Anamnesis
Nos encontramos ante una paciente mujer de 51 años, inmigrante, sin antecedentes médicos de interés ni hábitos tóxicos previos. Como intervenciones quirúrgicas previas se ha sometido a una cesárea a los 26 años. No toma ninguna medicación de forma habitual.
Su sintomatología oncológica comienza en noviembre de 2009 y consiste en lumbalgia de características mecánicas, que empeora con los movimientos y cede con el reposo.

Exploración física
ECOG 1. Durante la exploración física, refiere dolor a la movilización de columna lumbar.

Pruebas complementarias
Ante dicha sintomatología, su médico de Atención Primaria solicitó una RM lumbar que evidencia lesiones compatibles con metástasis óseas en L3, L4 y L5, asociando esta última una fractura patológica. Ingresa en Medicina Interna para estudio. Se solicitó una TC que pone de manifiesto la presencia de una masa pulmonar localizada a nivel parahiliar derecho de 45 mm junto con adenopatías hiliares, derrame pleural ipsilateral, y múltiples imágenes líticas en vértebras dorsales, lumbares, ala sacra derecha y pala iliaca izquierda.
Completó el estudio con análisis sanguíneo con marcadores tumorales, mamografía y RM cerebral, no evidenciando alteraciones relevantes en dichas exploraciones. Finalmente, se realizó una broncoscopia que objetivaba engrosamiento de la mucosa en LSD, de donde se tomaron biopsias, siendo el resultado histológico compatible con adenocarcinoma.

Diagnóstico
Nos encontramos, por tanto, ante un adenocarcinoma de pulmón T4 N2 M1 (por afectación ósea múltiple), estadio IV. Se realizó estudio de mutación EGFR con resultado negativo, siendo ésta la única diana terapéutica conocida en ese momento para el adenocarcinoma de pulmón.

Tratamiento
Tras la valoración global de la paciente, se propone inicio de tratamiento radioterápico lumbar con intención antiálgica, que se administra en diciembre de 2009, con una dosis total de 30 Gy.
Posteriormente inicia primera línea de quimioterapia paliativa dentro de ensayo clínico NEXT, siendo aleatorizada al brazo de cisplatino, gemcitabina y cetuximab, del que recibe 6 ciclos, presentado respuesta parcial de su enfermedad. Continúa con cetuximab de mantenimiento durante 42 semanas. Durante todo el tratamiento, se administra soporte con ácido zoledrónico (AZ) mensual y presenta una excelente tolerancia al mismo.

Evolución
En febrero de 2011 presenta progresión pulmonar y ganglionar mediastínica, por lo que se propone tratamiento de segunda línea con docetaxel-bevacizumab y AZ, presentando una respuesta parcial al mismo tras 6 ciclos y episodios aislados de epistaxis como toxicidad. Posteriormente continúa con bevacizumab de mantenimiento hasta febrero de 2012, momento en el que objetivamos nueva progresión, de localización pulmonar.
Inicia tercera línea de tratamiento con pemetrexed asociado a AZ. Durante el tratamiento, mantiene estabilidad de la enfermedad y presenta excelente calidad de vida que le permite realizar una actividad diaria con normalidad, presentando como única toxicidad episodios aislados de estreñimiento alternado con diarrea. En abril de 2013, encontrándose la paciente asintomática y con estabilidad de la enfermedad, se suspende pemetrexed por deseo de la paciente, continuando con AZ mensual hasta enero de 2014, que presenta signos de progresión mínima en pulmón y hueso. Se decide retratamiento con pemetrexed tras un periodo libre de progresión de 10 meses, objetivando repuesta parcial pulmonar y estabilidad de la enfermedad ósea tras cuatro ciclos. Continúa con el mismo esquema hasta mayo de 2015, momento en el que se suspende por voluntad de la paciente, manteniéndose la respuesta parcial obtenida, tras haber recibido un total de 20 ciclos.
Ante la evolución discordante con adenocarcinoma pulmonar, y conocimiento de nuevas alteraciones moleculares, se solicita nueva broncoscopia con resultado de biopsia y cepillado negativo para malignidad. Se deriva a otro centro para realizar criobiopsia, con resultado histológico también negativo para malignidad. Proponemos a la paciente realización de biopsia guiada por TC que rechaza.
Recuperamos muestra de biopsia inicial y se repite mutación EGFR que resulta negativa, sin disponer de más material para realizar otras mutaciones. Asimismo, se presenta en Comité de Tumores Óseos para valorar realización de biopsia ósea, que queda desestimada por el mismo
En septiembre de 2015, presenta progresión ósea y pulmonar. Se realiza nuevamente criobiopsia que no puede finalizarse por sangrado abundante durante la técnica. Solicitamos uso expandido de nivolumab a dosis de 3 mg/kg bisemanal, que inicia en noviembre de 2015, evidenciando dudosa progresión pulmonar tras tercer ciclo, decidiendo mantener el tratamiento. La paciente continúa nivolumab con excelente tolerancia al mismo, siendo finalmente suspendido en abril de 2016, tras progresión pulmonar y ósea, con presencia de una fractura patológica de fémur izquierdo, que se interviene quirúrgicamente con colocación de cotilo cementado, tras lo cual la paciente precisa de órtesis para la deambulación y tratamiento con opiáceos para control del dolor óseo. Se realiza estudio histológico de metástasis en fémur, compatible con primario conocido, no siendo posible el estudio molecular. Proponemos a la paciente nuevamente realizar biopsia pulmonar guiada por TC, que acepta, obteniendo en el estudio histológico un adenocarcinoma pulmonar, con estudio mutacional EGFR, ALK y ROS-1 negativo.
Decidimos iniciar 5ª línea con vinorelbina oral en junio de 2016, presentando hepatotoxicidad grado 2 tras primer ciclo que obligó a reducción de dosis, con mejoría total posterior que permitió continuar con el tratamiento. No obstante, en agosto de 2016, tras cuatro ciclos, muestra progresión franca pulmonar, ganglionar mediastínica y muscular.
Derivamos a la paciente a otro centro, para la valoración de tratamiento dentro de ensayo clínico, no siendo candidata finalmente, por ausencia de cumplimiento de los criterios de inclusión.
Se decide, en este momento, solicitar estudio mutacional RAS (NRAS + KRAS) y BRAF en la última biopsia realizada, mostrando el resultado ausencia de mutación en RAS y mutación V600 E en BRAF. Solicitamos en régimen de uso extraordinario la doble combinación con dabrafenib y trametinib, que inicia en noviembre de 2016 tras aprobación, a dosis de dabrafenib 150 mg cada 12 horas y trametinib 2 mg diarios.
Tras un mes de tratamiento, la paciente presenta toxicidad hepática grado 2, neutropenia grado 2 y pirexia que requiere suspensión del tratamiento durante dos semanas, reiniciando tratamiento con reducción de un nivel de dosis. Posteriormente, la paciente continúa con episodios febriles, siendo descartado un proceso infeccioso subyacente, atribuyendo la fiebre a un probable efecto adverso de dabrafenib, por lo que se reduce un nivel de dosis y se inicia ibuprofeno profiláctico. Tras resolución de la toxicidad, se asciende gradualmente la dosis hasta alcanzar dosis plenas de tratamiento. Se realiza evaluación a los tres meses de tratamiento objetivando importantes signos de respuesta ganglionar mediastínica, pulmonar y ósea. Continúa su tratamiento apreciando mejoría de la respuesta alcanzada previamente tras seis meses del mismo, presentando en última evaluación de marzo de 2018 estabilidad de la enfermedad, con buena tolerancia al tratamiento, permitiendo a la paciente mantener una excelente calidad de vida con una actividad diaria sin limitaciones.