Serie Generale n. 69 del 22-3-2013
SUPPLEMENTI ORDINARI
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
COMUNICATO
Modificazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale per uso umano «Isoptin». (13A02327) (GU Serie Generale n.69 del 22-03-2013 - Suppl. Ordinario n. 19)

Estratto determinazione V &amp; A n. 377 del 6 marzo 2013

Medicinale: ISOPTIN.
Titolare A.I.C.: Abbott S.R.L. (codice fiscale n. 00076670595)
con sede legale e domicilio fiscale in S.R. 148 pontina Km 52 SNC -
Campoverde di Aprilia, 04011 - Latina (LT) Italia.
Variazione A.I.C.:
B.II.b.5.b Modifica delle prove in corso di fabbricazione o dei
limiti applicati durante la fabbricazione del prodotto finito
Aggiunta di nuove prove e di nuovi limiti;
B.II.b.5.c Modifica delle prove in corso di fabbricazione o dei
limiti applicati durante la fabbricazione del prodotto finito
Soppressione di una prova non significativa in corso di
fabbricazione;
B.II.b.5.e Modifica delle prove in corso di fabbricazione o dei
limiti applicati durante la fabbricazione del prodotto finito
Allargamento dei limiti IPC approvati, suscettibile di avere un
effetto significativo sulla qualità globale del prodotto finito;
B.II.d.1.c Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti
del prodotto finito Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla
specifica con il corrispondente metodo di prova;
B.II.d.1.d Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti
del prodotto finito Soppressione di un parametro di specifica non
significativo;
B.II.d.1.e Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti
del prodotto finito Modifica al di fuori dei limiti di specifica
approvati;
B.II.d.2.d Modifica della procedura di prova del prodotto
finito Altre modifiche di una procedura di prova;
B.II.e.1.a.1 Modifica dell'imballaggio primario del prodotto
finito Composizione qualitativa e quantitativa Forme farmaceutiche
solide;
B.II.f.1.a.1 Modifica della durata di conservazione o delle
condizioni di magazzinaggio del prodotto finito Riduzione della
durata di conservazione del prodotto finito Così come confezionato
per la vendita;
B.II.a.3.a.1 Modifiche nella composizione (eccipienti) del
prodotto finito Modifiche del sistema di colorazione o di
aromatizzazione Aggiunta, soppressione o sostituzione;
B.II.a.3.b.2 Modifiche nella composizione (eccipienti) del
prodotto finito Altri eccipienti Modifiche qualitative o quantitative
di uno o più eccipienti suscettibili di avere un impatto
significativo sulla sicurezza, sulla qualità o sull'efficacia del;
B.II.b.1.b Sostituzione o aggiunta di un sito di fabbricazione
per una parte o per la totalità del procedimento di fabbricazione
del prodotto finito Sito di imballaggio primario;
B.II.b.2.a Modifica delle modalità di liberazione dei lotti e
delle prove di controllo qualitativo del prodotto finito Sostituzione
o aggiunta di un sito in cui vengono effettuati il controllo dei
lotti/le prove;
B.II.b.2.b.2 Modifica delle modalità di liberazione dei lotti
e delle prove di controllo qualitativo del prodotto finito
Sostituzione o aggiunta di un fabbricante responsabile della
liberazione dei lotti Con controllo dei lotti/prove;
B.II.b.3 Modifica nel procedimento di fabbricazione del
prodotto finito: altra variazione;
B.II.b.4 Modifica della dimensione del lotto (comprese le
categorie di dimensione del lotto) del prodotto finito: altra
variazione;
B.II.b.5 Modifica delle prove in corso di fabbricazione o dei
limiti applicati durante la fabbricazione del prodotto finito: altra
variazione.
L'autorizzazione all'immissione in commercio è modificata come
di seguito indicata: sono autorizzate le modifiche di seguito
riportate:
sostituzione del sito Nordmark Arzneimittel GmbH &amp; Co. KG,
25430 Utersen, Germania col sito Famar L'Aigle, Z.I. N. 1 Route de
Crulai, 61300 L'Aigle, Francia per tutte le fasi di produzione del
prodotto finito, inclusi il confezionamento primario e secondario, il
controllo ed il rilascio dei lotti del prodotto finito.
si autorizza l'aggiunta del sito ACM Pharma, 34 Avenue du 21
Août 1944, 45270 Bellegarde, Francia per il controllo microbiologico
dei lotti del prodotto finito.
contestualmente si autorizza la riduzione della dimensione dei
loltti del prodotto finito da 5.6 milioni di compresse a 3 milioni di
compresse (330 kg) e la composizione quali/quantitativa del prodotto
finito viene modificata come di seguito riportato:
da Nucleo delle compresse:
Verapamil cloridrato 224.0 kg;
Amido di mais: 112.0 kg;
Lattosio: 56.0 kg Gelatina: 11.2 kg;
Acqua purificata. (1): 68.0 kg;
Amido di mais: 8.4 kg;
Talco: 6.0 kg;
Magnesio stearato: 2.4 kg.
Soluzione di isolamento:
Acacia: 1.76 kg;
Acqua purificata (1): q.s. a 4.40 kg;
Saccarosio: 23.4 kg;
Acqua purificata (1): 10.0 kg.
Polvere di isolamento:
Amido di mais: 5.10 kg;
Talco: 27.18 kg;
Saccarosio: 13.93 kg.
Sospensione zuccherina di rivestimento:
Povidone k 25: 0.73 kg;
Acacia: 4.90 kg;
Silice colloidale anidra: 2.45 kg;
Talco: 19.61 kg;
Amido di mais: 2.45 kg;
Calcio carbonato: 6.13 kg;
Saccarosio: 137.05 kg.
Titanio diossido (E171): 0.25 kg;
Giallo chinolina (E104): 2.45 kg;
Acqua purificata (1): 69.14 kg;
Sciroppo per lisciatura:
Saccarosio: 4.87 kg;
Acqua purificata (1) : 2.10 kg;
Agente lucidante;
Cera montana: 0.15 kg.
a Nucleo delle compresse:
Verapamil cloridrato 120.000 kg;
Amido di mais: 61.550 kg;
Amido di patata: 4.450 kg;
Lattosio monoidrato: 22.500 kg;
Talco: 13.500 kg;
Silice colloidale anidra: 1.500 kg;
Magnesio steararto: 1.500 kg;
Acqua purificata: 51.000 kg.
(2)
Rivestimento: (3)
Saccarosio: 68.640 kg;
Talco: 25.740 kg;
Amido di mais: 9.966 kg;
Acacia: 4.726 kg;
Calcio carbonato: 2.888 kg;
Silice colloidale anidra: 1.155 kg;
Croscarmellosa sodica: 0.571 kg;
Povidone: 0.347 kg;
Titanio diossido: 5.775 kg;
Ossido di ferro giallo: 1.155 kg;
Acqua purificata: 53.605 kg.
Agente lucidante:
Cera montana: 0.096 kg.
Si autorizza inoltre la modifica del processo di produzione del
prodotto finito come di seguito descritto.
Da
A. Granulazione
1. Il verapamil cloridrato, una parte dell'amido di mais ed il
lattosio monoidrato sono trasferiti in un miscelatore ad alta
intensità.
2. Miscelare gelatina ed acqua.
3. La miscela ottenuta nello step A-1 è umidificata con la
soluzione ottenuta nello step A-2 ed il tutto viene miscelato e
successivamente setacciato.
4. Asciugare il granulato in un essiccatore fino a che il peso
secco (IPC) non soddisfa i requisiti di accettabilità.
5. Aggiungere al granulato la rimanente quantità di amido di
mais, talco e magnesio stearato e setacciare mediante maglie da 1.2
mm inserendo la quantità setacciata in un miscelatore.
6. Miscelare fino ad ottenere un solido omogeneo e verificare
(IPC) il contenuto d'acqua.
7. Conservare in contenitori idonei.
B. Compressione
1. Comprimere il granulato lubrificato in compresse usando una
macchina comprimitrice.
2. Verificare (IPC) il peso del nucleo delle compresse, la
durezza, lo spessore e la velocità di disintegrazione. Conservare in
idonei contenitori.
C. Rivestimento
1. Preparare i materiali richiesti (soluzione di isolamento,
polveri di isolamento, sospensione zuccherina di rivestimento e
soluzione zuccherina amalgamante).
2. Processo di isolamento: le compresse non rivestite sono
trattate con la soluzione di isolamento, le polveri di isolamento e
sono asciugate in uno standard pan per il rivestimento.
3. Rivestimento: applicare la sospensione zuccherina di
rivestimento ai nuclei isolati; viene applicata ogni volta una
piccola porzione della sospensione di rivestimento e dopo ciascuna
applicazione le compresse sono essiccate. La sospensione di
rivestimento viene aggiunta fino a quando si raggiunge lo spessore di
rivestimento desiderato.
4. Processo di lisciatura:la superficie delle compresse rivestite
viene lisciata applicando uno strato della soluzione zuccherina
lisciante.
5. Processo di lucidatura: aggiungere la cera e verificare (IPC)
il peso, il diametro e lo spessore delle compresse rivestite.
a
Il processo di produzione presso Famar L'Aigle, Z.I. N. 1 Route
de Crulai, 61300 L'Aigle, Francia avviene preparando due sub-batches
per la fase di granulazione e poi unificando questi due sub-lotti
dalla fase di blending in poi.
A. Preparazione della soluzione di granulazione
A.1 Aggiungere l'amido di patata ad acqua purificata in un idoneo
contenitore. Miscelare fino a quando l'amido di patata non si è del
tutto disperso.
A.2 Aggiungere la soluzione ottenuto nello step A.1 ad un idoneo
miscelatore contenente acqua purificata bollente; miscelare fino ad
ottenimento di una pasta d'amido assicurandosi che non vi siano più
particelle di amido secche.
A.3 Continuare a miscelare fino a quando la pasta d'amido si sia
raffreddata a circa 40°C.
B. Pre-miscelazione
Miscelare per circa 6 minuti a bassa velocità verapamil
cloridrato, amido di mais, lattosio, talco e silice colloidale anidra
in un granulatore ad umido high-shear. Chopper off.
C. Granulazione ad umido
C.1 Aggiungere la pasta d'amido raffreddata ottenuta nello step
A.3 alle sostanze pre-miscelate nello step B.
C.2 Miscelare a bassa velocità, chopper off per circa un minuto.
C.3 Continuare a miscelare per ulteriori due minuti circa a bassa
velocità, chopper high.
D. Essiccamento
D.1 Asciugare il granulato in un essiccatore a letto fluido con
ingresso dell'aria a 45°C±5°C fino a quando il «loss on drying»
raggiunge il valore target di 3.5 - 4.2%.
D.2 Campionare per i controlli in process.
E. Macinazione
Setacciare i granuli essiccati, talco, amido di mais e magnesio
stearato attraverso un'apertura di 1 mm.
F. Miscelazione
Miscelare per 15 minuti a 10 rpm in un idoneo miscelatore a
caduta.
G. Compressione
G.1 Impostare un'idonea macchina comprimitrice rotante in maniera
tale da avere punzoni rotondi con diametro da 6 mm, raggio di
curvatura 6, superficie piana (senza marcature).
G.2 Comprimere la miscela fino ad ottenere compresse con massa da
75 mg e che soddisfino i controlli in process.
G.3 Campionare per i controlli in process.
H. Preparazione della miscela di talco ed amido di mais per il
rivestimento
Miscelare una parte del talco ed una parte dell'amido di mais in
un miscelatore per circa 15 minuti a 12 rpm.
I. Preparazione della sospensione «Sugar-Gum» per il rivestimento
I.1 Aggiungere una parte del saccarosio ad acqua purificata in un
contenitore idoneo. Miscelare fino a dissoluzione completa.
I.2 Sospendere una parte dell'acacia nella soluzione zuccherina
ottenuta nello step I.1.
J. Applicazione del rivestimento
J.1 Immettere nel pan per il rivestimento le compresse non
rivestite ottenute nello step G.2.
J.2 Applicare la sospensione «Sugar-Gum» ottenuta nello steop I.2
e la miscela di talco ed amido di mais ottenuta nello step H.
Impostare i parametri per la fase di rivestimento per preservare la
qualità desiderata.
K. Preparazione ed applicazione delle sospensioni dei coloranti
K.1 Preparare le sospensioni di coloranti a partire da acqua
purificata, saccarosio, croscarmellosa sodica, amido di mais,
povidone, acacia, calcio carbonato, titanio diossido, ossido di ferro
giallo, silice colloidale anidra e talco.
K.2 Applicare le sospensioni di rivestimento utilizzando un
idoneo coating pan. Impostare i parametri per la fase di rivestimento
per preservare la qualità desiderata.
K.3 Campionare per i controlli in process.
L. Lucidatura
L.1 Aggiungere la cera montana e continuare a roteare il pan fino
ad un'omogenea distribuzione della cera.
L.2 Essiccare le compresse rivestite a temperatura ambiente.
L.3 Campionare per i controlli in process.
M. Confezionamento primario
Confezionare in blister le compresse rivestite in accordo alle
specifiche previste per il confezionamento.
Si autorizzano inoltre le seguenti modifiche ai controlli in
corso di fabbricazione (IPC) del prodotto finito:
Eliminazione dell'IPC relativo al controllo del peso secco
(range di accettazione: 393.2 - 409.2 kg) effettuato durante la fase
di essiccamento del granulato. Sostituzione del controllo
dell'umidità (range di accettabilita': 4-5%) con il controllo della
perdita all'essiccamento («loss on drying») mediante metodo
gravimetrico (range di accettabilita': 3.5 - 4.2%) durante la fase di
essiccamento.
Modifica dei limiti di accettabilità relativa al controllo della
durezza delle compresse effettuato durante la fase di compressione da
«≥20N individuali e ≥ 25N in media» a «5 - 40N».
Allargamento dei limiti di accettabilità dell'IPC «spessore»
determinato sulle compresse durante la fase di compressione da «2.9 -
3.1 mm» a «2.8 - 3.2 mm».
Allargamento dei limiti di accettabilità dell'IPC
«disintegrazione» determinato sulle compresse durante la fase di
compressione da «≤ 10 minuti» a «&lt; 20 minuti».
Aggiunta dell'IPC «friabilita'» determinato sulle compresse
durante la fase di compressione mediante metodo di Farmacopea
Europea; il limite di accettabilità è «NMT 1.0%».
Eliminazione dell'IPC «spessore» determinato sulle compresse
durante la fase di rivestimento (dopo aggiunta della sospensione
zuccherina di rivestimento».
Eliminazione dell'IPC «diametro» determinato sulle compresse
durante la fase di rivestimento (dopo applicazione della cera
montana).
Eliminazione dell'IPC «spessore» determinato sulle compresse
durante la fase di rivestimento (dopo applicazione della cera
montana).
Contestualmente si autorizzano le seguenti modifiche alle
specifiche del prodotto finito:
Eliminazione del parametro di prova «Superficie: liscia e priva
di macchie, di segni di rottura e di particelle adesive» al rilascio
del prodotto finito.
Eliminazione del parametro di prova «Diametro: 6.6 - 6.9 mm» al
rilascio del prodotto finito.
Eliminazione del parametro di prova «Spessore: 3.5 - 3.9 mm» al
rilascio del prodotto finito.
Modifica dei limiti di accettabilità del parametro di prova
«Aspetto» al rilascio ed al termine del periodo di validità del
prodotto finito: da «compresse rivestite di colore giallo con nucleo
di colore da bianco a quasi bianco» a «compresse rivetsite di colore
giallo chiaro, rotonde, biconvesse, con nucleo di colore bianco».
Conseguentemente viene eliminato il parametro di prova «Descrizione»
dalle specifiche al rilascio del prodotto finito.
Eliminazione del parametro di prova «Friabilita': NMT 1.0%» al
rilascio ed al termine del periodo di validità del prodotto finito.
Eliminazione del parametro di prova «Massa media: 110 - 130 mg»
al rilascio del prodotto finito.
Eliminazione del parametro di prova «Impurezze: nessun prodotto
di degradazione rilevabile» al rilascio ed al termine del periodo di
validità del prodotto finito. Alla shelf-life il suddetto parametro
di prova viene sostituito con i parametri di prova «Impurezze
singole: NMT 0.2%» e «Contenuto totale delle singole impurezze: NMT
1.0%». Il metodo analitico HPLC è indicato con la sigla RTM.C3874.
Aggiunta del parametro di prova «Identificazione ossido di
ferro giallo (E172): positiva» al rilascio ed al termine del periodo
di validità del prodotto finito. Il test si basa su una reazione
colorimetrica (formazione di un colore blu scuro o di un precipitato
a seguito di aggiunta alla soluzione campione di 1 ml di potassio
ferrocianuro 10% e formazione di un colore rossastro-marrone a
seguito dell'aggiunta alla soluzione campione di 1 ml di tiocianato
d'ammonio 8%) su becco bunsen (RTM.I315)
Aggiunta del parametro di prova «Identificazione del titanio
diossido (E171): positiva» al rilascio ed al termine del periodo di
validità del prodotto finito. Il test si basa su una reazione
colorimetrica (formazione di un colore giallognolo-arancione a
seguito dell'aggiunta alla soluzione campione di 1 ml di soluzione di
perossido d'idrogeno 6%) su becco bunsen (RTM.I315).
Aggiunta del parametro di prova «verapamil cloridrato HPLC:
positiva, il tempo di ritenzione del picco ottenuto con la soluzione
campione coincide con quello dello standard» al rilascio ed al
termine del periodo di validità del prodotto finito. Il metodo
analitico impiegato è lo stesso utilizzato per la determinazione del
titolo e dell'uniformità di contenuto (RTM.C3872).
Eliminazione del parametro di prova «Contaminazione microbica,
Salmonella: non rilevabile/10 g» dalle specifiche del prodotto
finito.
Si autorizzano inoltre le seguenti modifiche alle procedure di
prova utilizzate per il controllo del prodotto finito:
Sostituzione della procedura di prova impiegata per il
controllo della dissoluzione delle compresse rivestite al rilascio ed
al termine del periodo di validità del prodotto finito. Il metodo
impiegato è il «paddle apparatus» riportato nella Framacopea
Europea, la velocità di rotazione delle pale è 75 rpm, il mezzo di
dissoluzione è HCl 0.1M (900 ml) e come rilevatore viene utilizzato
l'UV.
Modifica del metodo analitico impiegato per il controllo del
titolo del verapamil cloridrato al rilascio ed al termine del periodo
di validità del prodotto finito: da un metodo UV si passa ad un
metodo HPLC (RTM.C3872).
Modifica del metodo analitico impiegato per il controllo
dell'uniformità di contenuto al rilascio ed al termine del periodo
di validità del prodotto finito: da un metodo UV si passa ad un
metodo HPLC (RTM.C3872).
Contestualmente si autorizza la modifica della composizione
quantitativa dei materiali costituenti il confezionamento primario:
da Film PVC/PVDC (film di 200 micrometri di spessore in PVC,
contenente 40 g di PVDC, trasparente, cross perforato) con foglio di
alluminio (foglio liscio con spessore da 20 micrometri);
a Film PVC/PVDC (PVC trasparente, minimo 200 micrometri,
contenente almeno 38 g/m² di PVDC) con foglio di alluminio (minimo
18.4 micrometri di spessore sigillato a caldo con lacca PVC/PVDC).
Modifica del periodo di validità del prodotto finito come
confezionato per la vendita: da 5 anni a 2 anni.
Relativamente alla Specialità Medicinale indicata in oggetto e
alle confezioni sotto elencate: 020609018 - «40 mg compresse
rivestite» 30 compresse.
I lotti già prodotti possono essere mantenuti in commercio fino
alla data di scadenza indicata in etichetta.
La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo a
quello della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana.

(1) La quantità viene aggiustata a seconda della necessità

(2) Rimossa durante la fabbricazione.

(3) La quantità impiegata per il rivestimento contiene un eccesso
del 10% per compensare eventuali perdite durante la fase di
rivestimento.