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Titolo: Verso una terapia farmacologica del diabete mellito insulino-dipendente

Premesso che non sono un medico, vorrei sottoporre a coloro
che frequentano questo NG un'idea che mi è venuta leggendo
alcuni articoli su alcune scoperte scientifiche che, chissà perchè,
in Italia non hanno grande risonanza per la cura del diabete
mellito di tipo 1 (insulino-dipendente), e che invece, se sfruttate
opportunamente, potrebbero portare ad un miracolo: la
possibilità di ripristinare la produzione insulinica del pancreas
di soggetti con DMT1, per mezzo di una terapia esclusivamente
farmacologica, disponibile per tutti i diabetici del mondo, e
senza complicazioni e rischi come la soluzione chirurgica (trapianto
di insule: rischio connesso all'utilizzo di immunosoppressori per
tutta la vita, scarsità di donatori, possibilità di rigetto, rischio
connesso all'azione sul fegato per integrare le insule ecc. ecc.).
Questa idea mi è venuta mentre mi documentavo su questa terribile
malattia: purtroppo, è insorta in mio fratello due mesi fa. Documentandomi
sulla rete, ho trovato alcune informazioni che, forse, potrebbero dare
una soluzione in un futuro brevissimo (2005?).
Come tutti sappiamo, il diabete mellito di tipo 1 è una malattia
autoimmune, causata dall'attacco da parte del sistema immunitario
contro le beta cellule del pancreas, le cellule che sono deputate
alla produzione d'insulina. Sembra ormai accertato che il pancreas
endogeno è un organo molto sovraddimensionato rispetto alle
reali esigenze dell'organismo: una prova è che i pazienti trattati
con il trapianto di insule dall'equipè del dott. Shapiro, così come
quelli trattati all'Ospedale S.Raffaele di Milano, e dai vari centri
che applicano il protocollo di Edmonton, alla fine dell'operazione
si trovano nel fegato con, nel migliore dei casi, un patrimonio di
beta cellule pari appena al 20% di quello originario dell'organismo.
Malgrado questo, però, mantengono una condizione di
insulino-indipendenza.
In realtà, si presume che il diabete mellito di tipo 1 insorga quando
il 97% delle beta cellule dell'organismo è stato distrutto: questo
significa che è sufficiente un 5% per mantenere la condizione di
insulino-indipendenza.
Nel Dicembre di quest'anno, una società con sede in Israele, la
Peptor (
www.peptor.com
), ha terminato la fase 2 della
sperimentazione umana di un peptide, il Diapep 277, che è
in grado di fermare l'attacco dei linfociti T nei confronti delle
beta-cellule del pancreas.
I risultati furono presentati dalla rivista scientifica Lancet, in
un significativo articolo "beta-cell function in new-onset type 1 diabetes
and
immunomodulation with a heat-shock protein peptide
(DiaPep277): a randomised, double-blind, phase II trial".
Il Diapep 277 è un peptide immunoregolatore, scoperto nell'ambito
delle ricerche sugli antigeni che guidano l'attacco del sistema
immunitario, ed in particolare sull'hsp 60 (hsp sta per heat-shock
protein).
Lo studio, effettuato a doppio cieco su alcuni pazienti in luna di
miele, ha rivelato che i pazienti trattati con placebo mostravano
una diminuizione della produzione di insulina costante (dosaggio
C-peptide), mentre i pazienti trattati con il Diapep 277, mostravano
una capacità di produzione insulinica quasi costante.
Il Peptide è stato somministrato in tre dosi: la seconda e la
terza rispettivamente a distanza di 1 e 6 mesi dalla prima
dose. Questo significa che il trattamento non è stato intensivo.
Malgrado questo, i risultati mostrano l'efficacia del farmaco.
Sembra che il Diapep 277 agisca sul sistema immunitario con
un fenomeno chiamato immunity-shift: è in grado di stimolare
i linfociti T1 nella produzione di citochine, trasformando la
reazione contro il pancreas da infiammatoria, ad anti-infiammatoria.
Il Diapep 277 non è un immunosoppressore: il suo funzionamento
è mirato esclusivamente all'attacco contro le beta-cellule, mentre
non dovrebbe influenzare le reazioni del sistema immunitario
contro gli altri tipi di antigeni.
Ciò che le riviste specializzate hanno sottovalutato, a mio parere
però, è il fatto che la curva di produzione insulinica dei pazienti
trattati con Diapep 277 ha, successivamente ad ogni somministrazione
del farmaco, una pendenza POSITIVA. In altre parole, sembra che
i pazienti trattati con Diapep 277 non solo stabilizzino la propria
produzione insulinica, ma addirittura la aumentino nel tempo, anche
se molto lentamente (fig. 2). Questo potrebbe fare pensare che
le beta-cellule del pancreas abbiano una capacità riproduttiva
residua, e che questa venga mantenuta anche dopo l'insorgenza
della malattia, anche se la riproduzione è molto più lenta della
distruzione ad opera del sistema immunitario.
E qui entra in gioco un'altra scoperta scientifica, che in Italia è
passata nell'indifferenza generale, e che invece potrebbe cambiare
le regole del gioco.
La prima questione importante, è il fatto che i malati di DMT1,
mantengono intatta la loro capacità di produrre glucagone.
Questo suggerisce che nelle insule, il sistema immunitario
eserciti una sorta di selezione delle cellule da distruggere:
le cellule beta vengono attaccate, le cellule del pancreas
esocrino, le cellule che producono glucagone e le cellule
beta immature (ed il punto è qui), vengono ignorate dall'
attacco immunitario, e mantengono intatte le loro funzionalità.
Nel 1983 il Dr. Vinik dello Strelitz Diabetes Institute scoprì la
capacità delle insule di rigenerarsi (la scoperta fu fatta in un
topo in cui il pancreas fu ricoperto con del cellophane). Le
scoperte del Dr. Vinik lo portarono a ricercare le ragioni di
questo raro fenomeno, la Islet Regeneration, allo scopo di
scoprire una cura per il diabete.
La verità scientifica è che le cellule beta sono rigenerate
costantemente, nella vita di un individuo, tramite la maturazione
di cellule presenti nelle stesse insule, e che si comportano in
maniera simile alle cellule staminali. Per chiarezza, le chiamerò
beta-promotori. La maturazione che porta dai beta-promotori
a cellule beta adulte, tuttavia, non è automatica, ma può
avvenire solo in presenza di una speciale proteina, anch'essa
di origine pancreatica, chiamata ilotropina. C'era da capire se,
dopo l'insorgenza del diabete, i beta-promotori rimanessero
danneggiati, oppure mantenessero intatta la loro capacità di
generare cellule beta attive. La risposta è affermativa: quattro
anni fa il Dr. Vinik ha usato ilotropina su un pancreas umano
di un paziente che aveva contratto la malattia 75 anni prima e,
in vitro, il pancreas ha rigenerato le insule ed ha recuperato
parte della sua produzione insulinica.
Il problema era quello di riuscire a produrre l'ilotropina. Dopo
il completamento del progetto Genoma, fu possibile per il
Dr. Vinik scoprire la sequenza del DNA che codificava per
la proteina. Purtroppo però, questa proteina risulta alquanto
difficile da produrre tramite tecniche di ingegneria genetica.
Attraverso una serie di studi, si è tuttavia scoperto che solo
una piccola porzione della molecola, composta da appena
15 amminoacidi, un altro peptide insomma, è attivo nel
processo di rigenerazione delle insule. Questo peptide, in
grado di riparare il pancreas, è stato chiamato INGAP
Peptide (Insule NeoGenesis Associated Protein).
L'INGAP può essere prodotto in elevate quantità, sufficienti
a coprire il fabbisogno di tutti i diabetici del mondo (come
l'insulina insomma). Questa molecola viene attualmente
prodotta dalla Gmp Companies (
www.gmpcompanies.com
),
che ha avviato un primo stage di sperimentazione in tre
ospedali statunitensi. In questa prima fase, si sta testando
la non tossicità del peptide, prima ancora che la sua
efficacia in vivo (in vitro è stata confermata). Tuttavia, il
Dr. Vinik afferma che spera di potere utilizzare terapeuticamente
il preparato già nel 2004 (il Diapep 277, a partire dalle
informazioni ufficiali che ho avuto dalla Peptor, sarà pronto
nel 2005: la terza fase della sperimentazione è già
iniziata e sembra anch'essa dare buoni risultati).
A questo punto, nasce una domanda. E' possibile ipotizzare
uno scenario, nel 2005, in cui il diabete si curi con la
somministrazione contemporanea di INGAP e Diapep 277?
Non ho letto in nessun sito, l'ipotesi di sperimentare
questi due preparati insieme: eppure è una cosa troppo
banale perchè nessuno ci abbia ancora pensato.
L'INGAP rigenerebbe le beta cellule perdute, ed il Diapep
277 riprogrammerebbe il sistema immunitario a non
distruggerle più. Tutto questo senza l'uso di immunosoppressori.
Il problema, probabilmente, sarebbe che il pancreas di
un malato di diabete, subisce un danno d'organo con
formazione di tessuto fibroso, che impedisce di rigenerare
tutte le cellule distrutte. Solo che a noi non servono tutte.
Ci serve solo un misero 4%......
Vorrei sapere da qualche medico di questo NG se secondo
lui è possibile teorizzare uno scenario come quello che ho
ipotizzato io, oppure se esiste qualche ostacolo teorico
che impedisce che le cose possano mettersi al meglio
per i malati di questa malattia.
Grazie a chi mi risponderà (e scusatemi per la lunghezza
del post).
Vegeta

banale perchè nessuno ci abbia ancora pensato.
Appunto. La questione e' che siamo ancora in alto mare, agli studi
clinici di fase I. Tra l'altro, una volta dimostrata l'innocuita' e
l'efficacia in vivo delle sostanze terapeutiche (sempre che ci si
riesca: non e' affatto detto) per l'uso combinato bisognerebbe
ricominciare daccapo, e studiare con attenzione le interazioni e i
meccanismi fisiopatologici, per poter valutare con cura le conseguenze a
lungo termine. Ad esempio, tanto per dirne una, una sostanza che
promuove la replicazione cellulare nelle beta-isole non potrebbe
dimostrare la capacita' di indurre neoplasie? 
In definitiva, la teoria e' suggestiva, ma la sua concreta fattibilita'
e' ancora tutta da dimostrare, ed e' ancora presto per scommetterci
sopra. Il trapianto insulare e il pancreas artificiale, vent'anni fa,
sembravano la soluzione definitiva al problema del diabete, ed erano
proprio "dietro l'angolo", ma che fine hanno fatto?
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 /\/\/\/ _/  -Doctor Diabolicus-
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http://web.tiscali.it/Scienza_e_Medicina

 proprio "dietro l'angolo", ma che fine hanno fatto?
Il trapianto di insule già ora è una possibilità. Poi, che la scarsità
di donatori e la necessità di un protocollo immunosoppressivo
rendano sfavorevole l'operazione, non significa che l'operazione
non esista.
Per il pancreas artificiale, abbiamo il sensore per la misurazione
del glucosio, abbiamo la pompa insulinica, ci serve un software
per coordinare i due sistemi, e soprattutto garanzie di funzionamento
a lungo termine. Non credo che dovranno passare molti anni
(un pancreas artificiale è stato impiantato dalla Minimed a
Parigi l'anno scorso).
Forse sono molto ottimista....
comunque non ci resta che aspettare...
Saluti
Vegeta