او کشتی کج حرفه‌ای را در چند لیگ سطح پایین‌تر و سپس مکزیک و ژاپن در سال ۱۹۸۹ شروع کرد. در این مدت او توانست عنوان‌های سبک‌وزن HHW، عنوان اصلی لیگ MNW (مکزیک)، عنوان تگ تیم WWA، سبک‌وزن WWA سه بار، عنوان اصلی بیگ MNT (مکزیک) را از آن خود کند. سپس به لیگ ECW رفت و بعد از فعالیت در آن جا سرانجام در سال ۱۹۹۶ به یکی از دو لیگ بزرگ در آن زمان یعنی WCW راه پیدا کرد. در ابتدای کارش در ۱۶ ژوئن اولین حضورش را در گریت بش انجام داد و در مقابل دین مالنکو شکست خورد و نتوانست عنوان سبک‌وزن را از آن خود کند؛ ولی در ۸ ژوئیه با شکست دین مالنکو درماندی نایترو توانست برای اولین بار در WCW عنوان سبک‌وزن را از آن خود کند. ۲۷ اکتبر دین مالنکو با شکست دادن ری مستریو عنوان را پس گرفت. ۲۸ مارس ۱۹۹۹ (۸ فروردین ۱۳۷۸) درماندی نایترو ری میستریو به همراه بیلی کیدمن با شکست کریس بنوا و دین مالنکو توانستند که عنوان تگ تیم را به دست بگیرند و در ۹ مه (۱۹ اردیبهشت) به پری ساترن و ریون باختند. ۱۸ اکتبر (۲۶ مهر) درماندی نایترو ری میستریو به همراه کنان بار دیگر عنوان تگ تیم رو به دست آورد و در ۲۴ اکتبر (۲ آبان) به بوکرتی و استیوی باختند. ۱۴ اوت ۲۰۰۰ (۲۴ مرداد ۱۳۷۹) ری میستریو این بار به همراه یوونتود درماندی نایترو با شکست ومپایرو و گریت موتا بار دیگر عنوان تگ تیم را به دست آورد. ۲۶ مارس ۲۰۰۱ (۶ فروردین ۱۳۸۰) هم ری مستریو به همراه بیلی کید من با شکست کید رومئو و اسکیپر عنوان تگ تیم سبک‌وزن رو به دست آورد. بعد از منحل شدن WCW ری میستریو به WWF و به اسمک داون آمد. ۱۰ اکتبر ۲۰۰۲ (۱۸ مهر ۱۳۸۱) اولین قهرمانی ری مستریو در دبلیودبلیوئی WWE بود. او به همراه اج با شکست براک لزنر و تجیری قهرمان تگ تیم اسمکداون شد؛ ولی در نو مرسی ۲۰۰۲ آهن‌ها را از بنوا و انگل باختند؛ ولی در ۷ نوامبر توانستند انتقام بگیرن و بار دیگر قهرمانی را بردند؛ ولی باز هم در سوروایور سریز ۲۰۰۲ در یک مسابقهٔ سه تیمه در مقابل ادی و چاوو، انگل و بنوا عنوان رو به گرروها باختند. ۵ ژوئن ۲۰۰۳ (۱۵ خرداد ۱۳۸۲) ری میستریو با شکست مت هاردی توانست عنوان سبک‌وزن را ببرد؛ ولی مدتی بعد سپتامبر تجیری عنوان رو از ری مستریو برد. در اولین مسابقهٔ دبلیودبلیوئی WWE در ۱ ژانویه ۲۰۰۴ (۱۱ دی ۱۳۸۲) ری مستریو با شکست تجیری بار دیگر قهرمان سبک‌وزن شد. در نو وی اوت تاریخ ۱۵ فوریه ۲۰۰۴ چاوو گررو با کمک پدرش توانست قهرمانی را از ری مستریو بگیرد در اصل اختلاف آن‌ها سر ادی بود، چاوو با ادی بد بود و ادی رو زده بود، ری هم عصبانی شد و چاوو رو زد و درگیری به نو وی اوت رسید. ری همیشه ادی رو دوست داشت. در رستل منیا ۲۰ تاریخ ۱۴ مارس ری مستریو با شکست چاوو بار دیگر قهرمان سبک‌وزن شد. در ۲۹ مارس در اسمکداون اسایک دادلی با کمک دادلی‌ها قهرمانی را از ری مستریو گرفت. تاریخ ۹ دسامبر ۲۰۰۴ ری مستریو و راب ون دم با شکست تجیری و رنه دوپره توانستند قهرمان تگ تیم بشوند؛ ولی در ۱۳ ژانویه برادران باشام با شکست ری مستریو و راب ون دم در یک مسابقهٔ چهار تیمه که ادی و بوکرتی و لوترو مارک جیندراک هم بودند قهرمانی را از ری مستریو و راب ون دم گرفتند؛ ولی در نو وی اوت ادی و ری مستریو با هم تگ تیم شدند و توانستند قهرمانی را ببرند؛ ولی در کارلیتو کابانا تاریخ ۱۴ آوریل ری مستریو که مهمان کارلیتو بود MNM آمدند و ری مستریو را زدند؛ ولی ادی به کمک ری مستریو نیامده بود و از ری مستریو عذر خواهی کرد و گفت که من در استادیوم نبودم. یه سری مشکلاتی هم این وسط پیش‌آمد که کمی بین ری مستریو و ادی اختلاف پیش‌آمد. سر انجام MNM با تقلب ملینا و شکست ری و ادی در اسمکداون تاریخ تاریخ ۲۱ آوریل قهرمانی را از آهن‌ها گرفتند. بعد از بازی ادی آمد و ری مستریو را کتک زد چون ری مستریو پین فال شده بود؛ ولی آن‌ها هفتهٔ بعد خواستند که دوباره قهرمانی را ببرند؛ ولی باز هم ملینا تقلب کرد و آن‌ها دوباره باختند. باز هم ری مستریو از ادی کتک خورد و سرانجام اختلاف‌های ادی و ری میستریو آغاز شد و تا ماه‌ها ادامه داشت. در رسلمنیا ۲۱ ری مستریو توانست ادی را ببرد. سپس ادی بی خیال ری میستریو شد. با این حال وقتی ادی مرد، ری میستریو کسی بود که از همه بیشتر برای او اشک ریخت. هنوز هم ری با بازو بند یا تی شرت ادی می‌آمد و حتی پیش‌آمد که چند بار برای ورود ری میستریو آهنگ ادی رو زدن یا ادی برای پیروز از فراگ اسپلش ادی استفاده کرد یا ادای ادی را درمی‌آورد. در رویال رامبل سال ۲۰۰۶ ری مستریو به عنوان نفر دوم وارد شد و توانست مسابقه را ببرد و تا حال بیشترین رکورد را بزند و بتواند یک قهرمانی رو برای رسلمنیا ۲۲ انتخاب کند. ری میستریو حتی پیروزی خودش را هم به ادی تقدیم کرد؛ ولی هفتهٔ بعد رندی اورتن که نفر ۳۰ وارد شده بود و آخرین نفر توسط ری میستریو بیرون افتاد آمد و در مورد ادی حرف زد و ادی رو مسخره کرد. ری میستریو هم عصبانی شد و او را زد. سرانجام کار ان‌ها به نو وی اوت کشید و قرار شد برنده بازی قهرمانی رسل منیا را ببرد. در آن بازی رندی هم با تقلب توانست کار ری مستریو را تمام کند. بزرگترین افتخار او هم گرفتن کمربند سنگین‌وزن جهان در سال ۲۰۰۶ از کرت انگل بود. سپس در رسلمنیا ۲۲ ری مستریو توانست قهرمان جدید کمربند سنگین‌وزن جهان شود. در جاجمنت دی هم JBL را با فراگ اسپلش حرکت نهایی ادی بازی را برد. ری در ECW هم با سابو بازی کرد که آن بازی ناتمام باقی ماند.