Serie Generale n. 20 del 26-1-2005
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINAZIONE 13 gennaio 2005
Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti ketotifene (ATC R06AX). (GU Serie Generale n.20 del 26-01-2005)

IL DIRIGENTE
dell'ufficio di farmacovigilanza
Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data
20 settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165;
Visto il decreto legislativo 15 luglio 2002, n. 145;
Visto il decreto del Ministro della salute 6 aprile 2004 di
trasferimento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco,
registrato in data 26 agosto 2004 al n. 1464 del registro visti
semplici dell'Ufficio centrale di bilancio presso il Ministero della
salute;
Visto il decreto legislativo n. 178/1991 e successive modificazioni
ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540 e successive
modificazioni ed integrazioni;
Acquisito il parere favorevole della commissione tecnico
scientifica reso nella seduta del 14 settembre 2004, con il quale si
approvano le modifiche degli stampati relativi ai medicinali
contenenti ketotifene;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati delle specialità medicinali contenenti
ketotifene;
Adotta
la seguente determinazione:
Art. 1.
1. È fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali, autorizzate
con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come
principio attivo KETOTIFENE (ATC R06AX) di integrare gli stampati
secondo quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte della
presente determinazione.
2. Le modifiche di cui al comma 1 - che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialità
medicinale - dovranno essere apportate immediatamente per il
riassunto delle caratteristiche del prodotto e per il foglio
illustrativo a partire dal primo lotto prodotto successivamente alla
data di pubblicazione della presente determinazione nella Gazzetta
Ufficiale.
3. Gli stampati delle specialità medicinali contenenti come
principio attivo Ketotifene autorizzate con procedura nazionale
successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto,
dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente
decreto.
La presente determinazione entra in vigore il giorno successivo
alla data della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana.
Roma, 13 gennaio 2005
Il dirigente: Rossi

Allegato 1
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
1 Denominazione della specialità.
2. Composizione qualitativa e quantitativa.
3. Forma farmaceutica.
4. Informazioni cliniche.
4.1. Indicazioni terapeutiche.
Trattamento sintomatico della rinite allergica.
4.2. Posologia e modo di somministrazione.
Compresse:
adulti: 2 mg una volta al dì preferibilmente la sera; se
necessario 2 mg due volte al dì (mattino e sera, intervallo 12 ore);
bambini sopra i tre anni 2 mg una volta al giorno,
preferibilmente la sera.
Sciroppo (1 ml= 0.2 mg):
adulti e bambini (sopra i 3 anni) 5 ml (1mg) due volte al dì
(mattino e sera);
bambini (6 mesi-3 anni) 0,25 ml/kg (0,05 mg/kg) due volte al
dì (mattino e sera).
Gocce orali 2mg/ml:
adulti e bambini (sopra i 3 anni) 1 mg due volte al dì
(mattino e sera);
bambini (6 mesi-3 anni) 0,05 mg/kg due volte al dì (mattino
e sera).
4.3. Controindicazioni:
ipersensibilità al ketotifene e ad uno degli eccipienti;
pazienti in trattamento con antidiabetici orali;
epilessia;
allattamento.
4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso.
Il ketotifene non è efficace per la prevenzione o il
trattamento degli attacchi acuti d'asma.
Il ketotifene può abbassare la soglia convulsiva, pertanto va
somministrato con cautela in pazienti con anamnesi positiva per
l'epilessia.
Monitorare segni di grave sonnolenza. La comparsa di
sonnolenza, presente soprattutto nei primi giorni di terapia, può
compromettere alcune abilità pratiche, ad esempio la guida o il
lavoro con macchinari (vedere anche 4.7).
Si sconsiglia l'uso di bevande alcooliche e di farmaci
deprimenti il sistema nervoso centrale (ad esempio sedativi-ipnotici,
altri antistaminici).
La sospensione del trattamento dovrebbe essere fatta
progressivamente in un periodo di 2-4 settimane.
Tenere fuori della portata dei bambini.
4.5. Interazioni con altri medicinali.
«NOME COMMERCIALE» può potenziare gli effetti dei sedativi,
degli ipnotici, degli antistaminici, dell'alcool e degli
anticoagulanti.
In pazienti che assumono «NOME COMMERCIALE» in concomitanza con
farmaci antidiabetici orali si può verificare trombocitopenia.
L'assunzione simultanea di questi farmaci dovrebbe essere pertanto
evitata.
Il ketotifene aumenta l'effetto dei broncodilatatori, pertanto
occorre ridurre la frequenza d'uso di questi ultimi qualora vengano
somministrati contemporaneamente al «NOME COMMERCIALE».
4.6. Gravidanza e allattamento.
Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni a
carico del Ketotifene pur dimostrando la capacità di attraversare la
placenta; in mancanza di dati sull'uomo l'uso di «NOME COMMERCIALE»
in gravidanza deve essere fatto solo in caso di effettiva necessità
e sotto stretto controllo medico.
Significative quantità di diversi antistaminici, tra i quali
il Ketotifene, si ritrovano nel latte materno, non essendoci
sufficienti dati di sicurezza per l'uso durante l'allattamento «NOME
COMMERCIALE» non deve essere assunto da donne che allattano.
4.8. Effetti indesiderati.
Sonnolenza e sedazione (frequenti all'inizio del trattamento
tendono a scomparire durante la terapia), nausea, vomito, gastralgia,
dispepsia, stipsi, astenia, secchezza della bocca, cefalea,
vertigini. Occasionalmente si possono verificare sintomi di
stimolazione del SNC quali eccitazione, irritabilità, insonnia e
nervosismo, soprattutto nei bambini. Sono stati anche riportati casi
di dermatite da contatto, eruzioni cutanee, sindrome di
Stevens-Johnson, dispnea, aumento di peso, sincope e sindrome
d'astinenza. Molto raramente il ketotifene può provocare
convulsioni, innalzamento negli enzimi epatici ed epatiti. Sono stati
segnalati isolati casi di aritmia in corso di trattamento con
ketotifene.
4.9. Sovradosaggio.
I sintomi principali di un sovradosaggio acuto comprendono:
sonnolenza, fino a grave sedazione; confusione e disorientamento;
bradicardia o tachicardia, ipotensione; ipereccitabilità o
convulsioni, soprattutto nei bambini; dispnea o depressione
respiratoria; coma reversibile. Trattamento: l'emesi non è
raccomandata per il rischio di convulsioni; considerare la
possibilità della lavanda gastrica e la somministrazione di carbone
attivo. Se necessario, effettuare un trattamento sintomatico e il
monitoraggio del sistema cardiocircolatorio. Se sono presenti
eccitazione o convulsioni somministrare benzodiazepine (diazepam o
lorazepam), se le convulsioni persistono o si ripresentano
somministrare fenobarbitale.
5. Proprietà farmacologiche.
5.1. Proprietà farmacodinamiche.
Categoria farmacoterapeutica: antiallergici, antiistaminici -
Codice ATC: R06AX17.
«NOME COMMERCIALE» è un antistaminico che inibisce in modo non
competitivo i recettori istaminici H1. «NOME COMMERCIALE» ha anche
un'attività stabilizzante i mastociti e di inibizione del rilascio
di mediatori chimici dai mastociti coinvolti nelle reazioni di
ipersensibilità. Diminuisce l'attivazione degli eosinofili ed il
loro flusso nella sede d'infiammazione.
5.2. Proprietà farmacocinetiche.
Dopo somministrazione orale l'assorbimento del ketotifene è
praticamente completo. Tuttavia la sua biodisponibilità è di circa
il 50% a causa dell'effetto di primo passaggio epatico. La
biodisponibilità del farmaco non è influenzata dalla presenza di
cibo.
La concentrazione plasmatica massima (Cmax) del ketotifene si
raggiunge nell'adulto dopo 2-4 ore se somministrato in capsule, in un
tempo minore (intorno alle 2 ore) se somministrato come sciroppo. Nel
bambino il picco di massima concentrazione si raggiunge in 1-2 ore.
Somministrato in compresse a rilascio prolungato il picco di massima
concentrazione si raggiunge dopo 3-6 ore.
L'insorgenza dell'effetto terapeutico di profilassi varia da 4 a
12 settimane.
Il legame con le proteine plasmatiche è del 75%.
L'eliminazione del ketotifene è bifasica con un emivita breve
di 3-5 ore ed una prolungata di circa 21 ore. Il ketotifene è
metabolizzato dal fegato con processi di glucuroconiugazione
(principale metabolita inattivo è il ketotifene-N-glucuronide) e
demetilazione (metabolita attivo nor-ketotifene). Il 60-70% della
dose è eliminata attraverso il rene, prevalentemente sotto forma di
metaboliti inattivi, entro le 48 ore. Dal 30 al 40% della dose è
eliminata con le feci. La clearance totale è di 3.61 L/hr/kg. Nei
bambini il meccanismo del metabolismo è identico a quello degli
adulti, presentano tuttavia una clearance superiore e quindi la
posologia del ketotifene consigliata per i bambini di età superiore
ai tre anni è la stessa di quella proposta per gli adulti.
5.3. Dati preclinici di sicurezza.
Tossicità acuta.
Negli studi di tossicità acuta del ketotifene nel topo,
ratto e coniglio la DL50 per somministrazione orale è risultata &gt;
300 mg/kg e compresa tra 5 e 20 mg/kg dopo somministrazione e.v. Gli
eventi avversi indotti in seguito a sovradosaggio sono stati dispnea
ed eccitazione motoria seguite da spasmi e sonnolenza. I sintomi
tossici si manifestano rapidamente e scompaiono entro qualche ora;
non ci sono evidenze di effetti cumulativi o ritardati.
Mutagenesi.
Il ketotifene e/o i suoi metaboliti sono risultati privi di
potenziale genotossico in vitro, come dimostrato nei test di
mutazione genetica e nella Salmonella typhimurium, nel test
dell'aberrazione cromosomica nelle cellule di hamster cinese V79, o
nel test di riparazione del DNA nelle colture di epatociti di ratto.
Nessuna attività clastogenica è stata osservata in vivo (analisi
citogenica delle cellule di midollo osseo nell'hamster cinese, test
del micronucleo nel topo). Allo stesso modo nessun effetto mutageno
è stato evidenziato nelle cellule germinali di topo maschio nel test
del dominante letale.
Cancerogenesi.
Nei ratti trattati in modo continuativo con la dieta per 24
mesi, la massima dose tollerata di 71 mg/kg/die di ketotifene non ha
dimostrato alcun potenziale carcinogenico. Nessuna evidenza di
effetti tumorigeni si è verificata nel topo trattato fino a 88 mg/kg
per 74 settimane.
Tossicità riproduttiva.
Nessun potenziale embriotossico dovuto a ketotifene si è
manifestato nel ratto o nel coniglio. Nel ratto maschio trattato per
10 settimane (durata maggiore di un ciclo spermatogenico completo)
prima dell'accoppiamento, la dose tollerata di 10 mg/kg/die non ha
influenzato la fertilità. Nel ratto femmina la fertilità, lo
sviluppo prenatale, la gravidanza, l'allattamento della nidiata non
sono stati influenzati dal trattamento con ketotifene a dosi orali
fino a 50 mg/kg/die, sebbene una tossicità non specifica per le
femmine gravide sia stata osservata a dosi &gt; 10 mg/kg. Solo a queste
dosi si sono riscontrate diminuzioni nella sopravvivenza di nati e
nell'incremento del peso corporeo durante i primi giorni dello
sviluppo post-natale alla dose più alta di 50 mg/kg/die. Nessuna
reazione avversa imputabile al trattamento è stata osservata nella
fase perinatale.
6. Informazioni farmaceutiche.
6.1. Lista degli eccipienti.
6.2. Incompatibilità.
6.3. Validità.
6.4. Speciali precauzioni per la conservazione.
6.5. Natura e contenuto del contenitori e prezzo.
7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione.
10. Data di (parziale) revisione del testo.