Serie Generale n. 260 del 6-11-2019
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 22 ottobre 2019
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Ultomiris», approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 117478/2019). (19A06847) (GU Serie Generale n.260 del 06-11-2019)

IL DIRIGENTE
dell'Ufficio procedure centralizzate

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, come modificato dal decreto n. 53 del
Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze
del 29 marzo 2012;
Visto il decreto del Ministro della salute del 27 settembre 2018,
registrato, ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo 30
giugno 2011 n. 123, dall'Ufficio centrale del bilancio presso il
Ministero della salute in data 4 ottobre 2018, al n. 1011, con cui il
dott. Luca Li Bassi è stato nominato direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco e il relativo contratto individuale di lavoro
con decorrenza 17 ottobre 2018, data di effettiva assunzione delle
funzioni;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n.189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della
direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
sulla Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno
2016;
Vista la determina direttoriale n. DG/203/2018 del 7 febbraio 2018
con la quale, ai sensi dell'art. 19, comma 5 del decreto legislativo
n. 165/2001, è stato conferito l'incarico di direzione dell'Ufficio
procedure centralizzate alla dott.ssa Giuseppa Pistritto;
Vista la determina direttoriale n. 2037 del 19 dicembre 2018, con
cui la dott.ssa Giuseppa Pistritto, dirigente dell'Ufficio procedure
centralizzate, è stata delegata dal direttore generale dott. Luca Li
Bassi all'adozione dei provvedimenti di classificazione dei
medicinali per uso umano, approvati con procedura centralizzata, ai
sensi dell'art. 12, comma 5, del decreto-legge n. 158 del 13
settembre 2012 convertito nella legge n. 189 dell'8 novembre 2012;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 4 ottobre 2019
che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal
medicinali dal 1° luglio al 31 agosto 2019 e riporta l'insieme delle
nuove confezioni autorizzate;
Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio del 10
ottobre 2019 (protocollo MGR/112956/P), con la quale è stato
autorizzato il materiale educazionale del prodotto medicinale
«Ultomiris» (eculuzumab);
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico-scientifica (CTS) di AIFA in data 11 - 13
settembre 2019;

Determina:

La confezione del seguente medicinale per uso umano, di nuova
autorizzazione, corredata di numero di A.I.C. e classificazione ai
fini della fornitura:
ULTOMIRIS,
descritta in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, è collocata in apposita sezione della classe
di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012 n. 189,
denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai
fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'AIFA - Settore HTA ed economia
del farmaco - il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data
di inizio della commercializzazione del medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'articolo 12 del
decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la
collocazione nella classe C(nn) di cui alla presente determina viene
meno automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda
di classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi dell'articolo
12, comma 5-ter, del decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla
legge n. 189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potrà
essere ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.

Roma, 22 ottobre 2019

Il dirigente: Pistritto

Allegato

Inserimento, in accordo all'articolo 12, comma 5 della legge
n. 189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata
ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle
more della presentazione da parte dell'azienda interessata di
un'eventuale domanda di diversa classificazione. Le informazioni
riportate costituiscono un estratto degli allegati alle decisioni
della Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione
in commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale
di tali documenti.

Farmaco di nuova autorizzazione.
ULTOMIRIS;
Codice ATC - principio attivo: L04AA - Ravulizumab;
Titolare: ALEXION EUROPE S.A.S.;
Cod. procedura EMEA/H/C/4954;
GUUE: 4 ottobre 2019.
- Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
Indicazioni terapeutiche.
«Ultomiris» è indicato nel trattamento di pazienti adulti
affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN):
in pazienti con emolisi e uno o più sintomi clinici indicativi
di un'elevata attività della malattia in pazienti clinicamente
stabili dopo trattamento con eculizumab per almeno gli ultimi sei
mesi (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione.
Ravulizumab deve essere somministrato da un operatore sanitario e
sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti
con patologie ematologiche.
Solo per infusione endovenosa. Ultomiris deve essere diluito a
una concentrazione finale di 5 mg/mL. Questo medicinale deve essere
somministrato tramite un filtro da 0,2 µm e non deve essere
somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo.
«Ultomiris» deve essere diluito prima della somministrazione per
infusione endovenosa nell'arco di un periodo minimo compreso tra 1, 7
e 2, 4 ore, a seconda del peso corporeo, vedere Tabella 2 di seguito.
Tabella 2: velocità di somministrazione della dose

====================================================================
| Intervallo| | | | |
| di peso | | Durata minima| Dose di |Durata minima |
| corporeo |  Dose di |dell'infusione|mantenimento|dell'infusione|
| (kg)ª |carico (mg)| minuti (ore) | (mg) | minuti (ore) |
+===========+===========+==============+============+==============+
|da  ≥ 40 a | | | | |
| &lt; 60 |  2.400 |  114 (1,9) | 3.000 | 140 (2,4) |
+-----------+-----------+--------------+------------+--------------+
|da ≥ 60 a &lt;| | | | |
| 100 |  2.700 |  102 (1,7) | 3.300 | 120 (2,0) |
+-----------+-----------+--------------+------------+--------------+
| ≥ 100 |  3.000 |  108 (1,8) | 3.600 | 132 (2,2) |
+-----------+-----------+--------------+------------+--------------+

ª Peso corporeo al momento del trattamento.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della
somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Confezioni autorizzate: EU/1/19/1371/001 A.I.C.: 048059012/E in
base 32: 1FUNN4 - 300 mg - concentrato per soluzione per infusione -
uso endovenoso - flaconcino (vetro) - 30 ML (10 MG/ML) - 1
flaconcino.
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio.
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR): i
requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono
definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea
(elenco EURD) di cui all'articolo 107-quater, paragrafo 7 della
direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web
dell'Agenzia europea dei medicinali.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
presentare il primo PSUR per questo medicinale entro sei mesi
successivi all'autorizzazione.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale.
Piano di gestione del rischio (RMP): il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le
attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel
RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione
all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento
approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio: prima del lancio
di Ultomiris in ogni Stato membro, il titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio deve concordare con l'autorità nazionale
competente il contenuto e il formato del programma educazionale e di
distribuzione controllata, inclusi mezzi di comunicazione, modalità
di distribuzione e qualsiasi altro aspetto pertinente.
Il programma educazionale e di distribuzione controllata ha lo
scopo di fornire informazioni e istruzioni agli operatori sanitari/ai
pazienti in merito al rilevamento, all'attento monitoraggio e/o alla
corretta gestione di rischi per la sicurezza associati a «Ultomiris».
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
assicurare che, in ogni Stato membro in cui «Ultomiris» è in
commercio, tutti gli operatori sanitari e i pazienti che hanno
l'intenzione di prescrivere, dispensare e utilizzare «Ultomiris»
abbiano accesso a/ricevano il pacchetto educazionale seguente,
distribuito attraverso gli organismi professionali:
materiale educazionale per i medici;
pacchetto informativo per i pazienti.
Il materiale educazionale per i medici deve contenere:
il riassunto delle caratteristiche del prodotto;
la guida per gli operatori sanitari.
La guida per gli operatori sanitari deve contenere i seguenti
elementi chiave:
affrontare i rischi relativi a infezione meningococcica, grave
emolisi dopo la sospensione del medicinale nei pazienti affetti da
EPN, immunogenicità, infezioni gravi, tumori maligni e anomalie
ematologiche, uso nelle donne durante la gravidanza e in
allattamento.
il trattamento con ravulizumab aumenta il rischio di infezioni
da N. meningitidis;
tutti i pazienti devono essere monitorati per verificare la
comparsa di segni di meningite;
la necessità per i pazienti di essere vaccinati contro N.
meningitidis due settimane prima di ricevere ravulizumab e/o di
ricevere profilassi antibiotica;
il rischio di immunogenicità e i consigli sul monitoraggio
post infusione;
il rischio di sviluppare anticorpi contro ravulizumab;
non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze
esposte. Ravulizumab deve essere somministrato in gravidanza soltanto
se strettamente necessario. La necessità per le donne in età
fertile di usare misure contraccettive efficaci durante e fino a otto
mesi dopo il trattamento. L'allattamento deve essere interrotto
durante e fino a otto mesi dopo il trattamento;
il rischio di grave emolisi dopo la sospensione e il posticipo
della somministrazione di ravulizumab, i relativi parametri, il
monitoraggio post-trattamento richiesto e la gestione proposta.
La necessità di spiegare e di garantire che i pazienti
comprendano:
il rischio associato al trattamento con ravulizumab (inclusi i
potenziali rischi di infezioni gravi, tumori maligni e anomalie
ematologiche);
i segni e sintomi di infezione meningococcica e quali azioni
intraprendere;
le guide per il paziente e il loro contenuto;
la necessità di portare con sè la scheda di sicurezza del
paziente e di comunicare a ogni operatore sanitario che si è in
trattamento con ravulizumab;
la necessità di vaccinazioni/profilassi antibiotica prima del
trattamento;
l'arruolamento nel registro EPN;
informazioni dettagliate sul registro EPN e come arruolare i
pazienti;
Il pacchetto informativo per i pazienti deve contenere:
foglio illustrativo;
guida per il paziente;
scheda di sicurezza per il paziente.
La guida per il paziente dovrà contenere i seguenti messaggi
chiave:
affrontare i rischi relativi a infezione meningococcica, grave
emolisi dopo la sospensione del medicinale nei pazienti affetti da
EPN, immunogenicità, infezioni gravi, tumori maligni e anomalie
ematologiche, uso nelle donne durante la gravidanza e in
allattamento;
il trattamento con ravulizumab aumenta il rischio di infezioni
da N. meningitidis.
segni e sintomi di infezione meningococcica e la necessità di
ricorrere a cure mediche urgenti.
la scheda di sicurezza per il paziente e la necessità di
portarla con sè e comunicare a ogni operatore sanitario che si è in
trattamento con ravulizumab.
l'importanza della vaccinazione anti-meningococcica prima del
trattamento e/o di ricevere profilassi antibiotica.
il rischio di immunogenicità con ravulizumab, compresa
l'anafilassi, e la necessità di un monitoraggio clinico
post-infusione.
la necessità di usare misure contraccettive efficaci durante e
fino a otto mesi dopo il trattamento, per le donne in età fertile, e
di interrompere l'allattamento durante e fino a otto mesi dopo il
trattamento.
il rischio di emolisi grave in seguito alla
sospensione/posticipo delle somministrazioni di ravulizumab, i
relativi segni e sintomi e la raccomandazione di consultare il medico
prima di interrompere/posticipare le somministrazioni di ravulizumab;
i potenziali rischi di gravi infezioni non dovute a Neisseria,
di tumori maligni e di anomalie ematologiche nei pazienti affetti da
EPN trattati con ravulizumab.
l'arruolamento nel registro EPN.
La scheda di sicurezza per il paziente dovrà contenere i
seguenti messaggi chiave:
segni e sintomi di infezione meningococcica;
l'avvertimento di richiedere immediatamente assistenza medica
in caso di comparsa di quanto indicato sopra;
l'informazione che il paziente sta ricevendo ravulizumab;
i recapiti a cui si può rivolgere un operatore sanitario per
ricevere ulteriori informazioni.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
inviare annualmente ai medici o ai farmacisti che
prescrivono/dispensano ravulizumab un promemoria in modo che il
medico/farmacista controlli se è necessario rivaccinare contro
Neisseria meningitidis i pazienti in trattamento con ravulizumab.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
garantire che, in ogni Stato membro in cui Ultomiris è in commercio,
sia previsto un sistema finalizzato alla distribuzione controllata di
Ultomiris, addizionale rispetto alle misure di minimizzazione del
rischio di routine. Prima della dispensazione del medicinale devono
essere soddisfatti i seguenti requisiti:
presentazione di una conferma scritta che il paziente è stato
sottoposto a vaccinazione contro tutti i sierotipi di N. meningitidis
responsabili di infezione meningococcica disponibili e/o a profilassi
antibiotica in conformità alle linee guida di vaccinazione
nazionali.
Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
struttura ad esso assimilabile (OSP).