title: Андрогеновый рецептор

text: Первый экзон "AR" содержит несколько участков с повторяющимися последовательностями. Наиболее примечательный из таких повторов начинается с кодона 58 и состоит из 21 ± 2 повтора триплета CAG, поскольку при именно в нём чаще происходит увеличение количества CAG-повторов. Повторы CAG эволюционно консервативны: у крыс и мышей имеются короткие участки CAG-повторов, соответствующие аналогичному участку гена "AR" человека, который кодирует полиглутаминовый участок андрогенового рецептора, начинающийся с позиции 57. Регион с повторами CAG имеется и в генах "AR" приматов, причём его длина тем меньше, чем вид более далёк от человека. Как и у других генов, имеющих участки CAG-повторов, длина этого участка у "AR" широко варьирует из-за ДНК-полимеразы на матрице, поэтому общее число реплицированных триплетов CAG может различаться. Число CAG-повторов варьирует от 14 до 35 и может быть связано с этнической и расовой принадлежностью. Длина полиглутаминового участка AR, кодируемого CAG-повторами, может влиять на активность рецептора и оказывать влияние на риск развития рака предстательной железы.


title: Андрогеновый рецептор

text: Транскрипция гена "AR" зависит от типа клеток, а в некоторых тканях — и от возраста. Более того, уровень мРНК "AR" регулируется андрогенами и другими стероидными гормонами. Промотор гена "AR" не имеет типичных ТАТА- и СААТ-боксов. В отличие от большинства генов, лишённых ТАТА-бокса, 5'-нетранслируемая область "AR" содержит GC-обогащённые последовательности, которые связываются с транскрипционным фактором Sp1. Кроме Sp1, положительно экспрессию "AR" регулируют такие белки, как CREB и C-myc, а отрицательно — транскрипционный фактор NF-κB и конститутивно активный фактор . Ген "AR" может транскрибироваться по крайней мере с двух разных промоторов, активность которых зависит от типа клеток. Исследования промотора "AR" крысы показали наличие множества сайтов связывания с различными коактиваторами транскрипции. AR экспрессируется в самых различных тканях, не имеющих отношения к первичным и вторичным половым органам, что согласуется с его многогранными эффектами. Действительно, сложно найти ткань, в которой не экспрессировалось хотя бы небольшое количество AR (исключение составляет селезёнка). В печени крысы была выявлена также зависимость уровня экспрессии AR от возраста, что обусловлено связыванием различных транскрипционных факторами со специфическими последовательностями-мишенями в промоторе AR.


title: Андрогеновый рецептор

text: У крысы промотор "AR" содержит ДНК, служащие сайтами связывания для андрогенового рецептора, глюкокортикоидного рецептора и прогестеронового рецептора. В связи с этим существует отрицательная обратная связь, регулирующая транскрипцию AR посредством самого AR. Кастрация приводит к увеличению уровня мРНК "AR", однако этот эффект устраняется при приёме андрогенов. Экспрессия AR у крысы отрицательно регулируется андрогенами и гонадотропином фолликулостимулирующим гормоном, причём эта регуляция может быть опосредована циклическим АМФ, для которого в промоторе "AR" имеется элемент отклика.


title: Андрогеновый рецептор

text: Консервативность некоторых сегментов гена "AR" в ходе эволюции отражает критическое значение этих сегментов для функционирования молекулы рецептора. Наиболее консервативный участок — DBD, который практически неизменен в ряду от лягушки "Xenopus" до человека; кроме того, высокую консервативность демонстрируют лиганд-связывающий домен (LBD) и шарнир () участок. Поскольку AR у различных организмов связываются с очень близкими по строению лигандами, консервативные кодоны 12—43 LBD соответствуют лиганд-связывающему участку. Мутации, затрагивающие LBD, приводят к синдрому нечувствительности к андрогенам, проявляющемуся у широкого ряда видов позвоночных, от лягушек до человека. Кроме того, шарнирный участок, в частности, его N-концевой домен, также высококонсервативен — от лягушек до грызунов. В NTD, кодируемым первым экзоном, начиная с 539 кодона, не наблюдается практически никакой консервативности от грызунов до человека. Однако, анализ последовательностей на участках от кодона 1 до 53 и от кодона 360 до 429 показал, что они кодируют участок белка, консервативный среди различных организмов. Эти участки важны для димеризации AR, и их консервативность отражает функциональное сходство AR у всех приматов.


title: Андрогеновый рецептор

text: Две различные изоформы андрогенового рецептора — AR-A и AR-B — впервые были описаны у человека в фибробластах кожи половых органов. AR-A имеет массу 87 кДа и имеет укороченный, по сравнению с изоформой AR-B (110 кДа), N-концевой домен. В остальном эти изоформы идентичны. Предполагается, что трансляция AR-A начинается с первого внутреннего остатка метионина (Met-188) на том же транскрипте, с которого транслируется полная форма AR-B. Обе изоформы экспрессируются в различных тканей как зародышей, так и взрослых людей (и мужчин, и женщин), однако наиболее обильная экспрессия наблюдается в репродуктивных тканей. Соотношение AR-B:AR-A варьирует в разных тканях и различно на разных стадиях развития. В теменной кости развивающегося плода уровень AR-B относительно низок, в то время как AR-A там не было обнаружено вообще. В человеческих остеобластах были обнаружены обе изоформы. Неизвестно, могут ли эти изоформы участвовать в различных сигнальных путях у людей, но, по-видимому, их функции всё же различаются.


title: Андрогеновый рецептор

text: У других позвоночных также было обнаружено несколько изоформ AR. В гортани лягушки "Xenopus laevis" были описаны две различные изоформы AR, различающиеся N-концевым доменом (AR α и AR β). Экспрессия AR β связана с пролиферацией и дифференцировкой гортанных мышц у молодых особей и хрящей у самцов, в то время как экспрессия AR α сохраняется на протяжении последующих стадий развития. Две различные формы AR (AR1 и AR2) были также обнаружены у рыбы "". У этой рыбы две изоформы AR различаются сродством связывания с агонистами, физическими свойствами и распределением по тканям. AR1 экспрессируется в основном в мозге, AR2 — в мозге, яичниках и семенниках. AR2 имеет высокое сродство к большому спектру андрогенов, в то время как AR2 может связываться лишь с тестостероном. Эти данные указывают на то, что у "X. laevis" и "M. undulatus" две различные формы андрогеновых рецепторов выполняют различные функции в тканях-мишенях.


title: Андрогеновый рецептор

text: Как и другие ядерные рецепторы, андрогеновый рецептор состоит из С-концевого α-спирального глобулярного домена, отвечающего за связывание с лигандом и димеризацию, который через шарнирный участок связан со вторым α-спиральным глобулярным доменом, отвечающим за специфичное связывание с ДНК и димеризацию, и пластичного N-концевого домена с вариабельной структурой, который в некоторых случаях участвует в регуляции транскрипции. N-концевой домен, который содержит функциональный участок активации 1 (AF-1) между остатками 101—370, необходимый для полной лиганд-активируемой транскрипционной активности, функциональный участок активации 5 (AF-5) между остатками 360—485, ответственный за конститутивную активность (активность без связанного лиганда) и поверхность димеризации, включающую остатки 1—36 (содержащие мотив FXXLF, где F — фенилаланин, L — лейцин, а Х — любой аминокислотный остаток) и 370—494 (обе эти поверхности взаимодействуют с LBD во внутримолекулярном взаимодействии типа «голова к хвосту»). Шарнирный участок содержит лиганд-зависимый сигнал ядерной локализации. Лиганд-связывающий домен (LBD) содержит функциональный участок активации 2 (AF-2), ответственный за агонист-индуцированную активность (активность в присутствии связанного агониста). AF-2 связывается либо внутримолекулярно с N-концевым мотивом FXXFL, либо с белками-коактиваторами (содержащими мотивы LXXLL или, предпочтительнее, FXXFL). Кроме того, в LBD находится лиганд-зависимый .


title: Андрогеновый рецептор

text: N-Концевой домен андрогенового рецептора (NTD) кодируется экзоном 1 и содержит два основных функциональных участка активации транскрипции и несколько структурных субдоменов. Как и у других рецепторов стероидных гормонов, NTD AR от природы не имеет упорядоченной структуры и существует в виде множества различных конформационных вариантов. Его структура представляет собой , которая способная формировать спиральные участки. Среди его 539 аминокислот находятся два независимых функциональных активационных участка: AF-1 (расположенный между остатками 103—372), который необходим для трансактивации полной формы AR, и AF-5 (расположенный между остатками 362—486), который нужен для трансактивации конститутивно активный AR, лишённых лиганд-связывающего домена (LBD). В настоящее время известно, что AF-5 взаимодействует с обогащёнными глутамином доменами кофакторов семейства р160, например, SRC-1 и / (подробнее о взаимодействиях AR с другими белками см.).


title: Андрогеновый рецептор

text: Другой функцией NTD AR является его связывание с LBD, расположенном на C-конце (N/C-взаимодействие). Для связывания с LBD необходимы следующие участки NTD: первые 36 аминокислот и аминокислоты 372—495. Гормонзависимое взаимодействие NTD с LBD может играть роль в стабилизации димера AR и стабилизации комплекса лиганд-рецептор, замедляя скорость диссоциации лиганда и уменьшая деградацию рецептора. Агонисты, такие как тестостерон и дигидростерон, но не антагонисты (например, гидроксифлутамид и бикалутамид) индуцируют N/C-взаимодействие в полной форме AR. Методом флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET) было показано, что внутримолекулярное N/C-взаимодействие начинается в цитоплазме вскоре после связывания с гормоном, а в ядре, при димеризации рецептора, происходит ещё одно N/C-взаимодействие, на этот раз межмолекулярное (между двумя молекулами AR). N/C-взаимодействие происходит преимущественно в подвижных AR, где оно защищает участок связывания с коактиваторами от ненужных белок-белковых взаимодействий. После связывания с ДНК внутримолекулярная N/C-связь разрывается, позволяя различным кофакторам связаться с рецептором. Некоторые мутации в LBD у пациентов с синдромом нечувствительности к андрогенам, нарушают нормальное взаимодействие NTD с LBD, что не позволяло андрогену связаться с рецептором.


title: Андрогеновый рецептор

text: NTD — наименее консервативный домен AR; доля совпадения аминокислотных остатков между NTD AR человека и крысы составляет всего лишь 20 %.


title: Андрогеновый рецептор

text: ДНК-связывающий домен (DBD) — наиболее консервативный домен AR: сходство между последовательностями аминокислотных остатков DBD человека и крысы достигает 100 %. Совпадение аминокислотных последовательностей между DBD AR и прогестеронового рецептора достигает 79 %, глюкокортикоидного рецептора — 76 % и эстрогенового — 56 %. Он содержит 70 аминокислотных остатков и кодируется экзонами 2 и 3. Он характеризуется большой долей основных аминокислот и девятью консервативными цистеиновыми остатками. DBD имеет компактную глобулярную структуру, в которой хорошо различимы три субструктуры: два цинковых кластера и менее плотное упакованное С-концевое удлинение (CTE). В обоих цинковых кластерах содержится один атом цинка, который посредством координационных связей взаимодействует с четырьмя остатками цистеина. Каждый цинковый кластер с С-конца фланкируется α-спиралью. Два цинковых кластера структурно и функционально различны и кодируются разными экзонами. α-Спираль цинкового кластера, наиболее ближнего к N-концу, непосредственно взаимодействует с особыми последовательностями в ДНК. За специфическое узнавание этих ответных элементов в ДНК отвечают три ключевые аминокислоты (остатки глицина, серина и валина), в совокупности образующие так называемый Р-бокс (от «proximal» — ближний) (подробнее о взаимодействии AR с ДНК см.). Второй цинковый кластер, по-видимому, участвует в белок-белковых взаимодействиях (например, димеризации) и называется D-боксом (от «distal» — дальний).


title: Андрогеновый рецептор

text: Между ДНК-связывающим доменом и лиганд-связывающим доменом располагается неконсервативный шарнирный участок, размер которого у различных рецепторов стероидных гормонов варьирует. Он кодируется экзоном 4. Его можно рассматривать как гибкий линкер между лиганд-связывающим доменом и остальной частью молекулы. Шарнирный участок важен для ядерной локализации и содержит соответствующий сигнал. Кроме того, с шарнирным участок могут связываться некоторые корепрессоры AR. Кроме того, AR может ацетилироваться по мотиву [KLLKK] в шарнирном участке.


title: Андрогеновый рецептор

text: Лиганд-связывающий домен (, LBD) — второй по консервативности после DBD домен андрогенового рецептора, кодируется экзонами 5—8. Этот домен образуют порядка 250 аминокислотных остатков на С-конце AR. Была определена пространственная структура AR человека в комплексе с синтетическим агонистом метилтриенолоном (R1881) и дигидростероном. Его пространственная укладка соответствует типичной укладке лиганд-связывающих доменов ядерных рецепторов, хотя идентичность аминокислотных последовательностей с некоторыми другими рецепторами стероидных гормонов может составлять всего 20 %. LBD этих рецепторов включает 12 α-спиралей (согласно некоторым источникам, у AR спираль 2 плохо различима). Связывающий карман включает 18 аминокислотных остатков, более или менее непосредственно взаимодействующих с лигандом. Остатки глутамина 711, метионина 745, аргинина 752 связываются с циклом A стероидного лиганда, а лейцин 704 и аспарагин 705 связываются с его С-кольцом. В связи с этим со связанным лигандом в основном контактируют спирали 4, 5 и 10. Связывающий карман имеет некоторую гибкость и может связываться с лигандами, имеющими различные структуры. При связывании лиганда спираль 12 закрывает собой карман и «закрывает» лиганд внутри. При связывании рецептора с антагонистом спираль 12 отводится назад, где она мешает связыванию коактиваторов в специальной бороздке, формирующейся на LBD после связывания с гормоном. В AR после связывания с лигандом происходит не только закрывание связывающего кармана спиралью 12, но и закрытие бороздки, обеспечивающей связывание LBD с NTD. С этой бороздкой могут связываться некоторые коактиваторы, но основная часть коактиваторов связывается с AR в области NTD.


title: Андрогеновый рецептор

text: В LBD находится ещё функциональный активационный участок, AF-2. Его работа в LBD строго зависит от присутствия коактиваторов ядерных рецепторов. В экспериментах "in vivo" показано наличие благоприятного функционального лиганд-зависимого взаимодействия между AF-2 и NTD (AF-2 взаимодействует в мотивом FXXFL в NTD). AF-2 также может взаимодействовать с белками-коактиваторами, содержащими мотивы LXXLL или, предпочтительнее, FXXFL.


title: Андрогеновый рецептор

text: На поверхности LBD была обнаружена особая регуляторная щель, названная BF-3. Она включает остатки Ile-673, Phe-674, Pro-724, Gly-725, Asn-728, Phe-827, Glu-830, Asn-834, Glu-838 и Arg-841. При связывании с BF-3 гормона щитовидной железы трийодтиронина (Т3) и некоторых противовоспалительных препаратов нестероидной природы транскрипционная активность AR и его способность связываться с коактиваторами уменьшалась; причины этого явления до сих пор не ясны. Кроме того, некоторые мутации, затрагивающие BF-3, приводят или к синдрому нечувствительности к андрогенам (мутации потери функции), или к раку предстательной железы (мутации, изменяющие функции). Мутационный анализ показал необходимость некоторых из этих аминокислот для трансактивации AR. Однако это было установлено лишь в присутствии дигидростерона.


title: Андрогеновый рецептор

text: Сигнальный путь андрогенового рецептора включает в себя следующие этапы. После проникновения тестостерона в клетку-мишень он связывается с андрогеновым рецептором или непосредственно, или после превращения в более метаболически активную форму — 5α-дигидростерон (DHT) — под действием фермента 5-альфа-редуктазы. DHT образует более стабильный комплекс с AR, и действие комплекса AR-DHT в 3—10 раз более сильное, чем комплекса AR-тестостерон. Связывание лиганда с рецептором в цитоплазме вызывает диссоциацию комплексов шаперонов (в том числе белков теплового шока, а именно , Hsp90 и ), которые в состоянии покоя находятся в связанном с AR состоянии и защищают его от деградации. Одновременно в рецепторе происходят конформационные изменения и фосфорилирование, в результате которых он транслоцируется в ядро. В ходе этих преобразований образуется сайт связывания с коактиваторами (AF-2-сайт), а домен LBD перестраивается из трёхслойной, напоминающей сэндвич структуры из α-спиралей в более компактную структуру путём перемещения С-концевой спирали (спираль 12) в коровую часть белка.


title: Андрогеновый рецептор

text: В ядре комплекс рецептора с лигандом связывается с последовательностями-мишенями ДНК (элементами отклика на андрогены, ARE), которые располагаются в промоторах генов-мишеней. Структура ARE различается у различных генов, благодаря чему AR может выполнять множество регуляторных функций в пределах одного ядра. Усилению и большей специфичности взаимодействия AR с ДНК способствует наличие нескольких ARE (в самом деле, единичный ARE обычно обеспечивает лишь малую активность). Более того, специфичности ответа промотора на связывание с AR и усилению взаимодействия способствует наличие двух основных классов ARE. Последовательности ARE первого класса имеют вид RGAACA-NGN-TGTNCT (AR связывается с подчёркнутыми остатками гуанина); второго — RGGACA-NNA-AGCCAA (это связывание обеспечивает кооперацию двух соседних связанных с ДНК рецепторов и усиливает специфичность). Кроме того, ARE, как правило, являются сложными элементами и рядом с последовательностями связывания с AR содержат последовательности для взаимодействия с другими транскрипционными факторами, в числе которых транскрипционные факторы «домашнего хозяйства» (Sp1, CCAAT и NF-1), индуцибельные (NF-kB, и ) и тканеспецифичные транскрипционные факторы. Таким образом, AR регулирует экспрессию генов ещё и за счёт взаимодействия с различными транскрипционными факторами.


title: Андрогеновый рецептор

text: Связывание с ДНК обеспечивает мотив из двух цинковых пальцев в домене DBD (аминокислотные остатки 550—624). Ключевую роль в этом процессе играют две α-спирали, расположенные перпендикулярно одна другой. N-концевая спираль играет роль распознающего элемента, причём для этого наиболее важны такие её остатки, как глицин 568, серин 569 и валин 572, которые вместе образуют так называемый Р-бокс. Наличие Р-бокса характерно и для ряда других рецепторов стероидных гормонов, а именно глюкокортикоидного, и . Помимо Р-бокса, для связывания AR c ДНК также важны 12 аминокислотных остатков, расположенных в С-концевой спирали внутри AR.


title: Андрогеновый рецептор

text: При связывании с ДНК андрогеновый рецептор димеризуется со второй молекулой AR, образуя антипараллельный димер. В то время как для некоторых рецепторов стероидных гормонов показано образование гомодимеров в растворе и кристаллическом виде, AR не может образовывать димер "in vitro". Образовавшийся гомодимер рекрутирует дополнительные белки (РНК-полимеразу II, другие компоненты транскрипционного аппарата — , , другие общие факторы транскрипции (GTF) и другие , например, ) путём специфичного взаимодействия структурных мотивов. Это в конечном счёте приводит к активации или супрессии генов-мишеней андрогенов.


title: Андрогеновый рецептор

text: К настоящему моменту описано 146 генов-мишеней андрогенового рецептора, среди которых гены, кодирующие белки, участвующие в фолдинге белков, клеточном метаболизме, секреции, управлении цитоскелетом и внутриклеточной передаче сигнала. Например, AR положительно регулирует экспрессию простатического специфического антигена (PSA), пробазина, (KGF), ингибитора апоптоза р21, циклин-зависимых киназ 2 и , рецептора инсулиноподобного фактора роста I (IGF-1R). AR проявляет отрицательную регуляцию экспрессии ингибитора клеточного цикла , результатом чего становится усиленная пролиферация клеток, а также генов-супрессоров опухолей, кодирующих белки серпин и .


title: Андрогеновый рецептор

text: Хотя в некоторых исследованиях AR было показано, что его связывание с лигандом происходит в цитоплазме, возможно, что эндогенный AR на самом деле накапливается в ядре. Внутриклеточная локализация AR может также зависеть от типа клеток. Нахождение AR в ядре в значительной мере зависит от шарнирного участка, причём делеции, затрагивающие этот участок, значительно снижают лиганд-индуцированное перемещение AR в ядро, хотя и не полностью блокирует передачу сигнала.


title: Андрогеновый рецептор

text: Под корегуляторами андрогенового рецептора понимаются белки, которые могут усиливать или подавлять действие AR на транскрипцию. Было идентифицировано свыше 170 корегуляторов AR, среди которых и активаторы, и репрессоры. Некоторые коактиваторы, такие как или коактиватор рецепторов стероидов-2 (), связываются с N-концевым доменом андрогенового рецептора и способствуют его димеризации. Интересно, что сверхэкспрессия или амплификация гена "SRC-2" наблюдается в 11 % случаев рака предстательной железы. (Подробнее о взаимодействиях AR с другими белками см.)


title: Андрогеновый рецептор

text: Андрогеновый рецептор может принимать участие в эпигенетических процессах. Например, AR может изменять специфичность  — фермента, который в несвязанном с AR виде удаляет метильные группы с Н3К4 (остаток лизина 4 в ) и с помощью этого осуществляет репрессию транскрипции гена-мишени. Однако при связывании с AR LSD1 изменяет свою специфичность: комплекс LSD1-AR Н3К9 вместо Н3К4 и таким образом активирует, а не подавляет транскрипцию. Кроме того, AR может привлекать к промоторам генов-мишеней JHDM2A, которая деметилирует Н3К9 и активирует транскрипцию.


title: Андрогеновый рецептор

text: Функция андрогенового рецептора не ограничивается связыванием со специфическими последовательностями ДНК в ядре. В частности, он может быстро и независимо от пола оказывать влияние на сигнальный путь Src//Erk-2. Показано, что андрогеновый рецептор принимает участие в опосредованном андрогенами созревании ооцитов у лягушки "Xenopus" через сигнальный путь МАРК независимо от транскрипции. И AR, и эстрогеновый рецептор могут связываться с гомологичными или гетерологичными лигандами в цитоплазме и демонстрируют ингибирующее действие на клеточную смерть. Однако эти эффекты относительно слабо выражены по сравнению с значительным эффектом на клеточный рост, выживание и дифференцировку, которые оказывает лиганд-связывающий комплекс в ядре.


title: Андрогеновый рецептор

text: В некоторых типах клеток тестостерон взаимодействует непосредственно с андрогеновыми рецепторами, в то время как в других тестостерон сначала превращается ферментом 5-альфа-редуктазой в дигидротестостерон, ещё более мощный агонист андрогенового рецептора. Тестостерон, по-видимому, является основным активирующим гормоном андрогенового рецептора в вольфовом канале, в то время как дигидротестостерон является основным андрогеновым гормоном в мочеполовом синусе, мочеполовом бугорке и волосяных фолликулах. Таким образом, тестостерон отвечает, прежде всего, за развитие мужских первичных половых признаков, тогда как дигидротестостерон — за развитие вторичных. Кроме того, установлено, что полиморфизм в гене "AR" может быть связан с возрастным облысением у мужчин.


title: Андрогеновый рецептор

text: Андрогены замедляют созревание костей, но ещё более выраженный замедляющий эффект на кости оказывает эстроген, образующийся при ароматизации андрогенов. У людей, принимающих стероиды в подростковом возрасте, возможно замедление роста от избытка андрогенов и/или эстрогена. Индивиды со слишком низким уровнем половых гормонов могут иметь небольшой рост во время полового созревания, но по мере взросления их рост увеличивается до нормального, как в случае синдрома нечувствительности к андрогенам или .


title: Андрогеновый рецептор

text: Кроме того, исследования на мышах, у которых был удалён ген AR (), показали, что AR имеет важное значение для нормальной женской фертильности, поскольку он необходим для развития и полноценного функционирования фолликулов яичника и овуляции, действуя как через внутрияичниковый, так и нейроэндокринный механизмы.


title: Андрогеновый рецептор

text: Действуя через андрогеновые рецепторы, андрогены играют ключевую роль в поддержании целостности мужского скелета. Регулирование этой целостности через сигнальные пути андрогеновых рецепторов (AR) может касаться как остеобластов, так и остеоцитов. Андрогены важны для регуляции активности и чувствительности к половым гормонам, поддержания массы тела и определения телосложения у обоих полов.


title: Андрогеновый рецептор

text: Андрогены оказывают существенное влияние на клетки сосудистого эндотелия и гладких мышц сосудов, а также на процесс ангиогенеза. Установлено, что дигидростерон, связываясь с клетками эндотелия, индуцирует экспрессию в них белка сосудистой клеточной адгезии-1 (VCAM-1), что усиливало связывание моноцитов с эндотелием. Кроме того, тестостерон быстро усиливает образование оксида азота (NO) в клетках эндотелия аорты у человека.


title: Андрогеновый рецептор

text: Для осуществления регуляции транскрипции необходимо, во-первых, путём ремоделирования хроматина сделать доступными для связывания регуляторные элементы в промоторах, и, во-вторых, привлечь основной аппарат транскрипции к промоторам для усиления инициации и/или элонгации транскрипции. Потенциально андрогеновый рецептор может регулировать два этих процесса, приводя к повышению содержания мРНК гена-мишени. Было продемонстрировано доказательство гормон-зависимого ремоделирования хроматина в промоторе вируса опухоли молочной железы мыши (), запускаемого AR. В дальнейшем было показано, что для AR-зависимого изменения топологии ДНК и активации генов необходимы BRG-1 и АТР-азная субъединица комплекса ремоделирования хроматина . Предполагается, что SWI/SNF рекрутируется не непосредственно, а при помощи коактиваторов SRC и CREBBP (CBP), причём наличие у последнего белка гистонацетилтрансферазной активности важно для рецептор-зависимой активации и стабилизации SWI/SNF. Впрочем, при работе AR могут ацетилироваться не только гистоны, но и сам AR при помощи коактиваторных белков и p300/CBP-ассоциированного фактора (PCAF), а также Tip60. Поэтому ацетилирование может и непосредственно активировать AR, и «открывая» хроматин в генах-мишенях.


title: Андрогеновый рецептор

text:
Другими посттрансляционными модификациями (кроме ацетилирования), которым может подвергаться AR, являются фосфорилирование, метилирование, убиквитинирование и . Все эти реакции обратимы, поэтому возможны также дефосфорилирование, деметилирование, деубиквитинирование и десумоилирование. Около 23 сайтов AR могут непосредственно подвергаться той или иной модификации. Метилирование AR может осуществлять гистонметилтрансфераза SET9; убиквитинирование — RNF6. И метилирование, и убиквитинирование, и сумоилирование происходят по остаткам лизина. Интересно, что большинство сайтов фосфорилирования лежат в пределах региона AR-NTD и AF-1; это подтверждает, что эти модификации непосредственно модулируют рецептор-зависимую трансактивацию. Возможные механизмы, лежащие в основе этого — изменение белок-белковых взаимодействий и/или изменения в структуре и стабильности белка. AR может фосфорилироваться по остаткам серина, треонина и тирозина, и это может осуществляться такими белками, как (CDK9), МАРК, TFIIH (по остаткам серина); Ack1 (по остаткам тирозина); киназа (по остаткам треонина).
Функционирование AR может подавляться кошапероном BAG1; фактором определения клеточной судьбы ; DAXX; , который рекрутирует гистондеацетилазу; (GSK3B); гистондеацетилазой 1 (HDAC1), которая деацетилирует гистоны и мешает работе AR; SRY. С лиганд-связывающим доменом AR и его N-концом может связываться . , ещё один корегулятор AR, связывается с DBD и LBD рецептора. Белок антигена меланомы регулирует функционирование AR, изменяя взаимодействие его доменов.


title: Андрогеновый рецептор

text: Установлено, что AR может регулировать инициацию транскрипции генов-мишеней путём взаимодействия с одним из общих факторов транскрипции — . Кроме того, AR может взаимодействовать с другим фактором транскрипции — . Сайты связывания с этими белками находятся в пределах региона AF1. В этом же домене находятся сайты связывания андрогенового рецептора с такими белками, как семейство коактиваторов p160, регулятор клеточного цикла циклин Е1, факторы транскрипции и STAT3, новый коактиватор ART-27 и корепрессор SMRT.


title: Андрогеновый рецептор

text: С регионом AR-NTD также связывается множество различных белков. Среди них:


title: Андрогеновый рецептор

text: Подводя итог, можно сказать, что AR-зависимая регуляция генов складывается из совместного действия с другими факторами транскрипции (в том числе тканеспецифичными) и многочисленных взаимодействий с транскрипционным аппаратом.


title: Андрогеновый рецептор

text: Эндогенными агонистами AR являются тестостерон и дигидростерон, причём дигидростерон значительно более эффективен, чем тестостерон. Известны и синтетические агонисты AR, например, и производное тестостерона андриол. Агонисты AR могут применяться в качестве анаболических средств, в для лечения мужского гипогонадизма и, возможно, могут применяться в качестве . Недавние исследования показали, что связывание агонистов (как и некоторых антагонистов) может изменять последовательность ДНК, распознаваемую комплексом AR-лиганд, что может быть полезным при лечении, например, рака предстательной железы.


title: Андрогеновый рецептор

text: Антагонисты андрогеновых рецепторов часто используются при лечении заболеваний, вызванных избытком андрогенов, например, рака предстательной железы. Соединения, являющиеся полными или частичными антагонистами андрогеновых рецепторов, называют . Полными антагонистами AR являются, например, нестероидные соединения , и . Некоторые соединения стероидной природы, например, и мифепристон, имеют как антагонистическое, так и агонистическое действие на AR. Прогестины в высоких дозах могут блокировать андрогеновые рецепторы, поскольку андрогеновый рецептор наиболее родственен рецепторам прогестерона.


title: Андрогеновый рецептор

text: Связывание AR c антагонистами, агонистами и прочими модуляторами вызывает в нём конформационные изменения, в результате которых набор корегуляторов (коактиваторов и корепрессоров), с которыми может взаимодействовать AR, изменяется. Таким образом, тканевая специфичность и селективность действия того или иного модулятора объясняется уникальным корегулятором, с которым может взаимодействовать рецептор после связывания с модулятором, а силу конечного ответа определяют уровни определённых коактиваторов и корепрессоров.


title: Андрогеновый рецептор

text: Разнообразные мутации (как правило, миссенс-мутации) андрогенового рецептора, делающие невозможным внутриклеточную передачу сигнала через AR при связывании с тестостероном, приводят к развитию состояния, известного как синдром нечувствительности к андрогенам (AIS). У индивидуумов с AIS в ходе эмбрионального развития клетки Лейдига вырабатывают нормальное количество тестостерона, однако производные вольфова протока, дающие начало элементам мужской половой системы, остаются недоразвитыми. Мюллеровы протоки разрушаются под действием , выделяемого клетками Сертоли. Семенники располагаются в брюшной или паховой области и в постпубертантный период характеризуются недоразвитыми клетками Лейдига и с незрелыми клетками Сертоли и примитивными гоноцитами, развитие которых не идёт дальше стадии сперматогониев. В некоторых случаях у пациентов с полностью выраженным AIS наружные гениталии при рождении соответствуют женскому фенотипу и представлены слепо заканчивающимся вагинальным карманом, а в подростковый период начинается развитие молочных желёз. В других случаях, когда AIS выражен не в полной мере, гениталии с гипоспадией и не соответствуют ни чисто мужскому, ни женскому фенотипу. Наконец, в случае умеренно выраженного AIS пациенты характеризуются относительно нормальным мужским фенотипом и бесплодием или атрофией мышц во взрослом возрасте, обусловленной . В раннем детстве и постпубертатном периоде в плазме крови больных AIS отмечается уровень тестостерона, соответствующий или слегка превышающий нормальное содержание этого гормона у мужчин, а также повышенный уровень лютеинизирующего гормона. Однако в условиях полной или частичной нечувствительности к тестостерону начинают преобладать эффекты эстрогена, образующегося при ароматизации тестостерона.


title: Андрогеновый рецептор

text: Синдром Кеннеди, также известный как спинобульбарная (то есть связанная со спинным и продолговатым мозгом) , развивается в тех случаях, когда количество CAG-повторов в "AR" увеличивается до 40—62 повторов. У пациентов с синдромом Кеннеди развиваются прогрессирующие неврологические нарушения, обусловленные дегенерацией спинномозговых мотонейронов и последующим ослаблением мышц; обычно болезнь проявляется в возрасте 40—60 лет. Неврологические проявления синдрома Кеннеди объясняются тем, что белки, содержащие чрезмерно длинные полиглутаминовые участки, индуцируют апоптоз в нейронах, что характерно для многих нейродегенеративных заболеваний. Интересно, что синдром Кеннеди нередко сопровождается нечувствительностью к андрогенам, поскольку AR со слишком длинными полиглутаминовым участком не может нормально функционировать.


title: Андрогеновый рецептор

text: Имеются многочисленные данные о связи андрогенового рецептора и сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно эпидемиологическим и клиническим данным, андрогены выступают в качестве независимых факторов, обусловливающих более высокую чувствительность к атеросклерозу у мужчин через неблагоприятное воздействие на липиды, кровяное давление и метаболизм глюкозы. Существуют доказательства того, что андрогены задействованы в преждевременном развитии коронарной недостаточности у спортсменов. В то же время недостаток андрогенов, в особенности, тестостерона, обусловленный старением у мужчин или двусторонней оофорэктомии у женщин, связан с появлением гипертензии, диабета, атеросклероза, причём заместительная тестостероновая терапия оказалась эффективной в отношении таких больных. В нормальных физиологических концентрациях тестостерон может оказывать благоприятное действие на кровеносную систему, усиливая анти-коагулирующую активность, и может проявлять антитромбические эффекты. Более того, кратковременное применение тестостерона у мужчин, страдающих коронарной недостаточностью, уменьшало миокардиальную ишемию и улучшало эндотелиальные вазомоторные функции. Впрочем, данные об участии андрогенов в защите от атеросклероза остаются противоречивыми.


title: Андрогеновый рецептор

text: Для развития и целостного функционирования предстательная железа нуждается в андрогенах. Врождённая дисфункция андрогенового рецептора или 5-альфа-редуктазы у мужчин приводит либо к полному отсутствию, либо лишь к минимальному развитию предстательной железы. То же самое верно и для самцов других животных. Через неделю после кастрации предстательная железа самца крысы подвергается дегенерации из-за апоптоза эпителиальных клеток (после удаления семенников уровень андрогенов недостаточен для поддержания целостности простаты). Андрогены также относятся к факторам, стимулирующим развитие рака предстательной железы. Изучение евнухоидных индивидуумов показало, что у них простата остаётся маленькой и не подвергается гипертрофии или злокачественному перерождению. Более того, в животных моделях канцерогенеза в предстательной железе необходимо наличие семенников или экзогенных андрогенов для поддержания развития опухоли. У трансгенных мышей с повышенной экспрессией AR в простате клетки эпителия простаты обновляются гораздо быстрее, чем в норме, и простатическая интраэпителиальная неоплазия (злокачественное новообразование) у таких мышей появляется значительно раньше. Хотя необходимость андрогенов для развития рака простаты не вызывает сомнений, сложно установить связь между относительным уровнем андрогенов в крови и риском развития рака простаты. Для объяснения различий в частоте возникновения и степени выраженности рака простаты были предложены расовые различия в уровне циркулирующих в крови андрогенов. Впрочем, данные по связи между уровнем андрогенов в крови и риском развития рака предстательной железы весьма противоречивы, и окончательного решения по этому вопросу нет. Возможно, противоречивость данных объясняется варьирующей активностью андрогеновых рецепторов, которая может играть исключительно важную роль в развитии рака простаты.


title: Андрогеновый рецептор

text: Показано, что генетическое разнообразие в локусе "AR" связано с риском рака простаты. В частности, установлено, что количество повторов в области CAG-повторов обратно связано с активностью AR. Проявление этого на клеточном уровне тканеспецифично из-за того, что полиглутаминовый участок в N-концевом домене оказывает влияние на взаимодействие рецептора с p160 и другими коактиваторами. В различных исследованиях было показано, что чем короче участок CAG-повторов в N-концевом домене AR, тем агрессивнее опухоль, раньше начало развития рака и выше вероятность рецидива. Впрочем, в других исследованиях получены иные данные. С риском рака простаты связывают и другие изменения в "AR", например, в 5'-нетранслируемой области, но объяснения этим связям пока ещё нет. В отличие от синдрома нечувствительности к андрогеном, для которого был определёно множество вызывающих мутаций, мутаций, обусловливающих предрасположенность к раку простаты, немного. Впрочем, одна такая наследуемая мутация (миссенс-мутация) была обнаружена в Финляндии.


title: Андрогеновый рецептор

text: В клетках рака простаты ген "AR" иногда подвергается различным изменениям. Было установлено, что клетки рака простаты, как и клетки эпителия простаты, из которых они произошли, сохраняют необходимость в андрогенах, и в условиях недостатка андрогенов погибают. В самом деле, в 80 % случаях клетки рака простаты реагируют на отсутствие андрогенов. Однако в условиях терапии, направленной на снижение уровня андрогенов (например, в результате кастрации), ген "AR" этих клеток может претерпеть определённые изменения. Так, у 25—30 % пациентов, подвергшихся такому лечению, ген "AR" претерпевает амплификацию, что увеличивает количество андрогеновых рецепторов в опухолевых клетках и помогает им выживать в условиях низкого уровня андрогенов. В других случаях изменения приводят к повышению чувствительности рецептора к эндогенным агонистам, позволяют ему распознавать более широкий спектр агонистов или уменьшают его чувствительность к антиандрогенам.


title: Андрогеновый рецептор

text: До 1970-х годов рак молочной железы с некоторым успехом лечили андрогенами (тестостероном, дигидростероном, ). Однако впоследствии оказалось, что у женщин, страдающих раком молочной железы, наблюдается повышенный уровень андрогенов в крови. Действительно, группу риска для рака груди составляют женщины в пре- и постменопаузный период с повышенным содержанием эстрогенов, тестостерона и надпочечниковых андрогенов в крови. Изучение животных моделей показало, что комбинированное воздействие эстрогенов и тестостерона индуцировало пролиферацию клеток молочной железы, сверхэкспрессию андрогенового рецептора и активацию генов-мишеней эстрогенов, причём все эти эффекты устранялись терапией с применением антиандрогенов. Однако разработка антиандрогенов, специфичных к раку молочной железы, находится на зачаточном уровне, хотя о наличии андрогеновых рецепторов в этой ткани известно уже почти 50 лет.


title: Андрогеновый рецептор

text: Возможно, что андрогеновые рецепторы задействованы в развитии . Кроме того, выдвинуто предположение, что андрогены (в частности, дигидростерон) участвуют в развитии рака яичника.


title: Сверхъестественное (7-й сезон)

text: Седьмой сезон американского мистического телесериала «Сверхъестественное», созданного Эриком Крипке, премьера которого состоялась на канале The CW 23 сентября 2011 года, а заключительная серия вышла 18 мая 2012 года, состоит из 23 эпизодов.


title: Сверхъестественное (7-й сезон)

text: Сериал повествует о двух братьях — охотниках за нечистью, которые путешествуют по Соединённым Штатам Америки на чёрной Chevrolet Impala 1967 года, расследуя паранормальные явления, многие из которых основаны на городских легендах и фольклоре, а также сражаются с порождениями зла: демонами, призраками и другой нечистью.


title: Сверхъестественное (7-й сезон)

text:
Первая серия нового сезона повествует о том, что Кастиэль всё же не Бог, а, как выразился Смерть, «всего лишь ангел-мутант». Дин и Сэм помогают Кастиэлю избавиться от большинства душ, которые рвут его тело на части. Но серия заканчивается тем, что самые ужасные создания овладевают Кастиэлем. Это левиафаны, которых Господь создал задолго до ангелов и людей. Вскоре Левиафаны понимают, что тело обычного радиоведущего не способно заключать в себе тысячу тварей. Сэма начинают преследовать видения Люцифера, в которых тот убеждает Сэма, что все, что окружает Сэма, — иллюзия, а в действительности тот всё ещё в клетке с Люцифером. Дин переживает за брата, понимая, что за видимым спокойствием Сэма скрывается мучительная пытка разума. Кастиэль погибает, а Левиафаны уплывают в разные концы планеты, растворяясь в водных ресурсах.
Левиафаны через воду вселяются в тела людей и облюбовывают одну из клиник.


title: Сверхъестественное (7-й сезон)

text: В ходе охоты Сэм наталкивается на случай, тесно связанный с произошедшим многие годы назад. Дину приходится принимать непростое решение. В четвёртой серии братья встречаются с египетским богом Осирисом, который устраивает суд для Дина, взвешивая его «промахи» (погибшие невинные) и «добрые дела» (спасенные души). Все бы ничего, если бы не вечное самокопание Дина и огромное чувство вины. Главным «тузом» Осириса стал монстр, которого Дин убил серией раньше. Это бывшая подружка Сэма. После встречи с ней через десять лет после знакомства она заверяет Сэма, что убивает лишь для своего ребёнка и, когда тот вылечится, она прекратит это дело. Брат просит Дина не убивать её: «Если ты не веришь ей, поверь хотя бы мне». Поначалу кажется, что Дин доверился брату. Но в конце серии мы убеждаемся в том, что охотник не изменил своим правилам, всё же убив монстра. Уходя из квартиры после убийства, он сталкивается с сыном покойной, который клянется, что отплатит ему, как только подрастет.


title: Сверхъестественное (7-й сезон)

text: Следующее дело братьев связано с конфликтующей супружеской парой. Все бы ничего, но от ссоры ведьмака и ведьмы добра не жди. Выпутавшись из непростой ситуации, Винчестеры сталкиваются с охотившимся за ними Левиафаном. Но от верной смерти их спасает вышеупомянутый ведьмак, парализуя монстра заклятием на несколько суток. Другие же Левиафаны примеряли на себя облик братьев и хладнокровно расстреливали людей во всех городах, где побывали братья, при этом показывая своё (то есть Дина и Сэма) лицо в каждую камеру. Вся Америка ищет братьев, а тем временем Бобби с помощью шерифа Миллз наконец-то находит способ остановить Левиафанов. Братья убивают своих двойников, но перед смертью лже-Дин рассказывает Сэму, что Дин, несмотря на просьбу брата, убил его подружку-монстра. Сэм, высказавшись, уходит от брата.


title: Сверхъестественное (7-й сезон)

text: Тем временем Кроули попытался заручиться поддержкой Левиафанов, однако, получив отказ, исчез. Позже Бобби погибает от рук главного Левиафана, становясь призраком, о чём братьям долгое время не известно. Он не хочет отправляться в загробный мир и поэтому сбегает от жнеца, пришедшего за ним, и начинает помогать братьям. Сэм из-за своих галлюцинаций, вызванных Люцифером, попадает в психушку, и Дин в отчаянии. Со стола падает книга, и оттуда вылетает визитная карточка парня, могущего помочь избавиться от видений в голове Сэма (книга падает не случайно, её скидывает призрак Бобби, чтобы помочь парням). Позвонив по номеру на визитке, Дин узнает, что этот парень знает чудного лекаря, который исцеляет все прикосновением. Придя к этому целителю, Дин видит Кастиэля. Он потерял память и не знает, кто он. Дин уговаривает его поехать в больницу, где Кастиэль вспоминает, кто он и что он натворил. Чтобы искупить свою вину, он берет «болезнь» Сэма на себя, оставаясь в психбольнице. Сэм же выздоровел.


title: Сверхъестественное (7-й сезон)

text: Братья продолжают охоту на Левиафанов. Они узнают, что Бобби — призрак и он убежал от своего жнеца. Дин злится и говорит, что все должно идти своим чередом. В следующей серии братьям приходит письмо от Фрэнка, в котором говорится, что Фрэнк мертв и кто-то пытается взломать жесткий диск с его компьютера. Братья отслеживают его местонахождение и с помощью девушки-хакера воруют у Дика Романа некий чемодан. Бобби останавливает Дика в погоне за братьями. В чемодане оказывается Слово Господне, за которым приходит новоиспеченный пророк и расшифровывает надпись. Теперь Винчестеры знают, как убить левиафана. Для этого нужна кость праведника, омытая кровью трех падших. Ангелы доставляют пророка домой, где их без труда убивает ближайший друг Дика Романа. В заключительной серии седьмого сезона братьям удается создать оружие и победить Дика, но, убив его, Дин и Кастиэль пропадают. Появляется Кроули, который заявляет, что убийство Дика было частью его плана. Сэм спрашивает его, где Дин, на что Кроули отвечает, что использование такого оружия имеет побочный эффект. Сезон заканчивается тем, что Дин и Кастиэль оказываются в Чистилище, где каждая душа — чудовище. Кастиэль пропадает, а Дин остаётся один, чудовища окружают его.


title: Вторая клятва при Акабе

text: Вторая клятва при Акабе () — присяга, которую произнесли 75 мединских мусульман (73 мужчины и 2 женщины) пророку Мухаммеду в 622 году. Мединцы поклялись защищать его, а также его приближенных используя оружие. Это событие получило название «второй клятвы Акабы» или «присяги войны». Некоторые западные исламоведы считали, что в Акабе была только одна встреча, так как ат-Табари упомянул только первую — «присягу женщин». О второй присяге при Акабе говорится в 111 аяте суры Ат-Тауба.


title: Вторая клятва при Акабе

text: В 621 году во время паломничества, 10 хазраджитов и 2 аусита из Медины в местечке под названием Акаба дали ему клятву верности Пророку и признали его главенство. Это событие получило название «первой клятвы Акабы» или «присяги верующих женщин». Через год на паломничество приехало 500 мединцев, среди которых было 75 мусульман (включая двух женщин). Они тайно встретились с Пророком и поклялись защищать его, а также его приближенных используя оружие. После этих событий началось переселение мусульман из Мекки в Медину ("хиджра").


title: Вторая клятва при Акабе

text: По окончанию присяги пророк Мухаммед обменялся рукопожатием с каждым присягнувшим, за исключением женщин, которым он говорил: «Идите, ваша клятва принята!».


title: Бобровка (Зыряновский район)

text: Бобровка () — упразднённое село в Зыряновском районе Восточно-Казахстанской области Казахстана. Входило в состав Парыгинского сельского округа. Ликвидировано в 1999 г.


title: Бобровка (Зыряновский район)

text: На карте 1986 г. в селе значатся 14 жителей.


title: Осиновка (Восточно-Казахстанская область)

text: Осиновка () — упразднённое село в Зыряновском районе Восточно-Казахстанской области Казахстана. Входило в состав Тургусунского сельского округа. Ликвидировано в 1999 г.


text: На карте 1984 г. в селе значатся 280 жителей.


title: Шталаг 338

text: Шталаг 338 — сокращенное русифицированное название (от немецкого сокращения — Stammlager (основной лагерь), Stammannschaftslager, Stammlager für Kriegsgefangene Mannschaftenund Unteroffiziere) 338-го концентрационного лагеря (концлагерь) группы армий «Юг» сухопутных войск вермахта для военнопленных, в основном из числа рядового и младшего командного состава ВС СССР, и гражданских лиц, во время Великой Отечественной войны на оккупированной территории СССР.


title: Шталаг 338

text: "338 концлагерь" был региональным (Кривой Рог, УССР) административным, транзитным (пересыльным) и распределительным местом и организацией для учёта и использования дармовой рабочей силы, выявления противников германской оккупационной власти и геноцида советского народа.


title: Шталаг 338

text: В источниках встречаются названия:


title: Шталаг 338

text: Сокращённое название в немецких документах — St.338.


title: Шталаг 338

text: По немецким источникам, во время Второй мировой войны от трёх до более пяти миллионов военнослужащих ВС Союза ССР находилось в немецком плену, по другим источникам в период войны Советского Союза против нацистской Германии и её союзников в немецком плену оказались по разным оценкам от 4 млн 559 тысяч до 5 млн 270 тысяч военнослужащих и граждан Союза. Больше половины (три миллиона человек) из них скончалось. Они умирали от голода, замерзали, умирали в больницах или были расстреляны.


title: Шталаг 338

text:
Ещё при выезде с аэродрома по придорожным указателям я понял, что меня везут в Кривой Рог. Как и Каховка, Кривой Рог оказался унылым, грязным, сильно разрушенным городом, забитым фашистскими войсками.
Машина остановилась перед большими чёрными воротами, которые долго не открывались. Вправо и влево от ворот тянулись заграждения из колючей проволоки в три ряда, а подальше, за заграждениями, виднелись какие-то склады. Наконец ворота открылись, мы въехали и остановились у одного из складов. Снова втолкнули в помещение — грубо, с окриками, как бездомного пса. Я упал на цементный пол.
В период оккупации территории УССР войсками объединённой Германией Европы на служебной территории Военного городка № 1 147-й стрелковой дивизии был сначала размещён немецкий сборный пункт (сборно-пересыльный пункт (СПП) (Auffanglager, позже Armee-Gefangenen-Sammelstellen (AGSSt))), позднее дулаг (пересылочный (транзитный) лагерь (Dulag, Durchgangslager für Kriegsgefangene)), а затем концлагерь для советских военнопленных и гражданских лиц — Шталаг № 338 (Stalag 338) — с августа (ноября) 1941 года (января 1942 года) по апрель 1942 года (февраль 1943 года). В этот период его посещал Генрих Гиммлер, сохранилась кино- и фотохроника концлагеря. В лагере содержалось около 20 000 военных и гражданских лиц, для них рацион питания был рассчитан так, чтобы самый сильный человек умер в течение одного—полутора месяцев. Ежедневно от таких условий содержания умирали от 120 до 150 узников, трупы которых вывозили на рудник имени Валявко, и сбрасывали в 40-метровый шахтный ствол, который находился недалеко от военгородка; некоторых хоронили на территории лагеря во рву. Периодически нацисты уничтожали непокорных советских граждан методом расстрела у берега реки Ингулец, но многие военнопленные не могли дойти к месту расстрела, около 2 км, так как были обессилены от голода и ранений. Один из массовых расстрелов произошёл на полпути. Сейчас на этом месте установлен «Памятник жертвам фашизма — непокорённым узникам концлагеря № 338». На территории военгородка № 1 установлены также два памятника на братских могилах погибшим и захороненным Советским воинам — один возле бывшего плавательного бассейна 17-й гвардейской танковой дивизии и другой (Братская могила № 16, похоронено девять человек) недалеко от бывшего магазина и кафе военторга. Достоверных сведений о точном количестве уничтоженных советских гражданах нет. В современной украинской исторической литературе вопрос о массовых казнях в 338-м лагере в период с 1941 по 1944 год практически не отражён.


title: Шталаг 338

text: Узников лагеря после фильтрации отправляли по лагерям: 318 (Stalag 318 °F — VIII F (Ламсдорф (Lamsdorf)), 344, VIIIA (Герлитц), VIIB, VIIIB, IIID и другие. Есть данные, что в 338-м лагере производили уничтожение еврейских женщин. В убийствах граждан на Криворожье была задействована команда применения (Айнзацкоманда (Эйнзацкоманда)) 5, группы применения (Айнзацгруппа (Эйнзацгруппа)) «С», зоной действия которой была определена прифронтовая полоса (тыл) группы армий «Юг» при оккупации Советской России. За время её существования задокументирован расстрел 5577 человек в девяти городах СССР (Львов, Злочев, Житомир, Проскуров, Винница, Днепропетровск, Кривой Рог, Сталино, Ростов-на-Дону).


title: Шталаг 338

text: Лагерь просуществовал до освобождения Кривого Рога. Есть данные, согласно которым 7 февраля 1944 года некоторых узников концлагеря перевели из 338-го в шталаг 367.


title: Шталаг 338

text: В основном индивидуальное название концентрационного лагеря Гитлеровской Германии состояло из римской цифры присвоенной военному округу ВС Германии и заглавной буквы в соответствии с временем его размещения на территории ВО, по мере оккупации Европейской части Союза название лагерей изменились.


title: Шталаг 338

text: Все концлагеря первоначально находились в подчинении Верховного командования ВС Рейха, а с ноября 1944 года передан в подчинение СС. В них содержались захваченные и сдавшиеся в плен военнослужащие покорённых стран Европы и их союзников, солдаты в званиях рядовых, ефрейторов и сержантов (унтер-офицеров) Европейских вооружённых сил. Первоначально концлагеря были рассчитаны на размещение 10 000 человек личного состава, позже, с массовой сдачей в плен неустойчивого элемента, средняя численность размещённых военнопленных и гражданских лиц возросла до 30 000 человек. В 1941 году в германском рейхе находилось 80 лагерей. Со временем, захвата территорий других стран, их число увеличивалось.


title: Шталаг 338

text:
После оформления и регистрации личных данных пленных и задержанных, поверхностного медицинского осмотра они распределялись по лагерным структурам. А через несколько дней после этого, по распределению биржи труда военнопленные и задержанные определялись в трудовые команды концлагеря, некоторых (командиры, лётчики, комиссары и так далее) отправляли в другие лагеря. Большая часть заключенных военнопленных (около 90 %) в концлагере привлекалась к работам по восстановлению промышленных предприятий порабощённых территорий. В концлагере находились только те военнопленные и задержанные, которые по ранению, болезни и истощения были не в состоянии работать на благо рейха.
Вопрос: Сколько содержались в лагере в/пленных и чем занимались?
Ответ: В г. Кривой Рог вселили в лагерь меня 15/I 1944 г., где я был до марта 1944 г. Я ничем не занимался и на работу не ходил; другие ходили, но мало. Занятий никаких с нами не проводили. В марте месяце немцы стали отступать. Меня в числе 100 человек взяли из лагеря в немецкий рабочий батальон, в котором я был с марта по 23/VIII-1944 г.


title: Шталаг 338

text: Так как Кривой Рог в тот период являлся штаб-квартирой крупной группировки немецко-фашистских войск в "338 концлагере" содержались и захваченные пилоты Красной армии, по воспоминанию Г. У. Дольникова: ... "Лагерь" этот немцы создали совсем недавно специально для советских лётчиков. Режим здесь был строгий. Помещение, где мы располагались, по-видимому, до войны служило складом: широкие массивные двери, цементный пол, маленькие под самой крышей окна. Небольшая территория "лагеря" была ограждена колючей проволокой в три ряда. Рассказывали, что до нас здесь было несколько попыток бегства ночью под проволоку, но оказалось, что через неё пропущен электрический ток, и все попытки бежать окончились гибелью пленных. Распорядок дня был однообразным. Три раза в день под усиленной охраной эсэсовцев выводили небольшими группами в туалет. Утром и вечером давали по черпаку чая, днем еще и суп. При такой пище постепенно терялись физические силы. Просили выводить на работу, как других военнопленных, рассчитывая, что тогда будет проще организовать побег. Но ответ получали один и тот же: — Лётчик есть интеллигент и работать не должен. На работе русский лётчик будет драп-драп и его надо много охранять! Действительно, всего несколько дней назад из нашего лагеря поездом отправили в Германию группу пилотов, которые, по слухам, разбежались в пути. Поэтому всех остальных якобы решили отправлять в Германию пешком под конвоем, что и подтвердилось в дальнейшем. ... Во второй половине октября в бараке набралось уже более 50 человек.


title: Шталаг 338

text: Рабочие команды (Arbeits-Kommando), по местам работы, названия:


title: Шталаг 338

text: Начальником "основного лагеря 338" являлся комендант, как правило, офицер вооружённых сил в воинском звании не ниже майора. Охраняли лагерь, как правило, солдаты и унтер-офицеры старших возрастов или младших возрастов которые долечивались после ранений и болезней в тылу и определялись в Батальон охраны страны ??? (Landesschützen-Bataillon ???).


title: Шталаг 338

text: В исследовании Camps for Soviet POWs in Occupied Ukraine 2011 указана следующая численность заключённых, по регистрационным картам, исследованным в 2008 году 46 051, и в 2009 году — 140 338.


title: Тёплый Ключ (Восточно-Казахстанская область)

text: Тёплый Ключ () — упразднённое село в Зыряновском районе Восточно-Казахстанской области Казахстана. Входило в состав Парыгинского сельского округа. Ликвидировано в 2007 г.


text: По данным переписи 1999 года в селе проживало 38 человек (20 мужчин и 18 женщин).


title: Макеев, Владимир Петрович

text: Владимир Петрович Макеев (16 февраля 1836 — 14 октября 1900) — генерал-лейтенант, участник Крымской, Кавказской и русско-турецкой войн.


title: Макеев, Владимир Петрович

text: Окончил 1-й Московский кадетский корпус и специальный класс Дворянского полка.


title: Макеев, Владимир Петрович

text: В службу вступил в 1853. Шесть лет командовал ротой, затем четыре года батальоном.


title: Макеев, Владимир Петрович

text: 15 августа 1875 — 13 ноября 1877 — командир 2-й Кавказской стрелковой бригады.


title: Макеев, Владимир Петрович

text: 22 декабря 1877 — 22 июня 1892 — командир 3-го гренадерского Перновского полка.


title: Макеев, Владимир Петрович

text: 22 июня 1892 — 25 января 1896 — начальник 1-й Восточно-Сибирской стрелковой бригады.


title: Макеев, Владимир Петрович

text: 25 января 1896 — 1 января 1898 — начальник 46-й резервной пехотной бригады.


title: Макеев, Владимир Петрович

text: 1 января 1898 — 14 октября 1900 — начальник 43-й пехотной дивизии.


title: Макеев, Владимир Петрович

text:
Участвовал в Крымской войне на Кавказском театре, в 1855 ранен и контужен; в Кавказской войне в 1857—1864, в 1861 ранен; в русско-турецкой войне, в 1877 ранен и контужен.
Дети:


title: Бобковский сельский округ

text: Бобковский сельский округ — упразднённая административно-территориальная единица, существовавшая на территории Егорьевского района Московской области в 1994—2004 годах.


title: Бобковский сельский округ

text: Бобковский сельсовет был образован в первые годы советской власти. По данным 1923 года он входил в состав Лелечевской волости Егорьевского уезда Московской губернии.


title: Бобковский сельский округ

text: В 1925 году Бобковский с/с был упразднён, а его территория объединена с Гридинским с/с в новый Поповский сельсовет.


title: Бобковский сельский округ

text: В 1929 году Бобковский с/с был восстановлен в составе Егорьевского района Орехово-Зуевского округа Московской области путём преобразования Поповского с/с.


title: Бобковский сельский округ

text: 28 декабря 1951 года из Лелечевского с/с в Бобковский были переданы селения Васинская и Лазарево.


title: Бобковский сельский округ

text: 14 июня 1954 года к Бобковскому с/с были присоединены Круговский и Никиткинский сельсоветы. При этом центр сельсовета была перенесён в селение Поповская.


title: Бобковский сельский округ

text: 27 июня 1959 года к Бобковскому с/с был присоединён Лелечевский с/с.


title: Бобковский сельский округ

text: 1 февраля 1963 года Егорьевский район был упразднён и Бобковский с/с вошёл в Егорьевский сельский район. 11 января 1965 года Бобковский с/с был передан в восстановленный Егорьевский район.


title: Бобковский сельский округ

text: 23 июня 1988 года в Бобковском с/с были упразднены деревни Луки и Парфентьево.


title: Бобковский сельский округ

text: 3 февраля 1994 года Бобковский с/с был преобразован в Бобковский сельский округ.


title: Бобковский сельский округ

text: 21 июня 2004 года Бобковский с/о был упразднён, а его населённые пункты переданы в Раменский с/о.


title: Бобковский сельсовет (значения)

text: Бобковский сельсовет


title: Сверхъестественное (8-й сезон)

text: Восьмой сезон американского мистического телесериала «Сверхъестественное», созданного Эриком Крипке, премьера которого состоялась на канале The CW 3 октября 2012 года, а заключительная серия вышла 15 мая 2013 года, состоит из 23 эпизодов.


title: Сверхъестественное (8-й сезон)

text: Сериал повествует о двух братьях — охотниках за нечистью, которые путешествуют по Соединённым Штатам Америки на чёрной Chevrolet Impala 1967 года, расследуя паранормальные явления, многие из которых основаны на городских легендах и фольклоре, а также сражаются с порождениями зла: демонами, призраками и другой нечистью.


title: Сверхъестественное (8-й сезон)

text: После года заточения в Чистилище Дин возвращается на Землю без Кастиэля, принеся с собой внутри своего тела вампира Бенни. В течение этого года Сэм перестал охотиться и начал встречаться с ветеринаром по имени Амелия. К возвращению Дина они уже расстались. Дин втайне помогает Бенни овладеть своим телом и воссоединяется с Сэмом. Вместе они узнают, что пророк Кевин спасся от Кроули. Кевин рассказывает им, что Кроули нашёл ещё одну скрижаль со Словом Божьим, которое содержит заклинание, способное навеки закрыть Врата Ада и заточить всех демонов внутри. Ко всему прочему, заклинание способно и на противоположное: открыть врата и выпустить всех демонов наружу, на Землю, чего и хочет Кроули. Кевин также говорит, что он украл скрижаль, заставив Кроули преследовать его и в процессе убить его мать. Мать Кевина присоединяется к путешествию своего сына.


title: Сверхъестественное (8-й сезон)

text: Сэм выявляет сущность Бенни, вследствие чего два брата ссорятся. Тем временем Кастиэль загадочным образом возвращается из Чистилища. Кроули снова ловит Кевина и пытает его, заставляя рассказать ему о других скрижалях, но Кастиэль спасает его. Позже Винчестеры и Кастиэль спасают ангела по имени Самадриэль, но незадолго до этого он под пыткой рассказывает, что есть ангельская скрижаль, которая может нанести большой вред, если попадет в плохие руки. Винчестеры также узнают, что они наследники Хранителей Знаний, секретного общества, которое архивировало сверхъестественные знания, и вступают в хранилище этих знаний, которое находится в их родном штате Канзас. Сэм и Дин узнают, что для закрытия Врат Ада нужно пройти три испытания, два из которых (искупаться в крови адского пса и спасти невинную душу из Ада и доставить её в Рай) Сэму удается пройти до того, как Кроули снова заполучает Кевина и его заметки о демонской скрижали, которую тот спрятал из-за паранойи. Винчестеры и Кастиэль находят ангельскую скрижаль с помощью Мэг, но её убивают, а Кастиэль сбегает со скрижалью, чтобы защитить её ото всех, даже от самих братьев. В дальнейшем Винчестеры находят ангела Метатрона, писца Слова Божьего, а также вторую часть демонской скрижали, которая называет третье испытание — вылечить демона.


title: Сверхъестественное (8-й сезон)

text: Сезон содержит два флэшбека, параллельных главной теме: отношения Сэма с Амелией и время, проведенное Дином в Чистилище. Выясняется, что Кастиэль, заточенный в Чистилище вместе с Дином, выжил и избежал сумасшествия. Но в последний момент, когда они вдвоем уже должны были высвободиться оттуда, Кастиэль решает остаться в качестве наказания за свои грехи. Кастиэль втайне от Винчестеров узнает, что он был возвращен на Землю группой ангелов, возглавляемых высокопоставленным ангелом по имени Наоми, которая контролирует его. Наоми говорит ему, что он не будет помнить ни одну из их встреч и станет периодически докладывать ей о действиях Винчестеров. Контроль над Кастиэлем оказывается сильным, вплоть до убийства им другого ангела. В дальнейшем контроль над Кастиэлем разрушается с помощью ангельской скрижали, и Наоми становится якобы помощницей Винчестеров, их союзницей.


title: Сверхъестественное (8-й сезон)

text:
Тем временем Метатрон пытается уговорить Кастиэля закрыть врата рая, Кастиэль соглашается и проходит первые два испытания: убить нифилима — то есть потомка ангела и человека и забрать лук Купидона.
В финальной серии восьмого сезона Винчестеры проходят третье испытание и решаются на сделку с Кроули, но на самом деле лишь притворяются, с помощью этой уловки заключив демона в наручники с демонской ловушкой. Они пытаются вылечить демона, превратив его в человека, как было показано в старых видео просвещённых. Но вдруг появляется Кастиэль и просит помочь Дина закрыть врата Рая, потому что Метатрона забрала Наоми. Сэм уговаривает Дина помочь Кастиэлю, а сам в течение 8 часов пытается вылечить Кроули. Наоми говорила им, что она их союзник и что Метатрон лжёт и пытается отомстить. Кроме того, она сказала, что, если Сэм закончит испытания, он умрёт. Дин немедленно направляется к Сэму, спасая его. А тем временем Метатрон забирает Благодать Кастиэля, проходя третье испытание. Последние кадры показывают падение всех ангелов с Небес на Землю.


title: Кировское (Восточно-Казахстанская область)

text: Кировское () — упразднённое село в Зыряновском районе Восточно-Казахстанской области Казахстана. Входило в состав Северного сельского округа. Ликвидировано в 2007 г.


text: По данным переписи 1999 года в селе проживало 67 человек (32 мужчины и 35 женщин).


title: Ирани, Смрити

text: Смрити Зубин Ирани (, ), урождённая Малхотра (, ; род. 23 марта 1976) — индийский политик, бывшая модель, телевизионная актриса и продюсер.


title: Ирани, Смрити

text: Смрити родилась в Нью-Дели. Она старшая из трёх сестёр, и имеет пенджабские, махараштри и ассамские корни. Смрити «с детства была частью „Раштрия сваямсевак сангх“», так как её дед был членом этой крайне правой индуистской организации, а мать была членом её политического крыла — партии Бхаратия Джана Сангх ("Bharatiya Jana Sangh").


title: Ирани, Смрити

text: Смрити окончила 12 классов женской школы "Holy Child Auxilium". О её дальнейшем образовании существуют противоречивые сведения. В 2004 году Смрити заявила, что она получила учёную степень в области искусства (BA, 1996) в Делийском университете (заочно), а в 2014 году сказала, что она в университете проучилась всего год на бакалавра в области торговли (Part I B.Com, 1994). Кроме того, в прессе появилась информация, что Ирани поступила только в 2013 году, но не сдала экзамен после первого года обучения.


title: Ирани, Смрити

text: Прежде чем начать карьеру модели, Смрити работала официанткой в «Макдоналдсе». В 1998 году она стала финалисткой конкурса . В том же году Смрити снялась в клипе певца на песню «Boliyan» из альбома "Saawan Mein Lag Gayi Aag". В 2000 году она дебютировала в сериалах "Kavita" и "Hum Hain Kal Aaj Aur Kal" на канале . С 2000 года Ирани снималась в главной роли в сериале "Kyunki Saas Bhi Kabhi Bahu Thi", за что пять раз подряд награждалась премией "Indian Television Academy Awards" в категории «лучшая актриса», четыре раза — премией "Indian Telly Awards" и восемь раз — премией "Star Parivaar Awards". В июне 2007 года она покинула шоу, поссорившись с продюсером Эктой Капуром, и была заменена актрисой . В мае 2008 года Смрити вернулась в сериал, снявшись в специальном выпуске. В том же году она получила специальный приз "Star Parivaar Awards".


title: Ирани, Смрити

text: В 2001 году Смрити сыграла роль Ситы в телесериале "Ramayan" на канале Zee TV. В 2006 году она выступила со-продюсером сериала "Thodi Si Zameen Thoda Sa Aasmaan", а в 2007 году спродюсировала сериал "Virrudh" на канале . Она также исполнила главные роли в этих сериалах. В том же году Смрити была продюсером сериала "Mere Apne" на канале и исполнила роль второго плана в сериале "Teen Bahuraaniyaan" канала Zee TV.


title: Ирани, Смрити

text: В 2008 году Смрити вместе с была ведущей танцевального реалити-шоу "Yeh Hai Jalwa" с участием знаменитостей на канале 9X. В том же году она выступила продюсером сериала "Waaris" на канале Zee TV. В 2009 году Ирани приняла участие в комедийном шоу "Maniben.com" на канале , также став его со-продюсером. В 2012 году она снялась в бенгальскоязычном фильме "Amrita".


title: Ирани, Смрити

text: В 2003 году Смрити Ирани вступила в Бхаратия джаната парти (БДП), а в 2004 году стала вице-президентом молодёжного крыла партии в штате Махараштра. На всеобщих выборах 2004 года она неудачно баллотировалась в Лок сабха, нижнюю палату парламента Индии, потерпев поражение от представителя партии Индийский национальный конгресс . В декабре 2004 года Ирани призвала главного министра Гуджарата и лидера БДП Нарендру Моди подать в отставку, обвинив его в поражении партии на выборах. Но после того, как центральное руководство БДП пригрозило принять против неё меры, Смрити отозвала своё требование. В мае 2009 года, во время предвыборной кампании , Ирани выразила свою озабоченность по поводу безопасности женщин в столице. Она выступила за смертную казнь в качестве сдерживающего фактора для насильников.


title: Ирани, Смрити

text: В начале 2010 года Ирани была назначена национальным секретарём БДП, а 24 июня — президентом женского крыла партии, "BJP Mahila Morcha". В августе 2011 года она была приведена к присяге в Раджья сабха, верхней палате парламента Индии.


title: Ирани, Смрити

text: На парламентских выборах 2014 года Ирани потерпела поражение от представителя партии Индийский национальный конгресс Рахула Ганди, набрав на 107 923 голоса меньше (или 12,32 %). 26 мая 2014 года премьер-министр Нарендра Моди назначил её министром развития человеческих ресурсов в своём кабинете. В 38 лет она стала самым молодым членом кабинета министров.


title: Ирани, Смрити

text: В 2001 году Смрити вышла замуж за бизнесмена Зубина Ирани. В октябре того же года у них родился сын Зохр, а в сентябре 2003 года — дочь Зоиш. Пара также воспитывает Шанель, дочь Зубина Ирани от его предыдущего брака с бывшей участницей конкурса красоты Моной Ирани.


title: Черёмушка (Зыряновский район)

text: Черёмушка () — упразднённое село в Зыряновском районе Восточно-Казахстанской области Казахстана. Входило в состав Берёзовского сельского округа. Ликвидировано в 200? г.


title: Черёмушка (Зыряновский район)

text: По данным переписи 1999 года в селе проживало 49 человек (25 мужчин и 24 женщины).


title: Вральман

text: Ада́м Ада́мыч Вра́льман — один из персонажей комедии «Недоросль» Д. И. Фонвизина, невежественный немецкий кучер, поступивший на службу к русским помещикам Простаковым в качестве гувернёра их сына-недоросля Митрофанушки.


title: Вральман

text: Этимологически фамилия Вральман состоит из двух частей и образована от русского слова "враль" — врун, лгун и немецкого слова "mann" — человек.


title: Вральман

text: Задача Вральмана в доме Простаковых заключается в том, чтобы учить Митрофанушку «по-французски и всем наукам». В отличие от других наставников недоросли — Кутейкина и Цыфиркина, находится на особом положении и получает жалование равное трёмстам рублям в год. Являясь кучером (по словам Стародума) и не зная ни французского языка, ни каких-либо наук, Вральман получил место гувернёра благодаря нескольким обстоятельствам:


title: Вральман

text: Вральман имеет сложные отношения с Кутейкиным и Цыфиркиным, которые, в отличие от него, имеют хоть какую-то образованность. Это в итоге выливается в донос Простаковой на них.


title: Вральман

text: Несмотря на свою говорящую фамилию, Вральман обманывает и ведёт себя нагло не из-за своей природной сущности, а из-за жизненных обстоятельств или по необходимости. Так, по причине продолжительных (три месяца) поисков работы кучером и угрозы умереть от голода Вральман назвал себя учителем.


title: Вральман

text: Фонвизин отводил Вральману место второстепенного персонажа, задачей которого было выступить отражением лени Митрофанушки и невежества Простаковой, а также наглядно показать ущербность тогдашней моды на гувернёров-иностранцев, который как и Вральман, не имели должного образования и были мошенниками. Незначимость Вральмана, по сравнению с другими персонажами, видна в частоте появлений в комедии (конец 3-го и конце 5-го действий, хотя и упоминается в 1-м действии), как и его неучастие в интригах.


title: Вральман

text: После Фонвизина образ невежественного иностранного гувернёра станет классическим для русской комедии. Литературовед К. В. Плетнёв считает, что внимания заслуживает такое обстоятельство, как то, что ""Вральмана наняли в Москве. Простакова говорит Правдину: «В Москве же приняли иноземца на пять лет и, чтоб другие не сманили, контракт в полицию заявили…"». Это важно, поскольку согласно действовавшему с середины XVIII века императорскому указу все иностранцы, которые выразили желание работать гувернёрами и выступить в качестве содержателей пансионов, обязаны были в срочном порядке сдавать квалификационные экзамены в Московском университете или же в Санкт-Петербургской Академии наук. Если же кто-то нанимал гувернёра-иностранца, не имевшего необходимый аттестат, то это наказывалось штрафом. Отсюда можно сделать вывод, что Простакова наняла Вральмана в нарушение действующего законодательства, а полиция, в свою очередь, не выполняет должным образом возложенные на неё обязанности. Причём Фонвизин пытается донести мысль о том, что невежественный гувернёр приведёт своего воспитанника в духовному разложению, хотя при правильном обучении должен вырастить из него человека с высокими добродетелями и наличием гражданских доблестей.


title: Вральман

text: — Коли мы на четыре двора больше одной лошади найдём, — извольте меня вральманом обозвать (П. Д. Боборыкин. Из новых, 2, 2).


title: Фабо, Ева

text: Ева Фабо (; 1967 - 1994) — венгерская пловчиха в ластах.


title: Фабо, Ева

text: Ева Фабо - самая титулованная пловчиха в ластах Венгрии. Она является трёхкратной чемпионкой Всемирных игр, чемпионка мира и трёхкратная чемпионка Европы.


title: Фабо, Ева

text: Признавалась лучшей пловчихой в ластах Венгрии в 1980, 1981, 1982, 1985, 1990, 1991 годах.


title: Фабо, Ева

text:
Умерла в 1994 году.
Имя Евы Фабо носит центр водного спорта г. Дунауйварош, а также проводится мемориал Евы Фабо по подводному спорту.


title: Крутогорское сельское поселение

text: Крутого́рское се́льское поселе́ние — муниципальное образование в составе Павинского района Костромской области России.


title: Крутогорское сельское поселение

text: Административный центр — посёлок Шайменский.


title: Крутогорское сельское поселение

text: Крутогорское сельское поселение образовано 30 декабря 2004 года в соответствии с Законом Костромской области № 237-ЗКО, установлены статус и границы муниципального образования.


title: Московский жировой комбинат

text: Московский жировой комбинат ("МЖК") — предприятие масложировой промышленности в Москве в районе Грайвороново (муниципальное образование Текстильщики), выпускает майонез, маргарин, горчицу.


title: Московский жировой комбинат

text: Основано в 1935 году как Московский гидрогенизационный завод, в первые десятилетия функционировало как производитель сырья для маргариновых заводов и рафинированного растительного масла. В 1965 году переименовано в жировой комбинат, освоено производство маргарина, в 1970-е годы на комбинате сосредоточено московское производство майонезов. В 1993 году приватизировано, в 2000-е годы перешло под контроль компании «Солнечные продукты» (структуры саратовской финансово-промышленной группы «Букет»). С 2013 года планируется закрытие предприятия с целью строительства жилого квартала.


title: Московский жировой комбинат

text: Завод проектировался в конце 1930-х годов как производитель пищевого саломаса — гидрогенизированного жира, сырья для маргариновых заводов, прежде всего — Московского маргаринового завода, построенного в 1930 году. На закладке фундамента завода в 1932 году присутствовал нарком снабжения Анастас Микоян. Ввод в эксплуатацию состоялся 30 июня 1935 года, начальная мощность производства составила 50 тонн саломаса в сутки, число работников — 306 человек.


title: Московский жировой комбинат

text: В 1938 году на заводе впервые в СССР освоено производство маргаринового эмульгатора. В 1940 году построен газовый цех, благодаря чему суточная производительность выведена на уровень 150—160 тонн саломаса.


title: Московский жировой комбинат

text: В августе 1941 года из-за начала войны значительная часть оборудования завода перевезена на другие предприятия, мощность производства упала до 50 тонн саломаса в сутки. В связи ограничением ресурсной базы традиционных масличных культур в военные годы, заводом освоены технологии переработки трудногидратируемого нерафинированного хлопчатникового масла. Для дирижаблей и аэростатов, применявшихся для обороны Москвы, на заводе выпускались баллоны с водородом.


title: Московский жировой комбинат

text: В 1945—1946 годы на заводе реконструированы основные цеха — регенерационный, катализаторный, автоклавный, газовый. Среднесуточный объём производства в 1946 году составил 34 тонны саломаса, в 1949 году — около 130 тонн, и к 1950 году завод вышел на довоенную мощность.


title: Московский жировой комбинат

text: В 1965 году завод переименован в Московский жировой комбинат, и постепенно расширен ассортимент производимой продукции: освоено производство стеарина для эмульсионных косметических кремов, налажен выпуск кондитерского жира, запущена линия розлива растительного масла в стеклянные бутылки. В 1967—1968 годах модернизирован рафинационный цех: закуплена в Швеции линия непрерывной дезодорации жиров, запущена сепарационная установка.


title: Московский жировой комбинат

text: В 1971 году принято решение об освоении производства растительного масла в полимерной таре, и в 1974 году введён в эксплуатацию крупнейший на тот момент в СССР комплекс из шести линий розлива подсолнечного масла в поливинилхлоридные бутылки, обеспечивающий расфасовку 20 тыс. тонн продукции ежегодно. Однако мощности полностью загружены не были: так, в 1975 году расфасовано 8,2 тыс. тонн масла, к 1980 году выпуск доведён до 15,9 тыс. тонн, в 1990 году производство превзошло заложенные в 1974 году показатели, составив 22 тыс. тонн.


title: Московский жировой комбинат

text: В 1976 году решено сконцентрировать на комбинате всё московское производство майонеза, в результате на предприятие было переведено майонезное производство с маргаринового завода, также к комбинату была присоединена небольшая производственная площадка в Шелепихе (где в 1936 году был выпущен первый советский майонез); мощность комбината по выпуску майонеза в результате составила 28,5 тыс. тонн в год. В том же году введён в эксплуатацию цех флотации и реконструирована котельная.


title: Московский жировой комбинат

text: В 1978 году на комбинате построен комплекс маргаринового производства мощностью 40 тыс. тонн продукции в год, в 1982 году в комплексе введена в эксплуатацию первая в СССР линия наливных маргаринов мощностью 18,5 тыс. тонн готовой продукции в год. В 1984 году на предприятии построены несколько новых линий с бесщёлочными процессами рафинации масел и жиров, благодаря чему объёмы производства наращены на 45,5 %, в том же году налажен выпуск майонезов в полимерной упаковке.


title: Московский жировой комбинат

text: Наивысшие объёмы производства в советские времена достигнуты комбинатом в 1990 году; в 1991 году отмечен спад по всем основным видам продукции: маргарина произведено на 4,4 % меньше предыдущего периода (56,5 тыс. тонн в 1991 году против 59,1 тыс. тонн в 1990 году), майонеза — меньше на 27 % (28,4 тыс. тонн против 38,8 тыс. тонн), саломаса — меньше на 10,5 % (79,1 тыс. тонн против 88,4 тыс. тонн). Износ основного оборудования, закупленного по большей части по импорту в конце 1960-х — начале 1970-х, к 1991 году составил 70 % — 90 %, часть оборудования выведена из эксплуатации и некоторые участки были переведены на ручной труд. Численность работников в 1991 году составила 1325 человек.


title: Московский жировой комбинат

text: В 1993 году по программе приватизации предприятие акционировано, 76 % акций распределено среди трудового коллектива, 24 % — передано в Российский фонд федерального имущества.


title: Московский жировой комбинат

text: В первые годы самостоятельности предприятие без привлечения заёмных средств закупило на $4 млн запасные части к изношенному оборудованию, а также приобрело новые производственные машины, в том числе американскую фасовочную машину Roberts для маргаринового комплекса, два немецких автомата для фасовки майонеза в полимерные пакеты, немецкий автомат для резки пластических масс для розлива подсолнечного масла. К 1993 году объёмы выпуска маргарина в сравнении с 1991 годом превзойдены почти вшестеро, майонеза — на 8 % — 10 %. В 1993—1995 годы продукция начала выпускаться под торговыми марками «Столичный провансаль» (майонез) и «Россиянка» (маргарин и подсолнечное масло). К 1998 году годовые объёмы производства доведены до уровней 50 тыс. тонн маргарина, 35 тыс. тонн майонеза и 15 тыс. тонн подсолнечного масла в год.


title: Московский жировой комбинат

text: Директор комбината в 1990-е годы — Мелкон Азнаурьян, за деятельность на этом посту в 1996 году награждён орденом «За заслуги перед Отечеством» IV степени.


title: Московский жировой комбинат

text: К началу 2000-х годов обострилась борьба за акции предприятия. Азнаурьян владел около 25 % акций; руководство комбината противостояло скупке акций сторонними организациями у трудового коллектива, в частности, сообщалось об увольнениях работников, продавших акции, как считалось, в пользу концерна «Калина», пытавшегося осуществить враждебное поглощение предприятия.


title: Московский жировой комбинат

text: После скоропостижной кончины Азнаурьяна в декабре 2002 года, его долю у вдовы выкупила саратовская финансово-промышленная группа «Букет» Владислава Бурова, владевшая на тот момент Саратовским и Новосибирским жировыми комбинатами (несколько позднее масложировые активы «Букета» выделены в компанию «Солнечные продукты»); и вкупе с 15 % акций, приобретёнными в 2001 году, «Букет» к 2003 году сконцентрировал в своих руках долю в 40 %. В марте 2003 года «Атон» выкупил у руководства предприятия 20 % акций в пользу группы бывших менеджеров «Альфа-Эко» (инвестиционной структуры группы «Альфа») во главе с Михаилом Безелянским, группа к апрелю 2003 года консолидировала 24 % акцией и ей удалось назначить исполнительным директором своего представителя — Владимира Хазанова. Ещё один крупный акционер по состоянию на 2003 год — Нижегородский масложировой комбинат (10 %), ещё 24 % комбината по-прежнему находились в РФФИ.


title: Московский жировой комбинат

text: В 2003 году разразился акционерный конфликт между поддерживаемой руководством предприятия группой Безелянского и «Букетом», прошло несколько внеочередных собраний акционеров, легитимность которых во всех случаях оспаривалась одной из сторон, предприятие пережило несколько попыток штурма из-за недопуска руководства «Букета» на комбинат, в суде оспорена сделка о приобретении акций у вдовы Азнаурьяна, а переговоры о создании совместной компании по управлению различными российскими масложировыми активами успехом не увенчались. Государственный пакет в 24 % в разгар конфликта в 2003 году был передан Правительству Москвы. В 2004 году сообщалось о достижении компромисса между акционерами и назначении временным директором комбината представителя «Букета», однако окончательно урегулировать конфликт удалось только в 2005 году, когда «Букет» выкупил у группы выходцев из «Альфа-Эко» все 24 % акций; сумма сделки не разглашалась и оценена экспертами приблизительно в $3 млн, что соответствует уровню $12,5 млн за весь комбинат, столь невысокая цена объяснялась тем, что в ходе конфликта предприятие практически остановило деятельность, а долговая нагрузка достигла $20 млн.


title: Московский жировой комбинат

text: В 2009 году владельцы объединили юридические лица, управляющие Саратовским и Московским жировым комбинатами (юридическое лицо, управляющее обоими предприятиями — открытое акционерное общество «Жировой комбинат», зарегистрированное в Саратове).


title: Московский жировой комбинат

text: По результатам 1999 года комбинат включён в рейтинг «Эксперт-400», в котором занял 156-е место среди российских компаний по объёмам реализации продукции со значением 822 млн руб., чистая прибыль за 1999 год составила 8 млн руб. В 2003 году оборот предприятия составил $48 млн, долг на 2005 год достиг $20 млн, к 2007 году владельцы планировали вывести комбинат на уровень выручки в $130 млн.


title: Московский жировой комбинат

text: По состоянию на 2013 год владельцы производственную площадку в Москве отмечают как убыточную из-за высоких издержек содержания предприятия в столице.


title: Московский жировой комбинат

text: В октябре 2013 года градостроительно-земельная комиссия Правительства Москвы одобрила представленной группой «Букет» проект планировки в районе Грайворонских проездов, предусматривающий закрытие комбината и строительство на высвобожденных 23 га жилого квартала населением до 3,5 тыс. жителей с гостиницей, школой и детским садом; суммарные инвестиции в редевелопмент оценены в сумму 20 млрд руб. Сообщалось о планах строительства вместо завода в Грайвороново новой производственной площадки для «Солнечных продуктов» в Лыткарино. В сентябре 2014 года проект планировки будущего жилого квартала отправлен на переработку за счёт инвестора для повышения технико-экономических показателей, в частности, доведения суммарной площади застройки до 457 тыс. м², из них — 340 тыс. м² жилой площади.


title: Московский жировой комбинат

text: По состоянию на официальном сайте «Солнечных продуктов» по-прежнему в качестве площадки в Москве указано предприятие в Грайворонском проезде, кроме того, основная сбытовая организация фирмы — «Торговый дом „Солнечные продукты“» — расположена по тому же адресу в Грайвороново.


title: Московский жировой комбинат

text: Основная торговая марка продукции комбината по состоянию на 2010-е годы — «Московский провансаль», под которой выпускается шесть сортов майонеза жирностью от 30 % до 67 % в разнообразной фасовке от 100 мл до 10 л; стоимость товарного знака оценена в 2012 году в $3 млн — на такую сумму «Альфа-банк» предоставил кредит владельцам предприятия под его залог. Через два года одна из структур, контролируемых Альфа-групп, — рознично-торговая сеть X5 — оспаривала в Палате по патентным спорам правомерность охранного статуса этого товарного знака, утверждая, что марка не имеет различительной способности, и московский провансаль вполне могут выпускать и другие предприятия масло-жировой промышленности. По данным на 2007 год продукция под маркой «Московский провансаль» занимала 4-е место на рынке майонеза Москвы, уступая 6 % марке «Скит провансаль» московской фирмы «Скит» и менее одного процента маркам «Слобода» компании «Эфко» и Calve корпорации Unilever (российское производство которой осуществляется на Московском маргариновом заводе). «Солнечные продукты» пытались скрыто прорекламировать марку в одном из российских телесериалов («продакт-плейсмент»), однако телепродукция не вышла в эфир, в связи с чем владельцы комбината в судебном порядке требовали возмещения затрат в размере 770 тыс. руб.


title: Московский жировой комбинат

text: Под торговой маркой «Россиянка» выпускается фасованный маргарин, а также в 1980-е — 2000-е годы под этим брендом на заводе разливалось подсолнечное масло (в 2010-е годы владельцы перенесли производство подсолнечного масла «Россиянка» на Аткарский маслоэкстракционный завод). Под маркой «Столичная горчица» выпускается два вида горчицы в тубах и стеклянных банках.


title: Жислин, Григорий Ефимович

text: Григо́рий Ефи́мович Жи́слин (14 мая 1945, Ленинград, РСФСР — 2 мая 2017, Берлин, Германия) — российский и британский скрипач и педагог, альтист, Заслуженный артист РСФСР.


title: Жислин, Григорий Ефимович

text: Родился в семье альтиста Ефима Григорьевича Жислина. Закончил сначала в 1963 году Центральную музыкальную школу при Ленинградской консерватории по классу скрипки Г. И. Гинзбурга. Затем окончил Московскую консерваторию в 1969 году (ученик Юрий Янкелевича). И после этого поступил в Аспирантуру при Московской консерватории, которую закончил в 1971 по классу того же Ю. И. Янкелевича.


title: Жислин, Григорий Ефимович

text: Стал Лауреатом международных конкурсов, таких как: имени Никколо Паганини в Генуе (Италия) (1967 год, Первая премия); имени королевы Елизаветы в Брюсселе (Бельгия) (1976 год, серебряная медаль). Стал солистом Московской филармонии в 1970 году.


title: Жислин, Григорий Ефимович

text: Григорий Жислин был членом жюри многих Международных конкурсов. Исполнительское мастерство скрипача высоко ценили коллеги; многие и отечественные, и зарубежные композиторы доверяли Жислину первое исполнение своих сочинений (Альфред Шнитке, Эдисон Денисов, София Губайдулина, Кшиштоф Пендерецкий и другие).


title: Жислин, Григорий Ефимович

text: Композитор был первым исполнителем концертов Ю. А. Фалика, Б. И. Тищенко, Е. К. Голубева, М. Л. Таривердиева.


title: Жислин, Григорий Ефимович

text: С 1971 года занимался преподавательской деятельностью в Харьковском институте искусств, с 1978 по 1989 года — доцент в Музыкально-педагогическом институте им. Гнесиных. В 1982 стал профессором Краковской музыкальной академии, а затем и Варшавской академии имени Ф.Шопена. С 1990 года преподавал как профессор (а с 1992 года как почетный профессор) в Королевском колледже музыки в Лондоне и .


title: Жислин, Григорий Ефимович

text: Выступил в 1981 году со скрипичными концертами У. Уолтона, К. Пендерецкого, тем самым представив их творчество русской публике. Постепенно Жислин овладел игрой на альте и дал концерты для альта Пендерецкого, А. Г. Шнитке, Б. Бартока, Уолтона, исполнил сонаты Ф. Шуберта и Д. Д. Шостаковича.


title: Жислин, Григорий Ефимович

text: Активно гастролировал по России и за пределами Отечества (во многих странах Европы, Америки, в Японии и Австралии). Много сотрудничал с зарубежными коллективами, такими как: Саксонская государственная капелла, Лейпцигский оркестр Гевандхауза, Венский симфонический оркестр, Варшавский филармонический оркестр, Краковская филармония имени Кароля Шимановского и многими другими.


title: Жислин, Григорий Ефимович

text: Ещё одними из заслуг музыканта можно назвать его неоднократное участие в фестивалях современной музыки в городах мира (Москва, Берген, Берлин, Флоренция, Трено), а также выступления на концертах под названием «Варшавская осень» и «Пражская весна». Давал мастер-классы по мастерству в странах Европы (Норвегия, Германия, Сербия, Словения, Хорватия, Франция и дугие) и США.


title: Жислин, Григорий Ефимович

text: Среди учеников — Илья Груберт, Дмитрий Ситковецкий, , Дэниэл Хоуп, Сергей Хачатрян и другие.


title: Сверхъестественное (9-й сезон)

text: Девятый сезон американского мистического телесериала «Сверхъестественное», созданного Эриком Крипке, премьера которого состоялась на канале The CW 8 октября 2013 года, а заключительная серия вышла 20 мая 2014 года, состоит из 23 эпизодов.


title: Сверхъестественное (9-й сезон)

text: Сериал повествует о двух братьях — охотниках за нечистью, которые путешествуют по Соединённым Штатам Америки на чёрной Chevrolet Impala 1967 года, расследуя паранормальные явления, многие из которых основаны на городских легендах и фольклоре, а также сражаются с порождениями зла: демонами, призраками и другой нечистью.


title: Сверхъестественное (9-й сезон)

text: После испытаний Сэм впал в кому. Дин пытался сделать всё, чтобы восстановить его, но когда понял, что всё тщетно, воззвал ко всем ангелам и заявил, что Сэм умирает и что он, Дин Винчестер, готов принять помощь любого ангела. В итоге к нему пришёл ангел, представившейся Иезекиилем. После осмотра Сэма тот заявил, что слишком слаб и сможет излечить Сэма только изнутри. Ангел обманом вселяется в тело Сэма, стирает ему воспоминания о происходящем. В это время Кастиэль, лишённый Благодати, попадает на землю. Гарт, охотник и бывший помощник Дина, становится вервольфом. Кастиэль снова становится ангелом, забрав Благодать у другого ангела. Сэму становится значительно лучше, но потом выясняется, что в Сэме находится вовсе не Иезекиил, а падший ангел Гадриэль, который в далёком прошлом впустил в рай Люцифера и из-за этого был заточён на 700 лет в небесную тюрьму. Дин с помощью печати пытается поговорить с Сэмом, но ангел изменил печать и смог сбежать, убив пророка Кевина по заказу Метатрона. Кроули, Дин и Кастиэль изгоняют Гадриэля, и тот возвращается в своё прежнее тело.


title: Сверхъестественное (9-й сезон)

text: Сэм и Дин вновь встречаются с Укротителями духов и начинают охоту на Тонкого человека. Кроули начинает сотрудничать с Дином, дабы найти Первый клинок и убить рыцаря ада Абаддон. Они находят Каина, и тот передаёт Дину свою печать, говоря, что без печати от клинка нет пользы. Сам же клинок они находят у бывшего хранителя знаний. Дин убивает Абаддон и понимает, что испытывает тягу к убийству. Кастиэль становится предводителем армии ангелов. Ангелы говорят Кастиэлю, чтобы он убил Дина за то, что тот убил Тессу, но он отказывается. В итоге группа Кастиэля присоединяется к Метатрону. Гадриэль переходит на сторону Винчестеров и Кастиэля.


title: Сверхъестественное (9-й сезон)

text: В последнем эпизоде Дин проигрывает схватку с Метатроном, который изображает Мессию на Земле и называет себя Марфом. Кастиэль попадает на Небеса и разбивает ангельскую скрижаль. В это время Метатрон пронзает грудь Дина ангельским клинком, и тот умирает. Сам Метатрон возвращается в Рай, где Кастиэль и ангелы хватают его и заточают в Небесную тюрьму. Сэм доставляет тело Дина в бункер Хранителей Знаний а сам спускается в подвал, где пытается вызвать Кроули. В это время Кроули уже находится рядом с телом Дина. Он рассказывает о том, что Каин, не в силах противостоять силе печати, решился на самоубийство. Но печать не отпустила его — Каин восстал в виде Рыцаря-Демона. В конце эпизода Дин открывает глаза, и зритель видит в них Тьму — он стал демоном.


title: Мякотиха (Восточно-Казахстанская область)

text: Мякотиха () — упразднённое село в Зыряновском районе Восточно-Казахстанской области Казахстана. Ликвидировано в 1980-е годы.


text: Располагалось на реке Мякотиха (приток Малой Ульбы) в 28 км к северо-востоку от села Северное.


text: На карте 1984 г. в селе значатся 10 жителей.


title: Большая Речка (Зыряновский район)

text: Большая Речка () — упразднённое село в Зыряновском районе Восточно-Казахстанской области Казахстана. Ликвидировано в 1990-е годы.


title: Большая Речка (Зыряновский район)

text: Располагалось на реке Большая Речка (приток Черновой) в 18 км к востоку от села Быково.


title: Большая Речка (Зыряновский район)

text: В 1989 году население села составляло 144 человека. Национальный состав: русские.


title: Франсиско, Антонио

text: Антонио Франсиско (; 6 ноября 1920, Кампинас — 8 октября 1997, Кампинас), более известный под именем Нининьо () — бразильский футболист, нападающий.


title: Франсиско, Антонио

text: Нининьо начал карьеру в клубе «Кампинас» в 1937 году. В 1945 году он перешёл в клуб «Португеза Деспортос», дебютировав в матче с «Ипирангой», где Симао забил два гола, а его команда победила 3:2. Год спустя он выиграл Начальный турнир Паулиста. В начале 1950-х он стал частью команды, одной из лучших в истории «Португезы», вместе с Пингой, Симао, Бранданзиньо и Жулиньо. Эта команда выиграла турнир Сан-Исидро и турнир Рио-Сан-Паулу. Всего за «Португезу» Нининьо выступал 9 лет, проведя 291 игру и забив 132 гола (в других источниках 115 голов). Позже Нининьо играл за клубы «Понте-Прета» и «Катандува».


title: Франсиско, Антонио

text: В сборной Бразилии Нининьо дебютировал 13 апреля 1949 года в матче с Боливией на чемпионатате Южной Америки, где сразу сделал хет-трик. Затем он провёл на турнире, выигранном бразильцами, ещё 3 игры, голов не забивал. Эти матчи так и остались единственными, сыгранными Симао в футболке национальной команды.


title: Франсиско, Антонио

text: Умер Нининьо 8 октября 1997 года в Кампинасе, оставив двух дочерей и несколько внуков.


title: Лаптиха (Восточно-Казахстанская область)

text: Лаптиха () — упразднённое село в Зыряновском районе Восточно-Казахстанской области Казахстана. Ликвидировано в 1990-е годы.


text: Располагалось на реке Черновая в 19 км к северо-востоку от села Быково.


text: В 1989 году население села составляло 50 человек. Национальный состав: русские.


title: Социальная ответственность

text: Социальная ответственность — это этический принцип, заключающийся в том, что для реализации общественного долга в процессе принятия решений необходим учёт не только интересов индивидов или организаций, принимающих эти решения, но и интересов, ценностей и целей широких социальных групп и общества в целом.


title: Социальная ответственность

text: Проблемой должного традиционно занимается этика, потому на практике социальная ответственность и этичное поведение смешиваются. Исследователи расходятся по вопросу о связи социальной ответственности и этичного поведения. Дж. Фишер в своём обзоре в 2004 году привела четыре разных мнения о соотношении этих терминов:


title: Сверхъестественное (10-й сезон)

text: Десятый сезон американского мистического телесериала «Сверхъестественное», созданного Эриком Крипке, премьера которого состоялась на канале The CW 7 октября 2014 года, а заключительная серия вышла 20 мая 2015 года, состоит из 23 эпизодов.


title: Сверхъестественное (10-й сезон)

text: Сериал повествует о двух братьях — охотниках за нечистью, которые путешествуют по Соединённым Штатам Америки на чёрной Chevrolet Impala 1967 года, расследуя паранормальные явления, многие из которых основаны на городских легендах и фольклоре, а также сражаются с порождениями зла: демонами, призраками и другой нечистью.


title: Сверхъестественное (10-й сезон)

text: Дин становится демоном благодаря Кроули. Он сбегает из «пещеры» Винчестеров. Сэм пытается найти Дина, и в конце концов ему это удаётся. Сэм возвращает брата очищением крови, и тот снова становится человеком. Кроули помогает Касу выжить, так как благодать того постепенно гаснет. Братья Винчестеры отправляются на охоту. Остаётся только избавить Дина от метки каина, но как это сделать, братья не представляют. По мере продвижения сюжета Кастиэль все же находит свою благодать, за что расплачивается побегом Метатрона со скрижалью «Слова Божьего». Печать доставляет все больше неудобств каждому из братьев.