کارل جانسون به‌خاطر تماسی از برادرش سوییت مبنی بر این که مادرش مرده‌است بعد از پنج سال به شهر خود، لوس سانتوس بازمی‌گردد. وقتی کارل به خانه می‌رسد توسط تیم C.R.A.S.H به رهبری افسر فرانک تنپنی و همکارانش افسر ادی پولاسکی و افسر جیمی هرناندز دستگیر می‌شود. سپس آنها کارل را متهم به قتل افسر پندلبری (در داستان بازی حضور ندارد) می‌کنند و او را مجبور می‌کنند تا برایشان کار کند. کارل به خانه برمی گردد و وقتی وارد خانه می‌شود با دیدن عکس مادرش یاد گذشته تلخ خود می‌افتد. در این هنگام بیگ اسموک یکی از دوستان او که در خانه او زندگی می‌کند به طرفش حمله می‌کند و وقتی متوجه می‌شود که او کارل است خوشحال می‌شود و با هم تصمیم می‌گیرند که قاتل مادر کارل را پیدا کنند. سپس کارل به همراه اسموک به مراسم خاکسپاری مادرش می‌رود. در این حین، کارل متوجه می‌شود که باندشان «خانواده گروو استریت» که قبلاً توسط کارل و دوستانش تأسیس شده بود، بعد از رفتن کارل از لوس سانتوس، دچار فروپاشی شده و اعضای آن از هم جدا شده‌اند و دیگر مانند قبل در شهر قدرتی ندارد و قدرت به‌دست باندهای رقیبشان یعنی بالاس و واگوس افتاده‌است. سپس کارل با کمک سوییت، رایدر و اسموک دوباره باندشان را سرپا می‌کند. بعد از مدتی اوجی لوک یکی از اعضای قدیمی باند از زندان آزاد می‌شود و از کارل می‌خواهد که او را یک شب تبدیل به یک خواننده رپ بکند و در همین حین کارل مجبور می‌شود کتاب شعرهای مد داگ که یک رپر معروف در لوس سانتوس است را بدزدد و مدیربرنامه‌های او را بکشد. سپس افسر تنپنی با کارل تماس می‌گیرد و او را مجبور می‌کند تا برایش چند مأموریت انجام دهد. در ادامه کارل از طریق دوست پسر خواهرش، سیزار ویلپاندو، متوجه می‌شود که اسموک و رایدر به او و سوییت خیانت کرده‌اند و آنها برای افسر تنپنی کار می‌کنند، همچنین مادر کارل به دستور تنپنی و اسموک توسط بالاس‌ها با ماشین سبز رنگی (Green Sabre) به قتل رسیده‌است. در همین حین سوییت، در درگیری با بالاس‌ها تیر می‌خورد و کارل به کمک او می‌رود اما کمی بعد پلیس سر می‌رسد. افسر تنپنی، سوییت را به بیمارستان زندان می‌فرستد ولی کارل را بعد از دستگیری به یک روستای دورافتاده به نام (Angel Pine) می‌فرستد تا شاهدی که قرار است علیه فسادگری تیم C.R.A.S.H در دادگاه شهادت بدهد را بکشد. سپس افسر تنپنی از یک هیپی به نام تروث موادمخدر می‌خرد و کارل را مجبور می‌کند تا پول آن را بدهد. کارل از طریق سیزار با دخترعموی او یعنی کاتالینا آشنا می‌شود و با کمک او از چند جا دزدی می‌کنند تا پول تروث را آماده کند. مدتی بعد به همراه تروث به شهر سن فیرو می‌رود و با کمک سیزار یک گاراژ در این شهر سرپا می‌کند. در ادامه کارل از طریق سیزار متوجه می‌شود که اسموک و رایدر با یک باند قاچاقچی موادمخدر در سن فیرو در تجارت مواد شریک شده‌اند. کارل با کمک سیزار و دوستش وو زی مو رد یکی از اعضای باند به نام جیزی‌بی را می‌زد که صاحب بزرگ‌ترین کلوپ شبانه در سن فیرو است و سعی می‌کند برایش کار کند تا اعتمادش را جلب کند. سپس کارل با سردسته باند یعنی تی‌بون مندز آشنا می‌شود و متوجه می‌شود که شریکش مایک تورینو در خطر افتاده‌است و به او کمک می‌کند تا مایک را نجات دهد. در ادامه کارل متوجه می‌شود که رایدر برای معامله می‌خواهد به سن فیرو بیاید. سپس کارل جیزی را می‌کشد و با استفاده از تلفن او مکان معامله را پیدا می‌کند و با کمک وو زی به آنجا حمله می‌کند و رایدر و تی‌بون را می‌کشد اما موفق به کشتن مایک نمی‌شود. در ادامه کارل با کمک وو زی کارخانه تولید موادمخدر اسموک را نابود می‌کند. همه چیز به خوبی پیش می‌رود تا اینکه یک روز کارل تماسی از یک فرد ناشناس دریافت می‌کند. آن فرد ناشناس به کارل می‌گوید که اطلاعاتی دربارهٔ برادرش در زندان دارد که اگر قبول کند تا برایش کار کند، برادرش را به زودی از زندان آزاد خواهد کرد، در غیر این صورت برادرش را می‌کشد. کارل وقتی پیش آن فرد ناشناس می‌رود متوجه می‌شود مایک تورینو صاحب آن صدای ناشناس است. مایک تورینو در واقع یک مأمور دولتی بوده که برای جاسوسی با تی‌بون شریک شده بود. مایک تورینو در ازای آزادی برادر کارل، از او می‌خواهد تا در انجام چند کار به او کمک کند. بعد از انجام مأموریت‌های مایک تورینو کارل از طرف وو زی پیشنهادی دریافت می‌کند. وو زی به کارل می‌گوید که در شهر لاس ونتوراس یک کازینو به نام کازینو چهار اژدها تأسیس کرده که مافیا چوب لا چرخش گذاشته و نمی‌گذارد به تجارتش ادامه دهد و از کارل می‌خواهد به او کمک کند تا از کازینو مافیا سرقت کند، درعوض به او بخشی از کازینو را می‌دهد. کارل هم به شهر لاس ونتوراس می‌رود و به وو زی کمک می‌کند. کارل از طریق تروث با پاول، مکر و کن رزنبرگ آشنا می‌شود که کازینو مافیا را اداره می‌کنند. سپس برای آنها کار می‌کند تا اعتمادشان را جلب کند. اما کارل متوجه می‌شود که آنها به اجبار مافیا کازینو را اداره می‌کنند. در همین حین کارل با کمک وو زی مقدمات سرقت را آماده می‌کند. سپس سالواتوره لئونه رئیس کازینو مافیا از شهر لیبرتی سیتی به لاس ونتوراس میآید تا دشمنانش را نابود کند. کارل هم از فرصت استفاده می‌کند و با کار کردن برای سالواتوره اعتماد او را جلب می‌کند. در همین حین افسر تنپنی هم کارل را مجبور می‌کند تا برایش چند مأموریت انجام دهد. سپس افسر تنپنی کارل را به یک روستا متروکه می‌کشاند و در آنجا به افسر پولاسکی دستور می‌دهد کارل و افسر هرناندز را بکشد و خودش هم از آنجا می‌رود. اما افسر پولاسکی موفق نمی‌شود کارل را بکشد و سعی می‌کند فرار کند که کارل او را می‌کشد. در ادامه کارل با مدداگ روبرو می‌شود که می‌خواهد خودش را از بالای ساختمان پرت کند. اما موفق نمی‌شود و کارل او را نجات می‌دهد و به کمپ ترک اعتیاد می‌برد. سپس کارل متوجه می‌شود که سالواتوره از لاس ونتوراس خارج شده و بعد از خارج کردن کن رزنبرگ و دوستانش با کمک وو زی و دوستان دیگرش از کازینو مافیا سرقت می‌کنند. در ادامه مدداگ از کمپ اعتیاد در میآید و کارل متوجه می‌شود که کاخ مدداگ را یک قاچاقچی موادمخدر به نام بیگ پاپا تصرف کرده و کارل به همراه مدداگ بعد از مدت‌ها به لوس سانتوس برمی‌گرددند و کارل با کمک وو زی کاخ مدداگ را پس می‌گیرد و بیگ پاپا را می‌کشد. سپس مایک تورینو با کارل تماس می‌گیرد و بعد از اینکه کارل پیش مایک تورینو می‌رود متوجه می‌شود برادرش از زندان آزاد شده‌است. پس از آزادی سوییت، کارل و سوییت متوجه می‌شوند که در مدتی که سوییت در زندان بوده خانواده گروو استریت دوباره ضعیف شده و در حال فروپاشی است. پس با کمک همدیگر تصمیم می‌گیرند تا مبارزه کنند و قدرت را به خانواده گروو استریت برگردانند. بعد از تلاش‌های این دو برادر و قدرتمند شدن دوباره خانواده گروو استریت، سوییت مخفیگاه اسموک را پیدا می‌کند و به همراه کارل به سراغ او می‌روند. اما کارل سوییت را متقاعد می‌کند و به تنهایی به سراغ اسموک می‌رود و او را می‌کشد. سپس افسر تنپنی به سراغ کارل میآید و او را مجبور می‌کند پول‌های اسموک را در کیف بگذارد و به او بدهد. سپس افسر تنپنی با یک ماشین آتش‌نشانی تصمیم می‌گیرد از شهر فرار کند و سوییت هم از نرده ماشین آویزان می‌شود تا او نتواند فرار کند. کارل هم افسر تنپنی را تعقیب می‌کند و در نهایت سوییت را نجات می‌دهد و افسر تنپنی هم تعادلش را از دست می‌دهد و از پل گروو استریت سقوط می‌کند و می‌میرد.