈압 약에 대한 실제적인 표를 제공하나 이 예는 모든 신청에 해당하는 것은 아니다. 일반적으로 신청서류는 특정 약물 군과 시험에 대한 표와 그림을 필요로 한다.

  표 2.7.3.1. 유효성과 안전성시험요약

  표 2.7.3.2. 유효성시험 결과

2.7.4. 안전성의 요약

  본 항에서는 개개의 임상시험결과보고서 및 다른 관련보고서(예: 일부지역에서 통상적으로 제출되고 있는 안전성에 관한 통합해석)의 결과를 정리해 대상이 되는 환자집단에서 신청의약품의 안전성에 관한 데이터를 요약하여 기술한다.  

  안전성 자료의 기재는 다음 세가지를 고려한다.(ICH E3)

 ㆍ 노출정도(용량, 기간, 환자수, 환자유형)를 고려하여 안전성자료를 평가한다.

 ㆍ 비교적 흔하게 발생하는 이상반응과 임상실험실적 검사치 변화를 확인, 분류하여 그것들의 발현에 관해 요약한다. 

 ㆍ 중대한 이상반응(ICH E2A 참조)과 기타 의미있는 이상반응(ICH E3)을 확인하고, 이런 증상 발현에 대해 요약한다.  특히 장기간 사용하는 의약품에 대해 시간에 따른 발현빈도를 검토한다.

  임상적 안전성 자료를 통해 얻어진 신청의약품의 안전성결과는 표와 그림으로 자세하고 명확하며 객관적인 방법으로 설명한다.

2.7.4.1. 약물에 대한 노출

2.7.4.1.1. 전체적인 안전성 평가계획과 안전성시험분석에 대한 종합

  전체적인 안전성평가는 비임상 자료, 동일 약효분류의 의약품에서 나타나는 공통되는 반응, 안전성 자료 근거(대조임상시험, 공개 등)를 포함하여 특별히 고려해야 되거나 관찰한 것에 대해 간결하게 기재한다. 시험의 일람표는 군을 적절하게 나누어 제출한다(2.7.4.7 부록). 본 항에서는 안전성 및 유효성 시험과 안전성 정보를 제공하는 비비교임상 시험, 특별한 안전성 문제를 고려한 시험의 결과를 포함한다. 예를 들어 두 치료사이의 이상반응 발현율을 비교하는 시험 또는 특정 인구학적특성에 대해 안전성을 평가한 시험, 금단증상 또는 반동현상을 평가하기 위한 시험 또는 특정 이상반응(예 : 진정, 성기능장애, 운전 장애, 이상반응군의 부재)을 평가하기 위한 시험들이 포함된다. 해당 신청에서 승인을 요구하지 않은 적응증에 대한 시험이나 진행 현재 신청서류가 승인되지 않은 적응증이나 진행 중인 시험 역시 안전성의 해석에 유용하다면 본 항의 표에 기재한다. 

  이러한 시험에 대한 설명은 본 항에서 제공하며, 안전성과 유효성 데이터의 양쪽 모두를 포함한 시험의 설명은 2.7.3.2항에 기재하고 상호 참조한다. 개괄적 설명에는  시험약 또는 대조약에 대한 노출상황과 안전성 정보의 수집 방법(수집 방법과 개별시험에 참가한 시험대상자 관찰범위)을 검토자가 이해하기 쉽게 자세히 제공한다.

2.7.4.1.2. 전반적 노출 범위

  모든 임상시험 개발 단계에서의 약물 노출 정도를 표 형식(2.7.4.7 부록)으로 정리하여 적절한 설명을 붙여 만든다. 각각의 시험 유형, 다른 용량, 투여 경로, 투여기간별로 노출된 시험대상군의 수를 표로 나타낸다. 만약 용량과 노출기간이 다양하다면, 해당의약품에 대하여 적절한 방법으로 그룹화 할 수 있다. 예를 들면 투여량, 투여량 범위, 투여기간별로 1일 이하, 2일～1주일, 1주일～1개월, 1개월～6개월, 6개월～1년, 1년 이상(ICH E3)과 같이 노출기간별로 시험대상군의 수를 요약할 수 있다. 신청한 적응증에 있어서 적응증별 부분집단 또는 안전성평가와 관련 있는 특정 병용치료를 받는 집단을 명확하게 하는 것이 중요한 품목도 있다.

  각 시험대상군에서 사용한 투여량은 최대용량, 장기간 노출 용량 또는 일일 사용량이 될 수 있다. 몇몇 경우에서는 축적된 용량도 포함될 수 있다. 용량은 실제 일일 사용량 또는 mg/kg, mg/㎡로 표시한다. 가능하면, 이상반응 또는 실험실적검사치 변화와의 상관성을 파악하기 위해 약물농도자료(예 : 이상반응시 농도, 최대 혈장농도, 곡선하면적)가 있으면 매우 유용할 수 있다. 

  치료용량을 한번이라도 투약 받거나 참여하고 있는 모든 시험 군에서 안전성 평가를 하여야 한다. 그렇지 않을 경우 사유를 기술한다.

2.7.4.1.3. 피험자의 인구통계학적인 특성과 기타 특성

  개발과정에서 치료약물에 노출된 집단의 인구통계학적 특징을 검토하기 위해 요약 표를 기재한다(표 2.7.4.2). ICH E7 [특수 환자군에 대한 시험 : 노인]과 ICH E11[소아에서의 의약품 임상시험]에서의 논의를 고려한다. 만약 통제된 임상시험에서 인구통계학 집단의 상대적 노출이 전체 노출과 다르다면, 별개의 다른 표를 제시하는 것이 유용하다.

  시험군의 특성과 특정 특징을 가진 집단의 수를 하나 이상의 표로 나타내고, 다음과 같은 특징들을 포함한다.

 ㆍ 질병의 중증도

 ㆍ 입원

 ㆍ 신 기능부전

 ㆍ 합병증

 ㆍ 특정약물의 병용투여

 ㆍ 지리적 위치

  이러한 특징이 대조 임상시험 자료와 전체적인 자료에서 서로 다르게 나타난다면, 두 집단을 별도의 표로 나타내는 것이 유용하다.

  약물과 위약, 대조약과의 사이에 인구통계학적 특성상의 불균형이 있다면 표에 설명을 추가한다. 특히 그 불균형이 안전성 평가결과에 차이를 가져올 가능성이 있는 경우에는 이에 대해 설명한다. 

  또 특정 피험자들을 제외했을 경우(합병증, 질환의 중증도, 병용 의약품) 그 사실을 기재한다. 

밀접하게 연관된 적응증에서 피험자특성에 따른 위험성이 같은지 여부가 함께 고려되더라도 모든 적응증에 대한 개별적인 인구통계학적 일람표가 제시되어야 한다. 

2.7.4.2. 이상반응

2.7.4.2.1. 이상반응의 분석

  이상반응 빈도에 대한 자료는 본문과 표로 기술한다. 본문은 2.7.4.2.1항의 적절한 하위 항에 두고, 본문에 삽입되지 않은 표는 2.7.4.7항 부록에 둔다.

  치료시작 후에 악화되거나 발생된 모든 이상반응을 ("치료 시 증상과 증후", 치료전에 보이지 않은 이상반응과 치료전에 있었으나 악화된 이상반응) 각 이상반응 표에 요약하고, 시험약, 대조약, 위약으로 치료받은 시험군에서 일어나는 이상반응발현 증례수와 빈도수를 설명한다. 이러한 표는 각각의 용량에 대한 결과를 보여주며, 중증도, 치료효과가 나타나는 시간 또는 인과관계 평가에 의한 이상 반응을 표시한다.

  관련 안전성 자료의 대부분이 적은 수의 시험에서 얻었거나(하나 또는 2개의 시험) 현저히 다른 시험 대상 집단으로 수행된 시험의 경우, 시험자료에 대한 설명이 필요할 수도 있다. 관련 노출자료에 대한 결과를 특정시험에서 얻지 못했다면, 측정의 정밀도와 차이에 대한 감수성을 개선하기 위해 시험을 그룹으로 분류하고 결과를 수집한다.

  전 시험을 통해 안전성 자료를 모으는 것이 유용할 수 있지만, 몇몇 경우 해석이 어렵고, 실제 차이가 애매할 수 있기 때문에 주의해야 한다. 차이가 분명히 보이는 경우 시험별로 자료를 설명한다. 아래와 같은 사항을 고려한다.

 ㆍ용량, 치료기간, 이상반응 평가방법, 시험대상 등이 유사한시험을 통합한다.   

 ㆍ 개개의 시험을 통해 특정 이상반응의 발현양상이 개개의 시험을 병합하여 얻은 결과와 다른 경우, 취합한 평가자료의 의미는 그다지 없다. 

 ㆍ 다른 시험과 비교해 이상반응의 발현양상이 차이가 나는 시험은 별도로 정리한다. 

 ㆍ 확인된 이상반응의 중증도와 인과관계 정도에 따라 결과에 대한 해석을 상세하게 하거나 간결하게 설명한다. 약물과 인과관계가 있거나 중증의 이상반응 또는 약물 조기종료나 용량변경을 초래하는 이상반응 발현율의 차이는 좀 더 자세한 설명이 필요하며 그 외의 이상반응의 경우 상세하게 해석할 필요는 없다.

 ㆍ 어떤 피험자가 극심한 실험실적 수치이상(outliers)을 보인 경우 특정 이상반응에 대한 위험군 집단을 확인하는데 유용하다.

  다음과 같은 시험은 병합하여 안전성 해석을 실시할 수 있다.

 ㆍ 모든 비교시험과 모든 비교시험의 부분집단 즉, 위약-대조, 대조약 대조, 특정대조약 대조 또는 특정한 집단을 대상으로 하는 특정 적응증에 대한 시험과 같은 대조시험(각각 다른 집단에 시행). 이러한 그룹화는 비교적 자주 나타나는 이상반응에 대한 가장 중요한 정보원이며, 이를 통해 자연발생적인 이상반응과 약물과 관련된 이상반응을 구별할 수 있다. 대조군과 시험군 사이의 비율을 비교한다.

 ㆍ 건강한 자원자의 단기간 시험을 제외한 모든 시험, 이러한 그룹화는 드문 이상반응을 평가하는데 가장 유용하다.

 ㆍ 특정 투여경로, 투여방법 또는 특정 병용요법을 사용한 모든 시험.

 ㆍ 점검표 또는 질문에 의해 밝혀진 이상반응에 관한 시험 또는 이상반응이 자발적으로 제공된 시험

 ㆍ 시험을 실시한 지역별로 통합한 결과

  이들 중 처음 2개의 그룹화는 거의 모든 경우에 유용하다.  그러나 다른 그룹화의 의의는 의약품에 따라 다르므로 개개의 시험 결과를 정밀히 조사 한 후에 결정하는 편이 좋다. 어떠한 시험 방법이든 시험 각각에서의 발현율은 실제 사용에 있어서의 발현율을 대체적으로 표현한 것에 지나지 않는다는 점을 인식하여야 한다. 

  몇몇의 시험 데이터를 병합하는 경우에는 그 방법을 선택한 근거를 설명한다. 일반적인 방법으로서는 병합한 시험에서의 증례수를 분모에, 이상반응수를 분자로 한다.  시험 크기에 기초한 시험에서 가중치를 준 자료나 역으로 이상반응의 차이에 따라 시험 자료에 가중치를 주는 방법 등 시험결과를 모으는 여러 가지 다른 방법을 사용할 수 있다.

  만약 임상 시험 간에 이상 반응 발현율이 현저히 다르다면, 이러한 차이를 기술하며, 가능한 이유를 설명한다(예를 들어 시험 집단 간의 차이, 투여용량, 이상반응 자료를 모으는 방법의 차이).

  이상반응의 기재내용은 총괄 임상시험결과보고서와 동일해야 한다.(ICH E3). 많은 시험을 통합한 자료는 표준화된 용어를 사용하고, 동의어를 통일된 용어로 통일한다. 이는 표준사전을 사용하고, MedDRA 용어(ICH M1 지침)를 이용한다. MedDRA에서 완벽히 제공하지 못할 때에는 다른 사전을 이용하고 기술한다. 빈도는 규정에서 사용되는 용어를 사용하여 적절하게 그룹화해야 한다. 이상반응이 치료의 변화(약물 사용 중단, 용량 변경, 치료추가)를 가져왔는지에 대한 정밀조사는 이상반응의 임상적 중요성을 평가하는데 도움이 될 수 있다. 이 비율은 이상반응 발현율 표에 첨가할 수 있고, 별도의 표로써도 제공할 수 있다. 시험별 투약 중지비율은 중요하며, 투약을 중지해야 하는 특정 이상반응을 별도의 표로 나타내는 것이 중요하다. 발현부위별로 발현빈도가 작아지는 순으로 배열한다.

2.7.4.2.1.1. 일반적인 이상반응

  이상 반응률 일람표(2.7.4.7항 부록)는 시험군과 대조군을 비교하는데 사용한다. 이러한 분석을 위해서는 이상반응의 중증도 범주와 인과관계별로 분류하여 비교하는 것도  시험군에 대한 좀 더 정확한 해석결과를 얻을 수 있다. 인과관계 범주에 대해 작성하고, 모든 이상반응(치료와 관련성에 상관없이)을 포함해야 한다. 왜냐하면 인과관계의 평가는 본질적으로 주관적이며, 실제로는 관계가 있음에도 불구하고 예기되지 않은 이상반응을 제외하고 있는 경우가 있기 때문이다. 개별시험에서 시험군과 대조군의 이상 반응률을 본 항에서 비교한다. 특정시험을 선택해 이상반응 발현율을 표로 정리할 수 있다.(2.7.4.4 표참조)

  약물과 관련된 더 일반적인 이상반응(예 : 용량반응성이 있는 것, 위약과 약물과의 사이에 발현율이 분명하게 다른 것)을 아래 기술한 인자들과의 관계를 조사하는 것이 유용하다

 ㆍ투여량

 ㆍ mg/kg 또는 mg/m2 용량

 ㆍ 투여방법

 ㆍ 투여기간

 ㆍ 나이, 성별, 인종과 같은 인구통계학적 특성

 ㆍ 병용 약물

 ㆍ 신 기능부전 등 baseline 특성

 ㆍ 유효성 결과

 ㆍ 데이터가 있으면 약물 농도

  약물 관련 이상반응의 발현시기와 지속시간과의 관련성을 검토한 결과를 요약하면 유용하다.

  특정 이상반응에 대해서는 위에 기술한 사항과의 관계에 대한 정밀한 통계분석은 불필요할 때도 있다. 데이터를 정리한 시점이나 검토한 시점에서 이미 인구통계학적 특성, 그 외의 베이스라인 특성에 대해 의미 있는 관련성이 없는 점이 분명해 지는 경우도 있다. 그러한 경우 특정 인자에 대해 해석을 추가로 실시하는 것은 불필요하며 해석을 해도 그 결과를 이 항에 기재할 필요는 없다. 또 안전성의 해석 결과가 광범위해 자세히 나타낼 수가 없는 경우에는 제5부 제5.3.5.3항에 제시하며 본 항에서는 그 요약을 기술하면 된다. 내용에 따라서는 이상반응의 발현율을 그대로 기술하는 것보다도 생명표법이나 유사한 해석 방법으로 보고하는 편이 바람직한 경우도 있다.

2.7.4.2.1.2 사망

  2.7.4.7항 부록에 있는 표는 시험 중에 발생한 모든 사망례를 기술해야 한다(사먕례는 시험진행중 발생한 사망과 시험종료직후(시험계획서에 명시한 기간내 또는 30일 이내)에 일어난 사망을 포함한다. 진행된 암과 같이 높은 사망률을 가진 질병에 대한 연구나 질병에서의 사망률이 일차변수가 되는 시험에서, 시험계획서에 정의된 질병과 관련된 사망과 시험약과 관련이 없는 사망은 이 목록에서 제외한다.(그러나 이러한 사망은 개별시험보고서(ICH E3)에 보고한다.) 이러한 사망에 대해 시험군간의 예기치 못한 양상을 조사하며, 설명할 수 없는 차이가 있다면 추가분석을 실시하여 그 결과를 기재한다. 총 사망률과 사망원인을 고려하여 개별적으로 조사하고, 개별시험과 적절히 병합시험에서의 비율에 근거하여  조사한다.  2.7.4.2.1.1항에 설명된 인자들과의 잠재적인 연관성도 고찰한다. 사망의 특정원인을 결정하기 어렵지만, 몇몇의 경우 상대적으로 해석하기 쉬운 경우도 있다. 대상이 되는 환자 집단에서 예상되는 원인에 의한 사망 예(예：협심증 환자 집단에 있어서의 심장발작 및 돌연사) 하나하나가 갖는 의미가 작은 것으로 간주될 수 있지만 예를 들어 1증례라 해도 그것이 QT 시간 연장을 수반하는 부정맥, 재생 불량성 빈혈, 간장애에 의한 사망 등일 경우에는 중요 정보가 된다. 사망 원인을 합병증관련여부에 대해서는 특별히 주의하여 고찰한다.

2.7.4.2.1.3 다른 중대한 이상반응

  중대한 이상반응(사망과 관련 있거나 사망으로 진행될 수 있는 중대한 이상반응을 포함한다)을 요약한다. 약물 사용 중단 후에 일어나는 중대한 이상반응을 본 항에서 기술한다. 여기에서 실험실적 검사치의 비정상치와 비정상적인 활력증후, ICH E2A 정의에 따른 중대한 이상반응이라고 생각되는 비정상적인 신체적 증후를 포함한다. 전 시험의 중대한 이상반응 분석결과와 평가를 제공한다. 특히 장기적으로 사용하는 약물인 경우 시간에 따른 중대한 부작용의 빈도를 조사한다. 2.7.4.2.1.1항에 기술된 사항과의 잠재적 연관성도 고찰한다.

2.7.4.2.1.4 다른 유의성 있는 이상반응

  혈액학적 및 그 외 실험실적 검사치의 비정상치(중대한 것은 제외)와 다른 처치(시험약의 투여중단, 투여량 감량, 병용 약물추가)를 해야 하는 이상반응을 기술해야 한다.

  시험약의 투여중단을 해야 하는 이상반응은 두 가지 이유에서 약물의 안전성 분석에서 중요하다. 첫째, 약리작용으로 인해 예상된 이상반응이라도 투여중단 또는 변경은 환자와 의사에게 중요하고 심각하게 받아들여진다. 둘째, 투여중단은 아직 알려지지 않았지만 약물과 인과관계가 있는 이상반응을 나타낸다. 중지에 이르는 이상반응은 그 인과관계가 인식되어 있지 않아도 또 우연히 발현된 경우에서도 시험약과의 관련성을 부정할 수 없다. 치료중단의 이유를 기술하고, 투여 중단율을 시험간 및 위약과 시험군간 과의 사이에서 비교한다. 그리고 시험자료는 2.7.4.2.1.1항에 기술된 사항과의 잠재적 관련성에 대해 조사한다.

2.7.4.2.1.5 발현부위 또는 증후군별 이상반응의 분석

  사망사례와 중대한 또는 유의한 이상반응에 대한 인과관계와 위험인자의 평가는 이들 이상반응들이 빈번하게 발생하지 않으므로 복잡할 수 있다. 결과적으로 병태생리학과 관련된 잠재적으로 덜 중요한 이상반응을 포함하여 관련된 이상반응을 전체적으로 검토하는 것은 안전성 특징을 이해하는 데 중요할 수 있다. 예를 들어 갑작스런 사망, 실신, 심계항진과 무증상 부정맥 등을 고려할 때 상관성이 더 명확해질 수 있다.

  그러므로, 임상실험실적수치의 비정상치와 같은 가능성 있는 관련 이상반응의 내용을 검토할 수 있기 위해서는 신체기관에 따라 이상반응을 요약하는 것이 유용하다. 이와 같이 이상반응을 발현부위별로 정리하면 임상 실험실적 검사치 이상을 포함해 모든 이상반응과의 관련성을 검토할 수도 있다. 발현부위별 정리는 2.7.4.2.1.5항 내의 2.7.4.2.1.5.1, 2.7.4.2.1.5.2 등의 하위 항으로서 기재하며 제목에 해당 장기명을 기재한다. 장기의 정리방법이나 이상반응의 그룹화는 이상반응 데이터가 이해하기 쉽도록 정리한다. 이상반응 증후군(예：인플루엔자 증후군, cytokine 방출 증후군)으로서 나타나는 경우에는 장기별이 아닌 증후군으로 분류하여 제2.7.4.2.1.5항의 하위 항으로 기재한다. 

  같은 자료와 요약은 2.7.4.2.1항의 하위 항에 한번 기재하면 되며 반복하지 않는다. 다른 항에서 필요하다면 상호 참조한다.

2.7.4.2.2. 설명

  사망, 그 외의 중증 이상반응, 유의한 이상반응은 임상적으로 중요한 관심사이기 때문에(ICH E3, 개개의 시험 보고서에 기재), 각 사례 기술이 신청 자료 안의 어디에 있는지를 심사담당자의 편리를 위해 본 항에 나타낸다. 개개의 시험보고서가 작성되어 있는 경우, 사례 보고를 포함한다. 만약 작성되어 있지 않은 경우(예：안전성 해석을 위해 모든 공개 시험을 병합하고 있어 개개의 보고서가 작성되어 있지 않다) 설명은 제5부 5.3.5.3항에 나타낼 수 있다.따라서 매우 간단하게나마 설명해 두지 않으면 해당 의약품의 평가에 지장이 있다고 생각되지 않는 한 본 항에는 포함시키지 않는다.

2.7.4.3. 임상 실험실적 평가

  본 항에서는 약물사용에 따른 실험실적 검사치의 양상 변화를 설명한다. 비정상적이거나 어떤 처치가 필요한 것은 2.7.4.2.1.3 또는 2.7.4.2.1.4에 보고한다. 만약 이들 데이터를 본 항에 기재하는 경우에는 내용이 중복되고 있는 점을 명확히 나타낸다.  실험실적 수치의 적절한 평가는 보여 지는 결과에 의해 정해지는 것이다. 그러나 일반적으로 아래에 설명한 분석을 실시한다. 각 분석에서 시험 규모를 고려하면서 시험군과 대조군으로 비교한다. 그리고 정상적인 실험실적 수치의 범위는 각각의 분석에서 기술한다(ICH E3). 가능하다면 실험실적 수치는 국제표준단위를 사용한다.

  임상시험전체 기간동안 발생한 실험실적 수치의 주요한 변화에 대해 간단한 개요를 제공한다. 실험실적 수치는 혈액학적, 혈액화학적, 뇨검사와 다른 적절한 자료를 포함한다. 각 시점에서의 변수는(예 : 각방문별) 다음과 같이 세 가지 관점에서 설명한다.

 ㆍ 중심 경향 즉, 군별 평균값과 중앙값

 ㆍ 수치 범위와 비정상적인 수치를 나타내는 피험자 수 또는 특정 크기의 비정상적 수치를 나타내는 피험자수(예 : 정상 상한치의 2배, 5배: 선택에 대해 설명이 필요하다). 만약 정상범위가 다른 기관의 데이터를 병합할 때에는 병합에 이용한 방법을 기재한다.  투여군별 피험자의 변화에 대한 해석에는 여러 가지 방법을 이용할 수가 있다 (예： 변화표, ICH E3을 참조).

 ㆍ 투약중지를 포함한 임상적으로 중요한 비정상 실험실적 수치변화와 치료 사이의 연관성을 평가한다(예 : 용량과의 연관성, 약물농도와의 연관성, 치료가 계속되지만 소실, 투여가 중지된 후 소실, 재 투여후 재발, 병용 요법의 내용). 2.7.4.2.1.1항에 기술한 인자와의 잠재적인 연관성도 고찰 한다.

2.7.4.4. 활력징후, 신체검사 소견, 기타 안전성과 관련된 사항 

  모든 시험을 통해 활력징후(예 : 심박수, 혈압, 체온, 호흡률), 체중 또는 안전성과 관련된 다른 자료(예 : 심전도, x-ray)의 비교는 실험실적 변수의 관찰방법과 같은 방법으로 분석한다.  시험약이 영향을 미치고 있는 증거가 있는 경우, 용량-반응성 내지는 약물 농도-반응 관계 또는 개인의 특성(예：질환, 인구통계학적 특성, 병용 요법)과의 관계를 명확히 해서 이 소견의 임상상의 의의에 대해 기술한다. 유효성 항목으로서 평가되지 않는 변화 및 이상반응으로 간주되는 변화에 특별한 주의를 기울인다. QT 간격 연장에 관한 시험 등, 특정한 안전성 상의 문제를 평가하기 위해 계획된 시험에는 특별한 주의를 기울인다.

2.7.4.5. 특수피험자군과 특수상황에서의 안전성 

2.7.4.5.1 내인성 인자 

  본 항에서는 ICH E5에서 내인성민족적 요인이라고 정의되는 인구통계학적 인자나 다른 요인에 기인해 치료 및 관리를 환자 개개인을 고려하기 위한 안전성 데이터를 요약한다. 이러한 인자에는 나이, 성별, 신장, 체중, 제지방체중(LBM), 유전적 다형성, 체성분, 질병이나 기관기능부전 등이 포함된다. 신청 적응증을 소아에도 생각되는 경우에는 소아에 있어서의 안전성도 분석해야 한다. 이들 요인이 안전성에 미치는 영향에 대해서는 타 항에 기재되게 되는데 예를 들어 신장애 또는 간장애환자 등에 있어서의 안전성은 약물 동태(PK)자료 또는 그 외의 정보와 함께 본 항에 요약한다. 만약 고혈압, 심장병, 당뇨병 등의 특정 합병증이 있는 환자의 예수가 충분하면 합병증이 약물의 안전성에 어떠한 영향을 주는지 분석한다. 환자부분 집단에 있어서의 해석을 실시하는 경우에는 이상반응의 표 또는 기술을 서로 참조한다. 

2.7.4.5.2 외인성 인자 

  본 항에서는 ICH E5에서「외인성 민족적 요인」이라고 정의되는 인구통계학적 인자나 다른 요인에 기인해 치료 및 관리를 환자 개개인을 고려하기 위한 안전성 데이터를 요약한다. 이들 인자는 환자를 둘러싼 환경에 관한 인자이다. 예로 의료 환경, 타제제의 사용 상황(2.7.4.5.3항, 약물 상호작용을 참조), 흡연, 음주, 음식물의 습관 등을 들 수 있다.

  예를 들어, 대사판정, 시험결과, 시판 후 경험 또는 비슷한 약의 정보를 근거로 하여알콜과의 상호작용의 가능성이 있다면, 본 항에 기재한다.

2.7.4.5.3 약물상호작용 

  약물-약물 상호작용이나 약물-음식 상호작용에 대한 시험은  국제공통기술문서의 임상약리시험요약항(2.7.2)에 기재한다. 이러한 상호작용의 안전성에 대한 잠재적 영향은 PK, PD 또는 임상조사를 토대로 본 항에 요약한다. 게다가 다른 치료와의 병용 시에 관찰된 이상반응 프로필의 변화, 위험성과 연관된 혈중농도의 변화, 시험약의 약효 변화 등을 본 항에서 나타낸다. 

2.7.4.5.4 임신 중 또는 수유 중 사용 

  임상시험 또는 다른 출처에서 얻은 임신 중 또는 수유 중 약물사용에 관한 정보에 대해 본 항에서 요약한다.

2.7.4.5.5 과량투여

  증상 및 징후, 임상 실험실적 검사 소견, 대증요법, 해독제 사용등과 같은 과량투여와 관련된 모든 임상적 정보를 요약하고 논의한다. 가능하면, 과량 투여에 대한 해독제와 투석의 효과에 대한 정보를 제공한다.

2.7.4.5.6 약물남용 

  동물과 사람에게서 새로운 치료약물의 잠재적인 의존성에 대한 조사 시험/정보를 요약하고, 비임상 요약과 상호 참조한다. 특히 감수성이 있는 환자집단을 확인한다.

2.7.4.5.7 금단증상과 반동현상 

  반동현상과 관련된 시험결과나 정보를 요약한다. 이중눈가림 또는 활성시험약 투여 중단 후 이상반응이 발생하거나 이상반응이 더 심해지는 경우 시험약물의 중단으로 인한 것인지를 조사한다.

  중단 또는 반동 현상을 평가하기 위해 계획된 시험이 특히 강조된다.

  내성에 대한 자료는 임상적 유효적 유효성에 대해 요약한 2.7.3.5에 기재한다.

2.7.4.5.8. 운전, 기계작동능력 또는 정신기능장애에 대한 영향 

  운전, 기계작동능력 또는 정신기능을 감소시키는 인자에 대한 안전성자료를 요약한다. 이것은 안전성 모니터링(예 : 졸음)과 운전, 기계작동 또는 정신기능장애의 영향에 대한 특정시험에 보고된 관련 이상반응을 포함한다.

2.7.4.6. 시판 후 자료 

  이미 약물이 시판되고 있다면, 신청자가 얻을 수 있는 모든 시판 후 자료(주기적인 안전성 갱신보고서를 포함하여)를 요약한다. 정기적인 안전성보고서는 제5부에 포함한다. 노출되었다고 추정되는 피험자수의 자세한 사항을 제공하고, 적응증, 용법, 투여경로, 치료기간, 지리적 위치로 적절하게 범주를 분류한다. 만약 인구통계학적 상세사항에 대한 추정이 가능하다면, 이러한 사항도 제공한다.

  잠재적으로 중대한 약물 상호작용을 포함하여 의약품이 시판 후에 보고된 중대한 사항에 대한 도표를 제공한다.

  시판 후 여러 가지 부분 집단에서 얻을 수 있는 모든 소견도 기재한다. 

2.7.4.7. 부록 

  안전성 평가와 관련되고 특히 제품설명을 뒷받침하는 모든 시험의 중요한 결과를 도표로 제공한다.

  문서의 이해를 돕기 위해 도표와 그림을 적절한 항의 본문에 삽입한다. 긴 표는 본 항 끝 부록에 기술한다.

  몇몇 실례 표를 제공한다. 그러나 임상시험자료 요약은 특정약물, 약물군과 임상적응증을 위해 만들어진 표와 그림을 이용한다.

  2.7.4항 표의 내용에 대한 추가적인 고찰은 2.7.4.2.1, 2.7.4.2.2.3, 2.7.4,3항을 참조한다.

  표 2.7.4.1. 평균일일용량과 투여기간별 피험자의 약물노출정도 

  표 2.7.4.2. 비교임상시험에서 인구통계학적 프로필 

  표 2.7.4.3. 위약과 대조약 비교임상시험에서의 이상반응 발생율.

  표 2.7.4.4. 규모가 큰 시험에서의 이상반응 발생율.

  표 2.7.4.5. 시험별 투여중단된 피험자수

  표 2.7.5.6. 사망자리스트 

2.7.5. 참고문헌 

  임상시험자료 요약에서 인용된 참고문헌 목록을 제공한다. 모든 중요한 참고문헌의 복사 본은 제5부, 5.4항에서 제공한다. 참고문헌 목록은 제5부, 5.4항의 참고문헌을 말한다. 제공되지 않은 참고문헌은 요청하면 제출할 수 있도록 한다. 

2.7.6. 개별시험에 대한 요약

  ICH E3 (「시험 총괄 보고서의 구성과 내용」)에서는 시험총괄 보고서에 시놉시스(개요)를 포함할 것을 제안하며 또 그 양식도 예시되어 있다. 본 항에 임상시험 일람표와 개개의 시험개요를, 제5부의 시험 보고서의 첨부 순서와 같은 순서로 기재한다.

  시험별로 한 개의 개요를 준비한다. 그리고 같은 개요가 본 항과 제5부에 있는 임상시험결과보고서에 포함한다. 개요의 길이는 일반적으로 3장까지이나, 좀 더 복잡하고 중요한 시험에 대한 개요는 10장으로 길어질 수도 있다. 개별적인 개요 내에 명확함을 돕기 위해 표와 그림을 적절하게 사용한다.

2.7.R 지역별 정보(Regional Information)

한국인을 대상으로 얻어진 가교자료는 2.7.R에 기재하며, 시험결과보고서는 제5부에 첨부한다.

[부록 A] 요약문을 위한 표와 그림 예시 

 부록 A에 제시된 표와 그림은 단지 사례를 보여주는 것이다. 신청자는 해당 의약품에 적당한 양식을 이용하여 표와 그림을 제공하도록 한다.

 시험을 위한 참고 문헌은 본문 또는 표 안에 포함 시킬 것.

 가능하다면 표에 통계처리 결과를 포함 시킬 것.

표 X

화합물 X 및 그 주요 대사체, 대조 약물의 사람 X2 와 X3 수용체에 대한 결합

─────────────────────────

  화합물  X2        X2        X3        X3        

          Ki1(nM)   Ki2(nM)   Ki1(nM)   Ki2(nM)   

─────────────────────────

  1       538       2730      691       4550      

  2       2699      1050      2.0       181       

  3       578       14.4      141       10400     

  4       20        100       10.7      7.9       

  5       2100      3.1       281       28        

  6       7.5       8.4       44        2.8       

  7       3.11      3.76      1.94      1.93      

─────────────────────────

 Ki1 및 Ki2는 각각 결합 부위에 대한 고친화성 및 저 친화성을 나타낸다. (시험번호로부터의 결과)

그림 X

 화합물 X를 SHRa에  장기 투여한 후의 혈압 [ref].  생리 식염수 1 mL/kg을 경구로 1일 2회, 7(0) 또는 14(□) 일간 내지는 화합물 X의 25 mg/kg를 경구적으로 1일 2회, 7(●) 또는 14(■) 일간 전에 투여한 SHR에 생리 식염액을 5분간 정맥내 지속 주입 또는 3 mg/kg의 화합물 X를 정맥내 지속 주입(▲)했을 때의 혈압 저하 효과. 생리 식염액군과 비교해 투여 전의 시점에서 통계학적으로 유의함：p＜0.05, 투여 후의 모든 시점에서 유의함(p＜0.01)

 값은 평균±s.e.m.으로 나타낸다.  

 aSHR = 자연적인 고혈압을 보이는 랫드 (n=5)

표 X

화합물 X의 2, 10 및 30mg/kg을 마우스에 단회 경구 투여한 후의 모델 비 의존적 약물동태파라미터[ref]

────────────────────────────

  파라미터 (단위)   파라미터 값                         

────────────────────────────

  성별              수컷              암컷              

────────────────────────────

  투여량            2     10    30    2     10    30    

  (mg/kg)                                               

  Cmax              4.9   20.4  30.7  5.5   12.9  28.6  

  (ng/mL)                                               

  Tmax              0.8   0.4   0.3   0.4   0.5   0.3   

  (h)                                                   

  AUC               21.6  80.5  267   33.3  80    298   

  (ng.h/mL)                                             

  AUC0-inf          28.3  112   297   40.2  90    327   

  (ng.h/mL)                                             

────────────────────────────

 약물동태 파라미터는 각 시점에서 동물 3마리로부터 얻어진 혈액을 합친 혈장으로부터 분석하였다.

표 X

수컷 마우스에서 [14C]X 단회 투여 후의 방사성 물질의 배설[ref]

─────────────────────────────────

  투여량 (mg/kg) / 투여경로     투여량에 대한 %                   

                              ──────────────────

                                소변*       대변      합계+       

─────────────────────────────────

      2.8       정맥 내         88.1±7.4   5.5±0.7  93.6±6.9   

      8.8        경구           89.4±4.7   6.9±1.4  95.3±3.4   

─────────────────────────────────

배설량은 투여후 168시간까지의 측정치를 이용해 산출했다.

값은 평균치±S.D로 나타낸다.(경구, 정맥내 모두 n=5)

* _ 케이지세정액내의 방사능을 포함(경구투여 후 22.1%, 정맥내투여 후 21.7%)

+ _ 사체중의 방사능을 포함.

표  X

[14C]X 1.75mg/kg을 수컷 랫드에 정맥 내 단회 투여한 후의 조직 내 방사능 농도[ref]

────────────────────────

  조직  농도(ng equiv.*/g)                      

      ─────────────────────

        1시간   6시간   24시간  48시간  72시간  

────────────────────────

  혈액  105     96.6    2.34    2.34    3.65    

  혈장  142     175     3.12    ND      ND      

  부신  656     49.2    14.3    9.63    ND      

  골수  359     31.5    ND      ND      ND      

  뇌    116     9.37    ND      ND      ND      

  안구  124     28.9    4.69    ND      ND      

  지방  490     44.0    10.2    6.25    5.47    

  심장  105     26.6    ND      ND      ND      

  신장  1280    651     21.6    13.3    9.63    

  대장  570     2470    39.3    12.0    ND      

  간장  875     380     133     87.7    64.6    

  폐    234     59.1    7.55    ND      ND      

────────────────────────

* - 장기 1g 중의 X 유리염기(ng)

N= 5마리 동물/각 측정점

ND : 검출되지 않음.

Table X

[14C]X 를 수컷 랫드에 단독투여 후 방사능물질의 배설[ref]

───────────────────────────────────────────────────────

  투여량에 대한 %                                                                                             

                          ──────────────────────────────────────────

  투여량(mg/kg)   투여경로  소변        대변        담즙        합계                                          

───────────────────────────────────────────────────────

  1.75            정맥      61.3±9.3   30.3±4.1   -           95.2±5.0                                     

  1.75            경구      57.4±3.8   37.0±3.4   -           95.2±1.5                                     

  2               경구      72.3±0.8   26.9±1.9   -           99.5±1.1                                     

  20              경구      23.5±6.3   0.5±0.2    76.0±5.9   100±0.8                                      

  220             경구      67.1±9.0   24.8±5.0   -           93.3±6.8                                     

───────────────────────────────────────────────────────

   배설량은 Wistar 랫드에서 168시간까지 얻어진 값이다; 값은 평균 ±SD (n=5표시 되었다); - 정량되지 않음; 총   

  합은 사체와 케이지세정액에서의 방사선량을 포함한다.                                                         

───────────────────────────────────────────────────────

표  X

마우스, 랫드, 개 및 환자에 X를 경구 투여한 후 약물동태학적 파라미터와 전신 노출량의 비교[ref]

────────────────────────────────────

                      투여량        전신(혈장) 노출량                   

  동물 종 (투여제형)  (mg/kg/day) ────────────────      

                                    Cmax(ng/mL)   AUC (ng.h/mL)#  참고  

────────────────────────────────────

  사람 (정제)         0.48$         36.7          557             X     

  마우스 (용액)       8.8           68.9 (1.9)*   72.7 (0.2)*     Y     

                      21.9          267 (7.3)*    207 (0.5)*            

                      43.8          430 (11.7)*   325 (0.7)*            

  랫드 (용액)         50            479 (13.0)*   1580 (2.8)*     Z     

  개 (용액)           1.5           5.58 (0.2)*   15.9 (<0.1)*    V     

                      5             24.8 (0.7)*   69.3 (0.1)*           

                      15            184 (5.0)*    511 (0.9)*            

────────────────────────────────────

 반복 경구 투여 후의 암ㆍ수동물로부터 얻은 결과이다. (마우스의 60일간 시험, 랫드의 14일 시험 및 개의 1년간 시험의 종료시험) 환자에 대한 결과는 남녀 환자에게 1일 3회 요법 후 용량을 변환하여 얻어진 결과로부터 외삽했다.

#: 마우스는 AUC0-6, 랫드 및 개는 AUC0-t, 사람은 용량을 변환한 AUC0-τX 24.

$: 사람의 체중을 50kg로 가정해 1일 총 투여량에서 산출.

*: 괄호 안의 수치는 사람에서의 수치에 대한 동물에서의 노출 비율을 나타냄.

표 X

랫드의 정소 간질(Leydig)세포의 증식성 병변의 발생률[ref]

────────────────────────────

                투여군                                  

              ─────────────────────

  병변          대조군    3mg/kg    30mg/kg   100mg/kg  

              ─────────────────────

  과형성(단독)  x/50(%)   x/50(%)   x/50(%)   x/50(%)   

  선종(단독)    x/50(%)   x/50(%)   x/50(%)   x/50(%)   

  선종+과형성   x/50(%)   x/50(%)   x/50(%)   x/50(%)   

  합계*         x/50(%)   x/50(%)   x/50(%)   x/50(%)   

────────────────────────────

* 선종 및/또는 과 형성

[부록 B] 비임상시험자료의 요약표 - 양식

비임상시험자료의 요약표 - 양식

2.6.3 약리 시험

2.6.3.1   약리시험：개요

2.6.3.2   1차 효력시험*

2.6.3.3   2차 효력시험*

2.6.3.4   안전성 약리시험

2.6.3.5   약력학적 약물상호작용시험*

2.6.5 약동학시험

2.6.5.1   약동학시험：개요

2.6.5.2   분석 방법 및 밸리데이션 보고서*

2.6.5.3   약동학시험：단독투여 후 흡수

2.6.5.4   약동학시험：반복투여 후 흡수

2.6.5.5   약동학시험：기관내 분포

2.6.5.6   약동학시험：혈장단백질 결합

2.6.5.7   약동학시험：임신 또는 수유 동물에 대한 시험

2.6.5.8   약동학시험：그 외의 분포 시험

2.6.5.9   약동학시험：In vivo에서의 대사

2.6.5.10  약동학시험：In vitro에서의 대사

2.6.5.11  약동학시험：추정 대사 경로

2.6.5.12  약동학시험：약물 대사 효소의 유도/저해

2.6.5.13  약동학시험：배설

2.6.5.14  약동학시험：담즙 배설

2.6.5.15  약동학시험：약물간 상호작용

2.6.5.16  약동학시험：기타

2.6.7 독성 시험

2.6.7.1   독성 시험：개요

2.6.7.2   독성동태시험：독성동태시험의 개요

2.6.7.3   독성동태시험：독성동태시험 결과 개요

2.6.7.4   독성시험：시험 물질

2.6.7.5   단회투여독성시험

2.6.7.6   반복투여독성시험：비핵심시험

2.6.7.7   반복투여독성시험：핵심시험

2.6.7.8   유전독성시험 : In vitro

2.6.7.9   유전독성시험 : In vivo

2.6.7.10  발암성 시험

2.6.7.11  생식ㆍ발생독성시험：비핵심시험

2.6.7.12  생식ㆍ발생독성시험：수태능 및 초기배발생 시험 (핵심 시험)

2.6.7.13  생식ㆍ발생독성시험：배ㆍ태자발생시험 (핵심 시험)

2.6.7.14  생식ㆍ발생독성시험：출생전ㆍ후발생 및 모체기능시험 (핵심 시험)

2.6.7.15  발육기동물을 이용한 시험a

2.6.7.16  국소내성 시험

2.6.7.17  기타 독성 시험

* ：요약표는 필요에 따라 작성할 것. 비임상시험 성적 요약문 내에 표와 그림을 포함시키는 것이 바람직하다.

a : 발육기동물을 이용한 시험을 실시한 경우, 시험형태에 적절한 양식을 이용하여 표로 작성하고 2.6.7.15에 기재하도록 한다.

2.6.3.1 약리시험   

                                                     개요:                                      시험물질: (1)

                                                                       작성위치           

  시험의 종류             시험계  투여방법  시험 시설   시험번호(4)   Vol.  Section       

  1차 효력시험                                                                    (3)     

       (2)                                                                                

  2차 효력시험                                                                            

  안전성 약리시험                                                                         

  약력학적 약물상호작용                                                                   

(1) 국제일반명(INN)

(2) CTD와 같은 순서로 각 약리시험 보고서를 1행으로 표시 할 것. GLP 적용 진술서를 포함하는 보고서는 각주에 표시할 것.

(3) CTD내 시험보고서의 작성위치를 표시할 것.

(4) 또는 보고서 번호(해당번호를 모든 표에 기재)

2.6.3.4 안전성 약리시험 (1)                                                   

                                                                                                     시험물질 :  (2)

                                          투여량a   성별 및                                             

  평가된 기관계   동물 종/계통  투여방법  (mg/kg)   각 군당 동물수  특이 소견   GLP 적용  시험번호(3)   

(1) 모든 안전성 약리시험을 정리 할 것.

(2) 국제일반명(INN)

(3) 또는 보고서 번호(해당번호를 모든 표에 기재)

a - 특이한 사항이 없는 한 단회투여

2.6.5.1 약동학시험

                                                           개요                                        시험물질: (1)  

                                                                  작성위치                                              

  시험의 종류             시험계  투여방법  시험시설  시험번호     Vol.      Section                                    

  흡수        (2)                                                    (3)                                                

  분포                                                                                                                  

  대사                                                                                                                  

  배설                                                                                                                  

  약동학적 약물상호작용                                                                                                 

  기타                                                                                                                  

  (1) 국제일반명(INN)                                                                                                   

  (2) CTD와 같은 순서로 각 약동학시험 보고서를 1행으로 표시할 것. GLP적용진술서를 포함하는 보고서는 각주에 표시할 것.   

  (3) CTD내 시험보고서의 작성위치를 표시할 것.                                                                          

2.6.5.3 약동학시험 : 단회투여후의 흡수 

                                                              시험물질 : (1)

                                                                 CTD내 작성위치 : Vol.   Section

                                                                  시험번호 : 

  동물 종                       (4)           

  성별(암/수)/동물 수                         

  섭취 조건                                   

  용매/조성                                   

  투여방법                                    

  투여량(mg/kg)                               

  시료(전혈, 혈장, 혈청, 기타)                

  분석대상물질                                

  분석법 (2)                                  

  PK 파라미터:                                

───────────────────────

  추가정보: (3)                               

(1) 국제일반명(INN)

(2) 예를 들어 14C-표지화합물을 이용한 HPLC, LSC

(3) 예를 들어 원문을 간결하게 정리한 결과 종의 차, 성차, 용량 의존성 또는 특기사항

(4) 수행된 각 시험은 하나의 열에 기재한다. 비교를 위해 최대 임상권장용량에서의 대표적인 정보를 포함시킬 것.

2.3.5.4 약동학시험 : 반복투여후의 흡수                              

                                                                                        시험물질 :

[만약 가능하다면, 이 결과는 2.6.5.3양식과 같이 표로 만들 것.]

2.6.5.5 약동학시험 : 기관 분포 

                                                                                  시험물질 :     

                                                                             CTD내 작성위치 : Vol.   Section

  동물 종 :                                                             

  성별(암/수)/동물 수 ::                                                

  섭취조건 :                                                            

  용매/조성 :                                                           

  투여방법 :                                                            

  투여량(mg/kg) :                                                       

  방사성핵종 :                                                          

  특이적 활성 :                                                         

  시료채취시간 :                                                        

                            농도(단위)                                  

                          ───────────────────────

  조직/기관                 T(1)    T(2)  T(3)  T(4)  T(5)        t1/2  

                          ───────────────────────

────────────────────────────────────

  추가정보 :                                                            

────────────────────────────────────

시험번호 :

  2.6.5.5 약동학시험 : 기관 분포                                       시험물질 :

                                                                     CTD내 작성위치 : Vol.   Section

                                                                        시험번호 :  

  동물 종 :                                                                               

  성별(암/수)/동물 수 :                                                                   

  섭취조건 :                                                                              

  용매/조성 :                                                                             

  투여방법 :                                                                              

  투여량(mg/kg) :                                                                         

  방사성핵종 :                                                                            

  특이적 활성 :                                                                           

  분석대상물질/분석법(단위) :                                                             

  시료채취시간 :                                                                          

                                  Ct                           마지막 시점                

                                ──────────────────────              

  조직/기관                       농도  T/P1)   농도  T/P1)   시간          AUC   t1/2?   

                                ─────────────────────────────

─────────────────────────────────────────────

  추가정보 :                                                                              

─────────────────────────────────────────────

 1) [조직]/[혈장]          

2.6.5.6 약동학시험 : 혈장 단백질 결합                                                         시험물질:

  시험계:                                                                               

  측정대상물질, 시험계 및 방법:                                                         

                                                                    CTD내 작성위치      

  동물 종                           시험된 농도   결합 %  시험번호  Vol.       Section  

────────────────────────────────────────────

  추가정보 :                                                                            

────────────────────────────────────────────

2.6.5.7 약동학시험 : 임신 또는 수유동물에서의 시험 (1)                     시험물질 : (2)

  태반이행성                                                          시험번호 :            

  동물 종 :                                                                                 

  임신일수/동물 수 :                                                                        

  용매/조성 :                                                                               

  투여방법 :                                                                                

  투여량(mg/kg) :                                                                           

  분석대상물질 :                                                                            

  분석법 :                                                                                  

  시간(hr) :                                                                                

  농도/용량(투여량에 대한 %) :                                                              

    모체 (3) :                                                                              

    태자 (3) :                                                                              

──────────────────────────────────────────────

  추가정보:                                                                                 

──────────────────────────────────────────────

                                                                          CTD내 작성위치 : Vol.   Section

                                                                                 CTD내 작성위치 : Vol.   Section

  유즙으로의 배설                                                                 시험번호 :    

  동물 종 :                                                                                     

  수유일수/동물 수 :                                                                            

  섭취조건 :                                                                                    

  용매/조성 :                                                                                   

  투여방법 :                                                                                    

  투여량(mg/kg) :                                                                               

  분석대상물질 :                                                                                

  분석법 :                                                                                      

  시간 [hr] :                                                                                   

  농도 :                                                                                        

   유즙 :                                                                                       

   혈장 :                                                                                       

   유즙/혈장 :                                                                                  

   신생자 :                                                                                     

────────────────────────────────────────────────

  추가정보 :                                                                                    

────────────────────────────────────────────────

(1) 상기 결과가 생식독성 시험에서 얻어진 경우라도, 이 표에 기재할 것.

(2) 국제 일반명(INN).

(3) 채취된 조직에 대해서 기재할 것 ; 예를 들면 모체 혈장, 태자 내 농도

2.6.5.8 약동학시험 : 기타 분포 시험                                     

                                                                                                       시험물질 :

2.6.5.9 약동학시험 : In Vivo 대사                                     시험물질 :

  성별(암/수) / 동물 수 :     

  섭취조건 :                  

  용매/조성 :                 

  투여방법 :                  

  투여량 (mg/kg) :            

  방사성핵종 :                

  특이적 활성 :               

                        사료채취    시료내        시료내 화합물의 %               CTD내 작성위치  

  동물 종   시험 종류   시간/기간   투여용량의 %                      시험 번호                   

                                                  모체  M1  M2                    Vol   section   

            혈장                                                                                  

            소변                                                                                  

            담즙                                                                                  

            대변                                                                                  

            혈장                                                                                  

            소변                                                                                  

            담즙                                                                                  

            대변                                                                                  

            혈장                                                                                  

            소변                                                                                  

            담즙                                                                                  

            대변                                                                                  

─────────────────────────────────────────────────

  추가정보 :                                                                                      

  가능하다면, 비교를 위하여 사람으로부터 얻어진 결과를 포함시킬 것.                               

─────────────────────────────────────────────────

2.6.5.10 약동학시험 : In Vitro 대사

                                                          시험물질 :

                                                                          CTD내 작성위치 : Vol.   Section

  시간 :                                                                

  농도 :                                                                

  화합물                                                                

    모체                                                                

    M-1                                                                 

    M-2                                                                 

────────────────────────────────────

  추가정보                                                              

  가능하다면, 비교를 위하여 사람으로부터 얻어진 결과를 포함시킬 것.     

────────────────────────────────────

시험계 :                                                               시험번호 :\

2.6.5.11 약동학시험 : 추정 대사 경로                                           시험물질 :

(대사반응 중에 일어나는 대사산물을 보여주는 추정 대사 지도를 도해하시오)

2.6.5.12 약물동태시험 : 약물대사효소의 유도/저해

                                                                               시험물질 : 

                                                                    CTD내 작성위치 : Vol.   Section

                                                           시험번호 :

             주) 비임상 시험만 포함됨     

  시험의 종류 :     

  방법 :            

  요약표 :          

  추가정보 :        

2.6.5.13 약동학시험 :  배설                                                                             시험물질 : (1)

  동물 종 :                                                                                                                   

  성별(암/수)/동물 수   (3)                                                                                                   

  섭취조건                                                                                                                    

  용매/조성                                                                                                                   

  투여방법                                                                                                                    

  투여량(mg/kg)                                                                                                               

  분석대상물질                                                                                                                

  분석법                                                                                                                      

  배설경로 (4)          소변  대변  합계  소변  대변  합계  소변  대변  합계  소변  대변  합계                                

  시간                                                                                                                        

    0-T 시간                                                                                                                  

  시험번호                                                                                                                    

  CTD내 작성위치                                                                                                              

───────────────────────────────────────────────────────────────

  추가정보 : (2)                                                                                                              

   (1) 국제일반명(INN)                                                                                                        

   (2) 예를 들면 원문을 간결하게 정리한 결과, 종차, 성차, 용량의존성 또는 특기사항                                            

   (3) 수행된 각 시험은 하나의 열에 기재한다. 비교를 위해 최대 임상 권장용량에서의 대표적인 정보를 포함할 것. 가능하다면 흡   

  수 표와 통합 할 수 있다..                                                                                                   

   (4) 다른 투여경로로도 수행되었다면 (예, 담즙, 호흡기계) 추가할 것.                                                         

───────────────────────────────────────────────────────────────

2.6.5.14 약동학시험 : 담즙 배설                                           시험물질:

[가능하다면, 2.6.5.13의 양식과 같은 형태의 표로 할 수 있다.]

2.6.5.15 약동학시험 : 약물간 상호작용

                                                                                시험물질 :

                                                                          CTD내 작성위치 : Vol.   Section

                                                                   시험번호 :

  시험의 종류 :     

  방법 :            

  요약표 :          

  추가정보 :        

2.6.5.16 약동학시험 : 기타

                                                                             시험물질 :

                                                                             CTD내 작성위치 : Vol.   Section

                                                                   시험번호 :

  시험의 종류 :     

  방법 :            

  요약표 :          

  추가정보 :        

2.6.7.1 독성시험                      

                                                           개요                                     시험물질 : (1)

                                                                                                        작성위치        

  시험의 종류           동물 종/계통  투여방법  투여기간  투여량(mg/kga)  GLP 적용  실험시설  시험번호                  

                                                                                                        Vol.  Section   

  단회투여 독성 시험      (2)                                                                             (3)           

  반복투여 독성시험                                                                                                     

  유전독성시험                                                                                                          

  발암성시험                                                                                                            

  생식·발생 독성시험                                                                                                   

  국소내성시험                                                                                                          

  기타 독성시험                                                                                                         

  (1) 국제일반명(INN)                                                                                                   

  (2) CTD와 같은 순서로 각 독성시험 보고서를 한 행에 표시할 것.                                                         

  (3) CTD내 시험보고서의 작성위치를 표시할 것.                                                                          

  a - 특별히 언급하지 않는 한, 반복투여 독성시험의 경우, 최대 무해용량(NOAEL)에 밑줄을 그을 것.                         

2.6.7.2 독성동태시험      

                                                           독성동태시험의 개요                        시험물질: (1)

                                                                        작성위치            

  시험의 종류     시험계  투여방법  투여량(mg/kg)   GLP적용   시험번호  Vol.      Section   

            (2)                                                              (3)            

(1) 국제일반명(INN)

(2) CTD와 동일한 순서로 각 독성동태 시험보고서를 한 행에 표시할 것.(Section 3. 독성시험) 

(3) CTD내 시험보고서의 작성위치를 표시할 것.

2.6.7.3 독성동태시험      

                                                          독성동태시험 시험 결과 개요                 시험 물질 : (1)

                                                                 (2)

(1) 국제 일반명(INN).

(2) 사람을 포함하여 동물 종간의 비교가 가능하도록, 정상상태에서의 독성동태시험결과(1-3쪽)를 표 또는 그림으로 작성한다. 

2.6.7.4 독성시험                      

                                                           원료                                 시험물질 :  (1)

  뱃치 번호   순도 (%)  확인된 불순물()   시험번호  시험의 종류   

  신청규격                                          (3)           

  (2)                                                             

─────────────────────────────────

(1) 국제일반명(INN)

(2) 독성시험에 사용한 모든 뱃치를 시간순으로 나열한 것.

(3) 각 뱃치를 사용하여 수행한 독성시험을 명기할 것.

2.6.7.5 단회투여독성시험 (1)                                                                            시험물질 : (2)

                  투여방법      투여량    성별 및           최대 비치사량   추정 치사량                         

  동물 종/ 계통   (용매/조성)   (mg/kg)   각 군당 동물 수   (mg/kg)         (mg/kg)       특이 소견   시험번호  

(1) CTD와 똑같은 순서로 모든단회투여 독성시험에 대해 요약한다. 비정상적인 시험기간, 주입속도 및 시험계의 연령과 같은 특이사항은 각주로 표시할 것.

(2) 국제일반명(INN)

2.6.7.6 반복투여 독성시험                              비핵심 시험 (1)                                           시험물질 : (2)

                투여 방법               투여량    성별 및         NOAELa                          

  동물 종/계통  (용매/조성)   투여기간  (mg/kg)   각 군당 동물수  (mg/kg)   특이 소견   시험번호  

─────────────────────────────────────────────────

(1) CTD와 같은 순서로 ICH M3에서 규정하고 있는 핵심적인 GLP시험 이외의 반복투여독성시험(용량설정시험 포함)을 CTD와 순서로 요약한다. 

   시험계의 비정상적인 연령과 같은 특이 소견은 각주를 이용할 것.

(2) 국제일반명(INN)

 a - 무해 용량

2.6.7.7 (1) 반복투여독성시험 (2)                     보고서 제목:                               시험물질 : (3)

동물 종/계통 :                                       투여기간 :                                 시험번호 :

시험개시주령 :                                       투약 후 기간 :                             CTD내 작성위치 : Vol.   Section

최초 투여일 :                                        투여방법 :                                 GLP적용 :

                                                     용매/조성 :

특기사항 :

무해용량 :

  일일투여량                                                                            

  (mg/kg)                   0 (대조군)                                                  

                            수 :  암 :  수 :  암 :  수 :  암 :  수 :  암 :  수 :  암 :  

  동물 수                                                                               

  독성동태시험:AUC( ) (4)   (5)                                                         

  특이소견                                                                              

   사망/도살된 빈사동물 수                                                              

   체중(%a)                                                                             

   사료섭취량(%a)           (5)                                                         

   음수량( )                (5)                                                         

   일반증상                                                                             

   안과학적 검사                                                                        

   심전도 검사                                                                          

  - 특이 소견 없음     +경도    ++중등도    +++중도 (6)

  (7) * - p<0.05     ** - p<0.01

   a - 투여종료시. 대조군은 평균치로 표시. 투여군의 경우 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 유의성은 실제값에 근거할 것 (%가 아님).

    (계속)

2.6.7.7 (1) 반복투여독성시험                                         시험번호 : (계속)

  일일투여량(mg/kg)                                                     

                        0 (대조군)                                      

  동물 수               수 :  암 :  수 :  암 :  수 :  암 :  수 :  암 :  

  혈액학적 검사                                                         

  혈청화학적 검사                                                       

  소변검사                                                              

  장기 중량a (%)                                                        

  육안소견                                                              

  병리조직학적 검사                                                     

  기타 검사                                                             

  회복군에 대한 평가 :                                                  

   평가된 동물 수  (8)                                                  

 - 특이소견 없음 

(7) * - p<0.05     ** - p<0.01

a- 대조군과 차이가 있는 절대/상대중량 모두 지시대로 표시할 것. 숫자는 장기절대중량에 대한 %로 표시.                    

 Table 2.6. 7.7 의 각주

(1) 연속된 표 번호를 매긴다: 2.6. 7.7A, 2.6. 7.7B, 2.6. 7.7C 등.

(2) 핵심연구라고 판단되는 기타 반복투여독성시험 뿐만아니라, ICH  M3에서 정한 각각의 반복투여독성시험은 하나의 표로 제시하도록 한다.

(3) 국제 일반명(INN).

(4) 시험을 뒷받침해주는 정상상태의 AUC, Cmax 및 Css 또는 독성동태시험정보. 만약 독립된 시험으로부터 결과가 얻어진다면, 각주에 시험 번호를 매긴다.

(5) 특이한 사항만을 기재한다. 양식에 포함되지 않는 항목에 대해서도 특기한 변화가 인정된다면 표에 추가한다. 일반적으로는 투여 기간 종료 시점의 결과를 기재한다. 그러나 초기의 시점에서 특이 소견이 인정된다면 포함시킨다. 시험 및 결과에 대해 추가정보를 제공할 필요가 있다면 각주를 이용한다.

(6) 또는 적절한 구분 기준.

(7) 사용한 통계분석 방법을 기재한다.

(8) 약물에 관련한 변화가 인정된 모든 항목을 열거한다. 회복군을 두지 않는 경우 이 부분은 삭제한다.

(9) 필요에 따라 조기에 도살한 동물의 정보는 별도로 분리해서 기재한다.

2.6.7.8 (1) 유전독성시험 : In Vitro                 보고서 제목:                                  시험물질 : (2)

시험의 형태 :                                    독립적으로 실시한 시험 수 :                     시험번호:

균주 :                                           플레이트 수 :                                    CTD내 작성위치 : Vol.   Section

대사활성화계 :                                   분석세포수/배양 :                                GLP적용 :

용매 :              시험물질용 :                 양성대조용 :                                     처리일자 :

처리 :

세포독성효과 :

유전독성효과 :

                                  농도 또는 용량 단계                                                                         

  대사활성화계        시험 물질   ((3))                                                                                       

  대사활성화계 없음                                                                                                           

                                  (4)                                                                                         

  대사활성화계 있음                                                                                                           

(1) 연속된 표 번호를 매김: 2.3.7.8A, 2.3.7.8B 등. 반복시험한 결과는 다음쪽에 기재한다..

(2) 국제일반명(INN)

(3) 단위를 삽입할 것.

(4) 침전이 관찰된 경우에는 각주에 표시할 것.

(5) 통계학적 분석방법을 표시할 것. 

(5) * - p<0.05     ** - p<0.01

2.6.7.9 (1) 유전독성시험 : In Vivo               보고서 제목 :                                  시험 물질 : (2)

시험의 형태 :                                    처리 계획 :                                    시험번호 :

동물 종/계통 :                               시료채취 시간 :                                    CTD내 작성위치 : Vol.   Section

연령 :                                           투여 방법 :                                    GLP적용 :

평가한 세포 :                                    용매/조성 :                                    투여일자 :

분석한 세포/동물 수 :

특기사항 :

독성/세포독성효과 :

유전독성효과 :

노출 여부 증명 :

            투여량                                                                      

  시험물질  (mg/kg)   동물 수                                                           

(1) 연속된 표 변호를 매김: 2.6.7.6A, 2.6.7.9B 등

(2) 국제일반명(INN)

(3) 통계학정 분석 방법을 기재

(3)* - p<0.05     ** - p<0.01

2.6.7.10 (1) 발암성시험                      보고서 제목 :                               시험물질 : (2)

동물 종/계통 :                              투여 기간 :                                  시험번호 :

시험개시주령 :                              투여 방법 :                                  CTD내 작성위치 : Vol.   Section

최초 투여일 :                               용매/조성 :                                   GLP적용 :

      대조군의 처리 :             

고용량 선택의 기준 : (3)

특기사항:                                                                              

  일일투여량 (mg/kg)                                                          

                              0 (대조군)                                      

                              수  암          수  암  수  암  수  암  수  암  

  성별                                                                        

  독성동태시험 : AUC( ) (4)                                                   

  동물 수                                                                     

    개시                                                                      

    사망/도살된 빈사동물 수       (5)                                         

    최종 도살된 동물 수                                                       

  생존율(%)                                                                   

  체중(%a)                                                                    

  사료섭취량(%a)                                                              

(6) * - p < 0.05     ** - p < 0.01

 a- 6개월시점. 대조군의 경우 군이 평균으로 표시한다. 투여군의 경우, 대조군과의 차이를 %로 표시한다. 통계학적 유의성은 실제값에 근거할 것. (%가 아님)  

  (계속)

2.6.7.10 (1) 발암성 시험                                                                                시험번호 :  (계속)

  일일투여량(mg/kg)                                                                                       

                                        (무처치 대조군)   0 (대조군)                                      

  평가된 동물 수                                                                                          

  종양성 병변을 가진 동물 수            수 :  암 :        수 :  암 :  수 :  암 :  수 :  암 :  수 :  암 :  

       (7)                                                                                                

  특이 소견 :                                                                                             

   육안 소견                                                                                              

   병리조직학적 검사 -비종양성 병변                                                                       

- 특이 소견 없음

* - p < 0.05     ** - p < 0.01

                                                             표 2.6. 7.10 의 각주

(1) 연속한 표 번호를 매긴다: 2.6. 7.10A, 2.6. 7.10B 등. 각 발암성 시험마다 하나의 표로 작성할 것.

(2) 국제 일반명(INN).

(3) ICH  S1C에서 발췌.

(4) 정상상태에서의 AUC, Cmax, Css 또는 기타 독성동태시험 정보. 만약 독성동태시험정보가 별도의 시험으로부터 나왔다면 시험번호를 각주에 적을 것.

(5) 약물과 관련된 변화를 보이는 추가 항목이 있다면 이를 표에 추가한다.

(6) 통계분석에 사용한 방법을 기술 할 것.

(7) 우선 약물과 관련된 정보를 기재한다. 이후 다른 병변들은 기관/조직의 알파벳 순서로 기재한다.

2.6.7.11 생식·발생 독성시험                                 비핵심 시험 (1)                            시험물질 : (2)

                투여방법                투여량                                          

  동물 종/계통  (용매/조성)   투여기간  mg/kg   각 군당 동물 수   특이 소견   시험번호  

────────────────────────────────────────────

(1) ICH  M3에서 규정하고 있는 핵심적인 GLP시험 이외의 반복투여독성시험 (모든 용량결정시험포함)을 CTD와 동일한 순서로 요약한다. 그러나 탐색시험(investigative study)는 좀더 자세한 양식을 이용하여 요약한다.

(2) 국제일반명(INN)

2.6.7.12 (1) 생식·발생독성시험 - 수태능 및 초기배발생시험(3)       보고서 제목:                   시험물질 : (2)

ICH 4.1.1과 시험디자인의 유사여부?                투여기간 :          수컷 :                   시험번호 :

동물 종/계통 :                                      교배성립일 : (8)    암컷 :                   CTD내 작성위치 : Vol.   Section

시험개시주령 :                                      제왕절개일 :            

최초 투여일 :                                       투여방법 :                                  GLP적용 :

특기사항 :                                          용매/조성 : 

무해용량 :

  F0 수컷 :

  F0 암컷 :

  F1 한배새끼 :

  일일투여량(mg/kg)                                    0(대조군)  

  수컷  독성동태시험: AUC( ) (4)                                  

        평가된 동물 수                                            

        사망/도살된 빈사동물 수                                   

        일반증상                                                  

        부검 소견                                                 

        체중 (%a)                                                 

        사료섭취량 (%a)                                           

        교배 전 평균일수                                          

        교배한 수컷 동물 수                                       

        생식능 있는 수컷 동물 수                           (5)    

- 특이소견 없음     +경도    ++중등도    +++중도 (6)

(7) * - p<0.05     ** - p<0.01

 a- 투여 4주 후, 대조군의 경우 군 평균으로 표시. 투여군의 경우 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 유의성은 실제 값에 근거할 것 (%가 아님)

(계속)

2.6.7.12 (1) 생식·발생독성시험                                           시험번호 : (계속)          

  일일투여량(mg/kg)                     0 (대조군)  

  암컷 독성동태시험 : AUC( ) (4)                    

     평가된 동물 수                                 

     사망/도살된 빈사동물 수                        

     일반증상                                       

     부검 소견                                      

     교배 전 체중(%a)                               

     임신 중 체중(%a)                               

     교배 전 사료 섭취량(%a)                        

     임신 중 사료 섭취량(%a)                        

     평균 성주기/14일                               

     교배 전 평균일수                               

     정자가 확인된 동물 수                          

     임신한 암컷 동물 수                            

     유산 또는 완전 흡수된 한배새끼 수              

     평균 황체 수                                   

     평균 착상 수                                   

     평균 착상 전 소실률(%)                         

     평균 생존 수태산물 수                          

     평균 흡수된 배자 수                            

     사망 수태산물 수                               

     평균 착상 후 소실률(%)                         

- 특이소견 없음     +경도    ++중등도    +++중도 (6)

(7) * - p<0.05     ** - p<0.01

 a - 교배전 또는 임신기간 종료시점. 대조군의 경우 군 평균으로 표시. 투여군의 경우, 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 유의성은실제값에 근거 할   것. (%가 아님)

                                                  표 2.6. 7.12, 2.6. 7.13 및 2.6. 7.14 의 각주

(1) 동일한 형태의 여러개의 시험이 있다면, 연속된 표 번호를 매긴다.: 2.6. 7.12A, 2.6. 7.12B, 2.6. 7.13A, 2.6. 7.13B, 등.

(2) 국제 일반명(INN).

(3) 수정된 시험디자인으로 수행한 경우, 그에 따라 표를 변경할 것.

(4) 시험을 뒷받침해주는 정상상태에서의 AUC, Cmax 또는 기타 독성동태시험정보. 만약 독성동태시험정보가 별도의 시험으로부터 나왔다면, 시험번호를 각주에 적을 것.

(5) 여기에 제시한 양식은 결과를 기재하는 하나의 일례이다. 결과를 나타내는 방법은 적절한 통계처리 방법과 시험디자인에 따라 유연하고 합리적으로 변경할 수 있다. 약물과 관련된 변화를 보이는 추가 항목이 있다면 이를 표에 추가 한다. 시험이나결과에 대하여 추가적인 정보를 제공할 필요가 있다면 각주를 이용할 것

(6) 또는 기타 타당한 분류기준

(7) 통계학적 분석방법을 기술 할 것.

(8) 교배 성립일을 표시할 것 : 예를 들면 임신 0일  혹은 임신 1일 

2.6.7.13 (1) 생식·발생독성시험 - 배ㆍ태아발생시험 (3)   보고서 제목:                       시험물질 : (2)

ICH 4.1.3과 시험디자인의 유사여부?                   투여기간 :                            시험번호 : 

                 교배성립일 : (8)

동물 종/계통                                           제왕절개일 :                         CTD내 작성위치 : Vol.   Section

시험개시주령 :                                         투여방법 :                            GLP적용:

최초 투여일 :                                          용매/조성 :

특기사항 :                    

무해용량 :

  F0 암컷 :

  F1 한배새끼 :

  일일투여량(mg/kg)                                     0 (대조군)  

  모체/투여량 : 독성동태시험: AUC() (4)               (5)           

                임신한 암컷 동물 수                                 

                사망/도살된 빈사동물 수                             

                유산 또는 완전 흡수된 한배새끼 수                   

                일반 상태                                           

                부검 소견                                           

                체중(%a)                                            

                사료섭취량(%a)                                      

                평균 황체 수                                        

                평균 착상 수                                        

                평균 착상 전 소실률(%)                              

- 특이소견 없음     +경도    ++중등도    +++중도 (6)  G : 임신일

(7) * - p<0.05     ** - p<0.01

a- 투여 종료 시점, 대조군의 경우 군 평균으로 표시. 투여군의 경우 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 유의성은 실제 값에 근거할 것. (%가 아님)  

     (계속) 

2.6.7.13 (1) 생식·발생 독성시험                                                                        시험번호 (계속)

  일일투여량(mg/kg)                                 0 (대조군)  

  한배새끼 : 평가된 한배새끼 수                                 

             생존 태자 수                                       

             평균 흡수 태자수                                   

             사산자를 가진 한배새끼 수                          

             평균 착상 후 소실률(%)                             

             평균 태자 체중(g)                                  

             태아의 성 비                                       

             태아의 기형                                        

                 외표 이상                                      

                 내장 이상                                      

                 골격 이상                                      

                 총 영향 받은 태자 수(한배새끼 수)              

────────────────────────────────

- 특이소견 없음     

* - p<0.05     ** - p<0.01

2.6.7.14 (1) 생식·발생독성시험 - 출생전ㆍ후발생 및 모체기능시험 (3)

보고서 제목 :                                                                                   시험물질 : (2)

ICH 4.1.2과 시험디자인의 유사여부?                투여기간 :                                  시험번호 : 

              교배성립일 : (8)

동물 수/계통 :                                      투여 방법 :                                 CTD내 작성위치 : Vol.   Section

시험개시주령 :                                      용매/조성 :                                 GLP적용 :

최초 투여일 :                                       한배새끼 중 선택적 도태 실시/비실시(culled) :

무해용량 :

  F0 암컷 :

  F1 수컷 :

  F1 암컷 :

  일일투여량(mg/kg)                             0 (대조군)  

  F? 암컷 : 독성동태시험: AUC( ) (4)           (5)         

            임신한 암컷 동물 수                             

            사망/도살된 빈사동물 수                         

            유산 또는 완전 흡수된 한배새끼 수               

            일반증상                                        

            부검 소견                                       

            임신 중 체중(%a)                                

            수유 시 체중(%a)                                

            임신 중 사료 섭취량(%a)                         

            수유 시 사료 섭취량(%a)                         

            평균 임신 기간(일수)                            

            비정상 분만                                     

- 특이소견 없음     +경도    ++중등도    +++중도 (6)  G=임신 일령    L= 수유일령

(7) *-p<0.05     **-p<0.01                          

a- 임신 또는 수유 종료시점, 대조군의 경우 군 평균으로 표시. 투여군의 경우 대조군과의 차이를 %로 표시할 것. 통계학적 유의성은 실제 값에 근거할 것. (%가 아님)    (계속)  

2.6.7.14 (1) 생식·발생 독성시험                                                                         시험번호 : (계속)

  일일투여량(mg/kg)                             0 (대조군)  

  F1 한배새끼   평가된 한배새끼 수                          

  (이유 전)     평균 착상 수                                

                평균 출생자 수/한배새끼                     

                평균 생존 출생자 수/한배새끼                

                사산자를 가진 한배새끼의 수                 

                생후 4일후 신생자 생존률                    

                생후 이유까지 신생자 생존률                 

                총 소실 한배새끼 수                         

                출생자 체중변화a(g)                         

                출생자 성비                                 

                출생자 임상증상                             

                출생자 부검 소견                            

  F1 수컷       이유후 평가된 동물 수/한배새끼              

  (이유 후)     사망/도살된 빈사동물 수                     

                일반증상                                    

                부검 소견                                   

                몸무게 변화b(g)                             

                음식물 섭취량(%C)                           

                포피 분리                                   

                감각기관의 기능                             

                운동 기능                                   

                학습 및 기억력                              

                교배 전 평균일수                            

                교배한 수컷 동물 수                         

                생식능 있는 수컷 동물 수                    

- 특이소견 없음     +경도    ++중등도    +++중도 (6) 

(7) * - p<0.05     ** - p<0.01

a- 출생에서 이유까지

b- 이유에서 교배까지

c- 이유 기간 종료 시점. 대조군은 군 평균치로 표시할 것. 투여군은 대조군과의 차이를 %로 표시할 것. 통계학적 유의성은 실제 값에 근거할 것 (%가 아님)

2.6.7.14 (1) 생식·발생 독성시험                   시험번호 : (계속)

  일일투여량(mg/kg)                                     0 (대조군)  

  F1 암컷 :       이유 후 평가된 동물 수                            

  (이유 후)       사망/도살된 빈사동물 수                           

                  일반 증상                                         

                  부검 소견                                         

                  교배 전 체중 변화a(g)                             

                  임신 중 체중 변화(g)                              

                  교배 전 사료 섭취량(%b)                           

                  임신 중 사료 섭취량(%b)                           

                  질 개구까지의 평균 일령(일수)                     

                  감각기관의 기능                                   

                  운동 기능                                         

                  학습 및 기억력                                    

                  교배 전 평균 일 수                                

                  정자가 확인된 암컷 동물 수                        

                  임신한 암컷 동물 수                               

                  평균 황체 수                                      

                  평균 착상 수                                      

                  착상 전 평균 소실률 (%)                           

  F2 한배새끼 :   살아있는 수태산물의 평균 수/한배새끼              

                  흡수된 한배새끼 수                                

                  죽은 수태산물을 갖는 한배새끼 수                  

                  죽은 수태산물 수                                  

                  착상 후 평균 소실률 %                             

                  태아의 몸무게 (g)                                 

                  태아의 성비 (% 수컷)                              

                  태아의 기형                                       

- 특이소견 없음     +경도    ++중등도    +++중도 (6) 

(7) * - p<0.05     ** - p<0.01

a - 이유에서 교배까지

c - 교배 전 또는 임신기간 종료 시점. 대조군은 군 평균치로 표시할 것. 투여군은 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 유의성은 실제 값에 근거할 것. (%가 아님)

2.6.7.14 (1) 생식·발생 독성시험      시험번호(계속)

  일일투여량(mg/kg)                               0 (대조군)                    

  F1 암컷 :       이유 후 평가된 동물 수             

  (이유 후)       사망/도살된 빈사동물 수                                       

                  일반증상                                                      

                  부검 소견                                                     

                  교배 전 체중 변화a (g)                                        

                  임신 중 체중 변화 (g)                                         

                  교배 전 사료 섭취량(%b)                                       

                  임신 중 사료 섭취량(%ab)                                      

                  질 개구까지의 평균 일령(일수)                                 

                  감각기관의 기능                                               

                  운동 기능                                                     

                  학습 및 기억력                                                

                  교배 전 평균 일 수                                            

                  정자가 확인된 암컷 동물 수                                    

                  임신된 동물 수                                                

                  평균 임신 기간                                                

                  비정상 분만                                                   

  F2 한배새끼 :   평가된 한배새끼 수                                            

                  평균 착상 수                                                  

                  평균 출생자 수/한배새끼                                       

                  평균 생존 출생자 수/한배새끼                                  

                  평균 생존 출생자 수/한배새끼                                  

                  생후 4일후 생존 신생자                                        

                  생후 이유까지 생존 신생자                                     

                  출생자의 체중 변화a (g)                                       

                  출생자의 성비                                                 

                  출생자의 임상증상                                             

                  출생자 부검 소견                                              

- 특이소견 없음   +경도    ++중등도    +++중도 (6) 

(7) *-p<0.05     **-p<0.01

a- 이유에서 교배까지

c- 교배 전 또는 임신기간 종료 시점. 대조군은 군 평균치로 표시할 것. 투여군은 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 유의성은 실제 값에 근거할 것 (%가 아님)

2.6.7.16 국소내성시험 (1)                                                        시험 물질 : (2)

                          투여량                                                    

  동물 종/계통  투여방법  (mg/kg)   성별 및 각 군당 동물 수   특이 소견   시험번호  

(1) 모든 국소내성에 대해 요약할 것.

(2) 국제일반명(INN)

2.6.7.17 기타 독성 시험 (1)                                                                 시험물질 : (2)

                                    투여량                                                  

  동물 종/계통  투여방법  투여기간  (mg/kg)   성별 및 각 군당 동물 수   특이소견  시험번호  

(1) 모든 기타 독성시험에 대해 요약한다.

(2) 국제일반명(INN)

부록 C  비임상시험의 요약표 - 예

예시

                                                                                                                   작성위치       

  시험의 종류                                 시험계                        투여방법      시험시설      시험번호                  

                                                                                                                  Vol   Section   

  1차 효력시험                                                                                                                    

     VZV에 대한 항 바이러스활성               사람 태아 폐                   In vitro     Sponsor Inc   95401     1               

     VZV에 대한 항 바이러스활성               섬유세포                       In vitro     Sponsor Inc   95402     1               

     HSV에 대한 항 바이러스활성               임상재료                       In vitro     Sponsor Inc   95406     1               

     CMV에 대한 항 바이러스활성               사람 태자폐                    In vitro     Sponsor Inc   95408     1               

     VZV에 대한 항 바이러스활성               섬유세포                       경구         Sponsor Inc   95411     1               

     SVV에 대한 항 바이러스활성               사람 태자폐 섬유 세포          경비위관     Sponsor Inc   95420     1               

                                              ICR 마우스                                                                          

                                              아프리카 녹색 원숭이                                                                

  2차 효력시험                                그램 양성 및 그램 음성균:     In vitro      Sponsor Inc   95602     1               

     항균활성                                 효모                                                                                

  안전성 약리시험                                                           경구          Sponsor Inc   95703     2               

     중추신경계에 미치는 영향 a               마우스, 랫드, 토끼, 고양이,   경구,정맥내   Sponsor Inc   95706     2               

     순환기계에 미치는 영향                   개                                                                                  

  약동학적 약물상호작용시험                   사람 T 임파구                 In vitro      Sponsor Inc   95425     2               

     항HIV활성을 지표로 한 AZT와의                                                                                                

  상호작용                                                                                                                        

2.6.3.1 약리 시험                                             개요                            시험물질 : Curitol Sodium

a- GLP에 의한 보고서    

예시

2.6.3.4 안전성 약리시험                                    시험물질 : Curitol Sodium

                                          투여량        성별 및                                                         

  평가된 기관계   동물 종/계통  투여방법  (mg/kg)       동물 수/군  특이소견                        GLP적용   시험번호  

  중추신경계      CD-1 마우스   경구      0,10,50,250   10 수       헥소바비탈 마취의 미세한        Yes       92201     

                                                                    연장(≤10mg/kg) 진통 및                             

                                                                    항경련이나 캐터렙시작용                             

                                                                    없음. 협조, 견인 및                                 

                                                                    자발운동에 영향 없음                                

  신장, 위장,     CD-1 마우스   경구      0,10,50,250   6 수        나트륨 및 칼륨의 소변 중        No        92205     

  중추신경계 및                                                     배설의 증가(≤10mg/kg) 위장                         

  항상성                                                            통과시간(석탄식), 동공 크기,                        

                                                                    혈액응고 시간 및 소변량에                           

                                                                    영향 없음                                           

  순환기          잡종견        정맥내    0,3,10,30     3 수        용량의존적인 일과성             Yes       92210     

                                                                    혈압저하와 심박수 및                                

                                                                    호흡수의 증가(모든 용량)                            

                                                                    30mg/kg으로 심전도에 경미한                         

                                                                    변화. 심박출량. 단회 심박수                         

                                                                    및 전체 말초혈관 저항에는                           

                                                                    영향없음.                                           

 a- 특별한 일이 없으면 단회 투여   

예시     

2.6.5.1 약물동태시험     개요                                        시험물질 : Curitol Sodium

                                                                                                       작성위치       

  시험의 종류                         시험계                  투여방법        시험시설      시험번호                  

                                                                                                      Vol   Section   

  흡수                                                                                                                

    흡수 및 배설                      랫드                    경구, 정맥내    sponsor lnc.  93302                     

    흡수 및 배설                      개                      경구, 정맥내    sponsor lnc   93304     1               

    흡수 및 배설                      원숭이                  경구, 정맥내    sponsor lnc   93306     1               

                                                                                                      1               

  분포                                                                                                                

    단회 투여 시의 조직분포           랫드                    경구            sponsor lnc   93307     1               

    반복투여 시의 조직분포            랫드                    경구            sponsor lnc   93308     1               

    혈장 단백질 결합                  마우스. 랫드, 개        In vitro        sponsor lnc   93311     1               

    혈장 단백질 결합                  원숭이, 사람, 랫드, 개  정제/경구/캡슐  sponsor lnc   93312     1               

  대사                                                                                                                

    혈액, 소변 및 대변 중의  대사물   랫드                    경구            sponsor lnc   93402     1               

    혈액, 소변 및 대변 중의  대사물                                                                                   

                                      개                      경구            sponsor lnc   93407     1               

  배설                                                                                                                

    흡수 및 배설                      랫드                    경구, 정맥내    sponsor lnc   93302     1               

    흡수 및 배설                      개                      경구, 정맥내    sponsor lnc   93304     1               

    흡수 및 배설                      원숭이                  경구, 정맥내    sponsor lnc   93306     1               

  약물동태학적 약물상호작용                                                                                           

    AZT와의 상호작용a                 랫드                    경구            sponsor lnc   94051     1               

a- GLP에 의한 보고서

예시

2.6.5.3 약물동태시험 : 단회투여 후의 흡수                                              시험물질 : Curitol Sodium

                                                   시험번호 : 95104

                                                                       CTD내 작성위치 : Volume  1    Section

  동물 종 :                       마우스              랫드                개          원숭이              사람        

  성별(암/수)/ 동물 수 :          4 수                3 수                4 암        2 수                6 남        

  섭취 :                          급식                절식                절식        급식                절식        

  용매/조성 :                     현탁액              현탁액              캡슐        현탁액              정제        

                                  10% 아라비아 고무   10% 아라비아 고무               10% 아라비아 고무               

  투여방법 :                      경구                경구                캡슐        경구                경구        

  투여량(mg/kg) :                 15                  8                   5           5                   4mg         

  시료(전혈, 혈장, 혈청, 기타) :  혈장                혈장                혈장        혈장                혈장        

  분석대상물질 :                  TRAa                MM-180801           MM-180801   MM-180801           MM-180801   

  분석방법 :                      LSC                 HPLC                HPLC        HPLC                HPLC        

  PK 파라미터 :                                                                                                       

    Tmax(hr)                      4.0                 1.0                 3.3         1.0                 6.8         

    Cmax(ng/ml or ng-eq/ml)       2,260               609                 172         72                  8.2         

    AUC(ng or ng-eq x hr/ml)      15,201              2,579               1,923       582                 135         

     (산출시간-hr)                (0-72)              (0-24)              (0.5-48)    (0-12)              (0-24)      

    t1/2(hr)                      10.6                3.3                 9.2         3.2                 30.9        

     (산출시간-hr)                (7-48)              (1-24)              (24-96)     (1-12)              (24-120)    

───────────────────────────────────────────────────────────

추가정보 : 

마우스, 랫드, 개 및 원숭이에 있어 단회 경구투여 후 양호한 흡수가 인정되었다.

하대정맥의 화합물 농도 측정시험에서 랫드 투여 30분 후의 화합물 농도는 체 순환에 비해 약 15배 높았다. 이 결과를 통해 본 화합물의 랫드에 있어서의 충분한 대사와 담즙배설이 시사되었다. 

a- 총 방사능, 14C

예시

2.6.5.5 약물동태시험: 기관 분포                                                       시험물질 : Curitol Sodium

                                                                                   CTD내 작성위치 : Vol  21    Section

                                                                                    실험번호 : 95207

  동물 종 :               랫드                                  

  성별(암/수)/동물 수 :   3 수/각 측정 시                       

  섭취 :                  절식                                  

  용매/조성 :             액체/물                               

  투여방법 :              경구                                  

  투여량(mg/kg) :         10                                    

  방사성 핵종 :           14C                                   

  특이적 활성 :           2X105Bq/mg                            

  시료채취시간 :          0.25, 0.5, 2, 6, 24, 96, 192hr        

                            농도(mcg/mL)                        

                          ───────────────────

  조직/기관                 0.25  0.5   2     6     24    t1/2  

                          ───────────────────

  혈액                      9.2   3.7   1.8   0.9   0.1         

  혈장                      16.5  7.1   3.2   1.6   0.2         

  뇌                        0.3   0.3   0.2   0.1   nd          

  폐                        9.6   14.1  7.3   2.9   0.1         

  간장                      73.0  54.5  19.9  12.4  3.2         

  신장                      9.6   13.2  4.9   3.8   0.6         

  정소                      0.3   0.5   0.6   0.5   0.1         

  근육                      1.0   1.2   0.8   0.3   nd          

────────────────────────────────

추가정보 : 심장, 부신, 췌장, 위, 소장 등은 검토하였으나 표시는 안 함.

nd = 검출 안 됨.

예시                                                            

2.6.5.5 약물동태시험 : 기관 분포                                                         시험물질 : Curitol Sodium

                                                                                      CTD내 작성위치 : Vol 21     Section

                                                                                       실험번호 : 95207

  동물 종 :               랫드                                                  

  성별(암/수)/동물 수 :   3 수/각 측정 시                                       

  섭취 :                  급식                                                  

  용매/조성 :             액체/생리식염수                                       

  투여방법정맥 내 :       정맥 내                                               

  투여량(mg/kg) :         1                                                     

  방사성 핵종 :           비방사성 화합물                                       

  특이적 활성 :           -                                                     

  분석대상물질 :          정량법미변화체/HPLC                                   

  시료채취시간 :          10분, 1, 4, 8, 24, 48, 96, 168hr                      

                            C1hr            종료시점                            

                          ────────────────────              

  조직/기관                 conc.   T/P1)   conc.   T/P1)   Time  AUC   T1/2    

                          ──────────────────────────  

    심장                    1.4     0.08    0.44    22      48    57.3  37.3    

    간장                    4.5     6       1.85    92.5    48    290   51.7    

    신장                    2.8     0.20    1.07    53.5    48    126   36.3    

    비장                    6.5     8.6     3.5     175     48    410   46.9    

────────────────────────────────────────

  추가정보 :                                                                    

────────────────────────────────────────

1) [조직[/혈장]

예시

2.6.5.6 약물동태시험: 단백질 결합                                       시험물질 : Curitol Sodium

  시험계 : In Vitro                                                   

  대상물, 시험계와 방법 :　혈장. 한외 여과법                          

                                                  CTD내 작성위치      

  동물 종       시험농도  결합 %      시험번호    Vol.     Section    

  랫드          1-100uM   82.1-85.4   95301       21                  

  개            1-100uM   83.5-88.2   95301       21                  

  사람          1-100uM   75.2-79.4   96-103-03   45                  

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  추가 정보 :                                                         

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예시

2.6.5.7 약물동태시험: 임신 또는 수유동물 시험                            시험물질 : Curitol Sodium

                                                                                      CTD내 작성위치 : Vol 22     Section

                                                                                      실험번호 : 95702

  동물 종 : 랫드                                                                    

  임신일수/동물 수 : 임신 14 및 19일/각 측정 시 동물 3마리                          

  용매/조성 : 액체/물                                                               

  투여방법 : 경구                                                                   

  투여량(mg/kg) : 5                                                                 

  분석대상물질 : 총 방사활성, 14C                                                   

  분석방법 : LSC                                                                    

  시간(hr)                    14일/30분   14일/24시간   19일/30분   19일/24시간     

  농도/용량(투여량에 대한 %)                                                        

   모체 혈장                  12.4        0.32          13.9        0.32            

   태반                       3.8         0.14          3.3         0.32            

   양수                       0.07        0.04          0.04        0.13            

   태아                       0.54        0.03          0.39        0.10            

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  추가정보 : 모체혈액, 혈장, 신장, 난소, 자궁에 대해서도 검토했으나 표시는 안 함.   

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태반이행성

                                        CTD내 작성위치 : Vol 22 Section

                                                                            실험번호 : 95702

유즙으로의 배설

  동물 종 : 랫드                                    

  수유기간/동물 수 : 7일째 / 3마리                  

  섭취조건 : 급식                                   

  용매/조성 : 액체/물                               

  투여방법 : 경구                                   

  투여량(mg/kg) : 5                                 

  분석대상물질 : 총 방사활성, 14C                   

  분석방법 : LSC                                    

  시간(hr)      1     2     4     6     8     24    

  농도                                              

    유즙        0.6   0.8   1.0   1.1   1.3   0.4   

    혈장:       1.5   1.4   1.2   0.8   0.6   0.1   

    유즙/혈장   0.40  0.57  0.83  1.4   2.2   4.0   

    신생자                                          

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  추가정보                                          

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예시

2.6.5.9 약물동태시험 : In Vivo에서의 대사                                                   시험물질: Curitol Sodium

성별(암/수)/동물 수 :                 랫드 : 4 수                   개 : 3 암                           사람 : 8 남

섭취상태 : 급식

용매/조성 :                          랫드 : 액체/물                 개 : 캡슐                           사람 : 75-mg 정제

투여방법 :                           랫드 : 경구 *                  개 : 경구 캡슐 *                    사람 : 경구 정제

투여량(mg/kg) :                     랫드 : 5mg/kg                 개 : 5mg/kg                        사람 : 75mg

방사성 핵종: ¹⁴C

비활성: 2X10? Bq/mg

                                                   시료 중의 화합물의 %           CTD내 작성위치  

  동물 종   시료  시료채취시간    시료내의          모체  M1      M2    시험번호  Vol   Section   

                  또는 기간       투여량에 대한 %                                                 

  랫드      혈장  0.5hr           -                 87.2  6.1     3.4   95076     26              

            소변  0-24hr          2.1               0.6   n.d.    0.2                             

            담즙  0-4hr           28.0              15.5  7.2     5.1                             

            대변  -               -                 -     -       -                               

  개        혈장  0.5hr           -                 92.8  n.d.    7.2   95082     26              

            소변  0-24hr          6.6               6.4   n.d.    n.d.                            

            담즙  0-4hr           32.0              28.5  2.8     n.d.                            

            대변  -               -                 -     -       -                               

  사람      혈장  1hr             -                 87.5  trace   12.5  CD-102    42              

            소변  0-24hr          5.5               2.4   2.9     n.d.                            

            담즙  -               -                 -     -       -                               

            대변  -               -                 -     -       -                               

─────────────────────────────────────────────────

  추가정보 :                                                                                      

  * - 담즙 채취를 위해 십이지장 내 투여                                                           

  n.d - 검출 안 됨                                                                                

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예시

2.6.5.13 약물동태시험: 배설                                                                        시험물질 : Curitol Sodium

  동물 종 :               랫드              랫드              개                개                

  성별(암/수)/동물 수 :   4수               4수               3수               3수               

  섭취 :                  절식              절식              절식              절식              

  용매/조성 :             액체              액체              캡슐              액체              

                          생리식염수        생리식염수                          생리식염수        

  투여방법 :              경구              정맥              경구              정맥 내           

  투여량(mg/kg) :         10                5                 10                5                 

  분석대상물질 :          TRAa              TRAa              TRAa              TRAa              

  분석법 :                LSC               LSC               LSC               LSC               

  배설경로                소변  대변  합계  소변  대변  합계  소변  대변  합계  소변  대변  합계  

  시간                                                                                            

    0-24hr                26    57    83    22    63    85    20    29    49    23    42    65    

    0-48hr                30    65    95    27    69    96    25    65    90    28    78    96    

    0-72hr                31    65    97    28    70    98    26    73    99    29    72    101   

    0-96hr                31    67    98    29    70    99    26    74    100   29    73    102   

  시험 번호               95102                               95156                               

  CTD내 작성위치          vol 20,  section                    vol 20, section                     

─────────────────────────────────────────────────

  추가 정보 :                                                                                     

  a - 총 방사능, 회수%, 14C                                                                       

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예시

2.6.5.14 약물동태시험: 담즙 배설                      시험물질 : Curitol Sodium

  동물 종 :                 랫드              랫드              

  성별(암/수)/동물 수 :     4 수              4 수              

  섭취 :                    절식              절식              

  용매/조성 :               액체              생리식염수        

  투여방법(경구.정맥 내) :  경구              정맥 내           

  투여량(mg/kg) :           10                5                 

  분석대상물질 :            TRAa              TRAa              

  분석방법 :                LSC               LSC               

  배설경로 :                담즙  소변  합계  담즙  소변  합계  

  시간                                                          

    0-2hr                   37    -     37    75    -     75    

    0-4hr                   50    -     50    82    -     82    

    0-8hr                   62    -     62    86    -     86    

    0-24hr                  79    9     86    87    11    98    

    0-48hr                  83    10    93    88    11    99    

시험번호 : 95106

CTD내 작성위치 : Volume 20,   Section

a - 총 방사능: 회수%, 14C

예시

2.6.7.1 독성시험                   개요                                       시험물질 : Curitol Sodium

                                                    투여량                                                      작성위치        

  시험의 종류   동물 종/계통    투여방법  투여기간  (mg/kg)                   GLP적용   실시시설      시험번호  Vol    Section  

  단회투여      CD1 마우스      경구,     -         0,1000,2000,5000          Yes       sponsor lnc   96046     1               

  독성시험                      정맥내    -                                                                                     

                                                    0,100,250,500             Yes       CRO Co        96047     1               

                Wistar 랫드     경구      -                                                                                     

                                정맥 내   -         0,1000,2000,5000          Yes       sponsor lnc   96050     1               

                                                    0,100,250,500             Yes       CRO Co        96051     1               

  반복투여      CD1 마우스      급식                0,62.5,250,1000,          Yes                     94018     2               

  독성시험                                3개월간   4000,7000                           CRO Co                                  

                Wistar 랫드     급식                0,1000,2000,4000          No                      94019     3               

                                경구      2주간     0,500,1000,2000           No        sponsor lnc   94007     3               

                                경구      2주간     0,200,600,1800            Yes       sponsor lnc   94214     4               

                                경구      3개월간   0,100,300,900             Yes       sponsor lnc   95001     5               

                                          6개월간                                       sponsor lnc                             

                비글 견         캡슐                0,10,40,100               Yes                     94020     6               

                                캡슐      1개월간   0,5,20,50                 Yes       sponsor lnc   96041     7               

                                          9개월간                                       sponsor lnc                             

                원숭이          경구                0,500,1000                No                      94008     8               

                                          5일간                                         CRO Co                                  

  유전독성      S.typhimurium   In Vitro            0,500,1000,2500,          Yes       sponsor lnc   96718     9               

  시험          E.coli                              5000mcg/plate                                                               

                                                                              Yes       CRO Co        97634     9               

                사람 임파구     In Vitro            0,2.2.5,5,10,20,40mcg/ml                                                    

                                          3일간                               Yes       sponsor lnc   96037     9               

                Wistar 랫드     경구                0,1000,2000                                                                 

a-특별한 일이 없는 경우 반복 투여 독성 시험의 밑선을 그은 투여량은 무해용량(NOAEL)을 나타낸다.

                                                                                                   (계속)

예시

2.6.7.1 독성시험                                            개요  (계속)                                시험물질 : Curitol Sodium

                                                    투여량                                            작성위치        

  시험의 종류   동물 종/계통  투여방법  투여기간    (mg/kg)         GLP적용   실시시설      시험번호  Vol    Section  

  발암성        CD1 마우스    식이      21개월                      Y         CRO Co.       95012     10              

  시험          Wistar 랫드   경구      24개월      0,0,25,100,400  Y         Sponsor lnc   95013     12              

                                                    0,0,25,100,400                                                    

  생식·발생독  Wistar 랫드   경구      a           0,5,30,180      Y         CRO Co.       96208     14              

  성시험        Wistar 랫드   경구      F: G6-G15b  0,10,100,1000   Y         Sponsor lnc   94211     15              

                NZW 토끼      경구      F: G6-G18b  0,1,5,25        Y         CRO Co.       97028     16              

                Wistar 랫드   경구      F: G6-L21b  0,7.5,75,750    Y         Sponsor lnc   95201     17              

  국소자극      NZW 토끼      경피      1시간       0, 15mg         N         Sponsor lnc   95015     18              

  시험                                                                                                                

  기타                                                                                                                

  독성시험                                                                                                            

  항원성        기니픽        피하      주단회      0, 5mg          N         CRO Co.       95015     18              

  시험                                  3주간                                                                         

  불순물의      Wistar 랫드   경구      2주간       0,1000,2000     Y         Sponsor lnc   97025     18              

  독성시험                                                                                                            

a - 수컷: 교배 전 4주간, 암컷: 교배 2주간 전부터 임신 7일 까지

b - G= 임신일령     L= 수유일령

예시

2.6.7.2 독성동태시험                              

독성동태시험시험의 개요                      시험물질 : Curitol Sodium

                                          투여량                                        작성위치        

  시험의 종류           시험계  투여방법  (mg/kg)                   GLP적용   시험번호  Vol.   Section  

  3개월 적용량설정시험  마우스  식이                                Y         94018      2              

  2주간 독성시험        랫드    경구      62.5,250,1000,4000,7000   N         94007      3              

  6개월 독성시험        랫드    경구      500,1000,2000             Y         95001      5              

  1개월 독성시험        개      캡슐      100,300,900               Y         94020      6              

  9개월 독성시험        개      캡슐      10,40,100                 Y         96041      7              

  발암성시험            마우스  식이      5,20,50                   Y         95012      10             

  발암성시험            랫드    경구      25,100,400                Y         95013      12             

  독성동태시험          토끼    경구      25,100,400                N         97231      16             

                                          1,5,25                                                        

예시

2.6.7.3   독성동태시험                            독성동태시험 결과 개요                               시험물질 : Curitol Sodium

                                             정상상태에서의 AUC(mcg-hr/ml)

  일일투여량  마우스a     랫드b                                         

  (mg/kg)                                                               

              수    암    수        암        개c   암컷토끼b   사람f   

                                                    9           3       

  1                                                                     

  5                                           3     25                  

  10                                          4                         

  20                                          10                        

  25          10    12    6         8               273                 

  40                                          10                        

  50                                          12                        

  62.5        35    40                                                  

  100         40    48    25d 20e   27d 22e   40                        

  250         120   135                                                 

  300                     68        72                                  

  400         815   570   90        85                                  

  500                     125       120                                 

  900                     200       190                                 

  1000        2103  1870  250       240                                 

  2000                    327       321                                 

  4000        4975  3987                                                

  7000        8241  7680                                                

a -식이

b -경구

c -캡슐, 암수합계

d -6개월간 독성시험

e -발암성 시험

f -프로토콜 147-007

예시

2.6.7.3 독성동태시험                                  독성동태시험성적의 개요                      시험물질 : Curitol Sodium

  마우스에서의 발암성 시험, 랫드에서의 6개월간 독성시험 및 개에서의 9개월간 독성시험과의 비교. 사람에서 1, 2.5 및 5mg OD를 반복 경구 투여 후에 있어서의 미변화체 MM-180801의 정상상태에서의 AUC24hr

예시

2.6.7.4 독성실험                   원료                                       시험물질 : Curitol Sodium

  뱃치 번호   순도(%)   확인된 불순물a    시험번호  시험방법                        

                        A     B     C                                               

  신청규격    >95       <0.1  0.2   <0.3                                            

  LN125       98.2      0.1   0.1   0.2   94007     랫드2주간 경구용량설정시험      

                                          94008     원숭이5일간 경구용량설정시험    

                                          96718     Ames 시험                       

  94NA103     99.1      0.2   0.1   0.2   96046     마우스 단회 경구 투여시험       

                                          96050     랫드 단회 경구 투여시험         

                                          94214     랫드 3개월 경구투여시험         

                                          94020     개 1개월 경구투여시험           

                                          97634     In Vitro 사람 임파구 assay      

  95NA215     97.3      0.1   0.3   0.1   94047     마우스 단회 정맥 내 투여시험    

                                          96051     랫드 단회 정맥내 투여시험       

                                          96037     랫드 소핵시험                   

                                          94211     랫드 배?태자발생시험           

                                          97028     토끼 배?태자발생시험           

  95NB003     94.6      0.2   0.3   0.4   94019     랫드 2주간 의존성 시험          

                                          97012     햄스터 항원성 시험              

  96NB101     99.0      0.4   0.1   0.0   94018     마우스 3개월 Diet 용량설정시험  

                                          95001     랫드6개월 경구투여시험          

                                          95002     개 1년간 경구 투여시험          

                                          95012     마우스 Diet 발암성 시험         

                                          95013     랫드 경구 투여 발암성시험       

                                          96208     랫드 수태능 및 초기배 발생시험  

                                          95015     토끼 국소내성 시험              

  a - 면적  %

예시

2.6.7.5 단회투여독성시험                           시험물질 : Curitol Sodium

                                      투여량    성별 및 각 군당   최대 비치사량   추정 치사량                                         

  동물 종/계통  투여방법(용매/조성)   (mg;kg)   동물 수           (mg/kg)         (mg/kg)       특이소견                    시험번호  

  CD-1 마우스   경구                  0,        10 수             ≥5000          >5000         ≥2000:일과성의 체중감소    96046     

                (물)                  1000,     10 암             ≥5000                        5000:자발운동의 저하, 허탈            

                                      2000,                                                                                           

                                      5000                                                                                            

                정맥 내               0,        10 수             250             >250          ≥250: 체중감소             96047     

                (생리식염수)          100,      10 암             250             <500          500: 3M 및 2F사망                     

                                      250,                                                                                            

                                      500                                                                                             

  Wistra 랫드   경구                  0,        5 수              2000            >2000         ≥2000:일과성의                       

                (CMC 현탁액)          1000,     5 암              ≥5000          <5000         체중감소불활발:색소콧물     96050     

                                      2000,                                                     5000:2M: 사망                         

                                      5000                                                                                            

                정맥 내               0,        5 수              250             >250          250:수컷 체중감소           96051     

                (5%Dextrose)          100,      5 암              ≥500           <500          500:3M 사망                           

                                      250,                                                                                            

                                      500                                                                                             

 예시

2.6.7.6 반복투여독성시험                                   비핵심 시험                                 시험물질 : Curitol Sodium

                                                                  성별 및                                                             

  동물 종/ 계통   투여방법(용매/조성)   투여기간  투여량 (mg/kg)  각 군당 동물 수   무해용량a(mg/kg)  특이소견              시험번호  

  CD-1 마우스     식이                  3개월간   0,62.5,         10수,10암         수:4000           ≥4000:저체중,일부    94018     

                                                  250,1000,                         암:1000           마우스에서                      

                                                  4000,                                               위궤양/미란                     

                                                  7000                                                7000: 4 수 및 6 암              

                                                                                                      사망/도살, 저체중,              

                                                                                                      간의 단세포 괴사                

  Wistar 랫드     식이                  2주간     0,1000,         5수,5암           1000              ≥2000:저체중         94019     

                                                  2000,                                               4000:2수 및 1암                 

                                                  4000                                                도살                            

                  경구                  2주간     0,500,          5수,5암           1000                                    94007     

                  (물)                            1000,                                               2000:저체중 간의                

                                                  2000                                                단세포 괴사                     

  비글 견         경구                  5일간     0,500,          1수,1암           <500              ≥500: 체중감소,      94008     

                  (CMC현탁액)                     1000                                                사료섭취량 감소                 

a - 무해용량

예시 # 1

2.6.7.7A 반복투여독성시험           보고서 제목 : MM-180801 : 랫드 3개월 경구투여독성시험     시험물질 : Curitol Sodium

동물 종/계통 : Wistar 랫드           투여기간 : 3개월간                                          시험번호 : 94214

시험개시주령 : 5주                   투약 후 기간 : 1개월간                                     CTD내 작성위치 : Vol.4    section

최초 투여일 : 1994.01.15              투여방법 : 경구 

                                     용매/조성 : 수용액                                         GLP적용 : Y

특기사항 : 없음

무해용량 : 200mg/kg/day

  일일투여량(mg/kg)           0 (대조군)          200                 600                 1800                

  동물 수                     수 : 30   암 : 30   수 : 20   암 : 20   수 : 20   암 : 20   수 : 30   암 : 30   

  독성동태시험 :                                                                                              

  AUC(mcg-hr/mL)                                                                                              

  Day1                        -         -         30        28        130       125       328       302       

  Day28                       -         -         52        47        145       140       400       380       

  Day90                       -         -         50        51        160       148       511       475       

  특기 소견                                                                                                   

  사망/도살된 빈사동물 수     0         0         0         0         0         0         0         0         

  체중(%a)                    394 g     244g      0         -1        -10*      -11*      -25**     -45*      

  사료섭취량(%a)              20.4 g    17.2 g    0         -1        -1        -8*       -30**     -50*      

  일반상태                                                                                                    

   운동성 항진                -         -         -         -         -         +         -         ++        

   착색비루, 붉게 얼룩진      -         -         -         -         -         -         ++        ++        

     피모, 백색 변                                                                                            

   수척. 털세움, 뻣뻣한 보행  -         -         -         -         -         -         -         ++        

   안과학적 검사              -         -         -         -         -         -         -         -         

- 특이소견 없음  +경도    ++중등도    +++중도

Dunnetts Test : *-P<0.05     **-P<0.01

a-투여 종료 시, 대조군은 평균치를 나타냄. 투여군은 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 차이는 실측치에 근거함.(%가 아님)                     (계속)

예시 # 1

2.6.7.7A 반복투여독성시험                                               시험번호 : 94214 (계속)

  일일투여량(mg/kg)       0 (대조군)      200             600             1800            

  동물 수                 수:30   암:30   수:20   암:20   수:20   암:20   수:30   암:30   

  혈액학적 검사                                                                           

   헤모글로빈 (g/dl)      15.8    15.0    15.7    14.9    15.8    14.6    14.0*   13.1*   

   적혈구수 (×106/㎣)    8.1     -       7.9     -       8.1     -       7.4*    -       

   MCH                    -       22      -       21      -       22      -       19*     

   MCHC                   -       34      -       34      -       34      -       30*     

  혈소판수 (×103/㎣)     846     799     825     814     914     856     931*    911*    

  혈액생화학적 검사                                                                       

    크레아티닌 (IU/L)     0.7     0.7     0.7     0.7     0.7     0.7     1.1*    1.1*    

    단백질 (g/dl)         -       6.7     -       6.6     -       6.6     -       5.0**   

    콜레스테롤 (mg/dl)    96      -       86      -       90      -       105*    -       

    ALT (IU/L)            67      56      60*     52      55*     47*     53*     58      

    AST (IU/L)            88      92      96      90      87*     84*     85*     93      

    빌리루빈 (mg/dl)      0.18    0.20    0.17    0.20    0.18    0.20    0.22**  0.26**  

    칼슘 (meq/L)          -       10.7    -       10.8    -       10.8    -       9.8**   

    인 (mEq/L)            9.3     -       9.3     -       9.3     -       8.2*    -       

  소변 검사                                                                               

    단백질 농도 (mg/dl)   260     49      102     34      123     54      126*    22*     

    pH                    7.5     -       7.5     -       7.2     -       6.3**   -       

    글루코스 (mg/dl)      -       0       -       0       -       20      -       98**    

    소변량 (ml)           -       18      -       18      -       16      -       12*     

- 특이 소견 없음

Dunnetts Test   *-P<0.05     **-P<0.01         (계속)

예시 # 1

2.6.7.7A 반복투여독성시험     시험번호 : 94214 (계속)

  일일투여량(mg/kg)     0 (대조군)          200                 600                 1800                

  동물 수               수 : 30   암 : 30   수 : 20   암 : 20   수 : 20   암 : 20   수 : 30   암 : 30   

  장기 중량b (%)                                                                                        

    신장                3.01g     1.75g     0         +5*       +1        +8**      +12**     +20**     

    간장                15.9g     8.01g     0         +1        +10*      +12*      +12*      +20**     

  부검소견                                                                                              

    검사 수             20        20        20        20        20        20        20        20        

    신장 : 창백화       0         0         0         0         0         5         1         2         

    위 : 퇴색           0         0         0         0         0         1         1         4         

  병리조직학적 검사                                                                                     

    검사 된 동물 수     20        20        20        20        20        20        20        20        

    신장 : 세뇨관 확장  0         0         0         0         0         6         3         4         

       경도             0         0         0         0         0         6         1         0         

       중등도           0         0         0         0         0         0         2         4         

    위 : 미란           0         0         0         0         0         2         2         9         

  추가 검사             -         -         -         -         -         -         -         -         

  회복군에 대한 평가                                                                                    

   평가된 동물 수       10        10        0         0         0         0         10        10        

   체중a (%)            422g      265g      -1        -2        -3        -4        -10*      -20**     

   신장 중량b (%)       3.24g     1.81g     0         -1        -1        0         +8*       +10       

- 특이 소견 없음

Dunnetts Test   *-P<0.05     **-P<0.01

a- 회복기간 종료 시. 대조군은 평균치를 나타냄. 투여군은 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 차이는 실측치에 근거함.(%가 아님)

b- 절대/상대중량 모두 표 안에 표시한 방향에서는 대조군과의 차이가 있으며 숫자는 절대기관 중량의 차이를 %로 표시.

예시 # 2

2.6.7.7B 반복투여독성시험             보고서 제목 : M M-180810 : 개 1개월 경구투여 독성시험    시험물질 : Curitol Sodium

동물 종/계통 : 비글견              투여기간 : 1개월                                              시험번호 : 94020

시험개시월령 : 5-6개월         투약 후 기간 : 없음                CTD내 작성위치 : Vol 6.    Section

최초 투여일 : 1994.02.02         투여방법 : 경구   

                                용매/조성 : Gelatin 캡슐        GLP적용: Y

특기사항 : 투여 종료 시의 간의 효소 유도의 평가

무해용량 :                                                                                            

  일일투여량(mg/kg)         0 (대조군)      10              40              100             

  동물 수                   수 : 3  암 : 3  수 : 3  암 : 3  수 : 3  암 : 3  수 : 3  암 : 3  

  독성동태시험 :                                                                            

  AUC(mcg-hr/ml)                                                                            

    Day1                    -       -       5       6       10      12      40      48      

    Day28                   -       -       4       5       8       11      35      45      

  특이 소견                                                                                 

   사망/도살된 빈사동물 수  0       0       0       0       0       0       0       0       

   체중(%a)                 9.8kg   9.2kg   0       0       -1      -19**   0       -18**   

    일반상태:                                                                               

      활동성 저하 (투여후)  -       -       -       -       -       -       +       ++      

    안과학적 검사           -       -       -       -       -       -       -       -       

    심전도 검사             -       -       -       -       -       -       -       -       

    혈액학적 검사           -       -       -       -       -       -       -       -       

    혈액생화학적 검사                                                                       

      ALT(IU/L) : 2주       22      25      24      27      21      24      48*     69**    

                    4주     25      27      26      25      23      25      54*     84**    

 10mg/kg

- 특이 소견 없음

Dunnetts Test   *-P<0.05     **-P<0.01

a- 회복기간 종료 시. 대조군은 평균치를 나타냄. 투여군은 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 차이는 실측치에 근거함.(%가 아님)  

                                                                                                        (계속)

예시 # 2

2.6.7.7B 반복투여독성시험     시험번호 : 94020 (계속)

  일일투여량(mg/kg)           0 (대조군)      10              40              100             

  동물 수                     수 : 3  암 : 3  수 : 3  암 : 3  수 : 3  암 : 3  수 : 3  암 : 3  

  장기 중량(%)                339g    337g    +1      -1      +17**   +16**                   

     간장                     -       -       -       -       -       -       +23**   +21**   

  부검소견                                                                    -       -       

  병리조직 검사               3       3       3       3       3       3                       

    검사 된 동물 수           0       0       0       0       0       0       3       3       

    간장 : 소엽 중심성 비대                                                   2       3       

  기타 검사:                  -       -       -       -       -       -                       

    간의 효소 유도                                                            -       -       

- 특이 소견 없음

Dunnetts Test   *-P<0.05     **-P<0.01

a- 절대/상대중량 모두 표 안에 표시한 방향에서는 대조군과의 차이가 있으며 숫자는 절대기관 중량의 차이를 %로 표시.

예시 # 1

2.6.7.8A In Vitro 유전독성시험   보고서 제목 : MM-180801:Salmonella 및 E.coil을 이용한 Ames 복귀 돌연이변 시험  시험물질 : Curitol Sodium

시험의 형태 : 세균을 이용한 복귀 돌연변이 시험      독립적으로 실시한 시험 수 :  2                시험번호 : 96669

균주 : S.typhimurium 및 E.coil                       플레이트 수 : :3                               CTD내 작성위치 : Vol.10 Section

대사활성화계 : Arochior-유도한 랫드 간 S9, 7.1%     분석세포수/배양 : -   

용매 :            시험물질: DMSO      양성대조군 : DMSO                                        GLP적용 : Y

처리 : 플레이트 법으로 48시간                                                                      처리일자 : 1996년 2월

세포독성효과 : 없음

유전독성효과 : 없음

                                    용량단계      분석 #1                                     

  대사활성화계    시험물질          (mcg/plate)   복귀 콜로니 수(Mean ±SD)                   

                                                ───────────────────────

                                                  TA98    TA100     TA1535  TA1537  WP2 uvrA  

  대사활성화계    DMSO              100mcl/plate  24±9   129±4    15±4   4±2    17±3     

  없음            MM-180801         312.5         24±6   128±11   12±4   4±2    14±2     

                                    625           32±9   153±9    9±2    8±2    17±5     

                                    1250          30±4   152±12   9±3    9±2    18±4     

                                    2500          27±5   140±6    9±3    5±1    19±1     

                                    5000          30±3   137±21   15±1   7±2    13±4     

                  2-니트로          2             696                                         

                  플루오렌          1                     542       468                       

                  아지드화 나트륨   100                                     515               

                  9-아미노          2.5mcl/plate                                    573       

                  아크로딘                                                                    

                  MMS                                                                         

  대사활성화계    DMSO              100mcl/plate  27±6   161±12   12±5   5±1    21±8     

  있음            MM-180801         312.5         31±4   142±8    12±5   4±2    17±3     

                                    625           30±1   156±15   17±2   9±5    23±3     

                                    1250          33±2   153±13   13±3   8±2    18±3     

                                    2500          35±8   160±4    10±2   8±2    19±5     

                                    5000a         31±4   153±5    9±4    7±1    17±4     

                  2-아미노          2.5           1552    1487      214     61                

                  안트라센          10                                              366       

a- 침전

예시 # 2

2.6.7.8B In Vitro 유전독성시험     보고서 제목 : MM-180801:초대배양 사람 임파구를 이용한 세포유전독성시험  시험물질 : Curitol Sodium

시험의 형태 : 염색체 이상시험          독립실시된 시험 수 : 1                                      시험번호 : 96668

계통 : 초대 배양 사람 임파구                    플레이트 수 : 2                                              CTD내 작성위치 : Vol.10 Section

대사활성화계 : Arochior-유도한 랫드 간 S9,5%   분석세포수/배양: 100

용매:               시험물질: DMSO            양성대조군 : DMSO                                         GLP적용 : Y

처리 : 비첨가로 24시간 처리: 시료5시간 처리 후 S9첨가 또는 비첨가로 24시간의 회복시간                        처리일자 : 1996년 8월

세포독성효과 : 분열지수의 용량 의존적인 감소

유전독성효과 : S9 비첨가의 10 및 20ug/ml, S9첨가의 50 및 200ug/ml에서 염색체 이상양성

                                        농도      세포독성a                                                                 

  대사활성화계        시험물질          (mcg/ml)  (대조군에 대한%)  평균 비정상 세포 %  비정상세포/세포   총 다배수세포 수  

  대사활성화계 없음   DMSO              -         100               2.0                 0.02              4                 

                      MM-180801         2.5       78                3.0                 0.03              3                 

                                        5         59                4.0                 0.05              4                 

                                        10        36                 16.5**             0.20              2                 

                                        20        32                35.0**              0.55              3                 

                      마이토 마이신     0.10      52                4.0                 0.64              5                 

  대사활성화계 있음   DMSO              -         100               4.0                 0.04              3                 

                      MM-180801         2.5       91                4.5                 0.05              3                 

                                        10        88                4.5                 0.05              2                 

                                        50        80                9.5*                0.10              4                 

                                        200       43                34.0**              0.66              3                 

                      시클로포스파미드  4         68                36.5**              0.63              6                 

Dunnetts Test   * - P<0.05     ** - P<0.01

a - 유사 분열의 지표에 근거.

예시 # 1

2.6.7.9A In Vivo 유전독성시험     보고서 제목 :  MM-180801 : 랫드 경구 투여에 의한 소핵시험        시험물질 : Curitol Sodium

시험의 형태 : 골수세포의 소핵시험  처리계획 : 3일간 반복투여                                          시험번호 : 96683

동물 종/계통 : Wistar 랫드         시료채취시간 : 최종투여에서 24시간후                               CTD내 작성위치 : Vol.10 Section

주령 : 5주령                       투여방법 : 경구   

평가한 세포 : 다염성적혈구         용매/조성 : 수용액                                                  GLP적용 : Y

분석세포수/동물 : 2000                                                                                 투여일자 : 1996년 7월

특기사항 : 없음

독성/세포독성효과 : 2000mg/kg에서 일반증상, 2마리의 사망 또는 골수 PCEs의 감소

유전독성효과 : 없음

노출 여부 증명 : 2000mg/kg에서 명백한 독성

                    투여량              PCEs의 평균 %                           

  시험물질          (mg/kg)   동물 수   (±SD)          MN-PCEs의 평균%(±SD)   

  용매              0         5M        52±1.9         0.20±0.12              

  MM-180801         2         5M        54±3.7         0.25±0.16              

                    20        5M        49±3.1         0.20±0.07              

                    200       5M        50±2.1         0.26±0.08              

                    2000      3M        31±2.5         0.12±0.03              

  Cyclophosphamide  7         5M        51±2.3         2.49±0.30**            

Dunnetts Test :  * - P<0.05     ** - P<0.01

a - based on mitotic indices

예시 # 2

2.6.7.9B In Vivo 유전독성시험         보고서 제목 : MM-180801:랫드 경구 투여에 의한 DNA시험      시험물질 : Curitol Sodium 

시험 형태 : 부정기 DNA 합성시험      처리계획: 단회투여                                          시험번호 : 51970

동물 종/계통 : Wistar 랫드             시료채취시간 : 2, 16시간                                     CTD내 작성위치 : Vol.10   Section

주령 : 5주령                             투여방법 : 경구   

평가한 세포 : 간세포                     용매/조성 : 수용액                                           GLP적용: Y

분석세포수/동물: 100                                                                                  투여일자 : 1997년 1월

특기사항 : 없음

독성/세포독성효과 : 없음

유전독성효과 : 없음

노출에 대한 근거 : 독성동태시험 - 시험번호 : 94007 랫드 2주간 경구 투여 독성시험을 참조

              투여량                                                                                          

  시험물질    (mg/kg)   동물 수   시간  핵 평군±SD   세포체평균±SD  NG평균±SD  IR 평균±SD   NGIR평균±SD  

  용매        0         3M        16    3.5±0.2      7.3±0.3        -3.8±0.4   0±0          -             

  MM-180801   2         3M        2     3.0±1.1      5.5±1.4        -2.6±0.4   0±0          -             

              2         3M        16    4.1±0.5      6.5±0.8        -2.4±0.2   0±0          -             

              20        3M        2     3.9±0.2      6.9±0.3        -3.0±0.1   1±0          5.7±0.4      

              20        3M        16    3.6±0.3      6.3±0.4        -2.7±0.2   0±0          -             

              200       3M        2     4.2±0.2      7.5±0.3        -3.4±0.2   0±0          -             

              200       3M        16    3.1±0.3      5.3±0.3        -2.2±0.1   0±0          -             

              2000      3M        2     4.8±0.4      8.2±0.7        -3.4±0.4   0±0          -             

              2000      3M        16    2.7±0.1      4.8±0.3        -2.1±0.3   0±0          -             

  DMN         10        3M        2     10.7±3.0     5.8±10         4.9±2.1    41±15        11.4±0.4     

Nuclear: 핵입자수 핵상의 입자 수

Cytoplasm: 세포질 입자 수 핵에 인접한 핵의 2배 영역을 계측할 때의 가장 많은 입자 수

NG: 입자 수/핵 핵의 계측 수에서 세포질의 계측 수를 뺀 것

%IR= 최저 5NG안의 세포 %

NGIR = 평균 입자 수/수복 세포의 핵

예시 

2.6.7.10 발암성 시험                   보고서 제목 : MM-180801:마우스의 식이로 인한 발암성시험    시험물질 : Curitol Sodium

동물 종/계통 : CD-1 마우스            투여기간 : 21개월                                              시험번호 : 95012

시험개시연령 : 6주                     투여방법 : 식이                                               CTD내 작성위치 : Vol.10    Section

최초 투여일 : 1995.09.20                용매/조성 : 사료 내                                          

                            대조군의 처리 : 약제 없는 사료                                  GLP적용 : Y

고용량 선택의 기준 : 독성에 의한 기준

특기사항 :  독성동태시험 측정을 위해 각 약물 투여 군당 각 각 추가적인 암컷과 수컷12마리씩을 6개월 때 채혈한 후 시험에서 제외함.

  일일투여용량(mg/kg)                                                                   

                                0 (대조군)        25          100   400                 

  성별 :                        수      암      수    암    수    암    수      암      

  독성동태시험 :                                                                        

    28일째의 AUC(mcg-hr/mla) :  -       -       10    12    40    48    815     570     

    180일째의 Css(mcg/ml) :     -       -       0.4   0.5   1.7   0.3   34      24      

  동물 수 :                                                                             

    개시 시 :                   60      60      60c   60    60    60    60      60      

    사망/도살된 동물 수 :       16      16      15    13    18    20    27      25      

    최종 도살 동물 수 :         44      44      44c   47    42    40    33      35      

  생존율(%) :                   67      73      75    80    71    68    56      59      

  체중(%b) :                    33g     31g     0     0     -7*   0     -13**   -19**   

  사료섭취량(%b) :              6g/day  5g/day  0     0     -9*   -8*   -17**   -15**   

Dunnetts Test : * - P<0.05     ** - P<0.01

a - 시험번호 95013에서

b - 6개월째. 대조군은 평균치를 나타냄. 투여군은 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 차이는 실측치에 근거함.(%가 아님)

c - 1마리 불명의 마우스는 평가가 불가능했다.                                                                            (계속)

예시 

2.6.7.10 발암성 시험      시험번호 : 95012  (계속)

  일일투여량(mg/kg)             0 (대조군)          25                  100                 400                 

  종양성 병변이 있는 동물 수 :  수 : 60   암 : 60   수 : 59   암 : 60   수 : 60   암 : 60   수 : 60   암 : 60   

  피부 : 혈관종                                                                                                 

          혈관육종              0         1         1         0         6b        1         13b       0         

   부신 :  부신피질 선종        1         3         2         2         9         11        18a       24a       

          부신피질 선암종       4         1         2         0         4         3         3         1         

          선종+선암종           0         0         0         0         0         1         0         0         

          크롬친화성세포종      4         1         2         0         4         3         3         1         

   뼈   : 골육종                0         0         0         0         1         1         0         1         

          골종                  0         1         0         1         0         0         0         0         

   부고환 : 육종, 분화          0         1         0         0         0         0         0         0         

   담낭 : 선종                  0         0         1         0         0         0         1         0         

   하데리안 샘 : 선종           0         0         1         0         0         0         0         0         

   신장 : 신장세포 선종         4         2         3         1         3         4         3         1         

   간장 : 간세포 선종           1         2         0         0         2         0         0         0         

          간세포 암종           3         1         4         2         3         1         4         1         

          간세포 선종 + 암종    2         1         1         2         3         1         0         1         

   폐   : 폐포/세기관지 선종    3         2         4         3         5         2         4         1         

          폐포/세기관지 암종    13        10        11        11        14        7         13        4         

          선종+암종             4         0         1         1         2         2         1         1         

                                15        10        11        12        15        9         13        5         

a-경향 분석, p<0.005

b-경향 분석, p<0.025                                                                                                             

                (계속)

예시

2.6.7.10 발암성 시험                                                                                    시험번호 : 95012 (계속)

  일일투여량(mg/kg)                   0 (대조군)          25                  100                 400                 

  평가된 동물 수                      수 : 60   암 : 60   수 : 59   암 : 60   수 : 60   암 : 60   수 : 60   암 : 60   

   종격   : 육종. 미분화                                                                                              

   난관   : 선종                      0         1         0         0         0         1         0         0         

   췌장   : 섬세포 선종                         1                   1                   0                   0         

   복막   : 골육종                    1         0         0         0         0         0         0         0         

   정낭   : 선종                      1         0         0         0         1         0         0         1         

   위     : 골연골육종                0                   1                   0                   0                   

   흉선   : 흉선종                    0         0         0         1         0         0         0         0         

   갑상선 : 여포세포선종              0         1         0         0         0         0         0         0         

   자궁   : 유두낭선종                0         1         0         0         0         1         0         0         

   전신   : 임파육종                            1                   0                   2                   0         

   전신   : 조직구육                  6         13        4         11        3         12        5         11        

                                      1         0         0         0         0         1         0         0         

  특이소견                            -         -         -         -         -         -         -         -         

   부검소견                                                                                                           

   병리조직학적 검사 - 비종양성 병변                                                                                  

   간장 : 간세포 비대                 4         2         3         2         4         1         40**      45**      

   정소 : 정자형성저하                1                   2                   15*                 30**                

-특기할 만한 소견 없음

Fisher Exact Test    *-p<0.05  **-p<0.01

예시 

2.6.7.11 생식·발생 독성시험                                   비핵심 시험                              시험물질 : Curitol Sodium

                투여방법                  투여량                                                            

  동물 수/계통  (용매/조성)   투여기간    mg/kg         각 군당 동물 수   특이 소견               시험번호  

  Wistar 랫드   경구          G6에서 G15  0.500.1000    임신 암컷 8마리   ≥1000: 사망,체중감소   94201     

                (물)                      2000                            사료섭취량감소, 임상              

                                                                          증상의 변화, 배자 흡수            

  NZW 토끼      경구          13일간      0, 5, 15, 45  비임신 암컷       ≥15: 체중증가억제 및   97020     

                (CMC현탁액)                             6마리             사료섭취량 감소                   

                                                                          45 : 4마리 사망                   

G = 임신일령

예시

2.6.7.12 생식·발생독성시험 - 수태능 및 초기배발생시험  

보고서 제목 : MM-180801:  랫드 수태능 및 초기배발생시험을 위한 경구투여시험                      시험물질 : Curitol Sodium

ICH4.1.1과 시험디자인의 유사여부? Y          여기간 : M: 교배 전 4주                            시험번호 : 97072

동물 종/계통 : Wistar 랫드                               F: 교배2주간 전부터 임신 7일까지          CTD내 작성위치 : Vol. 6    Section

시험개시주령 : 10주

교배성립일 : 0 일

최초 투여일 : 1997년 3월 3일                      제왕절개일 : 임신 16일째                              GLP적용 : Y

특기사항 : 없음                                   투여방법 : 경구

무해용량 :                                        용매/조성 : 수용액

F? 수컷 : 100mg/kg

F₁암컷 : 100mg/kg

F₁한배새끼 : 1000mg/kg

  일일투여량(mg/kg)                   0 (대조군)  10    100   1000  

  수컷 독성동태시험:AUCb(mcg-hr/ml)   -           1.8   25    320   

       평가 동물 수                   22          22    22    22    

       사망/도살된 빈사동물 수        0           0     0     0     

       일반 상태:                                                   

          유연                        -           -     +     ++    

       부검 소견                      -           -     -     -     

       체중(%a)                       452g        0     0     -12*  

       교배 전 평균 일수              2.7         2.5   2.3   2.8   

       교배한 수컷 동물 수            22          21    22    22    

       생식력 있는 수컷 동물 수       21          21    21    21    

- 특기 소견 없음  +경도    ++중등도    +++중도

Dunnetts Test   *-P<0.05     **-P<0.01

a - 투여 4주 후. 대조군은 평균치를 나타냄. 투여군은 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 차이는 실측치에 근거함.(%가 아님)

b - 시험번호. 94220에서                                                                                            (계속)

예시

2.6.7.12 생식·발생 독성시험                                                                                    시험번호 : 97072

  암컷 독성동태시험 : AUCb        -     2.1   27    310     

  (mcg-hr/ml)                     22    22    22    22      

        평가 동물 수              0     1     0     0       

        사망/도살된 빈사동물 수                             

        일반 상태:                -     -     -     +       

          유연                    -     -     -     -       

        부검 소견                 175g  0     0     -5*     

        교배 전 체중(%a)          225g  0     0     -12**   

        임신 중 체중(%a)          14g   0     0     -6*     

        교배 전 사료섭취량(%a)    15g   0     0     -15**   

        임신 중 사료섭취량(%a)    3.9   3.8   3.8   3.9     

        평균 성주기/14일          2.1   2.3   2.5   2.2     

        교배 전 평균일 수         21    22    22    21      

        정자가 확인된 동물 수     21    21    22    20      

        임신한 암컷 동물 수       15.9  15.8  16.8  15.3    

        평균 황체 수              14.5  14.0  15.3  13.8    

        평균 착상 수              8.8   11.4  8.9   9.8     

        평균 착상 전 소실률(%)    13.3  13.3  14.3  12.8    

        평균 생존 수태산물 수     1.2   0.7   1.0   1.0     

        평균 흡수 수              0     0     0     0       

        사망 수태산물 수          8.3   5.0   6.5   7.2     

        평균 착상 후 소실률(%)                              

일일투여량(mg/kg)                            0 (대조군)                10                        100                       1000

- 특이 소견 없음  +경도    ++중등도    +++중도

Dunnetts Test   *-P<0.05     **-P<0.01

a - 투여 4주 후. 대조군은 평균치를 나타냄. 투여군은 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 차이는 실측치에 근거함.(%가 아님)

b - 시험번호. 94220에서

예시

2.6.7.13 생식·발생독성시험 - 배·태자발생시험

보고서 제목 :  MM-180801 : 토끼 배·태자발생시험을 위한 경구투여시험                               시험물질 : Curitol Sodium

ICH4.1.3과 시험디자인의 유사여부? Y                 투여기간 : G6-G18                           시험번호 : 97028

교배성립일 : Day0     

동물 종/계통 : NZW 토끼                             제왕절개일 : 경구                             CTD내 작성위치 : Vol.6  Section

최초 투여일 : 1997년 8월7일    용매/조성 : 수용액     GLP적용 : Y

특기사항 : 없음

무해용량 :

    F? 암컷 : 1mg/kg

    F₁한배새끼 : 5mg/kg

  일일투여량(mg/kg)                               0 (대조군)  1     5     25      

  모체/용량 : 독성동태시험:AUCb (mcg-hr/ml)                                       

              임신한 암컷 동물 수                 -           2.6   31    345     

              사망/도살된 빈사동물 수             20          19    20    20      

              유산 또는 완전 흡수된 한배새끼 수   0           1     1     0       

              일반 상태                           0           0     0     3       

              부검 소견                           -           -     -     ++      

              체중(%a)                            -           -     -     -       

              사료섭취량(%a)                      3.2kg       0     -15*  -20**   

              평균 황체 수                        60g/day     0     -9*   -16**   

              평균 착상 수                        9.4         9.3   9.4   10.4    

              평균 착상 후 소실률(%)              7.9         8.1   9.1   9.4     

                                                  15.8        13.1  4.0   8.9     

-특이 소견 없음  +경도    ++중등도    +++중도

Dunnetts Test   *-P<0.05     **-P<0.01

a - 투여 종료 시. 대조군은 평균치를나타냄. 투여군은 대조군과의 차이를%로 표시. 통계학적 차이는 실측치에 근거함.(%가 아님)

b - 시험번호. 97231                                                                                                    (계속)

예시

2.6.7.13 생식·발생 독성시험                                                                                 시험번호 : 97028

  일일투여량(mg/kg)                   0 (대조군)  1       5       25          

  한배새끼 :  평가된 한배새끼 수      18          16      17      18          

              생존 태아 수            140         126     148     86*         

              평균 흡수된 배자 수     0.2         0.3     0.4     4.7**       

              사망 태아 수            1           0       0       0           

              평균 착상 후 소실률(%)  4.3         2.8     5.4     49.0**      

              평균 태자체중(g)        44.82       42.44   42.14   42.39       

              태아의 성비(% 수컷)     46.3        57.7    57.4    52.8        

              태아의 기형:                                                    

  외표 이상                                                                   

    하악 : 단소                                                               

          태자 수(%)                  0           0       0       7(8.0)*     

          한배새끼 수(%)              0           0       0       5(27.8)**   

  내장이상                                                                    

     혀 : 결손                                                                

         태자 수(%)                   0           0       0       6(6.9)*     

         한배새끼 수(%)               0           0       0       6(33.3)**   

  골격이상                                                                    

     하악골 : 벌어짐                                                          

          태자 수(%)                  0           0       0       10(11.5)**  

          한배새끼 수(%)              0           0       0       8(44.4)**   

     늑골 : 경부                                                              

          태자 수(%)                  2(1.4)      0       1(0.7)  0           

          한배새끼 수(%)              1(5.6)      0       1(5.9)  0           

     흉골 : 변형                                                              

          태자 수(%)                  2(1.4)      1(0.8)  0       1(1.2)      

          한배새끼 수(%)              2(11.1)     1(6.3)  0       1(5.6)      

  총 영향받은 태자(한배새끼)          2(2)        1(1)    0       15(10)      

- 특기할 사항 없음

Fisher Exact Test  *-P<0.05     **-P<0.01

예시

2.6.7.14 생식·발생독성시험 - 출생전?후발생 및 모체기능시험

보고서 제목 : MM-180801: 랫드 출생전?후발생시험을 위한 경구투여시험                               시험물질 : Curitol Sodium

ICH4.1.3과 시험디자인의 유사여부? Y     투여기간 : G6-L21                                         시험번호 :  95201

                                          교배성립일 : Day0     

동물 종/계통: Wistar 랫드                 투여방법 : 경구                                            CTD내 기재장소 : Vol.6   Section

시험개시 주령 : 9-10주                    용매/조성 : 수용액

첫회 투여일시 : 1995년 10월 8일           한배새끼 중 선택적 도태 실시/비실시(culled) : 4마리/성별/한배새끼    GLP적용 : Y

특기사항 : 없음

무해용량

F? 암컷 : 7.5mg/kg

F₁수컷 : 75mg/kg

F₁암컷 : 75mg/kg

  일일투여량(mg/kg)                       0(대조군)   7.5   75    750     

  F0 암컷 : 독성동태시험:AUCb(mcg-hr/ml)  -           2.4   21    150     

            임신한 암컷 동물 수           23          21    22    23      

            사망/도살된 빈사동물 수       0           0     0     8       

            일반 상태                     -           -     ++    +++     

            부검 소견                     -           -     -     -       

            임신 전 체중(%a)              225g        0     0     -25**   

            수유 시 체중(%a)              210g        0     0     0       

            임신 중 사료섭취량(%a)        15g         0     0     -12*    

            수유 시 사료섭취량(%a)        16g         0     0     0       

            평균 임신 기간(일수)          22.1        22.2  22.1  23.5+   

            이상분만                      -           -     -     -       

- 특이 소견 없음  +경도    ++중등도    +++중도      G=임신일령  L=수유일령

Dunnetts Test   *-P<0.05     **-P<0.01

Kruskal-Wall`s with Dunn`s procedure +-P<0.05

a - 임신 내지는 수유기의 종료 시점. 대조군은 평균치를 나타냄. 투여군은 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 차이는 실측치에 근거함.(%가 아님)

b - 시험번호. 97227에서                                   

예시

2.6.7.14 생식 발생 독성시험                                                                            시험번호 : 95201

  일일투여량(mg/kg)                             0(대조군)   7.5   75    750     

  F1 한배새끼 :   평가된 한배새끼 수            23          21    22    15      

  (이유 전)       평균 출생자 수/한배새끼       13.6        13.8  14.9  11.2++  

                  평균 생존 출생자 수/한배새끼  13.5        13.8  14.6  9.4++   

                  평균 사망 출생자 수/한배새끼  0.1         0.0   0.3   1.8+    

                  생후 4일후 신생자 생존률      -           -     -     -       

                  생후 이유까지 신생자 생존률   -           -     -     -       

                  출생자 체중변화a(%)           60          58    62    53*     

                  출생자 성비(% 암컷)           51          53    49    51      

                  출생자 일반상태               -           -     -     -       

                  출생자 부검 소견              -           -     -     -       

  F1 수컷 :       이유 후 평가 동물 수          23          21    22    15      

  (이유 후)       사망/도살된 빈사동물 수       -           -     -     -       

                  일반 상태                     -           -     -     -       

                  부검 소견                     -           -     -     -       

                  체중변화b(g)                  200         195   195   186*    

                  사료섭취량(%b)                15g         0     0     -11*    

                  포피의 분리                   -           -     -     -       

                  감각기관의 기능               -           -     -     -       

                  운동기능                      -           -     -     -       

                  학습 및 기억                  -           -     -     -       

                  교배 전 평균일수              2.4         3.3   2.9   3.5     

                  교배한 수컷 동물 수           23          21    21    23      

                  임신한 암컷 동물 수           23          21    19    20      

- 특이 소견 없음  +경도    ++중등도    +++중도    

Dunnetts Test   *-P<0.05     **-P<0.01

Kruskal-Wall`s with Dunn`s procedure +-P<0.05   ++-P<0.01

a-출생에서 이유까지. 

b-이유에서 교배까지. 대조군은 평균치를 나타냄. 투여군은 대조군과의 차이를 %로 표시. 통계학적 차이는 실측치에 근거함.(%가 아님)        

       (계속)

예시

2.6.7.14 생식 발생 독성시험                                                                            시험번호 : 95201 (계속)

  일일투여량(mg/kg)                         0(대조군)   7.5   75    750   

  F1 암컷 :   이유 후 평가 동물 수          23          21    22    23    

  (이유 후)   사망/도살된 빈사동물 수       0           1     0     0     

              일반 상태                     -           -     -     -     

              부검 소견                     -           -     -     -     

              교배 전 체중변화(g)           226         230   235   196*  

              임신 중 체중변화(g)           153         160   144   158   

              교배 전 사료섭취량(%)         15g         0     0     -13*  

              임신 중 사료섭취량(%)         16g         0     0     0     

              질 개구까지의 평균일령(일수)  -           -     -     -     

              감각기관의 기능               -           -     -     -     

              운동 기능                     -           -     -     -     

              학습 및 기억력                -           -     -     -     

              교배 전 평균일수              2.4         3.3   3.1   3.5   

              정자가 확인된 암컷 동물 수    23          21    21    23    

              임신한 암컷 동물 수           23          21    20    21    

              평균 황체 수                  16.4        16.2  15.8  15.5  

              평균 착상 수                  15.8        15.2  14.4  14.9  

              평균 착상 전 소실률(%)        3.8         6.3   12.3  3.7   

  E1 태아 :   평균 생존 수태산물/한배새끼   15.0        14.9  13.6  14.4  

              평균 흡수 배자 수             0.8         0.3   0.8   0.5   

              사망 수태산물 수              0           0     0     0     

              평균 착상 후 소실률(%)        5.1         2.2   5.2   3.4   

              태자의 체중 변화(g)           3.69        3.65  3.75  3.81  

              태아의 성비 (% 수컷)          53          49    54    54    

              태아의 기형                   -           -     -     -     

- 특이 소견 없음  +경도    ++중등도    +++중도    

Dunnetts Test   *-P<0.05     **-P<0.01

a - 이유에서 교배까지.       

b - 이유 후의 기간 중. 대조군은 평균치를 나타냄. 투여군은 대조군과의 차이를%로 표시. 통계학적 차이는 실측치에 근거함.(%가 아님) (계속)   

예시

2.6.7.17 그 외의독성시험

 시험물질 : Curitol Sodium

                                            투여량                                                                          

  동물 종/계통  투여방법  투여기간          (mg/kg)   성별 및 각 군당   특이소견                                  시험번호  

                                                      동물 수                                                               

  항원성 시험   피하      3주간 주 1회;     0.5mg     5수, 5암          지연형 과민성 반응의 경미한 양성 피부     97012     

  기니픽                  유발은 1주일 후                               아나필락시스 및 전신성 아나필락시스는               

                                                                        인정되지 않음                                       

  불순물의      경구      2주일             0, 1000,  10수, 10암        MM180801에 불순물로서 2%의 Z-이성체를     97025     

  독성시험                                  2000                        함유;독성소견은 불순물을 포함하지 않은              

  WISTAR 랫드                                                           MM-180801과 동일                                    

──────────────────────────────────────────────────────────────

Table표 2.7.1.1  생체이용률시험

┌───┬────────┬────────┬─────────┬────────┬─────────────────────┬───┐

│시험  │시험목적        │시험설계        │치료법            │피험자          │Mean paramenters (+/- SD)                 │시험  │

│번호  │                │                │(복용량,복용형태, │(명수남/여),유형│                                          │보고서│

│      │                │                │투여경로)         │,               │                                          │위치  │

│      │                │                │ [제품 ID]        │나이.평균(범위))│                                          │      │

├───┼────────┼────────┼─────────┼────────┼────┬──┬────┬───┬──┬─┼───┤

│      │                │                │                  │                │Cmax    │Tmax│AUC*    │Cmin**│T1/2│기│      │

│      │                │                │                  │                │(mg/L)  │(hr)│(mg/L   │(mg/L)│(hr)│타│      │

│      │                │                │                  │                │        │    │?hr)   │      │    │  │      │

│      │                │                │                  │                │        │    │        │      │    │  │      │

├───┼────────┼────────┼─────────┼────────┼────┼──┼────┼───┼──┼─┼───┤

│192   │200mg정과       │공개, 무작위,   │200mg Tab.,p.o.   │20 (10/10)      │83±21  │1   │217±20 │      │3.1 │  │      │

│(일본)│200mg대조약의   │교차시험, 단독  │[17762]           │건강한 피험자   │        │    │        │      │    │  │      │

│      │흡수량 비교를   │200 mg 복용     │200mg Tab..p.o.   │27세 (20-35)    │        │    │        │      │    │  │      │

│      │위한 파일럿     │                │[19426]           │                │        │    │        │      │    │  │      │

│      │relative BA시험 │                │                  │                │80±32  │0.5 │223±19 │      │2.9 │  │      │

├───┼────────┼────────┼─────────┼────────┼────┼──┼────┼───┼──┼─┼───┤

│195   │음식섭취후 및   │공개,           │200mg Tab, p.o.   │30 (15/15)      │83±21  │1   │217±20 │      │    │  │      │

│(일본)│절식하의 XX의   │무작위,교차시험 │[19426]           │건강한 피험자   │        │    │        │      │    │  │      │

│      │comparative     │단독            │                  │32세 (26-50)    │120±20 │2   │350±40 │      │    │  │      │

│      │BA시험          │200 mg 복용     │                  │                │        │    │        │      │    │  │      │

└───┴────────┴────────┴─────────┴────────┴────┴──┴────┴───┴──┴─┴───┘

AUC: AUCτ or AUC∞

Cmin : 반복투여

표 2.7.1.2 In vitro 용출시험결과의 요약 

┌────┬────────┬─────┬──────────┬─────┬─────────────────┬───┐

│시험번호│제품ID/배치번호 │제형      │조건                │시험조의  │평균용출율 %(범위)                │시험  │

│        │                │          │                    │갯수      ├─────────────────┤보고서│

│        │                │          │                    │          │수집시간                          │위치  │

├────┼────────┼─────┼──────────┼─────┼─────────────────┼───┤

│1821    │979-03          │25mg 캡슐.│용출; 제2법 (USP)   │12        │10분        20분        30분      │      │

│        │                │          │회전속도: 50rpm     │          │                                  │      │

│        │                │          │용출액/온도: 물 37℃│          │42 (32-49)  71 (58-85)  99(96-100)│      │

├────┼────────┼─────┼──────────┼─────┼─────────────────┼───┤

│        │                │          │                    │          │                                  │      │

├────┼────────┼─────┼──────────┼─────┼─────────────────┼───┤

│        │                │          │                    │          │                                  │      │

├────┼────────┼─────┼──────────┼─────┼─────────────────┼───┤

│        │                │          │                    │          │                                  │      │

├────┼────────┼─────┼──────────┼─────┼─────────────────┼───┤

│        │                │          │                    │          │                                  │      │

└────┴────────┴─────┴──────────┴─────┴─────────────────┴───┘

표 2.7.2.1 약물상호작용평가를 위해  PK 결과의 요약

┌────┬─────┬───────┬────┬─────┬──────┬───────────┬───────────────────────────┬───────────┬──┐

│임상시  │제품      │시험목적      │시험    │#피험자수 │HV/P¹:     │투약군                │기질약물의 평균 PK parameter (%CV)                    │기하평균치의 비       │위치│

│험계획  │ID/배치   │              │디자    │(등록/완  │(나이,      │                      │                                                      ├───────────┤    │

│서번호( │#(NME)    │              │인      │료, 남/녀)│평균,       │                      │                                                      │신뢰구간2             │    │

│지역)   │          │              │        │          │범위)       │                      │                                                      │                      │    │

├────┼─────┼───────┼────┼─────┼──────┼─────┬─────┼───┬─────┬─────┬─────┬─────┼─────┬─────┼──┤

│        │          │              │        │          │            │기질      │상호작용  │Cmax  │Tmax      │AUC       │T1/2      │CL/kg     │Cmax      │AUC       │    │

│        │          │              │        │          │            │          │약물      │      │          │          │          │          │          │          │    │

├────┼─────┼───────┼────┼─────┼──────┼─────┼─────┼───┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼──┤

│001     │19B       │약물 X에      │무작위  │(8M/4F)   │HV(34,20-41)│Drug X    │위약      │45(18)│2.0(30)hr │456(24)   │4.25(30)hr│0.05      │1.16      │1.16      │    │

│(미국)  │배치 0034 │미치는        │교차    │(7M/4F)   │            │100mg     │          │?g/mL│          │?g*hr/mL │          │(20)      │1.01-1.30 │1.03-1.34 │    │

│        │          │warfarin의    │시험    │          │            │bid x 7d  │          │      │          │          │          │mL.min/kg │          │          │    │

│        │          │영향          │        │          │            │          │          │      │          │          │          │          │          │          │    │

├────┼─────┼───────┼────┼─────┼──────┼─────┼─────┼───┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼──┤

│        │          │              │        │          │            │Drug X    │Warfarin  │50(20)│2.1(35)hr │530(27)   │4.75(35)hr│0.04(22)  │          │          │    │

│        │          │              │        │          │            │100mg     │10mg qd   │?g/mL│          │?g*hr/mL │          │mL/min/kg │          │          │    │

│        │          │              │        │          │            │bid x 7d  │x 7d      │      │          │          │          │          │          │          │    │

├────┼─────┼───────┼────┼─────┼──────┼─────┼─────┼───┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼──┤

│001     │19B       │약물 X에      │무작위  │8M/4F)/   │HV(34,20-41)│Warfarin  │위약      │12(25)│1.5(30)hr │60(37)    │40(35)hr  │0.04(30)  │1.08      │1.07      │    │

│(미국)  │배치 0034 │미치는        │교차    │(7M/4F)   │            │10mg qd x │          │?g/mL│          │?g*hr/mL │          │mL/min/kg │0.92-1.24 │0.92-1.18 │    │

│        │          │warfarin의    │시험    │          │            │7d        │          │      │          │          │          │          │          │          │    │

│        │          │영향          │        │          │            │          │          │      │          │          │          │          │          │          │    │

├────┼─────┼───────┼────┼─────┼──────┼─────┼─────┼───┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼──┤

│        │          │              │        │          │            │Warfarin  │drug X    │13(20)│1.45(27)hr│64(39)    │42(37)hr  │0.39(34)  │          │          │    │

│        │          │              │        │          │            │10mg 1d x │100mg     │?g/mL│          │?g*hr/mL │          │mL/min/kg │          │          │    │

│        │          │              │        │          │            │7d        │bid x 7d  │      │          │          │          │          │          │          │    │

├────┼─────┼───────┼────┼─────┼──────┼─────┼─────┼───┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼──┤

│002     │19B2      │약물 X에      │교차,   │4M/8F)/   │HV(30,19-45)│Drug X    │위약      │49(18)│2.1(30)hr │470(24)   │4.4(30)hr │0.05(20)  │1.22      │1.36      │    │

│(UK)    │배치 0035 │미치는        │단일    │(4M/8F)   │            │50mg bid  │          │?/mL │          │?g*hr/mL │          │mL/min/kg │1.03-1.40 │1.11-1.53 │    │

│        │          │cimetidine의  │배열    │          │            │x 5d      │          │      │          │          │          │          │          │          │    │

│        │          │영향          │        │          │            │          │          │      │          │          │          │          │          │          │    │

├────┼─────┼───────┼────┼─────┼──────┼─────┼─────┼───┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼──┤

│        │          │              │        │          │            │Drug X    │cimetidin │60(10)│2.2(30)hr │640(24)   │5.2(30)hr │0.03(20)  │          │          │    │

│        │          │              │        │          │            │50mg bid  │e 200mg   │?g/mL│          │?g*hr/mL │          │mL/min/kg │          │          │    │

│        │          │              │        │          │            │x 5d      │bid x 5d  │      │          │          │          │          │          │          │    │

└────┴─────┴───────┴────┴─────┴──────┴─────┴─────┴───┴─────┴─────┴─────┴─────┴─────┴─────┴──┘

¹HV : 건강한 피험자들 , P=환자

2 시험약과 상호작용평가를 위해 상호작용 약물 복용시의 값/시험약과 위약복용시의 값

표 2.7.3.1┌─────┬─────┬────────┬──────┬─────┬─────┬─────┬───┬─────┬──────┬──────┐

│임상시험계│임상시험실│시험개시일      │시험설계    │시험군/   │시험목적  │군당      │투여  │성별(M/F) │진단기준    │1차 평가    │

│획서번호  │시기관수  │등록상태, 날자  │            │대조군    │          │피험자수  │기간  │          │            │변수        │

│          │          │총등록피험자    │대조군의    │용량, 경로│          │          │      │나이      │선정기준    │            │

│          │시험지역  │수/최종등록목   │유형        │& 용법    │          │등록/완료 │      │중앙값    │            │            │

│          │          │표              │            │          │          │          │      │(범위)    │            │            │

├─────┼─────┼────────┼──────┼─────┼─────┼─────┼───┼─────┼──────┼──────┤

│PG-2476   │1         │Aug-94          │무작위,     │TP: 30mg  │유효성과  │27/24     │4주   │27/23     │가벼운      │4주에       │

│          │          │                │이중눈가림, │po bid    │안전성    │          │      │          │고혈압      │이완기혈압  │

│          │U.Antarcti│완료, Apr 98    │평행        │          │          │          │      │          │            │과          │

│          │ca        │                │            │Pbo       │          │23/21     │      │38(20-64) │            │수축기혈압  │

│          │          │50/50           │위약        │          │          │          │      │          │이완 90-100 │의 기저치로 │

│          │          │                │            │          │          │          │      │          │수축150-170 │부터의 변화 │

├─────┼─────┼────────┼──────┼─────┼─────┼─────┼───┼─────┼──────┼──────┤

│PG-2666   │4         │5월-98          │무작위,     │TP: 100mg │유효성과  │34/30     │4주,  │66/60     │가벼운      │ 4주와      │

│          │          │                │공개, 평행. │po bid    │안전성    │          │추가  │          │고혈압      │12주에      │

│          │          │                │            │          │          │          │12주  │          │            │이완기혈압  │

│          │          │                │            │          │          │30/28     │공개  │          │            │과          │

│          │Florda병원│진행중, 2001년  │위약과      │TP: 50mg  │장기간유  │          │      │55(24-68) │이완 90-100 │수축기혈압  │

│          │          │5월             │용량반응    │po bid    │효성 및   │          │      │          │수축 150-170│의          │

│          │          │                │            │          │안전성    │          │      │          │            │기저치로부  │

│          │          │                │            │          │          │34/32     │      │          │            │터의변화    │

│          │Smith &   │126/400         │            │TP:25mg   │          │          │      │          │            │            │

│          │Jones CRO │                │            │po bid    │          │          │      │          │            │            │

│          │          │                │            │          │          │          │      │          │            │            │

│          │          │                │            │          │          │28/26     │      │          │            │            │

│          │          │                │            │Placebo   │          │          │      │          │            │            │

└─────┴─────┴────────┴──────┴─────┴─────┴─────┴───┴─────┴──────┴──────┘

 유효성과 안전성을 평가한 임상시험의 개요

Table 2.7.3.2 유효성평가결과

┌───┬─────────┬─────┬───────────┬────────┬────┬───────┬──┐

│임상시│시험군            │피험자수  │평균 수축기과 이완기  │1차평가변수     │통계분석│이차평가변수  │기타│

│험계획│                  │등록/완료 │혈압                  │40주에 위약과   │방법/   │정상화된비율* │    │

│서번호│                  │          ├───┬───┬───┤시험군과의 DBP  │P value │*%            │    │

│      │                  │          │기저치│20주  │40주  │차이            │        │(ITT분석)     │    │

├───┼─────────┼─────┼───┼───┼───┼────────┼────┼───────┼──┤

│PG-267│TP:100mg po bid   │34/30     │162/96│140/85│138/84│6               │        │88            │    │

│8     │TP:50mg po bid    │30/28     │165/97│146/87│146/87│4               │        │78            │    │

│      │TP:25mg po bid    │34/32     │167/96│148/88│148/88│2               │        │50            │    │

│      │TP:10mg po bid    │26/20     │162/95│153/93│153/93│-4              │        │20            │    │

│      │위약              │28/26     │166/97│160/92│159/91│                │        │30            │    │

│      │                  │          │      │      │      │                │        │              │    │

└───┴─────────┴─────┴───┴───┴───┴────────┴────┴───────┴──┘

 **정의를 기재  

표 2.7.4.1 일일평균투여량과 투여기간별 피험자약물노출정도

 Intravenous formulation                        N=                   Cutoff Date: 

┌────────┬──────────────────────────────────────────────────────────┐

│기간            │일일투여량(mg)                                                                                                      │

│(주)            ├───────┬───────┬────────┬────────┬────────┬──────┬──────┬─┤

│                │              │              │                │                │                │            │            │  │

│                │0<용량≤5mg   │5<용량≤10mg  │10<용량≤20mg   │20<용량≤30mg   │30<용량≤50mg   │50mg〈용량  │총합        │% │

│                │              │              │                │                │                │            │(모든 용량) │  │

├────────┼───────┼───────┼────────┼────────┼────────┼──────┼──────┼─┤

│0<기간≤1       │              │              │                │                │                │            │            │  │

├────────┼───────┼───────┼────────┼────────┼────────┼──────┼──────┼─┤

│1<기간≤2       │              │              │                │                │                │            │            │  │

├────────┼───────┼───────┼────────┼────────┼────────┼──────┼──────┼─┤

│2<기간≤4       │              │              │                │                │                │            │            │  │

├────────┼───────┼───────┼────────┼────────┼────────┼──────┼──────┼─┤

│4<기간≤12      │              │              │                │                │                │            │            │  │

├────────┼───────┼───────┼────────┼────────┼────────┼──────┼──────┼─┤

│12<기간≤24     │              │              │                │                │                │            │            │  │

├────────┼───────┼───────┼────────┼────────┼────────┼──────┼──────┼─┤

│24<기간≤48     │              │              │                │                │                │            │            │  │

├────────┼───────┼───────┼────────┼────────┼────────┼──────┼──────┼─┤

│48<기간≤96     │              │              │                │                │                │            │            │  │

├────────┼───────┼───────┼────────┼────────┼────────┼──────┼──────┼─┤

│기간>96         │              │              │                │                │                │            │            │  │

├────────┼───────┼───────┼────────┼────────┼────────┼──────┼──────┼─┤

│총합(모든 기간) │              │              │                │                │                │            │            │  │

├────────┼───────┼───────┼────────┼────────┼────────┼──────┼──────┼─┤

│%               │              │              │                │                │                │            │            │  │

└────────┴───────┴───────┴────────┴────────┴────────┴──────┴──────┴─┘

   유사한 표를 중간용량, 최대용량, 최대 복용량, 장기간 투여량별로 나타낼 수 있다. 동일한 표를 시험별로 그리고 특정군별(연령별, 성별, 인종별, 다른 합병증별, 병용약물별, 이러한 요소들의 병합)로 나타낼 수 있다.   투여량은 mg/kg, mg/m2, 혈중농도(가능하다면)로 나타낼 수 있다.

 표 2.7.4.2  인구통계학적 특성 

┌────────────┬─────────────────────────────┐

│                        │                                                   시험군 │

│                        ├───────┬───┬─────────────────┤

│                        │투약군        │위약군│활성대조군                        │

│                        │N=            │N=    │N=                                │

├────────────┼───────┼───┼─────────────────┤

│             나이(연령) │              │      │                                  │

│    평균±SD            │50±15        │      │                                  │

│범위                    │20-85         │      │                                  │

│                        │              │      │                                  │

│그룹                    │              │      │                                  │

│                        │N(%)          │N(%)  │N(%)                              │

│<18                     │N(%)          │N(%)  │N(%)                              │

│18-40                   │N(%)          │N(%)  │N(%)                              │

│40-64                   │N(%)          │N(%)  │N(%)                              │

│65-75                   │N(%)          │N(%)  │N(%)                              │

│>75                     │              │      │                                  │

├────────────┼───────┼───┼─────────────────┤

│              성별      │              │      │                                  │

│여성                    │N(%)          │N(%)  │N(%)                              │

│남성                    │N(%)          │N(%)  │N(%)                              │

├────────────┼───────┼───┼─────────────────┤

│              인종      │              │      │                                  │

│  동양인                │N(%)          │N(%)  │N(%)                              │

│흑인                    │N(%)          │N(%)  │N(%)                              │

│    코카시안            │N(%)          │N(%)  │N(%)                              │

│  기타                  │N(%)          │N(%)  │N(%)                              │

├────────────┼───────┼───┼─────────────────┤

│다른요인                │              │      │                                  │

└────────────┴───────┴───┴─────────────────┘

 표 2.7.4.3 위약 또는 대조군을 이용한 임상시험에서의 이상반응의 발생률

┌──────────┬────────────┬───┬────┬───────┐

│신체기관별/이상반응 │시험약                  │위약  │대조군 1│대조군 2      │

├──────────╁────┬───┬───╁───╁────╁───┬───┤

│                    ┃All dose│10mg  │20mg  ┃      ┃20mg    ┃50mg  │100mg │

│                    ┃n=1685  │n=968 │n=717 ┃n=425 ┃n=653   ┃n=334 │n=546 │

├──────────╂────┼───┼───╂───╂────╂───┼───┤

│전신                ┃        │      │      ┃      ┃        ┃      │      │

├──────────╂────┼───┼───╂───╂────╂───┼───┤

│      현기증        ┃19(1%)  │7(1%) │12(2%)┃6(1%) ┃23(4%)  ┃1(<1%)│3(1%) │

├──────────╂────┼───┼───╂───╂────╂───┼───┤

│      기타.         ┃        │      │      ┃      ┃        ┃      │      │

├──────────╂────┼───┼───╂───╂────╂───┼───┤

│순환기계            ┃        │      │      ┃      ┃        ┃      │      │

├──────────╂────┼───┼───╂───╂────╂───┼───┤

│     기립성저혈압   ┃15(1%)  │10(1%)│5(1%) ┃2(<1%)┃7(1%)   ┃6(2%) │12(2%)│

├──────────╂────┼───┼───╂───╂────╂───┼───┤

│      기타          ┃        │      │      ┃      ┃        ┃      │      │

├──────────╂────┼───┼───╂───╂────╂───┼───┤

│소화기계            ┃        │      │      ┃      ┃        ┃      │      │

├──────────╂────┼───┼───╂───╂────╂───┼───┤

│      변비          ┃        │      │      ┃      ┃        ┃      │      │

├──────────╂────┼───┼───╂───╂────╂───┼───┤

│                    ┃        │      │      ┃      ┃        ┃      │      │

└──────────┸────┴───┴───┸───┸────┸───┴───┘

표 2.7.4.4 개개 임상시험에서의 이상반응의 발생율

┌────────┬──────────────────────────────────────┐

│                │투약군별 이상반응                                                           │

├────────╁─────────────┬────────┬──────────┬────┤

│발현부위/이상반 ┃Study 95-0403             │Study 96-0011   │Study 97-0007       │Study   │

│응              ┃                          │                │                    │98-0102s│

│                ┠────┬────┬───╁────┬───╁────┬─────╁────┤

│                ┃약물 x  │약물 x  │위약  ┃약물 x  │위약  ┃약물x   │약물 x    ┃약물 x  │

│                ┃60mg bid│60mg bid│N=100 ┃60mg bid│N=495 ┃60mg bid│100mg bid ┃60mg bid│

│                ┃N=104   │N=102   │      ┃N=500   │      ┃N=200   │N=200     ┃N=800   │

├────────╂────┼────┼───╂────┼───╂────┼─────╂────┤

│전신            ┃        │        │      ┃        │      ┃        │          ┃        │

├────────╂────┼────┼───╂────┼───╂────┼─────╂────┤

│ 현기증         ┃N(%)    │N(%)    │N(%)  ┃N(%)    │N(%)  ┃N(%)    │N(%)      ┃        │

├────────╂────┼────┼───╂────┼───╂────┼─────╂────┤

│ 기타.          ┃N(%)    │N(%)    │N(%)  ┃N(%)    │N(%)  ┃N(%)    │N(%)      ┃        │

├────────╂────┼────┼───╂────┼───╂────┼─────╂────┤

│순환기계        ┃        │        │      ┃        │      ┃        │          ┃        │

├────────╂────┼────┼───╂────┼───╂────┼─────╂────┤

│기립성저혈압    ┃        │        │      ┃        │      ┃        │          ┃        │

├────────╂────┼────┼───╂────┼───╂────┼─────╂────┤

│ 기타           ┃        │        │      ┃        │      ┃        │          ┃        │

├────────╂────┼────┼───╂────┼───╂────┼─────╂────┤

│소화기계        ┃        │        │      ┃        │      ┃        │          ┃        │

├────────╂────┼────┼───╂────┼───╂────┼─────╂────┤

│ 변비           ┃        │        │      ┃        │      ┃        │          ┃        │

├────────╂────┼────┼───╂────┼───╂────┼─────╂────┤

│                ┃        │        │      ┃        │      ┃        │          ┃        │

└────────┸────┴────┴───┸────┴───┸────┴─────┸────┘

표 2.7.4.5 시험별 투여중단된4 환자수: Controlled trial

┏━━━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━┯━━━━━━━┓

┃                │중단된 환자 총합                              │중단이유                        │중단된 환자를 ┃

┃                │                                              │                                │제외한 유효성 ┃

┃                │                                              │                                │데이터        ┃

┠───┬────┼────┬─────┬────┬───────┼─────┬─────┬────┼───────┨

┃      │        │총합    │M/F       │나이>65 │인종(그룹별로 │이상반응  │효과부족  │그외    │   N (%)      ┃

┃      │        │        │          │        │정리)         │    N(%)  │N(%)      │    N(%)│              ┃

┠───┼────┼────┼─────┼────┼───────┼─────┼─────┼────┼───────┨

┃시험  │약물X   │N(%)    │N(%)/N(%) │N(%)    │N(%)/N(%)/N(%)│          │          │        │              ┃

┠───┼────┼────┼─────┼────┼───────┼─────┼─────┼────┼───────┨

┃XXX   │위약    │        │          │        │              │          │          │        │              ┃

┠───┼────┼────┼─────┼────┼───────┼─────┼─────┼────┼───────┨

┃시험  │약물X   │        │          │        │              │          │          │        │              ┃

┠───┼────┼────┼─────┼────┼───────┼─────┼─────┼────┼───────┨

┃AAA   │대조약A │        │          │        │              │          │          │        │              ┃

┠───┼────┼────┼─────┼────┼───────┼─────┼─────┼────┼───────┨

┃시험  │약물X   │        │          │        │              │          │          │        │              ┃

┠───┼────┼────┼─────┼────┼───────┼─────┼─────┼────┼───────┨

┃BBB   │대조약B │        │          │        │              │          │          │        │              ┃

┠───┼────┼────┼─────┼────┼───────┼─────┼─────┼────┼───────┨

┃시험  │약물X   │        │          │        │              │          │          │        │              ┃

┠───┼────┼────┼─────┼────┼───────┼─────┼─────┼────┼───────┨

┃CCC   │대조약C │        │          │        │              │          │          │        │              ┃

┠───┼────┼────┼─────┼────┼───────┼─────┼─────┼────┼───────┨

┃모든군│        │        │          │        │              │          │          │        │              ┃

┗━━━┷━━━━┷━━━━┷━━━━━┷━━━━┷━━━━━━━┷━━━━━┷━━━━━┷━━━━┷━━━━━━━┛

주석: 중단된 환자의 데이터는 투여량별로 세분화한다.(데이타가 이용가능하다면)4 중단된 환자 수는 등록되었으나 계획된 투여과정을 완료하지 못한 피험자(약물을 중단한 피험자, 초기에 다른 약물로 대체한 피험자, follow up을 실패한 환자를 포함)를 말함 

 표 2.7.4.6 사망자 리스트┌───┬───┬──┬───┬──┬───┬────┬──┬───┬────┬────┬─────┐

│시험/ │시험센│환자│나이  │성별│투여량│투여기간│진단│사망원│다른    │다른    │상세한설명│

│출처¹│타    │ID  │(yrs) │    │      │(일)    │    │인    │약물치료│진료조건│이 기재된 │

│      │      │    │      │    │      │        │    │      │        │        │곳의 위치 │

├───┼───┼──┼───┼──┼───┼────┼──┼───┼────┼────┼─────┤

│      │      │    │      │    │      │        │    │      │        │        │          │

├───┼───┼──┼───┼──┼───┼────┼──┼───┼────┼────┼─────┤

│      │      │    │      │    │      │        │    │      │        │        │          │

├───┼───┼──┼───┼──┼───┼────┼──┼───┼────┼────┼─────┤

│      │      │    │      │    │      │        │    │      │        │        │          │

└───┴───┴──┴───┴──┴───┴────┴──┴───┴────┴────┴─────┘

                      Treatment:      Test Product:      Cutoff Date:             

1PM= 시판 후 사망자 

이 리스트는 임상시험에서 일어났거나 다른 이차적인 원인(예 시판후)에 의한 모든 사망자를 포함한다. 전자적으로 제출된 서류에서는 사망에 대해 자세히 기술된 곳으로 링크를 붙인다. 

주석은 표에 기재된 사망에 대해 일정하게 다음과 같은 방법으로 기재한다. 예를 들면 약물의 노출동안에 일어나거나, 약물 중단 후 30일 이내에 일어났거나, 약물투여기간동안 나타난 이상반응에 의한 사망이 일어났는지 또는 30일간의 추적조사기간동안 일어났는지에 대해 기술한다. 다른 방법들로 기재하는 것이 적절한 경우에는 이를 적용할 수 있다. 

비슷한 리스트가 위약과 대조군을 투여한 환자에 대해 제시되어야 한다. 

제3부 :  품질평가자료

3.1. 자료목차(TABLE OF CONTENTS)

  신청 자료의 목차를 기재한다.

3.2. 본문(BODY OF DATA)

3.2.S. 원료의약품(DRUG SUBSTANCE)

3.2.S.1. 일반정보(General Information)

3.2.S.1.1. 명칭(Nomenclature)

  원료의약품의 명칭에 대한 정보를 기재한다. 예를 들어 

 ? 국제일반명칭(INN: International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances);

 ? 공정서 수재품목은 그 수재명;

 ? 화학명; 

 ? 회사 또는 실험실 코드;

 ? United States Adopted Name(USAN); Japanese Accepted Name     (JAN); British Approved Name(BAN); 

 ? Chemical Abstract Service(CAS) 등록번호를 기재한다. 

3.2.S.1.2. 구조(Structure)

  상대적 및 절대 입체화학적 특성을 포함한 구조식, 분자식 및 분자량을 기재한다.

생물의약품 : 

  당화 위치 또는 단백질 해독 후 변형(post-translational  modification)을 표시하여 도식화한 아미노산 서열과 상대 분자량을 적절히 기재한다.

3.2.S.1.3. 일반적 특성(General Properties)

  물리화학적 특성 및 기타 중요한 특성에 대해 기재한다.

  생물의약품의 경우 생물학적 활성을 포함한다.

3.2.S.2. 제조(Manufacture)

3.2.S.2.1. 제조원(Manufacturer(s))

  제조 및 시험에 관한 모든 사업소 또는 시설에 해당하는 제조원의 명칭, 주소, 책임부과범위(Responsibility) 및 수탁업소를 기재한다.

3.2.S.2.2. 제조공정 및 공정관리(Description of Manufacturing Process and Process Controls)

  원료의약품의 실제 제조방법을 기재하도록 한다. 

  분자식, 분자량, 수율, 출발물질의 화학구조, 중간체, 시약 및  입체화학을 반영하는 원료의약품을 포함하는 제조(합성)공정에 대한 흐름도를 기재하고 이 흐름도에는 합성조건과 사용 용매를 기재한다.

  제조방법은 순차적인 공정 절차로 기재한다. 원료약품의 양, 용매, 상업적 생산규모의 대표적인 뱃치 크기를 반영하는 촉매와 시약, 주요공정(critical) 단계에 대한 확인, 공정관리, 장비와 작업조건(예 : 온도, 압력, pH, 시간)을 포함한다.

  대체공정이 있는 경우는 최초 공정과 동등한 정도로 기재한다. 재가공 단계(reprocessing step)는 그 공정을 명확히 하고 그 타당성을 기재한다. 타당성을 뒷받침하는 모든 자료는 문헌을 인용하거나 3.2.S.2.5. 공정 밸리데이션 및 평가항에 기재한다.

생물의약품 : 

  일반적으로 세포은행 바이알 한 개로 시작하여 세포배양, 회수, 정제와 변형 반응을 거쳐, 충전, 저장 및 출하 조건을 포함한 제조공정을 표시한다.

뱃치와 뱃치 크기의 정의

  회수물 또는 중간체에 대한 모든 풀링(pooling)과 뱃치 크기 또는 스케일에 대한 정보를 포함하는 뱃치 번호 부여 시스템을 기재한다.

세포 배양과 회수

  최초 접종(예를 들어 한 개 또는 한 개 이상의 제조용 세포은행 바이알에 담긴 세포들)에서부터 마지막 회수 작업까지의 제조방법을  보여주는 흐름도를 제출한다. 흐름도에는 모든 단계(즉, 단위 작업)와 중간체가 포함되어야 한다. 각 단계별로 개체수배가정도(population doubling level), 세포 농도, 부피, pH, 배양시간, 유지시간, 온도와 같은 해당정보를 기재한다. 기준이 설정되어 있는 주요공정(3.2.S.2.4 참조)과 주요 중간체를 명시한다.

  흐름도의 각 공정단계에 대하여 설명한다. 예를 들어, 스케일; 배양 배지와 기타 첨가물(상세사항은 3.2.S.2.3에 기재); 주요 장비(상세사항은 3.2.A.1에 기재); 공정 중 시험과 작동 매개변수들, 공정단계, 장비, 허용기준을 가진 중간체(상세사항은 3.2.S.2.4에 기재)를 포함하는 공정관리에 대한 정보가 포함되어야 한다. 각 공정 단계간, 장비간, 작업소간 그리고 건물간에 물질을 이송하는 방법에 대한 적절한 절차와 출하, 저장조건에 대한 정보를 제출한다(출하와 저장에 대한 상세사항은 3.2.S.2.4에 기재).

정제와 변형반응

  미정제 회수물로부터의 원료의약품의 충전에 이르기까지의 정제단계(즉, 단위작업)를 설명하는 흐름도를 제출한다. 모든 단계와 중간체 그리고 각 단계에 대한 해당 정보(예를 들어, 부피, pH, 주요공정의 시간, 유지시간, 온도와 용출 프로파일과 분획의 선별, 해당되는 경우 중간체의 저장)가 포함되어야 한다. 3.2.S.2.4에 언급된 것처럼 기준이 설정된 주요 단계를 명시하도록 한다. 

  각 공정단계(흐름도에서 명시된)를 설명하여야 한다. 설명은, 예를 들어, 스케일, 완충액과 기타 시약들(상세사항은 3.2.S.2.3에 기재), 주요 장비(상세사항은 3.2.A.1에 기재) 그리고 원료에 대한 정보를 포함하도록 한다. 멤브레인과 크로마토그래피용 수지와 같은 원료에 대해서는 사용 조건과 재사용 조건에 대한 사항을 포함하도록 한다(장비에 대한 상세사항은 3.2.A.1에 기재하고, 칼럼과 멤브레인의 재생과 재사용에 대한 밸리데이션 시험은 3.2.A.2.에 기재). 공정단계와 기구, 중간체에 대한 허용기준과 함께 공정 관리(공정 중 시험과 작동매개 변수들을 포함하여)에 대한 설명을 포함한다(상세사항은 3.2.S.2.4에 기재). 

  중간체 또는 원료의약품을 재가공하는 모든 경우에는 재가공 절차를 기준과 함께 기술한다(상세사항은 3.2.S.2.5에 기재).

  각 공정 단계간, 장비간, 작업소간 그리고 건물간에 물질을 이송하는 방법에 대한 적절한 절차와 출하, 저장조건에 대한 정보를 제출한다(출하와 저장에 대한 상세사항은 3.2.S.2.4에 기재).

충전과 저장, 운반(출하)

  원료의약품의 충전 절차, 공정관리(공정 중 시험과 작동 매개변수들을 포함하는)와 허용기준에 대해 설명한다(상세사항은 3.2.S.2.4에 기재). 원료의약품 저장을 위해 사용하는 용기 및 포장(상세사항은 3.2.S.6에 기재), 원료의약품의 저장과 출하조건을 기술한다.

3.2.S.2.3. 원료 관리(Control of Materials)

  원료의약품의 제조에 사용한 각각의 원료(예: 원료약품, 출발물질, 용매, 시약, 촉매)가 어느 공정에서 사용되었는지를 명확하게 기재한다.

  이들 물질에 대한 품질관리 방법 등을 기술한다. 물질(생물 유래 물질 포함. 예: 배지 성분, 단클론항체, 효소)이 사용 목적(유해성 인자의 제거 또는 관리를 포함)에 맞는 기준에 부합함을 입증하는 자료를 제출한다. 생물 유래의 물질들에 대해서는 출처, 제조, 특성에 관한 자료를 포함하여 제출한다(신물질 및 생물의약품 모두 3.2.A.2에 상세 기재).

생물의약품: 

생물 유래의 출처와 출발물질의 관리

  생물 유래 물질의 바이러스 안전성 정보에 대한 요약을 제출한다(상세사항은 3.2.A.2에 기재).

세포기질의 출처, 이력 및 세대

  세포기질의 출처, 세포를 유전적으로 변형시키기 위해 사용된 발현구조체에 대한 분석, 마스터 세포은행을 만들기 위해 사용된 최초 세포 클론에 발현구조체를 도입시키기 위한 조작 내용을 ICH Q5B와 Q5D에 설명된 대로 기재한다.

세포은행 시스템과 특성분석 및 시험

  세포은행 시스템, 품질관리 활동, 생산 및 저장 중의 세포주 안정성(마스터 세포은행과 제조용 세포은행을 만들기 위해 사용한 절차 포함)에 대한 정보를 ICH Q5B와 Q5D에 설명된 대로 기재한다.

3.2.S.2.4. 주요공정 및 중간체 관리(Controls of Critical Steps and Intermediates)

  주요 공정 : 3.2.S.2.2. 제조공정 및 공정관리항에서 명시한 주요공정 관리를 위한 시험 방법 및 허용기준(실측치를 포함한 설정근거)을 기재한다.

  중간체 : 공정 중 중간체의 품질관리 방법 등을 기재한다.

  생물의약품에 관한 추가항목 : 저장조건을 뒷받침하기 위한 안정성 자료를 기재한다.

3.2.S.2.5. 공정 밸리데이션 및 평가(Process Validation and/or Evaluation)

  무균공정과 멸균에 대한 공정 밸리데이션 또는 평가결과를 기재한다.

생물의약품: 

  제조공정(재가공을 포함하여)이 의도한 목적에 적합한지를 증명하고 주요 공정관리(작동 매개변수들과 공정 중 시험)의 설정 근거와 주요 제조단계(예: 세포배양, 회수, 정제 및 변형)의 한도기준에 대한 근거를 보여주는 밸리데이션 및 평가 연구의 결과를 기재한다.

  연구를 수행하기 위한 계획을 기술하여야 하며, 수행된 연구에서 얻은 결과, 분석, 결론을 제시하여야 한다. 분석방법과 이에 대한 밸리데이션은 서로 상호 참조하여 기술하거나(예: 3.2.S.2.4. 3.2.S.4.3), 주요공정 관리 및 허용기준 설정에 대한 근거자료의 일부로 기재하도록 한다. 

  바이러스 오염에 대한 제거나 불활화를 위한 제조 단계의 평가 연구에 대한 정보를 3.2.A.2에 기재한다.

3.2.S.2.6. 제조공정 개발(Manufacturing Process Development)

  개발과정 중 비임상 시험, 임상시험, 스케일-업, 소규모 실험생산(pilot), 필요시 실생산 뱃치 생산에 사용된 원료의약품의 제조공정 및 제조소의 중대한 변경에 대해서는 변경 내용의 설명 및 고찰을 기재한다. 이와 관련된 원료의약품 뱃치 분석자료를 3.2.S.4.4. 뱃치 분석항에 기재한다.

생물의약품 :

  3.2.S.2.2에 기재된 제조공정에 대한 개발 경위를 기재한다. 허가 신청자료(예: 비임상시험 또는 임상시험)에 사용된 원료의약품 뱃치들을 제조하는 과정에서 일어난 변경사항을, 예를 들어 제조공정의 변경 또는 중요한 장비의 변경을 포함하여 기재한다. 변경에 대한 사유를 기술한다. 변경과 관련하여 개발단계동안 제조된 원료의약품 뱃치에 관한 정보(예를 들어 뱃치 번호, 스케일, 사용내역; 안정성, 비임상시험, 표준물질)를 기재한다.

  변경의 중요성은 해당 변경이 원료의약품(및/또는 중간체, 해당한다면)의 품질에 어느 정도의 영향을 주는지를 평가하여 판단한다. 중대한 변경으로 판단되는 경우에는 해당 변경이 원료의약품 품질에 미치는 영향의 정도를 판정하기 위해 관련된 원료의약품 뱃치에 대한 비교 분석실험 자료를 제출하여야 한다(ICH Q6B를 추가 참조). 시험방법에 대한 설정 근거와 결과에 대한 평가 근거를 포함하는 데이터의 고찰을 기재한다.

  제조 방법의 변경이 원료의약품과 그에 상응하는 완제의약품에 미치는 영향을 평가하기 위한 시험에는 비임상시험과 임상시험이 포함될 수 있다. 이 경우에는 제출 서류의 다른 모듈에 기재되어 있는 해당 시험을 상호 참조하여야 한다.

  이와 관련된 원료의약품 뱃치 분석자료를 3.2.S.4.4에 기재한다.

3.2.S.3. 특성(Characterisation)

3.2.S.3.1. 구조 및 기타 특성(Elucidation of Structure and other Characteristics)

  합성경로와 스펙트럼 분석 결과 등에 기초하여 구조 결정한다. 이때 이성체(isomerism), 입체구조 또는 결정다형 등에 대한 정보를 포함하여 기재한다.

생물의약품

  목적산물 및 제제 관련물질에 대해서 일차구조, 이차구조 및 고차 구조, 그리고 해독 후 구조(예: 당화구조), 생물학적 활성, 순도 및 면역화학적 특성에 대한 세부사항을 적절하게 기재한다. 

3.2.S.3.2. 순도(Impurities)

  불순물에 대한 정보를 기재한다.

3.2.S.4. 원료의약품의 관리(Control of Drug Substance)

3.2.S.4.1. 기준(Specification)

  원료의약품에 대한 기준을 기재한다.

3.2.S.4.2. 시험방법(Analytical Procedures)

  원료의약품 시험에 사용되는 시험방법을 기재한다.

3.2.S.4.3. 시험방법 밸리데이션(Validation of Analytical Procedures)

  원료의약품 시험에 사용되는 시험방법에 대한 실측치를 포함한 시험법 밸리데이션을 기재한다.

3.2.S.4.4. 뱃치 분석(Batch Analyses)

  뱃치에 대한 정보 및 뱃치 분석결과를 기재한다.

3.2.S.4.5. 기준 설정근거(Justification of Specification)

  원료의약품의 기준설정에 대한 근거를 기재한다.

3.2.S.5. 표준품 또는 표준물질(Reference Standards or Materials)

  원료의약품의 시험에 사용한 표준품 또는 표준물질에 대해 기재한다. 

3.2.S.6. 용기 및 포장(Container Closure System)

  일차 포장재의 구성성분과 기준 및 시험방법을 포함하는 용기 및 포장재에 대해 기재한다. 성상, 확인시험 및 필요시 주요 치수를 포함한 적합한 도면을 포함하고, 공정서 이외의 시험방법은 밸리데이션 자료를 제출한다.

  비기능성 이차 포장재에 대해서는 간단하게 기재한다. 기능성 이차 포장재에 대해서는 추가정보를 기재한다. 

  적합성(suitability)는 예를 들어 재료의 선택, 습기나 빛으로부터의 보호, 용기 흡착, 유리 또는 구성성분의 안전성에 대해 기재한다.

3.2.S.7. 안정성(Stability)

3.2.S.7.1. 안정성 요약과 결론(Stability Summary and Conclusions)

  수행한 시험의 유형(가속, 장기, 가혹), 수행계획서, 시험의 결과를 요약하여 기재한다. 보관조건과 재시험일자 또는 유효기간 등과 관련된 결론을 기재한다. 

3.2.S.7.2. 허가 후 안정성시험 계획 및 이행서약(Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment)

  허가 후 안정성 시험 계획과 이행서약을(stability commitment)을 기재한다.

3.2.S.7.3. 안정성 자료(Stability Data)

  안정성 시험결과는 표, 그래프, 설명과 같은 적절한 양식으로 기재한다. 시험방법에 대한 밸리데이션 자료를 제출한다. 

3.2.P. 완제의약품(DRUG PRODUCT)

3.2.P.1. 완제의약품의 개요와 조성(Description and Composition of the Drug Product)

  완제의약품의 개요와 조성에 대한 사항을 기재한다. 

 ?제형에 대한 사항

 ?조성, 즉, 제형의 모든 배합성분 및 단위제형당 분량(필요시 과다투입량 포함), 배합목적 및 규격 

 ?첨부용제에 대한 설명 

 ?제형에 사용된 용기와 마개의 유형, 필요시 첨부용제의 용기와 마개의 유형

3.2.P.2. 개발경위(Pharmaceutical Development)

  개발경위항은 제형, 제제설계, 제조공정, 용기 및 마개, 미생물학적 특성, 사용방법이 신청서류에서 정한 목적에 적절한지를 확인하기 위해 수행된 개발과정 및 결과를 기재한다. 또한 뱃치간 재현성, 제제 성능(product performance), 완제의약품 품질에 영향을 미칠 수 있는 제제 조성, 주요 공정조건을 기재한다. 특정연구 및 문헌에서 얻어진 추가 자료나 결과를 본 항에 기재하거나 첨부할 수 있다. 또한 신청서류 중 비임상시험항 또는 임상시험항의 자료 일부가 참조로 인용될 수 있다.

3.2.P.2.1. 완제의약품의 조성(Components of the Drug product)

3.2.P.2.1.1. 원료의약품(Drug Substance)

  원료의약품과 3.2.P.1. 완제의약품의 개요와 조성항에 기재된 첨가제와의 배합 적합성을 기재한다. 완제의약품의 성능(performance)에 영향을 미칠 수 있는 원료의약품의 중요한 물리화학적 특성(예 : 수분, 용해도, 입자분포도, 결정다형 또는 고체형태 등)을 기재한다.

  복합제의 경우는 원료의약품간의 배합 적합성을 기재한다.

3.2.P.2.1.2. 첨가제(Excipients)

  3.2.P.1. 원료의약품의 개요와 조성항에 기재된 첨가제의 선택사유 및 분량, 완제의약품의 성능(performance)에 영향을 미칠 수 있는 특성 등을 각각의 기능(배합목적)에 연관하여 기재한다.

3.2.P.2.2. 완제의약품(Drug Product)

3.2.P.2.2.1. 제제 개발(Formulation Development)

  완제의약품의 개발을 투여경로와 용법을 고려하여 간단하게 기재한다. 임상시험용의약품의 제제와 3.2.P.1. 완제의약품의 개요와 조성항에서 설명한 제제(즉, 조성)을 고려하여 기재한다.

  시험관내 비교시험(예: 용출시험) 또는 생체내 비교시험(예: 생물학적동등성시험)에서 얻은 결과는 필요에 따라 기재한다.

3.2.P.2.2.2. 과다투입량(Overages)

  3.2.P.1. 완제의약품의 개요와 조성항에 설명한 제제에 과다투입이 있는 경우에는 그 타당성을 입증한다.

3.2.P.2.2.3. 물리화학적 및 생물학적 특성(Physicochemical and Biological Properties)

  pH, 이온강도, 용출, 재분산, 재용해(reconstitution), 입자분포도(해설서에 시험법등 언급), 응집, 결정다형(polymorphism), 유동학적 특성(rheological properties), 생물학적 활성 또는 역가 및 면역학적 활성 등과 같은 완제의약품의 성능과 관련된 사항을 기재한다.

3.2.P.2.3. 제조공정 개발(Manufacturing Process Development)

  3.2.P.3.3. 제조공정 및 공정관리항에 기재한 제조공정의 선정과 최적화에 대해 특히 중요한 측면에 대하여 기재한다. 필요시 멸균방법을 기재하고, 그 타당성을 입증한다.

  주요 임상시험용 뱃치(pivotal clinical batches)의 제조공정과  3.2.P.3.3. 제조공정 및 공정관리항에 기재한 공정 사이에 완제의약품의 성능(performance of the product)에 영향을 줄 수 있는 차이점이 있는 경우에는 이를 고찰한다.

3.2.P.2.4. 용기 및 포장(Container Closure System)

  저장, 운반(선적) 및 완제의약품의 용기 포장에 사용된 용기 및 포장의 적합성(suitability)을 고찰한다. 이 항에는 재료의 선택, 습기와 빛으로부터 보호, 직접용기 구성성분과 의약품과의 적합성(compatiblity)(용기흡착, 유리 포함), 직접용기 구성재료의 안전성, 성능(첨부한 투약용기의 재현성 등)을 기재한다.

3.2.P.2.5. 미생물학적 특성(Microbiological Attributes)

  필요한 경우 제형의 미생물학적 특성(예: 비무균 제품은 미생물 한도 시험을 수행하지 않은 사유, 항균 효과가 있는 보존제를 함유하는 경우 보존시스템의 선정과 효능을 포함한다)을 고찰한다. 무균제품은 미생물 오염을 방지하기 위한 용기 및 포장의 보전성(integrity)을 기재한다.

3.2.P.2.6. 적합성(Compatibility)

  완제의약품의 용제 또는 투약용기(예: 용액 중 원료의약품의 침전, 주사용기에 흡착, 안정성)와의 적합성을 기재하고, 첨부문서 등에 표시할 필요한 정보를 기재한다.

3.2.P.3. 제조(Manufacture)

3.2.P.3.1. 제조원(Manufacturer)

  수탁업소를 포함한 각 제조원, 시험기관의 각 명칭, 주소, 책임소재를 기재한다.

3.2.P.3.2. 뱃치 조성(Batch Formula)

  뱃치 조성은 제조과정에서 사용되는 제형의 모든 조성, 과다 투입량을 포함하여 뱃치당 분량, 규격(quality standard)을 기재한다.

3.2.P.3.3. 제조공정 및 공정관리(Description of Manufacturing Process and Process Controls)

  제조공정의 단계, 어느 단계에서 물질이 공정에 투입되는 지에 대한 흐름도를 기재한다. 주요 공정(critical step)과 공정관리, 반제품의 시험 또는 최종제품 품질관리가 이루어지는 단계를 기재한다. 

  포장을 포함하여 단계별 제조공정과 생산규모를 상세하게 기재한다. 새로운 공정 또는 완제의약품 품질에 직접적으로 영향을 미치는 기술과 포장작업(novel processes or technology and packaging operation)은 보다 상세하게 기재한다. 장비는 관련된 유형(예 : tumble blender, in-line homogenizer)과 작업 용량에 따라 기재한다.

  각 제조공정 단계별로 시간, 온도 또는 pH 등 적절한 공정 확인지표를 기재한다. 각 지표의 수치는 범위로 표시할 수 있다. 주요공정에 대한 수치 범위는 3.2.P.3.4. 주요공정 및 반제품 관리항에서 설정 근거를 제시한다. 특정의 경우에는 환경적 조건(예: 발포정에서의 낮은 습도)을 포함한다.

  원료 등의 재가공(reprocessing step)은 그 타당성을 기재한다. 타당성의 근거 자료는 이 항에 기재하거나, 참고 자료로 다른 항을 인용할 수 있다.

  생물의약품에 관한 추가 항목 : 필요시 3.2.A.1. 시설에 대한 사항을 참조한다.

3.2.P.3.4. 주요공정 및 반제품 관리(Controls of Critical Steps and Intermediates)

  주요공정 : 공정관리를 보증하기 위해서 제조공정의 3.2.P.3.3. 제조공정 및 공정관리항에서 확인된 주요공정에서 실시한 시험방법과 기준을 기재한다.

  반제품 : 공정 중 반제품에 대한 품질관리 정보를 기재한다.

3.2.P.3.5. 공정 밸리데이션 및 평가(Process Validation and/or Evaluation)

  제조공정에서 사용된 주요공정과 주요 분석에 대한 밸리데이션 및 평가의 결과를 상세하게 기재한다(예: 멸균공정, 무균 공정 또는 충전에 대한 밸리데이션). 필요하다면 바이러스성 안전성 평가를 3.2.A.2에 기재한다.

3.2.P.4. 첨가제의 관리(Control of Excipients)

3.2.P.4.1. 기준(Specifications)

  첨가제에 대한 기준(specification)을 기재한다.

3.2.P.4.2. 시험방법(Analytical Procedures) 

  필요시 첨가제 시험방법을 기재한다.

3.2.P.4.3. 시험방법 밸리데이션(Validation of Analytical Procedures)

  사용한 첨가제 시험방법이 분석 밸리데이션이 필요한 경우 실측치를 포함하여 기재한다.

3.2.P.4.4. 기준 설정근거(Justification of Specifications)

  필요시 첨가제 규격에 대한 설정 근거를 기재한다.

3.2.P.4.5. 사람 또는 동물 유래 첨가제(Excipients of Human or Animal Origin)

  사람이나 동물 유래의 첨가제에 대해서 외래성 물질에 관한 정보를 기재한다(예: 기원 및 규격, 실시된 시험에 대한 설명, 바이러스 안전성 시험).

3.2.P.4.6. 새로운 첨가제(Novel Excipients)

  완제의약품에 처음으로 사용되거나 새로운 투여경로에 사용되는 첨가제에 대해서는 안전성을 입증하는 자료(비임상시험 및 임상시험자료) 및 제조, 특성, 품질관리에 대한 사항을 원료의약품 양식에 따라 기재한다. 

3.2.P.5. 완제의약품의 관리(Control of Drug Product)

3.2.P.5.1. 기준(Specifications)

  완제의약품에 대한 기준을 기재한다.

3.2.P.5.2. 시험방법(Analytical Procedures)

  완제의약품을 시험하는데 사용된 시험방법을 기재한다.

3.2.P.5.3. 시험방법의 밸리데이션(Validation of Analytical Procedures)

  완제의약품을 시험하는데 사용된 시험방법에 대한 시험자료를 포함하여 밸리데이션 정보를 기재한다.

3.2.P.5.4. 뱃치 분석(Batch Analyses)

  뱃치에 대한 정보와 뱃치 분석의 결과에 대해 기재한다.

3.2.P.5.5. 불순물 특성(Charterisation of Impurities)

  불순물 특성에 대한 정보는 이전에 3.2.S.3.2 순도항에 기재한 경우 생략할 수 있다.

3.2.P.5.6. 기준 설정근거(Justification of Specifications)

  완제의약품의 기준 설정 근거에 대해 기재한다.

3.2.P.6. 표준품 및 표준물질(Reference Standards or Materials)

  의약품의 시험에 사용되는 표준품 또는 표준물질에 대한 자료를 기재한다. 3.2.S.5. 표준품 또는 표준물질항에 기재한 경우는 생략할 수 있다.  

3.2.P.7. 용기 및 포장(Container Closure System)

  각 일차 포장재의 구성재료와 규격을 포함하는 용기 및 포장에 대해 기재한다. 규격에는 개요와 확인방법(필요시 도면을 포함한 주요치수)을 기재한다. 필요시 밸리데이션된 자사시험방법을 기재한다.

  비기능성 이차 포장재(예, 추가적인 보호를 하지 않거나 제품의 운송에 관여하지 않는 포장재)에 대해서는 간단하게 기재한다. 기능성 이차 포장재(운송, 차광과 같은 추가적인 보호)에 대한 정보를 추가적으로 기재한다.

  적합성(Suitability)은 3.2.P.2. 개발경위항에 기재한다. 

3.2.P.8. 안정성(Stability)

3.2.P.8.1. 안정성 요약과 결론(Stability Summary and Conclusion)

  실시한 시험의 종류, 사용한 시험계획서 그리고 시험결과를 요약하여 기재한다. 예를 들어, 보관조건과 사용기간(유효기간)에 대한 결론을 기재하고, 필요시 사용시 보관조건과 사용기간(유효기간)을 포함한다.

3.2.P.8.2. 허가 후 안정성시험 계획 및 이행 서약(Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment)

  허가 후 안정성 시험 계획과 이행서약(stability commitment)을 기재한다.

3.2.P.8.3. 안정성 자료(Stability Data)

  안정성 시험결과는 적절한 양식(예: 표, 그래프, 설명)으로 기재한다. 안정성 시험에 사용한 기준 및 시험방법, 밸리데이션 정보가 포함되어야 하나, 다른 항에서 기재한 경우 인용할 수 있다.

  불순물 특성에 대한 정보는 3.2.P.5.5. 불순물 특성항에 기재한다. 

3.2.A. 부록(APPENDICES)

3.2.A.1 시설과 장비(Facilities and Equipment)

생물의약품: 

  제조소에서 원료물질, 사람, 폐기물, 중간체의 입출을 포함하는 제조흐름을 설명하는 도식을 기재한다. 완제의약품(product)의 보전성(integrity)을 유지하기 위해 관련된 인접한 작업소나 작업실에 대한 정보를 기재한다.

  신청하는 제품과 동일 작업소에서 제조되거나 또는 조작되는 모든 개발 중 또는 이미 허가 받은 제품에 대해 기재한다.

  제품과 접촉하는 장비와 사용 구분(전용 장비 또는 공용 장비)을 요약하여 기재한다. 특정 장비와 자재에 대한 준비, 세척, 멸균, 보관에 대한 사항을 적절히 기재한다.

  세포은행의 조제와 제품 생산을 위한 작업이 수행되는 작업소과 장비에 대하여 오염 또는 교차오염을 방지하기 위한 절차 (예 : 세척과 생산 일정계획)와 시설의 디자인 특성(예, 작업소 구획)에 대해 기재한다.

3.2.A.2 외인성 물질에 대한 안전성 평가(Adventitious Agents Safety Evaluation)

  외인성 물질의 잠재적 오염에 대한 위험을 평가하는 정보를 이 항목에 기재한다.

비바이러스성 외인성 물질

  비바이러스성 물질(예: 전염성해면상뇌증인자(transmissible spongiform encephal- opathy agents), 세균, 마이코플라스마, 진균)에 대한 방지와 관리방법을 기술한다. 예를 들어 원료물질과 부형제에 대한 증명서 또는 시험결과, 그리고 재료, 공정과 유해인자 측면에서 생산 공정 관리에 대한 사항을 적절하게 기재한다.

바이러스성 외인성 물질

  바이러스 안전성 평가에 대한 정보를 자세히 기재한다. 바이러스 평가는 생산에 사용된 물질이 안전하다는 것과 시험, 평가 및 제조과정 중 잠재적인 위험 제거에 대한 접근방법이 적절하였다는 것을 증명해야 한다. ICH Q5A, Q5D 및 Q6B를 참조하도록 한다.

생물 유래 물질

  동물이나 사람 유래의 물질들(예: 생물의 체액, 조직, 기관, 세포주)에 대한 바이러스 안전성 평가에 대한 내용을 기재한다(3.2.S.2.3 및 3.2.P.4.5 관련 내용  참조). 세포주의 선별, 시험, 잠재적 바이러스 오염에 대한 안전성 평가와 세포은행의 바이러스 평가에 대해 기재한다(3.2.S.2.3 관련 내용 참조).

적절한 생산 단계에서 시험

  제조 과정 중(예: 세포기질, 미정제 벌크 또는 바이러스 제거 시험 후 단계)에 수행하는 바이러스 시험에 대한 선정 근거를 제시하여야 한다. 가능한 범위에서 시험의 종류, 시험의 민감도와 특이성을 기술하고 시험의 빈도를 기재한다. 적절한 제조 단계에서, 제품이 바이러스에 오염되지 않았음을 확인할 수 있는 시험결과를 제출한다(3.2.S.2.4 및 3.2.P.3.4 관련 내용 참조).

미정제 벌크에서의 바이러스 시험

  ICH Q5A와 Q6B에 준하여, 미정제 벌크에서의 바이러스 시험결과를 제출한다.

바이러스 제거 연구

  Q5A에 준하여, 바이러스 제거 평가를 위한 이론적 근거와 실행 계획을 기술하고, 바이러스 제거 연구의 결과 및 이에 대한 평가를 기재한다. 다음의 사항에 대한 증명 자료가 포함될 수 있다; 생산공정 스케일 대비 스케일-다운 모델에 대한 타당성; 제조 장비 및 재료에 대한 바이러스 불활화 또는 제거 절차의 적절성; 제조 단계들의 바이러스 제거 및 불활화 능력(3.2.S.2.5 및 3.2.P.3.5 관련 내용 참조).

3.2.A.3 첨가제(Excipients)

3.2.R 지역별 정보(Regional Information)

원료의약품이나 완제의약품에 대한 지역별 추가 사항은 3.2.R에 기재한다. 신청자는 적절한 가이드라인를 참고하거나, 식품의약품안전처와 논의하여야 한다.

1. 생물학적제제의 경우 "제조 및 품질관리요약서(Summatry Protocol)"

3.3. 참고문헌(LITERATURE REFERENCES)

  필요한 경우 참고문헌을 제공한다.

3.4. 용어의 정의

공정관리(in-process controls) : 생산 중에 공정을 감시하고 필요한 경우 조절하기 위해 수행하는 시험 및 조작

공정 밸리데이션(process validation) : 어떤 제조공정이 미리 설정된 기준 및 품질특성에 적합한 제품을 일관되게 제조할 수 있다는 것을 확실하게 보증할 수 있도록 검증하고 그 결과를 문서화하는 것

반제품(intermediate product) : 의약품의 제조공정 중에 만들어진 것으로서 필요한 제조공정을 더 거쳐야 완제의약품으로 되는 것

밸리데이션(validation) : 어느 특정한 공정, 방법, 기계설비 또는 시스템이 미리 설정되어 있는 판정기준에 적합한 결과가 일관되게 얻어진다는 것을 검증하고 이를 문서화하는 것

벌크제품(bulk product) : 제조공정은 모두 완료되고 포장공정만 남은 상태의 것으로 원료의약품 또는 완제의약품

생물의약품(biological products) : 사람이나 여타 생물체에서 유래된 물질 또는 생물체를 직접 이용하여 제조하는 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제 등의 의약품(생물학적제제 등)

순도(impurity) : 원료의약품 또는 완제의약품에 있는 원료의약품과 첨가제 이외의 화학성분 등

생산(production) : 원자재를 수령하여 공정을 거쳐 원료의약품 또는 완제의약품을 만들고 그 원료의약품 또는 완제의약품을 포장하는 작업

완제의약품(drug product) : 모든 제조공정이 완료되어 최종적으로 인체에 투여할 수 있도록 일정한 제형으로 제조된 의약품

완제품(finished product) : 완제의약품 또는 원료의약품에서 모든 제조공정이 끝난 의약품 

원료(material) : 원료의약품의 제조에 사용되는 모든 재료로 출발물질, 촉매, 용매 및 시약을 포함한다.

원료약품(starting material) : 완제품의 제조에 사용되는 물질(자재 제외)

원료의약품(drug substance) : 합성, 발효, 추출 등 또는 이들 조합에 의하여 제조되는 물질로서 완제의약품의 제조에 사용되는 것

재가공(reprocessing) : 기준 일탈한 제조공정중의 반제품에 대해서 이미 설정되어 있는 생산공정의 일부 공정을 반복하는 행위

재생(regeneration) : 제조공정에 사용된 컬럼, 필터, 촉매와 같은 물질을 일부 공정을 거쳐 다시 사용하는 것

제제(formulation) : 제제의 성분 및 분량을 나타낸 것으로 처방이라고도 함

제조(manufacture) : 원자재를 수령하고 원료의약품을 생산하고, 포장, 라벨링, 품질관리, 입고승인, 보관 및 배포하는 일체 작업과 이와 관련된 관리

제형(dosage form) : 의약품의 제형으로 정제, 캡슐제, 액제, 크림제 등으로 유효성분(주성분)을 포함하며, 일반적으로 첨가제를 포함하는 것이 필수는 아님

주요공정(critical steps) : 제품의 품질에 영향을 미치는 공정단계로 중요공정이라고도 함

중간체(intermediate) : 원료의약품의 중간공정에서 만들어진 것으로 추가공정을 거쳐 벌크제품(bulk product)이 되는 것.

제4부 비임상시험자료

  제4부는 허가당국에 제출할 신청서류를 위한 공통기술문서에 있는 비(非)임상시험 보고서의 구성에 대해 합의된 양식을 제공한다. 어떤 시험이 필요한지를 나타내기 위한 것이 아니고, 단지 얻어진 비(非)임상자료에 대한 적절한 양식을 나타낸다.

4.1 제4부의 목차 (Table of Contents of Module 4)

  목차는 모든 비(非)임상시험 보고서를 나열하고 공통기술문서에서 각 시험보고서의 위치를 나타낸다.

4.2 시험자료 (Study Reports)

  시험보고서는 다음 순서로 제시한다.

4.2.1 약리 시험 (Pharmacology)

4.2.1.1 1차 효력시험 (Primary Pharmacodynamics)

4.2.1.2 2차 효력시험 (Secondary Pharmacodynamics)

4.2.1.3 안전성약리시험 (Safety Pharmacodynamics)

4.2.1.4 약동학적 약물상호작용 (Pharmacodynamic Drug Interactions)

4.2.2 약동학 시험 (Pharmacokinetics)

4.2.2.1 분석방법과 밸리데이션 보고서(가능한 경우) (Analytical Methods and Validation Reports (if separate reports are available))

4.2.2.2 흡수 (Absorption)

4.2.2.3 분포 (Distribution)

4.2.2.4 대사 (Metabolism)

4.2.2.5 배설 (Excretion)

4.2.2.6 약동학적 약물상호작용(비임상)(Pharmacokinetic Drug Interaction (nonclinical))

4.2.2.7 기타 약동학시험 (Other Pharmacokinetic Studies)

4.2.3  독성 시험 (Toxicology)

4.2.3.1 단회투여독성(동물종 및 투여경로 순서로) (Single-Dose Toxicity (in order by  species, by route))

4.2.3.2 반복투여독성(동물종과 투여경로 및 투여기간 순서로; 독성동태 평가 포함)     (Repeat-Dose Toxicity (in order by species, by route, by duration; Including  supportive toxicokinetics evaluations)

4.2.3.3  유전독성 (Genotoxicity)

4.2.3.3.1 생체외 실험 (In vitro)

4.2.3.3.2 생체내 실험 (In vivo, 독성동태 평가 포함 (Including supportive

   toxicokinetics evaluation)

4.2.3.4 발암성시험(독성동태 평가 포함) (Carcinogenicity (Including supportive        toxicokinetics evaluation)

4.2.3.4.1 장기 발암성 시험(동물종 순서로; 용량설정시험 포함, 다만 반복투여독성시험 또는 약동학시험에서 행해진 경우 제외) (Long-term studies (in order by species; Including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics)

4.2.3.4.2 단기 또는 중기 발암성 시험(용량설정시험 포함, 반복투여독성시험 또는 약동학시험에서 행해진 경우 제외) (Short-or medium term studies (Including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics))

4.2.3.4.3 기타 시험 (Other studies)

4.2.3.5 생식·발생독성시험(용량설정시험과 보조 독성동태 평가 포함)(변경된 시험계획을 사용하려면, 다음의 자료도 그것에 따라 변경한다.) (Reproductive and developmental Toxicity (Including range- finding studies and supportive toxicokinetics evaluations) (If modified study design are used, the following sub-headings should be modified accordingly.)

4.2.3.5.1 수태능 및 초기배발생시험 (Fertility and early embryonic development)

4.2.3.5.2 배?태자발생시험 (Embryo-fetal development)

4.2.3.5.3 출생전?후 발생 및 모체기능시험 (Prenatal and postnatal development,      Including maternal function

4.2.3.5.4 발육기 동물에 투여하고/또는 더 평가한 시험 (Studies in which the           offspring (juvenile animals) are dose and/or further evaluated.)

4.2.3.6 국소내성시험 (Local Tolerance)

4.2.3.7 기타 독성시험(실시한 경우) (Other Toxicity Studies (if available))

4.2.3.7.1 항원성시험 (Antigenicity)

4.2.3.7.2 면역독성시험 (Immunotoxicity)

4.2.3.7.3 기전 독성시험(만약 다른 곳에 포함되지 않은 경우) (Mechanistic studies     (if not included elsewhere))

4.2.3.7.4 의존성 (Dependence)

4.2.3.7.5 대사물 (Metabolites)

4.2.3.7.6 불순물 (Impurities)

4.2.3.7.7 기타 (Other)

4.3 참고문헌 (Literature Reference) 

제 5 부: 임상시험자료

서론

  제5부는 의약품승인신청을 위한 국제공통기술문서(CTD)에 있어서의 총괄보고서, 개별임상자료, 참고문헌의 배열에 대한 가이드라인을 제공한다. 이와 같이 구성된 서류는 판매허가 신청의 준비와 검토를 용이하게 한다. ICH에서 임상시험결과보고서의 구조와 내용에 대한 지침을 발표하였으므로 이를 참조한다. (E3). 

  제5부는 임상시험자료의 배열을 나타내는 것이며 승인취득을 위해서 어떤 시험이 요구되는지를 나타내는 것은 아니다. 

제5부에서 임상시험자료 및 관련 정보의 상세한 구성

  제5부는 허가신청 서류의 작성과 그 심사가 원활히 행해지도록 또 자료를 완전한 것으로 하기 위해 임상시험 보고서 및 관련 정보를 일정한 순서로 배열할 것을 제시한다.  보고서 배열은 시험의 주된 목적에 의해 결정하며, 각 자료는 하나의 항에만 첨부하며 복수 목적인 경우에는 첨부를 반복하지 않으면 관련항을 인용한다. 첨부하는 보고서 또는 정보가 없는 항목에는「해당하지 않음」또는「시험을 실시하지 않음」등으로 기재한다. 

5.1 목차

    시험보고서의 목차는 아래와 같이 기술되어야 한다.

5.1 목차

5.2 임상시험일람표

5.3 임상시험자료

5.3.1 생물약제학시험보고서

5.3.1.1 생체이용률(BA)시험보고서

5.3.1.2 비교생체이용률(BA)과 생물학적동등성(BE)시험보고서

5.3.1.3 In vitro와 In vivo 상관성을 검토한 시험보고서 

5.3.1.4 임상시험의 생물학적 방법과 분석법에 대한 보고서

5.3.2  인체시료를 이용한 약동학과 관련된 시험 보고서

5.3.2.1 혈장단백결합 시험보고서 

5.3.2.2 간대사와 약물상호작용 시험보고서

5.3.2.3 기타 인체시료를 이용한 시험보고서  

5.3.3  인체약동학(PK) 시험보고서

5.3.3.1 건강한 피험자 PK와 최초내약성 시험보고서

5.3.3.2 환자 PK 와 최초내약성 시험 보고서

5.3.3.3 내인성인자를 검토한 PK 시험보고서

5.3.3.4 외인성인자를 검토한 PK 시험보고서

5.3.3.5 집단 약동학 시험 보고서

5.3.4  인체약력학(PD) 시험 보고서

5.3.4.1 건강한 피험자 PD 와 PK/PD 시험보고서

5.3.4.2 환자 PD 와 PK/PD 시험 보고서 

5.3.5  유효성과 안전성 시험 보고서

5.3.5.1 신청 적응증에 대한 대조 임상시험결과보고서

5.3.5.2 비비교 임상시험결과보고서 

5.3.5.3 1개 이상의 시험에서 얻은 자료분석 보고서

5.3.5.4 기타  다른 임상시험 보고서

5.3.6  시판 후 경험에 대한 보고서

5.3.7  증례기록서과 개별 환자 목록

5.4   참고문헌

5.2  임상 시험 일람표

  모든 임상시험 및 관련 정보의 일람표를 작성한다. 각각의 시험에 대하여 통상적으로 5.1 목차에 나타내는 정보가 포함되게 한다. 그 외의 정보는 신청자가 유용하다고 판단하는 것을 포함시킬수 있다. 순서는 아래와 같이 5.3항의 배열에 따른다. 다른 배열을 사용하는 경우에는 일람표의 서문에 그 이유를 설명한다.

5.3  임상시험결과보고서

5.3.1 생물약제학 시험 보고서

  생체이용률(BA) 시험은 의약품의 유효성분의 방출 속도와 양을 평가한다. 비교 생체이용률 또는 생물학적동등성 시험은 PK 또는 PD, 임상적평가변수 또는, in vitro의 용출성 등을 이용하며 단회 혹은 반복투여로 실시한다. 시험의 일차적 목적이 약물 PK 를 평가하는 것이지만 동시에 생체이용률정보를 얻는 것일 경우에는, 시험보고서는 5.3.1 하에 제출하며 5.3.1.1과/또는 5.3.1.2에서 참고로 이용한다.

5.3.1.1    생체 이용률(BA) 시험 보고서

  본 항에서 다음의 생체이용률 시험 보고서를 포함해야 한다.

 ? 고형 경구 제제의 약물 방출과 전신 생체이용률을 정맥주사 또는 경구 액제에 의한 전신 적 생체이용률과 비교하는 시험

 ? 제형간에 있어서의 비례성 시험

 ? 음식물의 영향 시험

5.3.1.2 비교 생체이용률과 생물학적 동등성(BE) 시험 보고서

  본 항의 시험은 유효 성분의 방출속도와 양이 유사한 제제(예： 정제와 정제, 정제와  캡슐)끼리 비교하고 있는 것을 기재한다. 비교 생체이용률 또는 생물학적 동등성 시험 보고서는 아래와 같은 비교를 포함할 수 있다.

 ? 효능을 뒷받침하는 임상시험에 사용된 의약품과 시판 예정 제제와의 비교 시험

 ? 효능을 뒷받침하는 임상시험에 사용된 의약품과 안정성시험에서 이용된 제제와의 비교 시험

 ? 다른 제조사에서 만든 유사한 의약품

5.3.1.3.  In vitro/In vivo 상관성을 검토한 시험 보고서

  In vivo와의 관련을 검토한 in vitro 자료 등 생체이용률에 관한 정보를 제공하는  in vitro용출시험이 있으면 이 5.3.1.3항에 기술한다. 배치의 품질관리, 배치의 출고 여부 판단을 위해 이용한 in vitro용출시험 보고서는 국제공통기술문서의 제3부(모듈 3)「품질」항에 기술한다.

5.3.1.4  임상시험에서의 생물학적 방법과 분석법에 대한 보고서

  생물약제학시험 또는 in vitro 용출시험에서 이용한 생물학적 분석 방법 또는 이화학적 분석법은 개별시험보고서에서 제시된다. 어느 하나의 방법이 여러 개의 시험에서 사용하였다면, 방법과 밸리데이션은 5.3.1.4항에 첨부하고, 개별시험보고서에서 이를 인용한다.

5.3.2. 인체 시료를 이용한 약동학과 관련된 시험 보고서

  인체시료는 유효성분의 PK특성을 평가하기 위해 in vitro 또는 ex vivo로 이용되는 사람유래단백질, 세포, 조직 및 관련 시료를 나타내는 용어이다. 예를 들어 생체막투과성 및 수송 과정의 평가를 위해 이용되는 배양된 사람 결장세포나 혈장 단백 결합 검토를 위해 이용되는 사람 알부민 등이 있다.  약물 대사 경로 및 이 경로와 관련된  약물-약물 상호작용을 검토하기 위한 간  세포, 간 마이크로솜 등의 인체시료를 이용한 시험은 특히 중요하다. 그  외 특성 (예： 무균성이나 약력학)을 검토하기 위해서 생체 시료를 이용해 실시한 시험은 임상시험 보고서에 첨부하지 않고 비 임상 시험 보고서의 항에 첨부한다.(제4부(모듈4)) 

5.3.2.1. 혈장단백결합 시험 보고서

  Ex vivo 단백결합보고서는 본 항에서 기술한다. PK시험에서 얻은 단백결합자료는  5.3.3   항에 기술한다.

5.3.2.2. 간대사와 약물 상호작용 시험 보고서

  간 조직을 이용하여 수행한 간대사 및 약물 상호작용 시험보고서는 본 항에 기술한다.

5.3.2.3  기타 인체시료를 이용한 시험 보고서

  기타 인체시료를 이용하는 시험고서는 본 항에서 제공한다.

5.3.3.  인체  약동학(PK) 시험 보고서

  건강한 피험자 또는 환자에서 약물의 PK 평가는 용량결정과 용량적정단계를 계획하고, 병용약물의 영향을 예측하거나 관찰된 약력학적 차이를 해석하기 위해 중요하다. 이 평가는 약물과 대사체(특히 약리활성을 가진 대사체) 최대 혈장농도(최대 노출), 시간곡선하면적(총 노출량), 청소율 및 축적에 초점을 맞추어 인체내에서 약물이 어떤 양상을 나타내는지를 기술한다. 

  5.3.3.1과 5.3.3.2에 포함된 PK 시험은 일반적으로 (1) 시간에 따른 약물과 대사체의 혈장농도 측정하기 위해서 (2) 유용하거나 중요하다면 뇨 또는 대변에서 약물과 대사 체를 농도를 측정하기 위해서 또는 (3) 단백질과 적혈구와 결합하는 약물과 대사 체를 측정하기 위해서 계획한다.

  경우에 따라 PK 시험은 다른 신체조직, 신체장기 또는 체액(예 : 활액 또는 뇌척수액)으로의 약물분포를 측정할 수도 있다. 그리고 이러한 조직분포시험은 5.3.3.1. 과 5.3.3.2.에 적절히 기재한다. 이러한 시험은 약물의 약동학적특징을 나타내고, 건강한 피험자 또는 특정 환자군에서 약물과 활성 대사체의 흡수, 분포, 대사, 배설에 대한 정보를 제공한다. 산출공식 및 용량과 관련된 PK의 변화(예 : 용량비례성 결정) 또는 시간에 따른 PK변화(예 : 효소유도 또는 항체생성)에 대한 시험은 특별히 주의하고,  5.3.3.1 또는 5.3.3.2에 기재한다. 건강한 피험자 또는 특정 환자군에서 PK의 측정결과는 평균치 및 개개의 변동범위에 대해서 기술한다. 외국 자료를 받아들이는 데 있어서 민족적 인자에 대한 ICH E5 지침에서는 다른 집단에서 약물이 다른 결과를 일으키는 인자를 내인성, 외인성 인자로 나눈다. 여기에서도 내인성, 외인성 인자로 분류하며, 추가시험을 통해 내인성 인자(예 : 나이, 성별, 인종, 체중, 신장, 질병, 유전적다형성, 장기부전), 외인성 인자(예 : 약물-약물 상호작용, 식이, 흡연, 음주)로 인한 PK 변화에 따른 전신적인 노출정도를 평가 할 수 있다. 노출에 대한 내인성과 외인성 인자의 영향을 조사한 PK 시험보고서는 5.3.3.3과 5.3.3.4에 각각 둔다.

  반복 샘플을 채취하는 표준적 PK시험에 덧붙여 임상시험에 대해 몇 차례 샘플을 채취하는 집단약동학(population) PK해석에 의해서도 용량-PK－반응 관계의 변화에 있어서의 내적, 외적요인의 관여를 검토할 수가 있다. 집단약동학 PK시험에서 이용되는 방법은 표준적 PK 시험에서 이용되는 것과는 본질적으로 차이가 나기 때문에 이러한 시험 보고서는 5.3.3.5에 첨부한다.

5.3.3.1 건강한 피험자 PK와 최초 내약성 시험 보고서

  건강한 피험자 PK와 최초 내약성 시험 보고서는 본 항에 기술한다

5.3.3.2. 환자 PK와 최초 내약성 시험 보고서

  환자 PK와 최초 내약성 시험 보고서는 본 항에 기술한다.

5.3.3.3. 내인성 인자를 검토한 PK 시험보고서

  내인성 인자를 검토한 PK 시험 보고서는 본 항에 기술한다.

5.3.3.4. 외인성 인자를 검토한 PK 시험보고서

  외인성 인자 PK 시험 보고서는 본 항에 기술한다.

5.3.3.5. 집단 약동학 시험 보고서

  유효성 및 안전성 시험을 포함한 임상시험에서 몇 차례 채취한 샘플에 근거한 집단약동학 PK시험의 보고서는 본 항에 기술한다.

5.3.4. 임상약력학(PD) 시험 보고서

  사람에 있어서의 의약품의 PD작용을 검토하는 것을 주목적으로 하는 시험 보고서는 본 항에 첨부한다. 그러나 유효성의 확립이나 안전성 데이터의 집적이 주 목적인 경우에는 5.3.5에 첨부한다.

  본 항에는 (1) 기대되는 임상 효과와 관련된 약리학적 특성(생체표지자)에 관한 시험 (2) 주된 임상적 효과를 검토하는 단기 시험 그리고 (3) 기대되는 임상 효과와 관련하지 않는 그 외의 특성에 관한 PD시험 등이 있다. 약리학적 효과와 용량 그리고/또는 혈장 중 약물/대사체 농도와의 정량적 관계에 대해서는 통상적으로 관심이 있는 사항이며 PD관련 정보는 용량 반응 시험 내지는 PK시험(농도-반응 또는 PK/PD시험)에 있어서의 약물농도에 관한 정보와 함께 수집되는 경우가 많다. 적절하게 관리되지 않은 PK와 PD 효과사이의 관계는 적절한 모델을 사용하여 평가하거나, 추가적인 용량반응시험의 설계나 농도차이에 대한 효과를 해석하기 위한 기초로 사용한다. 

  용량설정, PD 그리고/또는 PK/PD 시험은 건강한 피험자 및/또는 환자를 대상으로 수행되며, 이들 시험을 임상적 적응증에서 안전성과 유효성을 평가하는 시험들에 통합시킬 수 있다. 건강한 피험자에서 수행된 용량설정, PD 그리고/또는 PK/PD 시험의 보고서는  5.3.4.1에, 환자로 실시된 보고서는 5.3.4.2에 둔다. 

  몇몇 경우, 환자의 PD시험에서 얻어진 단기간의 PD, 용량설정 또는 PK-PD 정보는 유효성을 평가하는 자료로도 이용할 수 있다. 왜냐하면 그들은 수용 가능한 생체표지자 (예 : 혈압)나 임상적 유익성 결과변수(예 : 통증경감)에 대한 효과를 보여주기 때문이다. 유사하게 PD 시험은 중요한 임상적 안전성 정보를 줄 수 있다. 이 시험이 안전성, 유효성 정보의 일부분이라면  5.3.4가 아니라 5.3.5에 기술한다.

5.3.4.1  건강한 피험자 PD와 PK/PD 시험 보고서

  치료목적이 아닌 건강한 피험자에서의 PD 또는 PK/PD 시험은 본 항에 기재한다.

5.3.4.2.  환자 PD와 PK/PD 시험 보고서

  환자 PD와 PK/PD 시험 보고서는 본 항에 기재한다.

5.3.5.  유효성과 안전성 시험 보고서

  본 항에는 신청의약품의 유효성 그리고/또는 안전성에 관한 모든 임상시험 보고서를 첨부한다. 대상이 되는 것은 시험의뢰자가 실시한 시험이나 입수 가능한 보고서이며 신청 적응증 여부에 관계없으며 완료 및 진행 중인 시험을 포함한다. 시험의 중요성 및 신청사항에 따라 상세하게 기재한다.  안전성과 유효성의 양쪽 모두를 증명하는 시험 보고서의 내용에 대해서는 ICH E3에 기술되고 있다. 시험에 따라서는 간략한 보고서를 제출할 수 있다.(ICH E3와 지역의 개별지침 참조)

  5.3.5에서는 시험설계에 따라 (대조, 비대조), 그리고 비교시험내에서는 대조군 유형에 따라 시험을 편성한다. 각각의 항 내 에서는 시험은 좀 더 나눠지고, 시험보고서가 완벽히 보고된 시험을 처음으로 하여 완전한지 아니면 약식인지에 따라 배열한다. 데이터가 한정되어 있거나 추가데이터를 입수할 수 없는  발표된 문헌이 있는 경우 마지막에 둔다. 

  신청서에서 다양한 치료 적응증을 포함하는 경우, 보고서는 각 적응증에 따라 별개의 5.3.5.에 기재한다. 임상적 유효성시험이 하나의 적응증과 관련 있는 경우 적절한 5.3.5항에 포함한다. 그리고 유효성평가가 다양한 적응증과 관련있다면 시험보고서는 가장 적절한 5.3.5에 두고, 필요하다면 5.3.5.A, 5.3.5.B와 같이 다른 5.3.5항을 둔다.

5.3.5.1  허가 신청된 적응증에 대한 대조 임상시험의 보고서

  대조 임상시험 보고서는 대조군 유형에 따라 나눈다.

 ? 위약대조군 (활성대조약이나 다른 용량 등 위약 이외의 대조를 동시에 비교할 수 있다.)

 ? 치료하지 않은 대조군

 ? 용량-반응 대조 (위약 없음)

 ? 활성 대조약 (위약 없음)

 ? 외부 대조군(대조치료에 상관없이)

  각각의 대조군 유형에서 약물효과를 평가하는 경우, 시험은 치료기간에 따라 다르게 편성한다. 허가 신청된 적응증 이외의 유효성에 대한 시험은 5.3.5.1에 기재한다.

  약력학적 시험이 유효성을 평가할 수 있는 자료가 되는 경우 5.3.5.1에 기재한다. 수행된 시험의 순서는 제출순서와는 관련이 없다. 그러므로 위약대조 시험은 순서와 상관없이 5.3.5.1에 기재한다. 신청이 대상이 아닌 것을 포함해서 안전성대조시험은 5.3.5.1.에 기재한다.

5.3.5.2. 비대조 임상시험의 보고서

  비대조 임상시험의 보고서(예 : 공개 안전성시험)는 5.3.5.2에 포함한다. 여기에서 판매 신청이 필요하지 않는 경우도 기술한다.

5.3.5.3. 1개 이상의 시험에서 얻은 자료분석 보고서

  신청서류에서 나타날 수 있는 문제들은 1개 이상의 시험에서 얻은 분석 자료에 의해 설명할 수 있다. 이러한 분석 결과는 일반적으로 임상시험자료 요약문에서 기재한다. 그런 분석결과를 상세하게 기술해 제시하는 것은 그 결과를 해석하는 것이 중요하며, 임상시험자료 개요에 기재한다. 해석이 너무 상세한 경우에는 그들을 별도보고서로 두며 5.3.5.3에 둔다. 본 항 보고서의 예로는 아래의 것들이 있다.

 ? 모든 환자 및/또는 특수한 부분 집단에 있어서의 유효율의 전체적인 추정치를 결정하기 위한 메타분석자료 또는 유효성에 관한 광범위한 탐색 분석 보고서

 ? 안전성 자료의 타당성, 이상 반응률의 추정, 용량, 인구통계학, 병용약물과 같은 변수에 대한 안전성과 같은 인자들을 평가하는 통합된 안전성 분석 보고서

 ? 정식적인 가교시험, 관련 다른 임상시험 또는 적절한 정보(예 : PK, PD 정보)를 고려한 가교시험에 관한 자세한 분석보고서를 임상시험자료 요약에 포함하기 너무 길면, 본 항에 둔다.

5.3.5.4. 기타의  다른 임상시험 보고서

  본 항에는 다음을 기재한다.

 ? 허가 신청된 적응증과 관련한 중간분석 보고서 

 ? 보고되지 않은 안전성대조시험 보고서

 ? 허가 신청된 적응증과 관련 없는 대조 또는 비 대조 시험 보고서

 ? 5.3.5.1에 포함되지 않은 완제의약품의 임상경험 발표보고서, 그러나 문헌이 유효성을 입증할 수 있는 자료는 5.3.5.1에 둔다.

 ? 진행 중인 시험 보고서

5.3.6. 시판 후 경험에 대한 보고서

  현재 시판되고 있는 의약품에 대해서 시판 후 경험(유의한 안전성 관찰을 포함)은 본 항에서 요약한다.

5.3.7. 증례기록서와 개별 환자 목록

  ICH 임상시험결과보고서 지침(E3) 부록 16.3.과 16.4.와 같이 설명된 증례기록서와 환자별 자료 목록은 임상시험결과보고서와 같은 순서로 기재하며 시험별로 색인하여 제출한다.

5.4. 참고문헌

  모든 중요한 발표논문, 공적인 회의록 또는 다른 규정지침 또는 권고를 포함한 참고문서의 복사 본은 본 항에 둔다. 임상시험자료 개요에 인용된 모든 참고문헌과 임상시험자료 요약 또는 제5부, 5.3에서 제공된 개별 기술자료의 중요한 참고문헌의 복사 본을 본 항에 포함한다. 각 참고문헌은 하나의 복사 본을 제공한다. 본 항에 포함되지 않은 복사 본은 요청이 있을 시 즉시 사용 가능해야 한다.

표 5.1 임상시험 목록(Listing of Clinical Studies)

별표 0005: 제조방법 작성요령(제14조 관련)

[별표 5] 

제조방법 작성요령(제14조 관련)

1. 작성서식 및 항목별 기재요령

    아래의 서식을 참고하여 작성한다.

┌───┬───────┬───────────┬────────────┬────────────┐

│공정  │공정 명칭1)   │원료(시약ㆍ용매 등)2) │공정과정3)              │비고4)                  │

│번호  │              │                      │                        │                        │

├───┼───────┼───────────┼────────────┼────────────┤

│1     │균주의 배양   │ a. 균주: 명칭        │a를 b에 접종하고 c를  첨│원료의 기원5)           │

│      │              │ b. 배지: 명칭(양)    │가하여 ○주간 ○℃에서  │공정검사                │

│      │              │ c. 첨가제: 명칭(양)  │배양한다.               │제조자명칭, 소재지      │

│      │              │                      │(배양size, 회수량 등)   │                        │

├───┼───────┼───────────┼────────────┼────────────┤

│2     │원액 제조     │ d. 공정1의 균주      │                        │원료의 기원             │

│      │              │ e. 첨가제 명칭(양)   │                        │공정검사                │

│      │              │ f. 용매 명칭(양)     │                        │보관조건6)              │

├───┼───────┼───────────┼────────────┼────────────┤

│      │최종원액 제조 │                      │                        │공정검사                │

│      │              │                      │                        │보관조건                │

├───┼───────┼───────────┼────────────┼────────────┤

│      │충전          │                      │                        │직접 용기ㆍ포장 재질    │

├───┼───────┼───────────┼────────────┼────────────┤

│      │포장          │                      │                        │직접포장용기 및 마개    │

│      │              │                      │                        │갈색유리바이알(대한민국 │

│      │              │                      │                        │약전)                   │

│      │              │                      │                        │고무마개(대한민국약전)  │

│      │              │                      │                        │PE(대한민국약전)        │

├───┼───────┼───────────┼────────────┼────────────┤

│      │첨부          │성분명(기준규격)      │                        │첨부용제 용기 및 마개   │

│      │용제          │생리식염주사액(대한   │                        │유리바이알(유럽약전)    │

│      │              │민국약전)             │                        │고무마개(대한민국약전)  │

│      │              │                      │                        │PE(대한민국약전)        │

└───┴───────┴───────────┴────────────┴────────────┘

1) 공정명칭은 종균주 배양, 원료수집, 세포채취 또는 유전자조작 등으로부터 시작하여 단위공정이 누락되지 않도록 구체적으로 기재한다.

2) 각 공정별로 투입ㆍ사용되는 모든 원료(시약, 용매 등)의 목적, 명칭, 사용량 등을 기재한다.

3) 공정과정은 공정 주요내용, 주요조건, 생산규모 등을 구체적으로 기재한다.

4) 비고에는 1), 2), 3)이외에 이 규정에 따라 기재하도록 정한 내용을 기재한다.

5) 원료는 해당 공정에 사용되는 주요 원료(시약, 용매 등)를 의미하며 이러한 원료의 기원으로 세포 또는 균주의 유래, 사용 숙주 및 벡터계의 종류, 구조유전자 획득방법, 배지의 명칭 등을 구체적으로 기재한다. 아울러 효능ㆍ효과를 직ㆍ간접적으로 발현한다고 기대되는 원료(예: 인터페론 감마 등)의 경우에는 제조원(소재지 포함)을 표기한다.  필요한 경우 별첨으로 구분하여 작성한다.

6) 제조단위가 구분되는 경우와 공정 중 생산된 반제품을 보관하는 경우 반드시 보관용기, 보관조건, 저장기간을 기재한다.

7) 직접 용기에 충전하는 공정의「비고」란에는 직접 용기ㆍ포장의 재질을 기재하여야 하며 마지막 공정의「공정명칭」은 "포장"으로 기재한다.

8) 첨부용제를 포함하는 경우 그 성분, 규격 및 용기의 규격을 기재하여야 한다.

2. 작성 예시(참고자료)

┌───┬──────┬────────────┬───────────────┬────────┐

│공정  │공정 명칭   │원료ㆍ시약ㆍ용매 등     │공정과정                      │비고            │

│번호  │            │                        │                              │                │

├───┼──────┼────────────┼───────────────┼────────┤

│1     │종균주 배양 │a.균주: ☆☆            │ b를 c에 접종하여 37℃ & 5%   │a균주, b세포의  │

│      │            │b.세포: △△            │CO2 배양기에서 ○일간 배양하  │기원            │

│      │            │c.세포배양배지: ○○    │고 a를 배양한 세포에 접종,    │c, d 배지의 조  │

│      │            │d.바이러스배양배지: ◎◎│배양하고 세포를 수확한다. 수  │성              │

│      │            │e.용제: □□□(  mL)    │확된 세포를 원심분리하고 저   │종균주 보관조건 │

│      │            │                        │장배지로 재부유시킨 후        │제조자 명칭(소  │

│      │            │                        │Freeze-thaw을 통해 바이러스   │재지)           │

│      │            │                        │를 유리시키고, 원심분리 또는  │                │

│      │            │                        │멤브레인필러를 통해 ○mL 씩   │                │

│      │            │                        │을 분주하여 종균주를 만든다   │                │

│      │            │                        │(배양크기, 회수량)            │                │

├───┼──────┼────────────┼───────────────┼────────┤

│2     │상용균주    │f.균주: 공정1의 종균    │ ○mL의 f를 이용하여 공정 1   │상용균주 보관조 │

│      │배양        │b.세포: △△            │의 과정과 동일하게 제조하여   │건              │

│      │            │c.세포배양배지: ○○    │상용균주를 만든다(배양크기,   │제조자 명칭(소  │

│      │            │d.바이러스배양배지: ◎◎│회수량)                       │재지)           │

│      │            │e.용제: □□□(  mL)    │                              │                │

├───┼──────┼────────────┼───────────────┼────────┤

│3     │종세포주    │g.세포: ☆☆            │ g를 h에 접종하여 37℃, 5%    │a 세포주의 기원 │

│      │배양        │h.배지: ○○            │CO2배양기에서 ○일간 배양하고 │h 배지의 조성   │

│      │            │i.세포분리용매: △△    │i용액으로 세포를 분리, 원심   │종세포주 보관조 │

│      │            │j.용제: □□( mL)       │분리 후 침전된 세포만을 세포  │건              │

│      │            │                        │저장배지로 재현탁 시키고 세   │제조자명칭(소재 │

│      │            │                        │포농도를 ○%로 맞추어 ○mL씩  │지)             │

│      │            │                        │을 cryogenic vial에 넣어 보   │                │

│      │            │                        │관한다.(배양크기, 회수량)     │                │

├───┼──────┼────────────┼───────────────┼────────┤

│4     │상용세포주  │k.세포: 공정3의 종세포  │ k를 공정 3의 과정과 동일하게 │상용세포주 보관 │

│      │ 배양       │h.배지: ○○            │처리하여 상용세포주를 ○mL씩  │조건            │

│      │            │i.세포분리용매: △△    │을 cryogenic vial에 넣어 보   │제조자명칭(소재 │

│      │            │j.용제: □□( mL)       │관한다.(배양크기, 회수량)     │지)             │

├───┼──────┼────────────┼───────────────┼────────┤

│5     │원액 제조   │l.균주: 공정2의 상용균주│ l과 m을 이용하여 공정1과 동  │원액 보관조건   │

│      │            │m.세포: 공정4의 상용세포│일한 공정을 거쳐 원액을 얻는  │제조자 명칭(소  │

│      │            │c.세포배양배지: ○○    │다(배양크기, 회수량)          │재지)           │

│      │            │d.바이러스배양배지: ◎◎│                              │                │

│      │            │e.용제: □□□(  mL)    │                              │                │

└───┴──────┴────────────┴───────────────┴────────┘

┌───┬──────┬──────────────┬───────────────┬─────────┐

│공정  │공정 명칭   │원료ㆍ시약ㆍ용매 등         │공정과정                      │비고              │

│번호  │            │                            │                              │                  │

├───┼──────┼──────────────┼───────────────┼─────────┤

│6     │정제        │n.주성분: 공정5의 원액      │ n을 초원심분리, ○○칼럼을   │                  │

│      │            │                            │통해 정제한다.                │                  │

├───┼──────┼──────────────┼───────────────┼─────────┤

│7     │바이러스    │o.주성분: 공정6의 원액      │ p를 최종농도 □%가 되도록 o  │                  │

│      │불활화      │p.불활화제: □□□          │를 교반하면서 첨가한 다음     │                  │

│      │            │                            │○℃, ○시간동안 교반한다.    │                  │

├───┼──────┼──────────────┼───────────────┼─────────┤

│8     │정제2       │q.주성분: 공정7의 원액      │ n을 초원심분리, ○○칼럼을   │                  │

│      │            │                            │통해 정제한다.                │                  │

├───┼──────┼──────────────┼───────────────┼─────────┤

│9     │흡착        │r.주성분: 공정8의 원액      │ r을 s와 혼합하여 교반하면서  │                  │

│      │            │s.흡착제: ○○              │흡착시킨다.                   │                  │

├───┼──────┼──────────────┼───────────────┼─────────┤

│10    │최종원액 제 │t.주성분: 공정9의 원액      │ t를 u와 혼합하여 최종함량이  │                  │

│      │조          │u.희석액: ○○              │○㎍/㎖가 되도록 희석하고 v,  │최종원액 보관조   │

│      │            │v.보존제: △△              │w를 첨가하여 ○℃, ○시간 교  │건                │

│      │            │w.안정제: □□              │반하여 최종원액을 얻는다.(제  │                  │

│      │            │                            │조크기, 제조량)               │                  │

├───┼──────┼──────────────┼───────────────┼─────────┤

│11    │충진        │x.주성분: 공정10의 최종원액 │ x를 바이알에 분병하여 고무   │                  │

│      │            │                            │전으로 타전한다.              │용기:보로실리케   │

│      │            │                            │                              │이트              │

│      │            │                            │                              │마개: 클로로      │

│      │            │                            │                              │부칠              │

│      │            │                            │                              │rubber            │

├───┼──────┼──────────────┼───────────────┼─────────┤

│12    │동결건조    │y.주성분: 공정11의 바이알   │ y를 동결건조시킨 후 완전 타  │                  │

│      │            │                            │전하고 캡핑한다.              │                  │

├───┼──────┼──────────────┼───────────────┼─────────┤

│13    │포장        │z.공정12의 바이알           │ z ○개와 a ○개를 함께 포장  │직접포장용기 및   │

│      │            │a.첨부물: 주사용수 mL       │한다.                         │마개              │

│      │            │                            │                              │갈색유리바이알    │

│      │            │                            │                              │(대한민국약전)    │

│      │            │                            │                              │고무마개(대한민   │

│      │            │                            │                              │국약전)           │

│      │            │                            │                              │PE(대한민국약전)  │

├───┼──────┼──────────────┼───────────────┼─────────┤

│14    │첨부        │성분명(기준규격)            │                              │첨부용제 용기 및  │

│      │용제        │생리식염주사액(대한민국약전)│                              │마개              │

│      │            │                            │                              │유리바이알(유럽약 │

│      │            │                            │                              │전)               │

│      │            │                            │                              │고무마개(대한민국 │

│      │            │                            │                              │약전)             │

│      │            │                            │                              │PE(대한민국약전)  │

└───┴──────┴──────────────┴───────────────┴─────────┘

※ 단위공정별로 수행되는 공정검사에 대한 주요검사항목 및 검사방법은 비고란에 기재한다.

┌───┬───────┬──────────────┬──────────────┬───────────┐

│공정  │공정 명칭     │원료ㆍ시약ㆍ용매 등         │공정과정                    │비고                  │

│번호  │              │                            │                            │                      │

├───┼───────┼──────────────┼──────────────┼───────────┤

│1     │공혈자 선별   │                            │헌혈자 신분확인 및 헌혈     │공정1~3은 채혈업무에  │

│      │              │                            │적격여부를 확인하고 문진을  │적합한 시설?장비를   │

│      │              │                            │실시한다.                   │갖춘 장소(예: 헌혈의  │

│      │              │                            │                            │집, 헌혈 차량 등)에서 │

│      │              │                            │                            │수행                  │

├───┼───────┼──────────────┼──────────────┼───────────┤

│2     │채혈부위 소독 │a. O% △△과 O% □□        │소독요구사항을 준수하여 a   │                      │

│      │              │b. O% △△과 O% ▽▽        │또는 b로 헌혈자의           │                      │

│      │              │                            │채혈부위를 차례로 소독한다. │                      │

├───┼───────┼──────────────┼──────────────┼───────────┤

│3     │검사용 검체   │c. OO 검체 채혈관           │헌혈자 확인 후              │채혈량: OO±OmL       │

│      │수집 및 채혈  │d. 혈액백                   │정맥천자하여 c에 검사용     │직접포장용기 및 마개  │

│      │              │                            │검체를 수집하고 d에         │혈액백(의료기기       │

│      │              │                            │채혈한다.                   │기준규격)             │

├───┼───────┼──────────────┼──────────────┼───────────┤

│4     │운송          │e. 공정3에서 수집된 ○○    │e, f를 채혈장소에서         │운송조건:             │

│      │              │f. 공정3에서 수집된 검사용  │혈액제제 제조소로 운송한다. │혈액(검체)운송상자에  │

│      │              │검체                        │f를 혈액제제 제조소에서     │혈액 또는 검체를      │

│      │              │                            │혈액검사소로 운송한다.      │필요한 경우 냉매제와  │

│      │              │                            │                            │함께 운송             │

│      │              │                            │                            │OO 보관조건 : O~O℃,  │

│      │              │                            │                            │O시간 이내(필요시     │

│      │              │                            │                            │교반)                 │

├───┼───────┼──────────────┼──────────────┼───────────┤

│5     │농축          │e. 공정3에서 수집된 ○○    │e는 원심분리(O~Og, O분,     │혈액제제 제조소       │

│      │              │                            │O~O℃)한 후 혈장추출기를    │제조자 명칭(소재지)   │

│      │              │                            │사용하여 상층의 혈장을 제   │                      │

│      │              │                            │거하여 ◇◇를 제조한다.     │                      │

├───┼───────┼──────────────┼──────────────┼───────────┤

│6     │백혈구        │g. 공정 5에서 제조된 ◇◇   │g에 h를 첨가하고 백혈구여   │                      │

│      │여과제거      │h. XX                       │과필터를 사용하여 백혈구를  │                      │

│      │              │                            │여과제거하여 ☆☆를 제조한  │                      │

│      │              │                            │다.                         │                      │

├───┼───────┼──────────────┼──────────────┼───────────┤

│7     │세척          │i. 공정6에서 제조된 ☆☆    │i는 OO, OOO, OOOO을 사용하  │                      │

│      │              │j. 세척액 : XXXX            │여 j와 혼합 후, 원심분리    │                      │

│      │              │                            │(O~Og, O분, O~O℃)로 O회    │                      │

│      │              │                            │세척하여 ◎◎를 제조한다.   │                      │

├───┼───────┼──────────────┼──────────────┼───────────┤

│8     │공혈자의      │f. 공정3에서 수집된 검사용  │f는 혈액관리법 시행규칙에   │            │

│      │혈액매개      │검체                        │정의된 혈액 적격여부 검사   │HBsAg 검사,           │

│      │감염인자 검사 │                            │항목에 대해 검사를          │HBV 핵산증폭검사,     │

│      │              │                            │실시한다.                   │Anti-HCV 검사,        │

│      │              │                            │                            │HCV 핵산증폭검사,     │

│      │              │                            │                            │Anti-HIV 검사,        │

│      │              │                            │                            │HIV 핵산증폭검사,     │

│      │              │                            │                            │Anti-HTLV-I/II(혈장   │

│      │              │                            │                            │성분 제외),           │

│      │              │                            │                            │매독검사,             │

│      │              │                            │                            │간기능검사(ALT검사)(  │

│      │              │                            │                            │수혈용만 해당)        │

├───┼───────┼──────────────┼──────────────┼───────────┤

│9     │혈액형 검사   │f. 공정3에서 수집된 검사용  │f는 혈액형검사기구를        │            │

│      │              │검체                        │사용하여 혈액형 검사를      │ABO 혈액형 검사,      │

│      │              │                            │실시한다.                   │RhD 혈액형 검사       │

├───┼───────┼──────────────┼──────────────┼───────────┤

│10    │적혈구 항체   │f. 공정3에서 수집된 검사용  │f는 비예기항체 검사기구를   │            │

│      │선별검사      │검체                        │사용하여 적혈구 항체        │비예기항체 선별검사   │

│      │              │                            │선별검사를 실시한다.        │                      │

├───┼───────┼──────────────┼──────────────┼───────────┤

│11    │라벨          │k. 공정7의 ◎◎혈액백       │k에 혈액제제 라벨을         │                      │

│      │              │                            │부착한다.                   │                      │

└───┴───────┴──────────────┴──────────────┴───────────┘

※ 신청품목의 제조에 사용된 공정만을 선별 및 추가할 수 있고, 단위공정별로 수행되는 공정검사에 대한 주요검사항목 및 검사방법은 비고란에 기재한다.

┌───┬──────┬──────────────┬────────────┬───────────┐

│공정  │공정 명칭   │원료ㆍ시약ㆍ용매 등         │공정과정                │비고                  │

│번호  │            │                            │                        │                      │

├───┼──────┼──────────────┼────────────┼───────────┤

│1     │원료수집    │a.주성분: 신선동결혈장      │a를 ○분을 모아 혈장백  │원료(혈장) 기원       │

│      │            │b.용제: ○○(  mL)          │을 개봉하여 수집 탱크에 │제조소 명칭(소재      │

│      │            │                            │pooling한다.(pooling크  │지)                   │

│      │            │                            │기)                     │                      │

├───┼──────┼──────────────┼────────────┼───────────┤

│2     │에탄올분획○│c.주성분: 공정1의 혈장      │c에 ○% d와 e를 첨가하  │                      │

│      │            │d.용매: 에탄올              │여 pH, ○시간동안 냉에  │제조소 명칭(소재      │

│      │            │e.완충제: ○○○            │탄올 분획법으로 분획하  │지)                   │

│      │            │                            │고 여과하여 침전물을 분 │                      │

│      │            │                            │리한다.                 │                      │

├───┼──────┼──────────────┼────────────┼───────────┤

│3     │에탄올분획○│f.주성분: 공정2의 여액      │f에 ○% d와 e를 첨가하  │                      │

│      │            │d.용매: 에탄올              │여 pH, ○시간동안 냉에  │분획침전물 보관       │

│      │            │e.완충제: ○○○            │탄올 분획법으로 분획하  │조건                  │

│      │            │                            │고 여과하여 침전물을 분 │제조소 명칭(소재      │

│      │            │                            │리한다.                 │지)                   │

├───┼──────┼──────────────┼────────────┼───────────┤

│4     │용해        │g.주성분: 공정3의 침전물    │g를 ○%의 h가 함유된  i │원료의 기원           │

│      │            │h.등장화제: ○○○          │를 첨가하여 ○시간동안  │                      │

│      │            │i.용제: ○○○              │교반한다.               │                      │

├───┼──────┼──────────────┼────────────┼───────────┤

│5     │여과        │j.성분: 공정4의 원액        │j를 칼럼을 통해 여과시  │                      │

│      │            │                            │킨다.                   │                      │

├───┼──────┼──────────────┼────────────┼───────────┤

│6     │농축        │k.주성분: 공정5의 원액      │k를 ○○기준으로 농축시 │                      │

│      │            │h.등장화제: ○○○          │킨다.                   │                      │

│      │            │i.용제: ○○○              │                        │                      │

├───┼──────┼──────────────┼────────────┼───────────┤

│7     │정제        │l.주성분: 공정6의 원액      │l에 m, n을 첨가하여 정  │원획분 보관조건       │

│      │            │m.정제 농축제: ○○○       │제하고 원획분을 회수한  │                      │

│      │            │n.pH조정제: ○○            │다.                     │                      │

├───┼──────┼──────────────┼────────────┼───────────┤

│8     │최종원액    │o.주성분: 공정7의 원획분    │o에 p∼s를 첨가하여 ○% │최종원액 보관조       │

│      │제조        │p.등장화제: ○○○          │농도의 최종원액을 제조  │건                    │

│      │            │q.부형제: ○○○            │한다.                   │                      │

│      │            │r.안정제: ○○○            │                        │                      │

│      │            │s.용제: ○○○              │                        │                      │

├───┼──────┼──────────────┼────────────┼───────────┤

│9     │여과        │t.주성분: 공정8의 최종원액  │ t를 제균여과한다.      │공정검사 항목(법)     │

├───┼──────┼──────────────┼────────────┼───────────┤

│10    │충전        │u.주성분: 공정9의 최종원액  │u를 정해진 양만큼 바이  │용기: 보로실리케      │

│      │            │                            │알에 충전한다.          │이트                  │

│      │            │                            │                        │마개: 클로로 부       │

│      │            │                            │                        │칠 rubber             │

├───┼──────┼──────────────┼────────────┼───────────┤

│11    │바이러스    │v.주성분: 공정10의 바이알   │v를 ○℃에서 ○시간 저  │                      │

│      │불활화      │                            │온 열처리한다.          │                      │

├───┼──────┼──────────────┼────────────┼───────────┤

│12    │포장        │w.공정11의 바이알           │w를 ○개 단위로 박스포  │직접포장용기 및 마개  │

│      │            │                            │장한다.                 │갈색유리바이알(대     │

│      │            │                            │                        │한민국약전)           │

│      │            │                            │                        │고무마개(대한민국약전 │

│      │            │                            │                        │)                     │

│      │            │                            │                        │PE(대한민국약전)      │

├───┼──────┼──────────────┼────────────┼───────────┤

│13    │첨부        │성분명(기준규격)            │                        │첨부용제 용기 및 마개 │

│      │용제        │생리식염주사액(대한민국약전)│                        │유리바이알(유럽약전   │

│      │            │                            │                        │)                     │

│      │            │                            │                        │고무마개(대한민국약전 │

│      │            │                            │                        │)                     │

│      │            │                            │                        │PE(대한민국약전)      │

└───┴──────┴──────────────┴────────────┴───────────┘

※ 단위공정별로 수행되는 공정검사에 대한 주요검사항목 및 검사방법은 비고란에 기재한다.

┌───┬──────┬──────────────┬────────────────┬────────┐

│공정  │공정 명칭   │원료ㆍ시약ㆍ용매 등         │공정과정                        │비고            │

│번호  │            │                            │                                │                │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│1     │마스터      │a.생산세포: ○○○ 벡터를   │생산세포 a를 만들어 b에   │          │

│      │세포은행의  │이용하여 형질전환된 □□    │접종한 다음 37±1℃에서   │제조자 명칭     │

│      │구축        │□세포                      │배양하여 마스터 생산세포주를    │(소재지)        │

│      │            │                      │얻는다(배양크기).               │                │

│      │            │b.사용배지: ○○○          │※ 마스터 세포은행의 로트번호,  │                │

│      │            │                            │제조일자, 보관조건              │                │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│2     │제조용      │c.주성분: 공정1의 생산세    │1바이알의 생산세포 c를 b에 접   │제조자 명칭     │

│      │세포은행의  │포                          │종하여 37±1℃에서  배양  │(소재지)        │

│      │제조        │b.사용배지: ○○○          │하여 제조용 생산세포주를 얻는   │                │

│      │            │                            │다(배양크기).                   │                │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│3     │종배양      │d.주성분: 공정2의 생산세포  │1바이알의 생산세포 d를 b에 접   │<공정관리 항목  │

│      │            │b.사용배지: ○○○          │종하여 37±1℃, ○시간동안 배   │및 기준>        │

│      │            │                            │양한다(배양크기, 배양용기).     │                │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│4     │본배양      │e.주성분: 공정3의 세포      │e를 f에 접종하여 37±1℃, ○시  │<공정관리 항목  │

│      │            │f.사용배지: ○○○          │간동안 배양한다(배양크기, 배양  │및 기준>        │

│      │            │                            │용기).                          │                │

│      │            │                            │※ 주요 공정변수를 표 양식으로  │                │

│      │            │                            │기재할 수 있다.                 │                │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│5     │회수        │g.주성분: 공정4의 배양액    │g를 연속 원심분리하여 세포배양  │<공정관리 항목  │

│      │            │h.안정제: ○○○            │액과 세포를 분리한다. 이 세포   │및 기준>        │

│      │            │i.등장화제: ○○○          │배양액에 h, j를 가한다.         │                │

│      │            │                            │※ 해당하는 경우, 회수액 보관   │                │

│      │            │                            │용기, 보관조건, 저장기간        │                │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│6     │정제 1      │j.주성분: 공정5 세포배양    │k(소수성 수지)을 충전한 칼럼을  │<공정관리 항목  │

│      │(정제       │액                          │l.1로 평형시키고, j를 흡착시킨  │및 기준>        │

│      │공정명)     │k.고정상: ○○○            │뒤 l.2를 이용하여 ○○를 분리   │                │

│      │            │l.완충액:                   │한다.                           │                │

│      │            │l.1. 평형완충액: ○○○     │※ 주요 공정변수를 표 양식으로  │                │

│      │            │l.2. 용리완충액: ○○○     │기재할 수 있다.                 │                │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│7     │정제 2      │m.주성분: 공정6의 ○○○    │n(음이온 교환수지)를 충전한 칼  │<공정관리 항목  │

│      │(정제       │n.고정상: ○○○            │럼을 o.1로 평형시키고, m을 흡   │및 기준>        │

│      │공정명)     │o.완충액:                   │착시킨뒤 o.2를 이용하여 ○○를  │                │

│      │            │o.1. 평형완충액: ○○○     │분리한다.                       │                │

│      │            │o.2. 용리완충액: ○○○     │                                │                │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│8     │정제 3      │p.주성분: 공정7의 ○○○    │p를 농축하고 r로 교환한 후 q    │<공정관리 항목  │

│      │(정제       │q.고정상: ○○○            │(크기배제 수지)에 통과시켜 ○   │및 기준>        │

│      │공정명)     │r.완충액: ○○○            │○를 분리한다.                  │                │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│9     │원액의 제조 │s.주성분: 공정8의 ○○○    │s를 0.22㎛ 무균필터로 여과하여  │제조자 명칭     │

│      │            │                            │원액을 제조한다. 이 원액은 2~   │(소재지)        │

│      │            │                            │8℃에서 ○일간 보관 가능하다.   │*항체-약물 결   │

│      │            │                            │※ 원액 보관용기(재질)          │합체의 경우,    │

│      │            │                            │                                │항체의 시험항   │

│      │            │                            │                                │목 및 기준 기   │

│      │            │                            │                                │재              │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│10    │최종원액의  │t.주성분: 공정9의 원액      │t에 u, v 를 가하여 pH를 ○.○   │최종원액        │

│      │제조        │u.pH 조정제: ○○○         │로 조정하고 0.22㎛ 무균필터로   │보관조건        │

│      │            │v.부형제: ○○○            │여과한다.(제조규모)             │제조자 명칭     │

│      │            │                            │                                │(소재지)        │

│      │            │                            │                                │<공정관리 항목  │

│      │            │                            │                                │및 기준>        │

│      │            │                            │                                │*최종원액에서   │

│      │            │                            │                                │실시간 출하승   │

│      │            │                            │                                │인으로 품질관   │

│      │            │                            │                                │리를 수행하는   │

│      │            │                            │                                │경우, 해당 시   │

│      │            │                            │                                │험항목 및 기준  │

│      │            │                            │                                │기재            │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│11    │충전 및     │w.주성분: 공정10의 최종원액 │w를 정해진 양만큼 바이알에 충   │용기: 유리      │

│      │동결건조    │                            │전한 후 동결 건조한다.(충전량)  │바이알 또는     │

│      │            │                            │또는, x를 정해진 양만큼 카트리  │카트리지,       │

│      │            │                            │지에 충전한다.                  │보로            │

│      │            │                            │                                │실리케이트(대   │

│      │            │                            │                                │한민국약전)     │

│      │            │                            │                                │마개: 클로로    │

│      │            │                            │                                │부칠 rubber     │

│      │            │                            │                                │제조자 명칭     │

│      │            │                            │                                │(소재지)        │

│      │            │                            │                                │<공정관리 항목  │

│      │            │                            │                                │및 기준>        │

│      │            │                            │                                │*충전 공정에서  │

│      │            │                            │                                │실시간 출하승   │

│      │            │                            │                                │인으로 품질관   │

│      │            │                            │                                │리를 수행하는   │

│      │            │                            │                                │경우, 해당 시   │

│      │            │                            │                                │험항목 및 기준  │

│      │            │                            │                                │기재            │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│11-1  │펜 조립     │x.주성분: 공정11의 최종원   │충전된 카트리지를 이용하여 펜   │제조자 명칭     │

│      │(해당       │액                          │을 조립한다.                    │(소재지)        │

│      │하는 경우)  │                            │                                │                │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│12    │라벨 및     │y.주성분: 공정11의 바이알   │y를 z, a’와 함께 10개 단위로   │제조자 명칭     │

│      │포장        │z.첨부물: 주사용수          │종이박스 포장한다.              │(소재지)        │

│      │            │a’.첨부물: 주사침          │                                │<공정관리 항목  │

│      │            │                            │                                │및 기준>        │

├───┼──────┼──────────────┼────────────────┼────────┤

│13    │첨부        │성분명(기준규격)            │                                │첨부용제 용기   │

│      │용제        │생리식염주사액(대한민국약전)│                                │및 마개         │

│      │            │                            │                                │유리바이알(유   │

│      │            │                            │                                │럽약전)         │

│      │            │                            │                                │고무마개(대     │

│      │            │                            │                                │한민국약전)     │

│      │            │                            │                                │PE(대한민국약전)│

└───┴──────┴──────────────┴────────────────┴────────┘

 ※ 단위공정별로 수행되는 공정검사에 대한 주요검사항목 및 검사방법은 비고란에 기재한다.

※ 제조공정 흐름도, 배치 정의, 동물유래성분, 배지 조성, 완충액 조성, 재가공(해당되는 경우), 펜 모양 및 구조 등 표 안에 기술하기 어려운 내용은 첨부로 기재한다.

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별표 0005: 사용상의 주의사항 중 전문가를 위한 정보 작성요령(제17조제1항 관련)

[별표 5의2] 

사용상의 주의사항 중 전문가를 위한 정보 작성요령

(제17조제1항 관련)

Ⅰ. 기본사항

1. 해당 의약품에 대하여 거짓이나 오해할 우려가 있는 사항은 기재하여서는 아니 되며, 허가된 범위에서 충분히 객관성이 있는 내용만을 기재한다.

2. 허가사항 또는 첨부 문서를 변경하는 경우, 그 내용의 삭제 또는 변경은 객관적이고 충분한 근거가 있어야 한다.

3. 예외적인 자료 등을 일반적 사실인 것처럼 표현하지 않는다.

4. 원칙적으로 제품명 기재 대신 대명사(예: ‘이 약’)의 사용을 권장한다. 제품명의 기재가 불가피한 경우는 예외적으로 인정할 수 있다.

5. 의ㆍ약학적으로 공인된 범위 내에서 시험결과, 과학적인 근거에 따라 신뢰성이 높다고 판단되는 문헌 등에 근거하여 정확하게 기재한다.

Ⅱ. 기재방법

1. 약리작용 정보

 가. 임상적용에 있어 효능ㆍ효과와의 관계가 충분히 밝혀진 약리작용에 대하여 기재한다.

 나. 유효성분과 관련된 해당 수용체가 밝혀진 경우, 수용체와의 친화력, 작용 관계(예 길항 또는 효현), 관련 효소계에 대한 작용 내용 등을 기재한다.

 다. 생체외시험(in vitro)자료 또는 동물시험(in vivo)자료를 설명하거나 인용할 경우, 세포의 종류 또는 실험동물의 종류 등을 명기하여야 하며, 그 실험의 결과가 인체에 대한 안전성ㆍ유효성 등을 보장하는 것처럼 표현하지 않는다.

 라. 작용기전이 알려져 있지 않다면 정보가 없다고 기술한다.

2. 약동학적 정보

 가. 사람에서의 흡수, 분포, 대사, 배설에 관한 자료를 기재하는 것을 원칙으로 하며, 아래 사항을 참고하여 기재한다. 필요한 경우 동물시험 또는 생체외시험결과를 추가로 기재한다.

 ?흡수: 유효성분의 흡수의 특성을 나타내는 최고혈중농도 도달시간 (Tmax) 등의 기본적인 약동학적 정보, 생체이용률, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC) 및 최고혈중농도(Cmax)에 영향을 미치는 약물 등에 대한 구체적인 약동학적 정보를 기재한다.

 ?분포: 평균 분포용적 (Vd), 단백결합 정도, 태반이나 혈액-뇌-관문 통과 여부에 대한 분포 범위, 정액 또는 유즙 분포 정도 등에 대한 정보를 기재한다.

 ?대사 및 배설: 대사 부위와 경로, 주요 대사체 정보, 대사체의 약리학적 활성 정도, 청소율, 소실 반감기(t1/2), 배설경로 등에 대한 정보를 기재한다.

 나. 약동학 시험 대상이 건강한 사람인지 질환을 가지고 있는 환자 대상인지를 구분하여 기재한다. 또한 특정 집단(예; 소아, 고령자, 성별, 유전적 다형성, 인종 등) 및 특수한 상태 (예; 간 기능 저하 환자, 신 기능 저하 환자)와 관련된 구체적 약동학 정보를 기재한다.

 다. 혈중 약물 모니터링 (Therapeutic Drug level Monitoring; TDM)이 필요한 의약품의 경우, 용법ㆍ용량에서 권장한 분석법으로 실시한 약동학적 결과 정보를 기재한다.

 라. 약물 소실의 선형성 또는 비선형성 약동학적 특성과 관련하여, 투여량 범위에서 시간에 따른 혈중 농도의 비례 정도를 기재한다. 

3. 임상시험 정보

 가. 해당 의약품 투여에 따른 임상시험성적에 기초하여 기재한다.

 나. 허가된 효능ㆍ효과 및 용법ㆍ용량을 입증할 수 있는 주요 임상시험을 중심으로 다음의 사항을 포함하여 기재하며, 유효성 결과를 그래프 또는 도표로 요약 정리할 수 있다.

 ?임상시험 디자인 (예; 비교, 무작위배정, 이중맹검 여부 등)

 ?대상 환자 : 임상시험에 참여한 환자의 전반적인 인구학적 배경(예; 연령, 질병정도, 동반질환, 성, 인종 등) 및 참여 환자수

 ?투여 방법 : 투여 용량, 투여 횟수, 투여 방법, 병용요법 등

 ?시험 결과 : 임상적, 통계적 의미를 갖는 주요 평가변수에 대한 결과

 다. 다른 의약품과의 비교 자료를 기재하는 경우에는, 정밀하고 객관적으로 실시된 임상시험 자료에 근거해야하며, 비교 대상 의약품은 유효성분의 일반명으로 한다.

 라. 국내에서 실시한 별도의 임상시험 결과가 있는 경우, (예; 가교자료 또는 가교시험) 국내 임상시험에서의 유효성 결과를 기재한다. 안전성 결과는 사용상주의사항 중 ‘이상사례’ 항목에 기재하도록 한다. 

 마. 허가되지 않은 효능ㆍ효과에 대하여 유효성을 암시하는 임상시험결과는 기재하지 않는다.

4. 비임상 정보

 가. 약물개발단계에서 실시한 안전성 약리시험, 반복투여독성시험, 유전독성시험, 생식발생독성시험, 발암성시험 등에 대하여 시험동물, 투여용량 범위, 투여기간, 동물에서 관찰된 증상을 기재한다. 필요한 경우 기타 독성(국소독성시험 등)에 대한 정보도 추가하여 기재한다.

 나. 발암성시험의 경우, 동물에서의 투여용량이 사람에서의 노출정도를 고려하였을 때 몇배에 해당하는 용량인지에 대한 정보도 기재한다.

5. 비교동등성 입증 정보(동등생물의약품의 경우)

 가. 대조약의 제품명(성분명) 등 정보를 기재한다.

 나. 약리작용, 약동학, 임상시험, 비임상정보에 대하여 대조약의 정보가 있는 경우 기재한다

 다. 대조약과 비교한 약동학시험 및 임상시험 결과(면역원성 포함)와 동등성에 대한 결론을 기재한다.

별표 0006: 심사자료와 국제공통기술문서 제출자료 목록 비교(제8조제2항 관련)

[별표 6] 심사자료와 국제공통기술문서 제출자료 목록 비교(제8조제2항 관련)

┌──────────────────┬────────────────────────┐

│심사자료의 종류(제6조 관련)         │국제공통기술문서의 제출자료(제8조 관련)         │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관  │제1부(신청내용 및 행정정보)                     │

│한 자료                             ├────────────────────────┤

│                                    │1.2. 제조판매(수입)품목허가신청서 사본          │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │1.3. 품목허가신청 자료의 수집?작성업무를 총괄하│

│                                    │는 책임자에 대한 정보 및 진술?서명 자료        │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │1.4. 품목허가신청 자료의 번역책임자의 진술 및   │

│                                    │서명 자료(외국어 자료에 한함)                   │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │1.8. 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1  │

│                                    │항에 의한 제출자료                              │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │1.9. 자료사용 허락, 양도·양수 계약서, 위·수탁 │

│                                    │계약서 등 증명서류(해당되는 경우에 한함)        │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │1.10. 비임상시험, 임상시험 등 자료제출 증명서   │

│                                    │(해당되는 경우에 한함)                          │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │1.11. 첨부문서(안)                              │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │1.12. 기타                                      │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │제2부(자료개요 및 요약)                         │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│2. 구조결정, 물리화학적 성질에 관   │제3부(품질평가자료)                             │

│한 자료(품질에 관한 자료)           │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 가. 원료의약품에 관한 자료         │3.2.S 원료의약품                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (1) 구조 또는 구성성분 등에 관한   │3.2.S.1 일반정보                                │

│  자료                              │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (2) 물리화학적·생물학적 성질에    │  3.2.S.1.1 명칭                                │

│관한 자료                           │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.S.1.2 구조                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.S.1.3 일반적 특성                         │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │3.2.S.3. 특성                                   │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.S.3.1 구조 및 기타특성                    │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.S.3.2 순도                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (3) 제조방법에 관한 자료(제조 중에 │3.2.S.2.제조                                    │

│사용되는 물질에 대한 자료 포함)     │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│(「의약품 등의 안전에 관한 규칙」   │  3.2.S.2.1 제조자                              │

│제4조제1항제7호에 의한 등록대상원   │                                                │

│료의약품의 경우 첨부자료)           │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.S.2.2 제조공정 및 공정관리                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.S.2.3 원료관리                            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.S.2.4 주요공정 및 중간체관리              │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.S.2.5 공정밸리데이션 및 평가              │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.S.2.6 제조공정개발                        │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (4) 기준 및 시험방법               │3.2.S.4. 원료의약품의 관리                      │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (5) 기준 및 시험방법에 관한 근거   │  3.2.S.4.1 기준                                │

│자료                                │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (6) 시험성적에 관한 자료           │  3.2.S.4.2 시험방법                            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.S.4.3 시험방법의 밸리데이션               │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.S.4.4  배치분석                           │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.S.4.5 기준설정근거                        │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (7) 표준품의 규격, 관리방법 및 설  │3.2.S.5. 표준품  또는 표준물질                  │

│정근거에 관한 자료                  │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (8) 용기 및 포장에 관한 자료       │3.2.S.6. 용기 및 포장                           │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 나. 완제의약품에 관한 자료         │3.2.P 완제의약품                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (1) 원료약품 및 그 분량에 관한 자  │3.2.P.1 완제의약품의 개요와 조성                │

│료                                  │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (2) 제조방법에 관한 자료           │3.2.P.2 개발경위                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.2.1 완제의약품의 조성                   │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.2.1.1 원료의약품                        │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.2.1.2 첨가제                            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.2.2 완제의약품                          │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.2.2.1 제제개발                          │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.2.2.2 과다투입량                        │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.2.2.3 물리화학적 및 생물학적 특성       │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.2.3 제조공정 개발                       │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.2.4 용기 및 포장                        │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.2.6 적합성                              │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│(「의약품 등의 안전에 관한 규칙」   │3.2.P.3 제조                                    │

│제4조제1항제6호에 따른 의약품 제조  ├────────────────────────┤

│및 품질관리 실시상황에 관한 자료)   │  3.2.P.3.1 제조자                              │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.3.2 배치조성                            │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.3.3 제조공정 및 공정관리                │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.3.4 주요공정 및 반제품 관리             │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.3.5 공정 밸리데이션 및 평가             │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │3.2.P.4 첨가제의 관리                           │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.4.1 기준                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.4.2 시험방법                            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.4.3 시험방법의 밸리데이션               │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.4.4 기준설정근거                        │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.4.5 사람 또는 동물 유래 첨가제          │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.4.6 새로운 첨가제                       │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (3) 기준 및 시험방법               │3.2.P.5 완제의약품의 품질관리                   │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (4) 기준 및 시험방법에 관한        │  3.2.P.5.1 기준                                │

│   근거자료                         │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (5) 시험성적에 관한 자료           │  3.2.P.5.2 시험방법                            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.5.3 시험방법의 밸리데이션               │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.5.4 배치분석                            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.5.5 불순물의 특성                       │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.5.6 기준설정근거                        │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │  3.2.P.2.5 미생물학적 특성                     │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (6) 표준품의 규격, 관리방법 및 설  │  3.2.P.6 표준품 또는 표준물질                  │

│정근거에 관한 자료                  │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (7) 용기 및 포장에 관한 자료       │3.2.P.7 용기 및 포장                            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│3. 안정성에 관한 자료               │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 가. 원료의약품에 관한 자료         │3.2.S.7. 안정성 자료                            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 나. 완제의약품에 관한 자료         │3.2.P.8. 안정성 자료                            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│4. 독성에 관한 자료                 │제4부 비임상시험자료(독성시험)                  │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │4.2.3 독성시험                                  │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 가. 단회투여독성시험자료           │4.2.3.1 단회투여독성시험                        │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 나. 반복투여독성시험자료           │4.2.3.2 반복투여독성시험                        │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 다. 유전독성시험자료               │4.2.3.3 유전독성시험                            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 라. 발암성시험자료                 │4.2.3.4 발암성시험                              │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 마. 생식발생독성시험자료           │4.2.3.5 생식·발생독성시험                      │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 바. 기타 독성시험자료              │4.2.3.7 기타 독성시험                           │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (1) 항원성시험                     │4.2.3.7.1 항원성시험                            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (2) 면역독성시험                   │4.2.3.7.2 면역독성시험                          │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│(3) 국소독성시험(국소내성시험포     │4.2.3.6 국소내성시험                            │

│함)                                 │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (4) 의존성                         │4.2.3.7.4 의존성                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ (5) 기타                           │4.2.3.7.7 기타                                  │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│5. 약리작용에 관한 자료             │제4부 비임상시험보고서(약리시험)                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │4.2.1 약리 시험                                 │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 가. 효력시험자료                   │4.2.1.1 1차 효력시험                            │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │4.2.1.2 2차 효력시험                            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 나. 안전성약리시험자료 또는 일반약 │4.2.1.3 안전성약리시험                          │

│리시험자료                          │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 다. 흡수, 분포, 대사 및 배설시험   │4.2.2 약동학 시험                               │

│자료                                │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │4.2.2.1 분석방법과 밸리데이션 보고서            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │4.2.2.2 흡수                                    │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │4.2.2.3 분포                                    │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │4.2.2.4 대사                                    │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │4.2.2.5 배설                                    │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 라. 기타 약리작용에 관한 자료      │4.2.1.4 약력학적 약물상호작용                   │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │4.2.2.6 약동학적 약물상호작용                   │

│                                    ├────────────────────────┤

│                                    │4.2.2.7 기타 약동학시험                         │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│6. 임상시험성적에 관한 자료         │제5부 임상시험결과보고서                        │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 가. 임상시험자료집                 │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │5.3.1 생물약제학 시험보고서                     │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │5.3.2 인체시료를 이용한 약동학과 관련된 시험 보 │

│                                    │고서                                            │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │5.3.3 약동학(PK) 시험보고서                     │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │5.3.4 약력학(PD) 시험 보고서                    │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │5.3.5 유효성과 안전성 시험 보고서               │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │5.3.6 시판후 사용경험에 대한 보고서             │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│                                    │5.3.7 증례기록서 양식과 개별 환자 목록          │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│ 나. 가교자료                       │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│7. 국내?외에서의 사용 및 허가현황  │1.5. 외국에서의 사용 상황 등에 관한 자료        │

│등에 관한 자료                      │                                                │

├──────────────────┼────────────────────────┤

│8. 기타 당해 의약품의 특성에 관한   │1.6. 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품  │

│자료                                │등의 특성에 관한 자료                           │

└──────────────────┴────────────────────────┘

별표 0007: 삭제

[별표 7]  삭제

별표 0008: 개발단계별 임상시험의 형태 및 종류(제25조제6호가목 관련)

[별표 8] 

개발단계별 임상시험의 형태 및 종류

(제25조제6호가목 관련)

 임상시험은 원하는 목적을 달성하기 위해 임상시험관리기준과 과학적 원칙에 따라 설계, 실시 및 분석되어야 하며, 각각의 임상시험계획서 및 결과보고서에는 그 목적을 명확하게 기술하여야 한다.

임상시험의 종류는 시험이 실시되는 시기에 따라 분류할 수도 있고, 임상시험의 목적에 따라 분류할 수도 있으며 의약품의 특성을 고려하여 다양한 형태의 임상시험으로 분류할 수 있다(표 1). 순차적으로 실시된 임상시험에서 이전에 실시된 임상시험의 결과는 추후에 실시될 임상시험의 계획에 영향을 미치며, 새로이 얻어진 임상시험의 결과에 따라 의약품의 개발 전략을 수정할 수도 있다.(예 치료적확증시험의 결과로 부가적인 임상약리시험을 실시)

표 1. 임상시험의 목적에 따른 임상시험의 종류

┌────────┬─────────────────┬─────────────────┐

│임상시험의 종류 │임상시험의 목적                   │예                                │

├────────┼─────────────────┼─────────────────┤

│임상약리 시험   │? 내약성평가                     │? 용량-내약성 임상시험           │

│                │                                  │                                  │

│                │? 약동학과 약력학 정의/서술      │? 단독과 반복투여에 따른 약동학/ │

│                │                                  │                                  │

│                │? 약물대사와 상호작용 조사       │   약력학 임상시험                │

│                │                                  │                                  │

│                │? 치료효과 추정                  │? 약물 상호작용 임상시험         │

├────────┼─────────────────┼─────────────────┤

│치료적 탐색     │? 목표적응증에 대한 탐구         │? 대리 약리학적 평가 또는 임상적 │

│임상시험        │                                  │                                  │

│                │? 후속시험을 위한 용량추정       │   평가방법을 사용하여 잘 정의된  │

│                │                                  │                                  │

│                │? 치료확증시험을 위한 시험설계,  │   소수의 환자에서의 비교적 단기  │

│                │                                  │간                                │

│                │                                  │                                  │

│                │   평가항목, 평가방법에 대한 근거 │   에 걸친 초기 임상시험          │

│                │                                  │                                  │

│                │   제공                           │? 용량-반응 탐색 임상시험        │

├────────┼─────────────────┼─────────────────┤

│치료적 확증     │? 유효성 입증/ 확증              │? 유효성확립을 위한 적절하고 잘  │

│임상시험        │                                  │                                  │

│                │? 안전성 자료 확립               │   통제된 임상시험                │

│                │                                  │                                  │

│                │? 임상적용을 위한 이익과 위험의  │? 무작위 배정에 의한 용량-반응   │

│                │                                  │                                  │

│                │   상대평가 근거 제공             │   임상시험                       │

│                │                                  │                                  │

│                │? 용량과 반응에 대한 관계 확립   │? 안전성 임상시험                │

│                │                                  │                                  │

│                │                                  │? 이환율/사망률을 위한 임상시험  │

│                │                                  │                                  │

│                │                                  │? 비교적 간단한 대규모 임상시험  │

│                │                                  │                                  │

│                │                                  │? 대조군을 이용한 비교 임상시험  │

├────────┼─────────────────┼─────────────────┤

│치료적 사용     │? 일반 또는 특정 대상군/환경에서 │? 대조군을 이용한 유효성 임상시험│

│임상시험        │                                  │                                  │

│                │   이익과 위험에 대한 이해        │? 이환율/사망률에 대한 임상시험  │

│                │                                  │                                  │

│                │? 흔하지 않은 이상반응 확인      │? 부가적인 평가항목에 대한 임상시│

│                │                                  │험                                │

│                │                                  │                                  │

│                │? 추천되는 용량을 확인           │? 비교적 간단한 대규모 임상시험  │

│                │                                  │                                  │

│                │                                  │? 약물경제학적 측면의 임상시험   │

└────────┴─────────────────┴─────────────────┘

임상시험에서 사용되는 제형은 의약품 개발 단계동안 사용가능 하도록 생체이용률을 포함한 자료를 적절히 갖추어야 하며, 용량 범위를 평가하는 일련의 시험에 사용되는 데 충분해야 할 것이다. 의약품 개발 중 다른 제형이 사용된다면 생물학적 동등성 시험이나 다른 방법을 통한 제형간의 상관성은 임상시험의 결과를 해석하는데 중요하다.

단계별 임상시험

임상시험의 단계는 흔히 4개의 단계로 분류하는데(제1상～제4상), 동일분류의 임상시험이 몇 단계에 걸쳐서 수행될 수 있기 때문에 단계별 임상시험은 임상시험 분류에 부적절할 수도 있다.(그림 1) 따라서 앞에서 언급한 임상시험의 목적에 따른 분류가 바람직하며, 각 단계별 임상시험 모두가 요구되는 것이 아니라 그 내용이 중요하다는 점을 인식하여야 한다. 또한 일부 약물의 개발 계획에서 전형적인 단계별 임상시험의 순서가 적절하지 않거나 필수적이지 않기 때문에 단계별 임상시험의 고정된 순서를 꼭 밟아야 하는 것도 아니다.(예, 임상약리시험은 전형적으로 제1상 임상시험 단계에서 실시되지만 많은 임상약리시험이 다른 세 임상시험 단계에서도 실시될 수 있으며, 이러한 시험들도 제1상 임상시험으로 명명됨) 그림 1에서 두 분류체계가 서로 밀접하나 다양한 관계를 가지고 있음을 보여주고 있다. 도표상의 원으로 표시되는 개개 임상시험의 분포는 임상시험의 종류가 임상시험의 단계(상)와 같은 의미가 아님을 나타내고 있다.

그림 1. 신약개발과정에서 임상시험의 단계(상)와 임상시험의 종류와의 관계

       (신약개발과정중 수행될 수 있는 원으로 표시되는 이상시험중에서 검은색 원으로 표시된 임상시험은 단계별 임상시험의 대표적인 형태이며, 각 단계별로 복수의 임상시험이 반드시 필요하다는 의미는 아니다.)

의약품 개발과정의 이상적인 형태는 소규모의 초기 임상시험으로부터 얻은 정보가 추후에 실시되는 대규모 치료적 확증적 임상시험을 계획하고 지원하는데 사용되는 것이 합리적이다. 신약을 효과적으로 개발하기 위해서는 개발 초기 단계에 임상시험용 의약품의 특성을 파악하고, 이에 근거하여 적절한 개발계획을 수립하여야 한다.

초기의 임상시험은 단기간의 안전성과 내약성에 대한 평가가 가능하게 하며, 약동학 및 약력학 정보를 제공하여, 초기 치료적 탐색 임상시험의 적절한 용량 범위와 투여 일정을 정하는데 필요한 정보를 제공하게 된다. 추후 치료적확증임상시험은 일반적으로 대규모 환자를 대상으로 장기간에 걸쳐 실시하며 개발하고자 하는 적응증에 따라 다양한 환자군이 포함될 수 있다. 용량-반응 정보는 모든 개발단계에서 얻어져야 하며 이는 초기 내약성 연구, 단기간의 약력학적 효과 및 대규모 유효성 임상시험등을 포함한다. 

개발 중 새로이 얻어진 정보에 따라 초기 단계와 같은 형태의 임상시험이 부가적으로 필요할 수도 있다. 예를 들어 나중에 실시되는 혈중농도에 대한 자료로부터 약물상호작용에 대한 추가 연구가 필요하거나, 나중에 실시되는 이상약물반응의 발생으로 인하여 새로운 용량설정을 위한 시험이나 비임상시험등 추가연구가 필요하게 될 수도 있다. 또한 새로운 적응증이나 약동학 또는 치료적 탐색 임상시험이 제1상 또는 제2상단계의 시기에서 이루어 질 수 있다.

가. 제1상 임상시험 단계(임상약리시험 등)

   제1상 임상시험은 임상시험용 의약품을 최초로 사람에게 투여하는 것으로 시작된다. 비록 임상약리 시험이 전형적인 제1상 임상시험으로 간주되지만, 다른 개발 단계에서도 추가적인 정보를 얻기 위하여 실시될 수 있다. 본 개발 단계에서의 임상시험은 일반적으로 치료를 목적으로 하지 않으며, 건강한 지원자나 특정 환자 군에서 실시된다. 심각한 잠재적 독성을 갖고 있는 약물의 경우, 예를 들면, 항암제 등 세포독성약물은 일반적으로 환자를 대상으로 임상시험을 하게 된다. 이 단계의 임상시험은 단일군, 공개임상시험이거나 또는 관찰의 타당성을 위해 무작위 배정과 맹검법 등을 사용할 수 있다. 제1상 임상시험에서 실시되는 연구는 다음 사항 중 1개 또는 몇 개가 복합적으로 실시된다. 

      ① 초기 안전성, 내약성 평가

      ② 약동학적 평가

      ③ 약력학적 평가

      ④ 초기 잠재적 치료효과 평가

나. 제2상 임상시험 단계(치료적 탐색 임상시험 등)

   제2상 임상시험은 환자군에서 치료적 유효성을 탐색하여 가능한 용량과 투여기간 설정을 위한 다양한 정보수집을 목적으로 하는 임상시험으로 간주된다. 최초의 치료적 탐색 임상시험은 다양한 연구 설계를 이용할 수 있는데 다른 약물 대조군 또는 위약대조군을 통한 비교임상시험 등이 포함될 수 있다. 그 이후의 임상시험들은 일반적으로 특정 치료 적응증에 대한 의약품의 안전성ㆍ유효성을 평가하기 위해 무작위 배정되고 잘 통제된 임상시험이다. 제2상 임상시험은 비교적 철저한 선정기준에 의해 모집된 환자군에서 실시되므로 그 대상군이 비교적 균일하고 엄격한 모니터링이 적용된다.

   이 단계의 주된 목적은 제3상 임상시험에서 의약품의 용량 및 용법을 결정하는 것이다. 전기 제2상 임상시험은 용량 반응을 추정하기 위해서 용량의 단계적 증량 디자인을 자주 이용하고, 후기 제2상 임상시험은 용량-반응 설계를 사용하여 적응증에 대한 용량-반응 관계를 확정한다. 경우에 따라 용량반응관계를 확증하는 임상시험은 제2상 단계에서 실시되거나 제3상 단계에서 실시할 수도 있다. 

   제2상 임상시험의 또 다른 목적은 추가적인 제2상 임상시험이나 제3상 임상시험을 수행하기 위한 결과변수 평가와 치료요법(병용약물 포함), 적응증과 관련된 대상환자군(예, 경증/중증 질환)에 대한 정보를 얻는 것이다.

다. 제3상 임상시험 단계(치료적 확증 임상시험 등)

   제3상 임상시험은 일반적으로 주 목적이 의약품의 안전성과 유효성을 확증하기 위한 임상시험으로 간주된다. 제3상 임상시험은 품목허가를 위하여 예상적응증과 대상 환자군에서 제2상 임상시험을 통하여 얻어진 의약품의 안전성과 유효성 정보를 확증하기 위해 설계된다. 장기간 투여하고자 하는 의약품의 경우, 장기 임상시험이 제2상 단계에서 시작될 수도 있으나, 대개는 제3상 단계에서 실시된다. 제3상 임상시험을 통하여 의약품의 품목허가사항에 필요한 정보를 완성하게 된다.

   제3상 임상시험 단계에서는 용량-반응 관계를 추가적으로 평가하거나 더 넓은 대상이나 중증의 질환에 사용할 수 있는지의 여부 또는 다른 의약품과 병용 가능성 여부에 대한 추가적인 연구를 실시 할 수 있다.

라. 제4상 임상시험 단계(다양한 형태의 치료적 이용 임상시험 등)

   제4상 임상시험은 품목허가 후에 시작한다.

   제4상 임상시험은 품목허가 후 실시되는 모든 임상시험을 말하며 허가사항의 범위 이내에서 수행된다. 제4상 단계에서 수행되는 임상시험은 품목허가사항변경을 위한 연구는 아니나, 사용경험을 통한 약물 최적용량 등의 과학적 입증을 위해서 중요하며 객관성을 제시할 수 있어야 한다. 일반적으로 실시되는 임상시험은 부가적인 약물간 상호작용 용량-반응 또는 이상반응 추적관찰을 위한 임상시험, 허가사항 범위 이내의 적응증에서 의약품 사용을 뒷받침하기 위해 설계된 연구들(예 이환율/사망률 연구, 역학연구 등)이 있다.

별표 0009: 외국임상자료 등에 대한 검토 및 가교시험 결정방법(제25조제6호나목 관련)

[별표 9]

외국임상자료 등에 대한 검토 및 가교시험 결정방법

(제25조제6호나목 관련)

Ⅰ. 대상

   1. 검토대상은 다음 각 목에 해당하는 의약품으로 한다.

     가. 별표 1 제1부 I. 신약 중 제1호, 제2호, 제4호, 제5호 및 Ⅱ. 자료제출의약품 중 제3호, 제8호

     나. 별표 1 제2부 I. 신약 및 II. 자료제출의약품 중 제2호

   2. 제1호의 규정에 불구하고 다음 각목의 경우는 제외한다.

     가. 희귀의약품 및 희귀의약품 지정을 해제하고 희귀의약품 지정 당시의 효능ㆍ효과 이외의 효능ㆍ효과를 최초로 추가하는 의약품 중 희귀의약품 지정 후 축적된 국내 사용례를 근거로 민족적 요인을 고찰한 자료를 제출한 의약품으로 한다. 

     나. 에이즈치료제, 생명에 위협을 주는 질병에 대한 치료제와 다음 각 호의 1에 해당하는 항암제 등 식품의약품안전처장이 인정하는 경우

        1) 표준요법 또는 이에 준하는 치료법이 없는 경우

        2) 표준요법 등에 실패한 후 사용하는 경우

     다. 국내외 개발 중인 신약으로 국내 임상시험을 실시하고자 하는 경우

     라. 국소적용 목적으로 사용되는 것으로 전신적인 효과를 나타내지 않는 의약품

     마. 민족적 요인에 차이가 없음을 입증하는 경우

     바. 기타 식품의약품안전처장이 인정하는 경우

Ⅱ. 자료의 요건

   1. 외국임상자료

   2. 국내ㆍ외 거주 한국인을 대상으로 얻어진 약동학 연구, 약력학 연구자료 또는 용량ㆍ반응시험자료, 또는 안전성ㆍ유효성 확증시험자료 중 하나이상의 자료

   3. 제출된 자료가 제2호에서 정한 자료의 요건에 적합하지 않거나 이미 제출된 제2호의 자료만으로 외국임상자료의 국내 적용이 어렵다고 판단되는 경우 다음 각목의 1에 해당하는 가교시험을 한국내 거주하는 한국인을 대상으로 실시하여야 한다.

     가. 약동학시험

     나. 약리학적 결과변수를 사용한 약력학시험

     다. 용량ㆍ반응시험

     라. 타당성이 입증된 대리결과 변수를 사용한 임상시험

     마. 임상적 결과변수를 사용한 단기간의 안전성ㆍ유효성 확증시험

     바. 임상적 결과변수를 사용한 안전성ㆍ유효성 확증시험

Ⅲ. 평가항목

   1. 민족 내적요인(유전적ㆍ생리학적 요인 등)

약물의 특성 등(예 : 약동학, 약력학, 안전성ㆍ유효성에 대한 정보 등)

   2. 민족 외적요인(문화적ㆍ환경적 요인 등)

의료행태 등(예 : 병용약물, 보조치료, 진단방법, 질병의 정의, 치료관행, 순응도 등)

Ⅳ. 외국임상자료 등의 평가방법

   1. 유효성 평가

     유효성에 대한 외국임상자료 등의 평가방법 및 가교시험 결정은 별첨 1 및 2에 의한다.

   2. 안전성 평가

     외국임상자료 또는 국내에서 실시된 가교시험의 결과 한국인에 대한 해당 약물의 안전성 양상을 추가적으로 확인해야 할 필요가 있는 다음 각목의 경우에는 안전성에 관한 적절한 가교시험을 요구할 수 있다.

     가. 외국임상자료에서 어떤 중대한 이상반응에 대한 지표증례(Index Case)가 있는 경우

     나. 외국임상자료에서 이상반응을 보고하는 방법이 국내의 경우와 차이가 있는 경우

     다. 국내에서 실시한 가교시험의 결과 안전성에 문제가 있다고 인정되는 경우

외국임상자료 등의 평가방법

가교시험 결정을 위한 흐름도

별표 0009: 위해성 관리 계획의 작성방법(제7조의2 관련)

[별표 9의2]

위해성 관리 계획의 작성방법

(제7조의2 관련)

1. 안전성 중점검토항목

 가. 비임상시험에서의 안전성 자료의 요약 

    독성(반복투여 독성, 생식ㆍ발생 독성, 신독성, 간독성, 유전 독성, 발암성 등을 포함한다), 안전성 약리, 약물상호작용, 그 밖에 독성 관련 정보 등을 간략히 기재한다.

 나. 임상시험에서의 안전성 자료의 요약 

  1) 사람에서의 안전성 자료의 한계

     안전성 자료의 한계(임상시험 집단의 규모 및 시험대상자의 선정/제외 기준), 해당 의약품의 전 세계 총 사용 환자 수, 새롭게 밝혀진 안전성 문제, 안전성과 관련된 규제조치 등을 기재한다.

  2) 품목허가 신청 단계에서 안전성이 검토되지 아니한 환자 인구 집단

     소아, 고령자, 임부 또는 수유부, 간 또는 신장 기능장애를 가진 환자, 유전적 다형성을 가진 부분 집단, 민족적 요인이 다른 환자군에서 해당 의약품의 안전성 여부에 대한 검토내용을 기재한다.

  3) 해당 의약품의 투여 후 발생한 부작용 및 이상사례

     다음의 각 사항을 기재한다.

   가) 추가적인 평가가 필요한 규명된 위해성

    (1) 임상시험 결과 충분히 확인되었거나 대조군과 유의미한 차이가 있는 이상사례 및 해당 의약품과 인과관계가 있다고 인정되는 부작용 및 이상사례 중 중대하거나 빈도가 높은 위해성(해당 의약품의 유익성-위해성 균형에 영향을 미칠 수 있는 위해성을 포함한다)

    (2) (1)의 부작용 및 이상사례 각각의 인과관계, 위해정도(severity), 중대성(seriousness), 빈도, 가역성(reversibility), 위험발생 가능성이 있는 집단, 위험요인, 추정되는 기전 등에 대한 서술 및 관련 근거

   나) 추가적인 평가가 필요한 잠재적 위해성

    (1) 임상시험 결과 충분히 확인되지는 않았지만 비임상시험 결과 확인되었거나 약물 특성에 기인하여 인과관계가 예상되는 부작용 및 이상사례 중 추가적인 평가가 요구되는 중요한 위해성 및 관련 근거

    (2) 해당 의약품과 인과관계가 있다고 인정되는 부작용 및 이상사례 중 추가적인 평가가 요구되는 중요한 위해성 및 관련 근거

  4) 해당 의약품과 관련된 규명된 상호작용 및 잠재적 상호작용

     확인되거나 잠재적인 약동학적ㆍ약력학적 상호작용 및 추정되는 약리기전과 관련 근거를 기재하고 다른 적응증과 다른 환자 집단에서 나타날 수 있는 잠재적인 보건상의 위해성을 기재한다.

  5) 해당 의약품의 적응증과 이상사례의 역학적 분석 결과

     적응증에 대한 역학적 특징으로 발생률(incidence), 유병률(prevalence) 및 사망률(mortality)을 기재하고 가능한 경우 나이, 성별, 민족별로 계층화한다. 또한 추가적인 평가가 필요한 주요 부작용 및 이상사례의 역학적 특징으로 해당 의약품을 사용하는 환자 중에서 해당 부작용 및 이상사례가 발생하는 비율, 즉, 배경발생률(background incidence)을 기재하고 가능한 경우 부작용 및 이상사례의 위험요인에 관한 정보를 포함하여 기재한다.

  6) 해당 의약품의 약리기전과 유사한 약효군의 공통적인 작용

     해당 의약품의 약리기전과 유사한 약효군에서 공통적이라고 추정되는 위해성을 특정하여 기재한다.

 다. 추가적인 평가가 필요한 중요 안전성 검토항목의 요약

     해당 의약품에서 추가적인 평가가 필요한 중요한 규명된 위해성, 중요한 잠재적 위해성, 중요한 부족정보를 요약하여 기재한다. 이 경우 위해성 관리 계획 제출 당시까지 알 수 없는 안전성 검토항목이나 시판 후 의약품의 안전성 여부를 예측하기에는 충분하지 않은 것으로 판단되는 안전성 검토항목을 중요한 부족 정보로 기재한다.  

2. 유효성 중점검토항목

 의약품의 유효성 정보를 수집하기 위하여 조사 또는 임상시험 등을 시행할 경우에는 이러한 조사 또는 시험의 목적, 내용과 방법을 기재한다.

3. 의약품 감시 계획

 가. 일반적인 의약품 감시 활동

    위해성 관리 계획을 제출하는 모든 의약품에 대하여 안전성 정보의 신속 보고, 정기적인 안전성 정보의 최신 보고 등「약사법」제37조의3에 따른 시판 후 안전관리업무 실시를 위한 계획 또는 그 결과를 기재한다. 

 나. 추가적 검토가 필요한 중요 안전성ㆍ유효성 검토항목에 대한 조치계획

  1) 각각의 중요 안전성 검토항목에 따른 위해성을 완화하기 위하여 실시하고자 하는 조치(일반적인 의약품 감시 활동이나 추가적인 약물역학 조사 계획 등)와 그 목적 및 타당성, 해당 조치에 대한 기업의 모니터링 및 평가를 위한 주요 점검일정 등을 기재한다. 

  2) 유효성(efficacy) 임상시험을 수행할 수 없거나 장기적인 면역원성이 필요한 백신에 대해서는 유용성(effectiveness) 평가나 장기 면역원성시험 계획을 제출하고, 그 수행한 결과를 보고하여야 한다.

 다. 주요 점검일정 및 완료해야 할 조치의 요약

    해당 의약품의 의약품 감시 계획에 따라 실시하고자 하는 일부 또는 모든 조치가 완료되는 경우 그 결과를 평가하는 위해성 관리 계획 시행 결과보고서의 제출 등에 관한 주요 일정을 기재한다. 

 라. 나목과 다목을 포함한 시판 후 조사 계획(사용성적조사, 치료적 사용 임상시험 등), 그 밖의 필요한 감시계획

    사용성적조사, 치료적 사용 임상시험 등 위 나목과 다목을 포함한 시판 후 조사 계획 등을 기재한다.

4. 위해성 완화 조치방법

   의약품 감시 계획에 따른 조치계획과는 별도로 해당 의약품의 위해성을 최소화시키기 위하여 다음 각 목 중 하나 이상의 위해성 완화 조치방법을 해당 의약품의 중요 안전성 검토항목 각각에 대하여 기재한다. 다만, 희귀의약품의 경우에는 라목의 3)을 반드시 포함하여 기재한다.

 가. 첨부문서(안)

    해당 의약품에 중요한 규명된 위해성, 중요한 잠재적 위해성, 중요한 부족 정보 등 안전 사용에 필요한 정보를 제8조제1항제1호제1부 1.11.에 따라 첨부문서(안)에 기재한다.

 나. 환자용 사용설명서

    해당 의약품에 중요한 규명된 위해성이 있는 경우 또는 첨부문서에 "경고"가 기재된 경우에는 환자나 그 가족이 해당 의약품을 올바르게 이해하고 중대한 부작용을 조기에 발견할 수 있도록 환자 등이 이해하기 쉬운 표현으로 환자용 사용설명서를 작성한다.

다. 의ㆍ약사 등 전문가용 설명자료

    해당 의약품에 중요한 규명된 위해성이 있는 경우 또는 첨부문서에 "경고"가 기재된 경우에는 첨부문서를 보완하기 위하여 의ㆍ약사 등 전문가용 설명자료를 작성한다. 필요 시 서한이나 해당 의약품의 "사용상의 주의사항" 설정 이유 및 중대한 부작용에 대한 대처방법을 기재한 해설 자료를 작성한다.

 라. 안전사용보장조치

    첨부문서에 의한 일반적인 의약품의 정보전달만으로는 해당 의약품의 안전하고 적정한 사용을 보증하기 어렵다고 판단되는 경우 의약품의 제조ㆍ판매 시, 의료기관ㆍ약국에서의 사용 시에 필요한 안전사용보장조치를 설정한다.

  1) 해당 의약품을 사용하는 환자에 대한 교육

     해당 의약품을 환자에게 투여하는 경우 중대한 부작용의 발생 우려가 높거나 이를 투여받는 환자가 반드시 알아야 할 정보(의약품의 사용방법, 피해야 할 음식 등)가 있는 경우 투여 전에 해당 의약품의 안전성ㆍ유효성 등에 관한 설명을 환자에게 충분히 실시하고 투여하되, 이 경우 환자의 자발적인 동의를 얻어 투여할 수 있다. 또한 해당 의약품의 중요한 규명된 위해성에 대하여 환자의 이해를 높이기 위하여 환자를 대상으로 한 교육 프로그램을 제공할 수 있다.

  2) 해당 의약품을 진단ㆍ처방하는 의사 및 조제ㆍ복약지도하는 약사에 대한 교육

     해당 의약품의 투여 시 중대한 부작용의 발생 우려가 높거나 치료영역이 좁은 경우 해당 의약품을 처방하는 의ㆍ약사 등에게 대상질환 치료에 관한 고도의 전문적 지식 및 경험을 확보하도록 한다. 또한 투여 시 특별한 기술을 필요로 하는 의약품의 경우 사용방법 등에 관한 교육 수강이나 일정한 지식ㆍ경험의 확보를 요건으로 하는 의사 등록 등을 요구할 수 있다. 

  3) 의약품을 안전하게 사용할 수 있도록 하는 관리체계의 확보

     해당 의약품의 투여 시 중대한 부작용의 발생 우려가 높거나 투여 후 환자에 대한 모니터링이 필요한 경우 중대한 부작용의 치료가 가능한 의료기관에서의 사용, 환자의 입원 하에서의 투여 등 해당 의약품을 안전하게 사용할 수 있도록 한다.

     희귀의약품 중 식품의약품안전처장이 필요하다고 인정하는 경우 시판일로부터 2년 이내에는 모든 투약 환자에 대하여 부작용 발현, 기대하는 효과 등 안전성ㆍ유효성에 관한 조사를 실시하도록 노력하여야 하며, 이 경우 한국희귀의약품센터에 협조를 요청할 수 있다. 다만, 추적조사에 관한 환자의 동의 거부, 투약 중단 등으로 인하여 환자에 대한 조사가 곤란한 사유가 있는 경우에는 이를 명시하고 조사 대상에서 제외할 수 있다. 

5. 의약품 감시 방법

  가. 의약품 감시방법의 종류

     의약품의 감시가 목적에 따라 잘 이행되고 있는지 평가하기 위한 의약품 감시방법은 아래와 같다. 최적의 의약품 감시방법은 그 의약품의 특성, 적응증, 치료대상의 집단 및 안전성 문제 등에 따라 각각 다르기 때문에 다음의 의약품 감시방법 중 해당 의약품에서 가장 적절하고 적용 가능한 최신의 의약품 감시 방법을 활용한다.  

    1) 수동적 감시 

      가) 자발적 보고(한국의약품안전관리원에 자발적으로 보고된 이상사례 및 약물이상반응 정보 수집을 위해 한국의약품안전관리원장에게 정보의 제공을 요청할 수 있다)

      나) 다수의 증례 수집 보고 

    2) 능동적 감시

      가) 지역 병원 활용

      나) 환자등록프로그램

      다) 이상사례별 모니터링

      라) 시판 후 조사

    3) 표적임상 연구

    4) 비교관찰 연구 

      가) 코호트 연구

      나) 환자대조군 연구

      다) 단면 연구

    5) 기술적 연구

      가) 질병 경과 관찰

      나) 의약품 사용 실태 연구

  나. 위해성 관리 계획 제출 대상 의약품의 감시방법

    1) 위해성 관리 계획 제출 대상 의약품은 능동적 감시 또는 비교관찰 연구 중 어느 하나를 반드시 포함하여 의약품 감시를 실시하여야 한다. 다만, 제7조의2제1항제8호에 해당하는 의약품 중에서 의약품의 특성, 적응증 등 타당한 사유가 있는 경우에는 그러하지 아니한다.

    2) 해당 의약품 및 대상 적응증의 특성을 고려하여 조사대상자 수를 정한다. 

별표 0009: 위해성 관리 계획 개요(제7조의2 관련)

[별표 9의3]

위해성 관리 계획 개요(제7조의2 관련)

┏━━━━━━━━━┯┯━━━━━━━━━━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓

┃① 업체명         ││②  허가(신청)연월일          │                                            ┃

┠─────────┼┼───────────────┼──────────────────────┨

┃③ 제품명         ││④ (신청)분류번호             │                                            ┃

┃                  │├───────────────┼──────────────────────┨

┃                  ││⑤ 위해성 관리계획 번호(버전) │                                            ┃

┠─────────┼┴───────────────┴──────────────────────┨

┃⑥ 주성분 및 함   │                                                                              ┃

┃량                │                                                                              ┃

┠─────────┼───────────────────────────────────────┨

┃⑦ 함량 및 제형   │                                                                              ┃

┠─────────┼───────────────────────────────────────┨

┃⑧ 작용기전       │                                                                              ┃

┠─────────┼───────────────────────────────────────┨

┃⑨ 효능·효과     │                                                                              ┃

┠─────────┼───────────────────────────────────────┨

┃⑩ 용법·용량     │                                                                              ┃

┠─────────┼───────────────────────────────────────┨

┃⑪ 허가조건       │                                                                              ┃

┠─────────┼───────────────────────────────────────┨

┃⑫ 국내외 허가현  │                                                                              ┃

┃황                │                                                                              ┃

┠─────────┼───────────────────────────────────────┨

┃⑬ 실시계획 요    │■ 안전성 중점검토항목(안)                                                    ┃

┃약                │■ 유효성 중점검토항목(안)                                                    ┃

┃                  │■ 위해성 관리 계획 실시(안)(요약표)                                          ┃

┃                  │┌────────┬─────────────────┬──────────┐┃

┃                  ││안전성 검토항목 │의약품 감시계획※                 │위해성 완화조치 방법│┃

┃                  │├────────┴─────────────────┴──────────┤┃

┃                  ││중요한 규명된 위해성                                                      │┃

┃                  │├────────┬─────────────────┬──────────┤┃

┃                  ││예상항목 작성   │실시종류, 기간, 례수 등 요약 기재 │실시종류            │┃

┃                  │├────────┴─────────────────┴──────────┤┃

┃                  ││2. 중요한 잠재적 위해성                                                   │┃

┃                  │├────────┬─────────────────┬──────────┤┃

┃                  ││예상항목 작성   │실시종류, 기간, 례수 등 요약 기재 │실시종류            │┃

┃                  │├────────┴─────────────────┴──────────┤┃

┃                  ││3. 중요한 부족정보                                                        │┃

┃                  │├────────┬─────────────────┬──────────┤┃

┃                  ││예상항목 작성   │실시종류, 기간, 례수 등 요약 기재 │실시종류            │┃

┃                  │└────────┴─────────────────┴──────────┘┃

┃                  │                                                                              ┃

┃                  │※ 위해성 관리 계획 개요 제출시 의약품 감시계획의 확정                        ┃

┃                  │이 어려운 경우 실시 종류, 기간, 례수 등 항목의 작성 생                        ┃

┃                  │략 가능                                                                       ┃

┠─────────┼───────────────────────────────────────┨

┃⑭ 시중 판매(예상)│                                                                              ┃

┃일                │                                                                              ┃

┠─────────┼───────────────────────────────────────┨

┃⑮ 기타           │                                                                              ┃

┗━━━━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┛

별표 0010: 원료의약품의 별첨규격 작성 예(제26조제6호 관련)

[별표 10] 

원료의약품의 별첨규격 작성 예(제26조제6호 관련)

별첨규격

『 한  글  명 』

『 영      명 』

↑

신명조, 15포인트, 진하게, 가운데정렬 

정   의 

   이 약은 정량할 때 환산한 건조물에 대하여 한글명(분자식 : 분자량) 98.0 % 이상을 함유한다.

분자식  : 분자량

구조식

성    상

확인시험

순도시험 

역   가

기타 시험

※세부작성요령(참고사항)

1. 편집용지설정 : 용지종류는 A4, 여백주기는 위, 아래, 머리말, 꼬리말 12.5 mm, 오른쪽, 왼쪽 20 mm

2. 문단모양 : 줄간격  180 %,  정렬방식  양쪽정렬

3. 글자모양 : 글씨체  신명조, 자간  0 %, 크기  12포인트로 한다. 

별표 0011: 생물학적제제 원료의약품의 별첨규격 작성 예(제26조제6호 관련)

[별표 11] 

생물학적제제 원료의약품의 별첨규격 작성 예(제26조제6호 관련)

별첨규격

  『 한  글  명 』                                                                                

  『 영      명 』                                                                                

  ↑                                                                                              

  신명조, 15포인트, 진하게, 가운데정렬                                                            

  1. 정의                                                                                         

    1.1 기원                                                                                      

    1.2 명칭                                                                                      

    1.3 성상                                                                                      

  2. 제조방법 및 시험기준                                                                         

    2.1 재료                                                                                      

    2.2 원액(원말 또는 원획분)                                                                    

     2.2.1 원액(원말)                                                                             

     2.2.2 원획분                                                                                 

    2.3 원액(원말 또는 원획분)에 대한 시험                                                        

     ↑                                                                                           

  ┌────────────┐                                                                    

  │중고딕, 13포인트, 진하게│                                                                    

  └────────────┘                                                                    

  ※세부작성요령(참고사항)                                                                        

  1. 편집용지설정 : 용지종류는 A4, 여백주기는 위, 아래, 머리말, 꼬리말 12.5 mm, 오른쪽, 왼쪽 20   

  mm                                                                                              

  2. 문단모양 : 줄간격  180 %,  정렬방식  양쪽정렬                                                

  3. 글자모양 : 글씨체  신명조, 자간  0 %, 크기  12포인트로 한다.                                 

별표 0012: 완제의약품의 기준 및 시험방법 작성 예(제26조제9호 관련)

[별표 12] 

완제의약품의 기준 및 시험방법 작성 예(제26조제9호 관련)

기  준

1. 성    상(항목명은 중고딕, 13포인트, 진하게) : OO색의 원형 필름코팅정

2. 확인시험 : 다음 시험법에 따라 시험할 때 이에 적합하여야 한다.

3. 순도시험 :

4. 제제균일성시험 :

5. 역가(함량)시험 :  

시험방법

1. 성    상 : 육안으로 관찰한다.

2. 확인시험 :

3. 순도시험 :

4. 제제균일성시험 :

5. 역가(함량)시험 : 

※세부작성요령(참고사항)

1. 편집용지설정 : 용지종류는 A4, 여백주기는 위, 아래, 머리말, 꼬리말 12.5 mm, 오른쪽, 왼쪽 20 mm

2. 문단모양 : 줄간격  180 %,  정렬방식  양쪽정렬

3. 글자모양 : 글씨체  신명조, 자간  0 %, 크기  12포인트로 한다. 

별표 0013: 생물학적제제 완제의약품의 기준 및 시험방법 작성 예(제26조제9호 관련)

[별표 13] 

생물학적제제 완제의약품의 기준 및 시험방법 작성 예(제26조제9호 관련)

  『 한  글  명 』                                                                    

  『 영      명 』                                                                    

  ↑                                                                                  

  신명조, 15포인트, 진하게, 가운데정렬                                                

  1. 정의                                                                             

    1.1 명칭                                                                          

    1.2 성상                                                                          

    1.3 제제                                                                          

  2. 시험기준                                                                         

    2.1 최종원액                                                                      

     2.1.1 최종원액에 대한 시험                                                       

    2.2 완제의약품                                                                    

  3. 기타                                                                             

     ↑                                                                               

  ┌────────────┐                                                        

  │중고딕, 13포인트, 진하게│                                                        

  └────────────┘                                                        

  ※세부작성요령(참고사항)                                                            

  1. 편집용지설정 : 용지종류는 A4, 여백주기는 위, 아래, 머리말, 꼬리말 12.5 mm, 오른  

  쪽, 왼쪽 20 mm                                                                      

  2. 문단모양 : 줄간격  180 %,  정렬방식  양쪽정렬                                    

  3. 글자모양 : 글씨체  신명조, 자간  0 %, 크기  12포인트로 한다.                     

별표 0014: 유전자변형생물체 위해성 평가를 위한 자료(제26조제13호 관련)

[별표 14] 

유전자변형생물체 위해성 평가를 위한 자료(제26조제13호 관련)

1. 숙주에 관한 자료 

   가. 명칭, 유래 및 분류학적 특성 

   나. 유전자변형생물체의 사용목적과 같은 용도로 이용된 경험 

   다. 숙주 및 근연종에서의 유해물질 생산 등 위해성 보고자료 

2. 공여체에 관한 자료 

   가. 명칭, 유래 및 분류학적 특성 

   나. 유전자변형생물체의 사용목적과 같은 용도로 이용된 경험 

   다. 공여체 및 근연종에서의 유해물질 생산 등 위해성 보고자료 

3. 벡터에 관한 자료

   가. 명칭 및 유전요소의 유래 

   나. 벡터 내 유전적 요소 및 유전자 염기서열

   다. 벡터가 다른 세포로 전달될 가능성 또는 숙주 의존성 

   라. 중간숙주에 대한 자료 

4. 도입유전자에 관한 자료 

   가. 도입유전자의 명칭, 크기 및 기능 

   나. 조절인자 (전사개시인자 및 종결인자) 및 선발표지유전자 

   다. 그 밖의 조절인자 및 위해염기서열의 존재여부 

   라. 외인성(exogenous) 전사 해독프레임(open reading frame)의 유무 및 발현 정도

5. 유전자변형생물체의 일반적 특성에 관한 자료 

   가. 유전자변형생물체 내 도입된 유전자에 관한 자료 

     (1) 유전자변형생물체 내에 도입된 유전자의 도입위치 및 주변을 포함한 염기서열

     (2) 유전자변형생물체 게놈에 도입된 유전자의 도입부위의 수 및 복제 수 

     (3) 유전적 안정성 및 측정방법에 관한 자료

   나. 유전자산물에 관한 자료 

     (1) 유전자산물의 형질 특성(단백질, 비번역 RNA 등) 

     (2) 유전자산물의 기능 

     (3) 도입결과 변화되는 표적단백질의 발현 정도, 시기 및 측정방법과 이의 민감도 

   다. 숙주와 유전자변형생물체의 생존 및 증식의 차이를 비교한 자료 

   라. 유전자변형생물체의 검출 및 확인방법 

별표 0015: 생물의약품 허가·심사 제출자료 요약표(제38조제1항 관련)

[별표 15]

생물의약품 허가ㆍ심사 제출자료 요약표(제38조제1항 관련)

┏━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓

┃생물의약품 허가·심사 제출자료 요약표 ┃

┗━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┛

┏━┓                  

┃가┃   민원신청 개요  

┗━┛━━━━━━━━━

┏━━━━━━━┯━━━━━━━━━┯━━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┓

┃①회사명      │                  │②제품명      │                                          ┃

┠───────┼─────────┼───────┼──────┬──────────────┨

┃③담당자      │                  │④대표자      │            │대표자 문자메시             ┃

┃(휴대폰번호*) │                  │(휴대폰번호*) │            │지 발송 동의  [             ┃

┃              │                  │              │            │]                           ┃

┠───┬───┼────┬────┼───────┴────┬─┴──────────────┨

┃⑤신청│[ ] 제│[ ] 전문│[ ] 완제│[ ] 허가                │[ ]희귀                         ┃

┃구분  │조    │[ ] 일반│[ ] 원료│[ ] 변경허가            │[ ]재심사                       ┃

┃      │[ ] 수│        │        │(□ 안유, □ 기시, □ 기│(□ 4년, □ 6년, □ 10년, □ 기 ┃

┃      │입    │        │        │타)                     │타)                             ┃

┗━━━┷━━━┷━━━━┷━━━━┷━━━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━━━━━┛

 * 민원신청 내역의 처리 진행사항을 안내받기 원하는 경우 기재하여 주시기 바랍니다.

┏━┓              

┃나┃   제출자료   

┗━┛━━━━━━━

┌───────────────────┐

│※ 작성 예시: 신약, 자료제출의약품 등 │

│                                      │

│                                      │

└───────────────────┘

  ① 신청구분

┌───────────────────┬──────────────┬─────────────────────┐

│자료 구분                             │제출 자료                   │비   고                                   │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관    │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │※제출 자료의 “[폴더명] 파일명 (쪽수)”  │

│한 자료                               │                            │정보 입력                                 │

│                                      │                            │※ 제출자료 ‘해당 없음’ 선택 시 사유기재│

│                                      │                            │※자료 미제출 시, 미제출 사유서 제출      │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│2. 구조결정, 물리화학적 성질에 관     │                            │                                          │

│한 자료                               │                            │                                          │

│   (품질에 관한 자료)                 │                            │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│  가. 원료의약품에 관한 자료          │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│  나. 완제의약품에 관한 자료          │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│3. 안정성에 관한 자료                 │                            │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 가. 원료의약품에 관한 자료           │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 나. 완제의약품에 관한 자료           │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│4. 독성에 관한 자료                   │                            │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 가. 단회투여독성시험자료             │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 나. 반복투여독성시험자료             │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 다. 유전독성시험자료                 │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 라. 생식발생독성시험자료             │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 마. 발암성시험자료                   │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 바. 기타독성시험자료(국소독성,       │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

│의존성, 항원성 등)                    │                            │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│5. 약리작용에 관한 자료               │                            │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 가. 효력시험자료                     │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 나. 일반약리 또는 안전성약리시험     │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

│자료                                  │                            │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 다. 흡수, 분포, 대사 및 배설시험자   │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

│료                                    │                            │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│6. 임상시험성적에 관한 자료           │                            │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 가. 임상시험자료집                   │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 나. 가교자료                         │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│ 다. 생물학적동등성 시험에 관한 자    │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

│료                                    │                            │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│7. 외국의 사용현황 등에 관한 자료     │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│8. 국내 유사제품과의 비교검토 및      │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

│당해 의약품등의 특성에 관한 자        │                            │                                          │

│료                                    │                            │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│제조 및 품질관리기준 실시 상황        │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

│평가에 필요한 자료                    │                            │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│특허관계 확인서                       │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│위해성관리계획                        │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│기타(신청사항, CTD 2부(한글본) 등)    │[ ] 유 [ ] 무 [ ] 해당없음  │                                          │

├───────────────────┼──────────────┼─────────────────────┤

│첨부물[의료기기(예: 주사침 등)] 포함  │[ ] 유※ [ ] 무 [ ] 해당없음│                                          │

│여부                                  │                            │                                          │

├───────────────────┴──────────────┴─────────────────────┤

│※ 첨부물(의료기기)이 포함된 경우, 다음의 자료 제출                                                             │

│[ ]「의료기기 허가·신고·심사 등에 관한 규정」(식약처 고시) 제8조부터 제18조까지의 기재사                      │

│항(별첨규격)                                                                                                    │

│[ ]「의료기기 허가·신고·심사 등에 관한 규정」(식약처 고시) 제26조의 제출범위 및 제29조의 제출요건에 적        │

│합한 첨부자료(예: 생물학적 안전에 관한 자료, 성능에 관한 자료, 물리·화학적 특성에 관한 자                      │

│료, 안정성에 관한 자료 등)                                                                                      │

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  ② 제출자료


부칙

['부칙 제1조(시행일) ① 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.② 제1항에도 불구하고 제8조제1항의 국제공통기술문서 작성 적용대상 품목에 대한 개정 규정은 신약에 대하여 2009년 3월 1일, 자료제출의약품 중 전문의약품에 대하여는 2010년 3월 1일 이후 신청품목부터 시행한다.③ 제1항에도 불구하고 제2조제13호의 세포치료제에 대한 개정 규정은 이 고시 시행일로부터 6개월이 경과한 후부터 시행한다.제2조(경과조치) ① 이 고시 시행 당시 종전의 규정 및 「의약품 등 기준 및 시험방법 심사의뢰서 심사규정」에 따라 식품의약품안전청에 접수된 의약품 품목허가, 안전성ㆍ유효성 심사, 기준 및 시험방법 심사는 종전의 고시에 따른다.② 종전 규정에 따라 의약품의 안전성ㆍ유효성 심사를 받거나 기준 및 시험방법 심사를 받은 의약품은 이 고시에 적합한 것으로 본다.③ 이 규정 시행일 이전에 품목허가를 받은 품목은 제조방법의 변경사유가 있을 때 이 규정 제14조에 적합하게 작성하여 변경허가를 받아야 한다.제3조(다른 고시의 폐지) 이 고시 시행과 함께 「의약품 등 기준 및 시험방법 심사의뢰서 심사규정」(식품의약품안전청 고시)은 폐지한다.', '부칙 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.제2조(적용례) 이 고시는 고시 시행 전에 의약품 제조판매ㆍ수입 품목허가(변경허가를 포함한다), 안전성ㆍ유효성 심사, 기준 및 시험방법 심사를 신청한 자에 대하여도 적용한다.제3조(경과조치) 이 고시 시행당시 종전의「생물학적제제등 품목허가 신청 전 단위별 심사에 관한 규정」(식품의약품안전청 고시)에 따라 단위별 심사결과 통보를 받은 품목은 이 고시에 의하여 통보된 것으로 본다.제4조(다른 고시의 폐지)「생물학적제제등 품목허가 신청 전 단위별 심사에 관한 규정」(식품의약품안전청 고시)은 이를 폐지한다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.제2조(적용례) 이 고시는 이 고시 시행 이전에 식품의약품안전청장에게 제출되어 처리 중인 유전자재조합의약품 제조판매품목허가신청서에도 적용한다.', '부칙(개인정보보호법 고유식별정보 관련 고시 정비를 위한 「식품위해요소중점관리기준」 등 일부개정고시) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시 후 1개월이 경과한 날부터 시행한다.제2조(적용례) 이 고시는 이 고시 시행 후 최초로 식약청장에게 제출되는 의약품 제조판매ㆍ수입품목 허가신청서(변경을 포함한다), 의약품등의 안전성ㆍ유효성 심사의뢰서, 기준 및 시험방법 심사의뢰서(변경을 포함한다)부터 적용한다.', '부칙 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.제2조(적용례) 이 고시는 고시 시행 후 최초로 식품의약품안전청장에게 제출되는 의약품 제조판매ㆍ수입품목 허가신청서(변경을 포함한다)부터 적용한다. 다만, 제3조의2제2항제5호 및 제3조의2제4항은 이 고시 시행 이후 최초로 제출하는 품목부터 적용하며, 제42조 개정 규정은 이 고시 시행 당시 제조방법 변경에 따른 장기보존시험 결과 제출 대상 품목에도 적용한다.', '부칙 (대한민국약전외 의약품 기준) 제1조(시행일) ① 이 고시는 고시 후 1개월이 경과한 날부터 시행한다.② (생략)제2조(적용례) (생략)제3조(경과조치) (생략)제4조(다른 고시의 개정) ① ~ ② (생략)③ 「생물학적제제 등의 품목허가ㆍ심사 규정」(식품의약품안전청 고시 제2012-129호) 중 "대한약전외 의약품 기준"을 "대한민국약전외 의약품 기준"으로 한다.④ (생략)제5조(다른 규정과의 관계) (생략)', '부칙 (화장품 안전기준 등에 관한 규정)제1조(시행일) ① 이 고시는 고시 후 1개월이 경과한 날부터 시행한다.제2조(다른 고시의 폐지) (생략)제3조(적용례) (생략)제4조(경과조치) (생략)제5조(다른 고시의 개정) ① ∼ ② (생략)③ 「생물학적제제 등의 품목허가ㆍ심사 규정」(식품의약품안전청 고시 제2012-142호, 2012.12.31.)을 다음과 같이 개정한다.제12조제3항제2호아목 중 "「화장품 원료지정에 관한 기준」(식품의약품안전청 고시) 별표 1의 화장품원료기준"을 "「의약외품에 관한 기준 및 시험방법」(식품의약품안전청 고시) 의약외품 각조 제4부 첨가제"로 한다.④ (생략)', '부칙 (정부조직개편에 따른 소관명칭 변경을 위한 민원의 전자적 신청 및 처리에 관한 규정 등 일부개정) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.제2조(적용례) 이 고시는 고시 시행 후 최초로 식품의약품안전처장에게 제출되는 의약품 제조판매ㆍ수입품목 허가신청서(변경을 포함한다)부터 적용한다.제3조(경과조치) 이 고시 시행당시 종전의 규정에 따라 이미 접수된 의약품 품목허가 신청서, 단위별 심사 신청서 등은 종전의 규정에 따른다', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.제2조(적용례) 제3조제10항, 별표 1, 별표 2의 개정규정은 이 고시 시행 이후 제조ㆍ수입 품목허가를 신청(변경허가를 포함한다)하는 의약품부터 적용한다.제3조(제조판매ㆍ수입 품목의 허가 신청 시 제출자료에 관한 경과조치) 이 고시 시행 당시 종전의 규정에 따라 이미 접수된 의약품 제조판매ㆍ수입품목 허가신청서(변경을 포함한다)와 의약품의 품목허가신청을 위해 임상시험, 비임상시험, 안정성시험 등을 실시한 것이 인정되는 품목의 허가신청서(변경을 포함한다)에 대하여는 종전의 규정을 적용한다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 2015년 7월 1일부터 시행한다.제2조(위해성 관리 계획의 제출에 관한 적용례) ① 제7조의2, 별표 9의2의 개정규정은 2015년 7월 1일 이후에 제7조의2제1항제1호부터 제4호까지에 해당하는 의약품의 제조ㆍ수입 품목허가를 신청하는 자부터 적용한다. 다만, 2015년 7월 1일 이전에 종전의 규정에 따라 제7조의2제1항제1호부터 제4호까지에 해당하는 의약품의 제조ㆍ수입 품목허가를 받은 자 또는 제조ㆍ수입 품목허가를 신청한 자가 요청하는 경우에는 그 요청한 자에게도 제7조의2에 따라 위해성 관리 계획을 제출하게 할 수 있다.② 제1항 단서에 따라 2015년 7월 1일 이전에 제7조의2제1항제1호부터 제4호까지에 해당하는 의약품의 제조ㆍ수입 품목허가 신청 시 제7조의2에 따른 위해성 관리 계획을 제출한 경우에는 이 규정을 적용하여 허가할 수 있다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 2015년 7월 1일부터 시행한다.제2조(적용례) ① 제4조제3항 및 제4항, 제7조제2호, 제8조제1항, 제23조제1항은 이 고시 시행 이후 제조ㆍ수입 품목허가를 신청(변경허가를 포함한다)하는 의약품부터 적용한다.② 제1항에도 불구하고 제4조제3항제2호의 개정규정은 이 고시 시행 이전에 수입 품목허가를 신청하여 심사 중인 품목에 대하여도 적용할 수 있다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날로부터 시행한다. 다만, 별표 9의2제3호나목은 2017년 1월 1일부터 시행하고, 제7조의2제1항제6호는 2017년 7월 1일부터  시행한다.제2조(위해성 관리 계획 작성에 대한 적용례) 제7조의2제1항제6호의 개정규정은 이 고시 시행일 이후 최초로 제7조의2제1항제6호에 해당하는 의약품의 제조판매ㆍ수입 품목 허가신청서를 제출하는 품목부터 적용한다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 2016년 12월 30일부터 시행한다.제2조(희귀의약품 허가조건에 관한 적용례) 제22조의 개정규정은 이 고시 시행일 전에 의약품의 제조판매ㆍ수입 품목허가를 신청한 경우에 대해서도 적용한다.', '부칙 이 고시는 고시한 날로부터 시행한다.', '부칙 이 고시는 고시한 날로부터 시행한다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날로부터 시행한다.제2조(세포치료제 및 유전자치료제 심사기준에 대한 적용례) 제30조 및 제31조의 개정규정은 이 고시 시행 이후 채취된 세포를 이용하여 제조된 제조판매(수입)품목의 허가 신청 자료부터 적용한다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.제2조(적용례) 제3조, 제15조, 제16조, 제17조제2항, 제21조제5항, 제22조, 제28조, 제30조, 제31조, 별표 1 및 별표 9의2 개정규정은 이 고시 시행 이후 제조ㆍ수입 품목허가를 신청(변경허가를 포함한다)하는 의약품부터 적용한다.제3조(품목허가 등에 관한 경과조치) 이 고시는 시행 당시 종전의 규정에 따라 제조판매(수입)품목허가(변경허가를 포함한다)를 신청한 경우에는 제3조, 제15조, 제16조, 제17조제2항, 제21조제5항의 개정규정에도 불구하고 종전의 규정에 따른다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다. 다만, 제5조제1항의 개정규정은 2019년 1월 1일부터 시행한다.제2조(적용례) 제3조의2제2항, 제18조제2항 개정규정은 이 고시 시행 이후 제조ㆍ수입 품목허가를 신청(변경허가를 포함한다)하는 의약품부터 적용한다.제3조(품목허가 등에 관한 경과조치) 이 고시는 시행 당시 종전의 규정에 따라 제조판매(수입)품목허가(변경허가를 포함한다)를 신청한 경우에는 제3조의2제2항, 제18조제2항의 개정규정에도 불구하고 종전의 규정에 따른다.제4조(포장단위의 변경에 대한 경과조치) 이 고시 시행 전에 종전의 규정에 따라 "자사 포장단위" 또는 "제조원 포장단위"로 의약품 제조ㆍ수입 품목허가를 받은 자는 제18조의 개정규정에도 불구하고 이 고시 시행 후 1년이 되는 날까지는 종전의 규정에 따라 해당 품목을 제조ㆍ수입할 수 있다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.제2조(적용례) 이 고시 시행일 이후에 최초로 식품의약품안전처장에게 의약품 제조판매ㆍ수입품목 허가를 신청(변경허가를 포함한다)하는 것부터 적용한다.제3조(경과조치) 이 고시 시행 당시 종전의 규정에 따라 식품의약품안전처장에게 의약품 제조판매ㆍ수입 품목허가(변경허가를 포함한다)를 신청한 경우에는 종전의 규정에 따른다.', '부칙 (첨단바이오의약품의 품목허가ㆍ심사 규정)제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.제2조 생략제3조(다른 고시의 개정) ① 생물학적제제 등의 품목허가ㆍ심사 규정 일부를 다음과 같이 개정한다.제1조 중 "세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제"를 "세포배양의약품"으로 한다.제2조제9호 중 "세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제"를 "세포배양의약품, 첨단바이오의약품"으로 하고, 같은 조 제14호와 제15호, 제26호 및 제27호를 각각 삭제한다.제3조제2항 및 제3항을 각각 삭제한다.제4조제3항 각 호 외의 부분 단서 중 "제출할 수 있으며, 국내에서 비임상시험(의약품 등의 안전에 관한 규칙 제9조제1호부터 제3호까지의 어느 하나에 해당하는 자료에 관한 시험을 포함한다) 및 임상시험의 전부 또는 일부를 실시한 세포치료제, 유전자치료제에 대하여는 판매증명서를 제출하지 아니할 수 있다."를 "제출할 수 있다"로 하고, 같은 항 제1호 각 목 외의 부분 중 "신약, 세포치료제, 유전자치료제"를 "신약"으로 한다.제6조 중 "별표 1부터 별표 3까지와"를 "별표 1과"로 한다.제7조의2제1항제5호 및 제7호를 각각 삭제한다.제8조제1항 중 "신약, 세포치료제, 유전자치료제"를 "신약"으로 한다.제17조제1항타목(1) 중 "자료제출의약품, 세포치료제, 유전자치료제"를 "자료제출의약품"으로 한다.제23조제1항 중 "별표 1부터 별표 3까지와"를 "별표 1과"로 한다.제24조제1항제3호와 제4항을 각각 삭제한다.제27조 중 "별표 1부터 별표 3까지와"를 "별표 1과"로 한다.제30조와 제31조를 각각 삭제한다.별표 2와 별표 3을 각각 삭제한다.별표 5 제2호 중 , , 를 각각 삭제한다.별표 9 Ⅰ. 제1호 후단 중 "[별표 1] I. 및 II. 1)의7 및 10, [별표 2], [별표 3]"을 "[별표 1] I. 및 II. 1)의7 및 10"으로 한다.별표 9의2 제3호나목2)를 삭제하고, 같은 목 3)을 2)로 하며, 같은 표 제4호라목3) 중 "있도록 하고 제24조제4항에 따라 허가된 세포치료제의 경우에는 세포치료에 관한 충분한 지식과 경험을 가진 의사를 통해 허가 받은 효능효과와 용법용량에 따라 적절하게 사용될 수 있도록 하는 관리체계를 확보하도록"을 "있도록"으로 하고, 같은 표 제5호나목2) 본문의 후단 및 단서를 각각 삭제한다.②부터 ⑥까지 생략', '        부칙 제1조(시행일) 이 고시는 공포한 날부터 시행한다. 다만 제17조제1항 및 제2항의 개정 규정은 공포 후 6개월이 경과한 날부터 시행한다.제2조(품목허가 신청 시 제출자료에 관한 적용례) 이 고시는 이 고시 시행 전 식품의약품안전처장에게 의약품 제조판매(수입)품목 허가를 신청한 의약품에 대해서도 적용한다. 다만 제17조제1항 및 제2항의 개정 규정은 동 규정 제6조제6호에 따른 "임상시험성적에 관한 자료" 중 "유효성과 안전성 시험 보고서"를 근거로 기재사항을 작성하여 허가(변경허가 포함) 신청하는 품목에 대해서도 적용한다.', '        부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.제2조(적용례) 이 고시는 시행일 이후 최초로 식품의약품안전처장에게 의약품 제조판매ㆍ수입품목 허가(변경허가를 포함한다)를 신청한 것부터 적용한다.제3조(제조판매ㆍ수입 품목의 허가 및 신고 신청 시 제출자료에 관한 경과조치) 이 고시 시행 당시 종전의 규정에 따라 식품의약품안전처장에게 의약품 제조판매ㆍ수입 품목허가(변경허가를 포함한다)를 신청한 경우에는 종전의 규정에 따른다.', '        부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.제2조(위해성 관리 계획의 작성 및 사용상의 주의사항에 관한 적용례) 이 고시는 고시 시행 전 식품의약품안전처에게 의약품 제조판매ㆍ수입 품목허가(변경허가를 포함한다)를 신청하여 고시 시행 후 허가된 의약품에 대해서도 적용한다.제3조(위해성 관리 계획의 작성 및 사용상의 주의사항에 관한 경과조치) ① 이 고시 시행 당시 종전의 규정에 따라 의약품 제조판매ㆍ수입 품목허가를 받은 경우 제7조의2제1항제8호의 개정규정에 따라 위해성 관리 계획을 제출하여 의약품 제조판매ㆍ수입 품목허가를 받아야 하는 의약품에 관하여는 제7조의2제1항제8호의 개정규정에도 불구하고 같은 개정규정에 따른 허가를 받은 것으로 본다. 다만, 2026년 6월 30일까지 제7조의2제1항제8호의 개정규정에 따른 요건을 갖추어 변경허가를 받아야 한다.② 제1항 단서에 따른 기간 내에 변경허가를 받지 않으면 그 기간이 경과한 날부터 해당 허가의 효력은 상실한다.③ 이 고시 시행 당시 종전의 규정에 따라 의약품 제조판매ㆍ수입 품목허가를 받은 의약품에 대해서는 제17조제1항제10호 및 같은 항 제11호마목의 개정규정에도 불구하고 제1항 단서에 따른 변경허가를 받을 때까지 종전의 규정에 따른다.제4조(경과조치) 이 규정 시행일 이전에 허가를 받은 품목으로서 제2조제14호의 개정 규정에 해당하는 품목은 2026년 12월 31일까지 이 규정에 적합하게 조치하여야 한다.', '        부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.제2조(위해성 관리 계획의 작성 및 사용상의 주의사항에 관한 적용례) 이 고시는 고시 시행 전 식품의약품안전처에게 의약품 제조판매ㆍ수입 품목허가(변경허가를 포함한다)를 신청하여 고시 시행 후 허가된 의약품에 대해서도 적용한다.제3조(위해성 관리 계획의 작성 및 사용상의 주의사항에 관한 경과조치) ① 이 고시 시행 당시 종전의 규정에 따라 의약품 제조판매ㆍ수입 품목허가를 받은 경우 제7조의2제1항제8호의 개정규정에 따라 위해성 관리 계획을 제출하여 의약품 제조판매ㆍ수입 품목허가를 받아야 하는 의약품에 관하여는 제7조의2제1항제8호의 개정규정에도 불구하고 같은 개정규정에 따른 허가를 받은 것으로 본다. 다만, 2026년 6월 30일까지 제7조의2제1항제8호의 개정규정에 따른 요건을 갖추어 변경허가를 받아야 한다.② 제1항 단서에 따른 기간 내에 변경허가를 받지 않으면 그 기간이 경과한 날부터 해당 허가의 효력은 상실한다.③ 이 고시 시행 당시 종전의 규정에 따라 의약품 제조판매ㆍ수입 품목허가를 받은 의약품에 대해서는 제17조제1항제10호 및 같은 항 제11호마목의 개정규정에도 불구하고 제1항 단서에 따른 변경허가를 받을 때까지 종전의 규정에 따른다.제4조(경과조치) 이 규정 시행일 이전에 허가를 받은 품목으로서 제2조제14호의 개정 규정에 해당하는 품목은 2026년 12월 31일까지 이 규정에 적합하게 조치하여야 한다.', '        부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.제2조(적용례) 이 고시 시행 당시 종전의 규정에 따라 식품의약품안전처장에게 생물학적제제 등의 제조판매ㆍ수입 품목허가(변경허가를 포함한다)를 신청한 경우에도 개정 규정을 적용할 수 있다.']

부칙 공포정보: ['20081208', '20090715', '20100629', '20110701', '20110919', '20120216', '20120906', '20121226', '20121231', '20130116', '20130405', '20130705', '20150129', '20150501', '20150701', '20151223', '20160512', '20160728', '20170623', '20170831', '20180626', '20181026', '20190909', '20200907', '20210405', '20221117', '20231205', '20240625', '20241007'] (공포번호: ['2008-78', '2009-56', '2010-50', '2011-33', '2011-52', '2012-3', '2012-101', '2012-123', '2012-142', '2013-2', '2013-21', '2013-193', '2015-2', '2015-26', '2015-41', '2015-104', '2016-39', '2016-73', '2017-53', '2017-72', '2018-48', '2018-78', '2019-77', '2020-82', '2021-29', '2022-80', '2023-74', '2024-31', '2024-58'])