Anamnesis
Una mujer de 55 años con buena situación basal y cognitiva, que trabaja de profesora, con antecedentes médicos de obesidad grado 2 y tabaquismo de 1 paquete-diario desde los 18 años, sin cirugías previas y sin tratamiento habitual.
Consulta en Urgencias en marzo de 2018 por episodio agudo de síncope (pérdida de conocimiento) y disfasia (pérdida del habla) de escasos segundos de duración con recuperación posterior.
Relata que, encontrándose previamente bien, mientras hablaba por teléfono con su nieto, nota incapacidad para hablar, no encontrando las palabras adecuadas, seguido de pérdida de conocimiento.
La paciente no recuerda claramente lo sucedido, se despertó en sillón sentada con traumatismos facial y en el hombro derecho leves y pérdida del control de esfínteres. Niega cefalea, fiebre, cuadro constitucional, así como cualquier otra sintomatología.
Reinterrogados la paciente y su familia, refieren que, desde hace quince días, la paciente viene presentando regular estado general, encontrándose mal en algunas ocasiones, con leve somnolencia, y con algún episodio en el que nota presión epigástrica y torpeza mental, confundiendo algunas palabras y repitiendo vocablos.

Exploración física
Durante la exploración física no presenta alteraciones relevantes. La paciente presenta buen estado general, buena hidratación y coloración, signos vitales dentro de normalidad y ausencia de fiebre. No se objetivan alteraciones cutáneas. No se palpan adenopatías. La paciente es obesa. La auscultación cardiopulmonar es normal. El abdomen y miembros superiores e inferiores no presentan alteraciones.
Se presta especial atención a la exploración neurológica. Como alteraciones se objetivan ecolalia (la paciente repite algunas palabras), nerviosismo y discreta tendencia a la agresividad verbal. El resto de exploración neurológica no arroja alteraciones. Las funciones superiores están conservadas, la paciente está consciente y orientada en las tres esferas. Los campos visuales y movimientos oculares son normales. Las pupilas son isocóricas y normorreactivas y los pares craneales no tienen alteraciones. La fuerza y sensibilidad están conservadas en las cuatro extremidades y no existen disdiadococinesias ni dismetrías. Los reflejos son normales, la marcha normal y el Romberg negativo.

Pruebas complementarias
Inicialmente se orienta el proceso diagnóstico a descartar causas orgánicas de síncope y de posible crisis comicial primer episodio. Se solicitan varias pruebas diagnósticas en Urgencias orientadas hacia estos posibles diagnósticos:
Analítica con bioquímica general, iones, función renal y hepática, hemograma y coagulación: sin alteraciones.
»Análisis de tóxicos en orina: sin alteraciones.
»Radiografía de tórax: sin alteraciones.
»TC craneal: patológica. Objetiva múltiples nódulos hiperdensos respecto a la sustancia blanca.
Como posibilidades diagnósticas, la radiología de guardia sugiere: posibles hamartomas subependimarios en el contexto de una esclerosis tuberosa, siendo menos probable que se trate de afectación tumoral (metastásica versus linfoma) o de afectación vascular tipo vasculitis.
Con estos hallazgos, se decide ingreso de la paciente en Medicina Interna para ampliar estudio. La patología de la paciente es orientada como lesiones cerebrales a estudio y posibles crisis parciales complejas de semiología temporal.
Ante la posibilidad de que la sintomatología que ha presentado la paciente en varias ocasiones en las semanas previas consistente en molestia epigástrica, ecolalia y disfasia se trate de crisis comiciales, se inicia tratamiento anticomicial con levetiracetam. Por otra parte, no se pauta tratamiento corticoide con intención antiedema cerebral por el momento, tratando de evitar que artefacte el estudio de líquido cefalorraquídeo y el diagnóstico histológico de un posible linfoma cerebral.
Son muchas las pruebas complementarias que se realizaron durante el ingreso hospitalario, orientadas y en manejo conjunto por los servicios de Medicina interna y Neurología:
»Analítica con bioquímica completa, hemograma y coagulación: sin alteraciones.
»Perfil hormonal: patológico. Es compatible con hipotiroidismo central, no conocido previamente: TSH disminuida (0,333), T4 libre en límite bajo de normalidad (1.030), y T3 libre disminuida (1.460), con anticuerpos anti-TPO normales (0,02). En posible relación por afectación del hipotálamo, tallo hipofisario o hipófisis por las lesiones cerebrales.
»Serologías en sangre: negativas.
»Marcadores tumorales: patológicos. Revelan enolasa neuronal específica elevada (62,2).
»Marcadores onconeuronales en sangre: patológicos. Los anticuerpos anti-SOX-1 presentan positividad fuerte.
»Punción lumbar: sin alteraciones. El aspecto macroscópico, la bioquímica, el recuento celular y las serologías en LCR son normales.
»Electroencefalograma: no objetiva alteraciones epileptiformes.
»Ecocardiograma transtorácico: sin alteraciones.
»Resonancia magnética cerebral: patológica. Objetiva múltiples lesiones nodulares (más de 25), de localización fundamentalmente supratentorial, aunque también las hay infratentoriales. Son hipointensas en secuencias T1 e hiperintensas en TR largo, con realce heterogéneo con contraste, algunas en anillo. Varias lesiones tienen signos de hemorragia y necrosis y un patrón de diseminación ependimario y leptomeníngeo. Los hallazgos descritos se sugieren como primera posibilidad diagnóstica con linfoma cerebral primario.
»» TC toracoabdominopélvica: patológico. Objetiva adenopatías paratraqueales e hiliares derechas, así como una masa paratraqueal-hiliar derecha de 34 x 56 x 52 mm. Condicionan estenosis de la arteria y bronquio lobar superiores derechos y contacta con el margen posterior de la vena cava superior, condicionando leve estenosis de su luz. Así mismo, se objetivan nódulos suprarrenales bilaterales compatibles con metástasis. Se objetiva también el riñón derecho aumentado de tamaño, con dilatación pieloureteral que condiciona adelgazamiento cortical (hidronefrosis grado IV), identificando litiasis obstructiva en uréter lumbar de 15 mm.
»Fibrobroncoscopia: patológica. Objetiva estenosis completa del segmento apical derecho por masa vegetante de carácter maligno que se biopsia.
La Anatomía Patológica de la biopsia bronquial es patológica. Revela histología compatible con carcinoma poco diferenciado de tipo microcítico.
»Interconsulta a Urología por la hidronefrosis litiásica derecha. La consideran como de escasa relevancia clínica en el momento actual, dado el posible diagnóstico de tumor pulmonar metastásico. Se trata de un hallazgo incidental, y probablemente crónico (datos de cronicidad como tamaño renal reducido y mínimo parénquima). Además, la función renal no está alterada dada la normofunción del riñón izquierdo.

Diagnóstico
La paciente no vuelve a tener ningún episodio sincopal ni de posible crisis comicial durante el ingreso.
En las pruebas de imagen cerebral, primero en TC y luego en resonancia se objetivan numerosas lesiones ocupantes de espacio, con amplio diagnóstico diferencial, primera sospecha linfoma cerebral primario con los datos de la resonancia.
La TC de extensión objetiva una masa pulmonar derecha, probablemente tumoral, que estenosa la vena cava superior. Existen, además, adenopatías locorregionales y metástasis suprarrenales.
Se realiza fibrobroncoscopia con biopsia, que revela una histología compatible con cáncer microcítico de pulmón.
Con estos hallazgos, la posibilidad etiológica de las lesiones cerebrales cambia, siendo compatibles con metástasis de cáncer microcítico de pulmón, muy frecuentes en la evolución y a veces al diagnóstico de esta patología. Se decide no biopsiar las lesiones cerebrales por la agresividad de dicho procedimiento.
No obstante, dado que se trata de un cáncer microcítico de pulmón y junto con la positividad en suero para anticuerpos onconeuronales, se baraja como posibilidad etiológica del cuadro neurológico, tanto la clínica como las propias lesiones ocupantes de espacio, un síndrome paraneoplásico. Esta actitud diagnóstica se fundamenta en las recientes revisiones publicadas acerca de encefalitis autoinmunes, muchas de ellas relacionadas con tumores, con frecuencia el cáncer microcítico de pulmón. Pueden cursar con clínica muy variada, con alteración del comportamiento, crisis comiciales, síndrome miasteniforme, etc., y a veces dan alteraciones en las pruebas de imagen cerebral que simulan lesiones ocupantes de espacio. Se consideró justificado descartar esta posibilidad en nuestra paciente y, para ello, se propuso administrar tratamiento para encefalitis paraneoplásica y valorar posible mejoría radiológica. Se pautó inicialmente inmunoglobulina a dosis de 45 mg/día durante 5 días y posteriormente corticoterapia a dosis altas (metilprednisolona 1 g/día durante 5 días). La resonancia cerebral de control no objetivó mejoría en las lesiones cerebrales, no apoyando el diagnóstico de síndrome paraneoplásico y sí el de metástasis.

Diagnóstico final
»» Cáncer microcítico de pulmón enfermedad extensa (afectación cerebral y suprarrenal).
»» Crisis comiciales parciales complejas por afectación metastásica de sistema nervioso central.
»» Hipotiroidismo central, en probable relación con afectación metastásica cerebral. » Anticuerpos onconeuronales positivos sin clara evidencia de repercusión clínica
» Hidronefrosis derecha secundaria a litiasis ureteral, crónica, con anulación funcional renal derecha suplida por el riñón izquierdo.

Tratamiento
Finalizado el proceso diagnóstico, con la paciente estable, sin nuevo episodio sincopal ni de crisis comicial, habiéndose descartado el origen paraneoplásico de su afectación cerebral y con el diagnóstico final de cáncer microcítico de pulmón enfermedad extensa con metástasis suprarrenales y cerebrales, el paciente pasa a cargo del Servicio Oncología para iniciar tratamiento quimioterápico y realizar seguimiento.
Se inicia tratamiento con quimioterapia intravenosa según esquema cisplatino-etopósido. Así mismo, se programa radioterapia holocraneal a la finalización de la quimioterapia. Ésa es la actitud terapéutica indicada cuando la afectación cerebral es asintomática o poco sintomática, priorizándose el tratamiento antitumoral sistémico.

Evolución
Tras el primer ciclo de cisplatino-etopósido, la paciente sufre un episodio de dudosa isquemia en el cuarto dedo de la mano derecha. En la exploración física se objetiva el dedo frío y muy doloroso, aparentemente mal perfundido. Es valorado por cirugía vascular, que descarta isquemia mediante eco-Doppler.
Se atribuye inicialmente este episodio a posible vasoconstricción por cisplatino. Se decide sustituir este agente en los siguientes ciclos por carboplatino. Se establece, además, una reducción de dosis, con intención de disminuir la toxicidad vascular y hematológica. Se inicia, en este momento (abril de 2018), heparina a dosis profilácticas.
En mayo de 2018, tras los tres primeros ciclos de quimioterapia, se realiza TC de reevaluación. Ésta objetiva respuesta parcial mayor, con gran disminución del tamaño de la masa pulmonar, práctica desaparición de las adenopatías pulmonares y suprarrenales. Como hallazgo incidental, sin embargo, aparecen múltiples trombos en diferentes áreas anatómicas: tromboembolismo pulmonar (TEP) agudo en arteria pulmonar principal izquierda, que se extiende a ramas lobares y segmentarias, sin datos de hipertensión pulmonar precapilar, ni sobrecarga derecha, además de placa de ateroma mural en origen de la arteria subclavia izquierda; también, trombosis en venas pélvicas derechas, vena iliaca interna derecha, con leve extensión a vena iliaca común derecha y en vena gonadal derecha. La paciente no presentaba síntomas, ni respiratorios ni sugerentes de trombosis venosa profunda (ausencia de edemas, dolor, etc.). Se decide aumentar la dosis de heparina a dosis anticoagulantes.
Tras finalizar los seis primeros ciclos de tratamiento con quimioterapia, en agosto 2018, se realiza reevaluación con TC. Ésta objetiva respuesta tumoral completa, con desaparición de todas las lesiones tumorales. En cambio, a nivel de la trombosis sistémica, se objetiva empeoramiento. Persiste TEP izquierdo, con pequeños infartos pulmonares basales izquierdos. Persiste trombosis en venas pélvicas derechas, vena iliaca interna derecha, vena iliaca común derecha y en vena gonadal derecha, con leve extensión a vena cava inferior, mayor que en previo.
No ha existido, por tanto, mejoría a nivel de la trombosis sistémica pese al tratamiento con heparina a dosis anticoagulantes. Se interroga a la paciente acerca de la adherencia al mismo, una de las principales causas de fracaso terapéutico, confirmando la paciente la correcta posología de esta medicación. No se realizó, por otra parte, monitorización de factor anti-Xa, estudio indicado para confirmar la correcta dosis de anticoagulación cuando se emplean heparinas de bajo peso molecular en ciertas situaciones clínicas de riesgo para fallo terapéutico como obesidad, que nuestra paciente presenta.
Ella presenta estabilidad clínica, buena situación funcional y su tumor está en respuesta completa. Es mandatorio realizar un buen control de la enfermedad tromboembólica. La mayor carga de trombosis se encuentra en varias regiones de sistema venoso abdominopélvico, infiltrando, además, el inicio de la vena cava inferior. Probablemente aquí se habrán originado algunos de los émbolos que han provocado el TEP, amenaza vital más importante para la paciente en este momento.
Las guías clínicas recomiendan en general ante fallo de anticoagulación el aumentar un 25 % la dosis anticoagulante o el valorar el cambio/switch a fármacos antivitamina K. Se decide aumentar un 25 % su dosis de heparina. A parte de estas modificaciones terapéuticas, las guías clínicas recogen también el empleo de filtro de vena cava inferior en casos seleccionados como método fundamental para evitar el TEP. Este procedimiento se considera indicado en nuestra paciente, valorando globalmente su situación clínica actual. La paciente ingresa de manera programada para colocación de filtro de vena cava inferior, intervención realizada por radiología intervencionista. Se coloca el filtro en posición infrarrenal izquierda, sin complicaciones agudas.
Hay que destacar que, en un paciente oncológico que presenta enfermedad tromboembólica recurrente, sobre todo a nivel de sistema circulatorio arterial (nuestra paciente ha presentado dudoso fenómeno isquémico en dedo, tiene filiada afectación trombótica en arteria subclavia izquierda), está indicado descartar que exista una endocarditis marántica o de otro origen (la prueba de elección es el ecocardiograma transesofágico) y una posible comunicación interauricular (la prueba de elección es la ecocardiografía con test de burbujas). Estas pruebas no se han realizado de momento en nuestra paciente, pero se plantearán si se repite algún fenómeno trombótico en el sistema arterial.