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Titolo: Vaccino contro HIV e AIDS

 Vaccino contro HIV e AIDS
Postato il Thursday, 19 May @ 18:56:41
 Dal Numero Speciale del Notiziario dell'Istituto Superiore di Sanità
A cura di
Barbara Ensoli, Stefano Buttò e Valeria Fiorelli
Dipartimento di Malattie Infettive, Parassitarie ed Immunomediate, ISS
Dati dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e dello Joint United
Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) indicano che nel 2004 oltre 40
milioni di individui al mondo risultano infettati con il virus HIV, l'agente
eziologico dell'immunodeficienza acquisita umana (AIDS).
Oltre il 95% di questi individui è residente nei Paesi in via di sviluppo,
principalmente in Asia e in Africa.
Le terapie più avanzate per questa malattia (a base di farmaci inibitori
della proteasi di HIV) si sono dimostrate molto efficaci per il controllo
della malattia.
Tuttavia, il loro costo elevato e la complessità del monitoraggio clinico e
di laboratorio, necessario per il corretto controllo sanitario dei soggetti
in trattamento rende estremamente difficile e, per alcune aree geografiche
impossibile, il loro efficace utilizzo nei Paesi in via di sviluppo.
Inoltre, terapie parziali o incomplete, conseguenti all'assenza di
infrastrutture, potrebbero sostenere la rapida emergenza di varianti virali
resistenti a tali farmaci.
L'allestimento di un vaccino anti-HIV rappresenta quindi l'unica alternativa
realistica per controllare la diffusione del virus nella popolazione umana.
La principale causa dell'insuccesso nello sviluppo di un vaccino contro l'
HIV risiede nell'elevata variabilità del virus, dovuta all'attività della
Trascrittasi Inversa (RT), l'enzima che caratterizza la famiglia
Retroviridae, di cui l'HIV fa parte.
Si è stimato che circa un miliardo di nuove particelle virali vengono
prodotte ogni giorno nell'individuo infettato da HIV e che ognuna di queste
particelle è potenzialmente diversa a causa della bassa fedeltà della RT
nella trascrizione inversa dell'RNA genomico in DNA.
Per questo motivo per l'HIV si preferisce parlare di "quasispecie" per
indicare un insieme di virus simili ma geneticamente distinti.
A causa dell'elevata variabilità per ciascun tipo di HIV (HIV-1 e HIV-2)
sono finora stati identificati numerosi sottotipi e ricombinanti e all'
interno di ogni sottotipo e ricombinante esiste un numero estremamente
elevato di varianti virali.
Le strategie utilizzate finora nel tentativo di allestire un vaccino
efficace contro l'HIV si sono fondamentalmente basate sull'utilizzo delle
proteine del rivestimento esterno del virus (detto envelope), scelte come
target ottimale per l'induzione di anticorpi neutralizzanti, cioè capaci di
bloccare l'entrata del virus nelle cellule.
Questi approcci sono purtroppo falliti a causa dell'elevata variabilità
virale, soprattutto delle proteine del rivestimento esterno.
Pertanto, si è fatta strada l'ipotesi di perseguire nuovi approcci vaccinali
che, invece di mirare all'induzione di un'immunità sterilizzante, cioè in
grado di prevenire l'infezione, avessero come scopo primario lo sviluppo di
un'immunità capace di controllare efficacemente la replicazione virale e,
conseguentemente, di impedire l'insorgenza e la progressione della malattia.
Per questo tipo di approccio, i bersagli principali sono rappresentati da
proteine del virus le cui attività presiedono alla regolarizzazione della
replicazione virale durante le varie fasi dell'infezione.
Molti degli approcci vaccinali di ultima generazione utilizzano ora queste
proteine, da sole o in combinazione con altre proteine strutturali del
virus.
Sulla base di questo razionale, la proteina Tat di HIV-1 è stata
identificata come un possibile bersaglio per allestire un vaccino in grado
di controllare l'infezione e di bloccare la progressione verso la malattia.
La Tat è, infatti, una proteina regolatrice di origine virale essenziale per
la replicazione del virus fin dalle primissime fasi dell'infezione, poiché è
necessaria per stimolare l'espressione dei geni di HIV.
Inoltre, durante l'infezione acuta, la Tat è rilasciata nell'ambiente
extracellulare ed è in grado di entrare nelle cellule circostanti, infette o
non infette, dove può indurre l'espressione di geni, sia cellulari che
virali, che, a loro volta, favoriscono la trasmissione cellula/ cellula, la
progressione dell'infezione e lo sviluppo dell'immunodeficienza.
È di particolare importanza l'osservazione che la proteina Tat è in grado di
indurre una risposta immune, sia anticorpale che cellulomediata.
Tale risposta è associata allo stato asintomatico dell'infezione da HIV, è
presente con maggior frequenza nei Long Term Non Progressors (LTNP), cioè
nei soggetti infettati da almeno 7 anni, persistentemente asintomatici, con
un numero elevato di cellule CD4-positive e bassa carica virale, e correla
con una più lenta progressione verso le fasi conclamate della malattia.
Di notevole rilevanza è, infine, l'evidenza che la proteina Tat risulta
conservata nelle regioni funzionali e bersaglio della risposta immune per
differenti sottotipi e varianti virali.
Questa caratteristica è di fondamentale importanza poiché un vaccino basato
sulla proteina Tat potrebbe indurre una risposta immune efficace contro
differenti sottotipi virali, ciò consentirebbe di superare le principali
limitazioni dovute alla variabilità virale, incontrate con altri approcci
vaccinali.
Con questo razionale, il Reparto AIDS ha sviluppato un vaccino basato sulla
proteina Tat nativa ricombinante, ottenuta da un ceppo (IIIB) del sottotipo
B di HIV-1 (Tat BH-10).
In studi preclinici su numerosi piccoli animali (topi e cavie) e su scimmie
Macaca fascicularis, il vaccino, sia come proteina che come DNA, si è
dimostrato non tossico e in grado di indurre una risposta immune, sia
umorale che cellulo- mediata, che è stata efficace nel controllare la
replicazione virale e impedire lo sviluppo della malattia nelle scimmie
vaccinate e successivamente infettate con un virus patogeno (vaccinazione
preventiva).
Inoltre, il vaccino si è dimostrato non tossico e immunogenico quando
somministrato a scimmie già infette, che presentavano una marcata
immunodeficienza (vaccinazione terapeutica).
Sulla base dei promettenti risultati ottenuti dagli studi preclinici, l'
Istituto Superiore di Sanità (ISS) ha quindi sponsorizzato trial clinici di
Fase I con la proteina Tat in Italia, sia su soggetti sieronegativi
(vaccinazione preventiva) che su individui già infettati da HIV
(vaccinazione terapeutica).
La sperimentazione, iniziata nel mese di novembre 2003, è mirata a
verificare l'assenza di tossicità e l'immunogenicità della preparazione
vaccinale nell'uomo.
Entrambi i trial (vaccinazione preventiva e vaccinazione terapeutica) sono
in doppio cieco, randomizzati, e controllati con placebo.
I volontari sono stati sottoposti a 5 immunizzazioni (0, 4, 8, 12, 16
settimane) per via sottocutanea (con adiuvante), o per via intradermica
(senza adiuvante), con 3 differenti dosi vaccinali (0, 4, 8, 12, 16
settimane) o con solo il placebo (la soluzione fisiologica utilizzata per
risospendere il vaccino, in presenza di adiuvante nel caso della
somministrazione sottocute).
L'endpoint primario dello studio è rappresentato dalla verifica dell'
innocuità della preparazione vaccinale, mentre l'endpoint secondario è
rappresentato dalla immunogenicità del preparato vaccinale.
Gli arruolamenti sono stati completati nel mese di novembre 2004 e i
risultati riguardanti l'assenza di tossicità e l'entità e il tipo di
risposta immune indotta dal vaccino saranno resi noti entro l'estate 2005.
La prosecuzione della sperimentazione clinica prevede l'allestimento di
trial clinici di fase II su volontari sieronegativi e sieropositivi, e avrà
come obiettivo primario la caratterizzazione della risposta immune
(identificazione del dosaggio e via di somministrazione migliore) e
ulteriori valutazioni dell'inn o c u i t à .
Questa sperimentazione comprenderà alcune centinaia di volontari e
coinvolgerà individui sieronegativi a rischio di infezione e individui
sieropositivi in differenti stadi di progressione della malattia e avrà una
durata di circa due anni dal suo inizio.
Essa sarà condotta non solo in Italia ma anche nei Paesi africani, con i
quali il gruppo del Reparto AIDS sta collaborando da tempo a questo scopo e
per i quali il vaccino è maggiormente necessario.
Programmi in collaborazione tra l'ISS e centri clinici in Kampala (Uganda),
Johannesburg (Sudafrica) e Mbabane (Swaziland) sono stati avviati con il
coinvolgimento del Ministero degli Affari Esteri (MAE), allo scopo di
effettuare studi preliminari epidemiologici, virologici e immunologici, per
la preparazione alla conduzione della sperimentazione vaccinale in quei
Paesi e valutarne i parametri di fattibilità nei luoghi prescelti.
Tali programmi sono finanziati dal progetto europeo AVIP (AIDS Vaccine
Integrated Project), del quale l'ISS è coordinatore e che include 15 gruppi
di ricerca in sei Paesi europei (Italia, Francia, Germania, Finlandia,
Svezia, Gran Bretagna) e il Sudafrica, dal MAE e dal Programma Nazionale per
la Ricerca sull'AIDS.
La sperimentazione sull'uomo si concluderà quindi con l'esecuzione dei trial
di fase III per la verifica dell'efficacia del vaccino.
Tali trial avranno luogo solo dopo il completamento della fase II e
includeranno un numero elevato di individui (alcune migliaia) sia in Italia
(per l'approccio terapeutico) che in Africa (per l'approccio preventivo). Il
completamento di fase III richiederà alcuni anni.
Poiché i tempi di allestimento e conduzione delle varie fasi (I-II-III)
necessarie alla sperimentazione del vaccino sono necessariamente lunghi, si
è dato avvio agli studi per la preparazione di nuove generazioni vaccinali
basate sulla Tat.
L'ISS ha pertanto iniziato numerosi programmi diretti alla conduzione di
sperimentazioni vaccinali, volti a generare vaccini di seconda e terza
generazione basati sulla combinazione di proteine regolatrici di HIV e su
combinazioni di proteine regolatrici e proteine strutturali allo scopo di
stimolare una risposta immune, la più ampia elicitabile, sia a livello
sistemico che mucosale.
Questi programmi includono il già citato AVIP, la collaborazione Italia/ USA
per lo sviluppo congiunto di un vaccino contro l'HIV/AIDS, iniziata nel 1998
con un accordo tra l'allora Presidente degli Stati Uniti d'America, Bill
Clinton, e l'allora Primo Ministro italiano, Romano Prodi, e recentemente
rinrinnovata, e l'ICAV (Azione Concertata Italiana per lo Sviluppo di un
Vaccino contro l'AIDS), coordinata dall'ISS, all'interno del Programma
Nazionale AIDS e, infine, l'accordo ISS/Chiron, per lo sviluppo di strategie
vaccinali atte a indurre immunità mucosale.
Altri programmi sono in via di definizione o sono stati recentemente
concordati, quali il recente accordo tra l'ISS e il Ministero della Sanità
del Sudafrica per progetti collaborativi di intervento nel controllo della
diffusione dell'infezione da HIV in Sudafrica.
La speranza di tutti è che un giorno si possa arrivare a ottenere un vaccino
efficace contro l'AIDS. La realtà è che questo vaccino non è ancora
disponibile.
Di questo è necessario prendere atto e, nel frattempo, attuare politiche
preventive per limitare la diffusione dell'infezione tra le popolazioni.
Questo è fondamentale tanto nei Paesi sviluppati, dove alla paura di questa
malattia è subentrata nel tempo, l'errata percezione che la sua diffusione
nella popolazione stia rallentando, come conseguenza dei risultati ottenuti
con i farmaci antiretrovirali, quanto nel mondo in via di sviluppo, dove,
nonostante un'elevata prevalenza e incidenza dell'infezione da HIV, molti
governi non comprendono ancora appieno le conseguenze sanitarie, economiche
e sociali di questa malattia.
Una strategia di successo contro l'AIDS coinvolge quindi tutti, ricchi e
poveri del mondo, e va oltre il contesto di una semplice vittoria contro una
seppur terribile malattia; tale successo, come ha evidenziato Wangari
Maathai, premio Nobel per la pace nel 2004, può avere benefici effetti
economici e politici:
"In Africa non possiamo vincere la battaglia contro l'HIV/AIDS da soli.
Occorre che il mondo intero abbia una chiara percezione di quello che è il
contesto culturale, oltre che la consapevolezza della solidarietà e del
sostegno concreto di cui abbiamo bisogno (.) per una maggiore possibilità di
accesso alle terapie, per l'eliminazione della povertà e per un migliore
stato nutrizionale della popolazione. Si tratta di una sfida globale posta
ai leader sia politici che religiosi".
Nota: Fonte: ISS.it

Oooooooooooo!!
Finalmente qualche informazione sulla Tat!!
Ci voleva proprio, visto che paradossalmente, non si sente spesso parlare 
della ricerca più importante che riguarda l'hiv, in questo ng.
Mi letto qualcosa di più completo!
Forse perchè non frequento spesso il ng :-P
  Er 

 ha scritto nel messaggio 
news:d6l6nk$4es$1...@newsreader.mailgate.org...



Don't feed the troll

Scusate l'ignoranza, ma proprio non ho capito questa parte:
È di particolare importanza l'osservazione che la proteina Tat è in grado di
indurre una risposta immune, sia anticorpale che cellulomediata.
Tale risposta è associata allo stato asintomatico dell'infezione da HIV, è
presente con maggior frequenza nei Long Term Non Progressors (LTNP), cioè
nei soggetti infettati da almeno 7 anni, persistentemente asintomatici, con
un numero elevato di cellule CD4-positive e bassa carica virale, e correla
con una più lenta progressione verso le fasi conclamate della malattia.
Potete spiegarmela in parole più comprensibili per la mia capatità 
intellettiva?
Cioè: cosa succede nei pazienti LTNP?