Anamnesis
Varón de 67 años, sin alergias medicamentosas conocidas, exfumador desde hace 1 mes, con un consumo acumulado de 15 paquetes-año, sin otros hábitos tóxicos. Padece hipertensión arterial en tratamiento farmacológico y diabetes tipo 2 no insulinodependiente. En 2006 se diagnostica de carcinoma urotelial de vejiga localizado, recibe tratamiento intravesical con BCG y posterior intervención quirúrgica, sin datos de recaída. En 2007, sufre síndrome coronario agudo que es revascularizado y por el cual está doblemente antiagregado. Claudicación intermitente sin repercusión a nivel funcional. Como situación basal, realiza vida activa, sin ayuda para ABVD, ECOG 0. Buen soporte familiar.
Antecedentes familiares: madre con cáncer gástrico a los 70 años, fallecida por dicha causa.
Consulta en nuestro centro para valorar inicio de tratamiento tras diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón en centro privado.

Exploración física
Buen estado general, ECOG 0. Hemodinámicamente estable y afebril, eupneico en reposo. AC: rítmico, sin soplos audibles. AP: murmullo vesicular conservado, mínimos roncus en campo pulmonar derecho. Abdomen: blando y depresible, sin dolor a la palpación ni signos de irritación peritoneal, peristaltismo conservado. MMII: no hay edemas ni signos de trombosis venosa profunda.

Pruebas complementarias
En diciembre de 2017, el paciente presenta semiología de infección respiratoria con tos persistente y expectoración amarillenta. A pesar de tratamiento antibiótico y broncodilatadores inhalados, no aprecia mejoría y, además, asocia esputos hemoptoicos.
Se inicia estudio diagnóstico en centro privado, realizándose radiografía de tórax donde se objetiva infiltrado redondeado extenso en lóbulo superior derecho (LSD). Ante la sospecha de neoplasia pulmonar, se realiza TC de tórax, objetivándose lesión a nivel de LSD compatible con neoplasia pulmonar con nódulos adyacentes a la lesión principal, confluyentes, con un tamaño total de unos 6-7 cm de diámetro máximo.
Se completa el estudio radiológico con la realización de una PET-TC, para correcto estadiaje y biopsia de la lesión en LSD.
En la PET realizada en enero de 2018 se observa una masa hipermetabólica de morfología irregular a nivel del lóbulo superior del pulmón derecho, coincidente con alteración de la TC, con SUVmax de 5,2, compatible con proceso pulmonar primario de características malignas, y mínima actividad a nivel de la alteración adyacente a dicha masa y en el pulmón izquierdo, con SUV de 0,6-1,1, compatibles con proceso infeccioso/inflamatorio.
En la PAAF procedente de la lesión del LSD (realizada en centro privado), el resultado de Anatomía Patológica informa de células epiteliales abundantes con moderado pleomorfismo, mitosis y citoplasma, a veces evidente, dispuestas en nidos o láminas, carcinoma compatible con adenocarcinoma; no se realiza estudio molecular.
Con diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón estadio IIB (T3N0M0) a nivel de lóbulo superior derecho con tumoración de 6 cm e infiltrado infeccioso asociado en lóbulo inferior izquierdo (LII), es remitido a nuestro centro para valoración y tratamiento.
Ante la ausencia de clínica infecciosa en ese momento y la semiología radiológica de ambas lesiones, se decide realización de nuevo TC-TAP en nuestro centro para conocer la situación actual de la enfermedad.
En la TC de febrero de 2018 se aprecia la masa en LSD de 5,9 x 4,5 cm en relación con adenocarcinoma pulmonar conocido y masa en segmento basal lateral del LII, con broncograma aéreo, polilobulada, de 5,7 x 3,5 cm, compatible también con proceso neoplásico.
El estadio radiológico depende de si se consideran dos tumores primarios: uno en LSD cT3-4 (nódulos ipsilaterales de densidad de partes blandas, a descartar origen neoplásico) cN0-2 (probable adenopatía paratraqueal derecha baja) M0, y otro en LII T3N0M0, o una lesión única en LSD con metástasis en el LII (T3-4N0-2M1a).
Se decide completar estudio con biopsia pulmonar guiada por TC de la lesión en LII, que confirma la etiología maligna compatible con adenocarcinoma de origen pulmonar. En el estudio molecular de la masa de LII, se detecta mutación de EGFR (deleción del exón 19), ALK y ROS 1 negativo, PDL1 < 1 %.
En esta situación, se plantea el diagnóstico diferencial entre una enfermedad estadio IV por afectación bipulmonar, o bien dos tumores sincrónicos con diferente perfil molecular. Dado que en uno de ellos presenta mutación EGFR exón 19, para lo cual se dispone de tratamiento dirigido que aumenta supervivencia, en febrero de 2018 se inicia tratamiento de primera línea con erlotinib a dosis 150 mg/24 h. Tras comentar el caso en comité multidisciplinar de cáncer de pulmón, se desestima tratamiento con radioterapia de la lesión en LSD por extenso tamaño inicial y nódulos satélites asociados.
Como incidencias, tras diez días de tratamiento, el paciente presenta toxicidad cutánea grado 3 (reacción acneiforme), precisando suspender el tratamiento e iniciándose tratamiento corticoide, antibiótico y tratamiento tópico. Tras el tratamiento indicado y mejoría clínica, se reinicia el anti-EGFR reduciendo la dosis a 100 mg/24 h.
En mayo de 2018, tras recibir tratamiento durante 3 meses, se realiza TC de reevaluación, en la que se objetiva evolución radiológica discordante.
Se aprecia mejoría significativa de la masa en LII y, de forma antagónica, un aumento de tamaño de la masa en LSD y de los nódulos pulmonares derechos asociados. Según criterios RECIST 1.1, la enfermedad se considera estable en caso de tratarse de un único tumor con afectación bipulmonar.
Ante la evolución disociada de ambas lesiones, se solicita nueva biopsia de la lesión del LSD, dado que el diagnóstico había sido en centro externo y no se disponía del material anatomo-patológico para su revisión ni de estudio molecular. Se realiza BAG de lesión pulmonar de LSD, que objetiva infiltración por un adenocarcinoma broncopulmonar bien diferenciado, de patrón lepídico/acinar/papilar. La inmunotinción para PDL-1 resulta positiva en < 1 % de las células en este material; EGFR wild type, ALK negativo.

Diagnóstico
Así pues, se confirma que el paciente presenta dos adenocarcinomas de forma sincrónica, en LII un ADC pulmón T3N0M0 EGFR mutado (deleción exón 19) y en LSD un ADC de pulmón lepídico cT4a cN2M0, EGFR/ALK/ROS1 wild type.

Tratamiento
Con el diagnóstico definitivo de ambas lesiones y ante la no respuesta de la lesión sin mutación dirigida, en julio de 2018 se plantea tratamiento sistémico basado en quimioterapia, según esquema carboplatino AUC 5: pemetrexed 500 mg/m2 cada 21 días, y se decide suspender erlotinib y seguimiento estrecho de la lesión pulmonar izquierda, en ese momento en respuesta radiológica parcial mayor.

Evolución
Tras la administración de 1 ciclo de quimioterapia, el paciente sufre SCASEST secundario a lesión grave en primera diagonal, paliada con un stent fármaco-activo, y lesión en segunda diagonal no revascularizable. No sufre repercusiones en la fracción de eyección ventricular (FEVI 48 %, igual que al inicio del tratamiento), y el paciente evoluciona favorablemente, en seguimiento por Cardiología.
Después de ser valorado de forma conjunta por Cardiología y Oncología, se decide continuar con tratamiento de quimioterapia y el paciente recibe 2 ciclos más (sin nuevas complicaciones). Se solicita TC reevaluación en septiembre de 2018, donde la respuesta global es enfermedad estable, según criterios RECIST 1.1. La afectación del LSD presenta una disminución de su tamaño y la lesión del LII ha crecido discretamente respecto a estudios previos, sin cumplir dicha lesión criterios de progresión radiológica. Completa 5 ciclos de quimioterapia sin incidencias.
Ante esta situación de discordancia, entre ambas lesiones tumorales, se plantean en sesión clínica las opciones terapéuticas más beneficiosas para el paciente. Se decide la mejor opción de tratamiento basándonos en un análisis exploratorio de subgrupos en un ensayo aleatorizado, controlado de fase II. En este ensayo, la combinación de pemetrexed-erlotinib (pemetrexed 500 mg/m2 intravenoso en el día 1 de un ciclo de 3 semanas y erlotinib 150 mg/24 h vía oral desde el día 2 hasta el día 14 de un ciclo de 3 semanas), se comparó con pemetrexed o erlotinib solos como tratamiento de segunda línea en una población seleccionada de pacientes no fumadores con CPNM localmente avanzado o metastásico no escamoso, objetivándose beneficio en SLP para el grupo con el tratamiento combinado y toxicidad tolerable3. Así pues, se decide continuar con pemetrexed de mantenimiento y reiniciar erlotinib, para que ambas lesiones reciban su tratamiento adecuado, tras explicar al paciente riesgos y beneficios.
En octubre de 2018, tras 5 ciclos de quimioterapia, el paciente inicia tratamiento de mantenimiento con pemetrexed 500 mg/m2 cada 21 días para la lesión en LSD y tratamiento con erlotinib 100 mg/días +2 al +15 cada 21 días para la lesión en LII.
No presenta toxicidad secundaria al tratamiento con pemetrexed, pero sí al reiniciar erlotinib, precisando reducción de dosis a 75 mg/24 h debido de nuevo a toxicidad cutánea grado 3 (reacción acneiforme). En todo momento, el paciente se encuentra asintomático a nivel respiratorio.
Tras 4 ciclos de tratamiento combinado con erlotinib y pemetrexed se realiza nueva TC de reevaluación en enero de 2019, con datos de enfermedad estable por criterios RECIST 1.1 en ambos tumores, respuesta que se mantiene en el TC de marzo de 2019, después de 8 meses de tratamiento combinado, presentando el paciente excelente tolerancia, sin toxicidad ni complicaciones durante el tratamiento.
En resumen, se trata de un paciente de 67 años, cardiópata, que ha sido diagnosticado de dos adenocarcinomas de pulmón con diferente perfil molecular, de forma sincrónica. En el pulmón derecho presenta ADC lepídico estadio IIIB (T4N2M0) EGFR wild type y, en el pulmón izquierdo, ADC pulmón estadio IIB (T3N0M0) EGFR mutado (deleción exón 19). Ha recibido tratamiento sistémico para ambos tumores. En primer lugar, tratamiento anti-EGFR con erlotinib, con regular tolerancia clínica por toxicidad cutánea grado 3 (reacción acneiforme), que ha precisado detener el tratamiento y disminuir la dosis en dos ocasiones, pero con aceptable respuesta a nivel metabólico, disminuyendo el tamaño de la lesión de forma progresiva, después de 11 ciclos en total. En relación al tumor no mutado, ha recibido tratamiento basado en quimioterapia según esquema carboplatino-pemetrexed durante 5 ciclos y posteriormente, pemetrexed de mantenimiento.
En mayo de 2019, tras 10 ciclos de tratamiento combinado, presenta enfermedad estable como respuesta global, pero se objetiva un ligero crecimiento de ambas lesiones. Se ha decidido administrar RT sobre lesión en LII, y se ha solicitado biopsia en plasma (negativo), para detectar mutaciones de resistencia (T790M), también pendiente de resultado. Para la lesión de LSD, se valorará en caso de progresión, inicio de inmunoterapia (inhibidores de checkpoint) dado que por su tamaño no es candidata a tratamiento radioterápico actualmente.
Se mantiene tratamiento combinado por el momento, con excelente tolerancia clínica.