Serie Generale n. 40 del 18-2-1992
SUPPLEMENTI ORDINARI
DECRETO LEGISLATIVO 27 gennaio 1992, n. 120
Attuazione delle direttive n. 88/320/CEE e n. 90/18/CEE in materia di ispezione e verifica della buona prassi di laboratorio. (GU Serie Generale n.40 del 18-02-1992 - Suppl. Ordinario n. 33)
Nota: note: Entrata in vigore del decreto: 4-3-1992

IL PRESIDENTE DELLA REPUBBLICA

Visti gli articoli 76 e 87 della Costituzione;
Visto l'art. 66 della legge 29 dicembre 1990, n. 428, recante
delega al Governo per l'attuazione delle direttive 88/320/CEE del
Consiglio del 9 giugno 1988 e 90/18/CEE della Commissione del 18
dicembre 1989, in materia di ispezione e verifica della buona prassi
di laboratorio;
Visto, altresì, l'art. 2 della legge 29 dicembre 1990, n. 428;
Vista la deliberazione del Consiglio dei Ministri, adottata nella
riunione del 4 dicembre 1991;
Acquisiti i pareri delle competenti Commissioni parlamentari della
Camera dei deputati e del Senato della Repubblica;
Vista la deliberazione del Consiglio dei Ministri, adottata nella
riunione del 27 gennaio 1992;
Sulla proposta del Ministro per il coordinamento delle politiche
comunitarie, di concerto con i Ministri degli affari esteri, di
grazia e giustizia, del tesoro e della sanità;

E M A N A
il seguente decreto legislativo:

Art. 1
Campo di applicazione

1. Il presente decreto concerne l'adozione e l'applicazione dei
principi delle buone pratiche di laboratorio (BPL) nonchè
l'ispezione e la verifica delle procedure organizzative e delle
condizioni alle quali sono programmate, svolte, registrate e
comunicate le ricerche di laboratorio, anche denominate studi, per le
prove non cliniche effettuate ai fini previsti dalla regolamentazione
e volte a valutare gli effetti sull'uomo, sugli animali e
sull'ambiente di tutti i prodotti chimici inclusi i cosmetici, i
prodotti chimici per l'industria, i prodotti medicinali, gli additivi
alimentari ed i coadiuvanti tecnologici, gli additivi per la
mangimistica, gli antiparassitari, i solventi e gli aromatizzanti
usati nell'industria alimentare, i costituenti di materiali e gli
oggetti destinati a venire a contatto con gli alimenti.
2. Il presente decreto non riguarda nè l'interpretazione nè la
valutazione dei risultati sperimentali.
3. Le definizioni dei termini relativi all'organizzazione di un
centro di saggio e degli studi effettuati sono riportate
nell'allegato I.

Art. 2
Principi di buone pratiche di laboratorio

1. Per assicurare la qualità dei dati prodotti, i centri di saggio
che effettuano le ricerche di cui all'art. 1 sono tenuti ad applicare
i principi di buone pratiche di laboratorio di cui all'allegato II.

Art. 3
Adempimenti dei centri di saggio

1. I centri di saggio che effettuano una o più ricerche di cui al
comma 1 dell'art. 1, secondo i principi di buone pratiche di
laboratorio di cui all'art. 2, ne danno comunicazione al Ministero
della sanità precisando il tipo di prove e le categorie di prodotti
chimici.
2. La comunicazione di cui al comma 1 va corredata della
documentazione utili a stabilire l'idoneità del centro di saggio
stesso ad eseguire le ricerche oggetto della comunicazione.
3. I centri di saggio informano tempestivamente il Ministero della
sanità delle variazioni significative relative ai dati forniti nella
comunicazione di cui ai commi 1 e 2.

Art. 4
Verifica dell'applicazione dei principi di buone pratiche di
laboratorio

1. La conformità dei centri di saggio, di cui all'art. 3, ai
principi di buone pratiche di laboratorio, viene verificata mediante
ispezione dei centri stessi e revisioni di specifici studi secondo
gli orientamenti descritti nell'allegato III.
2. Le ispezioni e le revisioni di studi, di cui al comma 1, sono
effettuate da ispettori scelti fra funzionari del Ministero della
sanità, dall'Istituto superiore di sanità, ed eventualmente esperti
di altre amministrazioni pubbliche, inseriti nella lista nazionale
approvata con decreto del Ministro della sanità.

Art. 5
Certificazione di conformità

1. Qualora gli accertamenti effettuati diano esito positivo il
Ministero della sanità provvede a certificare che il centro di
saggio opera conformemente ai principi di buone pratiche di
laboratorio per le prove comunicate dallo stesso ai sensi dell'art.
3, secondo la formula: "certificazione di conformità alle buone
pratiche di laboratorio ai sensi della direttiva 88/320/CEE il .. ...
... (data)".
2. Qualora dagli accertamenti effettuati risulti che il centro di
saggio non opera nel rispetto dei principi di buone pratiche di
laboratorio, il Ministero della sanità dà comunicazione al centro
interessato delle carenze riscontrate perchè siano eliminate e
propone ulteriori accertamenti; qualora tali accertamenti confermino
i primi, il centro non viene iscritto o viene cancellato dall'elenco
nazionale di cui al comma 5 dell'art. 9.

Art. 6
Riservatezza

1. Le informazioni delicate sotto il profilo commerciale nonchè le
altre informazioni riservate alle quali si ha accesso nell'attività
di verifica sono comunicate, se necessario, solo alla Commissione
delle Comunità europee, alle autorità nazionali competenti ed alle
autorità specificamente responsabili delle buone pratiche di
laboratorio nonchè all'organismo che finanzia un centro di saggio o
una ricerca, direttamente interessato a una data ispezione o
verifica.
2. Non sono considerati riservati i nomi dei laboratori sottoposti
ad ispezione nè la loro conformità alle buone pratiche di
laboratorio, nè le date alle quali le ispezioni di laboratorio o le
verifiche degli studi hanno avuto luogo.

Art. 7
Coordinamento delle attività di buone pratiche di laboratorio

1. Il Ministro della sanità, attraverso l'attività coordinata,
dei propri Uffici, relativa alle buone pratiche di laboratorio
provvede a:
a) formare e tenere l'elenco generale di cui al comma 1 dell'art. 9;
b) curare l'elaborazione e l'attuazione del programma di cui all'art.
8;
c) curare gli atti relativi alla predisposizione della lista
nazionale degli ispettori di buone pratiche di laboratorio di cui
al comma 2 dell'art. 4;
d) predisporre la relazione annuale di cui al comma 1 dell'art. 9.

Art. 8
Programma nazionale di conformità alle buone pratiche di laboratorio

1. Il programma di cui all'art. 7, lettera b), è inteso ad
accertare che i centri di saggio di cui al comma 1 dell'art. 3
applicano i principi di buone pratiche di laboratorio e possono
garantire un'adeguata qualità dei dati ottenuti.
2. Il programma di cui al comma 1 comprende in linea generale:
a) il controllo di tutti i centri di saggio, almeno ogni due anni;
tale controllo comprende un'ispezione generale del centro di
saggio ed una revisione anche limitata di uno studio in corso o
terminato;
b) speciali ispezioni o revisioni di studi anche su richiesta delle
autorità competenti di altri Stati o della Commissione delle
Comunità europee.

Art. 9
Informazione alla Commissione delle Comunità europee

1. Il Ministero della sanità trasmette, entro il 31 marzo di ogni
anno, alla Commissione delle Comunità europee la relazione di cui
all'art. 7 relativa all'applicazione delle buone pratiche di
laboratorio in Italia. Tale relazione contiene:
a) l'elenco dei centri di saggio ispezionati nell'anno precedente la
data dell'ispezione e le conclusioni della stessa;
b) l'elenco dei centri di saggio di cui all'art. 12.
2. Il Ministero della sanità, qualora ritenga che un centro di
saggio, incluso nell'elenco di cui al comma 1, non rispetti le buone
pratiche di laboratorio in modo tale da compromettere l'integrità o
l'autenticità delle ricerche da esso svolte, informa immediatamente
la Commissione delle Comunità europee.
3. Il Ministero della sanità, qualora abbia motivo sufficiente di
ritenere che un centro di saggio, sito in un altro Stato membro e che
asserisca di eseguire le buone pratiche di laboratorio, non abbia
invece svolto una prova conformemente a dette buone pratiche di
laboratorio, richiede ulteriori informazioni a tale Stato membro e,
in particolare, che venga eseguita una verifica della ricerca,
eventualmente associata ad una nuova ispezione.
4. Nel caso in cui gli Stati membri interessati non raggiungano un
accordo, essi ne informano gli altri Stati membri e la Commissione
delle Comunità europee fornendo i motivi della loro decisione.
5. Il Ministero della sanità pubblica l'elenco dei centri di
saggio certificati ai sensi dell'art. 5 nonchè di quelli di cui
all'art. 12.

Art. 10
Aggiornamento degli allegati

1. Il Ministro della sanità, in attuazione di direttive
comunitarie, provvede, con proprio decreto, alla modifica degli
allegati del presente decreto.

Art. 11
Spese relative ai sopralluoghi e alle verifiche dei centri di saggio

1. Le spese relative alle prestazioni fornite dal Ministero della
sanità per le verifiche e le certificazioni di cui agli articoli 4 e
5 sono a carico dei centri di saggio secondo le tariffe e le
modalità stabilite con decreto del Ministro della sanità.

Art. 12
Norma transitoria

1. I centri di saggio che alla data di entrata in vigore del
presente decreto risultano autorizzati ai sensi dell'art. 6 del
decreto del Presidente della Repubblica 24 novembre 1981, n. 927, o
riconosciuti idonei dal Ministero della sanità ai sensi del decreto
ministeriale 26 giugno 1986 sono considerati centri di saggio
certificati ai sensi dell'art. 5.
Il presente decreto, munito del sigillo dello Stato, sarà inserito
nella Raccolta ufficiale degli atti normativi della Repubblica
italiana. È fatto obbligo a chiunque spetti di osservarlo e di farlo
osservare.
Dato a Roma, addì 27 gennaio 1992
COSSIGA
ANDREOTTI, Presidente del Consiglio
dei Ministri
ROMITA, Ministro per il
coordinamento delle politiche
comunitarie
DE MICHELIS, Ministro per gli
affari esteri
MARTELLI, Ministro di grazia e
giustizia
CARLI, Ministro del tesoro
DE LORENZO, Ministro della sanità
Visto, il Guardasigilli: MARTELLI

ALLEGATO I


DEFINIZIONE DEI TERMINI

A. BUONA PRATICA DI LABORATORIO

1) La buona pratica di laboratorio riguarda il processo di
organizzazione e le condizioni in cui gli studi di laboratorio
vengono programmati, eseguiti, controllati, registrati e resi noti.

B. TERMINI RELATIVI ALL'ORGANIZZAZIONE DI UN CENTRO DI SAGGIO

1) Per centro di saggio si intende le persone, i locali e le
unità operative necessarie per effettuare lo studio.
2) Il Direttore dello studio è la persona responsabile della
conduzione generale dello studio.
3) Il programma per assicurare la qualità è un sistema di
controllo interno destinato ad accertare che lo studio si svolge in
conformità con i principi di laboratorio.
4) I metodi operativi standard (MOS) sono metodi scritti che
descrivono il modo in cui vanno eseguiti alcune prove o alcuni lavori
correnti di laboratorio, che normalmente non sono specificati in
dettaglio nei programmi degli studi o nelle linee guida dei saggi.
5) Il committente è la persona/le persone o l'ente che
commissiona lo studo e/o ne sostiene i costi.

C. TERMINI RELATIVI ALLO STUDIO

1) Lo studio (ovvero verifiche di laboratorio) consiste in un
esperimento o in una serie di esperimenti in cui in una sostanza in
esame viene studiata allo scopo di ottenere dati sulle sue proprietà
e/o sulla sua sicurezza per la salute umana e per l'ambiente.
2) Il programma di studio è un documento nel quale vengono defi-
nite le modalità dello studio.
3) Il metodo di saggio è una descrizione codificata dal principio
e dalle procedure sulle quali si basa il saggio.
4) Per sistemi di saggio si intende qualunque sistema animale,
vegetale, microbico, cellulare, subcellulare, chimico o fisico,
ovvero qualunque loro combinazione, utilizzato in uno studio.
5) Per dati grezzi si intendono tutti i resoconti e i documenti
originali di laboratorio o le loro copie conformi che siano il
risultato delle osservazioni e delle operazioni realizzate
nell'ambito di uno studio.
6) Per reperto si intende qualunque materiale tratto da un sistema
di saggio a scopo di esame, analisi o conservazione.

D. TERMINI RELATIVI ALLA SOSTANZA IN ESAME

1) Per sostanza in esame si intende una sostanza chimica o una
miscela di sostanze messa allo studio.
2) Per sostanza di riferimento (sostanza di controllo) si intende
qualunque sostanza chimica diversa dalla sostanza in esame e
utilizzata a fine di confronto con la sostanza in esame.
3) Per lotto si intende una quantità determinata o una partita di
sostanza in esame o di riferimento prodotta in un ciclo di
fabbricazione definito in modo che si possa ritenere che essa
presenti un carattere uniforme.
4) Per veicolo si intende qualunque agente di cui ci si serva per
mescolare, disperdere o solubilizzare la sostanza in esame o di
riferimento allo scopo di facilitarne la somministrazione al sistema
di saggio.
5) Per campione si intende una qualsiasi quantità della sostanza
in esame o di riferimento.
6) Principi BPL: I principi di buona prassi di laboratorio,
compatibili con i principi dell'OCSE relativi alle buone prassi di
laboratorio così come sono adottati nell'art. 1 della direttiva
87/18/CEE.
7) Controllo di conformità BPL: Ispezione periodica dei
laboratori e/o revisione degli studi per verificarne la conformità
con i principi BPL.
8) Programma di conformità BPL (nazionale): Il progetto
particolare creato da un paese membro per controllare la conformità
BPL nei laboratori esistenti, mediante ispezioni e revisioni.
9) Organismo di controllo BPL (nazionale): un organismo gestionale
istituito in un paese membro con la responsabilità di controllare la
conformità BPL dei laboratori situati nel suo territorio e svolgere
altre funzioni connesse con la BPL a livello nazionale. È chiaro
inoltre che in ogni Stato membro può essere istituito più di un
organismo siffatto.
10) Ispezioni di laboratorio: un esame in loco delle procedure e
prassi adottate negli impianti di prova per valutarne il grado di
conformità con i principi BPL. Durante le ispezioni vengono
esaminate le strutture gestionali e le procedure operative dei
laboratori, vengono interrogati i membri più importanti del
personale tecnico, vengono valutate e analizzate le qualità e
l'integrità dei dati forniti dall'impianto.
11) Revisioni di studi: un confronto dei dati grezzi della
relativa documentazione con la relazione provvisoria o definitiva,
onde determinare se tali dati sono stati riprodotti accuratamente,
accertate se le prove sono state svolte in conformità con il
programma di studio e le procedure operative normalizzate, ottenere
informazioni supplementari non contenute nella relazione, stabilire
se le prassi sono state impiegate nell'elaborazione di dati che ne
infirmerebbero la validità.
12) Ispettore: una personae che svolge ispezioni di laboratorio
per conto dell'organismo di controllo BPL (nazionale).
13) Grado di conformità BPL: il livello di conformità di un
laboratorio con i principi BPL valutati dall'organismo di controllo
BPL (nazionale).
14) Ente responsabile: un organismo nazionale avente
responabilità giuridica per gli aspetti del controllo dei prodotti
chimici.

ALLEGATO II


PRINCIPI DI BUONA PRATICA DI LABORATORIO (BPL)

1. CAMPO D'APPLICAZIONE

Lo scopo di questi principi di BPL consiste nel promuovere lo
sviluppo di dati sperimentali di buona qualità.
Questi principi devono essere applicati alle sperimentazioni
tossicologiche non cliniche effettuate per valutare la sicurezza di
sostanze chimiche.

2. ORGANIZZAZIONE DEL CENTRO DI SAGGIO E PERSONALE

A. Responsabilità della direzione

1) La direzione del centro di saggio deve provvedere affinchè nel
centro di saggio vengano rispettati i principi di buona pratica di
laboratorio.
2) Essa deve almeno:
a) garantire che si disponga di personale qualificato e di
impianti, attrezzature e materiali appropriati;
b) tenere un fascicolo con qualifiche, formazione, esperienza e
descrizione delle mansioni di tutte le persone di livello
professionale e tecnico;
c) garantire che il personale comprenda chiaramente i compiti
che ha da svolgere e, se necessario, addestrarlo a detti compiti;
d) garantire che vengano prese precauzioni sanitarie e di
sicurezza conformemente alle norme nazionali e/o internazionali;
e) garantire che vengano definiti e seguiti i metodi operativi
standard appropriati;
f) garantire l'esistenza di un programma per assicurare la
qualità unitariamente al personale ad esso specificatamente
destinato;
g) se del caso, concordare il programma di studio con il
committente;
h) garantire che le modifiche apportate al programma di studio
siano approvate e registrate;
i) conservare le copie di tutti i programmi di studio;
j) conservare uno schedario cronologico di tutti i metodi
operativi standard;
k) garantire che si disponga di personale sufficiente per
l'esecuzione puntuale e corretta di ogni studio;
l) prima dell'inizio di qualunque studio, designare come
direttore dello studio una persona in possesso delle qualifiche,
della formazione e dell'esperienza all'uopo richieste. Se è
necessario sostituire il direttore di uno studio nel corso dello stu-
dio stesso, ciò dovrebbe essere registrato;
m) garantire che sia designata una persona come responsabile
della gestione degli archivi.

B. Responsbilità del direttore dello studio

1) Il direttore dello studio è responsabile dell'esecuzione
globale dello studio e della redazione della relazione pertinente.
2) Le responsabilità del direttore dello studio deve includere,
fra l'altro, i seguenti compiti:
a) acconsentire al programma di studio;
b) garantire che siano seguiti i procedimenti definiti nel
programma di studio e che qualunque modifica sia autorizzata e
registrata unitamente alle motivazioni;
c) garantire che tutti i dati prodotti siano interamente
registrati ove possibile;
d) firmare e datare la relazione finale per indicare
l'accettazione di responsabilità della validità dei dati e per
confermare il rispetto dei principi relativi alla buona pratica di
laboratorio;
e) garantire che alla fine dello studio, il programma di studio,
la relazione finale, i dati grezzi e il materiale di sostegno siano
trasferiti negli archivi.

C. Responsabilità del personale

1) Il personale deve conformarsi alle norme di sicurezza del
lavoro. Le sostanze chimiche dovrebbero essere manipolate con la
necessaria cautela finchè non siano stati determinati i pericoli che
esse presentano.
2) Il personale deve prendere precauzioni igieniche per ridurre al
minimo il rischio a cui è esposto e per assicurare l'integrità del
sistema di saggio.
3) Il personale il cui stato di salute può probabilmente avere un
effetto negativo sullo studio deve essere escluso da operazioni che
possono influenzare lo studio.

3. PROGRAMMA PER ASSICURARE LA QUALITÀ

A. Generalità

1) Il centro di saggio deve avere un programma scritto per
assicurare la qualità dei dati e garantire che gli studi eseguiti
siano conformi ai principi di buona pratica di laboratorio.
2) Il programma per assicurare la qualità deve essere affidato ad
una o più persone con una buona conoscenza dei metodi di saggio,
designate dalla direzione del centro e direttamente responsabili di
fronte ad essa.
3) La persona o le persone suddette non devono partecipare
all'effettuazione dello studio sottoposto ad assicurazione della
qualità.
4) La persona o le persone suddette devono comunicare per iscritto
tutte le loro osservazioni direttamente alla direzione del centro e
al direttore dello studio.
B. Responsabilità del personale incaricato di assicurare la qualità
1) Le responsabilità del personale incaricato di assicurare la
qualità devono includere, fra l'altro, i seguenti compiti:
a) accertare che il programma di studio e i metodi operativi
standard siano a disposizione del personale che esegue lo studio;
b) accertare mediante ispezioni periodiche al centro di saggio
a/o verifica dello studio in corso, che siano seguiti il programma di
studio e i metodi operativi standard. Di tali operazioni dovrebbe
essere tenuta una registrazione;
c) informare immediatamente la direzione e il direttore dello
studio di qualunque deviazione non autorizzata dal programma di stu-
dio e dai metodi operativi standard;
d) esaminare le relazioni finali per confermare che i metodi, i
procedimenti e le osservazioni sono descritti esattamente e che i
risultati indicati riflettono con precisione i dati grezzi dello stu-
dio;
e) redigere e firmare una dichiarazione, da inserire nella
relazione finale, che precisi le date in cui sono state fatte le
ispezioni e quelle in cui le osservazioni sono state riportate alla
direzione del centro e al direttore dello studio.

4. IMPIANTI

A. Generalità

1) Per dimensioni, costruzione ed ubicazione del centro di saggio
deve rispondere alle esigenze dello studio, permettendo di ridurre al
minimo gli inconvenienti che potrebbero alterare la validità dello
studio stesso.
2) Il centro di saggio deve essere concepito in modo da permettere
una sufficiente separazione delle diverse attività, per assicurare
la corretta esecuzione di ogni studio.

B. Impianti relativi al sistema di saggio

1) Il centro di saggio deve evere un numero sufficiente di locali
o di zone per garantire l'isolamento dei sistemi di saggio e, se
necessario, l'isolamento di singoli progetti concernenti sostanze in
esame che sono o si sospetta che siano pericolose per gli esseri
viventi.
2) Si deve disporre di impianti adeguati per il trattamento e il
controllo delle malattie degli animali, per garantire che i sistemi
di saggio non subiscano un grado di deterioramento inaccettabile.
3) Si deve disporre di aree di deposito sufficienti per forniture
ed attrezzature. Le aree di deposito devono essere separate da quelle
in cui si trovano i sistemi di saggio ed essere adeguatamente
protette dal pericolo di infestazione e contaminazione. Si deve
inoltre assicurare la refrigerazione delle derrate deperibili.

C. Impianti per la manipolazione delle sostanze in esame e di
riferimento

1) Per evitare contaminazioni o mescolanze, devono esservi locali
per la ricezione e il deposito delle sostanze in esame e di
riferimento distinti da quelli per mescolare le sostanze in esame con
un veicolo.
2) Le aree di deposito per le sostanze in esame devono essere sep-
arate da quelle in cui trovano alloggio i sistemi di saggio e devono
permettere il mantenimento della loro identità, concentrazione,
purezza e stabilità ed assicurare un deposito sicuro delle sostanze
pericolose.

D. Archivi

1) Devono essere previsti locali di archivio per il deposito e la
consultazione di dati grezzi, relazioni, campioni e reperti.

E. Eliminazione dei rifiuti

1) La manipolazione e l'eliminazione dei rifiuti devono essere
effettuate in modo da non mettere a repentaglio l'integrità degli
studi in corso.
2) La manipolazione e l'eliminazione dei rifiuti prodotti nel
corso dell'effettuazione degli studi devono essere effettuate in modo
conforme alle prescrizioni regolamentari in materia. Ciò deve
includere adeguati provvedimenti per la raccolta, il deposito,
l'eliminazione, la decontaminazione, il trasporto nonchè il
mantenimento delle registrazioni relative alle attività suddette.

5. APPARECCHIATURE, MATERIALI E REAGENTI

A. Apparecchiature

1) Le apparecchiature utilizzate per ottenere dati e per il
controllo dei fattori ambientali pertinenti allo studio devono essere
correttamente situate, essere di concezione adeguate e avere una
capacità sufficiente.
2) Le apparecchiature utilizzate per uno studio devono essere
periodicamente ispezionate, pulite, sottoposte a manutenzione e
tarate conformemente ai metodi operativi standard. Di tali operazioni
devono essere tenute registrazioni.

B. Materiale

1) Le apparecchiature e i materiali utilizzati negli studi non
devono interferire con i sistemi di saggio.

C. Reagenti

1) I reagenti devono essere etichettati, come del caso, per
indicarne l'origine, la natura, la concentrazione e la stabilità;
tali informazioni devono comprendere anche la data di preparazione,
la prima data di scadenza e istruzioni particolari per il deposito.

6. SISTEMI DI SAGGIO

A. Fisici/chimici

1) Le apparecchiature utilizzate per ottenere dati chimico/fisici
devono essere opportunamente ubicate, essere di concezione adeguata
ed avere una capacità sufficiente.
2) Sostanze di riferimento devono essere usate per garantire
l'integrità dei sistemi di saggio chimico/fisici.

B. Biologici

1) Al fine di garantire la qualità dei dati, devono essere create
e mantenute condizioni opportune per l'alloggio, la manipolazione e
la cura degli animali, dei vegetali, dei sistemi microbici, e di
altri sistemi cellulari e subcellulari.
2) Tali condizioni devono essere inoltre conformi alle
prescrizioni pertinenti delle normative nazionali relative
all'importazione, alla raccolta, alla cura e alla utilizzazione degli
animali, piante, sistemi microbici e altri sistemi cellulari e
subcellulari.
3) I sistemi di saggio animali e vegetali di recente acquisizione
devono essere isolati finchè non sia stato valutato il loro stato di
salute. Se si osserva una mortalità o una morbilità anormale, il
lotto non deve essere utilizzato negli studi e, se del caso, deve
essere eliminato nel rispetto delle norme umanitarie.
4) Devono essere tenute registrazioni dell'origine, data e
condizioni d'arrivo.
5) I sistemi di saggio animali, vegetali, microbici e cellulari
devono essere acclimatati all'ambiente di prova per un periodo
sufficiente prima dell'inizio dello studio.
6) Tutte le informazioni necessarie a una identificazione corretta
dei sistemi di saggio devono figurare sui loro alloggi e contenitori.
7) Devono essere registrati la diagnosi e il trattamento di
qualunque malattia manifestatasi prima o nel corso dello studio.

7. SOSTANZE IN ESAME E DI RIFERIMENTO

A. Ricezione, manipolazione, campionamento e deposito

1) Devono essere tenute registrazioni in cui riportare la
caratterizzazione della sostanza, la data di ricezione e i
quantitativi ricevuti e utilizzati negli studi.
2) Devono essere adottati metodi di manipolazione, campionamento e
deposito che assicurino per quanto possibile l'omogeneità e la
stabilità e che impediscano contaminazioni o mescolanze.
3) Il contenitore o i contenitori di deposito devono recare
informazioni per la identificazione, la prima data di scadenza e le
istruzioni particolari per il deposito.

B. Caratterizzazione

1) Ogni sostanza in esame e di riferimento deve essere
opportunamente identificata (ad esempio con un codice, con il numero
CAS - (Numero del registro "Chemical Abstract" - o con il nome).
2) Per ogni studio si deve conoscere l'identità delle sostanze in
esame o di riferimento, e in particolare il numero di lotto, la
purezza, la composizione, la concentrazione, o altre caratteristiche
che permettano di definire in modo appropriato ciascun lotto.
3) Per ogni studio si deve conoscere la stabilità delle sostanze
in esame e di riferimento nelle condizioni di deposito.
4) Per ogni studio si deve conoscere la stabilità delle sostanze
in esame e di riferimento nelle condizioni di saggio.
5) Se la sostanza in esame viene somministrata in un veicolo, si
devono definire i metodi operativi standard per verificare
l'omogeneità e la stabilità della sostanza in esame in tale
veicolo.
6) Per gli studi in cui la durata del saggio della sostanza in
esame è superiore a quattro settimane, deve essere conservato un
campione di ciascun lotto della sostanza in esame per scopi di
verifica, a posteriori, particolarmente della stabilità.

8. METODI OPERATIVI STANDARD

A. Generalità

1) Un centro di saggio deve avere metodi operativi standard
scritti approvati dalla direzione, i quali mirano a garantire la
qualità e l'integrità dei dati ottenuti nel corso dello studio.
2) Ciascuna sezione distinta dal laboratorio deve disporre
prontamente dei metodi operativi standard relativi ai lavori che vi
si svolgono. Testi, articoli e manuali pubblicati possono essere
utilizzati come complementi a tali metodi operativi standard.

B. Applicazione

1) Si deve disporre di metodi operativi standard, fra le altre,
anche per le categorie di attività di laboratorio qui sotto indi-
cate. Le operazioni particolari menzionate sotto ciascuna rubrica
valgono come esempio:
a) sostanze in esame e di riferimento. Ricezione,
identificazione, etichettatura, manipolazione, campionamento e
deposito;
b) apparecchiature e reagenti. Utilizzazione, manutenzione,
pulitura, taratura delle apparecchiature di misura dell'attrezzatura
per il controllo ambientale; preparazione di reagenti;
c) mantenimento di registri, redazione di relazioni, deposito e
consultazione. Codificazione di studi, raccolta di dati, redazione di
relazioni, sistemi di elencazione, trattamento dei dati, compreso
l'impiego di sistemi di elaborazione elettronica dei dati;
d) sistemi di saggio (se del caso):
1) preparazione del locale e condizioni ambientali per il
sistema di saggio;
2) metodi di recezione, trasferimento, corretta collocazione,
caratterizzazione, identificazione e mantenimento del sistema di
saggio;
3) preparazione del sistema di saggio, osservazioni ed esami
prima, durante e alla fine dello studio;
4) manipolazione di individui del sistema di saggio trovati
moribondi o morti nel corso dello studio;
5) raccolta, identificazione e manipolazione di reperti,
comprese la necropsia e l'istopatologia;
e) metodi per assicurare la qualità. Attività del personale
incaricato di assicurare la qualità nel corso dell'esecuzione e
della descrizione delle verifiche degli studi, delle ispezioni e
degli esami delle relazioni finali dello studio;
f) precauzioni di igiene e sicurezza. Conformi alla normativa o
alle linee guida nazionali e/o internazionali.

9. ESECUZIONE DELLO STUDIO

A. Programma di studio

1) Prima dell'inizio di ogni studio deve essere redatto un
programma scritto dello stesso.
2) Il programma dello studio deve essere conservato come uno dei
dati grezzi.
3) Tutti i cambiamenti, le modifiche o revisioni del programma
dello studio, nella forma approvata dal direttore dello studio,
compresa la (e) relativa (e) giustificazione (i), devono essere
registrati, firmati e datati dal direttore dello studio, e conservati
con il programma dello studio.

B. Contenuto del programma dello studio

Il programma di studio deve contenere, fra l'altro, le seguenti
informazioni:
1) identificazione dello studio, delle sostanze in esame e di
riferimento:
a) un titolo descrittivo;
b) una dichiarazione che esponga la natura e lo scopo dello
studio;
c) l'identificazione della sostanza in esame con un codice o
con il nome (IUPAC, numero CAS, ecc.);
d) la sostanza di riferimento da utilizzare;
2) informazioni relative al committente e al centro di saggio:
a) nome e indirizzo del committente;
b) nome e indirizzo del centro di saggio;
c) nome e indirizzo del direttore dello studio;
3) date:
a) la data di approvazione del programma dello studio mediante
firma del direttore dello studio e, se del caso, del committente e/o
della direzione del centro di saggio;
b) le date proposte per l'inizio e il completamento dello stu-
dio;
4) metodi di saggio:
a) indicazione del metodo di saggio da utilizzare;
5) punti particolari (se del caso):
a) giustificazione della scelta del sistema di saggio;
b) caratterizzazione del sistema di saggio come specie, razza,
varietà, origine, numero, gamma di peso, sesso, età ed altre
informazioni pertinenti;
c) il metodo di somministrazione ed il motivo che ha condotto
alla sua scelta;
d) i livelli di dose e/o le concentrazioni, la frequenza e la
durata della somministrazione;
e) informazioni dettagliate sulla programmazione
dell'esperimento, compresa una descrizione dello svolgimento
coronologico dello studio, di tutti i metodi, i materiali e le
condizioni, del tipo e della frequenza delle analisi, delle
misurazioni, delle osservazioni e degli esami da eseguire;
6) registrazioni:
a) un elenco delle registrazioni da conservare.

C. Esecuzione dello studio

1) Ogni studio deve avere un contrassegno specifico. Tutti gli
elementi relativi ad uno studio devono recare tale contrassegno.
2) Lo studio deve essere eseguito in conformità con il programma
di studio.
3) Tutti i dati ottenuti durante l'esecuzione dello studio devono
essere registrati direttamente, in modo rapido, preciso e leggibile
dalla persona che rileva i dati. Tali registrazioni devono essere
firmate o parafate o datate.
4) Ogni modifica apportata ai dati grezzi deve essere effettuata
in modo da non celare la versione precedente; si deve indicare la
motivazione, se necessaria, della modifica e contrassegnarla con la
data e la firma della persona che procede alla modifica stessa.
5) I dati prodotti direttamente come dati in ingresso al
calcolatore devono essere identificati al momento della loro
immissione dalla/e persona/e responsabile/i della loro registrazione
diretta. Le correzioni devono essere registrate a parte, insieme con
i motivi del cambiamento, con la data e il nome della persona che ha
proceduto alla modifica.

10. REDAZIONE DELLA RELAZIONE SUI RISULTATI DELLO STUDIO

A. Generalità

1) Una relazione finale sullo studio deve essere preparata.
2) È raccomandata l'utilizzazione delle unità internazionali
standard.
3) La relazione finale deve essere firmata e datata dal direttore
dello studio.
4) Se nella relazione finale sono inserite relazioni dei
ricercatori principali delle discipline cui si è fatto ricorso nello
studio, dette relazioni devono essere da loro firmate e datate.
5) Le correzioni e le aggiunte apportate alla relazione finale
devono presentarsi in forma di emendamento. Quest'ultimo deve
precisare chiaramente il motivo delle correzioni o delle aggiunte e
deve essere firmato e datato dal direttore dello studio e dal
ricercatore principale di ciascuna disciplina in causa.

B. Contenuto della relazione finale

La relazione finale deve comprendere, fra le altre, le seguenti
informazioni:
1) identificazione dello studio, delle sostanze in esame e di
riferimento:
a) un titolo descrittivo;
b) l'identificazione della sostanza in esame con un codice o
con il suo nome (IUPAC, numero CAS, ecc.);
c) l'identificazione della sostanza di riferimento con il suo
nome chimico;
d) la caratterizzazione della sostanza in esame, in
particolare, purezza, stabilità ed omogeneità;
2) informazioni relative al centro di saggio:
a) nome e indirizzo;
b) nome del direttore dello studio;
c) nome di altri membri principali del personale che hanno
fornito relazioni di cui si è tenuto conto nella relazione finale;
3) date:
a) data di inizio e completamento dello studio;
4) dichiarazione:
a) una dichiarazione sull'assicurazione di qualità che
certifichi le date in cui sono state effettuate le ispezioni e le
date in cui sono state comunicate osservazioni alla direzione del
centro e al direttore dello studio;
5) descrizione dei materiali e dei metodi di saggio:
a) descrizione dei metodi e dei materiali utilizzati;
b) indicazione del metodo di saggio utilizzato;
6) risultati:
a) un riassunto dei risultati;
b) tutte le informazioni e i dati richiesti nel programma di
studio;
c) una esposizione dei risultati comprendente i calcoli e i
metodi statistici;
d) una valutazione e discussione dei risultati e, se del caso,
le conclusioni;
7) deposito:
a) il luogo in cui debbono essere depositati tutti i campioni,
i reperti, i dati grezzi e la relazione finale.

11. DEPOSITO E CONSERVAZIONE DEI REGISTRI E DEI MATERIALI

A. Deposito e consultazione

1) Gli archivi devono essere pianificati ed attrezzati per la
sistemazione e il deposito, in condizioni di sicurezza, di quanto
segue:
a) i programmi di studio;
b) i dati grezzi;
c) le relazioni finali;
d) le relazioni sulle ispezioni dei laboratori e sulle verifiche
degli studi effettuate conformemente al programma per assicurare la
qualità;
e) campioni e reperti.
2) Il materiale conservato negli archivi deve essere catalogato in
modo da facilitarne un deposito ordinato e la rapida consultazione.
3) Deve avere accesso agli archivi soltanto il personale
autorizzato dalla direzione del centro. L'entrata e l'uscita del
materiale dagli archivi devono essere debitamente registrate.

B. Conservazione

1) Il seguente materiale deve essere conservato per 10 anni:
a) il programma di studio, i dati grezzi, i campioni, i reperti
e la relazione finale su ciascuno studio;
b) i resoconti di tutte le ispezioni e di tutte le verifiche di
studi effettuate come parte del programma per assicurare la qualità;
c) un riassunto delle modifiche, della formazione,
dell'esperienza e delle descrizioni delle mansioni del personale;
d) i resoconti e le relazioni relative alla manutenzione e alla
taratura delle apparecchiature;
e) il fascicolo cronologico dei metodi operativi standard.
2) I campioni e i reperti devono essere conservati soltanto
finchè la qualità della preparazione ne consente una valutazione.
3) Se un centro di saggio o un centro di archiviazione a contratto
cessa la sua attività senza avere successori legali, l'archivio deve
passare agli archivi del(i) committente(i) dello studio (degli
studi).

ALLEGATO III


ORIENTAMENTI PER LO SVOLGIMENTO DI ISPEZIONI
DI LABORATORIO E REVISIONI DI STUDI

1. INTRODUZIONE

L'obiettivo del presente allegato è di fornire orientamenti per
lo svolgimento di ispezioni di laboratorio e di revisioni di studi
che sarebbero riconosciute da tutti i paesi membri dell'OCSE. Esso si
occupa principalmente delle ispezioni di laboratorio, un'attività
che occupa gran parte del tempo degli ispettori BPL. Un'ispezione di
laboratorio comprenderà normalmente una "revisione" limitata di
studi nel corso di un'ispezione, ma altre revisioni devono essere
svolte saltuariamente, su richiesta per esempio di un ente
responsabile. Gli orientamenti generali per lo svolgimento di
revisioni di studi si possono trovare alla fine del presente
allegato.
Le ispezioni di laboratorio vengono svolte per determinare il
grado di conformità degli impianti di prova e degli studi di
laboratorio con i principi BPL e per determinare l'integrità dei
dati al fine di assicurare che i risultati siano di qualità adeguata
per la valutazione e le decisioni degli enti responsabili. Dalle
ispezioni di laboratorio scaturiscono relazioni che descrivono il
grado di conformità di un impianto di prova con i principi BPL. Le
ispezioni di laboratorio devono essere svolte su base regolare e
continua per stabilire e mantenere una documentazione del grado di
conformità BPL di un impianto di prova.

2. ISPEZIONI DI LABORATORIO

Ispezioni per verificare la conformità con i principi BPL possono
svolgersi in qualsiasi impianto di prova che fornisce dati sanitari o
di sicurezza ambientale a fini normativi. Agli ispettori può essere
richiesto di rivedere dati relativi alle proprietà fisiche,
chimiche, tossicologiche o tossicologiche di una sostanza o
preparato. In taluni casi gli ispettori possono richiedere
l'assistenza di esperti di discipline particolari.
La grande varietà di impianti (in termini sia di struttura fisica
che di struttura gestionale) assieme alla varietà dei tipi di studi
esaminati dagli ispettori, sottolineano l'importanza del giudizio
degli ispettori nel valutare il grado e l'entità della conformità
con i principi BPL. Tuttavia, gli ispettori devono adottare un
approccio coerente nel valutare se, nel caso di un particolare
laboratorio o studio, è stato conseguito un opportuno livello di
conformità con ciascun principio.
Nella sezione seguente si forniscono orientamenti sui vari aspetti
dell'impianto di prova, compresa quelli relativi al personale e alle
procedure che saranno esaminati dagli ispettori di laboratorio. Per
ogni aspetto esiste una dichiarazione di finalità, nonchè un elenco
illustrativo dei temi specifici che devono essere presi in
considerazione nel corso di un'ispezione. Gli elenchi non hanno la
pretesa di essere esaurienti e non devono essere considerati come
tali.
Gli ispettori non devono occuparsi della necessità o degli
obiettivi dello studio o dell'interpretazione dei relativi risultati
sui rischi per la salute o per l'ambiente naturale. Questi aspetti
sono di competenza degli organismi ai quali i dati vengono presentati
a scopi normativi.
Le ispezioni di laboratorio e le revisioni di studi
inevitabilmente perturbano la normale attività di un laboratorio.
Perciò gli ispettori devono svolgere il loro lavoro in maniera
accuratamente programmata e, per quanto possibile, rispettare i
desideri della direzione del laboratorio per quanto riguarda l'orario
di visita a talune sezioni degli impianti.
Nello svolgere ispezioni di laboratorio e revisioni gli ispettori
hanno accesso ad informazioni riservate e commercialmente importanti,
le quali potranno essere comunicate soltanto al personale
autorizzato. Le loro responsabilità in materia verranno fissate
nell'ambito delle procedure nazionali di controllo di conformità
BPL.

3. PROCEDURE DI ISPEZIONI

A. Ispezione preliminare

Obiettivo: familiarizzare l'ispettore con l'impianto in questione
per quanto riguarda la struttura gestionale, la struttura degli
edifici e la gamma degli studi.
Prima di svolgere un'ispezione di laboratorio o revisione, gli
ispettori devono familiarizzarsi con l'impianto esaminando tutte le
informazioni disponibili su di esso. Esse possono comprendere
relazioni su ispezioni precedenti, la struttura dell'impianto di
prova, grafici organizzativi, relazioni di studi, rapporti e curric-
ulum vitae del personale direttivo. tali documenti forniranno
informazioni su:
1) tipo, dimensione e struttura dell'impianto;
2) gamma degli studi che possono essere esaminati durante
l'ispezione;
3) struttura gestionale dell'impianto.
Gli ispettori devono, in particolare, annotare tutte le
insufficienze rilevate in ispezioni precedenti. Qualora si tratti
della prima ispezione di laboratorio si può effettuare una visita
informativa preliminare.
I laboratori devono essere informati della data e dell'ora di
arrivo dell'ispettore, dell'obiettivo della visita e della durata
della stessa onde poter garantire la disponibilità del personale e
della documentazione richiesti.
Qualora si vogliano esaminare particolari documenti o schedari, è
consigliabile indicarli al laboratorio in anticipo affinchè possano
essere immediatamente disponibili durante l'ispezione di laboratorio.

B. Riunione introduttiva

Obiettivo: informare la direzione e il personale dell'impianto del
motivo dell'ispezione di laboratorio o revisione dello studio e
individuare i settori del laboratorio, lo studio (o studi) prescelto,
i documenti e il personale richiesto.
I dettagli amministrativi e pratici, di un'ispezione di
laboratorio o revisione devono essere discussi con la direzione
dell'impianto all'inizio della visita. Durante la riunione
introduttiva gli ispettori devono:
1) illustrare scopo ed obiettivo della visita;
2) descrivere la documentazione richiesta per l'ispezione del
laboratorio, come gli elenchi degli studi in corso o completati, i
programmi di studio, le procedure operative standard, le relazioni,
ecc.
L'accesso ai documenti o alle relative fotocopie deve essere
convenuto in questa occasione;
3) chiarire o richiedere informazioni sulla struttura di gestione
(organizzazione) e sul personale dell'impianto;
4) richiedere informazioni sullo svolgimento di studi oggetto del
BPL parallelamente ad altri studi ai quali i principi BPL non sono
applicabili;
5) determinare le parti dell'impianto che debbono essere visitate
durante l'ispezione di laboratorio;
6) descrivere i documenti e i campioni richiesti per la revisione
dello studio o degli studi in corso o completati.
Prima di continuare l'ispezione, è consigliabile che gli
ispettori prendono contatto con l'unità di garanzia di qualità del
laboratorio (GQ).
In generale, nell'ispezionare gli impianti si consiglia agli
ispettori di farsi accompagnare da un membro dell'unità di garanzia
di qualità dell'impianto.
Gli ispettori possono richiedere un ufficio per l'esame dei
documenti e per le altre attività.

C. Organizzazione e personale

Obiettivo: determinare se l'impianto di prova dispone di personale
qualificato, risorse di personale e servizi ausiliari sufficienti per
la varietà e il numero degli studi svolti; se la struttura
organizzativa è adeguata; se la direzione ha definito una politica
di formazione e di vigilanza della sanità del personale, adeguata
agli studi svolti nell'impianto.
La direzione deve mettere a disposizione taluni documenti, come
per esempio:
1) piante dettagliate;
2) grafici della direzione dell'impianto e dell'organizzazione
scientifica;
3) curriculum vitae del personale principale partecipante ai tipi
di studi oggetto di revisione;
4) elenco (elenchi) degli studi in corso o completati con
informazioni sul tipo di studio, le date di inizio e conclusione, il
sistema di prova, le procedure amministrative e il nome del direttore
dello studio;
5) eventuali politiche di addestramento del personale e di
vigilanza sanitaria;
6) eventuale documentazione sull'addestramento del personale;
7) una guida delle procedure operative standard dell'impianto
(POS);
8) POS specifiche sugli studi o procedure in via di ispezione o
revisione;
9) elenco (elenchi) dei direttori di studio associati allo studio
o studi in via di revisione.
In particolare, l'ispettore dovrebbe verificare:
10) gli elenchi degli studi in corso o completati per accertare
il livello dell'attività svolto dal laboratorio;
11) l'identità e le qualifiche dei direttori degli studi, del
capo dell'unità di garanzia di qualità e di tutto il personale
principale;
12) l'esistenza di POS per tutti i settori importanti di prova.

D. Programma di garanzia della qualità

Obiettivo: determinare l'adeguatezza del meccanismo impiegato per
assicurare la direzione che gli studi di laboratorio vengono svolti
in conformità con i principi PBL.
Il capo dell'unità delle garanzie di qualità (GQ) deve
dimostrare i sistemi e i metodi di ispezioni (GQ) e controllo degli
studi, nonchè il sistema adottato per registrare le osservazioni
fatte durante il controllo GQ. Gli ispettori dovrebbero verificare:
1) le qualifiche del capo di GQ e di tutto il personale GQ;
2) il funzionamento dell'unità GQ indipendentemente dal
personale partecipante agli studi;
3) come l'unità GQ programma e svolge le ispezioni, controlla le
fasi critiche individuate in uno studio, quali risorse sono
disponibili per le ispezioni GQ e le attività di controllo;
4) qualora gli studi siano tanto brevi da rendere impossibile un
controllo di ciascuno di essi, esistono disposizioni per il controllo
con campioni;
5) l'entità e la profondità del controllo GQ durante le fasi
pratiche dello studio;
6) le procedure GQ di verifica della relazione finale onde
assicurarne la conformità con i dati grezzi;
7) che la direzione riceve relazione dalle GQ sui problemi che
potrebbero influire sulla qualità o sull'integrità dello studio;
8) le azioni svolte dalla GQ, nel caso di divergenze;
9) l'eventuale funzione della GQ, qualora studi o parti di essi
siano svolti in laboratori su contratto;
10) la parte eventualmente svolta dalla GQ nell'esame, revisione
e aggiornamento delle POS.

E. Impianti

Obiettivo: determinare se dimensioni, costruzione, progetto e
ubicazione dell'impianto di prova sono conformi alle esigenze degli
studi in corso.
L'ispettore deve verificare che:
1) il progetto permette un livello adeguato di separazione
cosicchè, per esempio, sostanze di prova, animali, diete, campioni
patologici, ecc. di uno studio non possono essere confusi;
2) il controllo ambientale e le procedure di controllo esistono e
funzionano adeguatamente in settori critici, come per esempio sale di
sistemi di prova, per animali e altri sistemi biologici, zone di
deposito delle sostanze di prova, zone riservate al laboratorio;
3) l'amministrazione generale è adatta ai vari impianti ed
esistono eventualmente procedure di controllo dei parassiti.

F. Sorveglianza, alloggiamento e custodia di sistemi biologici di
prova

Obiettivo: determinare se l'impianto di prova, impiegato per studi
su animali o altri sistemi biologici di prova dispone di adeguate
apparecchiature ausiliarie e delle condizioni di sorveglianza,
alloggiamento e custodia per impedire eccessive sollecitazioni ed
altri ostacoli, che potrebbero influire sul sistema di prova e quindi
sulla qualità dei dati.
Un impianto di prova può svolgere studi che richiedono una
varietà di specie zoologiche o botaniche, nonchè sistemi microbici
o altri sistemi cellulari o sub-cellulari. Il tipo di sistemi di
prova impiegati determinerà gli aspetti relativi alla sorveglianza,
alloggiamento o custodia che l'ispettore controllerà. In base alla
sua esperienza l'ispettore, a seconda dei sistemi di prova, farà le
seguenti verifiche:
1) gli impianti sono adatti ai sistemi di prova usata e alla
esigenza di prova;
2) esistono disposizioni soddisfacenti per mettere in quarantena
animali e piante introdotti nell'impianto;
3) esistono disposizioni per isolare gli animali (o altri
elementi del sistema di prova, se necessario), di cui si sa o si
sospetta che siano malati o portatori di malattia;
4) esistono adeguati controlli e documentazioni sulla sanità,
comportamento o altri aspetti conformi al sistema di prova;
5) l'attrezzatura per conservare le condizioni ambientali
richieste per ogni sistema di prova è adeguata, ben tenuta,
efficace;
6) le gabbie per gli animali, le scansie, i serbatoi ed altri
recipienti, nonchè l'attrezzatura accessoria si trovano in buone
condizioni di pulizia;
7) le analisi intese a verificare le condizioni ambientali e di
sistemi di supporto sono effettuate secondo le prescrizioni;
8) esistono impianti per l'asporto e l'eliminazione di residui
animali e di rifiuti dai sistemi di prova, i quali vengono fatti
funzionare in modo da ridurre al minimo l'infestazione da vermi, gli
odori, i pericoli di malattie e la contaminazione ambientale;
9) vengono messe a disposizione zone di deposito per il mangime
animale o materiali equivalenti per tutti i sistemi di prova; tali
zone non sono usate per il deposito di altri materiali come sostanze
di prova, prodotti chimici per il controllo degli antiparassitari o
disinfettanti, e sono separati dalle zone nelle quali sono alloggiati
gli animali o vengono conservati altri sistemi biologici di prova;
10) il mangime e le lettiere sono protetti dal deterioramento
dovuto alle avverse condizioni ambientali, ad infestazione o
contaminazione.

G. Apparecchiature, materiali, reagenti e campioni

Obiettivo: determinare l'adeguatezza dell'ubicazione del
laboratorio e della capacità delle apparecchiature operative a
soddisfare le esigenze delle prove svolte nell'impianto nonchè
l'idoneità dell'etichettatura, impiego e immagazzinamento dei
materiali, reagenti e campioni.
L'ispettore verificherà che:
1) le apparecchiature sono pulite e in buone condizioni di
funzionamento;
2) sono state conservate note in materia di funzionamento,
manutenzione, standardizzazione e taratura delle apparecchiature;
3) materiali e reagenti chimici sono adeguatamente etichettati e
immagazzinati a temperature adeguate e le date di scadenza sono
rispettate; le etichette per i reagenti ne indicano origine,
identità e concentrazione e/o altre informazioni pertinenti;
4) i campioni sono indentificati da sistema di prova, studio,
natura e data di raccolta;
5) le apparecchiature e i materiali usati non interferiscono con
i sistemi di prova.

H. Sistemi di prova

Obiettivo: verificare l'esistenza di procedure adeguate per il
trattamento ed il controllo dei vari sistemi di prova richiesti dagli
studi svolti dall'impianto, ad esempio, sistemi e fisici, sistemi
cellulari e microbici, piante o animali.

I. Sistemi fisici e chimici

L'ispettore deve verificare che:
1) laddove richiesto dai programmi di studio, è stata
determinata la stabilità delle sostanze di prova e di riferimento e
sono state usate le sostanze di riferimento specificate nelle
istruzioni;
2) esistono POS per le attività di laboratorio, e le loro
disposizioni vengono osservate;
3) nei sistemi automatici, i dati riprodotti nei grafici, le
tracce delle registrazioni o i tabulati dei calcolatori sono
documentati come dati grezzi ed archiviati.

L. Sistemi biologici di prova

Tenendo conto degli aspetti di cui sopra in materia di
sorveglianza, alloggiamento o custodia dei sistemi biologici di
prova, l'ispettore deve verificare che:
1) i sistemi di prova corrispondono ai programmi di studio;
2) i sistemi di prova sono opportunamente individuati;
3) gli animali sono identificati opportunamente e, ove
necessario, univocamente in tutto lo studio;
4) alloggiamento o custodia dei sistemi di prova sono
adeguatamente individuati con tutte le informazioni necessarie;
5) esiste un'adeguata separazione fra gli studi svolti sulle
stesse specie animali (o gli stessi sistemi biologici di prova), ma
con diverse sostanze;
6) esiste un'adeguata separazione fra specie animali (e altri
sistemi biologici di prova) nello spazio e nel tempo;
7) l'ambiente del sistema biologico di prova corrisponde alle
specificazioni del programma di studio o delle POS per aspetti quali
la temperatura o i cicli chiaro/scuro;
8) la documentazione di ricevimento, manipolazione, alloggiamento
o custodia, sorveglianza e valutazione sanitaria è adeguata ai
sistemi biologici di prova;
9) si conservano annotazioni scritte di esami, quarantena,
morbosità, mortalità, comportamento, diagnosi e trattamento di
sistemi di prova per animali e piante o altri aspetti simili adatti a
ciascun sistema biologico di prova;
10) esistono disposizioni per l'opportunità eliminazione dei
sistemi di prova alla fine delle prove.

M. Sostanze di prova e di riferimento

Obiettivo: determinare se il laboratorio dispone di procedure
intese ad assicurare che identità, potenza, quantità e composizione
delle sostanze di prova e di riferimento sono conformi alle
specifiche e ad accogliere e immagazzinare sostanze di prova e di
riferimento.
L'Ispettore deve verificare che:
1) esistono procedure (POS) per documentare il ricevimento,
nonchè per il trattamento, la campionatura, l'impiego e
l'immagazzinamento di sostanze di prova e di riferimento;
2) i contenitori delle sostanze di prove e di riferimento sono
opportunamente etichettati;
3) le condizioni di immagazzinamento sono adatte a conservare la
concentrazione, purezza e stabilità delle sostanze di prova e di
riferimento;
4) esistono procedure (POS) per la determinazione di identità,
purezza, composizione, stabilità e per la prevenzione della
contaminazione delle sostanze di prova e di riferimento, laddove
applicabili;
5) dei registri sono tenuti sulla composizione, le
caratteristiche, la concentrazione e la stabilità delle sostanze di
prova e di riferimento, laddove applicabili;
6) esistono procedure per la determinazione dell'omogeneità e
della stabilità delle miscele contenenti sostanze di prova e di
riferimento, laddove applicabili;
7) i recipienti contenenti miscele (o soluzioni) delle sostanze
di prova e di riferimento sono etichettati; inoltre, si conservano
annotazioni sull'omogeneità e stabilità del contenuto, laddove
applicabili;
8) se la prova dura più di quattro settimane, campioni di
ciascun gruppo di sostanze di prova e di riferimento sono stati presi
per ragioni analitiche e vengono conservati per un tempo adeguato;
9) le procedure per la miscelazione delle sostanze sono intese ad
evitare errori nella individuazione o contaminazione reciproca.

N. Procedure operative standard

Obiettivo: determinare se il laboratorio dispone di procedure op-
erative standard scritte (POS) per tutti gli aspetti importanti delle
operazioni di laboratorio, considerando che una delle più importanti
tecniche di gestione per controllare le operazioni di laboratorio è
l'impiego di POS scritte. Queste si riferiscono direttamente agli
elementi di routine delle prove svolte in laboratorio.
L'ispettore deve verificare che:
1) ciascuna zona del laboratorio dispone di copie autorizzate
immediatamente disponibili delle POS;
2) esistono procedure di revisione e aggiornamento delle POS;
3) qualsiasi modifica o cambiamento delle POS è stato
autorizzato e datato;
4) si conservano schedari storici delle POS;
5) le POS sono disponibili, ma non necessariamente limitate alle
seguenti attività per:
a) ricevimento, individuazione, etichettatura, manipolazione,
campionatura, impiego e deposito di sostanze di prova e di
riferimento;
b) manutenzione, pulitura, taratura delle apparecchiature di
misurazione e delle apparecchiature di controllo ambientale;
c) preparazione dei reagenti e dosature;
d) registrazione, deposito e recupero di documentazioni e
rapporti;
e) preparazione e controllo ambientale dei settori contenenti i
sistemi di prova;
f) ricevimento, trasferimento, ubicazione, caratterizzazione,
individuazione e sorveglianza dei sistemi di prova;
g) trattamento dei sistemi di prova prima, durante e dopo lo
studio;
h) eliminazione dei sistema di prova;
i) impiego di preparati per il controllo dei parassiti e per la
pulitura;
l) operazioni del programma di garanzia della qualità.

O. Svolgimento dello studio

Obiettivo: verificare l'esistenza di programmi scritti di studio e
la conformità dei programmi e dello svolgimento dello studio con i
principi BPL.
L'ispettore deve verificare che:
1) il programma di studio è stato firmato dal direttore dello
studio;
2) tutte le modifiche al programma di studio sono state firmate e
datate;
3) è stata annotata la data dell'approvazione del programma di
studio da parte dello sponsor (laddove applicabile);
4) misure, osservazioni ed esami sono conformi con il programma
di studio e con le relative POS;
5) i risultati di tali misure, osservazioni ed esami sono stati
annotati direttamente, immediatamente, accuratamente e leggibilimente
e sono stati firmati (o parafrati) e datati.
6) tutte le modifiche ai dati grezzi, compresi quelli memorizzati
nei calcolatori, non cancellano le registrazioni precedenti,
giustificano il mutamento e sono state firmate e datate;
7) sono stati individuati i dati prodotti o memorizzati da
calcolatori e le procedure per proteggerli contro modifiche non
autorizzate o contro perdite sono adeguate;
8) il software impiegato nello studio è affidabile, accurato e
approvato;
9) tutti gli eventi imprevisti registrati nei dati grezzi sono
stati esaminati e valutati;
10) i risultati presentati nei rapporti sullo studio (provvisori
o finali) sono coerenti e completi e rispecchiano correttamente i
dati grezzi.

P. Relazione sul risultato dello studio

Obiettivo determinare se le relazioni definitive sono redatte in
conformità con i principi BPL.
Non appena disponibile la relazione definitiva, l'ispettore deve
verificare che:
1) è firmata e datata dal direttore dello studio e da altri
collaboratori scientifici importanti;
2) il direttore dello studio ha firmato una dichiarazione con la
quale assume la responsabilità per la convalida dello studio e
conferma lo svolgimento dello studio in conformità dei principi BPL;
3) una dichiarazione sulla garanzia di qualità è inclusa nella
relazione, firmata e datata;
4) tutte le modifiche sono state apportate dal personale
responsabile;
5) la relazione elenca l'ubicazione nello schedario di tutti i
campioni, esemplari e dati grezzi.

Q. Conservazione della documentazione

Obiettivo: determinare se l'impianto ha fornito adeguate
documentazioni e relazioni, e se sono state prese misure adeguate per
una sicura conservazione della documentazione e dei materiali.
L'ispettore deve verificare:
1) le apparecchiature per la conservazione dei programmi di stu-
dio, dati grezzi, relazioni definitive, campioni esemplari;
2) la procedura di recupero dei materiali archiviati;
3) le procedure che limitano l'accesso agli archivi al personale
autorizzato e l'esistenza di elenchi delle persone che hanno accesso
a dati grezzi, diapositive, ecc.;
4) che si tiene un inventario dei materiali prelevati e
restituiti agli archivi;
5) che si conservano documentazioni e materiali per il periodo
richiesto e per un periodo adeguato, essi sono protetti da perdite o
danni dovuti ad incendi, condizioni ambientali avverse, ecc.

3. REVISIONI DI STUDI

Le ispezioni di laboratorio devono fra l'altro comprendere le
revisioni di studi (limitate). Si può trattare di brevi revisioni di
studi in corso o completati. Quando revisioni specifiche di studi
sono richieste dagli enti responsabili, lo svolgimento e l'analisi
dello studio devono essere oggetto di un esame dettagliato. Data
l'ampiezza dei tipi di studi considerati, è opportuno dare soltanto
orientamenti generali, per cui gli ispettori e le altre persone
incaricate di tali revisioni devono basarsi sulla propria esperienza
per la natura e la portata degli esami. Il loro obiettivo deve essere
la ricostruzione dello studio dalle POS, dai dati grezzi e da altro
materiale d'archivio usato nel programma.
In taluni casi gli ispettori possono richiedere l'assistenza di
altri esperti per svolgere un'efficace revisione dello studio, ad
esempio, quando occorre esaminare sezioni di tessuti al microscopio.
Nell'effettuare la revisione di uno studio, l'ispettore deve:
1) rilevare i nomi, tipo di lavoro e dati sull'addestramento e
sull'esperienza del personale prescelto per lo studio o gli studi,
come il direttore dello studio ed i principali collaboratori
scientifici;
2) verificare l'esistenza di personale sufficientemente
addestrato nei settori relativi allo studio o gli studi svolti;
3) identificare le singole apparecchiature o attrezzature
speciali usate nello studio ed esaminarne la taratura, la
manutenzione e le condizioni;
4) esaminare la documentazione relativa alla stabilità delle
sostanze di prova, analisi delle sostanze e dose di prova, analisi
del mangime ecc.;
5) cercare di determinare, possibilmente con interviste dirette,
i carichi di lavoro dei partecipanti allo studio per accertare se
tali persone hanno avuto il tempo di svolgere i compiti specificati
nel programma o rapporto di studio;
6) procurarsi copie di tutta la documentazione riguardante le
procedure di controllo o costituenti parte integrante dello studio,
compreso:
a) il programma di studio;
b) le POS in vigore al momento dello svolgimento dello studio;
c) libri mastri, note di laboratorio, schedari, schede di
lavoro, tabulati dei dati memorizzati nel calcolatore, ecc.;
d) la relazione finale.
Negli studi con animali (roditori ed altri mammiferi), gli
ispettori devono seguire una certa percentuale di animali dal loro
arrivo al laboratorio fino all'autopsia. Essi devono rivolgere
particolare attenzione alla documentazione relativa a:
7) peso del corpo dell'animale, assunzione di cibo/acqua,
formulazione e somministrazione della dose, ecc.;
8) osservazioni cliniche e risultati dell'autopsia;
9) chimica clinica;
10) patologia.

4. COMPLETAMENTO DELL'ISPEZIONE O REVISIONE

Una volta completata l'ispezione del laboratorio o la revisione
dello studio, l'ispettore deve essere in grado di discuterne i
risultati con il personale dell'impianto di prova e dovrebbe
preparare un rapporto scritto.
Una ispezione di laboratorio di un grande laboratorio può
rilevare una serie di divergenze secondarie dai principi BPL ma,
normalmente, esse non devono essere tanto gravi da influire sulla
convalida degli studi ivi svolti. In tali casi l'ispettore deve
riferire che il laboratorio funziona in conformità dei principi BPL
e secondo i criteri stabiliti dall'organismo (nazionale) di controllo
BPL.
Tuttavia, particolari delle insufficienze o errori rilevati devono
essere comunicati al laboratorio, i cui preposti devono impegnarsi a
porvi rimedio. L'ispettore può rivisitare il laboratorio dopo un
certo periodo per verificare l'esecuzione degli interventi
consigliati.
Qualora, durante una revisione dello studio o un'ispezione di
laboratorio si rilevino gravi divergenze dai principi BPL, che
potrebbero aver influito sull'esito dello studio o degli studi svolti
nell'impianto, l'ispettore deve riferirne all'ente nazionale di
controllo BPL. L'azione svolta da detto ente dipenderà dalla natura
e dall'entità della mancata conformità e dalle disposizioni
giuridiche e/o amministrative nell'ambito del programma di controllo
della conformità BPL.
Dopo una revisione di studio svolto su richiesta dell'ente
responsabile, deve essere preparata una relazione completa del
risultato e inviata, via l'ente nazionale di controllo BPL,
all'organismo interessato.