Serie Generale n. 64 del 18-3-1993
SUPPLEMENTI ORDINARI
MINISTERO DELL'INTERNO
DECRETO LEGISLATIVO 4 febbraio 1993, n. 66
Attuazione delle direttive 90/677/CEE e 92/18/CEE in materia di medicinali veterinari e disposizioni complementari per i medicinali veterinari ad azione immunologica. (GU Serie Generale n.64 del 18-03-1993 - Suppl. Ordinario n. 27)
Nota: note: Entrata in vigore del decreto: 02/04/1993

IL PRESIDENTE DELLA REPUBBLICA

Visti gli articoli 76 e 87 della Costituzione;
Visto l'art. 46 della legge 19 febbraio 1992, n. 142, recante
delega al Governo per l'attuazione della direttiva 90/677/CEE del
Consiglio del 13 dicembre 1990 concernente estensione del campo di
applicazione della direttiva 81/851/CEE per il riavvicinamento delle
legislazioni degli Stati membri relative ai medicinali veterinari e
che stabilisce disposizioni complementari per i medicinali veterinari
ad azione immunologica, nonchè della direttiva 92/18/CEE della
Commissione del 20 marzo 1992 recante modifica dell'allegato della
direttiva 81/852/CEE relative alle norme e ai protocolli analitici,
tossico-farmacologici e clinici in materia di prove effettuate su
medicinali veterinari;
Visto il decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119;
Vista la preliminare deliberazione del Consiglio dei Ministri,
adottata nella riunione del 4 dicembre 1992;
Acquisiti i pareri delle competenti commissioni parlamentari della
Camera dei deputati e del Senato della Repubblica;
Vista la deliberazione del Consiglio dei Ministri, adottata nella
riunione del 29 gennaio 1993;
Sulla proposta dei Ministri per il coordinamento delle politiche
comunitarie, della sanità e dell'industria, del commercio e
dell'artigianato, di concerto con i Ministri degli affari esteri, di
grazia e giustizia e del tesoro;

E M A N A

il seguente decreto legislativo:

Art. 1.

1. Il decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, si applica anche
ai medicinali veterinari ad azione immunologica salvo quanto disposto
dal presente decreto.
2. Si intendono medicinali veterinari ad azione immunologica quelli
somministrati agli animali allo scopo di indurre un'immunità attiva
o passiva o di diagnosticare la situazione immunitaria.
3. Le disposizioni di cui al decreto legislativo 27 gennaio 1992 n.
119, nonchè quelle del presente decreto non si applicano ai
medicinali veterinari ad azione immunologica inattivati prodotti con
gli organismi patogeni e gli antigeni ottenuti da un animale o da
animali provenienti da uno stesso allevamento ed impiegati per
trattare tale animale o tale allevamento nella stessa località.
4. Il Ministro della sanità, con proprio regolamento, disciplina
la produzione e l'impiego dei medicinali veterinari ad azione
immunologica di cui al comma 3.

Art. 2.

1. Nell'applicazione ai medicinali veterinari ad azione
immunologica delle disposizioni del capo II del decreto legislativo
27 gennaio 1992, n. 119, i dati quantitativi di tali medicinali sono
espressi in termini di massa, o di unità internazionali, o di unità
d'attività biologica, o in numero di germi oppure ancora, ove
possibile, in termini di contenuto proteico specifico, secondo quanto
risulta più appropriato per il prodotto in questione.
2. Per quanto concerne i medicinali di cui all'art. 1, comma 2,
l'espressione "composizione qualitativa e quantitativa di tutti i
componenti", in tutti i casi in cui essa ricorre, deve essere
riferita anche ai dati riguardanti l'attività biologica o il
contenuto proteico, e l'espressione "composizione quantitativa e
qualitativa", in tutti i casi in cui ricorre, comprende la
composizione del prodotto espresso in termini di attività biologica
o contenuto proteico.
3. In qualsiasi documento redatto conformemente al decreto
legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, nel quale figuri il nome di un
medicinale veterinario ad azione immunologica deve figurare almeno
una volta il nome completo, scientifico o comune, dei componenti
attivi.

Art. 3.

1. I processi di produzione di medicinali veterinari ad azione
immunologica devono essere controllati a cura del fabbricante in
tutte le loro fasi e modalità anche al fine di assicurare la
costanza qualitativa da un lotto di produzione all'altro.
2. Si applica ai processi di produzione di cui al comma 1 la
vigilanza di cui all'art. 18 del decreto legislativo 27 gennaio 1992,
n. 119, con le modalità ivi previste.
3. Al fine dell'applicazione dell'art. 19 del decreto legislativo
27 gennaio 1992, n. 119, i titolari dell'autorizzazione
all'immissione in commercio di medicinali veterinari ad azione
immunologica, su richiesta del Ministero della sanità, sono tenuti a
presentare copia di tutti i resoconti di controllo firmati dalla
persona qualificata, in conformità dell'art. 14 dello stesso
decreto.
4. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di
medicinali veterinari ad azione immunologica deve assicurarsi che
siano conservati, almeno sino alla data di scadenza, campioni
rappresentativi di ciascun lotto di prodotti finiti in quantità
sufficiente e deve fornirli rapidamente alle autorità preposte alla
vigilanza su richiesta di queste ultime.
5. Il Ministero della sanità, qualora lo ritenga necessario, può
richiedere al titolare dell'autorizzazione all'immissione in
commercio di un medicinale veterinario ad azione immunologica di
presentare al controllo di un laboratorio indicato dallo stesso
Ministero, campioni prelevati dai lotti del prodotto finito non
confezionato o confezionato affinchè siano esaminati prima di essere
messi in commercio; le relative spese sono a carico dell'azienda.
6. Agli esami previsti dal comma 5 si applicano le disposizioni di
cui al comma 2 dell'art. 4.

Art. 4.

1. Qualora ritenga necessario sottoporre a controllo un lotto
fabbricato in un altro Stato membro e riconosciuto conforme alle
disposizioni nazionali dalle competenti autorità di quello Stato o
di altro Stato membro, il Ministero della sanità deve
preventivamente esaminare i resoconti del controllo ufficiale del
lotto in questione e darne comunicazione alla Commissione delle
Comunità europee, sempre che ciò sia giustificato da differenti
condizioni veterinarie nei confronti dello Stato membro in questione.
2. L'esame di cui al comma 1 deve essere completato ed i risultati
notificati al titolare dell'autorizzazione all'immissione in
commercio entro 60 giorni dal ricevimento dei campioni, salvo il caso
in cui sia necessario un periodo più lungo e di ciò deve essere
informata la Commissione delle Comunità europee.

Art. 5.

1. Il Ministro della sanità, al fine del controllo e della
eradicazione di una malattia degli animali, può vietare su tutto il
territorio nazionale o su parte di esso la fabbricazione,
l'importazione, la detenzione, la vendita, la fornitura e/o l'impiego
di medicinali veterinari ad azione immunologica, qualora si accerti
che:
a) la somministrazione del prodotto in questione agli animali
interferisce con l'attuazione di un programma nazionale volto a
diagnosticare, controllare o eradicare malattie animali, ovvero può
creare difficoltà nella certificazione dell'assenza di
contaminazione degli animali vivi o degli alimenti o di altri
prodotti ottenuti dagli animali trattati;
b) la malattia per la quale il prodotto dovrebbe conferire
l'immunità risulta sostanzialmente assente dal territorio preso in
considerazione.
2. Il Ministro della sanità informa la Commissione delle Comunità
europee di tutti i casi in cui viene applicato il comma 1.

Art. 6.

1. L'art. 17 del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, è
sostituito dal seguente:
"Art. 17. - 1. Il Ministero della sanità, in relazione a domande
di autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale
veterinario già registrato in almeno un altro Stato membro
presentate a due o più Stati membri, provvede su istanza dello
stesso richiedente, secondo le procedure comunitarie.
2. Il Ministro della sanità, per adeguare l'allegato I al
progresso tecnico propone le necessarie modifiche alla Commissione
delle Comunità europee secondo le vigenti procedure comunitarie.".

Art. 7.

1. L'allegato I del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, è
sostituito dall'allegato I.
2. Con regolamento del Ministro della sanità sono unificate e
modificate, in conformità delle disposizioni comunitarie, le
condizioni necessarie per ottenere l'autorizzazione a fabbricare
medicinali veterinari nonchè le modalità con le quali possono
essere registrati e messi in commercio i medicinali veterinari
nazionali, dei Paesi membri e terzi.

Art. 8.

1. Le autorizzazioni alla fabbricazione ed alla immissione in
commercio dei medicinali veterinari ad azione immunologica già
concesse alla data di entrata in vigore del presente decreto hanno
validità fino al 31 dicembre 1997.
2. Le domande di rinnovo delle autorizzazioni di cui al comma 1
devono essere presentate entro il 31 dicembre 1995 secondo le proce-
dure previste dal presente decreto e dal decreto legislativo 27
gennaio 1992, n. 119.

Art. 9.

1. Si applica la sanzione amministrativa del pagamento di una somma
da lire quindicimilioni a lire novantamilioni per la violazione degli
obblighi previsti dall'art. 3, commi 1 e 4.

Art. 10.

1. Il comma 4 dell'art. 3 del decreto legislativo 27 gennaio 1992,
n. 119, è sostituito dal seguente:
" 4. Fatte salve le norme più severe è richiesta ricetta non
ripetibile rilasciata da un medico veterinario per fornire al
pubblico i seguenti medicinali:
a) medicinali, la cui fornitura o utilizzazione è soggetta a
restrizioni in applicazione delle convenzioni delle Nazioni Unite
contro il traffico illecito di stupefacenti e di psicotropi o di
disposizioni comunitarie;
b) medicinali per i quali il veterinario deve prendere
precauzioni particolari per evitare qualsiasi rischio inutile per:
1) le specie a cui è destinato il farmaco;
2) la persona che somministra il medicinale agli animali;
3) il consumatore di alimenti ottenuti dall'animale trattato;
4) l'ambiente;
c) medicinali destinati a trattamenti o a processi patologici che
richiedono precise diagnosi preventive o dal cui uso possono derivare
conseguenze tali da rendere difficile o da ostacolare ulteriori
interventi diagnostici o terapeutici;
d) formule magistrali destinate agli animali;
e) nuovi medicinali veterinari che non rientrino nelle ipotesi di
cui alle lettere a), b), c) e d) contenenti un principio attivo la
cui utilizzazione nei medicinali veterinari è autorizzata da meno di
cinque anni".
2. All'art. 3 del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, dopo
il comma 4 è aggiunto il seguente:
"4-bis. Il Ministro della sanità con proprio decreto stabilisce
l'elenco dei medicinali veterinari non sottoposti all'obbligo della
ricetta".
3. All'art. 3, comma 5, lettera b), del decreto legislativo 27
gennaio 1992, n. 119, è aggiunta la seguente frase:
"; esclusi i medicinali ad azione antibiotica e chemioterapica
contenenti principi attivi immessi in commercio da meno di cinque
anni".
4. All'art. 3, comma 6, del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n.
119, dopo le parole: "gradi/giorno" è aggiunta la seguente frase: ";
alla vendita di tale medicinale si applica l'art. 32, comma 3".
5. Il comma 7 dell'art. 3 del decreto legislativo 27 gennaio 1992,
n. 119, è sostituito dal seguente:
" 7. Il medico veterinario, qualora il medicinale sia somministrato
ad animali la cui carne o i cui prodotti sono destinati al consumo
umano, tiene un registro numerato in cui annota tutte le opportune
informazioni concernenti i trattamenti di cui ai commi 5 e 6 quali la
data in cui gli animali sono stati esaminati, identificazione del
proprietario, il numero di animali trattati, la diagnosi clinica, i
medicinali prescritti, le dosi somministrate, la durata del
trattamento e gli eventuali tempi di attesa raccomandati; il medico
veterinario tiene la documentazione a disposizione delle competenti
autorità sanitarie, ai fini di ispezione, per almeno tre anni dalla
data dell'ultima registrazione".
6. All'art. 32, comma 1, del decreto legislativo 27 gennaio 1992,
n. 119, dopo la parola "ricetta" è aggiunta la seguente locuzione:
"ove prescritta".
7. L'art. 32, comma 4, del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n.
119, è così sostituito:
" 4. Fermi restando gli obblighi di registrazione, già previsti
dalla normativa vigente, il farmacista deve conservare, per almeno
tre anni, la documentazione da cui risultino, per ogni transazione in
entrata ed in uscita, le seguenti informazioni:
a) data;
b) identificazione precisa del medicinale veterinario;
c) numero del lotto di fabbricazione;
d) quantità ricevuta o fornita;
e) nome ed indirizzo del fornitore o destinatario;
f) nome ed indirizzo del veterinario che ha prescritto il
medicinale, nonchè copia della ricetta presentata ove prescritta".
8. All'art. 32 del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119,
sono aggiunti i seguenti commi:
" 6. Alla prescrizione di medicinali veterinari destinati agli
animali da compagnia si applica il comma 3 quando le categorie di
medicinali ivi elencate sono presentate in confezioni autorizzate
anche o esclusivamente per animali destinati alla produzione di
alimenti per l'uomo.
7. Fatte salve le norme più severe prescritte per particolari
categorie di medicinali, la prescrizione di medicinali veterinari
destinati ai soli animali da compagnia, in confezioni ad essi
esclusivamente destinate, è effettuata mediante ricetta ripetibile".
9. All'art. 37, comma 3, del decreto legislativo 27 gennaio 1992,
n. 119, è aggiunta la seguente frase: " .. e sono stabiliti i casi
in cui tale modello è obbligatorio e le modalità per le quali il
modello stesso può essere utilizzato sia ai fini della
documentazione sia in sostituzione dei registri previsti dal presente
decreto, nonchè dei registri previsti dal decreto legislativo 27
gennaio 1992, n. 118".
Il presente decreto, munito del sigillo dello Stato, sarà inserito
nella Raccolta ufficiale degli atti normativi della Repubblica
italiana. È fatto obbligo a chiunque spetti di osservarlo e di farlo
osservare.
Dato a Roma, addì 4 febbraio 1993
SCALFARO
AMATO, Presidente del Consiglio dei
Ministri
COSTA, Ministro per il
coordinamento delle politiche
comunitarie
DE LORENZO, Ministro della sanità
GUARINO, Ministro dell'industria,
del commercio e dell'artigianato
COLOMBO, Ministro degli affari
esteri
MARTELLI, Ministro di grazia e
giustizia
BARUCCI, Ministro del tesoro
Visto, il Guardasigilli: CONSO

INTRODUZIONE
Le informazioni ed i documenti da presentare a corredo della
domanda di autorizzazione all'immissione in commercio prescritti dal
decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, devono essere presentati
in conformità delle disposizioni del presente allegato, secondo i
criteri orientativi esposti nell'"Avviso ai richiedenti per
l'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali veterinari
negli Stati membri della Comunità europea", pubblicato dalla
Commissione nella raccolta "La disciplina relativa ai medicinali
nella Comunità europea" volume V: "Medicinali per uso veterinario".
Nella preparazione del fascicolo di domanda, i richiedenti devono
tener conto degli orientamenti stabiliti dalla Comunità in materia
di qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali per uso
veterinario e pubblicati dalla Commissione nella raccolta "La
disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea".
La domanda deve contenere tutte le informazioni necessarie ai fini
della valutazione della specialità in questione, siano esse
favorevoli o sfavorevoli al medicinale. In particolare, essa
conterrà tutte le informazioni circa prove o sperimentazioni incom-
plete o abbandonate in merito a tale farmaco. Inoltre, dopo il
rilascio dell'autorizzazione di immissione sul mercato, è necessario
presentare immediatamente alle autorità competenti tutte le
informazioni che non erano contenute nella domanda iniziale,
riguardanti la valutazione del rapporto rischio/ benefici.
Le prove sugli animali si svolgono secondo quanto stabilito dal
decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 116, concernente il
ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari e
amministrative degli Stati membri relative alla protezione degli
animali utilizzati a fini sperimentali o ad altri fini scientifici.
Le disposizioni del titolo I del presente allegato si riferiscono
ai medicinali veterinari diversi da quelli ad azione immunologica
(ossia da quelli impiegati per provocare una immunità attiva o
passiva o per diagnosticare lo stato immunitario).
Le disposizioni del titolo II del presente allegato si riferiscono
ai medicinali veterinari ad azione immunologica, ossia ai farmaci
impiegati per provocare una immunità attiva o passiva o per
diagnosticare lo stato immunitario.

TITOLO I
REQUISITI DEI MEDICINALI VETERINARI
DIVERSI DA QUELLI AD AZIONE IMMUNOLOGICA
Parte 1
SOMMARIO DEL FASCICOLO
A. DATI AMMINISTRATIVI.
Il medicinale che forma oggetto della domanda deve essere
identificato mediante la denominazione del medicinale, la
denominazione dei principi attivi, la concentrazione, la forma
farmaceutica, il metodo e la via di somministrazione e la
presentazione finale, compresa la confezione.
Occorre inoltre indicare nome e indirizzo del richiedente, nome e
indirizzo dei fabbricanti (fabbricante del prodotto finito,
fabbricante/fabbricanti del principio attivo/dei principi attivi), le
sedi delle diverse fasi di fabbricazione ed eventualmente nome e
indirizzo dell'importatore.
Il richiedente deve inoltre specificare il numero ed i titoli dei
fascicoli di cui si compone la domanda ed indicare, se del caso, i
campioni presentati.
Ai dati amministrativi deve essere allegato un documento
comprovante l'autorizzazione per la fabbricazione del medicinale, ai
sensi dell'art. 7 del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119,
unitamente all'elenco dei Paesi per i quali è stata rilasciata
l'autorizzazione, copie di tutti i sommari delle caratteristiche del
prodotto, secondo il disposto dell'art. 4, comma 4, del decreto
legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, ed infine l'elenco dei Paesi nei
quali è stata presentata una domanda di autorizzazione.
B. SOMMARIO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO.
Il richiedente propone un sommario delle caratteristiche del
prodotto, secondo il disposto dell'art. 4, comma 4, del decreto
legislativo 27 gennaio 1992, n. 119.
Egli presenta inoltre uno o più campioni o fac-simili della
confezione messa in vendita, compreso il foglietto illustrativo, ove
questo sia previsto.
C. RELAZIONI DI ESPERTI.
In conformità dell'art. 4, commi 7 e 8, del decreto legislativo
27 gennaio 1992, n. 119, le relazioni degli esperti riguarderanno la
documentazione analitica, la documentazione tossicofarmacologica
compresa l'analisi dei residui e la documentazione clinica.
La relazione dell'esperto deve consistere in una valutazione
critica delle varie prove e/o sperimentazioni effettuate
conformemente alla presente direttiva e deve riportare tutti i dati
utili alla valutazione. L'esperto non deve limitarsi ad esporre
brevemente i fatti, ma deve dichiarare se ritiene che il prodotto
offra sufficienti garanzie per quanto riguarda la qualità, la
sicurezza e l'efficacia.
Alla relazione dell'esperto deve essere allegato un breve profilo
contenente tutti i dati più importanti, presentati ove possibile
sotto forma di tabella o di grafico. La relazione dell'esperto e il
profilo devono inoltre contenere precisi riferimenti alle
informazioni fornite nella documentazione principale.
Ogni relazione di esperto deve essere redatta da una persona che
possieda le qualifiche e l'esperienza necessaria. L'esperto deve
apporre la data e la firma alla relazione ed allegarvi una breve
descrizione della propria formazione, delle sue qualifiche e della
sua esperienza professionale. Deve essere inoltre indicato il
rapporto professionale esistente tra l'esperto ed il richiedente.
Parte 2
PROVE ANALITICHE (FISICO-CHIMICHE, BIOLOGICHE O MICROBIOLOGICHE) DEI
MEDICINALI VETERINARI DIVERSI DA QUELLI AD AZIONE IMMUNOLOGICA.
Tutti i procedimenti seguiti per le prove devono essere conformi
agli sviluppi più recenti del progresso scientifico e devono
corrispondere a procedimenti convalidati; occorre inoltre presentare
i risultati degli studi di convalida.
Tutti i procedimenti di prova vanno descritti in maniera
particolareggiataaffinchè sia possibile riprodurli in sede di
controllo, su richiesta delle autorità competenti; il materiale
speciale che potrebbe essere impiegato deve formare oggetto di una
descrizione sufficiente, eventualmente corredata di grafico. La for-
mula dei reattivi di laboratorio deve essere all'occorrenza integrata
dall'indicazione del metodo di preparazione. Nel caso di procedimenti
di prova già descritti nella Farmacopea europea o nella Farmacopea
nazionale o in quella di un altro Stato membro, la descrizione può
essere sostituita da un riferimento sufficientemente
particolareggiato alla farmacopea in questione.
A. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEI COMPONENTI.
Le informazioni ed i documenti da presentare a corredo della
domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, in virtù
dell'art. 4, comma 1, lettera c), del decreto legislativo 27 gennaio
1992, n. 119, devono essere forniti in conformità delle seguenti
prescrizioni.
Composizione qualitativa.
1. Per "composizione qualitativa" di tutti i componenti del
medicinale si intende la designazione o la descrizione:
del principio o dei principi attivi;
del costituente o dei costituenti dell'eccipiente, qualunque sia
la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato, compresi i
coloranti, i conservanti, i coadiuvanti, gli stabilizzanti, gli
ispessenti, gli emulsionanti, i correttori del gusto, gli
aromatizzanti, ecc.;
dei costituenti del rivestimento del medicinale, destinati ad
essere ingeriti o somministrati in altro modo agli animali, come cap-
sule, capsule gelatinose, ecc.
Tali indicazioni sono completate da ogni utile precisazione circa
il recipiente e, se del caso, circa il suo tipo di chiusura,
unitamente alla specifica degli strumenti impiegati per
l'utilizzazione o la somministrazione del medicinale in questione e
che sono forniti insieme al prodotto.
2. Per "termini usuali" impiegati per designare i componenti del
medicinale bisogna intendere, salva l'applicazione delle altre
precisazioni di cui all'art. 4, comma 1, lettera c), del decreto
legislativo 27 gennaio 1992, n. 119:
per i prodotti elencati nella Farmacopea europea o, in mancanza
di questa, nella Farmacopea nazionale o in quella di un altro Stato
membro, soltanto la denominazione principale usata nella relativa
monografia, con riferimento alla farmacopea in questione;
per gli altri prodotti, la denominazione comune internazionale
raccomandata dall'Organizzazione mondiale della sanità, che può
essere accompagnata da un'altra denominazione comune o, in mancanza
di essa, la denominazione scientifica esatta; per i prodotti privi di
denominazione comune internazionale e di denominazione scientifica
esatta, si dovrà indicare l'origine e il metodo di produzione,
fornendo all'occorrenza ogni altra utile precisazione;
per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice "E"
attribuito loro nella direttiva 78/25/CEE del Consiglio del 12
dicembre 1977, per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati
membri relative alle sostanze che possono essere aggiunte ai
medicinali ai fini della loro colorazione.
Composizione quantitativa.
3.1. Per indicare la "composizione quantitativa" dei principi
attivi della specialità si deve, secondo la forma farmaceutica,
precisare per ogni principio attivo il peso o il numero di unità di
attività biologica, per unità di dose, di peso o di volume.
Le unità di attività biologica vanno utilizzate per le sostanze
chimicamente non definibili. Nei casi in cui l'Organizzazione
mondiale della sanità ha definito un'unità internazionale di
attività biologica, ci si atterrà a quest'ultima. Laddove invece
non è stata definita alcuna unità internazionale, le unità di
attività biologica vanno espresse in modo da fornire un'informazione
chiara ed univoca sull'attività delle sostanze.
Ove possibile, l'attività biologica va espressa in unità di peso
o di volume.
Tali indicazioni vanno integrate:
per i preparati iniettabili, con il peso o le unità di attività
biologica di ogni principio attivo contenuto nel recipiente unitario,
tenuto conto del volume da utilizzare, se del caso dopo
ricostituzione;
per i medicinali che devono essere somministrati a gocce, con il
peso o le unità di attività biologica di ogni principio attivo
contenuto nel numero di gocce corrispondente ad un millilitro o ad un
grammo di preparato;
per gli sciroppi, le emulsioni, i granulati e le altre forme
farmaceutiche che devono essere somministrate in misure determinate,
con il peso o le unità di attività biologica di ciascun principio
attivo per unità di misura.
3.2 I principi attivi allo stato di composti o di derivati sono
designati quantitativamente mediante il loro peso globale e, qualora
ciò sia necessario ed importante, mediante il peso della frazione o
delle frazioni attive della molecola.
3.3 Nel caso di medicinali contenenti un principio attivo che
forma oggetto di prima domanda di autorizzazione di immissione sul
mercato, la quantità di un principio attivo formato da un sale o da
un idrato deve essere sempre espressa in peso del principio attivo
presente nella molecola. Tutti i medicinali successivamente
autorizzati devono contenere la medesima indicazione quantitativa per
lo stesso principio attivo.
Sviluppo dei medicinali.
4. Si deve fornire una spiegazione per quanto riguarda la scelta
della composizione, dei costituenti e del recipiente e per quanto
riguarda la funzione prevista per gli eccipienti nel prodotto finito.
Tale spiegazione va corredata di dati scientifici sullo sviluppo
galenico. Deve essere indicato e giustificato il sovradosaggio
compensatore.
B. DESCRIZIONE DEL METODO DI PREPARAZIONE.
La "descrizione del metodo di preparazione", da presentare
unitamente alla domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 4,
comma 1, lettera d), del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119,
deve essere redatta in maniera tale da dare un'idea sufficientemente
chiara della natura delle operazioni compiute.
A tal fine essa deve contenere almeno:
un'indicazione delle varie fasi della fabbricazione, che consenta
di valutare se i procedimenti impiegati per realizzare la forma
farmaceutica possano aver dato luogo ad alterazioni dei componenti;
in caso di fabbricazione continua, ogni indicazione sulle
garanzie di omogeneità del prodotto finito;
la formula effettiva di fabbricazione, con l'indicazione
quantitativa di tutte le sostanze impiegate, mentre le quantità
degli eccipienti potranno essere indicate in modo approssimativo
nella misura in cui la forma farmaceutica lo esiga; sarà fatta
menzione delle sostanze che scompaiono nel corso della fabbricazione;
deve essere indicato e giustificato l'eventuale sovradosaggio
compensatore;
l'indicazione degli stadi della fabbricazione durante i quali
sono effettuati i prelievi di campioni al fine di svolgere prove in
corso di fabbricazione, qualora queste ultime appaiano necessarie,
sulla base degli altri elementi della documentazione, per il
controllo di qualità del prodotto finito;
studi sperimentali per dimostrare la validità del processo di
produzione nei casi in cui il metodo di produzione utilizzato non sia
normalizzato o risulti determinante ai fini del prodotto;
nel caso di prodotti sterili, il processo di sterilizzazione e/o
le procedure asettiche utilizzate.
C. CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME.
1. Ai fini del presente paragrafo, per "materie prime" s'intendono
tutti i componenti della specialità nonchè, se necessario, il
recipiente, quali sono menzionati al paragrafo A, punto 1.
Nel caso di:
un principio attivo che non è descritto nella Farmacopea europea
nè nella Farmacopea nazionale nè in quella di un altro Stato
membro, oppure
un principio attivo descritto nella Farmacopea europea o nella
Farmacopea nazionale o nella farmacopea di un altro Stato membro
fabbricato con un procedimento che può lasciare impurità non
precisate nella monografia della farmacopea in questione, per le
quali la monografia non può garantire un controllo adeguato,
fabbricato da una persona diversa dal richiedente, quest'ultimo può
stabilire che la descrizione particolareggiata del metodo di
fabbricazione, dei controlli di qualità eseguiti nel corso della
fabbricazione e della procedura di convalida siano sottoposti
direttamente dal fabbricante del principio attivo alle autorità
competenti. In questo caso il fabbricante comunica al richiedente
tutti i dati rilevanti ai fini della sua responsabilità per la
specialità in questione. Il fabbricante conferma per iscritto al
richiedente che garantisce la conformità tra i vari lotti e che non
procederà a nessuna modifica del processo di fabbricazione o delle
specifiche senza informare il richiedente. Occorre sottoporre alle
autorità competenti tutti i documenti e le specifiche riguardanti la
domanda di modifica.
Le informazioni e i documenti che debbono essere presentati a
corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 4,
comma 1, lettere i) ed l) del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n.
119, comprendendo i risultati delle prove, incluse le prove sui
lotti, in particolare per i principi attivi, in merito al controllo
di qualità di tutti i componenti impiegati. Tali informazioni e
documenti sono presentati in conformità delle seguenti prescrizioni.
1.1 Materie prime iscritte nelle farmacopee.
L'osservanza delle monografie della Farmacopea europea è
obbligatoria per tutti i prodotti che vi figurano.
Per gli altri prodotti il Ministro della sanità può imporre, per
le fabbricazioni eseguite sul territorio nazionale, il rispetto della
Farmacopea ufficiale.
La conformità dei componenti alle prescrizioni della Farmacopea
europea o della Farmacopea nazionale o di quella di un altro Stato
membro è sufficente per l'applicazione dell'art. 4, comma 1, lettera
i) del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119. In tal caso, la
descrizione dei metodi di analisi può essere sostituita dal
riferimento dettagliato alla farmacopea di cui trattasi.
Tuttavia, qualora una materia prima iscritta nella Farmacopea
europea o nella Farmacopea nazionale o in quella di uno degli altri
Stati membri sia stata preparata con un metodo che può lasciare
impurità non controllate nella monografia di detta farmacopea,
queste impurità devono essere segnalate con l'indicazione del limite
massimo ammissibile e deve essere descritto un metodo adeguato di
ricerca.
Le sostanze coloranti debbono soddisfare i requisiti fissati dalla
direttiva n. 78/25/CEE.
Le prove correnti da eseguire su ciascuna partita di materie prime
debbono corrispondere a quanto dichiarato nella domanda di
autorizzazione all'immissione sul mercato. Se vengono eseguite prove
diverse da quelle menzionate nella farmacopea occorre attestare che
le materie prime soddisfano le esigenze di qualità di tale
farmacopea.
Qualora la specificazione di una monografia della Farmacopea
europea o della Farmacopea nazionale di altro Stato membro sia
insufficiente a garantire la qualità del prodotto, il Ministero
della sanità può esigere più adeguate specificazioni dal
responsabile dell'immissione sul mercato.
Il Ministero della sanità informa la Commissione o le autorità
competenti degli altri Stati membri della insufficiente
specificazione della monografia in questione. Il responsabile
dell'immissione sul mercato della specialità deve fornire alle
autorità competenti della farmacopea in questione tutte le
informazioni riguardanti le insufficienze rilevate e le specifiche
aggiunte e ne dà comunicazione al Ministero della sanità.
Qualora una materia prima non sia descritta nè in Farmacopea
europea nè in una delle farmacopee degli Stati membri, può essere
autorizzato il riferimento alla monografia della farmacopea di un
Paese terzo. In questo caso il richiedente presenta copia della
monografia corredata, se del caso, della convalida delle procedure
utilizzate nella monografia ed eventualmente della traduzione.
1.2. Materie prime non iscritte in una farmacopea.
I componenti che non sono elencati in alcuna farmacopea devono
formare oggetto di una monografia comprendente i seguenti punti:
a) la denominazione della sostanza, conforme ai requisiti fissati
al paragrafo A, punto 2, integrata con i sinonimi commerciali o
scientifici;
b) la definizione della sostanza redatta in forma analoga a
quella utilizzata per la Farmacopea europea deve essere corredata di
tutti i dati esplicativi necessari e specialmente di quelli relativi
alla struttura molecolare qualora risulti opportuno; deve essere
inoltre corredata da un'adeguata descrizione del procedimento di
sintesi. Nel caso di prodotti che possono venire descritti soltanto
riferendosi al loro metodo di preparazione, la descrizione deve
contenere particolari sufficienti a caratterizzare una sostanza
avente composizione ed effetti costanti;
c) i mezzi di identificazione possono essere suddivisi in
tecniche complete, quali sono state applicate in occasione della
messa a punto del prodotto, e in prove che devono essere effettuate
usualmente;
d) le prove di purezza devono essere descritte in funzione del
complesso delle impurità prevedibili, in particolare di quelle che
possono provocare un effetto nocivo e, se necessario, di quelle che
potrebbero, tenuto conto dell'associazione medicamentosa che è
all'origine della domanda, esercitare un'influenza negativa sulla
qualità della specialità o perturbare i risultati analitici;
e) per quanto riguarda i prodotti complessi di origine vegetale o
animale, si deve distinguere il caso in cui azioni farmacologiche
multiple esigono un controllo chimico, fisico o biologico dei
principi costituenti dal caso di prodotti contenenti uno o più
gruppi di principi di attività analoga, per i quali si può
ammettere un metodo globale di dosaggio;
f) qualora vengano utilizzate sostanze di origine animale o
umana, vanno descritti i metodi utilizzati per garantire l'assenza di
agenti potenzialmente patogeni;
g) devono essere indicate le eventuali precauzioni speciali di
conservazione e, se necessario, il periodo massimo di conservazione
prima di procedere ad una nuova analisi.
1.3 Caratteri fisico-chimici in grado di modificare la
biodisponibilità.
Le seguenti informazioni, riguardanti principi attivi iscritti o
meno nelle farmacopee, vengono fornite come elementi della
descrizione generale per principi attivi, ove condizionino la
biodisponibilità del medicinale:
forma cristallina e coefficienti di solubilità;
dimensioni delle particelle, eventualmente previa
polverizzazione;
stato di solvatazione;
coefficienti di separazione olio/acqua.
I primi tre dati non riguardano le sostanze usate esclusivamente
in soluzione.
2. Qualora nella produzione dei medicinali veterinari intervengono
materiali sorgente quali microrganismi, tessuti di origine vegetale o
umana, cellule o liquidi (compreso il sangue) di origine umana o
animale e costruzioni cellulari biotecnologiche, l'origine e
l'anamnesi delle materie prime è descritta e documentata.
La descrizione delle materie prime comprende il metodo di
fabbricazione, i procedimenti di purificazione/inattivazione con la
relativa convalida e tutti i metodi di controllo in fase di
fabbricazione destinati a garantire la qualità, la sicurezza e la
corrispondenza tra lotti del prodotto finito.
2.1 In caso di utilizzazione di banche di cellule occorre
dimostrare che le caratteristiche cellulari non si sono modificate
nel corso dei passaggi effettuati in fase di produzione e
successivamente.
2.2. È necessario effettuare delle prove per accertarsi
dell'assenza di agenti avventizi per materie prime quali semenza,
banche di cellule, siero e altre materie di origine biologica e, se
possibile, materiali sorgente dai quali sono stati derivati.
Se la presenza accidentale di agenti potenzialmente patogeni è
inevitabile, le materie prime possono essere utilizzate soltanto se
la lavorazione successiva garantisce l'eliminazione e/o
l'inattivazione di tali agenti. L'eliminazione va convalidata.
D. CONTROLLI SUI PRODOTTI INTERMEDI DELLA FABBRICAZIONE.
Le informazioni e documenti che devono essere presentati a corredo
della domanda di autorizzazione ai sensi dell'art. 4, comma 1,
lettere i) ed l) del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119,
comprendono in particolare quelli che si riferiscono ai controlli che
possono essere effettuati sui prodotti intermedi della fabbricazione
allo scopo di accertare la costanza delle caratteristiche
tecnologiche e la regolarità della fabbricazione.
Tali prove sono indispensabili per consentire il controllo della
conformità della specialità alla formula quando il richiedente ha
presentato, in via eccezionale, un metodo di prova analitica del
prodotto finito che non comporta il dosaggio di tutti i principi
attivi (o dei costituenti dell'eccipiente che debbono possedere gli
stessi requisiti fissati per i principi attivi).
Ciò vale anche nel caso in cui i controlli effettuati nel corso
della fabbricazione condizionano il controllo di qualità del
prodotto finito, soprattutto se il medicinale è essenzialmente
definito dal suo processo di preparazione.
E. CONTROLLI DEL PRODOTTO FINITO.
1. Ai fini del controllo del prodotto finito, la partita di un
medicinale finito è l'insieme delle unità di una forma farmaceutica
che provengono da una stessa quantità iniziale e che sono state
sottoposte alla stessa serie di operazioni di fabbricazione e/o
sterilizzazione o, nel caso di un processo di produzione continuo,
l'insieme delle unità fabbricate in un periodo di tempo determinato.
La domanda di autorizzazione all'immissione sul mercato deve
indicare le prove che sono effettuate sistematicamente su ogni
partita di prodotto finito. Essa deve indicare anche la frequenza
delle prove che non sono effettuate sistematicamente. Vanno indicati
i limiti di rilascio.
Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a
corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell'art. 4, comma
1, lettere i) ed l) del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119,
comprendono informazioni che si riferiscono ai controlli effettuati
sul prodotto finito al momento del rilascio. Essi sono forniti in
conformità delle seguenti prescrizioni.
Le disposizioni delle monografie generali della Farmacopea europea
o, in mancanza, della Farmacopea nazionale o di quella di un altro
Stato membro, si applicano a tutti i prodotti in essa contenuti.
Se per le prove sono stati utilizzati metodi e limiti diversi da
quelli indicati nella Farmacopea europea o, in mancanza, della
Farmacopea nazionale o in quella di un altro Stato membro, occorre
dimostrare che il prodotto finito soddisfarrebbe, qualora sottoposto
a prove conformi a tali monografie, i requisiti di qualità della
Farmacopea in questione per quella determinata forma farmaceutica.
1.1 Caratteri generali del prodotto finito.
Alcuni controlli dei caratteri generali devono figuarare
obbligatoriamente tra le prove del prodotto finito. Tali controlli
riguardano, ogni qualvolta sia necessario, la determinazione dei pesi
medi e degli scarti massimi, le prove meccaniche, fisiche o
microbiologiche, le proprietà organolettiche, le proprietà fisiche
quali densità, pH, indice di rifrazione, ecc. Per ognuno di tali
caratteri il richiedente deve definire, in ciascun caso, le norme ed
i limiti di tolleranza.
Le condizioni degli esperimenti, le strutture e le apparecchiature
impiegate nonchè le norme sono descritte con precisione qualora non
figurino nella Farmacopea europea o in quella nazionale o in quella
degli altri Stati membri; lo stesso vale nel caso in cui non sono
applicabili i metodi previsti dalle suddette Farmacopee.
Le forme farmaceutiche solide da somministrare per via orale sono
sottoposte a studi in vitro sulla velocità di liberazione e di
dissoluzione del principio attivo o dei principi attivi; queste
analisi sono effettuate anche nel caso di somministrazione per altra
via, se il Ministero della sanità lo ritiene necessario.
1.2 Identificazione e dosaggio del principio attivo o dei principi
attivi.
L'identificazione e il dosaggio del principio attivo o dei
principi attivi devono essere eseguiti su un campione rappresentativo
della partita di fabbricazione o su un certo numero di unità di dose
analizzate separatamente.
Salva debita giustificazione, gli scarti massimi tollerabili in
tenore di principio attivo nel prodotto finito non possono superare
il (Più o Meno) 5% al momento della fabbricazione.
In base alle prove di stabilità, il fabbricante deve proporre e
giustificare i limiti di tolleranza massima in tenore di principio
attivo nel prodotto finito, per tutto il periodo di validità
proposto.
In alcuni casi eccezionali riguardanti miscugli particolarmente
complessi nei quali, ai fini del dosaggio dei principi attivi,
numerosi o in piccole proporzioni, sarebbero necessarie ricerche
complesse e difficilmente applicabili ad ogni partita di
fabbricazione, si tollera che uno o più principi attivi non siano
dosati nel prodotto finito, all'espressa condizione che tali dosaggi
vengano effettuati su prodotti intermedi della fabbricazione. Questa
deroga non può essere estesa alla caratterizzazione di dette
sostanze. Tale tecnica semplificata deve essere integrata con un
metodo di valutazione quantitativa che consenta alle autorità
competenti di far verificare la conformità alla formula delle
specialità poste in commercio.
Se i metodi fisico-chimici sono insufficienti per informare sulla
qualità del prodotto, è obbligatoria una titolazione biologica in
vivo o in vitro. Se possibile, tale prova deve comprendere materiali
di riferimento e analisi statistiche che consentano di calcolare i
limiti di tolleranza. Nel caso in cui le prove non possano essere
eseguite sul prodotto finito, la titolazione può essre effettuata in
una fase intermedia della fabbricazione, quanto più vicina possibile
al termine del processo di fabbricazione.
Qualora dalle indicazioni fornite al paragrafo B risulti un
notevole eccesso di dosaggio del principio attivo per la
fabbricazione della specialità, la descrizione dei metodi di
controllo del prodotto finito deve comprendere, all'occorrenza,
l'analisi chimica ovvero tossicofarmacologica dell'alterazione subita
da tale sostanza, con eventuale caratterizzazione e/o dosaggio dei
prodotti di degradazione.
1.3 Identificazione e dosaggio dei costituenti dell'eccipiente.
Nella misura in cui ciò sia necessario, i costituenti
dell'eccipiente debbono essere oggetto almeno di prove di
identificazione.
La tecnica presentata per l'identificazione dei coloranti deve
consentire di verificare che essi siano compresi nell'elenco allegato
alla direttiva 78/25/CEE.
Sono obbligatorie una prova limite superiore e inferiore per gli
agenti conservanti e una prova limite superiore per qualsiasi altro
costituente dell'eccipiente in grado di agire sfavorevolmente sulle
funzioni organiche; è obbligatoria una prova limite superiore e
inferiore per l'eccipiente qualora quest'ultimo sia suscettibile di
agire sulla biodisponibilità di una sostanze attiva, a meno che la
biodisponibilità non sia garantita da altre prove appropriate.
1.4 Prove di innocuità.
Indipendentemente dalle prove tossico-farmacologiche i cui
risultati sono presentati unitamente alla richiesta di autorizzazione
per l'immissione sul mercato, nel fascicolo analitico devono figurare
i controlli di innocuità relativi a sterilità, endotossine
batteriche, pirogenicità e tolleranza locale sull'animale, in tutti
i casi in cui detti controlli devono essere effettuati
sistematicamente per verificare la qualità del prodotto.
F. PROVE DI STABILITÀ.
Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della
domanda di autorizzazione ai sensi dell'art. 4, comma 1, lettere f)
ed i) del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, devono essere
forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.
Il richiedente deve descrivere le ricerche che hanno permesso di
determinare il periodo di validità, le condizioni di conservazione
raccomandate e le specifiche proposte per la scadenza della
validità.
Nel caso delle premiscele per alimenti medicamentosi, occorre
anche fornire, se necessario, indicazioni sul periodo di validità
degli alimenti medicamentosi ottenuti da tali premiscele,
conformemente alle prescrizioni per l'uso.
Se il prodotto finito deve essere ricostituito prima di essere
somministrato, è necessario specificare il periodo di validità
proposto per il prodotto ricostituito, insieme con i relativi dati di
stabilità.
In caso di flaconi multidosi è necessario fornire dati di
stabilità onde giustificare il periodo di validità del flacone in
seguito al prelievo della prima dose.
Allorchè un prodotto finito può dar luogo a prodotti di
degradazione, il richiedente ha il dovere di segnalarli e di fornire
i metodi di caratterizzazione e di prova.
Le conclusioni devono comprendere i risultati dell'analisi che
giustificano la durata di validità proposta alle condizioni di
conservazione raccomandate e le specifiche del prodotto finito alla
scadenza della durata di validità, ferme restando le condizioni di
conservazione raccomandate.
Occorre specificare il livello massimo accettabile per i prodotti
di degradazione alla scadenza del periodo di validità.
È necessario presentare uno studio sull'interazione tra
medicinale e recipiente in tutti i casi in cui si può prevedere il
rischio di tale interazione e specialmente quando si tratta di
preparati da iniettare o di aerosol ad uso interno.
Parte 3
PROVE DI INNOCUITÀ E DI STUDIO DEI RESIDUI
Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della
domanda di autorizzazione ai sensi dell'art. 4, comma 1, lettera l)
del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, devono essere
forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.
Gli Stati membri vigilano affinchè le prove siano eseguite
conformemente ai principi di buona prassi di laboratorio stabiliti
nella direttiva 87/18/CEE e nel decreto legislativo 27 gennaio 1992,
n. 120.
A. PROVE DI INNOCUITÀ.
Capitolo I
1. Introduzione.
Le prove di innocuità devono mettere in evidenza:
1) la potenziale tossicità del medicinale e tutti gli effetti
dannosi o indesiderabili che possono verificarsi alle condizioni di
impiego previste per gli animali, effetti che devono essere valutati
in funzione della gravità dello stato patologico;
2) gli eventuali effetti dannosi per l'uomo dei residui del
medicinale veterinario presenti nei prodotti alimentari ottenuti da
animali trattati e gli inconvenienti che tali residui possono creare
per la trasformazione industriale dei prodotti alimentari;
3) gli eventuali pericoli che l'esposizione al medicinale
comporta per l'uomo, per esempio, durante la somministrazione del
prodotto dell'animale;
4) i potenziali pericoli che l'impiego del medicinale comporta
per l'ambiente.
Tutti i risultati devono essere attendibili ed idonei ad essere
generalizzati. A tale scopo, sempre che ciò sia opportuno, saranno
applicati procedimenti matematici e statistici tanto
nell'elaborazione dei metodi sperimentali, quanto nella valutazione
dei risultati. Inoltre è necessario che al clinico vengano fornite
informazioni circa la possibilità di usare il prodotto in terapia e
circa i rischi connessi con il suo impiego.
Nel caso in cui i residui sono rappresentati dai metaboliti del
composto originario, è necesario analizzare questi ultimi.
Un eccipiente che sia usato per la prima volta in campo
farmaceutico deve essere trattato come un principio attivo.
2. Farmacologia.
Gli studi farmacologici sono estremamente importanti per capire i
processi attraverso i quali il medicinale produce il suo effetto
terapeutico; da questo punto di vista tali studi dovrebbero essere
trattati nella parte 4.
Essi servono però anche a capire i fenomeni tossicologici.
Inoltre, se un medicinale produce effetti farmacologici in assenza di
effetti tossici o a dosi inferiori a quelle richieste per provocare
la tossicità, tali effetti farmacologici devono essere presi in
considerazione nella valutazione dell'innocuità del prodotto.
Pertanto, la documentazione sulla sicurezza deve essere sempre
preceduta dai dati relativi alle prove farmacologiche eseguite su
animali da laboratorio e dalle informazioni riguardanti le prove
cliniche sull'animale di destinazione.
3. Tossicità.
3.1 Tossicità per somministrazione unica
Le prove di tossicità per somministrazione unica servono a
conoscere:
i possibili effetti di un iperdosaggio nelle specie di
destinazione;
i possibili effetti della somministrazione accidentale all'uomo;
le dosi da impiegare nelle prove di tossicità a dosi ripetute.
Tali studi dovrebbero evidenziare gli effetti della tossicità
acuta della sostanza nonchè il periodo di tempo necessario alla loro
manifestazione e remissione.
Tali prove normalmente devono essere eseguite su due o più specie
di mammiferi, una delle quali può essere sostituita, all'occorrenza,
da una delle specie animali a cui è destinato il medicinale. In
genere devono essere usate almeno due diverse vie di
somministrazione, una delle quali identica o simile a quella proposta
per le specie di destinazione. Qualora sia prevista un'esposizione
sostanziale dell'utilizzazione al medicinale, per esempio tramite
inalazione o contatto dermico, è necesario studiare le vie di
esposizione.
Al fine di ridurre il numero e le sofferenze degli animali
trattati si sviluppano continuamente nuove norme per questo tipo di
prove; saranno pertanto accettati gli studi svolti in conformità di
tali nuove procedure, a condizione che siano adeguatamente
convalidate, nonchè gli studi svolti secondo orientamenti stabiliti
e riconosciuti a livello internazionale.
3.2 Tossicità per somministrazioni ripetute.
Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a
mettere in evidenza le alterazioni funzionali e/o patologiche consec-
utive alla somministrazione ripetuta della sostanza attiva o
dell'associazione di sostanze attive in esame ed a stabilire le
condizioni della comparsa di tali alterazioni in funzione della
posologia.
Nel caso di sostanze o medicinali da somministrare esclusivamente
ad animali che non servono a produrre alimenti destinati all'uomo, è
generalmente sufficiente condurre una prova di questo tipo su una
sola specie di animali da laboratorio, prova che può essere
sostenuta da uno studio sugli animali ai quali verrà somministrato
il medicinale. La frequenza e la vita d'introduzione nonchè la
durata della prova dovrebbero essere scelte in funzione delle
condizioni di uso clinico proposte; lo sperimentatore deve fornire la
giustificazione della durata della sperimentazione e delle dosi
scelte.
Nel caso di sostanze o medicinali destinati ad animali da
produzione alimentare, le sperimentazioni devono essere effettuate su
almeno due specie di mammiferi di cui una non roditrice. Lo
sperimentatore deve giustificare la scelta delle specie, tenendo
conto dei dati disponibili circa il metabolismo del prodotto negli
animali e nell'uomo. La sostanza in esame va somministrata per via
orale e la durata della prova non deve essere inferiore a 90 giorni.
Lo sperimentatore deve inoltre giustificare chiaramente la modalità
e la frequenza delle somministrazioni nonchè la durata delle prove.
La dose più alta dovrebbe essere scelta in modo da far comparire
effetti tossici, mentre la dose più bassa non dovrebbe produrre
alcun segno di tossicità.
La valutazione degli effetti tossici verrà fatta in base
all'esame del comportamento, dell'accrescimento, della crasi ematica
e delle prove funzionali, specie quelle relative agli organi
emuntori, nonchè eventualmente in base ai reperti autoptici
corredati dei relativi dati istologici. Il tipo e l'estensione di
ogni categoria di esame sono scelti in relazione alla specie animale
utilizzata ed allo stato delle conoscenze scientifiche.
Nel caso di associazioni nuove di sostanze già conosciute e
studiate secondo le disposizioni della presente direttiva, le prove
per somministrazioni ripetute possono, su giustificazione dello
sperimentatore, essere semplificate in modo adeguato, salvo il caso
in cui l'esame della tossicità abbia messo in evidenza fenomeni di
potenziamento o nuovi effetti tossici.
3.3 Tolleranza nelle specie di destinazione.
Dovrebbero essere indicati in dettaglio tutti i sintomi
d'intolleranza osservati durante le prove effettuate sugli animali di
destinazione conformemente ai requisiti di cui alla parte 4, capitolo
1, punto B, specificando il tipo di prova, la dose a cui si è
manifestata l'intolleranza nonchè la specie e la varietà in esame.
Dovrebbero inoltre essere indicate tutte le alterazioni funzionali
non previste.
3.4 Tossicità riproduttiva compresa la teratogenicità.
3.4.1 Esame della funzione riproduttiva.
Scopo dello studio è di evidenziare eventuali alterazioni della
fecondità maschile o femminile o eventuali effetti nocivi per la
prole conseguenti alla somministrazione del medicinale o della
sostanza in esame.
In caso di sostanze o medicinali per animali da cui si ricavano
prodotti alimentari, l'esame della funzione riproduttiva va
effettuato su due generazioni e su almeno una specie, generalmente
roditrice. La sostanza o il prodotto in esame devono essere
somministrati ai maschi e alle femmine a partire da un certo tempo
prima dell'accoppiamento fino allo svezzamento della generazione F2.
Si devono impiegare almeno tre livelli di dose; la dose più alta
dovrebbe essere scelta in modo da far comparire effetti tossici,
mentre la dose più bassa non dovrebbe produrre alcun segno di
tossicità.
La valutazione degli effetti sulla funzione riproduttiva deve
essere effettuata in base all'analisi della fertilità, della
gravidanza e del comportamento della madre, all'esame
dell'allattamento, dell'accrescimento e dello sviluppo della
generazione F1 dal concepimento alla maturità nonchè dall'analisi
dello sviluppo della generazione F2 fino allo svezzamento.
3.4.2 Esame della tossicità embrio-fetale compresi gli effetti
teratogenici.
Nel caso di sostanze o medicinali destinati ad animali da
produzione alimentare, tali studi sono obbligatori e devono essere
condotti su almeno due specie di mammiferi, di regola roditore e
coniglio. Le modalità dell'esperimento (numero di animali, dosi,
somministrazione e criteri di valutazione dei risultati) sono deter-
minate tenendo conto dello stato delle concoscenze scientifiche al
momento in cui la pratica viene presentata e del significato
statistico che i risultati debbono raggiungere. La prova sui roditori
può essere combinata con l'esame della funzione riproduttiva.
Nel caso di sostanze o medicinali non destinati ad animali da
produzione alimentare tale esame è richiesto su almeno una specie,
che può essere quella di destinazione, se la specialità è
destinata ad animali suscettibili di essere utilizzati a scopo di
riproduzione.
3.5 Potere mutageno.
Lo studio del potere mutageno serve a rilevare i cambiamenti
prodotti da una sostanza sul materiale genetico di individui o di
cellule.
Questo studio è richiesto per qualsiasi nuova sostanza ad uso
veterinario.
Il numero, i tipi ed i criteri di valutazione dei risultati
saranno determinati tenendo conto dello stato delle conoscenze
scientifiche al momento della presentazione del fascicolo.
3.6 Potere cancerogeno.
Abitualmente vengono richieste sperimentazioni atte a rilevare
effetti cancerogeni a lungo termine sugli animali:
per le sostanze che presentano una stretta analogia chimica con
composti già riconosciuti cancerogeni;
per le sostanze che durante le prove del potere mutageno abbiano
dato risultati indicanti la possibilità di effetti cancerogeni;
per le sostanze che nel corso dello studio tossicologico abbiano
provocato manifestazioni sospette.
Le modalità di sperimentazione e la valutazione dei risultati
saranno stabilite tenendo conto dello stato delle conoscenze
scientifiche al momento della presentazione del fascicolo.
3.7 Deroghe.
Nel caso di un medicinale destinato ad uso topico, si deve
studiare l'assorbimento sistemico nelle specie animali di
destinazione. Qualora sia dimostrato che tale assorbimento è
trascurabile si possono eliminare le prove di tossicità per
somministrazione ripetute, le prove di tossicità riproduttiva e le
prove del potere cancerogeno, a meno che:
nelle condizioni d'impiego stabilite sia prevista l'ingestione
orale del medicinale da parte dell'animale;
il medicinale possa passare nei prodotti alimentari ottenuti
dall'animale trattato (preparati intramammari).
4. Altri requisiti.
4.1 Immunotossicità.
Qualora tra gli effetti osservati nel corso delle prove per
somministrazioni ripetute su animali figurino alterazioni specifiche
del peso e/o del tessuto degli organi linfoidi nonchè alterazioni
nelle cellule dei tessuti linfoidi, del midollo osseo o dei leucociti
periferici, può essere necessario svolgere studi supplementari circa
gli effetti del prodotto sul sistema immunitario.
Le modalità di sperimentazione e la valutazione dei risultati
saranno stabilite tenendo conto dello stato delle conoscenze
scientifiche al momento della presentazione del fascicolo.
4.2 Proprietà microbiologiche dei residui.
4.2.1 Eventuali effetti sulla flora intestinale dell'uomo.
Il pericolo microbiologico rappresentato dai residui di composti
antimicrobici per la flora intestinale degli essere umani deve essere
valutato in base allo stato delle conoscenze scientifiche al momento
della presentazione del fascicolo.
4.2.2 Eventuali effetti sui microorganismi utilizzati nella
trasformazione industriale dei prodotti alimentari.
In taluni casi possono essere necessarie sperimentazioni che
consentano di appurare se i residui presentano inconvenienti per i
processi tecnologici al momento della trasformazione industriale dei
prodotti alimentari.
4.3 Osservazioni sugli esseri umani.
È necessario indicare se i costituenti del medicinale veterinario
sono utilizzati come farmaci in terapia umana; in caso affermativo,
si dovrebbe presentare una relazione su tutti gli effetti osservati
negli esseri umani (compresi gli effetti collaterali) indicandone la
causa, al fine di facilitare la valutazione del medicinale
veterinario, tenendo conto eventualmente dei risultati sperimentali
rilevati in documenti bibliografici; qualora i costituenti del
medicinale veterinario non siano usati o non siano più usati come
medicinali in terapia umana, se ne dovrebbero indicare i motivi.
5. Ecotossicità.
5.1 Lo studio dell'ecotossicità dei medicinali veterinari serve a
valutare gli effetti dannosi che il loro impiego può provocare
sull'ambiente ed a scoprire le misure preventive atte a ridurre tale
rischio.
5.2 La valutazione dell'ecotossicità è obbligatoria per tutte le
domande di autorizzazione alla commercializzazione di medicinali
veterinari, ad eccezione di quelle presentate in conformità
dell'art. 4, comma 1, lettera l), del decreto legislativo 27 gennaio
1992, n. 119.
5.3 Normalmente tale valutazione viene effettuata in due fasi.
Nella prima fase si esamina il grado di esposizione dell'ambiente
al prodotto, ai suoi principi attivi o ai suoi metaboliti, tenendo
conto:
delle specie di destinazione e delle modalità d'impiego proposte
(ad esempio terapia collettiva o terapia individuale);
del metodo di somministrazione ed in particolare della quantità
di prodotto che passa direttamente nei vari sistemi ambientali;
dell'eventuale escrezione del prodotto, dei suoi principi attivi
o dei suoi metaboliti nell'ambiente da parte degli animali trattati,
della sua presenza in tali escreti;
dell'eliminazione del prodotto utilizzato o inutilizzato.
5.4 Nella seconda fase, tenendo conto del grado di esposizione
dell'ambiente al prodotto e delle informazioni disponibili circa le
proprietà fisicochimiche, farmacologiche e/o tossicologiche del
composto, fornite dalle altre prove e sperimentazioni richieste dalla
presente direttiva, si dovrà decidere se è necessario svolgere
ulteriori studi specifici circa gli effetti del prodotto su
particolari ecosistemi.
5.5 Eventualmente può rilevarsi necessario effettuare ulteriori
studi, quali:
presenza e comportamento nel suolo;
presenza e comportamento nell'acqua e nell'atmosfera;
effetti sugli organismi acquatici;
effetti su altri organismi a cui il prodotto non è destinato.
Tali studi vanno svolti conformemente ai protocolli riportati
nell'allegato V della direttiva 67/548/CEE del Consiglio, modificata
da ultimo dalla direttiva 91/632/CEE della Commissione, o, qualora
una finalità non sia adeguatamente coperta da questi protocolli,
conformemente ad altri protocolli internazionali sul medicinale
veterinario e/o sui principi attivi e/o sui metaboliti escreti a
seconda dei casi. Il numero, i tipi di prova ed i criteri di
valutazione saranno determinati tenendo conto dello stato delle
conoscenze scientifiche al momento della presentazione del fascicolo.
Capitolo II
PRESENTAZIONE DELLE INFORMAZIONI E DEI DOCUMENTI
Come ogni lavoro scientifico, il fascicolo relativo alle prove di
sicurezza deve comprendere:
a) un'introduzione che permetta di inquadrare l'argomento,
accompagnata eventualmente dalle citazioni bibliografiche utili;
b) l'identificazione dettagliata della sostanza in esame, ossia:
denominazione internazionale non brevettata (INN);
denominazione dell'Unione internazionale di chimica pura e
applicata (IUPAC);
numero del Chemical Abstracts Service (CAS);
classificazione terapeutica e farmacologica;
sinonimi e abbreviazioni;
formula di struttura;
formula bruta;
peso molecolare;
grado d'impurità;
composizione qualitativa e quantitativa delle impurità;
descrizione delle proprietà fisiche;
punto di fusione;
punto di ebollizione;
pressione di vapore;
solubilità in acqua e in solventi organici in g/l, indicando la
temperatura;
densità;
spettri di rifrazione, rotazione, ecc.;
c) un piano sperimentale dettagliato che giustifichi l'eventuale
omissione di prove citate in precedenza e la descrizione dei metodi
seguiti, dell'apparecchiatura e del materiale usato; della specie,
della razza o del ceppo degli animali; della loro origine, del loro
numero e delle condizioni di stabulazione e di alimentazione adottate
precisando, tra l'altro, se sono esenti da germi patogeni specifici
(SPF);
d) tutti i risultati, favorevoli o sfavorevoli; i valori
originali dovrebbero essere forniti in modo dettagliato al fine di
permettere una valutazione critica dei risultati stessi,
indipendentemente dall'interpretazione datane dall'autore; a scopo
illustrativo i risultati potranno essere corredati di materiale
iconografico;
e) la valutazione statistica dei risultati, quando è
conseguente alla programmazione delle prove, e le variabili
intervenute;
f) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a
conclusioni sulla sicurezza del prodotto, sul suo margine di
sicurezza nell'animale di sperimentazione e in quello di
destinazione, sui suoi eventuali effetti secondari, sui campi di
applicazione, sulle dosi attive e sulle possibili incompatibilità;
g) una descrizione dettagliata ed una discussione approfondita
dei risultati dello studio dei residui presenti nei prodotti
alimentari e la valutazione dei pericoli che essi rappresentano per
l'uomo. Tale discussione deve essere seguita da proposte intese ad
assicurare che ogni rischio per l'uomo venga eliminato mediante
l'applicazione di criteri di valutazione riconosciuti sul piano
internazionale; a titolo di esempio: dose senza effetto sull'animale,
margine di sicurezza, dose giornaliera accettabile (DGA);
h) una discussione approfondita sui pericoli a cui si espongono
le persone che preparano il medicinale o che lo somministrano
all'animale, seguita da proposte di misure atte a ridurre tali
rischi;
i) una discussione completa sui rischi ambientali connessi con
l'impiego del medicinale veterinario alle condizioni suggerite,
seguita da proposte intese a ridurre tali rischi;
j) quei ragguagli che possono illuminare il clinico
sull'utilità del prodotto proposto, corredati di consigli relativi
agli effetti collaterali ed alle possibilità di trattamento delle
intossicazioni acute nell'animale di destinazione;
k) una relazione conclusiva redatta da un esperto, che offra una
completa analisi critica delle informazioni di cui sopra tenendo
conto dello stato delle concoscenze scientifiche al momento della
presentazione del fascicolo, insieme con un riassunto dettagliato dei
risultati delle prove d'innocuità e con indicazioni bibliografiche
esatte.
B. STUDIO DEI RESIDUI.
Capitolo I
Esecuzione delle prove
1. Introduzione.
Ai fini della presente direttiva, per "residui" si intendono tutti
i principi attivi o i loro metaboliti presenti nelle carni o negli
altri prodotti alimentari che provengono dall'animale al quale il
medicinale in questione è somministrato.
La ricerca dei residui si prefigge di accertare la presenza di
residui nei prodotti alimentari ricavati da animali precedentemente
trattati nonchè di determinare, eventualmente, in quali condizioni
ed in quale misura i residui compaiono; inoltre quali tempi di attesa
devono essere rispettati per poter escludere un pericolo per la sa-
lute dell'uomo e/o inconvenienti della trasformazione industriale dei
prodotti alimentari.
La valutazione del pericolo presentato dai residui implica
l'accertamento dell'eventuale presenza dei residui negli animali
trattati alle condizioni normali di impiego e lo studio degli effetti
di questi residui.
Nel caso di medicinali veterinari per animali da cui si ricavano
prodotti alimentari, le informazioni e i documenti devono mettere in
evidenza:
1) la quantità dei residui del medicinale veterinario, o dei
suoi metaboliti, presenti nei tessuti dell'animale trattato o nei
prodotti alimentari da esso ottenuti e la durata di tale presenza;
2) la possibilità di stabilire adeguati tempi di attesa che
possano essere rispettati in condizioni normali di allevamento, al
fine di eliminare i pericoli per la salute del consumatore o gli
inconvenienti della trasformazione industriale dei prodotti
alimentari;
3) la possibilità di usare sistematicamente metodi analitici
adeguati e facili da impiegare per controllare che i tempi di attesa
siano rispettati.
2. Metabolismo e cinetica dei residui.
2.1 Farmacocinetica (assorbimento, distribuzione,
biotrasformazione, eliminazione).
L'analisi farmacocinetica dei residui del medicinale veterinario
serve a studiare l'assorbimento, la distribuzione, la
biotrasformazione e l'eliminazione del prodotto nelle specie di
destinazione.
Il prodotto finale, o un preparato bioequivalente, deve essere
amministrato all'animale di destinazione alla dose massima
raccomandata.
Per quanto riguarda il metodo di somministrazione, è necessario
specificare il grado di assorbimento del medicinale. Per medicinali
ad uso topico, se è dimostrato che l'assorbimento sistemico è
trascurabile, si possono eliminare gli altri studi dei residui.
È necessario specificare la distribuzione del prodotto
nell'animale di destinazione tenendo conto dell'eventuale legame
delle proteine plasmatiche, del passaggio nel latte e nelle uova e
dell'accumulo di composti lipofilici.
Si devono inoltre descrivere le vie di eliminazione del prodotto
dell'animale di destinazione e si devono identificare e
caratterizzare i principali metaboliti.
2.2 Deplezione dei residui.
Scopo di tali studi, che permettono di misurare la velocità di
deplezione dei residui nell'animale di destinazione in seguito alla
somministrazione dell'ultima dose del medicinale, è di determinare i
tempi di attesa.
A periodi variabili, dopo l'ultima somministrazione del medicinale
all'animale sottoposto all'esperimento, si procede alla
determinazione dei residui presenti con l'ausilio di adeguati metodi
fisici, chimici o biologici; devono essere precisate le modalità
tecniche, l'attendibilità e la sensibilità dei metodi usati.
3. Metodi di analisi sistematica per la rilevazione dei residui.
È indispensabile proporre procedure di analisi applicabili negli
esami abituali e il cui limite di sensibilità consenta di rivelare
con certezza concentrazioni di residui superiori ai limiti consentiti
dalla legge.
Il metodo di analisi proposto deve essere descritto in dettaglio,
deve essere convalidato e deve poter essere utilizzato in condizioni
normali di monitoraggio sistematico dei residui.
È necessario fornire le caratteristiche seguenti:
specificità;
accuratezza, compresa la sensibilità;
precisione;
limite di rilevazione;
limite di quantità;
fattibilità ed applicabilità in condizioni normali di
laboratorio;
possibilità di interferenza.
L'adeguatezza del metodo di analisi proposto deve essere valutata
tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche e tecniche al
momento della presentazione del fascicolo.
Capitolo II
Presentazione delle informazioni e dei documenti
Come in ogni lavoro scientifico, il fascicolo relativo allo studio
dei residui deve comprendere:
a) una introduzione che permetta di inquadrare l'argomento,
accompagnata eventualmente dalle citazioni bibliografiche utili;
b) l'identificazione dettagliata della sostanza in esame, ossia:
composizione;
purezza;
identificazione della partita;
relazione con il prodotto finale;
attività specifica e purezza radiochimica delle sostanze indi-
cate sull'etichetta;
posizione nella molecola degli atomi indicati sull'etichetta;
c) un piano sperimentale dettagliato che giustifichi l'eventuale
omissione di prove citate in precedenza e la descrizione dei metodi
seguiti, delll'apparecchiatura e del materiale usato; della specie,
della razza o del ceppo degli animali; della loro origine, del loro
numero e delle condizioni di stabulazione e di alimentazione
adottate;
d) tutti i risultati ottenuti, favorevoli o sfavorevoli; i
valori originali dovrebbero essere forniti in modo dettagliato al
fine di permettere una valutazione critica dei risultati stessi,
indipendentemente dall'interpretazione datane dall'autore; i
risultati potranno essere corredati di illustrazioni;
e) la valutazione statistica dei risultati, quando è
conseguente alla programmazione delle prove, e le variabili
intervenute;
f) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti, seguita da
proposte circa i limiti massimi dei residui della sostanza attiva
contenuta nel prodotto, specificando il residuo marcante ed i tessuti
di destinazione, nonchè proposte relative ai tempi di attesa
necessari ad assicurare che nei prodotti alimentari ottenuti da
animali trattati non vi siano residui che possano costituire un
pericolo per la salute dei consumatori;
g) una relazione conclusiva redatta da un esperto, che offra una
completa analisi critica delle informazioni di cui sopra tenendo
conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della
presentazione del fascicolo, insieme con un riassunto dettagliato dei
risultati dello studio dei residui e con indicazioni bibliografiche
esatte.
Parte 4
PROVE PRECLINICHE E CLINICHE
Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a
corredo della domanda di autorizzazione all'immissione sul mercato a
norma dell'art. 4, comma 1, lettera l), del decreto legislativo 27
gennaio 1992, n. 119, sono forniti in conformità delle disposizioni
dei seguenti capitoli I, II, III.
Capitolo I
Requisiti preclinici
Le prove precliniche servono a stabilire l'attività farmacologica
e la tolleranza del prodotto.
A. FARMACOLOGIA.
A.1 Farmacodinamica.
Tale studio deve essere condotto in due direzioni distinte:
in primo luogo, si devono descrivere adeguatamente il meccanismo
di azione degli effetti farmacologici su cui si basano le
applicazioni pratiche previste, esprimendo i risultati sotto forma
quantitativa (curve dose-effetto, tempo-effetto, ecc.) e
possibilmente in confronto con sostanze ad attività nota. Se un
principio attivo viene presentato come più efficace, tale differenza
deve essere dimostrata e deve risultare statisticamente
significativa.
in secondo luogo, si deve dare una valutazione farmacologica
globale del principio attivo tenendo conto, in modo particolare,
delle possibilità di effetti collaterali. In genere, è opportuno
considerare le funzioni principali.
Si deve indicare l'effetto che la via di somministrazione, la
composizione, ecc. hanno sull'attività farmacologica del principio
attivo.
Tale sperimentazione deve tanto più approfondire quanto più la
dose raccomandata si avvicina a quella capace di produrre effetti.
Le tecniche sperimentali, ove non siano quelle abitualmente
impiegate, devono essere descritte in modo che si possano ripetere e
lo sperimentatore deve dare la dimostrazione della loro validità. I
dati sperimentali debbono essere presentati per esteso e per certe
prove deve essere valutata anche la loro attendibilità statistica.
Salvo adeguata motivazione, si deve esaminare anche l'eventuale
variazione quantitativa al ripetersi delle dosi.
Le associazioni di medicinali possono scaturire da premesse
farmacologiche o da indicazioni cliniche. Nel primo caso, lo studio
farmacodinamico e/o farmacocinetico deve mettere in luce le
interazioni che rendono l'associazione stessa raccomandabile per
l'uso clinico. Nel secondo caso, poichè la giustificazione
scientifica dell'associazione deve essere fornita dall'esperimento
clinico, si deve verificare se gli effetti che si attendono
dall'associazione sono evidenziabili sull'animale e controllare
almeno la portata degli effetti collaterali. Se in un'associazione
interviene una nuova sostanza attiva, quest'ultima deve essere stata
ampiamente studiata in precedenza.
A.2 Farmacocinetica.
Nel caso di un nuovo principio attivo, le informazioni
farmacocinetiche fondamentali sono in generale di grande utilità dal
punto di vista clinico.
La farmacocinetica si divide in due settori principali, in base
agli obiettivi perseguiti:
i) farmacocinetica descrittiva mirante alla valutazione di
parametri fondamentali, quali incidenza corporea, volume (o volumi)
di distribuzione, tempo di permanenza medio, ecc.;
ii) impiego di tali parametri per stabilire la relazione tra
posologia, concentrazione nel plasma e nei tessuti ed effetti
farmacologici, terapeutici e tossici.
Gli studi farmacocinetici sulle specie di destinazione sono
generalmente necessari al fine di garantire la massima efficacia e la
massima sicurezza dei farmaci da usare ed in particolare sono di
estrema utilità al clinico per stabilire la posologia (via e sito di
somministrazione, dose, intervallo fra le dosi, numero di
somministrazioni, ecc.) e per adeguarla a vari tipi di popolazione in
funzione di determinate variabili (età, malattia, ecc.).Tali studi
possono essere più efficienti delle consuete prove di titolazione
della dose ed in generale forniscono maggiori informazioni rispetto a
queste ultime.
Nel caso di nuove associazioni di sostanze già conosciute e
studiate secondo le disposizioni della presente direttiva, le
indagini farmacocinetiche non sono richieste, a condizione che si
possa dimostrare che la somministrazione dei principi attivi sotto
forma di associazione fissa non altera le proprietà
farmacocinetiche.
A.2.1. Biodisponibilita'/Bioequivalenza.
Si procede alla valutazione della biodisponibilità per dimostrare
la bioequivalenza:
in caso di confronto di un prodotto di nuova composizione con una
specialità esistente;
in caso di confronto di un nuovo metodo o via di somministrazione
con uno già stabilito;
in tutti i casi di cui all'art. 4, comma 1, lettera l), punto 1,
2 e 3, del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119.
B. TOLLERANZA NELLE SPECIE DI DESTINAZIONE.
Tali studi, che devono essere effettuati su tutte le specie a cui
il medicinale è destinato, consistono in prove di tolleranza locale
e generale intese a stabilire la dose tollerata, con adeguato margine
di sicurezza, nonchè i sintomi clinici di intolleranza utilizzando
la via o le vie raccomandate, sempre che possano essere stabiliti
aumentando la dose terapeutica e/o la durata del trattamento. La
relazione sulle prove deve contenere tutte le informazioni circa gli
effetti farmacologici attesi e gli effetti collaterali previsti; nel
valutare questi ultimi è necessario tenere conto dell'elevato valore
degli animali utilizzati.
Il medicinale deve essere somministrato almeno per la via di
somministrazione raccomandata.
C. RESISTENZA.
In caso di medicinali utilizzati per la prevenzione o il
trattamento di malattie infettive e di infestazioni parassitarie
degli animali, occorre fornire i dati relativi alla comparsa di
organismi resistenti.
Capitolo II
Requisiti clinici
1. Principi generali.
Le prove cliniche servono a mettere in evidenza o a verificare
l'effetto terapeutico del medicinale veterinario somministrato alle
dosi raccomandate, al fine di precisarne le indicazioni e le
controindicazioni per specie, età, razza e sesso, le modalità di
impiego, gli eventuali effetti collaterali nonchè la sua innocuità
alle condizioni normali di impiego.
Salvo giustificativo, le prove cliniche devono essere eseguite
facendo uso degli animali testimoni (prove controllate). È opportuno
confrontare l'effetto terapeutico ottenuto tanto con quello di un
"placebo" quanto con l'assenza di trattamento e/o con quello di un
medicinale autorizzato di cui sia noto l'effetto terapeutico. Devono
essere indicati tutti i risultati ottenuti, tanto positivi quanto
negativi.
Dovranno essere precisati i metodi usati per effettuare la
diagnosi. I risultati dovranno essere presentati ricorrendo a criteri
quantitativi o a criteri clinici convenzionali. Dovranno essere
impiegati e giustificati adeguati metodi statistici.
In caso di medicinali veterinari destinati soprattutto a
potenziare la resa utile si dovrà tener conto in modo particolare:
della resa della produzione animale;
della qualità della produzione animale (caratteristiche
organolettiche, nutritive, igieniche e tecnologiche);
del rendimento nutritivo e della crescita dell'animale;
dello stato di salute generale dell'animale.
I risultati sperimentali devono essere confermati da dati ottenuti
in condizioni reali.
Qualora, per talune indicazioni terapeutiche, il richiedente possa
dimostrare di non essere in grado di fornire informazioni complete
sull'effetto terapeutico in quanto:
a) i casi per i quali è indicato il medicinale in questione
sono tanto rari che sarebbe illogico obbligare il richiedente a
fornire tutte le informazioni;
b) lo stato attuale delle conoscenze scientifiche non consente
di dare tutte le informazioni, l'autorizzazione per l'immissione sul
mercato può essere rilasciata soltanto alle seguenti condizioni:
a) la specialità considerata deve essere venduta solo su
prescrizione veterinaria e, ove occorra, la sua somministrazione può
avvenire soltanto sotto stretto controllo veterinario;
b) il foglietto illustrativo unito alla specialità e tutte le
altre informazioni debbono richiamare l'attenzione del veterinario
curante sul fatto che, sotto determinati aspetti che vanno
menzionati, le informazioni disponibili sul medicinale sono ancora
incomplete.
2. Esecuzione delle prove.
Tutte le prove cliniche veterinarie devono essere svolte secondo
un protocollo di prova particolareggiato da registrare per iscritto
prima dell'inizio della sperimentazione. Durante l'elaborazione dei
protocolli di prova e nel corso dell'intera sperimentazione è
indispensabile tenere in massimo conto il benessere degli animali su
cui si svolgono le prove, che dovrà comunque essere sottoposto a
controllo veterinario.
È necessario fornire la procedura scritta prestabilita e
sistematica riguardante l'organizzazione, l'esecuzione, la raccolta
dei dati, la documentazione e la verifica delle prove cliniche.
Per poter iniziare la prova occorre farsi rilasciare e documentare
l'assenso informato del proprietario degli animali da sottoporre a
sperimentazione. In particolare, il proprietario degli animali dovrà
essere informato per iscritto sul seguito della prova, in merito
all'eliminazione degli animali trattati o al loro impiego in prodotti
alimentari. Copia di tale notifica, datata e controfirmata dal
proprietario degli animali, deve essere inserita nella documentazione
della prova.
Ad eccezione delle prove svolte con un metodo cieco, le
disposizioni dell'articolo 27 del decreto legislativo 27 gennaio
1992, n. 119, riguardanti l'etichettatura dei medicinali veterinari
si applicano, per analogia, all'etichettatura dei preparati destinati
a prove cliniche veterinarie. In ogni caso è obbligatorio apporre
all'etichetta, in vista e in caratteri indelebili, la dicitura
"esclusivamente per prove cliniche veterinarie".
Capitolo III
Informazioni e documenti
Come in ogni lavoro scientifico, il fascicolo sull'efficacia deve
contenere un'introduzione in cui si definisce l'argomento e deve
riportare i necessari riferimenti bibliografici.
Le informazioni sulle prove precliniche e cliniche devono essere
sufficientemente dettagliate per consentire una valutazione
obiettiva. È necessario riportare tutte le ricerche e tutte le
prove, siano esse favorevoli o sfavorevoli al richiedente.
1. Risultati delle osservazioni precliniche.
Se possibile, devono essere fornite informazioni sui risultati:
a) delle prove attestanti le azioni farmacologiche;
b) delle prove attestanti i meccanismi farmacologici che stanno
alla base dell'effetto terapeutico;
c) delle prove attestanti i principali processi farmacocinetici.
È necessario descrivere in dettaglio gli eventuali risultati
imprevisti ottenuti nel corso delle prove.
Inoltre, per tutti gli studi preclinici devono essere fornite le
seguenti informazioni:
a) un sommario;
b) un piano sperimentale dettagliato che fornisca la descrizione
dei metodi seguiti, dell'apparecchiatura e del materiale usato; dati
relativi a specie, età, peso, sesso, numero, razza o ceppo degli
animali; informazioni sulla loro identificazione, sulla dose, sulla
via e sul ritmo di somministrazione;
c) la valutazione statistica dei risultati, quando è necessario;
d) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a
conclusioni sulla sicurezza e sull'efficacia del prodotto.
In caso di omissione totale o parziale di tali dati, è necessario
indicarne il motivo.
2.1 Risultati delle osservazioni cliniche.
Tutte le informazioni devono essere fornite da ciascun ricercatore
per mezzo di cartelle cliniche individuali per i trattamenti
individuali, collettive per i trattamenti collettivi.
I dati di cui si dispone sono presentati nel modo seguente:
a) nome, indirizzo, funzione e qualifiche dello sperimentatore;
b) luogo e data del trattamento effettuato, nonchè nome e
indirizzo del proprietario degli animali;
c) informazioni sul protocollo di prova, precisando i metodi
impiegati, compreso il metodo di randomizzazione e metodo cieco,
informazioni quali via e ritmo di somministrazione, dose,
identificazione degli animali sottoposti alla prova, specie, razza o
ceppo, età, peso, sesso, condizione fisiologica;
d) condizioni di stabulazione e di alimentazione, indicando la
natura e la qualità degli additivi eventualmente contenuti nel
mangime;
e) anamnesi quanto più completa possibile, insorgenza e decorso
di malattie eventualmente intercorrenti;
f) diagnosi e mezzi usati per effettuarla;
g) sintomi, e gravità della malattia, se possibile secondo
criteri usuali;
h) l'indicazione esatta della specialità usata nella prova
clinica;
i) posologia del medicinale, modalità, via e frequenza di
somministrazione ed eventualmente precauzioni prese nel momento della
somministrazione (durata dell'iniezione, ecc.);
j) durata del trattamento e successivo periodo di osservazione;
k) tutte le precisazioni sui medicinali diverse da quelle in
esame, somministrati nel periodo della ricerca, precedentemente o
contemporaneamente alla specialità studiata e in quest'ultimo caso
tutte le indicazioni sulle intenzioni rilevate;
l) tutti i risultati delle prove cliniche (compresi i risultati
sfavorevoli o negativi) con annotazione completa delle osservazioni
cliniche e dei risultati ottenuti con metodi di indagine obiettiva
(analisi di laboratorio, prove funzionali) necessari ai fini della
valutazione della domanda; devono essere indicati i metodi applicati
nonchè il significato da attribuire ai vari scarti accertati
(varianza del metodo, varianza individuale, influenza del
trattamento); la massima in luce dell'effetto farmacodinamico
nell'animale non è sufficiente, da sola, a giustificare conclusioni
quanto a un eventuale effetto terapeutico;
m) tutte le informazioni relative agli effetti imprevisti
constatati, nocivi o non nocivi, e le misure prese in conseguenza; se
possibile, deve essere studiata la relazione di causa effetto;
n) incidenza sulla resa utile degli animali (ad esempio resa
nella ovodeposizione, nella produzione di latte e nella
riproduzione);
o) incidenza sulla qualità dei prodotti alimentari ricavati da
animali trattati, in particolare nel caso di medicinali destinati ad
incrementare la produzione;
p) conclusione su ciascun caso individuale o, per i trattamenti
collettivi, su ciascun caso collettivo.
L'eventuale mancanza di uno o più elementi di cui ai punti da a)
a n) deve essere giustificata.
Il responsabile dell'immissione in commercio del medicinale
veterinario prende tutte le disposizioni necessarie per garantire che
i documenti originali sui quali sono basati i dati forniti siano
conservati per un periodo di almeno cinque anni a decorrere dalla
data di scadenza dell'autorizzazione del prodotto.
2.2 Sommario e conclusioni.
Le osservazioni di ogni prova clinica devono essere riassunte
ricapitolando le prove e i relativi risultati e indicando, in
particolare, quanto segue:
a) il numero di controlli, il numero di animali trattati
individualmente o collettivamente, ripartiti per specie, razza o
ceppo, età e sesso;
b) il numero di animali sui quali le prove sono state interrotte
prima del termine nonchè i motivi dell'interruzione;
c) per gli animali di controllo precisare se:
non sono stati sottoposti ad alcun trattamento terapeutico;
hanno ricevuto un "placebo";
hanno ricevuto un altro medicinale autorizzato ad effetto noto;
hanno ricevuto il principio attivo in esame attraverso un altro
preparato o mediante un'altra via di somministrazione;
d) la frequenza degli effetti collaterali constatati;
e) osservazioni relative all'incidenza sulla resa utile (ad
esempio resa nella ovodeposizione, nella produzione di latte, nella
riproduzione e nella qualità dei prodotti alimentari);
f) precisazioni sui soggetti che presentano sensibilità
particolare a causa della loro età, della loro condizione di
stabulazione e di alimentazione, della loro destinazione o soggetti
per i quali deve essere tenuto in considerazione il particolare stato
fisiologico o patologico;
g) la valutazione statistica dei risultati, quando è conseguente
alla programmazione delle prove.
Il ricercatore dovrà infine trarre conclusioni generali
pronunciandosi, nel quadro della sperimentazione, sull'innocuità
alle condizioni di impiego proposte, sull'efficacia terapeutica del
medicinale con ogni precisazione utile in merito alle indicazioni e
alle controindicazioni, alla posologia e alla durata media del
trattamento ed eventualmente alle interazioni constatate con altri
medicinali o additivi alimentari, alle particolari precauzioni
d'impiego e ai sintomi clinici da sovradosaggio.
Nel caso di associazioni fisse, il ricercatore dovrà inoltre
fornire dati circa l'innocuità e l'efficacia del prodotto rispetto a
quelle dei suoi principi attivi somministrati separatamente.
3. Relazione conclusiva.
La relazione conclusiva deve essere redatta da esperti e deve
contenere una completa analisi critica delle informazioni precliniche
e cliniche, tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche
al momento della presentazione del fascicolo, nonchè un riassunto
dettagliato dei risultati delle prove e delle sperimentazioni
presentate, insieme con indicazioni bibliografiche esatte.
TITOLO II
REQUISITI DEI MEDICINALI VETERINARI
AD AZIONE IMMUNOLOGICA
Fatti salvi i requisiti specifici definiti dalla legislazione
comunitaria per quanto riguarda il controllo e l'eradicazione di
malattie animali, i seguenti requisiti saranno applicati ai prodotti
medicinali veterinari immunologici.
Parte 5
SOMMARIO DEL FASCICOLO
A. DATI AMMINISTRATIVI.
Il medicinale che forma oggetto della domanda deve essere
identificato mediante il nome, il nome dei principi attivi, la
concentrazione, la forma farmaceutica, il metodo e la via di
somministrazione e la presentazione finale, compresa la confezione.
Occorre inoltre indicare nome e indirizzo del richiedente, nome e
indirizzo dei fabbricanti (fabbricante del prodotto finito e
fabbricante/fabbricanti del principio attivo/dei principi attivi), le
sedi delle diverse fasi di fabbricazione ed eventualmente nome e
indirizzo dell'importatore.
Il richiedente deve inoltre specificare il numero ed i titoli dei
fascicoli di cui si compone la domanda ed indicare, se del caso, i
campioni presentati.
Ai dati amministrativi devono essere allegate copie di un
documento comprovante l'autorizzazione per la fabbricazione del
medicinale, ai sensi dell'articolo 7 del decreto legislativo 27
gennaio 1992, n. 119 (unitamente ad una breve descrizione del luogo
di produzione). Va inoltre fornito l'elenco degli organismi
manipolati nel luogo di produzione.
Il richiedente deve presentare l'elenco dei Paesi per i quali è
stata rilasciata l'autorizzazione, copie di tutti i sommari delle
caratteristiche del prodotto, secondo il disposto dell'art. 4, comma
1, lettera m) del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119,
approvati dagli Stati membri ed infine l'elenco dei Paesi nei quali
è stata presentata una domanda di autorizzazione.
B. SOMMARIO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO.
Il richiedente propone un sommario delle caratteristiche del
prodotto, secondo il disposto dell'art. 4, comma 3, lettera m) del
decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119.
Egli presenta inoltre uno o più campioni o fac-simili della
confezione messa in vendita, compreso il foglietto illustrativo, se
richiesto.
C. RELAZIONI DI ESPERTI.
In conformità dell'art. 4, commi 7 e 8, del decreto legislativo
27 gennaio 1992, n. 119, su tutti gli aspetti della documentazione è
necessario presentare relazioni di esperti.
Ciascuna di tali relazioni consiste in una valutazione critica
delle varie prove e/o sperimentazioni effettuate conformemente alla
presente direttiva e deve riportare tutti i dati utili alla
valutazione.
L'esperto non deve limitarsi ad esporre brevemente i fatti, ma
deve dichiarare se ritiene che il prodotto offra sufficienti garanzie
per quanto riguarda la qualità, la sicurezza e l'efficacia.
Alla relazione dell'esperto deve essere allegato un breve
riassunto dei dati più importanti, presentati ove possibile sotto
forma di tabella o di grafico. La relazione dell'esperto e il
riassunto devono contenere precisi riferimenti alle informazioni
fornite nella documentazione principale.
Ogni relazione di esperto deve essere redatta da una persona che
possieda le qualifiche e l'esperienza necessaria. L'esperto deve
apporre la data e la firma alla relazione ed allegarvi una breve
descrizione della sua formazione, delle sue qualifiche e della sua
esperienza professionale. Deve essere inoltre indicato il rapporto
professionale esistente tra l'esperto ed il richiedente.
Parte 6
PROVE ANALITICHE (FISICO-CHIMICHE, BIOLOGICHE O MICROBIOLOGICHE)
DEI MEDICINALI VETERINARI AD AZIONE IMMUNOLOGICA
Tutti i procedimenti seguiti per le prove devono essere conformi
agli sviluppi più recenti del progresso scientifico e devono
corrispondere a procedimenti convalidati; occorre inoltre presentare
i risultati degli studi di convalida.
Tutti i provvedimenti di prova vanno descritti in maniera
particolareggiata affinchè sia possibile riprodurli in sede di
controllo, su richiesta delle autorità competenti; il materiale
speciale che potrebbe essere impiegato deve formare oggetto di una
descrizione sufficiente, eventualmente corredata di grafico. La for-
mula dei reattivi di laboratorio deve essere all'occorrenza integrata
dall'indicazione del metodo di preparazione. Nel caso di procedimenti
di prova già descritti nella Farmacopea europea o nella Farmacopea
nazionale o in quella di un altro Stato membro, la descrizione può
essere sostituita da un riferimento sufficientemente
particolareggiato alla farmacopea in questione.
A. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEI COMPONENTI.
Le informazioni ed i documenti da presentare a corredo della
domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, in virtù
dell'art. 4, comma 1, lettera c) del decreto legislativo 27 gennaio
1992, n. 119, devono essere forniti in conformità delle seguenti
prescrizioni.
Composizione qualitativa.
1. Per "composizione qualitativa" di tutti i componenti della
specialità s'intende la designazione o la descrizione:
del principio o dei principi attivi;
dei costituenti dei coadiuvanti;
dei costituenti dell'eccipiente, qualunque sia la loro natura e
qualunque sia il quantitativo impiegato, compresi i conservanti, gli
stabilizzanti, gli emulsionanti, i coloranti, i correttori del gusto,
gli aromatizzanti, i composti marcanti, ecc.;
dei costituenti della forma farmaceutica somministrata agli
animali.
Tali indicazioni sono completate da ogni utile precisazione circa
il recipiente e, se del caso, circa il suo tipo di chiusura,
unitamente alla specifica degli strumenti impiegati per
l'utilizzazione o la somministrazione della specialità in questione
e che sono forniti insieme al prodotto.
2. Per "termini usuali" impiegati per designare i componenti della
specialità bisogna intendere, salva l'applicazione delle altre
precisazioni di cui all'articolo 4, comma 1, lettera c) del decreto
legislativo 27 gennaio 1992, n. 119:
per i prodotti elencati nella Farmacopea europea o, in mancanza
di questa, nella farmacopea nazionale o in quella di un altro Stato
membro, soltanto la denominazione principale usata nella relativa
monografia, con riferimento alla farmacopea in questione;
per gli altri prodotti, la denominazione comune internazionale
raccomandata dell'Organizzazione mondiale della sanità, che può
essere accompagnata da un'altra denominazione comune o, in mancanza
di essa, la denominazione scientifica esatta; per i prodotti privi di
denominazione comune internazionale e di denominazione scientifica
esatta, si dovrà indicare l'origine e il metodo di produzione,
fornendo all'occorrenza ogni altra utile precisazione;
per le sostanze coloranti, la designazione medicante il codice
"E" attribuito loro nella direttiva 78/25/CEE.
Composizione quantitativa.
3. Per indicare la "composizione quantitativa" dei principi attivi
di un medicinale veterinario ad azione immunologica si deve
precisare, se possibile, il numero di organismi, il contenuto
proteico specifico, il peso, il numero di unità internazionali (UI)
o di unità di attività biologica, per unità di dose, di peso o di
volume e per quanto riguarda il coadiuvante e i costituenti
dell'eccipiente, il peso ed il volume di ciascuno di essi tenendo
conto delle informazioni richieste al seguente paragrafo B.
Nei casi in cui è stata definita un'unità internazionale di
attività biologica, ci si atterrà a quest'ultima.
Le unità di attività biologica per cui non esistono dati
pubblicati vanno espresse in modo da fornire un'informazione chiara
ed univoca sull'attività dei costituenti, indicando ad esempio
l'effetto immunologico su cui è basato il metodo di determinazione
della dose.
4. Sviluppo dei medicinali.
Si deve fornire una spiegazione per quanto riguarda la scelta
della composizione, corredata di dati scientifici sullo sviluppo
galenico. Deve essere indicato e giustificato il sovradosaggio
compensatore e deve essere dimostrata l'efficacia di ciascun sistema
di conservazione.
B. DESCRIZIONE DEL METODO DI PREPARAZIONE DEL PRODOTTO FINITO.
La "descrizione del metodo di preparazione", da presentare
unitamente alla domanda di autorizzazione per l'immissione sul
mercato ai sensi dell'articolo 4, comma 1, lettera d) del decreto
legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, deve essere redatta in maniera
tale da dare un'idea sufficientemente chiara della natura delle
operazioni compiute.
A tal fine essa deve contenere almeno:
un'indicazione delle varie fasi della fabbricazione (compresi i
processi di purificazione), che consenta di valutare la possibilità
di riprodurre il processo di fabbricazione e di riconoscere gli
eventuali effetti negativi sul prodotto finito, come la
contaminazione microbica;
in caso di fabbricazione continua, ogni indicazione sulle
garanzie di omogeneità del prodotto finito;
menzione delle sostanze che non possono essere recuperate nel
corso della fabbricazione;
informazioni sulla miscela, indicando la quantità di tutte le
sostanze impiegate;
indicazione degli stadi della produzione durante i quali sono
effettuati i prelievi di campioni per prove in corso di
fabbricazione.
C. PRODUZIONE E CONTROLLO DELLA MATERIE PRIME.
Ai fini del presente paragrafo, per "materie prime" s'intendono
tutti i componenti usati nella produzione del medicinale veterinario
ad azione immunologica. I mezzi di coltura utilizzati per la
produzione del principio attivo sono considerati come un singolo
materiale di partenza.
Nel caso di:
un principio attivo che non è descritto nella Farmacopea europea
nè nella Farmacopea nazionale o in quella di un altro Stato membro,
oppure
un principio attivo descritto nella Farmacopea europea o nella
Farmacopea nazionale o in quella di un altro Stato membro, fabbricato
con un procedimento che può lasciare impurità non precisate nella
monografia della farmacopea, per le quali la monografia non può
garantire un controllo adeguato, fabbricato da una persona diversa
dal richiedente, quest'ultimo può stabilire che la descrizione
particolareggiata del metodo di fabbricazione, dei controlli di
qualità eseguiti nel corso della fabbricazione e della procedura di
convalida sia sottoposta direttamente dal fabbricante del principio
attivo alle autorità competenti. In questo caso il fabbricante
comunica al richiedente tutti i dati rilevanti ai fini della sua
responsabilità per la specialità in questione. Il fabbricante
conferma per iscritto al richiedente che garantisce la conformità
tra i vari lotti e che non procederà a nessuna modifica del processo
di fabbricazione o delle specifiche senza informarne il richiedente.
Occorre sottoporre alle autorità competenti tutti i documenti e le
specifiche riguardanti la domanda di modifica.
Le informazioni e i documenti che debbono essere presentati a
corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 4,
comma 1, lettere i) ed e) del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n.
119, comprendono i risultati delle prove in merito al controllo di
qualità di tutti i componenti impiegati e devono essere presentati
in conformità delle seguenti prescrizioni.
1. Materie prime iscritte nelle farmacopee.
L'osservanza delle monografie della Farmacopea europea è
obbligatoria per tutti i prodotti che vi figurano.
Per gli altri prodotti, il Ministro della sanità può imporre,
per le fabbricazioni eseguite sul territorio nazionale, il rispetto
della Farmacopea ufficiale.
Le conformità dei componenti alle prescrizioni della Farmacopea
europea o della farmacopea di uno Stato membro è sufficiente per
l'applicazione dell'art. 4, comma 1, lettera i) del decreto
legislativo 27 gennaio 1992, n. 119. In tal caso, la descrizione dei
metodi di analisi può essere sostituita dal riferimeno dettagliato
alla farmacopea di cui trattasi.
Qualora una sostanza non sia descritta nè nella Farmacopea
europea nè in una delle farmacopee degli Stati membri, può essere
autorizzato il riferimento alla farmacopea di un Paese terzo; in
questo caso si deve presentare la monografia corredata,
eventualmente, della traduzione di cui il richiedente sarà
responsabile.
Le sostanze debbono soddisfare ai requisiti fissati dalla
direttiva 78/25/CEE.
Le prove correnti da eseguire su ciascuna partita di materie prime
debbono corrispondere a quanto dichiarato nella domanda di
autorizzazione all'immissione sul mercato. Se vengono eseguite prove
diverse da quelle menzionate nella farmacopea a cui si fa
riferimento, occorre attestare che le materie prime soddisfano ai
requisiti di qualità di tale farmacopea.
Qualora una specificazione o altri requisiti contenuti in una
monografia della Farmacopea europea o della Farmacopea nazionale o di
quella di un'altro Stato membro sia insufficiente a garantire la
qualità del prodotto, il Ministero della sanità può esigere più
adeguate specificazioni dal responsabile dell'immissione sul mercato.
Esse ne informano le autorità responsabili della farmacopea in
questione. Il responsabile dell'immissione sul mercato della
specialità deve fornire alle autorità competenti della farmacopea
in questione tutte le informazioni riguardanti le insufficienze e le
specifiche aggiunte.
Qualora una materia prima non sia descritta nè nella Farmacopea
europea, nè in una delle farmacopee degli Stati membri, può essere
autorizzato il riferimento alla monografia della farmacopea di un
Paese terzo. In questo caso il richiedente presenta copia della
monografia corredata, se del caso, della convalida delle procedure
utilizzate nella monografia ed eventualmente della traduzione. Per i
principi attivi, è necessario fornire la dimostrazione che la
monografia è atta a controllarne la qualità.
2. Materie prime non iscritte in una farmacopea.
2.1 Materie prime di origine biologica.
La descrizione deve essere fornita sotto forma di monografia.
La produzione di vaccini deve basarsi, se possibile, su un sistema
di lotti di semenze o su banche di cellule prestabilite. Per i sieri
va indicato lo stato di salute generale e le condizioni immunologiche
degli animali donatori e vanno utilizzati materiali sorgente
provenienti da banche di semenza definite.
L'origine e l'anamnesi delle materie prime deve essere descritta e
documentata. Per le materie prime ricavate con metodi d'ingegneria
genetica è necessario fornire informazioni quali la descrizione
delle cellule o dei geni di origine, la costruzione del vettore che
consente l'espressione (nome, origine e funzione del replicone, del
promotore, dell'intensificatore e degli altri elementi regolatori),
il controllo del frammento di DNA o di RNA effettivamente inserito,
le sequenze oligonucleotidiche del vettore plasmidico delle cellule,
il plasmide usato per la cotrasduzione, i geni aggiunti o eliminati,
le proprietà biologiche della costruzione finale e dei geni
espressi, il numero della copia e la stabilità genetica.
Per semenze, banche di cellule e sieri destinati alla produzione
di sieri immunizzanti è necessario effettuare prove per accertarsi
della loro identità e della presenza di agenti avventizi.
Per tutte le sostanze di origine biologica impiegate in qualunque
fase del processo di fabbricazione si devono fornire le seguenti
informazioni:
dati circa l'origine delle sostanze;
dati sui metodi di lavorazione, di purificazione e
d'inattivazione nonchè informazioni relative alla convalida di tali
procedimenti ed ai metodi di controllo in fase di fabbricazione;
particolari circa le prove di contaminazione effettuate su
ciascun lotto della sostanza.
Se la presenza di agenti avventizi si rivela certa o probabile le
sostanze devono essere scartate e possono essere utilizzate soltanto
in circostanze del tutto eccezionali, qualora la lavorazione
successiva garantisca l'eliminazione e/oz l'inattivazione di tali
agenti; l'eliminazione e/o l'inattivazione vanno dimostrate.
In caso di utilizzazione di banche di cellule, occorre dimostrare
che le caratteristiche cellulari non sono state modificate fino al
massimo livello dei passaggi effettuati in fase di produzione.
Nel caso di vaccini vivi è necessario dimostare la stabilità
delle caratteristiche di attenuazione della semenza.
Se necessario, devono essere forniti i campioni della materia
prima di origine biologica e dei reagenti usati nelle procedure di
prova affinchè l'autorità competente possa procedere alle prove di
verifica.
2.2 Materie prime di origine non biologica.
La descrizione deve essere fornita sotto forma di monografia
comprendente i seguenti punti:
la denominazione della sostanza, conforme ai requisiti fissati al
paragrafo A, punto 2, integrata con sinonimi commerciali o
scientifici;
la descrizione della materia prima redatta in forma analoga a
quella utilizzata per la Farmacopea europea;
la funzione della materia prima;
i metodi di identificazione;
la purezza deve essere descritta in funzione del complesso delle
impurità prevedibili, in particolare di quelle che possono provocare
un effetto nocivo e, se necessario, di quelle che potrebbero, tenuto
conto dell'associazione medicamentosa che è all'origine della
domanda, esercitare un'influenza negativa sulla stabilità della
specialità o perturbare i risultati analitici; è richiesta una
breve descrizione delle prove svolte per stabilire la purezza di
ciascun lotto della sostanza;
le eventuali precauzioni speciali di conservazione della materia
prima e, se necessario, il periodo massimo di conservazione.
D. CONTROLLI DURANTE LA FABBRICAZIONE.
1. Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a
corredo della domanda di autorizzazione per l'immissione in commercio
ai sensi dell'art. 4, comma 1, lettere i) ed l), del decreto
legislativo
27 gennaio l992, n. 119, comprendono in particolare quelli che si
riferiscono ai controlli che possono essere effettuati sui prodotti
intermedi allo scopo di accertare la regolarità dei processi di
fabbricazione del prodotto finito.
2. Per i vaccini inattivati o detossificati, le prove
d'inattivazione e di detossificicazione vanno effettuate per ogni
serie prodotta subito dopo il processo di inattivazione o di
detossificazione.
E. CONTROLLI DEL PRODOTTO FINITO.
Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a
corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell'art. 4, comma
1, lettere i) ed l), del decreto legislativo 27 gennaio l992, n. 119,
comprendono informazioni che si riferiscono ai controlli effettuati
sul prodotto finito. Qualora esistano monografie adeguate, se per le
prove sono stati utilizzati metodi e limiti diversi da quelli
indicati nella Farmacopea europea o, in mancanza, nella Farmacopea
nazionale o in quella di un altro Stato membro, occorre dimostrare
che il prodotto finito soddisferebbe, qualora sottoposto a prove
conformi a tali monografie, i requisiti di qualità della farmacopea
in questione per quella determinata forma farmaceutica. La domanda di
autorizzazione all'immissione sul mercato deve indicare le prove che
sono effettuate sistematicamente su ogni parte di prodotto finito.
Essa deve indicare anche la frequenza delle prove che non sono
effettuate sistematicamente. Vanno indicati i limiti di rilascio.
1. Caratteri generali del prodotto finito.
Alcuni controlli dei caratteri generali devono figurare
obbligatoriamente tra le prove del prodotto finito, anche se sono
stati effettuati nel corso della fabbricazione.
Tali controlli riguardano, ogniqualvolta sia necessario, la
determinazione dei pesi medi e degli scarti massimi, le prove
meccaniche, fisiche, chimiche o microbiologiche, le proprietà
fisiche quali densità, pH, indice di rifrazione, ecc. Per ognuno di
tali caratteri il richiedente deve definire, in ciascun caso, le
specifiche ed i limiti di tolleranza.
2. Identificazione e dosaggio del principio attivo e dei principi
attivi.
Per tutte le prove, i procedimenti di analisi del prodotto finito
vanno descritti in maniera particolareggiata affinchè sia possibile
riprodurli senza difficoltà.
Il dosaggio dell'attività biologica del principio attivo o dei
principi attivi deve essere eseguito su un campione rappresentativo
della partita di fabbricazione o su un certo numero di unità di dose
analizzate separatamente.
Se necessario, deve essere svolta una prova specifica di
identificazione.
In alcuni casi eccezionali nei quali, ai fini del dosaggio dei
principi attivi, numerosi o in piccole proporzioni, sarebbero
necessarie ricerche complesse e difficilmente applicabili ad ogni
partita di fabbricazione, si tollera che uno o più principi attivi
non siano dosati nel prodotto finito, all'espressa condizione che
tali dosaggi vengano effettuati in una fase intermedia della
fabbricazione, il più vicino possibile al termine di tale processo.
Questa deroga non può essere estesa alla caratterizzazione di dette
sostanze. Tale tecnica semplificata deve essere integrata con un
metodo di valutazione quantitativa che consenta alle autorità
competenti di verificare che il medicinale veterinario ad azione
immunologica posto in commercio sia conforme alla sua formula.
3. Identificazione e dosaggio dei coadiuvanti.
A condizione di disporre di adeguate procedure di prova, è
necessario verificare nel prodotto finito la quantità e la natura
del coadiuvante e dei suoi costituenti.
4. Identificazione e dosaggio dei costituenti dell'eccipiente.
Nella misura in cui ciò sia necessario, i costituenti
dell'eccipiente debbono essere oggetto almeno di prove di
identificazione.
La tecnica presentata per l'identificazione dei coloranti deve
consentire di verificare che essi siano permessi ai sensi della
direttiva 78/25/CEE.
Sono obbligatorie una prova limite superiore e inferiore per gli
agenti conservanti e una prova limite superiore per qualsiasi altro
costituente dell'eccipiente in grado di provocare una reazione
sfavorevole.
5. Prove di innocuità.
Indipendentemente dai risultati delle prove presentate
conformemente alla parte 7 del presente allegato, sono richieste
informazioni circa le prove di innocuità, che di preferenza
consisteranno in studi di sovradosaggio effettuati su almeno una
delle specie di destinazione più sensibili e per la via di
somministrazione che presenta il maggior rischio tra quelle
raccomandate.
6. Prova della sterilità e della purezza.
Nell'intento di dimostrare l'assenza di contaminazione da parte di
agenti avventizi o di altre sostanze, dovranno essere svolte prove
adeguate a seconda del tipo del medicinale veterinario ad azione
immunologica, del metodo e delle condizioni di preparazione.
7. Inattivazione.
Se del caso, la prova di inattivazione deve essere svolta sul
prodotto nel suo contenitore finale.
8. Umidità residua.
La prova dell'umidità residua deve essere effettuata su ogni
partita di prodotto liofilizzato.
9. Omogeneità dei lotti.
Al fine di garantire che l'efficacia del prodotto sia la stessa
per tutti i lotti e di dimostrare la conformità alle specifiche,
sono obbligatorie su ogni partita di prodotto finale prove di
efficacia con l'impiego di metodi in vivo o in vitro comportanti, se
possibile, opportuni materiali di riferimento, con adeguati limiti di
tolleranza; in taluni casi eccezionali, le prove di efficacia possono
essere effettuate in una fase intermedia, quanto più vicina
possibile al termine del processo di fabbricazione.
F. PROVE DI STABILITÀ.
Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della
domanda di autorizzazione ai sensi dell'art. 4, comma 1, lettere f)
ed l), del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, devono essere
forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.
Il richiedente deve descrivere le prove che hanno permesso di
determinare il periodo di validità; tali prove, che sono
obbligatoriamente in tempo reale, devono essere effettuate su un
numero di lotti sufficiente in base al processo di produzione
descritto e sui prodotti inseriti nei recipienti finali; tali studi
comprendono prove di stabilità biologica e fisico-chimica.
Le conclusioni devono comprendere i risultati delle analisi che
giustificano la durata di validità proposta alle condizioni di
conservazione raccomandate.
In caso di prodotti da somministrare nel cibo, devono essere
fornite le informazioni necessarie circa il periodo di validità del
prodotto per ciascuna fase di miscelatura effettuata conformemente
alle istruzioni.
Se il prodotto finito deve essere ricostituito prima di essere
somministrato, è necessario specificare il periodo di validità
proposto per il prodotto ricostituito, insieme con i dati che
giustificano tale periodo.
Parte 7
PROVE DI SICUREZZA
A. INTRODUZIONE.
1. Le prove di sicurezza servono a mettere in evidenza i rischi
che possono derivare dall'impiego del medicinale sugli animali alle
condizioni proposte; tali rischi devono essere valutati in relazione
ai potenziali effetti benefici del prodotto.
Qualora i medicinali veterinari ad azione immunologica siano
costituiti da organismi viventi, suscettibili in particolare di
essere eliminati da animali vaccinati, è necessario valutare
l'eventuale pericolo per gli animali non vaccinati della stessa spe-
cie o di altre specie eventualmente soggette ad esposizione.
2. Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della
domanda di autorizzazione ai sensi dell'art. 4, comma 1, lettera e),
del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, devono essere
forniti in conformità delle prescrizioni del paragrafo B seguente.
3. Gli Stati membri vigilano affinchè le prove siano eseguite
conformemente ai principi di buona pressi di laboratorio stabiliti
nella direttiva 87/18/CEE e nel decreto del Presidente dellla
Repubblica 27 gennaio 1992, n. 120.
B. REQUISITI GENERALI.
1. Sicurezza della somministrazione di una dose unica.
Il medicinale veterinario ad azione immunologica deve essere
somministrato alla dose consigliata e per ciascuna via di
somministrazione raccomandata ad animali di ogni specie e categoria
di destinazione, compresi quelli in età minima di somministrazione.
È necessario tenere in osservazione gli animali ed esaminare le
eventuali reazioni sistemiche e locali. Se del caso, si deve
procedere ad esami post mortem macroscopici del sito d'iniezione. È
necessario registrare altri dati obiettivi, quale la temperatura
rettale e la misura della resa utile.
Il periodo di osservazione e di esame degli animali deve protrarsi
finchè non vi sia la certezza che le reazioni siano cessate
definitivamente; la sua durata non può comunque essere inferiore a
14 giorni a partire dalla data di somministrazione.
2. Sicurezza della somministrazione di una dose eccessiva.
È necessario somministrare una dose eccessiva del medicinale per
ciascuna via di somministrazione raccomandata ad animali appartenenti
alle categorie più sensibili delle specie di destinazione. È
necessario tenere in osservazione gli animali ed esaminare le
eventuali reazioni sistematiche e locali. Vanno registrati altri dati
obiettivi, quali la temperatura rettale e la misura della resa utile.
Il periodo di osservazione e di esame degli animali è di almeno
14 giorni a partire dalla data della somministrazione.
3. Sicurezza della somministrazione ripetuta di una dose.
La prova della somministrazione ripetuta di una dose può essere
necessaria per evidenziare gli effetti negativi consecutivi a tale
somministrazione. Queste prove devono essere effettuate sulle
categorie più sensibili delle specie di destinazione, mediante la
via di somministrazione raccomandata.
Gli animali devono essere tenuti in osservazione per almeno 14
giorni a partire dalla data dell'ultima somministrazione al fine di
esaminare i sintomi di eventuali reazioni sistemiche e locali.
Vanno registrati altri dati obiettivi, quali la temperatura
rettale e la misura della resa utile.
4. Esame della funzione riproduttiva.
Tale studio va effettuato qualora dai dati emergano elementi atti
a far sospettare che la materia prima da cui viene ricavato il
prodotto rappresenti un pericolo. In tal caso va esaminata la resa
riproduttiva dei maschi e delle femmine non gravide e gravide, alla
dose raccomandata e per ciascuna delle vie di somministrazione
raccomandate; dovranno inoltre essere studiati gli effetti nocivi
sulla prole nonchè gli effetti teratogenici e abortivi.
Tali prove possono far parte degli studi di sicurezza descritti al
precedente punto 1.
5. Esame delle funzioni immunologiche.
Qualora il medicinale veterinario ad azione immunologica sia
suscettibile d'influenzare il sistema immunitario dell'animale
vaccinato o della sua prole, è necessario effettuare adeguate prove
delle funzioni immunologiche.
6. Requisiti speciali per i vaccini vivi.
6.1 Trasmissione dell'agente immunologico del vaccino.
La trasmissione dell'agente immunologico degli animali vaccinati a
quelli non vaccinati deve essere esaminata impiegando tra le vie di
somministrazione raccomandate, quella più suscettibile di provocare
tale trasmissione. Potrebbe essere inoltre necessario studiare la
trasmissione a specie diverse da quelle di destinazione, che siano
particolarmente ricettive all'agente immunologico di un vaccino vivo.
6.2 Diffusione all'interno dell'animale vaccinato.
È necessario analizzare feci, urina, latte, uova, secrezione
nasali o altre al fine di individuare la presenza dell'organismo.
Può inoltre essere necessario studiare la diffusione dell'agente
immunologico del vaccino all'interno del corpo ed in particolare nei
siti più propizi alla sua riproduzione. Tali prove sono obbligatorie
nel caso di vaccini vivi per zoonosi radicate in animali da cui si
ricavano prodotti alimentari.
6.3 Tendenza alla virulenza del vaccini attenuati.
Tale proprietà deve essere analizzata con materiale proveniente
dal passaggio meno attenuato tra la semenza di partenza e il prodotto
finale. La vaccinazione iniziale deve essere applicata usando, tra le
vie di somministrazione raccomandate, quella più suscettibile di
provocare la virulenza. Devono essere effettuati almeno cinque
passaggi consecutivi in animali appartenenti alle specie di
destinazione. Se ciò non fosse tecnicamente possibile, a causa
dell'incapacità degli organismi di riprodursi in modo adeguato, si
deve realizzare il maggior numero possibile di passaggi nelle specie
di destinazione. Eventualmente si può effettuare la propagazione in
vitro dell'organismo fra i vari passaggi in vivo. I passaggi devono
essere compiuti usando, tra le vie di somministrazione raccomandate,
quella più suscettibile di provocare la virulenza.
6.4 Proprietà biologiche dell'agente immunologico del vaccino.
Potrebbe essere necessario effettuare altre prove per determinare
nel modo più accurato le proprietà biologiche intrinseche
dell'agente immunologico del vaccino (ad esempio il neurotropismo).
6.5 Ricombinazione o riordinamento genomico degli agenti
immunologici.
Deve essere discussa la probabilità di ricombinazione o di
riordinamento genomico con agenti immunologici presenti sul posto o
con altri.
7. Studio dei residui.
Normalmente, per i medicinali veterinari ad azione immunologica
non è necessario procedere allo studio dei residui. Tuttavia,
qualora per produrre il farmaco siano stati impiegati coadiuvanti e/o
conservanti, è necessario considerare l'eventuale presenza di
residui nei prodotti alimentari e, se del caso, studiarne gli
effetti. Inoltre, nel caso di vaccini vivi per zoonosi, può essere
richiesta la determinazione dei residui nella zona dell'iniezione,
oltre alle prove esposte al precedente punto 6.2.
Deve essere proposto un tempo di attesa, la cui durata sarà
giustificata in base ai risultati dello studio dei residui.
8. Interazioni.
È necessario indicare tutte le interazioni note con altri
prodotti.
D. STUDI IN CAMPO.
Salvo giustificativo, i risultati delle prove di laboratorio
devono essere integrati con dati ricavati da studi in campo.
E. ECOTOSSICITÀ.
Lo studio dell'ecotossicità dei medicinali veterinari ad azione
immunologica serve a valutare gli effetti dannosi che il loro impiego
può provocare sull'ambiente ed a scoprire le misure preventive atte
a ridurre tale rischio.
La valutazione dell'ecotossicità è obbligatoria per tutte le
domande di autorizzazione all'immissione sul mercato di medicinali
veterinari ad azione immunologica, ad eccezione di quelle presentate
in conformità dell'art. 4, comma 1, lettera l), del decreto
legislativo 27 gennaio 1992, n. 119.
Normalmente tale valutazione viene effettuata in due fasi.
Nella prima fase, che è obbligatoria, si esamina il grado di
esposizione dell'ambiente al prodotto, ai suoi principi attivi o ai
suoi metaboliti, tenendo conto:
delle specie di destinazione e delle modalità d'impiego proposte
(ad esempio: terapia collettiva o terapia individuale);
del metodo di somministrazione ed in particolare della quantità
di prodotto che passa direttamente nei vari sistemi ambientali;
dell'eventuale escrezione del prodotto, dei suoi principi attivi
o dei suoi metaboliti nell'ambiente da parte degli animali trattati;
della sua presenza in tali escreti;
dell'eliminazione del prodotto utilizzato o inutilizzato.
Se i risultati della prima fase indicano la possibilità di
esposizione dell'ambiente al prodotto, il richiedente deve procedere
alla seconda fase per valutare l'eventuale ecotossicità del farmaco,
tenendo conto del grado e della durata di esposizione e delle
informazioni disponibili circa le proprietà fisico-chimiche,
farmacologiche e/o tossicologiche del composto, fornite dalle altre
prove e sperimentazioni richieste dalla presente direttiva. Se del
caso, si dovranno svolgere ulteriori ricerche sugli effetti del
prodotto (su suolo, acqua, aria, sistemi acquatici, organismi diversi
da quelli di destinazione).
Tali studi supplementari vanno svolti conformemente ai protocolli
riportati nell'allegato V alla direttiva 67/548/CEE concernente il
ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed
amministrative relative alla classificazione, all'imballaggio e
all'etichettatura delle sostanze pericolose, modificata da ultimo
dalla direttiva 91/632/CEE o, qualora una finalità non sia
adeguatamente coperta da questi protocolli, conformemente ad altri
protocolli internazionali sul medicinale veterinario immunologico e/o
sui principi attivi e/o sui metaboliti escreti, a seconda dei casi.
Il numero, i tipi di prova ed i criteri di valutazione saranno
determinati tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche
al momento della presentazione del fascicolo.
Parte 8
PROVE DI EFFICACIA
A. INTRODUZIONE.
1. Queste prove servono a dimostrare o a confermare l'efficacia
del medicinale veterinario ad azione immunologica. Tutte le
dichiarazioni del richiedente circa le proprietà, gli effetti e
l'uso del prodotto devono essere convalidate dai risultati di prove
specifiche da inserire nella domanda di autorizzazione alla
commercializzazione.
2. Le informazioni e i documenti che debbono essere presentati a
corredo della domanda di autorizzazione alla commercializzazione ai
sensi dell'art. 4, comma 1, lettera l), del decreto legislativo 27
gennaio 1992, n. 119, sono presentati in conformità delle seguenti
prescrizioni.
3. Tutte le prove cliniche veterinarie devono essere svolte
secondo un protocollo di prova particolareggiato da registrare per
iscritto prima dell'inizio della sperimentazione. Durante
l'elaborazione dei protocolli di prova e nel corso dell'intera
sperimentazione è indispensabile tenere in massimo conto il
benessere degli animali su cui si svolgono le prove, che dovrà
comunque essere sottoposto a controllo veterinario.
È necessario fornire la procedura scritta prestabilita e
sistematica riguardante l'organizzazione, l'esecuzione, la raccolta
dei dati, la documentazione e la verifica delle prove cliniche.
4. Per poter iniziare la prova occorre farsi rilasciare e
documentare l'assenso informato del proprietario degli animali da
sottoporre a sperimentazione. In particolare, il proprietario degli
animali dovrà essere informato per iscritto sul seguito della prova,
in merito all'eliminazione degli animali trattati o al loro impiego
in prodotti alimentari. Copia di tale notifica, datata e
controfirmata dal proprietario degli animali, deve essere inserita
nella documentazione della prova.
5. Ad eccezione delle prove svolte con un metodo cieco, le
disposizioni dell'art. 27 del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n.
119, si applicano, per analogia, all'etichettatura dei preparati
destinati a prove cliniche veterinarie. In ogni caso è obbligatorio
apporre sull'etichetta, in vista e in caratteri indelebili, la
dicitura "esclusivamente per prove cliniche veterinarie".
B. REQUISITI GENERALI.
1. La scelta degli agenti immunologici del vaccino deve essere
giustificata in base a dati epizoologici.
2. Le prove di efficacia svolte in laboratorio devono essere prove
controllate, in particolare con animali non trattati.
In generale, tali prove devono essere integrate con
sperimentazioni svolte in condizioni reali, in particolare con
animali testimoni non trattati.
Tutti i procedimenti di prova vanno descritti in maniera
particolareggiata affinchè sia possibile riprodurli in sede di
controllo, su richiesta delle autorità competenti; il richiedente
deve dimostrare la validità di tutti i metodi impiegati e presentare
i risultati nel modo più preciso.
È indispensabile presentare tutti i risultati ottenuti, siano
essi favorevoli o sfavorevoli.
3. L'efficacia del medicinale veterinario ad azione immunologica
deve essere dimostrata per ciascuna categoria delle specie di
destinazione per cui si raccomanda la vaccinazione, mediante tutte le
vie di somministrazione indicate a secondo la posologia proposta.
Deve essere valutata l'influenza degli anticorpi acquisiti
passivamente e maternamente sull'efficacia del vaccino. Tutte le
affermazioni riguardanti l'inizio e la durata dell'immunità devono
essere comprovate da dati sperimentali.
4. Nel caso di associazioni plurivalenti di farmaci ad azione
immunologica per uso veterinario deve essere dimostrata l'efficacia
di ciascuno dei componenti. Se viene raccomandata la somministrazione
del prodotto contemporaneamente o in associazione con un altro
medicinale veterinario, la compatibilità dei due farmaci deve essere
dimostrata.
5. Qualora la specialità faccia parte di un sistema di
vaccinazione raccomandato dal richiedente, è necessario dimostrare
l'effetto innescante o sinergico del farmaco o il suo contributo
all'efficacia del sistema.
6. La dose da impiegare è la quantità di prodotto che si
raccomanda di usare e che presenta il minimo titolo o l'efficacia
minima ai fini dichiarati nella domanda.
7. I campioni da usare per le prove di efficacia devono essere
prelevati da uno o più lotti prodotti secondo il processo di
fabbricazione descritto nella domanda di autorizzazione alla
commercializzazione.
8. Per i medicinali diagnostici ad azione immunologica da
somministrare agli animali il richiedente ha il dovere di specificare
come devono essere interpretate le reazioni al prodotto.
C. PROVE DI LABORATORIO.
1. In linea di principio la dimostrazione dell'efficacia deve
essere effettuata, in condizioni di laboratorio adeguatamente
controllate, mediante "challenge" in seguito alla somministrazione
del medicinale all'animale di destinazione alle condizioni d'impiego
raccomandate. Per quanto possibile, le condizioni in cui viene
effettuata la prova di "challenge" devono simulare la situazione
infettiva naturale, ad esempio per quanto riguarda la quantità di
organismo "challenge" e la loro via di somministrazione.
2. Se possibile, si deve specificare e documentare il sistema
immunitario (classi di immunoglobuline locali/generali, a mediazione
cellulare/umorali) che viene messo in moto in seguito alla
somministrazione del medicinale veterinario ad azione immunologica
agli animali di destinazione mediante la via raccomandata.
D. SPERIMENTAZIONI IN CAMPO.
1. Salvo giustificativo, i risultati delle prove di laboratorio
devono essere integrati con dati ricavati da sperimentazioni in
campo.
2. Nei casi in cui le prove di laboratorio non servono a
comprovare l'efficacia, ci si può limitare alle sperimentazioni in
campo.
Parte 9
INFORMAZIONI E DOCUMENTI RIGUARDANTI LE PROVE DI SICUREZZA
E DI EFFICACIA DEI MEDICINALI VETERINARI AD AZIONE IMMUNOLOGICA
A. INTRODUZIONE.
Come in ogni lavoro scientifico, il fascicolo relativo allo studio
della sicurezza e dell'efficacia deve comprendere un'introduzione, in
cui viene inquadrato l'argomento e vengono indicate le prove
effettuate conformemente alle prescrizioni delle parti 7 e 8, nonchè
un sommario e citazioni bibliografiche. L'eventuale omissione di
prove o sperimentazioni prescritte nelle parti 7 e 8 deve essere
dichiarata e giustificata.
B. STUDI DI LABORATORIO.
Per ognuna delle prove è necessario fornire:
1) un sommario;
2) il nome dell'organismo che ha effettuato le prove;
3) un piano sperimentale dettagliato che fornisca la descrizione
dei metodi seguiti, dell'apparecchiatura e del materiale usato; della
specie, della razza o del ceppo degli animali, della loro categoria,
origine, identità e del loro numero, delle condizioni di
stabulazione e di alimentazione adottate (precisando, tra l'altro, se
sono esenti da germi patogeni specifici e/o da anticorpi specifici e
indicando il tipo e la quantità degli eventuali additivi contenuti
nell'alimentazione); della posologia, della via e delle date di
somministrazione nonchè dei metodi statistici impiegati;
4) in caso di animali di controllo, indicare se hanno ricevuto un
placebo o se non sono stati sottoposti ad alcun trattamento;
5) tutte le osservazioni collettive ed individuali e tutti i
risultati ottenuti, favorevoli o sfavorevoli (con relativi scarti
medi e deviazioni standard); i valori dovrebbero essere forniti in
modo dettagliato al fine di permettere una valutazione critica dei
risultati stessi, indipendentemente dall'interpretazione datane
dall'autore; i dati originali dovranno essere presentati sotto forma
di tabella; a scopo illustrativo i risultati potranno essere
corredati di registrazioni, fotomicrografie, ecc.;
6) la natura, la frequenza e la durata degli effetti collaterali
osservati;
7) il numero degli animali su cui le prove sono state interrotte
prima del tempo nonchè i motivi dell'interruzione;
8) la valutazione statistica dei risultati, quando è conseguente
alla programmazione delle prove, e le variabili intervenute;
9) insorgenza e decorso di tutte le malattie intercorrenti;
10) tutte le informazioni relative ai medicinali (diversi dalla
specialità in esame) che si sono dovuti somministrare nel corso
della prova;
11) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a
conclusioni sulla sicurezza e sull'efficacia del prodotto.
C. STUDI IN CAMPO.
Le informazioni riguardanti tali prove devono essere
sufficientemente dettagliate affinchè possa essere formulato un
giudizio obiettivo.
Esse comprendono:
1) un sommario;
2) nome, indirizzo, funzione e qualifiche dello sperimentatore;
3) luogo e data della somministrazione, nome e indirizzo del
proprietario dell'animale o degli animali;
4) informazioni dettagliate sul protocollo di prova, che
forniscano la descrizione dei metodi seguiti, dell'apparecchiatura e
del materiale usato; della via e del ritmo di somministrazione, della
dose, delle
categorie di animali, della durata dell'osservazione, della risposta
sierologica e di altri esami svolti sugli animali in seguito alla
somministrazione;
5) in caso di animali di controllo, indicare se hanno ricevuto un
placebo o se non sono stati sottoposti ad alcun trattamento;
6) identificazione (collettiva o individuale, a seconda dei casi)
degli animali sottoposti a sperimentazione e di quelli di controllo,
indicando ad esempio specie, razza o ceppo, età, peso, sesso,
condizione fisiologica;
7) una breve descrizione delle condizioni di stabulazione e di
alimentazione, indicando il tipo e la quantità degli additivi
eventualmente presenti nel mangime;
8) tutti i dati ricavati dalle osservazioni, tutte le informazioni
sulla resa utile e tutti i risultati ottenuti (con relativi scarti
medi e deviazioni standard); in caso di prove e misure effettuate su
singoli animali è necessario fornire i dati individuali;
9) tutte le osservazioni e tutti i risultati delle prove, siano
essi favorevoli o sfavorevoli, con l'annotazione completa delle
osservazioni e dei risultati ottenuti con i metodi di indagine
obiettiva necessari per valutare il prodotto, devono inoltre essere
indicati i metodi impiegati nonchè il significato delle eventuali
variazioni nei risultati;
10) l'incidenza sulla resa utile degli animali (ad esempio resa
nella ovodeposizione, nella produzione di latte e nella
riproduzione);
11) il numero degli animali su cui le prove sono state interrotte
prima del tempo nonchè i motivi dell'interruzione;
12) la natura, la frequenza e la durata degli effetti collaterali
osservati;
13) insorgenza e decorso di tutte le malattie intercorrenti;
14) tutte le informazioni relative ai medicinali (diversi dalla
specialità in esame) che sono stati somministrati precedentemente o
contemporaneamente alla specialità studiata oppure durante il
periodo di osservazione e indicazioni sulle interazioni rilevate;
15) discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a
conclusioni sulla sicurezza e sull'efficacia del prodotto.
D. CONCLUSIONI GENERALI.
È necessario esporre le conclusioni generali su tutti i risultati
delle prove e delle sperimentazioni svolte in conformità delle
disposizioni contenute nelle parti 7 e 8. Tali conclusioni devono
contenere una discussione obiettiva dei risultati ottenuti e devono
condurre ad una conclusione sulla sicurezza e sull'efficacia del
medicinale veterinario ad azione immunologica.
E. RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI.
Devono essere elencate in dettaglio tutte le indicazioni
bibliografiche citate nel sommario di cui al paragrafo A.