Disposición   2372 / 2008
ADM.NAC.DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TEC. MEDICA
Fecha de publicación: 2008-04-30

ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA  Disposición 2372/2008  Apruébanse la "Guía para Inspectores sobre Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos’’ y la "Clasificación de Deficiencias de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación’’.  Bs. As., 24/4/2008  VISTO el Expediente Nº 1-47-1110-537-07-5 del Registro de esta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica; y  CONSIDERANDO:  Que de acuerdo con su decreto de creación 1490/92, esta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica tiene competencia en todo lo referido al control y fiscalización sobre la sanidad y calidad, entre otros productos, de las especialidades medicinales y al contralor de las actividades, procesos y tecnologías que se realicen en función del aprovisionamiento, producción, elaboración, fraccionamiento, importación y/o exportación, depósito y comercialización de los productos, sustancias, elementos y materiales consumidos o utilizados en la medicina humana (Artículo 3 incisos a) y e) del aludido decreto).  Que en el marco de la referida competencia, el Decreto 1490/92 confiere a esta Administración Nacional atribuciones para autorizar y registrar los referidos productos, fiscalizar el cumplimiento de las normas de sanidad y calidad establecidas para éstos así como también proceder a la habilitación de las personas físicas o jurídicas que intervengan en las acciones de aprovisionamiento, producción, elaboración, fraccionamiento, importación y/o exportación, depósito, comercialización de especialidades medicinales.  Que tales actividades tienen como objetivo primordial garantizar a la población la eficacia, seguridad y calidad de los productos que consume.  Que uno de los mecanismos idóneos que contribuyen a garantizar la calidad con que llegan al mercado los productos que elaboran, importan y distribuyen los establecimientos productores, importadores y distribuidores de especialidades medicinales es la fiscalización y control de tales establecimientos a través de inspecciones técnicas que cubran aspectos relativos a las condiciones de funcionamiento y sistemas de control de calidad utilizados en los establecimientos en cuestión.  Que con el fin de llevar cabo estas acciones de control, previstas en el artículo 8 inciso n) del Decreto 1490/92, resulta necesario contar con un modelo que asegure el control de las industrias con uniformidad de criterio así como también la neutralidad, simetría y reciprocidad en el tratamiento y aplicación de las normas regulatorias.  Que en ese entendimiento se dictó la Disposición ANMAT Nº 2819/04, que adoptó las recomendaciones vigentes sobre Buenas Prácticas de Fabricación para la Industria Farmacéutica aprobadas por la Asamblea Mundial de la Salud; y los informes de la PIC’S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme) y de la ICH (International Conference on Harmonisation), cuyo cumplimiento, o el de la norma que en el futuro pudiera reemplazarla, es obligatorio para los establecimientos productores, importadores y distribuidores de Especialidades Medicinales.  Que dentro del concepto de Garantía de Calidad, las Buenas Prácticas de Fabricación constituyen el factor que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos y conforme a las condiciones exigidas para su comercialización.  Que teniendo en cuenta la conveniencia de capacitar en forma continua a los inspectores y con el objeto de servir como documento de apoyo tanto para la autoridad reguladora en las inspecciones como para la industria en la verificación y aplicación de las normas de buenas Prácticas de fabricación farmacéuticas resulta conveniente aprobar una "Guía para Inspectores sobre Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos", teniendo en cuenta los lineamientos de la Disposición ANMAT Nº 2819/04 o de la que en el futuro la reemplace.  Que por otra parte el objetivo de las inspecciones que lleva a cabo esta Administración Nacional no es sólo verificar la adecuación de la empresa a las normas de buenas prácticas de fabricación sino también orientarla en la modificación de procedimientos de producción, distribución y comercialización que pueden resultar riesgosos para la salud, promoviendo a través de estas dos tareas principales un impacto positivo en el aseguramiento de la calidad de los medicamentos.  Que en su rol de verificadora de las normas de BPF esta Administración advierte la existencia de deficiencias de cumplimiento de la BPF y en uso de las facultades conferidas por el Artículo 8º inciso ñ) del Decreto 1490/92 y el Decreto 341/92 puede adoptar las medidas más oportunas y adecuadas para proteger la salud de la población, conforme a la normativa vigente.  Que las referidas deficiencias pueden implicar consecuencias de diversa envergadura para las empresas involucradas, por lo cual y con el objeto de asegurar la uniformidad de criterios en la aplicación de la normativa, resulta conveniente que tales deficiencias sean claramente determinadas, no sean ambiguas y se basen en las regulaciones aplicables.  Que como consecuencia de ello es indispensable proceder a la clasificación de las deficiencias de cumplimiento de las normas de Buenas Prácticas de Fabricación en deficiencias críticas, mayores y otras deficiencias, adoptándose, a esos fines, un criterio basado en el riesgo involucrado teniendo en cuenta la naturaleza y el alcance de deficiencia advertida.  Que finalmente y con el objeto de garantizar la transparencia y equidad en los procedimientos seguidos y la proporcionalidad de las acciones a adoptar resulta conveniente relacionar cada deficiencia de cumplimiento con la medida de prevención que corresponderá implementar en cada caso.  Que a los efectos de la presente han sido considerados como antecedentes los documentos de la agencia sanitaria de Canadá.  Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección de Asuntos jurídicos han tomado la intervención de su competencia.  Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto Nº 1490/92 y el Decreto Nº 253/08.  Por ello;  EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA DISPONE:  Artículo 1º — Apruébase la "Guía para Inspectores sobre Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos", que como Anexo I forma parte integrante de la presente disposición.  Art. 2º — Apruébase la "Clasificación de Deficiencias de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación", que como Anexo II forma parte integrante de la presente disposición.  Art. 3º — Establécese que la presente disposición entrará en vigencia a partir del día siguiente al de su publicarán en el Boletín Oficial.  Art. 4º — Derógase el artículo 2º de la Disposición ANMAT Nº 1930/95, la Disposición ANMAT Nº 1231/94, la Disposición ANMAT Nº 853/99 y la Disposición ANMAT Nº 2672/99.  Art. 5º — Anótese; comuníquese a CAEME, COOPERALA, CILFA, CAPGEN y CAPDROFAR. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su publicación. Cumplido, archívese PERMANENTE. — Ricardo Martínez.  ANEXO I                                                           ANEXO II   CLASIFICACION DE DEFICIENCIAS  DE CUMPLIMIENTO DE LAS  BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION      v  Medidas a tomar sobre la base de las deficiencias observadas:  v  CLAUSURA  v  CLAUSURA Y RETIRO DEL MERCADO  v  INHIBICION  v  INHIBICION Y RETIRO DEL MERCADO  v  INHIBICION DE LINEA / AREA / LOTE  v  INHIBICION DE LINEA / AREA / LOTE Y RETIRO DEL MERCADO  v  RETIRO DEL MERCADO  v  MEDIDA CORRECTIVA INMEDIATA  v  MEDIDA CORRECTIVA MEDIATA  v  MEDIDA CORRECTIVA PROGRAMADA  l  Alcance de las Medidas  v  CLAUSURA: Esta medida se aplicará cuando existan DEFICIENCIAS CRITICAS de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación. La clausura implicará la suspensión total o parcial de las actividades productivas, de apoyo analítico, y de la comercialización de los productos que se encuentren en depósito propio y/o de terceros (distribuidoras inclusive). Puede ameritar el RETIRO DEL MERCADO del producto, del lote involucrado o de todos los productos que comercializa el establecimiento.  v  INHIBICION: Esta medida se aplicará cuando existan DEFICIENCIAS MAYORES de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación. La inhibición implicará la suspensión total o parcial de las actividades productivas y de apoyo analítico, pudiendo ameritar el RETIRO DEL MERCADO del producto, del lote involucrado o de todos los productos que comercializa el establecimiento. La inhibición podrá ser de toda la planta, o de uno o más lotes de producto, o bien de una o más líneas productivas o de una o más áreas.  v  RETIRO DEL MERCADO: Se dispondrá teniendo en cuenta el potencial riesgo sanitario.  v  MEDIDA CORRECTIVA INMEDIATA: Son aquellas medidas correctivas de OTRAS DEFICIENCIAS de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación que deben implementarse en un tiempo mínimo, durante el transcurso de la inspección.  v  MEDIDA CORRECTIVA MEDIATA: Son aquellas medidas correctivas de OTRAS DEFICIENCIAS de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación que deben implementarse en un lapso de tiempo no superior a los 30 (treinta) días corridos contados a partir del cierre del acta de inspección.  v  MEDIDA CORRECTIVA PROGRAMADA: Son aquellas medidas correctivas de OTRAS DEFICIENCIAS de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación, cuya implementación requiere la presentación de un programa el cual deberá ser consensuado con la Autoridad Sanitaria.  A los fines de la aplicación de la presente disposición se adoptan las siguientes definiciones:  DEFICIENCIA CRITICA: Se entiende por deficiencia crítica de cumplimiento de las BPF a toda deficiencia que pueda afectar en forma directa la calidad del producto.  DEFICIENCIA MAYOR: Se entiende por deficiencia mayor de cumplimiento de las BPF a toda deficiencia que, sin clasificarse como crítica, pueda derivar en un producto que no cumple con su autorización de comercialización; o a toda deficiencia que indica una falla en los procedimientos de liberación de lotes; o a una suma de "OTRAS DEFICIENCIAS" que por sí solas no se clasifiquen como mayores, pero que juntas pueden representar una deficiencia mayor.  OTRAS DEFICIENCIAS: Deficiencias de cumplimiento de las BPF que sin clasificarse como críticas ni como mayores, representan un desvío de dicha norma.  PLAN DE VALIDACION: Se entenderá como tal aquel que al momento de la inspección se encuentre en curso, de acuerdo a su programa y con un mínimo de 6 (seis) meses de comenzado.  INCLUIDO EN UN PLAN DE VALIDACION: Se entenderá así a todo proceso o técnica, cuya validación se encuentre incluida en el Programa del Plan de Validación.  • CLAUSURA:  ADMINISTRACION E INFORMACION GENERAL  Clausura Total:  Ø  Ausencia de autorización del funcionamiento del establecimiento por la Autoridad Sanitaria competente.  Ø  Falta de solicitud (inicio de trámite ante la Autoridad Sanitaria) de inscripción del Director Técnico y del Codirector Técnico, cuando lo hubiere, ante la Autoridad Sanitaria competente.  GARANTIA DE CALIDAD  Clausura Total  Ø  Inexistencia en la empresa de un Programa de Garantía de Calidad.  Ø  Incumplimiento no justificado de los programas de Garantía de Calidad de la empresa.  • CLAUSURA Y RETIRO DEL MERCADO ADMINISTRACION E INFORMACION GENERAL  Ø  Ausencia de registro (certificado de autorización/inscripción) de productos comercializados en el país.  DEPOSITOS  Ø  Productos disponibles para su comercialización sin previa autorización de la Dirección Técnica o de profesional autorizado por la misma.  DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: Fórmula maestra:  Ø  Evidencia de adulteración de las órdenes de fabricación.  Ø  Evidencia de adulteración de registros.  DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: Registro de proceso de lote  Ø  Ausencia de registros de proceso de lotes (batch records)  PRODUCCION: Equipamiento  Ø  Evidencia de contaminación de materias primas, materiales de acondicionamiento primario, productos semielaborados y productos terminados aprobados con materiales extraños, como grasa, aceites, herrumbre, partículas o elementos provenientes de los equipos, agentes fumigantes y rodenticidas.  CONTROL DE CALIDAD  Ø  Evidencia de adulteración de datos y/o resultados analíticos.  Ø  Falta de control de calidad, según especificaciones, antes de la liberación de los productos terminados para la venta.  Ø  Falta de control de calidad de materias primas y de materiales de envases y empaque  • INHIBICION  ADMINISTRACION E INFORMACION GENERAL  Ø  Ausencia del Director Técnico, del Codirector Técnico y del profesional responsable según organigrama estando la planta en actividad.  RECURSOS HUMANOS:  Ø  Falta de independencia entre Control de Calidad y Producción.  INSTALACIONES: Condiciones Generales  Ø  Evidencia de acumulación de residuos / materiales extraños que indique falta de limpieza en áreas de fabricación.  Ø  Inexistencia de sistema de filtración de aire para evitar la contaminación del ambiente con materias primas y/o productos, que pueda generarse durante las actividades de producción.  Ø  Deficiente funcionamiento del sistema de manejo de aire que puede generar una posible contaminación cruzada.  Ø  Producción de productos diferentes, en forma simultánea en un mismo ambiente que pueda conducir a mezclas o contaminación cruzada entre productos.  Ø  Ausencia de vestuarios generales de planta separados de las áreas de producción y control y/o falta de provisión de la vestimenta de trabajo.  Ø  Uso de las instalaciones para fines no autorizados por la Autoridad Sanitaria competente.  SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA  Ø  Calidad de agua reiteradamente fuera de especificaciones de Farmacopeas debido a deficiente mantenimiento u operación del sistema de tratamiento.  DEPOSITOS  Ø  Ausencia de responsable designado (perteneciente a la empresa o contratado) de higiene y seguridad industrial.  Ø  Area de muestreo de materias primas no separada o precauciones insuficientes para prevenir la contaminación y la contaminación cruzada durante el muestreo de materias primas.  Ø  Inadecuadas prácticas de manejo de productos en cuarentena, rechazados o retirados del mercado que permitan su comercialización.  Ø  Ausencia de registros de distribución primaria de productos terminados.  DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION  Ø  Falta de registros que evidencien el uso adecuado de material de acondicionamiento codificado y no codificado (incluyendo el almacenamiento, distribución, impresión y descarte)  Ø  Falta de identificación propia de materiales en proceso y de áreas de producción generando una alta probabilidad de mezclas.  Ø  Ausencia de documentación que certifique la inscripción / habilitación por parte de la Autoridad Sanitaria competente de los laboratorios terceristas contratados y los contratos correspondientes.  CENTRAL DE PESADAS  Ø  Falta de área físicamente separada para central de pesadas.  Ø  Falta de sistemas para la extracción localizada de polvos y filtración de aire.  PRODUCCION: Productos Segregados  Ø  Falta de independencia y autonomía de áreas de producción de productos segregados, respecto de otras áreas de producción (ya sea de productos segregados o no segregados).  Ø  Uso de vestimenta no exclusiva para la elaboración de estos productos.  PRODUCCION: Operaciones  Ø  Falta de plan de validación de procesos de producción. CONTROL DE CALIDAD  Ø  No se asegura la identidad del contenido de cada recipiente de materia prima antes de su uso.  Ø  Falta la persona responsable asignada.  Ø  El Departamento de Control de Calidad no es una unidad distinta e independiente de producción, careciendo del real poder de decisión.  Ø  Para laboratorios de ensayo propios, falta de un programa de calificación, calibración y mantenimiento de equipos y/o falta de un programa de preparación y sistema de mantenimiento para estándares y para soluciones, y/o falta de mantenimiento de registros del cumplimiento de estos programas.  Ø  Los métodos de control de principios activos no codificados no están incluidos en el plan de validación.  • INHIBICION Y RETIRO DEL MERCADO  CONTROL DE CALIDAD  Ø  Falta de un programa y/o procedimiento de reanálisis de materias primas.  Ø  No se realiza control de calidad en laboratorio propio, en el país, de productos importados.  • INHIBICION DE LINEA / AREA / LOTE  INSTALACIONES: Condiciones Generales  Ø  Servicios y sistemas que puedan afectar la calidad del/los producto/s no incluidos en un Plan de Calificaciones.  Ø  Ausencia de mantenimiento y de verificación periódica del sistema de manejo de aire, como ser por ejemplo reemplazo de filtros y monitoreo de presiones diferenciales.  Ø  La limpieza de equipos y áreas de producción no estén incluidas en el plan de validaciones.  Ø  Falta de verificación de limpieza de áreas y equipos, cuando no ha sido validada.  Ø  Falta de limpieza de áreas entre el procesamiento de distintos productos.  Ø  Falta de limpieza entre el procesamiento de distintos lotes del mismo producto, elaborados en días sucesivos, no avalado el lapso mayor por una validación de limpieza.  Ø  Instalaciones y servicios con evidente falta de limpieza, ubicadas directamente encima de productos expuestos o de los equipos de manufactura.  Ø  Pisos, paredes y cielos rasos, en áreas de manufactura, con evidencia de falta de limpieza.  Ø  Existencia de drenajes en las áreas de elaboración aséptica y llenado aséptico.  Ø  Temperatura, humedad y/o condiciones de iluminación no controladas o monitoreadas cuando se requiere y/o fuera de especificaciones.  SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada  Ø  No se hacen ensayos microbiológicos los días de uso o con una frecuencia establecida debidamente validada en el caso de sistemas de producción de agua purificada continuos.  Ø  No se hacen ensayos microbiológicos los días de uso en el caso de sistemas de producción de agua purificada no continuos.  Ø  No se hacen ensayos físico-químicos codificados en farmacopeas FE, USP, en la FA actualizada o según métodos alternativos validados para la liberación de cada lote, en el caso de sistemas de producción de agua purificada no continuos.  Ø  No se hacen análisis físico-químicos diarios o con una frecuencia establecida según las metodologías establecidas por las ediciones vigentes de la FE o USP, o actualizada de la FA, o según métodos alternativos validados, en el caso de sistemas de producción de agua purificada continuos.  Ø  Distribución de agua purificada a través de cañerías de material no sanitario  SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua para Inyectables  Ø  Falta de mantenimiento de los sistemas de obtención de agua para inyectables.  Ø  Sistemas de obtención de agua para inyectables no acorde a lo codificado en las metodologías establecidas por las ediciones vigentes de la FE o USP, o actualizada de la FA.  Ø  Utilización del agua para inyectables conservada más allá de la jornada de trabajo sin haberse mantenido a más de 70º C o a menos de 4º C y con recirculación constante por un anillo hasta los puntos de uso.  Ø  Ausencia de plan de validación del almacenamiento a esa temperatura (más de 70º C o a menos de 4º C).  Ø  No se hacen ensayos microbiológicos y de endotoxinas en los días de uso o con una frecuencia establecida debidamente validada en el caso de sistemas de producción de agua para inyectables continuos.  Ø  No se hacen ensayos microbiológicos y de endotoxinas de cada lote en el caso de sistemas de producción no continuos de agua para inyectables.  Ø  No se hacen ensayos físico-químicos codificados en las ediciones vigentes de farmacopeas (FE, USP, o FA actualizada) o según métodos alternativos validados para la liberación de cada lote, en el caso de sistemas de producción no continuos de agua para inyectables.  Ø  No se hacen análisis físico-químicos los días de uso según las metodologías codificadas en las ediciones vigentes de la FE o USP, o actualizada de la FA, o según métodos alternativos validados, en el caso de sistemas de producción de agua para inyectables continuos.  Ø  Revalidación inadecuada de los sistemas de obtención de agua para inyectables luego de efectuar cambios que puedan afectar la calidad de la misma.  Ø  No se utiliza agua para inyectables para el enjuague final de los equipos o componentes utilizados en la fabricación de productos parenterales.  CENTRAL DE PESADAS  Ø  Falta de adecuación de la temperatura, humedad, iluminación especial si lo requieren las drogas manipuladas.  DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: Registro de Proceso de Lote  Ø  Falta de PON que establezca medidas para garantizar la trazabilidad de cada lote, en caso de fabricarse simultáneamente diferentes lotes del mismo producto en una misma área.  Ø  Falta de liberación de líneas de producción entre distintas elaboraciones o liberaciones no documentadas.  Ø  Falta de control de los instrumentos críticos de medición o falta de documentación de esos controles.  Ø  Reprocesamiento o retrabajo no contemplados en PON de desvíos.  PRODUCCION: Equipamiento  Ø  El equipamiento útilizado en operaciones de fabricación complejas o de productos críticos, no está incluido en el plan de calificaciones.  Ø  Existencia de máquinas comprimidoras instaladas en un mismo ambiente.  Ø  Los materiales empleados en la construcción de los equipos no son compatibles con los principios activos que entran en contacto con ellos.  Ø  Falta de limpieza de elementos de manipulación de drogas.  Ø  El equipamiento para producción es de características no sanitarias (material poroso, de difícil limpieza, liberador de partículas, etc.).  PRODUCCION: Operaciones  Ø  La transferencia de graneles/semielaborados entre etapas de producción no se realiza de forma de evitar la contaminación de los mismos.  Ø  Los equipos como horno de despirogenado, autoclave, estufas de secado, etc. contienen más de un producto al mismo tiempo con posibilidad de contaminación cruzada o mezcla.  Ø  Realización de actividades ajenas a la fabricación en áreas de fabricación.  Ø  Realización de actividades de fabricación en áreas ajenas a ese fin.  Ø  Existencia de recipientes abiertos, fuera de la áreas de producción, conteniendo producto semielaborado.  Ø  Las suspensiones y/o emulsiones no se mantienen homogéneas durante todo el proceso de fraccionamiento.  PRODUCCION: Productos no Estériles  Ø  Falta de monitoreo microbiológico y ambiental en áreas donde se elaboran productos no estériles cuando el producto lo requiere.  PRODUCCION: Productos Estériles  Ø  Operaciones de llenado aséptico realizadas luego de pruebas de llenado aséptico con medio de cultivo, en las condiciones normales de trabajo, con resultados no satisfactorios.  Ø  Ciclos de esterilización basados en probabilidad de supervivencia microbiana no validada.  Ø  Sistemas de obtención de agua para inyectables no validados y/o con reiterada evidencia de recuentos microbiológicos y/o valores de endotoxinas fuera de especificaciones sin registro de acciones correctivas tomadas.  Ø  Falta de pruebas de llenado aséptico con medio de cultivo, en las condiciones normales de trabajo y siempre que sea técnicamente factible, para demostrar la validación de las operaciones de llenado aséptico.  Ø  Ambientes no clasificados y no controlados y falta de monitoreo de microorganismos viables durante la elaboración de productos de llenado aséptico.  Ø  Programa de sanitización / desinfección faltante o incompleto o existencia de desvíos microbiológicos sostenidos.  Ø  Falta de esterilización de los envases para productos oftálmicos.  Ø  Interpretación errónea de los resultados del llenado con medios de cultivo o no realización de estos ensayos. En las áreas de ambiente controlado la vestimenta no es la exigida para cada grado de aire.  Ø  Número insuficiente de unidades llenadas durante el llenado con medios de cultivo.  Ø  El llenado con medios de cultivo no simula operaciones reales.  Ø  En las pruebas de llenado aséptico, no está demostrada la capacidad del medio para favorecer el desarrollo de un amplio espectro de microorganismos.  Ø  No se realiza el ensayo de endotoxinas en el agua para inyectables utilizada en el enjuague final de envases y componentes utilizados para medicamentos parenterales, cuando dichos envases y componentes no son luego despirogenados.  Ø  Falta de registradores continuos de tiempo y temperatura en los equipos de despirogenado.  Ø  Falta de registradores continuos de tiempo y temperatura en los equipos de autoclavado.  Ø  Falta de área separada para el lavado, esterilización y despirogenado de ampollas y/o frascos ampolla vacíos y tapones.  Ø  En las maquinas lavadoras de frascos y ampollas vacíos, no se utiliza agua para inyectables, al menos para el último enjuague.  Ø  Falta de validación de los ciclos de despirogenado.  Ø  Uso de vestimenta no exclusiva en las áreas de ambiente controlado.  Ø  El ingreso del personal al área de llenado no se realiza a través de acceso directo desde el vestuario para áreas limpias.  Ø  En los ciclos de esterilización se usa vapor que contiene aditivos en un nivel tal que puede ser causa de contaminación del producto o de los equipos.  Ø  El agua utilizada en los autoclaves para el enfriamiento mediante lluvia de las Soluciones Parenterales de Gran Volumen contiene aditivos en un nivel tal que puede ser causa de contaminación del producto o de los equipos.  Ø  Falta de monitoreo microbiológico y ambiental en áreas donde se elaboran productos estériles.  Ø  Falta de monitoreo microbiológico y ambiental en cada operación aséptica.  Ø  Volumen insuficiente de las muestras de aire tomadas para la clasificación de áreas metodología de muestreo inadecuada.  Ø  Instalaciones o equipos no mantenidos para minimizar contaminación / generación de partículas.  Ø  Las áreas de ambiente controlado no cumplen con la clasificación exigida.  Ø  Las áreas de llenado de productos parenterales no cumplen con la clasificación de grado A con entorno al menos grado C, si no se utilizan equipos de soplado-llenado-sellado ni aisladores.  Ø  Falta de inyección de aire filtrado en los vestuarios de las áreas de ambiente controlado.  Ø  El vapor utilizado en la esterilización no es monitoreado para asegurar que no contiene aditivos en cantidad tal que sea fuente de contaminación del producto o de los equipos.  Ø  Falta de PON que establezca el número máximo de personal que puede estar presente en Areas Limpias y asépticas mientras están en operación.  Ø  La cantidad de personal en las áreas limpias y asépticas, mientras están en operación, supera al especificado en el PON.  Ø  Incorporación de gases, sin previo paso por filtro esterilizante, a soluciones esterilizadas.  Ø  Inspección de partículas y defectos críticos no realizada sobre el 100 % de las unidades.  CONTROL DE CALIDAD  Ø  Para laboratorios de ensayo contratados, falta de un programa de calificación, calibración y mantenimiento de equipos y/o falta de un programa de preparación y sistema de mantenimiento para estándares y para soluciones, y/o falta de mantenimiento de registros del cumplimiento de estos programas, en todos los casos aquellos que involucren a los ensayos contratados.  GARANTIA DE CALIDAD  Ø  Revalidación de cualquier proceso que ha sufrido una modificación crítica que pueda influir en la reproducibilidad del mismo y/o en la calidad del producto final, no incluida en el plan de validaciones.  GARANTIA DE CALIDAD: Estabilidad  Ø  Inexistencia de un programa de seguimiento de estabilidad de los productos comercializados.  • INHIBICION DE LINEA / AREA / LOTE Y RETIRO DEL MERCADO  DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: Fórmula Maestra  Ø  Falta de Fórmula Maestra.  Ø  Fórmula maestra no actualizada y/o no autorizada por el Director Técnico y Garantía de Calidad para cada producto y tamaño de lote a fabricarse.  Ø  No emisión de órdenes de producción o existencia de órdenes de producción no coincidentes con las formulas maestras según Disposición 2819/04 y sus actualizaciones.  DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: Registro de Proceso de Lote  Ø  El batch record muestra significativos errores de cálculo.  Ø  Cambios en las operaciones críticas no incluidos en el plan de validación o información no disponible.  Ø  Cambios en las operaciones críticas (comparados con los documentos de producción maestra) no aprobados por Garantía de Calidad y Dirección Técnica, o no documentados.  Ø  Desviaciones no documentadas durante las elaboraciones.  Ø  Desviaciones no aprobadas por Garantía de Calidad y/o Dirección Técnica.  Ø  Discrepancias en los rendimientos y conciliaciones no investigadas.  DEPOSITOS:  Ø  Falta de recaudos para el depósito y/o embalaje de productos terminados que requieran cadena de frío.  Ø  Distintos lotes de materia prima ingresados al mismo tiempo y no muestreados y analizados independientemente.  Ø  Productos terminados liberados para su uso y elaborados con materias primas vencidas.  Ø  Productos terminados liberados para su uso y elaborados con materias primas con fecha de reanálisis vencida.  INSTALACIONES: Condiciones Generales  Ø  Mal funcionamiento del sistema de manejo de aire con evidencia de contaminación cruzada.  Ø  Areas y/o equipos de manufactura con evidencia de contaminación (polvos, hongos, restos de producciones anteriores, etc.).  Ø  Daños (agujeros, grietas o descascaramiento de pintura) en paredes, piso y/o cielos rasos de áreas de manufactura en los cuales el producto esta expuesto.  SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada  Ø  No uso de agua purificada como materia prima para la elaboración de productos no parenterales.  Ø  Calidad no aceptable del agua usada en la preparación.  PRODUCCION: Productos Estériles  Ø  Elaboración de productos parenterales con agua de calidad no para inyectables.  Ø  Ausencia de ensayo muestral de hermeticidad de ampollas.  Ø  Cada carga de estilización del producto envasado no es considerada como un lote separado para el ensayo de esterilidad.  CONTROL DE CALIDAD:  Ø  Producto terminado liberado para su uso, con control de calidad incompleto o con resultados de análisis que no se ajustan a las especificaciones establecidas.  Ø  Uso de materiales de partida sin autorización de control de calidad.  • RETIRO DEL MERCADO  PRODUCCION: Operaciones  Ø  La información impresa o codificada en los envases primarios del lote de producción no es legible y/o se destiñe y/o se borra con facilidad por manipuleo.  Ø  Falta de número de lote y fecha de vencimiento en los envases primarios de los productos terminados.  CONTROL DE CALIDAD  Ø  Número de muestras para ensayo de esterilidad inferior al definido en la edición vigente de la Farmacopea Argentina o de las farmacopeas reconocidas internacionalmente (FE, USP).  Ø  Falta de control de calidad individual de lotes y/o sublotes de producción.  Ø  Productos que caen fuera de especificaciones dentro de su período de vida útil.  GARANTIA DE CALIDAD  Ø  Desviaciones no investigadas ni documentadas de conformidad con procedimientos escritos.  GARANTIA DE CALIDAD: Estabilidad  Ø  No son tomadas acciones cuando los productos ya liberados para su comercialización caen fuera de especificaciones dentro de su período de vida útil.  Ø  No existen programas de seguimiento de estabilidad relacionados con cambios en la manufactura (formulación y/o cambios críticos en los métodos de elaboración) y/o en los materiales de acondicionamiento primarios.  • MEDIDA CORRECTIVA INMEDIATA  RECURSOS HUMANOS  Ø  Falta de organigrama.  INSTALACIONES: Condiciones Generales  Ø  Drenajes de piso sin rejillas o tapas.  Ø  Salidas para líquidos y gases sin identificar.  Ø  No existencia de normas o PON para limitar el ingreso de personas no autorizadas a áreas restringidas.  Ø  No cumplimiento de las normas o PON para limitar el ingreso de personas no autorizadas a áreas restringidas.  Ø  Falta de orden y/o higiene en baños y vestuarios.  SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA  Ø  Falta de controles del agua potable.  Ø  Falta de PON de mantenimiento y/o de procedimiento de manejo de sistema de agua.  DEPOSITOS Ø  Cuarentena física o informatizada accesible a personal no autorizado.  Ø  Area de cuarentena física no bien demarcada y/o no respetada si no se dispone de un sistema de cuarentena informatizada.  Ø  Falta de verificación, según PON, en el ingreso de materiales.  Ø  Incompleta identificación de materiales, graneles, materias primas, productos terminados.  Ø  Presencia de medicamentos vencidos junto a aquellos disponibles para la venta.  Ø  Existencia de material de envase/empaque obsoleto o fuera de validez no aislado e identificado.  Ø  Falta dentro del depósito de sectores con separación física real, seguridad y acceso restringido para sustancias psicotrópicas y estupefacientes.  DEVOLUCIONES  Ø  No existe PON para el manejo de productos devueltos.  DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION:  Ø  Falta rotulación de las drogas pesadas o medidas que incluya nombre o código de la materia prima y nombre o código del producto al que se destina.  Ø  Tiempo de retención de registros de proceso de lotes menor a un año después de la fecha de vencimiento del producto.  Ø  Registros de programas de limpieza y sanitización incompletos.  Ø  Correcciones en la documentación, realizadas con corrector o goma de borrar y/o sin registro de fecha y firma.  Ø  Fórmulas maestras verificadas por personal no autorizado.  Ø  Cambios no autorizados en los tamaños de lote.  Ø  Desvíos durante el acondicionamiento no investigados por personal calificado.  PRODUCCION: Equipamiento  Ø  Equipamiento defectuoso o fuera de uso inadecuadamente rotulado o no retirado del área.  Ø  Los equipos limpios no están protegidos contra la contaminación.  Ø  Falta de programa de calibración de equipos de medida automáticos, mecánicos o electrónicos.  Ø  Falta de bitácora de uso de equipos (log books).  PRODUCCION: Operaciones  Ø  Existencia de envases primarios sobrantes codificados con número de lote y/o fecha de vencimiento no aislados ni identificados.  Ø  Acceso a los vestuarios específicos de áreas de producción/fraccionamiento sin la vestimenta protectora de planta.  PRODUCCION: Productos Estériles  Ø  Falta de evidencia documentada de destrucción de material descartado (ampollas, materiales de envase y empaque, etc.).  Ø  Productos esterilizables por calor húmedo (autoclavables) que no han sido esterilizados por este método.  CONTROL DE CALIDAD  Ø  Almacenamiento de muestras fuera de sus especificaciones de conservación.  Ø  Utilización en producción de lotes de materias primas sin autorización de Control de Calidad.  Ø  Especificaciones incompletas y/o no aprobadas por Garantía de Calidad y/o Dirección Técnica.  Ø  Ausencia de ensayos de materiales de acondicionamiento, sin que se haya calificado a los proveedores.  Ø  No se guardan muestras de retención de productos terminados y/o de materias primas.  • MEDIDA CORRECTIVA MEDIATA  ADMINISTRACION E INFORMACION GENERAL  Ø  Falta de concordancia entre la estructura edilicia observada y el plano aprobado por la Autoridad Sanitaria competente.  INSTALACIONES: Condiciones Generales  Ø  La distancia entre equipos y paredes es insuficiente para permitir la limpieza.  Ø  La base de los equipos inmóviles no están debidamente fijada a puntos de apoyo.  Ø  Ausencia de Programa de Sanitización escrito aunque las instalaciones se observan en adecuadas condiciones de limpieza.  Ø  Programa escrito de sanitización incompleto aunque las instalaciones se observan en estado de limpieza aceptable.  Ø  Ausencia de prevención contra la entrada y/o proliferación de roedores, insectos, aves u otros animales.  Ø  Si bien se observan daños en superficies, los productos no se encuentran directamente expuestos a las mismas (ej. pared de depósito de producto terminado con pintura descascarada).  Ø  Falta de mantenimiento en baños y vestuarios.  SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada  Ø  No uso de agua purificada para el enjuague final de los equipos usados para la elaboración de productos no parenterales.  Ø  Falta de mantenimiento de los sistemas de obtención de agua purificada, con calidad de agua dentro de especificaciones.  RETIRO DE PRODUCTOS DEL MERCADO  Ø  Falta de PON que establezca el sistema de retiro de productos del mercado o el procedimiento no contempla la obligación de comunicación inmediata a la Autoridad Sanitaria competente.  DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION  Ø  Manipulación de materias primas realizada por personas no autorizadas.  Ø  Falta de procedimiento escrito para las operaciones de acondicionamiento.  PRODUCCION: Equipamiento  Ø  Los tanques para la elaboración de líquidos y semisólidos no tienen diseño / material sanitario.  PRODUCCION: Productos Estériles  Ø  Falta de PON para el control microbiológico de áreas limpias.  Ø  No es tenida en cuenta la carga microbiana para la validación de los ciclos de esterilización.  Ø  Operarios de inspección de partículas y defectos no rotados durante toda la jornada, o sin control oftalmológico periódico.  Ø  Lapsos de tiempos entre limpieza, esterilización, uso de componentes, contenedores y equipos, no incluidos en el programa de validaciones.  Ø  Lapsos de tiempo entre el comienzo de la manufactura y la esterilización o filtración esterilizante, no incluidos en el programa de validaciones si excede las ocho horas.  CONTROL DE CALIDAD  Ø  No existen PON para el muestreo, inspección y ensayo de materiales.  GARANTIA DE CALIDAD  Ø  Ausencia de un sistema de control de cambios.  Ø  Validación incompleta de metodologías de análisis no codificadas.  Ø  Falta de programa de autoinspecciones, o programa de autoinspecciones que no abarca todas las secciones de GMP o falta de registros o con registros incompletos.  Ø  No existe un sistema para el manejo de quejas y reclamos.  Ø  Programa de ensayo reducido puesto en práctica sin calificación de proveedores.  Ø  Calificación de proveedores no documentada.  • MEDIDA CORRECTIVA PROGRAMADA  RECURSOS HUMANOS  Ø  Ausencia de programa y registro de capacitación del personal en BPFyC.  INSTALACIONES: Condiciones Generales.  Ø  El personal utiliza puertas de acceso directo del exterior hacia áreas de producción y/o empaque.  DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION  Ø  Procedimientos escritos incompletos para manejo de materiales y productos.  Ø  Procedimientos incompletos para las operaciones de empaque.  PRODUCCION: Equipamiento  Ø  Uso de equipos menores no calificados para la manufactura de productos no críticos.  CONTROL DE CALIDAD  Ø  Falta de ensayos de identificación, realizados por el titular del producto, sobre los remanentes de materia prima luego de su uso por terceros.  GARANTIA DE CALIDAD: Estabilidad  Ø  No se sigue el programa de seguimiento de estabilidad de productos comercializados.  Ø  No se controlan todos los parámetros que pueden ser afectados por la estabilidad del producto.  GARANTIA DE CALIDAD: Auditoría a Proveedores  Ø  Falta de programa de calificación de proveedores de materia prima inactiva y de materiales de acondicionamiento.