کارل جانسون فردی آفریقایی-آمریکایی زاده لوس سانتوس می‌باشد. در سال ۱۹۸۷ یعنی ۵ سال قبل از اتفاقات بازی، برادر کارل به نام برایان جانسون توسط بالاس‌ها به قتل می‌رسد. کارل در قسمتی از بازی می‌گوید که می‌توانسته به برایان کمک کند اما به علت شرایطی خاص از این کار سر باز زده‌است و اکنون خود را مقصر مرگ برادرش می‌داند. او زندگی گانگستری خود را کنار گذاشته و به لیبرتی سیتی می‌رود و در آنجا برای پسر سالواتور لیونی (سردسته مافیا) که «جویی لیوینی» نام داشت کار می‌کند. ۵ سال پس از این اتفاق، برادرش به سی‌جی زنگ می‌زند و خبر مرگ مادرش را به او می‌دهد و سی‌جی نیز برای مراسم تدفین مادرش به لس سانتوس بازمی‌گردد. او چمدانش را در فرودگاه تحویل می‌گیرد و سوار یک تاکسی می‌شود تا به گروو استریت (Grove Street) برگردد. زمانی که تاکسی نزدیک گروو استریت می‌شود، ماشین پلیسی از پشت به تاکسی فرمان ایست می‌دهد. سپس سه پلیس با نام‌های فرانک تنپنی، ادی پولاسکی و جیمی هرناندز از کارل می‌خواهند تا پیاده شود و بعد او را دستگیر می‌کنند. سپس به او اتهام قتل افسر پلیسی را می‌زنند و از او می‌خواهند تا از شهر خارج نشود و او را تهدید می‌کنند که اگر می‌خواهی زنده بمانی باید برای ما کار کنی و سپس او را در منطقه بالاس‌ها رها می‌کنند. او سپس با دوچرخه‌ای به خانه خود می‌رود و با بیگ اسموک که یکی از دوست‌های دوران بچگی اوست، به مراسم ختم می‌روند. مراسم ختم تمام شده‌است و سی‌جی دیر می‌رسد. در آنجا برادرش سوئیت، خواهرش کِندِل و دوست دوران بچگی‌اش رایدر را می‌بیند. در طول بازی کارل با کمک سوئیت، رایدر و بیگ اسموک منطقه‌ها را پس می‌گیرند و کمک می‌کنند تا گروه دوباره به حال سابق برگردد و گروو استریت را گسترش می‌دهد و در همین حین او مجبور است برای تنپنی و افرادش نیز کار کند تا خود و خانواده‌اش در امان باشند. او به همراه بیگ اسموک و رایدر و سوئیت به دنبال اوجی لوک (OG Loc) می‌روند که یکی از افراد گروو استریت است. او می‌گوید که دیگر نمی‌خواهد در گنگ باشد و می‌خواهد رپر شود و از سی‌جی می‌خواهد تا مدیر برنامه مد داگ (رپر معروف لوس سانتوس) را بکشد و سپس دفترچه رپ مد داگ را برایش بدزدد. سی جی و رایدر به سراغ بی داپ (B Dup) و بیگ بر (Big Bear) می‌روند تا آنها را به تیم بازگرداند اما می‌بینند که آنها معتاد شده‌اند و بی داپ به بیگ بر زور می‌گوید و او را مجبور می‌کند تا خانه او را تمیز کند. در همین حین سی‌جی با فردی با نام سزار ویلپاندو آشنا می‌شود که در اصل دوست پسر کندل است. سی‌جی اول با او رابطه خوبی ندارد اما کم‌کم با او دوست می‌شود تا این که روزی، سوئیت تصمیم می‌گیرد تا به همراه بچه محل‌هایش کار بالاس را تمام کند. سی‌جی نیز قرار بود به کمک او برود اما در همین حین، سزار به او زنگ می‌زند و از کارل می‌خواهد تا برای دیدن چیزی مهم به زیر پل لوس سانتوس بیاید. کارل قبول می‌کند و در همین حین می‌بیند که بیگ اسموک و رایدر به او خیانت کرده‌اند و با تنپنی و چند بالاس در حال معامله هستند و ماشینی که با آن، مادر سی‌جی به قتل رسیده‌است (Green Sabre) نیز در کنار آنها است. او حالا می‌فهمد که چه کسانی مادرش را کشته‌اند و از سزار تشکر می‌کند. او می‌فهمد که به برادرش، سوئیت خیانت شده و او اکنون درون تله است. او سریع به کمک او می‌رود و با کمک بچه محلی‌هایش، بالاس‌ها را می‌کشند اما سوئیت تیر می‌خورد و به شدت زخمی می‌شود. کارل به او می‌گوید که رایدر و بیگ اسموک به او خیانت کرده‌اند. سپس پلیس‌ها سر می‌رسند، افراد گروه متواری شده و سی‌جی دستگیر می‌شود و در بیرون از شهر توسط تنپنی و همکارانش رها می‌شود. او در این حین برای تنپنی کار می‌کند. سپس به سزار زنگ می‌زند و از او می‌خواهد تا خواهرش را به جایی امن ببرد. سوئیت به بیمارستان زندان می‌رود و سپس زندانی می‌شود. او با تروت (The Truth) که پیرمردی با رفتارهای عجیب است آشنا می‌شود. سپس سزار به او زنگ می‌زند و می‌گوید کاتالینا (دختر عموی سزار) در بلوبری خانه‌ای دارد و می‌تواند به سی‌جی کمک کند تا پول در بیاورد. سی‌جی نیز به همراه کاتالینا از چند محل دزدی می‌کنند و سپس کاتالینا به سی‌جی می‌گوید که عاشق اوست اما طولی نمی‌انجامد که کاتالینا با دوست پسر جدیدش آشنا می‌شود و از سی‌جی جدا می‌شود. سی‌جی نیز با فردی به نام ووزی آشنا می‌شود. ووزی، تاجری است که در سن فیرو کارهای تجارتی انجام می‌دهد. کارل سپس با پولی که از دزدی‌ها بدست آورده، گاراژی در سن فیرو را خریداری می‌کند. تروت به او کمک می‌کند تا افرادی را برای کار در گاراژ پیدا کند و سپس به کارل خبر می‌دهد که تنپنی و پولاسکی و هرناندز همان کسانی‌اند که پلیسی به نام افسر پندلبری را کشته‌اند (در ابتدای بازی، تنپنی به کارل اتهام کشتن این افسر را می‌زند). او سپس متوجه می‌شود که رایدر عضو گروهی به نام لوکو است که کارهای خلاف و تولید مواد مخدر انجام می‌دهند. اعضای اصلی این گروه جیزی، تیبون مندز، رایدر و مایک تورینو هستند که گاهی با بیگ اسموک که در سن فیرو یک کارخانه مواد دارد، همکاری می‌کنند. کارل در ابتدا به صورت فرد نفوذی به این گروه وارد شده و سپس تمام اعضای این گروه را می‌کشد. در همین حین در روزهای خاصی از بازی، سیزر به او زنگ می‌زند و خبر می‌دهد، فردی که برای بیگ اسموک کار می‌کند، از لوس سانتوس مواد مخدر به سن فیرو وارد می‌کند و سی‌جی نیز می‌تواند او را بکشد یا به سزار جواب منفی بدهد (در داستان اصلی بازی نقش ندارد و انتخابی است). اگر شما درخواست وی را قبول کنید باید مسافتی طولانی را رانندگی کنید تا او را بکشید و گاهی می‌بینید که بچه محل‌هایتان برای بیگ اسموک مواد جابجا می‌کنند و پس از فروپاشی گروو استریت به قاچاق مواد مشغول‌اند. زیرو، از افرادی که در گاراژ کارل به عنوان کاربلد الکترونیکی کار می‌کند به او زنگ می‌زند و می‌گوید که صاحب مغازه‌اش می‌خواهد او را بیرون کند و از شما کمک می‌خواهد. سی‌جی می‌تواند مغازه اد را بخرد و به او کمک کند تا مغازه‌اش را پس بگیرد (انجام این مأموریت‌ها در داستان اصلی نقشی ندارند اما در صد درصد کردن بازی نقش دارند). سپس ووزی به سی‌جی زنگ می‌زند و با سی‌جی تجارتی در سن فیرو را شروع می‌کنند. او در همین حین با کمک سیزر و بقیه، گاراژشان را رونق می‌دهند و سپس کارل می‌تواند به صورت اختیاری به مدرسه رانندگی برود و یک نمایشگاه ماشین بخرد. کندل نیز به او پیشنهاد می‌دهد که مکان‌هایی خراب را بخرند، آن را درست کنند و سپس بفروشند و از سی‌جی می‌خواهد تا این کار را به او بسپارد.