Newsgroup: it.salute.alimentazione
Titolo: Efedra,Ma huang o efedrina ovvero integratori che UCCIDONO!

REAZIONI AVVERSE CARDIOVASCOLARI E DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ASSOCIATE AD
INTEGRATORI DIETETICI CONTENENTI ALCALOIDI DELL'EFEDRA.
(riferito da CA. Haller, NL. Benowitz. Adverse cardiovascular and central
nervous system events associated with dietary supplements containing ephedra
alkaloids. NEJM 2000; 343: 1833-1838)
I dati
Gli autori hanno analizzato 140 segnalazioni di eventi avversi relativi
all'uso di integratori dietetici contenenti alcaloidi dell'efedra (talvolta
chiamata ma huang) pervenute alla FDA tra il giugno 1997 ed il marzo 1999.
I 140 casi presi in considerazione sono stati così elaborati:
Giudizio di imputabilità
43 (31%) sicuramente o probabilmente correlati
44 (31%) possibilmente correlati
24 (17%) non correlabili
Per 29 casi (21%) le informazioni disponibili erano insufficienti per
stabilire un nesso di causalità.
Tipologia dell'evento avverso
Apparato cardiovascolare: 47% (l'ipertensione è stata la reazione avversa
più frequente, seguita dalle palpitazioni, tachicardia o entrambe
contemporaneamente).
Sistema nervoso centrale: 18% (ictus e crisi convulsive come reazioni più
frequenti)
Esito dell'evento (in parentesi la percentuale)
Esito
 ADR certe o probabili (n.43)
 ADR possibili (n. 44)
 Totali (n.87)
Morte
 3 (7)
 7 (169)
 10 (11)
Invalidità permanente
 7 (16)
 6 (14)
 13 (15)
Trattamento medico in corso
 4 (9)
 4 (9)
 8 (9)
Guarigione completa
 29 (67)
 13 (30)
 42 (48)
Esito ignoto
 0
 14 (32)
 14 (16)
Fra i deceduti vengono considerati anche un neonato ed un nato morto (feto)
Dose di efedra.
Nove casi si sono verificati in persone che assumevano dosi di alcaloidi
dell'efedra relativamente basse (da 12 a 36 mg/die) e che non presentavano
importanti fattori di rischio.
Il lavoro descrive anche alcuni casi:
Donna sana di 35 anni (che aveva preso lezioni di aerobica per diversi anni
senza alcun incidente) nel luglio 1997 iniziò ad assumere una capsula di
Shape-Fast Plus (secondo il foglietto illustrativo, ogni capsula conteneva
15 mg di alcaloidi dell'efedra e 40 mg di caffeina) per tre volte al giorno
prima dei pasti per perdere peso; non assumendo alcun altro farmaco. La
paziente continuò ad assumere le capsule per una settimana, quindi ebbe un
collasso durante la lezione di aerobica. Gli astanti osservarono che le sue
braccia e le gambe si flettevano e si tendevano. Al pronto soccorso, la
pressione sanguigna era di 110/38 mm Hg e la frequenza cardiaca era di 104
battiti al minuto. La tomografia computerizzata del capo rivelò un'emorragia
subaracnoidea. L'angiografia cerebrale non rivelò alcun segno di aneurisma
vascolare. L'esame tossicologico delle urine risultò positivo per
l'anfetamina, (metabolita dell'efedrina). Si sviluppò rapidamente un edema
polmonare neurogeno, che richiese l'intubazione endotracheale e la
ventilazione meccanica. I risultati dell'elettrocardiogramma e delle
concentrazioni degli enzimi cardiaci erano indicativi di un avvenuto infarto
miocardico di lieve entità. Il cardiologo e il neurologo concordarono sul
fatto che l'efedrina aveva indotto l'emorragia subaracnoidea. La presenza di
anfetamina nelle urine confermava la presenza di efedrina al momento
dell'evento. Gli esami di laboratorio delle capsule rivelarono che il
contenuto di efedrina era di 12 mg per capsula. La dose massima raccomandata
dall'FDA era all'epoca di 8 mg per dose (1).
Uomo sano di 39 anni, avvertì, il 17 marzo 1998, un intorpidimento del
braccio e della gamba destra, 90 minuti dopo aver bevuto Ultimate Orange,
[bibita che riportava sull'etichetta un contenuto di ma huang (alcaloidi
dell'efedra) e di guaranà (una fonte di caffeina) di 415 mg per dose], e 5
minuti dopo aver corso per 4.8 Km. Il paziente assumeva anche regolarmente
supplementi multivitaminici e aminoacidi, ma non farmaci. All'ammissione in
ospedale, la pressione sanguigna risultò pari a 140/78 mm Hg, con frequenza
pari a 60 battiti/min. La tomografia computerizzata del capo rivelò una
emorragia intratalamica sinistra. L'angiografia cerebrale non mostrò alcun
segno di anomalie vascolari. Il paziente ebbe un miglioramento clinico
graduale, e i sintomi scomparvero con l'eccezione di una perdita di
sensibilità persistente nella parte destra del volto. L'analisi del prodotto
incriminato confermò la presenza di efedrina, pseudoefedrina, norefedrina e
norpseudoefedrina.
Uomo di 22 anni, con una storia di asma, ebbe un collasso il 31 marzo 1998
in una palestra mentre sollevava pesi. Il paziente assumeva i seguenti
farmaci: teofillina (300 mg bid), albuterolo (al bisogno tramite un
inalatore dosato), e una combinazione di clorfeniramina maleato, fenilefrina
cloridrato e fenilpropanolamina cloridrato. Gli amici sostennero che aveva
consumato una bottiglia da 18 once di Ripped Force (contenente 20 mg di
alcaloidi dell'efedra, 100 mg di caffeina, 250 mg di l-carnitina e 240 µg di
cromo) prima del collasso e che ne beveva regolarmente tre bottiglie al
giorno. Assumeva anche creatina e integratori proteici. I testimoni dissero
che aveva avuto un attacco. Inizialmente i paramedici lo trovarono apneico e
in fibrillazione ventricolare. Fu rianimato con successo. La tomografia
computerizzata del capo rivelò un edema cerebrale senza emorragia né masse.
Un primo elettrocardiogramma rivelò un flutter atriale, che si trasformò
successivamente in un ritmo sinusale. L'ecocardiogramma rivelò una lieve
ipertrofia del ventricolo sinistro. I livelli plasmatici di teofillina erano
di 11 µg/ml (range terapeutico 10-20), e l'esame delle urine rivelò 12 µg/ml
di efedrina, 0.38 µg/ml di pseudoefedrina e 0.41 µg/ml di
fenilpropanolamina. Il cardiologo pensò che la combinazione degli alcaloidi
dell'efedra con la caffeina nel Ripped Force assieme alla teofillina e
all'albuterolo avesse provocato un'aritmia ventricolare che portò
all'arresto cardiaco. Il paziente ebbe un'encefalopatia anossica e rimase in
uno stato vegetativo per diverse settimane. Dopo un mese di terapia
intensiva e sei settimane di riabilitazione, fu dimesso con un considerevole
danno neurologico.
Uomo sano di 38 anni che aveva preso due capsule di Ripped Fuel (secondo
l'etichetta ogni capsula contiene 10 mg di efedrina e 100 mg di caffeina)
ogni mattina per un anno Il 6 giugno 1996, dopo aver assunto la dose
abituale unitamente ad una tazza di caffè, andò a correre per 20 minuti. Al
suo ritorno a casa non presentava alcun sintomo, ma, mentre parlava con i
suoi familiari, ebbe un collasso, con accessi tonico-clonici. In pronto
soccorso arrivò in arresto cardiaco, e non fu possibile rianimarlo.
L'autopsia evidenziò una lieve cardiomegalia con dilatazione delle quattro
camere e coronaropatia, con restringimento dal 50 al 75% in quattro vasi.
Dal successivo esame tossicologico risultarono livelli plasmatici di
efedrina pari a 110 ng/ml (range terapeutico 20-80) (2), che potevano aver
causato o contribuito all'aritmia fatale.
Commento degli autori.
L'efedrina e gli alcaloidi correlati sono stati associati ad eventi avversi
cardiovascolari, quali infarto acuto del miocardio, ipertensione severa,
miocardite da vasocostrizione e aritmie cardiache letali, riduzione del
periodo refrattario (3, 4). Essa può inoltre può predisporre i pazienti sia
ad una emorragia che ad una ischemia cerebrale (5). L'emorragia
subaracnoidea sarebbe il risultato o dell'effetto ipertensivo dell'efedrina,
che può essere di breve durata, o di una vasculite cerebrale, che è stata
descritta come associata a numerosi simpaticomimetici. (6, 7) L'ictus
trombotico è presumibilmente correlato alla vasocostrizione delle grandi
arterie cerebrali, che determina trombosi locali come risultato della stasi
e dell'attivazione piastrinica indotta dai simpaticomimetici.
La caffeina è presente in numerosi prodotti a base di alcaloidi dell'efedra,
e coloro che assumono tali prodotti potrebbero anche assumere
contemporaneamente considerevoli quantità di caffeina dal caffè, tè o soft
drinks. La caffeina è in grado di potenziare gli effetti cardiovascolari e
sul sistema nervoso centrale dell'efedrina. La caffeina determina il
restringimento dei vasi sanguigni antagonizzando competitivamente i
recettori dell'adenosina che provoca vasodilatazione (8). In tal modo essa
aumenta la pressione arteriosa. Essa inoltre stimola il rilascio di
catacolamine. Quest'utlimo effetto, combinato con quello causato
dall'efedrina, potrebbe portare ad una aumentata stimolazione del sistema
nervoso centrale e cardiovascolare (9).
La fenilpropanolamina (altro alcaloide dell'efedra) era venduto assieme alla
caffeina in vari prodotti per dimagrire fino al 1983, quando tale
combinazione venne messa al bando dalla FDA dopo numerose segnalazioni di
eventi avversi. Diversi studi hanno dimostrato che la caffeina e la
fenilpropanolamina hanno un effetto additivo sulla pressione sanguigna (10).
Le interazioni tra la fenilpropanolamina e la caffeina avvalorano l'ipotesi
che l'associazione, in un integratore dietetico, di efedrina e caffeina
potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.
La quantità di efedrina all'interno degli integratori dietetici, come
riportato sull'etichetta, è in genere di circa 20 mg per dose, e la quantità
abituale assunta è di due tre dosi al giorno. Questi prodotti potrebbero
contenere quantità maggiori o minori di alcaloidi dell'efedra rispetto a
quelle indicate sull'etichetta. Ad esempio, 11 dei 20 integratori testati da
Gurley et al. (11) o non indicavano in etichetta il contenuto in alcaloidi o
avevano una differenza di più del 20% tra il quantitativo di alcaloidi
indicato in etichetta e l'effettiva quantità presente.
La dose di efedrina (20 mg) associata ad un evento avverso risultava spesso
inferiore a quella indicata per la broncodilatazione (25-50 mg), dosi
quest'ultime che, negli studi sperimentali, hanno influenzato solo
moderatamente il lavoro cardiaco e la pressione sanguigna (12, 13) La
discrepanza tra questi dati e le segnalazioni sopra riportate di gravi
reazioni avverse, associate all'uso di integratori dietetici contenenti
alcaloidi dell'efedra, potrebbe essere dovuta alla suscettibilità
individuale, all'effetto additivo stimolante della caffeina, alla
variabilità di contenuto dei composti farmacologicamente attivi o a
patologie preesistenti.
Altre segnalazioni di reazioni avverse da integratori contenenti alcaloidi
dell'efedra, anche fatali o causanti invalidità permanente, sono comparse in
letteratura (14-19). E' noto che l'underreporting è una caratteristica della
segnalazione spontanea. Inoltre, una ulteriore limitazione al loro utilizzo
come indicatori della sicurezza, è che si ignora il numero di persone
esposte. Le aziende produttrici di integratori dietetici contenenti
alcaloidi dell'efedra hanno riferito di aver venduto 3 miliardi di dosi nel
1999 (20). Il numero di dosi effettivamente consumate è difficile da
determinare. Assumendo che i prodotti siano stati consumati alle dosi
consigliate (tre dosi al giorno per 12 settimane) circa 12 milioni di
persone hanno assunto questi integratori nel 1999. Conseguentemente, la
frequenza di reazioni avverse gravi, associate all'impiego di integratori
contenenti alcaloidi dell'efedra, non può essere determinata con precisione
usando i sistemi di segnalazione attualmente disponibili.
Tuttavia, a causa della gravità delle reazioni avverse riportate, e in
particolare di eventi che hanno causato disabilità permanente o morte, è
possibile concludere che gli integratori dietetici contenenti alcaloidi
dell'efedra pongono a serio rischio la salute di coloro che li utilizzano.
Bibliografia:
Dietary supplements containing ephedrine alkaloids. FDA docket no. 00N-1200.
Rockville, Md.: FDA, 2000.
(
www.accessdata.fda.gov/scripts/oc/ohrms/index.cfm
.)
Costello JF, May CS, Paterson JW, Pickup ME. Pharmacokinetics of ephedrine
in asthmatics receiving acute and chronic treatment. Br J Clin Pharmacol
1975;2:180-1. abstract.
Wiener I, Tilkian AG, Palazzolo M. Coronary artery spasm and myocardial
infarction in a patient with normal coronary arteries: temporal relationship
to pseudoephedrine ingestion. Cathet Cardiovasc Diagn 1990;20:51-3.
To LB, Sangster JF, Rampling D, Cammens I. Ephedrine-induced cardiomyopathy.
Med J Aust 1980;2:35-6.
Bruno A, Nolte KB, Chapin J. Stroke associated with ephedrine use. Neurology
1993;43:1313-6.
Fallis RJ, Fisher M. Cerebral vasculitis and hemorrhage associated with
phenylpropanolamine. Neurology 1985;35:405-7.
Wooten MR, Khangure MS, Murphy MJ. Intracerebral hemorrhage and vasculitis
related to ephedrine abuse. Ann Neurol 1983;13:337-40.
Benowitz NL. Clinical pharmacology of caffeine. Annu Rev Med 1990;41:277-88.
Robertson D, Frolich JC, Carr RK, et al. Effects of caffeine on plasma renin
activity, catecholamines and blood pressure. N Engl J Med 1978;298:181-6.
Brown NJ, Ryder D, Branch RA. A pharmacodynamic interaction between caffeine
and phenylpropanolamine. Clin Pharmacol Ther 1991;50:363-71.
Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA. Content versus label claims in
ephedra-containing dietary supplements. Am J Health Syst Pharm
2000;57:963-9.
Drew CD, Knight GT, Hughes DT, Bush M. Comparison of the effects of
D-(-)-ephedrine and L-(+)-pseudoephedrine on the cardiovascular and
respiratory systems in man. Br J Clin Pharmacol 1978;6:221-5.
White LM, Gardner SF, Gurley BJ, Marx MA, Wang PL, Estes M. Pharmacokinetics
and cardiovascular effects of ma-huang (Ephedra sinica) in normotensive
adults. J Clin Pharmacol 1997;37:116-22.
Adverse events associated with ephedrine-containing products --Texas,
December 1993-September 1995. JAMA 1996;276:1711-2.
Theoharides TC. Sudden death of a healthy college student related to
ephedrine toxicity from a ma huang-containing drink. J Clin Psychopharmacol
1997;17:437-9.
Josefson D. Herbal stimulant causes US deaths. BMJ 1996;312:1378-9.
Zahn KA, Li RL, Purssell RA. Cardiovascular toxicity after ingestion of
"herbal ecstasy." J Emerg Med 1999;17:289-91.
Zaacks SM, Klein L, Tan CD, Rodriguez ER, Leikin JB. Hypersensitivity
myocarditis associated with ephedra use. J Toxicol Clin Toxicol
1999;37:485-9.
Vahedi K, Domigo V, Amarenco R, Bousser MG. Ischaemic stroke in a sportsman
who consumed MaHuang extract and creatine monohydrate for body building. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:112-3.
Dietary supplement market view. Chevy Chase, Md.: FDC Reports, August 2000.
http://www.farmacovigilanza.org/fitovigilanza/servizi-fitovigilanza/articoli
/letture_19.asp
--
Ciao
Lorenzo R.
** Sito personale **---> 
http://utenti.tripod.it/omega3/dietetica.html
++ NetTricks ++---------> 
http://utenti.tripod.it/qxl

 alkaloids. NEJM 2000; 343: 1833-1838)
in quasi tutti i casi riportati si nota che l'efedra ha un effetto additivo
con altre sostanze, soprattutto caffeina (e ce ne sono ovviamente altre).
Gli effetti indesiderati in coloro che assumono l'efedrina HCl come farmaco
per l'asma non sono apparentemente cosi' preoccupanti.
D'altra parte chi assume l'efedrina o l'efedra come termogeno o come dopante
ovviamente non si limita ad essa.
BTW l'efedrina e' molto simile, strutturalmente, all'MDMA.
Marko