Disposición   3311 / 2001
ADM.NAC.DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TEC. MEDICA
Fecha de publicación: 2001-06-27

Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica  ESPECIALIDADES MEDICINALES  Disposición 3311/2001  Establécense las condiciones en las cuales deberán realizarse los estudios de bioequivalencia/biodisponibilidad de las especialidades medicinales que contengan como principio activo individual uno de los antirretrovirales utilizados para el tratamiento de la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana, tanto para las actualmente en comercialización, como las registradas y no comercializadas.  Bs. As., 22/6/2001  VISTO la Ley 16.463, el Decreto Nº 150/92 y sus modificaciones, la Resolución de la Secretaría de Políticas y Regulación Sanitaria Nº 40/01, las Disposiciones ANMAT Nº 3185/99 y 5330/97, el Expediente Nº 1-47-6036/01-5, y  CONSIDERANDO:  Que por la mencionada resolución secretarial se estableció la obligación de realizar estudios de bioequivalencia/biodisponibilidad, para todas las especialidades medicinales que contengan como principio activo por lo menos uno de los antirretrovirales utilizados para el tratamiento de la infección con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana, y los que se vayan incorporando, con la formulación que se comercializa o se comercializará en el país, debiendo cumplirse con la normativa establecida por las Disposiciones ANMAT Nº 5330/97 y 3185/ 99.  Que de conformidad a lo estipulado en el art. 2º de la aludida resolución, esta Administración determinará las condiciones dentro de las cuales deberán realizarse los estudios de equivalencia y, eventualmente los de bioequivalencia/biodisponibilidad, de acuerdo, entre otros factores, a las características biofarmacéuticas de cada uno de los principios activos implicados, a través del dictado de las normas reglamentarias o de carácter operativo que hagan al cumplimiento de lo ordenado en la misma, implementando las medidas para su cumplimiento efectivo.  Que la epidemia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) constituye un relevante y creciente problema para la salud de nuestra población, el que es enfrentado, entre otros medios, mediante el empleo de drogas antirretrovirales, las cuales, utilizadas en forma apropiada, han demostrado aumentar el tiempo de sobrevida de los infectados y su calidad de vida, pese a la producción de efectos adversos significativos.  Que aunque no existe una clara evidencia de la duración óptima del tratamiento, el mismo suele ser prolongado, usualmente bajo la modalidad de varias drogas antirretrovirales combinadas, y frecuentemente con el agregado de otros medicamentos para el tratamiento o profilaxis de las complicaciones que pueden aparecer en el curso de la infección.    Que por su frecuente asociación y largo período de administración las drogas antirretrovirales tienen una alta probabilidad de generar interacciones y/o efectos adversos de diferente magnitud.  Que la exposición del virus a las drogas antirretrovirales se acompaña de la selección de variantes al tratamiento, incluso multirresistentes, proceso que parece facilitado por la falta de adherencia al tratamiento y la resultante exposición a concentraciones subterapéuticas de estas drogas.  Que la aparición de resistencia contra estas drogas hace desaparecer los beneficios del tratamiento a nivel individual y genera una amenaza cierta para el conjunto de la población.  Que el Ministerio de Salud de la Nación ha adoptado una política activa para garantizar el acceso de los individuos infectados al tratamiento antirretroviral, constituyendo la medida que se adopta por la presente un complemento necesario de la misma.  Que, concordando con la posición de muchos organismos internacionales, es de interés nacional promover la adopción de políticas de garantía de calidad de medicamentos antirretrovirales, sean éstos de marca o genéricos, conforme a los patrones aceptados internacionalmente, incluyendo la exigencia de la realización de pruebas de bioequivalencia y biodisponibilidad.  Que las normativas nacionales vigentes posibilitan la autorización de la producción y comercialización de medicamentos, en base a su similitud con otras formulaciones existentes en nuestro país o en países de alta vigilancia sanitaria.  Que esta situación permite la presencia en el mercado local de medicamentos antirretrovirales de diferentes establecimientos productores, con principio activo de diverso origen y con diferente nombre comercial, lo cual es atípico y diferente con respecto a la existente en los países de alta vigilancia sanitaria.  Que oportunamente se elaboró una propuesta tentativa, la que fue consultada con las autoridades de la Unidad Coordinadora-Ejecutora de VIH/SIDA y ETS, con las cámaras representativas de los fabricantes de medicamentos a base de antirretrovirales y con organizaciones no gubernamentales que oportunamente manifestaron su interés y preocupación en el tema, cuyas posiciones fueron tomadas en consideración.  Que en dicha propuesta se diferenciaban los principios activos entre los que requerían estudios formales de bioequivalencia in vivo y los que sólo requerían prueba de equivalencia farmacéutica in vitro.  Que el Departamento de Farmacovigilancia de la ANMAT ha registrado más de 100 comunicaciones de eventos adversos con diversas formulaciones de drogas antirretrovirales, incluyendo falta de eficacia, demostrando que estas drogas generan problemas en su uso cotidiano tanto en términos de efectos adversos como de falta de eficacia, pero que los mismos afectan a la mayoría de las marcas disponibles en nuestro mercado, sin permitir a priori atribuirlos preferentemente a alguna de ellas.  Que corresponde establecer las condiciones en las cuales deberán realizarse los estudios de bioequivalencia/biodisponibilidad de las drogas antirretrovirales, fijando además el cronograma operativo para dar cumplimiento a los mismos, de acuerdo a las características biofarmacéuticas de cada uno de los principios activos implicados.  Que la Dirección de Asuntos Jurídicos ha tomado la intervención de su competencia.  Que se actúa en uso de las facultades conferidas por los Decretos Nº 1490/92 y 847/00, y por el art. 2º de la Resolución 40/01 de la Secretaría de Políticas y Regulación Sanitaria.  Por ello,  LA COMISION INTERVENTORA EN LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA DISPONE:  Artículo 1º — Establécense las condiciones en las cuales deberán realizarse los estudios de bioequivalencia/biodisponibilidad de las especialidades medicinales que contengan como principio activo individual uno de los antirretrovirales utilizados para el tratamiento de la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana, tanto para las actualmente en comercialización, como las registradas y no comercializadas, de conformidad a lo determinado en los ANEXOS I y II de la presente disposición, que forman parte integrante de la misma. La ANMAT establecerá un cronograma complementario para las especialidades medicinales no contempladas en el Anexo I.  Art. 2º — Los estudios se realizarán de acuerdo a los procedimientos y principios establecidos en las Disposiciones Nº 5330/97 y 3185/99.  Art. 3º — Los titulares de las especialidades medicinales de referencia que incumplan lo establecido en la presente disposición, se harán pasibles de las sanciones establecidas en la Ley 16.463 y en el Decreto Nº 341/92, en ejercicio de las atribuciones conferidas por el Decreto Nº 1490/92.  Art. 4º — Anótese, comuníquese a CILFA, CAEME, COOPERALA, CAPGEN, CO.M.RA, SAFYBI, C.O.F.A., publíquese, dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial. Cumplido, archívese PERMANENTE. — Norberto Pallavicini. — Roberto Lugones.  ANEXO I   1. Sólo se incluirán en la primera serie de evaluaciones los preparados que contienen drogas antirretrovirales individuales en comercialización, y las registradas y aun no comercializadas. Las asociaciones o las formulaciones que se presenten en el futuro serán analizadas individualmente.  2. El criterio general se basa en el sistema de clasificación biofarmacéutica de medicamentos: las drogas de alta solubilidad y alta permeabilidad deberán demostrar equivalencia in vitro; el resto deberá realizar estudios in vitro e in vivo.  3. La siguiente Tabla presenta el cronograma a utilizar para la presentación de los resultados de los estudios:      DROGA  ENSAYO A REALIZAR   FECHA LIMITE    ABACAVIR  IN VITRO  30 días a partir de a publicación en Boletín Oficial    ESTAVUDINA  IN VITRO 30 días a partir de a publicación en Boletín Oficial   LAMIVUDINA  IN VITRO 30 días a partir de a publicación en Boletín Oficial   ZALCITAVINA  IN VITRO 30 días a partir de a publicación en Boletín Oficial   ZIDOVUDINA  IN VITRO E IN VIVO  180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial   AMPRENAVIR  IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial   DELAVIRDINA  IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial   DIDANOSINA  IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial   EFAVIRENZ  IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial   INDINAVIR  IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial   NELFINAVIR  IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial   NEVIPARINA  IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial   RITONAVIR  IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial   SAQUINAVIR  IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial      4. Las empresas titulares de más de un certificado de productos que requieran estudios in vitro e in vivo podrán presentar una propuesta de desdoblamiento de fechas, a condición de que al menos uno de ellos tenga los resultados de su estudio in vivo presentados para el 31/12/2001 y el resto esté completado para el 31/12/02. La decisión final sobre la razonabilidad de tales propuestas y el orden en que serán estudiadas las especialidades medicinales involucradas será tomada por la ANMAT en el término de 15 días.  ANEXO II   Para asegurar que los lotes de productos que serán sometidos a estudios de biodisponibilidad posean características consistentes con aquellas de los lotes administrados a pacientes, se hace necesario calificar, en forma inequívoca, los parámetros técnicos inherentes al proceso de producción, comenzando con la calidad de las materias primas hasta las posibles variaciones en la liberación del fármaco que podrían producirse a lo largo de la vida útil del producto.  Los estudios que se consideran a continuación constituyen una guía de las especificaciones que es necesario establecer para asegurar la reproducibilidad de las características de un lote. En todos los casos, el aporte de datos históricos de lotes anteriores puede ser un elemento valioso en la evaluación de la documentación presentada.  Esta guía se aplicará cada vez que sea necesario remitir a la autoridad sanitaria la documentación para obtener la autorización para realizar los ensayos establecidos en la presente disposición, aunque parte de la información debe ser generada durante el desarrollo del producto.  PROCEDIMIENTO  Validación de los métodos analíticos en el caso de métodos no codificados en farmacopeas reconocidas internacionalmente.  Otras propiedades fisicoquímicas: En algunas drogas, propiedades fisicoquímicas particulares pueden tener un impacto significativo en la biodisponibilidad de acuerdo a la información científica internacional publicada y disponible; en tales casos deben realizarse los estudios correspondientes empleando un procedimiento apropiado.  2. EXCIPIENTES  Se deberá presentar para cada excipiente, independientemente de la cantidad presente en la fórmula, aparezcan o no en el producto terminado:  Ensayos y especificaciones que incluyan: Identificación, ensayos de pureza y valoración. Validación de los métodos analíticos en el caso de métodos no codificados en farmacopeas reconocidas internacionalmente.  Tecnología de producción  Metodología: Deberá detallarse la metodología de producción y el laboratorio deberá demostrar en forma fehaciente que está en condiciones de asegurar consistencia en los resultados obtenidos con diferentes lotes.  A continuación se detalla la información que, es necesario adjuntar para su evaluación a fin de cumplir con los objetivos de la presente reglamentación.  Parte general  Se deberá remitir la información que se detalla a continuación:  Nombre y domicilio del laboratorio titular del registro.  Nombre del director técnico.  Nombre y domicilio del elaborador (consignar todos los laboratorios externos que intervienen en el proceso productivo y en qué etapa lo hacen).  Fórmula cuali-cuantitativa completa.  Número de lote y tamaño, indicando si se trata de un lote industrial o piloto. 1  Materias primas  PRINCIPIO ACTIVO  Ensayos y especificaciones que incluyan: Identificación, ensayos de pureza y valoración.  Producto semielaborado y terminado  Ensayos y especificaciones que incluyan: Identificación, y valoración; validación de los métodos analíticos en el caso de métodos no codificados en farmacopeas reconocidas internacionalmente.   Propiedades fisicoquímicas de los productos intermedios: En general, las características fisicoquímicas de los productos semielaborados constituyen parámetros críticos cuyos límites de aceptación podrán establecerse para obtener lotes de producto terminado reproducibles.  Disolución: Se deberá aportar la metodología y especificaciones de la prueba de disolución y los resultados obtenidos con el lote bajo estudio. En caso de que la prueba de disolución no esté codificada en alguna farmacopea internacionalmente reconocida, se deberá adjuntar la validación del método analítico empleado en la prueba.  Observaciones  Una vez completados y aceptados los estudios de Biodisponibilidad, deberá remitirse al INAME, una copia de los resultados, a fin de validar las especificaciones de calidad “in vitro” establecidas, y que sirvan como referencia para ulteriores modificaciones del medicamento. ——————— 1 En todos los casos se deberán reservar 4 (cuatro) porciones del lote a utilizar en el estudio según el siguiente esquema: 1) Una porción se utilizará para realizar el estudio. 2) Otra porción lacrada será retenida por el laboratorio y utilizada en caso de fallas en el estudio. 3) Una porción en cantidad suficiente para repetir 5 (cinco) veces todos los ensayos de control de calidad, será lacrada y conservada en el INAME. 4) Una porción igual a la anterior será mantenida por el laboratorio. 5) El resto del lote será conservado por el laboratorio y reservado para verificaciones futuras.