薬物相互作用

薬物相互作用（やくぶつそうごさよう、）は、血中に複数種類の薬物が存在することにより、薬物の作用に対して影響を与えることである。薬物相互作用により薬物の作用が増強する場合や減弱化する場合、新たな副作用が生じる場合がある。薬物相互作用は一般に薬物動態学的相互作用と薬力学的相互作用に分類される。また、食品なども薬物の作用に影響を及ぼすこと（合食禁）があり、これらも薬物相互作用の一種である。なお、単に体外で薬物同士を混合した場合にその形状が変化する現象は薬物配合変化と称され、薬物相互作用とは区別される。
薬物動態学的相互作用.
薬物の体内動態は吸収、分布、代謝、排泄の段階から成ると考えられている。薬物動態学的相互作用 (英:Pharmacokinetic Drug Interaction) とはこれらの過程に影響を及ぼし作用部位における薬物濃度の変化を生じさせる形式の相互作用である。
吸収過程.
吸収とは血中に薬物が取り込まれる過程を指しており、小腸を始め、胃や大腸、皮膚、目、鼻等において生じる。
分布過程.
分布過程に影響を与える因子として血中タンパク質との結合がある。タンパク質との結合自体は特に異常なことではなく、酸性薬物はアルブミンに、塩基性薬物はα1-酸性糖タンパク質に結合する。アルブミン上には薬物結合部位が存在し、サイト1（ワルファリンサイト）、サイト2（ジアゼパムサイト）、サイト3（ジギトキシンサイト）がある。これらの部位にはそれぞれ複数種の薬物が結合しうるため、同一部位に結合する薬物、特にタンパク質との結合率が高い薬物同士を併用した際に競合が起こり、しばしば問題となることがある。これにより薬物のタンパク質結合率が変動し、タンパク質と結合していない遊離型薬物が増加する。遊離型と結合型の内、薬効を示すのは遊離型であり、遊離型の増加は薬効にも変化をもたらす。
代謝過程.
薬物は体内に取り込まれた後に水溶性の高い化合物に代謝されて薬効を失う。その反応には薬物代謝酵素が関与しており、薬物代謝は第1相反応と第2相反応に分けられる。第1相反応ではシトクロムP450などの酵素により酸化や水酸化、加水分解などの化学的変換を受けて極性が増す。一方、第2相はUDP-グルクロン酸転移酵素などによる抱合反応を受けてよりさらに水溶性が増加し、尿中排泄を受けやすくなる。多くの薬物がシトクロムP450による代謝を受けるため、代謝過程の相互作用の中ではシトクロムP450を介したものがほとんどである。シトクロムP450には多くの種類が存在するが、中でもCYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6及びCYP3A4の5種類で95%以上の酸化反応を担っている。
シトクロムP450の阻害.
複数の薬物間で代謝酵素を共有することにより酵素の競合が生じることから相互作用の原因となることがある。シトクロムP450の中でもCYP3A4で代謝される薬物がもっとも多いことから必然的に相互作用も多くなる。CYP3A4で代謝される薬物としてシクロスポリンやマクロライド系抗生物質、トリアゾラム、カルシウム拮抗薬、抗てんかん薬のカルバマゼピン等が挙げられる。さらにこれらの薬物の中でも酵素に対する親和性が高いものと低いものがあり、競合となった際には親和性が低いものが代謝阻害を受け、血中濃度が上昇することになるため、これらを併用する際には注意が必要である。一方、CYPによる代謝で活性代謝物に変換されるプロドラッグの場合には逆に薬効が減弱する。
また、薬物等によりシトクロムP450の働きが阻害されることもある。例えばアゾール系抗真菌薬のイトラコナゾールやHIVプロテアーゼ阻害薬のリトナビルなどの薬物によってCYP3A4は阻害されることが知られている。
加えて、シトクロムP450の活性中心に存在する鉄にアゾール系抗真菌薬やH2受容体拮抗薬のシメチジンなどが配位結合することで、シトクロムP450が失活し、基質薬物の薬効が強まることがある。イミダゾール環やトリアゾール環、ヒドラジノ基などの化学構造を有する薬物で生じやすい。マクロライド系抗生剤のエリスロマイシンやクラリスロマイシンではその代謝物が鉄に結合する。
グレープフルーツジュースは約85種類の薬と薬物相互作用を起こし、うち約半分の薬では他のフルーツジュースとは異なり重篤な副作用を起こし命にかかわる場合がある。
シトクロムP450の誘導.
CYP分子の発現誘導により基質薬物の薬効が減弱する場合がある。気管支喘息治療薬テオフィリンの薬効が喫煙により減弱することは有名であるが、これはテオフィリンの代謝酵素であるCYP1A2が誘導され、テオフィリンの血中濃度が減少することによるものである。前述の通り、健康食品のセント・ジョーンズ・ワートはCYP3A4の誘導を引き起こすため、同様に相互作用の原因となる。
排泄過程.
排泄過程においては尿細管分泌・再吸収での相互作用が多い。
薬力学的相互作用.
薬力学的相互作用においては薬物の血中濃度変化は生じず、ADME〔吸収 (Absorption)、分布(Distribution)、代謝 (Metabolism)、排泄 (Excretion) の英語表記の頭文字からなる略語〕とは全く異なる機序でその薬物の作用を増強あるいは減弱させ、有効血中濃度域を変化させる。例えばワルファリンとビタミンK製剤を併用することによりワルファリンの作用が減弱化するような場合である。
作用点が同一の場合.
同一の作用部位に働く薬物を併用することで薬効の強さが変動する。同じ受容体に作用するアゴニストと併用した場合、例えば共にβ受容体作動薬であるサルブタモールとプロカテロールを併用した場合にはその作用は協力的に働き、薬効が増強する。一方、β受容体作動薬に同受容体の拮抗薬（例: プロプラノロール）を併用するとこれらの薬物同士が作用部位で競合的に拮抗し、薬効は減弱する。
作用点が異なる場合.
作用点が異なる薬剤同士を併用した場合にも同じく薬効に影響を及ぼす。カルシウム拮抗薬であるアムロジピンとα受容体拮抗薬であるプラゾシンを併用するとそれぞれの作用が協力的に働き、血管をより強く拡張する。一方、作用点は異なるが、相反する薬効を示す薬剤を投与した場合、例えばアセチルコリンとパパベリンの併用を行った場合に非競合的に拮抗し、アセチルコリンの薬効は減弱する。