Serie Generale n. 95 del 24-4-2007
SUPPLEMENTI ORDINARI
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINAZIONE 19 aprile 2007
Autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale per uso umano «Ritalin». (Determinazione A.I.C./N n. 876). (GU Serie Generale n.95 del 24-04-2007 - Suppl. Ordinario n. 106)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data
20 settembre 2004, recante norme sull'organizzazione e il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato;
Visto il regolamento di organizzazione, di amministrazione e
dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco del
2005;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165;
Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145;
Visto il decreto del Ministro della salute 30 aprile 2004 di nomina
del dott. Nello Martini in qualità di direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco, registrato in data 17 giugno 2004
al n. 1154 del registro visti semplici dell'Ufficio centrale di
bilancio presso il Ministero della salute;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219;
Visto l'art. 8 della legge n. 537/1993, concernente interventi
correttivi di finanza pubblica e successive modificazioni ed
integrazioni;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n.
309, come modificato dal decreto-legge 30 dicembre 2005, n. 272,
convertito nella legge 21 febbraio 2006, n. 49, recante il testo
unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e
sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi
stati di tossicodipendenza;
Vista la domanda presentata in data 8 novembre 2000, con la quale
la società Novartis Farma S.p.a., con sede legale e domicilio
fiscale in Origgio (Varese), largo Umberto Boccioni n. 1 - c.a.p.
21040 Italia, codice fiscale 07195130153, ha chiesto di essere
autorizzata a mettere in commercio il medicinale «Ritalin» nella
forma e confezione: 10 mg compresse, 30 compresse ed ha manifestato
la volontà di effettuarne la produzione, il controllo ed il
confezionamento negli stabilimenti indicati nella parte dispositiva
della presente determinazione;
Considerato che gli stabilimenti indicati risultano idonei alla
produzione, controllo e confezionamento del medicinale di cui
trattasi e che quest'ultimo possiede i requisiti previsti per il
rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio;
Vista la legge 14 dicembre 2000, n. 376, recante «Disciplina della
tutela sanitaria delle attività sportive e della lotta contro il
doping»;
Vista la delibera CIPE 1° febbraio 2001, n. 3, recante
«Individuazione dei criteri per la contrattazione del prezzo dei
farmaci»;
Visto il decreto ministeriale 28 dicembre 2000, pubblicato nella
Gazzetta Ufficiale - serie generale - n. 4 del 5 gennaio 2001,
recante «Misure finalizzate alla minimizzazione del rischio di
trasmissione all'uomo, tramite farmaci, degli agenti che causano
l'encefalopatia spongiforme animale»;
Vista la determinazione 4 gennaio 2007 dell'Agenzia italiana del
farmaco (AIFA), pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 7 del 10
gennaio 2007, supplemento ordinario, recante «Note AIFA 2006-2007 per
l'uso appropriato dei farmaci»;
Visto il decreto-legge 30 dicembre 2005, n. 272, convertito nella
legge 21 febbraio 2006, n. 49, di modifica al citato decreto del
Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309, con il quale la
sostanza «metilfenidato» è stata ricompresa nella tabella II,
sezione A;
Considerato opportuno da parte dell'Agenzia italiana del farmaco
promuovere iniziative di monitoraggio dei piani di trattamento
farmacologico per la sindrome «Disturbo dell'attenzione con
iperattività (Attention deficit hyperactivity disorder - ADHD)» da
attuarsi d'intesa con le regioni e le province autonome;
Ritenuto di dover istituire presso l'Istituito superiore di sanità
il registro nazionale ADHD per monitorare l'uso di medicinali in
associazione o meno ad altri interventi terapeutici (farmacologici e
non farmacologici), a medio e lungo termine in soggetti affetti da
ADHD;
Visto il protocollo diagnostico e terapeutico della sindrome da
iperattività e deficit di attenzione per il Registro nazionale ADHD,
predisposto dall'Istituto superiore di sanità e dall'Agenzia
italiana del farmaco;
Viste le attestazioni relative ai pagamenti delle tariffe previste
dalle norme in vigore;
Viste le deliberazioni della Commissione unica del farmaco nelle
sedute del 20-21 marzo 2001, 8-9 maggio 2001, 22-23 ottobre 2002,
5-6 novembre 2002, 20-21 novembre 2002, 3-4 dicembre 2002,
4-5 novembre 2003;
Visto il parere della Commissione consultiva tecnico-scientifica
nella seduta dell'11-12 gennaio 2005;
Vista la deliberazione n. 6 in data 8 marzo 2007 del consiglio di
amministrazione dell'AIFA, adottata su proposta del direttore
generale, con cui è stato espresso parere favorevole;
Visti gli stampati allegati che costituiscono parte integrante
della presente determinazione;
Determina:

Art. 1.
Descrizione del medicinale e attribuzione numero A.I.C.

È autorizzata l'immissione in commercio del medicinale: RITALIN,
nella forma e confezione: «10 mg compresse» 30 compresse, alle
condizioni e con le specificazioni di seguito indicate:
titolare A.I.C.: Novartis Farma S.p.a., con sede legale e
domicilio fiscale in Origgio (Varese), largo Umberto Boccioni n. 1 -
cap 21040 - Italia, codice fiscale 07195130153.
confezione: «10 mg compresse» 30 compresse;
A.I.C. n. 035040017 (in base 10) 11FBSK (in base 32).
Forma farmaceutica: compressa.
Validità prodotto integro: 2 anni dalla data di fabbricazione.
Produttore e controllore finale: Novartis Pharma Stein Ag,
stabilimento sito in Stein (Svizzera), Schauffhauserstrasse; Novartis
Farmaceutica S.A., stabilimento sito Barberà del Valles, Ronda de
Santa Maria n. 158.
Composizione: 1 compressa 10 mg:
principio attivo: metilfenidato cloridrato 10 mg;
eccipienti: calcio fosfato 35 mg; gelatina 1 mg; lattosio
monoidrato 40 mg; magnesio stearato 0,4 mg; talco 5,6 mg; amido di
frumento 48 mg.
Indicazioni terapeutiche: trattamento del disturbo da deficit
dell'attenzione e iperattività (ADHD) nei bambini a partire dai 6
anni di età e negli adolescenti come parte di un programma di
trattamento multimodale.

Art. 2.
Classificazione ai fini della rimborsabilità

Confezione: A.I.C. n. 035040017 «10 mg compresse» 30 compresse.
Classe di rimborsabilita': «A».
Prezzo ex factory (IVA esclusa): 4,00 euro.
Prezzo al pubblico (IVA inclusa): 6,60 euro.

Art. 3.
Classificazione ai fini della fornitura

Confezione: A.I.C. n. 035040017 «10 mg compresse» 30 compresse -
RMR: medicinale soggetto a prescrizione medica ministeriale a
ricalco, in quanto rientrante nella tabella II, sezione A del decreto
del Presidente della Repubblica n. 309/1990, come modificato dal
decreto-legge 30 dicembre 2005, n. 272, convertito nella legge
21 febbraio 2006, n. 49.

Art. 4.
Condizioni e modalità di impiego

La prescrizione del medicinale «Ritalin» a base di metilfenidato
deve essere effettuata: su diagnosi e piano terapeutico (PT) dei
centri specialistici, individuati dalle regioni e province autonome
di Trento e Bolzano (centri di riferimento), coordinandosi con i
servizi territoriali di neuropsichiatria infantile, i medici pediatri
di libera scelta o il medico di medicina generale che ha il paziente
tra i propri assistiti e con inserimento nel PHT Prontuario della
distribuzione diretta di cui all'allegato 2 alla determinazione
29 ottobre 2004, pubblicata nel supplemento ordinario alla Gazzetta
Ufficiale n. 259 del 4 novembre 2004.

Art. 5.
Registro nazionale ADHD

Presso l'Istituto superiore di sanità è istituito il Registro
nazionale ADHD.
Ai fini della prescrizione del farmaco i centri regionali di
riferimento di cui all'art. 4 sono tenuti a trasmettere all'Istituto
superiore di sanità i dati previsti dal «Protocollo diagnostico e
terapeutico della sindrome da iperattività e deficit di attenzione
per il registro nazionale ADHD» (allegato 1), che è parte integrante
della presente determinazione. Tale programma è finalizzato al
monitoraggio dell'accuratezza diagnostica dell'ADHD e
dell'appropriatezza dell'eventuale terapia farmacologica con
metilfenidato.
Eventuali modifiche ed aggiornamenti del protocollo saranno rese
disponibili attraverso i siti web dell'AIFA e dell'Istituto superiore
di sanità.

Art. 6.
Monitoraggio

L'Istituto superiore di sanità trasmette semestralmente un
rapporto sul programma di sorveglianza di cui al precedente art. 5
all'Agenzia italiana del farmaco, che assume le eventuali iniziative
regolatorie.
L'Agenzia italiana del farmaco e l'Istituto superiore di sanità
attivano programmi di formazione per gli operatori sanitari e
programmi di comunicazione per l'opinione pubblica.

Art. 7.
Stampati

Le confezioni del medicinale devono essere poste in commercio con
etichette e fogli illustrativi conformi al testo allegato alla
presente determinazione.
È approvato il riassunto delle caratteristiche del prodotto
allegato alla presente determinazione.

Art. 8.
Disposizioni finali

La presente determinazione entra in vigore il quindicesimo giorno
successivo a quello della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana.
Roma, 19 aprile 2007
Il direttore generale: Martini

ALLEGATO 1

Istituto Superiore di Sanità
Dipartimento del Farmaco Agenzia Italiana del Farmaco

PROTOCOLLO DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO

DELLA SINDROME DA IPERATTIVITA E DEFICIT DI

ATTENZIONE

PER IL REGISTRO NAZIONALE ADHD

INDICE

1. INTRODUZIONE
2. PREMESSA
3. EPIDEMIOLOGIA
4. DIAGNOSI
4.1 Interviste diagnostiche
4.2 Valutazione dei sintomi dell'ADHD
4.3 Questionario per i genitori e per gli insegnaniti
4.4 Valutazione del livello cognitivo
4.5 Valutazione delle abilità di lettura e calcolo
4.6 Scale di autovalutazione per ansia e depressione
5 TERAPIE
5.1 Terapie psico-comportamentali
5.1.1 La terapia psico comportamentale
5.1.2 Il paren training
5.1.3 L'intervento a scuola
5.1.4 Ogni terapia va adattata al bambino
5.2 Terapie farmacologiche
5.2.1 Farmacologia clinica del metilfenidato
5.2.3 Farmacocinetica del metilfenidato
5.2.4 Farmacologia clinica dell'atomoxetina
5.2.5 Altre terapie farmacologiche
5.3 Terapie combinate

BIBLIOGRAFIA

ADHD FLOW CHART

PROCEDURE OPERATIVE STANDARD

1. INTRODUZIONE

La Consensus Conference italiana sulla Sindrome da iperattività
con deficit di attenzione, svoltasi a Cagliari nel marzo 2003, aveva
richiamato l'attenzione sulla necessità di poter disporre di tutti
gli strumenti diagnostici e terapeutici esistenti, di comprovato
beneficio, per ottimizzare l'assistenza dei soggetti affetti da
questa sindrome. Nei mesi successivi, la Commissione Unica del
Farmaco (CUF), ha riclassificato il metilfenidato spostandolo dalla
tabella I alla tabella IV e ne ha approvato l'uso per il trattamento
dell'ADHD mediante predisposizione di piani terapeutici individuali.
L'autorizzazione all'immissione in commercio del metilfenidato e
dell'atomoxetina in Italia, dispensabile da parte del Servizio
Sanitario Nazionale (SSN), rende necessario il monitoraggio dell'uso
di queste sostanze nella popolazione pediatrica affetta dalla
Sindrome da iperattività con deficit di attenzione (ADHD), trattata
con questi farmaci da soli o in associazione con altri farmaci o con
terapie non farmacologiche, al fine di garantirne la sicurezza d'uso.
Per soddisfare questa necessità viene dato mandato ad una
Commissione tecnico scientifica di istituire un registro nazionale
coordinato dal Dipartimento del Farmaco dell'Istituto Superiore di
Sanità in collaborazione con l'Agenzia Italiana del Farmaco, la
Conferenza permanente degli Assessori alla Sanità delle Regioni e
delle Province autonome di Trento e Bolzano e con la Direzione
Generale dei Medicinali e dei Dispostivi Medici del Ministero della
Salute.

Sito internet http://www.iss.it/adhd/index.php?lang=1

2. PREMESSA

La sindrome da iperattivita/deficit di attenzione (ADHD) è uno dei
più comuni disordini dello sviluppo neuropsichico del bambino e
dell'adolescente, caratterizzato da iperattività, impulsività,
incapacità a concentrarsi. La sindrome si manifesta generalmente
prima dei 7 anni d'età.
È stata descritta clinicamente e definita nei criteri diagnostici
e terapeutici soprattutto ad opera degli psichiatri e dei pediatri
statunitensi (American Psychiatric Association DSM-IV 1994; America
Academy of Pediatrics DSM-PC 1996). Su questi temi si è raggiunto un
sufficiente consenso nella comunità scientifica internazionale.
In Italia, l'istituzione del registro nazionale dell'ADHD è il
risultato di un processo le cui tappe principali sono:
- Giugno 2002 pubblicazione delle Linee guida della Società
Italiana di Neuropsichiatria dell'Infanzia e Adolescenza (SINPIA);
- Marzo 2003 Conferenza italiana di consenso a Cagliari;
- Luglio 2003 Decreto CUF di riclassificazione del Metilfenidato e
approvazione per la terapia dell'ADHD;
- Febbraio 2004 il Dipartimento del Farmaco dell'Istituto
Superiore di Sanità e l'Agenzia Italiana del Farmaco attivano il
Registro nazionale dell'ADHD;
- 8 Marzo 2007 autorizzazione all'immissione in commercio di
Metilfenidato (Ritalin) e atomoxetina (Strattera) da parte del CdA
dell'Agenzia Italiana del Farmaco
Il registro vincola la prescrizione del Metilfenidato e
dell'Atomoxetina alla predisposizione di un piano terapeutico
semestrale da parte del Centro clinico accreditato (Centro di
riferimento). Questo passaggio è finalizzato a garantire accuratezza
diagnostica e ad evitare un uso improprio del farmaco.

3. EPIDEMIOLOGIA

Tra il 1982 e il 1996 sono stati condotti dieci studi che,
basandosi sui criteri diagnostici del "Diagnostic and statistical/
manca/ of mental disorders (DSM-IIIJ', hanno valutato la prevalenza
di ADHD. A seconda degli studi, si hanno valori di prevalenza che
oscillano tra il 4% e il 12%. Una revisione sistematica di questi
studi (Green and coll. 1999), utilizzando il modello degli effetti
random per i pool di dati altamente eterogenei, stima una prevalenza
del 6,8% (95% C.I. 5-9%) con i criteri del DSM-III e del 10,3% (95%
C.I. 7.7-13.4%) utilizzando i criteri del DSM-IIIR.
Esiste un solo studio di prevalenza basato sui criteri del DSM-IV
che stima un valore di ADHD del 6.8%.
La prevalenza tra i maschi è tre volte più alta che nelle
femmine: 9.2% (95% C.I. 5.8-13.6%) vs 3% (95% C.I. 1.9-4.5%).

In Italia, uno studio condotto in due regioni del centro su un
campione di 232 bambini ha evidenziato una prevalenza del 3.6%, in
base alla presenza di almeno 8 criteri maggiori del DSM-IIIR. Un
ulteriore 6.9% era un caso potenziale (Gallucci e coll. 1993). Lo
studio, condotto nelle scuole di Firenze e Perugia, nel 1993, ha
individuato 9 casi su 250 bambini esaminati. Lo studio del 1998, con
i pediatri della città di Torino, ha dato una prevalenza del 2,52%.
In questo caso la popolazione era di 47,781 assistiti e sono stati
individuati 1.203 casi. Uno studio del 2002, in Friuli Venezia
Giulia, su 64.800 bambini sono stati diagnosticati 280 casi di ADHD
con una prevalenza dello 0,43%. A Roma sono stati condotti due studi,
nel 1999 e nel 2003. Nel primo la prevalenza è stata del 1,51% (12
casi su 794 bambini esaminati), nel secondo la prevalenza è stata
dello 0,91% (23 casi su 2.511 bambini). Questi due studi sono stati
condotti dai pediatri di libera scelta. Lo studio di Cesena del 2003,
condotto dai Servizi territoriali su una popolazione di 11.980
soggetti d'età compresa tra 7 e 14 anni, ha dato una prevalenza di
ADHD del 1.1% (131 casi). Uno studio più recente, svolto a Firenze
mediante un questionario per gli insegnanti di 1891 bambini al
termine della prima elementare, ha riportato la presenza di sintomi
di ADHD nel 7.1% dei bambini (10.4% maschi e 3.8% femmine)'. Tali
sintomi non erano attribuiti primariamente, sulla base del
questionario usato, ad altri disturbi psicopatologici o a condizioni
socioambientali note. Sebbene tale stima non corrisponde ad una
diagnosi clinica di ADHD, in quanto manca la valutazione del clinico
e la considerazione della pervasività e della significativa
compromissione funzionale al di fuori del contesto scolastico (ad es.
nelle relazioni familiari o sociali extrascolastiche), appare in ogni
caso coerente con dati raccolti con analoga metodologia in altri
paesi europei (Mugnaini et al. 2006). Un secondo studio recente su un
campione di 1575 genitori e 1085 insegnati di bambini di età
compresa tra i 6 e gli 11 anni, rappresentativo per stratificazione
geografica e ambientale della popolazione italiana, oltre che
confermare la validità fattoriale dei diversi costrutti di
inattenzione, iperattivita/impulsività come diversi da
oppositivita/provocatorietà (ODD) e disturbi di condotta (CD), ha
evidenziato la correlazione tra prevalenza del disturbo e fonti di
informazione considerate: la prevalenza risultava del 3.5 % secondo i
genitori (2.5 per ADHD, 0.7 per ADHD+ODD, e 0.3 per ADHD+CD)
dell'11.4 secondo gli insegnati (8.6 per ADHD, 2.2 per ADHD+ODD, e
0.6 per ADHD+CD), mentre 1'1.5 % dei bambini studiati risultava
talmente compromesso da essere riconosciuto come ADHD sia dai
genitori che dagli insegnanti (Zuddas et al. 2006).
Complessivamente il quadro epidemiologico si caratterizza per la
variabilità della stima dell'incidenza del disturbo, riconducibile
ai differenti settino studiati, degli strumenti utilizzati e degli
approcci metodologici seguiti.

4. DIAGNOSI

Il disturbo da deficit dell'attenzione e iperattività è "una
situazione/stato persistente di disattenzione e/o iperattività e
impulsività più frequente e grave di quanto tipicamente si osservi
in bambini di pari livello di sviluppo" (DSM-IV). La disattenzione,
l'iperattività e l'impulsività sono comunemente noti come i sintomi
chiave di questa sindrome. Essi devono essere presenti per almeno 6
mesi ed aver fatto la loro comparsa prima dell'età di 7 anni.
L'International Statistical Classification of Diseases and Related
Health Problems (ICD-10) dell'Organizzazione mondiale della sanità
utilizza il termine "disturbo ipercinetico" per una diagnosi definita
più restrittivamente (WHO ICD-10 1994). Essa differisce dalla
classificazione del DSM-IV in quanto tutti e tre i problemi di
attenzione, iperattività e impulsività devono essere
contemporaneamente presenti e deve essere soddisfatto il criterio
più rigoroso della loro presenza in una molteplicità di setting,
mentre la presenza di un altro disturbo costituisce un criterio di
esclusione. In base ai criteri diagnostici sistematizzati nel
Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-III;
DSM-IIIR; DSM-IV) e nel Diagnostic and statistical manual for primary
care, child and adolescent version (DSM-PC). La diagnosi di ADHD si
basa sulla presenza di:
- 6 o più dei 9 sintomi di disattenzione
oppure
- 6 o più dei 9 sintomi di iperattivita\impulsività.
La Consensus Conference italiana ha definito i criteri e gli
strumenti necessari per una corretta diagnosi di ADHD. Questi criteri
sono esposti in dettaglio nelle linee guida SINPIA "ADHD: Diagnosi &amp;
terapia farmacologiche". Di seguito si sintetizzano gli aspetti
salienti del processo diagnostico.

4.1 Interviste diagnostiche

La Kiddie-Schedule for Affective Disorders and
Schizophrenia-Present and Lifetime version (K - SADS-PL) è stata
adattata da Kaufman et al. (1997) dalla versione originale di
Puig-Antich et al (1980). Essa è costituita da un'intervista
semi-strutturata che registra informazioni sui sintomi psichiatrici e
sul funzionamento sociale degli adolescenti al momento della
somministrazione e raccoglie informazioni relative agli anni
precedenti. Sebbene il nome includa soltanto i Disturbi Affettivi e
la Schizofrenia, la K-SADS-PL codifica tutti i maggiori sintomi
psichiatrici dell'infanzia ed adolescenza e permette di formulare
diagnosi secondo i criteri del DSM-IV. La K-SADS PL comprende inoltre
un sommario delle informazioni diagnostiche riguardanti tutta la vita
del paziente e la Children's Global Assessment Scale (C-GAS; Shaffer
et al. 1983), per una valutazione sintetica del funzionamento
adattivo.
La Parent Interview for Chi/dren Symptoms, revised for DSM-IV (PICS
IV, Ickowicz et. Al. 2002), può essere considerata lo strumento
diagnostico nordamericano più vicino alla realtà europea ed
italiana in particolare. Lo strumento è stato standardizzato
(sebbene senza differenziazione ° etnica") a Toronto, Canada, dove
circa in un quinto della popolazione ha origine italiana
(immigrazione in gran parte tra il 1945 ed il 1965), e ancora parla
la lingua od un dialetto italiano. La PICS-IV e un'intervista
semistrutturata specificamente sviluppata per la diagnosi dei
disturbi dirompenti del comportameto (ADHD, Disturbo
oppositivo-provocatorio e Disturbo di condotta) e per lo screening di
altri disturbi psichiatrici. E stata derivata dal Kiddie SADS e dalla
PACS (Orvashel 1989; Taylor 1986). All'intervistato viene richiesto
non di quantificare ma di descrivere il comportamento del bambino,
che viene poi valutato in maniera quantitativa dell'intervistatore.
L'intervistatore incoraggia i genitori a descrivere il bambino con un
dettaglio sufficiente a stabilire se uno specifico sintomo
(comportamento) è clinicamente indicativo, anche considerando
fattori che possano modulare la percezione da parte del genitore,
quali ambiente sociale, livello culturale, pregiudizi, etc.

4.2 Valutazione dei sintomi dell'ADHD

Scala di valutazione dei sintomi dell'ADHD e dei sintomi dei
disturbi dirompenti del comportamento: È possibile usare sia l'ADHD
Rating Scale (DuPaul; 18 items che corrispondono ai sintomi riportati
dal DSM-IV) che la SNAP IV (Swanson, Noland, and Pelham) simile alla
precedente ma con in più gli 8 items relativi al disturbo oppositivo
provocatorio ed i 15 relativi al disturbo di condotta.
La gravità dei sintomi è misurata con il Clinica Global
Impression - ADHD - Oeverità (CGIADHD-S; Guy 1976; NIMH 1985)

4.3 Questionario per i genitori e per gli insegnanti
Sono generalmente utilizzate le Conner's Rating Scale o la CBCL.

Delle Conner's Parent &amp; Teacher Rating Scale-revised [CPRS-R;
CTR-R; Conners 1997] esistono una versione lunga (CPRS-R-L 80 items;
CTRS-R-L 59 items) ed una breve (CPRS-R-S 27 items; CTRSR-L 28
items). Esiste inoltre una scala di autovalutazione per adolescenti,
sia in forma lunga (CASS:L 87 items) che breve (CASS:S 27 items).
Utilizzare per genitori ed insegnanti le forme lunghe di cui esiste
una traduzione autorizzata e validazione italiana (a cura di Nobile
M, Bellina Zuddas A, Organizzazioni speciali, Firenze, 2007). Le
scale di Conners sono state utilizzate in centinaia di studi
riportati nella letteratura anglosassone (Wainwright et al. 1996).
Esse permettono di rilevare importanti informazioni sul comportamento
sociale, accademico ed emotivo dei bambini d'età compresa tra 3 e 17
anni. Composta di 8 items, la versione rivista (1997) permette non
solo di misurare gli aspetti dimensionali, valutando Oppositività,
Problemi cognitivi, Iperattività, Ansieta''-timidezza,
Perfezionismo, Problemi di socializzazione, Problemi di natura
psicosomatica, ma anche di definire una diagnosi categoriale di
alcuni disturbi dirompenti del comportamento, ed in particolare il
Disturbo da deficit attentivo con iperattività.
In alternativa si possono utilizzare le diverse versioni della
Child Behaviour Check list (CBCL 6-18; 113 Items, Achenbach 2001) e
Teacher Report Form (TRF; Achenbach 2001). Di tali questionari è in
corso la validazione italiana. Lo svantaggio principale è costituito
dal maggior numero di Items. Possono essere inoltre utilizzate scale
più ridotte per genitori ed insegnati quali la Scala per / Disturbi
di Attenzione/iperattività per Insegnati e Genitori (SDAI e SDAG
rispettivamente; Marzocchi &amp; Cornoldi, 2000) e la versione Italiana
della Disruptive Behavior Disorder rating scales (DBD - Pelham et al.
1992; Pillow et al. 1998) di cui esiste traduzione (SCOD-I, SCOD-G;
Marzocchi et al. 2001; 2003) e validazione (Zuddas et al. 2006)
italiane.

4.4 Valutazione del livello cognitivo

È pratica comune utilizzare la classica Scala di Intelligenza
Wechsler per bambini Riveduta (WISC-R, 0S, Firenze, 1994). Sebbene la
compilazione di tutte le prove che compongono la scala permetta,
oltre che valutare il livello cognitivo complessivo del bambino,
anche di raccogliere numerose informazioni utili sul funzionamento
cognitivo del soggetto, nella gran parte dei casi può essere
opportuno utilizzare i soli items Aritmetica, Vocabolario, Cubi e
Storie figurate. Utilizzando la taratura italiana di Orsini, è
possibile convertire il punteggio ottenuto per queste prove ottenendo
valori di Q.I. totale, verbale e di performance, corrispondente a
quelli ottenibili con l'esecuzione della batteria completa. Tale
procedura ridotta è quella da utilizzare per la valutazione dei
bambini afferenti al Registro nazionale ADHD.

4.5 Valutazione delle abilità di lettura e calcolo.

Uno dei più frequenti motivi d'invio dei bambini con ADHD alle
strutture sanitarie è costituito dalle difficoltà scolastiche. È
necessario eseguire sui bambini in età scolare una rapida prova di
valutazione delle abilità di lettura e comprensione del testo, ed
alcune semplici prove di calcolo aritmetico,utilizzando le Prove
MT(Cornoldi &amp; Colpo, 1998) per la valutazione delle abilità di
lettura e comprensione del testo, integrate, nei casi dubbi, dalle
Prove 4, 5 e 6 della Batteria per la valutazione della dislessia di
Sartori, Tressoldi e Job (1995).
Per le prove di calcolo si usano le prove della batteria AC-MT
(Cornoldi, Lucangeli &amp; Bellina, 2001) per le Abilità del Calcolo.
Queste ultime vanno ripetute nel corso del test da singola dose di
metilfenidato (vedi oltre). è consigliabile anche la Batteria per la
Discalculia Evolutiva (Biancardi &amp; Nicoletti, 2005). Diverse figure
professionali possono somministrare tali prove: medico, psicologo,
logopedista, educatore professionale, (psico) pedagogista. Questa
figura professionale va utilizzata anche per la gestione dei rapporti
con le istituzioni scolastiche, cruciali nella vita del bambino.

4.6 Scale di autovalutazione per ansia e depressione.

Bambini ed adolescenti sono gli informatori migliori per i propri
sintomi internalizzanti, più attendibili di genitori ed insegnanti.
Le informazioni dirette devono essere integrate dalla compilazione
della Scala di Auto-Valutazione dell'ansia per Bambini
(Multidimensional Anxiety Scale for Children [MASC]; March, 1997; 39
items oppure il Questionario d'Ansia per l'Età Evolutiva (Busnelli,
Dall'Aglio, Faina, 1974; 40 items) e dal Questionario per la
Depressione nei Bambini (Children Depression Inventory, [CDI], Kovacs
1992; 27 items).

5. TERAPIE

I soggetti affetti da ADHD possono essere sottoposti a terapie:
- Psico-comportamentali
- Farmacologiche (Metilfenidato, Atomoxetina)
- Combinate (Psico-comportamentali+farmacologiche).

5.1 Terapie psico-comportamentali

5.1.1 La terapia psico-comportamentale

La terapia psico-comportamentale include un ciclo di incontri di
Parent Training (svolto in gruppo o singolarmente in base alle
caratteristiche dei genitori) e la consulenza sistematica agli
insegnanti. Il Parent Training è composto di 10 sedute
semi-strutturate secondo il manuale di Vio, Marzocchi e Offredi
(1999) che include una serie di informazioni sul ADHD e altre
attività formative relative alla comprensione del problema e
l'applicazione di strategie comportamentali. La consulenza
sistematica agli insegnanti include 4 incontri con gli insegnanti
secondo le indicazioni del testo di Cornoldi e collaboratori
(Cornoldi, De Meo, Offredi e Vio, 2001); consiste in una serie di
attività di osservazione e comprensione delle caratteristiche del
bambino per diventare capaci di modulare le richieste degli
insegnanti e ridurre i comportamenti disfunzionali del bambino con
ADHD.

5.1.2 Il parent training

Dalla fine degli anni Sessanta hanno cominciato a comparire una
serie di progetti di "parent Education" e di "Parent Training" in
particolare nei Paesi di cultura anglosassone, finalizzati
all'incremento delle abilità genitoriali nel gestire i problemi che
quotidianamente possono insorgere nell'educazione, anche a
prescindere dall'eventuale presenza di figli particolarmente
"difficili" o con diagnosi di ADHD. La necessità di operare in modo
attento e sistematico anche con i genitori di questi bambini nasce da
almeno quattro considerazioni: 1) la famiglia è una risorsa
importante per cercare di favorire i comportamenti positivi del
bambino, soprattutto nell'età prescolare; 2) il lavoro con il
bambino, a volte non è sufficiente per osservare l'apprendimento di
adeguati comportamenti a casa e a scuola; 3) l'istinto materno e
paterno, ovvero la disponibilità dei genitori ad affrontare le
problematiche sollevate dal figlio con ADHD, non sono sufficienti a
modificare i comportamenti iperattivi e/o la disattenzione; 4) la
frequente presenza di relazioni disfunzionali dei membri della
famiglia con il bambino ne aggravano il suo profilo psicologico.
Il parent training è stato suggerito come una via per migliorare
il comportamento di bambini con ADHD aiutando i genitori a
riconoscere l'importanza delle relazioni con i coetanei, ad
insegnare, in modo naturale e quando ve n'è il bisogno, le abilità
sociali e di crescita, ad acquisire un ruolo attivo
nell'organizzazione della vita sociale del bambino, e a facilitare
l'accordo fra adulti nell'ambiente in cui il bambino si trova a
vivere. I parent training sono mirati e tendono a distinguere le
problematiche coniugali dagli aspetti relativi all'educazione dei
figli. Gli incontri si possono svolgere a gruppi di 5-6 coppie,
oppure singolarmente. Il clinico è in grado di valutare se i
genitori possono trarre giovamento dal gruppo, perchè riescono ad
integrarsi e a dialogare con gli altri, oppure necessitano di un
confronto diretto perchè la complessità della situazione lo
richiede, oppure perchè hanno difficoltà nel comprendere le
interazioni e le consegne.
I più efficaci programmi di parent training utilizzano una
combinazione di materiale scritto e di istruzioni verbali. Ai
genitori si insegna a dare chiare istruzioni, a rinforzare
positivamente i comportamenti accettabili, a ignorare alcuni
comportamenti problematici, e a utilizzare in modo efficace le
punizioni. Accanto all'insegnamento di tecniche comportamentali, un
passaggio molto importante riguarda l'interpretazione che i genitori
fanno dei comportamenti negativi del figlio. Come nel training con il
ragazzo, è fondamentale lavorare sulle attribuzioni perchè da
queste dipende il loro vissuto e benessere, e di conseguenza il modo
di porsi nei confronti del figlio.
La prima sezione di introduzione prevede la comprensione del
problema, la preparazione al cambiamento e la definizione del
problema. Durante gli incontri mirati alla comprensione del problema
vengono fornite delle informazioni corrette sul ADHD, si creano delle
aspettative realistiche riguardo all'intervento, si raccolgono delle
informazioni dai genitori rispetto all'attuale situazione e si danno
informazioni sul training. Gli incontri che servono a preparare i
genitori al cambiamento hanno l'obiettivo di rendere espliciti i
pensieri e i comportamenti dei genitori nei confronti del figlio.
Infine, durante i colloqui che servono a definire in modo più
preciso il problema, ai genitori si insegna ad analizzare le
situazioni, allo scopo di identificare i fattori che favoriscono
l'instabilità del bambino: gli antecedenti (eventi che predicono
l'insorgenza di comportamenti negativi), i comportamenti-problema
(analisi precisa di quello che il bambino compie) e le conseguenze
(cosa succede dopo che il bambino ha manifestato un comportamento
problematico). Già durante questi primi incontri si analizza lo
stretto rapporto tra le caratteristiche del bambino, quelle dei
genitori e quelle delle situazioni contingenti.
La seconda fase serve ad introdurre alcune tecniche educative per
la gestione del comportamento del bambino. Durante questi incontri si
fornisce un aiuto ai genitori per strutturare la loro vita familiare
in modo da aiutare il bambino a prevedere ciò che accadrà in
famiglia, tramite la creazione di abitudini, routine, regole, e
soprattutto fornendo delle informazioni di ritorno (i genitori
informano il bambino su come si sta comportando). Sempre durante la
seconda sezione si cerca di insegnare ai genitori ad individuare in
modo più preciso i comportamenti negativi del bambino. In queste
occasioni il genitore dovrebbe cercare di tentare una soluzione al
problema mostrandosi come modello positivo; ovvero sottolineando la
fatica e gli sforzi che ciascuna persona compie per migliorarsi. Il
bambino osserva e imita i genitori, se questi sono modelli positivi,
credibili e non troppo lontani da se. Con l'aiuto di un consulente, i
genitori possono auto-osservarsi su come si propongono ai loro figli
di fronte alle situazioni complesse e come applicano le strategie di
soluzione dei problemi. Uno degli obiettivi delle terapie
psicosociali è proprio quello di trasmettere al paziente buone
abilità di soluzione dei problemi; per questo si utilizza il
modellamento del comportamento dei genitori per trasferire queste
abilità anche ai bambini. Sempre all'interno della seconda sezione,
durante gli incontri successivi vengono insegnate tecniche
specifiche, come ad esempio il costo della risposta, o il time-out
(già accennati in precedenza) per far fronte a comportamenti
gravemente disturbanti.
La terza e ultima sezione si concentra sull'uso flessibile di tutto
ciò che è stato appreso durante gli incontri precedenti. In questi
ultimi incontri i genitori devono imparare anche a riconoscere gli
eventi "premonitori" di comportamenti problematici del bambino per
riuscire ad agire con un certo anticipo ed evitare i soliti
inconvenienti.

5.1.3 L'intervento a scuola

Il coinvolgimento degli insegnanti fa parte integrante ed
essenziale di un percorso terapeutico per il trattamento del bambino
con ADHD. La procedura di consulenza sistematica, prevede incontri
regolari durante tutto l'anno scolastico, con una frequenza
quindicinale per i primi tre mesi e mensile nel periodo successivo. A
questi incontri sarebbe auspicabile partecipasse l'intero team di
insegnanti, per quanto riguarda le scuole elementari e i docenti col
maggior numero di ore settimanali, nel caso delle scuole medie
inferiori.
La consulenza sistematica agli insegnanti deve avere diversi
obiettivi: 1) informare sulle caratteristiche del ADHD e sul
trattamento che viene proposto; 2) fornire appositi strumenti di
valutazione (questionari e tabelle di osservazione) per completare i
dati diagnostici; 3) mettere gli insegnanti nella condizione di
potenziare le proprie risorse emotive e migliorare la relazione con
l'alunno; 4) spiegare come utilizzare specifiche procedure di
modificazione del comportamento all'interno della classe; 5)
informare su come strutturare l'ambiente classe in base ai bisogni e
alle caratteristiche dell'alunno con ADHD; 6) suggerire particolari
strategie didattiche, per facilitare l'apprendimento dell'alunno con
ADHD; 7) spiegare come lavorare, all'interno della classe, per
migliorare la relazione tra il bambino con ADHD e i compagni.
Solamente l'ausilio di una serie di informazioni dettagliate sulle
caratteristiche del disturbo consente all'insegnante di assumere un
atteggiamento più costruttivo nel rapporto con il bambino. Anche nel
caso degli insegnanti, le informazioni sul ADHD permettono di
ridefinire le attribuzioni: l'alunno iperattivo non si comporta così
perchè vuoi fare impazzire le maestre, ma perchè soffre di un
disturbo specifico. Spesso, infatti, il docente può sentirsi
minacciato nella propria immagine e nella propria autostima per le
difficoltà che incontra nel contenere il comportamento dell'alunno.
Questa tentazione può portare ad una progressiva diminuzione della
capacità di controllare le proprie reazioni nei confronti del
bambino e quindi, ad aumentare gli atteggiamenti punitivi. Se poi
l'alunno manifesta frequenti comportamenti aggressivi verso i
compagni, l'insegnante vivrà uno stato continuo di ansia riguardo
alla sicurezza degli altri alunni. È quindi importante che lo
psicologo destini parte dei primi incontri di consulenza al
potenziamento delle capacità di autocontrollo emotivo degli
insegnanti, prima ancora di collaborare con loro per far acquisire un
maggior autocontrollo al bambino. La parte più importante della
consulenza sistematica alla scuola è quella dedicata a far
apprendere all'insegnante alcune tecniche di modificazione del
comportamento da applicare con l'alunno con ADHD. L'apprendimento di
queste procedure richiede uno stretto contatto con lo psicologo o il
pedagogista ed una frequente supervisione; infatti, se applicate con
costanza e precisione, le tecniche di modificazione del comportamento
non tarderanno a dare i loro frutti ed il tempo impiegato per la loro
attuazione sarà un buon investimento per l'intera classe. È
necessario rilevare che la consulenza sistematica agli insegnanti ha
una certa utilità se tutti gli operatori sentono di formare un team
per aiutare il bambino e non si fermano ad uno sterile, quanto
improduttivo, gioco di sapere e potere. Un'altra area d'intervento da
considerare nell'ambito della consulenza scolastica, è quella
riguardante il rapporto tra il bambino e i compagni di classe. Le
strategie attuabili dagli insegnanti a questo riguardo si dovrebbero
integrare con un training d'addestramento alle abilità sociali.
Alcuni accorgimenti per aiutare l'alunno con ADHD a migliorare il
rapporto coi compagni consistono nel: 1) rinforzare gli altri alunni
quando includono il bambino con ADHD nelle loro attività; 2)
programmare attività in cui il bambino con ADHD possa dare il suo
contributo; 3) programmare attività nelle quali la riuscita dipende
dalla cooperazione tra gli alunni; 4) quando è possibile, assegnare
al bambino con ADHD incarichi di responsabilità; 5) rompere i
raggruppamenti fissi tra i bambini.

5.1.4 Ogni terapia va adattata al bambino

Programmare un trattamento significa soprattutto adattare la
terapia in base alla situazione sociale in cui si trova inserito il
paziente. Il clinico deve tenere in considerazione diversi fattori
che determinano una certa scelta terapeutica, tra cui la comorbidità
del bambino, la situazione familiare (in particolare il livello
socio-economico e il vissuto dei genitori stessi), la collaborazione
con la scuola, la possibilità per i genitori di recarsi
frequentemente presso il servizio di riferimento.
Per quanto riguarda il problema della comorbidità, è necessario
suddividere le problematiche emotive (ansia o depressione) da quelle
cognitive (disturbi di apprendimento, livello intellettivo ai limiti
della norma) o comportamentali (compresenza di aggressività o
disturbi della condotta). Se il problema riguardasse "solo" i sintomi
(e anche in misura non troppo severa) un modesto uso del farmaco
supportato da una consulenza sistematica a genitori e insegnanti
probabilmente riuscirebbe ad arginare la situazione. Il bambino
potrebbe avere un buon inserimento nel proprio ambiente di vita e gli
adulti non vivrebbero più forti situazioni di stress. Questo è il
caso meno problematico e anche il meno frequente. Molto più
frequenti sono le situazioni in cui oltre ai sintomi del ADHD si
presentano associati altri disturbi. Quando i problemi riguardano
soprattutto la sfera emotiva è opportuno integrare il trattamento
con un percorso terapeutico per il bambino, lavorando in particolare
sulla gestione delle emozioni e sullo sviluppo di risposte
comportamentali alternative a vissuti negativi di ansia o di
depressione. Contemporaneamente i genitori e gli insegnanti
dovrebbero essere formati in modo più specifico sulle problematiche
emotive del ragazzo. Se, oltre alì ADHD, si osservano comportamenti
oppositivi o aggressivi, la formazione dei genitori e degli
insegnanti diventa prioritaria visto che questi si trovano spesso
nella condizione di non saper affrontare le infrazioni alle regole e
reagire alle frequenti provocazioni. Nel caso, infine, di compresenza
di altri disordini cognitivi (disturbi di apprendimento o livelli
intellettivi ai limiti inferiori della norma) è necessario
accompagnare un training specifico su alcune abilità scolastiche
(lettura, scrittura, soluzione di problemi aritmetici, comprensione
del testo, studio). Non si tratta semplicemente di fare lezioni di
ripasso ma di proporre modalità alternative per affrontare compiti
cognitivi che per il bambino sono di difficile esecuzione. In ambito
psicopedagogico ci sono numerose proposte di training riabilitativi
su specifici aspetti cognitivi che causano ritardi di apprendimento
scolastico.
Anche le caratteristiche genitoriali determinano la tipologia di
intervento multimodale. Spesso i familiari presentano problemi
relazionali non direttamente conseguenti alle difficoltà create dal
figlio ADHD, in questo caso non è opportuno confondere il parent
training con una terapia familiare: il primo mira esclusivamente a
fornire ai genitori gli strumenti per la gestione e l'educazione del
bambino, la seconda, invece, può prendere in esame tutte le
problematiche derivanti da un rapporto coniugale conflittuale. Il
grado di coinvolgimento dei genitori nel trattamento dei bambini con
ADHD dipende anche dal livello di comprensione: genitori di basso
livello socio-culturale non riusciranno ad usufruire pienamente di un
parent training; perciò diventa molto più utile lavorare più
direttamente con la scuola, ed eventualmente con il ragazzo, se
anch'egli non presenta livelli intellettivi ai limiti inferiori della
norma. Proprio nei casi in cui la famiglia non ha le risorse per
usufruire di un intervento psico-educativo, l'uso dei farmaci può
essere di notevole aiuto, visto che questi richiedono una
partecipazione ridotta della famiglia, dal punto di vista
psicologico.
Come già accennato, anche la scuola ha un ruolo fondamentale in
questo processo terapeutico; molto spesso insegnanti comprensivi e
sensibili sono in grado di favorire un buon esito del trattamento. Il
terapeuta deve essere in grado di riconoscere la qualità di questo
rapporto e lavorare sensibilmente per fare in modo che si evitino
reciproche colpevolizzazioni tra insegnanti e genitori e si strutturi
almeno un clima di collaborazione e reciproco rispetto. Nel caso in
cui quest'obiettivo sembra molto difficile da raggiungere è
necessario considerare la possibilità di fare riunioni con la
contemporanea presenza dei genitori e degli insegnanti, al fine di
stabilire e concordare obiettivi comuni, prima di procedere con
interventi specifici.

5.2 Terapie Farmacologiche

I farmaci registrati in Italia per la terapia farmacologica
dell'ADHD sono il Metilfenidato somministrato in base al peso
corporeo, mediamente 0,3-0,6 mg/kg/dose in due - tre dosi die, e
IAtomoxetina somministrata in base al peso corporeo, mediamente 1.2
mg/kg/dose in singola dose giornaliera (raramente in due dosi
dimezzate).
Il farmaco di scelta è il Metilfenidato somministrato in base al
peso corporeo, mediamente 0,3-0,6 mg/kg/dose in due - tre dosi die.

5.2.1 Farmacologia clinica del metilfenidato
Il metilfenidato, appartiene alla classe degli psicostimolanti, e
è uno dei farmaci attivi sul Sistema Nervoso Centrale maggiormente
studiati ed utilizzati in età evolutiva. È considerato a tuttoggi
la terapia farmacologia di riferimento per bambini, adolescenti ed
adulti con ADHD. Tutti gli psicostimolanti inibiscono la ricattura
(reuptake) sinaptica delle monoamine bloccando il trasportatore
presinaptico; alcuni ne stimolano anche il rilascio dalle
terminazioni sinaptiche.

Meccanismi d'azione.
1. Blocco del reuptake delle monoamine. A differenza
dell'amfetamina, il metilfenidato inibisce in maniera specifica i
trasportatori sinaptici per la dopamina (DAT) e la noradrenalina e,
come la cocaina, presenta minimi effetti sul rilascio sinaptico di
monamine e sui meccanismi d'accumulo e rilascio dalle vescicole
sinaptiche. Il metilfenidato tende a rimanere legato al DAT più a
lungo (ore anzichè di minuti) rispetto alla cocaina: tale meccanismo
è stato invocato per spiegare la minore potenzialità di dipendenza
tra i due farmaci (vedi oltre). Si è comunemente ritenuto che il
metilfendato, come la cocaina e differentemente dall'amfetamina,
mostrasse una maggiore affinità per il sistema dopaminergico
rispetto al sistema noradrenergico. Studi recenti, condotti
nell'animale da esperimento utilizzando tecniche di microdialisi
cerebrale, hanno dimostrato che, in alcune aree cerebrali quali
l'ippocampo, il metilfenidato a basse dosi (inefficaci a modulare la
funzione dopaminergica nel nucleo accumbens) è in grado di modulare
i livelli extraneuronali di noradrenalina. A dosi terapeutiche il
metilfenidato e la destroamfetamina, non mostrano pressochè alcun
effetto sul sistema serotoninergico. Il metlfenidato, a differenza
dell' amfetamina, non è in grado di inibire l'attivita'' delle
monoaminossidasi (MAO), principali enzimi catabolici per le
monoamine, non aumentando quindi i livelli sinaptici di
neurotrasmettitore.
2. Modulazione dei livelli sinaptici di dopamina. Fisiologicamente
il rilascio di dopamina nello spazio sinaptico avviene sia in maniera
pulsatile o "fasica" durante l'impulso nervoso che in maniera
"tonica", non-pulsatile durante l'intervallo tra impulsi nervosi. I
livelli extracellulari di dopamina sono regolati inoltre dalla
ricattura della dopamina mendiante DAT e dai recettori presinaptici
(autorecettori) che, quando stimolati, bloccano l'ulteriore rilascio
della dopamina da parte del neurone. Il rapido aumento dei livelli di
dopamina extracellulari determinato dal rilascio fasico correlato
all'impulso nervoso viene controbilanciato attraverso tre meccanismi:
a) rapida diffusione della dopamina dalla spazio sinaptico (e
successiva degradazione da parte di MAO e COMPT extra neuronali), b)
ricattura della dopamina da pare del DAT situato sulla membrana
presinaptica, c) inibizione dell'ulteriore rilascio dovuto all'azione
della dopamina sull'autorecettore.
Basse dosi di psicostimolanti sono in grado di aumentare i livelli
tonici di dopamina bloccando la ricattura del neurotrasmettitore
mediato da DAT. Durante il rilascio fasico impulso-dipendente, la
persistenza di livelli elevati di dopamina dovuti Il blocco del DAT
fa si che si attivino gli autorecettori presinaptici impedendo un
ulteriore rilascio. La differenza tra livelli di dopamina basali e
quelli misurabili nei millisecondi successivi allo stimolo nervoso
risulta di circa 60 volte negli animali di controllo (4 vs 250mM) ma
solo di 20 volte negli animali trattati con basse dosi (0.5 mg/kg) di
amfetamina (25 vs 500mM). L'effetto comportamentale netto, dovuto a
tale differenza, è quindi una diminuzione dell'attivita'' motoria e
piuttosto che un aumento. Animali da laboratorio in cui è disunita
la sintesi di DAT di circa 1'80% di animali (knock-down per il DAT)
mostrano livelli extracellulari di dopamina più elevati, normale
attività motoria in ambiente conosciuto ma iperattività motoria e
deficit dell'adattamento (mancata diminuzione dell'attivita'' motoria
per esplorare l'ambiente) in ambienti nuovi e sconosciuti. In questi
animali la somministrazione di psicosimolanti (amfetamina) ein grado
di diminuire l'iperattività motoria: tale effetto permane anche a
dosi che provocano iperattività e stereotipe negli animali di
controllo. Ciò indica che psicostimolanti possono modulare un
sistema neurotrasmettitoriale in maniera pressochè opposta a seconda
dello stato funzionale del sistema. Sono in pratica in grado di
attivare un sistema ipofunzionante e di deprimerlo quando risulti
iperfunzionante.
3. Effetti sulle funzioni esecutive. Negli ultimi 10 anni numerosi
studi neuropsicologici e di neuroimaging hanno permesso di definire
le caratteristiche anatomiche e funzionali dei circuiti neuronali
dell'attenzione che possono essere suddivisi in tre sottosistemi: di
allerta, di orientamento e di controllo esecutivo. Il sistema di
controllo esecutivo coordina le risposte multiple e specifiche
necessarie per identificare la presenza di un obbiettivo, e dirigere
le azioni necessarie al suo raggiungimento, attivando e inibendo
specifiche attività mentali, ordinando risposte multiple e
verificandone l'appropriatezza per il raggiungimento dell'obbiettivo
stesso. Il sistema di controllo esecutivo è localizzato in diverse
aree della corteccia prefrontale, nella circonvoluzione anteriore del
cingolo e comprende i nuclei della base: permette di programmare ed
eseguire comportamenti indipendenti e finalizzati. Modulandoli sulla
base del "quando" e "se" , piuttosto che sul "che cosa" o "come". Le
catecolamine modulano le funzioni di tutti questi sistemi:
nell'animale da laboratorio sia dopamina che noradrenalina
diminuiscono l'attivita'' spontanea dei neuroni della corteccia
frontale e la risposta a nuovi stimolazioni aspecifiche, aumentando
la capacità di risposta a stimoli specifici. Nella corteccia
prefrontale gli effetti della stimolazione sia noradrenergica
(attivazione dei recettori alpha 1) che dopaminergica (attivazione
dei recettori D1, ed in parte dei D2) mostrano un andamento a "U
rovesciata". Sia una stimolazione molto bassa che una troppo elevata
(come ad esempio quella noradrenergica durante lo stress intenso)
compromettono la modulazione dell'attenzione sostenuta, della
inibizione delle risposte automatiche e più in generale della
memoria di lavoro. La capacita degli psicostimolanti di attivare
sistemi catecolaminergici ipofunzionanti, inibendo, al contrario,
sistemi iperfunzionanti spiegherebbe come tali farmaci possono
modulare le capacità di attenzione, autoregolazione e memoria di
lavoro in individui in cui tali funzioni siano compromesse come i
bambini adolescenti ed adulti con ADHD, indipendentemente dal
sottotipo clinico e dalle cause che abbiano determinato il disturbo.

5.2.3 Farmacocinetica del Metilfenidato,
1. Assorbimento ed emivita. L'assorbimento gastrointestinale del
metilfenidato, è rapido e pressochè completo. La somministrazione
orale di metilfenidato induce un picco plasmatico dopo una-due ore
con emivita di eliminazione di 3-6 ore: il farmaco inizia a mostrare
la sua attività clinica dopo circa mezz'ora dalla somministrazione
orale, raggiunge il picco di attività dopo un'ora, per una durata
terapeutica dura circa 2-5 ore. Il metilfenidato viene quindi
solitamente somministrato 2-3 volte al giorno. Esiste peraltro una
notevole variabilità di risposta clinica tra i singoli individui e
l'efficacia non appare correlata con i livelli plasmatici del
farmaco.
2. Metabolismo. Il metilfenidato presenta invece un rilevante
metabolismo epatico (effetto di primo passaggio) dove viene
idrolizzato a livello epatico prima di raggiungere il circolo. La
maggior parte del farmaco viene de-esterificato ad acido ritalinico
ed in misura minore metabolizzato a paraidrossimetilfenidato. Il
significativo effetto di primo passaggio spiega perchè la
somministrazione parenterale (endovenosa o inalatoria) modifica
significativamente gli effetti clinici del farmaco che divengono
simili a quelli della cocaina. Non sono state messe in evidenza
interazioni tra amfetamina o metilfenidato ed i farmaci che
interferiscono con il sistema degli enzimi microsomiali epatici quali
gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina.
3. Enantiomeri
Il metilfenidato è una amina secondaria con due atomi di carbonio
asimmetrici. Può quindi esistere in quattro forme isomeriche:
d-treo, I-treo, d-eritro e I-eritr. Inizialmente il metilfenidato in
commercio era costituito per l'80% da dl-eritro e per il 20% da
dl-treo. Poichè solo gli isomeri treo sono attivi, le preparazioni
attualmente in commercio non contengono più forme
eritro - responsabili invece degli effetti cardiovascolari. Poichè
il metilfenidato subisce un intenso metabolismo al primo passaggio
epatico, i derivati idrossilati potrebbero presentare una
significativa stereospecificità nel modulare sia efficacia clinica
che gli effetti indesiderati. Nel ratto l'isomero d-treo risulta più
potente rispetto alla forma l-treo nell'indurre iperattività motoria
e inibizione del reuptake di dopamina e noradrenalina. Recentemente
è stata presentata alla Food and Drug Administration degli Stati
Uniti la richiesta di autorizzazione alla commercializzazione di una
preparazione di d-treo metilfenidato. Studi preliminari indicano che
tale preparazione mostra una durata d'azione di 8-12 ore e non
presenta effetto - rebound da fine dose.
4. Effetti collaterali e controindicazioni degli psicostimolanti
Gli effetti collaterali associati all'uso del metilfenidato sono
comuni a tutti gli psicostimolanti e sono in genere modesti e
facilmente gestibili. I più comuni sono diminuzione di appetito,
insonnia ed epigastralgie: l'insonnia può essere prevenuta evitando
le somministrazioni serali, la mancanza di appetito e i disturbi
gastrointestinali somministrando il farmaco dopo i pasti. Quando il
farmaco è somministrato correttamente, perdita di peso o ritardo
dell'accrescimento, cefalea e dolori addominali sono rari, temporanei
e raramente impongono la modifica o la sospensione della terapia. Il
ritardo della crescita (sia in peso che in altezza), rilevabile in
alcuni soggetti, è generalmente considerato come temporaneo, nella
gran parte dei casi. Recenti studi di decorso suggeriscono, però,
differenze significative nelle curve di crescita di bambini ADHD
trattati con psicostimolanti per almeno 24 mesi rispetto a quelli che
non avevano mai assunto psicostimolanti, suggerendo l'opportunità di
un attento controllo degli indici di crescita dei bambini in terapia
protratta con metilfenidato. Gli psicostimolanti possono anche
indurre o peggiorare movimenti involontari, tic ed idee ossessive:
occorre peraltro considerare che in numerosi studi l'incidenza
d'insonnia e tic non è risultata superiore a quella riscontrata con
placebo.
Il metilfenidato può indurre palpitazioni, aritmie, cianosi,
tachicardia. Sono stati riportati alcuni casi di arterite cerebrale
(Thomall 2006; Schteinschnaider 2000; Trugman 1988) e sette casi
documentati di morte improvvisa in bambini che assumevano
metilfenidato (FDA 2005) pari a 1 su 10 milioni di prescrizioni
(prevalenza non significativamente diversa da quella della morte
improvvisa spontanea). Poichè nei casi di morte improvvisa da
amfetamina sono state riportate concomitanti anomalie strutturali del
sistema cardiovascolare (es. origine anomala o stenosi congenita
dell'arteria coronarica, ipertrofia valvolare o miocardica) ovvero
storia familiare di aritmie ventricolari, un'attenta raccolta
anamnestica comprendete storia familiare di patologia cardiovascolare
precoce o episodi sincopali durante esercizio fisico (nel caso
consultare il cardiologo!), dovrebbe sempre precedere la prescrizione
degli psicostimolanti. L'ECG deve essere eseguito prima dell'inizio
della terapia farmacologica per escludere alterazioni del tracciato
clinicamente silenti.
Gli psicostimolanti possono indurre variazioni rapide del tono
dell'umore (disforia) con aumento o diminuzione dell'eloquio, ansia,
irritabilità, talvolta appiattimento affettivo. Questi sintomi sono
più frequenti negli adulti che assumono psicostimolanti; nei
bambini, dosi elevate di farmaco possono indurre, paradossalmente,
sedazione e diminuzione delle capacità d'apprendimento. Occorre
peraltro considerare che tale bassa incidenza di effetti collaterali
emerge da studi a breve termine anche se su un elevato numero
complessivo di bambini: gli studi di tossicità a lungo termine
(anni) sono ancora limitati.
5. Tossicologia
Studi di tossicità animale hanno mostrato come alte dosi di
stimolanti (25 mg/kg di amfetamine s.c. nel ratto vs 0.3 - 0.5 mg/kg
nel bambino) possono indurre alterazioni dei terminali
serotoninergici e dopaminergici in aree specifiche del Sistema
Nervoso Centrale. Altre evidenze mostrano che, almeno negli animali
adulti, tali alterazioni sono rapidamente reversibili. Recentemente
è stato dimostrato che dosi simili a quelle utilizzate in clinica (2
mg/kg) di metilfenidato somministrate per lungo tempo per via orale
possono causare in animali molto giovani (prepuberi), ma non in
animali adulti, una diminuzione persistente (mesi) e selettiva della
densità dei DAT a livello striatale. Il significato clinico di
questo dato è ancora controverso.
Altri studi mostrano che dosi elevate (oltre 40mg/kg per due anni)
di metilfenidato possono indurre tumori epatici nei roditori (Dunnick
&amp; Hailey 1995), ma tale evenienza non è mai stata riferita
nell'uomo. Il NIH Consensus Statement sull'ADHD suggerisce cautela
nell'uso di dosi estremamente alte di psicostimolanti indicando
peraltro che dosi circa trenta volte superiori a quelle utilizzate
nei bambini (intossicazione grave) potrebbero produrre tali effetti
tossici (NIH 1998).
6. Potenziale d'abuso
Nei bambini, gli effetti terapeutici degli psicostimolanti non
diminuiscono con l'uso prolungato, l'abuso e la dipendenza sono
praticamente inesistenti. Ciononostante, il numero elevato di bambini
ed adolescenti con ADHD che assumono psicostimolanti per periodi
prolungati ha stimolato numerosi studi per verificarne, nell'animale
da esperimento, il potenziale di abuso.
Nei roditori, una delle conseguenze della somministrazione ripetuta
di sostanze amfetamino-simili è costituito dall'incremento di alcuni
comportamenti indotti da stimolanti (attività motoria, attività
esploratoria anche in ambiente conosciuto, stereotipie) in risposta a
somministrazioni ripetute. Tale aumento, che tende a persistere anche
dopo periodi prolungati di astinenza, viene definito
sensibilizzazione comportamentale ed è stato suggerito che tale
processo possa essere implicato nello sviluppo della dipendenza. Lo
sviluppo della sensibilizzazione comportamentale è stato
estensivamente dimostrato per somministrazioni di dosi medio-alte di
amfetamina e cocaina; al contrario pochi studi hanno misurato gli
effetti di somministrazioni ripetute di metilfenidato ed i risultati
di questi studi appaiono controversi.
La comparsa della sensibilizzazione da metilfenidato appare
modulata da diversi fattori quali le dosi del farmaco, la via di
somministrazione (orale o parenterale: si veda il paragrafo sul
metabolismo), il pattern e la durata delle somministrazioni, il
contesto ambientale in cui la somministrazione avviene: gabbia
abituale o ambiente sconosciuto (open-field), stato di attività
dell'animale (es. correlata al ciclo luce o buio). Somministrazioni
parenterali ripetute di basse dosi di metilfenidato (0.5 mg/kg)
possono indurre nel ratto sensibilizzazione comportamentale cui
corrisponde un aumento significativo di release di noradrenalina
nell'ippocampo (ma nessuna modificazione dei livelli extacellulari di
dopamina nell'accumbens): tali effetti sono stati misurati in animali
adulti, mentre non esistono studi che utilizzino la somministrazione
orale in animali molto giovani.
L'estrapolazione di questi dati all'uomo, e al bambino in
particolare, è difficile: esistono pochissimi studi su animali molto
giovani e nessuno sui fenomeni di sensibilizzazione comportamentale
in modelli animali di ADHD. Sebbene sia metilfenidato che cocaina
bloccano il trasportatore per la dopamina ed il metilfenidato risulti
più potente della cocaina in tale azione farmacologia, studi
effettuati nell'uomo mediante Tomografia ad Emissione di Positroni
(PET), mostrano importanti differenze farmacocinetiche e
farmacodinamiche tra i due composti: quando il metilfenidato viene
assunto con dosi e modalità (via orale) "terapeutiche" presenta una
cinetica marcatamente differente da cocaina ed amfetamina assunte per
via parenterale e mostra minore o nessuna capacità di indurre
euforia con potenziale d'abuso significativamente inferiore (Volkow &amp;
Swanson 2003). Esistono alcune evidenze (rapporti di polizia) che
modeste quantità di metilfenidato possono essere utilizzate in
maniera illecita (per via parenterale), ma i tassi di uso illegale di
metilfenidato sono molto bassi.
Una metanalisi dei dati di letteratura a tutt'oggi disponibili,
indica che, indipendentemente dall'eventuale sensibilizzazione al
metilfenidato, l'esposizione precoce al trattamento farmacologico di
bambini con ADHD, piuttosto che favorire, previene l'abuso di
sostanze psicotrope in adolescenza o in giovane età adulta (Odd
Ratio 1.9; Wilens et al. 2003). Possibili meccanismi di tale effetto
protettivo includono: riduzione dei sintomi dell'ADHD, sopratutto
dell'impulsività, miglioramento del rendimento scolastico e delle
relazioni con coetanei e adulti di riferimento, possibile riduzione
della evoluzione verso il disturbo di condotta e successivamente
verso il disturbo antisociale di personalità (Taylor et al. 2004).

5.2.4 Farmacologia clinica dell'atomoxetina
Meccanismo d'azione: Blocco selettivo del reuptake della
noradrenalina
L'Atomoxetina, è un inibitore selettivo della ricaptazione della
noradrenalina a livello presinaptico, con minima attività sui
trasportatori di altre monoamine quali dopamina o serotonina.
Poichè in corteccia cerebrale, ma non nello striato nè
nell'accumbens la dopamina viene ricatturata anche, se non
principalmente, dal trasportatore per la noradrenalina (Carboni et
al. 1990 Moron et al. J neuroscience 2002), il blocco del
trasportatore della noradrenalina induce, in corteccia ma non in
altre aree cerebrali, un aumento dei livelli extracellulari di sia di
noradrenalina che di dopamina (Bymaster et al. 2002, Swanson et al.
2006). Ciò comporta una modulazione delle funzioni cognitive della
corteccia prefronatale ma nessuna interferenza apparente con i
sistemi dopaminergici mesolimbici (n. accumbens) con conseguente
assenza di potenziale d'abuso, nè con quelli mesostriatali, con
assenza di interferenza sui meccanismi di regolazione del movimento
involontario.
Farmacocinetica
1. Assorbimento
L'atomoxetina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale
ed il cibo influisce poco su tale assorbimento. La concentrazione
plasmatica massima di farmaco è raggiunta dopo 1-2 ore, con
un'emivita plasmatica di eliminazione di circa 5 ore. Malgrado tale
breve emivita plasmatica, il farmaco esercita effetti clinici
prolungati nell'arco delle 24 ore, per cui è possibile ricorrere ad
un'unica somministrazione giornaliera. Dopo somministrazione ripetuta
di una singola dose giornaliera è stata misurata una persistente
diminuzione dei livelli plasmatici del principale metabolita
cerebrale della noradrenalina (Didirossi fenilglicole, DHPG):
indicando che la ricattura della noradrenaliina e quindi il suo
metabolismo intraneuronale rimangono inibiti più a lungo della
persistenza del farmaco nel plasma (Biek et al. 2005), permettendo
un'unica somministrazione giornaliera.
2. Metabolismo
L'Atomoxetina si lega per il 98% alle proteine plasmatiche, ed è
metabolizzata nel fegato dal citocromo P450 2D6. In caso di
somministrazione contemporanea di atomoxetina con inibitori del
CYP2D6, come fluoxetina, paroxetina o chinidina, il catabolismo del
farmaco è più lento. Una frazione della popolazione, costituita dal
7% dei Caucasici e dal 2% degli Afro-Americani, sono caratterizzati
da isoforme meno efficienti del citocromo P450 2D6 (metabolizzatori
lenti). Nei metabolizzatori lenti, l'emivita di atomoxetina può
arrivare a circa 20 ore, producendo picchi di concentrazione di
farmaco fino a 5 volte maggiori. Sebbene di norma, a parità di dose
assunta, nei metabolizzatori lenti non siano stati osservati maggiori
effetti indesiderati rispetto ai metabolizzatori rapidi, particolare
attenzione deve essere prestata all'associazione con altri farmaci
inibitori del CYP2D6. Il principale metabolita ossidativo di
atomoxetina è rappresentato da 4-idrossi-atomoxetina, che viene
glucuronidata. Questo metabolita inibisce con la stessa potenza
dell'atomoxetina il trasportatore della noradrenalina, ma è presente
in concentrazioni molto basse nel plasma (l% della concentrazione di
atomoxetina nei metabolizzatori rapidi e 0,1% della concentrazione di
atomoxetina nei metabolizzatori lenti). L'Atomoxetina viene escreta
principalmente come 4-idrossi-atomoxetina-O-glucuronide,
fondamentalmente con le urine (oltre 1'80% della dose) e, in minor
proporzione, nelle feci (meno del 17% della dose). Meno del 3% della
dose di atomoxetina viene escreta in forma immodificata (Suer et al.
2005)
1. Risposta clinica
L'efficacia di atomoxetina sui sintomi dell'ADHD è stata esaminata
in numerosi studi clinici che hanno coinvolto più di 6000 pazienti
(circa 5000 erano bambini e adolescenti). Complessivamente, tutti gli
studi clinici hanno fornito l'evidenza dell'efficacia di atomoxetina,
somministrata 1 o 2 volte al giorno, nel trattamento dell'ADHD. Il
trattamento con atomoxetina è risultato associato ad un
significativo miglioramento non solo dei sintomi cardine del disturbo
ma anche del funzionamento familiare, scolastico e sociale. Ai fini
della registrazione in Nord America, l'efficacia di atomoxetina sui
sintomi cardine dell'ADHD è stata dimostrata in 6 trial
registrativi, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio-cieco verso
placebo, in cui sono stati arruolati più di 1000 bambini e/o
adolescenti (28, 31, 33, 34). Tutti e sei gli studi di efficacia
presentavano un disegno simile, con durata di trattamento, compresa
tra 6 e 9 settimane, con dosi (tra 0.5 e 2 mg/kg/die) e modalità di
somministrazione (una o due volte al giorno) del farmaco variabili.
2. Azione a lungo termine e opportunità di interruzione della
terapia dopo un anno
Uno studio in doppio cieco su 604 bambini ed adolescenti, di età
compresa tra 6 e 15 anni, condotto dall'Azienda e presentato nel
dossier di registrazione, (Michelson et al. 2004) ha evidenziato che
l'atomoxetina è statisticamente superiore al placebo nel
miglioramento del quadro clinico e nel prevenire le recidive a 12 e
18 mesi (Buitelaar et al. 2007). In base a questi dati è possibile
che molti pazienti cui sia stata somministrata atomoxetina per un
anno con buoni risultati possano consolidare nel tempo tali benifici
e godere di un periodo prolungato di sospensione della terapia
farmacologica.
3. Risposta in presenza di comorbidità
In presenza di comorbidità, l'atomoxetina oltre che migliorare i
sintomi di ADHD, migliora i sintomi d'ansia, sebbene con un effect
size minore ( 0.50) di quello misurabile sui sintomi di ADHD, senza
peggiorare sintomi depressivi (Kratochvil et al. 2005) od i tic
vocali o motori (Allen et al. 2005) eventualmente associati; il
miglioramento degli eventuali sintomi di oppositivita/provocatorietà
osservabile in corso di terapia con Atomoxetina appare correlato con
la magnitudine degli effetti clinici sull'ADHD (Hazell 2006;
Biederman 2007).
Titolazione della dose e modalità di somministrazione
La somministrazione di atomoxetina viene iniziata al dosaggio di
0,5 mg/kg/die. Tale dose dovrebbe essere mantenuta per 7 giorni,
prima di essere aumentata progressivamente in funzione della risposta
clinica e della tollerabilità. La dose di mantenimento consigliata
è di circa 1,2 mg/kg/die (in base al peso del paziente e ai dosaggi
di atomoxetina disponibili). Efficacia e sicurezza dell'atomoxetina
sono state valutate in modo sistematico fino a dosi totali
giornaliere di 1,8 mg/kg/die (Michelson et al. 2001).
Per quanto esista una variabilità individuale nel tempo di
risposta al trattamento, generalmente l'effetto terapeutico di
atomoxetina si manifesta appieno a partire dalla 4a settimana di
trattamento. Durante il primo mese, infatti, si assiste ad una
riduzione dei sintomi che diviene ancora più evidente nelle
settimane successive. È ipotizzabile che questa gradualità nel
manifestarsi dell'effetto del farmaco, che tende a rafforzarsi
progressivamente, sia dovuta al sommarsi di un'azione immediata
legata a variazioni neurotrasmettitoriali a livello sinaptico, e di
un'azione più lenta, che si sviluppa nel tempo, sulla regolazione
recettoriale. È quindi importante che il medico spieghi al paziente
e ai suoi familiari che, a differenza del metilfenidato, l'effetto di
atomoxetina si manifesta in maniera graduale e progressiva e che è
necessario aspettare uno-due mesi per una valutazione attendibile e
definitiva della risposta.
Tollerabilità e sicurezza
La sicurezza a breve e a lungo termine e la tollerabilità di
atomoxetina, sono stati valutati, nell'ambito degli studi clinici su
3294 bambini e adolescenti con ADHD, con più di 1700 soggetti
trattati per almeno 6 mesi, 1200 trattati per almeno 1 anno e 425
trattati per più di 2 anni. La maggior parte dei pazienti è stata
trattata con una dose totale quotidiana che variava da 1.2 a 2.0
mg/kg/die. Un numero basso, ma significativamente maggiore di
pazienti trattati con atomoxetina (4.1%), rispetto a quelli trattati
con placebo (1.2%), ha abbandonato il trattamento per la comparsa di
eventi avversi. Il tasso d'interruzione dovuto alla comparsa di
eventi avversi era sovrapponibile nei pazienti che assumevano il
farmaco due volte al giorno (3.8%) e in quelli che lo assumevano in
monosomministrazione (4.4%), nei pazienti con meno di 12 anni (6.0%),
e in quelli con più di 12 anni (6.1%). Una medesima tipologia e
gravità di eventi avversi è stata osservata in tutti gli studi
pediatrici. Gli eventi avversi più comuni nei pazienti che
assumevano atomoxetina rispetto a quelli che assumevano il placebo,
comprendevano:
- Disturbi gastrointestinali. Nausea e vomito possono verificarsi
all'inizio del trattamento. Si tratta, in genere, di effetti di
entità lieve o moderata, di breve durata e che raramente sono stati
causa di interruzione del trattamento durante gli studi clinici
(Michelson et al. 2002).
- Riduzione dell'appetito e calo ponderale. Una percentuale di
pazienti variabile, oscillante tra il 7 ed il 24% secondo gli studi,
riferisce una riduzione dell'appetito all'inizio del trattamento con
atomoxetina, rispetto al 6-7% dei pazienti trattati con placebo
(Kelsey et al. 2004; Michelson et al. 2001, 2002; Weiss et al. 2005).
L'effetto anoressizzante raggiunge il suo picco quando la dose viene
incrementata, per poi diminuire con il tempo. La riduzione
dell'appetito si associa ad un lieve calo ponderale che tende a
limitarsi nel tempo. Gli effetti sull'appetito e sul peso sono
dose-dipendenti.
- Sonnolenza ed astenia. Questi effetti indesiderati sono stati
riportati da Michelson et al. (2002) nel 10,6% dei pazienti trattati
e da Kelsey et al. (2004) nel 14,5% e nel 9,9%, rispettivamente.
Weiss et al.(2005) hanno riferito sonnolenza nel 17% dei pazienti
trattati.
- Effetti cardiovascolari. Il trattamento con atomoxetina è stato
associato ad un aumento statisticamente significativo ma transitorio
e non clinicamente rilevante della pressione arteriosa e della
frequenza cardiaca. In particolare, negli studi pediatrici
controllati con placebo, i pazienti trattati con atomoxetina hanno
evidenziato un incremento medio della frequenza cardiaca di circa 6
battiti/minuto ed un incremento medio della pressione sistolica e
diastolica di circa 2 mm Hg rispetto al placebo. Effetti analoghi
sulla pressione arteriosa e la frequenza cardiaca sono stati
osservati nello studio di comparazione con metilfenidato, nel gruppo
di soggetti trattati con tale
farmaco. Non sono state osservate aritmie durante il trattamento
con atomoxetina (Wernicke et al. 2002).
Nei metabolizzatori lenti si verificano in genere aumenti
lievemente maggiori della frequenza cardiaca e cali ponderali
lievemente più marcati, ma non hanno una significatività clinica
rispetto ai metabolizzatori rapidi (Wernicke et al. 2002). L'effetto
anoressizzante e la sonnolenza legata al trattamento possono essere
limitati diminuendo la dose, somministrando il farmaco in dosi
suddivise o dopo un pasto completo, oppure somministrando il farmaco
la sera.
L'osservazione di pazienti inclusi in studi clinici di durata
superiore a due anni indica che gli effetti collaterali riportati
più frequentemente negli studi a lungo termine sono analoghi a
quelli osservati negli studi in acuto e la loro incidenza tende a
ridursi marcatamente dopo i primi tre mesi di trattamento.
Potenziale d'abuso
L'atomoxetina non modifica la funzione dopaminergica livello del
nucleo accumbens, suggerendo l'assenza di potenziale d'abuso. Ciò è
stato confermato mediante studi sia su primati non umani che su
consumatori non dipendenti di stimolanti. Primati non umani, cui era
stato insegnato a scegliere tra acquisizione di cibo mediante leva e
somministrazione endovenosa di farmaco (cocaina, metilfenidato,
amfetamina, atomoxetine, desomopramina o soluzione fisiologica),
preferivano il cibo ad atomoxetina o desimipramina, ma non agli
psicostimolanti (Gasior et al. 2005). Soggetti umani abituati a
riconoscere gli effetti degli psicostimolanti senza essere
dipendenti, erano in grado dopo somministrazione orale in doppio
cieco di riconoscere gli effetti attivanti di metilfenidato ed
amfetamina, senza riportarli dopo assunzione di triazolam o
atomoxetina (Lile et al. 2006).
Per un confronto dettagliato tra le diverse opzioni di terapia
farmacologica possono essere utili sia le linee guida del National
Institute for Clinical) Excellence (NICE 2006; www.nice.org.uk) del
Servizio Sanitario Pubblico Inglese (NHS) che le più recenti linee
guida europee (Banachewski et al. 2006). Utili per l'inquadramento e
la gestione del bambino con ADHD le linee guida dello Scottish
Intercollegiate Guidelines Network (SIGN):
www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/52/index.html.
Effetti indesiderati rari, ma potenzialmente gravi,
dell'atomoxetina
Dopo l'immissione in commercio di atomoxetine nel Regno Unito
(2004), l'ente regolatorio britannico (Medicines and Health Care
Products Regulatory Agency - MHRA) ha raccolto le segnalazioni
spontanee di eventi avversi manifestatisi in persone che avevano
assunto atomoxetina e le ha confrontate con le informazioni
disponibili anche da altre fonti (FDA degli Stati Uniti e l'Ente
Regolatorio Canadese-).
Sulla base delle segnalazioni spontanee all'MHRA, oltre i più
comuni eventi avversi segnalati per metilfenidato (nausea, vomito,
cefalea, irritabilità e aggressivita) per l'atomoxetina sono stati
evidenziati anche : aritmie cardiache, insufficienza epatica acuta,
convulsioni e ideazione suicidaria. Poichè al momento della
immissione in commercio degli stimolanti i rischi dei farmaci erano
stati monitorati con minor rigore rispetto alle pratiche attuali,
tali eventi avversi hanno indicato l'opportunità di riconsiderare la
tollerabilità anche degli stimolanti, soprattutto rispetto agli
eventi avversi rari ma potenzialmente gravi sopra indicati.
1.Convulsioni.
Sebbene nessun dato degli studi pre-clinici, nè alcuna evidenza
ricavabile dagli studi clinici (dai quali erano però stati esclusi i
soggetti con epilessia) suggerisse la possibilità di tale evento
avverso, le convulsioni di natura epilettica sono state l'evento
avverso serio riportato con maggiore frequenza (200 segnalazioni su
un totale di 2.2. milioni di soggetti trattati). Sebbene molti dei
casi riportati avevano precedentemente riferito convulsioni o
assumevano farmaci potenzialmente epilettogeni, in 4 casi
l'assunzione di atomoxetine era correlabile all'evento. È peraltro
possibile che poichè la diminuzione della soglia epilettogena è
riportata tra le caratteristiche degli stimolanti individui
predisposti siano stati trattati con atomoxetina.
Sia per l'atomoxetina che per il metilfenidato appare quindi di
particolare importanza un'accurata anamnesi, prima della prescrizione
ed una particolare attenzione nel monitoraggio soprattutto sei
soggetti con possibile predisposizione all'epilessia. Tali farmaci
non dovrebbero essere prescritti in presenza di epilessia instabile.
2. Effetti cardiovascolari
L'atomoxetina può indurre lieve aumento della pressione arteriosa
e della frequenza cardiaca che andrebbero monitorate nel corso della
terapia. L'MHRA ha ricevuto segnalazioni di un prolungamento del
tratto QT dell'ECG, non tali da permettere di stabilire un legame con
l'assunzione del farmaco: appare peraltro opportuna particolare
attenzione in caso di somministrazione contemporanea di farmaci che
possano inibire il citocromo P 450 2D6 (es. fluoxetina). Tuttavia,
come per tutti gli psicostimolanti è necessaria un'attenta
valutazione anche anamnestica della storia cardiovascolare del
paziente prima di intraprendere la terapia e un controllo della
funzionalità cardiovascolare durante la cura.
Un'attenta raccolta anamnestica comprendente storia familiare di
patologia cardiovascolare precoce o episodi sincopali durante
esercizio fisico (nel caso consultare il cardiologo!), deve precedere
la prescrizione di entrambe le classi di farmaci. L'ECG deve essere
eseguito prima dell'inizio della terapia farmacologica per escludere
alterazioni del tracciato clinicamente silenti.
3. Tossicità epatica.
Nel 2004 sono stati riportati 2 casi di grave tossicità epatica
acuta, risoltasi dopo la sospensione ma ricomparsa, in un caso, dopo
ri-somministrazione. La revisione di tutti gli eventi avversi
riportati nei trenta mesi successivi (nessun nuovo caso), indica che
tali eventi, potenzialmente gravi, sono rari e di natura
idiosincrasica (verosimilmente auto-immune), senza nessuna apparente
correlazione con la durata della assunzione o la dose del farmaco. È
da tempo nota la possibile moderata tossicità epatica degli
psicostimolanti.
4. Ideazione suicidaria
Negli ultimi anni, l'FDA ha messo a punto specifiche metodiche per
valutare i comportamenti suicidari indotti da farmaci nel corso degli
studi clinici, basate sulla ricerca automatica di parole riportate
nelle schede cliniche degli studi (es. nella sezione "commenti
dell'investigatore") riferibili ad comparsa di irritabilità o
ideazioni / comportamenti suicidari. In conformità a tale approccio
sono stati analizzati 12 studi con atomoxetina controllati con
placebo effettuati su bambini ed adolescenti. Tra i 1357 pazienti
pediatrici trattati con atomoxetina sono stati identificati 6 casi di
eventi correlati a comportamento suicidario (di cui un caso di
tentativo di suicidio e cinque casi di ideazione suicidaria); nessuno
di tali eventi è stato rilevato nei soggetti che avevano assunto
placebo. Questi numeri corrispondono ad una frequenza dello 0,44% nei
pazienti trattati con atomoxetina (0.37% riguardo all'ideazione
suicidaria e 0.07 per quanto riguarda il tentativo di suicidio). I
bambini in cui si sono verificati questi eventi avevano un'età
compresa tra 7 e 12 anni. Sebbene nessun caso di suicidio si sia
verificato nei pazienti trattati con atomoxetina nel corso di studi
clinici, sulla base di tali risultati è stata effettuata, in tutto
il mondo, una variazione del foglietto illustrativo e del riassunto
delle caratteristiche del prodotto.
Sono stai riportati al MHRA più di 400 casi di ideazione o
comportamento suicidario in bambini ed adolescenti che assumevano
atomoxetina: nella maggioranza dei casi i soggetti assumevano anche
altri farmaci o venivano riferite altre patologie concomitanti
(soprattutto disturbi dell'umore). Tali segnalazioni non sono state
mai raccolte in maniera sistematica per gli psicostimolanti, che
verosimilmente potrebbero peggiorare disturbi dell'umore
potenzialmente associati, inducendo comportamenti suicidari. È
quindi raccomandabile, una valutazione attenta dello stato psichico
del bambino o dell'adolescente sia prima della prescrizione (sia di
atomoxetina che di psicostimolanti) che durante il follow-up.
In conformità a quanto sopra riportato, appare evidente che la
decisione di intraprendere la terapia farmacologica deve basarsi
sulla attenta valutazione dei rischi sia della prescrizione
farmacologica (eventi avversi) che della non prescrizione:
aggravamento progressivo della psicopatologia in atto con diminuzione
significativa delle capacità di inserimento scolastico, lavorativo,
familiare e di "funzionamento globale", aggravamento delle eventuali
comorbidità, evoluzione sfavorevole verso altra psicopatologia quale
disturbo antisociale di personalità o disturbi da abuso di sostanza
etc.
Qualora si decida per la prescrizione farmacologica, le ultime
Linee Guida Europee (Banachewski et al. 2006) raccomandano:
Prima della prescrizione sia diAtomoxetina che di metilfenidato:
- Effettuare accurato esame fisico
- Verificare la possibilità di un'anamnesi personale positiva per
epilessia
- Valutazione basale di tutta la possibile psicopatologia (incluso
suicidalita)
- Considerare il rischio cardiovascolare:
Cardiopatie strutturali (talvolta difficilmente riferibili o
evidenziabili)
Anamnesi familiare positiva per cardiopatia ad esordio precoce
Indagare sempre su possibili sincopi durate esercizio fisico.
Durante il monitoraggio: indagare sulla comparsa di
- Convulsioni
- Irregolarità cardiache ( palpitazioni, sincope etc.)
- Segni di danno epatico (es. Sintomi simil-influenzali)
- Irritabilità e ideazione o comportamenti suicidari.

5.2.5 Altre terapie farmacologiche
Gli antidepressivi triciclici, gli SSRIs, gli antipsicotici, i
neurolettici, le benzodiazepine e altri farmaci ad azione sul SNC
vengono talora utilizzati nella terapia farmacologica di soggetti
affetti da ADHD. In genere si tratta di casi di comorbidità in cui
è necessario associare agli psicostimolanti, farmaci elettivi per
l'ADHD, altre sostanze specifiche per le patologie associate
all'ADHD.

5.3 Terapie combinate

Lo studio MTS condotto dal NIH ha dimostrato che i migliori
risultati nella terapia dell'ADHD si ottengono con la terapia
combinata (psico-comportamentale e farmacologica). Qualora la sola
terapia psico-comportamentale non fosse sufficiente per il
trattamento della sindrome, andrebbe attuata la terapia combinata,
farmacologica e non farmacologica.

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----&gt; VEDERE IMMAGINI DA PAG. 38 A PAG. 39 DELLA G.U. &lt;----

REGISTRO ITALIANO DELLA SINDROME DA IPERATTIVITÀ E DEFICIT DI
ATTENZIONE (ADHD)
PROCEDURE OPERATIVE STANDARD (SOP)

1 Obiettivi del registro
- Monitorare l'uso dei farmaci per IADHD: Metilfenidato e
Atomoxetina;
- Verificare la sicurezza, il beneficio e la compliance alla
terapia con Metilfenidato o Atomoxetina, da soli e in associazione ad
altri interventi terapeutici (farmacologici e non farmacologici), a
medio e lungo termine, nel soggetto affetto da ADHD.

2 Struttura del Registro
Coorte aperta;
Registro nazionale: partecipano tutte le Regioni (Centri di
riferimento, Servizi di Neuropsichiatria infantile, Pediatri di
libera scelta) .

3 Periodo di attività del registro
La prima valutazione degli outcomes sarà fatta dopo 12 mesi
dall'attivazione del registro e, la successiva, dopo 24 mesi.

4 Popolazione di riferimento
Bambini e ragazzi di età compresa tra 6 e &lt;18 anni con diagnosi di
ADHD e indicazione d'uso al Metilfenidato o all'Atomoxetina da parte
dei Centri di riferimento (Vedi Protocollo diagnostico).

5 Procedure
Il servizio territoriale di neuropsichiatria infantile formula la
diagnosi (vedi flow chart) e predispone le opportune strategie
terapeutiche non farmacologiche. Qualora venga ritenuta opportuna la
prescrizione del metilfenidato o di Atomoxetina (o per eventuale
approfondimento diagnostico) i pazienti vengono inviati ai Centri di
Riferimento.
La valutazione della somministrabilità del farmaco, previa
eventuale conferma della diagnosi(*) deve essere effettuata dal
medico specialista in neuropsichiatria infantile del Centro di
Riferimento, per il Metilfenidato, in ambiente clinico (DH) dove
verrà testata la tollerabilità della prima dose standard (0,3-0,5
mg/kg/unica dose) con monitoraggio dei parametri vitali e
osservazione clinica e\o testologica del bambino. È richiesta, per
la prima somministrazione del farmaco, anche la presenza di almeno un
infermiere. L'Atomoxetina sarà somministrata partendo dalla dose di
0,5 mg/kg/die con incrementi settimanali fino alla dose standard di
1,2 mg/kg/die.
--------------------------------------------
(*)Strumenti raccomandati per la diagnosi o la conferma
diagnostica
Per tutti i pazienti la valutazione diagnostica clinica
deve essere integrata da:
- Intervista diagnostica semistrutturata K-SADS-PL, PICSIV
o altro
- Scala di valutazione dei sintomi dell'ADHD e dei sintomi
di disturbo dirompente del comportamento rating scale o
SNAP-IV, CGI-ADHD-S o altro
- Questionario per i genitori e per gli insegnanti CPS o
CBCL o altro
- Valutazione livello cognitivo WISC-R o altro
- Valutazione delle abilità di lettura e calcolo Prove
MT, batteria dislessia, matematiche
- Scale di autovalutazione per ansia e depressione MASCe
CDI
- Altro criterio clinico documentato.
I centri di riferimento si dovranno far carico del
protocollo diagnostico dei pazienti che non abbiano
effettuato tale iter. Il protocollo diagnostico richiede
almeno due operatori (neuropsichiatra infantile,
psicologo). Questo team viene integrato da
psicopedagogista/educatore professionale dove presente.

6 Consenso
L'accettazione della terapia farmacologica ed il trattamento dei
dati personali inseriti nel registro nazionale del Metilfenidato deve
a sua volta essere autorizzato con consenso informato.
7 Trattamenti Terapia Farmacologica
Il Metilfenidato va somministrato in base al peso corporeo,
mediamente 0,3-0,6 mg/kg/dose in due - tre dosi die(**) in base ad un
programma terapeutico di durata semestrale, eventualmente rinnovabile
dopo rivalutazione del caso. Ad esempio, per un bambino di 25 Kg di
peso, la singola dose è compresa tra 7,5 mg (pari a 3/4 di
compressa) e 15 mg (pari a una compressa e 1/2).
L'atomoxetina deve essere somministrata inizialmente ad una dose
totale giornaliera di circa 0,5mg/kg(`). La dose iniziale deve essere
mantenuta per almeno 7 giorni, prima di aumentare progressivamente la
dose, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità. Si
può sulla base del giudizio clinico di efficacia e tollerabilità
passare ad un dosaggio intermedio di circa 0.8 mg/kg/die, oppure
direttamente alla dose di mantenimento consigliata, che è di circa
1,2mg/kg/die. Dosi superiori a 1,2mg/kg/die non hanno dimostrato
benefici ulteriori sulla base degli studi controllati, ma possono,
sulla base del giudizio clinico essere valutate in casi specifici
(es. 1.5 mg/kg/die). Non è stata sistematicamente valutata la
sicurezza di dosi singole superiori a 1,8mg/kg/die e di dosi totali
giornaliere superiori a 1,8mg/kg. La somministrazione dovrebbe essere
in una singola dose, al mattino o alla sera. Solo in caso di problemi
di tollerabilità la dose può essere frazionata in due
somministrazioni. Le formulazioni disponibili sono di 10, 18, 25, 40
e 60 mg.
Terapia farmacologica o Combinata
La prima prescrizione del metilfenidato o dell'atomoxetina vengono
effettuate dal medico specialista di neuropsichiatria infantile del
Centro Regionale di riferimento (Piano terapeutico), che per almeno
il primo mese ne valuterà efficacia e tollerabilità, su richiesta
del NPI del servizio territoriale che pone la diagnosi e gestisce la
presa in carico globale. È necessario un controllo clinico alla
prima e alla quarta settimana per confermare la prescrizione.
Successivamente le prescrizioni potranno essere effettuate dal NPI
delle strutture territoriali o dal Pediatra di Famiglia (che andrà
sempre tenuto informato).
Solo per il Metilfenidato la prima dose (dose test) deve essere
somministrata in ambiente protetto (Ambulatorio o DH del Centro di
riferimento).
Il bambino sarà ricontrollato presso il Centro di Riferimento a 6,
12, 18 e 24 mesi e dovrà essere verificata annualmente
l'opportunità di interruzione temporanea ( es. mese di agosto) o
definitiva della terapia.
Alle visite mensili di follow-up, effettuate presso NPI e\o PLS,
vengono valutati:
- i segni vitali;
- l'accrescimento,
- eventuali effetti indesiderati.
Si raccomanda la somministrazione, a cura del NPI o del pediatra,
dell ADHD Rating Scaleo SNAP IV,
Alle visite semestrali presso il centro di riferimento vanno
valutati :
- Segni vitali;
- Accrescimento;
- Effetti indesiderati;
- Scala di valutazione del sintomi dell'ADHD e dei sintomi di
disturbo dirompente del comportamento (ADHD Rating Scale o SNAP IV);
- Questionario per genitori e per insegnanti (Conner's Parent &amp;
Teacher RS);
- Osservazione del bambino in situazione non strutturata,
colloquio, esame psichico e neurologico del bambino/ adolescente;
- Scale di autovalutazione per ansia e depressione (MASC e CDI);
- C-GAS e CGI
Si discuterà del caso con i genitori, in particolare per le
prospettive terapeutiche e la verifica degli interventi
psicoeducativi.
8 Trattamenti non farmacologici
Presso le strutture territoriali di neuropsichiatria infantile e
dell'adolescenza dovranno essere continuati i pregressi interventi di
presa in carico multimodale. I Centri di riferimento potranno
effettuare direttamente la presa in carico per i soggetti del proprio
territorio o per gruppi selezionati di pazienti.
--------------------------------------------
(**) Vedi scheda tecnica della specialità commerciale.

----&gt; VEDERE IMMAGINE A PAG. 44 DELLA G.U. &lt;----

12 Monitoring e Quality assurance
L'ISS e responsabile della qualità e veridicità dei dati presenti
nel data base centrale e presso i centri di riferimento regionali.
I centri di riferimento regionali sono responsabili della qualità
e veridicità dei dati trasmessi.
Il clinical monitoring del registro sarà articolato in controlli
periodici, via web. Il livello massimo di errore ammesso è del 5%.

13 Data entry
I dati relativi ad ogni bambino iscritto nel registro saranno
immessi su CRF di arruolamento e di follow up presenti su un'area
protetta del portale www.iss.it cui i centri, i servizi di NPI e i
pediatri potranno accedere mediante userid e password.
Nei casi in cui non sia disponibile un collegamento internet il CRF
può essere inoltrato via fax o via posta prioritaria ai centri di
riferimento regionali.

14 Audit
Il data warehouse del registro è allocato presso l'Istituto
Superiore di Sanità che è anche responsabile della sua protezione e
gestione. Su indicazione del Comitato Scientifico del registro o su
richiesta degli attori dello stesso possono essere svolte visite di
audit.
I siti presso cui effettuare le visite saranno estratti con
procedura random. Qualora si riscontrassero criticità in specifici
centri verranno svolte delle visite ad hoc.
Lo staff sarà composto da rappresentanti di ciascuna istituzione
coinvolta nel registro: Comitato Scientifico, Agenzia Italiana del
Farmaco, Ministero della Salute.
Durante le visite di audit sarà esaminata tutta la documentazione
e le procedure relative al registro con un confronto incrociato tra
dati immessi sul sito web e corrispettivo cartaceo.