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Titolo: Cancro: effetto Warburg ed effetto bystander

Avvertenza: questo post e' di interesse solo per medici e ricercatori
(da cui l'abbondanza di citazioni in inglese).
Nel libro "The biology of Cancer" di Robert A. Weinberg (Garland, 2007),
dopo il capitolo 13.3 (Tumors resemble wounded tissues that do not heal),
a pag. 548 inizia il capitolo 13.4 (Stromal cells are active contributors
to tumorigenesis). In tale capitolo, a pag. 551 si legge:
 In some tumors, the functionally altered stroma may be traced to a
 mechanism quite different from the one described above: stromal cells
 in advanced carcinomas, having coexisted with epithelial cancer cells
 for many years, may change their genotype and acquire traits that
 genetically normal stromal cells cannot achieve. This suggests that
 stromal cells co-evolve with their neoplastic neighbors during these
 long periods of tumor development by altering their genomes in order
 to adapt to the physiologic stresses present within tumors.
 For example, analyses of a large group of human breast cancers for
 mutations in the PTEN and TP53 tumor suppressor genes have shown the
 presence of somatically mutated alleles of these genes in stromal cells
 isolated from the tumors. (...)
Il capitolo successivo e' il 13.5 (Macrophages represent important
participants in activating the tumor-associated stroma).
Dunque, persino le cellule stromali a contatto con il tumore subiscono
mutazioni genetiche! Adattative, certo, ma chissa' se e' solo questo.
Io mi chiedo: ma saranno i macrofagi a rendere cancerose le cellule?
Bisogna rivalutare l'effetto Warburg nell'ambito di una cancerogenesi
in 4 fasi (iniziazione, promozione, fagocitosi, fusione cellulare) ?
In questo mio post (scusandomi per lo stile impiegato in quella
bolgia di it.salute) avevo esposto una visione interessante:
 
http://groups.google.it/group/it.salute/msg/64c29f9ee7c18606
E questa potrebbe essere una spiegazione dell'effetto Warburg:
 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18827009
  J Cell Sci. 2008 Sep 30.
 Mitochondrial dysfunction and HIF1{alpha} stabilization in inflammation.
  Garedew A, Moncada S.
 Activation of murine-derived J774.A1 macrophages with interferon gamma
 and lipopolysaccharide leads to a progressive mitochondrial defect
 characterized by inhibition of oxygen consumption and a decrease
 in the generation of ATP by oxidative phosphorylation. These changes
 are dependent on the generation of nitric oxide (NO) by an inducible
 NO synthase that becomes a significant consumer of oxygen. Furthermore,
 in these activated cells there is a biphasic stabilization of the
 hypoxia-inducible factor HIF1alpha, the second phase of which is
 also dependent on the presence of NO. The mitochondrial defect and
 stabilization of HIF1alpha synergize to activate glycolysis, which,
 at its maximum, generates quantities of ATP greater than those produced
 by non-activated cells. Nevertheless, the amount of ATP generated
 is not sufficient to fulfil the energy requirements of the activated
 cells, probably leading to a progressive energy deficit with the
 consequent inhibition of cell proliferation and death.
Tutto cio' potrebbe venire supportato dalla prova dell'effetto bystander:
 "In uno studio realizzato da un gruppo di ricerca ENEA viene per la
 prima volta dimostrato l'effetto "bystander" delle radiazioni ionizzanti
 su un organismo vivente. Questo fenomeno, in precedenza osservato in
 diversi laboratori internazionali in colture "in vitro" di cellule o
 tessuti, consiste nella capacità delle cellule irraggiate di trasmettere
 segnali tali da indurre effetti anche in cellule non direttamente
 esposte a radiazioni ionizzanti. L'originalità della scoperta del gruppo
 di ricerca ENEA consiste nella conferma che danni genetici a tessuti
 non direttamente esposti alle radiazioni ionizzanti, e quindi al di fuori
 del campo irraggiato, sono osservabili e quantificabili in organismi
 animali. In un modello animale particolarmente radiosensibile tale danno
 indiretto può indurre sviluppo neoplastico nel sistema nervoso centrale."
  (Riccardo Bandello sul sito ENEA 
www.ambientenergia.info
 )
Ecco lo studio:
 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18711141
  Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Aug 26;105(34):12445-50.
 Oncogenic bystander radiation effects
 in Patched heterozygous mouse cerebellum.
  Mancuso M, Pasquali E, Leonardi S, Tanori M, Rebessi S, Di Majo V,
  Pazzaglia S, Toni MP, Pimpinella M, Covelli V, Saran A. (ENEA, Italy)
 Full Text: 
http://hwmaint.pnas.org/cgi/reprint/105/34/12445.pdf
Comunque non e' il primo studio in vivo, come vedete dalle ultime due
di queste interessanti ricerche precedenti:
 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11704832
  Oncogene. 2001 Oct 25;20(48):7085-95.
 Inflammatory-type responses after exposure to ionizing radiation
 in vivo: a mechanism for radiation-induced bystander effects?
 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15994940
  Cancer Res. 2005 Jul 1;65(13):5668-73.
 Chromosomal instability in unirradiated hemopoietic cells resulting
 from a delayed in vivo bystander effect of gamma radiation.
  Full Text: 
http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/reprint/65/13/5668.pdf
 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18207032?ordinalpos=5
  Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Feb 1;70(2):554-62.
 In vivo bystander effect: cranial X-irradiation leads to elevated
 DNA damage, altered cellular proliferation and apoptosis, and
 increased p53 levels in shielded spleen.
Per chiarirsi le idee, sono interessanti anche queste review:
 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12852468
  Health Phys. 2003 Jul;85(1):31-5.
 The bystander effect.
 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16438994
  Mutat Res. 2006 May 11;597(1-2):119-32.
 Untargeted effects of ionizing radiation:
 implications for radiation pathology.
 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18172877
  Environ Mol Mutagen. 2008 Jan;49(1):16-25.
 Epigenetic changes and nontargeted radiation effects--
 is there a link?
E queste sono le ricerche piu' recenti, che coinvolgono i macrofagi:
 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18266203
  J Pathol. 2008 Apr;214(5):610-6.
 Ongoing activation of p53 pathway responses is a long-term
 consequence of radiation exposure in vivo and associates
 with altered macrophage activities.
 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18829571
  Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):8122-6.
 Chromosomal instability in unirradiated hemaopoietic cells
 induced by macrophages exposed in vivo to ionizing radiation.
  Lorimore SA, Chrystal JA, Robinson JI, Coates PJ, Wright EG.
 The tumorigenic potential of ionizing radiation has conventionally
 been attributed to DNA damage in irradiated cells induced at the time
 of exposure. Recently, there have been an increasing number of reports
 of damage in unirradiated cells that are either neighbors or descendants
 of irradiated cells, respectively, regarded as bystander effects and
 genomic instability and collectively termed nontargeted effects.
 In this study, we show that descendants of normal murine hematopoietic
 clonogenic stem cells exposed to bone marrow-conditioned medium derived
 from gamma-irradiated mice exhibit chromosomal instability unlike the
 descendants of directly gamma-irradiated cells. The instability is
 expressed in bone marrow cells of the radiation-induced acute myeloid
 leukemia (r-AML) susceptible strain (CBA/Ca) but not in mice resistant
 to r-AML (C57BL/6). Furthermore, crossgenetic experiments show the
 induction of the instability phenotype requires both the producer and
 responder cells to be of the susceptible CBA/Ca genotype. Macrophages
 are the source of the bystander signals, and the signaling mechanism
 involves tumor necrosis factor-alpha, nitric oxide, and superoxide.
 The findings show a genotype-dependent chromosomal instability phenotype
 induced by radiation-induced macrophage-mediated bystander signaling.
 As the majority of accidental, occupational, and therapeutic exposures
 to ionizing radiation are partial body exposures, the findings have
 implications for understanding the consequences of such exposure.
Secondo me, tutto questo significa che la visione tradizionale del cancro
come indotto da una semplice sequenza di alterazioni genetiche limitate a
una singola cellula attraverso fasi successive di iniziazione e promozione,
si puo' considerare un'idea troppo semplicistica e sorpassata... non sempre
il rasoio di Occam funziona bene in medicina.
Infine, segnalo che l'effetto bystander e' esposto anche nel sito ISS:
 
http://dspace.iss.it/dspace/handle/2198/-1000296589
  Effetto bystander: Potenziali ricadute nella valutazione del rischio
  da agenti cancerogeni
 
http://dspace.iss.it/dspace/handle/2198/-1000296654
  Effetto bystander: rassegna critica e implicazioni per la valutazione
  del rischio in radioprotezione
Bye,
  *GB* 

 il rasoio di Occam funziona bene in medicina.
Solo per commentare questo passaggio, mi sembra che le numerose ricerche 
che citi sono la dimostrazione che nessuno ritiene che quella che tu 
definisci "visione tradizionale del cancro" abbia qualche valore al giorno 
d'oggi. E forse anche la tua idea del rasoio di Occam è troppo 
semplicistica, dal momento che "Entia non sunt multiplicanda *praeter* 
*necessitatem*"
-- 
Doctor Diabolicus
http://www.sci-med.it

Mario Campli ha scritto:
 > Solo per commentare questo passaggio, mi sembra che le numerose
 > ricerche che citi sono la dimostrazione che nessuno ritiene che
 > quella che tu definisci "visione tradizionale del cancro"
 > abbia qualche valore al giorno d'oggi.
Accidenti, la tua logica non fa (quasi) una grinza! :-)
Il "quasi" fra parentesi e' dovuto al fatto che libri di base,
giornali, trasmissioni, ecc., continuano a far riferimento
a quella visione tradizionale della genesi del cancro.
 > E forse anche la tua idea del rasoio di Occam
 > è troppo semplicistica, dal momento che
 > "Entia non sunt multiplicanda *praeter* *necessitatem*"
Tu ne sai sempre una piu' del diavolo... ;-)
Comunque, questa sembra una prova sperimentale dell'effetto Warburg:
 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18718909
   J Biol Chem. 2008 Aug 21.
  Induction of pyruvate dehydrogenase kinase 3 by HIF-1
  promotes metabolic switch and drug resistance.
   Full Text: 
http://www.jbc.org/cgi/reprint/M803508200v1.pdf
Che effetto ti fa vedere che la prima referenza citata
in quell'articolo risale al 1930?
Bye,
   *GB*