title: Proposition relative

text: On détaillera ici quelques spécificités des relatives en français. Il va de soi que d'autres langues connaissent des procédés similaires.Fonctions du pronom relatif :


title: Proposition relative

text: En tant qu'expansion du nom, la proposition relative n'est pas un complément essentiel : on peut la supprimer sans rendre la phrase agrammaticale, même quand elle est enchâssée dans la principale : "[Ce , [ est énorme], se nomme Boubou]" ~ "[Ce se nomme Boubou]". Inversement, on ne peut la conserver seule : "qui est énorme" n'est pas une proposition autonome.


title: Proposition relative

text: Il existe cependant des propositions relatives non supprimables, qui ne sont pas des expansions d'un nom :


title: Proposition relative

text: Le mode non marqué dans la relative est l'indicatif. Le subjonctif peut cependant être employé. Il apporte dans ce cas une valeur subjective ou hypothétique à la relative :Pour étudier les différents types de relatives, il convient d'opérer au préalable une distinction entre les relatives avec antécédent et les relatives sans antécédent.


title: Proposition relative

text: Ce tour rapide de l'utilisation des relatives en français ne se veut bien sûr pas exhaustif. Il cache en effet par sa brièveté de nombreuses difficultés d'analyse.


title: Proposition relative

text: Une relative sans antécédent (ou "relative substantive") est une proposition subordonnée relative dont le pronom relatif est employé sans antécédent, et qui équivaut à un nom (un "substantif") ou à un élément nominalisé :Une relative avec antécédent est une proposition subordonnée relative dont le pronom relatif est employé avec un antécédent. Plus communes que les précédentes, les relatives avec antécédent sont de deux sortes, selon qu'elles participent ou non à l'actualisation de cet antécédent : elles sont appelées "déterminatives" dans le premier cas et "explicatives" dans le second. Les relatives "attributives" constituent un cas un peu à part.


title: Proposition relative

text: Une relative déterminative (ou "relative restrictive") est une proposition subordonnée relative avec antécédent qui permet d'identifier (partiellement ou totalement) le référent désigné par l'antécédent du pronom relatif introducteur :


title: Proposition relative

text: Une relative explicative (ou "relative non déterminative" ou "relative non restrictive") est une proposition subordonnée relative avec antécédent qui ne joue aucun rôle dans l'identification du référent :Une relative attributive est une proposition subordonnée relative avec antécédent, dont la fonction est attribut, du sujet réel ou de l'objet. Elle constitue un cas particulier s'apparentant aux relatives déterminatives. Elle ne peut exister qu'au sein d'un certain nombre d'expressions figées (quoique très courantes), et constituant le thème de la phrase, pour des raisons purement syntaxiques, elle ne peut jamais être supprimée et elle peut être substituable à un attribut du COD : La relative est attribut du sujet « "Ils" ». La phrase entière équivaut à : « "Ils sont "en train" d'attendre là " »


title: Proposition relative

text: Une proposition relative au subjonctif équivaut à une proposition circonstancielle.  Le pronom relatif est alors l'équivalent :


title: Proposition relative

text: À l'opposé des langues décrites précédemment, le système relatif du grec moderne apparaît très simple : en effet, il existe un pronom relatif, που "pou", invariable, qui sert à tous les emplois. Il ne faut pas le confondre avec πού "poú", marqué de l'accent aigu, pronom interrogatif de lieu (« où ? »). C'est d'autant plus notable que le grec moderne est une langue bien plus flexionnelle que le français, par exemple, qui, lui, utilise un pronom relatif composite aux nombreuses formes empruntées à des mots différents.


title: Proposition relative

text: Voici quelques exemples, tous empruntés au poète grec Odysséas Elýtis (l'antécédent est souligné ; on a adopté, contrairement aux usages dans cette encyclopédie propres au grec ancien, une transcription et non une translittération)


title: Proposition relative

text: Il existe cependant d'autres pronoms relatifs, déclinables en genre, ambiguïtés, ou d'emploi limité, comme όσος, -η, -ο, qui ne sert qu'à la comparaison de quantité (« aussi »), ou όποιος, -α, ο (remplaçables par l'indéclinable ό,τι, avec virgule), pronom relatif indéfini (« qui que ce soit »).


title: Proposition relative

text: Comme en français, on place une proposition relative anglaise après son antécédent, et entre des parenthèses s'il s'agit d'une proposition non restrictive (c'est-à-dire servant non pas à identifier précisément l'antécédent, mais plutôt à fournir des informations supplémentaires).


title: Proposition relative

text: Le choix d'un pronom relatif repose sur quatre distinctions :


title: Proposition relative

text: Dans une proposition déterminative, lorsque le pronom relatif sert d'objet au verbe ou a une préposition détachée, le pronom relatif peut être omis. Dans le tableau ci-dessous l'omission est indiquée par Ø.


title: Proposition relative

text: En anglais, les relatives sans antécédent sont introduites par des pronoms relatifs particuliers. Ils s'agit de "what" (="that which", « ce qui, ce que »), "whatever" ou "whatsoever" (="anything that", « (tout) ce qui, (tout) ce que, quoi que ce soit »), et "whoever" ou "whosoever" ou "whomever" (="anyone who(m)", « celui qui / que, tous ceux qui, quiconque, qui que ce soit »). Par exemple :En mandarin il n'y a pas de pronoms relatifs ; le rôle de l'antécédent dans la proposition relative (sujet, objet du verbe, etc.) est implicite par le contexte. La proposition relative est placée avant son nom et elle est suivie directement de la particule 的 ("de").


title: Produit dérivé financier

text: Un produit dérivé ou contrat dérivé ou encore "derivative product" est un instrument financier :


title: Produit dérivé financier

text: Ce produit consiste en un contrat entre deux parties, un acheteur et un vendeur, qui fixe des flux financiers futurs fondés sur ceux d'un actif sous-jacent, réel ou théorique, généralement financier.


title: Produit dérivé financier

text: Le marché des produits dérivés a explosé entre les années 1990 et 2010. En 2006, les contrats en cours représentaient 370 000 milliards de dollars alors que ce marché était presque inexistant en 1990. Fin , la valeur notionnelle des contrats dérivés de gré à gré ("over the counter", OTC) en cours était de 708 000 milliards de dollars.


title: Produit dérivé financier

text: Par leur importance, ces transactions ont joué un rôle important dans la crise financière de 2007 à 2011. La Banque des règlements internationaux (BRI) estime que, fin 2012, la valeur nominale totale de l’OTC des produits dérivés atteignait 632 579 milliards de dollars, contre à mi-2012 — soit une baisse, en 6 mois, de seulement 0,9%.


title: Produit dérivé financier

text: À l'origine, les produits dérivés ont été créés pour permettre aux entreprises de se couvrir contre différents types de risques financiers. Le premier a été le risque de cours des matières premières. Par exemple, un fabricant de confiture s'engage sur un prix constant sur l'année, il ne peut donc pas répercuter les fluctuations du prix du sucre sur celui des pots de confiture. Quand il détermine le prix de vente de ses pots, il doit donc faire l'hypothèse d'un prix moyen du sucre pour la suite de l'année. S'il achète son sucre au prix du marché pendant le reste de l'année, il peut alors rencontrer deux situations : Les risques spéculatifs sont donc très asymétriques pour notre fabricant de confiture : Il serait donc préférable pour le fabricant de laisser ce risque spéculatif à d'autres. C'est ce qu'il peut faire en achetant par exemple, au janvier, des options d'achat de sucre (dans cet exemple) pour chacun des mois de l'année, l'assurant ainsi de compenser ses pertes si le prix du sucre augmentait au-dessus des prévisions.


title: Produit dérivé financier

text: Une autre utilisation courante est le risque de change, par exemple pour une fonderie, qui achète la tonne de fonte en dollars et vend des pièces mécaniques en euros.


title: Produit dérivé financier

text: D'autres exemples sont :


title: Produit dérivé financier

text: L'objectif poursuivi par les produits dérivés est, dans tous les cas, de permettre aux parties contractantes de réaliser une transaction


title: Produit dérivé financier

text: L'actif sous-jacent, ce sur quoi porte l'option, peut être par exemple :


title: Produit dérivé financier

text: De nouveaux produits tant dérivés que sous-jacents naissent régulièrement, certains pour disparaître rapidement faute d'intérêt suffisant, mais nombre d'entre eux s'installent durablement.


title: Produit dérivé financier

text: Il convient néanmoins de distinguer deux types de produits dérivés bien distincts : les produits "fermes" et les produits "optionnels".


title: Produit dérivé financier

text: Les principaux dérivés financiers fermes sont :


title: Produit dérivé financier

text: Parmi les produits "optionnels", on trouve :


title: Produit dérivé financier

text: Historiquement, les premiers produits dérivés ont été des transactions à terme de gré à gré (appelées en anglais : OTC — ) sur des marchandises, c'est-à-dire l'engagement ferme de réaliser dans l'avenir une transaction, achat ou vente, tous les trois fixés au départ, sur l'actif sous-jacent, généralement une matière première standardisée comme le blé en Europe ou le riz en Asie. L'huile d'olive semble avoir été, dans l'Antiquité, la première marchandise traitée à terme.


title: Produit dérivé financier

text: Ce décalage dans le temps permet deux choses impossibles à réaliser avec une simple transaction au comptant :


title: Produit dérivé financier

text: Sont donc attirés naturellement vers ce type de transactions :


title: Produit dérivé financier

text: Les transactions réalisées restent exclusivement bilatérales. Ainsi, si vous avez acheté pour la même date de livraison une quantité à A que vous avez revendue à B quelques instants plus tard, vous devrez procéder à l'échéance à deux transactions : payer A et prendre livraison, puis livrer B et recevoir le paiement de B. Plus le marché est actif, plus nombreux sont les intervenants et plus nombreuses sont leurs transactions, plus le processus de règlement/livraison devient compliqué et fragile, le défaut d'un seul intervenant pouvant paralyser l'ensemble du processus.


title: Produit dérivé financier

text: Le développement des transactions de gré à gré a amené, dans le souci d'assurer la sécurité des règlements ou livraisons, la création des marchés à terme organisés. On y négocie des engagements de livraison standardisés à des échéances également standardisées. Le progrès décisif ici vient de ce que la « chambre de compensation » du marché à terme se substitue à tous les intervenants : en face de tous les vendeurs elle joue le rôle d'acheteur unique, et en face de tous les acheteurs elle joue le rôle de vendeur unique. Dès qu'une transaction bilatérale est enregistrée à la chambre de compensation, ceux qui l'ont effectuée ne connaissent plus chacun que la chambre de compensation elle-même comme contrepartie. Celle-ci leur demande individuellement, dans le but de protéger le marché, un « dépôt de garantie » correspondant à l'équivalent d'un ou deux jours de fluctuation maximale des prix puis, généralement une fois par jour ouvré, procède à un « appel de marge ». De même montant mais en sens inverse pour les deux intervenants, celui-ci correspondant à la dépréciation, pour l'un, et à l'appréciation, pour l'autre, sur la journée, des contrats qu'ils ont échangés. Le non-paiement dans les délais d'un appel de marge entraîne, habituellement, la liquidation automatique, le lendemain à l'ouverture, de la position de l'intervenant fautif.


title: Produit dérivé financier

text: Pour une échéance donnée, les contrats qui donneront " lieu à règlement et livraison sont généralement en très faible proportion du nombre total de transactions réalisées. La plupart de celles-ci sont en fait annulées avant l'échéance par une transaction inverse, par exemple un achat par une vente.


title: Produit dérivé financier

text: Le swap est un contrat d'échange de flux financiers entre deux intervenants.


title: Produit dérivé financier

text: Les deux contrats les plus courants sont :


title: Produit dérivé financier

text: À l'origine, il s'agissait de pouvoir modifier les caractéristiques d'actifs financiers, par exemple de taux fixe en taux variable, sans les sortir du bilan et sans encourir les conséquences fiscales ou comptables d'une telle sortie. On superposait ainsi un produit « hors bilan », le swap, à un actif existant.


title: Produit dérivé financier

text: Le premier swap, qui était un échange de taux d'intérêt, fut arrangé en 1981 par Salomon Brothers, entre IBM et la Banque mondiale. Puis au cours des années 1980, les banques d'investissement ont traité les swaps pour leur propre compte, entre elles et face à leur clientèle, et le marché des swaps de taux d'intérêt a crû de manière exponentielle, jusqu'à devenir le deuxième plus actif marché de taux du monde, juste derrière celui de la dette négociable des principaux États (États-Unis, Allemagne, Japon, France, Royaume-Uni, etc.). Il sert de référence aux marchés de la dette des entreprises, des collectivités locales et de la plupart des pays souverains.


title: Produit dérivé financier

text: La formidable dynamique des marchés de swaps réside dans ce qu'il n'y a pas d'échange de capital, seulement l'échange de flux d'intérêt. Dans le cas d'un swap de taux d'intérêt, il s'agit donc d'un prêt débarrassé de l'essentiel de son risque de crédit. Des appels de marges ou des dépôts de collatéral en garantie peuvent même le faire presque totalement disparaître, et le swap devient alors pur taux d'intérêt, réductible à ses coefficients d'actualisation (en anglais : ") et donc « fongible ». Une banque peut alors gérer aisément et de façon centralisée des myriades de swaps et autres produits de taux taillés sur mesure pour les besoins particuliers de sa clientèle.


title: Produit dérivé financier

text: Inspirés par les techniques des swaps, les dérivés de crédit ont fait leur apparition dans les années 1990. Il s'agit d'un marché en très forte croissance, dont l'encours a progressé de près de 55 % en 2004 selon l'ISDA.


title: Produit dérivé financier

text: L'instrument principal est le credit default swap dit CDS. Il s'agit d'un contrat entre un "vendeur de protection" et un "acheteur de protection" sur une "entité" (entreprise, collectivité locale, pays, etc.) de référence pour une "durée fixée" par lequel :


title: Produit dérivé financier

text: Le but originel était généralement :


title: Produit dérivé financier

text: On retrouve là la même dynamique que celle déjà vue sur les transactions à terme : des professionnels en couverture d'actifs d'un côté, et de l'autre des spéculateurs intéressés par le risque sans engager de capitaux. Les "credit default swaps" (CDS) ont notamment permis le transfert massif de risques de crédit détenus par des banques d'investissement vers d'autres institutions financières : banques commerciales, caisses de retraites et surtout compagnies d'assurance.


title: Produit dérivé financier

text: Il existe plusieurs indices synthétiques de CDS. Principalement l'iTraxx (en Euro) et le CDX (en USD). Chacun est composé d'un panier de CDS représentatif. Il existe donc l'iTraxx/CDX « Main » (composé de noms "investment grade corporate") ; « HiVol » ("high volatility" : composé des noms avec les spreads les plus élevés parmi le « main ») ; « Xover » (CrossOver : composé de noms High yield).


title: Produit dérivé financier

text: Des dérivés plus élaborés sont basés sur ces CDS : Ces options permettent donc de jouer sur la volatilité des CDS, tout comme les options sur actions. Le pricing des options sur spread est basé sur la formule de Black and Scholes. Les tranches permettent donc de se protéger ou de parier sur l'évolution de la corrélation entre les noms du portefeuille. Les tranches sur iTraxx se décomposent comme suit : 0-3 % ; 3-6 % ; 6-9 % ; 9-12 % ; 12-22 %.


title: Produit dérivé financier

text: Une option est un produit dérivé « asymétrique » qui donne le droit, et non l'obligation,


title: Produit dérivé financier

text: Ce droit lui-même s'achète ou se vend, cela sur un marché d'options (une bourse spécialisée, ou au gré à gré), contre un certain prix, appelé « prime » en français et « premium » en anglais.


title: Produit dérivé financier

text: Les options sur swaps sont appelées swaptions.


title: Produit dérivé financier

text: Les warrants sont des options particulières, d'achat ("call warrant") ou de vente ("put warrant"), émises par des contreparties financières, le plus souvent des banques, ayant le statut juridique de valeur mobilière, généralement d'une durée initiale de plusieurs années, cotées sur une Bourse. D'autres caractéristiques les distinguent aussi des options : type d'échéance, sens (uniquement des achats)….


title: Produit dérivé financier

text: Un turbo est un type de certificat, apparu en 2001, coté en bourse. Il s'apparente au warrant dans son mode de négociation et de dénouement. Ce sont des produits structurés à fort effet de levier qui permettent de s'exposer à la hausse, comme à la baisse des marchés financiers. Ils se différencient d'autres certificats, et des warrants en particulier, par :


title: Produit dérivé financier

text: Une option étant assimilable à une assurance (l'acheteur d'une option se garantit un prix de vente ou d'achat), on conçoit aisément que son prix dépende des risques assurés. Plus les risques sont importants ou susceptibles de varier, plus le prix de l'assurance donc de l'option (prime) est élevé.


title: Produit dérivé financier

text: Techniquement, la valorisation d'une option dépend ainsi principalement des éléments suivants : Elle tient en effet compte des taux d'intérêt pour évaluer à leur valeur actuelle tous les flux financiers futurs : en effet, 100 euros à régler dans un an représentent moins que 100 euros à régler immédiatement.


title: Produit dérivé financier

text: Deux méthodes de valorisation des options se distinguent de la multitude des méthodes envisageables. L'une basée sur la formule, désormais célèbre, de Black & Scholes, et l'autre, plus précise, la méthode de Cox & Rubinstein.


title: Produit dérivé financier

text: Le CFD est un contrat portant sur la différence de prix entre le cours d'entrée et le cours de sortie d'un actif financier sans pour autant acheter, emprunter, vendre ou prêter l'actif lui-même.


title: Produit dérivé financier

text: Une cryptomonnaie - dite aussi "cryptoactif", "cryptodevise", ou "monnaie cryptographique" - est une monnaie numérique utilisable sur un réseau informatique décentralisé, de pair à pair. Elle est fondée sur les principes de la cryptographie et intègre l'utilisateur dans les processus d'émission et de règlement des transactions.


title: Produit dérivé financier

text: La désignation et le statut de « monnaie » commence à être contesté en faveur de la notion d'actif, soumise aux mêmes fluctuations et risques (et potentiellement taxation) que les autres actifs financiers. Le terme de « crypto-actif » est recommandé par la Banque de France.


title: Produit dérivé financier

text: Il existe différents types de dérivés dans ce domaine :


title: Produit dérivé financier

text: Plusieurs contrats dérivés fermes et optionnels peuvent être combinés entre eux pour des stratégies complexes de couverture ou de spéculation. Exemples : straddle, , butterfly.


title: Produit dérivé financier

text: Cette notion a été introduite par les normes comptables américaines (US GAAP, le FAS 133 en l'occurrence) puis reprise par les normes IFRS, qui stipulent que dans le cadre d'opérations plus ou moins complexes, il convient de distinguer les flux qui modifient ceux du contrat hôte en les indexant sur un sous-jacent séparé. L'ensemble de ces flux complémentaires est alors appelé "dérivé incorporé".


title: Produit dérivé financier

text: Ainsi, lorsque les remboursements d'un emprunt dépendent de paramètres exogènes à l'opération, il y a présence de dérivés incorporés.


title: Produit dérivé financier

text: Quelques exemples :Les produits dérivés sont des produits d’assurance. Ils permettent des transferts de risques vers ceux qui sont le plus à même de les porter. Prévus initialement pour cela, ils sont devenus des produits de spéculation pure en permettant de vendre des produits sans les posséder ou de les acheter sans avoir la liquidité pour les payer. Le marché des produits dérivés porte une lourde responsabilité dans l’amplification de la crise financière internationale des années 2007 et 2008. La multiplication en 2008 des prix des produits alimentaires de base par deux ou trois a été à l’origine de nombreuses émeutes de la faim dans les pays du tiers monde. De telles hausses de prix ont pu être directement imputées aux produits dérivés.


title: Produit dérivé financier

text: 90 % des transactions de produits dérivés sont négociées de gré à gré. Ce type de négociation est plus discret et moins cher que le passage par des marchés organisés. Il est notamment utilisé par les hedge funds et des sociétés créées par les banques. Les engagements pris n’affectent pas les bilans ni les chiffres officiels de solvabilité de l’investisseur.


title: Produit dérivé financier

text: Les dérivés sont des titres financiers qui s’échangent sur le marché financier. Au fur et à mesure des transmissions, l’information sur le risque inhérent au produit se perd. Certains dérivés sont des dérivés de dérivés, c’est-à-dire composés d’un panier de dérivés. À ce stade les risques sont impénétrables. Les intervenants ne disposent pas d’une bonne information. Garry Schinasi, expert au FMI, s’en est alarmé. Les possesseurs finaux et par conséquent les risques de contrepartie ne sont également pas connus.


title: Produit dérivé financier

text: Il n’y a ni transparence sur les prix, ni surveillance, ni centralisation. Les banques elles-mêmes ont des règles de contrôle et d’enregistrement des transactions plus relâchées concernant les marchés de gré à gré. Jérôme Kerviel effectuait ses fausses couvertures sur ces marchés. La Citigroup avait évalué à 7 à 11 milliards de dollars ses pertes sur les dérivés issus des subprimes. Elles sont montées en fait à plus de 20 milliards. Les sommes engagées sont très importantes. l’encours mondial du marché était de 25 392 milliards de dollars en pour une exposition brute de milliards. L’importance de ces transactions jointe à leur opacité représente un risque systémique pour le marché financier international.


title: Produit dérivé financier

text: Pour éviter la répétition de crises, le sommet du G20 de Pittsburgh a demandé en 2009 la mise en place pour les produits dérivés de chambres de compensation, de plateformes de négociation et d’obligations d’enregistrement avant fin 2012 au plus tard : une chambre de compensation oblige les investisseurs à verser régulièrement des dépôts de garantie afin de prouver qu’ils pourront honorer leurs promesses ; une autorité compétente doit traquer les fraudes, les manipulations et les abus de marché.


title: Produit dérivé financier

text: Les Etats-Unis ont adopté en ce sens le "Dodd-Frank Act" en 2010, et l'Union européenne la Réglementation "EMIR" en 2012.


title: Liste des symptômes en médecine humaine

text: Cette liste de symptômes n'est pas (encore) exhaustive. Voir aussi une liste alphabétique de signes médicaux (signes cliniques).


title: Pronom relatif

text: En grammaire, le pronom relatif est un pronom particulier qui se distingue des autres pronoms (personnels, démonstratifs, possessifs, etc.) par sa faculté d'introduire une nouvelle proposition (la proposition subordonnée relative).


title: Pronom relatif

text: Il joue donc un double rôle, puisqu'il est à la fois représentant, au même titre qu'un autre pronom, et subordonnant, au même titre que la conjonction de subordination, par exemple.Dans les langues flexionnelles, le pronom relatif peut adopter la forme voulue par son cas. En français, par exemple, le pronom relatif sujet est obligatoirement « "qui" », le complément du nom « "dont" », le COD « "que" », etc.


title: Pronom relatif

text: Parmi les langues romanes, le français est intéressant à étudier en ce qu'il possède un "jeu de pronoms relatifs" déclinables selon leur fonction. C'est une des rares classes lexicales à avoir conservé cet archaïsme hérité du latin qu'est la flexion casuelle. En sorte, le pronom relatif s'y décline selon la fonction voulue et, plus rarement, selon le genre, qui connaît dans ce cas une opposition animé ~ inanimé (seulement quand le pronom est précédé d'une préposition) ou "masculin" ~ "féminin".


title: Pronom relatif

text: Dans la grammaire scolaire, on explique que chaque forme du pronom relatif simple est un pronom particulier (on fait apprendre la liste "des" pronoms relatifs : « qui, que, quoi, dont, où »). Or, de ces cinq mots, d'une part, « "qui" », « "que" » et « "quoi" » sont des formes différentes du même mot, invariables en genre et en nombre mais variables en fonction, d'autre part, « "dont" » et « "où" », invariables, sont des mots différents (« "où" » est du reste facilement considéré comme un adverbe).


title: Pronom relatif

text: Il existe aussi des formes composées, maintenant univerbées : « "le quel" » est devenu « "lequel" ». Ces formes connaissent une flexion interne, indice de leur statut d'anciennes locutions. Ces formes fléchissent selon le nombre et le genre :


title: Pronom relatif

text: Les formes agglutinées sont notables :


title: Pronom relatif

text: Le pronom relatif est habituellement une anaphore. Le plus souvent, son antécédent (un nom, mais également, un autre pronom, un adjectif…), précède "immédiatement" ce pronom relatif :


title: Pronom relatif

text: Parfois cependant, l'antécédent ne précède pas "immédiatement" le pronom relatif :


title: Pronom relatif

text: Exceptionnellement, le pronom relatif est employé sans antécédent. Dans ce cas, le pronom en question (« "qui" », « "quiconque" » ou bien « "où" ») n'est plus une anaphore mais un représentant référentiel :


title: Pronom relatif

text: À cause de son rôle de subordonnant de la proposition relative, le pronom relatif anaphorique se trouve généralement placé en tête de celle-ci.


title: Pronom relatif

text: Il peut cependant être précédé d'une préposition :


title: Pronom relatif

text: Parfois, il peut même être précédé de tout un syntagme nominal faisant partie intégrante de la proposition relative :


title: Pronom relatif

text: Il faut veiller à ne pas confondre la fonction du pronom relatif et celle de la subordonnée relative.


title: Pronom relatif

text: La fonction du pronom relatif (à l'intérieur de la proposition subordonnée relative) est l'une des fonctions possibles du nom (sujet, attribut, complément…).


title: Pronom relatif

text: Mais la fonction de la proposition subordonnée relative est presque toujours complément du mot qui précède ce pronom relatif, ou plus précisément, « complément de l'antécédent ». La proposition subordonnée relative est donc le plus souvent un satellite de cet antécédent (une expansion du nom). Cependant, en l'absence d'antécédent (la subordonnée relative est alors dite relative substantive), on analyse certaines propositions relatives comme étant sujet ou C.O.D. du verbe de la principale :


title: Pronom relatif

text: La proposition subordonnée relative succédant nécessairement à son antécédent, ce positionnement produit très souvent un "enchâssement" de la relative dans la principale :


title: Pronom relatif

text: La fonction du pronom relatif « "qui" » varie selon que celui-ci est ou non précédé d'une préposition.


title: Pronom relatif

text: Lorsqu'il n'est pas précédé d'une préposition, le pronom relatif « "qui" » est le plus souvent sujet du verbe de la proposition relative :


title: Pronom relatif

text: Quand le pronom relatif « "qui" » est employé sans antécédent, il représente exclusivement une personne et équivaut au pronom relatif « "quiconque" » :


title: Pronom relatif

text: Lorsqu'il est précédé d'une préposition, le pronom relatif « "qui" » devient complément du verbe, et remplace nécessairement un animé (une personne ou un objet personnifié) :


title: Pronom relatif

text: Si l'antécédent est un inanimé (un objet ou un animal non personnifié), il faut utiliser lequel. Si au contraire l'antécédent est neutre (un élément linguistique sans genre ni nombre : une proposition, une phrase, une idée…), il faut utiliser quoi.


title: Pronom relatif

text: Si la combinaison « "de qui" » est correcte, il est préférable d'utiliser à sa place le pronom relatif dont :


title: Pronom relatif

text: Le pronom relatif « "qui" » précédé d'une préposition peut également être employé sans antécédent, il est alors remplacçable par « "quiconque" » :


title: Pronom relatif

text: Le pronom relatif « "que" » est toujours une anaphore, et n'est jamais précédé d'une préposition (sinon, il faut utiliser « "qui" », « "quoi" »…).


title: Pronom relatif

text: Sa fonction est le plus souvent, complément d'objet direct :


title: Pronom relatif

text: Parfois cependant, il peut remplir d'autres fonctions :


title: Pronom relatif

text: Précédé d'une préposition, le pronom relatif « "quoi" » ne peut jamais représenter une personne.  D'origine, le pronom « "quoi" » (relatif ou interrogatif) est la forme tonique du pronom « "que" » :


title: Pronom relatif

text: Lorsqu'il n'est pas précédé d'une préposition, le pronom relatif « "quoi" » est normalement employé sans antécédent. Il ne peut dans ce cas être sujet :


title: Pronom relatif

text: Le pronom relatif « "quoi" » est le plus souvent précédé d'une préposition. Il est alors complément prépositionnel (C.O.I., C.C., complément de nom, etc.) et son antécédent est normalement "neutre" (« "ce" »…) :


title: Pronom relatif

text: La formulation « "de quoi" » n'est pas correcte : dans ce cas, il convient d'utiliser dont.


title: Pronom relatif

text: Même précédé d'une préposition, le pronom relatif « "quoi" » peut être employé sans antécédent :


title: Pronom relatif

text: Toujours anaphorique, le pronom relatif « "dont" » remplace tout complément (animé ou inanimé) précédé de la préposition « "de" ». La fonction du pronom relatif « "dont" » ne peut donc être que "complément prépositionnel", soit :


title: Pronom relatif

text: Le pronom relatif « "où" » est le plus souvent complément circonstanciel de lieu (dans le registre soutenu, il ne s'emploie que pour des lieux "concrets") ou de temps. Il peut être précédé ou non d'une préposition.


title: Pronom relatif

text: Lorsque le pronom relatif « "où" » n'est pas précédé d'une préposition, on peut cependant considérer que son représenté est en fait précédé d'une préposition telle que « "à" », « "en" », ou « "dans" » :


title: Pronom relatif

text: Le pronom relatif « "où" » non précédé d'une préposition peut exceptionnellement s'employer sans antécédent :


title: Pronom relatif

text: À l'instar de « "qui" », « "quoi" » et « "lequel" », le pronom relatif « "où" » peut être précédé d'une préposition (« "d', par, jusqu', vers"… ») :


title: Pronom relatif

text: Le pronom relatif « "où" » précédé d'une préposition peut exceptionnellement s'employer sans antécédent :


title: Pronom relatif

text: Exclusivement anaphorique (il ne peut donc être employé sans antécédent), le pronom relatif « "lequel" » peut en principe représenter tout élément de la troisième personne. Cependant, si son antécédent peut être indifféremment une personne ou une chose, il ne peut jamais être neutre.


title: Pronom relatif

text: Le pronom relatif « "lequel" » non précédé d'une préposition, ne s'utilise que comme sujet de la relative. Son emploi est une marque du registre soutenu :


title: Pronom relatif

text: On peut également l'employer dans le registre courant chaque fois qu'il est en mesure de dissiper une équivoque générée par l'emploi d'un pronom relatif invariable :


title: Pronom relatif

text: Le pronom relatif « "lequel" » employé sans préposition peut parfois être analysé comme un véritable "adjectif relatif" (représentant anaphorique indiquant une détermination complète), lorsque l'antécédent est répété :


title: Pronom relatif

text: Précédé d'une préposition, le pronom relatif « "lequel" » peut être lui aussi la marque du registre soutenu :


title: Pronom relatif

text: On emploie normalement le pronom relatif « "lequel" » précédé d'une préposition, à la place de « "qui" », chaque fois que celui-ci représente une chose et non une personne :


title: Pronom relatif

text: S'il doit être précédé de la préposition « "de" », dans le registre courant, on préférera utiliser le pronom « "dont" » plutôt que les formes « "duquel" », « "de laquelle" », etc., jugées un peu lourdes :


title: Pronom relatif

text: Les relatifs composés sont parfois obligatoires en langue soutenue : c'est le cas pour le complément circonstanciel de lieu, qui ne peut être rendu par « "où" » quand le lieu n'est pas concret :


title: Mucoviscidose

text: Maladie rare et souvent mortelle qui touche les voies digestives et respiratoires, la mucoviscidose (pour « maladie des mucus visqueux » en français) ou fibrose kystique (en , sous-entendu « du pancréas ») est une maladie génétique, affectant les épithéliums glandulaires de nombreux organes. C'est la maladie génétique à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations de type europoïde, alors qu'elle est très rare dans les populations africaines et asiatiques. Elle est liée à des mutations du gène CFTR sur le chromosome 7, entraînant une altération de la protéine CFTR (sigle pour ""). Cette protéine est un canal ionique perméable au chlore, au thiocyanate dont la fonction est de réguler le transport du chlore à travers les membranes cellulaires. Son dysfonctionnement provoque une augmentation de la viscosité du mucus et son accumulation dans les voies respiratoires et digestives. La maladie touche de nombreux organes mais les atteintes respiratoires sont prédominantes et représentent l'essentiel de la morbidité. La forme clinique la plus fréquente associe troubles respiratoires, troubles digestifs et troubles de la croissance staturopondérale. D'évolution chronique et progressive, la maladie s'exprime souvent tôt dès la petite enfance même s'il existe des formes frustes de diagnostic tardif.


title: Mucoviscidose

text: Le diagnostic biologique repose sur le test de la sueur confirmé par une identification des mutations génétiques. Le dépistage néonatal, généralisé en France depuis 2002 permet un diagnostic et une prise en charge précoce alors que le conseil génétique permet à un couple hétérozygote connu de ne pas avoir un autre enfant malade. Une trithérapie est en essai de phase III. Les progrès de la prise en charge ont permis d'améliorer la qualité et l'espérance de vie des patients ; ainsi en France, l'espérance de vie à la naissance est passée de sept ans en 1965 à 47 ans en 2005, et dépasse 50 ans depuis 2014.


title: Mucoviscidose

text: Connue depuis le Moyen Âge, la maladie est décrite scientifiquement par le pédiatre suisse Guido Fanconi en 1936. Elle est identifiée deux ans plus tard par Dorothy Hansine Andersen comme une entité pathologique atteignant le pancréas d'où son nom historique de "fibrose kystique du pancréas". Elle conserve ce nom en anglais : .


title: Mucoviscidose

text: La mucoviscidose, décrite scientifiquement comme maladie en 1936, était en fait déjà connue depuis longtemps. Au Moyen Âge on connaissait le sort funeste du nouveau-né dont la mère remarquait le « baiser salé », c'est-à-dire le goût salé laissé par un baiser sur le front de l'enfant. Welsh cite un vieil adage du folklore de l'Europe du Nord : « Malheur à l'enfant chez qui un baiser sur le front a un goût salé. Il est ensorcelé et doit bientôt mourir. » En 1606, le médecin espagnol Alonso y de los Ruyzes de Fonteca rapporte que les doigts passés sur le front des enfants ensorcelés ont un goût salé. Rochholz dans son almanach de 1857 écrit « "L'enfant mourra bientôt dont le front embrassé est salé." » Selon Busch une des premières descriptions médicales des lésions pancréatiques rencontrées dans la mucoviscidose pourrait être un rapport d'autopsie fait par le professeur Pieter Pauw, à Leyde aux Pays-Bas en 1595, dans lequel il décrit une patiente chétive de 11 ans supposée ensorcelée et présentant un pancréas élargi, dur et blanc.


title: Mucoviscidose

text: Au le médecin viennois Karel Rokitansky signale chez un fœtus un cas fatal de péritonite méconiale, qui sera plus tard identifié comme une complication de l'iléus méconial, obstruction intestinale néonatale présente chez certains enfants mucoviscidosiques décrite en 1905 par Landsteiner.


title: Mucoviscidose

text: Au début du apparaissent les premières observations associant maladie pulmonaire, diarrhée et anomalie pancréatique avec plusieurs cas dans la même famille. En 1912, Garrod décrit des familles dont les enfants présentent une diarrhée graisseuse et meurent d'infection pulmonaire. Ces descriptions se focalisent le plus souvent sur les problèmes digestifs, stéatorrhée et troubles pancréatiques, et leurs auteurs en font une forme de maladie cœliaque même si les problèmes bronchopulmonaires sont également notés.


title: Mucoviscidose

text: C'est en 1936, dans une thèse écrite en allemand et présidée par le pédiatre suisse Guido Fanconi, que la maladie est décrite pour la première fois chez des enfants supposés atteints de maladie cœliaque, sous le nom de « fibrose kystique du pancréas et bronchectasie ».  La mucoviscidose ne fut considérée comme une entité pathologique distincte qu'en 1938 par la pédiatre américaine Dorothy Hansine Andersen, médecin au "" de New York, qui publia un article intitulé « Fibrose kystique du pancréas et ses relations avec la maladie cœliaque ». C'est en pratiquant des autopsies sur des nourrissons qu'elle décrivit les caractéristiques cliniques et histologiques de la maladie, notamment l'obstruction intestinale néonatale, les complications respiratoires et digestives et les lésions histologiques spécifiques du pancréas. Elle relia cette maladie à un déficit en vitamine A et persista à soutenir cette théorie pendant de nombreuses années bien qu'elle ne fût jamais confirmée.


title: Mucoviscidose

text: Le terme de ', créé à partir des termes « mucus » et « visqueux », fut utilisé pour la première fois en 1943 par le docteur Sydney Farber, médecin-chef au ' de Boston, afin de corriger la dénomination employée par Dorothy Andersen, centrée sur le pancréas. Farber était persuadé que la maladie était due à une diffusion généralisée de mucus visqueux. Le terme de ' reste très employé dans le monde, et notamment en France, et est parfois préféré au terme anglais '.


title: Mucoviscidose

text: Le caractère héréditaire et le mode de transmission récessif furent suggérés en 1945 par Dorothy Andersen et Hodges.


title: Mucoviscidose

text: C'est à la suite d'une vague de chaleur entraînant un état de prostration chez de jeunes patients de l'hôpital Columbia de New York en 1948 que le docteur Paul di Sant' Agnese découvre et décrit en 1953 les anomalies électrolytiques dans la sueur des malades (augmentation importante du chlore, du sodium et moins marquée du potassium), permettant d'envisager un diagnostic spécifique à la maladie : le test de la sueur. Jusqu'alors, le diagnostic ne pouvait être fait que devant la combinaison de signes cliniques et de symptômes évocateurs d'insuffisance pancréatique et de malabsorption intestinale. Pendant des décennies la stimulation thermique a été utilisée, au cours de laquelle les enfants étaient entièrement enveloppés dans des pansements afin de stimuler la transpiration. Le recueil de la sueur était effectué grâce à des buvards. De réalisation difficile, la technique fut par la suite simplifiée par la méthode de l'iontophorèse à la pilocarpine décrite en 1959 par Gibson et Cooke, puis améliorée par Shwachman et standardisée chez l'enfant par Legrys. Le test de la sueur devint et reste jusqu'à ce jour le test le plus fiable pour établir le diagnostic, en dehors de l'analyse génétique qui ne fut disponible que bien plus tard.


title: Mucoviscidose

text: C'est au début des années 1980 que le lien physiopathologique fut fait entre d'une part l'anomalie de la sécrétion de mucus, entraînant des obstructions glandulaires avec anomalies histologiques et d'autre part l'anomalie de la sueur, entraînant des sécrétions salées sans anomalie histologique. En 1981, Knowles découvrirent que le potentiel électrique au niveau de la muqueuse nasale des patients mucoviscidosiques étaient plus électronégatifs que chez les sujets sains, ce qu'ils expliquèrent par une réabsorption massive du sodium entraînant une déshydratation à la surface de l'épithélium. Cette découverte faisait le lien physiologique entre les poumons, le pancréas et les glandes sudoripares. Le lien commun expliquant l'atteinte des différents organes n'était pas le mucus lui-même, mais les anomalies électrolytiques. En 1983 Quinton, lui-même atteint de la mucoviscidose, montra que l'imperméabilité au chlore qu'il avait trouvée dans les glandes sudoripares était la cause de l'augmentation des électrolytes dans la sueur. Ceci fut considéré comme une étape majeure dans la compréhension de la maladie.


title: Mucoviscidose

text: Restait à localiser et à identifier le gène dont la mutation provoque la mucoviscidose, une tâche rendue difficile car seules la sémiologie clinique, le mode de transmission autosomique récessif et l'anomalie de transport du chlore étaient alors connus. En l'absence de toute connaissance sur la protéine défectueuse, et donc de marqueur chimique identifié, la récente technique du clonage positionnel - ou génétique inverse, qui permet d'identifier un gène sans connaître la protéine qu'il code, fut utilisée. Cette méthode consiste grâce à des analyses statistiques de liaison génétique à déterminer la région du chromosome où le gène a une forte probabilité de se trouver, afin de la séquencer et d'étudier les gènes exprimés. Le gène de la mucoviscidose est le premier gène à avoir été cloné uniquement par analyse de liaisons.


title: Mucoviscidose

text: En 1985, Eiberg trouvent un lien entre l'enzyme paraoxinase (PON) et le gène CF en étudiant des familles où il y avait plus d'un enfant atteint. La même année, Tsui , à la suite d'études sur des souris hybrides, localisent le gène sur le bras long du chromosome 7 grâce à un marqueur RLFP lié à la fois à la paraoxinase et à la mucoviscidose.


title: Mucoviscidose

text: En 1989, le gène impliqué dans la mucoviscidose est isolé par les équipes de Lap-Chi Tsui, Collins et Riordan. L'anomalie génétique à l'origine de la maladie est enfin découverte, il s'agit d'une mutation d'un gène localisé en 7q31 et contenant 27 exons, nommé "cystic fibrosis" (CF) codant une protéine transmembranaire appelée "cystic fibrosis transmenbrane conductance regulator" (CFTR) composée de 1480 acides aminés. Ce n'est qu'un peu plus tard qu'on apporta les preuves que CFTR était bien un canal du chlore. La découverte de l'anomalie génétique permit par la suite d'ajouter le génotypage au protocole diagnostique, et d'envisager la thérapie génique.


title: Mucoviscidose

text: Dans les années 1940, la maladie était considérée comme étant avant tout un problème nutritionnel avec une déficience en vitamine A. La prise en charge se résumait essentiellement à un régime riche en protéines, des injections intramusculaires de vitamine A à hautes doses, des extraits pancréatiques et des inhalations de pénicilline. En 1945, Dorothy Andersen conseille « un régime pauvre en graisse, riche en protéines, avec une proportion libre de légumes, fruits et sucres et une restriction modérée en féculents. Une supplémentation en vitamine A est essentielle et des complexes pancréatiques et de la vitamine B sont ajoutés ». Elle précise que la diète doit être débutée précocement pour être efficace. À cette époque la durée de survie reste courte, 64 % des 28 patients d'une série de la Mayo Clinic n'atteignant pas l'âge de 7 ans. La première drogue antibactérienne, un sulfamidé commercialisé sous le nom de Prontosil, fut disponible en 1934 et la pénicilline sous forme injectable en 1944. D'autres antibiotiques suivirent et eurent un rôle essentiel dans le traitement des patients. À cette date, le principal germe pathogène était "Staphylococcus aureus" et de nombreuses souches étaient encore sensibles à la pénicilline. En 1946 Di Sant Agnese et D. Andersen écrivent que l'amélioration du pronostic lors de cette décennie est due à « un régime approprié débuté rapidement et poursuivi de façon continue, l'utilisation de sulphadiazine pendant la période de toux chronique et de nébulisation de pénicilline »


title: Mucoviscidose

text: Dans les années 1950, le sort des enfants atteints est toujours considéré comme sans espoir mais quelques centres spécialisés dans la prise en charge de la mucoviscidose voient le jour aux États-Unis et au Royaume-Uni. Le drainage postural est alors un des traitements traditionnels au stade de bronchectasie et en 1950 Young propose de le débuter dès le diagnostic posé. L'effet des bronchodilateurs est décrit en 1959. En 1955 Shwachman décrit de façon détaillée une méthode de prise en charge qui pose les fondements du traitement moderne : diagnostic précoce, traitement actif et précoce de l'infection pulmonaire, et surveillance et maintien de l'état nutritionnel. Lors de cette décennie, d'autres antibiotiques apparaissent. Dès 1951, alors que ' est la bactérie habituellement retrouvée, on note l'augmentation de la fréquence de ', attribuée aux traitements antibiotiques prolongés, néanmoins le bénéfice de traitements antibiotiques agressifs devient progressivement évident. En 1952 Shwachman rapporte l'apparition de résistance de S. aureus à la terramycine et écrit que les aérosols de pénicilline et de streptomycine sont utiles. En 1958 Shwachman et Kulczycki publient le premier article de synthèse provenant d'un grand centre spécialisé dans lequel ils décrivent leur système de classification clinique et notent une amélioration du pronostic des enfants atteints et une augmentation de la fréquence de survie jusqu'à l'âge adulte. La mortalité des enfants malades avec un ileus méconial est alors toujours supérieure à 50 % mais se trouve grandement améliorée par une méthode chirurgicale d'iléostomie décrite en 1957 par Bishop et Koop. C'est en 1955 que la preuve objective de l'efficacité d'un traitement par enzymes pancréatiques est apportée par l'équipe londonienne de Norman.


title: Mucoviscidose

text: Dans les années 1960, la création d'organisations nationales consacrée à la maladie permet une approche collaborative entre la communauté médicale et les parents et patients. Ainsi la ' (qui deviendra plus tard la ') est créée en 1955, la ' en 1959, la ' en 1964 et l’" en 1965 à Paris. La survie des malades reste très précaire, la plupart décédant durant la jeune enfance, l'enfance ou l'adolescence, après de pénibles années de maladie chronique. La « " » fut une forme de traitement populaire aux États-Unis à cette période qui consistait à faire dormir les enfants sous une fine brume afin de diminuer la viscosité des sécrétions et d'améliorer leur état respiratoire. Mais son efficacité ne fut pas reconnue et le traitement fut discrédité au début des années 1970. Des résultats encourageants proviennent néanmoins de Londres, en 1969 David Lawson est le premier à suggérer qu'une antibioprophylaxie anti-staphylococcique continue pourrait améliorer la survie et en 1972 il écrit qu' Margaret Means en 1972 également rapporte une réduction de moitié de la mortalité chez les enfants de moins de 5 ans, passant de 14 % à 6,5 %, grâce à des antibiotiques anti-staphylococciques disponibles depuis 1957. Elle écrit qu'


title: Mucoviscidose

text: Dans les années 1970, de nombreux progrès sont réalisés, notamment au niveau des soins chirurgicaux et médicaux néonataux ; la ventilation des nouveau-nés devient possible et s'améliore progressivement. Cette décennie est marquée par l'intérêt croissant vis-à-vis des problèmes nutritionnels chroniques qui apparaissent avec l'extension de la survie des patients. L'attitude générale était alors restrictive et rigide, on recommandait alors des apports de 30 à de graisses maximum par jour, et de 4 à de protéine/kg/jour ». L'« Allan Diet » destinée à améliorer l'absorption intestinale et l'état nutritionnel des patients fit preuve de son efficacité mais s'avéra trop astreignante et trop coûteuse pour être utilisée en routine. Des enzymes pancréatiques gastro-résistantes apparurent et il y eut des avancées majeures permettant un apport normal en graisse, et donc des apports énergétiques accrus chez la plupart des patients. En 1978, un article supportant l'hypothèse qu'un bon état nutritionnel est associé à un meilleur pronostic paraît. C'est au cours de cette décennie qu'on décrit un traitement non chirurgical de l'iléus méconial par lavement à la Gastrografine, qu'on décrit le rôle pathogène de Burkholderia cepacia dont la dangerosité et la contagiosité entraîne des changements radicaux dans la pratique clinique et les habitudes sociales des patients et qu'on se rend compte que sévérité de l'infection par "P. aeruginosa" et pronostic vital sont liés, observation à l'origine du protocole danois des antibiothérapies intraveineuses de 3 mois. Les progrès sont si importants que la vision des médecins concernant la maladie change progressivement. En 1974, Crozier publie un article intitulé « La fibrose cystique - une maladie pas si fatale ». En 1981 Norman annonce qu'une nouvelle ère commence et qu'il est « temps d'arrêter d'utiliser le terme de maladie génétique la plus létale. »


title: Mucoviscidose

text: Dans les années 1980, de considérables avancées scientifiques ont lieu sur la compréhension de la maladie, mais sans grande répercussion sur la prise en charge des patients. En 1983, le diagnostic anténatal devient disponible pour les familles ayant déjà un enfant affecté. En 1984, un article de l'australien Peter Phelan met en évidence que les soins en centre spécialisé sont un des principaux facteurs de la meilleure survie observée chez les patients de Nouvelle-Galles du Sud par rapport à ceux d'Angleterre et du Pays de Galles, soignés dans des services de pédiatrie générale. Cette observation fut suivie par la création de nombreux centres spécialisés dans la prise en charge de la mucoviscidose, notamment au Royaume-Uni. L'amélioration spectaculaire constatée après un traitement basique constitué de 2 semaines d'antibiothérapie intraveineuse, de physiothérapie, de support nutritionnel et de doses adéquates d'enzymes pancréatiques poussa de nombreux parents vers ces centres. Les antibiotiques intraveineux devinrent la pièce maitresse du traitement de l'infection chronique par "P. aeruginosa" qui touche virtuellement tous les patients. Devant la dégradation qui suit inévitablement l'arrêt de l'antibiothérapie, le centre spécialisé danois de Copenhague introduit des protocoles de cures trimestrielles systématiques de 2 semaines d'antibiothérapie intraveineuse, entraînant une amélioration impressionnante de la survie de leurs patients. Afin d'améliorer la qualité de vie et de diminuer les coûts, les traitements antibiotiques IV à domicile se développent peu à peu. Après un article de 1981 de Margaret Hodson dans lequel elle décrit que des nébulisations biquotidiennes de gentamicine et de carbenicilline permettent de stabiliser les patients ayant des infections à "P. aeruginosa" récidivantes, les nébulisations d'antibiotiques connaissent un regain d'intérêt important. En 1985, Littlewood note que des nébulisations de colomycine peuvent éradiquer une infection à "P. aeruginosa" et empêcher sa chronicisation, jusque-là considérée comme inévitable. Une avancée majeure pour les patients au stade terminal de la maladie est la première transplantation cœur-poumon réalisée en 1984 à Harefield au Royaume-Uni et à Chapel Hill aux États-Unis. Par la suite, la translantation bipulmonaire devint plus populaire. Des donneurs vivants ont été utilisés particulièrement aux États-Unis, en raison d'une pénurie de donneurs d'organes. Cette décennie connaît aussi d'importants progrès en matière de nutrition. Il devient évident que les patients avec un apport normal en graisse ont un meilleur apport énergétique, un meilleur état nutritionnel et une meilleure croissance. Une autre avancée majeure est l'apparition de nouvelles préparations d'enzymes acido-résistantes, mélanges d'enzymes pancréatiques de substitution ayant une activité amylolytique, lipolytique et proteolytique. La forme galénique d'enrobage gastro-résistant préserve l'activité enzymatique jusqu'à son arrivée dans le jéjunum. Ces préparations ont été commercialisées sous les noms de spécialité de Pancrease puis de Creon. Seule cette dernière spécialité est disponible en France (Solvay-Pharma propriétaire de la marque jusqu'en 2018). Il devient progressivement évident pour de nombreux praticiens que la restriction en graisse est maintenant rarement indiquée si des doses adéquates d'extraits pancréatiques sont apportées. Dans les cas de dénutrition, si la nutrition intraveineuse parentérale s'avère être une solution sur le court terme, sa mise en œuvre n'est pas aisée et la nutrition entérale, par sonde nasogastrique ou gastrostomie, prend progressivement de l'ampleur.


title: Mucoviscidose

text: Au début des années 1990, une vague d'enthousiasme suit l'identification du gène CFTR, certains patients pensant qu'un traitement curatif a été découvert. Des modèles animaux sont créés avec des souris mutantes permettant des recherches ' sur le fonctionnement du gène. Des études sur le remplacement génétique sont entreprises et même si les progrès sont lents, Davies envisage en 2001 que la thérapie génique sera une réalité dans les 5 à 10 ans. Des traitements pharmacologiques alternatifs ou complémentaires destinés à améliorer la fonction CFTR sont également en cours d'étude. Des centres spécialisés dans la prise en charge des adultes mucoviscidosiques apparaissent. Avec l'avènement de la médecine fondée sur les faits, tous les traitements, traditionnels ou récents, sont passés au crible : antibiothérapie intraveineuse, bronchodilatateur et stéroïdes inhalés semblent utiles, le mucolytique Pulmozyme est efficace pour améliorer la fonction respiratoire, "P. aeruginosa" peut être éradiqué par un traitement précoce et l'infection chronique bénéficie d'une antibiothérapie inhalée au long cours et de cures trimestrielles d'antibiotiques intraveineux. Les stéroïdes oraux s'avèrent trop toxiques sur des durées prolongées. Les différentes techniques de physiothérapie sont également réévaluées, ce qui donne lieu en 2002 à une recommandation du '. On met en évidence les risques de transmission d'agents infectieux tels que "Burkholderia cepacia" et "Pseudomonas aeruginosa" entre patients, ce qui entraîne une disparition des réunions et groupes de patients, modifiant profondément leur vie sociale.


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text: La mucoviscidose est la maladie génétique la plus fréquente parmi les enfants de type caucasien, c'est-à-dire des maladies génétiques potentiellement graves dès l’enfance.


title: Mucoviscidose

text: Après avoir été longtemps évaluée à en Europe et en Amérique du Nord, elle touche environ un enfant sur et la fréquence des hétérozygotes, porteurs sains de la maladie, y est d’environ , soit 4 % de la population générale occidentale.


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text: La mucoviscidose est présente dans toutes les populations du globe, mais à des prévalences variables. Il existe ainsi très peu de cas chez les populations Noires et encore moins chez les Asiatiques. Respectivement l'incidence à la naissance et la fréquence des hétérozygotes est au Moyen-Orient d'environ et de , dans la population hispanique de et , chez les Noirs américains et Africains de et et chez les Asiatiques de et .


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text: La prévalence de la mucoviscidose, comme celle de toute maladie rare, est difficile à évaluer avec précision. La prévalence en Europe est estimée entre pour . La "" estime le nombre de malades aux États-Unis d'Amérique à environ et adultes et à total de malades dans le monde.


title: Mucoviscidose

text: En France, il existe depuis 2002 un dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose ce qui a permis de réévaluer l’incidence de la maladie dans ce pays. Elle serait près de deux fois moins élevée que les estimations antérieures, d'environ un nouveau-né sur , soit une fréquence d'hétérozygotes de l’ordre de 1 sur 35. L'incidence varie selon les régions de dans le nord-ouest à dans le sud-est. Il y aurait environ atteintes de la mucoviscidose et 2 millions de porteurs hétérozygotes sains.


title: Mucoviscidose

text: Au Canada, un nouveau-né sur est atteint de cette maladie. 50 % des cas sont diagnostiqués avant l'âge de . Dans ce même pays, une personne atteinte de cette maladie décède chaque semaine.


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text: Le sex-ratio est proche de 1 ce qui signifie que les hommes et les femmes sont atteints avec la même fréquence par la maladie. Par contre l'atteinte est souvent plus grave chez les femmes.


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text: La mucoviscidose concerne principalement la population d'origine européenne. Si la maladie, monogénique car causée par un unique gène, récessif, touche sur , on estime que 4 % de cette population est porteur sain. Un couple de porteurs sains a alors une chance sur 4 d'avoir un enfant malade. Dans cette population, la mutation p.Phe508del (ΔF508, F508del), qui bloque la maturation du protéine CFTR, représente 66 % des cas. On a donc un tableau caractérisé par :


title: Mucoviscidose

text: Ce tableau évoque le cas d'une maladie héréditaire récessive sélectionnée positivement comme la drépanocytose, dans laquelle les porteurs sains ont bénéficié d'un avantage sélectif et ont donc été favorisés par rapport aux non-porteurs (dans le cas de la drépanocytose, l'avantage sélectif est la résistance au paludisme).


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text: La toxine du choléra ayant besoin de la protéine CFTR pour fonctionner correctement, des auteurs ont proposé l'hypothèse que les porteurs hétérozygotes du gène CF bénéficient d'une résistance accrue vis-à-vis du choléra ou d'autres formes de diarrhée infectieuse. Cette hypothèse n'a pas été, dans un premier temps, confirmée avant d'être reprise en 2010 par une étude de l'Université du Pays Basque qui a confirmé l'hypothèse selon laquelle la mutation p.Phe508del (perte du 508 acide aminé de la protéine) protègeait bien des diarrhées sécrétoires (notamment du choléra).


title: Mucoviscidose

text: En 2018, Emmanuelle Génin de l'Université de Brest et Philip Farrell de l'Université du Wisconsin ont repris l'étude de la datation de cette mutation. Ils ont montré que :Les peuples de culture campaniforme étaient des éleveurs et se nourrissaient de produits laitiers. C'est vraisemblablement à cause de problèmes d'hygiène liés à la conservation du lait que les porteurs sains de la mutation ont été avantagés. Sans cet avantage, la mutation aurait dû disparaître.


title: Mucoviscidose

text: Des résistances à différentes maladies infectieuses ont été proposées comme étant la cause de l'avantage hétérozygote lié au gène CF :Le gène CFTR, "", code la synthèse d'une protéine appelée CFTR dont la fonction est essentielle à l'organisme. Les mutations dans ce gène sont responsables de la mucoviscidose et de l'aplasie congénitale du canal déférent. C'est un grand gène constitué d'environ de bases réparties en et codant un ARNm de . Il est localisé sur le locus 7q31.2, dans la région q31.2 du bras long du chromosome 7.


title: Mucoviscidose

text: On dénombre en 2011 plus de du gène CFTR.


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text: La majorité des mutations du gène CFTR sont des mutations ponctuelles. Les plus fréquentes sont des mutations faux-sens (42 %), puis viennent des microinsertions et des microdélétions (24 %), des mutations non-sens (16 %), des mutations d'épissage (16 %) et enfin des délétions d'un acide aminé (2 %). On rapporte également quelques grandes délétions.


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text: Les mutations du gène CFTR sont regroupées en 6 classes en fonction des conséquences fonctionnelles qu'elles occasionnent. Certaines mutations entraînent des anomalies quantitatives ou qualitatives sur la protéine CFTR :


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text: La mutation la plus fréquente est la mutation « Delta F508 » (ΔF508) qui consiste en une délétion de trois nucléotides au niveau du dixième exon du gène, aboutissant à l'élimination d'un acide aminé, la phénylalanine, en position 508. Cette mutation est retrouvée dans près de deux tiers des cas avec des variations importantes selon les populations étudiées, ainsi on retrouve un gradient de répartition suivant une direction nord-ouest/sud-est en Europe, avec par exemple 88 % de DF508 au Danemark, 81 % en Bretagne et 50 % en Italie. Seules quatre autres mutations, hors ΔF508, représentent plus de 1 % des cas, il s'agit de G542X, G551D, N1303K et W1282X. Toutes les autres mutations sont rares, voire exceptionnelles, uniquement décelées au sein d'une seule famille.


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text: Les mutations les plus fréquentes dans les populations caucasiennes sont :


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text: Les génotypes trouvés sont :


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text: Il existe un certain rapport entre la mutation (le génotype) et les manifestations cliniques de la maladie (le phénotype). La très grande variabilité des manifestations et de la gravité de cette maladie est en rapport avec les multiples mutations du gène CFTR.


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text: La pénétrance est habituellement de 100 % chez les homozygotes avec mutations sévères mais la sévérité de la maladie reste variable avec des formes atténuées sans insuffisance pancréatique ou avec atteinte respiratoire modérée.


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text: L'état homozygote ΔF508/ΔF508 est associée à la forme classique de la maladie avec une augmentation des électrolytes dans la sueur, une insuffisance pancréatique et une atteinte pulmonaire souvent sévère. Certaines mutations entraînent plus de troubles fonctionnels que d'autres ainsi les études épidémiologiques montrent une mortalité différente dans des populations ayant des mutations différentes. Ainsi les mutations ΔF508/R117H, ΔF508/ΔI507, ΔF508/3849+10kbC-→T et ΔF508/2789+5G-→A ont un taux de mortalité plus bas que les homozygotes ΔF508. Et les mutations ΔF508/R117H, ΔF508/ΔI507, ΔF508/ 3849+10 kbC-→T, ΔF508/2789+5G-→A et ΔF508/A455E ont des manifestations phénotypiques atténuées.


title: Mucoviscidose

text: C'est pour la fonction pancréatique que la corrélation génotype/phénotype est la plus évidente, le pancréas peut présenter des lésions de gravité très variable selon les mutations, alors que la sévérité de l'atteinte pulmonaire peut être très différente chez des sujets ayant un même génotype CFTR, même au sein d'une même famille. Cette variabilité phénotypique de l'atteinte respiratoire pourrait être due à des facteurs génétiques distincts du gène CFTR ou à des facteurs environnementaux. Ainsi les hétérozygotes ΔF508/A455E ont une meilleure fonction pulmonaire que les homozygotes ΔF508 ; cette mutation étant associée à une fonction pancréatique conservée, la moindre sévérité de l'atteinte pulmonaire pourrait être la conséquence d'un meilleur état nutritionnel.


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text: La protéine CFTR ("cystic fibrosis transmembrane conductance regulator"), codée par le gène CFTR, est une protéine transmembranaire de et dont le poids moléculaire est de .


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text: La molécule CFTR est composée de , deux domaines hydrophobes transmembranaires (', "MSD") comportant chacun six segments transmembranaires en hélice alpha, deux domaines hydrophiles d'interaction avec les nucléotides (', "NBD"), et un domaine cytoplasmique de régulation ("", "R") codé par l'exon 13 et contenant de nombreux résidus chargés et la majorité des sites potentiels de phosphorylation.


title: Mucoviscidose

text: La molécule se situe au pôle apical des cellules épithéliales et se comporte comme un canal ionique laissant passer l'ion chlorure, thiocyanate selon un gradient électrochimique (transport actif secondaire, tirant son énergie du gradient électrochimique favorable à l'entrée de l'ion sodium dans la cellule entretenu par l'activité de la pompe sodium-potassium). L'activation du canal dépend de multiples phénomènes de phosphorylation du domaine de régulation (R) et de l'hydrolyse d'une molécule d'Adénosine triphosphate (ATP) sur les domaines d'interaction avec les nucléotides. L'hydrolyse du NBD en situation N-terminal permet l'ouverture du canal transmembranaire sélectif aux ions chlorure. L'hydrolyse de l'ATP sur le domaine NBD C-terminal, conduit à sa fermeture.


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text: Outre sa fonction canal chlore, la protéine CFTR régule également d'autres canaux comme le canal chlore à rectification sortante, le canal sodium épithélial, et des canaux potassium à rectification entrante. D'autres fonctions sans rapport avec la régulation des canaux ont aussi été décrites comme le transport d'ATP, la modulation des phénomènes d'exocytose et endocytose, la régulation du pH des organites intracellulaires. Ce qui fait de la protéine CFTR une protéine multifonctionnelle.


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text: La mutation du gène de la mucoviscidose entraîne un défaut dans la synthèse de la protéine "" ou CFTR (famille ATP Binding Cassette), qui est une protéine membranaire entrant dans la formation d'un canal ionique sélectif aux anions et principalement chlorures.


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text: Le défaut de synthèse de la protéine entraîne un déficit en chlore extracellulaire, en thiocyanate et donc un défaut d'hydratation du mucus, une hyperviscosité des sécrétions épithéliales liée à une réabsorption exagérée de l'eau secondaire à la rétention cellulaire de l'ion chlore et au non passage des composés nécessaires à la défense immunitaire du poumon. Ainsi, le composé hypothiocyanite ne peut être produit du fait du déficit en thiocyanate n'étant pas transféré par le CFTR, les protéines duox étant quant à elles, inhibées par les "Pseudomonas aeruginosa", approche validée par les deux agences médicales Européenne et Américaine


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text: L'insuffisance de fonctionnement des glandes exocrines se remarque surtout au niveau du poumon, du pancréas et du foie. Les atteintes digestives sont les plus précoces et les premières historiquement décrites.


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text: Les enzymes du pancréas, comme la lipase et la trypsine, qui servent à la digestion sont mal excrétées dans la lumière intestinale parce que les canaux pancréatiques se bouchent du fait d'une sécrétion trop épaisse et d'une fibrose importante. Les enzymes agressent alors directement le tissu pancréatique, contribuant à la fibrose. Des kystes peuvent éventuellement se former. Lorsque les fonctions pancréatiques sont significativement altérées, on parle d'insuffisance pancréatique.


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text: Le pancréas est atteint dans sa fonction exocrine et endocrine de deux manières :La viscosité de la bile est augmentée par les dysfonctionnements de la protéine CFTR des cellules épithéliales biliaires. Les canaux qui transportent la bile vont se boucher à cause de ce liquide trop épais. La répétition de ces obstructions conduit à des phénomènes de cirrhose localisée et d'hépatomégalie.


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text: Les conséquences habituelles de la cirrhose biliaire sont les mêmes chez le patient mucoviscidosique que dans le reste de la population. L'hypertension dans la veine porte, les hémorragies digestives et l'insuffisance hépatocellulaire peuvent conduire à la greffe hépatique.


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text: Le liquide de surface tapissant l'arbre bronchique se compose d'eau et de mucus. Les canaux CFTR servent à la sécrétion active de chlore vers ce liquide, ils interagissent avec les canaux d'absorption du sodium pour limiter leur travail. Ce mouvement de chlore entraîne un mouvement de sodium et d'eau. Cette sécrétion d'eau permet d'hydrater le liquide de surface bronchique et de lui maintenir des propriétés rhéologiques adéquates pour une clairance mucociliaire efficace. La clairance mucociliaire est le débit de liquide de surface transporté par les cellules ciliées de l'arbre bronchique. L'évacuation de ce liquide permet l'élimination des poussières et des agents infectieux vers le système digestif.


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text: L'altération fonctionnelle des canaux CFTR entraîne une déshydratation du liquide de surface bronchique. Les modifications des propriétés du mucus, et notamment l'augmentation de sa viscosité rendant plus difficile son évacuation par les cils, conduit à une obstruction chronique des bronches ainsi qu'à la non évacuation des poussières et bactéries. De plus les propriétés antibactériennes du mucus sont diminuées. Tous ces éléments favorisent l'apparition d'une infection précoce devenant rapidement chronique associée à une réaction inflammatoire marquée.


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text: Au fil du temps, différentes bactéries colonisent les voies respiratoires d'un même malade. Une large étude publiée en 2000 faite sur de moins de retrouvait sur des prélèvements bronchoscopiques 19 % d"'Haemophilus influenzae", 42 % de "Staphylococcus aureus", 29 % de "Pseudomonas aeruginosa", 7 % de "Stenotrophomonas maltophilia" et moins de 1 % de "Burkholderia cepacia". D’autres agents infectieux, bactériens, viraux ou fongiques, peuvent parfois être retrouvés. Initialement ce sont des bactéries banales telles que "Haemophilus influenzae" et "Staphylococcus aureus" qui colonisent et infectent les poumons, puis survient la colonisation à "Pseudomonas aeruginosa", qui constitue un tournant dans l’évolution de la maladie respiratoire. L'utilisation répétée d'antibiotiques mais aussi d'autres facteurs encore indéterminés et liés à la maladie elle-même, favorisent la colonisation du tractus bronchique par "Pseudomonas aeruginosa" généralement résistante aux antibiotiques d'utilisation courante. Cette bactérie est exceptionnelle chez les personnes indemnes de mucoviscidose.


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text: Il existe une inflammation de l'épithélium bronchique dont les mécanismes sont incomplètement élucidés. Il n'est pas encore tranché que cette inflammation soit directement consécutive à la colonisation bactérienne du mucus. Les études physiopathologiques se concentrent sur les autres fonctions de la protéine CFTR, qui aurait un rôle dans la régulation de l'inflammation, voire un rôle dans la destruction de "Pseudomonas aeruginosa".


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text: À terme, l'inflammation et l'infection chronique entretiennent un cercle vicieux et entraînent une dégradation pulmonaire par des lésions du tissu pulmonaire conduisant à un tableau de bronchopneumopathie chronique obstructive.


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text: La mucoviscidose est une maladie du tissu épithélial des glandes exocrines de l'organisme. Ce tissu se retrouve dans de nombreux organes comme les voies respiratoires (bronches, cavités nasales…), le pancréas, le foie et l'arbre biliaire, l'intestin grêle, les canaux déférents des organes génitaux masculins, les glandes sudoripares de la peau.


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text: La sévérité du tableau clinique varie selon les mutations du gène CFTR, mais aussi selon d'autres facteurs génétiques et environnementaux. L'histoire naturelle de la maladie est donc très variable et va du décès précoce dans la petite enfance par aggravation progressive de l'obstruction pulmonaire avec bronchectasie, à une insuffisance pancréatique avec atteinte obstructive pulmonaire progressive durant l'adolescence et une augmentation de la fréquence des hospitalisations consécutive à l'atteinte respiratoire au début de l'âge adulte.


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text: La forme clinique la plus fréquente associe troubles respiratoires (bronchite chronique), troubles digestifs (stéatorrhée, constipation) et troubles de la croissance staturopondérale.


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text: Les manifestations pulmonaires restent la cause majeure de la morbidité et de la mortalité. Il existe une inflammation chronique des bronches avec surinfection bactérienne qui entretiennent un cercle vicieux et sont la cause de la dégradation de l'état pulmonaire. Les premiers germes colonisant les voies aériennes sont "Haemophilus influenzae" et "Staphylococcus aureus", puis "Pseudomonas aeruginosa" (bacille pyocyanique) à un stade plus avancé.


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text: L'histoire naturelle de la maladie pulmonaire est une dégradation progressive de l'état respiratoire, évoluant par poussées, débutant par des symptômes tels qu'une toux et des crachats et aboutissant à une insuffisance respiratoire grave voire à un cœur pulmonaire chronique.


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text: Les premières manifestations respiratoires sont une toux chronique ou récurrente — initialement sèche — parfois paroxystique et pouvant entraîner des vomissements, puis grasse et éventuellement purulente, des crachats et des difficultés expiratoires qui surviennent lorsque la fonction respiratoire se détériore. Des épisodes de bronchites chroniques surviennent chez l'enfant et entraînent progressivement des lésions de l'arbre bronchique menant à des bronchectasies.


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text: Une fois l'atteinte respiratoire bien installée, les malades peuvent présenter des douleurs thoraciques, des pneumopathies récurrentes, des formes atypiques d'asthme et un wheezing récurrent. Des épisodes de pneumothorax ou d'hémoptysies peuvent engager le pronostic vital. Toutes ces manifestations sont des complications pulmonaires et peuvent parfois être les manifestations initiales révélatrices de la maladie.


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text: Les lésions des poumons s'aggravent progressivement, avec formation d'abcès et de kystes et fibrose du parenchyme pulmonaire proches des voies aériennes, aboutissant à une insuffisance respiratoire majeure.


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text: À l'examen clinique du patient, on peut retrouver un hippocratisme digital ou une dystrophie thoracique d'apparition précoce et témoignant de la bronchopathie chronique obstructive. L'auscultation est variable selon l'atteinte pulmonaire, elle peut être normale ou retrouver des sibilants ou des râles bronchiques.


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text: À la radiographie pulmonaire on retrouve des images bronchiques et alvéolaires non spécifiques comme un épaississement péribronchique, une distension pulmonaire avec emphysème, une atélectasie, un foyer alvéolaire, des signes de bronchectasies.


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text: Les manifestations surviennent dès la période néonatale sous forme d'un iléus méconial qui survient chez 10 à 20 % des enfants porteurs de la maladie et peut être diagnostiqué lors de l'échographie morphologique montrant l'existence d'une hyperéchogénicité intestinale. Cet iléus méconial correspond à une occlusion intestinale aiguë néonatale basse qui se traduit chez le nouveau né par l'absence d'émission de méconium associé à des vomissements et à des ballonnements. Le lavement permet l'évacuation d'un méconium obstructif visqueux.


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text: Le syndrome de l'occlusion intestinale distale (SOID), qui touche plus volontiers l'enfant, est une occlusion de l'intestin grêle qui mime la crise appendiculaire.


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text: Le reflux gastro-œsophagien est fréquent chez le nourrisson, parfois majoré par les manœuvres de kinésithérapie respiratoire et la toux chronique. Ce reflux ne s'amende pas avec l'âge de l'enfant à l'inverse de la majorité des reflux gastro-œsophagiens.


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text: Le prolapsus rectal est également plus fréquent chez les nourrissons mucoviscidosiques et justifie la réalisation d'un test de la sueur. Il est favorisé par un volume de selles plus important, la malnutrition et l'augmentation de pression intra abdominale lors des efforts de toux et de défécation.


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text: Une sténose colique peut se voir lors d'un surdosage du traitement par enzymes pancréatiques. Une hémorragie digestive complique les manifestations hépato-biliaires.


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text: L'atteinte hépato-biliaire de la mucoviscidose est fréquente mais n'évolue vers la cirrhose biliaire que dans 10 à 15 % des cas. Elle se traduit par une élévation de la viscosité de la bile puis par une obstruction à l'évacuation de cette dernière dans les canaux hépatiques vers la vésicule biliaire. La conséquence est l'apparition d'un ictère rétentionnel néonatal (coloration jaune de la peau et des muqueuses) qui est le reflet de l'élévation de la bilirubine non conjuguée dans le sang. Biologiquement on note l'élévation concomitante des transaminases et des γGT.


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text: La cirrhose biliaire multifocale se complique de la même manière qu'une cirrhose commune avec l'apparition d'une hypertension portale et d'hémorragies digestives, d'une insuffisance hépato-cellulaire et d'épisodes de décompensation œdémato-ascitique.


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text: La vésicule biliaire est souvent atrophique et on peut parfois retrouver également une lithiase vésiculaire, le plus souvent asymptomatique mais pouvant aggraver une pathologie pancréatique sous-jacente.


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text: L'insuffisance pancréatique exocrine est présente chez la grande majorité des patients, dans environ 90 % des cas. Elle est responsable d'un défaut d'absorption des graisses (acides gras essentiels), des protéines et des vitamines liposolubles (A, D, E, K, et parfois hydrosoluble comme B12).  La malabsorption des graisses entraîne une diarrhée chronique graisseuse (caractérisant la stéatorrhée) avec ballonnement abdominal et appétit conservé qui contraste avec l'hypotrophie pondérale puis staturale. Le trouble de l'absorption de la vitamine D entraîne une mauvaise minéralisation des os et un risque de rachitisme et de fracture.  Parmi les autres manifestations de la malabsorption, on retrouve une insuffisance de croissance, un retard pubertaire, une anémie, des troubles carentiels (en vitamines, oligo-éléments et minéraux).


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text: On peut voir parfois l'apparition de pancréatite aiguë ou chronique, plus fréquemment chez les patients avec une fonction pancréatique conservée.


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text: Un diabète insulinoprive, traduit une atteinte de la fonction endocrine du pancréas, secondaire à la destruction des îlots de Langerhans par la fibrose et à des anomalies fonctionnelles de la sécrétion d’insuline. Ce diabète est différent du diabète de type 1 auto-immun. Il touche entre 13 et 16 % des malades, sa prévalence augmentant avec l’âge et le sexe féminin. L'âge médian de découverte est de 20 ans. Il ne se développe pas chez les patients sans insuffisance pancréatique.


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text: Les manifestations génitales de la mucoviscidose posent un problème de plus en plus important avec l'amélioration de la survie et le désir d'enfant des patients.


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text: Chez la femme on retrouve une hypofertilité due à des modifications de la glaire cervicale, néanmoins les grossesses de femmes mucoviscidosiques ne sont plus rares.


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text: Chez l'homme on retrouve une stérilité par atrésie bilatérale des canaux déférents. La découverte de cette anomalie lors de l'investigation d'une infertilité d'un couple doit d'ailleurs faire rechercher systématiquement cette pathologie. L'atrophie ou hypoplasie des voies excrétrices des spermatozoïdes (canal déférent et vésicules séminales) entraîne une azoospermie ou oligospermie sévère (moins de 5 millions de spermatozoïdes par ml). La composition du sperme est aussi modifiée : Les affections rhinosinusiennes sont fréquentes. La qualité du mucus dans les sinus est la même que celle des bronches. Une inflammation et une infection chronique entraîne une sinusite chronique et secondairement une polypose nasale.


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text: Les désordres hydroélectrolytiques avec déshydratation par perte de sel peuvent apparaitre lors d'efforts ou de forte chaleur. Le diagnostic de mucoviscidose devant un tableau de déshydratation avec hyponatrémie, hypochlorémie et alcalose métabolique n'est pas rare notamment l'été.


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text: Une Cardiomyopathie probablement d'origine carentielle peut être décrite ainsi qu'une hypertension artérielle pulmonaire consécutive à un cœur pulmonaire chronique.La suspicion de mucoviscidose se base sur les signes cliniques suivants mais cette liste n'est pas limitée :


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text: Le diagnostic est établi chez une personne présentant un ou plus des signes cliniques précédents associés à au moins un des signes de mauvais fonctionnement du gène CFTR suivants :


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text: En l'absence de signe clinique, le diagnostic peut être fait :


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text: Le "test de la sueur" est le dosage du chlore contenu dans la sueur du patient et représente un des principaux tests diagnostiques de la mucoviscidose. Il comprend trois temps : l'obtention de la sueur, le recueil de la sueur et la détermination de la concentration en chlorure.


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text: La méthode de référence pour obtenir de la sueur est la stimulation des glandes sudoripares, au niveau de la face interne du bras, au-dessus du pli du coude, par iontophorèse à la pilocarpine : le passage d’un faible courant à travers la peau entre deux électrodes permet de faire passer la pilocarpine à travers la peau, stimulant ainsi la sécrétion de sueur par les glandes sudoripares.


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text: La méthode de référence pour le recueil de la sueur, délicat, est le recueil sur papier filtre, décrite par Gibson et Cooke. Il faut recueillir un échantillon d'au moins de sueur. L'âge minimum requis est de 5 semaines avec un poids corporel d'environ . Cet examen indolore dure 15 à 30 minutes.


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text: Les méthodes utilisées pour déterminer la concentration en chlorures de la sueur sont de trois catégories : les méthodes quantitatives qui mesurent avec précision le poids de la sueur recueillie, les méthodes semi-quantitatives qui déterminent la concentration en électrolytes avec une approximation du volume recueilli et les méthodes qualitatives basées sur des réactions chimiques de précipitation permettent une estimation qualitative de la concentration en chlorures.


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text: Chez les malades, les glandes sudoripares ont une teneur augmentée en ions Na, K et Cl. On ne teste cependant que la teneur en chlorure, plus discriminative que la teneur en sodium pour poser le diagnostic.


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text: Un test de la sueur retrouvant une concentration de chlore supérieure à (millimoles par litre) est dit positif et est en faveur du diagnostic de mucoviscidose, il doit être positif à deux reprises pour affirmer le diagnostic. Un test retrouvant une concentration de chlore intermédiaire comprise entre et est douteux et suggère le diagnostic sans pour autant le poser avec certitude, des examens complémentaires sont nécessaires. Une concentration inférieure à est normale et le risque de mucoviscidose est faible.


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text: Ce test est sensible, positif chez plus de 90 % des cas de mucoviscidose. Il n'y a pas de corrélation entre la valeur retrouvée lors du test et la gravité de l'atteinte. Le test ne permet pas d'identifier les sujets hétérozygotes qui transmettent la maladie même si ceux-ci ont statistiquement des concentrations intermédiaires.


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text: Les résultats supérieurs à ne sont pas physiologiquement possibles et sont à rapporter avec un problème technique.


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text: Les faux positifs exceptionnels, peuvent se retrouver dans le syndrome de Hurler, la fucosidose, la glycogénose de type 1, l'insuffisance surrénalienne aiguë, un déficit en alpha-1-antitrypsine, une hypothyroïdie, une dysplasie ectodermique, un diabète insipide, une néphronophtise, une anorexie, une dysfonction du système nerveux autonome, une maladie cœliaque, une cholestase familiale, une hypogammaglobulinémie, une hypoparathyroïdie, un syndrome de Klinefelter, une malnutrition, une mucopolysaccharidose de type 1, un pseudohypoaldosternonisme.


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text: À l'inverse il existe de rares cas de mucoviscidose avec un test de la sueur douteux ou négatif. Quelques mutations sont associées à des résultats limites telles que R117H, 3849 + 10kb C-T, R334W ou P67L. Très rarement, le test peut même être normal chez un patient présentant un génotype mucoviscidosique avéré. De plus environ 1 à 2 % des malades ont une concentration de chlore inférieure à . Dans cette situation, seule l'identification de deux mutations sur le gène CFTR permet un diagnostic de certitude.


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text: Cet examen proposé par Knowles puis standardisé consiste à mesurer la différence de potentiel (DDP) de l'épithélium nasal et permet l'exploration in vivo des transports ioniques transépithéliaux. Il peut être utilisé à partir de 6 ans et il est réalisé dans de nombreux centres dans le monde dans le cadre de la démarche diagnostique. La mesure de la DDP nasal est accompagnée par des tests pharmacologiques associés destinées à mieux différencier la population malade de la non malade.


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text: La DDP nasal n'est pas corrélée avec le test de la sueur ou avec la sévérité de la maladie ; et cette méthode ne détecte pas les sujets hétérozygotes. La valeur basale de la DDP nasal est modifiée par des pathologies telles l'inflammation, l'infection ou la polypose nasale.


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text: Les individus atteints de mucoviscidose comparés à des individus indemnes ont :


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text: La mesure de la DDP nasal avec stimulations pharmacologiques dans le bilan de la mucoviscidose n'a pas d'intérêt dans les formes typiques de la maladie mais elle est intéressante dans les formes cliniques atypiques associées à des tests de la sueur « limites ».


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text: Le génotypage par analyse génétique à partir d'un échantillon de sang vise à rechercher la présence d'une mutation anormale sur le gène CFTR. Il est essentiellement utilisé lors de la démarche diagnostique lorsque le test à la sueur n'est pas réalisable ou non informatif. Il peut être utilisé en première intention dans les cas suivants:


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text: L’analyse génétique par la méthode de détection ciblée recherche les mutations parmi les plus fréquentes. En 2004, l'American College of Medical Genetics (ACMG) recommandait des kits analysant la présence de 23 mutations parmi les plus fréquentes, permettant d'atteindre un taux de détection allant de 57 % à 97 % selon les populations étudiées. D'autres méthodes telles la recherche de réarrangements, délétions, insertions, duplications ou la méthode de balayage d’exons permettent de compléter l'analyse.


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text: La recherche d'une hypoplasie voire une agénésie des vésicules séminales et/ou des déférents par un urologue ou par d'imagerie médicale est la première étape. Si celle-ci est positive la recherche de mutation du gène CFTR est réalisée.


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text: Face à des éléments cliniques évoquant la mucoviscidose, se pose le problème d'un diagnostic différentiel avec d'autres maladies telles que :


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text: Les arguments en faveur d'un dépistage systématique sont :


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text: Il se déroule en deux étapes :


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text: Les enfants chez lesquels une anomalie génétique (une ou deux mutations CFTR) est mise en évidence subiront dans le mois suivant leur naissance un test à la sueur pour déterminer leur statut de malade ou de porteur hétérozygote. Si aucune mutation n’est retrouvée, un contrôle de la trypsine est fait à J21.


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text: Tous les programmes de dépistage utilisent maintenant ce test couplé TIR-ADN. La recherche des mutations comprend au minimum la mutation ΔF508 mais utilise le plus souvent des kits avec 20, 30 voire 50 mutations, représentant plus de 90 % des mutations existantes. Ces programmes de dépistage ne sont pas encore figés et sont évolutifs afin de devenir le plus efficace possible.


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text: La France a été le premier pays à instaurer un programme de dépistage néonatal systématique fin 2002, dans les 3 premiers jours de vie à la maternité. Entre fin 2002 et fin 2005, ont bénéficié de ce programme. Une TIR élevée a été retrouvée chez (soit 0,7 % du total) ; (soit 98 % d’entre eux) ont bénéficié d'une recherche des principales mutations du gène CFTR ; (soit 1,3 pour testés) ont été adressés à un CRCM (Centre de Références et de Compétences de la Mucoviscidose) parce qu’ils avaient (n=2003) ou parce qu’ils avaient une hypertrypsinémie persistante à J21 (n=1466) ; ont ainsi été diagnostiquées soit une incidence de 1 pour , très variables selon les régions (de 1/ en Bretagne pour la plus forte à 1/ en Midi-Pyrénées pour la plus faible). Le kit CF30 détectait 87 % des mutations.


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text: Le , le Comité consultatif national d'éthique (CCNE) français a émis un avis s'opposant à l'information des parents des enfants hétérozygotes :


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text: L'information concernant l'hétérozygotie ne devrait être délivrée que sur une demande de l'enfant dépisté et arrivé en âge de procréer mais sachant que ces enfants hétérozygotes et leurs parents sont convoqués pour un test de la sueur, il est difficile de ne pas révéler cette information dès la naissance. De même, les parents d'enfants considérés comme hétérozygotes, sont en droit de s'interroger sur leur propre hétérozygotie notamment dans le cas où ils auraient l'intention d'avoir des enfants dans le cadre d'une autre union.


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text: Un diagnostic anténatal ou pré-implantatoire est proposé si le conseil génétique détermine qu'un couple a un risque de 25 ou de 50 % d'avoir un enfant malade, ce qui est le cas chez les couples hétérozygotes déjà détectés lors de la naissance d'un enfant malade. Les demandes de couples à faible risque (fratrie de parents d'enfants malades) sont également de plus en plus fréquentes.


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text: Chez les couples hétérozygotes, l'analyse de l'ADN du fœtus pour recherche de mutation, par biopsie de villosité choriale peut être réalisée de façon fiable et précoce à d'aménorrhée. Si cette analyse moléculaire est impossible on peut pratiquer une amniocentèse à pour le dosage des isoenzymes de la phosphatase alcaline dans le liquide amniotique. Un taux normal élimine une mucoviscidose alors qu'un taux effondré est évocateur mais non spécifique et nécessite la réalisation d'un caryotype.


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text: Une obstruction intestinale fœtale découverte de façon fortuite lors d'une échographie doit faire rechercher la mucoviscidose dont le risque est alors estimé entre 2 et 5 %. Cette anomalie peut être révélée par une hyperéchogénicité ou une dilatation intestinale et elle est secondaire à diverses affections telles qu'un illéus méconial, une atrésie jéjunoiléales, un syndrome de bouchon méconial, un volvulus ou une péritonite méconiale, qui peuvent toutes révéler une mucoviscidose. L'absence de visualisation de la vésicule biliaire au cours de l'échographie fœtale est aussi considérée comme un signe d'appel. Dans ces cas, un diagnostic prénatal est proposé aux parents.


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text: Le dépistage anténatal systématique à toutes les femmes enceintes n'a pas été recommandé par le Comité consultatif national d'éthique pour les sciences de la vie et de la santé (CCNE) dans son avis du qui avait conclu que « le dépistage prénatal est entièrement justifié en cas d'antécédents familiaux ou de connaissance d'hétérozygotie chez un membre du couple, qu'il est à encourager au stade prénuptial ou préconceptionnel pour des familles à risque, qu'il peut trouver une légitimité dans les régions à prévalence importante du gène muté, mais qu'en revanche sa généralisation à l'ensemble d'une population pose des problèmes non seulement éthiques, mais aussi scientifiques, juridiques et économiques. »


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text: Pour les grossesses à haut risque de transmission de la maladie, le diagnostic préimplantatoire est possible chez les couples devant recourir à une procréation médicalement assistée et chez qui la mutation a été identifiée. Ce diagnostic autorisé en France et aux États-Unis mais pas dans tous les pays, consiste à faire l'étude de l'ADN recueilli sur des cellules de l'embryon obtenu après fécondation in vitro. Seuls les embryons non porteurs de la mutation ou hétérozygotes sont transférés.


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text: Le conseil génétique a pour but d'apprécier le risque de récurrence - d'apparition - de la maladie au sein d'une famille à risque. Il découle du mode de transmission de la maladie qui est récessive et non liée au sexe ce qui implique que le risque de récurrence est de 1 sur 4, c'est-à-dire que si deux parents sont porteurs hétérozygotes d'une mutation pathogène du gène CFTR, ils ont un risque de 25 % d'avoir un enfant homozygote malade. Ils ont également une chance sur 4 d'avoir un enfant sain porteur du gène normal et une chance sur 2 d'avoir un enfant hétérozygote, porteur sain d'une seule allèle anormale et non malade.


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text: La probabilité d’être hétérozygote pour les frères et sœurs d'un malade est de 2 sur 3. Une recherche de mutation est possible afin de préciser le statut génétique de chaque membre de la fratrie. Cette recherche est importante dans le cadre d’un projet parental; si un porteur sain est détecté, son conjoint peut également bénéficier d'une recherche de mutations afin de déterminer si un risque existe.


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text: Les femmes sont fertiles, mais il leur est difficile d'avoir un enfant. Les hommes sont stériles à cause de l'atrésie bilatérale des canaux déférents et devront avoir recours aux techniques de procréation médicalement assistée. Chacun des descendants d'un couple dont un des membres est atteint de la mucoviscidose sera porteur d'un gène de la maladie, le risque d'être malade - d'être homozygote - dépendra du statut génétique du conjoint du patient; si celui-ci n'est porteur d'aucune mutation, le risque est très faible (mais possible dans le cas d'une mutation rare non détectée); s'il est hétérozygote, le risque sera de 1 sur 2. Le dépistage des mutations du CFTR chez le conjoint dépendra de son histoire familiale et de ses convictions religieuses et personnelles.


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text: Pour que l'enfant présente la maladie, il faut que les deux parents soient porteurs d'une mutation du gène CFTR (porteurs sains hétérozygotes) ou plus rarement qu'un parent soit atteint de la maladie et l'autre porteur sain hétérozygote. Environ deux millions de personnes sont porteurs sains d'une mutation du gène CFTR en France.


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text: Si les deux parents sont porteurs sains d'une mutation du gène alors l'enfant a une probabilité sur quatre de porter la maladie, si aucun des deux parents ou un seul est porteur d'une mutation du gène CFTR, la probabilité que leurs enfants à naître aient la maladie est extrêmement réduite. Le dépistage d'un porteur sain ne peut se faire que par analyse de son ADN à l'aide de test moléculaire puisqu'il ne présente pas de symptôme. Pour déterminer si les parents d'un couple sont porteurs sains, notamment à l'occasion d'une grossesse, un dépistage de la femme peut être proposé (car c'est elle qui consulte le plus souvent), et en cas de test positif, un test peut être fait par la suite sur le père.


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text: Toutefois, cette méthode ne permet pas l'éradication de la maladie. En effet, même si un test prénatal est effectué sur les deux parents, et que l'un de ces tests est négatif, cela ne garantit pas que l'enfant n'aura pas la maladie puisque l'analyse ADN du gène CFTR peut donner de faux négatifs, toutes les mutations du gène n'étant pas connues (la principale mutation ΔF508 représentant moins de 70 % des cas).


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text: En France, les généticiens proposent de ne pas dépister systématiquement les donneurs hétérozygotes pour rester dans la même situation qu'en procréation naturelle où le dépistage systématique n'est pas justifié.


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text: L'espérance de vie des patients dépend des possibilités d'accès aux soins et augmente avec l'amélioration de la prise en charge, notamment nutritionnelle et respiratoire. L'espérance de vie des patients est comparable dans les différents pays développés, mais non dans les pays en voie de développement. En l'absence de traitement, la médiane de survie est de 3 à 5 ans.


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text: Au Canada, en 1959, l'espérance de vie à la naissance était de 4 ans; en 1977 la vie médiane — qui est l’âge que devrait dépasser la moitié de la population — est de 22,8 ans ; en 1987 elle est de 28,8 ans, en 1997 de 33 ans et en 2002 de 37 ans.


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text: En France, les données 2005 du Registre Français de la Mucoviscidose, reposant sur l'étude d'environ 80 % des patients français, indiquent pour la période 2003-2005 un âge moyen de décès de 24 ans, une espérance de vie à la naissance de 47 ans et une vie médiane de . Les données 2015 du Registre Français de la Mucoviscidose indiquent un âge moyen de décès de 34 ans.


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text: Une étude internationale a retrouvé que l'âge médian au décès était passé de 8 ans en 1974 à 21 ans en 1994. Aux États-Unis, pour les enfants nés en 2006, l'espérance de vie est maintenant de , soit 5 années de plus par rapport au chiffre de 2002.


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text: La mucoviscidose touche de façon égale les hommes et les femmes mais pour des raisons encore inexpliquées, l'atteinte est souvent plus grave chez les femmes, avec une infection par "Pseudomonas aeruginosa" plus précoce, une atteinte pulmonaire et des troubles nutritionnels plus sévères et une espérance de vie plus courte que pour les hommes.


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text: Les progrès de la prise en charge de la mucoviscidose ont permis d'améliorer la qualité et l'espérance de vie des patients ; ainsi en France, l'espérance de vie à la naissance est passée de 7 ans en 1965 à 47 ans en 2005.


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text: Les principaux objectifs de la prise en charge sont l'éducation du patient et de sa famille; la prévention, la détection et le traitement précoce des complications bronchopulmonaires, digestives, rénales, ORL et osseuses; le maintien d'une fonction respiratoire et d'un état nutritionnel optimal, un soutien psychologique régulier et une amélioration globale de la qualité de vie.