Serie Generale n. 53 del 4-3-2019
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 18 febbraio 2019
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Daxas», approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 18170/2019). (19A01333) (GU Serie Generale n.53 del 04-03-2019)

IL DIRIGENTE
dell'Ufficio procedure centralizzate

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, come modificato dal decreto n. 53 del
Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze
del 29 marzo 2012;
Visto il decreto del Ministro della salute del 27 settembre 2018,
registrato, ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo 30
giugno 2011, n. 123, dall'Ufficio centrale del bilancio presso il
Ministero della salute in data 4 ottobre 2018 al n. 1011, con cui il
dott. Luca Li Bassi è stato nominato Direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco e il relativo contratto individuale di lavoro
con decorrenza 17 ottobre 2018, data di effettiva assunzione delle
funzioni;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della
direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno
2016;
Vista la determina direttoriale n. DG/203/2018 del 7 febbraio 2018
con la quale, ai sensi dell'art. 19, comma 5 del decreto legislativo
n. 165 del 30 marzo 2001, è stato conferito l'incarico di direzione
dell'Ufficio procedure centralizzate alla dott.ssa Giuseppa
Pistritto;
Vista la determina direttoriale n. 2037 del 19 dicembre 2018, con
cui la dott.ssa Giuseppa Pistritto, dirigente dell'Ufficio procedure
centralizzate, è stata delegata dal Direttore generale dott. Luca Li
Bassi all'adozione dei provvedimenti di classificazione dei
medicinali per uso umano, approvati con procedura centralizzata, ai
sensi dell'art. 12, comma 5, del decreto-legge n. 158 del 13
settembre 2012 convertito nella legge n. 189 dell'8 novembre 2012;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 1° giugno 2018
che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1°
aprile al 30 aprile 2018 e riporta l'insieme delle nuove confezioni
autorizzate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico scientifico (CTS) di AIFA in data 11-13
giugno 2018;
Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio del 4
dicembre 2018 (protocollo MGR/133926/P, con la quale è stata
autorizzata la modifica del materiale educazionale del prodotto
medicinale «Daxas» (roflumilast) a seguito della approvazione della
variazione EMEA/H/C/1179/X/35;

Determina:

La confezione del seguente medicinale per uso umano, di nuova
autorizzazione, corredata di numero di A.I.C. e classificazione ai
fini della fornitura:
DAXAS descritta in dettaglio nell'allegato, che fa parte
integrante del presente provvedimento, è collocata in apposita
sezione della classe di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8
novembre 2012, n. 189, denominata classe «C (nn)», dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'AIFA - Settore HTA ed economia
del farmaco, il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data di
inizio della commercializzazione del medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto-legge
n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la collocazione
nella classe «C (nn)» di cui alla presente determinazione viene meno
automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda di
classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi dell'art. 12,
comma 5-ter, del decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n.
189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potrà essere
ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.

Roma, 18 febbraio 2019

Il dirigente: Pistritto

Allegato

Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata classe «C (nn)») dedicata
ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle
more della presentazione da parte dell'azienda interessata di
un'eventuale domanda di diversa classificazione. Le informazioni
riportate costituiscono un estratto degli allegati alle decisioni
della Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione
in commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale
di tali documenti.

Nuove confezioni:
DAXAS;
codice ATC - principio attivo: R03DX07 - roflumilast;
titolare: Astrazeneca AB;
codice procedura EMEA/H/C/1179/X/35;
GUUE 1° giugno 2018.
- Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere il paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
Indicazioni terapeutiche.
«Daxas» è indicato come terapia di mantenimento nella
broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO) (FEV1
post-broncodilatatore meno del 50% del teorico) associata a bronchite
cronica nei pazienti adulti con una storia di esacerbazioni frequenti
come aggiunta al trattamento broncodilatatore.
Modo di somministrazione.
Per uso orale. La compressa deve essere deglutita con acqua e
presa ogni giorno alla stessa ora. La compressa può essere assunta
con o senza cibo.
Confezione autorizzata: EU/1/10/636/008 - A.I.C. n. 040107082/E
in base 32: 167Z2B - 250 mcg - compressa - uso orale - blister
(PVC/PVDC/ALU) - 28 compresse.
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio.
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza: il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve fornire i
rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza per questo
medicinale conformemente ai requisiti definiti nell'elenco delle date
di riferimento per l'Unione europea (elenco EURD) di cui all'art.
107-quater, paragrafo 7 della direttiva 2010/84/CE e pubblicato sul
sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale.
Piano di gestione del rischio (RMP): il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le
attività e le azioni di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel
RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione
all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento
approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea per i medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di
aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l'aggiornamento del RMP
coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio: il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio dovrà concordare con
l'autorità nazionale competente il contenuto ed il formato del
materiale educazionale aggiornato.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
dovrà assicurarsi che tutti gli operatori sanitari che si prevede
prescriveranno «Daxas» siano forniti di un kit educazionale
aggiornato.
Il kit educazionale dovrà contenere quanto segue:
riassunto delle caratteristiche del prodotto e foglio
illustrativo relativi a «Daxas»;
materiale educazionale per il medico;
copie della scheda per il paziente da consegnare ai pazienti o
agli assistenti sanitari prima che ricevano «Daxas».
Il materiale educazionale per il medico prescrittore deve
contenere le informazioni sui seguenti elementi chiave:
l'indicazione specifica approvata;
il fatto che «Daxas» non sia indicato per il trattamento dei
pazienti con BPCO al di fuori dell'indicazione approvata, nè per
l'uso in pazienti con asma o deficit di alfa-1 antitripsina;
la necessità di informare i pazienti circa i rischi di «Daxas»
e le precauzioni per un impiego sicuro incluso:
il rischio di una perdita di peso in pazienti sottopeso e la
necessità di controllare il peso corporeo ad ogni visita e di
interrompere il trattamento nel caso di un'inspiegabile diminuzione
di peso clinicamente rilevante. I pazienti devono essere avvisati di
pesarsi ad intervalli regolari e di registrare il peso nella scheda
per il paziente;
il rischio di disturbi psichiatrici come insonnia, ansia,
depressione nei pazienti che assumono «Daxas» e il potenziale rischio
di suicidio. Rari casi di idea e comportamento suicida, incluso il
suicidio portato a termine, sono stati osservati in pazienti con e
senza una storia evidente di depressione, di solito nelle prime
settimane di trattamento. I medici dovranno valutare attentamente il
rapporto rischio-beneficio di questo trattamento nei pazienti con
sintomi psichiatrici pre-esistenti o con una storia di depressione.
«Daxas» non è raccomandato in pazienti con una storia di depressione
associata a idea o comportamento suicida. Qualora i pazienti
manifestino sintomi psichiatrici nuovi o in peggioramento, o
ideazione suicidaria o tentativo di suicidio, è raccomandata
l'interruzione del trattamento con «Daxas»;
dovrà essere richiesto ai pazienti e agli assistenti sanitari
di riportare qualsiasi cambiamento nel comportamento o nell'umore o
idea suicida del paziente;
il potenziale rischio di tumori maligni e la mancanza di
esperienza in pazienti con una storia pregressa di cancro. Il
trattamento con «Daxas» non deve essere iniziato o deve essere
interrotto nei pazienti affetti da cancro (eccetto il carcinoma delle
cellule basali);
che in determinate popolazioni potrebbe esserci un'aumentata
esposizione ed aumentare il rischio di intollerabilità persistente:
popolazioni particolari che hanno un'aumentata inibizione
della PDE4 come nelle femmine di razza nera non fumatrici;
pazienti trattati contemporaneamente con inibitori del
CYP1A2/2C19/3A4 (come fluvoxamina e cimetidina) o inibitori del
CYP1A2/3A4 (come enoxacina);
il potenziale rischio di infezioni: il trattamento con «Daxas»
non deve essere iniziato, o deve essere interrotto, nei pazienti con
problemi di infezioni acute gravi. L'esperienza limitata in pazienti
con infezioni latenti come la tubercolosi, l'epatite virale o le
infezioni da herpes;
la mancanza di esperienza in pazienti con infezione da HIV o
epatite attiva, con problemi immunologici gravi (ad esempio: sclerosi
multipla, lupus eritematoso, leucoencefalopatia multifocale) o
trattati con una terapia immunosoppressiva (ad eccezione dei
corticosteroidi sistemici usati a breve termine) e che il trattamento
con «Daxas» non deve essere iniziato o deve essere interrotto in
questi pazienti;
il potenziale rischio cardiaco: «Daxas» non è stato studiato
nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio (NYHA grado 3 e 4);
quindi, esso non è raccomandato in questa popolazione;
le informazioni limitate o mancanti nei pazienti con
compromissione epatica. «Daxas» è controindicato nei pazienti con
compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C).
I dati clinici sono considerati insufficienti per consigliare un
aggiustamento della dose e quindi bisogna osservare cautela nei
pazienti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh A);
la mancanza di dati clinici a supporto dell'utilizzo in
combinazione con teofillina e che tale combinazione non è
raccomandata.
Scheda per il paziente.
La scheda per il paziente deve contenere i seguenti elementi
chiave:
che devono riferire al medico se hanno una storia relativa ad
una qualsiasi di queste condizioni:
cancro;
insonnia, ansia, depressione, idea o comportamento suicida;
sclerosi multipla o Lupus eritematoso sistemico (LES);
infezioni con tubercolosi, herpes, epatite, HIV;
che i pazienti o i loro assistenti sanitari devono riferire al
medico se il paziente sviluppa sintomi indicativi di:
insonnia, ansia, depressione, cambiamenti del comportamento o
dell'umore, idea o comportamento suicida;
grave infezione;
che i pazienti devono riferire al proprio medico se stanno
assumendo qualsiasi altro medicinale;
che «Daxas» potrebbe causare perdita di peso e che i pazienti
devono pesarsi regolarmente e registrare il proprio peso sulla scheda
per il paziente.
La scheda per il paziente deve includere uno spazio dove i
pazienti possono registrare il proprio peso e la data in cui si sono
pesati e devono essere avvisati di portare la scheda per il paziente
con sè ad ogni visita.
Obbligo di condurre misure post-autorizzative.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
completare, entro la tempistica mstabilita, le seguenti attivita':


=====================================================================
| Descrizione | Termine |
+=========================================+=========================+
|  Allegato 2.1 - Il titolare | |
| dell'autorizzazione all'immissione in | |
| commercio si impegna a condurre uno | |
|studio osservazionale comparativo a lungo| |
|termine di sicurezza. Questo studio deve | |
| essere appropriato per confrontare | |
|l'incidenza della mortalità per tutte le| |
| cause, dei maggiori eventi | |
|cardiovascolari, delle nuove diagnosi di | |
|cancro, delle ospedalizzazioni per tutte | |
| le cause, delle ospedalizzazioni | |
| correlate alla malattia respiratoria al | |
| suicidio o all'ospedalizzazione per | |
| tentativo di suicidio, e delle nuove | |
| diagnosi di depressione, tubercolosi o | Report ad interim dello |
| epatite virale B o C nei pazienti con | studio - con ogni PSUR |
| BPCO trattati con roflumilast in | Report finale dello |
| confronto a pazienti con BPCO non |studio entro il 31 marzo |
| trattati con roflumilast. | 2021 |
+-----------------------------------------+-------------------------+

Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri
ospedalieri o di specialisti - pneumologo, geriatra, internista,
allergologo (RRL).