Serie Generale n. 79 del 4-4-2015
ESTRATTI, SUNTI E COMUNICATI
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
COMUNICATO
Grouping di variazioni all'autorizzazione secondo procedura di mutuo riconoscimento del medicinale per uso umano «Beriplast P». (15A02438) (GU Serie Generale n.79 del 04-04-2015)

Estratto determina V&amp;A n. 408 /2015 del 4 marzo 2015

Si autorizza la seguente variazione: modifica di processo Da:
P-668 -669F a: P-668 -669FG
modifiche apportate:
Batch definition:
Da:
il batch di precipitato di glicina viene ottenuto da 70-105 kg di
crioprecipitato grezzo
A:
il batch di precipitato di glicina viene ottenuto da 103-135 kg
di crioprecipitato grezzo
Batch size
da: 31-47 kg - a: 29-59 kg di precipitato di glicina
Amount of starting material:
Da:
70-105 kg di crioprecipitato grezzo
A:
103-135 kg di crioprecipitato grezzo
Sono modificate anche le sezioni relative agli step di processo
2.6.1.1 e 2.6.1.2;
Holding time for Glycine Precipitate
3.2.S.2.4-3 (Fibrinogen):
Da: PV-680-006-02: A: PV-699-022-01
In-process testing:
eliminato da 7.1.3 (2.6.1.3.) l'indicazione della resa di FVIII:C
activity, il metodo di analisi Q 10001I_S e il Report MVR 10 001
P666/P664 01
7.1.1.4 modificato il numero di codice del test relativo al
Microbial count (Q-24-136); con conseguente modifica delle sezioni
3.2.S.2.4-2.1.3 e 3.2.S.2.4-2.2.3 (Method Validation Report
MVR-24-136).
Process Validation
Aggiornamento documento di Risk analysis e sostituzione
investigational study con process validation: 3.2.S.2.5-3
(RA-668-002-02) e 3.2.S.2.5-6 (PV-669-007-01)
Modifica del Processo P-637
Batch definition:
Da:
un totale di 70 (±10) kg di glicina precipitato viene ottenuto
dalla lavorazione di due lotti di FVIII e fornisce due lotti di
principio attivo
A:
un totale di 66 - 84 kg di glicina precipitato fornisce due lotti
di principio attivo
sono modificati anche i seguenti paragrafi del dossier di
autorizzazione
2.6.2.1 Dissolution of the glycine precipitate
area di pre-pastorizzazione
5.1.3 Stirrer tank (tank per la stabilizzazione da 1130 L della
Hinke Co);
5.1.4 Stirrer tanks (tanks per la pastorizzazione 1230 L della
Bolz Co e 1200 L della Binder Co);
2.6.2.2 Aluminum hydroxide adsorption and filtration,
2.6.2.4 Addition of stabilizers;
2.6.2.5 Pasteurization;
utilizzo parallelo di separatori
modificate le sezioni 2.6.2.6 e 2.6.2.7
Informazioni sui contenitori (sacche in plastica) per la
conservazione intermedia
modificate le sezioni 2.6.2.7 e 2.6.2.8
Restringimento del range di OD
modificata la sezione 2.6.2.8: Assorbanza a 280/320 nm = da 50 a
60
Informazioni sui filtri
modificate le sezioni 2.6.2.8, 2.6.2.9 (due step di filtrazione
sostituiti da un filtro completo combinato; riportate indicazioni di
superficie totale di filtraggio, eliminata l'indicazione erronea
della dimensione dei pori del filtro)
Rivalidazione dell' holding time della pasta di fibrinogeno
modificata la sezione 2.6.2.7: Sezione 3.2.S.2.4-3.3 (Fibrinogen)
Stability Report PV-637-002-01;
2.6.2.9 eliminato il documento Stability Report PV-636-009-01
dalla sezione 3.2.S.7.3-1 (Fibrinogen)
In-process testing
• densità ottica metodo Q-10-050: introdotti i limiti di azione
per le sezioni 7.2.1.1, 7.2.2.1 e 7.2.5.1, 7.2.3.1,
• introduzione del metodo della conta microbica (Q-24-134) e
definizione dei limiti di azione per le sezioni 7.2.1.3, 7.2.5.2 ,
aggiornamento delle sezioni 3.2.S.2.4-2.1.6 (Test Method Q-24-134_S)
e 3.2.S.2.4-2.2.6 (Report MVR-24-134)
• introduzione del test delle endotossine batteriche (Q-24-314
LAL test secondo metodo cinetico-cromogenico e definizione di limite
di azione) aggiornamento delle sezioni 3.2.S.2.4-2.1.7 (Test Method
Q-24-314_S) e 3.2.S.2.4-2.2.7 (Report MVR-24-314)
• determinazione del contenuto proteico del fibrinogeno mediante
metodo Kieldahl (Q-16-003) aggiornamento delle sezioni
3.2.S.2.4-2.1.8 (Test Method Q-16-003_S) e 3.2.S.2.4-2.2.8 (Report
MVR-16-003-P637-P658(dopo dialisi)-01)
Validazione di Processo
Fibrinogeno
3.2.S.2.5-4 aggiornamento del documento di Risk analisys
RA-636-001-02;
3.2.S.2.5-7 nuovo documento di validazione di processo
PV-637-003-01;
3.2.S.2.5-8 documento FR-658-001-01 eliminato dal dossier;
inserito il documento IR-699-036-02
3.2.S.2.5-9 inserito il documento IR-637-003-01
Ottimizzazione delle fasi di processo
2.6.2.1 definizione di un range di tempo per lo scongelamento (da
15 a 24 ore) e restringimento del range di quantità per la frazione
I (60 ±1 Kg)
2.6.2.3 definita la quantità esatta (34.2 kg) di cellulosa in
polvere da aggiungere alla sospensione proveniente dallo step
2.6.2.2;
2.6.2.4 modificato il wording della sezione in accordo al
cambiamento di processo;
2.6.2.8 Concentration and filtration: il pool di eluato non è
più espresso come concentrazione (UI/ml) ma come massa, il range
approvato alla fine della fase è di 35-54 kg di massa totale
2.6.2.9 Stabilizzazione della soluzione: mantenimento del pH a
7.5 (±0.2) durante tutta la fase di aggiunta di glicina;
2.6.2.13 definizione del range di tempo per la dissoluzione: 60
(±30) minuti.
2.6.2.14 eliminata la seguente descrizione "The ultrafiltrate is
concentrated and filtered into an intermediate tank (5.1.10) through
a filter module (5.1.12, 4.4.8). The filter module is washed with
Dialysis Buffer (3.2.8) until the required activity of 200 (±50) IU
/mL has been reached.";
Informazioni sui filtri
Sostituzione di filtri in nylon cartridge con il sistema di
filtri in PVDF tipo KHGLA3 (2.6.2.8)
Modificate le sezioni 2.6.2.12 ; 2.6.2.13; 2.6.2.14;
Estensione dei tempi di conservazione
2.6.2.8 I filtri possono essere conservati NMT 10 settimane a
temperatura di 2-8°C report PV-642-007-01 di Stabilità intermedia in
3.2.S.2.4-3.2 ;
2.6.2.12 l'intermedio FXIII può essere tenuto in contenitori
plastici non più di 24 settimane a -27 (±7) °C Report PV-642-006-02
inserito in 3.2.S.2.4-3.3
Modifica del confezionamento primario dell'intermedio/sostanza
attiva
2.6.2.8 l'eluato in pool è concentrato per ultrafiltrazione e
conservato in contenitori plastici Report di Stabilità Intermedia
PV-642-007-01 in 3.2.S.2.4-3.2
2.6.2.14 Seconda ultrafiltrazione e filtrazione a 0.2 μm; il
prodotto della seconda ultrafiltrazione è conservato in contenitori
plastici Drug Substance Stability Report PV-640-009-01 in 3.2.S.7.3-1
(F XIII)
In-process testing
• Factor XIII
7.2.1 introduzione di un action limit relativo al contenuto di
attività di fattore XIII
Factor XIII activity: ≥ 5 IU /mL (Action limit), il limite non è
modificato rispetto a quanto precedentemente autorizzato.
• Fattore I
Microbial count: &lt; 500 CFU/mL (Action limit), Method (Q-24-134):
Membrane filtration in accordo a Ph. Eur.
• Concentrazione e filtrazione step 7.2.4
Microbial count: &lt; 10 CFU/mL (Action limit), Method (Q-24-134):
Membrane filtration in accordo a Ph. Eur.
Sono modificate le sezioni 3.2.S.2.4-2.1.7 e 3.2.S.2.4-2.2.7
(report MVR-24-134)
Calcoli
7.2.2 Clarifying filtration (2.6.2.4)
Attività specifica: 0.7 to 1.6 IU/mg (Action limit)
7.2.3 Elution of Factor XIII (2.6.2.7)
Attività specifica: ≥ 7 IU/mg (Action limit)
Process Validation/Impurity studies (FXIII)
3.2.S.2.5-2.2 aggiornamento del documento di Risk analisys
RA-640-001-03;
3.2.S.2.5-4 nuovo documento di validazione di processo
PV-642-004-03;
3.2.S.2.5-5 nuovo documento PV-642-012-01;
3.2.S.2.5-6 inserito documento IR-642-012-01;
3.2.S.2.5-7 inserito documento IR-642-013-01;
3.2.S.2.5-8 inserito documento PV-640-008-01;
3.2.S.3.2-1 inserito documento IR-642-015-02;
3.2.S.3.2-2 inserito documento IR-642-017-01;
3.2.S.3.2-3 inserito documento IR-642-010-02;
3.2.S.3.2-4 inserito documento IR-640-004-01;
3.2.S.3.2-5 inserito documento IR-640-005-01.
Modifica della procedura P-636
• Concentrazione di F XIII sostanza attiva da 13 a 21 UI/ml
Modificate le sezioni 2.6.3.2:
• la concentrazione finale calcolata di FXIII è tra 13 e 16
UI/ml in accordo alla procedura P-640
• il range di pH della soluzione diluente di FXIII è ristretto a
pH= 7.5 (±0.1)
2.6.3.3: il range di pH della soluzione diluente di Fibrinogeno
è ristretto a pH= 7.4 (±0.2)
F-636N/13 Conservazione
Il bulk finale può essere conservato per 36 ore a 2-8°C , il
tempo di conservazione include il tempo del processo di riempimento
che non può eccedere le 8 ore.
3.3.1 Tampone per dialisi
• pH= 7.3 (±0.1)
cambio di eccipiente:
Da: Albumina Umana Behring al 20 % A: Alburex 25%
Modifica delle sezioni 3.2.P.4.2 and 3.2.P.4.3: Eliminati i test
e i metodi di validazione relativi ad Albumina umana Behring al 20 %
; Restano quelli relativi ad Alburex 25%
3.2.P.4.5-1 (Fibrinogen) Human albumin 25%
3.2.P.4.5-1.1 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Qualitative and
Quantitative Composition
3.2.P.4.5-1.2 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Starting material
specification A-1423
3.2.P.4.5-1.3 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Manufacturing
Process Flow
3.2.P.4.5-1.4 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Finished Product
Specifications
3.2.P.4.5-1.5 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Summary of
stability data supporting the shelf life
Aggiunte le sezioni da 3.2.A.2.2.1 a 3.2.A.2.2.16 relative alla
Adventitious Agents Safety Evaluation di Alburex 25%;
Rivalidazione dell' holding time del bulk finale
3.2.P.3.4-3.1 (Fibrinogen) modificato il documento di process
validation da: PV-636-006-01; A: PV-636-013-01;
controlli in process aggiunti
• 7.3.1 0.2 μm filtration of the diluent solution to the
Fibrinogen active ingredient solution (2.6.3.3)
• Factor XIII activity (Q-10-093)
• Factor XIII activity: 13 to 21 IU/mL (Action limit) (Additional
test)
• 3.2.P.3.4.-2.1.3 (Fibrinogen) Test Method Q-10-093
• 3.2.P.3.4-2.2.3 (Fibrinogen) Method Validation Report
MVR-10-093
• Determinazione del contenuto microbico: ≤ 65 CFU/mL (Action
limit) metodo di farmacopea europea (Q-24-134) aggiornamento delle
sezioni 3.2.P.3.4-2.1.1 (Test Method Q-24-134_S) e 3.2.P.3.4-2.2.1
(Report MVR-24-134);
• Determinazione del contenuto di Endotossine batteriche
(Q-24-314); Aggiornamento delle sezioni 3.2.P.3.4-2.1.2 e
3.2.P.3.4-2.2.2 (Report MVR-24-314)
• 7.3.1. introduzione di un action limit per il valore di pH (pH
value: pH 7.4 (±0.2))
Spostamento del processo di riempimento e liofilizzazione
dall'edificio M305 1° piano a M305 4° piano
3.2.P.3.3-3.2 modifica della procedura da F-636 a F-636N
3.2.P.3.3-3.3 programma di liofilizzazione da No. 30/a a No.
30/aN;
3.2.P.3.3-3.4 programma di liofilizzazione da No. 31/a a No.
31/aN;
modificate le sezioni 3.2.A.1; 3.2.A.1.1 (FE-636-EU-02) e
3.2.A.1.1-6; inseriti i documenti IR-637-002-01; PV-636-012-01;
PV-636-010-01; PV-636-011-01;MF-636-003-01; MF-M305-045-01;
Stabilità del Fibrinogeno Concentrato di Beriplast P
3.2.P.8 Stability (Beriplast P) STR-636-004-EU-01 Post approval
stability protocol e stability commitment
relativamente al medicinale BERIPLAST P ed alle confezioni
autorizzate all'immissione in commercio in Italia a seguito di
procedura di Mutuo Riconoscimento.
PROCEDURA: DE/H/0135/001-003/II/070/G
Tipologia delle variazioni:
B.I.a.2.c;
B.I.a.3.c;
B.I.a.4.b;
B.I.a.4.c;
B.I.c.1.c;
B.II.b.5.b;
B.I.a.4 z);
B.I.b.1 z);
B.II.b.1 c);
B.II.b.3 c);
B.II.b.5 z);
B.II.a.3.b.3);
B.I.d.1.a.1).
Titolare AIC: CSL BEHRING GMBH

Smaltimento scorte

I lotti prodotti possono essere mantenuti in commercio fino alla
data di scadenza del medicinale indicata in etichetta.
Decorrenza di efficacia della determinazione: dal giorno
successivo a quello della sua pubblicazione, per estratto, nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.