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Titolo: Nuova ipotesi su lipodistrofia

Un'ipotesi radicalmente nuova, interessante soprattutto considerando
l'inconcludenza di quelle finora avanzate.
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_La_lipodistrofia_è_causata_dall'azione_
_dei_farmaci_antiretrovirali_sul_cervello?_
Secondo un'ipotesi presentata da alcuni ricercatori olandesi
sull'edizione del 22 novembre di The Lancet, la lipodistrofia potrebbe
essere causata dagli effetti dei farmaci antiretrovirali su specifiche
regioni del cervello.
Secondo il gruppo di medici di Amsterdam e Leiden, la ridistribuzione
del grasso corporeo potrebbe essere causata dagli effetti dei farmaci
antiretrovirali sul sistema nervoso autonomo, la rete subcosciente di
neuroni che controlla l'attività degli organi e dei tessuti.
Gli studiosi avanzano l'ipotesi che la HAART influenzi le regioni del
cervello che controllano la quantità di grasso sottocutaneo in modo
opposto rispetto alle regioni che controllano il tessuto adiposo che
circonda gli organi interni.
La loro ipotesi afferma che i farmaci fanno diventare la componente
"simpatica" delle regioni autonome che controllano il tessuto grasso
sottocutaneo più attiva della componente "parasimpatica". Questo porta a
una perdita del grasso sotto la pelle; viceversa, l'accumulo di grasso
attorno agli organi interni è il risultato di un maggiore aumento
dell'attività della componente "parasimpatica" delle regioni che
controllano il tessuto adiposo viscerale.
"La nostra idea è che la sindrome di ridistribuzione adiposa associata
all'HIV-1 sia mediata dagli effetti del trattamento antiretrovirale sul
sistema nervoso centrale", affermano i ricercatori, aggiungendo che
questo "potrebbe indicare un cambiamento dell'equilibrio autonomo che
avrebbe come risultato una ridistribuzione del tessuto adiposo".
Gli studiosi obiettano che le teorie esistenti sulla lipodistrofia, come
quella dell'interruzione della differenziazione delle cellule adipose e
quella della tossicità mitocondriale, non giustificano la differenza
delle modalità in cui vengono influenzati i depositi di grasso
sottocutaneo e quelli di grasso viscerale. La loro ipotesi, che deve
essere sottoposta a verifica, potrebbe offrire una spiegazione.
I sistemi simpatico e parasimpatico agiscono in direzioni opposte uno
all'altro e processi quali la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna
e il ritmo della digestione sono regolati dall'equilibrio tra questi due
sistemi. I due sistemi sono collegati a diversi "nuclei autonomi" del
tronco encefalico: i neuroni che formano il sistema parasimpatico sono
controllati dal "nucleo motore dorsale del nervo vago", mentre il
sistema nervoso simpatico è sotto il controllo di varie aree, tra cui la
"regione A1".
I ricercatori hanno in precedenza dimostrato, sui topi, che la
distruzione selettiva del nucleo motore dorsale del nervo vago provoca
aumenti della resistenza insulinica, riduzioni dell'assorbimento del
glucosio e degli acidi grassi e favorisce l'attività degli enzimi che
digeriscono i grassi. Questo suggerisce che l'attivazione del sistema
nervoso parasimpatico stimoli l'accumulo di grasso. Viceversa,
l'attivazione del sistema nervoso simpatico induce la disgregazione dei
grassi e la mobilizzazione di acidi grassi liberi.
Seguendo il percorso dei nervi dal tessuto adiposo al tronco encefalico,
gli autori hanno recentemente dimostrato che, all'interno dei nuclei
autonomi, esiste una netta separazione anatomica tra le cellule
cerebrali che controllano i tessuti adiposi sottocutanei e quelle che
controllano i tessuti adiposi viscerali. Questo li ha indotti a
ipotizzare che i farmaci antiretrovirali possano influenzare in modo
differente l'attività delle connessioni nervose verso i depositi di
grasso sottocutaneo e verso quelli di grasso viscerale e che ciò possa
spiegare la perdita del grasso sotto la pelle e il suo accumulo attorno
agli organi.
Oltre che con gli studi sugli animali, il gruppo sostiene la sua ipotesi
con alcune prove cliniche indiziarie. I pazienti con lipodistrofia
tendono ad avere livelli plasmatici più elevati di noradrenalina, il
principale neurotrasmettitore del sistema nervoso simpatico, il che
suggerisce che le alterazioni di questo sistema possano essere coinvolte
nella ridistribuzione del grasso. I pazienti con HIV e AIDS tendono
anche a mostrare alterazioni generali dell'attività del sistema nervoso
autonomo, cosa che potrebbe essere dovuta agli effetti del trattamento
antiretrovirale.
Un punto problematico di questa ipotesi è come i farmaci antiretrovirali
raggiungano le regioni del cervello che comprendono il sistema nervoso
autonomo, dato che alla maggior parte dei farmaci e degli ormoni viene
impedito di raggiungere il tessuto cerebrale da parte della barriera
ematoencefalica. I ricercatori suggeriscono che tali farmaci potrebbero
entrare da siti specifici dove questa barriera è permeabile da certe
sostanze. Questi comprendono due regioni (l'" area postrema" e il
"nucleo arcuato dell'ipotalamo") che sono collegate alle regioni
parasimpatiche del tronco encefalico. Un danno provocato dalla HAART a
tali aree potrebbe influenzare l'attività del sistema nervoso autonomo,
portando a modificazioni dell'accumulo di grasso o del metabolismo.
Per sostenere questa ipotesi, i ricercatori sottolineano che nel liquido
cerebrospinale dei pazienti sono stati riscontrati livelli rilevabili di
amprenavir, saquinavir e ritonavir. Inoltre, la distruzione del nucleo
arcuato nei topi poco tempo dopo la nascita li porta ad obesità in età
adulta; ciò suggerisce un nesso tra un danno a questa regione del
cervello e un accumulo anomalo di grasso.
Per verificare la loro ipotesi, i ricercatori ritengono che debba essere
confermata, in studi sugli animali, la penetrazione dei farmaci
antiretrovirali nel tessuto cerebrale, e in particolare nelle regioni
che controllano i sistemi nervosi simpatico e parasimpatico. Quindi,
propongono di sperimentare se delle iniezioni localizzate di farmaci
antiretrovirali in queste regioni del cervello provochino modificazioni
del grasso corporeo e aumenti della resistenza all'insulina simili a
quelle osservate nella lipodistrofia. Il riscontro di tale effetto
indicherebbe la probabilità che i farmaci antiretrovirali agiscano su
queste regioni del cervello causando la ridistribuzione del grasso
corporeo nell'uomo.
Una questione fondamentale legata a questa teoria è se gli effetti
ipotizzati sul sistema nervoso autonomo siano dovuti a cambiamenti
reversibili dell'attività delle cellule cerebrali oppure alla morte
irreversibile di questi neuroni. I ricercatori suggeriscono che la
questione potrebbe essere affrontata analizzando i cervelli di topi
sottoposti a trattamento antiretrovirale. Osservando al microscopio
l'anatomia di queste regioni o misurando la loro attività elettrica e
biochimica, sperano di accertare il grado di perdita di cellule
cerebrali o le alterazioni della loro funzionalità in seguito al
trattamento farmacologico. A complemento di questi risultati, si
potrebbero impiegare tecniche di "nerve-tracing" per studiare come si
modificano le connessioni tra il tessuto adiposo e il tronco encefalico
durante la terapia antiretrovirale.
I ricercatori affermano che la loro ipotesi potrebbe infine essere
verificata su pazienti con infezione da HIV affetti da lipodistrofia. Un
modo in cui progettano di farlo è saggiare i livelli di
neurotrasmettitori nel tessuto adiposo sottocutaneo e viscerale dei
pazienti. Essi sottolineano però che il saggiare i livelli di
neurotrasmettitori nel tessuto adiposo che circonda l'intestino potrebbe
essere soggetto a limitazioni su un piano etico.
Riferimento
Fliers E et al. HIV-associated adipose redistribution syndrome as a
selective autonomic neuropathy. The Lancet 362: 1758 - 1760, 2003.
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