Serie Generale n. 294 del 19-12-2001
LEGGI ED ALTRI ATTI NORMATIVI
DECRETO DEL PRESIDENTE DELLA REPUBBLICA 21 settembre 2001, n. 439
Regolamento di semplificazione delle procedure per la verifica e il controllo di nuovi sistemi e protocolli terapeutici sperimentali. (GU Serie Generale n.294 del 19-12-2001)

IL PRESIDENTE DELLA REPUBBLICA

Visto l'articolo 87, comma quinto, della Costituzione;
Visto l'articolo 17, comma 2, della legge 23 agosto 1988, n. 400;
Visto l'articolo 20 della legge 15 marzo 1997, n. 59, allegato 1,
n. 111, e successive modificazioni;
Visto l'articolo 4, comma 2, lettera a), del decreto legislativo 30
giugno 1993, n. 266;
Visto l'articolo 1, comma 2, lettera a), del decreto legislativo 30
giugno 1993, n. 267;
Visto l'articolo 1, comma 1, lettera c), del decreto del Presidente
della Repubblica 21 settembre 1994, n. 754;
Vista la preliminare deliberazione del Consiglio dei Ministri,
adottata nella riunione del 26 gennaio 2001;
Udito il parere del Consiglio superiore di sanità, espresso dalla
Sezione V nella seduta del 30 gennaio 2001;
Udito il parere del Consiglio di Stato, espresso dalla Sezione
consultiva per gli atti normativi nell'adunanza del 23 aprile 2001;
Considerato che le competenti Commissioni parlamentari non hanno
espresso il prescritto parere entro i termini assegnati;
Vista la deliberazione del Consiglio dei Ministri, adottata nella
riunione del 2 agosto 2001;
Sulla proposta del Presidente del Consiglio dei Ministri e del
Ministro per la funzione pubblica, di concerto con il Ministro della
sanità;
E m a n a
il seguente regolamento:
Art. 1.
Ambito di applicazione

1. Il presente regolamento disciplina le procedure per
l'accertamento della composizione e dell'innocuità dei prodotti
farmaceutici di nuova istituzione prima della sperimentazione clinica
sull'uomo, di cui all'articolo 1, comma 1, lettera c), del decreto
del Presidente della Repubblica 21 settembre 1994, n. 754.
L'accertamento della composizione e dell'innocuità implicano,
rispettivamente, la verifica della qualità e della sicurezza
d'impiego del prodotto farmaceutico, quest'ultima valutata in
rapporto all'efficacia dello stesso, secondo quanto previsto dagli
articoli 3 e 4 del presente regolamento.

Art. 2.
Definizione

1. La sperimentazione clinica di fase I comprende un insieme di
studi sul soggetto volontario sano o ammalato, che riguarda la
determinazione del profilo di tollerabilità e quello
farmacocinetico/metabolico di un farmaco. Nei soggetti ammalati,
questi studi possono includere la valutazione di indici di efficacia
nel caso di farmaci per i quali l'attesa di un effetto terapeutico
giustifica la somministrazione di sostanze che presentano rischi non
accettabili nei volontari sani.
2. Tali studi possono essere eseguiti sull'uomo volontario malato
nel caso di prodotti farmaceutici per i quali l'attesa di un effetto
terapeutico giustifica la somministrazione di sostanze ad elevata
tossicità o che presentano rischi non accettabili nei volontari.
3. Prima di procedere all'avvio della sperimentazione clinica di un
medicinale di nuova istituzione, così come definito all'articolo 3,
i richiedenti sono tenuti ad acquisire il parere favorevole
dell'Istituto superiore di sanità, ai sensi dell'articolo 1, comma
1, lettera c), del decreto del Presidente della Repubblica 21
settembre 1994, n. 754.

Art. 3.
Prodotto farmaceutico di nuova istituzione

1. Ai fini degli accertamenti di cui all'articolo 1, comma 1,
lettera c), del decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre
1994, n. 754, che precedono l'avvio degli studi clinici, per nuovo
prodotto farmaceutico o prodotto farmaceutico di nuova istituzione si
intende un medicinale come definito nell'articolo 1, commi 1 e 2, del
decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni, che rientri in una delle seguenti categorie:
a) non sia mai stato utilizzato nell'uomo;
b) sia stato utilizzato nell'uomo, ma in modo inadeguato o
insufficiente secondo una motivata determinazione del Ministero della
sanità o del Comitato etico locale, ai sensi del decreto
ministeriale 18 marzo 1998, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n.
122 del 28 maggio 1998.

Art. 4.
Domanda relativa all'accertamento della qualità,
efficacia e sicurezza del prodotto

1. La domanda, redatta in carta da bollo, relativa agli
accertamenti di cui all'articolo 3, comma 1, deve essere inviata
all'Istituto superiore di sanità, corredata di:
a) documentazione e, eventualmente, materiali pertinenti
all'accertamento della qualità;
b) documentazione preclinica pertinente all'accertamento
dell'efficacia;
c) documentazione preclinica pertinente all'accertamento della
sicurezza;
d) programma di sperimentazione clinica di fase I;
e) ricevuta di versamento della tariffa, prevista dal decreto
ministeriale 6 marzo 1992, e successive modifiche, pubblicato nella
Gazzetta Ufficiale n. 87 del 13 aprile 1992;
f) copia della comunicazione delle determinazioni del Comitato
etico locale o del Ministero della sanità nei casi previsti
dall'articolo 3, comma 1, lettera b).
2. Con decreto del Presidente dell'Istituto superiore di sanità è
individuata la documentazione di cui al comma 1, lettere a), b), c) e
d), da allegare alla domanda. Il decreto è pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana.
3. Copia della domanda, priva di allegati, deve essere trasmessa
dal richiedente al Ministero della sanità, direzione generale per la
valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza.
4. L'Istituto superiore di sanità comunica al richiedente, entro
cinque giorni dal ricevimento della domanda, la data di avvenuta
acquisizione della documentazione ed il numero di protocollo
attribuito alla pratica.

Art. 5.
Accertamenti istruttori

1. L'Istituto superiore di sanità, sulla base della documentazione
di cui all'articolo 4, comma 1, richiedendo, ove necessario,
supplementi di documentazione o colloqui con esperti designati del
richiedente, formula un parere sulla ammissibilità alla
sperimentazione di fase I del nuovo prodotto farmaceutico, in base:
a) alla valutazione della qualità del prodotto, anche mediante
verifiche su campioni ove necessario;
b) alla valutazione del rapporto fra rischi prevedibili e
benefici ipotizzabili in relazione ai risultati della sperimentazione
pre-clinica.
2. Il parere sull'ammissibilità indica, se del caso, i limiti e le
condizioni cui è subordinata la sperimentazione di fase I; esso è
comunicato entro sessanta giorni dalla data di cui all'articolo 4,
comma 4, al Ministero della sanità ed al richiedente.
3. Per la sperimentazione di fase I realizzata direttamente su
pazienti oncologici, portatori di AIDS o di altre malattie per le
quali i farmaci non possono essere utilizzati in soggetti volontari
sani, il parere sull'ammissibilità si riferisce esclusivamente
all'avvio della sperimentazione del farmaco; in tal caso le modalità
dell'esecuzione del protocollo sono rimesse alle valutazioni del
Comitato etico in cui opera lo sperimentatore coordinatore. Ai fini
dell'accertamento della qualità efficacia e sicurezza del prodotto
farmaceutico, il termine procedimentale di cui al comma 2, è ridotto
a trenta giorni per la comunicazione dell'esito dell'attività
istruttoria. Il Comitato etico potrà iniziare la propria attività
istruttoria sullo stesso protocollo anche in attesa del parere
definitivo sull'ammissibilità da parte dell'Istituto superiore di
sanità.
4. Il termine di sessanta giorni è sospeso quando l'Istituto
superiore di sanità invita il richiedente a regolarizzare la
domanda, ad integrare la documentazione o a partecipare ad una
audizione.
5. La domanda decade se il richiedente non risponde entro il
termine di un anno dalla data di ricevimento delle richieste
dell'Istituto di cui al comma 4.

Art. 6.
Modifiche delle modalità di sperimentazione

1. Qualora nel corso degli studi previsti dal piano clinico di fase
I approvato, si ravvisi, sulla base dei risultati ottenuti, la
necessità di modificare i limiti e le condizioni di cui all'articolo
5, comma 2, il richiedente trasmette all'Istituto superiore di
sanità la relativa documentazione. L'Istituto superiore di sanità,
comunica al richiedente e al Ministero della sanità le proprie
determinazioni entro trenta giorni.

Art. 7.
Commissione per l'accertamento dei requisiti
dei prodotti farmaceutici di nuova istituzione

1. Per l'espletamento degli adempimenti di cui all'articolo 5 è
istituita, presso l'Istituto superiore di sanità, la Commissione per
la valutazione dell'ammissibilità alla sperimentazione di fase I.
2. La Commissione, nominata dal Ministro della sanità, è composta
dal presidente dell'Istituto, dal direttore della direzione generale
per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza del Ministero
della sanità, nonchè da sei esperti nelle materie di cui
all'articolo 4, comma 1; tre di tali esperti sono scelti tra
personalità del mondo scientifico estranee al Ministero della
sanità e all'Istituto. Il presidente dell'Istituto superiore di
sanità ed il direttore della direzione generale della valutazione
dei medicinali e della farmacovigilanza del Ministero della sanità
possono nominare un delegato.
3. Il Ministro della sanità approva con decreto un elenco di
ulteriori esperti che la Commissione consulta in casi specifici.
4. L'incarico dei Componenti di cui al comma 2 e degli esperti di
cui al comma 3 è triennale e può essere rinnovato più volte per
gli appartenenti all'Istituto superiore di sanità e per due volte
per gli esterni.

Art. 8.
Lavori della Commissione per l'accertamento dei
requisiti dei prodotti farmaceutici di nuova istituzione

1. La Commissione è presieduta dal presidente dell'Istituto
superiore di sanità o dal suo delegato e si riunisce, su
convocazione del presidente, almeno una volta al mese.
2. La Commissione si avvale di ulteriori esperti, scelti
dall'elenco di cui all'articolo 7, comma 3.
3. Per la validità delle sedute è necessaria la presenza di
almeno cinque componenti della Commissione, incluso il presidente o
il suo delegato. La Commissione delibera a maggioranza dei presenti.
In caso di parità di voti prevale il voto del presidente.
4. Ai componenti della Commissione di cui all'articolo 7, comma 2,
e agli esperti di cui al comma 2 del presente articolo, spetta un
gettone di presenza il cui ammontare, a carico dell'Istituto
superiore di sanità, è stabilito con decreto del Ministro della
sanità, di concerto con il Ministro dell'economia e delle finanze.
Gli esperti, se estranei all'amministrazione dello Stato, sono
equiparati, ai fini dell'eventuale trattamento di missione, ai
dipendenti con qualifica di dirigente di prima fascia
dell'amministrazione dello Stato.

Art. 9.
Medicinali di particolare importanza
e riduzione di termini procedimentali

1. Sono considerati medicinali di particolare importanza
terapeutica quei prodotti farmaceutici che sono:
a) proposti per il trattamento di malattie a prognosi grave o
infausta;
b) proposti per il trattamento di malattie rare;
c) che ipotizzano un sostanziale progresso nel trattamento di
determinate malattie;
d) preparati con tecnologie innovative.
2. Ai fini dell'accertamento della qualità, efficacia e sicurezza
del prodotto farmaceutico, i termini procedimentali di cui agli
articoli 5, commi 2, 4 e 5, sono ridotti rispettivamente a trenta
giorni per la comunicazione dell'esito dell'istruttoria ed a quindici
giorni per le modifiche dell'autorizzazione.
3. La richiesta di riconoscimento di appartenenza ad una delle
categorie citate nel comma 1 deve essere prodotta contestualmente
alla domanda di cui all'articolo 4 e l'accettazione di detta
richiesta è notificata all'interessato contestualmente alla
comunicazione di cui all'articolo 4, comma 4.

Art. 10.
Rapporto sui risultati

1. Entro sei mesi dopo il completamento degli studi autorizzati il
richiedente trasmette, per informazione, un rapporto completo sui
risultati all'Istituto superiore di sanità e al Ministero della
sanità, direzione della valutazione dei medicinali e della
farmacovigilanza, oltre che al Comitato etico.

Art. 11.
Centri accreditati

1. Le ricerche cliniche di fase I sul volontario sano potranno
essere eseguite solo da parte dei centri accreditati presenti in un
elenco redatto dalla direzione generale della valutazione dei
medicinali e della farmacovigilanza del Ministero della sanità. Il
Ministero della sanità pubblicherà i requisiti minimi necessari
perchè possa essere svolta una sperimentazione in fase I su soggetti
malati di cui all'articolo 5, comma 3.

Art. 12.
Entrata in vigore

1. Ai sensi dell'articolo 20, comma 4, della legge 15 marzo 1997,
n. 59, e successive modificazioni, il presente regolamento entra in
vigore il quindicesimo giorno successivo a quello della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Il presente decreto, munito del sigillo dello Stato, sarà inserito
nella Raccolta ufficiale degli atti normativi della Repubblica
italiana. È fatto obbligo a chiunque spetti di osservarlo e di farlo
osservare.
Dato a Roma, addì 21 settembre 2001

CIAMPI

Berlusconi, Presidente del Consiglio
dei Ministri
Frattini, Ministro per la funzione
pubblica
Sirchia, Ministro della salute

Visto, il Guardasigilli: Castelli
Registrato alla Corte dei conti il 10 dicembre 2001
Ufficio di controllo preventivo sui Ministeri dei servizi alla
persona e dei beni culturali, registro n. 6, foglio n. 400