# 의약품등의 안정성시험 기준
(행정규칙구분=고시, 공포일자=20191217, 시행일자=20191217, 소관부처=식품의약품안전처)
행정규칙번호: 2019-132
출처: 국가법령정보센터

행정규칙명: 의약품등의 안정성시험 기준
행정규칙종류: 고시
발령일자: 20191217
발령번호: 2019-132
시행일자: 20191217
소관부처: 식품의약품안전처
담당부서기관: 식품의약품안전처(의약품허가총괄과)
현행여부: Y

조문내용:
['제1조(목적) 이 규정은 「약사법」 제31조, 제42조 및 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제9조제1항제3호의 규정에 따라 제출되는 의약품 및 의약외품(이하 "의약품등"이라 한다)의 안정성시험에 관한 기준을 정함을 목적으로 한다.', '제2조(정의) 이 규정에서 사용하는 용어의 정의는 다음 각 호와 같다.① "안정성시험 (이하 "시험"이라 한다)"이라 함은 의약품등의 저장방법 및 사용기간등을 설정하기 위하여, 경시변화에 따른 품질의 안정성을 평가하는 시험을 말한다.② "장기보존시험"이라 함은 의약품등의 저장조건 하에서 사용기간(또는 유효기간)을 설정하기 위하여 장기간에 걸쳐 의약품의 물리화학 및 생물학적 안정성을 확인하는 시험을 말한다.③ "가혹시험"이라 함은 가혹조건 하에서 의약품등의 분해과정 및 분해산물 등을 확인하기 위한 시험을 말한다.④ "가속시험"이라 함은 장기보존시험의 저장조건을 벗어난 단기간의 가속조건이 의약품등의 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위한 시험을 말한다.⑤ "중간조건시험"이라 함은 가속시험에서 유의성 있는 변화가 있을 때 중간조건에서 실시하는 시험을 말한다.⑥ "반투과용기"라 함은 용매는 통과시키나 용질은 통과시키지 않는 용기를 말한다 (반투과용기의 예 : 대용량 수액 (LVPs)용의 플라스틱백 또는 반고형 저밀도 폴리에틸렌백 (LDPE), 저밀도 폴리에틸렌 앰플, 병 또는 바이알 등).⑦ "사용기간등"이라 함은 사용기간, 유효기간 또는 재시험기간을 말한다.⑧ "생물학적제제등"이라 함은 생물학적제제, 재조합의약품 및 세포배양의약품, 세포치료제 및 유전자치료제를 말한다.', '제3조(시험기준) ① 장기보존시험기준1. 로트의 선정가. 시판할 제품과 동일한 처방, 제형 및 포장용기를 사용한다. 다만, 안정성에 영향을 미치지 않을 것으로 판단되는 경우에는 예외로 할 수 있다.나. 3로트 이상에 대하여 시험하는 것을 원칙으로 한다.2. 보존조건 : 사용온도에 따라 다음의 조건에서 실험해야 하며 다만, 별도의 저장온도가 설정된 경우에는 그 설정온도로 할 수 있다.가. 실온보관의약품 : 25±2℃/상대습도 60±5% 또는 30±2℃/상대습도 65±5%로 한다. 다만, 반투과용기의 경우 25±2℃/상대습도 40±5% 또는 30±2℃/상대습도 35±5%로 한다.나. 냉장보관의약품 : 5±3℃로 한다.다. 냉동보관의약품 : -20±5℃로 한다.3. 시험기간 : 신약은 최소 12 개월, 자료제출의약품은 최소 6개월 이상 시험한다. 다만, 의약품등의 특성에 따라 시험기간을 따로 정할 수 있다.4. 측정시기 : 시험개시 때와 첫 1년간은 3개월마다, 그 후 2년까지는 6개월마다, 2년 이후부터는 1년에 1회 시험한다.5. 시험항목 : 기준 및 시험방법에 설정한 전 항목을 원칙으로 한다. 다만, 시험항목을 생략할 경우에는 그 사유를 명확히 기재하여야 한다.② 가혹시험기준1. 시험조건 : 광선, 온도, 습도의 3조건을 검체의 특성을 고려하여 설정한다. 다만, 검체가 원료인 경우에는 수용액 상태에서의 시험조건 (광선, 온도, pH)을 포함하여 시험한다.2. 시험항목 : 품질관리상 중요한 항목 및 분해산물 생성유무를 확인 및 정량하여야 하며, 중요한 분해산물은 그 양과 그에 대한 물리화학적 성질, 독성 및 약리시험자료 중 적절한 평가 결과를 제출하여야 한다.3. 로트의 선정, 시험기간 등은 검체의 특성 및 시험조건에 따라 적절히 정한다.③ 가속시험기준1. 로트의 선정 : 장기보존시험 기준을 따른다.2. 보존조건 : 다음 각 목의 조건으로 한다.가. 실온보관의약품 : 40±2℃/상대습도 75±5% 또는 온도에 따른 적절한 상대습도를 고려하여 장기보존시험 지정저장온도 보다 15 ℃ 이상 높은 온도로 한다. 다만, 반투과용기의 경우 40±2℃/상대습도 25%이하로 한다.나. 냉장보관의약품 : 25±2℃/상대습도 60±5%로 한다.다. 냉동보관의약품 : 개개의 품목에 따라 별도로 기준을 정한다.3. 시험기간 : 6개월 이상 시험한다.4. 측정시기 : 시험개시 때를 포함하여 최소 3번의 시험이 수행되어야 하며, 약물의 개발단계 도중 가속시험에서 유의적인 변화가 관찰된 경우에는 최소 4번의 시험이 수행되어야 한다.5. 시험항목 : 장기보존시험기준에 따른다.④ 중간조건시험 기준실온보관의약품의 경우 가속시험에서 유의성 있는 변화가 있을 때 중간조건시험을 실시한다. 다만 30±2℃/상대습도 65±5%에서 장기보존시험을 실시한 경우 (반투과용기의 경우, 30±2℃/상대습도 35±5%) 장기보존시험이 중간조건시험을 대신할 수 있다.1. 로트의 선정 : 장기보존시험 기준을 따른다.2. 보존조건 : 30±2℃/상대습도 65±5%로 한다. 다만, 반투과용기의 경우 30±2℃/상대습도65±5%로 한다.3. 시험기간 : 중간조건시험결과로 사용기간등을 정하기 위하여 12개월 이상의 중간조건시험자료가 있어야 한다.4. 측정시기 : 시험개시 때 및 종료시점을 포함하여 최소 4번의 시험이 수행되어야 한다.⑤ 가속시험 및 중간조건시험에서의 유의성 있는 변화는 다음과 같다.1. 원료 : 규격에 적합하지 않는 경우2. 제제가. 초기값보다 5% 이상의 함량변화가 있는 경우나. 분해생성물이 기준값을 초과한 경우다. 제형에 따라 pH 또는 용출시험결과가 기준에 적합하지 않은 경우라. 성상, 물리적 성질, 기능적 시험 (예 : 색, 상분리, 재현탁 정도, 케이킹, 경도, 1회 분무량 등)에서 기준에 적합하지 않은 경우⑥ 제1항에서 제5항까지에도 불구하고, 신약에 해당하는 경우에는  별표 4 신약의 안정성시험기준, 별표 5 신약의 새로운 제형 의약품의 안정성시험, 별표 6 신약의 광안정성시험에 따라 시험한다.', '제4조(시험의 생략) 주성분의 종류와 제형이 동일한 제제(주성분의 분량이 다른 제제 포함)는 다음 각호에 따라 시험의 일부가 생략될 수 있다. 다만, 제형의 특수성이 인정되는 제제는 제외한다.1. 별표 1에 의한 브래케팅디자인으로 시험한 경우2. 별표 2에 의한 매트릭스디자인으로 시험한 경우3. 제1호에서 제2호까지에도 불구하고 신약에 해당하는 경우에는 별표 7 신약의 브래케팅 디자인 및 매트릭스 디자인에 따른다.', '제5조(사용기간등 설정기준) ① 일반적으로 사용기간등은 실제 수행한 장기보존시험기간 이내로 정한다.② 장기보존시험과 가속시험 결과로 별표3에 의한 방법으로 사용기간등을 정할 수 있다. 다만, 생물학적제제등은 제외한다.③ 브래케팅디자인에 의해 사용기간등을 정할 때, 주성분의 최고 분량(또는 최고 용기 충전량)을 함유한 제제와 최저 분량(또는 최저 용기 충전량)을 함유한 제제의 시험결과에 차이가 있을 때는 안정성이 낮은 제제의 시험결과에 따라 사용기간등을 정한다.④ 제1항에서 제3항까지에도 불구하고 신약에 해당하는 경우에는 별표 8 신약의 안정성시험 자료평가에 따른다.⑤ 제1항부터 제3항까지에서 규정한 사항 외의 사용기간등 설정기준에 관한 사항은 「의약품의 품목허가ㆍ신고ㆍ심사 규정」(식품의약품안전처 고시)에서 정한 바에 따른다.', '제6조(시험자료의 작성) ① 안정성 시험자료는 제3조의 시험기준에 따라 시험을 실시할 수 있는 설비가 충분한 시설에서 경험과 책임이 있는 시험자에 의하여 검증된 시험법에 따라 시험을 실시하고, 다음과 같은 내용을 포함하여 작성하여야 한다.1. 시험기관의 명칭, 소재지, 시험에 사용된 주요설비 등 시설에 관한 사항2. 시험책임자의 성명, 직책, 시험경력 및 자격면허 사항3. 제품명, 첨가제를 포함한 원료약품의 분량, 용기 및 포장형태, 제조일자, 생산량 및 제조번호4. 시험기간 및 보존(시험)조건5. 시험결과에 대한 시험책임자의 종합의견', '제7조(보칙) ① 이 규정은 의약품등의 안정성시험기준을 정한 것으로 타당한 사유가 있을 경우에는 보존조건 및 시험기간 등을 변경할 수 있다.', '제8조(규제의 재검토) 「행정규제기본법」제8조 및 「훈령ㆍ예규 등의 발령 및 관리에 관한 규정」(대통령훈령 제248호)에 따라 2014년 1월 1일을 기준으로 매 3년이 되는 시점(매 3년째의 12월 31일까지를 말한다)마다 그 타당성을 검토하여 개선 등의 조치를 하여야 한다.']


별표

별표 0001: 브래케팅디자인 (Bracketing Design)

[별표 1]  브래케팅디자인 (Bracketing Design)

1. 주성분 분량이 다른 세 가지 이상의 제제에서 주성분과 첨가제의 원료약품의 분량이 비율적으로 유사한 경우 또는 단위 중량(용량) 중 주성분과 첨가제의 농도가 동일하나 용기 충전량 만 다른 세 가지 이상의 제제에 적용하는 방법으로, 주성분의 최고 분량 또는 최고 용기 충전량을 함유한 제제와 최저분량 또는 최저 용기 충전량을 함유한 제제의 시험자료로 중간 분량 또는 중간 용기 충전량을 함유한 제제의 사용기간등을 정할 수 있다. 

2. 최고 분량 (또는 용기 충전량) 함유제제와 최저 분량 (또는 용기 충전량) 함유제제는 모든 시점의 시험결과가 있어야 한다.

3. 브래케팅디자인의 예

┌───────┬─────┬─────┬─────┐

│주성분의 분량 │50 mg     │75 mg     │100 mg    │

├───────┼─┬─┬─┼─┬─┬─┼─┬─┬─┤

│로트          │1 │2 │3 │1 │2 │3 │1 │2 │3 │

├───┬───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│용기  │15 mL │T*│T │T │  │  │  │T │T │T │

│충전량├───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │100 mL│  │  │  │  │  │  │  │  │  │

│      ├───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │500 mL│T │T │T │  │  │  │T │T │T │

└───┴───┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┘

   * T : 시험로트 

  가. 주성분의 분량이 50, 75, 100 mg인 경우 50 mg과 100 mg 제제의 시험자료로 75 mg 제제의 사용기간등을 신청할 수 있다.

  나. 용기 충전량이 15 mL, 100 mL, 500 mL인 경우 15 mL와 500 mL 용기 충전량 제제의 시험자료로 100 mL 용기 충전량 제제의 사용기간등을 신청할 수 있다.

  다. 가 및 나의 조건에 동시에 해당하는 제제에 대하여 표에 의한 시험으로 75 mg 제제와 100 mL 용기 충전량 제제의 사용기간등을 신청할 수 있다.

별표 0002: 매트릭스디자인 (Matrix Design)

[별표 2] 매트릭스디자인 (Matrix Design)

1. 주성분의 분량이 다른 두 가지 이상 제제 또는 단위 중량(용량) 중 주성분과 첨가제의 농도가 동일하나 용기 충전량 만 다른 두 가지 이상 제제 등에 적용하는 방법으로, 시험개시, 12개월, 시험종료 시점을 제외한 어느 한 시점에서는 한 개 이상의 로트에 대한 시험자료로 모든 로트의 시험결과를 대표하여 사용기간등을 정할 수 있다. 다만, 생물학적제제 등의 경우 주성분의 분량이 서로 다름에도 불구하고, 저장조건하에서 유사하게 반응하는 경우에 한하여 동 디자인을 적용할 수 있다.

2. 각 로트마다 다음의 조건을 충족하여야 한다.

 가. 시험개시, 12개월, 시험종료 시점에서는 시험결과가 있어야 한다.

 나. 시험개시와 12개월사이에는 그 2시점을 포함하여, 3시점 이상의 시험결과가 있어야 한다.

 다. 한 로트에서 연속되는 2 시점의 시험을 모두 생략할 수 없다.

3. 매트릭스 디자인의 예 : 주성분의 분량이 2가지 이상인 제제에서, 1/2 생략 시험, 1/3 생략 시험의 매트릭스 디자인을 사용한다. 

 가. 1/2 생략 시험

  1) 두 시점 중 한 시점을 생략할 수 있다.

  2) 예1의 총 48 시점에서 24 시점 이하를 생략할 수 있으나, 시험개시, 12개월, 시험종료 시점에서 시험결과가 있어야 하므로 24시점보다 적은 15 시점이 생략되었다.

예1. 1/2 생략 시험

┌───────────┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┐

│시험시점(개월)        │0 │3 │6 │9 │12│18│24│36│

├───┬───┬───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│함량* │함량1 │로트 1│T │T │  │T │T │  │T │T │

│      │      ├───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │      │로트 2│T │T │  │T │T │T │  │T │

│      │      ├───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │      │로트 3│T │  │T │  │T │T │  │T │

│      ├───┼───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │함량2 │로트 1│T │  │T │  │T │  │T │T │

│      │      ├───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │      │로트 2│T │T │  │T │T │T │  │T │

│      │      ├───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │      │로트 3│T │  │T │  │T │  │T │T │

└───┴───┴───┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┘

* 함량 : 1단위 제형 중 유효성분의 양을 말한다.

 나. 1/3 생략 시험

  1) 세 시점 중 한 시점을 생략할 수 있다.

  2) 예2의 총 48 시점에서 16 시점 이하를 생략할 수 있으나, 시험개시, 12개월, 시험종료 시점에서 시험결과가 있어야 하므로 16시점보다 적은 10 시점이 생략되었다.

예2. 1/3 생략 시험

┌───────────┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┐

│시험시점(개월)        │0 │3 │6 │9 │12│18│24│36│

├───┬───┬───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│함량* │함량1 │로트 1│T │T │  │T │T │  │T │T │

│      │      ├───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │      │로트 2│T │T │T │  │T │T │  │T │

│      │      ├───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │      │로트 3│T │  │T │T │T │T │T │T │

│      ├───┼───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │함량2 │로트 1│T │  │T │T │T │T │T │T │

│      │      ├───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │      │로트 2│T │T │  │T │T │  │T │T │

│      │      ├───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │      │로트 3│T │T │T │  │T │T │  │T │

└───┴───┴───┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┘

* 함량 : 1단위 제형 중 유효성분의 양을 말한다.

4. 매트릭스 디자인은 사용한 근거자료를 함께 제출하여야 하며, 시험데이타가 시간에 따른 변화나 변동이 큰 경우에는 사용될 수 없으며, 시험 초기부터 잘 계획되어 시험되어야 한다.

별표 0003: 사용기간등 신청을 위한 흐름도

[별표 3]  사용기간등 신청을 위한 흐름도주1)

1. 실온보관의약품의 사용기간등 신청을 위한 외삽법

가. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 12개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 장기보존 시험기간의 2배 기간까지 신청할 수 있다.

  1) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 6개월 이상의 장기보존시험에서 시간에 따른 변화 및 변동이 없으며, 정당한 사유주2)를 제출한 경우

  2) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험 또는 6개월간의 가속시험에서 시간에 따른 변화 또는 변동이 있는 경우로 시험항목이 통계분석 가능하여 통계분석이 행해진 경우주3)

나. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 6개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 장기보존 시험기간의 1.5배 기간까지 신청할 수 있다.

  1) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험 또는 6개월간의 가속시험동안 시간에 따른 변화 또는 변동이 있는 경우로 시험항목이 통계분석 가능하나 분석을 하지 않았거나, 시험항목이 통계분석 가능하지 않으나 근거자료주4)를 제출한 경우

  2) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 있었으나, 12개월간의 중간조건에서 유의성 있는 변화가 없으며, 시험항목이 통계분석 가능하여 통계분석이 행해진 경우

 다. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 3개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 신청할 수 있다.

  1) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 있었으나, 12개월간의 중간조건에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 시험항목이 통계분석 가능하나 분석을 하지 않았거나, 시험항목이 통계분석 가능하지 않으나 근거자료를 제출한 경우

2. 냉장보관의약품의 사용기간등 연장을 위한 외삽법

가. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 6개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 장기보존 시험기간의 1.5배 기간까지 신청할 수 있다.

 1) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험에서 시간에 따른 변화 및 변동이 없으며 정당한 사유를 제출한 경우

 2) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험 또는 6개월간의 가속시험에서 시간에 따른 변화 및 변동이 있는 경우로 시험항목이 통계분석 가능하여 통계분석이 행해진 경우

나. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 3개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 신청할 수 있다.

 1) 6개월간의 가속시험동안 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험 또는 6개월간의 가속시험동안 시간에 따른 변화 및 변동이 있는 경우로 시험항목이 통계분석 가능하나 분석을 하지 않았거나, 시험항목이 통계분석 가능하지 않으나 근거자료를 제출한 경우

3. 통계분석법

 가. 외삽법 : 선형회귀분석

  1) 시간에 따라 수치가 감소하는 시험항목 (예:함량)의 경우 95 % 신뢰한계로 하한의 단측검정을 수행하여 사용기간등을 외삽한다 (다만, 반투과용기에 보관하는 의약품의 경우, 시간에 따라 수분의 손실로 함량이 증가할 수 있으므로 양측으로 95 % 신뢰한계로 양측검정을 수행하여 사용기간등을 외삽한다.).

  2) 시간에 따라 수치가 증가하는 시험항목의 경우 (예:순도시험 중 유연물질) 95 % 신뢰한계로 상한의 단측검정을 수행하여 사용기간등을 외삽한다.

  예) 함량기준이 95.0 % ~ 105.0 %인 반투막용기에 보관된 의약품의 경우 시간에 따른 함량의 감소뿐만 아니라 수분의 손실로 인한 함량의 증가가 예상될 수 있으므로 95 % 신뢰한계로 양측검정을 하여 회귀선을 작성하고, 함량기준 (95 % ~ 105 %)과 만나는 점 (26개월)을 최대 연장 가능한 사용기간등으로 인정한다.

예: 함량기준이 95.0 % ~ 105.0 %인 반투과 용기 의약품의 외삽법

3) 결정방법

  3 로트 이상 시험하여 외삽한 결과에서 차이가 있을 경우 가장 짧은 기간을 신청 사용기간등의 근거자료로 한다.

나. 풀가능성시험 (Poolability test)

  1) 3 로트 이상을 시험하여 외삽한 결과 각 로트 간 안정성의 차이로 인하여 외삽 결과의 차이가 있을 때에는, 공분산분석  (Analysis of Covariance)으로 로트간의 유의성을 검증하여 유의적인 차이가 없는 경우에 한하여, 그 로트들로부터 공통의 기울기를 구하여 사용기간등을 계산하는 풀가능성시험 시험을 적용할 수 있다. 이 때 한 가지 요인 (예: 한 종류의 분량 또는 한 종류의 용기 충전량)의 로트 간 유의성 검증은 유의수준 0.25로, 2가지 이상의 요인 (예: 다른 분량 간, 다른 용기 충전량 간 등)의 로트간 유의성 검증은 유의수준 0.05로 공분산분석을 수행한다.

주1) 장기보존시험과 가속시험 결과로 사용기간등을 정할 때는 사용기간등까지의 장기보존시험을 실시하고 제조업자 또는 수입자는 그 자료를 보관하여야 한다. 시험기간 중 의약품의 안정성의 저하가 확인될 때는 장기보존시험 시험결과에 따라 사용기간등을 재설정한다.

주2) 정당한 사유란 약물의 변화패턴, 변화가 없음, 가속시험데이타의 적당성, 시험전후의 질량 불변, 근거자료등에 대한 검토결과를 말한다.

주3) 통계분석이 가능한 경우에는 정량적인 수치화가 가능한 항목 (예 : 함량, 유연물질, 보존제 함량, pH, 용출 등)이 포함되며, 통계분석이 가능하지 않은 경우에는 미생물한도시험 또는 정량적인 수치화가 가능하지 않은 항목이 포함된다.

주4) 근거자료란 원료의 초기합성 로트에 대한 안정성시험자료, 판매목적이 아닌 연구용 로트, 유사한 제형 및 판매를 목적으로 한 용기와 마개 이외의 용기와 마개를 사용한 제품에 대한 안정성 시험자료, 용기에 대한 시험결과자료정보 등을 포함한다.

별표 0004: 신약의 안정성시험기준

[별표 4]

신약의 안정성시험기준

1. 서론

1.1 목적

이 규정은 ICH Q1A 가이드라인의 국내 적용을 목적으로 한다. 

이 규정은 새로운 원료의약품 또는 완제의약품에 대한 안정성 시험자료를 규정한다. 그러나 특별한 과학적 고려사항 및 평가 대상 물질의 특징으로 인해 발생할 수 있는 다양한 실제 상황을 수용하도록 충분한 여지를 남겨 둔다. 과학적으로 타당한 사유가 있을 때는 다른 방법을 이용할 수 있다. 

1.2  범위

이 규정은 신약의 의약품 허가 신청시 제출해야 하는 정보를 다룬다. 

제시된 용기를 사용한 특정 제형에 대한 구체적인 검체 채취 및 시험에 대한 상세한 사항은 동 규정에서 다루지 않는다. 

신약의 새로운 제형 의약품의 경우 자세한 내용은 별표 5 신약의 새로운 제형 의약품의 안정성시험을 참조하고, 생물학적제제등은 ICH Q5C를 참조한다. 

1.3 일반 원칙

안정성 시험의 목적은 온도, 습도 및 빛과 같은 다양한 환경 요인의 영향 하에서 원료의약품 또는 완제의약품의 품질이 시간이 흐름에 따라 어떻게 변하는가에 대한 근거를 제공하고, 원료의약품의 재시험 기간 또는 완제의약품의 사용기간(또는 유효기간)과 권고된 보관 조건을 설정하는 것이다. 

이 규정에서 제시하는  시험 조건은 유렵연합, 일본 및 미국 3개 지역의 기후 조건의 영향을 분석한 것을 바탕으로 선정하였다. 전 세계 모든 지역의 평균  역학적 온도는 기후 시험자료로부터 정할 수 있으며, 세계는 4개의 기후 구역 (I~IV)으로 분류할 수 있다. 이 규정은 기후 구역 I 및 II 를 대상으로 한다. 

2. 기준

2.1 원료의약품

2.1.1 일반

원료의약품에 대한 안정성 정보는 체계적인 안정성 평가의 필수적인 부분이다. 

2.1.2 가혹시험

원료의약품의 가혹시험은 예상 분해 산물을 규명하는데 도움이 되며, 이는 차례로 분자 물질의 분해 과정과 고유한 안정성을 조사하고, 이용된 분석 절차의 검정력을 보여주는 안정성을 검증하는데 도움이 된다. 가혹 시험의 성격은 개별 원료의약품과 관련 완제의약품의 유형에 따라 달라질 것이다. 

가혹 시험은 원료의약품 단일 배치에 대해 실시할 수 있다. 가혹 시험은 온도 (가속 시험의 온도를 기준으로 10°C 증가(예, 50°C, 60°C 등)), 습도 (예, 75% 상대습도 또는 그 이상), 산화 및 광분해가 원료의약품에 미치는 영향을 포함하여야 한다. 또한 넓은 pH값 범위에서 용액 또는 현탁액 상태의 원료의약품의 가수분해에 대한 민감성을 평가하여야 한다. 광안정성 시험은 가혹 시험의 핵심이다. 광안정성 시험조건은 별표 6 신약의 광안정성시험에 기술되어 있다. 

가혹시험조건 하에서 분해 산물을 조사하는 것은 분해 경로를 밝히고 적합한 분석 방법을 개발, 검증하는 데에 유용하다. 그러나, 만약 특정 분해 산물이 가속시험조건 또는 장기보존시험조건 하에서 생성되지 않음이 입증된다면, 그 분해 산물에 대해서 특별히 조사할 필요는 없다. 

이 시험 결과들은 규제 당국에 제공되는 정보의 중요한 부분을 구성하게 된다. 

2.1.3 배치 선정

공식 안정성 시험자료는 최소 3개의 원료의약품 초기 배치에 대한 것을 제출하여야 한다. 배치는 실제 생산 배치에 사용할 최종 공정을 시뮬레이션한 제조 방법과 절차를 사용하여, 실제 생산 배치와 동일한 합성 경로로 최소한 파일럿 규모로 제조해야 한다. 공식 안정성 시험에 사용되는 원료의약품 배치의 전반적인 품질은 실제 생산 규모로 제조되는 물질의 품질을 대표하는 것이어야 한다. 

기타 근거 시험자료를 제출할 수 있다.  

2.1.4 용기 마개 시스템

안정성 시험은 설정한 보관 및 유통용 포장과 동일하거나 그 포장을 시뮬레이션한 용기 마개 시스템으로 포장된 원료의약품에 대해 실시하여야 한다.  

2.1.5 규격

규격은 시험 항목, 분석 방법의 참조 사항, 및 예정 허용 기준의 목록으로서, ICH Q6A및 Q6B에 소개되어 있다. 또한, 원료의약품 중의 분해 산물에 대한 규격은 Q3A에 소개되어 있다. 

안정성 시험은 보관 중 변하기 쉽고, 품질, 안전성 및/또는 유효성에 영향을 줄 수 있는 원료의약품의 특성에 대한 시험을 포함하여야 한다. 시험은 해당되는 경우, 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 특성을 포함하여야 한다. 밸리데이션된 안정성 분석 방법을 적용하여야 한다. 밸리데이션 결과에 따라 재현성시험 실시 여부와 정도를 결정한다. 

2.1.6 시험 주기

장기보존시험에서 시험 주기는 원료의약품의 안정성 프로파일을 확립하기에 충분하여야 한다. 최소 12개월의 재시험 기간을 설정한 원료의약품의 경우 장기보존시험조건에서의 시험 주기는 최초 1년은 3개월마다, 2년째는 6개월마다, 그리고 그 이후부터 설정한 재시험 기간까지는 연 1회로 한다.

가속시험조건에서의 시험 주기는 6개월 시험에서 최초와 최종 시점을 포함한 최소 3개 시점(예, 0, 3 및 6개월)이 권장된다. 가속 시험 결과로부터 유의적인 변화가 있을 것으로 예측되는 경우는 (개발과정의 자료에 기초하여), 최종 시점의 검체수를 늘리거나 시험 설계에 4번째 시점을 포함시키는 방법으로 시험을 확대하여 실시하여야 한다.

가속시험조건에서 유의적인 변화 때문에 중간 조건 시험이 요구되는 경우, 12개월 시험에서 최초와 최종 시점을 포함한 최소 4개 시점 (예, 0, 6, 9, 12개월) 이 권장된다. 

2.1.7 보관조건

일반적으로, 원료의약품은 열 안정성 및 해당되는 경우 습도에 대한 민감성을 시험할 수 있는 (적절한 허용 범위가 있는) 보관 조건 하에서 평가되어야 한다.  보관조건과 시험기간은 보관, 운송 및 사용을 고려하여 충분하도록 선정하여야 한다.   

장기보존시험은 제출 시점에 최소 3개 초기 배치에 대한 최소 12개월 시험을 포함하여야 하며, 예정 재시험 기간을 포괄하기에 충분한 기간 동안 지속되어야 한다. 요청이 있을 경우, 심사 기간 동안 축적된 추가 시험자료를 관계 당국에 제출하여야 한다. 가속시험 조건의 시험결과와 적절한 중간조건시험 결과는 (운송 도중 발생할 수 있는 경우와 같이) 표시 보관 조건을 일시적으로 벗어나는 상황에서의 영향을 평가하는데 사용될 수 있다. 

원료의약품의 장기, 가속 및 해당되는 경우, 중간조건시험의 보관조건은 아래 항에 상세하게 기술되어 있다. 만약 원료의약품에 따로 정하지 않은 경우, 일반적인 경우로 적용된다. 정당한 사유가 있는 경우는 다른 보관 조건을 사용할 수 있다.

2.1.7.1 일반적인 경우

┌────┬───────────────────┬───────────┐

│시험    │보관 조건                             │근거 자료의 최소 기간 │

├────┼───────────────────┼───────────┤

│ 장기 * │25°C ± 2°C/60% 상대습도 ± 5%  또는│12개월                │

│        │30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5%      │                      │

├────┼───────────────────┼───────────┤

│ 중간** │30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5%      │6개월                 │

├────┼───────────────────┼───────────┤

│가속    │40°C ± 2°C/75% 상대습도 ± 5%      │6개월                 │

└────┴───────────────────┴───────────┘

* 장기 안정성 시험을 25 ± 2°C/60% 상대습도 ± 5% 또는 30°C ± 2°C/65%   상대습도 ± 5%  중에서 정하는 것은 신청자가 정한다. 

 ** 만약 30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5% 를 장기보존시험 조건으로 한다면, 중간 조건은 해당되지 않는다.

만약 장기보존시험이 25°C ± 2°C/60% 상대습도 ± 5% 에서 실시되고, 가속시험조건에서 6개월 시험의 어느 시점에서 “유의적인 변화”가 발생한다면, 중간 보관 조건에서 추가 시험을 실시하여 유의적인 변화의 기준에 의해 평가해야 한다. 중간 보관 조건에서의 시험은 정당한 사유가 없는 한 모든 시험을 포함하여야 한다. 최초 신청에는 중간 보관 조건에서 12개월 시험 중 최소 6개월간의 시험자료가 포함되어야 한다. 

원료의약품의 “유의적인 변화”는 규격을 충족시키지 못한 것으로 정의된다. 

2.1.7.2. 냉장 보관 원료의약품 

┌───┬─────────────────┬───────────┐

│시험  │보관 조건                         │근거 자료의 최소 기간 │

├───┼─────────────────┼───────────┤

│ 장기 │5°C ± 3°C                      │12개월                │

├───┼─────────────────┼───────────┤

│ 가속 │25°C ± 2°C/60% 상대습도 ± 5%  │6개월                 │

└───┴─────────────────┴───────────┘

냉장 보관에서 얻은 시험자료는, 명백하게 아래에 언급된 경우를 제외하고는, 본 기준의 평가 항목에 따라 평가되어야 한다. 

가속시험조건에서 3개월 및 6개월 사이에 유의적인 변화가 발생한다면, 장기보존 시험 자료를 근거로 예정 재시험 기간을 설정하여야 한다. 

만약 가속시험조건에서 유의적인 변화가 최초 3개월 이내에 발생한다면, 표시  보관 조건을 일시적으로 벗어나는 것(예, 운송 및 취급 시)의 영향을 설명하기 위한 고찰자료를 제출하여야 한다. 

이에 해당하는 경우, 원료의약품 한 배치에 대하여 일반적인 경우보다 시험 횟수를 늘린 3개월 미만의 추가 시험을 실시하여 근거자료로 할 수 있다. 유의적인 변화가 최초 3개월 이내에 발생했을 때, 6개월 까지 원료의약품 시험을 지속하는 것은 불필요한 것으로 간주된다. 

2.1.7.3 냉동 보관 원료의약품 

┌───┬────────┬───────────┐

│시험  │보관 조건       │근거 자료의 최소 기간 │

├───┼────────┼───────────┤

│장기  │- 20°C ± 5°C │12개월                │

└───┴────────┴───────────┘

냉동 보관 원료의약품의 재시험 기간은 장기보존시험에서 얻어진 실시간 시험자료에 기초하여야 한다. 냉동 보관 원료의약품의 가속시험조건이 없는 경우, 표시 보관 조건을 일시적으로 벗어나는 것 (예, 운송 및 취급)의 영향을 설명하기 위하여, 한 배치에 대하여 적절한 기간 동안 상승된 온도 (예, 5°C ± 3°C or 25°C ± 2°C) 에서 시험을 실시하여야 한다.

2.1.7.4 -20°C 이하 보관 원료의약품 

-20°C 이하에서 보관할 원료의약품은 품목에 따라 별도로 시험 기준을 정한다.   

2.1.8 안정성 이행 약속

초기 배치로부터 얻을 수 있는 장기 안정성 시험자료가 승인 시점에 부여된 예정 재시험 기간을 포함하지 못할 경우, 재시험 기간을 확실히 설정하기 위해 승인 이후에 안정성 시험을 계속 진행하겠다는 이행 약속을 해야 한다.

근거 자료가 예정 재시험 기간을 포괄하는 3개의 생산 배치에 대한 장기 안정성 시험자료를 갖춘 경우, 승인 후 이행 약속은 필요 없는 것으로 간주된다. 그렇지 않으면, 다음 중 한 가지 이행 약속을 해야 한다.

근거 자료가 최소 3개 생산 배치에 대한 안정성 시험 시험자료를 갖추고 있다면 예정 재시험 기간까지 이 시험들을 계속 진행할 것이라는 이행 약속을 해야 한다. 

근거 자료가 3개 미만의 생산 배치에 대한 안정성 시험 시험자료를 갖추고 있다면, 예정 재시험 기간 까지 이 시험들을 지속하며, 최소 총 3개가 되도록 생산 배치를 추가하여 예정 재시험 기간까지 장기 안정성 시험을 실시할 것이라는 이행 약속을 해야 한다.

근거 자료가 생산 배치에 대한 안정성 시험자료를 갖추고 있지 않다면, 처음 3개의 생산 배치에 대해 예정 재시험 기간까지 장기 안정성 시험을 실시하겠다는 이행 약속을 해야 한다. 

안정성 시험 이행 약속을 위한 장기 시험용 안정성 시험 계획서는 과학적으로 정당한 사유가 없는 한, 초기 배치의 것과 동일하여야 한다. 

2.1.9 평가

안정성 시험의 목적은 최소 3개 배치의 원료의약품에 대한 시험 및 안정성 정보에 대한 평가(필요에 따라, 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 시험 결과 포함) 를 바탕으로, 향후 유사한 환경에서 제조될 원료의약품의 모든 배치 에 적용할 수 있는 재시험 기간을 설정하는 것이다. 개별 배치의 편차 정도는 향후 생산될 배치가 부여된 재시험 기간 동안 규격범위를 유지할 것인가에 대한 신뢰성에 영향을 준다. 

분해와 편차가 매우 적어서 시험자료를 보는 것만으로 신청한 재시험 기간을 부여받는 것이 명백한 경우가 있다. 이러한 경우는 일반적으로, 통계 분석 생략의 사유가 정당하다면 정식 통계 분석을 수행할 필요는 없다. 

시간의 흐름에 따른 변화가 예상되는 정량적 특성의 시험자료를 분석하는 방법은 평균 곡선의 95% 단측 신뢰한계가 허용 기준과 교차하는 시점을 정하는 것이다. 배치간 편차가 적다는 분석 결과가 나오면, 시험자료를 하나의 전체적인 추정치로 통합하는 것이 유리하다. 이는 개별 배치에 대한 회귀 직선의 기울기와 제로 시점의 절편에 적절한 통계적 검정(예, 0.25 이상의 유의 기각 수준인 p 값)을 우선 적용함으로써 이루어질 수 있다. 만약 여러 배치로부터 얻어진 시험자료를 통합하는 것이 부적절하다면 하나의 배치가 허용 기준 이내를 유지할 것으로 기대 되는 최소 시간을 근거로 전체의 재시험 기간을 정해야 한다.

분해관계의 특성에 따라 선형회귀분석을 위해 시험자료를 전환하여야 하는지의 여부가 결정될 것이다. 일반적으로 그 관계는 산술적 또는 로그 스케일에 대한 1차, 2차 또는 3차 함수로 표현될 수 있다. 모든 배치와 통합된 배치 (해당되는 경우)로 부터 얻어진 시험자료가 가정된 분해 직선 또는 곡선에 잘 맞는지를 검증하기 위해서는 통계적 방법을 이용하여야 한다. 

타당성이 인정되는 경우, 승인 시점에 관찰 범위 이상의 재시험 기간까지 연장하기 위하여, 장기보존시험에서 얻은 실시간 시험자료를 제한적으로 외삽할 수 있다. 분해 기전에 대해 알려진 사실, 가속시험 결과, 수학적 모델의 적합도, 배치 크기, 근거가 되는 안정성 시험자료의 존재 등에 의해 타당성이 인정되어야 한다. 그러나, 이 외삽은 동일한 분해 관계가 관찰된 시험자료 이상의 범위에서도 적용될 것이라고 가정한다. 

평가는 분석 뿐 아니라 분해 산물의 수준과 다른 특성까지도 모두 포함하여 행해져야 한다. 

2.1.10 표시기재

보관에 관한 표시사항은 별도의 규정에 따라 정해져야 한다. 표시사항은 원료의약품의 안정성 평가를 바탕으로 하여야 한다. 해당되는 경우, 특히 냉동에 취약한 원료의약품의 경우, 특정한 지시사항을 표시하여야 한다. “대기 조건” 또는 “실온”과 같은 용어는 피해야 한다. 

재시험 기간은 안정성 정보를 바탕으로 해야 하며, 적절한 경우에는 재시험 날짜를 용기 라벨에 표시하여야 한다. 

2.2 완제의약품

2.2.1 일반

완제의약품에 대한 공식 안정성 시험의 설계는 원료의약품의 특성과 동태에 대한 지식, 원료의약품의 안정성 시험으로부터 얻은 지식 및 제형에 관한 임상 연구로부터 얻은 경험을 바탕으로 하여야 한다. 보관 중에 발생하기 쉬운 변화와 공식 안정성 시험에서 시험하고자 하는 특성의 선정 근거를 기술하여야 한다. 

2.2.2 광안정성 시험

광안정성 시험은 해당되는 경우, 최소 1개의 초기 배치 완제의약품에 대해서 실시되어야 한다. 광안정성 시험의 조건은 별표 6에 제시되어 있다. 

2.2.3 배치 선정

안정성 시험자료는 최소 3개의 초기 배치 완제의약품에 대한 것을 제출하여야 한다. 초기 배치는 판매 예정 용기 마개 시스템과 동일한 것이어야 하고 동일하게 제조된 것이어야 한다. 초기 배치에 사용되는 제조 공정은 실제 생산 배치에 적용되는 것을 시뮬레이션 한 것이어야 하며, 판매용과 동일한 품질과 규격을 가지는 제품을 생산할 수 있어야 한다. 3개 배치 중 2개의 배치는 적어도 파일럿 규모이어야 하며, 나머지 1개는 정당한 사유가 있는 경우에는 더 작은 규모일 수 있다. 가능한 경우, 완제의약품의 배치는 원료의약품의 다른 배치를 사용하여 제조하여야 한다. 

안정성 시험은 브래케팅디자인 또는 매트릭스디자인이 적용되는 경우가 아니면, 완제의약품의 함량과 용기 크기별로 각각 실시하여야 한다.

기타 근거 시험자료를 제출할 수 있다.

2.2.4 용기 마개 시스템

안정성 시험은 판매 예정 용기 마개 시스템으로 포장한 제형(해당되는 경우, 2차 포장과 용기 라벨을 포함)에 대해 실시하여야 한다. 직접 용기를 벗어난 상태에 있거나 또는 다른 포장재로 포장된 완제의약품에 대해 실시된 모든 시험은 제형의 가혹 시험의 유용한 부분이 되거나 또는 안정성을 입증하는 정보로 활용될 수 있다. 

2.2.5 규격

출하 승인 규격과 사용기간(유효기간) 규격 등 서로 다른 허용 기준 개념을 포함하여, 시험항목, 분석 방법의 참고문헌, 예정 허용 기준으로 구성된 규격 문서에 대해서는 ICH Q6A와 Q6B에서 다루고 있다. 또한, 완제의약품의 분해 산물에 대한 규격은 Q3B에서 다루고 있다. 

안정성 시험은 보관 기간 동안 변하기 쉽고, 품질, 안전성 및/또는 유효성에 영향을 줄 가능성이 있는 완제의약품의 특성에 대한 시험을 포함하여야 한다. 시험은 해당되는 경우, 물리적, 화학적, 생물학적, 및 미생물학적 특성, 보존제 (항산화제, 항미생물 보존제), 및 성능 시험(예, 약물 전달 체계)을 포함하여야 한다. 분석 방법은 전체적으로 밸리데이션되어야 하며, 안정성을 보여주는 방법이어야 한다. 재현성 시험 실시 여부와 정도는 밸리데이션 연구 결과에 따라 결정된다.

사용기간(유효기간) 허용 기준은 얻을 수 있는 모든 안정성 정보를 고려하여 정해야 한다. 안정성 평가와 보관하는 동안 관찰된 변화를 근거로, 사용기간(유효기간) 허용 기준과 출하 승인 허용 기준 사이에 차이가 있을 수도 있다. 항미생물 보존제 함량에 대한 출하 승인 허용 기준과 사용기간(유효기간) 판정 허용 기준의 차이는 판매용 최종 제형(보존제 농도 제외)의 제품을 개발하는 과정 동안 입증된 화학 물질 함유량과 보존 효과간의 검증된 상관관계에 의해 입증되어야 한다. 보존제 함유량에 대한 출하 승인 허용 기준과 사용기간(유효기간) 허용 기준 간 보존제 함량 차이 여부와 관계없이, 완제의약품 안정성 시험을 위한 단일 초기 배치에 대해 예정 사용기간(유효기간) 시점에서 보존제 함량 및 보존력을 시험하여 확인하여야 한다. 

2.2.6 시험 주기

장기보존시험에서 시험 주기는 완제의약품의 안정성 프로파일을 확립하기에 충분하여야 한다. 최소 12개월의 예정 사용기간(유효기간)을 설정한 완제의약품의 경우, 장기보존시험의 시험주기는 일반적으로 최초 1년은 3개월마다, 2년째는 6개월마다, 그리고 그 이후부터 예정 사용기간(유효기간)까지는 연 1회 실시하여야 한다. 

가속시험조건에서 시험주기는 6개월 시험에서 최초와 최종 시점을 포함한 최소 3회(예, 0, 3 및 6개월)의 시험이 권장된다. 가속 시험 결과로부터 (개발 경험을 바탕으로) 유의적인 변화가 있을 것으로 예상되는 경우, 최종 시점에 검체 수를 늘리거나 시험 설계에 4번째 시점을 포함시키는 방법으로 시험을 확대하여 실시하여야 한다.

가속시험에서 유의적인 변화가 나타난 결과로써, 중간조건 시험이 요구되는 경우 12개월 시험에서 최초와 최종시점을 포함하여 최소 4회(예, 0, 6, 9, 12개월) 시험할 것을 권장한다.

정당한 사유가 있는 경우, 매트릭스 디자인 또는 브래케팅디자인과 같이 시험 횟수를 줄이거나 특정 요인을 시험하지 않는 간소화된 시험 설계를 적용할 수 있다. 

2.2.7 보관 조건

일반적으로, 완제의약품은 그 완제의약품의 열안정성 및 해당되는 경우 습도 민감성 또는 용매 손실 가능성을 시험할 수 있는 (적절한 허용 범위가 있는) 보관 조건 하에서 평가되어야 한다. 보관 조건과 시험 기간은 보관, 운송 및 사용을 감안하여 충분하도록 선정하여야 한다.

해당되는 경우에, 재구성 또는 희석된 이후의 완제의약품 안정성 시험이 실시되어야 한다. 이는 재구성 또는 희석된 완제의약품의 조제, 보관 조건과 사용 기간에 대한 라벨 표시 정보를 제공하기 위함이다. 이 시험은 공식 안정성 시험의 일부분으로서, 재구성 또는 희석된 완제의약품의 초기 배치에 대해 예정 사용 기간 동안에 행해져야 하며, 최초 시점, 최종 시점 그리고, 만약 제출 전에 전체 사용기간(유효기간)의 장기보존 시험자료가 없다면, 12개월 또는 시험자료를 얻을 수 있는 최종 시점에 실시되어야 한다. 일반적으로 이 시험은 안정성 이행 약속 배치에서 반복할 필요는 없다. 

장기보존시험은 제출 시에 최소 3개의 초기 배치에서 최소 12개월간 실시되어야 하며, 예정 사용기간(유효기간)을 포괄하기에 충분한 기간 동안 지속되어야 한다. 요청이 있을 경우 허가 신청 자료를 심사하는 동안 축적된 추가 시험자료를 당국에 제출하여야 한다. 가속시험결과와 해당되는 경우, 중간조건 시험결과는 (운송 도중 발생할 수 있는 경우와 같이) 표시 보관 조건에서 일시적으로 벗어나는 상황에서의 영향을 평가하는데 사용될 수 있다. 

완제의약품에 대한 장기, 가속 및 해당되는 경우, 중간조건 시험은 아래 항에 상세하게 기술되어 있다. 따로 정하지 않는 한, 완제의약품에는 일반 기준으로 적용된다. 정당한 사유가 있는 경우는 다른 보관 조건을 이용할 수 있다. 

2.2.7.1 일반적인 경우

┌────┬───────────────────┬───────────┐

│시험    │보관 조건                             │근거 자료의 최소 기간 │

├────┼───────────────────┼───────────┤

│장기*   │25°C ± 2°C/60% 상대습도 ± 5%  또는│12개월                │

│        │30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5%      │                      │

├────┼───────────────────┼───────────┤

│ 중간** │30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5%      │6개월                 │

├────┼───────────────────┼───────────┤

│가속    │40°C ± 2°C/75% 상대습도 ± 5%      │6개월                 │

└────┴───────────────────┴───────────┘

*장기 안정성 시험을 25 ± 2°C/60% 상대습도 ± 5% 또는 30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5% 중에서 정하는 것은 신청자가 정한다.

**만약 30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5% 를 장기보존시험 조건으로 한다면, 중간 조건은 해당되지 않는다.

만약 장기보존시험이 25°C ± 2°C/60% 상대습도 ± 5% 의 조건에서 실시되고, 가속시험조건에서 6개월 시험 중에 “유의적인 변화”가 발생한다면, 중간 보관 조건에서 추가 시험을 실시해야 하고, 유의적인 변화의 기준에 의해 평가해야 한다. 최초 신청에는 중간 보관 조건에서 12개월 시험 중 최소 6개월간의 시험자료가  포함되어야 한다.

일반적으로, 완제의약품에서 “유의적인 변화”라 함은 아래와 같이 정의된다. 

분석 결과, 초기 값에 대비하여 함량이 5% 변화; 또는 생물학적 또는 면역학적 방법으로 역가를 평가할 때, 역가가 허용 기준을 충족하지 못하는 경우

분해 산물이 허용 기준을 초과하는 경우

성상, 물리적 특성, 성능시험(예, 색, 상 분리, 재현탁성, 케이킹, 경도, 발현 시 약물 전달)의 허용 기준을 충족하지 못하는 경우. 그러나 가속시험 조건에서는 일부 물리적 특성의 변화 예상 가능(예, 좌제의 연화, 크림의 융해)

 그리고, 제형에 따라: 

pH 허용 기준을 충족하지 못하는 경우

12개 제품의 용출 허용 기준을 충족하지 못하는 경우 

2.2.7.2 불투과용기에 포장된 완제의약품

습기 또는 용매의 통과를 영구적으로 차단하는 불투과용기에 포장된 완제의약품은 습기 감수성이나 용매 손실 가능성이 문제되지 않는다. 그러므로 불투과용기에 보관되는 완제의약품의 안정성 시험은 통제 조건 또는 대기 습도 조건 하에서 실시될 수 있다. 

2.2.7.3 반투과용기에 포장된 완제의약품

반투과용기에 포장되는 수성 액상 제제는 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 안정성 뿐 아니라 수분 손실 가능성을 평가하여야 한다. 이 평가는 아래와 같이 낮은 상대 습도의 조건 하에서 실시될 수 있다. 궁극적으로, 반투과용기에 보관되는 수분을 기제로 한 완제의약품은 상대 습도가 낮은 환경에서도 견딜 수 있음을 입증하여야 한다. 

비수성 용매를 기제로 한 완제의약품에 대해서는 다른 유사한 방법을 개발하여 보고할 수 있다. 

┌────┬──────────────────────┬───────────┐

│시험    │보관 조건                                   │근거 자료의 최소 기간 │

├────┼──────────────────────┼───────────┤

│ 장기*  │25°C±2°C/40% 상대습도 ±5% 상대습도 또는 │12개월                │

│        │30°C ± 2°C/35% 상대습도 ± 5% 상대습도   │                      │

├────┼──────────────────────┼───────────┤

│ 중간** │30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5% 상대       │6개월                 │

│        │습도                                        │                      │

├────┼──────────────────────┼───────────┤

│ 가속   │40°C ± 2°C/ 25% 상대습도 이하            │6개월                 │

└────┴──────────────────────┴───────────┘

* 장기 안정성 시험을 25 ± 2°C/40% 상대습도 ± 5% 또는 30°C ± 2°C/35% 상대습도 ± 5% 중 어느 조건에서 실시할 것인가를 결정하는 것은 신청자가 정한다.  

**만약 30°C ± 2°C/35% 상대습도 ± 5% 가 장기보존시험 조건이라면, 중간 조건은 해당되지 않는다.

25°C ± 2°C/40% 상대습도 ± 5% 상대습도에서 장기보존시험을 실시하는 경우, 만약 6개월 보관 조건 시험에서 수분 손실 이외의 유의적인 변화가 있었다면, 일반적인 경우에 언급된 바와 같이 30°C에서의 온도 영향을 평가하기 위한 중간 보관 조건에서의 추가 시험을 실시하여야 한다. 가속시험조건에서 수분 손실만 유의적인 변화가 발생한다면 중간 보관 조건에서의 시험이 꼭 필요한 것은 아니다. 그러나, 완제의약품이 25°C, 40%의 참조 상대 습도에서 보관했을 때, 예정 사용기간(유효기간) 동안 유의적인 수분 손실이 발생하지 않을 것임을 증명하는 시험자료를 제출하여야 한다.

반투과용기에 포장된 완제의약품이 40°C/25% 이하의 상대습도에서 3개월 동안 보관 후 초기 값으로부터 5%의 수분이 손실된 경우 유의적인 변화로 간주한다. 단, 작은 용기(1ml 이하) 또는 단위 용량 완제의약품의 경우에는, 40°C/25% 이하의 상대습도에서 3개월 동안 보관했을 때  5% 이상의 수분이 손실되어도 정당한 사유가 있다면, 적절할 수 있다.

위의 표에서 권장하고 있는 참조 상대 습도에서 시험하는 것을 (장기 시험 또는 가속 시험용으로) 대체할 수 있는 것으로 더 높은 상대 습도에서 안정성 시험을 실시한 후, 계산을 통하여 참조 상대 습도에서의 수분 손실을 유추해 내는 방법이 있다. 이는 용기 마개 시스템의 침투 계수를 실험적으로 정하거나, 또는 아래의 예에서 보듯이 동일 온도에서의 두 습도 조건에서 산출된 수분 손실 속도의 비율을 이용해서 구할 수 있다. 신청 완제의약품의 용기 마개 시스템의 침투 계수는 최악의 시나리오(예, 일련의 희석 농도값 가운데 가장 많이 희석된 것)를 이용하여 실험적으로 정할 수 있다. 

수분 손실 결정방법의 예: 

특정 용기 마개 시스템과 용기 크기 및 충전량에서, 참조 상대 습도에서의 수분 손실률을 구하는 적절한 방법은 동일한 온도의 다른 상대 습도에서 측정한 수분 손실률에 아래 표에 나타난 수분 손실률을 곱하는 것이다. 보관 기간 동안 다른 상대 습도에서의 수분 손실 속도의 직선성이 증명되어야 한다. 

예를 들어, 특정 온도에서 (예, 40°C ), 25% 이하의 상대 습도에서 보관 기간 동안의 수분 손실률은 75% 상대 습도에서 측정한 수분 손실률에 3.0을 곱한 값이다.

┌───────┬───────┬────────┐

│다른 상대 습도│참조 상대 습도│특정 온도에서의 │

│              │              │수분 손실률     │

├───────┼───────┼────────┤

│60% 상대습도  │25% 상대습도  │1.9             │

├───────┼───────┼────────┤

│60% 상대습도  │40% 상대습도  │1.5             │

├───────┼───────┼────────┤

│65% 상대습도  │35% 상대습도  │1.9             │

├───────┼───────┼────────┤

│75% 상대습도  │25% 상대습도  │3.0             │

└───────┴───────┴────────┘

위의 표에 나타난 것 이외의 상대 습도에서의 수분 손실률도 활용할 수 있다.

2.2.7.4 냉장 보관 완제의약품 

┌──┬───────────────┬───────────┐

│시험│보관 조건                     │근거 자료의 최소 기간 │

├──┼───────────────┼───────────┤

│장기│5°C ± 3°C                  │12개월                │

├──┼───────────────┼───────────┤

│가속│25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH │6개월                 │

└──┴───────────────┴───────────┘

반투과용기에 포장하는 완제의약품의 경우 수분 손실의 정도를 평가할 적절한 정보를 제공하여야 한다. 

냉장 보관에서 얻은 시험자료는, 명백하게 아래에 언급된 경우를 제외하고는, 본 기준의 평가 항에 의해 평가한다. 

가속시험 조건에서 3개월과 6개월 사이에 유의적인 변화가 발생한다면, 예정 사용기간은 장기보관조건에서 얻을 수 있는 실시간 시험자료를 기초로 하여야 한다. 

만약 가속시험 조건에서 유의적인 변화가 최초 3개월 이내에 발생한다면, 라벨에 표시 보관 조건을 일시적으로 벗어나는 경우(예, 운송 또는 취급 시)에 발생할 문제점을 다룬 검토 결과도 제출해야 한다. 이러한 경우, 완제의약품 한 배치에 대하여 일반적인 경우보다 시험횟수를 늘린 3개월 이하의 추가 시험으로 그 근거를 뒷받침할 수 있다. 최초 3개월 이내에 유의적인 변화가 발생한다면 시험을 6개월 까지 계속 진행하는 것은 불필요하다고 볼 수 있다.

2.2.7.5 냉동 보관 완제의약품 

┌──┬───────┬───────────┐

│시험│보관 조건     │근거 자료의 최소 기간 │

├──┼───────┼───────────┤

│장기│-20°C ± 5°C│12개월                │

└──┴───────┴───────────┘

냉동 보관할 완제의약품의 사용기간(유효기간)은 장기보존시험으로부터 얻어진 실시간 시험자료에 기초하여야 한다. 냉동 보관할 완제의약품의 가속시험  조건이 없는 경우, 적절한 기간 동안 상승된 온도 (예, 5°C ± 3°C or 25°C ± 2°C) 조건에서 단일 배치에 대한 시험을 실시하여 라벨 표시 보관 조건을 일시적으로 벗어나는 경우(예, 운송 또는 취급)에 따른 영향을 평가한다.

2.2.7.6 -20°C 이하 보관 완제의약품  

-20°C 이하로 보관할 완제의약품은 품목에 따라 별도로 기준을 정한다.

2.2.8 안정성 시험 이행 약속

초기 배치로부터 얻을 수 있는 장기 안정성 시험자료가 승인 시점에 부여된 예정 사용기간(유효기간)을 포괄하지 못할 경우, 사용기간(유효기간)을 확고히 정하기 위해 승인 이후에 안정성 시험을 지속하겠다는 이행약속을 하여야 한다. 

근거 자료가 예정 사용기간(유효기간)을 포괄하는 3개의 생산 배치에 대한 장기 안정성 시험자료를 갖춘 경우, 승인 후 이행약속은 불필요한 것으로 간주된다. 그렇지 않으면, 다음의 어느 하나에 대한 이행 약속을 하여야 한다: 

최소 3개의 생산 배치에 대한 안정성 시험자료를 갖추고 있다면, 예정 사용기간(유효기간) 동안의 장기보존 시험과 6개월 가속 시험을 지속하겠다는 이행 약속을 하여야 한다. 

3개 미만의 생산 배치에 대한 안정성 시험자료를 갖추고 있다면, 예정 사용기간(유효기간) 동안 장기보존시험과 6개월 가속 시험을 진행하며, 최소 총 3개가 되도록 생산 배치를 추가하여 예정 사용기간(유효기간) 동안의 장기 보존시험과 6개월 가속 시험을 실시하겠다는 이행 약속을 하여야 한다.

생산 배치에 대한 안정성 시험자료를 갖추고 있지 않다면, 첫 3개의 생산 배치에 대해 예정 사용기간(유효기간) 동안의 장기보존시험과 6개월 가속 시험을 실시하겠다는 이행 약속을 하여야 한다. 

안정성 이행 약속 배치에 대한 안정성 시험 계획서는 과학적으로 정당한 사유가 없는 한, 초기 배치의 것과 동일하여야 한다.

초기 배치에 대한 가속시험조건에서 유의적인 변화가 나타난 결과로써, 중간조건 시험이 요구되는 경우, 이행 약속 배치에 대한 시험은 중간 또는 가속시험조건에서 실시할 수 있다. 그러나, 이행약속 배치에 대한 가속시험조건에서 유의적인 변화가 발생했을 때는 중간조건에서의 시험도 또한 수행하여야 한다. 

2.2.9 평가

안정성 정보의 표시 및 평가에 있어서는 체계적인 접근이 필요하다. 필요에 따라 제형의 특별한 속성 (예, 고형 경구용제제의 용출률)을 포함하여, 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 시험 결과를 포함하여야 한다. 

안정성 시험의 목적은 최소 3개 배치의 완제의약품에 대한 시험을 바탕으로, 향후 유사한 환경에서 제조 및 포장될 완제의약품 배치에 적용할 수 있는 사용기간(유효기간) 및 보관 방법을 설정하는 것이다. 개별 배치의 편차 정도는 향후 생산될 배치가 사용기간(유효기간) 동안 규격 범위를 유지할 것인가에 대한 신뢰성에 영향을 준다.

분해와 편차가 매우 적어서 시험자료를 보는 것만으로 신청한 유효기간을 부여받는 것이 명백한 경우가 있다. 이러한 경우는 일반적으로, 그 통계 분석 생략의 사유가 정당하다면 정식 통계 분석을 수행할 필요는 없다.

시간의 흐름에 따른 변화가 예상되는 정량적 특성의 시험자료를 분석하는 방법은 평균 곡선의 95% 단측 신뢰한계가 허용 기준과 교차하는 시점을 정하는 것이다. 배치 간 편차가 적다는 분석 결과가 나오면, 시험자료를 하나의 전체적인 추정치로 통합하는 것이 유리하다. 이는 개별 배치에 대한 회귀 직선의 기울기와 제로 시점의 절편에  적절한 통계적 검정(예, 0.25 이상의 유의 기각 수준인 p 값)을 우선 적용함으로써 이루어질 수 있다. 만약 여러 배치로부터 얻어진 시험자료를 통합하는 것이 부적절하다면 하나의 배치가 허용 기준 이내를 유지할 것으로 기대 되는 최소 시간을 근거로 전체의 재시험 기간을 정해야 한다.

분해 관계의 특성에 따라 선형회귀분석을 위해 시험자료를 전환하여야 하는지의 여부가 결정될 것이다. 일반적으로 그 관계는 산술적 또는 로그 스케일에 대하여 1차, 2차 또는 3차 함수로 표현될 수 있다. 모든 배치와 통합된 배치(해당되는 경우)로부터 얻어진 시험자료가 가정된 분해 직선 또는 곡선에 잘 맞는지를 검증하기 위해서는 통계적 방법을 이용하여야 한다.

타당성이 인정되는 경우, 승인 시점에 관찰 범위 이상의 사용기간(유효기간)까지 연장하기 위하여, 장기보존시험에서 얻은 실시간 시험자료를 제한적으로 외삽 할 수 있다. 분해 기전에 대해 알려진 사실, 가속시험 조건의 시험 결과, 수학적 모델의 적합도, 배치크기, 근거가 되는 안정성 시험자료의 존재 등에 의해 타당성이 인정되어야 한다. 그러나, 이 외삽은 관찰된 시험자료 이상의 범위에서도 동일한 분해 관계가 적용된다는 가정을 한다.

평가는 분석 뿐만 아니라, 분해 산물의 수준과 다른 특성까지도 모두 포함하여 행해져야 하며, 해당되는 경우 시험전후의 질량 불변과 다른 안정성 및 분해 결과 또한 유의하여 검토해야 한다.

2.1.10 표시기재

보관에 관한 표시사항은 별도의 규정에 따라 정해져야 하며 완제의약품의 안정성 평가를 바탕으로 한다. 해당되는 경우, 특히 냉동에 취약한 완제의약품의 경우 특정한 지시사항을 명시하여야 한다. “대기 조건” 또는 “실온”과 같은 용어는 피해야 한다. 

라벨의 보관에 관한 표시사항과 입증된 완제의약품의 안정성 사이에는 직접적인 연관성이 있어야 한다. 사용기간(유효기간) 만료일을 용기 라벨에 표시한다.

3. 용어 정의

이 규정의 이해를 돕기 위해 일부 용어의 의미를 정의하면 다음과 같다.

가속 시험(Accelerated testing)

공식 안정성 시험의 일부 과도한 보관 조건을 채택하여 원료의약품 또는 완제의약품의 화학적 분해 또는 물리적 변화를 증가시키도록 고안된 시험. 장기 안정성 시험 이외에, 가속시험자료를 활용하여 비가속 조건에서 장기간에 걸친 화학적 영향을 평가하고 운송 중에 발생할 수 있는 상황 같이, 단기간 동안 표시 보관 조건을 벗어났을 때의 영향을 평가할 수 있다. 가속 시험 결과를 통해 항상 물리적 변화를 예측할 수 있는 것은 아니다.

브래케팅(Bracketing)

특정 설계 요인(예, 함량, 포장 크기)의 극한 조건에 해당되는 검체만을 전체 안정성시험 시점에 시험하는 안정성 시험 방법. 이때 중간수준의 검체의 안정성은 극한 조건 검체의 안정성을 대표한다고 가정한다. 여러 가지 함량 범위의 제품을 시험할 때, 함량이 동일하거나 조성이 매우 밀접한 관계에 있으면(예, 기본적으로 유사한 과립을 여러 조건에서 압축하여 만든 정제, 또는 기본 조성이 동일한 성분을 충전량을 달리하여 서로 다른 크기의 캡슐에 충전하여 만든 캡슐제) 브래케팅디자인을 적용할 수 있다. 동일 용기 마개 시스템에서 충전량이 다르거나 용기 크기가 다른 경우에 브래케팅디자인을 적용할 수 있다.

기후 구역(Climatic zones)

특징적인 연간 기후 조건에 근거하여 세계를 4개 구역으로 나누는 개념으로, W. Grimm이 제시한 개념을 근거로 한다(Drugs Made in Germany, 28:196-202, 1985, 29:39-47,1986).

이행 배치(Commitment batches)

허가신청자료로 제시한 이행 약속에 의해 승인 이후 개시 또는 완료한 안정성 시험대상 원료의약품 및 완제의약품

용기 마개 시스템(Container closure system)

의약품을 보관하고 보호하는 포장 자재의 총합. 일차 포장재와 이차 포장재가 있는데, 이 경우에 이차 포장 자재는 의약품을 추가적으로 보호하는 기능을 한다. 포장 시스템은 용기 마개 시스템과 동일하다.

제형(Dosage form)

일반적으로 원료의약품을 함유하고 있는 완제의약품의 제제 형태 (예, 정제, 캡슐제, 액제, 크림제)이다. 반드시 첨가제가 포함되어 있을 필요는 없다.

완제의약품(Drug product)

판매를 목적으로 최종 직접 포장 자재에 포장된 상태의 제형.

원료의약품(Drug substance)

첨가제와 함께 조제되어 완제의약품을 만드는데 사용되는 제제화 되지 않은 약효 성분.

첨가제(Excipient)

완제의약품 중에서 약효 성분 이외의 다른 성분.

사용기간(Expiration date)

의약품 용기 라벨에 표기되는 일자로써, 그 시점 이전까지는 의약품 배치를 지정 조건에 보관했을 때 승인 받은 규격기준에 적합한 상태가 유지될 것으로 예상되며, 그 시점 이후에는 의약품을 사용하지 말아야 한다.

공식 안정성 시험(Formal stability studies)

원료의약품의 재시험 기간 또는 의약품의 사용기간을 설정하기 위해 지정된 안정성 계획서에 의거하여 초기 배치 및/또는 이행 배치를 상대로 수행하는 장기보존 및 가속(그리고 중간조건) 안정성 시험.

불투과용기(Impermeable containers)

기체 또는 용매의 통과를 막는 영구적인 장벽을 제공하는 용기(예, 반고형제의 밀봉된 알루미늄 튜브, 용액의 밀봉 유리 앰플).

중간 조건 시험(Intermediate testing)

25°C에서 장기간 보관할 예정인 원료의약품 또는 완제의약품에 대하여 화학적 분해 또는 물리적 변화 속도를 중간 수준에서 증가시키기 위해 30°C/65% 상대습도에서 수행하는 시험.

장기보존시험(Long term testing)

라벨에 표시하고자 하는(또는 승인된) 재시험 기간 또는 사용기간 동안 정해진 보관 조건에서 실시하는 안정성 시험.

시험전후의 질량불변(Mass balance)

분석 오류에 의한 차이를 충분히 감안하면서, 분해 산물의 분석값 및 수준을 모두 합하여 초기값의 100%와 비교했을 때 어느 정도 근사한지 알아보는 과정.

매트릭스(Matrixing)

특정 시점에서 모든 조합에 대하여 총 검체 중 일부만을 시험하는 안정성 시험방법. 그 다음 시점에서는 또 다른 검체 세트를 전체 조합에 대하여 시험한다. 이 방법은 일정 시점에서 시험 대상 검체 세트의 안정성이 모든 검체의 안정성을 대표한다고 가정한다. 예를 들어 동일 의약품 검체의 차이는 배치의 차이, 함량의 차이, 용기와 마개는 동일하지만 크기의 차이, 그리고 경우에 따라서는 용기/마개 시스템의 차이를 포괄하는 것으로 본다.

평균 역학 온도(Mean kinetic temperature)

일정 기간 동안 유지한다면 그에 상응하는 일정기간 동안 보다 높은 온도 ~ 낮은 온도 범위에 걸쳐 발생할 수 있는 것과 동일한 열 변화를 원료의약품 또는 완제의약품에 부가하는 단일 추정 온도. 평균 역학 온도는 산술 평균 온도보다 더 높으며 아레니우스식을 고려하여 정한다. 일정 기간의 평균 역학 온도를 정할 때 J. D. Haynes (J. Pharm. Sci., 60:927-929, 1971)의 공식을 활용할 수 있다.

신약성분(New molecular entity)

국내에서 허가된 의약품과는 화학구조 또는 본질 조성이 전혀 새로운 활성 원료성분. 허가된 약효 성분의 새로운 염, 에스테르, 또는 비공유결합 유도체 등이 이 규정에 따른 안정성 시험에서는 신약성분으로 간주된다.

파일럿 규모 배치(Pilot scale batch)

실제 생산 규모 배치를 충분히 대표하며 실제 생산 규모 배치 생산에 적용되는 것을 시뮬레이션한 절차에 따라 제조된 원료의약품 및 완제의약품 배치. 내용 고형제인 경우에 파일럿 규모는 최소한 실제 생산 규모의 1/10 또는 100,000개 정제나 캡슐 가운데 더 큰 규모로 해야 한다.

초기 배치(Primary batch)

재시험 기간 또는 사용기간(유효기간) 설정을 목적으로 허가신청자료로 제출할 안정성 자료를 확보하기 위해 실시하는 공식 안정성 시험에 사용되는 원료의약품 및 완제의약품 배치. 원료의약품 초기 배치는 최소한 파일럿 규모 배치여야 한다. 완제의약품인 경우에는 3개 배치 가운데 2개가 최소한 파일럿 규모 배치여야 하며, 나머지 1개 배치는 핵심 제조 단계가 대표성이 있는 경우에는 더 작은 규모로 생산된 것일 수 있다. 그러나, 초기 배치를 생산 배치로 할 수 있다. 

생산 배치(Production batch)

허가신청 자료에 규정된 생산 시설에서 생산 설비를 사용해 생산 규모로 제조된 원료의약품 및 완제의약품 

재시험 날짜(Re-test date)

원료의약품이 규격에 부합하며 특정 완제의약품 제조에 사용할 수 있는지 확인하기 위해 원료의약품 검체를 취하여 검사해야 하는 기준 날짜

재시험 기간(Re-test period)

원료의약품이 규격 범위를 유지할 것으로 예상되며, 그에 따라 원료의약품을 지정 조건에서 보관한다면 특정 완제의약품 제조에 사용될 수 있는 기간. 이 기간이 지나면 의약품 제조에 사용할 원료의약품 배치를 재시험하여 규격에 맞는지 확인하고, 그 다음에는 즉시 사용해야 한다. 원료의약품 배치를 여러 차례 재시험할 수 있으며, 규격에 계속 부합하는 한 매 재시험 이후에 원료의약품 배치의 다른 부분을 사용할 수 있다. 불안정한 것으로 알려진 생물공학/생물학적 성분 대부분은 재시험 기간보다는 유효기간을 설정하는 것이 적절하다. 일부 항생제도 마찬가지이다.

반투과용기(Semi-permeable containers)

용질 손실은 방지하면서 용매(일반적으로 물)가 통과되는 용기. 용기 표면 흡착,용기 재질에 따른 약품의 확산, 다른 표면에서의 탈착 과정을 거치면서 용매가 이동한다. 분압 차이에 의해 이동이 촉진된다. 반투과용기의 예로는 LVP(large volume parenteral)용 저밀도폴리에틸렌(LDPE, low-density polyethylene) 파우치와 플라스틱백, LDPE 앰플, 병, 바이알이 있다.

사용기간(Shelf life)(also referred to as expiration dating period)

용기 라벨에 규정된 조건에서 보관되었을 경우에 완제의약품이 승인 받은 사용기간(유효기간) 규격 이내에 있을 것으로 기대되는 기간.

규격(Specification)

Q6A 및 Q6B 참조.

출하 승인 규격(Specification ?Release)

출하 승인 당시에 의약품의 적합성을 결정하기 위한 물리적, 화학적, 생물학적, 미생물학적 시험 및 허용 기준의 조합.

사용기간 중 규격(Specification - Shelf life)

재시험 기간 동안의 원료의약품의 적합성 또는 사용기간 중 완제의약품이 적합해야 할  물리적, 화학적, 생물학적, 미생물학적 시험 및 허용 기준의 조합.

보관조건의 허용한도(Storage condition tolerances)

공식 안정성 시험을 위한 보관 시설의 온도 및 상대 습도 허용 편차. 설비는 본 규정에서 정한 보관 조건을 범위 이내에서 제어할 수 있어야 한다. 안정성 검체 보관 기간 동안 실제 온도 및 습도(관리 대상인 경우)를 모니터링 해야 한다. 보관 시설의 문을 여는 행위로 인한 순간적인 조건 변화는 불가피한 것으로 인정된다. 설비 고장으로 인해 보관조건이 변하면, 안정성 결과에 영향을 주는 것으로 판단되는 경우에 보고해야 한다. 규정된 허용 기준을 24시간 이상 동안 초과하는 사태가 발생하면, 시험 보고서에 그 내용을 기록하고 그에 따른 영향을 평가해야 한다.

가혹 시험(원료의약품)(Stress testing (drug substance))

원료의약품의 내재적 안정성을 밝히기 위한 시험. 연구 개발의 일환으로 추진되며, 가속시험 조건보다 더 심한 조건에서 실시된다.

가혹 시험(완제의약품)(Stress testing (drug product))

심각한 조건이 완제의약품에 미치는 영향을 평가하기 위해 실시하는 시험. 광안정성시험(별표 6 참조) 및 일부 제품(예, 정량분무 흡입제, 크림, 유제, 냉장 수성 액상제제)을 상대로 하는 특별한 시험이 포함된다.

근거 자료(Supporting data)

공식 안정성 시험에서 확보된 추가적인 시험자료로써, 분석 방법, 예정 재시험 기간 또는 사용 기간, 라벨 보관 정보를 뒷받침하는 자료. (1) 초기 합성 경로의 원료의약품 배치, 소규모 원료 배치, 판매를 목적으로 하지 않는 연구용 제제, 판매용 이외의 용기 및 마개로 포장한 제품의 안정성 시험자료 (2) 용기 시험 결과 관련 정보 (3) 기타 과학적 근거가 되는 정보가 이에 해당된다.

별표 0005: 신약의 새로운 제형 의약품의 안정성시험

[별표 5]

신약의 새로운 제형 의약품의 안정성시험

1. 일반 

이 규정은 별표 4 신약의 안정성시험기준의 부록으로, 새로운 원료의약품 및 의약품의 최초 허가신청자료를 제출한 신청업체가 이후 새로운 제형 의약품의 안정성과 관련하여 제출해야 할 정보에 대한 권고 사항을 제시한다.

2. 새로운 제형

새로운 제형이란 이미 허가된 의약품과 동일한 유효성분을 함유하지만, 다른 제형으로 제조되는 의약품을 의미한다.

이에 해당되는 다른 의약품에는 새로운 투여 경로(예, 경구에서 주사), 새로운 특정 기능/전달 시스템(예, 속방성 제제에서 변형 방출 제제), 투여 경로는 동일하지만 제형이 다른 경우(예, 캡슐제에서 정제, 액제에서 현탁제) 등이 있다. 

새로운 제형에 대한 안정성 시험 계획서는 원칙적으로 별표 4 신약의 안정성시험기준에 제시된 사항을 따라야 한다. 하지만 타당성이 있는 경우에는 제출 시점에 안정성 시험자료 일부만 제출할 수도 있다 (예, 6개월 가속시험자료 및 6개월 장기보존시험자료).

별표 0006: 신약의 광안정성시험

[별표 6] 

신약의 광안정성시험

1. 개요

별표 4 신약의 안정성시험 기준에 따르면 광안정성시험은 가혹 시험 중 하나이다. 본 규정은 별표 4 신약의 안정성시험기준에 대한 부록으로써, 광안정성 시험에 관한 사항을 기술한 것이다.

A. 서론

새로운 원료의약품 및 새로운 완제의약품을 광선에 노출하였을 때, 부적절한 변화가 나타나지 않음을 적절히 제시함으로써 고유한 광안정성 특성이 평가되어야 한다. 일반적으로 광안정성 시험은 별표 4 신약의 안정성시험기준의 "배치 선정" 항목에 기술된 바에 따라 선정된 단일 배치에 대하여 실시한다. 제품이 변경 및 변형되는 경우(예, 조제, 포장)에는 광안정성 시험을 반복해야 하는 경우도 있다. 광안정성 시험의 반복 여부는 최초 신청 시의 광안정성 특성과 변형/변경의 유형에 따라 결정되어야 한다.

이 규정은 주로 신물질 및 신약의 허가 신청 자료에 필요한 광안정성 정보 생성에 대해 중점적으로 다루고 있다. 본 규정은 투약(사용조건에서) 이후의 광안정성과 별표 4 신약의 안정성시험기준의 적용대상이 아닌 경우는 포함하지 않는다. 과학적으로 타당성이 입증되는 다른 접근법이 있다면 사용 가능하다.

다음 사항을 포괄하여 광안정성 시험을 체계적으로 수행할 것이 권고된다.

i)  원료의약품의 시험

ii) 직접 포장으로부터 외부에 노출된 완제의약품의 시험 및 필요한 경우

iii) 직접 포장 상태의 완제의약품의 시험 및 필요한 경우

iv) 시판용 포장 상태의 완제의약품의 시험

"의약품의 광안정성 시험의 의사결정 흐름도"에 기술된 바에 따라 광 노출 시험 말기에 허용 가능한 변화의 발생 여부를 평가하여 완제의약품의 시험 범위를 설정하여야 한다. 허용 가능한 변화는 신청자가 타당하게 설정한 기준 이내에서의 변화를 의미한다.  

광 민감성 원료의약품 및 완제의약품의 허가 라벨 기준은 별도의 규정에  따라 설정한다.

B. 광원

광안정성 시험에 다음의 광원을 사용할 수 있다. 신청자는 국부적인 온도 변화에 따른 영향을 최소화하기 위해 적절한 온도 관리 상태를 유지하거나, 달리 타당성을 입증하지 못하는 경우에는 동일 환경에서 암대조군을 포함한다. 조건 1과 2 모두 의약품 제조업자/신청자는 광원 제조업체의 스펙트럼 분포 규격을 인용할 수 있다.

조건 1

가시광선 및 자외선이 복합되어 있는 인공 주광 형광 램프 또는 크세논, 금속 할로겐 램프와 같은 D65/ID65 발광 기준과 유사한 빛을 생성하는 광원. D65는 국제적으로 ISO 10977(1993)에서 규정한 실외 일광에 대한 표준 광원이다. ID65는 실내 간접 일광에 상응한다. 320 nm 이하의 복사광을 방출하는 광원인 경우, 복사광을 제거하기 위해 적절한 필터를 장착할 수 있다.

조건 2

옵션 2의 경우는 동일 검체를 냉백형광등과 근자외선등 모두에 노출한다.

1. ISO 10977(1993)에 규정된 바와 유사한 빛을 생산할 수 있는 냉백형광등 및

2. 350nm와 370nm 사이에서 에너지가 최대로 방출되는 320nm에서 400nm까지의 스펙트럼 분포를 보이는 근자외선등, 자외선 대부분은 320nm에서 360nm 내외 및 360nm에서 400nm 내외의 밴드에 분포하여야 함.

C. 절차

확증시험의 경우, 원료의약품과 완제의약품 간에 차이를 직접 비교할 수 있도록 검체를 조도가 120만 lux 이상이며 평균 200 와트시/m2 이상의 에너지를 갖는 근적외선 빛에 노출시켜야 한다.

검체가 특정 광 노출을 보증하기 위한 목적으로 밸리데이션된 화학 광량측정 시스템에 노출되었거나 혹은 적정 기간 동안 교정된 복사계/럭스를 사용하여 모니터링 할 때 노출되었을 수 있다. 광량측정 방법의 예시가 4.부록에서 제공된다. 

관찰된 총 변화에 대한 열에 의해 유도된 변화를 평가하기 위하여 차광검체(예, 알루미늄 호일로 싼 검체)가 암대조군으로 사용된다면 차광하지 않은 검체와 나란히 놓아 시험한다.

의약품의 광안정성 시험의 의사결정 흐름도

2. 원료의약품

원료의약품의 광안정성시험은 강제분해시험과 확증시험으로 진행된다. 

강제분해시험은 분해 경로에 대한 설명 및 분석방법 개발을 목적으로 해당 물질의 전반적인 광감성을 평가하는데 목적이 있다. 분석 절차의 밸리데이션을 위해 원료의약품 단독 또는 단순한 용액/현탁액 안의 원료의약품을 이용해 이 시험을 실시할 수 있다. 이 시험에서 검체는 화학적으로 불활성한 투명한 용기에 넣어야 한다. 강제분해시험에서 원료의약품의 광감성과 사용 광원의 강도에 따라 다양한 노출 조건을 선택할 수 있다. 개발 및 밸리데이션 단계에서는 상당한 분해가 발생하면 노출을 제한하고 시험을 종료하는 것이 적절하다. 빛에 안정한 물질이라면 적정 수준에서 노출한 다음에 시험을 종료할 수 있다. 시험 방법 설계는 신청자가 임의로 정한다. 다만 노출 수준의 타당성이 있어야 한다.

강제분해시험 조건에서는 확증시험 조건에서 생성되지 않은 분해생성물이 관찰될 수 있다. 이 정보는 적합한 분석방법을 개발하고 밸리데이션 하는데 있어서 유용할 수 있다. 실제로 확증시험에서 분해생성물이 생성되지 않음이 입증되면, 그 분해생성물에 대하여 추가 검토할 필요는 없다.

다음으로 취급, 포장 및 라벨에 필요한 정보를 얻기 위하여 확증시험을 실시하여야 한다(이 시험의 설계에 관한 정보는 1.C 절차  및 2.A 검체의 처리 항목을 참조한다).

일반적으로 개발단계에서는 원료의약품 한 배치만 시험하며, 그 다음에는 별표 4 신약의 안정성시험기준에 따라 선정된 단일 배치에 대하여 광안정성 특성을 조사하여 그 제품이 명확하게 광안정성이 있는지 확인하여야 한다. 확증시험 결과가 확실하지 않은 경우, 최대 2개 배치를 추가로 시험해야 한다. 검체는 별표 4 신약의 안정성시험기준에 따라 선정되어야 한다.

A. 검체의 처리

시험 중 검체의 물리적 특성을 고려하여 세심한 주의가 필요하며 승화, 증발 또는 용해 같은 물리적 상태의 변화에 의한 영향이 최소화되도록 검체를 밀봉된 용기에 넣거나 냉각시키는 등의 조치를 취해야 한다. 시험 대상 검체의 노출에 방해되는 현상을 최소화할 수 있도록 이와 같은 주의 조치를 선택해야 한다. 검체와 용기 또는 일반적인 검체 보호용 물질 사이에 가능성 있는 상호작용을 고려해야 하며, 수행 중인 시험과 관계없는 것은 일체 제거해야 한다.

고형 원료의약품 검체의 경우, 적절한 양의 검체를 취하여 적합한 유리 또는 플라스틱 접시에 놓고 필요한 경우에는 적합한 투명 덮개로 덮어 보호한다. 고형 원료의약품은 두께가 3mm 이하가 되도록 용기 전체에 퍼지게 한다. 액상의 원료의약품은 화학적으로 불활성의 투명한 용기에서 노출시킨다.

B. 검체의 분석

노출 기간 말기에, 의약품에 적합하게 밸리데이션된 방법으로 광화학적 분해 과정에서 변화가 있을 수 있는 물리적 특성(예, 성상, 용액의 투명도 및 색상)과 함량 및 분해생성물을 분석한다.

고체 원료의약품의 경우 대표성이 있는 구획에서 검체를 채취하여 개별 시험에 사용한다. 이와 유사한 검체 채취 방법을 고려하여, 노출 이후 균질하지 않은 물질의 경우 검체의 균질화 등의 방법을 적용하여야 한다. 암대조군을 시험에 사용한 경우에는 노출 검체를 암대조군으로 사용한 보호 검체와 함께 분석한다.

C. 결과의 판정

강제분해시험은 확증시험을 위한 시험 방법을 개발하고 밸리데이션하는데 적합한 정보를 제공할 수 있도록 설계되어야 한다. 이 시험 방법은 확증시험에서 생성된 광분해 산물을 분리하여 검출할 수 있어야 한다. 시험 결과를 평가할 때, 이 시험은 가혹시험의 일부이므로 변화에 대한 양적 또는 질적 기준을 설정하는데 목표를 두고 시험을 설계하는 것이 아니라는 점을 인지해야 한다.

확증시험을 통해 원료의약품의 처방 또는 제조에 필요한 주의 사항 및 차광 포장의 필요 여부를 확인해야 한다. 확증시험 결과를 평가하여 광노출에 따른 변화가 허용수준 이내인지 결정할 때는, 그 원료의약품이 사용 중에 타당한 기준 이내에서 유지될 것인지 확인하기 위해 다른 공식 안정성 시험 결과도 검토해야 한다(관련 ICH 안정성 및 불순물 가이드라인 참조).

3. 완제의약품

일반적으로 완제의약품에 대한 시험은 완전히 노출된 제품의 시험부터 시작하여, 필요에 따라 직접 포장 상태 제품의 시험, 그리고 시판용 포장 상태 제품의 시험 순서로 실시한다. 시험은 완제의약품이 빛에 노출되어도 적절하게 보호된다고 증명될 때까지 진행한다. 1.C. 절차에 기술된 광조건에 의약품을 노출시킨다.

일반적으로 개발단계에서는 완제의약품 한 배치만 시험하며, 다음에는 별표 4. 신약의 안정성시험기준에 기술된 바에 따라 선정된 단일 배치에 대하여 광안정성 특성을 조사하여 그 제품이 명확하게 광안정성이 있는지 확인한다. 확증시험 결과가 확실하지 않은 경우, 최대 2개 배치를 추가로 시험해야 한다.

알루미늄 튜브나 캔과 같이 직접 포장이 빛을 완전히 투과시키지 않는 것으로 증명된 의약품의 경우 일반적으로 완제의약품이 직접 노출된 상태에서만 시험해야 한다.

수액이나 피부 크림 등 일부 제품에 대해서는 사용 중의 광안정성을 입증하는 시험을 하는 것이 적합하다. 시험의 수준은 사용 방법과 관련이 있으며 그에 따라 결정하고, 신청자가 임의로 선택한다.

사용된 분석 방법을 적합하게 밸리데이션해야 한다.

A. 검체의 처리

시험 중 검체의 물리적 특성을 고려하여 세심한 주의가 필요하며 승화, 증발 또는 용해 같은 물리적 상태의 변화에 의한 영향이 최소화되도록 검체를 밀봉된 용기에 넣거나 냉각시키는 등의 조치를 취해야 한다. 시험 대상 검체의 노출에 방해되는 현상을 최소화할 수 있도록 이와 같은 주의 조치를 선택해야 한다. 검체와 용기 또는 일반적인 검체 보호용 물질 사이에 가능성 있는 상호작용을 고려해야 하며, 수행 중인 시험과 관계없는 것은 일체 제거해야 한다.

일차 포장재 외부에서 완제의약품 검체를 시험할 수 있으면, 원료의약품에서의 조건과 유사한 방식으로 검체를 처리하여야 한다. 검체는 광원에 노출되는 부위가 최대가 되도록 놓야 한다. 예를 들어 정제, 캡슐제 등은 단일층으로 펼쳐 놓아야 한다.

직접 노출이 실제로 불가능한 경우(제품 산화 등의 이유로), 검체를 적합한 불활성의 투명한 보호 용기(예, 석영)에 두어야 한다. 

직접 용기 또는 시판용 포장 상태의 완제의약품 시험이 필요하면, 검체를 광원에 대해 수평적으로 또는 횡적으로 위치시켜 검체가 가장 균일하게 노출되도록 해야 한다. 대용량 용기(예, 조제용 대포장)를 시험할 때는 시험 조건을 일부 조정해야 할 수도 있다.

B. 검체의 분석

노출 기간 말기에, 검체를 대상으로 제품에 적절하게 입증된 방법을 통해 광화학적 분해 과정에서 발생할 수 있는 물리적 특성(예, 성상, 용액의 투명도 및 색상, 캡슐과 같은 제형의 용출/붕해 등)의 모든 변화, 시험, 분해생성물을 분석한다. 

검체에 산제가 포함된 경우, 대표성이 있는 구획에서 검체를 채취하여 개별 시험에 사용한다. 경구용 고형제제의 경우, 예를 들어 20정 또는 20캡슐 정도의 적정 규모 혼합물을 대상으로 시험한다. 이와 유사한 검체 채취 방법을 고려하여, 노출 이후 균질하지 않은 물질(예, 크림, 연고, 현탁액)에 대해서는 검체의 균질화 또는 용해 등의 방법을 적용하여야 한다. 암대조군을 시험에 사용한 경우에는 노출 검체를 암대조군으로 사용한 보호 검체와 함께 분석한다.

C. 결과의 판정

변화의 정도에 따라 빛에 대한 노출을 줄이기 위해 특별한 라벨이나 포장이 필요할 수 있다. 광안정성 시험 결과를 평가하여 광노출에 따른 변화가 허용 수준 이내인지 결정할 때는, 그 제품이 사용기간(유효기간) 동안 제시된 규격에 적합함을 보증하기 위해 다른 공식 안정성 시험 결과도 검토해야 한다(관련 ICH 안정성 및 불순물 가이드라인 참조).

4. 부록

A. 퀴닌 화학적 광량 측정법

이하는 근자외선 형광램프에 대한 노출 모니터를 위한 광량 측정법에 대한 세부사항이다(FDA/NIST 조사 결과). 기타 광원/광량 측정 시스템에 대해서도 동일한 방법을 활용할 수 있지만, 사용 광원에 대하여 각 광량 측정 시스템을 교정해야 한다.

2%(w/v)의 퀴닌 염산염 이수화물 용액을 충분히 준비한다(필요하면 가열하여 녹인다).

조건 1

상기 용액 10ml를 20ml 무색 앰플에 넣고 밀봉하여 검체로 사용한다. 별도로 상기 용액 10ml을 20ml 무색 앰플(그림 1)에 넣고 밀봉하여 알루미늄 호일로 싸서 빛을 완전히 차단하여 대조액으로 사용한다. 상기 검액과 대조액을 적절한 시간 동안 광원에 노출시킨다. 노출 이후에 검액(AT)과 대조액(Ao)의 흡광도를 400nm에서 측정하고 (1 cm path length), 흡광도 변화를 계산한다(△A = AT - Ao). 노출 시간은 흡광도가 최소 0.9의 변화를 나타낼 정도로 충분해야한다.

조건 2

1cm 석영 셀에 채워 이를 검액으로 사용한다. 별도로 1 cm 석영 셀에 채우고 알루미늄 호일로 싸서 빛을 완전히 차단시켜 대조액으로 이용한다. 검체와 대조액을 적절한 시간 동안 광원에 노출시킨다. 노출 이후에 검액(AT)와 대조액(Ao)의 흡광도를 400nm에서 측정하고, 흡광도 변화를 계산한다(△A = AT - Ao). 노출 시간은 흡광도가 최소 0.5의 변화를 나타낼 정도로 충분해야한다.

그림 1. 앰플 모양 및 크기 앰플 규격은 JIS R3512(1974) 참조

5. 용어 정의

직접(일차) 포장[Immediate(primary) pack]은 원료의약품 또는 완제의약품과 직접 접촉하는 포장으로 적절한 라벨(표시기재 사항)을 포함한다.

시판용 포장(Marketing pack)은 직접 포장과 종이상자 등의 이차 포장의 조합을 의미한다.

강제분해 시험(Forced degradation testing studies)은 의도적으로 검체를 분해하는 시험이다. 일반적으로 원료의약품의 개발단계에서 실시하는 강제분해 시험은 분해 경로에 대한 설명 및 분석방법 개발을 목적으로 해당 물질의 전반적인 광감성을 평가하기 위해 실시한다.

확증시험(Confirmatory studies)은 표준 조건에서의 광안정성 특성을 파악하기 위해 실시한다. 이 시험은 처방과 제조에 필요한 주의사항을 확인하고, 빛에 대한 노출을 줄이기 위한 특별한 라벨이나 포장의 필요 여부를 확인한다. 확증 시험을 위한 배치 선정은 별표 4 신약의 안정성시험기준에 기술한 장기보존시험 및 가속 시험의 배치선정 방법에 따른다.

별표 0007: 신약의 브래케팅 디자인 및 매트릭스 디자인

[별표 7] 

신약의  브래케팅 디자인 및 매트릭스 디자인

1. 서론

1.1. 목적

이 규정은 별표 4 신약의 안정성시험기준에 따른 안정성시험에 적용할 브래케팅 디자인과 매트릭스 디자인에 대한 사항을 제시한다.

1.2 배경

별표4 신약의 안정성시험기준에 따르면 타당성이 입증되는 경우에 신약성분 원료의약품과 완제의약품의 안정성시험 시 매트릭스 디자인과 매트릭스 디자인을 적용할 수 있다고 명시되어 있으나, 이에 관한 세부 지침은 제공하지 않는다.

1.3 적용범위

이 규정은 브래케팅 디자인과 매트릭스 디자인에 의한 안정성시험 기준을 제공한다. 브래케팅 디자인 또는 매트릭스 디자인을 적용할 수 있는 상황에 대한 구체적인 원칙을 제시한다. 하나의 예시로 제시한 디자인 사례는 모든 상황에 적용해야 할 유일하거나 최선의 방법은 아니다. 

2. 기준

2.1 일반사항

모든 설계 요인의 모든 조합에 해당되는 검체를 모든 시점에 시험하는 것이 전체시험 설계이다. 반면 모든 설계 요인 조합의 검체를 모든 시점에 시험하지 않는 것을 생략된 설계라 한다. 여러 설계 요인이 관련된 경우에는 전면적인 설계 대신 생략된 설계를 대체하여 활용할 수 있다. 생략된 설계는 재시험기간 또는 사용기간(이하 사용기간등)을 적절하게 예측할 수 있어야 한다. 생략된 설계를 고려하기에 앞서, 몇 가지 가정들을 평가하고 타당성을 입증해야 한다. 시험자료 수집량의 감소로 인해 전체 설계에서 도출되는 것보다, 사용기간등이 더 짧게 추정되는 잠재적 위험도 고려해야 한다.

생략된 설계에 의해 안정성시험을 진행하는 과정동안 타당성이 입증되고 전체 설계 및 생략된 설계의 원칙을 따른다면, 전체 또는 덜 생략된 설계로 변경하는 것도 고려할 있다. 하지만 그와 같은 변경에 따른 검체 규모의 증가를 감안하여 통계 분석 방법을 적절하게 조정해야 한다. 일단 안정성시험 설계를 변경하게 되면, 남은 안정성시험 기간 동안에는 전면적 설계 또는 덜 생략된 설계로 시험을 수행해야 한다.

2.2 생략된 설계의 적용가능성

대부분의 의약품의 공식 안정성 시험에 생략된 설계를 적용할 수 있다. 하지만 의약품과 장치의 상호 작용 가능성이 큰 일부 복잡한 약물 전달 시스템에 대해서는 추가적인 타당성이 입증되어야 한다. 원료의약품의 안정성시험인 경우에는 매트릭스디자인 의 효용성이 제한적이며, 일반적으로 브래케팅디자인은 적용하지 않는다.

아래에 자세히 기술한 바와 같이, 브래케팅디자인  또는 매트릭스디자인 의 적용 여부는 상황에 따라 달라진다. 우선 생략된 설계 적용의 타당성이 입증되어야 한다. 이 가이드라인에 제시된 조건으로 충분한 적용 타당성이 입증되는 경우도 있지만, 추가적인 타당성이 요구되는 경우도 있다. 각각의 경우 타당성 입증의 수준과 유형은 이용 가능한 시험자료에 따라 달라진다. 매트릭스디자인을 적용할 때는 근거 시험자료에서 나타난 제제의 안정성과 시험자료 변동성을 고려해야 한다.

브래케팅디자인 및 매트릭스디자인은 서로 다른 원칙에 근거한 생략된 설계이다. 그러므로 브래케팅디자인과 매트릭스디자인을  하나의 안정성시험에 함께 사용하려면, 신중한 검토와 과학적인 타당성 입증이 전제되어야 한다.

2.3 브래케팅디자인 

별표 4. 신약의 안정성시험기준의 3. 용어항에 정의되어 있는 바와 같이, 브래케팅 디자인은 특정 설계 요인(예, 함량, 용기크기 및/또는 충전량)의 (범위의) 하한 및 상한에 해당하는 검체만을 전체 설계와 마찬가지로 모든 시기에 시험하는 안정성 시험 설계를 의미한다. 이 때 (범위의) 하한 및 상한에서의 안정성 시험이 중간 수준의 안정성 시험을 대표한다고 가정한다.

선정된 함량 또는 용기크기 및/또는 충전량이 실제로 (범위의) 하한 및 상한이라는 점을 증명하지 못하면, 브래케팅 디자인  활용은 적절하다고 볼 수 없다.

2.3.1 설계 요인

설계 요인란 제제 안정성에 미치는 영향을 안전성시험을 통해 평가하여야 하는 변수(예, 함량, 용기 크기 및/또는 충전량)를 의미한다.

2.3.1.1 함량

브래케팅디자인은 동일 주성분 또는 매우 유사한 제제의 여러 함량에 대한 안정성시험에 적용할 수 있다.  예를 들면 (1) 동일한  혼합물 가루로부터 충전량을 다르게 하여 제조한  서로 다른 함량의 캡슐제 (2) 동일 과립을 다른 양으로 타정해 만든 서로 다른 함량의 정제 (3)  소량의 첨가제(예, 착색제, 착향제) 만 다르게 만든 서로 다른 함량의 내용액제에 적용할 수 있으며, 이외 다른 경우에도 브래케팅디자인을  적용할 수 있다.

주성분과 첨가제의 상대적인 양이 다른 경우도, 타당성이 입증되는 경우 서로 다른 함량의 제제 안정성시험에 브래케팅디자인을 적용할 수 있다. 이때  임상 또는 개발 배치의 서로 다른 함량 간 비교 안정성 프로파일 증명을 통해 타당성을 입증하는 방법이 있다.

서로 다른 함량의 제제에서 첨가제가 다른 경우는 일반적으로 브래케팅디자인을  적용하지 않는다.

2.3.1.2 용기 마개 및/또는 충전

나머지 요인은 동일한 상태에서 용기 크기나 충전이 다른 경우, 동일 용기 및 포장시스템의 안정성시험에 브래케팅디자인을  적용할 수 있다. 하지만 용기 크기와 충전이 모두 다른 경우에 브래케팅디자인이 고려된다면, 가장 큰 용기와 가장 작은 용기가 모든 포장 구조의 (범위의) 하한 및 상한을 대표한다고 가정해서는 안 된다. 제제 안정성에 영향을 줄 가능성이 있는 용기 및 포장시스템의 다양한 특성을 비교하여 (범위의) 하한 및 상한을 신중하게 선정해야 한다. 이때 고려해야 할 특성으로는 용기 벽두께, 마개의 기하학적 구조, 표면적-용량 비율, 헤드스페이스-용량 비율, 단위 제품당 수증기 투과율 또는 산소 투과율, 또는 단위 충전 용량 등이 있다.

타당성이 입증된다면, 용기는 동일하고 마개가 다른 경우, 동일한 용기에 대한 안정성시험에 브래케팅디자인을 적용할 수 있다. 이때 브래케팅디자인을  적용한 용기마개시스템의 상대 투과율 비교 검토와 같은 자료를 통해 타당성을 입증할 수 있다.

2.3.2 설계 고려사항 및 잠재적 위험

안정성시험을 시작한 후, (범위의) 하한 및 상한 가운데 하나에 해당되는 제제를 판매할 가능성이 없는 것으로 예상되어도, 브래케팅디자인에 의한 중간 조건의 제제 안정성을 뒷받침하기 위해 시험 설계를 그대로 유지할 수 있다. 의약품 허가 이후에 시판 제제의 (범위의) 하한 및 상한을 대상으로 안정성시험을 실시하겠다는 약속을 제시해야 한다.

브래케팅디자인을 적용하기 전에,  사용기간등 추정에 미치는 영향을 평가해야 한다. (범위의) 하한 및 상한 간에 안정성이 서로 차이가 있을 경우, 중간 조건의 제제가 최대/최소 중 덜 안정한 조건의 제제보다 더 안정하다고 가정해서는 안 된다(즉 (범위의) 하한 및 상한 제제의 안정성보다 중간 조건 제제의 안정성이 더 양호하다고 가정하고 사용기간을 (범위의) 하한 및 상한의 제제보다 더 길게 잡아서는 안 된다).

2.3.3 설계 예시

브래케팅디자인  한 예를 표 1에 제시하였다. 이 예는 3종류의 함량과 3종류의 용기 크기로 시판되는 제제를 대상으로 한다. 여기서 15mL와 500mL의 HDPE 용기 크기가 실제로 각각 (범위의) 하한 및 상한을 대표한다는 점이 증명되어야 한다. 각 선정 조합에 해당되는 배치는 전체 설계와 마찬가지로 모든 시점에서 시험되어야 한다.

표 1: 브래케팅디자인 예

┌───────┬─────┬─────┬─────┐

│함량          │50mg      │75mg      │100mg     │

├───────┼─┬─┬─┼─┬─┬─┼─┬─┬─┤

│배치          │1 │2 │3 │1 │2 │3 │1 │2 │3 │

├───┬───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│용기  │15mL  │T │T │T │  │  │  │T │T │T │

│크기  ├───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │100mL │  │  │  │  │  │  │  │  │  │

│      ├───┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│      │500mL │T │T │T │  │  │  │T │T │T │

└───┴───┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┘

 T: 검체 시험

2.4 매트릭스디자인 

별표 4. 신약의 안정성시험기준의 3.  용어항에 정의되어 있는 바와 같이, 매트릭스디자인은  모든 요인 조합에 해당되는 전체 검체 가운데 일부 세트를 선정하여 지정된 시점에 시험하는 안정성시험 일정을 의미한다. 그 이후 모든 요인 조합에 해당되는 검체 가운데 이전에 시험되지 않았던 세트에 대해 시험을 실시한다. 이 방법은 시험 대상 검체 세트의 안정성이 해당 시점에서는 모든 검체의 안정성을 대표한다는 가정을 전제로 한다. 동일 제제에서 나타날 수 있는 변수로는 배치의 차이, 함량의 차이, 동일한 용기 마개 시스템에서 크기의 차이, 그리고 경우에 따라서는 용기 마개 시스템의 차이 등이 있다.

2차 포장 시스템이 의약품 안정성에 영향을 주는 경우, 포장 시스템 전반에 걸쳐 매트릭스디자인을  적용할 수 있다.

매트릭스디자인에  따라 각각의 보관조건을 다르게 정한다. 매트릭스디자인을 를 시험 항목별로 적용해서는 안 된다. 하지만 타당성이 있는 경우에는 시험 항목별로 다른 매트릭스디자인을  적용할 수 있다.

2.4.1 설계 요인

매트릭스디자인은  동일 주성분 또는 매우 유사한 제제의 여러 함량에 대해 적용할 수 있다. 예를 들면 (1) 동일한 혼합물 가루로부터 충전량을 다르게 하여 제조한  서로 다른 함량의 캡슐제 (2) 동일 과립의 양을 다르게 하여 타정하여 만든 서로 다른 함량의 정제 (3)  소량의 첨가제(예, 착색제, 착향제)를 만 다르게 만든 서로 다른 함량의 내용액제에 적용할 수 있으며, 이외 다른 경우에도 매트릭스디자인을 적용할 수 있다.

이외에도 동일 공정 및 설비로 만든 배치 , 또는, 동일 용기 마개 시스템 하에서 용기 크기 및/또는 충전량과 같은 설계요인에 대해서 매트릭스디자인을  활용할 수 있다.

타당성이 입증되는 경우, 예를 들어, 주성분 및 첨가제의 상대적인 양이 다르거나 첨가제 종류가 다른  서로 다른 함량에서, 또는 서로 다른 용기 마개 시스템에서 매트릭스디자인을  적용할 수 있다. 일반적으로 근거 시험자료로  타당성을 입증해야 한다. 예를 들어 두 개의 서로 다른 마개 또는 용기 마개 시스템을 상대로 매트릭스디자인을 적용할 때는, 상대 수증기 투과율 또는 유사한 차광 효과를 보여 주는 근거 시험자료를 제공해야 할 수 있다. 아니면 산소, 습도, 또는 빛에 의해 제제가 영향을 받지 않는다는 점을 보여 주는 근거 시험자료를 제공해야 할 수 있다.

2.4.2 설계 고려사항

안정성시험 예정기간 동안과 허가신청 직전의 마지막 시점까지 각 요인 조합을 동일 수준에서 시험할 수 있도록, 최대한 균형 잡힌 매트릭스디자인이 되도록 설계해야 한다. 하지만 아래에서 설명하고 있듯이 특정 시점에서는 모든 시험이 필요하므로, 시험 시점 매트릭스디자인을  설계할 때 완벽한 균형을 이루기가 어려울 수 있다.

시험시점 매트릭스디자인에서는 시험개시와 종료시점에 모든 선정 요인 조합을 시험해야 하며, 중간 시점에서는 지정 조합의 일부분만을 시험한다. 허가 받기 이전에 신청한 사용기간에 대한 전체 장기 안정성 시험자료를 제출할 수 없다면, 무엇보다도 배치 , 함량, 용기 크기, 충전량 등 모든 선정 조합에 대하여 12개월 시점 또는 허가신청 직전 마지막 시점에 시험해야 한다. 이외에도 첫 12개월 시험 기간 동안 각 선정 조합에 대하여 초기를 포함해 최소 3개 시점의  시험자료가 있어야 한다. 가속 조건 또는 중간  조건 시험에 매트릭스디자인을 적용할 때는 각 선정 요인 조합에 대하여 시험 개시시점 및 종료시점을 포함해 최소 3개 시점에서 시험을 할 수 있도록 주의해야 한다.

매트릭스디자인을  적용할 때 특정 함량 또는 용기 크기 및/또는 충전량에 해당하는 제제를 판매할 목적이 아니라 해도, 매트릭스디자인에 포함된 다른 함량 또는 다른 용기크기와 충전량을 뒷받침하기 위해 함량 또는 용기 크기 및/또는 충전량의 안정성시험을 계속 진행할 수 있다.

2.4.3 설계 예시

2개 함량(S1, S2)의 제제에 대한 시험시점 매트릭스디자인의  예시를 표 2에 제시하였다. "1/2 생략 시험” 및 "1/3 생략 시험"은 전체 시험 설계 대비 생략된 방법임을 의미한다. 예를 들어 "1/2 생략 시험"은 전체 시험 설계에서 매 2개 시점 가운데 한 개를 초기에 제외하고, “1/3 생략 시험"은 매 3개 시점 가운데 한 개를 초기에 제외한다. 표 2의 예에서는 2.4.2 설계 고려사항 에서 설명했듯이 일부 시점에서 모든 요인 조합의 전체시험을 포함시켰기 때문에 1/2 생략 및 1/3 생략보다 실질적인 생략 규모가 더 적다. 이 예에서는 시험 개시시점, 종료시점, 12개월 시점에서 전체 시험을 실시하는 것으로 했다. 그러므로 실제 생략 규모는 1/2(24/48) 또는 1/3(16/48)보다 적은 15/48 또는 10/48이 된다.

표 2: 2개 함량 제제의 시험 시점 매트릭스디자인 예

┌─────────┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┐

│시점(월)          │0 │3 │6 │9 │12│18│24│36│

├──┬─┬────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│함량│S1│배치  1 │T │T │  │T │T │  │T │T │

│    │  ├────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│    │  │배치  2 │T │T │  │T │T │T │  │T │

│    │  ├────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│    │  │배치  3 │T │  │T │  │T │T │  │T │

│    ├─┼────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│    │S2│배치  1 │T │  │T │  │T │  │T │T │

│    │  ├────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│    │  │배치  2 │T │T │  │T │T │T │  │T │

│    │  ├────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│    │  │배치  3 │T │  │T │  │T │  │T │T │

└──┴─┴────┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┘

“1/2 생략 시험”

 T: 검체 시험

“1/3 생략시험”

┌─────────┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┐

│시점(개)          │0 │3 │6 │9 │12│18│24│36│

├──┬─┬────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│함량│S1│배치  1 │T │T │  │T │T │  │T │T │

│    │  ├────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│    │  │배치  2 │T │T │T │  │T │T │  │T │

│    │  ├────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│    │  │배치  3 │T │  │T │T │T │T │T │T │

│    ├─┼────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│    │S2│배치  1 │T │  │T │T │T │T │T │T │

│    │  ├────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│    │  │배치  2 │T │T │  │T │T │  │T │T │

│    │  ├────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│    │  │배치  3 │T │T │T │  │T │T │  │T │

└──┴─┴────┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┘

 T: 검체 시험

3개 함량과 3개 용기 크기의 제제를 대상으로 한 매트릭스디자인의  예가 표 3a와 표 3b에 제시되어 있다. 표 3a는 시험 시점만을 대상으로 한 매트릭스디자인 이며, 표 3b는 시험 시점과 요인 모두의 매트릭스디자인 이다. 표 3a는 배치 , 함량, 용기 크기의 모든 조합을 시험하며, 표 3b는 배치 , 함량, 용기 크기의 일부 조합은 시험하지 않는다.

표 3a, 3b: 3개 함량과 3개 용기 크기 제제의 매트릭스디자인 예

3a. 시험 시점 매트릭스

┌─────┬─────┬─────┬─────┐

│함량      │S1        │S2        │S3        │

├─────┼─┬─┬─┼─┬─┬─┼─┬─┬─┤

│용기 크기 │A │B │C │A │B │C │A │B │C │

├─────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│배치  1   │T1│T2│T3│T2│T3│T1│T3│T1│T2│

├─────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│배치  2   │T2│T3│T1│T3│T1│T2│T1│T2│T3│

├─────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│배치  3   │T3│T1│T2│T1│T2│T3│T2│T3│T1│

└─────┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┘

3b. 시험 시점/요인 매트릭스

┌─────┬─────┬─────┬─────┐

│함량      │S1        │S2        │S3        │

├─────┼─┬─┬─┼─┬─┬─┼─┬─┬─┤

│용기 크기 │A │B │C │A │B │C │A │B │C │

├─────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│배치  1   │T1│T2│  │T2│  │T1│  │T1│T2│

├─────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│배치  2   │  │T3│T1│T3│T1│  │T1│  │T3│

├─────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│배치  3   │T3│  │T2│  │T2│T3│T2│T3│  │

└─────┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┘

    주: S1, S2, S3는 다른 함량을 의미하고, A, B, C는 다른 용기 크기를 의미한다.

┌──────┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┐

│시험시점(월)│0 │3 │6 │9 │12│18│24│36│

├──────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│T1          │T │  │T │T │T │T │T │T │

├──────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│T2          │T │T │  │T │T │  │T │T │

├──────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┤

│T3          │T │T │T │  │T │T │  │T │

└──────┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┘

T = 검체시험

2.4.4 적용 및 생략 수준

매트릭스디자인을 검토할 때는 다음 사항을 고려해야 하되, 이에 국한되지 않는다. 

?시험자료 변동성에 관한 지식

?제제의 예상되는 안정성

?근거 시험자료의 이용가능성

?특정 요인 또는 여러 요인별 제제의 안정성 차이

? 시험 대상 요인 조합의 수

일반적으로 근거 시험자료를 통해 제제 안정성을 예상할 수 있는 경우 매트릭스디자인이  적용될 수 있다. 근거 시험자료가 매우 적은 수준의 변동성만을 보여 줄 때만 매트릭스디자인이  적절하다. 하지만 근거 시험자료가 중간수준의 변동성을 보여 줄 때는, 매트릭스디자인의 타당성을 통계적으로 입증되어야 한다. 근거 시험자료가 큰 변동성을 보일 때는 매트릭스디자인을 적용해서는 안 된다.

통계적 타당성은 분해 속도 또는 사용기간 예측의 정확성 관련 요인 사이의 차이를 찾을 수 있는 검정력을 지닌 제시된 매트릭스디자인의 평가를 근거로 입증할 수 있다. 

매트릭스디자인을 적용할 수 있다고 판단되는 경우, 평가 대상 요인 조합의 수에 근거하여 전체 설계 생략의 수준을 결정한다. 제제 관련 요인이 많고 요인별 수준이 다양하다면, 더 높은 수준의 생략 수준이 고려될 수 있다. 하지만 모든 생략설계는 제제의 사용기간을 적절하게 예측할 수 있어야 한다.

2.4.5 잠재적 위험

수집되는 자료의 양이 줄어들기 때문에, 시험 시점이 아닌 다른 요인에 대한 매트릭스는 일반적으로 사용기간 예측의 정확도가 떨어지며 전체 설계보다 짧은 사용기간이 도출된다. 이외에도 그와 같은 매트릭스는 일부 주요 또는 상호 작용 효과를 찾아내는 검정력이 불충분할 수 있으며, 그에 따라 사용기간 추정 시의 각종 설계 요인 시험자료를 부정확하게 처리하게 되기도 한다. 시험 대상 요인 조합의 수를 과도하게 생략하고 요인 조합의 시험 시험자료를 처리하여 단일 사용기간을 추정할 수 없는 경우에는 누락된 요인 조합에 대한 사용기간을 추정하지 못 할 수 있다.

시험 시점 매트릭스디자인은 각종 요인 사이의 변화 정도의 차이를 파악하고 신뢰할 만한 사용기간을 추정하는데 있어서 전체 설계와 유사한 효과를 가질 수 있다. 이와 같은 특징은 직선성을 가정하고 모든 요인 조합의 모든 시험을 시험 개시시점과 허가 신청 전의 종료 시점에서 수행하기 때문에 가능하다.

2.5 시험자료 평가

생략된 설계의 안정성 시험자료는 전체 시험 설계의 시험자료와 동일한 방식으로 처리되어야 한다.

별표 0008: 신약의 안정성 시험자료 평가

[별표 8]

신약의 안정성 시험자료 평가

1. 서론

1.1 목적

이 규정은 품목허가 신청서류에서  (이하, 사용기간등)을  설정하기 위하여 별표 4 신약의 안정성시험 기준에 따라 시험한 안정성 시험자료의 활용 방법에 대한 권고 사항을 제시하는데 목적이 있다. 이 규정은 "장기보존시험 조건의 안정성시험자료"(이하, 장기시험자료)의 대상이 되는 기간을 벗어나는 원료의약품의 재시험기간 또는 완제의약품의 사용기간을, 설정할 때 외삽을 적용하는 방법을 제시한다. 

1.2 배경

별표 4 신약의 안정성시험 기준에 제시된 안정성 시험자료의 평가 및 통계적 분석은 본질적으로 간략하고 그 범위가 제한적이다. 별표 4 신약의 안정성시험 기준에서 사용기간등을 추정하기 위한 정량적인 안정성 시험자료를 해석하기 위하여 회귀분석법을 이용하고, 유의 수준 0.25에서 자료통합 가능성에 관한 통계 검정을 수행하도록 권고하고 있다. 하지만 별표 4 신약의 안정성시험 기준에서는 상세한 내용은 다루지 않으며 전체 또는 생략된 시험에 여러 요인이 관련되어 있는 상황은 다루지 않는다.

이 규정은  별표 4 신약의 안정성시험 기준의 평가 항에 제시된 사항을 확장한  것이다.

1.3 적용범위

이 규정은 신물질 원료의약품 및 관련 완제의약품의 허가신청자료로서  제출해야 할 안정성 시험자료의 평가에 관한 것이다. 이 규정은 "실온" “실온”은 통상적인 환경을 의미하며 라벨표시 보관조건을 의미하지 않는다.

 또는 실온 이하에서 보관하는 원료의약품 또는 완제의약품의 재시험기간과 사용기간 설정에 관한 권고 사항을 제시한다. 단일 또는 복합요인 및 전체 또는 생략된 시험의 설계를 활용한 안정성 시험을 대상으로 한다.

허용 기준 설정 및 타당성 입증에 관한 사항은 ICH Q6A 및 Q6B를 참조해야 하며, 전체 설계와 생략된 설계 시험의 활용에 관한 권고 사항은 별표 7 신약의 브래케팅디자인 및 매트릭스디자인을 참조한다.

2. 기준

2.1 일반 원칙

공식 안정성 시험의 설계 및 실행은 별표 4 신약의 안정성시험기준에 제시된 원칙을 따라야 한다. 안정성 시험의 목적은 원료의약품 또는 완제의약품의 최소 3개 배치 의 시험 결과를 토대로 추후 유사한 환경에서 제조 및 포장될 모든 배치 에 적용할 보관 조건 및 사용기간등을 설정하는데 있다. 개별 배치 의 편차 정도는 허가 후 생산 배치가 사용기간등 전체에 걸쳐 허용 기준 이내에 있을 것이라는 신뢰도에 영향을 준다.

일반적인 제조 및 분석 편차가 예상되기는 하지만, 배치  출하 승인 시점에 원료의약품 함량이 표시량의 100%가 되도록 의약품을 조제하는 것이 중요하다. 허가신청 근거자료 인 배치  분석 결과가 배치  출하 승인 당시에 표시량의 100%를 넘는다면, 제조 및 분석 편차를 고려했을 때, 신청자료에 제시된 사용기간이 과도하게 설정되어 있을 수 있다. 반면 배치 의 함량 결과 값이 배치  출하 승인 당시에 표시량의 100% 이하라면, 예정 사용기간이 끝나기도 전에  허용 기준 하한치 아래로 떨어질 가능성이 있다.

안정성 정보를 제시하고 평가할 때는 체계적인 방법을 적용해야 한다. 제형별 제제학적 시험을 포함해(예, 내용고형제의 용출 시험) 물리적, 화학적, 생물학적, 미생물학적 시험 등 안전성 정보를 확보해야 한다. 시험전후의 질량 불변의 타당성을 평가해야 한다. 아울러 시험전후의 질량 불변을 확연히 부족하게 할 수 있는 요인들 (예를 들어 분해 메커니즘과 분석 절차의 안정성 지시 능력 및 내재적 변동성 포함) 또한 고찰하여야 한다.

단일 또는 복수 요인 시험인가 전체 또는 생략된 설계 시험인가에 상관없이 안정성 시험자료 평가의 기본 개념은 동일하다. 공식 안정성  시험자료 및 필요한 경우 근거 시험자료를 평가하여, 원료의약품 또는 완제의약품의 품질과 성능에 영향을 주기 쉬운 핵심 품질 특성을 결정해야 한다. 각각의 특성이 개별적으로 평가되고 결과의 전반적인 평가를 통하여, 사용기간등을 제시해야 한다. 예정 사용기간등은 단일 특성 요인에서 예상되는 기간을 초과해서는 안 된다.

부록 A의 의사결정 흐름도는 단계별 안정성 시험자료 평가 방법과 신청한  사용기간등의 설정을 위해 외삽을 언제, 어느 정도 적용해야 하는지 보여 준다. 부록 B는 (1) 복합 요인, 전체 또는 생략된 설계 시험에서  정량적 시험 항목의 장기 시험자료의 분석 활용 방법에 관한 정보, (2) 사용기간등 추정을 위한 회귀 분석법에 관한 정보, (3) 다른 배치 또는 다른 요인에서 확보한 시험자료를 자료통합가능성 결정을 위한 통계 절차의 예를 제시한다.  단, 예시이외에 다른 적합한 통계 방법을 적용할 수 있다. 

일반적으로 원료의약품 또는 완제의약품의 특정 정량적, 화학적 시험 항목(예, 함량, 분해 산물,  보존제 함량)은 장기 보존 기간 중에 영차 역학을 따를 것으로 추정할 수 있다. 그러므로 이런 특성 요인의 시험 항목은 선형회귀분석 및 자료통합가능성을 포함해 부록 B에 기술된 통계 분석의 대상이 된다. 그 밖에 다른 정량적 시험항목(예, pH, 용출)의 역학은 일반적으로 알려져 있지 않지만, 필요한 경우에 다른 정량적 시험 항목과 동일한 통계 분석을 적용할 수 있다. 정성적 시험항목 및 미생물학적 항목은 이런 종류의 통계 분석으로 처리할 수 없다.

이 규정에서 통계적 방법을 권고하고 있다고 해서, 필요하지 않은 상황에서도 통계적 평가를 해야 하는 것은 아니다. 하지만 통계 분석은 특정 상황에서 의 외삽을 뒷받침하는데 유용할 수 있으며, 다른 경우 등을 확인하는데 활용할 수 있다.

2.2 시험자료 제시

모든 시험 항목의 시험자료를 적절한 형식(예, 표, 그래프, 고찰)으로 제출하며, 시험자료 평가 내용을 신청 자료 에 포함하여야 한다. 모든 시점의 정량적 시험 항목 결과값은 실제 측정값(예, 정량법 : 함량)으로 제출해야 한다.  통계 분석을 실시할 경우, 사용된 통계 분석 절차와 모델의 기본 가정이 기술되어야 하고 타당성이 입증되어야 하고 통계 분석 결과의 요약표 및 (또는) 장기보존시험자료의 도표가 포함되어야 한다.

2.3 외삽

외삽은 허가 후 생산될  안정성 시험자료에 관한 정보를 추론하기 위해 이미 시험한 시험자료 를 활용하는 방법이다. 장기보존 시험기간을 벗어나는 사용기간등을 설정하기 위하여 외삽을 적용할 수 있다. 특히, 가속시험 조건에서 유의적인 변화가 관찰되지 않은 경우에 가능하다. 안정성 시험자료에 외삽을 적용하는 것이 적합한지 여부는 관련 근거 시험자료의 존재 여부, 수학적 모델의 적합도 및 변화 패턴에 대한 지식 정도에 따라 결정된다. 출하 허용 기준에 근접한 시험결과를 근거로 출하 승인되는 허가 후 생산배치에 대해서도 연장하여 설정한 사용기간등이 유효할 수 있도록 외삽이 실시되어야 한다.

안정성 시험자료의 외삽은 장기보존시험기간이 지나도 동일한 변화 패턴이 계속 진행되리라는 가정을 토대로 한다. 외삽을 고려할 때는 가정한 변화 패턴의 정확성이 중요하다. 장기보존시험자료에 맞추기 위해 회귀선 또는 곡선을 추정할 때 시험자료를 가지고 추정된 변화 패턴이 정확한지 여부를 확인할 수 있어야하고, 통계적 방법을 적용하여 시험자료가 추정된 회귀선 또는 곡선에 적합한지 시험할 수 있다. 장기보존시험기간을 벗어나면 이러한 내부 점검이 가능하지 않다. 따라서 외삽에 근거하여 장기보존시험을 추가로 실시해  승인된 사용기간등이 확인되어야 하며, 가능한 빨리 확인 한다. 외삽된  사용기간등이 종료되는 시점을 이행배치 시험계획서에 포함해야 한다. 

2.4 실온 보관 원료의약품 또는 완제의약품의 사용기간등 추정을 위한 시험자료 평가

안정성 시험 시험자료는 체계적으로 평가되어야 하며 각 시험 항목에  대하여 순차적으로 평가되어야 한다. 실온에서 보관되는 원료의약품 또는 완제의약품인 경우, 가속시험 조건 및 필요한 경우에는 중간 조건에서의 유의적인 변화가 발생할 때 평가가 시작되어야 하며, 장기보존시험자료의 경향과 변동성 분석을 통해 평가가 진행되어야 한다. 장기보존시험 기간을 벗어나는  사용기간등 설정을 위한 외삽이 어떤 상황에서 적절한지 기술한다. 이와 관련하여 참고할 수 있는 의사결정 흐름도가 부록 A에 제시되어 있다.

2.4.1 가속시험 에서 유의적인 변화가 없는 경우

가속시험 에서 유의적인 변화가 발생하지 않는다면,  사용기간등은 장기 시험자료 및 가속 시험자료의 성격에 따라 결정된다. 

2.4.1.1 장기 시험자료 및 가속 시험자료에서 변동성이 거의 또는 전혀 없으며 시간 경과에 따라 변화가 거의 또는 전혀 없는 경우 

특성 시험 항목의 장기 시험자료와 가속 시험자료에서 변동성이 거의 또는 전혀 없으며 시간 경과에 따른 변화도 거의 또는 전혀 없는 경우, 그 원료의약품 또는 완제의약품의 해당 시험 항목은 신청한 재시험기간 또는 사용기간 동안 허용 기준 이내에서 유지되리라고 예상할 수 있다. 이 경우 일반적으로 통계 분석이 불필요하다고 여겨지지만 통계 분석을 생략한 이유를 타당하게 설명해야 한다. 이때 변화 패턴 또는 무변화, 가속 시험자료의 연관성, 시험 전후의 질량불변 및/또는 별표4 신약의 안정성시험기준에 따른 근거 시험자료에 대한 논의를 통해 타당성을 입증할 수 있다. 장기보존시험자료 대상 기간을 넘어서는 사용기간등의 외삽을 적용할 수 있다.  신청한  사용기간등은 장기 보존시험기간의 최대 2배 기간까지 정할 수 있으나, 장기 보존 시험기간에 12개월을 더한 기간을 넘지 않아야 한다.

2.4.1.2 장기시험자료 또는 가속시험자료에서 변동성 및(또는) 시간 경과에 따른 변화가 있는 경우

특성 시험 항목의 장기보존시험자료 또는 가속시험자료가 일정 범위 안에서 변동성 및/또는 시간 경과에 따른 변화를 보이는 경우, 장기보존시험자료의 통계 분석이 사용기간등을 설정하는데 유용할 수 있다. 배치 , 다른 요인(예, 함량, 용기 크기 및/또는 충전량) 또는 요인의 조합(예, 함량, 용기크기 및/또는 충전량) 사이에 안정성 차이가 관찰되어 시험자료의 결합이 불가능한 경우, 예정 재시험기간이나 사용기간은 배치 , 다른 요인, 또는 요인 조합에서 도출된 기간 중 가장 짧은 기간을 초과하여 설정해서는 안 된다. 대신 그러한 안정성 차이를 유발하는 요인(예, 함량)이 쉽게 파악된다면, 그 요인 범위 안에서(예, 함량별로) 사용기간을 다르게 설정할 수도 있다. 안정성에 차이가 생기는 원인과 그러한 차이가 제품에 미치는 영향에 대한 고찰을 제시하여야 한다. 장기보존시험기간을 넘어서는 외삽을 제시할 수도 있지만, 외삽의 정도는 해당 특성 항목 장기보존시험 자료의 통계 분석 여부에 따라 달라진다.

? 통계 분석이 가능하지 않은 시험자료

장기보존시험자료의 통계 분석이 가능하지 않더라도 관련 근거 시험자료가 있는 경우 사용기간등은 장기보존시험 기간의 최대 1.5배까지 설정할 수 있으나, 장기보존시험기간에 6개월을 더한 기간을 넘지 않아야 한다. 그 근거자료로 초기 안정성 배치 와 (1) 매우 유사한 제형 (2) 그보다 더 작은 규모로 제조 (3) 그와 유사한 용기 마개 시스템으로 포장한 개발 배치에서 확보한 충분한 장기보존시험자료를 제출해야 한다. 

? 통계 분석이 가능한 시험자료

장기보존시험자료의 통계 분석이 가능하지만 어떠한 분석도 실시하지 않는다면, 외삽의 정도는 시험자료의 통계 분석이 가능하지 않은 경우와 동일해야 한다. 통계 분석을 실시한다면, 예정 사용기간등은 장기보존 시험기간의 2배까지 설정할 수 있으나 장기보존시험기간에 12개월을 더한 기간을 넘지 않아야 한다. 다만 분석 결과와 관련 근거 시험자료가 제출되어야 한다. 

2.4.2 가속시험에서 유의적인 변화가 있는 경우

가속시험에서 유의적인 변화*가 발생한다면, 사용기간등은 장기보존시험 조건과 중간 조건 시험의 결과에 따른다. 

*주: 가속시험 조건에서 예상할 수 있는 물리적 변화는 다음과 같으며, 다른 유의적인 변화가 없는 경우에는 중간 시험이 필요한 변화로 간주되지 않는다.

? 녹는점이 명확히 증명되는 경우에 37℃에서 녹도록 설계된 좌약의 연화 

? 가교결합(cross-linking) 때문에 부적합이 발생했다고 할 수 있는 경우 젤라틴 캡슐 또는 젤 코팅 정제 12개의 용출 시험 결과가 허용 기준에 부적합

하지만 가속시험 조건에서 반고형제가 상분리를 일으키는 경우에는 중간 조건 시험을 실시해야 한다. 다른 유의미한 변화가 없다고 판단하려면, 상호 작용 효과 또한 고려해야 한다.

2.4.2.1 중간조건시험에서 유의적인 변화가 없는 경우

중간 조건시험에서 유의적인 변화가 없다면, 장기보존시험 기간을 넘어서는 외삽이 가능하다. 하지만 외삽의 정도는 해당 특성 시험 항목 장기보존시험자료의 통계 분석 여부에 따라 달라진다.

? 통계 분석이 가능하지 않은 시험자료

 특성시험 항목 장기보존시험자료의 통계 분석이 가능하지 않은 경우, 관련 근거 시험자료가 있다면 장기보존시험기간에 3개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 3개월까지 사용기간등을 설정할 수 있다. 

? 통계 분석이 가능한 시험자료

특성시험 항목 장기보존시험자료의 통계 분석이 가능하지만 통계 분석을 실시하지 않은 경우, 외삽의 정도는 통계 분석이 가능하지 않을 때와 동일하다. 하지만 통계 분석을 실시한다면, 등은 장기보존시험기간의 1.5배까지 설정할 수 있으나 장기보존시험기간에 6개월을 더한 기간을 넘지 않아야 한다. 다만 통계 분석과 관련 근거 시험자료가 제출되어야 한다. 

2.4.2.2 중간 조건시험에서 유의적인 변화가 있는 경우

중간 조건시험에서 유의적인 변화가 있다면 , 사용기간등은 장기보존시험기간을 초과할 수 없으며  장기보존시험기간 이내로 설정한다. 

2.5 실온 이하  보관 원료의약품 또는 완제의약품의 사용기간등 설정을 위한 시험자료 평가

2.5.1 냉장보관 원료의약품 또는 완제의약품

냉장보관 원료의약품 또는 완제의약품의 시험자료는, 아래에서 특별히 설명하는 부분을 제외하고는 2.4. 실온보관용 원료의약품 또는 완제의약품의 사용기간등 설정을 위한 시험자료 평가에 제시된 원칙에 따라 평가한다. 부록 A의 의사결정 흐름도를 참조할 수 있다.

2.5.1.1 가속시험 에서 유의적인 변화가 없는 경우

가속시험 조건에서 유의적인 변화가 발생하지 않은 경우, 외삽의 정도가 더욱 제한적인 점을 제외하고, 2.4.1항에 따라 장기보존시험기간을 넘어서는 사용기간등의 외삽이 가능하다.

장기보존시험자료 및 가속시험 시험자료가 변동성 및 시간 경과에 따른 변화를 거의 보이지 않는 경우, 사용기간등은 일반적으로 통계 분석을 수행하지 않아도 장기보존시험기간에 6개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 장기보존 시험기간의 최대 1.5배 기간까지 설정할 수 있다. 

장기보존시험자료 또는 가속시험 시험자료가 변동성 및(또는) 시간 경과에 따른 변화를 보이는 경우, (1) 장기보존시험자료의 통계 분석이 가능하지만 통계 분석을 실시하지 않거나 (2) 장기보존시험자료의 통계 분석이 가능하지 않지만 관련 근거 시험자료가 있다면, 예정  사용기간등은 장기보존시험자료 기간에 최대 3개월을 더하여 설정할 수 있다.

장기보존시험자료 또는 가속시험 시험자료가 변동성 및(또는) 시간 경과에 따른 변화를 보이는 경우, (1) 장기보존시험자료의 통계 분석이 가능하고 통계 분석을 실시하며, (2) 분석 결과와 관련 근거 시험자료가 제출되는 경우 예정  사용기간등은 장기보존시험기간의 최대 1.5배까지 설정할 수 있지만,  장기보존시험기간에 6개월을 더한 기간을 넘지 않아야 한다. 

2.5.1.2 가속시험에서 유의적인 변화가 있는 경우

가속시험 조건에서 3개월 시험과 6개월 시험 사이에 유의적인 변화가 발생하는 경우, 예정 사용기간등은 장기보존시험 자료에 따라 설정하고, 외삽은 적절하지 않은 것으로 간주된다. 또한 사용기간등을 장기보존시험기간보다 짧게 설정할 필요가 있을 수 있다. 장기보관보존시험 자료가 변동성을 보인다면, 통계 분석으로 예정 사용기간등을 확인하는 것이 적절할 수 있다.

가속시험 조건에서 첫 3개월 시험 사이에 유의적인 변화가 발생하는 경우, 예정 사용기간등은 장기보존시험 자료에  따라 설정하고 외삽은 적절하지 않은 것으로 간주된다. 사용기간등을 장기보존시험 기간보다 짧게 할 필요가 있을 수 있다. 장기보존시험 자료가 변동성을 보인다면, 통계 분석으로 예정  사용기간등을 확인하는 것이 적절할 수 있다. 또한 운반 또는 취급 시 표시된 보관 조건을 단기적으로 벗어나는 경우에 대한 고찰을 제출해야 한다. 이 경우 근거자료로서,  3개월 이하의  기간 동안 가속시험 조건에서 원료의약품 또는  완제의약품 단일 배치 를 추가로 시험하여 제출할 수 있다.

2.5.2 냉동보관 원료의약품 또는 완제의약품

냉동보관 원료의약품 또는 완제의약품의 사용기간등은 장기보존시험자료에 근거해야 한다. 냉동보관 원료의약품 또는 완제의약품에 대하여 가속시험 조건으로 시험을 실시하지 않은 경우, 적당한 기간 동안 상향조정된 온도(예, 5°C ± 3°C 또는 25°C ± 2°C)에서 단일 배치를 시험하여,  운반 또는 취급 시 허가된 보관온도를 단기적으로 벗어나는 경우에 대한 고찰을 제출해야 한다. 

2.5.3 ?20℃ 이하 보관용 원료의약품 또는 완제의약품

-20°C 이하 보관 원료의약품 또는 완제의약품의 사용기간등은 장기보존시험자료에 근거해야 하며 각각의 사례별로 평가해야 한다.

2.6 일반 통계 분석 방법

해당되는 경우 적절한 통계 방법으로 허가신청자료 중 안정성시험자료 장기보존시험자료를  분석해야 한다. 통계분석의 목적은 안정성 시험용 배치와 유사한 환경에서 제조, 포장, 보관되는 허가 후 생산될 모든 배치에 대하여  정량적 특성이 허용 기준 이내에서 유지되리라 생각되는 사용기간등을 신뢰성 있게 확립하는데 있다.

변동성 및/또는 시간 경과에 따른 변화 때문에 통계 분석 방법으로 장기보존시험자료를 평가한 경우, 동일한 통계 방법을 활용하여 이후 이행배치의 시험자료를 분석해  허가받은 사용기간등을 확인하거나 연장한다.

회귀 분석법은 정량적 시험항목의 안정성시험자료 평가와  사용기간등 설정을 위한 적절한 방법이다. 특성 시험항목과 시간 사이의 관계를 고려하여 시험자료를 선형회귀분석을 위해 변환해야 할지 결정한다. 이 관계는 산술 또는 로그 스케일의 선형 또는 비선형 함수로 표현할 수 있으며 비선형회귀가 더 적합한 경우도 있다. 

사용기간등 추정을 위한 적절한 방법은, 평균의 95% 신뢰한계와 예정 허용 기준이  교차하는 가장 빠른시점을 파악하여 정량, 분해산물과 같이 정량적 특성을 갖는 시험항목을 분석하는 것이다.

시간 경과에 따라 감소하는  시험 항목인 경우, 95% 신뢰한계로 하한의 단측 검정을 수행하여 허용 기준과 비교한다. 시간 경과에 따라 증가하는 시험 항목인 경우, 95% 신뢰한계로 상한의 단측 검정을 수행하여 허용 기준과 비교 한다. 증가하거나 감소할 수 있는 시험 항목이나 변화의 방향을 알지 못하는 항목인 경우, 95% 신뢰한계로 양측검정을 수행하여 상한 및 하한의 허용 기준과 비교 한다.

시험자료 분석에 사용되는 통계적 방법은 추정  사용기간등에 대한 유효한 통계적 의미를 제시하기 위해 안정성시험설계를 고려해야 한다. 적절한 통계 검정 이후 시험자료를 결합할 때의 다수 배치 또는 단일 배치 에 대하여, 위의 방법을 활용해 사용기간등을 추정할 수 있다. 단일 요인 또는 복합 요인, 전체 또는 생략된 설계 안정성 시험자료의 통계 분석 방법의 예가 부록 B에 정리되어 있다. 

3. 부록

부록 A: 원료의약품 또는 완제의약품(동결 제품 제외)의 사용기간등 추정을 위한 시험자료 평가 의사결정 흐름도

부록 B: 안정성 시험자료 통계 분석 방법의 예

아래에서 설명하고 있는 선형회귀, 자료통합가능성 검정(poolability tests), 통계 모델링은 예정 허용 기준이 설정된 정량적 시험 항목 안정성 시험자료의 통계 분석에 활용할 수 있는 통계적 방법과 절차의 예이다.

B.1 단일 배치 시험자료 분석

일반적으로 특정 정량적 특성 항목과 시간 사이의 관계는 선형을 보인다고 가정한다.1 그림 1은 함량기준이 95%~105%, 장기보존시험 기간이 12개월이며 사용기간이 24개월인 의약품의 회귀선을 나타낸다. 이 예에서 시간 경과에 따라 정량 결과가 증가할지 감소할지 미리 알 수 없기 때문에(예, 반투과성 용기에 포장된  용액 상태의 제품인 경우), 95%신뢰한계로 양측검정을 한다. 하한 신뢰한계는 30개월 시점에 하한 허용 기준과 만나며, 상한 신뢰한계는 그 이후까지도 상한 허용기준과 만나지 않는다. 그러므로 2.4와 2.5항의 권고 사항을 따른다면, 정량 결과의 통계 분석을 통해 신청한 사용기간 24개월을 입증할  수 있다.

상한 또는 하한 허용 기준 중 하나만 있는 시험 항목의 시험자료를 분석할 때는, 평균의 단측 95% 신뢰한계를 적용한다. 그림 2는 분해 산물의 허용 기준이 1.4% 이하이고 장기보존시험자료 기간이 12개월이며 사용기간이 24개월인 의약품의 회귀선을 나타낸다.  평균 95% 신뢰한계로 상한의 단측 검정을 하여 31개월 시점에 허용 기준과 만난다. 그러므로 2.4와 2.5항의 권고 사항을 따른다면, 분해 산물 시험자료의 통계 분석으로 신청한 사용기간 24개월을 입증할 수 있다.

상기 방식을 활용한다면 정량적 특성 항목(예, 정량, 분해산물)의 평균값은 95% 신뢰한계로 사용기간등이 끝나는 시점까지 기준 범위 이내에 있으리라 예상할 수 있다.

B.2부터 B.5항까지 기술한 알맞은 통계 검정 이후에 자료를 결합할 때, 단일 배치, 개별 배치  또는 복합 배치 에 대한  사용기간등을 추정하는데 상기 방식을 활용할 수 있다.

B.2 1개 요인, 전체 설계 시험의 시험자료 분석

단일 함량 및 단일 용기 크기 및/또는 충전량의 완제의약품 또는 원료의약품인 경우, 사용기간등은 일반적으로 최소 3개 배치의 안정성 시험자료에 근거하여 추정한다. 1개 요인 배치만 허용하는 전체 설계 시험의 시험자료를 분석할 때, 다음의 두 가지 통계 방법을 고려할 수 있다.

첫 번째 방법의 목적은 모든 배치의 시험자료가 사용기간등을 입증하는지  결정하는데 있다.

두 번째 방법(자료통합가능성 검정)의 목적은 하나의 사용기간등을 전반적으로 추정하기 위하여 서로 다른 배치의 시험자료를 결합할 수 있는지 결정하는데 있다.

B.2.1 모든 배치가 예정 사용기간등을 입증 하는지 평가

이 방법의 목적은 모든 배치를 바탕으로 추정한  사용기간등이 예정 사용기간등 보다 더 긴지 평가하는데 있다. 먼저 각각의 절편, 기울기, 모든 배치 에서 계산한 풀 자료통합 평균 제곱 오차로 B.1항에 기술된 절차를 활용하여 개별 뱃치에 대한 사용기간등을 추정해야 한다. 각 뱃치의 추정 사용기간등이 예정 사용기간등 보다 더 길면, 2.4 및 2.5항의 외삽을 준수하는 한, 사용기간등은 일반적으로 적절하다고 간주된다. 자료통합가능성검정(Poolability tests)을  수행하거나 최대 단축 모델을 파악할 필요가 없다. 하지만 추정  사용기간등 가운데 하나 이상이 예정 사용기간 등보다  짧으면, 자료통합가능성검정(poolability tests)을 를 수행하여 더 긴  사용기간등을 추정하기 위해 뱃치들의 결합이 가능한지 판단할 수 있다. 

또는 B.2.2항에 기술된 자료통합(pooling) 풀링 과정 중에 상기 방법이 적용될 수 있다. 뱃치들의 회귀선이 공통 기울기를 보이며 공통 기울기와 개별 절편에 근거하여 추정한 재시험기간이나 사용기간이 예정 사용기간등보다 모두 더 길다면, 자료통합풀가능성을 확인하기 위해 절편 검정을 계속할 필요가 없다.

B.2.2 배치 자료 통합 가능성 검정(Testing for poolability of batches)

B.2.2.1 공분산 분석

여러 배치의 시험자료를 가지고 자료통합가능성 검정(poolability tests)을 실시하여  사용기간등을 추정하기 전에, 예비 통계 검정을 실시하여 서로 다른 배치 의 회귀선이 공통 기울기와 공통 시간-0 절편을 갖는지 확인해야 한다. 시간이 공변량인 경우에 여러 배치 회귀선의 기울기와 절편 차이를 검정하기 위해 공분산 분석(ANCOVA)을 실시할 수 있다. 공식 안정성 시험의 표본 크기가 상대적으로 제한적이기 때문에 설계의 낮은 검정력을 보완하기 위하여, 유의 수준 0.25를 활용하여 이들 검정 각각을 수행해야 한다.

기울기 동일성 가설이 기각된다면(즉, 여러 배치의 기울기가 유의적인 차이를 보인다면), 모든 배치의 시험자료를 결합하는 것은 적절하다고 볼 수 없다. 안정성 시험 대상 개별 배치 의  사용기간등은, 개별 절편 및 기울기와 모든 배치를 대상으로 계산한 통합  평균 제곱 오차를 활용하여 B.1항의 방식을 적용해 추정할 수 있다. 이 가운데 가장 짧은 추정치를 모든 배치의 사용기간등으로 선택 한다.

절편 동일성 가설이 기각되지만 기울기가 동일하다는 가설은 기각되지 않는 경우(즉, 여러 배치의 절편은 유의적인 차이를 보이지만 기울기에는 유의적인 차이가 없는 경우), 시험자료를 결합하여 공통 기울기를 추정할 수 있다. 안정성 시험 대상 개별 배치의 사용기간등은 공통 기울기와 개별 절편을 활용하여 B.1항의 방식을 적용해 추정한다. 이 가운데 가장 짧은 추정치를 모든 배치의 사용기간등으로 선택한다.

기울기와 절편의 동일성 검정이 0.25의 유의 수준에서 기각되지 않으면(즉, 여러 배치의 기울기와 절편에 유의적인 차이가 없는 경우), 모든 배치의 시험자료를 결합할 수 있다. B.1항의 방식을 활용하여 결합 시험자료로부터 단일 사용기간등을 추정하고 모든 배치에 적용할 수 있다. 결합 시험자료에서 도출한 추정 사용기간등은 일반적으로 개별 배치의 것보다 더 길다. 배치를 결합하면 시험자료의 양이 증가하므로 평균 신뢰한계의 넓이가 더 좁아지기 때문이다.

위에서 설명한 자료통합가능성검정(poolability tests)은 기울기 다음에 절편을 검정하도록 순서를 지켜야 한다. 사용기간등을 위해 최대 단축 모델(즉, 개별 기울기, 공통 기울기와 개별 절편, 또는 공통 기울기와 공통 절편)이 선정될 수 있다.

B.2.2.2 기타 방법

위에서 설명한 것 이외의 다른 통계 방법2-6을 활용하여 사용기간등을 추정할 수 있다. 예를 들어 여러 배치사이의 평균 사용기간등이나 기울기에서 수용 가능한 차이를 미리 정해 놓을 수 있다면, 기울기 또는 평균  사용기간등의 동등성을 평가하기 위한 적절한 절차를 활용하여 시험자료통합가능성(poolability)을 정할 수 있다. 하지만 그런 절차를 미리 규정하고 평가하여 타당성을 입증해야 하며, 필요한 경우 관계 당국과 미리 협의해야 한다. 해당되는 경우 대체 방법의 통계적 특징이 적절함을 증명하기 위하여 시뮬레이션 실험이 유용할 수 있다.

B.3 다요인, 전체 설계 시험의 시험자료 분석

다요인 전체 설계 시험에서 여러 요인 조합 사이에 의약품 안정성이 어느 정도 다를 수 있다. 시험자료 분석 시에 다음의 두 가지 방식이 고려될 수 있다. 

첫 번째 방법의 목적은 모든 요인 조합한 시험자료가 사용기간을 입증하는지 결정하는 것이다.

두 번째 방법(자료통합가능성검정)의 목적은 하나의 사용기간을 전반적으로 추정하기 위하여 서로 다른 요인 조합의 시험자료를 결합할 수 있는지 결정하는 것이다.

B.3.1 모든 요인 조합이 사용기간을 입증하는지 평가

이 방법의 목적은 모든 요인 조합의 추정 사용기간이 예정 사용기간보다  더 긴지 평가하는 것이다. 모든 관련 요인과 요인 조합을 포함하는 통계 모델을 B.3.2.2.1항에 기술한 바에 따라 구성하여야 하며, 각 요인 및 요인 조합의 단계별로 사용기간을 추정해야 한다. 

기존 모델로 추정한 모든 사용기간이 예정 사용기간보다 더 길다면, 추가적인 모델 구축은 불필요한 것으로 간주되며 2.4와 2.5항의 지침을 따른다면 예정 사용기간은 일반적으로 적절하다. 추정 사용기간 가운데 하나 이상이 예정 사용기간보다 짧은 경우에는 B.3.2.2.1항에 기술된 모델 구축 방법을 채택할 수 있다. 하지만 시험자료가 예정 사용기간을 입증하는지 평가하기 전에 최종 모델을 파악하는 것은 불필요하다고 생각된다. 모델 구축 과정 단계마다 사용기간을 추정할 수 있으며, 특정 단계의 사용기간이 모두 제시된 것보다 더 길다면 모델 단축을 위한 추가적인 시도는 불필요하다고 간주된다.

B.3.2.2.1항에 기술된 시험자료 분석과 비교하면, 이 방식은 복잡한 다요인 안정성 시험의 시험자료 분석이 단순화 될 수 있다.

B.3.2 자료 통합 가능성 검정(Testing for poolability)

자료통합 가능성을 통계적 검정으로 입증하지 않으면, 서로 다른 요인 조합의 안정성 시험자료를 통합 해서는 안 된다.

B.3.2.1 배치 요인만 관련된 경우의 자료통합가능성 검정

각 요인 조합을 별도로 검토한다면, 배치 요인으로 자료통합 가능성을 검정할 수 있으며, B.2항에 기술된 절차를 적용하여 배치 요인과 관련 없는 조합의 사용기간을 별도로 추정할 수 있다. 예를 들어 2개 함량과 4개 용기 크기의 의약품이 있다면, 2x4 함량-크기 조합에서 확보한 8개 시험자료 세트를 분석하여 8개의 사용기간을 추정한다. 하나의 사용기간을 원한다면, 모든 요인 조합 가운데 가장 짧은 추정 사용기간을 그 제품의 사용기간으로 설정한다. 하지만 이 방법은 모든 요인 조합의 시험자료를 활용하지 않기 때문에, B.3.2.2항의 방식보다 더 짧은 사용기간이 나오게 된다.

B.3.2.2 모든 요인 및 요인 조합의 자료 통합 가능성 검정

모든 요인 및 요인 조합의 자료통합가능성(poolability)을 검정하여 그 결과에 따라 시험자료를 결합할 수 있다면, 개별 요인 조합에 근거하여 추정한 것보다 더 긴, 하나의 사용기간을 확보할 수 있다. 배치, 함량, 용기 크기 및/또는 충전량 등을 결합하면 시험자료 양이 증가하고, 평균의 신뢰한계 넓이가 더 좁아지므로, 사용기간은 길어진다.

B.3.2.2.1 공분산분석

요인 및 요인 조합 사이의 회귀선 기울기와 절편에서의 차이를 검정하기 위하여 공분산 분석을 실시할 수 있다.7,8 이 절차의 목적은 복합 요인 조합의 시험자료를 결합하여 하나의 사용기간을 추정하는데 활용할 수 있는지 판단하는데 있다.

임의 측정 오류를 반영한 항과 모든 주요 효과 및 상호 작용 효과의 절편과 기울기 항을 포함하는 통계 모델을 활용한다. 고차 상호 작용이 매우 작음을 입증할 수 있다면, 이런 항을 모델에 포함시킬 필요는 없다. 초기 시점의 분석 결과를 포장 이전의 최종 제품에서 확보하는 경우, 서로 다른 용기 크기 및/또는 충전량 사이에 그런 결과가 공통적이므로, 전면 모델에서 용기 절편항을 배제할 수 있다.

요인 및 요인 조합 사이에 통계적으로 유의적인 차이가 있는지 파악할 수 있도록 자료통합가능성 검정을 규정한다. 일반적으로 기울기 항을 검정한 다음에 절편 항을 검정하고 상호 작용 효과를 검정한 다음에 주요 효과를 검정하는 식으로  자료통합가능성 검정을 순차적으로 실시해야 한다. 예를 들어 최고(高) 상호 작용의 기울기 그리고 절편 항부터 시작하고, 다음에 간단한 주요 효과의 기울기와 절편 항으로 진행한다. 나머지 모든 항이 통계적으로 유의적인 것으로 밝혀지는 경우에 최대 단축 모델을 활용하여 사용기간을 추정할 수 있다.

모든 검정은 적절한 유의 수준을 활용하여 실행되어야 한다. 배치 관련 항인 경우에는 0.25의 유의 수준을 적용하고, 배치와 관련 없는 항에 대해서는 0.05의 유의 수준을 적용하는 것이 좋다. 자료통합가능성 검정을 통해 서로 다른 요인 조합의 시험자료를 결합할 수 있는 것으로 밝혀지면, 결합 시험자료를 활용하여 B.1항에 기술된 절차에 따라 사용기간을 추정할 수 있다.

자료통합가능성 검정에서 특정 요인 또는 요인 조합의 시험자료를 결합해서는 안 되는 것으로 나타난다면, (1) 모델의 나머지 요인과 요인 조합의 각 레벨에 대하여 별도의 사용기간을 추정하거나 (2) 모델의 나머지 요인과 요인 조합의 모든 레벨 가운데 가장 짧은 추정 사용기간을 근거로 하나의 사용기간을 추정할 수 있다.

B.3.2.2.2 기타 방법

위에서 설명한 것 이외의 다른 통계 방법2-6을 활용할 수 있다. 예를 들어 평균 사용기간 또는 기울기의 동등성을 평가하기 위한 적절한 절차를 활용하여 시험자료 자료통합가능성을 결정할 수 있다. 하지만 그와 같은 절차를  미리 규정하고 평가하고 적절하게 타당성을 입증해야 하며, 필요한 경우에는 관계 당국과 미리 협의해야 한다. 해당되는 경우에는 대체 방법의 통계적 특징이 적절함을 증명하기 위하여 시뮬레이션 실험을 할 수 있다.7

B.4 브래케팅 디자인 시험의 시험자료 분석

브래케팅 디자인 시험에서 확보된 안정성 시험자료의 분석에 B.3항에 기술된 통계 절차가 적용될 수 있다. 예를 들어 3개 함량(S1, S2, S3)과 3개 용기 크기(P1, P2, P3)의 의약품을 대상으로 2개 용기 크기(P1과 P3)만을 대상으로 시험하는 브래케팅 디자인으로 안정성 시험을 실시한 경우, 3x2 함량-크기 조합의 6개 시험자료 세트를 확보하게 될 것이다. 이 시험자료를 B.3.2.1항에 따라  6개 조합 각각에 대하여 별도로 분석해 사용기간을 추정하거나 자료통합가능성 검정을 먼저 하고 나서 B.3.2.2항에 따라 사용기간을 추정할 수 있다.

브래케팅 디자인은 극한 조건의 안정성이 중간 함량 또는 크기의 안정성을 대표한다고 가정한다. 통계적 분석 결과가 극한 함량 또는 크기의 안정성이 다른 것으로 나타나면, 중간 함량 또는 크기는 안정성이 가장 떨어지는 극한 조건보다 더 안정하다고 간주해서는 안 된다. 예를 들어 상기의 브래케팅 디자인에서 P1이 P3보다 덜 안정한 것으로 나타나면, P2의 사용기간은 P1보다 길게 설정해서는 안 된다. P1과P3 사이의 내삽을 고려해서는 안 된다.

B.5 매트릭스 디자인  시험의 시험자료 분석

매트릭스 디자인은 각 지정된 시점에 시험된 전체 검체 중 일부만 포함한다. 따라서 추정된 사용기간에 영향을 줄 수 있는 모든 요인, 요인 조합이 알맞게 시험되도록 하는 것이 중요하다. 시험 결과의 유의적인 해석과 사용기간 추정을 위하여, 가정을 정하고 타당성을 입증해야 한다. 예를 들어 시험한 검체의 안정성이 모든 검체의 안정성을 대표한다는 가정이 유효해야 한다. 또한 설계가 균형을 이루지 못하면, 일부 요인 또는 요인 상호 작용은 추정하지 못할 수 있다. 이외에도 서로 다른 수준의 자료통합 가능한 요인 조합인 경우, 고차 요인 상호 작용은 무시할 수 있다고 가정해야 할 수 있다. 고차 항은 무시할 수 있다는 가정을 통계적으로 검정하기가 불가능하므로, 근거 시험자료를 바탕으로 이런 상호 작용이 실제로 매우 적다는 가정이 합리적인 경우에만 매트릭스 디자인을 적용해야 한다.

매트릭스 디자인 시험에서 확보된 안정성 시험자료의 분석에 B.3항의 통계 절차를 적용할 수 있다. 사용된 절차와 가정이 명확히 제시되어야 한다. 예를 들어 상호 작용 용어는 무시할 수 있는 모델의 기본 가정이 명시되어야 한다. 모델에서 요인 상호 작용을 배제할 목적에서 예비 실험을 실시한다면, 그 절차를 설명하고 타당성을 제시한다. 사용기간 추정의 근거가 되는 최종 모델이 명시되어야 한다. 모델의 나머지 항 각각에 대하여 사용기간 추정이 실시되어야 한다. 매트릭스 디자인을 활용하면, 전체 설계에서 확보되는 것보다 더 짧은 사용기간이 추정될 수 있다.

브래케팅 방법과 매트릭스 방법을 하나의 설계에 결합시킨다면, B.3항의 통계 절차를 적용할 수 있다.

그림 1

그림 2


부칙

['부칙 ① (시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.② (경과조치) 이 고시 시행 전에 착수 또는 완료된 안정성시험은 종전의 규정에 의한다.', '부칙 (행정규칙 일몰제 적용을 위한 검사능력관리규정 등 일부개정) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.', '부칙 (재검토기한 재설정을 위한 건강기능식품 표시 및 광고심의기준 등 일부 개정) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.', '부칙 (정부조직개편에 따른 소관명칭 변경을 위한 민원의 전자적 신청 및 처리에 관한 규정 등 일부개정) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.', '부칙 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.', '부칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.제2조(적용례) 이 고시는 이 고시 시행 후 최초로 식품의약품안전처장 또는 지방식품의약품안전청장에게 제출된 의약품 제조판매ㆍ수입품목 허가신청서(변경을 포함한다)에 적용한다.제3조(경과조치) 이 고시 시행 당시 종전의 규정에 따라 식품의약품안전처장 또는 지방식품의약품안전청장에게 제출된 의약품 및 의약외품 제조판매ㆍ수입품목 허가신청서(변경을 포함한다)의 허가(변경허가를 포함한다)심사에 대하여는 종전의 규정을 적용한다.', '부칙 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.', '부칙 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.']

부칙 공포정보: ['20070319', '20090824', '20120824', '20130405', '20140212', '20160614', '20160630', '20191217'] (공포번호: ['2007-14', '2009-117', '2012-77', '2013-123', '2014-59', '2016-46', '2016-60', '2019-132'])