Năm 1521, nhà thám hiểm người Bồ Đào Nha Ferdinand Magellan đến Philippines và tuyên bố chủ quyền của Tây Ban Nha đối với quần đảo, ông ta bị giết chết sau đó trong trận Mactan. Quá trình thuộc địa hóa bắt đầu khi nhà thám hiểm người Tây Ban Nha Miguel López de Legazpi đến từ Mexico vào năm 1565 và thành lập các khu định cư đầu tiên của người Âu tại Cebu. Người Tây Ban Nha thiết lập Manila làm thủ đô của Đông Ấn Tây Ban Nha vào năm 1571 sau khi đàn áp sự kháng cự của người bản địa và đánh bại hải tặc người Trung Quốc Lâm A Phượng (Limahong).Sự thống trị của người Tây Ban Nha đóng góp đáng kể vào việc thống nhất chính trị tại quần đảo. Từ năm 1565 đến năm 1821, Philippines được quản lý với địa vị là một lãnh thổ của Phó vương quốc Tân Tây Ban Nha và sau Chiến tranh độc lập Mexico thì được quản lý trực tiếp từ Madrid. Thuyền buồm Manila cùng hạm đội hải quân lớn của nó kết nối Manila với Acapulco, qua lại một hoặc hai lần mỗi năm từ thế kỷ XVI đến thế kỷ XIX. Hoạt động mậu dịch đưa đến Philippines các loại lương thực có xuất xứ từ châu Mỹ như ngô, cà chua, khoai tây, ớt. Các nhà truyền giáo của Công giáo Rôma cải đạo hết hết các cư dân vùng thấp sang đạo này và lập nên các trường học, một đại học, và các bệnh viện. Một sắc lệnh của Tây Ban Nha quyết định tiến hành giáo dục công miễn phí vào năm 1863, song các nỗ lực nhằm thực hiện giáo dục đại chúng chủ yếu được thực hiện dưới thời Mỹ thuộc.Trong thời kỳ cai trị Philippines, người Tây Ban Nha phải chiến đấu chống lại các cuộc nổi dậy của người bản địa và một vài thách thức đến từ hải tặc Trung Quốc, người Hà Lan, và người Bồ Đào Nha. Trong khuôn khổ Chiến tranh Bảy năm, quân đội Anh chiếm Manila từ năm 1762 đến năm 1764. Quyền cai trị của người Tây Ban Nha được khôi phục sau Hiệp định Paris 1763. Đến thế kỷ XIX, các cảng của Philippines mở cửa cho mậu dịch toàn cầu và xã hội thuộc địa bắt đầu xuất hiện các thay đổi. Nhiều người Tây Ban Nha sinh ra tại Philippines (criollos) và những người hỗn chủng (mestizos) trở nên thịnh vượng, nhiều người nắm giữ các chức vụ trong chính quyền vốn có truyền thống do những người Tây Ban Nha sinh tại bán đảo Iberia nắm giữ. Những tư tưởng cách mạng cũng bắt đầu được truyền bá trên khắp quần đảo. Việc người Criollo bất mãn dẫn đến Binh biến Cavite vào năm 1872, được xem là điềm báo trước cho Cách mạng Philippines.Tình cảm cách mạng bùng lên vào năm 1872 sau khi ba linh mục là Mariano Gómez, José Burgos, và Jacinto Zamora (gọi chung là Gomburza) bị nhà cầm quyền thuộc địa buộc tội xúi giục nổi loạn và hành quyết. Sự việc này truyền cảm hứng cho một phong trào tuyên truyền tại Tây Ban Nha do Marcelo H. del Pilar, José Rizal, và Mariano Ponce tổ chức, nhằm vận động hành lang cho các cải cách chính trị tại Philippines. Rizal cuối cùng bị hành quyết vào ngày 30 tháng 12 năm 1896 với tội danh nổi loạn. Do các nỗ lực nhằm cải cách gặp phải cản trở, Andrés Bonifacio vào năm 1892 thành lập một đoàn thể bí mật gọi là Katipunan nhằm giành độc lập từ Tây Ban Nha thông qua hoạt động vũ trang. Bonifacio cùng Katipunan bắt đầu cuộc Cách mạng Philippines vào năm 1896. Magdalo là một phái của Katipunan tại tỉnh Cavite, cuối cùng họ thách thức vị trí lãnh đạo của Bonifacio và người này bị Emilio Aguinaldo thay thế. Năm 1898, Chiến tranh Tây Ban Nha-Mỹ bắt đầu từ Cuba và lan đến Philippines. Aguinaldo tuyên bố Philippines độc lập từ Tây Ban Nha tại Kawit, Cavite vào ngày 12 tháng 6 năm 1898, và Đệ nhất Cộng hòa Philippines được thành lập tại Nhà thờ Barasoain vào năm sau.