moaminsharifi/fa-wiki-spell-checker huggingface dataset:
جهانگردان اروپایی و فارسی‌زبان، بلخ را انبار مهمی برای کالاهای عبوری در آسیای میانه در نخستین سال‌های سدهٔ ۱۹ م به‌شمار آورده‌اند. این شهر، در مرز میان بیابان‌های بی‌درخت و زمین‌های سرسبز، در شمال هندوکش و جنوب آمودریا، زمانی بسیار آبادان بود و آب شهر از طریق شبکه‌ای مرکب از ۱۸ جوی پخش می‌شد که درّه‌های شهر را به هم پیوند می‌داد. بلخ در برخوردگاه جاده‌های کاروانی واقع بود که از جنوب به هند، از غرب به ایران، و از شرق به چین کشیده می‌شد. کاروان‌های بی‌شماری از طریق این شهر، که به عنوان بازاری در آسیای برای خرید و فروش اسب شهرت داشت، رفت‌وآمد می‌کردند.خازنی، آرش، شهر بلخ و کاروان تجاری آسیای مرکزی در آغاز سده نوزدهم. در: ایران‌نامه، سال بیست و ششم، شماره ۳ و ۴، پاییز و زمستان ۱۳۹۰.
بناهای اولیه بودایی دوام نسبتاَ بیشتری به بناهای اسلامی داشته‌اند مثل تخت رستم. طول آن ۴۶ متر عرض ۲۷ متر و ارتفاع ۱۵ متر است. چهار طاق مدور در داخل غرق شده و چهار خروجی از بیرون به داخل طراحی شده‌است. پایه ساختمان از آجرهای خشک شده در برابر آفتاب با ۶۰ سانتی‌متر مربع مساحت و ۱۰۰ تا ۱۳۹ میلی‌متر ضخامت ساخته شده‌است. تخت رستم در نقشه به صورت گول شکل و دارای اضلاع ناهموار است. ظاهراً از "گل پیس" (یعنی گلی مخلوط با کاه و گودال) ساخته شده‌است. ممکن است در این ویرانه‌ها "ناوا ویهارا" را که توسط دیپلومات چینی ژانگ چیان توصیف شده‌است، بشناسیم. بقایای بسیاری از برج‌های دیگر نیز در سایت وجود دارد.
تپه‌های مخروبه به سمت جاده مزار شریف احتمالاً نشان‌دهنده مکان شهری است که هنوز قدیمی‌تر از آن است که بلخ امروزی در آن قرار دارد.
امروزه جدا از ویرانه‌ها و استحکامات باستانی در بله مکان‌های دیدنی زیادی دیگر نیز زیادی دیده می‌شود:
این موزه قبلاً دومین موزه بزرگ کشور بود، اما مجموعه آثار آن در دوران اخیر دچار غارت شده‌است.
این موزه از ساختمانی مشترکی که با یک کتابخانه مذهبی دارد به موزه مسجد کبود نیز معروف است. این موزه ویرانه‌های باستانی بلخ، کلکسیون آثار هنری اسلامی از جمله قرآن قرن سیزدهم و نمونه‌هایی از هنرهای تزئینی و مردمی افغانستان را به نمایش می‌گذارد.
بلخ همواره کانون علم و هنر و فرهنگ بوده و نقش عمده ای در توسعه زبان و ادبیات فارسی داشته‌است. علماء و فضلای بزرگی را در دامان خویش پرورانیده‌است. در فهرست زیر نام‌های تعدادی از این بزرگان که در بلخ زاده شده یا زیسته‌اند آمده‌است:
اسکندر سوم مقدونی (۲۰ یا ۲۱ ژوئیهٔ ۳۵۶ پ. م – ۱۰ یا ۱۱ ژوئن ۳۲۳ پ. م) معروف به اسکندر بزرگ (کبیر)دانشنامه بزرگ اسلامی ج9 ص3756دانشنامهٔ ایران، ج۱ ص۱۲۴۴.قاموس المعارف، مدرس تبریزی، محمدعلی. ج2 ص308ملاصدرا، کسر اصنام، ج۱ ص۲۹۱.تاریخ سیاسی ایران، ج۱ ص۴۴۶. یا اسکندر ذوالقرنین* دانشنامهٔ بزرگ اسلامی، اسکندر ذوالقرنین
پس از آنکه پدر اسکندر، فیلیپ دوم مقدونیه، به قتل رسید، اسکندر در سال ۳۳۶ پ. م به جای او بر تخت سلطنت نشست. اسکندر کشوری نیرومند و ارتشی کارآزموده را از سلطنت پدرش به ارث می‌برد. سرلشکری یونان به او اعطا شد و او از این موهبت برای تحقق بخشیدن به بلندپروازی‌های نظامی پدرش نهایت استفاده را برد. در سال ۳۳۴ پ. م به آسیای صغیر که تحت کنترل هخامنشیان قرار داشت هجوم برد و سلسله نبردهایی را به راه انداخت که ده سال به درازا انجامیدند. اسکندر طی سلسله نبردهای سرنوشت‌سازی، به‌ویژه نبردهای ایسوس و گوگمل، اقتدار پارسیان در منطقه را در هم شکست. او متعاقباً داریوش سوم، شاهنشاه پارسی را به زیر کشید و بیشتر مناطق تحت کنترل هخامنشیان را تسخیر کرد. در آن زمان امپراتوری اسکندر گستره‌ای از دریای آدریاتیک تا رود سند را در بر می‌گرفت.CHRONOLOGY OF IRANIAN HISTORY PART 1 "iranicaonline.org"
او را از آسیای صغیر تا مصر، «رهایی‌بخش» نامیدند و به سرعت وارد اساطیر، قصه‌ها و افسانه‌ها _از جمله قصهٔ ذوالقرنین_ شد.Encyclopaedia of Islam, Second Edition; al- Iskandar به‌گزارش فلاویوس، او وارد اورشلیم شده و در معبد مقدس، قربانی تقدیم کرد و یهودیان را برای سکونت به اسکندریه دعوت نمود.Livius, Josephus on Alexander's visit to Jerusalem به گزارش کتیبه‌های بابلی، پیش از اینکه وارد بابل شود، او را «شاه جهان» نامیدند و سجده‌کنان به استقبالش رفتند.Livius, A Contemporary Account of the Battle of Gaugamela
در سال ۳۲۶ قبل از میلاد اسکندر در پی دست‌یابی به «لبهٔ دنیا و دریای بزرگ بیرونی» به هند لشکرکشی کرد اما بنا بر تقاضای لشکریانش، پیشروی را متوقف نمود و بازگشت. پس از استقرار دوباره در بابل، اسکندر تصمیم گرفت تا ناوگان خود را برای گسیل به عربستان آماده کندArrian. 7:19.؛ ناوگان تجهیز شد، اما اسکندر چندماه پیش از حرکت، در سال ۳۲۳ پ. م، درگذشت. پس از مرگ اسکندر، وقوع جنگ داخلی میان بازماندگانش منجر به ازهم‌گسیختگی امپراتوری پهناور او و ظهور حکومت‌هایی شد که توسط سرداران و وارثانش، موسوم به دیادوخوی، اداره می‌شدند.
کشورگشایی‌های اسکندر موجب بروز پراکنش فرهنگی در دنیای آن روزها شد. او بیش از بیست شهر جدید بنیان گذاشت که نام اسکندر را بر خود داشتند و مشهورترینشان اسکندریه در مصر است. اسکندر با اسکان‌دادن مهاجران یونانی در جای جای متصرفات خود و به تبع آن با اشاعهٔ فرهنگ یونانی در شرق باعث پدیدآمدن تمدن هلنیستی نوینی شد که وجهه‌هایی از آن حتی در رسوم و سنن امپراتوری روم شرقی در اواسط سدهٔ پانزدهم میلادی نیز مشهود بودند. اسکندر به‌سرعت به قهرمانی افسانه‌ای در همان ریخت و هیبت آشیل مبدل شد و در تاریخ و اساطیر فرهنگ‌های یونانی و غیریونانی نقش عمده و برجسته‌ای را بازی کرد. او به معیاری مبدل شد که سایر فرماندهان نظامی خود را در قیاس با او محک می‌زدند. مدارس نظامی در سرتاسر جهان همچنان تاکتیک‌های نظامی او را آموزش می‌دهند.
اسکندر پس از تسخیر تخت جمشید هفت سال حکومت نمود. از سال ۳۲۷ تا ۳۲۶ پیش از میلاد اسکندر به هندوستان لشکرکشی کرد. در سال ۳۲۳ پیش از میلاد اسکندر به بابل بازگشت و همان‌جا بیمار شده و نهایتاً در سن ۳۲ سالگی از دنیا رفت.
اسکندر، عربی‌شدهٔ Ἀλέξανδρος (Aléxandros، الکساندروس) در یونانی باستان است که خود مشتق از یک بخش مصدری، ἀλέξειν (aléxein، الکسین) به‌معنی "محافظت‌کردن" یا "پاسداری"،Plutarch 1919 IV, 57 ". و یک بخش اسمی، ἀνδρός (andrós، آندروس) به‌معنی "بشر" یا "مردم" استPlutarch 1919 IV, 57 ". که روی‌هم‌رفته معانی‌ای همچون «محافظ مردم»، «پاسدار بشر»، «مدافع انسان‌ها» یا در شکل مصطلح ادبی خود در میان یونانیان، «قهرمانی برای حفاظت از بشر» را می‌سازد..معنی إسم اسکندر فی قاموس معانی الأسماء
در اساطیر یونانی، لقب "اسکندر" به هرا، به‌عنوان «کسی که برای نجات سربازان می‌آید» گفته می‌شد. پاریس اسطوره‌ای نیز با لقب "اسکندر" شناخته می‌شد.Ἀλέξανδρος,
Georg Autenrieth, "A Homeric Dictionary", on Perseus Digital Library
اسکندر در روز ششم از ماه باستانی یونانی، هکاتومبایون، که احتمالاً متناظر با ۲۰ ژوئیهٔ سال ۳۵۶ ق م است در شهر پلا، پایتخت پادشاهی یونانی مقدونیهٔ باستان، زاده شد. پدر او، فیلیپ دوم، پادشاه مقدونیه بود و مادرش، المپیاس، دختر نئوپتولموس یکم، پادشاه اپیروس. المپیاس چهارمین همسر فیلیپ بود و با وجود آنکه فیلیپ هفت یا هشت همسر دیگر نیز داشت، المپیاس برای مدتی همسر اصلی او محسوب می‌شد احتمالاً به این دلیل که اسکندر را به دنیا آورده بود.
دربارهٔ تولد و کودکی اسکندر چندین افسانه نقل کرده‌اند. بنا به گفتهٔ پلوتارک، زندگی‌نامه‌نویس یونان باستان، المپیاس در شب زفافش خواب می‌بیند که صاعقه‌ای به رحمش اصابت می‌کند و شعله‌ای را می‌افروزد که زبانه‌هایش «دور و نزدیک» را در بر می‌گیرند و سپس خاموش می‌شود. گفته می‌شود که فیلیپ نیز چندی پس از ازدواج با المپیاس خواب می‌بیند که رحم همسرش را با مهری که تصویر یک شیر بر آن نقش بسته‌است مهر و موم می‌کند. پلوتارک تفسیرهای گوناگونی برای این رؤیاها ذکر کرده‌است از جمله آنکه: المپیاس پیش از همبستری با فیلیپ باردار بوده‌است و این امر از مهر و موم کردن رحم او فهمیده می‌شود، یا اینکه زئوس پدر اسکندر بوده‌است. مفسران باستان دربارهٔ اینکه آیا المپیاس جاه‌طلب داستان اصل و نسب اُلوهی اسکندر را ترویج داده‌است متفق‌القول نیستند؛ برخی بر این باورند که او موضوع را به اسکندر گفته‌است و برخی دیگر نیز بر این عقیده‌اند که او اعلام این موضوع را بی‌عفتی می‌دانسته و سکوت اختیار کرده‌است.
در روز تولد اسکندر، فیلیپ در حال مهیا شدن برای محاصرهٔ شهر پوتیدایا در شبه‌جزیرهٔ خالکیدیکه بود. در همان روز فیلیپ اخباری دریافت کرد مبنی بر اینکه سردارش پارمنیون سپاهیان مختلط ایلیریا و پئونیا را شکست داده و اسب‌هایش در بازی‌های المپیک پیروز شده‌اند. همچنین گفته می‌شد که در این روز معبد آرتمیس در اِفِسوس، یکی از عجایت هفت‌گانهٔ جهان باستان، آتش گرفته و به تلی از خاک مبدل شده‌است. هگسیاس در این باره گفته که معبد آرتمیس خاکستر شده‌است زیرا که آرتمیس به قصد مراقبت از زاده‌شدن اسکندر معبد را ترک کرده بود. ممکن است چنین افسانه‌هایی در هنگامی که اسکندر به قدرت رسیده بود و احتمالاً به دستور خود او رواج پیدا کرده باشند، تا اثباتی باشند بر قدرت مافوق بشری اسکندر و سرنوشت مقدر او برای سروری بر جهانیان از همان لحظه‌ای که نطفه‌اش بسته شد.
اسکندر را پرستاری به نام لانیکه بزرگ کرد. لانیکه خواهر کلیتوس سیاه، یکی از سرداران اسکندر در سال‌های آتی، بود. لئونیداس سخت‌گیر که از خویشاوندان مادر اسکندر بود و لوسیماخوس که از سرداران فیلیپ بود مربیان خصوصی اسکندر شدند. اسکندر به شیوهٔ نجیب‌زادگان مقدونی تربیت شد و خواندن و نوشتن، نواختن چنگ، سوارکاری، جنگیدن، و شکار را آموخت.
وقتی که اسکندر ۱۰ ساله بود، تاجری از تسالی اسبی برای فیلیپ آورد و قیمت گزافی معادل ۱۳ تالان به ازای آن خواست. فیلیپ خواست که سوار آن شود ولی اسب تمرد کرد و فیلیپ دستور داد تا اسب را از او دور کنند. اسکندر که پی برده بود اسب از سایهٔ خودش می‌ترسد، فرصت خواست تا اسب را رام کند و سرانجام نیز موفق به انجام این کار شد. پلوتارک اظهار می‌کند که فیلیپ سرمست از نمایش شجاعانه و جاه‌طلبانهٔ پسرش، با چشمانی پر از اشک شوق او را می‌بوسد و می‌گوید: «پسرم، تو باید قلمرو وسیعی داشته باشی که کفاف بلندپروازی‌هایت را بدهد. مقدونیه برای تو خیلی کوچک است» و اسب را برای او می‌خرد. اسکندر نام بوکفالوس را بر اسب می‌گذارد که به معنای «گاوسر» است. بوکفالوس اسکندر را تا پاکستان امروزی حمل کرد و زمانی که بر اثر پیری در سن سی سالگی مرد، اسکندر شهر بوکفالا را به یاد او نامگذاری کرد.
اسکندر که سیزده ساله شد فیلیپ به دنبال یک مربی خصوصی برای او گشت و فرهیختگانی چون ایسوکراتس و اسپئوسیپوس را مد نظر گرفت و حتی اسپئوسیپوس پیشنهاد داد تا برای بر عهده گرفتن آموزش اسکندر، از ریاست آکادمی کناره‌گیری کند. فیلیپ در نهایت ارسطو را انتخاب کرد و معبد نیمف‌ها در میزا را به محل تشکیل کلاس‌های آنان اختصاص داد. در ازای آموزش اسکندر، فیلیپ متعهد شد که شهر استاگیرا، زادگاه ارسطو، را که روزگاری خودش ویران کرده بود از نو بسازد و شهروندان سابق آن را که بردگی گرفته شده بودند آزاد کند یا بخرد و آنان را دوباره در زادگاهشان اسکان دهد و نیز کسانی را که در تبعید به سر می‌بردند عفو کند.
میزا برای اسکندر و فرزندان نجیب‌زادگان مقدونیه، همچون بطلمیوس، هفستیون، و کاساندر همانند یک مدرسهٔ شبانه‌روزی بود. بسیاری از دانش‌آموزان میزا در آینده به دوستان و سرداران اسکندر مبدل شدند و اغلب از آنان با نام «ملازمان اسکندر» یاد می‌شود. ارسطو به اسکندر و ملازمانش علم طب، فلسفه، اخلاقیات، دین، منطق، و هنر آموزش داد. اسکندر تحت تربیت ارسطو به آثار هومر و به‌ویژه "ایلیاد" علاقه‌مند شد؛ ارسطو نسخه‌ای حاشیه‌نویسی‌شده از ایلیاد را به اسکندر داد و اسکندر در لشکرکشی‌هایش این کتاب را همواره به همراه داشت.
آموزش اسکندر توسط ارسطو تا شانزده سالگی او طول کشید. فیلیپ درگیر جنگی علیه بیزانتیوم شد و به هنگام ترک مقدونیه، اسکندر را نایب‌السلطنه و ولیعهد خویش قرار داد. در نبود فیلیپ، قبیلهٔ تراکیانی مایدی سر به شورش برداشتند. اسکندر به‌سرعت واکنش نشان داد و شورشیان را از قلمروشان بیرون راند و به جایشان یونانیان را در آنجا اسکان داد و شهری به نام الکساندروپولیس بنیان نهاد.
فیلیپ که بازگشت، برای سرکوب شورش‌ها در تراکیهٔ جنوبی، اسکندر را در معیت سپاه کوچکی به منطقه اعزام کرد. گفته می‌شود اسکندر با دست زدن به عملیات نظامی علیه شهر یونانی پرینتهوس جان پدرش را نجات داده‌است. در همین گیرودار، اهالی شهر آمفیسا زمین‌هایی در نزدیکی دلفی را که نزد آپولون مقدس به‌شمار می‌آمدند آمادهٔ کشت کردند و این هتک حرمت این فرصت را به فیلیپ داد تا در امور یونان بیش از پیش دخالت کند. فیلیپ که همچنان در تراکیه به سر می‌برد، به اسکندر فرمان داد تا سپاهی جمع‌آوری کند و به عملیات نظامی در یونان دست بزند. اسکندر که نگران مداخلهٔ سایر دولت‌شهرهای یونانی بود، طوری وانمود کرد که گویی در حال مهیا شدن برای لشکرکشی به ایلیریا است. در این آشفته بازار ایلیریانی‌ها به مقدونیه هجوم آوردند اما اسکندر یورش آنان را دفع نمود.
در سال ۳۳۸ ق م، فیلیپ و سربازانش به سپاهیان اسکندر پیوستند تا از طریق ترموپیل به سمت جنوب پیشروی کنند. آنان پس از در هم شکستن مقاومت سرسختانهٔ پادگان تبی ترموپیل توانستند آن شهر را تسخیر کنند. فیلیپ و اسکندر به قصد اشغال شهر الاتیا به پیشروی‌شان ادامه دادند. شهر الاتیا به فاصلهٔ تنها چند روز پیاده‌نظام از هر دو شهر تب و آتن قرار داشت. اهالی آتن، به رهبری دموستن، به برقراری اتحاد با تب علیه مقدونیه رأی دادند. آتن از یک سو و فیلیپ از سویی دیگر نمایندگانی به تب فرستادند تا حمایت آن شهر را علیه دیگری جلب کنند. تبی‌ها پیشنهاد فیلیپ را رد کردند و پیشنهاد آتنی‌ها را پذیرفتند. فیلیپ به آمفیسا رفت و مزدورانی را که دموستن در آنجا اجیر کرده بود اسیر کرد و آمفیسا تسلیم شد. سپس فیلیپ به الاتیا بازگشت و آخرین پیشنهاد صلح را به آتن و تب ارائه داد اما هر دو این پیشنهاد را رد کردند.
همان‌طور که فیلیپ به سوی جنوب پیشروی می‌کرد، دشمنان او در خایرونیا، بئوسی راهش را سد کردند. در نبرد خایرونیا فیلیپ فرماندهی جناح راست سپاه را در دست داشت و اسکندر را به عنوان فرماندهٔ سواران مقدونی در جناح چپ، در مقابل دسته‌های فالانژ مقدس تب گماشت. بنا بر منابع تاریخی، هر دو طرف برای مدتی به‌سختی با یکدیگر جنگیدند. فیلیپ عامدانه به سربازانش دستور عقب‌نشینی داد تا سربازان آتنی آنان را دنبال کنند و در نتیجه خطوط سپاه دشمن از هم بپاشد. در جناح چپ، اسکندر سریعاً از معبر به وجود آمده در میان خطوط دشمن عبور کرده و ایشان را محاصره نمود. با از بین رفتن پیوستگی سپاه دشمن، فیلیپ به سربازانش فرمان داد که جلو بکشند و بدین ترتیب به‌سرعت دشمن را تار و مار کرد. با شکست خوردن آتنی‌ها، تبی‌ها تنها و در محاصره ماندند و در نهایت، آنان نیز مغلوب شدند.
فیلیپ و اسکندر پس از پیروزی در نبرد خایرونیا بی‌دردسر در پلوپونز پیشروی کردند و مورد استقبال تمامی شهرها قرار گرفتند. اگرچه وقتی به اسپارت رسیدند مورد بی‌مهری قرار گرفتند ولی به جنگ نیز متوسل نشدند. فیلیپ در کورنت بین اکثر دولت‌شهرهای یونانی به‌جز اسپارت یک «اتحادیهٔ هلنی» برقرار کرد و خود را هژمون (فرمانده اعظم) این اتحادیه نامید و طرح‌هایش برای حمله به شاهنشاهی هخامنشی را علنی کرد.
فیلیپ که به پلا بازگشت، عاشق کلئوپاترا ائورودیکه، برادرزادهٔ یکی از سردارانش به نام آتالوس شد و با او ازدواج کرد. این وصلت موقعیت اسکندر را به عنوان وارث تخت و تاج متزلزل می‌ساخت زیرا که پسر کلئوپاترا ائورودیکه، یک مقدونیه‌ای با خون پاک و اصیل در نظر گرفته می‌شد حال آنکه اسکندر نیمه مقدونی بود (مادر اسکندر یونانی بود). در مراسم عروسی، آتالوس در حالی که سیاه‌مست بود با صدای بلند از درگاه خدایان خواست که حاصل این وصلت، وارثی مشروع برای سلطنت باشد.
اسکندر همراه مادرش از مقدونیه گریخت. مادرش را نزد دایی‌اش (دایی اسکندر)، الکساندر یکم اپیروس در دودونا برد و خودش به ایلیریا رفت و از پادشاه آنجا پناه خواست. با وجود آنکه اسکندر چند سال پیش پادشاه ایلیریا را طی نبردی مغلوب کرده بود اما به او پناه دادند و همچون یک مهمان از او پذیرایی کردند. اما فیلیپ هرگز نمی‌خواست که پسرش را که آن همه تعلیم نظامی و سیاسی دیده بود به همین سادگی از دست بدهد. این چنین بود که با تلاش‌های یکی از دوستان خانوادگی‌شان به نام دماراتوس میان فیلیپ و اسکندر وساطت کردند و اسکندر پس از شش ماه دوری، دوباره به مقدونیه بازگشت.
سال بعد، پیکسوداروس، ساتراپ ایرانی کاریا، پیشنهاد کرد که بزرگ‌ترین دخترش را به عقد برادر ناتنی اسکندر، فیلیپ آریدایوس، درآورد. المپیاس و چند تن از دوستان اسکندر به او تلقین کردند که این موضوع حاکی از قصد فیلیپ برای وارث قرار دادن آریدایوس به جای اوست. اسکندر بازیگری به نام تسالوس از اهالی کورنت را به نزد پیکسوداروس فرستاد تا به او بگوید که او نباید دخترش را به عقد پسر نامشروع فیلیپ درآورد و به جایش اسکندر را انتخاب کند. فیلیپ که از موضوع باخبر شد، مذاکرات را متوقف کرد و اسکندر را به خاطر تمایلش برای ازدواج با دختر یک کاریایی مورد شماتت قرار داد و اظهار کرد که عروس بهتری را برای او در نظر داشته‌است. فیلیپ چهار تن از دوستان اسکندر به نام‌های هارپالوس، نئارخوس، بطلمیوس، و اریگیوس را تبعید کرد و به اهالی کورنت دستور داد تا تسالوس را در غل و زنجیر کنند و به او تحویل دهند.
در سال ۳۳۶ پ. م در مراسم عروسی کلئوپاترا، دختر المپیاس و فیلیپ، با برادر المپیاس، الکساندر یکم اپیروس، در آیگای فیلیپ توسط سردستهٔ محافظانش به نام پاوسانیاس کشته شد. پاوسانیاس به هنگام فرار پایش به یک گیاه پیچکی گیر کرد و زمین‌خورد و تعقیب‌کنندگانش او را کشتند. دو تن از ملازمان اسکندر به نام‌های پردیکاس و لئوناتوس نیز در میان تعقیب‌کنندگان پاوسانیاس بودند. اشراف و فرماندهان نظامی، اسکندر را در حالی که بیست سال بیشتر نداشت شاه جدید مقدونیه خواندند.
اسکندر سلطنتش را با از میان برداشتن رقبای بالقوه‌اش در راه دستیابی به تخت و تاج آغاز کرد. اسکندر دستور داد که پسرعمویش، آمونتاس چهارم، را اعدام کنند. او همچنین دو تن از شاهزادگان مقدونی از منطقهٔ لونکستیس را کشت اما شاهزادهٔ سوم، الکساندر لونکستیس، را امان داد. المپیاس نیز دستور داد کلئوپاترا ائورودیکه (همسر فیلیپ) و دخترش ائوروپا (دختر فیلیپ و کلئوپاترا ائوریدیکه) را زنده زنده بسوزانند. اسکندر که از این موضوع باخبر شد، بسیار عصبانی شد. اسکندر نیز دستور قتل آتالوس، فرمانده گارد پیشروی ارتش در آسیای صغیر و عموی کلئوپاترا، را صادر کرد. آتالوس در آن زمان دربارهٔ احتمال پشت کردن به مقدونیه و پیوستن به آتن با دموستن نامه‌نگاری می‌کرد. همچنین آتالوس پیشتر در جریان مراسم عروسی فیلیپ با کلئوپاترا شدیداً به اسکندر توهین کرده بود و پس از ماجرای زنده زنده سوزاندن کلئوپاترا، اسکندر زنده ماندن آتالوس را بسیار خطرناک می‌پنداشت. اسکندر از خون برادر ناتنی‌اش، آریدایوس، گذشت. بنا بر تمامی روایت‌های تاریخی، آریدایوس در آن زمان از نظر ذهنی معلول شده بود. علت معلولیت او احتمالاً زهری بوده که المپیاس به او خورانده بود.
با شنیدن خبر مرگ فیلیپ، بسیاری از دولت‌شهرها سر به شورش برداشتند. تب، آتن، تسالی، و قبائل تراکیایی شمال مقدونیه در میان شورشیان بودند. خبر این شورش‌ها که به اسکندر رسید، به‌سرعت واکنش نشان داد. اگرچه به اسکندر توصیه کرده بودند که راه دیپلماسی را در پیش گیرد، اما او سواره‌نظامی متشکل از سه هزار مرد جنگی جمع‌آوری کرد و به جنوب به سوی تسالی لشکر کشید. اسکندر پی برد که ارتش تسالی گذرگاه بین کوه المپ و کوه اوسا را اشغال کرده‌است لذا به سربازانش دستور داد که از روی کوه اوسا بگذرند. روز بعد که سپاهیان تسالی از خواب برخاستند، اسکندر و سواره‌نظامش را در عقب خود دیدند؛ بی‌درنگ تسلیم شدند و سواره‌نظامشان را در اختیار اسکندر قرار دادند. اسکندر برای سرکوب سایر شورش‌ها همچنان به حرکتش به سوی جنوب ادامه داد و این بار به سمت پلوپونز حرکت کرد.
اسکندر در ترموپیل توقف کرد و در آنجا خود را به عنوان رهبر اتحادیهٔ آمفیکتوئونی مورد تأیید قرار داد و سپس به سمت کورنت حرکت کرد. آتن تقاضای صلح کرد و اسکندر شورشیان را مورد عفو قرار داد. دیدار مشهور اسکندر با دیوژن کلبی در مدت اقامت او در کورنت رخ داد. وقتی اسکندر به دیوژن گفت که «هرچه می‌خواهی از من بخواه» دیوژن فیلسوف با لحن تحقیرکننده‌ای از اسکندر خواست که اندکی کنار برود و جلو نور خورشید را نگیرد. اسکندر از پاسخ دیوژن محظوظ شد و گفته می‌شود که جواب داده‌است «براستی که اگر اسکندر نبودم، دوست داشتم دیوژن باشم». در کورنت اسکندر به لقب هژمون (رهبر) مفتخر شد و همانند پدرش، فیلیپ، به عنوان فرمانده جنگ قریب‌الوقوع با هخامنشیان انتخاب شد. همچنین در کورنت بود که خبر شورش تراکیایی‌ها به او رسید.
پیش از لشکرکشی به آسیا، اسکندر می‌خواست مرزهای شمالی‌اش را ایمن کند تا از این بابت آسوده‌خاطر باشد. در بهار سال ۳۳۵ ق م، به طرف شمال رفت تا چندین شورش شکل‌گرفته را سرکوب کند. او از آمفیپولیس شروع کرد و سپس به سمت شرق و به کشور «مستقل تراکیایی‌ها» رفت. در کوه‌های هایموس ارتش مقدونیه به نیروهای تراکیان که در پشت ارتفاعات مستقر شده بودند حمله کرد و شکستشان داد. مقدونیان به درون قلمرو تریبالی پیشروی کردند و ارتش آنان را در نزدیکی رود لوگینوس مغلوب ساختند. سپس به طرف رود دانوب حرکت کردند و با قبیلهٔ گتای که در آنسوی رود مستقر شده بودند روبه‌رو شدند. اسکندر با عبور دادن سپاهیانش از عرض رودخانه در شب، دشمن را غافلگیر کرد و پس از بروز اولین زدوخورد مابین سواره‌نظام‌ها، دشمن مجبور به عقب‌نشینی شد. پس از آن اسکندر باخبر شد که کلیتوس، پادشاه ایلیریا، و گلاوکیاس، پادشاه تاولانتی، ضد او علم مخالف برکشیده‌اند. اسکندر سپاهش را به سمت غرب به حرکت درآورد و هر دو فرمانروا را مجبور کرد که به همراه سربازانشان بگریزند و بدین ترتیب هر دو شورش را خواباند. اسکندر با نایل شدن به این پیروزی‌ها مرزهای شمالی قلمروش را مستحکم و ایمن ساخت.
وقتی اسکندر به شمال لشکر کشیده بود، تبی‌ها و آتنی‌ها بار دیگر دست به شورش زدند. اسکندر بدون فوت وقت به جنوب رفت. با وجود آنکه سایر شهرها نسبت به جنگ با اسکندر مردد بودند، تبی‌ها تصمیم به جنگ گرفتند. مقاومت تبی‌ها دوام نیاورد و اسکندر شهر تب را با خاک یکسان کرد و قلمروش را مابین سایر شهرهای بئوسیایی تقسیم کرد. فرجام تب، آتنی‌ها را ترساند و از جنگ منصرفشان کرد. بدین ترتیب موقتاً در یونان صلح برقرار شد و اسکندر با انتخاب آنتیپاتر به عنوان نایب‌السلطنهٔ خود، برای جهانگشایی عازم آسیا شد.
در سال ۳۳۴ پیش از میلاد اسکندر با ارتشی مشتمل بر حدوداً ۴۸٬۰۰۰ سرباز پیاده، ۶٬۱۰۰ سوار و ۱۲۰ کشتی جنگی با ۳۸٬۰۰۰ خدمه از تنگهٔ داردانل گذشت. برخی از سربازان از اهالی مقدونیه و دولت‌شهرهای یونانی بودند؛ برخی مزدور بودند و اجیر شده بودند؛ برخی نیز رعایایی بودند که از مزارع اربابان تراکیه، پایونیا، و ایلیریا جمع‌آوری شده بودند. اسکندر با پرتاب یک نیزه به خاک آسیا و بیان این مطلب که او آسیا را به عنوان هدیه‌ای از جانب خدایان قبول کرده‌است، نیتش برای تسخیر سرتاسر شاهنشاهی هخامنشیان را آشکار کرد. همچنین این امر اشتیاق اسکندر به جنگ را در قیاس با ترجیح پدرش به دیپلماسی به‌خوبی نمایان می‌ساخت. اسکندر پس از کسب اولین پیروزی در برابر ایرانیان در نبرد گرانیک، تسلیم شهر سارد و خزانهٔ آن را پذیرفت و به حرکتش در امتداد ساحل ایونیا ادامه داد. اسکندر شهر هالیکارناس واقع در کاریا را با موفقیت محاصره کرد و سرانجام توانست دشمنانش، کاپیتان ممنون رودسی و ساتراپ ایرانی کاریا به نام اورونتوباتس، را مجبور به عقب‌نشینی از راه دریا کند. اسکندر حکمرانی بر کاریا را به آدا، که اسکندر را به فرزندخواندگی پذیرفته بود، واگذار کرد.
اسکندر حرکتش را از هالیکارناس به سوی سرزمین کوهستانی لیکیه و دشت پامفیلیه ادامه داد. او بر در دست داشتن کنترل تمامی شهرهای ساحلی اصرار می‌ورزید تا از پهلو گرفتن ناوگان دریایی ایرانیان جلوگیری کند. از پامفیلیه به سوی ساحل هیچ بندر مهمی وجود نداشت لذا اسکندر به سوی نواحی داخلی و بدور از ساحل حرکت کرد. در حالی که از یورش بردن به ترمسوس با تمام قوا و به صورت غافلگیرانه اجتناب ورزید اما در آن شهر توانست دشمنش را به‌آسانی از پای درآورد. اسکندر در گردیوم، پایتخت فریگیهٔ باستان، گره گوردی را که تا آن زمان ناگشودنی می‌نمود گشود؛ شاهکاری که گفته می‌شد تنها از دست «پادشاه آتی آسیا» بر می‌آید. بنا بر افسانه‌ها، اسکندر اعلام کرد که نحوهٔ گشودن گره اهمیت ندارد فلذا آن را با یک ضربهٔ شمشیر برید.
سپاهیان اسکندر پس از سپری کردن زمستان، در سال ۳۳۳ ق م از دروازه‌های کیلیکیه گذشتند و در ماه نوامبر با سپاه اصلی ایران تحت فرماندهی داریوش سوم، شاهنشاه ایران، مصاف دادند. اسکندر در نبرد ایسوس شکست سختی را به داریوش تحمیل کرد و داریوش به‌ناچار از میدان جنگ گریخت و همسرش، دخترانش، مادرش، سیسیگامبیس، و خزانه‌ای افسانه‌ای را پشت سرش رها کرد. با گریختن داریوش از میدان جنگ، سپاه ایران نیز از هم پاشید. داریوش با ارائهٔ پیشنهاد باج ۱۰٬۰۰۰ هزار تالانی برای آزادسازی خانواده‌اش و نیز بخشیدن تمام سرزمین‌هایی که اسکندر تا آن زمان به دست آورده بود خواستار انعقاد پیمان صلح شد. اسکندر پاسخ داد از آنجا که اکنون او شاه آسیاست، تصمیم‌گیری دربارهٔ تقسیمات ارضی تنها بر عهدهٔ اوست.
اسکندر برای در دست گرفتن کنترل سوریه و اکثر نواحی ساحلی شام به لشکرکشی‌هایش ادامه داد. او سال بعد مجبور شد که به صور حمله کند و پس از یک محاصرهٔ طولانی و طاقت‌فرسا سرانجام توانست آن شهر را نیز تسخیر کند. اسکندر مردانی را که به سن جنگ رسیده بودند از دم تیغ گذراند و زنان و کودکان را نیز به بردگی فروخت.
پس از آنکه اسکندر صور را ویران کرد، اکثر شهرهایی که بر سر راه مصر قرار داشتند بی‌درنگ تسلیم شدند، به‌جز غزه. دژ غزه بر روی یک تپه ساخته شده و به‌خوبی مستحکم و مسلح شده بود؛ بنابراین تصرف آن مستلزم محاصرهٔ آن بود. پس از سه بار دفع حمله، سرانجام دژ تاب مقاومت نیاورد و سقوط کرد اما این امر تنها زمانی میسر شد که شانهٔ اسکندر به‌شدت زخم برداشته بود. همچون صور، در غزه نیز مردانی را که به سن جنگ رسیده بودند قتل‌عام کردند و زنان و کودکان را به بردگی فروختند.
در عوض اورشلیم به نشانهٔ تسلیم دروازه‌هایش را به روی سپاهیان اسکندر گشود؛ و بنا بر یوسفوس، پیشگویی کتاب دانیال (احتمالاً فصل هشتم) را به او نشان دادند که به توصیف تسخیر شاهنشاهی ایران به دست یک شاه مقتدر یونانی می‌پردازد. اسکندر از خون اهالی اورشلیم گذشت و به جنوب و به سوی مصر حرکت کرد.
اسکندر در سال۳۳۲ ق م در مصر پیشروی کرد و در آنجا به عنوان یک ناجی مورد استقبال قرار گرفت. او را در واحهٔ سیوا واقع در صحرای لیبی، «ارباب جدید عالم» و پسر آمون خواندند. از این زمان به بعد، اسکندر اغلب از زئوس-آمون به عنوان پدر حقیقی خود یاد می‌کرد و سکه‌هایی که متعاقباً ضرب شدند اسکندر را با شاخ‌های قوچ که نشانهٔ الوهیت بود، به تصویر کشیدند. در مدت اقامتش در مصر شهر اسکندریه را بنیان نهاد که در آینده به پایتخت باشکوه دودمان بطالسه مبدل شد.
اسکندر در سال ۳۳۱ ق م مصر را ترک و به سمت بین‌النهرین حرکت کرد و در نبرد گوگمل بار دیگر داریوش را شکست داد. داریوش بار دیگر از میدان جنگ گریخت و اسکندر او را تا اربیل تعقیب کرد. نبرد گوگمل آخرین و سرنوشت‌سازترین رویارویی بین اسکندر و داریوش بود. داریوش از راه کوهستان به هگمتانه فرار کرد و اسکندر بابل را تسخیر کرد.
رویدادنامهٔ ستاره‌شناسی بابل، می‌گوید «پادشاه جهان، اسکندر» پیش از عزیمت به شهر، پیش‌آهنگان خود را با پیغامی برای مردم بابل می‌فرستد؛ «من به خانه‌های شما داخل نخواهم شد».https://www.livius.org/sources/content/oriental-varia/a-contemporary-account-of-the-battle-of-gaugamela/
اسکندر از بابل به شوش، که یکی از پایتخت‌های هخامنشیان به‌شمار می‌آمد، رفت و ثروت افسانه‌ای آن شهر را از آن خود کرد. او قسمت اعظم سپاه خود را از طریق راه شاهی به پایتخت تشریفاتی ایرانیان، تخت جمشید، فرستاد و خود با سربازانی دست‌چین‌شده از مسیر مستقیم رهسپار آن شهر شد. از آنجا که گذرگاه دربند پارس توسط آریوبرزن و سپاهیانش مسدود شده بود، اسکندر ناچار شد به آن گذرگاه یورش ببرد. اسکندر با در هم شکستن مقاومت آریوبرزن، با عجله خود را به تخت جمشید رساند تا مبادا سربازان ایرانی مستقر در آن شهر، خزانه‌اش را غارت کنند. اسکندر با ورود به تخت جمشید به سپاهیانش اجازه داد تا چندین روز به غارت شهر بپردازند. او پنج ماه در تخت جمشید اقامت کرد و در این هنگام بود که قسمت شرقی کاخ خشایارشا آتش گرفت و به باقی نقاط شهر گسترش یافت. دلایل مختلفی از جمله بدمستی یا انتقام عمدی آتش‌سوزی آکروپولیس در جنگ دوم یونانیان با ایرانیان را عامل بروز این حادثه دانسته‌اند.
اسکندر در تعقیب داریوش ابتدا به ماد و سپس پارت رفت. سرنوشت شاهنشاه ایران دیگر دست خودش نبود و توسط بسوس، ساتراپ ایرانی باختر، دستگیر شد. با نزدیک شدن اسکندر، بسوس دستور داد تا شاهنشاه ایران را به ضرب چاقو از پای درآورند و آنگاه خود را اردشیر پنجم، جانشین داریوش، خواند. سپس به آسیای مرکزی عقب کشید تا جنگی چریکی علیه اسکندر به راه بیندازد. اسکندر بقایای داریوش را طی مراسمی شاهانه و شکوهمند در نزدیکی مقبرهٔ نیاکانش به خاک سپرد. اسکندر همچنین مدعی شد که داریوش در لحظهٔ جان سپردن او را به عنوان جانشینش برگزیده‌است. اما معمولاً مورخان مرگ داریوش را پایان کار شاهنشاهی هخامنشیان قلمداد می‌کنند.
اسکندر، بسوس را غاصب می‌پنداشت و عزم کرد که او شکست دهد. این لشکرکشی که در ابتدا به منظور شکست بسوس انجام گرفت، به سیاحتی عظیم در آسیای مرکزی مبدل گشت. اسکندر رشته‌ای از شهرهای جدید تأسیس کرد که همگی اسکندریه نامیده شدند: از جمله قندهار امروزی در افغانستان و اسکندریه اسخاته در تاجیکستان امروزی. اسکندر در طول این لشکرکشی از ماد، پارت، هریوا (غرب افغانستان)، زرنگ، رخج (جنوب و مرکز افغانستان)، باختر (شمال و مرکز افغانستان)، و سکائستان گذر کرد.
اسپنتمان، که سمتی نامعلوم در ساتراپی سغد داشت، در سال ۳۲۹ ق م به بسوس خیانت کرد و او را به بطلمیوس، از ملازمان معتمد اسکندر، لو داد و بسوس اعدام شد. با وجود این، بعدها وقتی اسکندر در سیردریا مشغول رسیدگی به تاخت و تاز یک ارتش ایلیاتی سواره بود، اسپنتمان اهالی سغد را به شورش برانگیخت. اسکندر شخصاً سغدیان را در نبرد سیردریا مقهور ساخت و بلافاصله به عملیاتی علیه اسپنتمان دست زد و در نبردی موسوم به گابای او را شکست داد. پس از این شکست، اسپنتمان را افراد خودش به قتل رساندند و سپس درخواست صلح کردند.
در این هنگام، اسکندر خود را به لقب «شاهنشاه» مفتخر نموده و برخی از نمودهای پوششی و رسوم ایرانی را در دربارش به کار گرفته بود؛ به‌ویژه رسم پروسکونسیس یا بوسیدن نمادین دست یا به خاک افتادن و سجده کردن که ایرانیان در مقابل مقامات مافوق خود انجام می‌دادند. یونانیان این نوع رفتار را تنها در مقابل خدایان جایز می‌شمردند و معتقد بودند که اسکندر با الزامی‌کردن این گونه رفتارها در مقابل خود، خود را خدا پنداشته‌است. این امر به قیمت روی برگرداندن بسیاری از مقدونیان از او تمام شد اما مآلاً اسکندر از این گونه رفتارها دست شست.
توطئه‌ای برای گرفتن جان اسکندر برملا شد و یکی از افسرانش، فیلوتاس، به خاطر اینکه نتوانسته بود اسکندر را از این خطر آگاه کند، کشته شد. مرگ پسر مستلزم مرگ پدر بود و در نتیجه پارمنیون که مسئول حفاظت از خرانه در هگمتانه بود به قتل رسید تا جلو هرگونه تلاش برای انتقام گرفته شود. اما شرم‌آورتر از همه اینکه اسکندر شخصاً مردی را کشت که جانش را در نبرد گرانیک نجات داده بود. این امر در حین مشاجره‌ای شدید و در حال مستی در ماراکاندا (سمرقند امروزی در ازبکستان) روی داد و در آن کلیتوس سیاه، اسکندر را به ارتکاب چند اشتباه متهم کرد که مهم‌ترین‌شان از یاد بردن راه و روش مقدونیایی زندگی و اتخاذ شیوهٔ فاسد زندگی شرقی بود.
بعداً و در هنگام لشکرکشی به آسیای میانه، توطئه‌ای دیگر ضد جان اسکندر برملا شد که به تحریک پیشخدمتان خود او صورت گرفته بود. پای تاریخ‌نگار رسمی او، کالیستنس اهل اولونتوس، نیز به میان کشیده شد. با این همه مورخان هنوز دربارهٔ دخیل بودن یا نبودن او به اجماع نرسیده‌اند. کالیستنس با رهبری کردن مخالفان رسم پروسکونسیس، از چشم اسکندر افتاده بود.
زمانی که اسکندر عزم آسیا کرد، آنتیپاتر را که سرداری کارآزموده و رهبری سیاسی و از اعضای گارد سلطنتی فیلیپ بود، مسئول حفاظت از مقدونیه کرد. چپاول تب از سوی اسکندر، او را مطمئن ساخت که در نبودش، یونان آرام خواهد نشست. تنها استثناء زمانی روی داد که شاه آگیس سوم در سال ۳۳۱ ق م فراخوان جنگ داد اما آنتیپاتر او را در نبرد مگالوپولیس به سال ۳۳۲ ق م شکست داد و کشت. آنتیپاتر مجازات اسپارتیان را به اتحادیهٔ کورنت سپرد و آن نیز تعیین مجازات را به عهدهٔ اسکندر گذاشت و اسکندر آنان را بخشید. همچنین تنش چشمگیری مابین آنتیپاتر و المپیاس وجود داشت و هر کدام از دیگری به اسکندر شکایت می‌کرد.
در کل، یونان مدت زمان لشکرکشی اسکندر به آسیا را با صلح و بهروزی و رونق اقتصادی گذراند. اسکندر مقدار معتنابهی غنیمت از سرزمین‌های مفتوح به یونان می‌فرستاد که چرخ اقتصاد را به گردش درمی‌آورد و تجارت را در سرتاسر امپراتوری‌اش رونق می‌داد. با این همه، نیاز دائمی او به سربازان تازه‌نفس و مهاجرت مقدونیان به سرتاسر امپراتوری او، مقدونیه را از نیروی انسانی مرد خالی کرده بود. این امر باعث شد که مقدونیه پس از عصر اسکندر رو به ضعف نهد و سرانجام تحت انقیاد روم در بیاید.
پس از مرگ اسپنتمان و ازدواج با روشنک که به منظور تحکیم روابط با ساتراپ‌های جدیدش انجام گرفت، توجه اسکندر به سوی شبه قارهٔ هند معطوف شد. او رؤسای قبایل ساتراپی گنداره، واقع در شمال پاکستان امروزی، را دعوت کرد که پیش او بیایند و از او اطاعت کنند. اومفیس، فرماندار تاکسیلا که قلمروش از رود سند تا جهلم گسترده بود، از اسکندر تبعیت کرد اما رؤسای برخی قبایل منجمله بخش‌های آسپاسیوی و آساکنوی از کمبوجه، حاضر به متابعت نشدند.
در زمستان سال ۳۲۷/۳۲۶ ق م، اسکندر شخصاً به سوی قبائل آسپاسیوی در دره کونار، گوراین‌ها در درهٔ گورایوس، و آساکنوی در دره‌های سوات و بونیر لشکر کشید. نبردی سهمگین ضد آسپاسیوی درگرفت و زوبینی شانهٔ اسکندر را زخمی‌کرد اما سرانجام آسپاسیوی شکست خورد. سپس نوبت آساکنوی رسید که در استحکامات ماساگا، اورا، و آئورنوس پناه گرفته و می‌جنگیدند. دژ ماساگا بالاخره پس از چندین روز نبرد خونین سقوط کرد و در کوران همین نبردها بود که قوزک پای اسکندر به‌شدت مجروح شد. بنا به گفتهٔ کوینت کورس «اسکندر نه تنها همهٔ اهالی ماساگا را قتل‌عام کرد بلکه ساختمان‌های را نیز به تلی از خاک مبدل ساخت». کشتاری مشابه در او را روی داد. پس از کشتارهای ماساگا و اورا، بسیاری از آساکنی‌ها به دژهای آئورنوس گریختند. اسکندر به تعقیب آنان پرداخت و آن دژ استراتژیک را پس از چهار روز نبرد خونبار تسخیر کرد.
پس از آئورنوس، اسکندر از رود سند گذشت و در نبردی حماسی علیه شاه پور جنگید و‍ پیروز شد. شاه پور بر منطقه‌ای در منطقه پنجاب فرمان می‌راند. این نبرد در سال ۳۲۶ ق م روی داد و به نبرد هوداسپس موسوم گشت. اسکندر تحت تأثیر شجاعت و دلاوری شاه پور قرار گرفت و با او پیمان اتحاد بست. او پور را به مقام ساتراپ برگماشت و قلمروی بیش از قلمرو پیشینش بدو بخشید. انتخاب یک فرد محلی، او را در مدیریت و کنترل مناطقی اینچنین دور از یونان یاری می‌رساند. اسکندر دو شهر جدید در دو طرف رود جهلم تأسیس کرد؛ یکی را به افتخار اسبش که در همین حوالی و در همین دورهٔ زمانی مرده بود، بوکفالا نام نهاد. دیگری نیکایا نام داشت که در موقعیت امروزی شهر مونگ قرار گرفته بود.
شرق قلمرو پور، در نزدیکی رود گنگ، امپراتوری ناندا از ماگادها قرار گرفته بود و در ماورای آن امپراتوری گانگاریدای از بنگال. ارتش اسکندر که از رویارویی با سایر ارتش‌های بزرگ دشمن به واهمه افتاده بود و در نتیجهٔ سال‌ها نبرد رمقی برایش نمانده بود، در گذر از رود هوفاسیس از فرمان اسکندر سرپیچی و از رفتن به سوی شرق امتناع کرد؛ لذا این رود کرانهٔ شرقی فتوحات اسکندر به‌شمار می‌آید.
و اما مقدونیان، نزاع با پور شجاعتشان را فرو کشانده و پیشرویشان به هند را متوقف ساخته بود؛ زیرا که هر چه را در توان داشتند گذاشته بودند تا دشمنی را که تنها از بیست هزار پیاده و دو هزار سوار تشکیل شده بود، پس زنند. آن‌ها وقتی که اسکندر بر گذر از رود گنگ پافشاری کرد قویاً به مخالفت با او برخاستند. همچنین آنطور که آن‌ها دریافته بودند عرض رود ۶٬۴۰۰ و عمق آن ۱۸۰ متر بود و سواحل آنطرف رود مملو از مردان مسلح و مردان سوار و فیل‌ها بود؛ زیرا که به آن‌ها گفته شده بود که شاهان گاندریتس و پرایسیای با هشتاد هزار مرد سوار، دویست هزار مرد پیاده، هشت هزار ارابه، و شش هزار فیل به انتظار آنان نشسته‌اند.
اسکندر کوشید تا سپاهیانش را متقاعد کند به سوی شرق پیش روند اما سردارش، کوینوس، از او تقاضا کرد تا تجدید نظر کند و بازگردد. او گفت: مردان «سخت مشتاقند که دوباره والدینشان، همسرانشان و بچه‌هایشان، و وطنشان را ببینند». سرانجام اسکندر موافقت کرد و به سوی جنوب و در امتداد رود سند رفت. در میانهٔ راه، ارتش اسکندر قبائل مالهی (امروزه مولتان) و سایر قبائل هندی را شکست داد.
اسکندر اکثر سپاهیانش را در معیت سردار کراتروس به کارمانیا فرستاد و ناوگانی را به سرپرستی دریاسالار نئارخوس مأموریت داد تا به اکتشاف سواحل خلیج فارس بپردازند و خود مابقی سربازان را از طریق مسیر جنوبی صعب‌العبورتری که از صحرای گدروزی و مکران می‌گذشت به ایران بازگرداند. اسکندر در سال ۳۲۴ ق م به شوش رسید اما مردان زیادی به دلیل عبور از بیابان‌های سوزان هلاک شدند.
اسکندر دریافت که بسیاری از ساتراپ‌ها و فرماندهان نظامی‌اش در غیاب او با مردم بدرفتاری کرده‌اند لذا در راه بازگشت به شوش چندین تن از آنان را اعدام کرد تا حساب کار دست سایرین بیاید. او به نشانهٔ قدردانی، بدهی‌های سربازان را بدان‌ها بخشید و اعلام کرد که کهنه‌سربازان مسن و علیل را تحت فرماندهی کراتروس به مقدونیه خواهد فرستاد. سپاهیانش منظور او را درست نفهمیدند و در شهر اوپیس یاغی‌گری کردند. آنان با فرستاده شدن به مقدونیه مخالفت کرده، از خو گرفتن اسکندر به آداب و سنن ایرانی و پوشیدن جامهٔ ایرانی و افزودن افسران و سربازان ایرانی به یگان‌های ارتش مقدونیه انتقاد کردند. سه روز گذشت و اسکندر نتوانست مردانش را متقاعد کند که کوتاه بیایند در نتیجه به ایرانیان جایگاه فرماندهی در ارتش را داد و به مقدونیان سمت‌های نظامی فرماندهی بر یگان‌های ایرانی را اعطا کرد. مقدونیان به‌سرعت تقاضای عفو نمودند و اسکندر آنان را بخشید و ضیافتی ترتیب داد که چندین هزار نفر از سپاهیانش در آن شرکت داشتند. اسکندر در تلاش برای برقراری هماهنگی ماندگار میان رعایای مقدونی و ایرانی‌اش، ازدواجی دسته‌جمعی ترتیب داد که در آن مقامات ارشد سپاهش با ایرانیان و دیگر نجیب‌زادگان در شوش ازدواج کردند اما به نظر می‌رسد تنها اندکی از آن ازدواج‌ها فراتر از یک سال دوام آورده باشند.
در همین حال، اسکندر پس از بازگشت به پارس متوجه شد که نگهبانان آرامگاه کوروش بزرگ در پاسارگاد را هتک حرمت کرده‌اند و به سرعت آنها را اعدام کرد. اسکندر کوروش بزرگ را تحسین می‌کرد، و از سنین کودکی «کوروش‌نامه» گزنفون را می‌خواند، که قهرمانی کوروش را در نبرد و حکومت به عنوان یک پادشاه عادل و قانون‌گذار توصیف می‌کرد. اسکندر در سفر خود به پاسارگاد به معمار خود ارسطوبولوس دستور داد تا فضای داخلی اتاق مقبره آرامگاه کوروش را تزئین کند.
پس از آنکه اسکندر به هگمتانه رفت تا قسمت اعظم خزانهٔ ایران را بردارد، دوست صمیمی و معشوق احتمالی‌اش، هفستیون، بر اثر بیماری یا مسمومیت درگذشت. مرگ هفستیون، اسکندر را در بهت فرو برد. او دستور داد تا تل بزرگی از هیزم در بابل فراهم آورند و همچنین فرمان عزاداری عمومی صادر کرد. اسکندر در بابل رشته‌ای از لشکرکشی‌های جدید را برنامه‌ریزی کرد که با تهاجم به عربستان آغاز می‌گشت اما اجل مهلت نداد و نتوانست آن‌ها را به تحقق برساند.
۱۰ یا ۱۱ ژوئن ۳۲۳ ق م بود که اسکندر در سن ۳۲ سالگی در کاخ بختنصر در بابل درگذشت. جزئیات مرگ او اندکی متفاوت نقل شده‌است. طبق روایت پلوتارک، اسکندر تقریباً ۱۴ روز پیش از مرگش، از دریاسالار نئارخوس پذیرایی کرد و شب و روز بعد را به همراه مدیوس لاریسایی به باده‌گساری گذراندند. اسکندر تب کرد و حالش وخیم‌تر شد تا اینکه توان حرف زدن را از کف داد. سربازان معمولی که از وضعیت سلامتی او نگران بودند از مقابل او به صف عبور می‌کردند و اسکندر در سکوت مطلق برای آن‌ها دست تکان می‌داد. از دیودور نقل است که اسکندر پس از سرکشیدن کاسهٔ بزرگی از شراب خالص به افتخار هراکلس دچار درد شد و پس از تحمل رنج و الم درگذشت. آریان نیز همین روایت را به عنوان شق ثانی مطرح می‌کند اما پلوتارک صریحاً منکر این روایت می‌شود.
با توجه به گرایش اشراف و نجبای مقدونی به قتل اسکندر، جنایت و نارو زدن در روایت‌های متعددی از مرگ او تبلور یافته‌است. دیودور، پلوتارک، آریان، و یوستین همگی به نظریهٔ مسموم شدن اسکندر اشاره می‌کنند. پلوتارک این روایت را جعلی می‌شمارد و دیودور و آریان، به بیان خود، تنها به سبب حفظ جامعیت به آن اشاره می‌کنند.
با وجود این، روایت‌ها تقریباً متفق‌القولند که آنتیپاتر که به تازگی از سمت نایب‌السلطنه خلع شده بود و با المپیاس اختلاف داشت، توطئهٔ ادعاشده را رهبری کرده‌است. شاید او احضاریه‌اش به بابل را نشانهٔ مجازات مرگ دانسته و با توجه به سرنوشت پارمنیون و فیلوتاس، علی‌الظاهر مسمومیت اسکندر را توسط پسرش، یولاس که ساقی اسکندر بود، ترتیب داده‌است. بنا به اقوالی ممکن است ارسطو نیز در این توطئه‌چینی شرکت کرده باشد. مهم‌ترین استدلال در رد نظریهٔ مسمومیت این است که دوازده روز از شروع بیماری تا مرگ اسکندر فاصله افتاد؛ احتمالاً آن موقع چنین زهرهای دیرعمل‌کنی در دسترس نبوده‌است. اگرچه در سال ۲۰۱۰ نظریهٔ جدیدی مدعی شد که شرایط مرگ اسکندر منطبق با مسمومیت به وسیلهٔ آب رودخانهٔ استوکس (ماورونری) بوده‌است. آب این رودخانه شامل کالیکامیسین بوده که مادهٔ مرکب خطرناکی است که توسط باکتریها ایجاد می‌شود.
چندین عامل طبیعی (بیماری) را نیز دلیل مرگ اسکندر دانسته‌اند از جمله مالاریا و حصبه. مقاله‌ای در سال ۱۹۹۸ در ژورنال پزشکی نیو انگلند منتشر شد که حصبه را عامل مرگ اسکندر دانسته و البته به گفتهٔ این مقاله، سوراخ‌شدگی روده و فلج بالارونده نیز مشکل را بغرنج‌تر نموده‌است. تحلیل تازهٔ دیگری اسپوندیلیت چرکی یا مننژیت را عامل مرگ اسکندر دانسته‌است. التهاب حاد لوزالمعده و ویروس نیل غربی نیز از جمله بیماری‌هایی می‌باشند که علائمی شبیه علائم بیماری اسکندر دارند. نظریه‌های مبتنی بر عوامل طبیعی مایل‌اند تأکید کنند که ممکن است سلامت اسکندر پس از سال‌ها می‌گساری و برداشتن زخم‌های کاری رفته رفته تنزل یافته باشد. عذاب روحی‌ای که اسکندر پس از مرگ هفستیون کشیده‌است نیز ممکن است در تنزل وضعیت سلامتی او دخیل بوده باشد. عامل احتمالی دیگر مصرف بیش از حد مجاز داروهای محتوی خربق بوده‌است که مصرف بیش از حد آن می‌تواند مرگ‌آور باشد. در ژانویه ۲۰۱۹ برخی از دانشمندان نیوزلندی اعلام کردند که علت مرگ اسکند سندرم گیلن باره Guillain-Barré یا GBS است. سندرم گیلن باره یک اختلال نادری است که سیستم ایمنی بدن به اعصاب محیطی حمله می‌کند. این اختلال در ابتدا باعث فلج و در نهایت مرگ بیمار می‌شود.
جسد اسکندر را درون یک تابوت‌دان طلایی انسان‌نما قرار دادند و آن را درون تابوتی طلایی گذاشتند. بنا به گفتهٔ آیلیان، پیشگویی به نام آریستاندر پیش‌بینی کرد که زمینی که اسکندر را در آن دفن کنند «تا ابد شادمان و شکست‌ناپذیر خواهد ماند». محتمل‌تر آن است که جانشینان، تملک جسد اسکندر را نماد مشروعیت دانسته‌اند زیرا که دفن شاه پیشین امتیازی ویژه محسوب می‌شد. وقتی که تشییع‌کنندگان در حال انتقال جسد اسکندر به مقدونیه بودند، بطلمیوس آن را دزدید و به ممفیس برد. جانشینش، بطلمیوس دوم، تابوت‌دان را به اسکندریه منتقل کرد و حداقل تا دوران باستان متأخر در آنجا ماند. بطلمیوس نهم لاتیروس، از آخرین جانشینان بطلمیوس، تابوت‌دان طلایی اسکندر را با تابوت‌دانی شیشه‌ای عوض کرد تا از طلای تابوت‌دان اصلی برای ضرب سکه استفاده کند. پومپه، ژولیوس سزار، و آگوستوس همگی از آرامگاه اسکندر در اسکندریه بازدید کردند. گفته می‌شود آگوستوس به‌طور اتفاقی بینی جسد را کند. همچنین گفته می‌شود کالیگولا سینهٔ زره اسکندر را از آرامگاهش برای خودش برداشت. امپراتور سپتیموس سوروس در سال ۲۰۰ پس از میلاد آرامگاه اسکندر را بر روی مردم بست. پسر و جانشینش، کاراکالا، از ستایندگان اسکندر، در دورهٔ سلطنت خویش از آرامگاه بازدید کرد. پس از این زمان، جزئیات سرنوشت آرامگاه مبهم مانده‌است.
وجه تسمیه آن به‌اصطلاح «تابوت‌دان اسکندر» که در نزدیکی صیدا پیدا شده‌است و هم‌اکنون در موزهٔ باستان‌شناسی استانبول نگهداری می‌شود، به خاطر آن نیست که تصور می‌شده حاوی بقایای اسکندر است، بلکه از آن روست که نقش‌برجسته‌های آن، اسکندر و ملازمانش را در حال جنگ با ایرانیان و شکار به تصویر کشیده‌است. ابتدا تصور می‌شد که این تابوت‌دان متعلق به آبدالونوموس، شاه صیدا که بلافاصله پس از نبرد ایسوس به سال ۳۳۱ ق م به توسط اسکندر به این مقام گماشته شد، بوده باشد اما جدیداً این نظر قوت یافته‌است که قدمت این تابوت‌دان به پیش از مرگ آبدالونوموس بازمی‌گردد.
مرگ اسکندر چنان ناگهانی رخ داد که وقتی خبرش به یونان رسید، مردم باورش نمی‌کردند. اسکندر وارث مشخص یا مشروعی نداشت؛ پسرش از روشنک، اسکندر چهارم، پس از مرگ او به دنیا می‌آمد. بنا به گفتهٔ دیودور، ملازمان اسکندر در بستر مرگ از او پرسیدند که امپراتوری‌اش را برای چه کسی به میراث گذاشته‌است؛ پاسخ کوتاه او «برای قوی‌ترین» بود. آریان و پلوتارک مدعی شده‌اند که اسکندر در این زمان لال شده بود که بیان از این دارد که این داستان ساختگی است. دیودور، کوینت کورس، و یوستین روایت منطقی‌تری از آنچه رخ داده‌است نقل کرده‌اند: اسکندر انگشتر مهردارش را در حضور شاهدان به پردیکاس، از محافظان و رهبر ملازمان سوار، داده‌است فلذا او را به عنوان جانشین برگزیده‌است.
پردیکاس در ابتدا داعیهٔ قدرت نداشت، بلکه حتی پیشنهاد کرد نوزاد روشنک اگر پسر باشد شاه خواهد بود و خودش، کراتروس، لئوناتوس، و آنتیپاتر محافظان او خواهند بود. اما پیاده‌نظام تحت رهبری ملئاگر، این پیشنهاد را نپذیرفت زیرا که آنان در قدرت سهیم نشده بودند. در عوض آنان از برادر ناتنی اسکندر، فیلیپ آریدایوس، پشتیبانی کردند. سرانجام دو طرف مصالحه کردند و پس از تولد اسکندر چهارم، او و فیلیپ سوم مشترکاً شاه نامیده شدند اگرچه تنها در اسم.
با این وجود مقدونیان به‌زودی دچار نفاق و خصومت شدند. ساتراپی‌های که در تجزیهٔ بابل توسط پردیکاس توزیع شدند به پایگاه‌های قدرتی مبدل شدند که هر سردار با استفاده از آن‌ها برای کسب قدرت بیشتر می‌کوشید. پس از قتل پردیکاس در ۳۲۱ ق م، وحدت مقدونیان از هم گسیخت و چهل سال جنگ مابین جانشینان (دیادوخوی) آغاز گشت. سپس در جهان هلنیستی چهار بلوک پایدار قدرت پدید آمدند: سلطنت بطالسه در مصر، امپراتوری سلوکیه در شرق، سلطنت پرگامون در آسیای صغیر، و مقدونیه. در این میان اسکندر چهارم و فیلیپ سوم نیز به قتل رسیدند.
از دیودور نقل است که اسکندر چندی پیش از مرگش دستورالعمل‌های مکتوب مفصلی را به کراتروس داده‌است. کراتروس خواست که دستورهای اسکندر را انجام دهد اما جانشینان به دلیل غیرعملی و پرخرج بودن آن‌ها از اجرایشان منصرف شدند. با این همه پردیکاس وصیت‌نامهٔ اسکندر را برای سربازانش خواند. وصیت‌نامه خواستار توسعهٔ نظامی در جنوب و غرب مدیترانه، احداث سازه‌های یادبود، و ممزوج کردن جماعت شرقی با غربی بود. وصیت‌نامهٔ اسکندر شامل موارد زیر بود:
اسکندر لقب «کبیر» را به خاطر موفقیت بی‌مانندش در کسوت یک فرمانده نظامی به دست آورد. او هرگز در هیچ نبردی شکست نخورد، اگرچه سپاه او معمولاً از نظر شمار کمتر از دشمن بود. این امر حاصل استفاده از تاکتیک‌های زمینی، فالانکس، و سواره‌نظام، به‌کارگیری راهبردهای جسورانه، و وفاداری شدید سربازانش بود. فالانکس مقدونی، مسلح به ساریسا یا نیزهٔ ۶ متری، توسط فیلیپ دوم از راه تمرین‌های سفت و سخت پرورش یافته و ورزیده شده بودند و اسکندر از سرعت و قابلیت مانور آن علیه نیروهای بزرگ‌تر اما ناهمگون ایرانی نهایت استفاده را برد. اسکندر از احتمال بروز نفاق در سپاه گونه‌گونش که از زبان‌ها و سلاح‌های متفاوتی بهره می‌بردند باخبر بود. او شخصاً و در هیئت یک پادشاه مقدونی در نبردها شرکت می‌جست و از این راه بر مشکل گونه‌گونی سپاهش غالب می‌آمد.
اسکندر در نخستین نبردش در آسیا، نبرد گرانیک، تنها از بخش کوچکی از سپاهش، شاید ۱۳٬۰۰۰ پیاده و ۵٬۰۰۰ سوار، در برابر سپاه بسیار بزرگ‌تر ایران مشتمل بر ۴۰٬۰۰۰ سرباز استفاده کرد. اسکندر فالانکس را در مرکز سپاه و سواره‌نظام و کمانداران را در جناحین چید تا خط مقدم او برابر با طول خط سواره‌نظام ایران (حدود ۳ کیلومتر) شود. در مقابل، پیاده‌نظام ایران پشت سواره‌نظام قرار گرفت. این امر اسکندر را خاطرجمع کرد که دشمن، سپاه او را دور نخواهد زد و از پشت مورد هجوم قرار نخواهد گرفت و در عین حال فالانکس او، مسلح به نیزه‌های طویل، مزیت قابل ملاحظه‌ای نسبت به شمشیرها و نیزه‌های کوتاه ایرانیان داشت. تلفات مقدونیان در قیاس با ایرانیان قابل اغماض بود.
او در نبرد ایسوس، در نخستین رویارویی با داریوش، از همان آرایش نظام استفاده کرد و دوباره فالانکس مرکزی موجبات موفقیت او را فراهم آورد. اسکندر شخصاً از وسط یورش را هدایت و سپاه دشمن را منهزم کرد. در نبرد سرنوشت‌ساز گوگمل، داریوش بر چرخ‌های ارابه‌هایش داس نصب کرده بود تا فالانکس را متفرق کند و سواره‌نظامش را به نیزه‌های طویل مسلح نموده بود. اسکندر فالانکس را دوتکه کرد به نحوی که وسط آن با زاویه‌ای مشخص پیش رود و هرگاه به ارابه‌های مهاجم رسید دو پاره شود و پس از عبور از آن‌ها مجدداً به آرایش اولیه بازگردد. پیشروی موفقیت‌آمیز بود و مرکز سپاه داریوش را در هم شکست و سپاه داریوش دوباره به هزیمت رفت.
اسکندر در هنگام مواجهه با دشمنانی که از فنون جنگی ناشناخته استفاده می‌کردند (مثلاً در آسیای میانه یا هند)، نیروهایش را به شیوهٔ دشمن وفق می‌داد؛ بنابراین در باختر و سغد، اسکندر با موفقیت از نیزه‌اندازان و کماندارانش استفاده کرد تا از تحرکات دشمن برای دور زدن سپاه جلوگیری کند و هم‌زمان سوارانش را در مرکز جمع کرد. در هند در هنگام مواجهه با سپاه فیل شاه پور، مقدونیان صف خود را باز می‌کردند تا فیل‌ها را احاطه کرده و با استفاده از نیزه‌های طویل به سمت بالا ضربه وارد کرده و فیل‌ران را به پایین بیندازند.
پلوتارک، زندگی‌نامه‌نویس یونانی، ظاهر اسکندر را اینچنین توصیف می‌کند:
آریان، مورخ یونانی، اسکندر را چنین توصیف می‌کند:
یکی از رمانس‌های نیمه‌افسانه‌ای اسکندر نیز به این مطلب اشاره دارد که اسکندر دچار ناهم‌رنگی عنبیه بوده‌است: یک چشمش تیره بوده‌است و دیگری روشن.
پیتر گرین، مورخ بریتانیایی، بر پایهٔ بررسی مجسمه‌ها و برخی اسناد کهن توصیف زیر را از ظاهر اسکندر ارائه داده‌است:
نویسندگان باستان نقل کرده‌اند که اسکندر چنان از شمایلی که لوسیپوس از او می‌آفرید خرسند بوده‌است که دیگر مجسمه‌سازان را از آفرینش تصاویر او منع کرده بود. لوسیپوس از حالت مجسمه‌سازی کونتراپوستو برای چهره‌پردازی از اسکندر و دیگر شخصیت‌ها نظیر آپوکسوئومنوس، هرمس، و اروس استفاده کرده‌است. مجسمهٔ لوسیپوس، که به خاطر طبیعت‌گرایی‌اش مشهور است نه به خاطر ژست ایستاتر و خشک‌ترش، وفادارترین تصویرپردازی از اسکندر محسوب می‌شود.
برخی از خصلت‌های بارز شخصیتی اسکندر در واکنش به رفتار والدینش شکل گرفت. مادرش بسیار جاه‌طلب بود و او را ترغیب می‌کرد که باور کند او مقدر به فتح شاهنشاهی هخامنشیان بوده‌است. تأثیرهای المپیاس به او حس تقدیر را تلقین کرد و پلوتارک به ما می‌گوید که جاه‌طلبی او «روحیه‌اش را طی سال‌های پیش رو، مصمم و منیع نگه داشته بود». با وجود این، پدرش نقش نزدیک‌ترین و تأثیرگذارترین الگو را برای او بازی می‌کرد زیرا که اسکندر جوان می‌دید فیلیپ عملاً هر سال به جنگ می‌رود، پشت سر هم پیروزی به دست می‌آورد و هم‌زمان زخم‌های کاری‌اش را نادیده می‌گیرد. رابطهٔ اسکندر با پدرش جنبهٔ رقابت‌جویی شخصیتش را شکل داد؛ او نیاز داشت از پدرش پیشی بگیرد که این امر از رفتارهای بی‌پروای او در میدان‌های رزم مشهود است. در حالی که اسکندر نگران بود که پدرش «هیچ دستاورد مهم یا طراز اولی» را برای او باقی نگذارد تا در مقابل جهانیان خودنمایی کند، هم‌زمان دستاوردهای پدرش را در نزد ملازمانش کوچک می‌شمرد.
بنا بر گفته‌های پلوتارک، از جمله خصلت‌های اسکندر تندخویی و عجولی و تبعیت از امیال آنی بود که تا حدی در تصمیماتش نمود پیدا می‌کرد. اگرچه اسکندر لجوج بود و به‌خوبی به فرمان‌های پدر گوش نمی‌سپرد، نسبت به بحث‌های مستدل روی خوش نشان می‌داد. او جنبهٔ آرام‌تری نیز داشت: تیزهوش، منطقی، و حسابگر بود. میل وافری به دانش داشت، عاشق فلسفه بود، و خورهٔ کتاب. بی‌شک این‌ها تا قسمتی به خاطر تدریس خصوصی ارسطو بود؛ اسکندر باهوش بود و درس را زود فرا می‌گرفت. ذکاوت و عقلانیت او از توانایی و موفقیت او در کسوت یک سرلشکر به‌خوبی آشکار می‌شود. او در «خوشی دادن به بدن» قید و بند زیادی داشت اما در مقابل نمی‌توانست در برابر الکل مقاومت کند.
اسکندر فاضل بود و از هنر و علم حمایت می‌کرد. اما برخلاف پدرش علاقهٔ کمی به ورزش یا بازی‌های المپیک نشان می‌داد و تنها در جستجوی آرمان‌های هومری عزت (timê) و افتخار (kudos) بود. او جذبه و ابهت فراوانی داشت، شاخصه‌هایی که از او رهبری بزرگ می‌ساخت. توانایی‌های منحصر به فرد او وقتی به خوبی آشکار می‌شود که بدانیم هیچ‌یک از سرداران اسکندر نتوانست مقدونیه را متحد سازد و امپراتوری پهناور او را پس از مرگش حفظ کند — تنها اسکندر چنین توانایی و قدرتی داشت.
در آخرین سال‌های زندگی‌اش، به‌ویژه پس از مرگ هفستیون، نشانه‌های مبنی بر جنون خودبزرگ‌بینی و پارانویا در او بروز کرد. غرور ناشی از دستاوردهای چشمگیرش به همراه اعتقاد وصف‌ناپذیرش به تقدیر و چاپلوسی‌های ملازمانش، احتمالاً در بروز این امراض مؤثر بوده‌اند. هذیان‌های خودبزرگ‌انگاری او به‌سادگی در وصیت‌نامه‌اش و نیز میلش به فتح جهان مشهود است.
به نظر می‌رسد او خود باور کرده بود که خداست یا دست‌کم به دنبال الوهیت بخشیدن به خود بود. المپیاس همواره نزد اسکندر پافشاری می‌کرد که او فرزند زئوس است، فرضیه‌ای که ظاهراً توسط غیب‌گوی آمون در واحهٔ سیوا برای اسکندر تأیید شد. از آن پس او شروع کرد که خود را فرزند زئوس-آمون بشناساند. اسکندر در دربارش رگه‌هایی از نحوهٔ لباس پوشیدن ایرانیان و دیگر سنن ایشان را اتخاذ کرد، بالاخص رسم پروسکونسیس که در میان مقدونیان مقبولیت نیافت و از انجام آن اکراه داشتند. این رفتار موجبات ناخشنودی و نارضایتی بسیاری از هم‌وطنان او را فراهم آورد. با وجود این، اسکندر فرمانروایی عملگرا بود که از مشکلات فرمانروایی بر مردمانی ناهمگون از نظر فرهنگی، باخبر بود؛ مردمانی که بسیاری از آن‌ها در کشورهایی زندگی می‌کردند که پادشاه چون خدا پرستیده می‌شد؛ بنابراین، افزون بر جنون خودبزرگ‌بینی، ممکن است این دست رفتارهای او تنها تلاشی برای استحکام بخشیدن به امپراتوری‌اش و متحد نگه داشتن مردمانش باشد.
اسکندر دو بار ازدواج کرد: با روشنک دختر وخش‌ارد، نجیب‌زادهٔ باختری و با استاتیرای دوم، شاهزادهٔ پارسی و دختر داریوش سوم، احتمالاً به دلایل سیاسی. او دو پسر داشت: اسکندر چهارم مقدونیه از روشنک و احتمالاً هراکلس مقدونی از رفیقه‌اش، بارسینه. او فرزند دیگری نیز از روشنک در راه داشت اما در بابل سقط جنین شد.
همچنین اسکندر رابطه‌ای نزدیک با دوست، سردار و محافظش، هفستیون، داشت. هفستیون پسر نجیب‌زاده‌ای مقدونی بود. مرگ هفستیون اسکندر را ویران کرد. این حادثه ممکن است در تنزل وضعیت سلامت جسمانی و روانی اسکندر در ماه‌های آخر زندگی‌اش نقش مهمی ایفا کرده باشد.
دربارهٔ گرایش جنسی اسکندر گمانه‌زنی‌ها شده و این امر به موضوعی جنجالی مبدل شده‌است. در هیچ‌یک از منابع باستان نیامده که اسکندر رابطه همجنس‌گرایانه داشته یا رابطهٔ او با هفستیون جنسی بوده‌است. با این وجود ایلیان دربارهٔ بازدید اسکندر از تروا می‌نویسد که «اسکندر مقبرهٔ آشیل و هفستیون مقبرهٔ پاتروکل را با تاج گل آراستند. دومی عزیزکردهٔ اسکندر بود، درست همان‌طور که پاتروکل عزیزکردهٔ آشیل بود». قابل توجه است که از واژهٔ یونانی باستان eromenos به معنی «عزیزکرده» لزوماً مفهوم جنسی مستفاد نمی‌گردد. این روایت در منابع اصلی زندگانی اسکندر وجود ندارد.
پلوتارک می‌گوید برخورد اسکندر نسبت به همجنس‌بازی بسیار سخت و خشن بود، به‌طوری که وقتی فیلوکسن، یکی از فرمانداران او در سرزمین‌های مجاور ساحل، برای او نامه نوشت که تاجری دو پسر برای فروش عرضه می‌کند که در زیبایی بی‌مانند هستند و اجازه می‌خواست تا آن‌ها را خریداری کرده و پیشکش اسکندر کند، اسکندر بسیار برآشفته و خشمگین شد و چندین‌بار فریاد سر داد و گفت: «فیلوکسن چه رفتار بدی با من روا داشته و چرا وقت خود را صرف کاری کرده که مایهٔ رسوایی و ملامت من می‌باشد». سپس در همان ساعت نامه نوشت و فیلوکسن را ناسزا گفت و دستور داد تاجر را با مال‌التجاره‌اش از شهر بیرون کنند.Plutarch, The Parallel Lives; The Life of Alexander, p287