Resolución   131 / 2001
MINISTERIO DE SALUD
Fecha de publicación: 2001-02-26

Ministerio de Salud  SALUD PUBLICA  Resolución 131/2001  Apruébase la Guía de Diagnóstico y Tratamiento en Hematología e incorpórase la misma al Programa Nacional de Garantía de Calidad de la Atención Médica.  Bs. As., 8/2/2001  VISTO el Expediente Nº 1-2002-9185-00-5 del Registro del Ministerio de Salud, y  CONSIDERANDO:  Que por el Decreto Nº 455 del 8 de junio de 2000 se aprobó el Marco Estratégico-Político para la Salud de los Argentinos que tiene por propósito lograr la efectiva aplicación y materialización del Derecho a la Salud satisfaciendo las necesidades de la comunidad a partir de los principios de Equidad, Solidaridad y Sustentabilidad de las acciones encaradas.  Que en el marco de la Política Sustantiva Dos de dicho Decreto se define el fortalecimiento institucional del Ministerio de Salud de la Nación.  Que entre las políticas instrumentales de dicha política sustantiva se encuentran la incorporación de recursos normativos, organizativos, instrumentales y de gestión técnico-administrativas adecuados a la realidad existente y dotar a la atención de la salud de un grado crecientemente progresivo de calidad adoptando criterios científicamente fundados para la habilitación, acreditación y categorización de los establecimientos de salud, así como la habilitación, certificación y recertificación del ejercicio profesional.  Que el Ministerio de Salud desarrolla el PROGRAMA NACIONAL DE GARANTIA DE CALIDAD DE LA ATENCION MEDICA, que tiene como objetivos normatizar las actividades vinculadas con el accionar sanitario con el fin de asegurar la calidad de los servicios y de las prestaciones que se brindan a la población y proponer las medidas necesarias para garantizar la calidad de los mismos.  En tal sentido, las guías clínicas son instrumentos adecuados que permiten a partir de su utilización un correcto y coherente uso de los recursos y dar repuestas adecuadas a las necesidades de los usuarios de los servicios.  Que las citadas guías se elaboran con la participación de Entidades Académicas, Universitarias y Científicas de profesionales asegurando de esa forma la participación de todas las áreas involucradas en el Sector Salud.  Que la DIRECCION DE PROGRAMAS Y SERVICIOS DE ATENCION DE LA SALUD, ha coordinado el proceso de elaboración de la presente GUIA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EN HEMATOLOGIA, contando con la participación de la SOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGIA, SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRIA, ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA, FACULTAD DE MEDICINA (U.B.A.).  Que la DIRECCION NACIONAL DE NORMATIZACION DE SERVICIOS ha prestado su consentimiento a la Guía antes citada.  Que la SUBSECRETARIA DE PROMOCION Y PREVENCION DE LA SALUD, COORDINADORA GENERAL DEL PROGRAMA NACIONAL DE GARANTIA DE CALIDAD DE LA ATENCION MEDICA, y la SECRETARIA DE ATENCION SANITARIA han tomado la intervención de su competencia y avalan su incorporación al PROGRAMA NACIONAL DE GARANTIA DE CALIDAD DE LA ATENCION MEDICA.  Que la DIRECCION GENERAL DE ASUNTOS JURIDICOS ha tomado la intervención de su competencia.  Que la presente medida se adopta en uso de las atribuciones contenidas por la "Ley de Ministerios T.O. 1992", modificada por Ley Nº 25.233.  Por ello:  EL MINISTRO DE SALUD RESUELVE:  Artículo 1º — Apruébase la GUIA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EN HEMATOLOGIA, que como Anexo forma parte integrante de la presente Resolución.  Art. 2º — Incorpórase la GUIA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EN HEMATOLOGIA, que se aprueba en el artículo precedente al PROGRAMA NACIONAL DE GARANTIA DE CALIDAD DE LA ATENCION MEDICA.  Art. 3º — Difúndase a través de la Coordinación General del Programa la citada guía, a fin de asegurar el máximo conocimiento y aplicación de las mismas en el marco de dicho Programa Nacional referido en el artículo 2º precedente.  Art. 4º — Agradecer a la SOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGIA, SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRIA, ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA, FACULTAD DE MEDICINA (U.B.A.) por la importante colaboración prestada a este Ministerio.  Art. 5º — Regístrese, comuníquese, publíquese, dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial y archívese. — Héctor J. Lombardo.  ANEXO  GUIA de DIAGNOSTICO y TRATAMIENTO en HEMATOLOGIA  INDICE  - CITOPENIAS EN EL PACIENTE HIV  - ENFERMEDAD DE HODGKIN  - LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO (HTLV-I positivo)  - LEUCEMIA LINFATICA CRONICA  - LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA  - LEUCEMIA DE CELULAS VELLOSAS  - LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA  - LINFOMA DEL MANTO (LM)  - LINFOMA MALT (Linfoma maligno asociado a mucosas)  - LINFOMA DIFUSO A CELULAS GRANDES (LDCG) E INMUNOBLASTICO (IBL)  - LINFOMAS NO HODGKIN DE BAJO GRADO  - LINFOMAS NO HODGKIN (LNH) EN PACIENTE HIV+  - MICOSIS FUNGOIDE – SINDROME DE SEZARY  - MIELOMA MULTIPLE  - LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA PEDIATRICA  CITOPENIAS EN EL PACIENTE HIV  El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) provoca alteraciones hematológicas que progresan en su frecuencia y gravedad a medida que la infección avanza. La patogenia de estas alteraciones suele ser compleja y multifactorial.  FRECUENCIA    Anemia  70-95%   Leucopenia  65-80% (fundamentalmente linfopenia)   Trombocitopenia  25-40%    Las citopenias pueden ser aisladas o comprometer a varias series hematopoyéticas; la asociación más frecuente es anemia más leucopenia. La pancitopenia puede presentarse en la etapa final del SIDA; o bien en etapas más tempranas como consecuencia de infecciones oportunistas, enfermedades neoplásicas que infiltran la médula ósea, o como efecto adverso de diferentes agentes terapéuticos.  CONSIDERACION DIAGNOSTICA  Ante un paciente HIV+ con algún tipo de citopenia, considerar que la misma suele ser multicausal y se deben tener en cuenta los siguientes factores:  -Antecedentes hematológicos.  -Medicamentos que recibe (desde cuándo y en qué dosis).  -Infecciones oportunistas.  -Enfermedad oncológica asociada.  -Qué rol puede asignarse a la infección del HIV en el desarrollo de las actuales citopenias.  EFECTOS DEL VIRUS DEL HIV SOBRE LA HEMATOPOYESIS  -Infección de los progenitores hematopoyéticos.  -Destrucción periférica de células maduras por autoanticuerpos.  -Producción de factores solubles humorales inhibidores.  -Inhibición de la hematopoyesis mediada por células.  -Regulación anormal por parte de las citoquinas.  INDICACIONES DE PAMO/PBMO EN EL PACIENTE HIV  1. Fiebre de Origen Desconocido  2. Citopenias Críticas Aisladas o Pancitopenia  3. Enfermedades Neoplásicas  4. Diagnóstico de Infección Medular  5. Evaluación de Reservas Medulares  ANEMIA  Es la más frecuente de las citopenias. Su frecuencia aumenta a medida que la infección por HIV progresa.  Por definición la anemia que acompaña a la infección del HIV es normocítica, normocrómica. En todo paciente que tenga anemia con hemoglobina menor a 10 gr./dl se imponen estudios diagnósticos para caracterizar la causa subyacente.  Patogenia  1. Alteración de la eritropoyesis con niveles de eritropoyetina disminuidos para el grado de anemia. Esto se vincula a una falla en la respuesta por parte de la médula ósea a la eritropoyetina endógena. Este tipo de anemia es normocítica normocrómica.  2. Déficit de hierro: anemia microcítica, hipocrómica que puede estar vinculada a las siguientes circunstancias: déficit carencial o pérdidas, en cuyo caso deben descartarse enfermedades del tubo digestivo: Sarcoma de Kaposi, Linfomas No Hodgkin o enterocolitis por Citomegalovirus.  3. Anemia Hemolítica Autoinmune: muy poco frecuente; sin embargo es usual encontrar Pruebas de Coombs Directa positiva que no tienen correlato clínico, pero pueden dificultar la compatibilidad.  4. En los pacientes con supresión selectiva de la serie roja descartar infección por MAC o por Parvovirus B19.  5. La presencia de anemia macrocítica está vinculada con: déficit de la proteína transportadora de la cobalamina. Los pacientes que reciben AZT desarrollan macrocitosis a las 6 semanas de comenzar el tratamiento. La macrocitosis puede vincularse también a otros medicamentos.  Tratamiento  Será acorde a la causa encontrada. En distintos ensayos clínicos se ha demostrado el beneficio del tratamiento con eritropoyetina recombinante sin alterar el curso de la infección por HIV, observándose un aumento de la hemoglobina dosis dependiente con un correlato paralelo de mejoría en la calidad de vida. Se benefician con este tratamiento aquellos pacientes que tienen niveles de eritropoyetina endógena por debajo de 500 UI/ml.  Las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos deben ser restringidas para aquellos casos en que los criterios clínicos las justifiquen, ya que las mismas representan un riesgo intrínseco. En caso de requerir una transfusión indicar medidas preventivas como: a) retirar de las bolsas el buffycoat, b) utilizar sistemáticamente filtros y c) eventualmente irradiar el material a transfundir.  LEUCOPENIA  Es conflictivo en este grupo de pacientes definir a partir de qué cifra se considera leucopenia y fundamentalmente cuál es el punto de corte a partir del cual el médico está obligado a investigar las causas que la desencadenan.  Se puede hablar de leucopenia cuando el recuento de glóbulos blancos es menor de 3500/mm3. Generalmente en estos pacientes la leucopenia es a expensas de la linfopenia (en el 60-90% de los casos) o bien por neutropenia. Sin lugar a duda la neutropenia merece un enfoque especial por su mayor significado clínico ya que puede acompañarse de cuadros infectológicos que comprometan la vida del enfermo.  Patogenia  1. Alteraciones de la mielopoyesis (disminución de los factores de crecimiento o inhibición de los mismos por sustancias solubles).  2. Toxicidad por medicamentos que pueden causar o exacerbar cuadros de Leucopenia subyacentes. Por ejemplo: AZT, a -Interferón, Ganciclovir, Foscarnate, etc.  3. Anticuerpos dirigidos contra los neutrófilos; su presencia no siempre se correlaciona con el grado de neutropenia.  4. Quimioterapia mielosupresora (como tratamiento de enfermedades oncológicas asociadas).  Tratamiento  En los pacientes con distinto grado de leucopenia suele emplearse en forma empírica el suplemento con Folatos, Vitamina B12, Piridoxina y Leucovorina, con resultados diversos.  En los pacientes que desarrollen leucopenia crítica en relación a un medicamento debe evaluarse la posibilidad de disminuir la dosis o discontinuar la droga.  En los pacientes que reciben quimioterapia mielosupresora es imprescindible administrar los días subsiguientes a la quimioterapia factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF). La administración de factores estimulantes de colonia granulocítica y monocítica (GM-CSF) ha sido vinculada con un aumento de la replicación viral en ausencia del uso de antirretrovirales en forma concomitante.  G-CSF puede indicarse también en neutropenias de distinto origen.  TROMBOCITOPENIA  Trombocitopenia es el recuento plaquetario por debajo de 150.000/mm3. Los pacientes infectados con HIV tienen, por distintas causas, recuentos plaquetarios menores a esta cifra. Se plantea que deben estudiarse exhaustivamente siempre y sin demoras a aquellos pacientes que presenten un recuento plaquetario menor de 50.000/mm3. Cuando los recuentos son mayores a estas cifras se evalúan el comportamiento y la evolución de la citopenia. Se sugiere considerar la citopenia en el contexto de la situación clínica.  Patogenia  a) Se la ha descripto como resultado de la viremia que ocurre luego de la infección.  b) Puede originarse por destrucción periférica aumentada: relacionada a hiperplasia del sistema retículo-endotelial.  c) Destrucción periférica de las plaquetas por autoAc. o inmunocomplejos circulantes.  d) Inhibición directa de los precursores plaquetarios. Por pruebas de PCR se ha demostrado el genoma viral en los megacariocitos; el mecanismo por el cual esta célula se infecta es por la presencia de receptores CD4 en su superficie, siendo el megacariocito la única célula progenitora de la médula ósea donde se ha demostrado fehacientemente la presencia del virus.  Diagnóstico  El algoritmo diagnóstico se implementará según el grado de trombocitopenia.  La mayoría de los pacientes presentan recuentos plaquetarios con disminución leve o moderada (50.000 a 140.000/mm3); en los pacientes que tengan recuentos plaquetarios menores de cifras consideradas críticas (< 30.000/mm3), o mayores pero con manifestaciones de sangrado, debe realizarse un diagnóstico diferencial precoz a fin de ofrecer una terapéutica adecuada.  La interpretación de los estudios medulares no siempre es equivalente a pacientes con trombocitopenia no infectados por el virus HIV, ya que el efecto supresor del virus sobre la hematopoyesis, muchas veces, no permite observar los cambios compensadores que pueden observarse en pacientes con PTI no HIV. La trombocitopenia periférica, con médula ósea con presencia de megacariocitos (aunque no estén aumentados en número), orienta al diagnóstico de PTI relacionada a HIV.  Tratamiento  El tratamiento de la trombocitopenia es un tema controvertido. Se considera como primera alternativa terapéutica los antirretrovirales. Está documentado el efecto beneficioso observado con el uso de AZT. La tendencia actual del tratamiento de la infección HIV es iniciar con los antirretrovirales en forma combinada; esta modalidad está en evaluación en lo que respecta a su potencial beneficio terapéutico para esta citopenia.  En los pacientes en que falla el tratamiento con antirretrovirales deben considerarse otras opciones semejantes a las utilizadas en los pacientes con PTI no HIV, con la salvedad de que los corticoides deben evitarse, postergarse, o restringirse para casos de sangrados graves. En aquellos casos que sea imprescindible su uso se recomienda no utilizar dosis inmunosupresoras, preferentemente no superar dosis de 0.5 mg/kg./día de prednisona, y utilizarla sólo por lapsos breves.  Otras alternativas terapéuticas empleadas son: Alfa-Interferón; otras citopenias concomitantes suelen limitar su uso.  La gamaglobulina endovenosa es eficaz, pero su efecto terapéutico es transitorio, por lo que debido a sus costos queda su indicación limitada para complicaciones hemorrágicas que comprometan la vida del enfermo, o como preparación para aumentar el recuento plaquetario antes de procedimientos invasivos.  La Vincristina, Danazol, Ig anti-D y Dapsona han sido utilizadas en este tipo de pacientes; la Vincristina tiene como limitación su efecto inmunosupresor y sobre todo la posibilidad de desarrollar neuropatía, lo que contraindica su uso en aquellos que han desarrollado neuropatía como consecuencia de su enfermedad de base. El Danazol, debe utilizarse en las dosis convencionales para PTI con el monitoreo pertinente de la función hepática. El uso de Ig anti D ha demostrado ser eficiente, al igual que otras gamaglobulinas tiene la desventaja del efecto transitorio, no obstante comparada con ellas los costos son mucho menores. El uso de Dapsona ha demostrado una buena respuesta terapéutica en pacientes refractarios a otros tratamientos.  En los casos de Trombocitopenias graves se han implementado otros recursos como: Plasmaféresis, Esplenectomía, Irradiación de la Celda Esplénica (900-1000 cGy fraccionado en bajas dosis), con resultados diversos.  ENFERMEDAD DE HODGKIN  La enfermedad de Hodgkin (EH) es un linfoma caracterizado por la presencia de células de Reed-Sternberg (CRS) y/o mononucleares de Hodgkin (CMH). Afecta más a varones que a mujeres, con incidencia bimodal, entre 20 y 30 años con histología benigna y en la quinta década con formas más agresivas.  La CRS sería una célula B del centro germinal que por mutaciones mutilantes ha perdido la capacidad de expresar Ig. La liberación de citocinas por la CRS, principalmente IL-7 en sinergismo con IL-2, IL-4, IL-9, interferón gamma, factor de necrosis tumoral, etc., serían las responsables de la acumulación de células reactivas. (Canellos)  El EBV no puede ser responsable por sí solo de la EH, pues su DNA se halla sólo en el 20 al 50% de la CRS. Se relaciona con la variedad histológica, más frecuente en CM, en menor porcentaje en EN y muy raramente en PL.  La clasificación REAL de las neoplasias linfoides reconoce las siguientes variedades histológicas de EH:  Predominio linfocitario (PL) nodular o difuso  Escleronodular (EN)  Celularidad mixta (CM)  Depleción linfocitaria (DL)  Subtipo provisional: EH clásica rica en linfocitos.  Entidad provisional: Linfoma a grandes células anaplásicas Hodgkin-símil  Este linfoma presenta curso clínico agresivo, pobres respuestas a los regímenes de tratamiento de EH y sensibilidad a esquemas de quimioterapia (Q) para linfomas de alto grado no Hodgkin.  El fenotipo inmunológico de la CRS confirma la EH y permite el diagnóstico diferencial con otros linfomas.    .  CD15 Leu M1  CD30 Ki –1  CD45 A.C. leu.  EMA A.M.Epit.   Predominio linfocitario  -  +/-  +  +/-   Esclero nodular Celularidad mixta Depleción linfocitaria   ++/-   ++   -   -   EH c. rica en linfocitos  +/-  +  -  -   Linfoma a grandes cél. Anaplásicas Hodgkin-símil  -/+  +  -/+  +/-   Linfoma B esclerosante Tímico-  -  -  +  -   Linfoma B rico en cél. T  -  -/+  +/-  .     Al diagnóstico, la mayoría de los pacientes presentan adenopatías superficiales: cervicales 55%, axilares 10%, inguinales 5%, o profundas: mediastinales 15%, hilio pulmonares 10%, paraórticas 5% e ilíacas 5%. La disemimación se produce por vía linfática, las cervicales inferiores o supraclaviculares suelen coincidir con mediastinales. Las mediastinales afectan primero el mediastino superior y anterior, y progresan a hilios pulmonares.  El bazo sería el lugar de inicio de la enfermedad abdominal, se asocia a ganglios intra-abdominales y la afectación hepática siempre es secundaria a la esplénica. Cabe la posibilidad de esplenomegalias sin localización esplénica de EH y bazos de tamaño normal con enfermedad focal o difusa. La EH esplénica, hepática, de médula ósea y hueso se relaciona con diseminación hematógena.  Desde masas mediastinales o retroperitoneales la EH por los linfáticos perineurales puede invadir la médula espinal provocando dolor radicular, alteración de la función motora, pérdida de la sensibilidad superficial y del control de esfínteres. Para evitar paraplejias definitivas debe iniciarse el tratamiento precozmente con corticoides, radioterapia (RT), quimioterapia (Q) y eventual laminectomía. El LCR raramente se halla involucrado, se relata hiperalbuminorraquia y pleocitosis en estadios terminales. Los pacientes con síntomas neurológicos requieren imágenes de resonancia magnética (IRM).  La biopsia de cresta ilíaca puede evidenciar la infiltración de la médula ósea con fibrosis, granulomas, eosinofilia, plasmocitosis y CRS o CMH.  Existen formas de comienzo generalizadas con esplenomegalia y severos síntomas B.  El déficit de inmunidad celular por supresión de la actividad funcional de los linfocitos T, facilita la infección por virus, hongos y gérmenes oportunistas, lo cual puede persistir aun luego de RC prolongadas.  Los estudios de laboratorio incluyen hemograma, plaquetas, eritrosedimentación, proteinograma, evaluación de la función renal y hepática. Los pacientes suelen presentar anemia de trastornos crónicos, o en estadios avanzados anemia hemolítica Coombs positiva. Puede comprobarse leucocitosis con neutrofilia, eosinofilia o monocitosis; la linfopenia es de mal pronóstico. El proteinograma muestra hipoalbuminemia con híper o hipogammaglobulina e hiperalfa 2. La eritrosedimentación se acelera en los períodos de progresión de la EH, se acompaña con niveles elevados de LDH y cobre. La ferremia disminuye por anomalías de movilización y reutilización del hierro.  El estudio de imágenes incluye radiografias, tomografías computadas y centellograma óseo (en presencia de dolores óseos, FAL elevadas y/o hipercalcemia). Las imágenes osteolíticas u osteoblásticas son más frecuentes en el esqueleto axial. El centellograma con Ga-67 pretratamiento es positivo en el 85% de EH supradiafragmática, luego del tratamiento informa la persistencia o ausencia de enfermedad. En pacientes con Ga-67 negativo la RMN es el método más adecuado para definir enfermedad activa o fibrosis residual. En nuestro país la mayoría de los centros no disponen de Ga-67, Ga-67 SPECT o IMR.  El conocimiento de la extensión de la EH es indispensable para decidir el tratamiento; de allí la importancia de la clasificación en estadios de Cotswolds.  El grupo francés de estudio de Linfomas identifica como factores de mal pronóstico: linfopenia menor de 750x10 9 L, edad mayor de 45 años, anemia menor de 10.50 gr/dL, aumento de LDH y 2 o más sitios de enfermedad extranodal.  Tratamiento  La RT como tratamiento único se ha abandonado por requerir laparotomía. Las técnicas del manto e Y invertida implican la realización de simulación por radioterapeutas experimentados. La RT actualmente se combina con Q, especialmente en localizaciones mediastinales y "bulky" (masa tumoral voluminosa).  En un intento de superar los beneficios y disminuir los efectos secundarios del MOPP (De Vita 1964) se evaluaron el ABVD en Milán, el MVPP en Londres, CVPP en Bs.As., MOPP/ABV en Vancouver, MOPP/ABVD híbrido o secuencial en Italia, etc.  En ASCO ’97, Joseph Connors para estadios tempranos y Sandra Horning para enfermedad diseminada aconsejan el ABVD.  El protocolo GATLA 12-HD-96 sintetiza la experiencia mundial destacando el ABVD como la mejor Q, con ausencia de infertilidad y menor riesgo de neoplasia secundaria. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos por investigadores alemanes e italianos se disminuye la intensidad de la RT.  1: Grupo de riesgo bueno o intermedio o estadios I, II y III A sin enfermedad "bulky": ABVD (protocolo de poliquimioterapia) por tres ciclos más RT 25 Gy (grays) sobre áreas involucradas de más 2 cm. Al diagnóstico. El paciente que no logra RC luego de tres ciclos de ABVD se reincorpora al grupo de alto riesgo.  2: Grupo de riesgo alto o estadios II B, III B y IV, y todos los estadios con enfermedad "bulky": ABVD por seis ciclos seguidos de RT 30 Gy sobre áreas residuales luego del tercer ciclo o áreas "bulky".  Pacientes que recaen tempranamente pueden beneficiarse con CVPP o MIME (esquemas de poliquimioterapia) cuando se disponga de Metil-GAG. El BEACOPP de la escuela alemana y el Stanford V requieren un lapso de tiempo más prolongado para su evaluación y comparación con el ABVD.  Del 10 al 20% de los pacientes son resistentes al tratamiento inicial por reducción tumoral insuficiente o recaída precoz a la Q y/o RT, mostrando pobres respuestas a otros esquemas de tercera línea. En ellos debe evaluarse el transplante autólogo de médula ósea (TAMO). La sobrevida dependerá de a) performance del paciente, b) de la agresividad de la enfermedad, c) de la intensidad de los tratamientos previos y d) tiempo transcurrido desde el diagnóstico al procedimiento.  No están definidos subgrupos de pacientes que se beneficiarán con TAMO, o quiénes deberían ser tratados con otras estrategias o terapia paliativa.  BIBLIOGRAFIA  1- Hodgkin‘s disease. Editor V. Diehl. Clinical Haematology Bailliere‘s. Vol. 9, Nº 3 Sept. 1996  2- Hodgkin‘s Lymphoma: New approaches to treatment Educational Program Book – American Society of Hematology Fortieth Annual Meeting, 1998, Miami.  3- Fourth International Symposium on Hodgkin‘s Disease. Cologne Annals of Oncology. Vol. 9, Supplement 5, 1998.  LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO (HTLV-I positivo)  INTRODUCCION:  La Leucemia/Linfoma T del adulto (LLTA) es una neoplasia de linfocitos T asociada etiológicamente al retrovirus linfotropo T humano (HTLV-I), constituyendo la primera enfermedad maligna en humanos vinculada con un retrovirus La infección por HTLV-I y la LLTA tienen carácter endémico en Japón, algunos países del Caribe, Africa ecuatorial y el archipiélago de Melanesia. En Argentina la incidencia de la infección varía según las regiones geográficas; en Capital Federal es de 0.003% (cifra similar a la de regiones no endémicas), en el gran Buenos Aires es de 0.1%, y en Jujuy del 1%.  El HTLV-I es un retrovirus perteneciente a la subfamilia oncovirinae. Las células blanco principales son los linfocitos T, pero también pueden infectarse células del SNC (neuronas, glía) y otros tipos de células. Se asocia a diversas enfermedades como la paraparesia espástica tropical (PET), uveítis, dermatitis infecciosa del lactante y polimiositis.  ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS:  ·  Las vías de diseminación del HTLV-I son idénticas a las del HIV-I.  ·  La vía sexual y el amamantamiento son las formas de propagación más aptas para inducir la leucemogénesis.  ·  Sólo 2% a 5% de los pacientes infectados desarrollan LLTA.  ·  Los familiares de pacientes con LLTA tienen alta incidencia de infección.  ·  Pacientes transfundidos con sangre HTLV-I positiva son reservorios importantes del virus, pero parecen tener mayor riesgo de contraer PET que LLTA.  ·  El HTLV-I no tiene un oncogén reconocido. Se acepta que el virus es indispensable como factor leucemógeno, pero no suficiente. Existirían cofactores como grupos étnicos, genéticos, geográficos, culturales, parasitológicos, co-infección viral (Epstein-Barr).  CLINICA Y LABORATORIO:  La LLTA se caracteriza por la presencia de adenopatías, hepatoesplenomegalia, lesiones en piel (eritema, placas, nódulos) que pueden ser indistinguibles de la micosis fungoide. Afecta a hombres y mujeres por igual en la edad media de la vida. Es muy rara por debajo de los 20 años.  El recuento leucocitario es variable con linfocitosis absoluta y presencia de linfocitos atípicos (en "trébol", multilobulados, inmunoblastos). La anemia es inconstante; a veces se observa eosinofilia. La médula ósea tiene grados diversos de infiltración linfática. El inmunofenotipo de las células leucémicas es CD4 y CD25 positivo y CD8 negativo. La hipercalcemia, LDH muy elevada, hipoalbuminemia y lesiones osteolíticas son hallazgos frecuentes. No tiene alteraciones citogenéticas típicas.  La histología ganglionar revela diversas formas de linfoma no Hodgkin: células grandes, pleomórfico, inmunoblástico, celularidad mixta y células pequeñas.  El Lymphoma Study Group de Japón reconoce 4 subtipos clínico-biológicos  (ver Tabla I).  TABLA I - Datos clínicos y de laboratorio de los subtipos de LLTA    .  LATENTE  CRONICA  LINFOMA  LEUCEMIA   Recuento leucocitario  Normal  Normal  Normal  ­ ­    Recuento linfocitario  < 4.0 x 10 9 /L  > 4.0 x 10 9 /L  < 4.0 x 10 9 /L  ­ ­    Linfocitos atípicos  > 5%  > 5%  < 1%  5 – 95%   Adenopatías  -  +  +++  - / +   Hepato-esplenomegalia  -  +  ++  - / +   Lesión en piel  - / +  +  - / +  - / +   Hipercalcemia  -  -  +  +   Osteólisis  -  -  - / +  - / +   LDH  ­  1,5 VN  ­  2 VN  Normal o ­ ­   Normal o ­ ­    Médula ósea  Normal  Normal  (*)  (**)   Histología ganglionar  - - -  - - -  Linfoma  - - -   Incidencia  2%  18%  20%  60%     VN = valor normal  (*) compromiso variable  (**) infiltrada  Diagnóstico:  En la Tabla II se observa el sistema de puntaje internacional.  TABLA II - Puntaje para el diagnóstico de LLTA HTLV – I    Leucemia aguda T  1   Linfoma T  1   Células leucémicas en "trébol"  1   Lesiones en piel  1   Seropositividad anti – HTLV-I  1   Hipercalcemia  1   DNA de HTLV-I en células leucémicas  1   Adenopatías  0   Hepato-esplenomegalia  0   Afectación del SNC  0   Infecciones oportunistas  0      Resultados:  > 6 :  Diagnóstico de certeza      4 - 5:  Diagnóstico muy probable      3:  Diagnóstico posible      0 - 2:  Descartado    El 98% de los pacientes presenta anticuerpos séricos anti-HTLV-I. Existen muy raros casos sero-negativos, en los cuales puede demostrarse la integración clonal del virus en los linfocitos leucémicos.  PRONOSTICO:  En las formas linfomatosa y leucémica, que constituyen el 80% de los subtipos, la sobrevida es de semanas a 9 meses. Cursan con altas concentraciones de IL-6 que se correlacionan con valores elevados de LDH y proteína C reactiva. Las causas de muerte más frecuentes son la hipercalcemia, infecciones respiratorias y oportunistas. Se describieron calcificaciones metastásicas multiorgánicas.  TRATAMIENTO:  Las formas latentes y crónicas no requieren tratamiento. Distintos esquemas de poliquimioterapia no han demostrado ser útiles. Se ensayó la combinación de Zidovudine (AZT) con alfa-interferón con algunos resultados alentadores. Aislados casos fueron tratados con bajas dosis de etopósido (50 mg/día); deoxicoformicina, 2-clorodeoxiadenosina, que produjeron remisiones prolongadas. El transplante alogeneico de médula ósea mostró resultados inconstantes.  LEUCEMIA LINFATICA CRONICA  DEFINICION:  La LLC es un síndrome linfoproliferativo B constituido por linfocitos de aspecto maduro con un fenotipo característico (CD 19+, CD5+, CD23+) que cursa con linfocitosis periférica y medular pudiendo presentar o no adenopatías y esplenomegalia.  DIAGNOSTICO:  El inmunofenotipo, constituye la base del diagnóstico de la LLC. Existen CD que la LLC comparte con otros SLP "B" (CD5, CD19, CD20, CD37, CD40, CD45RA, DR), otros que son positivos (+) en LLC y habitualmente negativos (-) en otros SLP (CD23), mientras un tercer grupo denota positividad suave en LLC e intensa en otros SLP (sIg, CD11c, CD21) y un último grupo habitualmente negativo en LLC y + en otros SLP (CD10, CD22, CD35, CD38, CD79b y FMC7). A pesar de los adelantos en la técnica e interpretación de la citometría de flujo, existen casos que se desvían del patrón fenotípico específico. Esto motivó el esfuerzo de los investigadores para establecer sistemas de puntuación a fin de precisar el diagnóstico.  Cuadro 1.- Sistema de Puntuación (Matutes E. y col.)    MARCADOR  RESULTADO  PUNTAJE   CD 5  +  1   CD 23  +  1   sIg  suave  1   FMC 7  -  1   CD79b  +  1     Puntaje: >3 LLC, <3 no LLC  Cuadro 2.- Clasificación por estadios clínicos:    ESTADIOS  RAI  ESTADIOS  BINET   0  >15.000/mm 3 linfocitos >40% linfocitos en aspirado de médula ósea.  C  Anemia (Hb <10 g/dl) Trombocitopenia (plaquetas <100.000 / mm 3 )   I  Como estadio 0 + adenopatías  B  Pacientes no estadio C con 3 ó más áreas linfoides comprometidas   II  Como estadio 0 + organomegalia  A  Pacientes con menos de 3 o más áreas linfoides comprometidas   III  Anemia (Hb <11 g/dl) + adenopatías o esplenomegalia  .  .   IV  Trombocitopenia (<100.000/mm 3 ) adenopatía o esplenomegalia  .  .     TRATAMIENTO:  El diagnóstico de LLC no implica siempre tratamiento. Existen 4 preguntas que el hematólogo se debe plantear: 1)¿El paciente tiene una LLC?, 2) ¿La enfermedad requiere tratamiento?, 3) ¿Cuál es el objetivo a alcanzar? y 4) ¿Cuáles son las expectativas del paciente?  El análisis de la indicación terapeútica por parte del hematólogo se debe realizar en base a los siguientes parámetros: a) diagnóstico seguro, b) actividad de la enfermedad, c) factores pronósticos, d) edad y performance status del paciente, e) enfermedades concomitantes y f) información al paciente.  De acuerdo a las recomendaciones del NCI (Blood 87: 4990,1996) el inicio del tratamiento se encuentra justificado por: A) síntomas generales, B) fallo medular, C) adenomegalias en progresión, D) esplenomegalia tumoral (> 6cm rci), E) citopenias inmunes refractarias, F) acortamiento del TDL (< 12 meses). La hipogammaglobulinemia, la presencia de un componente "M" o la linfocitosis elevada estable (habitualmente < 70 x 106/ l) no constituyen hasta el presente justificación para iniciar terapia específica.  En relación a los factores pronósticos se deben considerar: a) los relacionados con el paciente, que involucran su historia familiar (presencia de SLP en familiares y fenómeno de anticipación), las enfermedades concomitantes que padece y su performance status; b) los relacionados con la enfermedad que incluyen el estadio clínico, BMO, CD23 soluble, B2microglobulina, cariotipo y C) los relacionados con el equipo médico tratante como son el diagnóstico correcto, la experiencia y el conocimiento de la enfermedad.  La publicación de los resultados de dos estudios randomizados que compararon Clorambucilo o Fludarabina (Cancer and Leukemia Group B.-VIII International Workshop on CLL .-Creta 1997; abst. 16) y CAP con Fludarabina (Grupo Cooperativo Francés.-Lancet 1996; 347: 1432-38) y las conclusiones de los metaanálisis de estudios randomizados en LLC reportadas en el ISH 98, sugieren nuevos conceptos en el tratamiento de la LLC.  CONSEJO TERAPEUTICO:  Estadios iniciales (Rai 0, Binet A): no está demostrado hasta el presente que tratamiento alguno mejore la expectativa de vida. La única excepción la constituyen los pacientes menores de 45 años con un dador histoidéntico que deben ser considerados como candidatos para Transplante Alogeneico de Médula Osea.  Un problema nuevo lo constituye el diagnóstico en adultos jóvenes: 1) los tratamientos disponibles hasta el presente ofrecen modestos resultados, 2) es lógico suponer que su proporción aumente en los próximos años y 3) la expectativa de vida en la población normal < 50 años es de 31 años mientras que en pacientes con LLC es de 12 años.  Estadios iniciales o intermedios con enfermedad activa, o estadio avanzado (Rai 3-4, Binet C): Menores de 45 años con dador histoidéntico considerar Transplante Alogeneico de Médula Osea.  Definición de enfermedad activa: Síntomas generales relacionados con la enfermedad (astenia, decaimiento, pérdida de peso, fiebre inexplicable), fallo progresivo de la médula ósea traducido por citopenias, citopenias inmunes, tiempo de duplicación linfocitaria menor de 12 meses, esplenomegalia superior a 6 cm o adenomegalias con suma de sus diámetros mayores superior a 6 cm, infecciones recurrentes.  Menores de 70 años con performance status < 3: Fludarabina 25 mg / m2 día x 5 días, cada 4 semanas 3 ciclos; con respuesta mayor a respuesta mínima (> de 2 parámetros de respuesta: 50% reducción: linfocitosis o esplenomegalia o adenomegalias; incremento Hg>25% o plaquetas>50% basal) completar 6 ciclos. En menores de 60 años con remisión completa molecular, contemplar consolidación con alta dosis de quimioterapia y Transplante Autólogo.  Recientemente se han detectado T12 y Del 13q en CD34 de pacientes con LLC, el hallazgo de un marcador de SC inmadura el AC133, en las cuales no se observan los marcadores genéticos permitirá en un futuro realizar selección + de CD34 (Ghan y col Blood:89; 425.1997).  Citopenias inmunes: metilprednisona o deflaxazacort 1 mg / Kg de peso x día, si se controla la manifestación inmune se debe evaluar la enfermedad nuevamente para decidir conducta.  Citopenias post Fludarabina: responden exitosamente a la esplenectomía cuando constituyen el único factor que impide cumplir criterios de RC (Seymour y col. ASCO 98 abs 20).  OBSERVACION:  Pacientes que no son incluidos en protocolos controlados de estudio y tratamiento, o que fueran manejados en centros de baja complejidad sin posibilidad de realizar un inmunofenotipo; o que el médico hematólogo responsable no persiga la obtención de remisión completa.  Recomendación: Clorambucilo: 15 mg/d durante 15 días repitiendo cada 28 días.  Enfermedad refractaria a Fludarabina 3 ciclos: Intentar Fludarabina x 3 días a igual dosis + Ciclo-fosfamida (300 mg/m2 por x 3 días o 600 mg/m2 ev x 1 día); también se puede combinar Fludarabina con Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina o Mitoxantrona  Otras alternativas: Clorambucil 40 mg/m2 por cada 3 semanas o CHOP.    Recaída de Fludarabina:  > de 1 año, reintentar Fludarabina.      < de 1 año, igual que en enfermedad refractaria.      Progresión luego de lo anterior: protocolos de investigación.    No existen protocolos randomizados que comparen análogos de purina entre sí. 2-CDA ha mostrado resultados favorables en estudios pilotos pero no hay datos aún sobre estudios randomizados.  Existen estudios avanzados con Loxoribine (thiol modificado) y Briostatin (derivado de un molusco marino) que facilitarían la entrada en ciclo o inducirían maduración permitiendo combinarlos con agentes cicloactivos. Por otra parte derivados arsenicales y la teofilina parecen ejercer la propiedad de inducir apoptosis en los linfocitos LLC y son objeto en este momento de ensayos clínicos.  Infecciones:  Infecciones recurrentes: con niveles de Ig G < 400mg/dl, o con niveles entre 400 y 700 mg/dl con antecedentes de infección severa que motivó internación y uso de antibióticos por vía endovenosa: Ig G endovenosa de molécula entera dosis total: 15 gr cada 21 dias.  Uso de vacunas: es recomendable la utilización de vacunas antineumococo, antihemophilus y antimeningococo, controlando periódicamente el nivel de anticuerpos y revacunando cuando el título de los mismos descienda. También es aconsejable la utilización de vacuna antigripal al comienzo del otoño.    LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA  DEFINICION:  Es un desorden mieloproliferativo crónico clonal de la célula madre hematopoyética caracterizado por la proliferación de la serie granulocítica en distintos estadios madurativos y la presencia de un marcador citogenético: el cromosoma Philadelphia (Ph’).  INCIDENCIA:  20% de las leucemias del adulto.  Presentación más frecuente entre los 25-60 años.  DIAGNOSTICO:  1- Leucocitosis con desviación a la izquierda.  2- Score de FAL: < 20.  3- Citogenético: Ph’ positivo. Rearreglo molecular bcr-abl positivo.  ESTADIOS:  Se caracteriza por un curso clínico bi o trifásico.  1-FASE CRONICA:  Temprana: < de un año. Tardía: > de un año.  Leucocitosis con <15% de blastos en médula ósea.  Trombocitosis.  Esplenomegalia.  PBMO: hiperplasia granulocítica con < 15% de blastos.  2-FASE ACELERADA:  Leucocitosis con 15% de blastos o blastos+PM: 30% en sangre periférica refractaria al tratamiento.  Leucocitosis con basófilos > 20%, refractaria al tratamiento.  Plaquetopenia <100.000/mm3.  Esplenomegalia progresiva a pesar del tratamiento.  Fiebre de origen no infeccioso.  Dolores óseos generalizados.  VSG: acelerada >100 en ausencia de infección.  Citogenético con marcadores adicionales de evolución clonal.  3-CRISIS BLASTICA:  >30% de blastos en médula ósea.  FACTORES PRONOSTICOS: IMPORTANCIA CLINICA  La presencia de factores pronósticos adversos, permite estimar tanto la respuesta a la terapéutica como la sobrevida aproximada, en un paciente individual.  Existen factores pronósticos relativos al paciente, como la edad; relativos al estatus de la patología (fase crónica vs. fase acelerada; Estadio I vs. Estadio IV; etc.) y asociados al tratamiento (Interferón vs. tratamiento convencional; obtener RHC y remisión citogenética completa).  Un modelo de uso frecuente es el sistema de clasificación de pronóstico de riesgo de Sokal. Los diversos tipos de estadificación incluyen parámetros que permiten categorizar a los pacientes en grupos de riesgo: Bajo, Intermedio y Alto, estadios 1, 2 y 3-4 respectivamente (tabla 1). De este modo evalúa la respuesta al tratamiento convencional y al tratamiento con Interferón y se estima la sobrevida como se muestra en la tabla 2.  TABLA 1: SISTEMA DE ESTADIFICACION SEGUN FACTORES PRONOSTICOS:    FACTORES PRONOSTICOS: FASE CRONICA  Nº DE FACTORES PRONOSTICOS  ESTADIO-RIESGO   Edad: > 60 años Bazo: > 10 cm x DRC Blastos: > 3% sangre o > 5% en médula Basófilos: > 7% sangre o > 3% médula Plaquetas: > 700 x 10 9 /L  La presencia de 0-1 factor:  La presencia de 2 factores: La presencia de > 3 factores:  1- BAJO  2- INTERMEDIO 3- ALTO   FASE ACELERADA:  .  .   Citogenético con marcadores adicionales de evolución Blastos: > 15% en sangre o Blastos + PM: > 30% Basófilos: > 20% en sangre Plaquetas: <100 x 10 9 /L  La presencia de > 1 factor:  4- ALTO     TABLA 2: SOBREVIDA SEGUN GRUPO DE RIESGO.    RIESGO  TRATAMIENTO CONVENCIONAL SOBREVIDA EN AÑOS  TRATAMIENTO CON IFN SOBREVIDA AÑOS   BAJO  6  9   INTERMEDIO  3-4  7.5   ALTO  2  4-5     TRATAMIENTO DE LA LMC:  FASE CRONICA TEMPRANA:  1) Transplante alogeneico de médula ósea HLA idéntico, relacionado en < 50 años.  Por razones aún no perfectamente aclaradas, el transplante con donante relacionado o no, proporciona mejores resultados si se realiza dentro del año del diagnóstico y en fase crónica. Ofrece un 40-80% de sobrevida libre de enfermedad a largo plazo, dependiendo de la edad, identidad HLA, etc. El Registro Europeo de Transplante de Médula Osea mostró en 1480 transplantes en primera fase crónica, con Metotrexate y Ciclosporina A como profilaxis de Enfermedad injerto contra huésped (GVHD), una sobrevida del 64% a 8 años. Recaídas tardías y muertes relacionadas continúan produciéndose a razón de 1% por año. Estos resultados son en trasplantes sin depleción de células T.  El transplante con dador no relacionado tiene indicaciones más cautelosas debido a la alta toxicidad. Se consideran los mismos factores que para el TMO relacionado. Los resultados obtenidos en el centro de Seattle, muestran una sobrevida del 60% a 3 años. Otros grupos no reprodujeron el mismo éxito. La GVHD es de mayor severidad.  2) Interferón.  El tratamiento con INF mostró ventajas en la sobrevida y retraso en la progresión a crisis blástica.  Como monoterapia, en dosis de 5 MU/m2/día: RHC: 80%; remisión citogenética 38% (respuestas mayores y completas).  Asociado a ARA-C en bajas dosis: RHC: 54-95%; remisión citogenética mayor: 25-53% (en el contexto de protocolos de investigación).  Ambos esquemas deben ser administrados luego de obtener citorreducción con Hidroxiurea (Hu).  Duración del tratamiento con INF:  Obtenida RHC: mantener por un máximo de 18 meses con el propósito de alcanzar respuesta citogenética.  Respuesta CTG: Mayor o completa: Criopreservación y continuar con interferón hasta la pérdida de la misma.  Respuesta CTG Menor o Nula: mantener el INF hasta la pérdida de la RHC. Opcionalmente se podrá cambiar a tratamiento clásico (Hu, 6MP, etc.) o protocolos de investigación.  3) Transplante Autólogo de médula ósea:  Es una alternativa terapéutica limitada, por la alta tasa de recaídas. A pesar de extensas manipulaciones, los resultados muestran alta tasa de fallo del injerto, al punto de requerir infusión suplementaria de médula ósea.  La recaída después de cierto período de remisión es inevitable. Un reporte de McGlave y colaboradores, de 200 casos, muestra que los transplantes en pacientes mayores de 42 años y primera fase crónica, no superan una sobrevida media de 30 meses. Un 10% fallecen antes de conseguir el injerto. La sobrevida media global es de 42 meses.  Esta estrategia terapéutica quedaría para ser contemplada en protocolos de investigación o decisión consensuada ajustada a cada caso, ejemplo: paciente joven, sin donante histoidéntico, sin respuesta CTG luego de 18 meses de tratamiento con INF.  FASE CRONICA TARDIA:  ( > 1 año, sin donante histoidéntico)  Virgen de Interferón: en esta fase la RHC puede alcanzarse en un 49-62% de los pacientes y la remisión citogenética mayor en un 8%. Se sugiere intentar INF por un año. Si no alcanza respuesta citogenética mayor o completa: suspender y pasar a tto. convencional o protocolos investigacionales (Topotecan/Ara-C, etc.).  FASE ACELERADA:  En esta fase la RHC alcanzada con INF es del 52% con respuestas citogenéticas mayores que no superan el 7% de los pacientes.  CRISIS BLASTICA:  Quimioterapia de inducción de remisión de leucemia aguda.  CONTROVERSIAS:  El uso de INF antes del TMO no implica un perjuicio sobre los resultados del mismo, si fue administrado según los esquemas actuales. Posterior al TMO, puede usarse ante recaídas.  LEUCEMIA DE CELULAS VELLOSAS  DEFINICION:  Síndrome linfoproliferativo crónico B, caracterizado por la presencia de linfocitos de aspecto velloso en sangre periférica y un patrón típico de infiltración de médula ósea y de bazo.  SINONIMOS:  Tricoleucemia  Hairy cell leukemia  Reticuloendoteliosis leucémica  EPIDEMIOLOGIA:  Incidencia: 2% del total de las leucemias del adulto.  Grupo etario: más frecuente entre los 40-60 años.  Relación Hombre/Mujer: 4/1  FORMAS DE PRESENTACION:  LCV Clásica: 90%  LCV Variante: 10-15%  SINTOMAS:    Astenia  (51%)   Infecciones  (17%)   Síntomas relacionados a esplenomegalia  (14%)   Diátesis hemorrágica  (9%)     EXAMEN FISICO:    Esplenomegalia  (93%)   Hepatomegalia  (40%)   Linfoadenopatías  (23%)   Infiltraciones dérmicas  (6%)     LABORATORIO:    Pancitopenia  (50%)   Plaquetopenia  (80%)   Anemia  (75%)   Leucopenia  (50%)   Leucocitosis (LCV Variante)  (10%)   Monocitopenia (LCV Clásica)  (90%)   % de linfocitos vellosos:  (10 a 95%)     DIAGNOSTICO  Frotis de Sangre Periférica: presencia de linfocitos de mediano tamaño con núcleo de localización central, cromatina laxa, con presencia de nucléolo sólo en la LCV variante; citoplasma claro y más abundante que en un linfocito maduro, con prolongaciones en toda la circunferencia celular, dando el aspecto de vellos.  PAMO: frecuentemente "dry-tap". Cuando la celularidad es evaluable, se observan los linfocitos característicos.  BMO es el método de mayor especificidad diagnóstica. Se observa una infiltración típica de linfocitos, con halo citoplasmático, cada uno de los cuales está rodeado por fibras de reticulina, dando un aspecto reticular "en canasta" . Es hipercelular en más de un 50% de los casos al diagnóstico y aproximadamente un 10% pueden presentar hipocelularidad.  Microscopía electrónica: vellosidades citoplasmáticas. Complejos ribosómicos lamelares.  Citoquímica: Fosfatasa ácida resistente al tartrato (FATR): positiva en un 90% de los casos. No es específica. Debe mostrar más de un 30% de células tartrato resistentes para considerarla POSITIVA.  Inmunofenotipo:  LCV Clásica:  CD19-20-22: positivos intensos CD11c: positivo intenso CD25: positivo CD103 (B-ly-7): positivo HC2: positivo. FMC7: positivo. Ig Sm: positivo   LCV Variante:   CD19-20-22: positivos intensos CD103: positivo (47%) CD25: negativo (100%) CD11c: positivo (79%) HC2: negativo (100%)   Fenotipo T: <2%.  DIAGNOSTICO DIFERENCIAL  Linfoma esplénico de linfocitos vellosos  L.L.C.  L.P.L.  Linfoma linfocítico de pequeñas células  Anemia Aplástica    LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA  DEFINICION:  La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) es el resultado de una transformación y proliferación clonal de un progenitor hematopoyético que da origen a células neoplásicas pobremente diferenciadas.  INCIDENCIA:  1,5 a 3 por 100.000 habitantes por año.  DISTRIBUCION:  Su frecuencia aumenta con la edad, constituyendo en adultos el 80% de las leucemias agudas (media de edad: 64 años)  DIAGNOSTICO:  1. Hemograma completo: Para evaluar pancitopenia, hiperleucocitosis y morfología.  2. Punción y biopsia de médula ósea: Se define leucemia aguda a la infiltración del 30% de blastos. Evaluación morfológica y biopsia para diagnóstico de mielofibrosis (MF) Ej.: M7.  3. Reacciones citoquímicas usadas para la clasificación de LA:  ·  Mieloperoxidasa (MPO)  ·  Reacción ácido Periódico de Schiff (PAS)  ·  Sudan Black B.  ·  Esterasas no específicas (ENE); a NE, a NFS  ·  Esterasas específicas (EE): CAE.  4. Inmunología:  A) Para asignar linaje:  1) Marcadores mieloides: 1 er screening:  Mieloide: anti MPO, CD13, CD33, CD117.  Linaje no específico TdT, CD34, HLADR  2) 2 do Screening: si LMA: anti lisozima CD14, CD15, CD41, CD61, CD64,  antiglicoforina A.  B) Para evaluar enfermedad residual mínima (ERM).  Clasificación inmunológica de las leucemias agudas: (1)  I. Mielomonocítica: anti MPO+, CD13+, CD33+, y/o CD117+, CD15+/-, CD14+/-II.  Eritroide (M6): - temprana / inmadura: inclasificable por marcadores  - madura: Antiglicoforina A+.  III. Megacariocítica (M7): CD41+ y/o CD61+ (membrana o citoplasmática).  IV. Mieloide pobremente diferenciada (MO): fenotípicamente: igual a la mielomonocítica, pero con citoquímica (MPO) negativa y marcadores linfoides negativos: CD3-, (D79a), Cd22.  V. LMATdT +.  VI. LMA con expresión de 1 o 2 marcadores linfoides (LMA-L +)  VII. Leucemia aguda bifenotípica (LAB): (1) (ver Tabla 1)  Tabla 1:  SISTEMAS DE PUNTUACION PARA LA DEFINICION DE LEUCEMIAS AGUDAS BIFENOTIPICAS (EGIL)    Puntos  Línea B  Línea T  Línea mieloide   2  CD79a CigM CCD22  CD3(c/m) Rct-a b  Rct-g   MPO Lisozima   1  CD19 CD10 CD20  CD2 CD5 CD8 CD10  CD13 CD33 CDw65 CD117   0.5  TdT CD24 CD1a  TdT CD7 CD64  CD14 CD15     Se define leucemia aguda bifenotípica la que simultáneamente puntúa > 2 para línea linfoide y >2 para mieloide.  La puntuación asignada a algunos de los marcadores puede ser discutible y en general cualquier grupo experimentado es capaz de definir el origen de la leucemia basándose en la especificidad de marcadores como CD3, CD79a, CD22 o MPO.  VIII. Leucemia aguda indeferenciada: marcadores de linaje específico negativos. A menudo son CD34+, HLADR+, CD38+, CD7+.  5. Citogenética: Estudio de anormalidades cromosómicas numéricas y estructurales clonales en SP y MO. Estudio citomolecular con sondas marcadas con fluorocromos (FISH).  6. Biología molecular: Caracterización de reordenamientos genéticos por metodología de PCR (Polymerase Chain Reaction).  7. Punción lumbar para diagnóstico y profilaxis del SNC.  MANIFESTACIONES CLINICAS:  1. A) Asociada a la infiltración de MO por blastos: síndrome anémico, síndrome febril, síndrome hemorrágico (causados por anemia, neutropenia y plaquetopenia). B) Manifestaciones por infiltración leucémica extramedular (SNC, piel, encías, organomegalia, etc.).  2. Manifestaciones asociadas a:  hiperleucositosis, leucostasis, trastornos de hemostasia (asociada frecuentemente a M3), hiperuricemia, disfunción tubular renal (Ej. : M5), etc.  FACTORES PRONOSTICOS QUE INFLUYEN EN LA INDUCCION DE LA REMISION:  Mayores:  ·  Edad  ·  P. Status  ·  Citogenético  ·  Leucocitos > 100x10 9 xL  ·  Leucemia secundaria/SMD  ·  Expresión de Pgp.  Menores:  ·  Grupo FAB  ·  Sexo  ·  Inmunofenotipo  Grupo de riesgo citogenético:  Favorable: t (8 ; 21) con o sin otros cambios cromosómicos.  t (15 ; 17) con leucocitos < 10x10 9 xL con o sin otros cambios cromosómicos. Inv. (16) con o sin cambios cromosómicos.  Desfavorable: complejos; del (5q) del (7q), 3q-, Ph1- 11q23 t (10 ;11)  Estándar: normal y todas las otras anormalidades que involucren a 11q23.  CLASIFICACION: (ver Tabla 2) (2, 3)  Tratamiento:  1. Tratamiento de soporte transfusional (glóbulos rojos, plaquetas y otros hemoderivados)  2. Profilaxis y tratamiento de infecciones, y del síndrome de lisis tumoral.  3. Tratamiento de hiperleucocitosis.  4. Colocación de catéter central, y/o vía periférica central (PICC).  5. Tratamiento específico:  a) Inducción de la remisión: El régimen quimioterápico más comúnmente administrado es la asociación de un antracíclico por 3 días (Daunorrubicina 45 mg/m²/día, Mitoxantrona (MTT) 12 mg/m²/día o Idarrubicina 12 mg/m²/día) y citosina arabinósido 100/200 mg/m² I.C/día por 7 días, lográndose RC en el 60-80% de los pacientes < de 65 años (4, 5).  b) Terapia de post remisión: todos los pacientes requieren de una terapia de post remisión, porque de lo contrario recaen virtualmente en el 100% de los casos.  ·  Mantenimiento y/o consolidación: Produce RCC < de 25%. Actualmente se usan quimioterapias más intensivas y de menor duración.  ·  Intensificación: Altas dosis de AraC: 1 a 3 g/m² de 6 a 12 dosis solo o asociado a otros agentes, como antracíclicos.  El GATLA utiliza en intensificación: AD AraC 2 gr/m² x 6 dosis + MTT 12 mg/m² x 2 dosis. Los resultados internacionales muestran SLE entre el 25 y 40 %. (6, 7). (ver Tabla 3)  Tabla 3:    % SLE a 4 años   Dosis de citarabina  # pts  Global  (a)  Grupo Riesgo citogenético   Fav (b)  Interm (c) (c)  Desfav (d)   100 mg/m² IC x 5 días 400 mg/m² IC x 5 días 3 g/m² c/12 hs, días 1, 3 y 5  203 206 187  21% 25% 39%  25% 53% 84%  17% 38% 37%  15% 12% 24%     (a) p=0.003; (b) p=0.004; (c) p=0.01; (d) p=NS  G-CSF se puede agregar para acortar el período de neutropenia.  ·  Terapia post-intensificación con trasplante alogeneico o autólogo de células progenitoras  Tabla 2:  Clasificación    .  PO  PAS  CIAE  a ne  a NFS  Marcadores (2)  Citogenética (3)  Biología Molecular (3)   Indiferenciada M0  -  -  .  .  .  DR, CD13, CD33, CD34, CD7-/+, TdT-/+  Alteraciones no específicas  -   Mal diferenciada M1  +  -  +  -  -  Similar a M0 excepto CD15-/+  t(9;22), (q34;q11) -5 del (5q), -7, +8  BCR/ABL   Diferenciada M2  ++  -  +  -  .  DR, CD13, CD33, más CD15 y menos CD34 que M1  t(8;21), (q22; q22), t(9;22), (q34; q11)  AML1/ETO BCR/ABL   Hipergranular M3  +++  +/-  +  -  .  DR(-), CD13, CD15, CD33, CD34-/+, CD2 a veces  t(15;17), (q22; q11- 12) t(11;17) (p13; q11)  PML/RAa  PLZF/RAa    Mielomonocítica M4  +  +/-  +  +  +  DR, CD15, CD14+/-, CD33>CD13, CD34-/+, CD4 débil  inv (16) (p13; q22) del (16) (q22) t(16;16) (p13; q22)  CBFB/MYH11   Monocítica M5  +  +/-  +  +  .  t(9;11) (p21-22;q23) t(8;16) (p11; p13) t(11;19) (q23; p13)  AF9/ALL1 ALL1/ELL   Eritroleucemia M6  +  +  -  +  +  DR, CD13-/+, CD33+/-, CD34, CD45 débil  t(1;22) (p13; q13) del (5q), -7, +8 t(3;5) (q21-25; q31-35)  .   Megacariocítica M7  -  +  +  -  .  DR-/+, CD33+/-, CD34, CD41, CD61  t(1;22) (p13; q13)  .     BIBLIOGRAFIA  1. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL): Bene MC, Castoldi G, Knapp W, Ludwig WD, Matutes E, Orfao A, van’t Veer MB: Proposals for the immunological classification of acute leukemias. Leukemia 1995; 9: 1783-1786.  2. C. Darrel Jennings and Kenneth A. Foon. Recent Advances in Flow Cytometry: Application to the Diagnosis of Hematologic Malignancy. Blood 1997; 90: 2863-2892.  3. Cancer Cytogenetic Chromosomal and Molecular Genetic Alterations of Tumor Cells. Heim and Mitelman: 2 nd edition 1995 - New York. Chapter 5. Willey, Liss  4. Rai KR, Holland JF, Glidenekk OJ, Weinberg V, Brunner K, et al. Treatment of acute myelocytic leukemia: A study by Cancer and Leukemia Group B. Blood 1989; 84: 1203-1212.  5. Dillman RD, Dosis RB, Green MR, Weiss RB, Gottlieb AJ, et al. A comparative study of two different doses of cytarabine for acute myeloid leukemia: A phase III trial of Cancer and Leukemia Group B. Blood 1991; 78: 2510-2526.  6. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, Berg DT, Powell BL, for the Cancer and Leukemia Group B. Intensive post-remission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1994; 331: 896-903.  7. Boomfield CD, Lawrence D, Arthur DC, Schiffer CA, Mayer RJ: Curative impact of intensification with high-dose cytarabine in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic group. Blood 1994; 84 (Suppl 1): 111ª (Abstract 431).  LINFOMA DEL MANTO (LM)  El LM (anteriormente linfoma de diferenciación intermedia según Berard; y centrocítico según Lennert) ha sido reconocido por la R.E.A.L. como una neoplasia de linfocitos B periféricos con características morfológicas, inmunofenotípicas y genotípicas distintivas.  La contrapartida celular normal de los elementos que lo componen son los linfocitos de los folículos linfoides primarios y de la zona del manto de los folículos secundarios. Los linfocitos parecen corresponder a células B vírgenes que abandonan la médula ósea y forman los folículos primarios de ganglio y bazo.  La literatura en lengua inglesa lo menciona como Mantle Cell Lymphoma (MCL).  1. - Incidencia: Alrededor del 5% de los linfomas no Hodgkin.  2. - Presentación clínica: (Promedio de 13 publicaciones con 575 pacientes en Press, OW; Grogan, T M; Fisher, RI; Adv.Leuk.Limph.1996. 6:3-11; citado en Annals of Oncology Vol. 7 1996).  Masculinidad mayor: 2:1  Edad media de comienzo: 58 años.  Síntomas B: 35-55%  Adenopatías generalizadas: 71-90%  Invasión de médula ósea: 53-93%  Esplenomegalia: 35-81%  Hepatomegalia: 18-35%  Gastrointestinal: 15-30% (Poliposis linfomatoidea)  Aumento de LDH: 30-50%  Beta-2-microglobulina: >50%  3. - Patología y citología  Se describen cuatro patrones histológicos  a.- L. de zona del manto.  b.- L. nodular.  c.- L. difuso.  d.- L. blastoide.  Las células son de tamaño pequeño a mediano, con núcleo de contorno irregular, cromatina finamente condensada, nucléolo pequeño poco visible y citoplasma escaso. No se advierten células de mayor tamaño entre ellas.  4. - Inmunofenotipo y genética molecular  Las células expresan inmunoglobulinas (Ig) de superficie monoclonal IgM e IgD (intensas). Son positivas para los marcadores pan B (CD19-CD20-CD22) y pan T (CD5). Típicamente son CD23 negativas, lo que es útil para el diagnóstico diferencial con la LLC. Ocasionalmente pueden presentar positividad para CD10 y CD23.  Presentan la traslocación t(11-14) (q13q32) que compromete al gen bcl-1. Se encuentra mediante el estudio citogenético convencional en aproximadamente 75% de los casos. También se puede demostrar con la técnica de FISH.  El oncogén desregulado por la traslocación 11-14 codifica para la Ciclina D1 que puede identificarse mediante un anticuerpo muy sensible y útil para el diagnóstico en la gran mayoría de los casos.  El rearreglo para el oncogén desrregulado, conocido inicialmente como PRAD-1 y correctamente denominado CCND-1, no es fácilmente detectable y sólo se identifica por PCR en el 50% - 60 % de los pacientes.  5. - Diagnóstico diferencial  Con el linfoma folicular (LF). La forma nodular del LM se diferencia del LF por tener células con núcleos poco clivados y por la ausencia de células de mayor tamaño entre ellas. En LF se encuentra monoclonalidad en el centro germinal, con células CD10 positivas y CD5 negativas.  Con el linfoma linfocítico (LL). En LL predominan los linfocitos pequeños de núcleo uniformemente redondeado, con centros de proliferación, para-inmunoblastos e inmunofenotipo CD23 positivo. Ocasionalmente los linfocitos de LL pueden invadir los folículos reactivos y producir un patrón pseudo zona del manto que también deberá diferenciarse del LM.  Con linfoma linfoblástico B o T. En casos de morfología confusa el inmunofenotipo es especialmente útil.  6. - Pronóstico  La sobrevida media es de 3-4 años, es menor que la de los linfomas indolentes. Además no tiene posibilidad de curación con poliquimioterapia convencional.  Los linfomas de zona del manto tienen una sobrevida más larga, de 77-88 meses vs. 30-33 de las formas difusas.  Son factores pronósticos negativos: la edad avanzada, el performance status desfavorable, las formas leucemizadas, el patrón histológico de morfología blástica, el alto índice mitótico, valores elevados de LDH, Beta-2-microglobulina y la sobreexpresión del gen P53.  7. – Tratamiento  Un número reducido de pacientes, de L. de zona del manto puede beneficiarse con monoquimioterapia con clorambucilo y, probablemente, con análogos de la purinas.  Los esquemas de poliquimioterapia del tipo CHOP puede inducir remisiones completas en aproximadamente la mitad de los pacientes, pero la enfermedad habitualmente recurre y progresa en pocos meses.  El uso de tratamientos intensivos de primera línea con transplante de células progenitoras se realiza en pacientes jóvenes. Los grupos que lo aplican tienen aún corto período de observación.  Es difícil hacer recomendaciones generales para el tratamiento de estos pacientes en el momento actual.  BIBLIOGRAFIA  1. - Fisher, RI; Dhalberg, S; Natwani, BN et al.  A clinical analysis of two indolent lymphoma entities: Mantle cell limphoma and marginal zone limphoma (including the mucosa-associated lymphoid tissue and mo0nocytoid B-cell subcategories). A Southwest Oncology Group Study). Blood 1995: 85: 1075-82  2. - Zucca, E; Stein, H; Coiffier, B.  European Limphoma Task Force: Report of the workshop on mantle cell limphoma. Ann.Oncol.1994; 5: 507-11.  3. - Khouri, I; Romaguera, J; Kantarjian, H et al.  Mantle cell limphoma: Inproved outcome with hyper-CVAD/high dose methotrexate-cytarabine (MTX-ARA-C) followed by autologous or allogenic stem cell transplantation. Abstract 2642. American Society of Hematology. San Diego 1997.  LINFOMA MALT  (Linfoma maligno asociado a mucosas)  I. INTRODUCCION  Los linfomas MALT son linfomas de células B del sector marginal en relación al folículo germinal. En la clasificación R.E.A.L. se encuentran tres tipos de linfomas que comparten ese origen, pero que se presentan con distintas características clínicas. Ellos son: 1. los linfomas MALT extraganglionares, 2. los linfomas marginales nodulares o ganglionares y 3. el linfoma esplénico de células marginales.  1. Los MALT extraganglionares o de comienzo extralinfático incluyen a los MALT gástricos asociados a un estímulo antigénico bacteriano que es el Helicobacter Pylorii (HP); los intestinales conocidos como enfermedad inmunoproliferativa crónica con siglas IPSID, asociados a infecciones bacterianas y parasitarias con producción inicial de cadenas pesadas IgA; los de tiroides y glándulas salivares con antecedente de tiroiditis autoinmune de Hashimoto y síndrome de Sjögren respectivamente. Se han descripto también estos tumores en el pulmón, la piel, mamas, área ocular, vejiga, riñón, próstata, vesícula biliar, cervix uterino y duramadre.  2. Los linfomas nodales o ganglionares: comprenden ganglios periféricos y localizaciones similares a linfomas linfocíticos y foliculares.  3. Los linfomas esplénicos de células marginales tienen posible compromiso medular y de sangre periférica con linfocitos de tipo velloso. El tratamiento propuesto es la esplenectomía.  En una revisión efectuada con 1.400 pacientes portadores de linfoma, clasificados según la R.E.A.L. (1), los marginales / MALT constituyen el 7.6% de los casos, los marginales nodales 1.8% y el marginal esplénico < 1%.  II. LINFOMAS GASTROINTESTINALES  Los linfomas gastrointestinales (GI) son los linfomas extraganglionares más frecuentes. Han sido definidos (2) como lesiones predominantes GI, con o sin compromiso de adenopatías periféricas ni mediastinales. Otros autores ampliaron el concepto admitiendo que la enfermedad afecta principalmente algún sitio del tracto GI, pero puede comprometer varios sitios simultáneamente.  El compromiso ganglionar local se encuentra globalmente en la mitad de los pacientes con linfoma GI.  Los linfomas GI han sido clasificados (4) como se detalla a continuación:  Linfoma de células B  ·  Linfoma MALT de bajo grado  ·  Linfoma MALT de alto grado, con o sin evidencia del componente de linfoma de bajo grado  ·  Enfermedad inmunoproliferativa de intestino delgado (IPSID), de bajo grado, mixto o de alto grado  ·  Linfoma de células del manto  ·  Linfoma de tipo Burkitt  ·  Otros linfomas de bajo o alto grado equivalentes a linfomas ganglionares  Linfomas de células T  ·  Linfoma T asociado a enteropatía  ·  Otros no asociados a enteropatía  III. LINFOMA MALT GASTRICO. PRESENTACION CLINICA  Según una observación clínica efectuada sobre 143 pacientes (3) en que se comparan linfomas MALT de bajo grado vs MALT de alto grado, surge que la edad de aparición de ambos tipos es de 56-57±16 años, con predominio masculino y mayor duración de la sintomatología previa (16±46 meses) en los primeros, con pérdida de peso comprobable entre el 30 y 60% de los pacientes según histología, con similares y frecuentes síntomas de dolor epigástrico y menor proporción de pirosis, sangrado y vómitos en ambos grupos. Los pacientes no presentaron en esta observación adenopatías periféricas y se comprobó hepatoesplenomegalia en 20% de los pacientes con MALT de alto grado. El H.P. se encontró en el 75% de los de bajo grado y en el 50% de los de alto grado.  No resulta útil estadificar los linfomas GI de acuerdo a los estadios de Ann Arbor, habiéndose aceptado en general los siguientes estadios: (4)  Estadio I: Tumor confinado al tracto GI. Lesión primaria ya sea única o múltiple.  Estadio II: Admite extensión a abdomen con compromiso ganglionar.  II 1 Compromiso ganglionar local (ganglios paragástricos o paraintestinales)  II 2 Compromiso ganglionar local distante (ganglios mesentéricos retroperitoneales, pélvicos e inguinales)  II E Cuando penetran la serosa y comprometen a los órganos o tejidos (ej: pancreático)  Estadio IV: Compromiso extranodal diseminado, o lesión GI con ganglios supradiafragmáticos.  Estadio III Es omitido porque sus límites son imprecisos.  Los linfomas MALT de bajo grado presentan estadios I o II 1 al diagnóstico, en más del 80% de los pacientes, mientras que la distribución de los MALT de alto grado muestran que solamente la mitad están localizados y el resto en estadio IV con LDH aumentada en el 30% de estos pacientes y 10% de compromiso de médula ósea. Se observó la presencia de un gamapatía monoclonal en el 10% de los pacientes considerados en forma global.  IV. CITOLOGIA Y PATOLOGIA  Lesiones gástricas tipo MALT de bajo grado  Las células tienen tamaño entre pequeño y mediano con citoplasma moderadamente abundantes y núcleos algo irregulares,  Se los describe como similares a centrocitos (centrocyte like)  Criterios patológicos (5)  La morfología remeda a las placas de Peyer. Muestran:  1. Infiltración epitelial (lesiones linfoepiteliales)  2. Folículos reactivos  3. Células de la zona marginal o monocitoides  4. Pequeños linfocitos  5. Presencia de células plasmáticas  6. Presencia de blastos transformados (centroblastos, inmunoblastos)  Inmunofenotipo: CD5(-), CD10(-), ciclina D1(-)  Características genéticas: ausencia de rearreglo bcl-1 y bcl-2, con o sin trisomía 3, t(11;18)  Linfoma MALT de alto grado  Es más frecuente que el anterior y ofrece dificultad para el diagnóstico.  Diagnóstico diferencial con el MALT de bajo grado: requiere la presencia de lesiones linfoepiteliales remanentes y debe evaluarse la proporción relativa de esas lesiones vs la abundancia de células blásticas que debe ser mayor a 10%.  Cuando no hay lesiones linfoepiteliales remanentes la histología se confunde con los linfomas primitivos de células grandes.  Los linfomas MALT de alto grado muestran frecuentemente una formación tumoral que penetra la capa muscular y la serosa con extensión abdominal.  V. DIAGNOSTICO  Se hace usualmente por endoscopía gástrica con biopsias múltiples para estudio histológico. Se ha propuesto (6) un sistema que define en grados de infiltración para el diagnóstico de MALT de bajo grado:    Grado Histológico  Descripción   0. Normal  Células plasmáticas aisladas en la lámina propia   1. Gastritis crónica activa  Pequeños acúmulos de linfocitos en la lámina propia. No hay folículos linfoides ni lesiones linfoepiteliales   2. Gastritis crónica activa  Folículos linfoides prominentes rodeados por un manto de células plasmáticas sin lesiones linfoepiteliales   3. Infiltrado linfoide sospechoso, probablemente reactivo  Folículos linfoides rodeados por pequeños linfocitos que infiltran difusamente la lámina propia y ocasionalmente el epitelio    4. Infiltrado linfoide sospechoso. Probablemente linfoma  Folículos linfoides rodeados por células "centrocyte-like", que infiltran difusamente la lámina propia y el epitelio en pequeños grupos   5. MALT de bajo grado  Denso infiltrado difuso de células "centrocyte-like", en la lámina propia con prominentes lesiones linfoepiteliales     La ecografía endoscópica ha demostrado ser útil para evaluar la extensión en la pared gástrica y la presencia de adenopatías al inicio y en la evolución de los MALT gástricos de bajo grado (7).  VI. PRONOSTICO  Es bueno en los pacientes con linfoma MALT de bajo grado localizados. La sobrevida proyectada a los 5 años es del 80% con cualquiera de los tratamientos empleados: quimioterapia, radioterapia o cirugía. El pronóstico alejado de los pacientes tratados con antibioticoterapia para erradicar el HP no está definido. Los linfomas de bajo grado diseminados y los transformados, tienen pronóstico similar a los de los otros linfomas de iguales características, con muy baja posibilidad de curación con los métodos convencionales.  VII. TRATAMIENTO  Tratamiento del linfoma MALT localizado:  1. Debe intentarse la erradicación del HP con antibioticoterapia:  Se indica en pacientes con estadio I y consiste en la administración de amoxicilina (500mg 3 veces/día, metronidazol 400 mg e veces/día, y bismuto 120 mg 4 veces/día u omeprazol 20 mg 2 veces/día durante 14 días) (8). Con este tratamiento se obtiene la erradicación del HP en aproximadamente el 80% de los pacientes con regresión de la enfermedad en el 60%. La misma debe comprobarse endoscópicamente e histológicamente con mucosa gástrica de grado 2 o menor. La regresión puede demorarse varios meses, entre 3 y 18 (9). Algunos de estos pacientes han presentado con posterioridad tumores sólidos.  2. La gastrectomía ha sido abandonada para este tipo de linfoma gástrico y no hay consenso acerca de la superioridad de los beneficios que se obtienen mediante monoquimioterapia, poliquimioterapia y radioterapia en las formas localizadas.  Tratamiento de las formas diseminadas y/o transformadas:  Con el tratamiento con poliquimioterapias convencionales (COP/CHOP) se obtienen resultados variables, y escasa, si alguna, posibilidad de curación.  VIII. LINFOMAS MALT (excluidos los gástricos)  A pesar de sus diferentes localizaciones los linfomas MALT extranodales comparten las características morfológicas, que incluyen la distribución de zona marginal, y la composición morfológica variable. Predominan los estadios localizados IE y IIE con curso clínico favorable. Recientemente se ha publicado una excelente revisión (10).  BIBLIOGRAFIA  1. The non Hodgkin’s Lymphomas classification Projet. Blood. Vol 89 N 11; 1997; 3909-3981  2. Dawson L. y col. Primary malignant lymphoid tumors of the intestinal tract. Report of 37 cases with a study of factors influencing prognosis. British J. Surgery 1961; 49: 80-9  3. Montalban C., Castrillo J. M. y M. Abraira V y col. Gastric B-cell mucosa associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma. Clinicopathological study and evaluation of the prognostic factors in 143 patients. Annals of Oncology 6: 355-362; 1995.  4. Rohatiner A y col. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classification of gastrointestinal tract lymphoma. Annals of Oncology 5: 397-400; 1994.  5. Harris Nancy and Isaacson Peter. What are the Criteria for Distinguishing MALT from Non MALT Lymphoma at Extranodal Sites? Am. J. Clin. Pathol. 1999; 111 (suppl 1) 5.126-5.132  6. Wotherspoon AC, Doglione C; Diss B.C. Regression of primary low grade B all gastric lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter Pylori. Lancet 1993, 342:575-2  7. Levy M., Hammel P., Lamarque D. y col. Endoscopic ultrasonography for the initial staging and follow up in patients with low grade gastric lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue treated medically. Gastrointestinal Endosc. 1997; 46 (4) 328-33  8. Roggero E; Zucca E; Pinotti y col. Eradication of Helicobacter Pylori Infection in Primary Low-Grade Gastric Lymphoma of Mucosa Associated Lymphoid Tissue. Ann. Intern. Med. 1995, 122: 767-769  9. Zucca E; Roggero E. Biology and treatment of MALT lymphoma. The State of the Art in 1996. Annals of Oncol. 7; 787-792, 1996  10. Burke J. Are There Site-Specific Differences Among the MALT Lymphoma-Morphologyc-Clinical? Am. J. Clin. Pathol. 1999; 111 (Suppl. 1) S 133-S143.  LINFOMA DIFUSO A CELULAS GRANDES (LDCG) E INMUNOBLASTICO (IBL)  Los LDCG de estirpe B están constituidos por células linfoides grandes transformadas, que tienen un núcleo que mide por lo menos el tamaño de un linfocito normal. El núcleo tiene generalmente cromatina vesiculosa, nucleolos destacados, citoplasma basófilo, y una fracción de proliferación moderada a alta. Las células grandes son clivadas o no. En la actualidad se incluye en este subtipo histológico al antiguamente llamado Linfoma difuso mixto, en el que se observan células de menor tamaño, además de las células grandes descriptas. Cuando un tumor contiene 90% o más de inmunoblastos se lo llama Linfoma IBL.  La diseminación del LDCG es básicamente por vía hematógena, por lo que la estadificación en estadios clínicos de Ann Arbor es insuficiente como criterio pronóstico. El índice pronóstico internacional o IPI permite, de una manera sencilla y aplicable en nuestro medio, delinear subgrupos pronósticos y definir una estrategia terapéutica sobre bases más racionales.  La biopsia de un ganglio comprometido es mandatoria, y permite realizar estudios histológicos y de inmunohistoquímica adecuados. El examen del inmunofenotipo básico incluye los siguientes anticuerpos monoclonales: CD 45 (antígeno común leucocitario), CD 45RO (Pan T), CD 19-20 (B), EMA (antígeno epitelial de membrana), Vimentina, CD 15, y CD 30. La determinación de bcl 2 por inmuno-histoquimica tiene relevancia pronóstica.  La estadificación inicial de estos pacientes incluye una historia clínica completa con un examen físico minucioso.  Estudio de laboratorio debe incluir:  Hemograma, eritrosedimentación, glucemia, uricemia, creatinina sérica, uremia, hepatograma, FA, GOT, GPT, LDH, beta 2 microglobulina sérica, HIV, proteinograma, ionograma, calcemia y orina con sedimento.  Estudios de imágenes basales  Rx Tórax, TAC de tórax, abdomen y pelvis con contraste. Centelleografía con 300 mBecquerel de 67 Ga con SPECT, para pacientes incluidos en protocolos clínicos.  La TAC ayuda a definir topográficamente las lesiones mientras que la centelleografía permite caracterizar la avidez por el 67 Ga de una masa linfomatosa. Esta característica será muy útil al estudiar la enfermedad residual. En realidad, más del 90% de los LDCG son ávidos de 67 Ga, por lo que este estudio es importante en los pacientes que tienen masa residual tomográfica.  La resonancia nuclear magnética se emplea en presentaciones particulares como hueso o SNC.  Biopsia doble de médula ósea con trocar de tipo Jamshidi, debe efectuarse en todos los pacientes:  Durante la evolución se reestadifica al paciente 4-6 semanas después de haber completado la primera línea de tratamiento, con los mismos exámenes que se utilizaron inicialmente. Hay estudios clínicos en curso que evalúan a los pacientes al promediar el tratamiento (post 4° curso), ya que la persistencia de enfermedad tendría valor pronóstico. Sin embargo existe un número de pacientes que se llaman respondedores lentos, los que deben diferenciarse de los resistentes primarios. Para los primeros la primera línea de quimioterapia es probablemente suficiente, los segundos deben recibir tratamiento de rescate que generalmente incluye dosis mieloablativas de Qumioterapia/Radioterapia y TAMO (transplante autologo de MO).  En la primera evaluación al terminar el tratamiento puede evidenciarse en la TAC una masa residual, el 67 Ga con 10 miliCuries con SPECT permite diferenciar linfoma residual de lesiones cicatrizales.  TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PRECOZ O LOCALIZADA  ESTADIOS I Y II A, SIN ENFERMEDAD VOLUMINOSA.  En la década del 70 la introducción de las antraciclinas en las combinaciones utilizadas para los LDCG permitió, con protocolos como CHOP, la curación de un 30 % de los enfermos. La incorporación de otras drogas en tratamientos de primera línea, tales como methotrexate, etopósido o bleomicina (en esquemas como MACOP-B o ProMACE-CytaBOM), no ha sido superior al CHOP en el estudio randomizado del SWOG. En este estudio la sobrevida (SV) del 45% a 4 años, fue similar para todos los pacientes incluidos, sin diferencia significativa entre los diferentes esquemas terapéuticos.  En los últimos 20 años el estudio de factores pronósticos en el LDCG ha permitido delinear subgrupos de pacientes con diferentes grados de riesgo. La enfermedad nodal y localizada (estadios I y II A sin enfermedad voluminosa) constituye un grupo de pacientes con un particularmente buen pronóstico. Con tres cursos de CHOP y RT en campos comprometidos en dosis de 3.000 rads, 85% de los pacientes obtienen RC prolongada.  TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA O DESFAVORABLE  ESTADIOS III Y IV.  El índice pronóstico internacional (IPI), utilizando una combinación de parámetros sencillos permite definir una proporción de pacientes de buen pronóstico y que con CHOP tendrían una SV del 60-75% a 4 años. Estos cinco parámetros son:  -Edad > 60 años  -Performance status > 2  -LDH normal o anormal  -N° de sitios de compromiso extranodal > 2  -Estadios I-II vs III-IV  El IPI combina esos parámetros y define cuatro grupos de riesgo: bajo (0-1), intermedio bajo (2), intermedio alto (3), y alto (4 y 5).  Los pacientes con LDCG que tienen bajo riesgo por el IPI sólo deberían recibir 8 cursos de CHOP de manera reglada; en cambio los de alto riesgo, que sólo tienen una SV del 25% a 4 años, deben ser incluidos en protocolos de estudio que contemplen posibilidades terapéuticas más agresivas en la primera línea de tratamiento. En este sentido el BALG ha iniciado el protocolo LNH-98, que es un estudio piloto e incluye el trasplante autólogo de médula ósea en la primera línea de tratamiento, en los pacientes con IPI intermedio alto o alto.  Los pacientes en este protocolo reciben quimioterapia con tres diferentes esquemas: 1°) ProMACE-CytaBOM, 2°) ESHAP, y 3°) Hyper-CVAD. Se realiza después de esta última quimioterapia la criopreservación de "stem cells" periféricas y se procede al TAMO en aquellos pacientes que están en remisión. Los resultados de este ensayo fase II permitirán establecer las bases para un estudio controlado.  TRATAMIENTO DE RESCATE:  El protocolo PARMA ha demostrado que en los pacientes con LDCG, que tienen una recaída quimio o radiosensible, el TAMO produce 40% de RC a 4 años. Estos resultados son claramente mejores que el 12% de SV a 4 años que se obtiene con esquemas tipo DHAP (Dexametasona, Mega Ara-C, cis Platino).  Las recaídas post-TAMO tienen un pronóstico ominoso; no se ha descripto ningún régimen satisfactorio de rescate en este contexto.  El BALG tiene el protocolo fase II: Paclitaxel, Topotecan, y G-CSF (PAC-TOP).  La tolerancia limitada de estos pacientes a las drogas mielosupresoras y la resistencia de la enfermedad a los tratamientos convencionales ensombrecen las posibilidades de un nuevo rescate efectivo de estos pacientes.  BIBLIOGRAFIA  1- Harris NL, Jaffe ES, Stein H et al A revised European American classification of lymphoid neoplasms A proposal from the International lymphoma study group. Blood 84:1361-1392,1994  2- A clinical evaluation of the International lymphoma study group classification of non Hodgkin’s lymphoma The non Hodgkin’s lymphoma classification project Blood 89:3909-3918,1997  3- Horning SJ, Gascoyne RD, Fisher R Large cell lymphoma: Lets CHOP down barriers to progress. Educational book of the Annual meeting 1999 of the Am. Soc. Clin Oncol, p:319  4- Shipp M, Harrington DP, Klatt MM et al Identification of major prognostic subgroups of patients with large-cell lymphoma treated with M-BACOD or m-BACOD Ann Intern Med 104:757-765,1986  5- Fisher R, Miller T, Dana B et al South West Oncology group, clinical trials for Intermediate and high grade non Hodgkin’s lymphomas. Semin.Hematol 24:21-25,1987  6- Fisher R, Gaynor E, Dahlberg S et al Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non Hodgkin’s lymphoma. N.Engl.J.Med 328:1002-1006,1993  7- The International non Hodgkin’s lymphoma prognostic factor project: A predictive model for aggressive non Hodgkin’s lymphoma N.Engl J Med 329:987-994, 1993.  LINFOMAS NO HODGKIN DE BAJO GRADO  Los Linfomas no Hodgkin (LNH) de bajo grado se caracterizan por presentar un cuadro clínico de escasa agresividad y evolución lenta, que permite larga sobrevida.  La mayoría de los pacientes tiene una evolución fatal dentro de los 10 a 12 años desde el diagnóstico, presentando un promedio de 3 recaídas sensibles al tratamiento, luego de las cuales sobreviene la resistencia a los mismos o la transformación en formas histológicas agresivas.  Clasificación de la Fórmula de Trabajo (Working Formulation, WF), reconocía tres tipos:  -Linfoma a linfocitos pequeños  -Linfoma folicular de pequeñas células clivadas  -Linfoma folicular mixto, de células pequeñas y grandes  Clasificación REAL (1994) incluye las siguientes variedades:  -Linfoma linfocítico de células pequeñas (equivalente a leucemia linfática crónica B, LLC B)  -Linfoma folicular:   Grado I pequeñas células  Grado II mixto  Grado III grandes células   -Linfoma linfoplasmocitoide  -Linfoma del manto  -Linfoma B de zona marginal:   Nodal: linfoma B monocitoide  Extranodal: linfoma MALT   Clasificación de la WHO (World Health Organization,1998)  Está basada en los mismos principios, y es muy similar a la REAL, reemplaza la denominación de linfoma plasmocitoide por linfoplasmocítico, e incluye a los linfomas B de zona marginal esplénicos.  ETIOPATOGENIA  Casi la totalidad de los LNH de bajo grado son proliferaciones B monoclonales que expresan una inmunoglobulina idiotípica en la superficie celular.  Los linfomas foliculares se originan en el centro del folículo linfoide; su inmunofenotipo es pan B+, CD5-, CD10 +/-. El 90% presenta una traslocación característica: 14;18, que produce la aposición del gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas con el oncogén bcl-2. Esto conduce a la sobreexpresión de la proteína bcl-2, causante de la supresión de la apoptosis fisiológica.  La t (14:18) ha sido descripta en sujetos normales, en hiperplasias linfoides benignas y en otras neoplasias, como el cáncer de pulmón de células pequeñas, por lo que se considera que deben asociarse otras alteraciones citogenéticas para la producción del linfoma.  Cuando se produce la transformación a histologías agresivas se observan otras alteraciones, como la desregulación del oncogén c-myc, cambios en el bcl-2, estimulación del antígeno CD40.  El linfoma de células del manto tiene origen histológico en el manto del folículo.  Su inmunofenotipo es pan B+, CD5+, CD10-, CD23-. La alteración citogenética característica es la traslocación 11;14. La biología molecular detecta una sobreexpresión del bcl 1/ciclina D1.  Los linfomas de zona marginal tipo MALT se localizan en el tejido linfoide asociado a mucosas, se originan en la zona marginal del folículo. Su inmunofenotipo es pan B+, CD5-, CD23-, y SIg+ (inmunoglobulinas de superficie). El examen citogenético puede presentar trisomía 3 o 18, t(11;18).  EPIDEMIOLOGIA  Los LNH presentan un aumento continuo, tanto en los relacionados a infección por HIV como en los no vinculados a una inmunodeficiencia. En USA la tasa anual de incidencia es de 15 casos cada 100.000 habitantes, con un incremento sostenido del 3 al 5% anual desde 1970. El 30 a 40% de los casos corresponde a linfomas de bajo grado. Este aumento sólo es equiparado por el melanoma de piel y el cáncer de pulmón en la mujer.  Se reconocen como factores de riesgo las inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, la exposición a ciertos herbicidas y pesticidas, solventes orgánicos (benceno), tabaco y a las tinturas oscuras de cabello.  Se han descripto variaciones de la distribución geográfica de las distintas variedades de LNH. Los linfomas foliculares son más frecuentes en USA, Londres y Ciudad del Cabo, y tienen menor incidencia en poblaciones asiáticas y países en desarrollo.  DIAGNOSTICO  Se establece por biopsia de un ganglio linfático, médula ósea y/o territorio extraganglionar comprometido. En el caso de localizaciones intratorácicas o intraabdominales se recurre a la punción biopsia bajo control tomográfico o ecográfico, y en caso de no obtenerse material adecuado se realizan tomas endoscópicas o quirúrgicas.  El empleo de diversos métodos de estudio ha permitido la detección del exceso clonal y la definición con mayor exactitud de los subtipos histológicos, incluyen:  - Análisis de marcadores de superficie, por inmunohistoquímica y/o citometría de flujo.  - Investigación del rearreglo de los genes de inmunoglobulinas.  - Southern blotting.  - PCR (reacción en cadena de la polimerasa).  - Citogenética.  Los estudios citogenéticos y de Southern blotting tienen una sensibilidad aproximada del 1% para la detección de células neoplásicas, mientras que la PCR permite detectar una célula anormal en 100.000 células.  Métodos de estadificación clínica comprenden:  - Examen hematológico.  - Perfil humoral, con investigación de la función renal y hepática.  - Marcadores de actividad tumoral, como la LDH y la beta-2-microglobulina.  - Biopsia de médula ósea coxal.  - Radiocardiograma en reposo.  - TAC de tórax, abdomen y pelvis. Según la sintomatología del paciente se incluyen otras localizaciones: cerebro, macizo facial, etc.  - Centellograma con galio 67 (8 a 10 mCu), complementa las imágenes tomográficas y es de utilidad para el seguimiento luego del tratamiento.  - La resonancia magnética nuclear (RMN) es el método de elección en localizaciones como sistema nervioso central y tejido óseo.  - Se han incorporado otras tecnologías, como el centellograma con MIBI, que permite detectar las áreas de mayor flujo sanguíneo y el PET (tomografía de emisión de positrones) con FDG (2-fluoro-2-deoxi-D glucosa), que produce imágenes de la actividad tisular glicolítica (aumentada en los tejidos neoplásicos).  CUADRO CLINICO  La forma habitual de presentación es el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos en las zonas cervical, axilar, inguinal y abdominal. La localización intratorácica y el compromiso extranodal son mucho menos frecuentes que en los linfomas agresivos. La presencia de síntomas B se encuentra sólo en el 15% a 20% de los casos y asociado a enfermedad voluminosa.  La historia natural de la enfermedad es poco influenciada por los tratamientos, la sobrevida media es de 7 a 9 años, sin meseta en las curvas de sobrevida; una característica de su evolución son las remisiones espontáneas.  La transformación en histologías agresivas está relacionada con el tiempo de evolución, es del 10% de riesgo a los 5 años y cercano al 40% a los 10 años. Se presenta por igual en pacientes tratados o no de inicio. Está asociada a una rápida progresión con una expectativa de vida menor de un año.  Al diagnóstico el 60% a 80% de los pacientes presentan estadios III o IV.  El compromiso de médula ósea está relacionado con el subtipo histológico, es más frecuente en los linfomas de pequeñas células (70%) que en los foliculares (30%).  Algunos de los subtipos histológicos presentan características propias:  Linfoma de células del manto  Predomina en sexo masculino, mayores de 50 años, con afectación generalizada de diversos grupos ganglionares, hepatoesplenomegalia e infiltración de médula ósea. La presencia en sangre periférica de las células del linfoma lleva al diagnóstico diferencial con la leucemia linfática crónica.  La participación extranodal es frecuente (25%), en general gastrointestinal.  Su curso clínico es agresivo, con una sobrevida media de 30 a 40 meses.  Linfoma de zona marginal  1. Linfomas MALT.  El representante típico es el localizado en el tejido linfoide del intestino, extendido desde el yeyuno al recto, luego el concepto se amplió a otras localizaciones, como estómago, tiroides, pulmón, glándulas salivares, mama, anexos oculares, etc.  Se considera que el estímulo antigénico crónico es uno de los factores desencadenantes de su formación.  El MALT gástrico está asociado en el 90% de los casos a la infección por Helicobacter pylorii; en estadios localizados (I E) la erradicación del germen con tratamiento antibiótico ha permitido la remisión del linfoma.  2. Linfoma B monocitoide.  Se presenta con predominio femenino, edad media 65 años.  Las localizaciones más frecuentes son los ganglios de cabeza, cuello, en especial los parotídeos e intraparotídeos. Se asocia a enfermedades autoinmunes como el Sjögren.  Su curso clínico es indolente y poco agresivo.  Existe una relación directa entre este linfoma y el MALT. Las adenopatías presentes en los MALT son idénticas a las del linfoma B monocitoide, y a la inversa las localizaciones extranodales de éste tienen características MALT.  TRATAMIENTO  El carácter crónico e indolente de la mayor parte de este grupo de patologías determinó que en varios centros médicos plantearan la alternativa de no iniciar tratamiento en las etapas iniciales, manteniendo una conducta expectante y control periódico.  Son indicaciones para el inicio de tratamiento: el compromiso de órganos vitales, adenopatías que causen molestias, progresión en extensión, médula ósea muy infiltrada, síntomas B, voluntad del paciente.  De acuerdo al cuadro clínico y condiciones del paciente, y a la extensión y características del proceso, se han utilizado diversas alternativas terapéuticas.  1. Monoquimioterapia:  La droga clásica, aún en vigencia, es el clorambucilo, con o sin el agregado de corticoides. Se emplea a la dosis de 1 a 2 mg/kg, dividido en 4 a 5 días, cada 4 semanas.  Por su buena tolerancia está indicado en especial en pacientes añosos.  2. Poliquimioterapia:  El protocolo clásico es el COP (ciclofosfamida 600 mg/m2 iv día 1 + vincristina 1,4 mg/m2 iv, día 1 + prednisona 40 mg/m2, días 1 a 5, oral). Se repite cada 3 a 4 semanas.  El agregado de antraciclinas no ha demostrado mejores respuestas.  3. Análogos de las purinas:  Este nuevo grupo de agentes se caracteriza por su efectividad en procesos linfoproliferativos crónicos. Comprende las siguientes drogas y esquemas de administración:  ·  Cladribine (2-CDA) : 0,1 mg/kg/día x 7 días en infusión continua, o  0,12- 0,14 mg/kg/día x 5 días, infusión iv de 3 a 5 horas.  ·  Fludarabina: 25 mg/m2/día x 5 días, infusión iv de 30 a 60 minutos.  ·  Pentostatina (DCF): 4 mg/m2, infusión iv rápida, semanal.  La fludarabina, en pacientes sin tratamiento previo, obtuvo tasas de respuesta del 60% al 80 %, y del 30% al 60 % en los ya tratados, con 50 % de remisiones completas. Presentaron mejores respuestas los linfomas foliculares que los difusos.  A los efectos de potenciar la acción de la fludarabina se la asoció con otras drogas:  ·  Fludarabina 25 mg/m2 iv días 1 a 3  ·  Mitoxantrona 10 mg/m2 iv día 1  ·  Dexametasona 20 mg/m2 días 1 a 5, iv/oral.  Otra asociación es con ciclofosfamida:  ·  Fludarabina 25 mg/m2 iv días 1 a 3  ·  Ciclofosfamida 200 mg/m2 iv días 1 a 3  4. Altas dosis de quimioterapia:  La característica tendencia a recidivar de los linfomas de bajo grado, a pesar de buenas respuestas iniciales, llevó a considerar intentos terapéuticos agresivos, en especial en los pacientes más jóvenes.  El empleo de altas dosis de quimioterapia, con el soporte de médula ósea y/o células progenitoras de sangre periférica ha permitido alcanzar resultados alentadores, con obtención de remisiones clínicas y moleculares (desaparición del bcl-2).  La particular biología de estos procesos y su larga evolución natural no permiten aún obtener conclusiones definitivas acerca de la real eficacia de estos métodos, cuya aplicación está limitada por el grupo etario a que pertenece gran parte de los pacientes.  5. Terapias biológicas:  - Alfa interferón: su empleo en asociación con quimioterapia demostró para algunos autores resultados favorables en la prolongación del período libre de síntomas, pero no de la sobrevida total.  - Anticuerpos monoclonales: el anticuerpo monoclonal quimérico anti CD20 (Rituximab) ha sido empleado en pacientes recaídos y/o refractarios, y demostró su eficacia aun en pacientes con factores pronósticos adversos o con escasa reserva medular. Se obtuvieron mejores respuestas en linfomas foliculares que en los de linfocitos pequeños.  Se encuentra en estudio su asociación con quimioterapia.  Otros ensayos terapéuticos emplean anticuerpos monoclonales combinados con toxinas o radioisótopos.  6. Otros nuevos agentes terapéuticos, en evaluación:  Taxanos: paclitaxel, docetaxel.  Inhibidores de la topoisomerasa: topotecan, irinotecan, camptotecina.  Suramina, briostatina.  Vinorelbine.  Se ha planteado la necesidad o no de la obtención de una remisión molecular para asegurar la total erradicación de la enfermedad. Si bien las mejores respuestas a largo plazo se encuentran en los pacientes que la logran, se ha demostrado la persistencia de la alteración molecular en pacientes en remisión clínica prolongada y luego de transplante de médula ósea.    .  Linfoma de linfocitos pequeños  Linfoma folicular  Linfoma de zona marginal  Linfoma de Células del manto  Linfoma plasmocítico   Inmunofenotipo  B  B  B  B  B   .  .  .  .  .  .   Citogenética  -  t(14;18)  -  t(11;14)  -   .  .  .  .  .  .   CD5  positivo  negativo  negativo  positivo  negativo   .  .  .  .  .  .   Estadio  Usualmente Diseminado, con MO+  Usualmente diseminado  Maltomas Localizados B monocitoide generalizado  Usualmente Diseminado Con MO+  Usualmente Diseminado Con MO+   .  .  .  .  .  .   Elevación LDH  41%  30%  40%  40%  15%   .  .  .  .  .  .   Síntomas B  33%  28%  MALT: 28%  28%  13%   .  .  .  Nodal: 37%  .  .   .  .  .  .  .  .   Médula ósea  72%  42%  MALT:14%  64%  73%   .  .  .  Nodal: 32%  .  .   .  .  .  .  .  .   Curable con QT  no probable  no probable  no probable  no probable  no probable   .  .  .  .  .  .   Sobrevida a 5 Años  65%  72%  80%  30%  63%     BIBLIOGRAFIA  1- Foussard C., Desablens B., Sensebe L., Francois S. et al. Is the International Prognostic Index for aggressive lymphomas useful for low grade lymphoma patients? Annals of Oncology 8, Suppl 1, 49-52, 1997.  2- Lister T.A. Follicular lymphoma: Grounds for optimism. Annals of Oncology 8, Suppl. 1, 89-92, 1997.  3- McLaughlin P., Hagemeister FB., Romaguera JE et al. Fludarabine, mitoxantrone and dexamethasone. An effective new regimen for indolent lymphoma. L Clin Oncol 14:1262, 1996.  4- Portlock C. Management of the Low grade non Hodgkin’s lymphoma. Seminars in Oncology. vol 17 1, 51-59, 1990.  5- Isaacson PG. The MALT lymphoma concept updated. Ann Oncol, 6: 319-320, 1995.  6- Fisher RI, Dahlberg S., Nathwani BN, Banks PM et al. A clinical analysis of two indolent lymphoma entities: Mantle cell lymphoma and Marginal zone lymphoma: a Southwest Oncology Group study. Blood 85:1075-82, 1995.  7- García Conde J., Cabanillas F. Mantle cell lymphoma. A new lymphoproliferative entity. Ann Oncol 6:305-307, 1995  8- Anderson JR, Armitage JO, Wesenburger DD. Epidemiology of the Non Hodgkin’s Lymphomas. Distribution of the major subtypes differ by geo-graphic locations. Annals of Oncology, 9:717-20,1998.  9- Armitage JO, Weisenburger DD. New Approach to classifyng Non Hodgkin’s lymphomas. Clinical features of the major histologic subtypes. J Clin Oncol. Vol 16 - N 8, 2780-2795, 1998.  MICOSIS FUNGOIDE - SINDROME DE SEZARY  La Micosis Fungoide (MF) y el Síndrome de Sézary (SS) son dos tipos de enfermedades cutáneas, estrechamente relacionadas que constituyen la gran mayoría de los linfomas a células T de la piel. El término linfomas cutáneos a células T designa a un grupo de neoplasias originadas en los linfocitos T establecidos en la piel, que expresan el antígeno "helper" CD4. Ambas entidades muestran considerables variaciones tanto en sus características clínicas, como en su apariencia histológica, inmunofenotipo y pronóstico. La aplicación de los anticuerpos monoclonales en el diagnóstico de los linfomas, ha posibilitado el reconocimiento de un creciente número de cuadros que no cumplen con los criterios diagnósticos clásicos de MF y SS.  Estos tumores, que presentan características clínicas e histológicas heterogéneas y sus diferentes y, en ocasiones confusas terminologías, han causado desconcierto entre Patólogos, Hematólogos e incluso entre los mismos Dermatólogos.  El fenotipo inmunológico característico expresa los marcadores de las células "T" maduras (CD3+, CD5+, CD4+) careciendo habitualmente de expresión de CD7.  Entre las crecientes clasificaciones de los linfomas primarios de la piel, la del EORTC resulta interesante ya que intenta adjudicar un factor pronóstico a las variantes histológicas, subclasificándolas en indolentes y agresivas.  Cuadro 1. Clasificación de los Linfomas Cutáneos "T"  Indolentes:  Micosis Fungoide  Reticulosis Pagetoide  Linfoma "T" Cutáneo Anaplásico a Grandes Células CD30+  Papulosis Linfomatoide  Agresivos:  Síndrome de Sézary  Linfoma Cutáneo "T" a Células Grandes CD30-  Linfoma Cutáneo Inmunoblástico Pleomórfico.  La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha elaborado una clasificación tentativa de las neoplasias a células "T", agrupándolas acorde a su distribución en:  -Predominantemente leucémicas (diseminadas)  -Predominantemente ganglionares  -Predominantemente extranodales. (Dentro de estas últimas se ubican las entidades que nos ocupan en esta actualización.)  Cuadro 2. Nueva Clasificación OMS de los Linfomas T periféricos y NK (Tentativa) Predominantemente Extranodales  Micosis Fungoide  Síndrome de Sézary  Desórdenes Linfoproliferativos Primarios T Cutáneos CD 30+  Paniculitis Subcutánea Linfoma T símil  Linfoma T NK, tipo nasal  Linfoma T intestinal con enteropatía  Linfoma T g /d  Hepatoesplénico  La clasificación por estadios clínicos de Ann Arbor, utilizada para los linfomas nodales, resulta inapropiada para estadificar los linfomas cutáneos. Un comité encargado de la clasificación y estadificación de estas entidades propuso en 1979 el sistema TNMB (T: tumor, N: ganglios, M: metástasis, B: sangre periférica). Esta clasificación toma en cuenta el área de piel afectada, la presencia de adenopatías involucradas, la invasión visceral extracutánea y la detección de células atípicas en la sangre periférica.  Cuadro 3. Clasificación por estadios para Linfomas Cutáneos  T (piel)  T1 Placas limitadas, pápulas o lesiones eczematosas que afectan < 10% de la piel.  T2 T1 con afección > 10% de la piel.  T3 Tumores.  T4 Eritrodermia generalizada.  N(ganglios)  N0 Ausencia de adenopatías.  N1 Presencia clínica de adenopatías.  N1o Biopsia no realizada.  N1n Biopsia normal.  N1r Biopsia con cambios reactivos.  N1d Linfadenitis dermatopática.  N2 Ausencia clínica de adenopatías, pero biopsia ganglionar positiva para linfoma.  N3 Adenopatías ostensibles con biopsia positiva para linfoma.  M (Enfermedad visceral)  Mo Ausencia de lesiones viscerales extracutáneas.  M1 Enfermedad visceral comprobada por histología.  B (Sangre periférica)  B0 < de 5% de células atípicas en sangre periférica.  B1 > de 5% de células atípicas circulantes.  MICOSIS FUNGOIDE  La Micosis Fungoide es una enfermedad poco frecuente con una tasa de incidencia en USA de 0.23 x 100.000 habitantes por año. Sin embargo, representa más de la mitad de los linfomas cutáneos. Todos los grupos etarios pueden ser afectados, pero la mayor incidencia se observa entre la 4ta. y 6ta. década de la vida; la relación V/M es 2:1.  Las lesiones que suelen evolucionar en tres etapas clínicas: manchas eritematosas, placas y tumores, muestran predilección por zonas de piel no expuestas como el tronco y los miembros inferiores. Con frecuencia las nalgas son el sitio de comienzo de la MF y el prurito, que incluso puede preceder a la lesión cutánea es el síntoma habitual.  Las manchas de color rojizo, son asimétricas y de bordes irregulares. Las placas de morfología y color similar presentan también induración cutánea. Ambas lesiones pueden estar presentes al mismo tiempo. Las lesiones pueden crecer lentamente y en ocasiones tornarse atróficas. A medida que la enfermedad progresa, se observan gran número de placas intensamente pruriginosas e induradas con la aparición de nódulos redondos o irregulares de color marrón, frecuentemente ulcerados. La degeneración mucinosa de los folículos pilosos conduce a la alopecía de las zonas de piel involucradas.  Diagnóstico histológico:  Puede resultar difícil sobre todo en los estadios tempranos. En la epidermis, se suele observar hiperqueratosis y paraqueratosis, acompañadas por diferente intensidad de infiltrados linfocitarios que, partiendo de la dermis superficial, se extienden a la dermis profunda comprometiendo a las glándulas anexas. Pueden encontrarse linfocitos en la epidermis; cuando se agrupan constituyen los denominados seudoabcesos de Pautrier.  Al igual que en el resto de los linfomas "T", es posible ver un incremento de vénulas epitelioides en relación con el infiltrado. Los elementos linfoides muestran una característica morfología cerebriforme de su contorno nuclear, cuando se visualizan al microscopio con objetivo de inmersión.  Con la progresión al estadio de tumor, densos infiltrados ocupan toda la dermis extendiéndose al subcutáneo. Aproximadamente el 70% de los pacientes en estadio de tumor exhiben transformación histológica a un linfoma "T" de alto grado. En los estadios avanzados la ulceración y/o la necrosis de las lesiones pueden complicar el diagnóstico histológico. Es necesario acotar que el 50% de los casos de transformación ocurren en territorios extracutáneos viscerales o ganglionares.  SINDROME DE SEZARY  Esta enfermedad caracterizada por eritrodermia generalizada descamativa, acompañada por liquenificación y edema, puede complicar el curso evolutivo de una MF (15% de los casos) o presentarse de inicio en un paciente sin antecedentes de MF. La mayor parte de los pacientes son varones que se encuentran entre la 6ta. y 7ma. década de la vida. La alopecía y los cambios distróficos en los anexos cutáneos son comunes. La piel se encuentra engrosada sobre todo en las regiones acras.  El diagnóstico se basa en una tríada característica constituida por: eritrodermia pruriginosa, adenopatías y la presencia de más de 10% de células mononucleares atípicas en la sangre periférica. Es necesario destacar que el recuento de leucocitos no siempre se encuentra elevado y en ocasiones se debe recurrir a la concentración de células con citocentrífuga o al análisis del "buffy coat" para su demostración.  Diagnóstico histológico:  La mayoría de los autores coinciden que no existen diferencias entre el cuadro histológico de la MF y el SS. Las células patognomónicas encontradas tanto en las lesiones cutáneas como en la sangre periférica son indistingibles de las de la MF. Existen 2 variantes caracterizadas por diferente tamaño: las grandes (12  14 mu de diámetro) y las pequeñas (8-10 mu de diámetro). El clásico aspecto cerebriforme se debe a las profundas indentaciones y plegamientos que semejan circunvoluciones cerebrales. La sensación cuando se observan al microscopio óptico es que el núcleo debe plegarse para adaptarse a un citoplasma incontinente.  TRATAMIENTO:  En general el hematólogo recibe al paciente en estadios avanzados ya que en los estadios iniciales el paciente es asistido por los dermatólogos  Estadio III: eritrodermia generalizada sin compromiso ganglionar histológico.  Síndrome de Sézary: eritrodermia, linfadenopatía y células atípicas circulantes.    (1) Fotoféresis     (2) Si la enfermedad progresa o no hay respuesta  Metotrexato + Fotoféresis   (3) Si la enfermedad progresa:      a) Terapias paliativas  b) Protocolos experimentales   PUVA  Fludarabina   MN tópica  Anticuerpos monoclonales   Interferón alfa  Transplante de médula ósea   Quimioterapia sistémica       Estadio IV: Compromiso ganglionar histológicamente demostrado  Tratamientos paliativos:  1) Interferón alfa o quimioterapia sistémica.  2) Radioterapia localizada a enfermedad cutánea.  3) Fotoféresis (no hay buena respuesta con compromiso ganglionar).  4) Retinoides o protocolos experimentales.  Estadio IVb: Compromiso visceral.  Tratamientos paliativos:  1) Quimioterapia sistémica.  2) Interferón, retinoides, protocolos experimentales.  Tratamientos complementarios:  Prurito o piel seca: emolientes, esteroides tópicos, analgésicos, antihistamínicos.  Infecciones secundarias por ulceración de las lesiones: antibióticos.  No existen en la actualidad trabajos prospectivos en nuestro medio que incorporando un número suficiente de pacientes permitan arribar a conclusiones valederas. Resultaría indispensable que Dermatólogos, Patólogos y Oncohematólogos formen un grupo de trabajo en nuestro país a fin de obtener un mejor conocimiento sobre el manejo de estos linfomas cutáneos.  MIELOMA MULTIPLE  DEFINICION:  El Mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de linfocitos B normalmente comprometidos con la producción de inmunoglobulinas. Se caracteriza por infiltración plasmocitaria de médula ósea (MO), producción y secreción (99% de los casos) de una inmunoglobulina monoclonal completa o fracción de la misma, identificable y mensurable en suero y/u orina mediante electroforesis. El cuadro clínico incluye lesiones óseas, anemia, insuficiencia renal e infecciones recurrentes.  EPIDEMIOLOGIA:  En EE.UU. la incidencia es de 4-5 cada 100.000 hab/año en caucásicos (el doble en raza negra), y representa el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las hemopatías malignas. No existen datos sobre incidencia en nuestro país. Predomina ligeramente en varones, y la edad media de aparición es de 62 años. Es rara antes de los 40 años (3%).  DIAGNOSTICO:  Se utilizan comúnmente los Criterios Diagnósticos del Chronic leukemia-myeloma task force (1973):    Criterios mayores:  Criterios menores:   I. Plasmocitoma en el tejido biopsiado.  a) Plasmocitosis en MO entre 10 y 30%   II. Plasmocitosis en médula ósea mayor del 30%  b) Pico monoclonal <3.5 g/dl de IgG, <2g/dl de IgA.   III. Pico monoclonal: IgG>3.5 g/dl, IgA>2g/dl, o más de 1g/24 hs de cadenas livianas en orina.  c) Lesiones osteolíticas sin otra causa que las justifiquen.      d) Reducción de las Ig normales: IgM <50mg/dl, IgA <100 mg/dl, o IgG <600mg/dl    Diagnóstico: requiere como mínimo (en pacientes sintomáticos y con enfermedad progresiva):  1 criterio mayor + 1 menor, o 3 criterios menores (deben incluir a + b)    Ej: 1. I + b, I + c, I + d (I + a no suficiente)  3. III + a, III + c, III + d   2. II + b, II + c, II + d  4. a + b + c, a + b + d    Kyle (1992) ha propuesto Criterios mínimos para el diagnóstico de MM:  - Más de 10% de células plasmáticas en MO o plasmocitoma en biopsia, más uno de los siguientes:  1) pico monoclonal en suero (usualmente > 3 g/dl)  2) pico monoclonal en orina  3) lesiones osteolíticas  Estos hallazgos no deben estar relacionados a: carcinoma metastásico, linfoma, enfermedad del tejido conectivo, o infección crónica. Además, el paciente debe presentar cuadro clínico habitual de MM.  FORMAS CLINICAS:  Además de la forma clásica, el MM puede presentarse en otras variantes menos frecuentes:  1) Mieloma indolente (MI) y Smoldering Multiple myeloma (SMM)  Los dos cuadros son similares y corresponden a pacientes que cumplen criterios diagnósticos de MM, pero presentan baja masa tumoral y enfermedad estable, en ocasiones por varios años. Es importante su detección debido a que estos pacientes no deben ser tratados hasta demostrar actividad de enfermedad.    Criterios diagnósticos del MI:   Criterios diagnósticos del SMM:   -Componente M: IgG< 7g/dl, IgA< 5g/dl en orina < 1g/día  -Componente M: IgG >3.5g/dl, IgA >2g/dl en orina > 1g/día   -Plasmocitosis MO: 20-30%  -Plasmocitosis MO: 10-20%   -2 a 3 lesiones líticas pequeñas  -Sin lesiones óseas   (sin fracturas compresivas)      -Anemia leve (> 10g/dl)  - Sin anemia, insuf. renal o hipercalcemia   -Sin hipercalcemia, insuf. renal o infecciones       2) Mieloma a focos múltiples  No presenta infiltración generalizada de MO inicialmente.  3) M. osteoesclerótico (POEMS)  4) Mieloma no secretor  Representa el 1-2% del total de los MM. En esta variante, no se detectan componentes M en suero u orina por falta de producción o secreción de inmunoglobulinas o cadenas livianas. Su confirmación diagnóstica requiere efectuar técnicas de inmunofluorescencia o inmunomarcación en MO.  Algunas series reportan mejor pronóstico que las formas clásicas.  5) Leucemia de células plásmaticas  Poco frecuente, su diagnóstico requiere más de 20% de células plasmáticas en sangre periférica y un número absoluto mayor de 2000/mm 3 . Puede presentarse de novo o como fase terminal del MM.  CRITERIOS PRONOSTICOS:  En los últimos años han surgido varios factores pronósticos, que en forma aislada o combinada poseen mayor poder de correlación entre masa tumoral o actividad proliferativa y sobrevida que el clásico sistema propuesto por Durie-Salmon. Se detallan a continuación algunos ejemplos.  Clasificación en estadios (Durie- Salmon)  Estadio I (Baja masa celular: <0.6 x 10 12 /m 2 )  Todos los siguientes criterios:  -Hemoglobina > 10,0 g/dl  -Calcemia normal (< 12mg/dl)  -Radiografías óseas normales o una sola lesión lítica.  -IgG < 5g/dl; IgA< 3g/dl; cadenas livianas libres en orina <4g/día  Estadio II (Masa celular intermedia: 0,6 a 1,2 x 10 12 /m 2 )  No cumple los criterios de I ni de II  Estadio III (Masa celular alta: >1,2 x 10 12 /m 2 )  Debe tener uno o más de los siguientes criterios:  -Hemoglobina < 8,5g/dl  -Calcemia >12mg/dl  -Múltiples lesiones osteolíticas  -Niveles proteicos altos:  IgG > 7 g/dl; IgA > 5 g/dl; cadenas livianas en orina >12g/día  Subclasificación:  A. Sin insuficiencia renal (creatinina < 2mg/dl)  B. Con insuficiencia renal (creatinina > 2mg/dl)  Ejemplos de correlación: estadio IA: sobrevida media = 5 años; IIIB: 14.7 meses  Mieloma Múltiple: combinaciones pronósticas    Autor  Riesgo  Criterios  Sobrevida (meses)   Bataille  bajo  m <6 y Alb >3  55   (1986)  intermedio  B2m >6 y Alb >3  19      alto  B2m >6 y Alb <3  6   Greipp  bajo  B2m <2.7 y LI <1%  71   (1993)  intermedio  B2m o LI elevados  40      alto  B2m >2.7 y LI >1%  16   Bataill  bajo  B2m y PCR <6  54   (1992)  intermedio  B2m o PCR >6  27      alto  B2m y PCR >6  6     Ref : B2m : ð 2 microglobulina (mg/l) LI : índice de marcado (%) PCR : proteína C reactiva(mg/l) Alb: albúmina (g/dl)  ESTUDIOS INICIALES:  Básicos:  - Hematimetría completa  - Química: urea, creatinina, clearance de creatinina, glucosa, ionograma sérico, calcio sérico, ácido úrico, hepatograma, LDH, orina y sedimento urinario.  - Proteinograma electroforético e inmunoelectroforesis en suero y orina. Cuantificación de inmunoglobulinas séricas y cadenas livianas en suero y orina (preferiblemente por nefelometría). En casos especiales: Inmunofijación.  - Punción y biopsia de MO.  - Radiología ósea: cráneo, tórax, parrilla costal, columna completa, pelvis ósea, húmeros y fémures.  Sugeridos:  - Beta-2-microglobulina sérica  - Proteína C reactiva cuantitativa  - Indice proliferativo en MO: índice de marcado con bromodeoxiuridina en PMO o inmunomarcación en BMO con Ki-67 o análogo.  - TAC o RNM de columna en casos de sintomatología dolorosa o neurológica.  - Centellograma MIBI (el centellograma óseo común sólo es útil para detección de lesiones costales).  TRATAMIENTO:  Sólo deben tratarse los casos con actividad de enfermedad. Los pacientes con MM indolente deben controlarse estrechamente (cada 2-3 meses), sin tratamiento, hasta evidencia de progresión.  A) Medidas generales:  - Hidratación: 2-3 lts/día.  - Movilización precoz: analgesia adecuada, uso de corsé, etc.  - Profilaxis de enfermedad ósea: infusión IV mensual de Pamidronato (90 mg en 2 horas).  B) Quimioterapia convencional:  El ensayo de distintos esquemas de poliquimioterapia no ha demostrado mejorar la sobrevida media obtenida con Melfalán-prednisona.  1) Inducción:  ·  Melfalán-prednisona (M-P): continúa siendo el tratamiento estándar del MM, con un índice de respuesta del 50-60%, y una sobrevida media de 36-38 meses. Debe evitarse su uso en pacientes con insuficiencia renal y en candidatos a Transplante autólogo.  Dosis: M: 8-9 mg/m 2 /día, VO, durante 4 días.  P: 100 mg/día, VO, durante 4 días.  (ciclos cada 4-6 semanas)  Debido a su absorción oral errática, el M debe administrarse en una sola toma 1 hora antes del desayuno. Al iniciarse el tratamiento deben controlarse los niveles de leucocitos y plaquetas en el día 14, y si no se observan evidencias de mielosupresión la dosis de M se incrementa en el/los siguiente/s ciclo/s en 2 mg (dosis total)/día.  En pacientes con fallo renal al diagnóstico, citopenias importantes (en especial trombocitopenia), o con recuperación postratamiento mayor a 6 semanas: se puede reemplazar M por Ciclofosfamida (CFM). Dosis: 250 mg/m 2 /día, VO, durante 4 días (o 1 g/m 2 /IV/día 1). Se utiliza igual dosis de predniso-na, y los ciclos se repiten cada 3-4 semanas.  ·  VAD: produce una rápida reducción tumoral, está indicado en pacientes con insuficiencia renal por no requerir ajuste de dosis, y no es tóxico para las células progenitoras de MO.  Dosis: Vincristina: 0.4-0.5 mg/día (infusión IV de 24hs)/durante 4 días  Adriamicina: 9 mg/m 2 /día (infusión IV de 24hs)/durante 4 días  Dexametasona: 40 mg/día, VO (o IV), días 1-4, 9-12 y 17-20  (ciclos cada 28 días)  Se puede reducir el tiempo de infusión de vincristina y adriamicina a 2 hs por día, sin modificación aparente del grado de respuesta.  ·  Altas dosis de glucocorticoides: útiles en pacientes que requieren radioterapia localizada inicialmente, o en aquellos con marcada mielosupresión.  -Dexametasona: esquema similar al utilizado en VAD.  -Prednisona: 100 mg, VO, día por medio.  ·  Otras combinaciones alternativas:  - VBMCP (M2): Vincristina: 1.2 mg/m 2 /IV/ día 1 (dosis máxima 2 mg)  BCNU: 20 mg/m 2 /IV/ día 1  Melfalán: 8 mg/m 2 /VO/ días 1-4  Ciclofosfamida: 400 mg/m 2 /IV/ día 1  Prednisona: 40 mg/m 2 /VO/ días 1-7 (ciclos c/ 35 días)  - VMCP/VBAP: Alternar cada 28 días con:  Vincristina: 1 mg/IV/ día 1 Vincristina (igual dosis)  Melfalán: 5 mg/m 2 /VO/ días 1-4 BCNU: 30 mg/m 2 /IV/ día 1  Ciclofosfamida: 100 mg/m 2 /VO/ días 1-4 Adriamicina: 30 mg/m 2 /IV/ día 1  Prednisona: 60 mg/m 2 /VO/ días 1-4 Prednisona (igual dosis)  Con terapéutica convencional son muy raras las respuestas completas (1-3%). Se considera aceptable obtener una respuesta parcial con reducción >50% del "M" sérico y >90% del urinario.  2) Mantenimiento:  Luego de obtenerse una respuesta estable ("plateau") debe suspenderse la quimioterapia de inducción, por lo general al completar 12 meses de tratamiento, ya que su continuación no mejora la duración de la sobrevida media y promueve la aparición de clones resistentes. En la actualidad se discute la utilidad del tratamiento de mantenimiento con a -Interferón.  C) Transplante de médula ósea:  Diversos estudios han demostrado que la utilización de quimioterapia mieloablativa seguida de transplante alogeneico o autólogo de MO como tratamiento de consolidación incrementa la tasa de respuestas (incluyendo un porcentaje elevado de respuestas completas) y prolonga significativamente la sobrevida media en comparación con la terapéutica convencional. Sin embargo, esta forma de tratamiento, aún no curativa, se encuentra en fase de investigación, aconsejándose su uso en el marco de estudios prospectivos.  -Transplante alogeneico: restringido a un número reducido de pacientes por la edad (pacientes <45-50 años) y por la disponibilidad de dadores. Presenta una elevada tasa de mortalidad intrínseca (40 - 50%).  -Transplante autólogo: actualmente se utilizan células progenitoras obtenidas de sangre periférica.  El régimen habitual incluye: inducción con 3-4 ciclos de VAD, movilización con ciclofosfamid (4g/m2), altas dosis de melfalán IV (140-200 mg/m 2 ) con o sin irradiación corporal total y mantenimiento con a -Interferón. Se obtienen hasta un 40% de respuestas completas, pero con una duración media de las mismas de 24-36 meses. En un estudio randomizado la posibilidad de sobrevida global a 5 años fue de 72% para los pacientes que obtuvieron respuesta completa o muy buena respuesta (reducción "M" > 90%), 39% para pacientes con respuesta parcial (>50%) y 0% para pacientes con respuesta menor.  Respuesta completa (criterios): ausencia de componente M sérico y urinario (confirmada por inmunofijación), y menos del 5% de células plasmáticas en MO.    LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA PEDIATRICA  DEFINICION  Es una enfermedad caracterizada por el crecimiento y proliferación clonal, no controlada, de células linfoides inmaduras de linaje B o T.  A nivel biológico, es una enfermedad heterogénea, que varía en el linaje celular de los blastos, en su nivel de diferenciación celular, y en la naturaleza de las lesiones genéticas moleculares subyacentes 1.  Es la enfermedad maligna más frecuente en la infancia 2-3 , y tiene un marcado pico de incidencia entre los dos y los seis años.  METODOLOGIA DIAGNOSTICA  1. Interrogatorio y examen clínico  2. Laboratorio hematológico.  3. Punción aspirativa de médula ósea (eventual BMO)  4. Clasificación morfológica (FAB)  5. Reacciones citoquímicas  6. Clasificación inmunológica (Inmunofenotipo por citometría de flujo)  7. Estudio citogenético y biología molecular  8. Punción lumbar para diagnóstico y profilaxis de SNC  MANIFESTACIONES CLINICAS  Los síntomas y signos de la enfermedad reflejan el nivel de infiltración medular por los blastos leucémicos (síndrome anémico, síndrome hemorrágico, fiebre e infección, dolores óseos) y el grado de extensión extra medular (SNC, hepato y esplenomegalia, adenopatias).  Síntomas y signos clínicos al diagnóstico, en 137 casos consecutivos de LLA pediátrica 3-4 expresado en porcentaje:    Síntomas y signos  Frecuencia   Hepatomegalia  68   Esplenomegalia  63   Fiebre  61   Adenopatías  50   Hemorragia (púrpura o petequias)  48   Dolor óseo  23   Masa mediastinal  8   Compromiso de SNC  4    LABORATORIO HEMATOLOGICO 3    Recuento Leucocitario (x mm 3 )  < 10.000  53%   10.000 – 49.000  30%   > 50.000  17%   Hemoglobina (Gr. %)    < 7  43%   7 – 11  45%   > 11  12%   Recuento Plaquetario (x mm 3 )  < 20.000  28%   20.000 – 99.000  47%   > 100.000  25%    Anemia y trombocitopenia ocurren en más de 2/3 de los pacientes y son los responsables de la astenia, adinamia y de las manifestaciones hemorrágicas cutáneo-mucosas que caracterizan la presentación clínica.  Recuento leucocitario por encima de 10.000 x mm3 se observa en la mitad de los pacientes.  ESTUDIO DE MEDULA OSEA  Si bien los hallazgos clínicos y el laboratorio hematológico orientan el diagnóstico, éste debe confirmarse por una punción aspiratoria de médula ósea (infiltración mayor o igual 30% de blastos) o eventualmente biopsia de médula ósea si no se obtiene un buen aspirado.  REACCIONES CITOQUIMICAS  En aproximadamente 80% de casos de LLA, los linfoblastos, dan reacción positiva en bloque, a la coloración de PAS (colorea el glucógeno citoplasmático). Los blastos mieloides, pueden reaccionar con el PAS, pero se presenta como granulación fina4.  La tinción de mieloperoxidasa y coloración de lípidos citoplasmáticos (ej. Sudan black), son usualmente negativos6. La reacción con esterasas específicas y no específicas son negativas en LLA. La LLA de origen T, muestra reacción de fosfatasa ácida positiva.  CLASIFICACION INMUNOLOGICA  Permiten caracterizar el tipo de leucemia aguda (LLA / LMA) el linaje (B / T) y el estadio de diferenciación (temprano / tardío).  La lista de antígenos de diferenciación leucocitaria y de anticuerpos monoclonales que los reconocen han crecido rápidamente; pero sólo unos pocos tienen especificidad de linaje, haciendo necesario seleccionar un panel que incluya al menos un marcador de alta sensibilidad y un marcador de alta especificidad.  CLASIFICACION MORFOLOGICA (FAB) (5)  Debe ser hecha sobre preparados de aspirado de médula ósea, evaluando 100 a 200 linfblastos en campos adecuados.    Caracterización Citológica  L1  L2  L3   Tamaño celular  Pequeño  Grande *  Grande   Cantidad de citoplasma  Escaso *  Abundante *  Abundante   Basofilia citoplasmática  Ligera  Variable  Intensa*   Vacuolas citoplasmáticas  Variable  Variable  Prominente   Contorno de la membrana nuclear  Redondo * con hendidura  Uniforme * Convoluto * o redondo  Redondo   Nucleolos  0-1 pequeños *  >= 1 Prominentes *  >=1 Prominentes   % de células L1  90-100  < 90  < 74   Frecuencia  84%  15%  1%     (*) Características distintivas de cada subgrupo  El EGIL (European Group for the Inmunological characterization of Leukemias) ha propuesto criterios para la clasificación inmunológica de las leucemias agudas 27  Dentro de los dos tipos mayores de LLA (linaje B y T) han sido delineados diversos subtpos, en función del nivel de diferenciación celular.  ·  Linaje B: CD19+ y/o CD79a+ y/o CD22+ (deben ser positivos al menos dos de tres marcadores) ·  B I LLA pro B (no expresan otros Ag de diferenciación)  ·  B II LLA común CD10+  ·  B III LLA pre B Ig M citoplasmática +  ·  B IV LLA B madura Ig citoplasmática o de Superficie kappa o lambda +  ·  Linaje T (CD3 citoplasmático o de membrana +)  ·  T I LLA pro T CD7 +  ·  T II LLA pre T CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+  ·  T III LLA T cortical CD1a+  ·  T IV LLA T madura CD3 de membrana+ CD1a-  Leucemia bifenotípica  Se presenta cuando el score es > 2 para las líneas celulares mieloide y linfoide y su tratamiento debe dirigirse hacia ambos linajes7.    Puntos  Marcadores B  Marcadores T  Mieloides   2  CD79a Ig.Mcito CD22 cito  CD3cito/mem Anti TCR  Anti MPO   1  CD10/CD19/CD20  CD2/CD5  CD13/CD33   0,5  TdT  TdT/CD7  CD14/CD15/CD11b-c     LLA con Antígeno mieloide asociado  Aunque su presencia carece de significado pronóstico, e implicancia terapéutica7 define un fenotipo que puede ser usado en el monitoreo inmunológico para detectar enfermedad residual mínima(8).  Leucemia Indiferenciada  Es inclasificable desde el punto de vista morfológico, citoquímico de inmunológico, no reuniendo criterios de fidelidad para un linaje en particular.  Estudio citogenético y biología molecular  Aproximadamente 90% de pacientes pediátricos con LLA, presentan anormalidades cromosómicas clonales, siendo la mitad de ellas, translocaciones.  El análisis del cariotipo puede revelar:  a) Alteraciones en el número de cromosomas  ·  Hiperdiploidia > 50  ·  Hipodiploidia < 45    CARIOTIPO  ALTERACION MOLECULAR  FRECUENCIA %  CARACTERISTICAS COMUNES  SLE 5 años %   Hiperdiploidia >50(DNA índex >=1.16)  ¿?  20-25  Early Pre B 1 a 10 años Bajo recto. GB  80 – 90   Hipodiploidia < 45  ¿?  1-2  Precursor B  20   t(9;22)  BCR-ABL  3-5  Precursor B Edad avanzada Alto recto. GB  20 – 35   t(1;19)  E2A-PBx1  5  Pre B  50 – 60   t(4;11)  MLL-AF4  2-3  Precursor B Infante (< 1 año)  10 – 30   t(12;21)*  TEL-AML1  25  Precursor B 1 a 10 años Pseudodiploidia  85 – 90   t(8;14)  Disregulación M y C  2  Fenotipo B Morfología L3 Enf. extramedular  70 - 85   t(2;8)   t(8;22)     (*) esta traslocación no es visible por técnica de bandera y para su detección se requieren estudios moleculares (FISH, PCR) (11)  b) Alteraciones estructurales  ·  Translocaciones  ·  Deleciones e inversiones  El análisis molecular, se ha transformado en una parte esencial en la moderna evaluación de la LLA, siendo más sensible que el cariotipo, aun en la detección de anormalidades gennéticas comunes 9-10 y puede detectar lesiones, no evidenciadas por el cariotipo.  La hiperdiploidia > 50 cromosomas y el gen de fusión TEL-AML1, se asocian con pronóstico favorable; mientras que la hipodiploidia < 45 cromosomas, la t (9;22) con el gen de fusión BCR-ABL y el rearreglo del gen MLL se asocian a pobre evolución 9.  Los pacientes adultos con LLA, tienen una mayor frecuencia de anormalidades genéticas adversas que los niños, lo cual explica en parte su peor pronóstico.  Punción lumbar para diagnóstico y profilaxis del SNC  Se considera compromiso del SNC: a una celularidad > 5 células x ml y predominio de células leucémicas luego del citocentrifugado 13. La punción no debe ser traumática. El SNC aun en ausencia de compromiso leucémico inicial, constituye un santuario para las células leucémicas, por lo cual se requiere hacer profilaxis. Muchos grupos utilizan triple inyección intratecal (dexametasona, metotrexate y citarabina) en dosis ajustadas según edad, con excelentes resultados (tasa de recaída < 2 %)19. Dado que la radioterapia craneal se asocia con neurotoxicidad y ocasionalmente con el desarrollo de tumores cerebrales, su uso se limita a cierto grupo de alto riesgo, siendo la dosis de 12 Gy, adecuada como profilaxis 2.  Factor pronóstico  Para LLA originada en precursores B o T, se utilizan un conjunto de parámetros clínicos y biológicos, para dividir los pacientes en diferentes grupos de riesgo.  La edad y el recuento de leucocitos, se han identificado como los principales factores pronósticos clinicos 11. Infantes, especialmente aquellos menores de 6 meses, constituyen un grupo de muy alto riesgo.  La disminución de células leucémicas en médula ósea y sangre periférica durante el período de inducción de la remisión precoz, así como la reducción de blastos luego de 7 días de corticosteroides, han sido mostrados como factores pronósticos independientes 15-16.    .  Riesgo Standard (1)  Riesgo Intermedio  Riesgo Alto (2)   Edad  >= 1 y < 6  Variable  Variables   Recto. de Leucocitos  < 20.000  Variable  Variable   Respuesta de la Deltisona al día 8  < 1.000 blastos en SP  < 1.000 blastos en SP  > 1.000 blastos   Medula ósea al día 33  Remisión Completa  Remisión Completa  Sin Remisión   Cariotipo y/o alteración molecular  NORMAL  NORMAL  t(9;22) y/o BCR/ABL t(4;11) y/o MLL-AF4     (1) Riesgo standard: los 6 criterios deben estar presentes  (2) Cada criterio vale por sí solo independientemente de la edad y del recuento de leucocitos  El Grupo Argentino de Tratamiento de la Leucemia Aguda (GATLA) en su protocolo 8 LLA 96 Pediátrico, divide a los pacientes en tres grupos de riesgo en función de cinco criterios considerados de valor pronóstico (ver cuadro).  TRATAMIENTO  Ha sido uno de los éxitos de la oncología pediátrica ya que el 60 a 70 por ciento de los niños logran sobrevida prolongada y curación de la enfermedad.  La excepción a esto son los infantes (menores de un año) y el grupo incluido en el riesgo alto, que representa un 10% de la LLA y cuyo pronóstico es malo.  La base del tratamiento es  a) tratamiento específico adecuado a grupo de riesgo, que incluye:  ·  Combinación de drogas  ·  Profilaxis de SNC  b) Tratamiento de sostén:  ·  Soporte transfusional  ·  Profilaxis y tratamiento de infecciones.  ·  Soporte nutricional  ·  Tratamiento de desórdenes metabólicos.  ·  Soporte psicosocial.  TRATAMIENTO ESPECIFICO  El régimen de quimioterapia se divide en cuatro fases principales:  a) Remisión - Inducción  b) Terapia de consolidación  c) Terapia de Mantenimiento  d) Profilaxis de SNC.  REMISION - INDUCCION  El principal objetivo de la terapia inicial, es inducir una remisión completa con restablecimiento de la hematopoyesis normal. El régimen de inducción usualmente incluye: glucocorticoides (prednisona o dexametasona), vincristina, antraciclinas y asparaginasa.  Con el mejoramiento de la quimioterapia y de las medidas de soporte, la tasa de remisión completa se encuentra entre el 97 al 99%11.  En casi todos los centros, pacientes con LLA de células B maduras, se tratan con regímenes de corta duración con quimioterapia intensiva, que incluye dosis altas y fraccionadas de ciclofosfamida, altas dosis de metotrexate y de citarabina, con lo cual ha mejorado el pronóstico.  TERAPIA DE CONSOLIDACION  Con el restablecimiento de la hematopoyesis normal, pacientes cuya enfermedad está en remisión, se favorecen de una terapia de consolidación que minimice la aparición de clones resistentes. Resultados de múltiples estudios, han sugerido que una terapia intensiva multidroga luego de la inducción, prolonga la remisión 17.  El grupo alemán y el GATLA (LLA pediátrico) emplean un protocolo que utiliza un régimen de Inducción - Consolidación fase de MTX en dosis altas o intermedias, un período de reinducción y reconsolidación y finalmente mantenimiento.  TERAPIA DE MANTENIMIENTO  La LLA (excepto la L3) requiere un tratamiento prolongado de mantenimiento (hasta 3 años en algunos protocolos) aunque la duración óptima es aún incierta. Intentos de acortar la duración del tratamiento a 15 meses o menos han resultado en una alta tasa de recaídas.  MTX administrado semanalmente y 6 mercato purina diaria constituye el plan terapéutico usual. La ventaja de usar refuerzos en el mantenimiento debe ser evaluado en estudios prospectivos randomizados.  Los pacientes con riesgo alto deben recibir como terapia post inducción bloques de quimioterapia con dosis altas de drogas.  Pacientes con LLA con marcadores citogenéticos o por biología molecular de mal pronóstico t(9;22) o rearreglo MLL o que muestran resistencia a la terapia de inducción pueden beneficiarse recibiendo transplante alogeneico de médula ósea durante la primera remisión.  TRANSPLANTE ALOGENEICO DE MEDULA OSEA EN LLA DEL NIÑO  Está usualmente indicado en las siguientes situaciones:  ·  Pacientes refractarios al tratamiento de inducción.21  ·  Pacientes con genes de fusión BCR-ABL o MLL-AFA que dado su pronóstico desfavorable se sugiere transplantar en 1era. remisión completa.  ·  Pacientes en 2da. remisión completa o ulteriores. No obstante para niños con recaídas tardías(> 36 meses después de obtener remisión completa) el transplante puede ser diferido hasta una subse-cuente recaída, ya que existe la posibilidad en algunos casos de lograr curación con quimioterapia solamente 22-23.  ·  Para pacientes que requieren transplante alogeneico, pero no disponen de dador familiar, existe la probabilidad de lograr aloinjertos de dadores no relacionados histoidénticos, con comunicaciones de resultados exitosos 24.  ·  Otra fuente reconocida de Stem Cells es la sangre de cordón 25.  COMPLICACIONES TARDIAS DE LA QUIMIOTERAPIA INTENSIVA PARA LLA  Irradiación craneal: Desarrollo de tumores cerebrales (latencia de 10 años). Déficit neurofisiológico. Endocrinopatias (baja estatura, pubertad precoz, osteoporosis)  Metotrexate: Encefalitis  Etopósido y Tenopósido: LMA con un período de latencia aproximado de 3 años.  Antraciclinas: Cardiomiopatía  BIBLIOGRAFIA  Bennett, J M Catosky D et cell, Proposals, for the classification of the acute Leukemia French- American- British (FA B), Cooperative group. Br J. Haematol 33: 451, 1976.  (1) Pui C-H, Childhood leukemia N Engl J Med 332: 1618-1630, 1995.  (2) Downing, J, Molecular Pathology of Childhood Leukemia. Educational Book Asco 1999 Page 417.  (3) Poplack, D, LLA en la infancia Pedriatic clinic of North America vol 32 Nº 3. 1985.  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