Ulusal Seri Serbest Bırakma Yönetmeliği
YÖNETMELİKLER | 2023-06-01

1 Haziran 2023 PERŞEMBE
Resmî Gazete
Sayı : 32208
YÖNETMELİK
Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumundan:
ULUSAL SERİ
SERBEST BIRAKMA YÖNETMELİĞİ
BİRİNCİ BÖLÜM
Başlangıç
Hükümleri
Amaç
MADDE 1- (1) Bu Yönetmeliğin amacı, Türkiye İlaç ve Tıbbî
Cihaz Kurumuna seri serbest bırakma başvurusu ile gelen numunelerin kabul
edilmesi ve dosya incelenmesinin ardından DSÖ kılavuzları, farmakopeler ve
EU OCABR kılavuzlarında yer alan analiz metotlarını baz alarak kalite
kontrol testlerinin yapılması ve seri serbest bırakma sertifikalarının
düzenlenmesinde dikkat edilecek usul ve esasları belirlemektir.
Kapsam
MADDE 2- (1) Bu Yönetmelik; ülkemizde dolumu ve/veya üretimi
yapılan, seri serbest bırakma sertifikasyon başvurusu ile gelen tüm aşı,
immun serum ve kan ürünleri ile yurt dışında seri serbest bırakması yapılan
aşı, immun serum ve kan ürünlerinin piyasaya sunum izni amacıyla seri
serbest bırakma sertifikalarının değerlendirilmesini kapsar.
Dayanak
MADDE 3- (1) Bu Yönetmelik; 14/5/1928 tarihli ve 1262 sayılı
İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Kanunu, 7/5/1987 tarihli ve 3359 sayılı
Sağlık Hizmetleri Temel Kanununun 3 üncü maddesinin birinci fıkrasının (k)
bendi ve 4 sayılı Bakanlıklara Bağlı, İlgili, İlişkili Kurum ve Kuruluşlar
ile Diğer Kurum ve Kuruluşların Teşkilatı Hakkında Cumhurbaşkanlığı Kararnamesinin
508 inci maddesine dayanılarak hazırlanmıştır.
Tanımlar
ve kısaltmalar
MADDE 4- (1) Bu Yönetmelikte geçen;
a) Acil Durum: Dünya Sağlık Örgütü veya Avrupa
Birliği tarafından tanınan veya Sağlık Bakanlığı tarafından kabul edilen
halk sağlığı tehdidi durumları başta olmak üzere toplumun tamamının veya
belli kesimlerinin normal hayat ve faaliyetlerini durduran veya kesintiye
uğratan ve acil müdahaleyi gerektiren olaylar ve bu olayların oluşturduğu
kriz halini,
b) Acil kullanım onayı: 11/12/2021 tarihli ve 31686
sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma
Yönetmeliğinde düzenlenen koşullu ruhsatlandırmayı,
c) Aşı: İnsan veya hayvanda hastalık yapma
yeteneğinde olan virüs, bakteri ve benzeri mikroorganizmaların hastalık
yapma özelliklerinden arındırılarak canlı atenüe ya da inaktif formda
olabilen, mikroorganizmanın bütün halinde bulunduğu veya belli bir
parçasını ya da salgıladığı toksinin toksoide dönüştürülmüş halini içeren
veya genetik mühendisliği veya kimyasal sentez yoluyla üretilen ve
hastalıktan koruma veya tedavi edici amaçlı kullanılan bir veya birden
fazla antijen içeren biyolojik ürünü,
ç) Batch: Ürünün bulk ya da final bulklarının her
bir serisini,
d) Batch serbest bırakma: Faaliyet alanına uygun
olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda akredite kalite
yönetim sistemine sahip ulusal ya da uluslararası (DSÖ/EDQM tarafından
onaylanmış veya İthalat Başvuruları ve Piyasaya Sunum İzni Hakkında
Kılavuzda tarif edilen kuruluşlar) yetkili Ulusal Kontrol Laboratuvarı
tarafından biyolojik tıbbi ürünün bulk ya da final bulklarının her bir
serisi için gerekli testlerinin yapılarak ulusal düzenleyici otorite
tarafından sertifikasının verilmesini,
e) Bulk: Tek etken madde içeren, ürüne bağlı
uygunluk testleri yapılmış antijen/immunserum/kan ürünü yığınını,
f) EDQM (European Directorate for the Quality of
Medicines & HealthCare): Avrupa İlaç Kalite ve Sağlık Hizmetleri
Direktörlüğünü,
g) EU OCABR (European Union Official Control
Authority Batch Release): Avrupa Birliği Seri Serbest Bırakmasında Resmî
Kontrol Otoritelerini,
ğ) Farmakopeler: Türk Farmakopesi (Avrupa
Farmakopesi Adaptasyonu), Avrupa Farmakopesi, Amerikan Farmakopesi, İngiliz
Farmakopesi ve Japon Farmakopesini; bu farmakopelerin uygulanabilir
olmadığı durumlarda ise Kurum tarafından uygun bulunan farmakopeyi,
h) Final bulk: Tek ya da çoklu etken madde içeren,
yardımcı maddeleri eklenerek formülasyonu yapılmış, doluma hazır biyolojik
tıbbi ürünü,
ı) Final lot (bitmiş ürün): Bütün üretim
aşamalarından geçmiş, son ambalajı içinde kullanıma hazır, seri serbest
bırakılacak bitmiş ürünü,
i) GMP (Good Manufacturing Practice): İyi Üretim
Uygulamalarını,
j) HSGM: Halk Sağlığı Genel Müdürlüğünü,
k) İmmun serum: Beşeri kullanım için tedavi ve
koruma amacıyla hayvanların özgül antijenle hiperimmünizasyonu sonrasında
kan veya plazmasının alınarak saflaştırılması sonrasında elde edilen final
ürünü IgG (Fab, Fab2)’yi,
l) Kan ürünü (Blood Product, PDMP/Plasma Derivated
Medicinal Product): İnsan kanı veya plazmasından endüstriyel yöntemlerle
elde edilen ve özellikle albumin, immünoglobulin ve koagülasyon faktörleri
gibi ürünleri içeren, etkin madde/maddeleri kan bileşenleri olan beşeri
tıbbi ürünleri,
m) Kurum: Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumunu,
n) NCL (National Control Laboratory/Ulusal Kontrol
Laboratuvarı): Kaliteli, etkili ve güvenli ürüne erişim amacıyla görev ve
sorumluluk alanına giren ürünlerin kalite kontrol testlerinin
gerçekleştirildiği laboratuvarları; Türkiye için Türkiye İlaç ve Tıbbî
Cihaz Kurumuna bağlı, TS EN ISO/IEC 17025 kalite yönetim sistemi
doğrultusunda dış denetime tabi bir kalite yönetim sistemi işletilen
laboratuvarları,
o) NRA (National Regulatory Autority/Ulusal
Düzenleyici Otorite): Kaliteli, etkili ve güvenli ürüne erişim amacıyla
görev alanına giren ürünlerle ilgili yetkili düzenleyici/denetleyici idare;
Türkiye için Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumunu,
ö) Plazma havuzu: Bağışçılardan çeşitli yollarla
alınan ve kan ürünü üretiminde kullanılan plazma yığınını,
p) PMF: Plazma Ana Dosyası (Plasma Master File)’nı,
r) Seri/lot: Bir ürünün üretimi sırasında tek bir
üretim döngüsünde elde edilen ve homojenliğin sağlandığı garanti edilen
bitmiş ürünü,
s) Seri/lot serbest bırakma: Faaliyet alanına uygun
olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda akredite kalite
yönetim sistemine sahip ulusal ya da uluslararası (DSÖ/EDQM tarafından
onaylanmış veya İthalat Başvuruları ve Piyasaya Sunum İzni Hakkında
Kılavuzda tarif edilen kuruluşlar) yetkili Ulusal Kontrol Laboratuvarı
tarafından biyolojik tıbbi ürünün her serisi/lotu için gerekli testlerinin
yapılarak ulusal düzenleyici otorite tarafından sertifikasının verilmesini,
ş) TÜFAM: Türkiye Farmakovijilans Merkezini,
t) Ürün: Aşı, immun serum ve kan ürünlerini,
u) VAMF: Aşı Antijeni Ana Dosyası (Vaccine Antigen
Master File)’nı,
ü) WHO (DSÖ): Dünya Sağlık Örgütü (World Health
Organization)’nü,
ifade eder.
İKİNCİ BÖLÜM
Sorumluluklar
ve Seri Serbest Bırakma Süreci
Sorumluluklar
MADDE 5- (1) Her seri bulk, final bulk veya bitmiş ürün
(final lot) için seri serbest bırakma başvurusu yapılmasından üretici veya
üretici adına yetkili gerçek veya tüzel kişi sorumludur. Her seri ürüne
ulusal düzeyde piyasaya sunum izni verilebilmesi için ulusal seri serbest
bırakma başvurusu zorunludur.
(2) Seri serbest bırakma başvurusu ile birlikte
seri serbest bırakma özet protokollerine uygun ürün dosyaları, analiz
yöntemleri, analize özel spesifik madde/malzemeler ile numunelerin uygun
sayı ve şartlarda Ulusal Kontrol Laboratuvarına teslim edilmesinden başvuru
sahibi sorumludur.
(3) Başvuru sahibi bu Yönetmelikte belirtilen usul
ve esaslara uygun olarak başvuru yapmak ve Kuruma sunduğu bilgi ve
belgelerin doğruluğunun teyidi ile yükümlü olup bu bilgi ve belgelerin
sonuçlarından doğacak her türlü sorumluluğu kabul eder.
(4) Başvuru sahibi, ürünü ile ilgili Kuruma sunduğu
tüm belgelerin asıllarını saklamakla ve talep edildiğinde Kuruma sunmakla
sorumludur.
(5) Ülkemizde dolumu ve/veya üretimi yapılacak
ruhsatlı veya acil kullanım onayı almış aşı, immun serum ve kan ürünlerinin
kullanıma sunulması için ilgili mevzuat gerekliliklerinin sağlanmasıyla
beraber, dolumu ve/veya üretimi yapılan ürünlere (bulk, final bulk, final
lot) ait her bir serinin uygunluk durumuna göre seri serbest bırakma sertifikası,
plazma havuzu onay sertifikası veya seri serbest bırakma uygunsuzluk
sertifikasının düzenlenmesinden Ulusal Kontrol Laboratuvarı sorumludur.
(6) Gelen numunelerin, dosyaların eksiksiz ve
numune kabul kurallarına uygun teslim alınmasından, ilgili laboratuvarlara
ulaştırılmasından ilgili Ulusal Kontrol Laboratuvarı numune kabul
çalışanları sorumludur.
(7) Dosyaların ön incelemesinden, gerekli analiz
süreçlerinin tariflenmesinden, kalite kontrol testlerinin yapılmasından, sonuçlarının
değerlendirilmesinden, laboratuvara gelmiş ve sürekli gelecek olan aynı tip
numunelere ilişkin analiz sonuçlarının düzenli izlenmesinden (kontrol kartı
ile izleme ve benzeri), kalite kontrol raporlarının hazırlanmasından ilgili
Ulusal Kontrol Laboratuvarı çalışanları/analistler sorumludur.
(8) Analizi gerçekleştirilecek olan ürünün
önceliklendirme durumu, son kullanma tarihinin yakın olması, analiz için
gerekli altyapının oluşturulmasına yönelik sürenin kısıtlı olması gibi
sınırlayıcı hallerde hizmetin satın alma/yetkilendirilmiş laboratuvardan
hizmet alımı yoluyla sağlanması halinde bu uygulamadan ve sonuçlarından
Ulusal Kontrol Laboratuvarı sorumludur.
(9) Bu Yönetmeliğe konu ürünler için seri serbest
bırakma sürecinden ve yerli üretim/dolumu yapılan aşı, immun serum ve kan
ürünleri için ürünün uygunluk durumuna göre seri serbest bırakma
sertifikası, plazma havuzu onay sertifikası veya seri serbest bırakma
uygunsuzluk sertifikasının hazırlanmasından ve resmî olarak onaylanmasından
Ulusal Kontrol Laboratuvarı sorumludur.
(10) Seri serbest bırakma dosya inceleme ve seri
özet protokolü değerlendirme süreci ile analiz sonuçlarına göre seri
serbest bırakma sertifikası, plazma havuzu onay sertifikası veya seri
serbest bırakma uygunsuzluk sertifikasının düzenlenmesinden ve kayıtlarının
tutulmasından seri serbest bırakma sürecinde görev alan laboratuvar
çalışanları/analistler ve ilgili birim sorumlusu sorumludur.
(11) Düzenlenen seri serbest bırakma sertifikası,
plazma havuzu onay sertifikası veya seri serbest bırakma uygunsuzluk
sertifikasının imzalanmasından Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi
Başkanı ve imzalanan sertifikanın başvuru sahibine teslim edilmesinden seri
serbest bırakma sürecinde görev alan laboratuvar çalışanları/analistler ve
ilgili birim sorumlusu sorumludur.
(12) Yapılan kontroller ve/veya analizler sonucunda
uygunsuz bulunan ürünlere ilişkin gerekli bildirimlerin yapılmasından
ilgili birim sorumlusu, Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı
sorumludur.
(13) Bu Yönetmeliğe konu yurt dışı menşeili
ürünlerin piyasaya sunum izni için seri serbest bırakma sertifikası ve
plazma havuzu onay sertifikasının değerlendirilmesinden ve kayıtlarının
tutularak listelenmesinden Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik
Yönetimi Dairesi Başkanlığı sorumludur.
(14) Bu Yönetmelik kapsamında yer alan ürünlere
ilişkin advers etkilerin TÜFAM’a bildirilmesinden ilgili mevzuatta tanımlı
bildirim yükümlüleri sorumludur.
(15) Bu Yönetmelik kapsamında yer alan ürünlere
ilişkin seri serbest bırakma usulünün belirlenebilmesi (tüm testlerin
yapılması, seri özet protokolü değerlendirmesi, risk bazlı kısmi analiz
yapılması ve benzeri) amacıyla ürünün daha önce serbest bırakılmış serileri
ile ilgili olarak farmakovijilans verileri doğrultusunda kalite şüphesi
nedeniyle başlatılan incelemelerin Analiz ve Kontrol Laboratuvarları
Dairesi Başkanlığına bildirilmesinden Farmakovijilans ve Kontrole Tabi
Maddeler Dairesi Başkanlığı sorumludur.
(16) Kurum tarafından düzenlenen GMP denetimleri
veya geribildirimler neticesinde Kurumun ilgili denetim dairesi
başkanlığınca bu Yönetmeliğe konu ürünlere ilişkin ürün veya üretim
kalitesini etkileyebilecek risk bazlı bulgu ve değerlendirmelerin bu
Yönetmelik kapsamında yer alan ürünlere ilişkin seri serbest bırakma
usulünün belirlenebilmesi (tüm testlerin yapılması, seri özet protokolü
değerlendirmesi, risk bazlı kısmi analiz yapılması ve benzeri) amacıyla
Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığına bildirilmesinden
Kurumun ilgili denetim dairesi başkanlığı sorumludur.
(17) Düzenlenen seri serbest bırakma sertifikası,
plazma havuzu onay sertifikası veya seri serbest bırakma uygunsuzluk
sertifikasının imzalanarak onaylanmasından Analiz ve Kontrol Laboratuvarları
Dairesi Başkanı sorumludur.
Seri
serbest bırakma süreci
MADDE 6- (1) Ülkemizde dolumu ve/veya üretimi yapılacak
ruhsatlı veya izinli olup ruhsat başvurusunda bulunulmuş olan veya acil
kullanım onayı almış aşı, immun serum ve kan ürünlerinin kullanıma
sunulmasına yönelik ilgili mevzuat gerekliliklerinin sağlanmasıyla beraber,
dolumu ve/veya üretimi yapılan ürünlere (final lot) ait her bir serinin
seri serbest bırakma süreci doğrultusunda Ulusal Kontrol Laboratuvarı
tarafından değerlendirilmesi gerekir. Bu kapsamdaki ürünlerin piyasaya
sunum izni için Kurum tarafından seri bazında düzenlenmiş onaylı seri
serbest bırakma sertifikası Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik
Yönetimi Dairesi Başkanlığına sunulur.
(2) Ülkemizde üretilen veya dolumu yapılan bu
kapsamdaki bulk, final bulk veya final lotlar için ürünün her bir serisi
seri serbest bırakma süreci doğrultusunda Ulusal Kontrol Laboratuvarı
tarafından değerlendirilir. Kan ürünü üretiminde ulusal düzeyde kullanılan
plazma havuzları için Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından gerekli
inceleme ve tetkikler gerçekleştirilerek Ek-3’te yer alan plazma havuzu
onay sertifikası düzenlenir.
(3) Yurt dışı menşeili ruhsatlı veya acil kullanım
onayı almış ürünlerde üretim yapılan her seri bulk, final bulk veya bitmiş
ürün için faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir standart
doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip ulusal ya da
uluslararası (DSÖ/EDQM tarafından onaylanmış veya İthalat Başvuruları ve
Piyasaya Sunum İzni Hakkında Kılavuzda tarif edilen kuruluşlar) yetkili
Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından verilen Ulusal Düzenleyici Otoritesi
tasdikli seri serbest bırakma (batch/lot serbest bırakma) sertifikası
(belgenin yurt dışından temin edilmesi halinde apostil şerhli/konsolosluk
onaylı) piyasaya sunum izni ile ilgili Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç
Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığına sunulur.
(4) Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik
Yönetimi Dairesi Başkanlığı tarafından değerlendirilen bu kapsamdaki
ürünler kayıt altına alınarak listelenir. Yurt dışında serbest bırakılan
seriler için diğer Ulusal Düzenleyici Otorite (NRA)/Ulusal Kontrol
Laboratuvarı (NCL) tarafından alınan kararlar, analiz raporları, plazma
havuzu onay sertifikası ve seri serbest bırakma sertifikalarının tanınması
sürecinde Ulusal Düzenleyici Otoriteler arasındaki karşılıklı tanıma
anlaşmaları kullanılabileceği gibi Ulusal Kontrol Laboratuvarı faaliyet
alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda
akredite kalite yönetim sistemine sahip olması gerekliliği ile de işlem
tesis edilebilir. Diğer Ulusal Düzenleyici Otorite (NRA)/Ulusal Kontrol
Laboratuvarı (NCL) tarafından düzenlenen bilgi ve belgelerin
değerlendirilmesi/tanınması sürecinde; üreticilerin özet protokollerinin,
seri serbest bırakma sertifikasının düzenlendiği laboratuvarlara ait ham
verilerin, üretim proses kayıtlarının ve benzerlerinin gözden geçirilmesi
yöntemi de ayrıca kullanılabilir. HSGM tarafından ulusal bağışıklama
programında yer alan ürünlerden bu kapsamda olanları için Ulusal Kontrol
Laboratuvarından kalite kontrol talebinde bulunulabilir.
(5) Bu Yönetmelik kapsamına giren ürünlerin kalite
değerlendirmesi şunları içerir:
a) Ürünlerin bağımsız kalite kontrol testi.
b) Üreticilerin özet protokolünün gözden
geçirilmesi.
(6) Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda
ürüne erişimin hızlandırılması amacıyla rutin seri serbest bırakma prosesi
işletilmeyebilir. Bu gibi durumlarda ürünün serbest bırakıldığı ülkenin
NRA/NCL’si tarafından düzenlenen seri serbest bırakma sertifikasının,
laboratuvarlara ait ham verilerin, üretim proses kayıtlarının, seri özet
protokolünün, plazma havuzu onay sertifikasının ve benzerlerinin gözden
geçirilmesi yöntemiyle değerlendirmesi yapılabilir. Acil kullanım onayı ile
piyasaya sunum izni verilen ürünlere ilişkin yapılan değerlendirme
kayıtları ve ürün listesi Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Dairesi
Başkanlığınca muhafaza edilir.
(7) Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda
ürüne erişimin hızlandırılması amacıyla ülkemizde üretilen ve/veya dolumu
yapılan aşı, immun serum ve kan ürünleri için hızlı değerlendirme sürecinde
laboratuvarlara ait ham verilerin, üretim proses kayıtlarının, seri özet protokolünün
gözden geçirilmesi sonrasında aşağıdaki yöntemler ile hızlı değerlendirme
mekanizması işletilebilir:
a) Yerli üretici ile paralel test yapma.
b) Risk değerlendirme sonrasında yapılacak test
sayısının gözden geçirilmesi.
(8) Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından yapılan
değerlendirmeler kayıt altına alınarak rutin prosedürün uygulanmadığı bu
ürünler listelenir.
(9) Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda
NRA/NCL tarafından hızlı değerlendirme süreci işletilirken ürünün etkililik
ve güvenliliğine ilişkin gerekli kontroller ve değerlendirmeler yapılır.
(10) Risk bazlı olarak analiz düzeyine karar
sürecinde Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından;
a) Ürünün ulusal seri serbest bırakma sürecindeki
geçmişi (yıl içerisinde başvurulan seri sayısı, re-test sayısı, uygunsuzluk
durumu),
b) Başvuru sahibinin seri serbest bırakma
sürecindeki sicili,
c) GMP denetimi durumu ve varsa bulguların içeriği,
ç) Ülke içerisinde ve dışında piyasadan geri çekme
ve güvensizlik bildirimleri,
d) Üretim yöntemi, ürün spesifikasyonları ve analiz
yöntemlerinde değişiklik durumu/değişme sıklığı,
kullanılabilir. Ulusal Kontrol Laboratuvarı
tarafından risk bazlı analiz çalışma talimatına göre yapılacak risk
değerlendirmesi sonucunda seviye I, seviye II ve seviye III analiz düzeyine
karar verilebilir.
(11) Trend analizi sonucunda oluşturulan seriden
seriye tutarlılık analizleri ve geriye dönük yapılan inceleme/değerlendirme
sürecinde uzun süreli analiz tutarlılığı tespiti halinde (en az 20 seride
istatistiksel tutarlılık olması) alınacak karara istinaden risk bazlı
değerlendirme sonrasında kısmî analiz yapılarak veya ayrıntılı dosya
değerlendirmesi yoluyla analiz yapılmaksızın seri serbest bırakma
sertifikası düzenlenebilir.
(12) Seri serbest bırakma sürecine ilişkin iş akışı
Ek-1’dedir.
(13) Ürünlere ilişkin ruhsat dosyalarına seri
serbest bırakma sürecinde görevli personel tarafından ulaşılır. Seri
serbest bırakma sürecinde ruhsat dosyalarının kullanımına ilişkin usul ve
esaslar Ulusal Kontrol Laboratuvarının kalite yönetim sisteminde tanımlı
çalışma talimatında belirtilir.
(14) Seri serbest bırakmaya esas ürünler için Kurum
tarafından seri serbest bırakma sertifikası düzenlenmesi amacıyla Ulusal
Kontrol Laboratuvarı tarafından DSÖ kılavuzları, farmakopeler ve EU OCABR
kılavuzlarında yer alan usuller ve analiz yöntemleri baz alınarak analiz
işlemleri gerçekleştirilir.
(15) Bu Yönetmelik kapsamındaki ürünler için seri
serbest bırakma sertifikası düzenlenirken; ruhsatlandırma sürecinde
onaylanmış olan analiz parametreleri ve spesifikasyonları, ürünün
(bulk/final bulk/final lot) üreticisi tarafından yapılan analizlere ilişkin
ham veriler/çalışma sonuçları, DSÖ kılavuzları, farmakopeler ve EU OCABR
kılavuzları değerlendirmede kullanılır.
(16) Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından seri
serbest bırakma sertifikası düzenlenmesi için;
a) Üreticiye ait ürünün ve protokolün
değerlendirilmesi,
b) Üreticiye ait ürünün seri serbest bırakma
spesifikasyonlarında yer alan analiz parametrelerinin tamamının veya risk
bazlı olarak kısmi parametrelerin analiz edilmesi yöntemleri,
kullanılabilir.
(17) Seri serbest bırakma süreci; numunelerin, ürün
dosyasının ve seri serbest bırakma süreci için gerekliliklerin üretici
tarafından sağlanmasını takip eden doksan günü geçemez. Test tekrarı veya
öngörülemeyen aksaklıkların yaşanması durumunda başvuru sahibine bilgi
verilmesi suretiyle bu süre gözetilmez.
(18) Ulusal Kontrol Laboratuvarında test edilen
ürünlere Ek-4’te yer alan formatta seri serbest bırakma sertifikası
düzenlenir. Ürün grubuna göre sertifika formatında değişiklik yapma hakkı
Ulusal Kontrol Laboratuvarına aittir.
(19) Seri serbest bırakma sertifikası Analiz
Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığınca Türkçe/İngilizce olarak
hazırlanır ve Analiz Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı tarafından
imzalanır.
(20) Ürünün tüm serilerine ilişkin ayrıntılı
belgeler halk sağlığının korunması adına talep üzerine yetkili makamların
incelemesine sunulmak amacıyla son kullanma tarihlerinden itibaren on yıl
süreyle Kurum tarafından 18/10/2019 tarihli ve 30922 sayılı Resmî Gazete’de
yayımlanan Devlet Arşiv Hizmetleri Hakkında Yönetmelik hükümlerine uygun olarak
saklanır.
(21) Bitmiş ürünler için kılavuzlarda belirtilen
tüm analizler aşağıdaki durumların tespiti halinde gerçekleştirilir:
a) Ürün piyasaya ilk kez sunulduğunda (ürünün
tutarlılığı kanıtlanıncaya kadar).
b) Üretim prosesinde belirgin bir değişiklik
olduğunda.
c) Üretim yeri değiştiğinde/alternatif üretim yeri
eklendiğinde.
ç) Ürünün daha önce serbest bırakılmış serileri ile
ilgili olarak farmakovijilans verileri doğrultusunda kalite şüphesi
nedeniyle Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığına bildirimlerinin
olması durumunda.
d) Kurum tarafından düzenlenen GMP denetimleri veya
geribildirimler doğrultusunda Kurumun ilgili Denetim Dairesi Başkanlığınca
ürüne ilişkin ürün veya üretim kalitesini etkileyebilecek risk bazlı bulgu
ve değerlendirmeler neticesinde ürün kalitesine ilişkin tereddütlerin hasıl
olması durumunda.
e) Üreticinin test prosedürü değiştiğinde.
f) Ulusal Kontrol Laboratuvarı veya üreticinin
kalite kontrol testleri sırasında beklenmedik bir değişkenlik ile
karşılaşılırsa.
g) Kurumun denetim hizmetleri başkan
yardımcılığında görevli müfettişler tarafından gerçekleştirilen denetimler
sonucu ürünler ya da tesis ile ilgili kritik ya da çok sayıda majör
eksikliğin tespit edilmesi sonucu bilgi verilmesi halinde.
ğ) On birinci fıkra kapsamında kısmi analiz kararı
verilen veya analiz yapılmaksızın seri serbest bırakma işlemi
gerçekleştirilen ürünler için Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından
seçilen seride yılda bir kez tüm analizler gerçekleştirilir.
(22) Ürün için belirlenen tüm analizlerin yapılması
yukarıdaki özel durumlar için geçerli olup; süreklilik teşkil etmemektedir.
Bahse konu testlerin gerekli olduğuna Ulusal Kontrol Laboratuvarı
tarafından karar verilmesi halinde ilgili tarafların bilgilendirilmesi
amacıyla başvuru sahibine resmî yazı ile bildirimde bulunulur.
Seri
serbest bırakma başvuru dosyası değerlendirme, numune kabul, analiz ve
raporlandırma ile seri serbest bırakma karar ve sertifikasyon süreci
MADDE 7- (1) Seri serbest bırakma sertifikası başvurusu için
üretici veya üretici adına yetkili tüzel kişi tarafından Ek-2’de yer alan
başvuru formunun ekli olduğu resmî yazı ile Kuruma başvuruda bulunur.
(2) Seri serbest bırakma başvurusu
değerlendirilecek ürün için ürün seri özet protokolleri resmî yazı ekinde
laboratuvara teslim edilir. Teslim edilecek belgeler aşağıdakileri
içermekle beraber dosya inceleme/analiz sürecinde ilave dokümanlar
istenebilir:
a) Seri serbest bırakma başvurusu.
b) Seri özet protokolü.
c) Bitmiş ürün ve varsa çözücüsü için analiz
sertifikası.
ç) Dosya bazlı inceleme yapılması ve/veya gerekli
görülmesi halinde ham verileri de içeren bitmiş ürün analiz raporu.
d) Ürünün ruhsat onayından sonra yapılan varyasyon
başvuru bilgileri ve onayını içeren kronolojik özeti.
e) Yeterli sayıda numune.
f) Analize özel spesifik madde/malzemeler ve
sertifikaları.
g) Seri serbest bırakma ücretine ilişkin ödeme
dekontu.
ğ) Seriye ait üretim süreci bilgileri (üretim
prosesi akış şemaları).
h) Kalite kontrol testlerine ilişkin güncel analiz
yöntemleri ve spesifikasyonları.
ı) Referans reaktif sertifikaları.
i) VAMF (aşı antijeni ana dosyası) / PMF (plazma
ana dosyası).
j) Güncel GMP sertifikası (yurt dışından temin
edilmesi halinde apostil şerhli/konsolosluk onaylı).
k) Özel dokümanlar (varsa).
(3) Başvuru sahibi tarafından hazırlanan başvuru
dosyasındaki seri özet protokolü asgari olarak Ek-6’da yer alan tablodaki
bilgi ve belgeleri içerir.
(4) Numuneler; Ulusal Kontrol Laboratuvarınca
işletilen prosedür ve çalışma talimatları doğrultusunda değerlendirilerek
numune kabul işlemleri gerçekleştirilir.
(5) Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından dosya ve
diğer dokümanların değerlendirilmesi en fazla on iş günü içerisinde
tamamlanır.
(6) Seri serbest bırakma başvuru dosyasında veya
ürün ile ilgili eksiklik söz konusu ise Ulusal Kontrol Laboratuvarı
tarafından ilgili başvuru sahibi ile irtibata geçilerek eksikliklerin
giderilmesi sağlanır.
(7) Seri serbest bırakma başvuru dosyasında veya
ürün ile ilgili eksiklik olması durumunda başvuru sahibi tarafından tüm
eksiklikler başvuru tarihini takip eden yüz seksen gün içerisinde
tamamlanır. Eksikliklerin gerekçesiz bir şekilde tamamlanmaması halinde
başvuru esastan reddedilir.
(8) Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından başvuru
dosyası ve seri özet protokolü değerlendirilir.
(9) Ürünlerde seri serbest bırakma
spesifikasyonlarında yer alan testlerin hangilerinin yapılacağına Ulusal
Kontrol Laboratuvarı tarafından analiz süreleri dikkate alınarak ilgili
uzman ekibin görüşleriyle risk bazlı değerlendirme çalışma talimatına göre karar
verilir.
(10) Analiz başlangıç tarihi olarak numunelerin ve
analizler için gerekli spesifik madde/malzemelerin tamamlanması esas
alınır. Analiz sürecinde en uygun test süreleri dikkate alınır.
(11) Analizi yapan personel tarafından yapılan
testlere ilişkin ham veriler ve cihaz çıktıları çalışma formlarına ve
analiz sonuçları kalite kontrol sonuç formuna kaydedilir.
(12) Analizlerin tamamlanmasından sonra o ürüne ait
analiz sonuç raporu hazırlanır. İlgili laboratuvar analistleri tarafından
analiz sürecinin kontrolü, test sonuçlarının değerlendirilmesi ve onayı
yapılır. Nihai rapor; analiz sonuç formuna işlenir, ilgili laboratuvar
sorumluları tarafından uygunluğu değerlendirildikten sonra onaylanarak ürün
dosyasına kaldırılır.
(13) Ürüne ait nihai rapor, ürünün uygunluk
durumuna göre seri serbest bırakma sertifikası veya seri serbest bırakma
uygunsuzluk bildirim formu ile birlikte başvuru sahibine resmî yazı ile
bildirilir.
Seri
serbest bırakma ve uygunsuzluk bildirim sertifikasının düzenlenmesi
MADDE 8- (1) Seri serbest bırakma sürecine ilişkin seri özet
protokol değerlendirmeleri de dahil olmak üzere tüm gereklilikler yerine
getirilmiş ve analiz sonuç raporunda ürün tüm testlerden geçmiş ise Ulusal
Kontrol Laboratuvarı tarafından analiz sonuç raporu ile aynı tarihli seri
serbest bırakma sertifikası düzenlenerek kayıt altına alınır ve Analiz ve
Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı tarafından imzalanarak başvuru
sahibine gönderilir.
(2) Kurum antetli seri serbest bırakma sertifikası
asgari olarak aşağıdaki bilgileri içerir:
a) Ürünün ticari adı.
b) Ürünün uluslararası geçerli ismi/uluslararası
mülkiyet hakkı olmayan adı/Farmakope adı.
c) Seri numarası (primer ve sekonder ambalaj kodu).
ç) Ambalaj şekli.
d) Ambalajdaki doz sayısı (aşı ve immun serumlar
için).
e) Ambalajdaki nominal doz (kan ürünleri için).
f) Serideki toplam ürün sayısı.
g) Sertifika geçerlilik başlangıç tarihi.
ğ) Son kullanma tarihi.
h) Ruhsat tarih ve numarası.
ı) Üreticinin adı ve adresi.
i) Ürünün dolum/liyofilizasyon/primer
ambalajlamasını yapan firmanın adı ve adresi.
j) Bulk olarak ithal edilen ürünün dolumunu yapan
firmanın adı ve adresi.
k) Sekonder ambalaj yapan firmanın adı ve adresi.
l) Ruhsat veren kuruluşun adı.
m) Sertifika verildiği tarih, onay ve mühür.
n) Onaylayan yetkilinin adı, soyadı, unvanı ve
görevi.
o) Sertifika numarası (Ulusal Kontrol Laboratuvarı
tarafından verilen numara).
ö) Ulusal Kontrol Laboratuvarının açık adresi ve
iletişim bilgileri.
(3) Ürünün etkililik ve güvenliliğine ilişkin seri
özet protokolü değerlendirmesi sonucunda uygunsuzluk bulunması ve/veya ürün
analiz sonuçları ürüne ait spesifikasyon limitleri ile uyumlu değil ise
uygunsuz ürün raporlandırma gerekleri yerine getirilerek analiz sonuç
raporu ile aynı tarihli Ek-5’te yer alan Seri Serbest Bırakma Uygunsuzluk
Bildirim Formu doldurulur.
(4) Seri serbest bırakma sonuçları uygun bulunan
veya seri serbest bırakma süreci olumsuz sonuçlanan ürünlere ilişkin
listeler Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından kayıt altına alınarak
listelenir.
(5) Analiz sonuçlarına göre bir seri uygun
bulunmadığında Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından başvuru sahibine,
İlaç Denetim Dairesi Başkanlığı ve İlaç Ruhsatlandırma Dairesi Başkanlığına
ve ulusal aşılama programı kapsamında bulunan bir ürün ise HSGM’ye derhal
resmî yazı ile bilgi verilir.
(6) Kurumun ilgili denetim dairesi başkanlıkları
tarafından yapılacak değerlendirmeler sonucunda yürürlükteki mevzuat
çerçevesinde gerekli yaptırımlar uygulanabilir.
(7) Başvuru sahibi seri serbest bırakma
sertifikasyon süreci öncesinde ve sonrasında Ulusal Kontrol Laboratuvarı
ile ekteki formlarda yer alan iletişim bilgileri üzerinden irtibata geçer.
(8) Sürece ilişkin her türlü bildirim ve iletişim
öncelikli olarak Kurum internet sayfasında yer alan seri serbest bırakma
faaliyetleri için tahsis edilmiş e-posta adresi üzerinden sağlanır.
ÜÇÜNCÜ BÖLÜM
Çeşitli ve Son
Hükümler
Kılavuz
MADDE 9- (1) Kurum tarafından bu Yönetmeliğin uygulanmasına
yönelik kılavuzlar Kurumun resmî internet sitesinde yayımlanır.
Yürürlükten
kaldırılan yönetmelik
MADDE 10-
(1) 30/9/2022 tarihli ve 31969
sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Aşı ve İmmun Serumlar Hakkında Seri
Serbest Bırakma Yönetmeliği yürürlükten kaldırılmıştır.
Geçiş
hükümleri
GEÇİCİ
MADDE 1- (1) Bu Yönetmeliğin yerli
üretim ve/veya dolumu yapılan kan ürünleri ve plazma havuzlarına ilişkin
hükümleri 1/1/2025 tarihine kadar uygulanmaz.
Yürürlük
MADDE 11-
(1) Bu Yönetmelik yayımı tarihinde
yürürlüğe girer.
Yürütme
MADDE 12-
(1) Bu Yönetmelik hükümlerini
Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumu Başkanı yürütür.
Ekleri için tıklayınız