Anamnesis
Presentamos el caso de una mujer de 72 años, sin alergias conocidas y nunca fumadora, que realiza tratamiento de forma habitual con una estatina para la hipercolesterolemia y con un inhibidor selectivo de la serotonina para un síndrome depresivo. No cuenta con antecedentes oncológicos en su familia, y realiza una vida activa y saludable con su marido, con el que convive.
La enfermedad oncológica de nuestra paciente debuta en forma de disnea secundaria a derrame pleural izquierdo masivo, que precisó toracocentesis y pleurodesis química; siendo diagnosticada (tras TC tórax, PET-TC y biopsia pleural) de un adenocarcinoma de lóbulo superior izquierdo T2aN2M1a estadio IV por implantes pleurales, y sin evidencia de enfermedad a otro nivel (resonancia magnética [RM] cerebral negativa). El estudio molecular fue negativo para mutación de EGFR y translocación de ALK; por lo que se consideró a la paciente candidata a primera línea de quimioterapia paliativa dentro del ensayo clínico GO29436, siendo asignada al brazo de tratamiento combinado con inmunoterapia (atezolizumab 1.200 mg/iv) y quimioterapia (carboplatino 6AUCs + paclitaxel 200mg/m2) en ciclos de 21 días.
Tras 4 ciclos de tratamiento combinado, se observó una respuesta parcial con una reducción de la enfermedad medible de un 71 %, y la paciente había presentado como toxicidad más relevante astenia grado 3 de unos días de duración, anemia y plaquetopenia grado 1 e hipotiroidismo subclínico también grado 1, siendo el resto del estudio hormonal correcto. Posteriormente, la paciente continuó tratamiento de mantenimiento, ya sin quimioterapia, llegando a una reducción de hasta el 77 % como mejor respuesta tras 4 ciclos de atezolizumab de mantenimiento.
A los 6 meses de iniciar el tratamiento, la paciente presenta clínica de "inestabilidad y enlentecimiento global". Durante la exploración neurológica, destaca mínima dismetría en extremidad superior izquierda, y marcha con discreta lateralización a la izquierda. Se realizó una RM cerebral que objetivaba progresión a dicho nivel con aparición de 5 metástasis cerebrales.
Dada la progresión sintomática a nivel del sistema nervioso central, cuando la paciente llevaba 6 ciclos de mantenimiento y manteniendo la respuesta parcial obtenida a nivel torácico, se decide interrumpir atezolizumab para realizar radioterapia holocraneal 30Gy a 3 Gy/fracción durante 10 días.
Dos semanas después del fin de la radioterapia, la paciente acepta continuar con el tratamiento más allá de la progresión, por lo que se administra el 7º ciclo de atezolizumab. Tres semanas tras la administración de dicho ciclo, se realiza valoración de respuesta con TC torácica, que objetiva discreto aumento de la lesión pulmonar sin llegar a cumplir criterios de progresión por RECIST; y con RM cerebral, que pone de manifiesto una respuesta parcial muy importante, con disminución de todas las lesiones.
Sin embargo, desde ese mismo momento, la paciente presenta un deterioro clínico rápidamente progresivo que indica el ingreso hospitalario. A su llegada a planta, la paciente refería empeoramiento del estado general a expensas de astenia y anorexia grado 3, náuseas y vómitos grado 1, y empeoramiento de los síntomas neurológicos (cefalea, desorientación temporo espacial, alteración de la memoria reciente e inestabilidad de la marcha); por lo que la paciente había quedado postrada y con necesidad de silla de ruedas.

Exploración física
Durante la exploración física, la auscultación cardiaca y pulmonar resultaron normales. La exploración abdominal tampoco puso de manifiesto hallazgos patológicos relevantes. Sí llamaba la atención la exploración neurológica, en la que destacaba una somnolencia y bradipsiquia muy importante; desorientación temporo-espacial, apraxia, acalculia y disartria que fluctuaban a lo largo del día sin un patrón definido, y sin déficit motor ni sensitivo, pero sí mioclonías en las cuatro extremidades e inestabilidad de la marcha.

Pruebas complementarias
» Estudio radiológico simple sin alteraciones destacables.
» En el análisis de sangre la función renal y hepática, el hemograma, la coagulación y los iones en sangre resultaron normales. El perfil tiroideo y la determinación de cortisol resultaron alterados (cortisol 63 nmol/l [172-497], y TSH 0,10 mUI/l [0,48-4,36]). Por dicho motivo, se amplió el estudio hormonal, obteniendo niveles de gonadotropinas disminuidos para la edad de la paciente: FSH 1,9 UI/l [25,8-134,8] y LH < 0,1 [7,7-59].
» El EEG resultó ser anormal, con un enlentecimiento global de la actividad cerebral compatible con disfunción neuronal difusa inespecífica.
» El análisis de LCR obtenido mediante punción lumbar era muy sugestivo de diseminación leptomeníngea, dados los hallazgos de hipoglucorraquia (0,6 mmol/l [2,2-4]), hiperproteinorraquia (2,83 g/l [0,15-0,45]), y presencia de células (leucocitos 0,026 x 10E9/l, con 93 % de linfocitos y 6 % de histiocitos). El análisis anatomopatológico final puso de manifiesto la presencia de células malignas.
» Se completó el estudio con una RM hipofisaria, que objetivó un aumento del tamaño glandular, engrosamiento del tallo hipofisario y aumento de la captación de contraste en secuencia de difusión; todos estos hallazgos compatibles con hipofisitis.

Diagnóstico
1) Adenocarcinoma pulmonar estadio IV tratado en primera línea con quimioterapia e inmunoterapia, con muy buena respuesta a nivel torácico, pero progresión a nivel del SNC en primer lugar, con buena respuesta a radioterapia holocraneal; y leptomeníngea posteriormente.
2) Encefalopatía subaguda y deterioro neurológico rápidamente progresivo secundario a carcinomatosis meníngea, sin poder descartar componente añadido de toxicidad neurológica por la inmunoterapia y/o la radioterapia holocraneal.
3) Hipopituitarismo secundario a hipofisitis. probablemente inmunorrelacionada con el tratamiento sistémico con inhibidor de PD-L1.

Tratamiento
Tras establecer el diagnóstico de carcinomatosis leptomeníngea e hipofisitis relacionada con el atezolizumab, se instauró tratamiento con corticoides a dosis altas. A pesar de dicho tratamiento, la paciente presentó un deterioro clínico rápidamente progresivo y, de acuerdo con la familia de la paciente, se desestimó realizar tratamiento oncoespecífico sistémico o intratecal.

Evolución
Una vez tomada dicha decisión, la paciente presentó mala evolución clínica con deterioro neurológico irreversible, falleciendo finalmente a los pocos días.