پس از حائری، مدیریت حوزه عملیه قم، به دست سید صدرالدین صدر، سید محمدحجت کوه‌کمره‌ای و سید محمدتقی خوانساری بود. این سه تن، از شاگردان و مورداعتمادان حائری بودند. این سه تن توانستند با توجه به مشکلات حوزه علمیه مشهد و تعطیلی آن به جهت‌های سیاسی؛ از تعطیلی حوزه علمیه قم، جلوگیری کنند. حجت کوه‌کمره‌ای در این دوران مدرسه حجتیه را بنا کرد. سید صدرالدین صدر مسئولیت امتحانات طلاب را برعهده گرفته بود و محمدتقی خوانساری نیز این دو را در اداره هرچه بهتر حوزه علمیه کمک می‌کرد. با این وجود، اوضاع حوزه علمیه قم در این دوره، نابسمان توصیف شده‌است به طوری که تعداد طلاب از هزار نفر به نزدیک ۴۰۰ نفر تقلیل یافت. سید حسین طباطبایی بروجردی که خود از شاگردان حائری در قم بود و مدتی را در بروجرد گذرانده بود، به جهت تقدم سنی و همین‌طور جایگاه والای علمی و نفوذی که داشت؛ می‌توانست حوزه عملیه قم را که در آن زمان در تنگنای سیاسی قرار داشت؛ رهایی بخشد. از همین رو با درخواست عالمان قم، به این شهر مهاجرت کرد و در سال ۱۳۲۳، در قم ساکن شد. در "دایرةالمعارف بزرگ اسلامی" از درخواست محمدرضا پهلوی و برخی از دولتمردان از وی برای این کار، یاد کرده‌اند. در دوره حضور بروجردی در قم، حوزه علمیه قم که بیشتر، تالی حوزه علمیه نجف بود، به بزرگ‌ترین مرکز علمی شیعی در جهان اسلام مبدل شد. تعداد طلاب در این دوره را ۵۰ هزار طلبه عنوان کردند. همچنین در این برهه از تاریخ، حوزه علمیه نجف، برای اولین بار از کمک‌های مالی حوزه علمیه قم استفاده کرد. در اواخر دهه ۱۳۲۰ ه‍.ش و اوایل دهه ۱۳۳۰، حوزه علمیه قم به محلی برای طلاب سایر نقاط کشور مبدل شده بود تا جایی که جمعیت طلاب شهر را در ۱۳۲۶ ه‍.ش دو هزار نفر و در سال ۱۳۳۳، پنج هزار نفر عنوان کرده‌اند. بروجردی در دوران زعامت حوزه عملیه قم، اقداماتی را نیز در زمینه بین‌الملل انجام داد. او نمایندگانی به مدینه، کویت، پاکستان، آمریکا و اروپا ارسال کرد تا از وضع مسلمانان آنجا خبر داشته باشد. او تلاش‌هایی برای تأسیس مراکز در کشورهای دیگر کرد. تأسیس دارالتقریب در مصر و پذیرش مذهب جعفری به عنوان یک فرقه اسلامی توسط دانشگاه الازهر، از تلاش‌ها او بود.با درگذشت بروجردی، پیام تسلیت شاه ایران، به سید محسن حکیم در نجف ارسال شد. این اقدام شاه در نظر حوزه علمیه قم، خارج کردن مرجعیت از ایران تلقی شد. تصویب لایحه انجمن‌های ولایتی و ایالتی، در سال ۱۳۴۱ ه‍. ش، با این بند که شرط اسلام از شرایط انتخاب‌کنندگان و انتخاب‌شوندگان حذف شده‌است، و همین‌طور سوگند به قرآن یا هر کتاب دیگر را جایز شمرده بود، با اعتراض‌های حوزه علمیه همراه بود. حوزه علمیه قم که تا پیش از این در وقایع سیاسی، با احتیاط ورود می‌کرد، اینبار اعتراض‌های سختی نشان داد که در نهایت با تلگرافی از دولت به محمدرضا گلپایگانی، مبنی بر اینکه این لایحه اجرا نخواهد شد، اعتراض‌ها به پایان رسید. در همان سال تحریم همه‌پرسی برای لوایح شش‌گانه باعث کدورت بیشتر بین حوزه علمیه قم با دولت شد. سفر شاه به قم نیز این کدورت را رفع نکرد و بلکه با عدم حضور روحانیون در این استقبال، باعث افزایش اختلاف شد. روح‌الله خمینی که در آن دوره یکی از مدرسان حوزه علمیه قم بود، بیانیه‌هایی را علیه حکومت پهلوی منتشر کرد. خمینی در بیانیه‌ای اعلام کرد که در دوم فروردین ۱۳۴۲ که مصادف با ۲۵ شوال بود، به جهت مصادفت عید نوروز و سالروز کشته شدن جعفر صادق، ایرانیان عید نوروز ندارند. این اطلاعیه سبب شد تا نیروهای حکومتی برای سرکوب عزاداری این روز که در مدرسه فیضیه برگزار می‌شد، به این مدرسه هجوم برده و جمعی را کشته و زخمی کنند. اقدامی که با ابراز مخالفت‌هایی از قم و نجف همراه بود. با بالا گرفتن اختلاف‌های حوزه علمیه و دولت، حکومت اعلام کرد که طلاب به سربازی اجباری خواهند رفت و کسانی که کارت طلبگی نداشته باشند، باید دستگیر شوند.