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Titolo: Gli antidepressivi sono dei placebo?

Salve a tutti.
Ho ricevuto l'anteprima di un libro di uno studioso, che qui incollo. Mi 
interesserebbe sapere cosa ne pensiate.
 
"L'opinione comune è che gli antidepressivi siano dei miracoli della 
medicina moderna. Ne era convinto anche il Professor K***. Durante il suo 
lavoro di ricerca però ha scoperto diversi problemi e incongruenze che lo 
hanno portato a riflettere sulla loro reale efficacia. Come hanno fatto gli 
antidepressivi a ottenere la fama di soluzione miracolosa per la 
depressione? E perché ci è voluto così tanto tempo prima che qualcuno 
contestasse pubblicamente un fatto ritenuto certo?
 
Rispondere a queste domande ci porta dove il confine tra ricerche cliniche e 
marketing scompare. Tramite l'Atto di libera informazione (Freedom of 
Information Act) K*** ha avuto accesso a studi clinici che le case 
farmaceutiche avevano tenuto nascosti al pubblico e ai medici che 
prescrivono antidepressivi. Ciò che ha scoperto e documentato in questo 
libro promette cambiamenti rivoluzionari nel modo in cui la società 
percepisce e consuma gli antidepressivi. Il libro ci mostra una realtà che 
abbiamo ignorato: la depressione non può essere vista come un semplice 
squilibrio chimico nel cervello. Gli antidepressivi presentano effetti 
collaterali più significativi di qualsiasi altra forma di trattamento e sono 
solo marginalmente più efficaci dei placebo.
 
I risultati di questa ricerca impongono un cambiamento radicale in direzione 
di un approccio integrato alla cura della depressione."
 
 
 
Per i moderatori:
 
Non ho riportato il nome dell'autore nell'incertezza se fosse consentito o 
meno dalla netiquette. Nel caso lo fosse, non avrei difficolta' a fare il 
nome e il titolo del libro.
 

 difficolta' a fare il nome e il titolo del libro.
 
Scusa se mi intrometto, ma dato che ovviamente la netiquette
non vieta di citare un autore, e dato che allora le risposte
che potrai ricevere saranno senz'altro piu' precise, aggiungo
che l'autore e':
 
http://en.wikipedia.org/wiki/Irving_Kirsch
 
 
il libro in traduzione italiana che citi e':
 
http://www.tecnichenuove.com/i-farmaci-antidepressivi-il-crollo-di-un-mito.html
 
 
Ciao
-- 
Giorgio Bibbiani

 Ho ricevuto l'anteprima di un libro di uno studioso, che qui 
incollo. Mi
 ...
 
Questo genere di critiche non mi paiono nuove. Ma forse sarebbero 
interessati informazioni  piû     circostanziate per esempio link 
agli studi e dati precisi altrimenti si può dire tutto e il contrario 
di tutto.

 di un approccio integrato alla cura della depressione."
 
Personalmente non credo ci sia nessuna novità di rilievo. Penso che si 
continuerò a curare la depressione come si fa ora.
 
Luigi

La cosa scritta così sembra presa da un sito di complottisti
antipsichiatria.
 
Andando a leggersi il paper originale di Kirsch invece si trova
un'analisi assai ben fatta e, devo dire, dai risultati sorprendenti.
Han fatto una buona meta-analisi dei dati completa, usando tutti i
trial disponibili presso la FDA. (che è un po' diverso da scrivere:
"han potuto accedere ad archivi prima d'ora tenuti nascosti grazie ad
una temeraria legge da poco approvata").
 
Quel che han trovato è che i miglioramenti c'erano eccome con gli
antidepressivi. Il problema è che i miglioramenti c'erano anche, e
pure tali e quali, con i placebo. Ed erano miglioramenti netti.
 
Analizzando più in dettaglio la cosa quello che dicevano è che
statisticamente parlando i miglioramenti introdotti da quegli
specifici antidepressivi sono quasi sempre superiori (in maniera
statisticamenti significativa) a quelli introdotti coi placebo.
Questo però non basta perchè una medicina sia utile. Se tu fai un
trial con 10'000 pazienti e scopri che con la medicina A il
colesterolo passa da 100 a 49.5 e con una zigulì passa da 100 a 50...
Con 10'000 pazienti puoi dire che la differenza è stasticamente
significativa, ma manca un'utilità clinica nell'avere un miglioramento
così poco differente da quello del placebo. (come se ti dessi una
medicina per il raffreddore che al posto di fare passare il
raffreddore 7 giorni lo fa passare in 6g 23 h 15 min... può anche
essere ultra-provata questa differenza. Ma servirebbe?)
 
Andando ancora più a fondo con l'analisi trovavano che se si
suddividevano i pazienti per classi di depressione risultava che gli
antidepressivi portavano un miglioramento che era sempre quello,
indipendentemente dalla condizione iniziale, mentre il placebo via via
perdeva di efficacia e quindi l'autore concludeva che, stante gli
studi che ha potuto analizzare, effettivamente questi antidepressivi
hanno un'utilità clinica ma solo nei pazienti con una depressione
eccezionalmente grave [cit], per quelli moderati o severo-moderati la
differenza rispetto alla tavoletta di zucchero è trascurabile.
 
Quel che mi ha sopreso è che non è che han notato che la depressione
cambiava di poco con farmaco o placebo. Han trovato che cambiava di
molto. Solo che anche il placebo introduce cambiamenti nettissimi.
 
Penso che sia estremamente interessante come risultato, e vorrei
vedere
Noto da una ricerca in letteratura che mentre s'è scatenato un
putiferio sull'interpretazione di questi risultati solo una fonte ha
criticato i risultati.
 
Int J Neuropsychopharmacol. 2011 Apr;14(3):405-12. Epub 2010 Aug 27.
Efficacy of antidepressants: a re-analysis and re-interpretation of
the Kirsch data.
Fountoulakis KN, Möller HJ.
 
Ma Kirsch ha risposto che i loro calcoli son corretti.
Ma la cosa più ironica che Kirsch ha fatto notare è che questo gruppo
che ha rifatto i conti comunque trova risultati comparabili, ossia che
la "mean difference effect size" è inferiore al criterio stabilito
dalla NICE per l'utilità clinica.
 
 Tania B. Huedo-Medina, Blair T. Johnson and Irving Kirsch (2012).
Kirsch et al.'s (2008) calculations are correct: reconsidering
Fountoulakis and Moller's re-analysis of the Kirsch data.
The International Journal of Neuropsychopharmacology, 15, pp 1193-1198

 molto. Solo che anche il placebo introduce cambiamenti nettissimi.
...
 
Il che porta alla domanda: di quali forme di depressione si parla? Di 
che gravitï¿œ? Se davvero "anche il placebo introduce cambiamenti 
nettissimi", mi verrebbe di pensare che si parla solo delle forme di 
drpressione lievi non di quelle maggiori. Sbaglio?

 drpressione lievi non di quelle maggiori. Sbaglio?
 
Nel paper originale ci sono i grafici del cambiamento introdotto da
farmaco e da placebo in funzione della gravit� di depressione, con la
gravit� definita in base alla scala standard.
E che l'antidepressivo diventa pi� efficace del placebo in maniera
clinicamente significativa solo per punteggi della scala Hamilton
superiori a 28 ("upper end of the very severe depression", e in questa
scala leggo che sopra il 18 si parla di "severe depression").
 
Quindi sembra che il placebo sia ben efficace alle "gravi" (secondo le
definizioni di quella scala) mentre perda di efficacia alle "veramente
estremamente gravi".
 
http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.0050045
 
 
Penso sia open access

 superiori a 28 ("upper end of the very severe depression", e in 
questa
 
Interessante. 
Ma cosa dicono i critici di questa analisi?

 continuerï¿œ a curare la depressione come si fa ora.
 
Non capisco la logica, perï¿œ, se basterebbe un placebo per i casi 
anche non lievi, tranne quelli estremamente severi.
Cosa ne dici della metaanalisi linkata da Luca?

 Ma cosa dicono i critici di questa analisi?
 
Su pubmed vedi che l'articolo ï¿½ stato citato 86 volte.
Mica poco!!
Spesso da gente che sosteneva che il ruolo degli antidepressivi
andrebbe estremamente ridimensionato, ma anche dai critici.
 
 
Penso che la principale sia questa:
BMJ. 2008 March 8; 336(7643): 516ï¿½517.  (british medical journal!!!!)
Efficacy of antidepressants
Erick H Turner, Robert Rosenthal,
 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2265347/
 
 
Partono dicendo che anche loro hanno analizzato e pubblicato i dati
della FDA, che depurano dal "pubblication bias" (=se trovi un effetto
pubblichi, se non lo trovi non pubblichi), e che hanno trovato anche
loro un effetto di miglioramento degli antidepressivi in quei tipi di
depressione assai modesto rispetto ai placebo. Il loro calcoli hanno
trovato un miglioramento medio di 0.32. Al posto che 0.31 di Kirsch,
quindi siam lï¿½. E han pure specificato che questi risultati sono
nettamente inferiori a quanto riportato in letteratura, per via del
pubblication bias.
Quindi concordano in pieno sui dati.
 
Cambiano sull'interpretazione. Ribadiscono che la significativitï¿½
statistica non basta ma bisogna anche vedere la dimensione
dell'effetto. E fin qua concordano. Poi discordano con Kirsch. Lui
aveva usato la soglia specificata dalla UK's National Institute for
Health and Clinical Excellence (NICE), che ha stabilito un cutoff di
0.5 per "utile" rispetto a inutile. Questa soglia derivava da una
decisione arbitraria presa tempo prima dalla NICE, dopo che aveva,
sempre arbitrariamente, deciso di chiamare gli effetti "lievi" sopra
0.2, "medi" sopra 0.5 e "grandi" sopra 0.8.
A quel punto si lanciano in una tirata infinita, parzialmente
condivisibile, sul fatto che definire soglie arbitratie per dire
"sotto 0.5 non c'ï¿½ l'effetto, sopra sï¿½" sia limitante e via
discorrendo. E rimarcano che "un effetto c'ï¿½, visto che c'ï¿½ un
discostamento statisticamente significativo".
 
Personalmente penso che, se si possono condividere gli argomenti per
cui non ï¿½ banale definire quando un miglioramento (indiscutibilmente
presente) sia utile devo pure riconoscere che a un certo punto serve
prendere una decisione. E che se gli operatori del settore han detto
"0.2 poco, 0.5 medio e 0.8 tanto" allora immagino che effettivamente
0.3 non sia sto gran che...
Ma questi sono problemi per nulla semplici da risolvere
teoricamente!!! Poi bisogna pure tenere in conto non solo i vantaggi
ma pure gli svantaggi, che mi pare che non siano cosï¿½ piccoli per
quella classe di medicinali.
(nota che questo articolo non ha subito peer-review. Ma non mi sembra
sbagliato essendo un'opinione e non una ricerca. Inoltre era
un'opinione invitata dall'editore. inoltre ï¿½ stata pubblicata una
correzione in seguito in cui uno degli autori specifica che si era
dimenticato di segnalare alcuni conflitti d'interesse.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2292268/
 )
 
 
 
 
Qua c'ï¿½ un'interessante review che analizza posizioni pro e contro
l'uso degli antidepressivi in vari casi.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3398684/
 
"Are Antidepressants Effective in the Acute and Long-term Treatment of
Depression? Sic et Non"
Ronald Pies
Innov Clin Neurosci. 2012 May-Jun; 9(5-6): 31ï¿½40.
 
Sostiene che, a fronte di una serie di casi dove paiono sotto-
utilizzati, ci sono enormi evidenze che vengano sovrautilizzati in
casi in cui l'inutilitï¿½ ï¿½ provata (e visti gli effetti collaterali dei
farmaci in questione non mi pare un punto da poco)
Infatti la maggior parte delle prescrizioni vengono fatte da non-
psichiatri e senza neppure una diagnosi di disturbi psichiatrici.
 
Qua invece ï¿½ un singolo studio che confronta l'efficacia di 2
antidepressivi (un farmaco propriamente detto ed una pianta) ed un
placebo nella cura della _minor_ depression
J Psychiatr Res. 2011 July; 45(7): 931ï¿½941.
The Treatment of Minor Depression with St. John's Wort or Citalopram:
Failure to Show Benefit over Placebo
Mark Hyman Rapaport et. al
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3137264/
 
Risultato: nessuna differenza tra i 3.

 estremamente gravi".
 
Della serie, pi� uno � fuori di testa e meno funziona il placebo. E' 
ovvio, quelli gravi non si rendono nemmeno conto di prendere un farmaco 
cos� l'effetto placebo non c'�...
(analisi della casalinga di Voghera ma che forse ha un fondo di verit�).

 Risultato: nessuna differenza tra i 3.
 
Ci sono anche studi che confrontano  farmaco,  placebo e nessun intervento?

 Ci sono anche studi che confrontano  farmaco,  placebo e nessun intervento?
 
Questo non lo so, prova a guardare su pubmed!
Comunque quelli che avevano risposto a Kirsch gli avevano detto: "tu
sostieni che è il caso di evitare gli antidepressivi tranne nei casi
più estremi. Ma non dici cosa utilizzeresti al loro posto.
Psicoterapia? "
Alla fin fine... E' sempre molto più facile dire cosa non funziona che
il contrario!

 (analisi della casalinga di Voghera ma che forse ha un fondo di verità).
 
Io ho un dubbio leggermente diverso dal tuo invece. (specifico che
mentre negli altri post parlavo con una certa cognizione di analisi
statistiche e di articoli accademici questa invece è un'opinione
personale, pure da profano!)
 
L'assunto alla base degli antidepressivi e di altri psicofarmaci è che
alla base dei disturbi in questione ci siano squilibri chimici nel
cervello, quindi con opportuni farmaci si può correggere ogni cosa.
 
Questo non mi convince del tutto.
Mi sembra evidente che quando si parla di persone che non riescono
quasi più ad alzarsi dal letto per mesi dalla depressione, di persone
che non riescono ad uscire di casa per paura dei lughi aperti e di
persone così ossesionate dalla pulizia da arrivare a lacerare la pelle
delle mani ci sia una patologia grave, e gli psicofarmaci han
dimostrato efficacia in questi ambiti.
 
Ma scendendo a casi via via meno gravi come si fa a distinguere uno
squilibrio chimico da un normale stato mentale di una persona? Quando
una persona è depressa e quando è solamente "giù di morale"? Bastano
due settimane con due attacchi di pianto al giorno e tristezza
infinita? Ne servono 3? Ne servono 4? Sarà capitato a chiunque per
lutti o delusioni affettive di finire in periodi del genere! (l'ultima
volta che son stato lasciato per 3 mesi ho avuto attacchi di pianto
improvviso ogni giorno, extrasistole come se piovesse, incapacità di
svolgere alcuno sforzo fisico etc... Ma mi dicevo: "vabbè... so
cos'è... aspetto che passi..." ed è passata).
 
Eppure col nuovo DSM in arrivo abbassano sempre di più la soglia di
"patologia".
Se è ovvio che uno che si lava le mani 100 volte al giorno con
disinfettanti aggressivi è ossessivo compulsivo... quando è la soglia
del normale e la soglia del "un po' fissato ma di certo non
patologico"?
 
E la cosa più "strana", dal mio punto di vista, è che questi squilibri
chimici vengono supposti tramite colloqui e questionari... Modalità
estremamente indiretta di analizzare il fenomeno. Quindi all'abbassare
delle soglie si finisce per includere una quantità abnorme di falsi
positivi.
(anche i criteri che usano adesso per definire dislessico un bambino
mi sembrano estremamente larghi... come pure per l'ADHD in
america...che usando le loro soglie e non le europee "patologizzano"
in media 3-4 volte più bambini.. e tralaltro secondo le linee guida
americane ritalin a tutti, secondo quelle europee ritalin solo ai casi
estremi...
)
E secondo me questo è ben evidenziato dalla sindrome da desiderio
sessuale ipoattivo. Tra i criteri diagnostici vi è la necessità che la
patologia provochi un fastidio a chi ne soffre. Ha senso questo? A
seconda della cultura dove vive questa persona può diventare un
ammalato grave oppure un esempio di virtù per saper resistere al
desiderio. E inoltre non è minimamente specificato quale sarebbe il
livello normale di desiderio. Uno psichiatra "libidinoso" direbbe al
60% dei pazienti che sono ammalati ed uno "morigerato" che il 5% sono
ammalati?
 
Non voglio certo lanciarmi al grido di "come fate a dire chi è
normale", come fanno molti movimenti anti-psichiatria, soprattutto
avendo visto persone affette da patologie assai pesanti efficacemente
curate.
Ma quando ci si mette a giudicare i comportamenti di una persona il
rischio di cadere in queste situazioni mi sembra assai forte.
 
E secondo me questo potrebbe essere il punto per cui i placebo
diventano sempre più efficaci per depressioni sempre meno forti.
Perchè man mano si includono sempre più pazienti "semplicemente giù"
rispetto a pazienti con squilibri chimici cerebrali. E se uno è giù
basta il tempo a farlo tornare "su", soprattutto se unito, come nel
caso di quasi tutti questi trial, con varie ore al giorno a contatto
con personale empatico che dà supporto.

 piï¿œ estremi. Ma non dici cosa utilizzeresti al loro posto.
 
 Questo perï¿œ ï¿œ un problema che va al di lï¿œ. Il fatto che non esistono 
altre cure per il raffreddore non ci autorizza a riconoscere validitï¿œ 
a una presunta cura omeopatica, per esempio, che non dimostri 
efficacia neu trial.

 due settimane con due attacchi di pianto al giorno e tristezza
...
 
 Questo dipende dalla definizione di malattia accettata dalla societï¿œ.
 Mi pare che sia considerato malattia ciï¿œ che ti impedisce di essere 
funzionale alla societï¿œ stessa: lavorare, avere relazioni sociali 
soddisfacenti, essere autosufficiente nella vuta quotidiana...

  Mi par di capire che la FDA riceve anche gli studi non complicati.
 
non pubblicati

 soddisfacenti, essere autosufficiente nella vuta quotidiana...
 
Questo per� pone due enormi problemi.
Il primo � di carattere squisitamente filosofico. Cosa � la normalit�?
Che se � evidente in alcuni casi (attacchi di panico nel permanere
all'interno di una stanza) in altri non lo � affatto. Nel caso
dell'ADHD? Quando � che un bambino diventa "troppo" irrequieto?  I
criteri diagnostici per questa patologia sono veramente preoccupanti,
si giudica veramente il comportamento. E la tremendamente differente
incidenza della patologia tra criteri europei e criteri USA fa venire
seri dubbi sull'arbitrariet� della definizione.
 
La seconda domanda invece � nettamente pi� concreta. Si pu� dire che
essere fuori dalla normalit� dei comportamenti (ammesso di sapere
cos'�) significhi avere necessariamente squilibri chimici che van
curati con psicofarmaci? Io non vedo in alcun modo questa relazione
come necessaria. Come si pu� provare che un'iperattivit� moderata non
dipenda invece dall'educazione?

 Il primo ï¿œ di carattere squisitamente filosofico. Cosa ï¿œ la 
normalitï¿œ?
 
IMHO la definizione di Sano e Malato, Normale e Patologico, ï¿œ 
anzitutto sociale, non filosofica o legata alla sola percezione 
individuale, e neppure semplicemente statistica.

 Cosa ne dici della metaanalisi linkata da Luca?
 
dico che di solito delle metanalisi c'� da fidarsi per il semplice fatto che 
un autore, per riuscire a scrivere una metanalisi, deve 1) conoscere bene la 
materia 2) conoscere bene la statistica
:)
 
Luigi

 dimostrata.
 
O, semplicemente, dimostrata secondo criteri di significativitï¿œ 
clinica :)
 
Anche perchï¿œ ï¿œ vero che la pratica puï¿œ richiedere valutazioni 
individuali, ma seccondo Garattini 
 
 
tra i farmaci  meno amici  e piï¿œ spesso utilizzati impropriamente  si 
possono citare soprattutto gli psicofarmaci, in particolare 
antidepressivi ed ansiolitici .
 
http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_
 
id=3876

 efficacia neu trial.
 
Questo � vero. Ma non hai idea di quanto sia difficile dimostrare che
qualcosa sia efficace anche in ambiti apparentemente banali.
Io mi occupo di imaging diagnostico. Ci � stato chiesto di partecipare
in un trial di 3� livello di una nuova tecnica per diagnosticare una
certa patologia usando non pi� una metodica inguardabile ma una
estremamente migliore. (trial clinico mondiale multicentrico da 1'000
pazienti da arruolare).
L'endpoint dello studio sai qual �?
Dimostrare che la sensibilt� con la vecchia metodica � il 85% e la
specificit� l'80% mentre con la nuova metodica puntano ad una
sensibilit� del 5% pi� alta ed una specificit� "non inferiore".
 
E qua si parla di passare dal dover giudicare immagini inguardabili, a
basso contrasto, ultrasfuocate (risoluzione 15 mm FWHM per vedere
strutture da 10 mm!!!) e grosse come un francobollo a passare ad
immagini a risoluzione da 6 mm, ad alto contrasto.
Quando vedi le immagini ti dici: "non � possibile che io debba provare
che funziona un filo meglio, � palesemente evidente visto che passo ad
immagini di una qualit� smodatamente superiore, deve per forza
funzionare estremamente meglio". E invece devi analizzare 1'000
pazienti per poter dimostrare che sbagli "non pi� di prima" e che la
prendi giusta 5 volte su 100 in pi�...
 
E qua si parla di un problema fisiologico ben identificabile.
Figuriamoci ad analizzare variazioni nell'umore di una persona che
problematiche si vanno ad incontrare!

 immagini di una qualitï¿œ smodatamente superiore, deve per forza
...
 
Appunto. Dov'ï¿œ la difficoltï¿œ in questo caso?

 Appunto. Dov'� la difficolt� in questo caso?
 
In realt� non c'� alcuna difficolt� specifica. Non � che ci sono
difficolt� nascoste. E' giusto che sia cos� difficile. E' la facilit�
invece che � solamente apparente.
Uno parte ultracerto che debba essere necessariamente molto meglio,
visto che "all'occhio B � molto pi� bello di A".
Eppure non � detto che quello che all'occhio appare nettamente meglio
abbia un contenuto di informazione *utile*  superiore. Magari quel
poco che gi� c'� basta.
Il problema sta nell'aspettativa umana. E spesso � in ottima fede che
uno dice: "diavolo! questo funziona nettamente meglio. E' ovvio. Lo
sto vedendo ogni giorno. Come � possibile che non riesco a
dimostrarlo?? Rianalizziamo in ogni modo ogni dato e guardiamo ogni
possibile indice. Star� sbagliando l'analisi!"
E' questo lo scopo di fare trial registrati in cui dichiari prima pure
che parametro guarderai e a che numero dovr� arrivare per poter dire:
"� abbastanza".
Perch� se no parti aspettandoti 10, trovi 1  e poi dici: "beh, se
tieni in conto tutto 1 non � cos� poco".
Invece se lo dichiari prima ti obbligano a rifletterci, stimare e poi
non rimangiarti la parola.
 
(in realt� io e il mio capo ci chiediamo come sia possibile tirar
fuori informazioni lontanamente decenti dalla modalit� "B", pi� che
come facciano a non essercene tante in quella "A"... ma se da 40 anni
a sta parte la modalit� B s'� usata e negli ultimi 15 anni ogni giorno
si fan alcune decine di migliaia di questi esami.... ci sar� anche da
fidarsi che funziona con specificit� e sensitivit�
riportate :-) :-) :-) )
 
E queste difficolt� le incontri in un campo dove le grandezze sono ben
definite ed i parametri di efficacia valutabili (spesso...non
sempre....) senza quasi incertezza.
 
Insomma.... Questo anno han dato l'ignobel per le neuroscienza ad un
gruppo che ha dimostrato come, usando un'analisi statistica
notoriamente sbagliata, puoi dimostrare che un *salmone morto*
risponde agli stimoli empatici (umani pergiunta....) E neppure nel
cervello, nella colonna vertebrale ed in altri posti casuali ....
Eppure quell'analisi statistica � usata da pi� del 60% delle
pubblicazioni in quel campo, con la giustificazione che usare la
statistica corretta abbetterebbe eccessivamente la potenzialit� di
scoperta.
Penso che dovrebbe far riflettere parecchio su cosa vuol dire
"scoprire qualcosa", specificamente per campi dove le grandezze sono
difficilmente definibili quantitativamente e gli effetti studiati
piccoli.
(infatti � questo il motto dell'ignobel: "far ridere e poi riflettere")