Newsgroup: it.salute.aids
Titolo: Interruzioni della terapia guidate dai CD4 - Studio dottor Boschi

349 x 10^6 cells/l. Wilcoxon's paired test was used for intra-individual
comparisons between duration of first and second TI. A P-value of less
than 0.05 was considered to be statistically significant. All tests were
two-sided. Analyses were performed with Statistica for Windows (StatSoft
Inc. 2002. STATISTICA for Windows, Computer program manual; Tulsa,
Oklahoma, USA), and with STATA software (StataCorp, 2002. Stata
Statistical Software: release 7.0; College Station, Texas, USA)
_RISULTATI_
Dopo l'inizio della prima TI, il follow-up mediano è stato di 28,3 mesi
(IQR, 21,4?37,0 mesi). Durante questo periodo non si sono verificati
eventi rientranti nella definizione di AIDS. In 3 pazienti si sono avuti
eventi clinici minori: un paziente ha avuto una sindrome simile a quella
retrovirale acuta e due pazienti hanno sviluppato candidosi orale.
La durata complessiva del follow-up è stata di 2.105,4 mesi e il tempo
totale di sospensione della terapia (prima TI e successive) è stato di
1.496 mesi (71,1%).
Dopo la prima TI, 49 pazienti (69%) hanno ripreso la terapia, mentre 22
(31%) erano ancora in sospensione al termine del follow-up; 24 pazienti
hanno interrotto la terapia due volte, 9 pazienti l'hanno interrotta tre
volte e 6 pazienti quattro volte. La Tabella 1 riporta le caratteristiche
(numero di cellule CD4+, carica virale, durata del trattamento e delle TI)
dei pazienti che hanno o non hanno ripreso la terapia al termine del
follow-up.
_Prima_TI_e_successivo_andamento_del_numero_delle_cellule_CD4+_
La durata mediana della prima TI è stata di 15 mesi (IQR, 6?26 mesi). Le
variabili che presentavano una correlazione statisticamente significativa
con la durata della sospensione, secondo l'analisi univariata di Cox,
erano l'età [hazard ratio (HR), 1,05; intervallo di confidenza (IC) al
95%, 1,02?1,09; P = 0,003], il nadir del numero delle cellule CD4+ (gruppo
di riferimento: > 349x10^6 cellule/l; gruppo 200?349x10^6 cellule/l: HR,
2,58; IC 95%, 1,36?4,88; P = 0,008; gruppo < 200x10^6 cellule/l: HR,
16,48; IC 95%, 6,21? 43,75; P < 0,0001) e lo stadio della malattia (AIDS
contro infezione cronica: HR, 5,20; IC 95%, 2,14?12,91; P < 0,0001).
Quando queste variabili sono state inserite in un modello multivariabile,
l'unico fattore che è rimasto associato con la durata delle TI è stato il
nadir del numero delle cellule CD4+ (gruppo di riferimento: > 349x10^6
cellule/l; gruppo 200?349x10^6 cellule/l: HR, 2,55; IC 95%, 1,35?4,84; P =
0,004; gruppo < 200: HR, 10,29; IC 95%, 2,2?47,85; P = 0,003).
Considerando che il nadir del numero delle cellule CD4+ prima del
trattamento è risultato l'unico parametro correlato con la durata della
prima TI, nella Tabella 2 abbiamo riportato la durata della prima TI nei
gruppi di pazienti stratificati secondo il nadir dei CD4+.
Il nadir del numero delle cellule CD4+, oltre a determinare la durata
della prima TI, ha determinato anche il tempo totale di riduzione della
terapia. Considerando tutti i pazienti, il tempo complessivo senza terapia
(prima e successive TI) è stato pari al 71,1%. Stratificando i pazienti
secondo il loro nadir del numero di cellule CD4+, si è visto che il tempo
senza terapia è stato pari al 34,9% nei pazienti con nadir < 200x10^6
cellule/l, al 62,7% nei pazienti con nadir compreso tra 200 e 349x10^6
cellule/l e all'81,1% nei pazienti con nadir > 349x10^6 cellule/l.
Dati sulla carica virale precedente alla HAART erano disponibili per 38
pazienti (mediana, 4,95 log10 copie/ml; IQR, 4,40?5,26 log10 copie/ml). La
carica virale mediana degli stessi pazienti al termine della TI (durata
mediana, 16,5 mesi; IQR, 8?25 mesi) era 5,0 log10 copie/ml (IQR: 4,48?5,57
log10 copie/ml).
Durante il periodo di trattamento antecedente la prima TI, l'incremento
mediano di cellule CD4+ era stato di 435x10^6 cellule/l (IQR, 342?665x10^6
cellule/l) (l'incremento mediano del numero di cellule CD4+ nei diversi
gruppi stratificati secondo il nadir era stato di 625, 401 e 437x10^6
cellule/l, rispettivamente nei gruppi con nadir < 200, 200?349 e >
349x10^6 cellule/l). Questo incremento era in correlazione inversa con il
numero di cellule CD4+ perse a 2, 4, 6 e 8 mesi dopo la TI (r di Pearson =
-0,68, -0,71, -0,73 e -0,73, rispettivamente; in tutti i casi, P < 0,0001).
I fattori statisticamente correlati con la riduzione del numero di cellule
CD4+ durante la prima TI, indagati mediante analisi di regressione
multipla per misure ripetute, erano il nadir del numero delle cellule CD4+
e l'incremento dei CD4+ durante la HAART (i pazienti che avevano
guadagnato più cellule CD4+ durante la HAART erano quelli che avevano
avuto i nadir più bassi).
Durante la prima TI, il calo di cellule CD4+ è stato rapido nei primi 2
mesi ed è poi continuato più lentamente (Fig. 1). Nei pazienti il cui
nadir dei CD4+ era stato < 200x10^6 cellule/l è stato possibile valutare
la diminuzione mediana dei CD4+ durante la TI solo a 2 mesi, poiché a 4
mesi più della metà dei pazienti di questo gruppo aveva già ripreso la
terapia.
Per 52 pazienti, il cui numero di cellule CD4+ è sceso a livelli pre-HAART
durante la TI, è stato possibile determinare il tempo impiegato per
perdere le cellule CD4+ recuperate durante il trattamento antiretrovirale.
Considerando tutti questi pazienti, il tempo mediano impiegato per perdere
le cellule CD4+ recuperate è stato di 17 mesi (IQR, 11?26 mesi). Nei 18
pazienti con nadir dei CD4+ compreso tra 200 e 349x10^6 cellule/l, il
tempo mediano impiegato per perdere le cellule CD4+ recuperate durante il
trattamento è stato di 12,7 mesi (IQR, 9?26 mesi), mentre nei 34 pazienti
con nadir dei CD4+ > 349x10^6 cellule/l il tempo è stato di 17,5 mesi
(IQR, 12?26 mesi). La differenza del tempo impiegato dai due gruppi di
pazienti per perdere le cellule CD4+ recuperate non è risultata
statisticamente significativa (test U di Mann-Whitney P = 0,33). Non è
stato possibile valutare questo fattore nei pazienti con nadir delle
cellule CD4+ < 200x10^6 cellule/l poiché solo un paziente ha ripreso la
HAART con un numero di cellule CD4+ più basso rispetto al nadir.
_Andamento_del_numero_dei_CD4+_e_della_carica_virale_
_dopo_la_ripresa_del_trattamento_
_e_durante_le_successive_interruzioni_della_terapia_
Dopo la prima TI, 49 pazienti hanno ripreso la HAART e tutti hanno avuto
un rapido incremento del numero di cellule CD4+. La Tabella 3 riporta il
numero di cellule CD4+, in tempi diversi, di questi 49 pazienti che hanno
ripreso la terapia.
Tra i 49 pazienti che hanno ripreso la HAART dopo la prima TI, ci sono
stati 3 pazienti la cui carica virale è rimasta > 50 copie/ml (valori
compresi tra 1,83 e 3,26 log10 copie/ml) nonostante avessero ricominciato
il trattamento da almeno 3 mesi. Due di questi 3 pazienti hanno raggiunto
un numero di cellule CD4+ > 500x10^6 cellule/l e hanno sospeso una seconda
volta la terapia con una carica virale > 50 copie/ml (1,83 e 3,26 log10
copie/ml). Dopo la seconda TI, hanno ripreso nuovamente il trattamento e
la loro viremia si è ridotta a < 50 copie/ml.
Undici dei 16 pazienti che avevano iniziato la prima TI con un carica
virale > 50 copie/ml hanno ripreso la HAART. Dopo aver ricominciato la
HAART, solo un paziente aveva una carica virale > 50 copie/ml (al momento
della prima TI la carica virale era di 2,18 log10 copie/ml, contro 2,0
log10 copie/ml 22 mesi dopo aver ricominciato la stessa HAART).
Quindi, complessivamente, dopo aver ripreso la terapia solo un paziente
aveva carica virale > 50 copie/ml.
Per confrontare la durata della prima TI con quella delle interruzioni
successive, abbiamo analizzato 15 pazienti che hanno completato una
seconda TI. La mediana del nadir del numero di cellule CD4+ di questi
pazienti era 284x10^6 cellule/l (IQR, 119?400x10^6 cellule/l). La durata
mediana della prima TI era stata 9 mesi (IQR, 3?14,4 mesi). La durata
mediana della seconda TI è stata 7,5 mesi (IQR, 3,7?13,5 mesi). Il numero
mediano di cellule CD4+ alla fine della prima TI era 352x10^6 cellule/l
(IQR, 270?406x10^6 cellule/l), mentre al termine della seconda TI era
342x10^6 cellule/l (IQR, 272?373x10^6 cellule/l). La durata mediana del
trattamento antecedente la prima TI era stata 29 mesi (IQR, 19?65 mesi),
mentre quella prima della seconda TI era 5,7 mesi (IQR, 3.5?10 mesi). La
differenza tra la durata della prima e della seconda TI non era
statisticamente significativa (test di Wilcoxon per dati appaiati; P =
0,75), nonostante la durata della terapia antiretrovirale antecedente la
prima TI fosse notevolmente più lunga di quella antecedente la seconda TI
(test di Wilcoxon per dati appaiati; P < 0,06).
_DISCUSSIONE_
L'interruzione del trattamento guidata dal numero delle cellule CD4+,
utilizzando i criteri che abbiamo applicato per la ripresa del
trattamento, è stata una strategia terapeutica sicura, almeno nel breve
termine. Durante un follow-up mediano di 28 mesi, non si è verificato
nessun evento rientrante nella definizione di AIDS.
La durata della prima TI è risultata correlata al nadir pre-HAART del
numero di cellule CD4+.
Nei pazienti con un nadir del numero di cellule CD4+ < 200x10^6 cellule/l,
la durata della prima TI è stata breve a causa di una rapida diminuzione
delle cellule CD4+ (Fig. 1). Quindi, in questo gruppo di pazienti, anche
se è stato possibile sospendere nuovamente la terapia senza conseguenze
cliniche e il tempo totale di esposizione alla terapia è stato ridotto del
35%, riteniamo che, a causa della rapida diminuzione delle cellule CD4+
dopo una TI, le TI guidate dai CD4+ siano potenzialmente pericolose e che
la gestione a lungo termine del trattamento antiretrovirale in questi
pazienti debba avvalersi di una strategia diversa dall'interruzione della
terapia guidata dai CD4+.
Nei pazienti con un nadir del numero di cellule CD4+ > 200x10^6 cellule/l,
la durata mediana della prima TI è stata di 17,8 mesi. Considerando la
prima e le successive TI, il tempo di esposizione alla terapia è stato
complessivamente ridotto del 62,7% nel gruppo con nadir del numero di
cellule CD4+ compreso tra 200 e 349x10^6 cellule/l e dell'81,1% nei
pazienti con nadir del numero di cellule CD4+ > 349x10^6 cellule/l.
Prendendo in esame gli studi e gli abstract [14?21] riguardanti le TI
guidate dai CD4+ che sono stati presentati agli ultimi Congressi
Internazionali e il resoconto di "Strategies for the Management of
Anti-Retroviral Therapy" (SMART study; 
www.smarttrial.org/
), abbiamo
trovato notizie di più di 800 pazienti che hanno interrotto la HAART
secondo criteri prefissati per la ripresa della terapia basati solo sul
numero delle cellule CD4+ o su numero di cellule CD4+ e carica virale.
Questi studi, con o senza gruppi di controllo, randomizzati o no, con un
follow-up da 3 mesi a più di un anno, comprendevano pazienti in diversi
stadi dell'infezione da HIV e utilizzavano svariati criteri per
l'interruzione e la ripresa della terapia. Nonostante tutte queste
differenze, durante il follow-up non si sono registrate infezioni
opportuniste maggiori e, concordemente con i nostri risultati, la durata
della TI era correlata al nadir del numero di cellule CD4+ [14,18,20].
Durante le TI, il numero di cellule CD4+ perdute è risultato in
correlazione inversa con l'incremento di cellule CD4+ avuto durante la
HAART; la perdita delle cellule CD4+ è stata rapida durante i primi due
mesi ed è poi proseguita più lentamente (Fig. 1). Tebas et al. [22] hanno
riportato un risultato simile e, sulla base della correlazione inversa tra
guadagno di CD4+ durante la terapia e perdita dopo la sospensione della
terapia, hanno ipotizzato che le cellule CD4+ guadagnate durante la
terapia fossero qualitativamente diverse dalle cellule CD4+
pre-trattamento. Anche altri studi hanno riportato un andamento simile
della perdita delle cellule CD4+ dopo una TI [11,13,18,23?25]. La
concordanza di questi risultati ci ha spinti a dare peso al fatto che le
cellule CD4+ recuperate durante il trattamento vengono perse molto più
rapidamente rispetto alle cellule CD4+ "naturali". Si può dunque
ipotizzare che nell'infezione da HIV, oltre a un set-point virologico,
esista anche un set-point immunologico. Infatti, nei soggetti che
raggiungono lo stesso numero di CD4+ circolanti durante la terapia,
l'entità della perdita e la velocità con cui queste cellule vengono perse
dopo una TI sono legate al nadir pre-trattamento. Oltre alle implicazioni
riguardanti le TI, l'importanza del nadir del numero di cellule CD4+ è
emersa anche da due recenti studi che hanno dimostrato che la risposta
all'interleuchina-2 [26] e alle vaccinazioni [27] non è correlata al
numero di cellule CD4+ circolanti, ma invece al loro nadir pre-trattamento.
Durante la TI, le cellule CD4+ recuperate durante la HAART sono state
perdute in un tempo mediano di 17 mesi, senza una differenza
statisticamente significativa tra i gruppi di pazienti che avevano un
nadir del numero di cellule CD4+ > 200x10^6 cellule/l. Questa
osservazione, unita all'esistenza di una correlazione inversa tra l'entità
del recupero di CD4+ durante la terapia e il numero di cellule CD4+ perse
durante una TI, fa apparire probabile che il tempo necessario per perdere
le cellule CD4+ recuperate durante la HAART sia simile per tutti i
pazienti e indipendente dal nadir del numero di cellule CD4+. La
correlazione statistica trovata tra la durata della prima TI e il nadir
dei CD4+ è pertanto dovuta al fatto che la ripresa della HAART si è avuta
a valori di CD4+ diversi rispetto al nadir. Nei pazienti con un nadir del
numero di cellule CD4+ più basso, si è dovuto necessariamente riprendere
la HAART a livelli di CD4+ superiori al nadir, mentre nei pazienti con un
nadir del numero di cellule CD4+ più elevato, la HAART è stata ripresa a
valori di CD4+ inferiori al nadir (vedi Tabella 3). Questo ha fatto sì che
nell'ultimo gruppo di pazienti (nadir dei CD4+ > 349 x 10^6 cellule/l) la
durata della TI sia stata più lunga, in quanto, prima di giungere al
livello di CD4+ a cui si è ripresa la HAART, al tempo necessario per
perdere i CD4 recuperati durante la terapia si è aggiunto il tempo
impiegato per perdere una quota di CD4 naturali.
Durante le TI, la carica virale è tornata a livelli molto simili a quelli
pre-trattamento, come già descritto in altri lavori [11,17,19,28?30].
Quando è stata ripresa la terapia (nella maggior parte dei casi, la
terapia impiegata dopo la TI era la stessa combinazione di farmaci usata
prima della TI), il numero di cellule CD4+ è aumentato rapidamente e la
carica virale è scesa a livelli non-rilevabili in tutti i pazienti
studiati eccetto uno, che aveva intrapreso la prima TI con una carica
virale di 2,18 log10 copie/ml e aveva una carica virale di 2,0 log10
copie/ml 22 mesi dopo aver ripreso la HAART. Per questo motivo, non sono
stati eseguiti test di resistenza.
Dunque, per quanto concerne la possibile comparsa di mutazioni legate alla
resistenza ai farmaci in conseguenza di TI, l'unica osservazione che
possiamo fare sulla base dei nostri risultati è che quando è stata
reintrodotta una terapia che si era dimostrata efficace in precedenza, si
è raggiunta di nuovo una soppressione virologica completa.
Una delle principali preoccupazioni riguardanti le TI è il rischio che
vengano selezionati virus resistenti agli agenti antiretrovirali. La
maggior parte degli studi sulle TI ha rilevato, come noi, che quando la
terapia viene ripresa la carica virale viene nuovamente soppressa a
livelli non-rilevabili nella maggior parte dei pazienti
[11?13,18,23,28,30,31].
Tuttavia alcuni autori [11,32?34] hanno rilevato mutazioni legate alla
resistenza ai farmaci nell'HIV-RNA plasmatico analizzato durante la
risalita virale successiva alle TI. Queste mutazioni in corso di risalita
virale sono state riscontrate più di frequente in quei pazienti che
avevano assunto una terapia subottimale prima di iniziare la HAART [32,33].
Alcuni studi che prendevano in esame il DNA provirale hanno dimostrato che
certe mutazioni associate alla resistenza ai farmaci antiretrovirali erano
già presenti in pazienti con viremia non-rilevabile che assumevano con
successo la loro prima HAART [35] e che le mutazioni rinvenute
nell'HIV-RNA plasmatico dopo una TI erano le stesse presenti nel DNA
provirale prima della TI [36]. Per tali ragioni, non si può escludere che
le mutazioni rinvenute durante la risalita virale successiva a una TI
possano essere state indotte durante il periodo di terapia antecedente la
TI, e non dalla TI.
E' interessante che Papasavvas et al. [33] abbiano riportato un'assenza di
correlazione tra la rilevazione di mutazioni associate alla resistenza ai
farmaci durante la risalita virale successiva a una TI e la risoppressione
virale conseguente alla ripresa dello stesso regime di farmaci.
Abbiamo limitato solo alla seconda la nostra analisi delle durate delle TI
successive alla prima a causa dell'esiguo numero di pazienti che hanno
completato la terza e la quarta TI. Peraltro, anche il numero di pazienti
che hanno completato la seconda TI è ridotto, e dunque occorre che i
nostri risultati vengano confermati in una popolazione più ampia.
Nonostante questa limitazione, è interessante notare che la differenza tra
la durata della prima e della seconda interruzione non è stata
statisticamente significativa. Poiché invece il periodo di terapia
antecedente la prima TI era notevolmente più lungo di quello antecedente
la seconda, questo potrebbe indicare che la durata della HAART prima di
una TI non influisce sulla durata della TI. Infatti, anche l'analisi dei
fattori che potevano essere associati con la durata della prima TI ha
dimostrato che non esisteva alcuna correlazione tra la durata del
trattamento antecedente la TI e la TI stessa.
Per valutare tutte le differenze in termini di efficacia e di tossicità
tra le due strategie terapeutiche (una basata sul trattamento continuato e
l'altra su cicli di TI guidati dal numero di cellule CD4+), le due
strategie dovrebbero essere confrontate in sperimentazioni randomizzate a
lungo termine. Uno studio randomizzato, lo SMART, è già in corso.
Purtroppo, i risultati di questo studio non saranno disponibili prima di
alcuni anni.
Nonostante la limitazione rappresentata dall'assenza di un gruppo di
controllo nel nostro studio, i nostri dati dimostrano che ripetute
interruzioni del trattamento, guidate dal numero di cellule CD4+, in
pazienti con una buona risposta alla HAART, con un nadir del numero di
cellule CD4+ > 200x10^6 cellule/l e con criteri predeterminati per la
ripresa della terapia, sono state sicure e che dopo la ripresa dalla HAART
tutti i pazienti hanno avuto un rapido incremento del numero di cellule
CD4+ mentre la carica virale è divenuta non-rilevabile. Considerando che
il numero di cellule CD4+ è il miglior predittore di AIDS e di morte nei
pazienti naïf e in quelli trattati [37?39], che il rischio di una cattiva
risposta immunologica, senza un pieno recupero del numero di cellule CD4+,
aumenta quando l'inizio della terapia viene rimandato a un nadir del
numero di cellule CD4+ più basso [40] e che il danno al sistema
immunitario causato dall'HIV non è reversibile dalle attuali terapie
[26,27], riteniamo che, nell'ottica di una strategia di trattamento
antiretrovirale basata su cicli di TI guidate dal numero dei linfociti
CD4+, sarebbe preferibile non rimandare eccessivamente l'inizio della
HAART. Tale terapia dovrebbe essere iniziata prima che il numero dei
linfociti CD4+ scenda sotto le 300x10^6 cellule/l e sospesa quando il
numero di cellule CD4+ sia tornato a un livello stabilmente superiore alle
500x10^6 cellule/l. Questo comporterebbe un minor danno al sistema
immunitario e massimizzerebbe la sicurezza delle interruzioni della
terapia.
_RICONOSCIMENTI_
L'autore desidera ringraziare il Dott. Renato Maserati per i suoi consigli
e la rilettura critica del manoscritto.
_TABELLA_1_
Durata della terapia antiretrovirale e durata della prima interruzione del
trattamento (TI), numero di cellule CD4+ e carica virale in tempi diversi
nei pazienti suddivisi a seconda che abbiano o non abbiano ripreso la
terapia durante il periodo di follow-up.
   |    I                              II
-----------------------------------------------------------
 1 |   49                              22
 2 |   342 (271-420) [a]               388 (350-452)
 3 |   5,04 (4,77-5,32) [b]            4,19 (3,99-4,95) [c]
 4 |   36 (23,5-52,0)                  35,8 (21-45)
 5 |   740 (645-952)                   899 (695-1.121)
 6 |   9,3 (4,2-17,7)                  27,4 (22-35,3)
 7 |   340 (281-404)
 8 |                                   439 (384-550)
 9 |   5,04 (4,80-5,51)
10 |                                   4,18 (3,83-4,60)
Didascalie righe Tabella 1
1) Numero di pazienti
2) Nadir del numero di cellule CD4+, mediana (IQR) (cellule x 10^6/l)
3) Carica virale pre-trattamento, mediana (IQR) (log10 copie/ml)
4) Durata del trattamento prima della TI, mediana (IQR) (mesi)
5) Numero di cellule CD4+ prima della TI, mediana (IQR) (cellule x 10^6/l)
6) Durata della TI, mediana (IQR) (mesi)
7) Numero di cellule CD4+ alla ripresa del trattamento, mediana (IQR)
(cellule x 10^6/l)
8) Numero di cellule CD4+ al termine del follow-up, mediana (IQR) (cellule
x 10^6/l)
9) Carica virale alla ripresa del trattamento, mediana (IQR) (log10
copie/ml)
10) Carica virale al termine del follow-up, mediana (IQR) (log10 copie/ml)
Didascalie colonne Tabella 1
I) Pazienti che hanno ripreso il trattamento
II) Pazienti che non hanno ripreso il trattamento
Note Tabella 1
[a] Il nadir pre-terapia antiretrovirale altamente efficace era ignoto in
un paziente.
[b] Dati disponibili per 25 pazienti.
[c] Dati disponibili per 13 pazienti.
IQR, distanza interquartile.
_TABELLA_2_
Durata della prima interruzione del trattamento (TI), numero di CD4+ al
nadir, all'inizio e alla fine della prima TI in tutti i pazienti e nei
gruppi stratificati secondo il nadir del numero di cellule CD4+.
  |   I                 II              III               IV
-------------------------------------------------------------------------
1 |   71                8               25                37
2 |   352 (294-445)     103 (32-142)    305 (278-338)     442 (387-492)
3 |   790 (657-1.041)   727 (543-946)   724 (645-885)     913 (735-1.121)
4 |   15 (6-26)         3,2 (2,1-7,5)   11,2 (5,5-17,5)   24 (16,0-28,3)
5 |   373 (309-442)     235 (221-306)   347 (323-409)     420 (343-448)
Didascalie righe Tabella 2
1) Pazienti (n) [a]
2) Nadir del numero di CD4+, mediana (IQR) (x 10^6 cellule/l) [a]
3) Numero di CD4+ al momento della prima TI, mediana (IQR) (x 10^6
cellule/l)
4) Durata mediana (IQR) della prima TI (mesi)
5) Numero di CD4+ al termine della TI, mediana (IQR) (x 10^6 cellule/l) [b]
Didascalie colonne Tabella 2
I) Tutti i pazienti
II) Pazienti con nadir dei CD4+ < 200 x 10^6 cellule/l
III) Pazienti con nadir dei CD4+ tra 200 e 349 x 10^6 cellule/l
IV) Pazienti con nadir dei CD4+ > 349 x 10^6 cellule/l
Note Tabella 2
[a] Nadir del numero dei CD4+ ignoto in un paziente.
[b] Numero dei CD4+ prima della ripresa della terapia oppure ultimo valore
dei CD4+ disponibile per i pazienti ancora in sospensione del trattamento.
IQR, distanza interquartile.
_TABELLA_3_
Pazienti che hanno ripreso la terapia antiretrovirale altamente efficace:
numero di CD4+ al nadir, all'inizio dell'interruzione del trattamento
(TI), al termine della TI e dopo la ripresa del trattamento in tutti i
pazienti e nei gruppi stratificati secondo il nadir del numero di CD4+.
  |   I                II               III              IV
------------------------------------------------------------------------
1 |   49               8                20               20
2 |   342 (271-420)    103 (32,5-142)   300 (275-329)    454 (353-800)
3 |   740 (645-952)    727 (543-946)    706 (643-823)    935 (707-1.103)
4 |   9,3 (4,2-17,7)   3,2 (2,1-7,5)    9 (4,9-12,0)     17,8 (9,4-24,0)
5 |   340 (281-404)    235 (221-306)    347 (328-406)    364 (308-449)
6 |   7,5 (6,0-18,5)   8,4 (8,4-18,1)   6,7 (4,4-22,3)   7 (5,8-13,7)
7 |   610 (506-651)    507 (469-634)    612 (508-684)    615 (585-646)
Didascalie righe Tabella 3
1) Pazienti (n)
2) Nadir del numero di CD4+, mediana (IQR) (x 10^6 cellule/l) [a]
3) Numero di CD4+ prima della TI, mediana (IQR) (x 10^6 cellule/l)
4) Durata della prima TI, mediana (IQR) (mesi)
5) Numero di CD4+ alla ripresa del trattamento, mediana (IQR) (x 10^6
cellule/l)
6) Mesi (mediana) di terapia dopo la fine della prima TI (IQR) [b]
7) Numero di CD4+ durante la terapia successiva alla prima TI, mediana
(IQR) (x 10^6 cellule/l) [b]
Didascalie colonne Tabella 3
I) Tutti i pazienti
II) Pazienti con nadir dei CD4+ < 200 x 10^6 cellule/l
III) Pazienti con nadir dei CD4+ tra 200 e 349 x 10^6 cellule/l
IV) Pazienti con nadir dei CD4+ > 349 x 10^6 cellule/l
Note Tabella 3
[a] Nadir del numero dei CD4+ ignoto in un paziente.
[b] Numero dei CD4+ al termine della terapia per i pazienti che hanno
iniziato la seconda TI oppure ultimo valore rilevato per quelli ancora in
terapia dopo la prima TI.
IQR, distanza interquartile.
Didascalia Figura 1
Diminuzione mediana (barre: 25°-75° percentile) del numero di cellule CD4+
a 2, 4, 6 e 8 mesi dopo l'inizio della prima interruzione del trattamento
(TI) nei gruppi di pazienti stratificati secondo il nadir del numero di
cellule CD4+.
(Vedi http://??? - Comunicherò quanto prima l'indirizzo Web dove trovare
questa figura, nonché la versione originale delle Tabelle 1, 2 e 3)
_RIFERIMENTI_
1. Palella FJ, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Satten GA,
et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced
human immunodeficiency virus infection. HIV Out-patient Study
Investigators. N Engl J Med 1998; 338:853?860.
2. Finzi D, Blankson J, Siliciano JD, MargolickJB, Chadwick K, Pierson T,
et al. Latent infection of CD4 T cells provides a mechanism for lifelong
persistence of HIV-1 even in patients on effective combination therapy.
Nat Med 1999; 5:512?517.
3. Chen RY, Westfall AO, Mugavero MJ, Cloud AG, Raper JL, Chatham AG, et
al. Duration of highly active antiretroviral therapy regimens. Clin Infect
Dis 2003; 37:714?722.
4. Palella FJ, Chmiel JS, Moorman AC, Holmberg SD. Durability and
predictors of success of highly active antiretroviral therapy for
ambulatory HIV-infected patients. AIDS 2002; 16:1617? 1627.
5. Bartlett JA, DeMasi R, Quinn J, Moxham C, Rousseau F. Overview of the
effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIV-1
infected adults. AIDS 2001, 15:1369? 1377.
6. Lucas GM, Chaisson RE, Moore RD. Survival in an urban HIV-1 clinic in
the era of highly active antiretroviral therapy: a 5-year cohort study. J
Acquir Immune De.c Syndr 2003; 33:321?328.
7. Holmberg SD, Hamburger EM, Moorman AC, Wood KC, Palella J. Factors
associated with maintenance of long-term plasma human immunodeficiency
virus RNA suppression. Clin Infect Dis 2003; 37:702?707.
8. Taffè P, Rickenbach M, Hirschel B, Opravil M, Hansjakob F, Janin P, et
al. Impact of occasional short interruptions of HAART on the progression
of HIV infection: results from a cohort study. AIDS 2002; 16:747?755.
9. Park-Willie LY, Scalera A, Tseng A, Rourke S. High rate of
discontinuation of highly active antiretroviral therapy as a result of
antiretroviral intolerance in clinical practice: missed opportunities for
adherence support? AIDS 2002; 16:1084?1086.
10. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet
2000; 356:1423?1430.
11. Fagard C, Oxenius A, Gunthard H, Garcia F, Le Braz M, Mestre G, et al.
A prospective trial of strategic treatment interruption in human
immunodeficiency virus infection. Arch Intern Med 2003; 163:1220?1226.
12. Ruiz L, Carcelan G, Martinez-Picado J, Frost S, Mar.l S, Paredes R, et
al. HIV dynamics and T-cell immunity after three structured treatment
interruptions in chronic HIV-infection. AIDS 2001; 15:F19?F27.
13. Garcia F, Plana M, Ortiz GM, Bonhoeffer S, Soriano A, Vidal C, et al.
The virologic and immunological consequences of structured treatment
interruptions in chronic HIV-1 infection. AIDS 2001; 15:F29?F40.
14. Tarwater PM, Parish M, Gallant JE. Prolonged treatment interruption
after immunologic response to highly active antiretroviral therapy. Clin
Infect Dis 2003; 37:1541?1548.
15. Ananworanich J, Cardiello P, Srasuebkul P, Samor T, Hassink E,
Mahanontharit A, et al. HIV-NAT 0014: A prospective randomized trial on
structured treatment interruption in patients with chronic HIV infection.
Tenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection, Boston, 2003
[abstract 64].
16. Ruiz L, Gomez L, Domingo P, Romeu J, Tambussi G, Martnes- Picado J, et
al. A multi-center, randomized controlled clinical trial of continuos vs
intermittent HAART guided by CD4+ T-cell count and plasma HIV-1 RNA
levels. Tenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection,
Boston, 2003 [abstract 65].
17. Krolewicki A, Zala C, Bouzas MB, Peres H, Vanzulli C, Cassetti I, Cahn
P. A prospective randomized trial of treatment discontinuations in
asyntomatic patients who started antiretrovirals with preserved immune
function ? 48 week data. Second IAS Conference on HIV Pathogenesis and
Treatment, Paris, 2003 [abstract 599].
18. Maggiolo F, Arici C, Gregis G, Quinzan G, Ripamonti D, Ravasio L, et
al. Pulse therapy for HIV infection: preliminary results. Second IAS
Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Paris, 2003. [abstract 600].
19. Milinkovic A, Martinez E, Ravasi G, Garcia F, Blanca JL, Lonca M, et
al. Clinical, immunological and virological impact after 3 months off
HAART in stable HIV-infected patients with optimal immunological and
virological status. Second IAS Conference on HIV Pathogenesis and
Treatment, Paris, 2003 [abstract 607].
20. Peres C, Krolewiecki A, Cassetti I, Vanzulli C, Peres H, Rey Kelly G,
et al. Strategic treatment interruptions: an observational study of 145
patients in Argentina. Second IAS Conference on HIV Pathogenesis and
Treatment, Paris, 2003 [abstract 595].
21. Moreno S, Moreno A, Bernaldo de Quiros JCL, Gonzalez J, Rubio R,
Pulido F, et al. A prospective, randomised trial of treatment
discontinuation after immunological response to HAART. Second IAS
Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Paris, 2003 [abstract 601].
22. Tebas P, Henry K, Mondy K, Deeks S, Valdez H, Cohen C, et al. Effect
of prolonged discontinuation of successful antiretroviral therapy on CD4 T
cell decline in human immunodeficiency virus-infected patients:
implications for intermittent therapeutic strategies. J Infect Dis 2002;
186:851?854.
23. Ortiz GM, Wellons M, Brancato J, Vo HTT, Zinn RL, Clarkson DE, et al.
Structured antiretroviral treatment interruptions in chronically HIV-1
infected subjects. Proc Natl Acad Sci 2001; 23:13288?13293.
24. Mussini C, Bugarini R, Perno CF, Antinori A, Borghi V, Bertoli A et
al. Kinetics of CD4 cells after discontinuation of antiretroviral therapy
in patients with virological failure and a CD4 cell count greater than 500
cells/ml. AIDS 2002; 16:1551?1553.
25. Poulton MB, Sabin CA, Fisher M. Immunological changes during treatment
interruptions: risk factors and clinical sequelae. AIDS 2003; 17:126?128.
26. Markowitz N., Bedchuk J.D., Abrams D.I. Nadir CD4+ T cell count
predicts response to subcutaneous recombinant Interleukin-2. Clin Infect
Dis 2003; 37:115?120.
27. Lange G.C., Lederman M.M., Medvik K., Asaad R., Wild M., Kalayjin R.,
et al. Nadir CD4+ T-cell count and number of CD28+CD4+ T-cells predict
funzional response to immunizations in chronic HIV-1 infection. AIDS 2003;
17:2015?2023.
28. Oxenius A, Hirschel B. Structured treatment interruptions in HIV
infection: benefit or disappointment? Expert Rev Anti-infect Ther 2003;
1:129?139.
29. Hatano H, Vogel S, Yoder C, Metcalf JA, Dewar R, Davey RT, et al.
Pre-HAART HIV burden approximates post-HAART viral levels following
interruption of therapy in patients with sustained viral suppression. AIDS
2000; 14:1357?1363.
30. Neumann AU, Tubiana R, Calvez V, Robert C, Li TS, Agut H, et al. HIV-1
rebound during interruption of highly active therapy has no deleterious
effect on reinitiated treatment. Comet study group. AIDS 1998; 13:677?683.
31. Davey RT, Bhat N, Yoder C, Chun TW, Metcalf JA, Dewar R, et al. HIV-1
and T cell dynamics after interruption of highly active antiretroviral
therapy (HAART) in patients with a history of sustained viral suppression.
Proc Natl Acad Sci 1999; 96:15109?15114.
32. Dybul M, Nies-Kraske E, Daucher M, Hertogs K, Hallahan CW, Csako G, et
al. Long-cycle structured intermittent versus continuos highly active
antiretroviral therapy for the treatment of chronic infection with human
immunodeficiency virus: effects on drug toxicity and on immunologic and
virologic parameters. J Infect Dis 2003; 188:388?396.
33. Papasavvas E, Grant RM, Sun J, Mackiewicz A, Pistilli M, Gallo C, et
al. Lack of persistent drug-resistant mutation evaluated within and
between treatment interruptions in chronically HIV-1 infected patients.
AIDS 2003; 17:2337?2343.
34. Martinez-Picado J, Morales-Lopetegi K, Wrin T, Prado JG, Frost SDW,
Petropoulos C, et al. Selection of drug-resistant HIV-1 mutants in
response to repeated structured treatment interruption. AIDS 2002;
16:895?899.
35. Palmisano L, Giuliano M, Galluzzo C, Amici R, Andreotti M, Germinario
E, et al. Presence of resistence mutations in PBMC of subiects with
persistent suppression of viral replication during their first-line HAART.
Second IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Paris, 2003
[abstract 824].
36. Daniel N, Schneider V, Pialoux G, Krivine A, Grabar S, Hguyen TH, et
al. Emergence of HIV-1 mutated strains after interruption of highly active
antiretroviral therapy in chronically infected patients. AIDS 2003,
17:2126?2129.
37. Giorgi JV, Lyles RH, Matud Jl, Yamashita TE, Mellors JW, Hultin LE, et
al. Predictive value of immunological and virological markes after long or
short duration of HIV-1 infection. J Acquir Immune De.c Syndr 2002,
29:346?355.
38. Grabar S, LeMoing V, Goujard C, Leport C, Kazatchkine M, Costagliola
D, et al. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to
immunological and virological response after 6 months of highly active
antiretroviral therapy. Ann Intern Med 2000; 286:2560?2567.
39. Thièbaut R, Chene G, Jacqmin-Gadda H, Morlat P, Merciè P, Dupon M, et
al. Time-update CD4 T lymphocyte and HIV RNA as major markers of disease
progression in naive HIV-1-infected patients treated with a highly active
antiretroviral therapy. The Aquitaine Cohort,1996?2001. J Acquir Immune
De.c Syndr 2003; 33:380?386.
40. Kaufman G, Perrin L, Pantaleo G, Opravil M, Furrer H, Telenti A, et
al. CD4 T-lymphocite recovery in individuals with advanced HIV-1 infection
receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV cohort
study. Arch Intern Med 2003; 163:2187?2195.
-- 
questo articolo e` stato inviato via web dal servizio gratuito 
http://www.newsland.it/news
 segnala gli abusi ad 
ab...@newsland.it

349 x 10^6 cells/l. Wilcoxon's paired test was used for intra-individual
comparisons between duration of first and second TI. A P-value of less
than 0.05 was considered to be statistically significant. All tests were
two-sided. Analyses were performed with Statistica for Windows (StatSoft
Inc. 2002. STATISTICA for Windows, Computer program manual; Tulsa,
Oklahoma, USA), and with STATA software (StataCorp, 2002. Stata
Statistical Software: release 7.0; College Station, Texas, USA)
_RISULTATI_
Dopo l'inizio della prima TI, il follow-up mediano è stato di 28,3 mesi
(IQR, 21,4-37,0 mesi). Durante questo periodo non si sono verificati
eventi rientranti nella definizione di AIDS. In 3 pazienti si sono avuti
eventi clinici minori: un paziente ha avuto una sindrome simile a quella
retrovirale acuta e due pazienti hanno sviluppato candidosi orale.
La durata complessiva del follow-up è stata di 2.105,4 mesi e il tempo
totale di sospensione della terapia (prima TI e successive) è stato di
1.496 mesi (71,1%).
Dopo la prima TI, 49 pazienti (69%) hanno ripreso la terapia, mentre 22
(31%) erano ancora in sospensione al termine del follow-up; 24 pazienti
hanno interrotto la terapia due volte, 9 pazienti l'hanno interrotta tre
volte e 6 pazienti quattro volte. La Tabella 1 riporta le caratteristiche
(numero di cellule CD4+, carica virale, durata del trattamento e delle TI)
dei pazienti che hanno o non hanno ripreso la terapia al termine del
follow-up.
_Prima_TI_e_successivo_andamento_del_numero_delle_cellule_CD4+_
La durata mediana della prima TI è stata di 15 mesi (IQR, 6-26 mesi). Le
variabili che presentavano una correlazione statisticamente significativa
con la durata della sospensione, secondo l'analisi univariata di Cox,
erano l'età [hazard ratio (HR), 1,05; intervallo di confidenza (IC) al
95%, 1,02-1,09; P = 0,003], il nadir del numero delle cellule CD4+ (gruppo
di riferimento: > 349x10^6 cellule/l; gruppo 200-349x10^6 cellule/l: HR,
2,58; IC 95%, 1,36-4,88; P = 0,008; gruppo < 200x10^6 cellule/l: HR,
16,48; IC 95%, 6,21- 43,75; P < 0,0001) e lo stadio della malattia (AIDS
contro infezione cronica: HR, 5,20; IC 95%, 2,14-12,91; P < 0,0001).
Quando queste variabili sono state inserite in un modello multivariabile,
l'unico fattore che è rimasto associato con la durata delle TI è stato il
nadir del numero delle cellule CD4+ (gruppo di riferimento: > 349x10^6
cellule/l; gruppo 200-349x10^6 cellule/l: HR, 2,55; IC 95%, 1,35-4,84; P =
0,004; gruppo < 200: HR, 10,29; IC 95%, 2,2-47,85; P = 0,003).
Considerando che il nadir del numero delle cellule CD4+ prima del
trattamento è risultato l'unico parametro correlato con la durata della
prima TI, nella Tabella 2 abbiamo riportato la durata della prima TI nei
gruppi di pazienti stratificati secondo il nadir dei CD4+.
Il nadir del numero delle cellule CD4+, oltre a determinare la durata
della prima TI, ha determinato anche il tempo totale di riduzione della
terapia. Considerando tutti i pazienti, il tempo complessivo senza terapia
(prima e successive TI) è stato pari al 71,1%. Stratificando i pazienti
secondo il loro nadir del numero di cellule CD4+, si è visto che il tempo
senza terapia è stato pari al 34,9% nei pazienti con nadir < 200x10^6
cellule/l, al 62,7% nei pazienti con nadir compreso tra 200 e 349x10^6
cellule/l e all'81,1% nei pazienti con nadir > 349x10^6 cellule/l.
Dati sulla carica virale precedente alla HAART erano disponibili per 38
pazienti (mediana, 4,95 log10 copie/ml; IQR, 4,40-5,26 log10 copie/ml). La
carica virale mediana degli stessi pazienti al termine della TI (durata
mediana, 16,5 mesi; IQR, 8-25 mesi) era 5,0 log10 copie/ml (IQR: 4,48-5,57
log10 copie/ml).
Durante il periodo di trattamento antecedente la prima TI, l'incremento
mediano di cellule CD4+ era stato di 435x10^6 cellule/l (IQR, 342-665x10^6
cellule/l) (l'incremento mediano del numero di cellule CD4+ nei diversi
gruppi stratificati secondo il nadir era stato di 625, 401 e 437x10^6
cellule/l, rispettivamente nei gruppi con nadir < 200, 200-349 e >
349x10^6 cellule/l). Questo incremento era in correlazione inversa con il
numero di cellule CD4+ perse a 2, 4, 6 e 8 mesi dopo la TI (r di Pearson =
-0,68, -0,71, -0,73 e -0,73, rispettivamente; in tutti i casi, P < 0,0001).
I fattori statisticamente correlati con la riduzione del numero di cellule
CD4+ durante la prima TI, indagati mediante analisi di regressione
multipla per misure ripetute, erano il nadir del numero delle cellule CD4+
e l'incremento dei CD4+ durante la HAART (i pazienti che avevano
guadagnato più cellule CD4+ durante la HAART erano quelli che avevano
avuto i nadir più bassi).
Durante la prima TI, il calo di cellule CD4+ è stato rapido nei primi 2
mesi ed è poi continuato più lentamente (Fig. 1). Nei pazienti il cui
nadir dei CD4+ era stato < 200x10^6 cellule/l è stato possibile valutare
la diminuzione mediana dei CD4+ durante la TI solo a 2 mesi, poiché a 4
mesi più della metà dei pazienti di questo gruppo aveva già ripreso la
terapia.
Per 52 pazienti, il cui numero di cellule CD4+ è sceso a livelli pre-HAART
durante la TI, è stato possibile determinare il tempo impiegato per
perdere le cellule CD4+ recuperate durante il trattamento antiretrovirale.
Considerando tutti questi pazienti, il tempo mediano impiegato per perdere
le cellule CD4+ recuperate è stato di 17 mesi (IQR, 11-26 mesi). Nei 18
pazienti con nadir dei CD4+ compreso tra 200 e 349x10^6 cellule/l, il
tempo mediano impiegato per perdere le cellule CD4+ recuperate durante il
trattamento è stato di 12,7 mesi (IQR, 9-26 mesi), mentre nei 34 pazienti
con nadir dei CD4+ > 349x10^6 cellule/l il tempo è stato di 17,5 mesi
(IQR, 12-26 mesi). La differenza del tempo impiegato dai due gruppi di

_Andamento_del_numero_dei_CD4+_e_della_carica_virale_
_dopo_la_ripresa_del_trattamento_
_e_durante_le_successive_interruzioni_della_terapia_





pazienti era 284x10^6 cellule/l (IQR, 119-400x10^6 cellule/l). La durata
mediana della prima TI era stata 9 mesi (IQR, 3-14,4 mesi). La durata
mediana della seconda TI è stata 7,5 mesi (IQR, 3,7-13,5 mesi). Il numero
mediano di cellule CD4+ alla fine della prima TI era 352x10^6 cellule/l
(IQR, 270-406x10^6 cellule/l), mentre al termine della seconda TI era
342x10^6 cellule/l (IQR, 272-373x10^6 cellule/l). La durata mediana del
trattamento antecedente la prima TI era stata 29 mesi (IQR, 19-65 mesi),
mentre quella prima della seconda TI era 5,7 mesi (IQR, 3.5-10 mesi). La

_DISCUSSIONE_




Prendendo in esame gli studi e gli abstract [14-21] riguardanti le TI
guidate dai CD4+ che sono stati presentati agli ultimi Congressi
Internazionali e il resoconto di "Strategies for the Management of
Anti-Retroviral Therapy" (SMART study; 
www.smarttrial.org/
), abbiamo
trovato notizie di più di 800 pazienti che hanno interrotto la HAART
secondo criteri prefissati per la ripresa della terapia basati solo sul
numero delle cellule CD4+ o su numero di cellule CD4+ e carica virale.
Questi studi, con o senza gruppi di controllo, randomizzati o no, con un
follow-up da 3 mesi a più di un anno, comprendevano pazienti in diversi
stadi dell'infezione da HIV e utilizzavano svariati criteri per
l'interruzione e la ripresa della terapia. Nonostante tutte queste
differenze, durante il follow-up non si sono registrate infezioni
opportuniste maggiori e, concordemente con i nostri risultati, la durata
della TI era correlata al nadir del numero di cellule CD4+ [14,18,20].
Durante le TI, il numero di cellule CD4+ perdute è risultato in
correlazione inversa con l'incremento di cellule CD4+ avuto durante la
HAART; la perdita delle cellule CD4+ è stata rapida durante i primi due
mesi ed è poi proseguita più lentamente (Fig. 1). Tebas et al. [22] hanno
riportato un risultato simile e, sulla base della correlazione inversa tra
guadagno di CD4+ durante la terapia e perdita dopo la sospensione della
terapia, hanno ipotizzato che le cellule CD4+ guadagnate durante la
terapia fossero qualitativamente diverse dalle cellule CD4+
pre-trattamento. Anche altri studi hanno riportato un andamento simile
della perdita delle cellule CD4+ dopo una TI [11,13,18,23-25]. La



pre-trattamento, come già descritto in altri lavori [11,17,19,28-30].
Quando è stata ripresa la terapia (nella maggior parte dei casi, la
terapia impiegata dopo la TI era la stessa combinazione di farmaci usata
prima della TI), il numero di cellule CD4+ è aumentato rapidamente e la
carica virale è scesa a livelli non-rilevabili in tutti i pazienti
studiati eccetto uno, che aveva intrapreso la prima TI con una carica
virale di 2,18 log10 copie/ml e aveva una carica virale di 2,0 log10
copie/ml 22 mesi dopo aver ripreso la HAART. Per questo motivo, non sono
stati eseguiti test di resistenza.
Dunque, per quanto concerne la possibile comparsa di mutazioni legate alla
resistenza ai farmaci in conseguenza di TI, l'unica osservazione che
possiamo fare sulla base dei nostri risultati è che quando è stata
reintrodotta una terapia che si era dimostrata efficace in precedenza, si
è raggiunta di nuovo una soppressione virologica completa.
Una delle principali preoccupazioni riguardanti le TI è il rischio che
vengano selezionati virus resistenti agli agenti antiretrovirali. La
maggior parte degli studi sulle TI ha rilevato, come noi, che quando la
terapia viene ripresa la carica virale viene nuovamente soppressa a
livelli non-rilevabili nella maggior parte dei pazienti
[11-13,18,23,28,30,31].
Tuttavia alcuni autori [11,32-34] hanno rilevato mutazioni legate alla






pazienti naïf e in quelli trattati [37-39], che il rischio di una cattiva

_RICONOSCIMENTI_

_TABELLA_1_


Didascalie righe Tabella 1

Didascalie colonne Tabella 1

Note Tabella 1

_TABELLA_2_


Didascalie righe Tabella 2

Didascalie colonne Tabella 2

Note Tabella 2

_TABELLA_3_


Didascalie righe Tabella 3

Didascalie colonne Tabella 3

Note Tabella 3

Didascalia Figura 1


_RIFERIMENTI_

Investigators. N Engl J Med 1998; 338:853-860.
2. Finzi D, Blankson J, Siliciano JD, MargolickJB, Chadwick K, Pierson T,
et al. Latent infection of CD4 T cells provides a mechanism for lifelong
persistence of HIV-1 even in patients on effective combination therapy.
Nat Med 1999; 5:512-517.
3. Chen RY, Westfall AO, Mugavero MJ, Cloud AG, Raper JL, Chatham AG, et
al. Duration of highly active antiretroviral therapy regimens. Clin Infect
Dis 2003; 37:714-722.
4. Palella FJ, Chmiel JS, Moorman AC, Holmberg SD. Durability and
predictors of success of highly active antiretroviral therapy for
ambulatory HIV-infected patients. AIDS 2002; 16:1617- 1627.
5. Bartlett JA, DeMasi R, Quinn J, Moxham C, Rousseau F. Overview of the
effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIV-1
infected adults. AIDS 2001, 15:1369- 1377.
6. Lucas GM, Chaisson RE, Moore RD. Survival in an urban HIV-1 clinic in
the era of highly active antiretroviral therapy: a 5-year cohort study. J
Acquir Immune De.c Syndr 2003; 33:321-328.
7. Holmberg SD, Hamburger EM, Moorman AC, Wood KC, Palella J. Factors
associated with maintenance of long-term plasma human immunodeficiency
virus RNA suppression. Clin Infect Dis 2003; 37:702-707.
8. Taffè P, Rickenbach M, Hirschel B, Opravil M, Hansjakob F, Janin P, et
al. Impact of occasional short interruptions of HAART on the progression
of HIV infection: results from a cohort study. AIDS 2002; 16:747-755.
9. Park-Willie LY, Scalera A, Tseng A, Rourke S. High rate of
discontinuation of highly active antiretroviral therapy as a result of
antiretroviral intolerance in clinical practice: missed opportunities for
adherence support? AIDS 2002; 16:1084-1086.
10. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet
2000; 356:1423-1430.
11. Fagard C, Oxenius A, Gunthard H, Garcia F, Le Braz M, Mestre G, et al.
A prospective trial of strategic treatment interruption in human
immunodeficiency virus infection. Arch Intern Med 2003; 163:1220-1226.
12. Ruiz L, Carcelan G, Martinez-Picado J, Frost S, Mar.l S, Paredes R, et
al. HIV dynamics and T-cell immunity after three structured treatment
interruptions in chronic HIV-infection. AIDS 2001; 15:F19-F27.
13. Garcia F, Plana M, Ortiz GM, Bonhoeffer S, Soriano A, Vidal C, et al.
The virologic and immunological consequences of structured treatment
interruptions in chronic HIV-1 infection. AIDS 2001; 15:F29-F40.
14. Tarwater PM, Parish M, Gallant JE. Prolonged treatment interruption
after immunologic response to highly active antiretroviral therapy. Clin
Infect Dis 2003; 37:1541-1548.
15. Ananworanich J, Cardiello P, Srasuebkul P, Samor T, Hassink E,
Mahanontharit A, et al. HIV-NAT 0014: A prospective randomized trial on
structured treatment interruption in patients with chronic HIV infection.
Tenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection, Boston, 2003
[abstract 64].
16. Ruiz L, Gomez L, Domingo P, Romeu J, Tambussi G, Martnes- Picado J, et
al. A multi-center, randomized controlled clinical trial of continuos vs
intermittent HAART guided by CD4+ T-cell count and plasma HIV-1 RNA
levels. Tenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection,
Boston, 2003 [abstract 65].
17. Krolewicki A, Zala C, Bouzas MB, Peres H, Vanzulli C, Cassetti I, Cahn
P. A prospective randomized trial of treatment discontinuations in
asyntomatic patients who started antiretrovirals with preserved immune
function - 48 week data. Second IAS Conference on HIV Pathogenesis and
Treatment, Paris, 2003 [abstract 599].
18. Maggiolo F, Arici C, Gregis G, Quinzan G, Ripamonti D, Ravasio L, et
al. Pulse therapy for HIV infection: preliminary results. Second IAS
Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Paris, 2003. [abstract 600].
19. Milinkovic A, Martinez E, Ravasi G, Garcia F, Blanca JL, Lonca M, et
al. Clinical, immunological and virological impact after 3 months off
HAART in stable HIV-infected patients with optimal immunological and
virological status. Second IAS Conference on HIV Pathogenesis and
Treatment, Paris, 2003 [abstract 607].
20. Peres C, Krolewiecki A, Cassetti I, Vanzulli C, Peres H, Rey Kelly G,
et al. Strategic treatment interruptions: an observational study of 145
patients in Argentina. Second IAS Conference on HIV Pathogenesis and
Treatment, Paris, 2003 [abstract 595].
21. Moreno S, Moreno A, Bernaldo de Quiros JCL, Gonzalez J, Rubio R,
Pulido F, et al. A prospective, randomised trial of treatment
discontinuation after immunological response to HAART. Second IAS
Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Paris, 2003 [abstract 601].
22. Tebas P, Henry K, Mondy K, Deeks S, Valdez H, Cohen C, et al. Effect
of prolonged discontinuation of successful antiretroviral therapy on CD4 T
cell decline in human immunodeficiency virus-infected patients:
implications for intermittent therapeutic strategies. J Infect Dis 2002;
186:851-854.
23. Ortiz GM, Wellons M, Brancato J, Vo HTT, Zinn RL, Clarkson DE, et al.
Structured antiretroviral treatment interruptions in chronically HIV-1
infected subjects. Proc Natl Acad Sci 2001; 23:13288-13293.
24. Mussini C, Bugarini R, Perno CF, Antinori A, Borghi V, Bertoli A et
al. Kinetics of CD4 cells after discontinuation of antiretroviral therapy
in patients with virological failure and a CD4 cell count greater than 500
cells/ml. AIDS 2002; 16:1551-1553.
25. Poulton MB, Sabin CA, Fisher M. Immunological changes during treatment
interruptions: risk factors and clinical sequelae. AIDS 2003; 17:126-128.
26. Markowitz N., Bedchuk J.D., Abrams D.I. Nadir CD4+ T cell count
predicts response to subcutaneous recombinant Interleukin-2. Clin Infect
Dis 2003; 37:115-120.
27. Lange G.C., Lederman M.M., Medvik K., Asaad R., Wild M., Kalayjin R.,
et al. Nadir CD4+ T-cell count and number of CD28+CD4+ T-cells predict
funzional response to immunizations in chronic HIV-1 infection. AIDS 2003;
17:2015-2023.
28. Oxenius A, Hirschel B. Structured treatment interruptions in HIV
infection: benefit or disappointment? Expert Rev Anti-infect Ther 2003;
1:129-139.
29. Hatano H, Vogel S, Yoder C, Metcalf JA, Dewar R, Davey RT, et al.
Pre-HAART HIV burden approximates post-HAART viral levels following
interruption of therapy in patients with sustained viral suppression. AIDS
2000; 14:1357-1363.
30. Neumann AU, Tubiana R, Calvez V, Robert C, Li TS, Agut H, et al. HIV-1
rebound during interruption of highly active therapy has no deleterious
effect on reinitiated treatment. Comet study group. AIDS 1998; 13:677-683.
31. Davey RT, Bhat N, Yoder C, Chun TW, Metcalf JA, Dewar R, et al. HIV-1
and T cell dynamics after interruption of highly active antiretroviral
therapy (HAART) in patients with a history of sustained viral suppression.
Proc Natl Acad Sci 1999; 96:15109-15114.
32. Dybul M, Nies-Kraske E, Daucher M, Hertogs K, Hallahan CW, Csako G, et
al. Long-cycle structured intermittent versus continuos highly active
antiretroviral therapy for the treatment of chronic infection with human
immunodeficiency virus: effects on drug toxicity and on immunologic and
virologic parameters. J Infect Dis 2003; 188:388-396.
33. Papasavvas E, Grant RM, Sun J, Mackiewicz A, Pistilli M, Gallo C, et
al. Lack of persistent drug-resistant mutation evaluated within and
between treatment interruptions in chronically HIV-1 infected patients.
AIDS 2003; 17:2337-2343.
34. Martinez-Picado J, Morales-Lopetegi K, Wrin T, Prado JG, Frost SDW,
Petropoulos C, et al. Selection of drug-resistant HIV-1 mutants in
response to repeated structured treatment interruption. AIDS 2002;
16:895-899.
35. Palmisano L, Giuliano M, Galluzzo C, Amici R, Andreotti M, Germinario
E, et al. Presence of resistence mutations in PBMC of subiects with
persistent suppression of viral replication during their first-line HAART.
Second IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Paris, 2003
[abstract 824].
36. Daniel N, Schneider V, Pialoux G, Krivine A, Grabar S, Hguyen TH, et
al. Emergence of HIV-1 mutated strains after interruption of highly active
antiretroviral therapy in chronically infected patients. AIDS 2003,
17:2126-2129.
37. Giorgi JV, Lyles RH, Matud Jl, Yamashita TE, Mellors JW, Hultin LE, et
al. Predictive value of immunological and virological markes after long or
short duration of HIV-1 infection. J Acquir Immune De.c Syndr 2002,
29:346-355.
38. Grabar S, LeMoing V, Goujard C, Leport C, Kazatchkine M, Costagliola
D, et al. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to
immunological and virological response after 6 months of highly active
antiretroviral therapy. Ann Intern Med 2000; 286:2560-2567.
39. Thièbaut R, Chene G, Jacqmin-Gadda H, Morlat P, Merciè P, Dupon M, et
al. Time-update CD4 T lymphocyte and HIV RNA as major markers of disease
progression in naive HIV-1-infected patients treated with a highly active
antiretroviral therapy. The Aquitaine Cohort,1996-2001. J Acquir Immune
De.c Syndr 2003; 33:380-386.
40. Kaufman G, Perrin L, Pantaleo G, Opravil M, Furrer H, Telenti A, et
al. CD4 T-lymphocite recovery in individuals with advanced HIV-1 infection
receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV cohort
study. Arch Intern Med 2003; 163:2187-2195.


 ha scritto nel messaggio 
news:cucp77$qo9$1...@news.newsland.it...


 Forlì
Non preoccuparti: quando pubblicherai su "AIDS", metteremo anche la tua.
Nel frattempo, comincia a imparare a quotare.
A +


 terapia guidata dai CD4+.
..per questo motivo mi ero interessato agli studi fatti in Israele.
Ciao e grazie della pubblicazione.
Paolo


 Ciao e grazie della pubblicazione.
Prego, mi fa molto piacere che sia interessata anche a te!
Colgo l'occasione per aggiungere, come promesso, gli indirizzi della
Figura e delle Tabelle citate nel lavoro:
- Figura 1
http://members.fortunecity.it/itsaluteaids/ticd4.htm#f1
- Tabella 1
http://members.fortunecity.it/itsaluteaids/ticd4.htm#t1
- Tabella 2
http://members.fortunecity.it/itsaluteaids/ticd4.htm#t2
- Tabella 3
http://members.fortunecity.it/itsaluteaids/ticd4.htm#t3
Ciao!
A +


 
Bene! Qualsiasi persona S+ più furba di me (statisticamente, il 99,9%)
quando arriva attorno a 300 CD4 fa qualche mese (magari un anno) di
terapia, e tornato a 500 si prende mesi (parecchi) di vancanza, con la
tranquillità di poter riprendere senza particolari problemi.
Questo frega anche quegli effetti collaterali che si manifestano magari
dopo anni? Per esempio, il mio viso è dimagrito dopo più di un anno e
mezzo di terapia continua. Se questi 18 mesi di pastiglie fossero stati
distribuiti su tre anni, invece che essere continui, è azzardato pensare
che quel dimagrimento (nel paziente di tipo A: quello + furbo) non
sarebbe mai nemmeno iniziato? 
 
Grazie.
Ciao
Fierabraccio

 A +
Bravo A +!
Fierabraccio
P.S. Se in anni che posta non ha imparato a quotare... te c'hai
un'aspettativa di vita bella lunga, eh ;-)


Ary
---
Outgoing mail is certified Virus Free.
Checked by AVG anti-virus system (
http://www.grisoft.com
).
Version: 6.0.840 / Virus Database: 571 - Release Date: 19/01/2005

 sarebbe mai nemmeno iniziato? 
Poni una questione interessante, in effetti, ma lo studio, come hai visto,
non si occupa di effetti collaterali, lipodistrofia inclusa. Quindi,
l'unico che può rispondere è l'autore.
Ciao!
A +


 l'unico che può rispondere è l'autore.
Ciao A+, non si occupa di effetti collaterali perchè il primo obiettivo era
di valutare la sicurezza e cercare di capire cosa succedeva dopo le
interruzioni per poi poter eventualmente trovare quali parametri correlano
con la durata della interruzione al fine di poter poi individuare le persone
a cui tale strategia può essere proposta sapendo che, in base a tali
parametri le interuzzioni sarebbero sicure e presumibilmente avrebbero una
durata abbastanza lunga. Credo infatti che se verificassimo che le
interruzioni non sono sicure, il fatto che facciano regredire alcuni effetti
collaterali sarebbe poco importante. Inoltre per verificare una cosa del
genere sarebbe necessario fare uno studio randomizzato con un gruppo di
controllo e fare una serie di esami anche complessi per verificare nel tempo
come si ridistribuisce il grasso corporeo. Quello che abbiamo visto noi è
che durante le interruzioni si riduce il colesterolo, i trigliceridi, viene
riferito un miglioramento della qualità della vita (abbiamo però sospeso la
terapia solo a chi ha voluto sospenderla, non so se sospendendo la terapia
ad una persona che invece vorrebbe continuarla la sua qualità della vita
migliorerebbe) e, secondo un giudizio mio e del tutto soggettivo, vi è stata
una notevole regressione della lipodistrofia nelle persone che hanno potuto
fare cicli di interruzioni abbastanza lunghi. Nei pochi studi simili al
nostro, solo lo studio della Hopkins riferisce una riduzione della
lipodistrofia mentre tutti riferiscono un miglioramento dei parametri
controllabili con esami del sangue.
Andrea

 wrote:

Ciao Andrea, penso che ora, stabiliti i casi in cui è sicuro fare le
interruzioni, se qualcuno vorrà paragonare l'evoluzione degli effetti
collaterali dopo l'introduzione delle interruzioni con l'evoluzione
degli stessi effetti sino a quel momento, farà osservazioni
interessanti, che per altro, cominci a descrivere già tu e i tuoi
colleghi. Penso esista già un ampio serbatoio di persone che prendono i
farmaci con successo da diversi anni, con un bel po' di dati già
acquisiti, e che potrebbero essere interrogate in proposito.
Grazie per il vostro prezioso lavoro.
Fierabraccio

 siano da prendere in seria considerazione e da introdurre.
Credo proprio anch'io che, con l'aumentare degli studi in merito e col
permanere della HAART come unico strumento, i clinici dovranno cominciare
a prendere in considerazione, e a praticare, le interruzioni.
Ciao.


 Ciao!
Ciao 
 
Fierabraccio

 A +
E diciamo anche che avevano gli strumenti per poterlo fare.
Ciao
Paolo



Si, sono stati davvero ottimi. Me li ricorderò sempre.
Ciao