title: Vignoble de La Mazelle

text: En vue de rationaliser la production des vins, en 2008, le Pinot gris, le Sirius et le cépage non identifié ont été arrachés pour être remplacés, en 2010, par des pieds d'Auxerrois et de Pinot Noir.


title: Vignoble de La Mazelle

text: Depuis la première année de commercialisation, en 2007, le Pinot noir et l'Auxerrois sont reconnus comme Appellation d'origine contrôlée (AOC) "Côte de Sambre et Meuse". En 2010, c'est au tour du rosé de Pinot noir à être reconnu en AOC. Le Vignoble étend aussi sa gamme de produits avec un Marc de La Mazelle, une eau de vie de vin d(Auxerrois 2010 et un ratafia qui est un assemblage du précédent avec du jus frais d'Auxerrois 2011.


title: Vignoble de La Mazelle

text: Un hectare de vigne n'est évidemment pas suffisant pour en vivre. C'est donc assez naturellement que ses propriétaires actuels se sont tournés vers l'association belge ASMAE asbl pour faire appel à ses volontaires en vue de les former à la taille, à la vinification et en vue de verser les bénéfices tirés de la vente des bouteilles pour le soutien de projets de développement des pays du Sud.


title: Râle noir

text: Le Râle noir ("") est une espèce d'oiseau de la famille des Rallidae, dont l'aire dissoute s'étend à travers le continent américain, généralement les endroits marécageux d’eaux salés près des côtes mais également dans certains marais d’eau douce. Il est disparu ou menacé dans certains endroits à cause de la disparition de son habitat. La population la plus importante se trouve en Floride et en Californie.


title: Râle noir

text: Le râle noir est omnivore, se nourrissant principalement de petits invertébrés, de graines et de plantes des marais. Il a plusieurs prédateurs, incluant les faucons, les aigrettes et les hérons, et des mammifères comme les renards et les chats. Il s’appuie sur le couvert de végétation épais des marais pour se protéger. Les râles noirs sont des oiseaux territoriaux qui crient bruyamment et fréquemment durant la saison de reproduction.


title: Râle noir

text: Le râle noir est rarement observé, préférant courir dans le dense couvert végétal que voler. Sa présence est toutefois indiquée par son cri. La meilleure occasion de voir cet oiseau est d’attendre les grandes marées durant lesquelles il est forcé de sortir de la végétation.


title: Râle noir

text: La sous-espèce "tuerosi" ou « Râle du lac Junín », endémique des environs du lac Junín dans le centre du Pérou, était parfois considérée comme espèce à part entière.


title: Jardin de Balata

text: Le jardin de Balata est un jardin botanique privé situé à 10 kilomètres au nord du centre ville de Fort-de-France, route de Balata (vers Morne-Rouge), au bord de la route de la Trace, en Martinique.


title: Jardin de Balata

text: Commencé en 1982 par son propriétaire, Jean-Philippe Thoze, grâce à sa collection de plantes personnelles, il a été ouvert au public le . Horticulteur passionné et créateur du jardin, Jean-Philippe Thoze a réuni une magnifique et exceptionnelle collection d’essences tropicales : des anthuriums, des hibiscus, des nymphéas exotiques, des roses de porcelaine, des héliconias, des pandanus panaché ou bien encore des dracénas et des balisiers.


title: Jardin de Balata

text: Le jardin est ensuite acheté en 2008 par le "Tropical Forest Park Group", propriété de Franck et Angélique Chaulet, qui comprend aussi le Zoo de Guadeloupe et le Zoo de Guyane. En 2014, ce groupe s'enrichit du Zoo de Martinique, crée sur l'Habitation Anse Latouche. En 2018, la banque publique d'investissement et le fonds d'investissement "Trocadero Capital Partners" entrent au capital du groupe, aux côtés des fondateurs et de cadres du groupe.


title: Jardin de Balata

text: Ce jardin, ouvert au public, comporte un parcours dans les arbres.


title: Tylihoul

text: Le Tylihoul (en ) ou Tiligoul (en ) est un fleuve côtier d'Ukraine qui arrose l'oblast d'Odessa et se jette dans la mer Noire.


title: Tylihoul

text: Le Tylihoul est long de et draine un bassin de . Le fleuve naît dans les collines au sud de Podolsk et se jette dans la mer Noire dans l'estuaire de Tylihoul, qui se trouve entre Mykolaïv et Odessa. Cet estuaire est long de , large de à et sa profondeur peut atteindre . Sa superficie est d'environ . Il est séparé de la mer par une bande de terre de de largeur et de longueur, mais un canal permet aux eaux du Tylihoul de rejoindre la mer Noire. Il a un régime nival et certaines sections sont asséchées en été. Son débit moyen est de /s à de l'embouchure. Ses eaux sont utilisées pour l'irrigation.


title: Tylihoul

text: Il arrose les villes d'Ananiv et de Berezivka (oblast d'Odessa).


title: Covivio Hotels (ex Foncière des Murs)

text: Covivio Hotels (ex Foncière des Murs) est une entreprise française, filiale de Foncière des Régions spécialisée dans la détention longue et la gestion de murs d’exploitation notamment dans les secteurs de la santé, de l’hôtellerie, des loisirs et de la restauration.


title: Covivio Hotels (ex Foncière des Murs)

text: La société est cotée en bourse : Euronext Paris, Compartiment A, CAC All Shares, code COVH.


title: Covivio Hotels (ex Foncière des Murs)

text: Liste au 16 juillet 2019.


title: Phagothérapie

text: La phagothérapie est l'utilisation de virus bactériophages (généralement appelés bactériophages ou simplement phages) lytiques afin de traiter certaines maladies infectieuses d’origine bactérienne.


title: Phagothérapie

text: Le traitement bactériophagique a été largement utilisé dans le monde avant la découverte des antibiotiques. Si elle a été progressivement abandonnée par les pays occidentaux séduits par les avantages de l’antibiothérapie, la phagothérapie traditionnelle est toujours employée et développée dans les pays de l'ancienne Union soviétique.


title: Phagothérapie

text: Mais depuis les années 1990, l’utilisation des bactériophages est reconsidérée dans de nombreux pays devant le double constat du développement inquiétant des infections nosocomiales à bactéries multirésistantes et de l’absence de nouveaux antibiotiques efficaces. Le début de ce renouveau d'intérêt de l'Occident pour les phages peut être situé en 1994, lorsqu’il a été démontré (dans un modèle animal) que l'utilisation de phages pouvait améliorer le succès des greffes de peau en réduisant l'infection sous-jacente par "Pseudomonas aeruginosa". De nombreuses études récentes ont apporté des éléments complémentaires à l'appui de ces résultats.


title: Phagothérapie

text: À partir des années 2000, des applications apparaissent non seulement dans le domaine médical, avec le développement accéléré de médicaments bactériophagiques, mais aussi dans les secteurs dentaire, vétérinaire, agricole et environnemental.


title: Phagothérapie

text: Des associations et groupements de patients et de médecins militent pour une plus large utilisation en France.


title: Phagothérapie

text: Félix d'Hérelle raconte sa découverte dans son autobiographie. En juillet 1915, d'Hérelle est chargé d'étudier une épidémie de dysenterie qui sévissait sur un escadron de dragons. Il reproduit avec les selles des malades une expérience qu'il avait faite avec des bacilles responsables d'une maladie de sauterelles : il filtre sur bougie de porcelaine une émulsion de selles dysentériques dans du bouillon, ce qui élimine les bacilles dysentériques, puis mélange le filtrat avec une culture de bacilles dysentériques. Après quelques heures d'incubation à , il en étale une partie sur la gélose d'une boîte de Petri. À deux reprises, il trouve des taches vierges sur la gélose, comme celles qu'il avait découvertes en cultivant les bactéries des sauterelles. Sans bien comprendre le phénomène des taches vierges, d'Hérelle réussit de temps en temps à le reproduire. Jusqu'à ce qu'il réalise en septembre 1915 que c'est toujours en utilisant le filtrat de la dernière selle avant convalescence naturelle qu'il obtenait des taches vierges.


title: Phagothérapie

text: Jusque-là, il avait cru que la cause de ces taches était liée à la maladie ou en était l'origine, mais il réalise que la cause des taches est peut-être liée au contraire à la guérison. Il décide alors de reproduire quotidiennement l'expérience avec les selles d'une malade, ensemençant chaque jour une culture de bacilles bien trouble avec du filtrat du malade. Le quatrième jour c'est la révélation : alors que la culture témoin est toujours aussi trouble que la veille, la culture trouble ensemencée la veille est d'une limpidité parfaite. En un éclair, rapporte d'Hérelle, il comprit qu'il avait découvert un virus qui détruisait les bactéries et provoquait la guérison. Il courut à l'hôpital et on lui confirma la guérison de la malade.


title: Phagothérapie

text: Un peu plus tard, d'Hérelle propose au Pr Hutinel de l'Hôpital des Enfants Malades de tenter de soigner de jeunes malades. Pour rassurer Hutinel, il commence par avaler lui-même une culture de bactériophage. Les internes puis Hutinel finissent par y goûter aussi. Il traite alors quelques cas graves, toujours en faisant ingérer de culture de bactériophages aux enfants. À chaque fois, dès le lendemain, les symptômes avaient disparu.


title: Phagothérapie

text: Les premiers traitements de masse eurent lieu au Brésil et en 1925 l'Institut Oswaldo Cruz publia les résultats obtenus sur les premiers cas : il n'y eut qu'un insuccès et encore le malade avait finalement guéri.


title: Phagothérapie

text: Après la découverte des bactériophages par Félix d'Hérelle en 1917, l’utilisation des phages a été rapidement reconnue par un grand nombre de scientifiques comme étant une voie possible pour combattre les infections bactériennes et le phagothérapie a commencé son développement dans plusieurs pays.


title: Phagothérapie

text: Durant l'entre-deux-guerres, d'Hérelle partit étudier les épidémies en Asie et publia en France de nombreux articles et ouvrages scientifiques sur les bactériophages et sur l'utilisation de la phagothérapie qui démontraient son efficacité.


title: Phagothérapie

text: Mais d'Hérelle n'était pas le seul Français à travailler sur la recherche en phagothérapie. À cet égard les Annales de l'Institut Pasteur de mai 1932 publient une recherche des Dr Couvy, Lambert et Dufour sur l'utilisation thérapeutique du bactériophage du bacille de Yersin, cause de la peste bubonique, qui inclut des centaines de cas sur plusieurs années. La conclusion de ces essais thérapeutiques mentionne que « L'action curative d'un pestiphage approprié est incontestable et rapide même dans la peste septicémique ». L'étude se termine par la présentation de 66 des 119 cas de guérisons obtenus en 1931.


title: Phagothérapie

text: Après le départ de d'Hérelle de l'Institut Pasteur en 1921, la pratique de la phagothérapie s'est développée en France selon deux axes. D'une part Félix d'Hérelle ouvrait les "Laboratoires du Bactériophage" (initialement financés par "Robert et Carrière", laboratoire à l'origine de "Synthélabo" lui-même absorbé en 1998 par "Sanofi-Aventis)" qui commercialisaient des cocktails phagiques conditionnées sous forme d'ampoules buvables. Les bactériophagiques des "Laboratoires du " ont été disponibles en France de 1928 jusqu'à la fin des années 1970 et figuraient dans le dictionnaire Vidal jusqu'en 1977, en pages 194 et 195. Comme tout médicament, ils étaient visés par les autorités de santé, avec par exemple le visa 22 SV 1.023 pour le "Bacté-pyo-phage". Ils étaient distribués par les pharmacies.  Les produits des "Laboratoires du Bactériophage" étaient largement employés dès avant la Seconde Guerre mondiale. En 1936 la revue "La Médecine" publia une monographie de 60 pages sur les applications thérapeutiques et qui s'appuyait sur des centaines de cas traités par phagothérapie dans plusieurs spécialités (dermatologie, chirurgie, urologie...) en utilisant notamment les bactériophagiques des "Laboratoires du Bactériophage".


title: Phagothérapie

text: Les "Laboratoires du Bactériophage" ont finalement cessé leur activité au grand dam des médecins de ville qui se retrouvèrent du jour au lendemain sans aucun phagique en pharmacie pour leurs patients. Le Dr Raiga-Clemenceau fit d'ailleurs paraître en 1978 dans "Panorama du Médecin" une pétition pour alerter les autorités sanitaires, en vain.


title: Phagothérapie

text: D'autre part les chercheurs de l'Institut Pasteur continuaient l'étude des bactériophages et de la mise en pratique de la phagothérapie, notamment avec le Dr Eugène Wollman, qui en 1940, crée le Service des Bactériophages de l'Institut Pasteur. Le Dr. Pierre Nicolle, fils du prix Nobel et pasteurien Charles Nicolle, succédera au Dr Wollman à la tête du Service des Bactériophages de l'Institut Pasteur en 1943, après la déportation de Wollman à Auschwitz. Puis ce seront le Dr Léon Le Minor en 1969 assisté de Michel Faguet et le Pr. JF Vieu en 1971. Le Pr JF Vieu était par ailleurs secrétaire général de la Société française de microbiologie. En 1952 se tenait à Royaumont le premier Colloque International sur le Bactériophage sous la houlette de l'Institut Pasteur.


title: Phagothérapie

text: Les Instituts Pasteur de Paris puis de Lyon et de Strasbourg constituèrent une collection de phages qui servaient à assembler des cocktails à la demande sur requête des praticiens de ville et des hôpitaux. En 1979 Pierre Nicolle témoigne que « au cours des années 1930 à 1940 la thérapeutique par les bactériophages a connu une période de grands succès, en particulier, comme j'ai pu le constater, lors de mon séjour dans le service du Professeur Gougerot, à l'Hôpital Saint-Louis » et souligne les résultats « parfois même spectaculaires ». Il retient de surprenants résultats obtenus en utilisant comme méthode d'administration une « perfusion très lente (plusieurs heures) du bactériophage spécifique de l'agent infectieux fortement dilué » par voie intra-veineuse. À cette époque le service répond à l'appel de nombreux médecins en préparant des bactériophages thérapeutiques, exclusivement par adaptation aux souches des malades. Cette activité s'est maintenue jusqu'à la fin des années 1980 et en 1988 l'Institut Pasteur de Lyon obtenait de l'Académie de Médecine un avis favorable à la demande des pharmaciens de cet institut d'en renouveler l'autorisation qui avait été accordée dans le passé () à M. le Pr A. Bertoye, qui, parti à la retraite, avait été remplacé dans cette activité par Mlle le Dr F. Guillermet. À l'époque de cette demande de renouvellement, l'activité de l'Institut Pasteur de Lyon en la matière s'était réduite à la fabrication d'une cinquantaine de cocktails bactériophagiques par an à destination des hôpitaux du sud-est de la France.


title: Phagothérapie

text: Après la double disparition des bactériophages en France avec la fermeture des "Laboratoires du bactériophage" en 1978 et la cessation de l'activité de bactériophages thérapeutiques à l'Institut Pasteur vers 1990, quelques médecins français, tels le Dr Paul-Hervé Riche à Montpellier, continuèrent à dispenser des traitements bactériophagiques en utilisant des produits russes et géorgiens. En 2012 les Dr Olivier Patey et Alain Dublanchet firent savoir publiquement les résultats obtenus à l'hôpital de Villeneuve Saint Georges, mais ils durent arrêter cette thérapeutique sous la pression des autorités de santé françaises et de la Commission Européenne qui impose pour les bactériophages la réglementation des médicaments. Le Dr Dublanchet explique en effet : « Nous avons subi très clairement des pressions et nous sommes amenés à refuser des demandes précises de patients qui sont décédés d'infections que nous savons très bien guérir. » De son côté le Dr Jérôme Larché de Montpellier témoigne lors du Evergreen Phage Meeting à Olympia aux États-Unis avoir fait deux requêtes successives en 2012 auprès de l'ANSM pour pouvoir utiliser des phages étrangers, toutes deux refusées, ce qui a conduit au décès du patient. En 2013 le Dr Riche publie un "Manuel de phagothérapie pratique à l'usage des médecins du " afin de transmettre l'héritage de son expérience et des enseignements reçus du Dr Raiga-Clémenceau.


title: Phagothérapie

text: En raison de l'augmentation de la résistance aux antibiotiques et des progrès de la connaissance scientifique, un renouveau d'intérêt se fait jour à l'échelle mondiale concernant la capacité de la phagothérapie d'éradiquer et de prévenir les infections bactériennes en association avec d'autres stratégies. Sous la pression des associations de patients (Phages sans Frontières, AVIBEP, Vaincre la Mucoviscidose, Le Lien), de médecins (Phag Espoirs) et de la Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF), l'ANSM assouplit sa position en 2019 et autorise les traitements compassionnels au cas par cas avec des bactériophagiques étrangers dans un cadre compassionnel hors de la procédure habituelle des ATUn mais le nombre de patients traités reste anecdotique.


title: Phagothérapie

text: Après la guerre de 14, "Behring" en Allemagne, ainsi que de grands laboratoires américains tels que "Parke-Davis, Abbott, Squibb", "Eli Lilly" ont produit et distribué des bactériophagiques mais cela n'a duré que quelques années, la phagothérapie étant disqualifiée par deux revues successives de la littérature médicale américaine, réalisées par Eaton et Bayne-Jones. Ces revues défendaient des hypothèses qui se sont révélées plus tard erronées, telles que de nier la nature virale du principe bactériophage, mais le mal était fait et la phagothérapie fut discréditée, malgré les critiques de d'Hérelle concernant la mauvaise qualité des phagiques américains et leur mauvaise utilisation. Dans ces pays les antibiotiques prirent rapidement le relais après la seconde guerre mondiale.


title: Phagothérapie

text: Cependant, outre Félix d’Hérelle qui n’a cessé de propager la phagothérapie et la phagoprophylaxie à travers le monde, le Géorgien , qui avait travaillé à l'Institut Pasteur de Paris (en 1918, 1921 et 1926) avec Félix d'Hérelle, fonda en 1923 à Tbilissi (Géorgie) un institut de virologie, l'Institut Georges Eliava, qui existe encore aujourd'hui. C’est ensemble, dans des locaux adaptés, que d'Hérelle et Eliava ont développé à partir de 1930 l’étude des bactériophages et l’application de la phagothérapie pour l’ensemble de l’Union soviétique.


title: Phagothérapie

text: L’Institut George Eliava en Géorgie a ainsi rassemblé une grande collection de bactériophages thérapeutiques. Les phagothérapeutes géorgiens ont accumulé quatre-vingt-dix ans d'expérience clinique dans ce domaine. Ils reçoivent maintenant des patients du monde entier.


title: Phagothérapie

text: En URSS la phagothérapie se développa avec des hauts et des bas non seulement en Géorgie mais aussi à Moscou, à Leningrad, où elle fut employée durant la Seconde Guerre mondiale, et à Kharkov.


title: Phagothérapie

text: En Russie et dans toute la zone d'influence russe, le groupe russe Microgen commercialise une large gamme de préparations bactériophagiques sous forme de cocktails disponibles en pharmacie sans ordonnance. Ces cocktails bactériophagiques sont mis à jour chaque année avec les nouveaux germes prévalents dans les infections. Plus d'un milliard de boîtes sont consommées chaque année en Russie. La Phagothérapie y est utilisée en libéral et à l'hôpital.


title: Phagothérapie

text: En Pologne, un institut d’immunologie et de thérapie expérimentale à Wrocław (Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN im. Ludwika Hirszfelda we Wrocławiu) a également poursuivi, depuis 1952, jusqu’à nos jours l’utilisation de la phagothérapie. Moins ouvert sur le monde extérieur que l’Institut Eliava, il n’en a pas moins publié un bilan dans une série d’articles rédigés en anglais.


title: Phagothérapie

text: Au Canada, le "Centre de référence pour virus bactériens Félix d'Hérelle de l'Université Laval" a conservé une banque de phages mais n'organise pas de traitement.


title: Phagothérapie

text: En Belgique une réglementation spéciale a été adoptée, permettant d'utiliser les bactériophages dans le cadre d'une préparation pharmaceutique magistrale et depuis 2007 l'hôpital militaire de la Reine Astrid accepte des patients dans un service spécialisé sur la phagothérapie.


title: Phagothérapie

text: Depuis les années 1970 le nombre de publications scientifiques concernant l'utilisation des bactériophages pour la médecine, mais aussi par l'agriculture et le secteur de l'eau a augmenté exponentiellement, passant de quelques articles à environ (de 1970 à 2018) ; à un rythme parallèle à celui des séquencages de phages (passé de 0 à sur la même période d'un demi-siècle).


title: Phagothérapie

text: Devant l'absence de solution par le circuit classique de soins, des organisations de patients ont été créées en France pour faciliter l'accès à la phagothérapie.


title: Phagothérapie

text: Les bactériophages présentent plusieurs particularités qui conditionnent la phagothérapie.


title: Phagothérapie

text: Les bactériophages ont une activité beaucoup plus spécifique que la plupart des médicaments tels que les antibiotiques. Un phage lytique ne détruira qu’une seule souche bactérienne, voire plusieurs souches d’une espèce donnée (', par exemple), beaucoup plus rarement toutes les espèces des souches appartenant à un genre ('). C’est cette sélectivité de son « hôte », la bactérie, qui est utilisée en épidémiologie pour réaliser un test appelé « lysotypie ». Par conséquent, plus impérativement qu’avec les antibiotiques dont certains ont un spectre très large, la spécificité des phages impose que l’on connaisse précisément la bactérie responsable de l’infection avant de les appliquer dans un traitement. Il est donc nécessaire de prélever, pour les analyser, des échantillons biologiques chez le malade infecté de manière à cultiver et identifier la ou les bactéries responsables de l'infection. Secondairement, il est essentiel de disposer d’un ou plusieurs phages appropriés capables de lyser la ou les bactéries qui sont à l’origine de l’infection.


title: Phagothérapie

text: La technique d’étude de l’activité d’un ensemble de plusieurs bactériophages sur une bactérie est assez comparable à celle qui permet de vérifier l’activité des antibiotiques et que l’on appelle "antibiogramme". On vérifie quels sont les bactériophages testés qui empêchent la croissance de la bactérie. Microscopie électronique du bactériophage 3A de "" À défaut de satisfaire à ces exigences (absence de bactérie isolée, urgence à commencer un traitement), une option consiste à utiliser des préparations de mélanges polyvalents (ou « cocktails ») de phages afin d'augmenter les probabilités de succès.


title: Phagothérapie

text: La phagothérapie a beaucoup de points communs avec la lutte biologique, car elle consiste à utiliser un organisme (le phage) pour contrer une peste. Les connaissances de dynamique des populations sont donc essentielles pour mettre au point des thérapies efficaces et durables. Un second paramètre essentiel est la dynamique évolutive. Non seulement les populations bactériennes peuvent évoluer pour devenir résistantes à l'infection par certains phages, mais les phages aussi peuvent évoluer. La phagothérapie engendre donc un processus coévolutif entre virus et bactéries.


title: Phagothérapie

text: En 2007, des essais cliniques de phase 2a ont fait l'objet de rapports à l'Hôpital Royal National d'Otorhinolaryngologie de Londres concernant des infections par "Pseudomonas aeruginosa" (otites). La documentation relative à l'étude de phase 1 et de phase 2a n'est pas disponible actuellement. Des essais cliniques de phase 1 sont en cours au Centre régional de Traitement des Blessures à Lubbock (Texas), concernant un cocktail bactériophagique homologué orienté en particulier vers "Pseudomonas aeruginosa", "Staphylococcus aureus" et "Escherichia coli". D’autres essais sont en cours en Inde, en Europe.


title: Phagothérapie

text: En 2012, la Direction Générale de l’Armement, accepte de financer un projet de recherche pour évaluer l’intérêt des bactériophages contre les brûlures infectées résistantes aux antibiotiques. Un laboratoire a reçu à cet effet un financement de euros. « Le projet vise à explorer la place et le potentiel des bactériophages comme moyen de lutte contre les infections bactériennes, en particulier contre les bactéries multirésistantes aux antibiotiques. Il s’agit également de promouvoir l’utilisation des phages comme solution de rechange et complément crédible aux antibiotiques. »


title: Phagothérapie

text: En 2016, dans le "Biotechnology Journal", un article réfléchit au chemin à suivre pour une utilisation généralisée des bactériophages. Il identifie les causes des délais dans l'acceptation et l'utilisation des bactériophages comme étant à la fois scientifiques (manque d'essais cliniques aux normes occidentales), réglementaires (la force des phages réside dans leur adaptabilité et leur multiplicité lesquelles s'opposent aux réglementations qui demandent un produit stable et unique), financières (difficulté de déposer des brevets pour des organismes vivants) et éducatives (manque d'information du milieu médical et crainte du public envers les virus). L'article propose enfin un ensemble de standards de qualité pour la production future de bactériophages.


title: Phagothérapie

text: En 2013, le Ministère de la Défense français coordonne un consortium européen dans le cadre d'un projet de recherche du PCRDT, financé par l'Union européenne, portant sur des essais cliniques de phase I et II. Le projet consiste à évaluer la phagothérapie, c’est-à-dire l’usage thérapeutique des bactériophages, prédateurs naturels destructeurs de bactéries, pour traiter les infections cutanées provoquées par les bactéries Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa chez les patients brûlés. En 2019, les résultats d'un essai en phase 2, randomisé, montrent que le traitement peut être efficace et bien toléré (par rapport à une crème contenant une émulsion de sulfadiazine à 1 % d'argent mais que certaines bactéries se montrent également résistantes aux faibles doses de phages qui ont été utilisées dans ce cas. Les effets de concentrations plus élevées en phages et des phagogrammes accrus, dans un panel de participants plus large sont encore nécessaires selon les auteurs.


title: Phagothérapie

text: Deux programmes de recherche sont également financés à l’Institut Pasteur en collaboration avec l’association Phagespoirs. Les deux concernent les infections à "Pseudomonas aeruginosa" multirésistantes : chez les personnes atteintes de mucoviscidose, « MucoPhage », et dans les services de réanimation, « RéapyoPhage ». Phagespoirs, à l’initiative de ces projets, est une association loi de 1901 visant à promouvoir d’une part la recherche et l’utilisation des bactériophages dans le domaine diagnostique et thérapeutique, et d’autre part visant à soutenir les patients désirant en savoir davantage sur les bactériophages.


title: Phagothérapie

text: Les bactéries d'une même espèce peuvent présenter de nombreuses différences d'une région (ou collectivité médicale) à l'autre ou même dans une même région d’un moment à l’autre, ou encore d'une personne à l’autre en fonction de son histoire médicale. Dans ces conditions, la formulation de préparations bactériophagiques normalisées stables est difficilement envisageable. L’ubiquité des phages dans la nature pose des problèmes particuliers pour la protection des droits car il est impossible de faire la différence entre les phages trouvés dans l’environnement et ceux qui sont contenus dans les ampoules du commerce (qui en proviennent d’ailleurs).


title: Phagothérapie

text: Deux voies sont utilisées :


title: Phagothérapie

text: La stratégie actuelle des producteurs identifiés est d’élaborer des cocktails polyphagiques à large spectre d’hôtes. C’est ce que proposent les producteurs des pays de l’Est pour le traitement d’une pathologie donnée. En Russie la production se fait à grande échelle avec une consommation de plus d'un milliard de boîtes de phagiques par an.


title: Phagothérapie

text: Le dépôt de brevets (visant des organismes vivants) pourrait être envisagé après modification génétique par celui qui souhaiterait avoir des droits exclusifs sur son « invention ». À l'inverse, les phages prélevés dans la nature ne sont pas brevetables. Cela ne pousse pas à l’investissement de capitaux pour cette production ni à la commercialisation par une personne morale (laboratoire pharmaceutique). Cependant, la technique issue de Crispr semble, au moins in vitro, la technique de choix pour utiliser les phages pour lutter contre l'antibiorésistance. Le passage in vivo pourra se faire dans la mesure où le passage à travers des biofilms bactériens sera maîtrisé (Préparation bactériophagique).


title: Phagothérapie

text: Par contre, aux termes de l'article L.5121-1 du code de la santé publique, rien ne s'oppose à la réalisation extemporanée de préparations bactériophagiques magistrales par des pharmaciens, au cas par cas sur ordonnance. En Belgique, il a même été précisé que des bactériophages peuvent être utilisés par un pharmacien en tant que principe actif pharmaceutique d'une préparation magistrale bactériophagique réalisée en pharmacie sous certaines conditions.


title: Phagothérapie

text: Les phages ayant une étroite spécificité avec leur hôte (bactério-spécifiques), il est nécessaire, le plus souvent, de réaliser un prélèvement sur le patient et de le cultiver avant traitement. L'isolement de phages thérapeutiques peut cependant nécessiter plusieurs jours voire semaines de travail. La conservation par les laboratoires de collections d’échantillons des bactériophages correspondant aux souches bactériennes les plus courantes localement (phagothèques) permet de raccourcir ce délai.


title: Phagothérapie

text: La manière traditionnelle développée par Félix d'Hérelle pour mesurer l'action des bactériophages sur des bactéries est de procéder à une culture de bactérie sur plaque de gélose, puis d'y déposer des gouttes de différentes concentrations d'une solution contenant le phage à tester et réputée active. Après quelques heures on remarque l'apparition de taches claires dans les couches de bactéries (plage de lyse), là où les concentrations de phages les plus grandes ont été déposées. Plus les taches claires sont étendues et moins la concentration de phages déposés est importante, plus le phage est actif. La rapidité de l'apparition des taches peut aussi être relevée. Si le phage est inactif ou si la concentration est insuffisante, aucune tache n'apparaît. On utilise en général 5 gouttes diluées chacune dix fois plus que la précédente.


title: Phagothérapie

text: Les bactériophages, comme beaucoup de virus, ne sont pas fragiles. Ils supportent la dessiccation, le froid. Ils peuvent être conservés à (réfrigérateur) plusieurs mois, voire plusieurs années. Les notices du fabricant russe Microgen mentionnent qu'ils peuvent être transportés à une température de 9 à pendant 1 mois maximum. Congelés, ils se conservent encore plus longtemps, presque indéfiniment. Les principales conditions physico-chimiques hostiles sont la chaleur (au-dessus de ), l’acidité et la lumière. Les phages sont altérés progressivement, mais certaines substances comme les antiseptiques peuvent les détruire rapidement. La forme liquide (suspension) est la plus fréquente. Les flacons ou ampoules sont habituellement conservés au réfrigérateur.


title: Phagothérapie

text: La lyophilisation permet de fabriquer des comprimés sans que l'efficacité soit diminuée.


title: Phagothérapie

text: Il est aussi envisageable (et envisagé) d’imprégner des matériels médicaux (sondes, sutures, cathéters), de décontaminer des locaux (services d’hospitalisation, blocs opératoires) et même les personnes : le nez des chirurgiens, la peau des opérés, les porteurs sains…


title: Phagothérapie

text: En pratique, l’administration thérapeutique se fait par voie orale, ou localement sur des blessures infectées (plaie, brûlure, fracture) par irrigation ou dispersion en surface, ou encore lors de procédures chirurgicales en introduction par un drain laissé en place après une intervention. L'application locale utilise aussi souvent des gazes ou des mèches imprégnées puis appliquées sur la zone à traiter après élimination du pus et des débris tissulaires en évitant les antiseptiques. La nébulisation est aussi envisageable pour les formes pulmonaires, les instillations pour les infections ORL et des yeux.


title: Phagothérapie

text: L'injection intraveineuse était courante lors de l'âge d'or de la phagothérapie. En 1979 le Pr Pierre Nicolle, après vingt ans d'expérience de phagothérapie en tant que Chef du Service des Bactériophages à l'Institut Pasteur, retient les résultats surprenants d'une perfusion très lente (plusieurs heures) du bactériophage spécifique de l'agent infectieux fortement dilué par voie intra-veineuse.


title: Phagothérapie

text: Actuellement l'injection par voie intraveineuse ou dans des cavités comme le péritoine (intra-péritonéale), demeure possible, mais l'expérience s'en est perdue. Elle est rarement utilisée de crainte que les préparations récentes puissent contenir des substances indésirables (lysat bactérien, composants du milieu de culture) introduites lors de l'amplification bactérienne. Il faut aussi tenir compte de la réaction du système immunitaire qui pourrait reconnaître ces substances et les virus introduits comme des substances étrangères.


title: Phagothérapie

text: Toutefois, les preuves expérimentales s'accumulent pour démontrer que les phages ont la capacité de diffuser dans un organisme. Ils traversent la barrière méningée afin de combattre des pathologies telles que les méningites bactériennes ou vont détruire ' certaines bactéries comme ' par injection de phages à distance du foyer, par voie intra-péritonéale, intraveineuse ou intranasale.


title: Phagothérapie

text: Par voie orale, pour préserver les phages lors de leur passage par l'estomac, il est préférable d’administrer un anti-acide (tel que le bicarbonate de soude, les eaux de Vichy).


title: Phagothérapie

text: Les notices des fabricants indiquent la voie orale comme voie d'administration principale ou en complément dans tout un tas d'infections, y compris urinaires ou locales.


title: Phagothérapie

text: La phagothérapie a été appliquée pour le traitement de diverses maladies infectieuses, dans les spécialités médicales suivantes :Le Dr Alain Dublanchet, l'un des pionniers de la réintroduction de cette thérapie en France, déclarait le lors d'un colloque à Paris : « La phagothérapie pourrait être utilisée dans les infections qui touchent les os et les articulations, mais également dans d'autres infections, urinaires, pulmonaires, oculaires. »


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text: « Prophylaxie médicale » désigne tout processus qui prévient l'apparition ou la propagation d'une maladie. La phagoprophylaxie est l'utilisation de bactériophages (ou phages) lytiques afin d'éviter l’apparition de certaines maladies infectieuses bactériennes. L’idée n’est pas nouvelle puisqu’elle a été utilisée il y a très longtemps pour enrayer certaines épidémies, dont celle du choléra en Inde (dans le cadre plus général du biocontrôle). L'universitaire indien a d'ailleurs montré qu'une épidémie de choléra apparaissait à la suite d'un déséquilibre entre populations bactériennes ("Vibrio cholerae") et populations de phages spécifiques.


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text: L'efficacité de la phagothérapie lors de ses premières années de mise en œuvre par Félix d'Hérelle n'était guère contestée. Après la guerre, "Pasteur" et "Robert et Carrière" en France, "Behring" en Allemagne, ainsi que de grands laboratoires américains tels que "Parke-Davis, Abbott, Squibb", "Eli Lilly" se sont mis eux aussi à assembler et commercialiser des cocktails bactériophagiques, tandis qu'en Géorgie soviétique l"'Institut des Bactériophages" en assurait le développement et qu'en France d'Hérelle ouvrait ses "Laboratoires du Bactériophage". D'Hérelle publiait parallèlement de nombreux ouvrages scientifiques sur les bactériophages et sur l'utilisation de la phagothérapie qui démontraient son efficacité.


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text: Mais d'Hérelle n'était pas seul à démontrer l'efficacité de la phagothérapie. À cet égard les Annales de l'Institut Pasteur de mai 1932 publient une recherche sur l'utilisation thérapeutique du bactériophage du bacille de Yersin, cause de la peste bubonique. Après avoir rappelé les résultats discordants des études sur l'utilisation de la phagothérapie pour soigner les pestiférés, les auteurs publient une recherche documentée sur 4 phages et leur utilisation thérapeutique sur des malades atteints par différentes souches de bacille pesteux. Cette étude inclut des centaines de cas sur plusieurs années. La conclusion mentionne que « L'action curative d'un pestiphage approprié est incontestable et rapide même dans la peste septicémique ». L'étude se termine par la présentation de 66 des 119 cas de guérisons obtenus en 1931.


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text: En 1938 survint une épidémie de Choléra en Afghanistan près de la frontière soviétique. Pour éviter que l'épidémie ne se développe en URSS, des cocktails de phages furent distribués aux populations locales et déversés dans les puits et autres sources d'eau. Il en résulta que pas un cas de choléra ne fut observé en URSS. De même lors de la guerre Russo-Finlandaise de 1939-1940, il fut constaté que les bactériophages utilisés dans les premières heures sur la blessure infectée pouvaient stériliser la plaie chez 30 % à 40 % des patients et permettre de refermer la plaie par chirurgie une semaine plus tôt. Enfin lors de la bataille de Stalingrad, le choléra fut combattu avec succès grâce aux bactériophages.


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text: Les troupes allemandes n'étaient pas en reste et les unités de l'Afrika Korps de Rommel étaient munies de cocktails bactériophagiques à utiliser pour les situations d'urgence sur la ligne de front. Les Japonais les utilisèrent aussi pendant la Seconde Guerre Mondiale.


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text: Malgré ces bons débuts, l'efficacité des bactériophages fut mise en doute par manque d'études cliniques incluant des placebo. Devant la controverse naissante, le "Council on Pharmacy and Chemistry of the American Medical Association" fit faire en 1934 une revue de la littérature médicale, réalisée par Eaton et Bayne-Jones. La conclusion était défavorable à la phagothérapie et le rapport reprochait à d'Hérelle de prétendre que les principes impliqués dans la phagothérapie étaient des virus et non pas des enzymes. 7 ans plus tard, Albert Krueger and Jane Scribner firent un rapport complémentaire justifié par l'accumulation de nouvelles données sur les phages et sur leur utilité clinique. Leur conclusion était que les phages étaient une protéine de haut poids moléculaire formée à partir d'un précurseur originaire de la bactérie, ce qui avait été soutenu dès les années 1920 par le prix Nobel français Jules Bordet, et non pas des virus comme le soutenait d'Hérelle depuis 1917. Surtout il leur paraissait évident que les solutions de phages ne possèdent aucun degré mesurable de supériorité par rapport aux préparations bien connues et acceptées. Enfin, en 1945, un dernier rapport de Morton HE et Engley FB Jr., bien que reconnaissant cette fois-ci la nature virale des phages, se montrait dubitatif sur les résultats thérapeutiques. Après ces rapports les recherches cessèrent aux États-Unis et la phagothérapie disparut peu à peu d'autant que les antibiotiques prenaient le relais.


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text: Plusieurs raisons expliquent le manque de résultat thérapeutique convaincant dont témoignent ces rapports. D'une part la mauvaise qualité des bactériophagiques: dans les années 1930 d'Hérelle et ses collègues analysèrent de nombreux bactériophagiques et la plupart, sinon tous, ne contenaient aucun bactériophage actif. Ce manque de qualité était imputable à la purification insuffisante du cocktail de tout débris bactérien, aux contaminants chimiques, aux conservateurs employés (phénol, merthiolate). D'autre part la mauvaise compréhension de ce qu'est un bactériophage et de ce qu'il peut traiter: par exemple les "Medical Biological Laboratories de Londres" commercialisaient un bactériophagique pouvant soi-disant soigner l'Herpès (maladie virale), l'urticaire (facteur immunitaire) et les calculs biliaires.


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text: D'autres raisons semblent avoir aussi remis en cause la croyance en l'efficacité de la phagothérapie. Autodidacte, d'Hérelle n'était pas toujours considéré comme un scientifique sérieux par ses pairs, bien qu'il ait posé les bases de ce qui deviendra la biologie moléculaire, et qu'il ait initié des méthodologies de laboratoire toujours appliquées de nos jours en virologie. Par ailleurs les théories originales de d'Hérelle lui valurent de nombreux ennemis dans le monde médical, particulièrement chez les immunologistes. Pour d'Hérelle, l'immunité loin d'être la cause de la guérison en était la conséquence. De plus l'utilisation des bactériophages à des fins thérapeutiques pouvait remettre en cause certaines pratiques, telles que l'isolation des malades. En effet, d'Hérelle note qu'avec les phages : « Si la maladie est contagieuse, la guérison l'est aussi ; si tout malade est un centre d'infection, tout convalescent est un centre de guérison ». Enfin la phagothérapie fut rapidement perçue comme une médecine soviétique, sans valeur comparée aux antibiotiques occidentaux.


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text: La phagothérapie ayant été abandonnée en Occident, sauf par quelques rares médecins, et ayant de ce fait progressivement perdu son statut de médecine officielle puis sombré dans l'oubli, la plupart des études scientifiques récentes sur son efficacité viennent soit de Russie, soit de Pologne ou de Géorgie.


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text: Ces études n'ont généralement pas été conduites sous le standard occidental du double aveugle où ni le patient ni le médecin prescripteur ne savent si le patient a reçu le bactériophagique ou bien un placebo. Une des raisons en est que lorsqu'un patient risque l'amputation ou la mort, et que la phagothérapie est la seule solution, il est difficilement concevable de lui expliquer qu'on va peut-être juste lui donner un placebo. Les études évaluent donc généralement le taux de succès de la phagothérapie en % de patients guéris.


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text: Toutefois les médecins occidentaux contemporains défenseurs de la phagothérapie qui l'ont utilisée, par exemple dans le cadre hospitalier, témoignent de son efficacité, au moins dans les cas désespérés où ils l'ont employée. Le "Manuel de phagothérapie à l'usage des médecins du " du Dr Paul Hervé Riche mentionne de nombreux cas, de même le Dr Patey dans sa présentation de 2017 à l"'Observatoire des Médicaments, Dispositifs Médicaux et Innovations Thérapeutiques" ou le Dr Alain Dublanchet dans "La phagothérapie au siècle. Deuxième partie : expérience actuelle". Ce dernier témoignait en 2012 sur Télé Matin « sur les quelques patients récents traités par phagothérapie, nous n'avons jamais eu d'échec ».


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text: L'efficacité in vitro et in vivo n'est pas forcément identique. Ainsi une étude parue dans le journal "Nature" a montré que les bactériophages pouvaient être plus efficaces sur la bactérie "Clostridium difficile" lorsque cette bactérie colonise des cellules humaines que lorsqu'elle est simplement cultivée in vitro.


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text: Plusieurs études ont été conduites sur les bactériophagiques disponibles en vente libre en pharmacie en Russie et dans les autres pays de l'URSS. Elles ont démontré que les cocktails bactériophagiques sont actifs in vitro sur les bactéries multi-résistantes.


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text: Les nombreuses études scientifiques publiées dans les pays de l'ex bloc soviétique ont donné lieu à plusieurs synthèses d'analyse documentaire à caractère scientifique en anglais : "Minireview Bacteriophage Therapy, Bacteriophage Therapy of Bacterial Infections: an Update of Our Institute’s Experience", "Phage Therapy in Clinical Practice: Treatment of Human Infections"", Phage treatment of human infections"", Phage therapy of pulmonary infections"", Applications of Bacteriophages in the Treatment of Localized Infections in Humans""." Aucune ne remet en cause l'efficacité de la phagothérapie.


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text: La phagothérapie est pratiquée à titre compassionnel dans plusieurs hôpitaux français :Plusieurs hôpitaux militaires travaillent sur les phages et/ou la phagothérapie :Dans le cadre de projets européens, ils travaillent avec l'Hôpital Militaire Reine Astrid à Bruxelles.


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text: Les bactériophagiques étrangers n'étant pas autorisés en France faute d'AMM et de fabrication aux normes BPF, ce n'est que très ponctuellement que l'information filtre sur les pratiques de ville.Il n'existe pas de recensement officiel des médecins pratiquant régulièrement la phagothérapie car celle-ci n'est plus utilisée que de manière anecdotique et aucun médecin ne la pratique régulièrement.


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text: On peut trouver des noms de médecins ayant pratiqué la phagothérapie dans les comptes-rendus des réunions techniques de l'ANSM sur le sujet (CSST 2016 et 2019). On n'y trouve que les noms de médecins dont les demandes ont été acceptées.


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text: Comme l'ANSM est le point de passage obligé de toutes les demandes de traitement, acceptées ou refusées, elle connaît les coordonnées de tous les médecins qui font des demandes d'utilisation compassionnelle. Le service concerné est celui du "Pôle 5 Virologie, maladies émergentes", au sein de la "Direction médicale Médicaments 2" qui dépend de la "Direction générale adjointe chargée des opérations".


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text: Enfin L’Association des Victimes de l’Interdiction des Bactériophagiques Etrangers et de leurs Proches (AVIBEP) maintient sa propre liste et est en rapport avec certains médecins.


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text: Acheter un bactériophagique en pharmacie se fait sans ordonnance en Russie, en Géorgie et dans certains autres pays de l'ex bloc soviétique.


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text: Les patients français souhaitant se faire soigner par phagothérapie ont quatre options :Ces quatre options sont légales selon la réglementation française. Ce qui n'est pas légal serait qu'un médecin français prescrive ou utilise un bactériophagique étranger sans accord préalable de l'ANSM. Les associations de patients et de médecins (AVIBEP, Europhages, Phages Sans Frontières, Phag Espoirs) conseillent et aident les patients selon l'option qui leur est préférable.


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text: L'ANSM a précisé plusieurs fois que le phagothérapie n'est pas interdite en France. Mais aucun médicament bactériophagique ne bénéficie d'une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) faute d'entreprise intéressée.


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text: L'Agence Médicale Européenne propose deux cadres qui peuvent s'appliquer à la phagothérapie en l'absence de bactériophagiques disposant d'une Autorisation de Mise sur le Marché: le traitement compassionnel et le traitement sur une base individuelle. Ces deux cadres sont du ressort des états membres. La réglementation européenne ne peut donc être invoquée pour s'opposer à l'emploi de la phagothérapie dans ces cadres. Ceci a d'ailleurs été confirmé par l'ANSM lors du CSST du . Un troisième cadre juridique est enfin possible: la préparation magistrale.


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text: L'usage compassionnel permet à un groupe de patients d'utiliser un médicament industriel non autorisé. Sous des conditions strictes un produit en phase de développement peut être mis à disposition de groupes de patients atteints d'une maladie qui ne peut pas être traitée de manière satisfaisante avec les thérapies autorisées et qui ne peuvent pas entrer dans un essai clinique.


title: Phagothérapie

text: Selon la réglementation européenne, les programmes compassionnels sont du ressort des états membres, qui mettent en place leurs propres règles. Selon la réglementation européenne, ces programmes nationaux ne peuvent être mis en place que si le médicament est supposé aider les patients atteints de pathologie les mettant en danger de mort, ou de longue durée, ou profondément handicapantes et qui ne peuvent être traitées avec aucun médicament autorisé.


title: Phagothérapie

text: Le médicament doit de plus être en phase d'essai clinique ou en demande d'autorisation de mise sur le marché. Il a généralement été soumis à de premières études scientifiques, même si son profil de risque et les recommandations de dosage ne sont pas encore pleinement fixés.


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text: Les autorités de santé nationales doivent informer l'Agence Européenne du Médicament lorsqu'elles accordent une autorisation d'usage compassionnel au bénéfice d'un groupe de patients.


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text: En France le traitement compassionnel est réglementé par l'ANSM sous le vocable d'Autorisation Temporaire d'Utilisation de cohorte. La Phagothérapie n'est pas autorisée dans ce cadre pour l'instant bien que des associations de patients militent pour que ce soit le cas.


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text: Pour un traitement compassionnel, la législation actuelle n'interdit pas le recours à des produits étrangers, y compris d'origine extérieure à l'Union européenne.


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text: Le traitement compassionnel tel que défini ci-dessus ne doit pas être confondu avec les traitements individuels nominatifs. Pour ceux-ci le médecin obtient le médicament directement du fabricant qui doit être ici aussi un industriel. Ceci est fait sur une base individuelle et nominative sous la responsabilité directe du médecin, et l'agence européenne du médicament n'a pas à être informée.


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text: En France le traitement individuel nominatif se fait dans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation nominative (ATUn) accordée par l'ANSM au cas par cas, uniquement dans un cadre hospitalier. C'est sous ce statut général que se pratiquait la phagothérapie en France depuis le CSST organisé par l'ANSM en et jusqu'en 2019.


title: Phagothérapie

text: Lors du CSST de 2019, l'ANSM a fait savoir que l'utilisation sous ATUn n'était plus possible car il suppose que le produit utilisé soit fabriqué selon des standards de qualité et de production industrielle BPF, ce qui n'est pas le cas avec les seuls produits reconnus par l'ANSM, ceux fabriqués par la société Pherecydes. L'ANSM a alors indiqué que les préparations de Pherecydes seraient dorénavant considérées préparations magistrale.


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text: Pour un traitement sur une base nominative, la législation actuelle n'interdit pas le recours à des produits étrangers, y compris d'origine extérieure à l'Union européenne.


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text: L'ANSM a toutefois précisé que pour une utilisation de produits étrangers par une Pharmacie à Usage Intérieur, c'est-à-dire une pharmacie d'hôpital, il faut réunir les conditions suivantes :Il s'agit d'un médicament préparé extemporanément selon une prescription médicale destinée à un malade déterminé en raison de l'absence de spécialité pharmaceutique. La préparation magistrale bactériophagique peut répondre à une demande compassionnelle mais ne prévoit pas d’autorisation préalable de l’ANSM contrairement aux ATU. D'après l'article L.5121-1 du Code de la Santé Publique, rien n'oblige à ce qu'une préparation magistrale soit fabriquée selon les indications de la pharmacopée et en conformité avec les bonnes pratiques de fabrication, contrairement aux préparations hospitalières. C'est sous ce statut que depuis le CSST 2019 l'ANSM qualifie désormais les préparations de Pherecydes utilisées à titre compassionnel.


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text: L'ANSM précise lors du CSST de 2019 : « L'ANSM ne peut être amenée à octroyer des ATU en l'absence à ce jour de phages répondant à des standards de qualité et de production industrielles ». Désormais elle les autorise comme Préparation Magistrale dans un cadre compassionnel et confirme « l'ANSM n'interdit pas les phages et procède à un accompagnement au cas par cas de l'usage compassionel de phages en milieu hospitalier ». Dans les faits cela n'a rien changé et l'ANSM exige toujours que les demandes passent par elle comme s'il s'agissait d'ATUn.


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text: En mars 2016, le pôle Maladies infectieuses de l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé a mis en place un Comité scientifique spécialisé temporaire Phagothérapie (CSST). Participent à ce CSST principalement des personnels de l'ANSM, des représentants d'associations de patients et de médecins, et des dirigeants de la société Pherecydes. Le Dr Dublanchet avait été pressenti pour faire partie du CSST, mais récusé pour cause de conflit d'intérêt car au conseil scientifique de Pherecydes. Participent néanmoins au CSST le Président du Directoire de Pherecydes et le Directeur Général de Pherecydes, MM. Guy-Charles Fanneau de La Horie et Jérôme Gabard.


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text: Après un état des lieux auprès des intervenants, le CSST statue sur trois demandes d'ATUn par phagothérapie pour des cas particuliers. Les trois cas sont rejetés pour des raisons différentes. Le premier, un patient auquel il ne reste qu'un rein, se voit refuser un phage de Pherecydes pourtant actif sur sa bactérie au motif de l'absence d'impasse thérapeutique. Les deux autres cas sont rejetés car les bactéries Pseudomonas Aeruginosa des patients n'étaient pas sensibles aux phages de Pherecydes.


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text: Le CSST établit un cadre d’octroi des ATUn (Autorisation temporaire d'utilisation Nominative) de bactériophages qui les réserve aux infections présentant les caractéristiques suivantes :S'y ajoutent les restrictions suivantes :Et enfin que :


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text: « Aujourd’hui les seuls phages de qualité standardisée contrôlée fabriqués industriellement sont ceux de la Société Pherecydes Pharma (phages dirigés contre Escherichia coli et contre Pseudomonas), qui est promoteur de l’essai clinique en cours « Phagoburn ». Les demandes d’ATUn ne peuvent concerner que ces produits. »


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text: Restriction qui limite donc en plus l'utilisation éventuelle de la phagothérapie à seulement deux germes et sans choix de produits.


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text: Cette porte entrouverte en mars 2016 n'a pas eu l'effet escompté d'encourager la recherche et le développement d'essais thérapeutiques, ni de sauver un nombre significatif de malades condamnés. Le nombre d'ATUn accordées reste confidentiel (une douzaine de patients en tout à la date du CSST 2019). En effet, les restrictions imposées et l'obligation de demande d'ATUn découragent les médecins. Dans le même temps, on compte toujours environ par an en France dus à des infections par des germes antibio-résistants dont environ d'infections nosocomiales.


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text: Bien que le CSST de 2016 ait prévu une prochaine réunion du CSST avec pour objectifs de rechercher/d’analyser d’autres sources de bactériophages thérapeutiques (y compris de fabrication « personnalisée »), et d’apprécier les données pré-cliniques voire cliniques issues d’expérimentations effectuées avec ces phages. Il faut attendre 3 ans pour voir le CSST se réunir à nouveau, le . Y participent cette fois aussi des représentants de la DGS et de la DGOS.


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text: Lors de cette nouvelle réunion, l'ANSM commence par souligner qu'elle n'interdit pas les phages. Elle indique avoir changé de position quant aux ATUn qui ne sont désormais plus possibles : L'ANSM ne peut être amenée à octroyer des ATU en l'absence à ce jour de phages répondant à des standards de qualité et de production industrielles. Désormais elle autorise dans un cadre compassionnel les phages belges et ceux de Pherecydes mis à disposition selon un statut assimilé à des préparations magistrales et elle confirme que l'ANSM n'interdit pas les phages et procède à un accompagnement au cas par cas de l'usage compassionnel de phages en milieu hospitalier ».


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text: Puis se tient un retour d'expérience des Hospices Civils de Lyon (infections ostéo-articulaires), de l'Hôpital de la Pitié Salpêtrière (empyème extradural à "S. Aureus"), de l'Hôpital Européen Georges Pompidou (Mucoviscidose) et de l'Hôpital Henri Mondor de Créteil (infections vasculaires). Le CSST récapitule que depuis 2015, 45 demandes ont été reçues à l'ANSM qui ont conduit à 15 administrations de phages pour 12 patients.


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text: Lors du CSST, la société Pherecydes explique se tourner désormais vers la production de phages individuels et avoir sélectionné ainsi 4 phages contre "Pseudomonas Aeruginosa" et 3 contre "Staphylococcus Aureus". Les phages fournis par Pherecydes en concertation avec l'ANSM ont été produits de manière non industrielle et n'ont donc pu relever du statut ATU mais ont pu être mis à disposition selon un statut assimilé à des préparations magistrales. Le calendrier de Pherecydes prévoit une libération de lots industriels pour fin 2019 qui relèveront des ATUn. Pherecydes précise ne pas être en mesure de produire d'autres types de phages.


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text: Les Belges de l'Hôpital de la Reine Astrid relèvent avoir reçu 260 demandes de traitement par phagothérapie entre 2013 et 2018, émanant principalement de patients. L'administration de phages n'y a été considérée que pour 15 de ces patients.


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text: Le manque d'implication apparent de l'Agence Européenne du Médicament provient, selon l'ANSM, du fait que l'Agence Européenne ne se positionne qu'au regard des demandes d'avis scientifique ou d'AMM qui lui sont soumises, mais pas sur l'accès compassionnel qui relève des agences nationales et qui ne fait donc pas l'objet de demandes auprès des autorités européennes.L'ANSM a souligné que les phages de sources étrangères ne pourraient être fournis à des Pharmacies à Usage Intérieur des hôpitaux que si les Bonnes Pratiques de Fabrication étaient respectées, y compris l'inspection du site de production par un organisme européen ou la confirmation écrite par les autorités du pays exportateur que les normes appliquées sont au moins équivalentes aux BPF.


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text: Plusieurs associations et médecins ont aussi proposé d'envisager le recours aux phages dès la primo-colonisation, sans attendre la dernière extrémité.


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text: Le CSST de 2019 a décidé d'assouplir les contraintes d'accès à la phagothérapie décidées au CSST de 2016. Ainsi la phagothérapie ne se limitera plus aux infections mono-bactériennes. Par contre la voie orale est exclue pour la plupart des infections.


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text: L'équipe hospitalière de l'Hôpital Beaujon de Clichy (APHP) a présenté un guide pratique sur l'organisation et la sécurisation du circuit des préparations de bactériophages à l'hôpital.


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text: Enfin et à l'unanimité, les membres du CSST n'ont pas identifié d'effets indésirables particuliers pour la phagothérapie.


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text: Les bactériophages sont nouvellement étudiés pour combattre le virus de la grippe et maintenant aussi celui du Covid-19, le virus SARS-CoV-2. L'idée est simple: il suffit d'avoir des bactériophages qui s'attachent au virus grippal sur les pointes virales (appelées hémagglutinines) que le virus grippal utilise normalement pour se fixer aux cellules qu'il va infecter. Ainsi le virus ne peut plus se fixer à sa cible.


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text: L'étude a d'abord été menée sur le virus de la grippe par une équipe de chercheurs de l'Institut de Recherche de Pharmacologie Moléculaire de Leibniz et de l'Université Humboldt de Berlin. Ils ont développé un phage modifié chimiquement pour se lier parfaitement aux hémagglutinines du virus. Le virus se trouve alors enveloppé par des capside de phages qui lui rendent impossible de se fixer sur les sucres (acide sialique) des cellules pour les infecter. Le phénomène a été démontré lors d'études pré-cliniques sur du tissu de poumons humains.


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text: La méthode a été étendue à la grippe aviaire avec succès. Elle ouvre la voie à un nouveau type de phagothérapie.


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text: Lorsque le tissu pulmonaire infecté par le virus de la grippe était traité avec des phages, le virus ne pouvait quasiment plus infecter de nouvelles cellules et donc se reproduire. De plus le microscope électronique a montré que les phages enrobaient complètement le virus.


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text: Le phage utilisé est un parasite des bactéries "Eschericchia Coli" dénommé phage Q-beta.


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text: Les chercheurs appliquent maintenant au SARS-CoV-2 cette découverte qui concernait initialement le virus de la grippe, et qu'ils ont publiée dans le journal "Nature".


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text: La phagothérapie peut être utilisée en médecine vétérinaire comme elle l'est en médecine humaine, par exemple en aquaculture, ou dans des élevages de volaille ou de bétail, etc. Les raisons de l'utiliser et les obstacles réglementaires sont similaires. L'organisme réglementaire est cette fois l'ANSES.


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text: Des bactériophages sont utilisés dans le but de détruire certaines bactéries susceptibles de contaminer les produits alimentaires frais. C'est ainsi qu'en août 2006 l'administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments (FDA) a autorisé la pulvérisation sur la viande d’un cocktail de 6 phages non génétiquement modifiés (phages anti-listeria). Bien que ce procédé ait suscité des préoccupations du fait que, sans étiquetage obligatoire, les consommateurs ne pouvaient pas savoir si la viande et la volaille avaient été traitées, cette approbation est justifiée par le fait que l'exposition par voie orale à certains phages actifs est actuellement considérée comme sans danger pour les consommateurs.


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text: En 2019, 4 chercheurs de l'Université Rice ont publié une étude sur les niches d'application potentielles de phages dans le cycle d'approvisionnement et de réutilisation de l'eau. Ils y concluent que des bactériophages pourraient être préventivement utilisés pour :


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text: Les phages permettraient ainsi une épuration et/ou réutilisation de l'eau plus écologique car se passant de biocides couteux et/ou écotoxiques.


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text: Les autorités sanitaires - ANSES - donnent leur aval pour l'utilisation du phage P100 afin de détruire la bactérie listeria.


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text: L'avis se base sur des données générales concernant les phages : « Les phages constituent les organismes les plus abondants sur terre (Sulakvelidze, 2013). Malgré cela aucun phage n’a jamais provoqué d’infection chez l’homme et aucune séquence de phage n’a pu être identifiée dans le génome humain. Des phages ont déjà été administrés à l’homme dans le cadre de phagothérapies (voie orale ou rectale, en topique) sans aucun effet négatif pour la santé. »


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text: Chaque fois qu'un aliment peut être vecteur d'une bactérie pathogène pour l'être humain, la destruction des bactéries par les phages est envisagée - ostréiculture, pisciculture, etc.. Le secteur de la production fromagère est également concerné.


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text: Elle fait l'objet de travaux de recherche. En 2014 un essai vétérinaire a été financé par l'Union européenne — AntibioPhage. Les industriels travaillent au développement de phages à usage vétérinaire.


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text: En 2019, les phages ne sont toujours pas autorisés, cependant il y a une tolérance pour l'importation de phages depuis la Géorgie, la Russie ou la Pologne.


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text: Le projet Européen PhagoBurn a financé quelques études sur les bactériopathies des grands brûlés.


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text: L'équipe PhageBack — Centre hospitalier universitaire vaudois et Université de Lausanne Suisse — travaille sur le projet PhagoBurn et d'autres dimensions de la phagothérapie. La question de l'autorisation de la phagothérapie est à l'ordre du jour.


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text: La récolte des phages est en cours en Finlande.


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text: En République Fédérale Allemande un colloque en 2017 fait un double constat : « De nombreux obstacles méthodiques ont été supprimés, les problèmes de démarrage de la production de phages conformes aux Bonnes pratiques de fabrication - BPF - ont été résolus et certains obstacles réglementaires ont déjà été franchis. Et pourtant, la réalité ne suit pas le progrès scientifique. La protection de la propriété intellectuelle, la concession de licences et d'autres questions réglementaires doivent être adaptées au nouveau monde de la médecine personnalisée et à d'autres domaines d'application du phage, et non l'inverse. Un accès ouvert aux données et aux infrastructures appropriées (référentiels de phages, installations de production conformes aux BPF, unités de diagnostic et cliniques expérimentées dans l'utilisation du phage) est nécessaire pour exploiter pleinement le potentiel des applications de phage. »


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text: En Grande-Bretagne, une jeune fille de 15 ans atteinte d'une infection résistante par "Mycobacterium abscessus" a été traitée par un cocktail de trois bactériophages (mis au point à l'Université de Pittsburg) : le seul phage actif sur sa souche bactérienne, épaulé par deux autres génétiquement modifiés. Le traitement (2 injections intraveineuses par jour pendant 32 semaines) est venu à bout de l'infection.


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text: En Catalogne, les chercheurs soulignent « l'attitude réticente de la communauté scientifique et médicale » ; ils ajoutent « Une approche multidisciplinaire centrée sur le patient, qui ne se limite pas aux contextes académiques ou cliniques ni aux études microbiologiques, est recommandée pour évaluer l'étendue réelle et le rôle joué par le phagome dans le corps humain ».


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text: Au Canada, des industriels travaillent aux applications alimentaires des phages.


title: Phagothérapie

text: Plusieurs associations françaises ont pour objet ou s'engagent en faveur de la phagothérapie :


title: Phagothérapie

text: AVIBEP : L’ "Association des Victimes de l’Interdiction des Bactériophagiques Etrangers et de leurs Proches", a pour but d’aider les malades à avoir accès aux phagiques français et étrangers afin que plus un malade ne se voie condamné à mourir ou à être amputé sans avoir été traité auparavant par phagothérapie lorsque cela est possible, y compris avec des bactériophagiques étrangers si nécessaire. L'association demande que d'une part les médicaments agréés à l'étranger soient autorisés automatiquement en France dans le cadre de la réglementation compassionnelle existante, et que d'autre part soit de nouveau mis en place un centre de fabrication de bactériophages à la demande, analogue à ce qu'ont fait les Instituts Pasteur de Paris, Lyon et Strasbourg durant une cinquantaine d'années pour les médecins de ville et les hôpitaux. Elle s'appuie sur l'Etude Burden BMR pour affirmer que chaque année environ vies sont perdues qui pourraient être sauvées par les bactériophagiques étrangers ;


title: Phagothérapie

text: Le Lien : Association de défense des patients et des usagers de la santé. Son cœur de mission est de défendre les victimes d’infections nosocomiales et d'accidents médicaux, qu’il s’agisse d’erreurs, de fautes ou d’aléas. Elle milite pour la réintroduction des bactériophagiques en France ;


title: Phagothérapie

text: Phag Espoirs : Vise à promouvoir d’une part la recherche et l’utilisation des bactériophages dans le domaine diagnostique et thérapeutique, et d’autre part à soutenir les patients désirant en savoir plus sur les bactériophages. L'association est principalement composée de médecins ;


title: Phagothérapie

text: Phages sans frontières : Récolte de fonds et conseils pour aider les patients à aller se faire soigner en Géorgie. L'association passe régulièrement dans les médias ;


title: Phagothérapie

text: PHELIX France : en lien avec l'Université de Leicester au Royaume Uni, porte un projet d'étude et de traitement des infections chroniques par Borrelia (maladie de Lyme) en utilisant des virus bactériophages.


title: Pimba

text: La musique pimba est un genre musical portugais créé dans le milieu des années 1990 par le chanteur Emanuel avec sa chanson "Pimba" en 1995. Les paroles ont des connotations sexuelles au second degré.


title: Pimba

text: Le style musical emprunte beaucoup à la variété, la pop, avec toujours un accompagnement à l'accordéon, au synthétiseur et aux trompettes.


title: Pimba

text: Ce style de musique est surtout très apprécié par les Portugais résidant à l'étranger et ceux vivant dans les campagnes. Depuis les années 2000, de plus en plus de femmes se mettent à faire ce genre musical surtout joué par des hommes auparavant.


title: Dimitri Karbanenko

text: Dimitri Karbanenko (en ) est un gymnaste français d'origine russe, né le à Kaliningrad. En compétition, il a d'abord représenté la Russie jusqu'en 1996, puis la France à partir de 1997.


title: Dimitri Karbanenko

text: Dimitri Karbanenko a marqué la gymnastique en représentant d'abord son pays d'origine, la Russie (il y sera champion national en 1994 et 1995). Tombant amoureux d'une Française, il est évincé de l'équipe par son entraîneur, les Russes triomphant donc aux Jeux olympiques sans lui. Le 22 août 1996, il acquiert la nationalité française et peut commencer une deuxième carrière sous ses nouvelles couleurs à partir de l'année suivante. Il est vice-champion du monde au sol en 1997, puis champion d'Europe par équipe. Alors que tout lui sourit, il va vivre le plus grand drame de sa vie : sa femme Astride donne naissance à leur fille mais perd la vie quelques jours après.


title: Jakobea

text: Les Jakobea constituent un embranchement des "Excavata" et sa seule classe.


title: Joachim Ritter

text: Joachim Ritter (né le à Geesthacht près de Hambourg et mort le à Münster) est l'un des plus influents représentants de la philosophie allemande après la Seconde Guerre mondiale.


title: Joachim Ritter

text: Ritter étudie la philosophie, la théologie, l'allemand et l'histoire à Heidelberg, Marbourg, Fribourg et Hambourg en suivant les cours d'Erich Rothacker, Heinz Heimsoeth et de Martin Heidegger). Il soutient sa thèse de doctorat en 1925 avec Ernst Cassirer sur la "Théorie du non-savoir chez Nicolas de Cuse". Il soutient son habilitation en 1932 avec une "Enquête sur la réception et la transformation de l'ontologie néoplatonicienne chez Augustin". Puis, il est privat-dozent à l'université de Hambourg. Il est signataire de la Profession de foi envers Adolf Hitler de novembre 1933, rédigée par un petit groupe de cinq professeurs, dont Heidegger. En 1937, il adhère au NSDAP. À partir de 1940, il fait partie de la Wehrmacht en tant qu'officier de réserve et part sur le front de l'Est où il obtient plusieurs décorations. Le , il devient professeur ordinaire à l'université de Kiel mais ne peut prendre possession de sa chaire du fait de son activité militaire. De 1946 à 1968 il est professeur à l'université de Münster, une activité interrompue seulement par une invitation de l'université d'Istanbul en 1953-1955.


title: Joachim Ritter

text: L'œuvre de Joachim Ritter est d'abord consacrée à l'histoire de la philosophie. Ses travaux de jeunesse se situent dans la perspective de Cassirer et concernent l'antiquité ainsi que le passage du Moyen Âge aux débuts de la modernité. Il s'intéresse au rapport de la continuité et du changement dans les périodes de transformation de l'histoire de la philosophie et des sciences humaines. Il s'intéresse également à la tâche et à la méthode de la philosophie ainsi qu'à l'historicité de la connaissance scientifique.


title: Joachim Ritter

text: Après la Seconde Guerre mondiale, Ritter travaille à une théorie de la modernité à partir d'une confrontation philologique avec la Philosophie du droit de Hegel, dont le concept central est celui d'aliénation. Il étudie en particulier à la question du rapport de Hegel à la Révolution française (1957). Le monde moderne se constitue, pour lui, sous la forme de la société civile, de son « droit abstrait » et de son mode de travail industriel en rupture avec les modes de vie et les visions du monde d'origine historique. Ainsi est rendue possible la libération de l'individu à l'égard de la sur-puissance de la nature, mais cela demeure seulement abstrait et négatif si la substance de l'existence humaine exclue de la société et ainsi rendue libre n'est pas conservée en même temps dans le médium de l'intériorité subjective et tenu présent. En ce sens, l'éducation par les sciences humaines et l'esthétique de l'art servent de compensation à l'anhistoricité et la réalité désenchantée de la société moderne.


title: Joachim Ritter

text: La confrontation avec Aristote conduit Ritter à développer un concept de philosophie pratique comme « herméneutique du monde historique ». La tâche de la philosophie pratique consiste moins à édifier des normes morales abstraites ou des ordres politiques qu'à adapter la réalité concrète, historique à sa raison immanente que Ritter voit réalisée dans les institutions politiques et sociales. Celles-ci permettent dans la situation moderne de l'aliénation le lien entre la subjectivité et la société civile. Il critique la séparation moderne de la philosophie pratique entre un domaine de l'intériorité subjective, d'une part, soit une éthique normative, et une théorie du droit ou de l'État étudiant les relations humaines comme des données positives, d'autre part.


title: Joachim Ritter

text: Ritter travaille dans les années 1960 à un dictionnaire de philosophie avec de nombreux collaborateurs, qui constitue l'un des travaux les plus importants pour la formation et la recherche en sciences humaines et en philosophie. Ritter ne considère pas de séparation entre l'histoire de la philosophie et la philosophie systématique.


title: Joachim Ritter

text: Joachim Ritter est l'un des philosophes les plus influents en Allemagne dans la période qui suit la Seconde Guerre mondiale par son engagement en faveur de l'éducation et de la politique universitaire porté par un concept emphatique d'éducation théorique. Sa théorie des sciences humaines et ses réflexions sur la philosophie pratique trouvent un grand écho et participent de la « réhabilitation de la philosophie pratique » en Allemagne.


title: Joachim Ritter

text: Parmi les élèves de Ritter figurent Günther Bien, Ernst-Wolfgang Böckenförde, Wilhelm Goerdt, Martin Kriele, Hermann Lübbe, Odo Marquard, Reinhart Maurer, Willi Oelmüller, Günter Rohrmoser, Wilhelm Schmidt-Biggemann et Robert Spaemann. Jürgen Habermas parle de ce fait d'une "Ritter-Schule" (école rittérienne) à l'orientation conservatrice.


title: Joachim Ritter

text: (en français)


title: Sauks

text: Les Sauks sont un peuple amérindien très proche, par la langue et la culture, des Mesquakies (Renards), des Kickapous et des Mascoutins. Les Sauks, comme les autres tribus, vivaient dans des villages, et cultivaient maïs, haricots et courges. Ils chassaient le gros gibier en été et, en hiver, ils devenaient des trappeurs pour participer à la traite des fourrures.


title: Sauks

text: Leur village se trouvait à l'embouchure de la rivière aux Outagamis dans la baie des Puants (désormais connue sous le nom de baie de Green Bay). Tout en étant les alliés des Outagamis, ils ont beaucoup moins pris part qu'eux aux combats. Et cela tant contre les tribus ennemies que contre les Français. Ceci tient peut-être parce qu'ils étaient frontaliers des postes de traite et des missions françaises qui furent fondées dans la baie des Puants. Cela changea en 1733, le jour où les Sauks recueillirent des Outagamis après leur guerre contre les Français.


title: Sauks

text: Ensuite, ils migrèrent vers l'ouest s'arrêtant tout d'abord dans le Mississippi puis dans l'Iowa.


title: Charlie Dupont

text: Charlie Dupont est un acteur belge né le à Tournai.


title: Charlie Dupont

text: Au cinéma, il est « Serge » dans "Il était une fois, une fois". Il est « Vincent » dans la série télévisée "Seconde chance" et « Corrado » dans la série "Hard" sur Canal+. Il est également à la base, avec Philippe Bourgueil, de la création des micro-programmes "Qui est là".


title: Charlie Dupont

text: En Belgique, il est également connu comme auteur de la série "Faux contacts". En 2008, il réalise son premier court métrage intitulé "Pierre-Papier-Ciseaux". En 2001, il épouse l’actrice Tania Garbarski.


title: Charlie Dupont

text: Il présente en 2015 et 2016 les cérémonies des Magritte du cinéma, et l'année suivante, à la cérémonie des Magritte du cinéma, il est nommé pour le Magritte du meilleur acteur dans un second rôle 2017 pour son rôle dans "Un petit boulot" de Pascal Chaumeil.


title: Charlie Dupont

text: Lors du tournage de Hard (série télévisée) en 2011 où il jouait le rôle d'un acteur pornographique, il développe la technique de la "chaussexe", consistant, par pudeur, a cacher ses parties génitales a l'aide d'une chaussette.


title: Sauk

text: Sauk peut être :


title: Sano Tsunetami

text: Le comte , né le dans le domaine de Saga au Japon et décédé à l'âge de 79 ans le , est un homme politique japonais fondateur de la Croix-Rouge japonaise. Son fils, l'amiral Sano Tsuneha, fut une figure de proue dans la création du mouvement scout japonais.


title: Sano Tsunetami

text: Sano Tsunetami est né dans le domaine de Saga (aujourd'hui la ville de Saga, dans la préfecture de Saga). Il étudie le "rangaku" auprès de Ogata Kōan, Itō Gemboku, Hirose Genkyō, Totsuka Seikai, notamment, et joue un rôle majeur dans la création d'une marine moderne pour le han de Saga.


title: Sano Tsunetami

text: Après la Restauration Meiji, il est prié de participer à la formation d'une Marine impériale japonaise. Il accompagne la délégation japonaise à l'exposition universelle de 1867 à Paris, où il découvre la Croix-Rouge internationale. Il se rend ensuite aux Pays-Bas afin de superviser la construction de nouveaux navires de guerre et d'apprendre des techniques occidentales de construction navale, mais il garde dans un coin de son esprit l'image de la Croix-Rouge.


title: Sano Tsunetami

text: En 1877, il crée la "Hakuaisha", une organisation humanitaire qui fournit une assistance médicale aux soldats blessés lors de la rébellion de Satsuma. Cette organisation devient la Croix-Rouge japonaise en 1887, dont il est le premier président.


title: Sano Tsunetami

text: Tsunetami Sano exerce également au sein du Genrōin, en tant que membre du conseil privé et à divers postes du gouvernement. Sous le premier gouvernement de Masayoshi Matsukata, il est nommé ministre de l'Agriculture et du Commerce.


title: Sano Tsunetami

text: Avant sa mort, il est décoré de l'ordre du Soleil Levant (première classe avec fleurs de Paulownia). Sa tombe se trouve au cimetière d'Aoyama à Tokyo.


title: Sano Tsunetami

text: En 1939, le gouvernement japonais met en circulation une série de quatre timbres-poste commémoratifs en l'honneur du du traité de la Croix-Rouge. Un portrait de Tsunetami Sano apparaît sur deux des timbres.


title: Fortis (entreprise)

text: Fortis est une compagnie canadienne basée à Saint-Jean, Terre-Neuve-et-Labrador, qui est principalement dans le secteur de l'électricité, et celui du gaz naturel depuis 2003. Ses activités se déroulent principalement au Canada et dans les Caraïbes.


title: Fortis (entreprise)

text: En , Fortis acquiert "UNS Energy" pour 2,5 milliards de dollars, en plus de la prise en compte de sa dette de 1,8 milliard de dollars.


title: Fortis (entreprise)

text: En , Fortis annonce l'acquisition de ITC Holdings Corp, une entreprise américaine de distribution d'électricité, pour 6,9 milliards de dollars.


title: Fortis (entreprise)

text: En 2011, Fortis possède ces filiales :


title: Fortis (entreprise)

text: Au 26 février 2020:


title: Anomalie cranio-faciale

text: Les anomalies cranio-faciales sont des configurations du crâne ou de la face qui sont différentes de ce l'on rencontre chez la majorité des gens. Ce sont donc plutôt des particularités que des anomalies.


title: Anomalie cranio-faciale

text: Souvent, elles permettent au médecin clinicien surtout au généticien d'évoquer un syndrome. En histoire, on parle parfois de gueules cassées quand on mentionne les soldats défigurés de la Première Guerre mondiale.


title: Certified Management Accountant

text: Certified Management Accountant ou CMA (traduisible par "Comptable en management accrédité") est un titre professionnel témoignant de l’acquisition d’un ensemble de compétences en matière de comptabilité de gestion. Il est régi par divers organismes à travers le monde.


title: Certified Management Accountant

text: Les professionnels de la comptabilité de management se différencient à plusieurs égards des titulaires du titre de CA (comptable agréé, equivalent d'expert-comptable) ou de CPA (Chartered Public Accountant, equivalent d'auditeur externe certifié). L’établissement des coûts de revient et la comptabilité de gestion constituent les principales responsabilités des CMA, alors que les CA/CPA ont essentiellement pour tâches de rendre compte des résultats financiers à l’intention de divers utilisateurs externes, qu’il s’agisse des autorités fiscales, des organismes de règlementation des marchés financiers et des investisseurs.


title: Certified Management Accountant

text: Le titre de CMA est reconnu en Australie, au Canada et aux États-Unis, ainsi que dans de nombreux autres pays développés. Les CMAs sont accrédités par des organismes tels l’ (Australie), CMA Canada (Canada) ou l’Institute of Management Accountants (USA) une fois qu’ils ont réussi les examens nécessaires et qu’ils se sont conformés aux exigences d’accès à la profession en matière de formation universitaire et de stage.


title: Certified Management Accountant

text: Pour obtenir le titre de CMA au Canada, en Australie ou aux États-Unis, les diplômés en sciences comptables doivent avoir acquis la maîtrise des compétences suivantes:


title: Château Faugas

text: Le château Faugas est un château et un domaine viticole situé dans la commune de Gabarnac, dans le département de la Gironde, en France.


title: Château Faugas

text: Les parties les plus anciennes, bâties sur l'emplacement d'un site gallo-romain, datent du , époque où le château constituait une maison forte. Au , les bâtiments ont été restaurés et agrandis. Ils se sont vus ajouter une aile supplémentaire, ainsi qu'un donjon et deux tours d'angle. Par la suite, le château a connu d'autres transformations dont la reconstruction des parties agricoles au . Aujourd'hui, il dresse toujours fièrement ses trois tours et son vieux donjon d'où l'on peut jouir d'un extraordinaire panorama sur cette région vallonnée de la rive droite de la Garonne. Au cours de son histoire, le château a appartenu à plusieurs propriétaires dont deux sont entrés dans l'histoire de la Gironde, le duc d'Epernon au et le marquis d'Alon au . Après avoir appartenu à la famille des barons de Beausoleil, le domaine passe dans la famille Berckmans qui en est propriétaire depuis près d'un siècle et qui donna un maire à la commune de Gabarnac. L'origine du nom du château remonte à Romain De Phocas.


title: Château Faugas

text: Le logis initial, rectangulaire, en pierres de taille, paraît dater du . L'aile basse a été ajoutée au comme la tour d'escalier octogonale dont le toit a été arasé pour former une terrasse.


title: Château Faugas

text: Les bâtiments agricoles dessinent une cour en U devant le château. Un autre bâtiment comporte un petit pigeonnier.


title: Château Faugas

text: Des tours d'angles, dont une a été détruite, cantonnent les angles.


title: Château Faugas

text: Le château est entouré d'un domaine viticole d'une superficie de 15 hectares, réparti en 13 hectares de rouge et 2 hectares de blanc. On y cultive des cépages nobles : merlot, cabernet franc, cabernet sauvignon et sémillon. Le Faugas rouge et le Faugas blanc bénéficient de l'appellation premières-côtes-de-bordeaux. À Faugas, se perpétue une longue tradition d'excellence, comme en témoignait déjà le prestigieux guide Feret dès 1874 :


title: Jihane el-Sadate

text: Jihane el-Sadate, née Raouf le au Caire (Égypte) et morte le dans la même ville, est une universitaire égyptienne. Veuve de l'ancien président Anouar el-Sadate, elle est ainsi Première dame d'Égypte de 1970 jusqu'à l'assassinat de son mari, le .


title: Jihane el-Sadate

text: Jihane el-Sadate est issue de la classe moyenne aisée égyptienne. Son père, Safwat Raouf, est chirurgien, et sa mère, Gladys Cotterill, chrétienne anglaise, est professeure de musique. Elle est, selon la volonté de son père, élevée dans la foi musulmane. Elle fréquente pourtant un lycée de filles au Caire, d'obédience chrétienne.


title: Jihane el-Sadate

text: Elle est très rapidement impressionnée par le courage et la résistance manifestés par Anouar el-Sadate lors de l'occupation britannique. Elle rencontre ce dernier pour la première fois lorsqu'il sort de prison. Ils se marient finalement le , non sans de longues hésitations de la part des Raouf, Sadate étant alors un révolutionnaire et sans emploi.


title: Jihane el-Sadate

text: Jihane el-Sadate a été d'un grand soutien pour son mari, qui devient alors président de l'Égypte. Ils ont ensemble quatre enfants, trois filles et un fils. Elle sait user de son statut de Première dame d'Égypte pour améliorer le sort de millions d'Egyptiens ainsi que pour défendre les droits de la femme, notamment dans le monde musulman. Elle contribue grandement à changer l'image que se faisait le monde sur les femmes arabes au cours des années 1970 et s'est engagée dans de nombreuses associations non-gouvernementales pour aider les plus pauvres de ses concitoyens.


title: Jihane el-Sadate

text: En 1967, elle rend visite aux soldats sur le front de Suez lors de la guerre des Six Jours. Elle fonde un centre de réhabilitation pour les vétérans de l'armée. Elle participe à l'installation de l'association SOS Villages d'Enfants en Égypte. Elle mène la tête de la délégation égyptienne aux conférences de l'ONU de Mexico et de Copenhague. Elle est la fondatrice de la Ligue des femmes arabo-africaines.


title: Jihane el-Sadate

text: Le jour de l'assassinat de son mari Anouar el-Sadate, dans la matinée, son épouse l'encourage à porter un gilet pare-balles sous son uniforme, ce qu'il refuse.


title: Jihane el-Sadate

text: Elle part étudier à l'université du Caire. Elle obtient un baccalauréat ès arts (équivalent d'une licence dans le système éducatif français) en 1977, une maîtrise (équivalent d'un master) en 1980 et devient "Philosophiæ doctor" (équivalent d'un doctorat) en 1986. Elle devient ensuite professeure au "Cairo Artist and Performance Center".


title: Jihane el-Sadate

text: Jihane el-Sadate est professeure à l'université du Maryland et a rédigé son autobiographie, "Une femme d'Égypte", en 1987. Elle a également écrit de la poésie en arabe sous son nom personnel et son livre, non traduit en français, "My Hope for Peace" est sorti en juin 2009.


title: Jihane el-Sadate

text: Note : « Jehan Sadate » est la transcription anglaise du nom, et « Jehane Sadate » la transcription française, toutes deux utilisées par les éditeurs respectifs.


title: La Voix des morts : La Lumière

text: La Voix des morts 2 : La Lumière, ou Interférences 2 au Québec ("White Noise: The light") est un film américano-canadien de Patrick Lussier sorti en 2007. Le film se veut le prolongement du premier opus sorti en 2005 : "La Voix des morts".


title: La Voix des morts : La Lumière

text: Abe Dale tente de mettre fin à ses jours après avoir vu sa femme et son fils mourir sous les balles d'un tireur isolé dans un café. Réanimé in-extremis par les médecins, Abe après une expérience de mort imminente, se voit doté du don de "double vue" : il peut voir ainsi l'avenir et le destin funeste des personnes qu'il croise dans la rue. En leur sauvant la vie, il va cependant devoir en payer le prix...


title: Băița de sub Codru

text: Băița de sub Codru (Mosóbánya en hongrois, Washwerk en allemand) est une commune roumaine du județ de Maramureș, dans la région historique de Transylvanie et dans la région de développement du Nord-Ouest.


title: Băița de sub Codru

text: Băița de sub Codru est située au sud-ouest du județ, dans une région de collines ("Dealurile silvaniei") connue sous le nom de "Tara (pays) Codrului".


title: Băița de sub Codru

text: Le village est à de Baia Mare, la préfecture du județ, à la limite avec le județ de Satu Mare et celui de Sălaj.


title: Băița de sub Codru

text: On l'atteint par la route départementale DJ172.


title: Băița de sub Codru

text: La commune est composée du village de Băița de sub Codru ( en 2002) et de celui de Urmeniș ( en 2002).


title: Băița de sub Codru

text: La première mention écrite du village date de 1475 sous le nom hongrois de "Baicza". Băița de sub Codru est alors un fief de la famille "Dragfi" très puissante en Transylvanie. Le village d'Ulmeniș apparaît quant à lui en 1398 sous le nom de "Ormenyes".


title: Băița de sub Codru

text: Du au , une mine d'or a été exploitée à Codrul Baitei.


title: Băița de sub Codru

text: En 1622, les Turcs détruisent le village.


title: Băița de sub Codru

text: En 1847, le village avait et, en 1896, la première école voit le jour.


title: Băița de sub Codru

text: En 1910, la commune comptait Roumains (95,7 % de la population).


title: Băița de sub Codru

text: En 1930, les autorités recensaient Roumains ainsi qu'une petite communauté juive de 43 personnes qui fut exterminée par les Nazis durant la Seconde Guerre mondiale.


title: Băița de sub Codru

text: En 2002, la commune comptait Roumains (98,9 %).


title: Băița de sub Codru

text: L'économie du village est basée sur l'agriculture et l'élevage. La commune compte aussi ha de forêts.


title: Pierre Jarnac

text: Michel Vallet, dit Pierre Jarnac est un essayiste et chasseur de trésors français né le à Epinay-sur-Seine.


title: Pierre Jarnac

text: Bien connu dans le microcosme de l'affaire trésorière de Rennes-le-Château, il est l'auteur ou co-auteur sous ce pseudonyme de plusieurs ouvrages sur ce sujet.


title: Kazakh (cheval)

text: Le kazakh est une ancienne race chevaline du Kazakhstan, censée être descendante du cheval sauvage d'Asie centrale. Il est habituellement monté ou bâté, et réputé pour son endurance et son pied sûr.


title: Kazakh (cheval)

text: Le kazakh est l'un des descendants du cheval sauvage d'Asie centrale. L'existence de ce petit cheval est attestée dans les steppes de son pays natal au moins depuis le . Depuis cette époque, la race a reçu des apports de sang pur-sang arabe, Karabair, Akhal-Teke et du cheval mongol. À la fin du , des croisements ont lieu avec le pur-sang anglais, le trotteur Orlov et le cheval du Don. Désormais, le Kazakh ressemble à une version plus élégante du cheval mongol. La race est toujours élevée par les tribus nomades du Kazakhstan, bien que les croisements aient altéré la lignée traditionnelle de ce petit cheval


title: Kazakh (cheval)

text: D'après CAB International (2016), le kazakh toise entre et en moyenne, ce qui le classe comme poney. La race est divisée en deux sous-types, l'Adaev et le Dzhab, ou Jabe. Le Dzhabe (ou Jabe) est élevé dans les régions du sud d'Aktubinsk. Il est un peu plus grand, la tête est lourde et l'encolure courte. Le dos est étroit. Les Dzhabes sont généralement bais ou alezans, avec parfois des marques primitives. Les Adaevs sont plus petits et plus typés pour la selle. La tête est plus légère, l'encolure plus longue et le corps compact. Les Adaevs ont reçu plus de sang de chevaux légers que le Dzhabe, ils sont de ce fait un peu moins adaptés à leur région.


title: Kazakh (cheval)

text: Toutes les couleurs de robe sombre (bai, alezan et noir) ainsi que le gris sont représentés chez le Kazakh.


title: Kazakh (cheval)

text: Les robes les plus répandues sont le gris, le palomino et l'alezan.


title: Kazakh (cheval)

text: La race s'élève en plein air intégral toute l'année. Elle est réputée pour avoir quelquefois des allures supplémentaires, et un trot très inconfortable. Cela ne l'a pas empêchée d'être utilisée pendant des siècles par les nomades qui en ont fait un cheval hardi et endurant.


title: Kazakh (cheval)

text: Le kazakh est généralement monté ou bâté. Il est aussi élevé pour le lait et la viande, la consommation traditionnelle de Viande de cheval étant importante au Kazakhstan.


title: Kazakh (cheval)

text: La race est surtout présente dans l'ouest du Kazakhstan, où il s'en trouve environ représentants en 1989. Par ailleurs, l'ouvrage "Equine Science" (4 édition de 2012) le classe parmi les races de poneys peu connues au niveau international.


title: Jacques Grange (décorateur)

text: Jacques Grange, né en 1944, est un décorateur et architecte d'intérieur français.


title: Jacques Grange (décorateur)

text: Jacques Grange est né prématuré après une attaque allemande sur Saint-Amand-Montrond en 1944.


title: Jacques Grange (décorateur)

text: Après avoir étudié au lycée Gerson, au lycée Janson-de-Sailly, à l'École Boulle et à l'École Camondo, Jacques Grange débute chez le décorateur Henri Samuel puis fait une carrière de décorateur en France et à l'étranger à partir des années 1970, notamment chez Didier Aaron. Parmi ses clients, on compte à ses débuts le baron de Rothschild et Ali Khan, mais également Isabelle Adjani, Caroline de Monaco, Alain Ducasse ou François Pinault. Ses principaux clients, souvent mécènes, se nomment Yves Saint Laurent et Pierre Bergé, qu'il rencontre à 28 ans et pour lesquels il a décoré entre autres le « château Gabriel », à Benerville-sur-Mer, dans le goût de "À la recherche du temps perdu" mais également un appartement avenue de Suffren à Paris, son premier contrat, ou encore une partie de leur appartement rue de Babylone ainsi que de nombreux autres lieux. À New York, où par ailleurs il ouvre un bureau vers les années 2000, il assure la décoration de la boutique de joaillerie de Paloma Picasso (1988), du Mark Hotel, sur Madison Avenue, et du Barbizon Hotel. En 2014, il met en scène la Biennale des antiquaires.


title: Jacques Grange (décorateur)

text: Son style se caractérise par une harmonie entre le classique et le contemporain, avec une juxtaposition des styles qui s'inscrit dans la lignée de Madeleine Castaing, dont il est le disciple.


title: Jacques Grange (décorateur)

text: Il a réalisé la décoration d'un étage de la Fondation Pierre Bergé – Yves Saint Laurent.


title: Jacques Grange (décorateur)

text: Début 2021, son équipe redécore les salons historiques de la maison Chanel au 31 rue Cambon (Paris).


title: Jacques Grange (décorateur)

text: Dans les années 1980, il acquiert l'appartement de Colette, au Palais-Royal, qu'il réaménage de façon à en faire sa résidence tout en respectant l'esprit du lieu.


title: Jacques Grange (décorateur)

text: François-Marie Banier, qu'il a rencontré en 1966, a été son compagnon durant plusieurs années. Il est depuis en couple avec le galeriste Pierre Passebon.


title: Thomas Madiou

text: Antoine Bernard Thomas Madiou, né le à Port-au-Prince où il est mort le , est un historien et homme politique haïtien, auteur d'une importante "Histoire d'Haïti".


title: Thomas Madiou

text: Né à Port-au-Prince, Madiou quitte Haïti à l'âge de dix ans pour la France. Il étudie au Collège royal d'Angers, puis à Rennes, où il obtient un baccalauréat en lettres. En 1833, il rencontre le Nantais Ange Guépin, qui voudrait le voir « révolutionner St Domingue et régénérer cette île et les Antilles ». Il le pousse à fonder une république fédérative des Antilles. Madiou suit ensuite des cours à la Faculté de droit de Paris pendant deux ans avant de retourner à Haïti, en 1835. C'est alors qu'il entreprend d'écrire une "Histoire d'Haïti". Madiou travaille également comme directeur du journal "Le Moniteur", organe officiel du gouvernement, en 1849.


title: Thomas Madiou

text: Son "Histoire d'Haïti", publiée à Port-au-Prince en 1847, est considérée comme l'un des documents les plus importants de la littérature haïtienne. Son "Histoire" a tenté de rétablir la réputation des chefs noirs de la Révolution haïtienne, Toussaint Louverture en particulier, en justifiant la révolte des esclaves contre la terrible oppression dont ils étaient victimes. Son histoire se distingue nettement de celle écrite peu après par un autre historien haïtien, Beaubrun Ardouin, qui tentait de replacer la Révolution haïtienne dans le contexte des autres luttes d'indépendance en Amérique latine et lui déniait tout caractère de classe ou de race. Alors qu'Ardouin essayait d'inscrire Haïti dans la communauté des nations américaines des années 1830, Madiou en soulignait pour sa part le caractère unique.


title: Grace Ogot

text: Grace Ogot, née le et morte le , est une auteure kényane de nouvelles et de romans. C'est aussi la première auteure féminine de ce pays à avoir gagné une renommée internationale et à voir ses romans publiés par la "East African Publishing House".


title: Grace Ogot

text: Née Grace Emily Akinyi le à , non loin de Bondo, au Kenya, elle est la fille de Joseph Nyanduga, un Luo converti très tôt à l'anglicanisme.


title: Grace Ogot

text: En 1959, elle épouse l'historien et professeur Bethwell Allan Ogot, aussi un Luo, avec qui elle a quatre enfants.


title: Grace Ogot

text: Elle décède le , à l'âge de 84 ans, à l’hôpital de Nairobi ("") des suites d'une maladie.


title: Grace Ogot

text: Après des études fondamentales à la "Ng'iya Girls' School", où son père est instituteur, puis secondaires à la "Butere High School", elle réussit ses études d'infirmière. Elle exerce ce métier dans les années 1950 en Ouganda et en Grande-Bretagne.


title: Grace Ogot

text: C'est alors que sa carrière suit différentes voies ; elle travaille comme sage-femme à l'hôpital de Maseno, comme professeur au , comme présentatrice et journaliste entre 1959 et 1960 à la BBC avant de devenir présentatrice d'un magazine hebdomadaire radiodiffusé en langues luo et swahili à la "Voice of Kenya broadcasting Company". Elle devient ensuite responsable du département des relations publiques à la ville de Kisumu tout en ouvrant deux boutiques de mode à Nairobi connues sous le nom de "Lindy's". Toujours insatiable d'expériences, elle occupe encore un poste de direction, toujours dans les relations publiques, à la "Air India Corporation of East Africa".


title: Grace Ogot

text: En 1975, sa carrière prend alors une tournure plus politique. Elle devient un des cinq représentants du Kenya à l'Assemblée générale des Nations unies puis membre de la délégation kényane à l'UNESCO. De 1985 à 1992, elle est l'une des premières femmes parlementaires au Kenya en devenant la représentante à l'Assemblée nationale de la circonscription de Gem et la seule assistante féminine dans le Cabinet du Président Daniel Arap Moi.


title: Grace Ogot

text: Entre-temps, elle est aussi un des membres fondateurs de la "Writers' Association of Kenya".