Instruction: 请从下面的文章中找到所有属于药品名称的关键词，包括常规用药及化疗用药。将他们按顺序列出，并用逗号分隔

Input: j\.降糖药物的中国指南/共识(中)回文:徐赫男近年来,出现了很多新型降糖药物,这对于医生和患者来说都是“幸福的烦恼”,因为面对各种降糖药,不知道该选哪种才好,对于药物的具体使用也不十分清楚。特别是糖尿病分级诊疗推行后,基层的医生和患者都担心用不好这些药物。庆幸的是,近几年国内的一些专业组织针对各类降糖药物发布了一系列的指南或共识,为药物的临床应用提供了规范。我们也希望这些组织今后能够针对基层的实际情况来给出更“接地气”的指南或规范,毕竟现有的指南或共识都是大医院的专家们制订的。下面我们将逐类盘点近几年发布的相关指南或共识,如存在更新版,则仅讨论最新版本。对于噻唑烷二酮类与a一葡萄糖苷酶抑制剂这两类口服降糖药物,目前国内糖尿病相关专业组织尚未发布专门的临床指南或共识,不过据悉,吡格列酮临床应用的专家共识很快将会发布,届时我们再进行介绍。本期我们先来看看胰岛素方面的中国指南/共识,下期再对近几年出现的几类新型降糖药进行总结,作为年底的“温故知新”。相比于其他降糖药物类别,胰岛素的成员最多,临床应用也各不相同,所以需要分开介绍。在这里,我们将分为1型糖尿病与2型糖尿病、餐时/基础/预混胰岛素来看看相应的指南/共识是怎么说的。1型糖尿病: (《中国1型糖尿病胰岛素治疗指南》)与发达国家的1型糖尿病人群相比,我国的1型糖尿病人群存在血糖达标率低、急慢性并发症发生率高、寿命短等明显不足。尽管国际上倡导“基础+餐时”胰岛素强化治疗方案,但该方案在我国1型糖尿病人群中的应用率很低,而以每日2次方案者居多。为此,中华医学会糖尿病学分会在201 6年发布了《中国1型糖尿病胰岛素治疗指南》,以期规范我国的1型糖尿病胰岛素治疗。基本原则(1)1型糖尿病患者因自身胰岛素分泌绝对缺乏,完全或部分需要外源性胰岛素替代以维持体内糖代谢平衡和生存,基础加餐时胰岛素治疗是其首选的胰岛素治疗方案。(2)应尽可能在避免低血糖的前提下使血糖达标,以降低远期并发症的发生风险,因此建议胰岛素治疗方案必须个体化,制订方案时要兼顾胰岛功能、血糖控制目标、血糖波动幅度、低血糖发生风险等。方案1方案2方案3热点话题IHot Topic(3)基础加餐时胰岛素替代治疗方法包括每日多次胰岛素注射和持续皮下胰岛素输注。临床用法(1)每日多次胰岛素注射方案基础胰岛素可通过中效胰岛素、长效胰岛素或长效胰岛素类似物给予,餐时胰岛素可通过短效胰岛素或速效胰岛素类似物给予,详见表1。该指南指出。与中效胰岛素相比,长效胰岛素类似物空腹血糖控制更好,夜间低血糖发生风险更低。具体用法:①体重在理想体重正负20%以内的成年患者,若无特殊情况每日胰岛素需要总量0.4~0.8单位/千克体重,每日总量也可以最小剂量1 2~1 8单位起始;儿童则需根据年龄、体重及血糖情况γ情处理。②每日胰岛素基础量=全天胰岛素总量X(40%~60%),长效胰岛素一般1次注射,中效胰岛素可每日1次或2次注射。③每日餐时量一般按餐时总量的35%、30%、35%分配在早中晚餐前。(2)持续皮下胰岛素输注无论是直接起始胰岛素泵还是每日多次胰岛素注射方案与胰岛素泵方案的相互转换,都建议住院在医生指导下完成。具体用法:①初始胰岛素泵方案的每日胰岛素总量可按0.4~0.5单位/千克体重计算;②每日基础量=全天胰岛素总量X(40%~60%),常规分为6或更多个时间段,以尽量减少或避免低血糖事件,或根据血糖情况分段设置基础输注率;③餐时追加量=全天胰岛素总量X(40%~60%),根据早中晚三餐比例一般按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2,5分配,之后根据血糖监测结果调整。(3)特殊情况①蜜月期:初诊1型糖尿病患者经胰岛素规范治疗后可短期停用胰岛素或每日使用很少量胰岛素表1 1型糖尿病每日多次胰岛素注射方案短效/速效短效/速效短效/速效+中效/长效短效/速效短效/速效短效/速效短效/速效短效/速效短效/速效中效/长效长效类似物中效/长效来源:《中国1型糖尿病胰岛素治疗指南》糖屎病天地2017 II 9治疗,血糖水平就能维持在接近正常或正常的范围内,即1型糖尿病蜜月期。在此阶段根据血糖监测情况,可每日≤3次小剂量胰岛素(包括预混胰岛素)注射,但应以维持血糖达标为准;如出现血糖波动大、血糖不易控制,需频繁调整胰岛素用量等情况,建议及时评估胰岛功能并及时改用胰岛素强化治疗方案。②脆性糖尿病:1型糖尿病患病一段时间后由于胰岛功能完全衰竭,出现血糖巨幅波动,高血糖与低血糖交替出现,频发不可预知的严重低血糖,即脆性糖尿病。少数进展迅速的患者在确诊时即可进入脆性糖尿病阶段。此类患者建议使用胰岛素泵或速效胰岛素类似物联合长效胰岛素类似物方案。③儿童青少年患者:因特殊情况无法坚持基础加餐时胰岛素治疗方案时,如短期使用预混胰岛素治疗,毖须加强血糖监测,及时根据血糖情况重新调整胰岛素治疗方案,以避免长期血糖不达标带来的各种急慢性并发症。进入青春期后,一方面为了维持正常生长发育而不可过度严格控制饮食,另一方面体内性激素、生长激素等胰岛素拮抗激素分泌增多,因此胰岛素需要量会增加,而且患者的血糖水平会比青春期前明显升高且波动较大,需要加强血糖监测,适时调整胰岛素治疗方案。④妊娠患者:合并妊娠时可采用短效胰岛素、中效胰岛素或长效胰岛素进行方案组合,或使用胰岛泵治疗。目前经国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准可用于妊娠糖尿病和糖尿病合并妊娠患者的胰岛素类似物制剂是门冬胰岛素和地特胰岛素。与2型糖尿病患者妊娠期间的情况类似,由于激素水平的变化,妊娠中后期胰岛素需要量,尤其是日问胰岛素需要量会增加,而随着胎盘娩出,拮抗胰岛素的激素及破坏胰岛素的酶急剧减少或消失,胰岛素需要量会快速减少,一般分娩后2~3天胰岛素可减量至原量的1/3~1/2。⑤超重或肥胖患者:胰岛素抵抗会导致胰岛素需要量增加,必要时可联合二甲双胍(10岁以下儿童禁用)。2型糖尿病: (《成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识(201 3:生r--版)》)中国特色首先来说,东西方2型糖尿病人群的病生理特点及血糖特点有所不同:西方白种人的日常饮食中脂肪含量较高,胰岛素抵抗和腹型肥胖尤为突出,空腹血糖升高更为明显;而中国人群的饮食以碳水化合物为主,13细胞功能缺陷相对更为明显,胰岛素分泌和储备能力低,尤其是胰岛素早相分泌减退更严重,因此餐后血糖升高显著,不仅如此,体质指数(BMI)虽然相对较低但腹部脂肪蓄积较多,高糖高脂毒性及氧化应激等对13细胞的伤害更明显。由此所带来的就是东西方2型糖尿病人群的胰岛素治疗理念也应有所不同:西方2型糖尿病的治疗主要是以改善胰岛素抵抗和补充基础胰岛素为主的起始治疗,例如,多数国家和地区的指南均推荐起始使用基础胰岛素,像美国糖尿病协会(ADA)/欧洲糖尿病研究学会(EASD)联合共识、中国台湾糖尿病临床照护指引、英国国家健康与临床优化研究所(ICE)ll台i床指南、国际糖尿病联盟(IDF)欧洲指南;而美国内分泌医师协会/美国内分泌学会(AACE/ACE)专家共识则指出,基础胰岛素、预混胰岛素、基础一餐时胰岛素或餐时胰岛素一日多次注射、餐时胰岛素/31--甲双胍这四种胰岛素方案中任一种均可作为起始治疗。《成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识》的一个主要特点就是提出,中国2型糖尿病患者更需要适时启动胰岛素治疗,而且基于餐后血糖更为常见,在干预策略上,应同时针对p细胞功能缺陷和胰岛素作用障碍两个方面,兼顾基础和餐时胰岛素;同时考虑我国2型糖尿病患者的疾病特点和现实社会因素,推荐基础胰岛素和预混胰岛素均可作为口服药失效或血糖较高的新诊断2型糖尿病患者的一线治疗方案。适用人群该共识建议,对于2型糖尿病患者,以下情况应给予胰岛素治疗(暂不考虑口服降糖药治疗):(1)急性并发症或严重慢性并发症;(2)应激情况(感染、外伤、手术等);(3)严重合并症,肝肾功能不全;(4)妊娠期间。而以下情况可给予胰岛素单药治疗,亦可给予口服药和胰岛素联合应用:(1)新诊断2型糖尿病患者,糖化血红蛋白(HBA1C  C)1>9.0%且糖尿病症状明显;(2)在采用有效的生活方式干预及2种或2种以上口服降糖药次大剂量治疗3个月后血糖仍不达标(HBA1C  C≥7.0%)的患者;(3)病程中出现无确切诱因的体重下降者。临床用法(1)基本原则该共识的另一个显著特点就是强调要综合考虑疗效与安全性、患者病情与能力、支付能力(经济水平和医疗保障)等多种因素,选择适宜的治疗方案,详见表2和图1。(2)联合用药药物的合理联用可以避免或减少药物不良反应产生。该共识推荐采用胰岛素/口服药联合方案以增加降糖疗效,同时减少胰岛素治疗潜在的低血糖和体重增加的不良反应。二甲双胍与胰岛素联用可减少体重增加,减少外源性胰岛素用量;葡萄糖苷酶抑制剂与胰岛素联用在有效改善血糖的同时,可减少胰岛素用量,减少体重增加的幅度和趋势。因此,在无禁忌证基础基础+餐时预混不愿意接受1日2次或3次注射;对胰岛素治疗存在心理抗拒;畏惧注射期望更严格的血糖控制;愿意接受多次胰岛素注射;愿意监测餐后血糖;因吃零食而愿意注射胰岛素不愿意接受1日2次以上注射;不愿意在中餐注射胰岛素;吃零食但是不愿注射胰岛素热点话题IHot Topic的2型糖尿病患者中均可采用二甲双胍或糖苷酶抑制剂与胰岛素联用。而胰岛素促泌剂也潜在有低血糖和体重增加的不良反应,所以除基础胰岛素外,不建议其与胰岛素联用。(3)特殊情况①肥胖患者:共识指出,在积极使用胰岛素的同时,还应注意合理使用以避免过度应用,对于肥胖(BMl>28千克/米2)的患者,应在口服药充分治疗的基础上再考虑起始胰岛素治疗。②低血糖风险:对已合并心脑血管疾病或危险因素的2型糖尿病患者,或是老年糖尿病患者,过于激进的降糖治疗可能产生潜在的风险,进而抵消或掩盖其潜在的心血管获益。由于脑组织代谢的特殊性,卒中患者对低血糖的耐受性更低。然而脑血管疾病在我国发病率显著高于西方国家,因此在使用胰岛素时,更加需要注意采取相对宽松的降糖治疗策略与目标值,避免低血糖的发生。③肾功能不全患者:这类患者的肾脏对胰岛素的降解明显减少,同时胰岛素排出速率下降,胰岛素可能在体内蓄积,患者出现氮质血症时[血液中尿素氮超过9毫摩尔/升(mmol/L)、肌酐超过178微摩尔/升(u mol/L)]应根据血糖监测情况及时减少和调整胰岛素用量,表2主要胰岛素治疗方案的特点需要他人给予协助完成注射(每日1次即可);每日饮食不规律;能够使用注射器或注射笔准确计算碳水化合物的量;具有糖尿病知识;能够根据碳水化合物换算调整胰岛素剂量糖尿病自我管理能力有限;患者视力受限;认知功能受限;需要他人给予协助完成注射:能够完成1日2次注射碳水化合物摄入量中等;极少吃零食生活不规律;进餐时间灵活;运动量变化大;经常出差旅行;倒班工作进餐时间规律;碳水化合物量规律;早餐和晚餐间隔时间少于10~12小时;很少吃零食主要表现为空腹高血糖餐后高血糖主要依赖口服药空腹血糖高和(或)餐后血糖高餐后血糖升高(而且)全天血糖均升高来源:Ⅸ成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识》2种或以上El服降糖药失效的2型糖尿病患者 新诊断HBA1C  C≥9 O%或合并严重并发症的2型糖尿病患者、,二二>—<基础胰岛素每目1次睡前注射或 基础胰岛素每曰1次睡前+餐前胰岛素每日1次预混胰岛素每日1次晚餐前注射r_—磊i_ 注射或预混胰岛素每日早餐前及晚餐前注射不达标HBA1C  c不达标、 r 、 r 、 ,胰岛素强化治疗(基础+餐时胰岛素治疗或持续皮下胰岛素输注)来源:《成,’。z型捃乐病胰岛素临尿应用的中国专冢共识》图1 2型糖尿病患者胰岛素临床使用路径图使血糖维持在适当范围内,并且优先选择短效或速效 由此可见,胰岛素早相分泌异常不仅是2型糖尿胰岛素剂型。 病的早期表现,并将持续整个病程,同时也是餐后高血糖的主要原因。《中国2型糖尿病患者餐后高血糖餐时胰岛素: 《速效胰岛素类.『以物临床应用 管理专家共识》建议,短效人胰岛素和速效胰岛素类专家指导意见》 似物均可用于补充餐时胰岛素的不足以控制餐后高血临床上应用的胰岛素制剂历经两次换代,即动物 糖。不过如前所述,速效胰岛素类似物由于起效、达胰岛素一人胰岛素一胰岛素类似物,更新换代的目的 峰和峰效时间更为合理,所以具有更大的治疗优势。就是希望能够更好地模拟生理性胰岛素分泌,以速效 目前国内临床上应用的速效胰岛素类似物主要有门冬胰岛素类似物为例,其与短效人胰岛素同为模拟餐时 胰岛素、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素,详见见表3。胰岛素分泌,但在控制餐后血糖和减少低血糖风险等 临床用法方面均优于后者,而且可以餐前即刻注射更为方便, (1)制剂选择能够提高患者的治疗依从性。2016年,多位国内内分 速效胰岛素类似物常与基础胰岛素联合使用,泌学专家联合发布了《速效胰岛素类似物临床应用专 较少单独三餐前皮下注射,除非患者空腹血糖不高而家指导意见》,旨在指导速效胰岛素类似物的合理使 餐后血糖明显升高,而且必须使用胰岛素治疗,如妊用。 娠糖尿病患者或严重肝肾功能异常的糖尿病患者。此作用特点 ⋯一.外.,胰岛素泵只能采用速效胰岛素类似物或短效人胰正常人的胰岛素分泌包括基础性的持续分泌和外 岛素;速效胰岛素类似物静脉使用没有优势,故不推源性刺激后(主要是进餐)的餐时分泌两部分,两者大 荐。三种速效胰岛素类似物尽管在药代动力学和药效约各占全天总量的一半。前者的主要作用是调节空腹 学方面有一定的差别,但在对餐后血糖的总体控制、和餐前血糖,后者的主要作用是控制餐后血糖。餐时 严重低血糖发生率等方面并没有显著差别,三种速效胰岛素又可以细分为早相(第--B,-J*I|)和晚相(第二时相) 胰岛素类似物在胰岛素泵中的应用优势也类似。分泌,其中早相分泌的速度和分泌量是决定餐后血糖 (2)使用方法升高幅度和持续时间的主要因素。2型糖尿病早期阶 首先要估算初始的胰岛素每日总剂量:在保持相段主要是早相分泌减少,同时伴有晚相分泌代偿性增 对恒定的饮食及活动量的情况下,需要根据患者的体加且分泌高峰后移;随着病情进展,早相分泌进一步 重、病情、生理需要量等进行估算,一般情况下,1型减少甚至消失,而晚相分泌峰值也逐渐下降,最后发 糖尿病患者可按0.4~0.5单位仟克体重计算,2型糖尿展至基础分泌也逐渐减少。 病患者可按O.5~1.oe.f蓟千克体重计算。然后根据治起效时间峰值时间作用持续时间CFDA批准的适应证表3三种速效胰岛素类似物的作用特点15~30分钟30~70分钟2~5 dqj'l成年人糖尿病;儿童和青少年10~20分钟1~3 dqj'l3~5/Jqt'l成年人糖尿病;妊娠糖尿病儿童和青少年10~15分钟1~1.5小时3~5 dqj'l成年人糖尿病疗方案的不同计算出餐时胰岛素的用量并合理分配至三餐:采用基础一餐时方案时,餐时胰岛素约占每日总量的40%~60%,再按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5的比例分配至早午晚三餐前注射;采用胰岛素泵治疗时,餐时胰岛素约占每日总量的50%,按1/3、1/3、1/3的比例分配至三餐前大剂量。最后再根据下次餐前或睡前血糖的水平调整餐时胰岛素用量:一般先对最高的餐前血糖值进行调整,每3~5天调整1次,每次调整1~2个注射时间点,每次调整胰岛素剂量为1~4个单位,直至血糖达标,调量方法见表4。(3)特殊情况①妊娠期:目前,CFDA仅批准门冬胰岛素在妊娠期间使用。研究显示,相比于短效人胰岛素,门冬胰岛素在改善母婴预后方面更具优势。②儿童和青少年:门冬胰岛素已被CFDA:JI:I:准用于2岁以上儿童及青少年糖尿病患者;我国的《儿童及青少年糖尿病患者的胰岛素治疗指南》建议赖脯胰岛素的使用年龄为1 2岁以上。③肝、肾功能不全:糖尿病合并’肾功能不全患者的胰岛素治疗应优先选择短效胰岛素或速效胰岛素类似物。基础胰岛素: 《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议》基础胰岛素是胰岛素治疗方案中常用的胰岛素类型。具有低血糖风险低,使用简单方便等优点,既可与口服降糖药物联用作为起始方案,又可与餐时胰岛素组成强化治疗方案。然而,临床研究显示,中国2型糖尿病患者起始基础胰岛素治疗较晚,起始剂量偏低且在起始治疗后剂量调整不足,是导致起始胰岛素来源:《速效胰岛素类似物临床应用专家指导意见》表4根据餐前血糖水平调整餐时胰岛素剂量<4 44.4~7.87.9~10.0>10.0—20+2+4来源: “中国胰岛素泵治疗指南(20】4年版)》治疗后血糖控制不满意的重要原因。为此,国内多位内分泌学专家在201 7年初联合发布了《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议》,以规范基础胰岛素在临床上的合理使用。作用特点目前,国内临床使用的基础胰岛素主要包括中效胰岛素(NPH,中性鱼精蛋白锌胰岛素)、长效胰岛素(PZI,精蛋白锌胰岛素)和长效人胰岛素类似物(甘精胰岛素,地特胰岛素等),详见表5。NPH具有明显峰值,变异性较大,低血糖发生风险相对高,但价格较低。长效胰岛素目前临床上已经很少使用。长效人胰岛素类似物平稳无峰,能更好地模拟生理性胰岛素分泌,减少低血糖风险,但价格较高。临床用法(1)适用人群①口服降糖药联合基础胰岛素方案:高血糖(FPG>11.1毫摩尔/升,或HBA1C  c>9%)伴明显高血糖症状的新诊2型糖尿病患者;1~2种口服降糖药(超重或肥胖患者1~3种口服降糖药)规范治疗3个月以上血糖控制仍未达标者;正在接受预混胰岛素治口粼疗(低于50单位/天)的患者血糖控制不佳,频繁发作低血糖者,或对每日2次预混胰岛素注射依从性差者。②基础胰岛素联合餐时胰岛素方案:口服降糖药联合基础胰岛素治疗后,空腹血糖达标,HBA1C   c'f,5不达标者,或使用较大剂量基础胰岛素后[如0.6单位/(千克·天)],血糖仍不达标者;使用多次预混胰岛素治疗,血糖控制不佳者或反复发作低血糖者;需短时间内纠正高血糖的糖尿病患者。(2)使用方法①口服降糖药联合基础胰岛素方案:血糖明显增高伴有明显高血糖症状的新诊断糖尿病患者或El服降糖药治疗血糖控制不佳的患者起始基础胰岛素时。可根据体重计算每日起始剂量,通常为O.1~0.3单位/千克体重,肥胖患者或HBA1C  C>8.0%时,可考虑0.2~0.3单位/千克体重起始。从预混胰岛素治疗转换为基础胰岛素时,可依据血糖水平,按照原预混胰岛素总剂量的60%~80%起始基础胰岛素;如HBA1C   C≤8.O%,基础胰岛素起始剂量=原预混胰岛素总量X 0.6,HBA1C  C>8%时,推荐起始剂量=原预混胰岛素总量X 0.8。口服药种类和剂量根据患者个体情况γ情选择和调整。此后,根据空腹血糖水平,在避免低血糖的情况下及时调整胰岛素剂量。多数患者长效胰岛素类似物每日剂量达到约0.5单位/千克体重前,可通过继续调整剂量控制血糖,而无需调整治疗方案。在血糖未达到设定的血糖目标值前,建议患者中效胰岛素(NPH) 2.5~3 0长效胰岛素(PZI) 3.0~4.0甘精胰岛素 2.0~3,0在医生指导下,根据空腹血糖,每周调整2~6单位直至空腹血糖达标;对于能进行血糖监测、感知低血糖、进行自我管理的患者,医生可指导其进行简便易行的自我胰岛素剂量调整,每3天调整2~3单位直至空腹血糖达标,详见表6。②基础胰岛索联合餐时胰岛素方案:对于口服降糖药联合基础胰岛素治疗的患者,基础胰岛素可维持原剂量,开始时可在主餐/早餐前给予餐时胰岛素4~6单位,然后逐步增加餐时胰岛素,根据下一餐前血糖值,每周调整1~2次餐时胰岛素剂量,每次调整1~2单位或10%~15%直至达到下次餐前血糖目标,根据每3~6个月的HBA1C   C结果,如需要可逐渐增加至每日2~3次餐时胰岛素注射。对于之前使用预混胰岛素的患者,可按照原先预混胰岛素剂量的40%~50%作为基础胰岛素,剩余量作为餐时胰岛素,三餐平均分配;对于需短时间内纠正高血糖的患者,可根据0.3~0.5单位/千克体重来估算起始胰岛素总量,其中,50%为基础胰岛素,50%为餐时胰岛素,三餐平均分配。采用基础+三餐前胰岛素治疗方案时,如果血糖水平整体偏高,可先调整基础胰岛素剂量,对于需尽快解除高血糖状态的情况,则可同时调整基础和餐时的剂量。条件允许时,在起始胰岛素治疗的早期可通过住院密切监测血糖来每天调整胰岛素剂量:根据空腹血糖,调整基础胰岛素剂量1~4单位或10%~20%;根据下一餐前血糖值,调整餐时胰岛素剂量1~2单表5基础胰岛素种类及其特点5~7 13~168~10 长达20平稳,无显著峰值 长达30地特胰岛素 2.0~3.0 平稳,无显著峰值 长达24作用曲线具有峰值,作用曲线具有峰值平稳,无显著峰值,每日注射1次平稳,无显著峰值,每日注射1次或2次作用时间短作用时间长作用时间长来源: 《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议》表6基础胰岛素剂量方案方案(以空腹血糖目标6.1 mmol/L为例)<4.44.4~6.16.2~7.87.9~9.9>10.0—9不调整+2+4+b一9不调整+2+2+2来源: 《成人2型糖尿病基础胰岛索临床应用中国专家指导建议》位或10%。如果出现空腹或夜间低血糖(<3.9毫摩尔/升)或低血糖症状,则应减少基础胰岛素和/或晚餐前的餐时胰岛素剂量1 O%~20%;如果日间两餐问出现低血糖,则减少上一餐的餐时胰岛素剂量1 O%~20%;如出现需他人协助的严重低血糖或随机血糖<2.2毫摩尔/升,则减少20%~40%胰岛素剂量。(3)特殊情况①老年患者:老年糖尿病患者常合并多种疾病,器官功能减退,且低血糖感知性弱、耐受性差,认知能力、自我管理能力下降。因此,老年糖尿病患者血糖控制目标一般较为宽松,在选择降糖药物时,除了控糖达标以预防和减少并发症,更应当考虑其肝、肾功能及合并用药的相互作用,减少低血糖发生。临床上常采用口服降糖药治疗,需胰岛素治疗时通常推荐使用基础胰岛素,尤其是低血糖风险较低的长效胰岛素类似物。除新诊断伴严重高血糖症状及某些特殊情况外,不推荐多次胰岛素注射的方案。②妊娠期:无论是妊娠期糖尿病还是糖尿病合并妊娠,当通过饮食治疗血糖不能得到满意控制时,均需起始胰岛素治疗。由于人胰岛素不通过胎盘屏障,因]_}LNPH在妊娠期间使用不受限制。但由于长效胰岛素类似物在妊娠妇女中临床证据有限,临床医生需充分考虑获益及潜在风险后确定是否使用。③围手术期:围手术期需使用胰岛素控制血糖,入院前口服降糖药的患者,接受小手术的术前当晚及手术当天应停用口服降糖药,接受大中手术则应在术前3天停用口服降糖药,均改为胰岛素治疗。术前和术后可正常饮食的高血糖患者可采用基础联合餐时胰岛素方案,大中型手术术中需要静脉使用胰岛素。对于常规(非心脏)手术患者,基础联合餐时方案相比仅使用短效或速效胰岛素的方案血糖控制更佳、围手术期并发症更少。入院前已使用胰岛素者,手术日停用早餐前短效/速效胰岛素,继续使热点话题IHotTopic用基础胰岛素。长效胰岛素类似物在手术当日早晨予常规剂量的50%~100%;中效胰岛素如为晚间注射,术前1天予常规剂量的75%,手术当日早晨予常规剂量的50%~75%;预混胰岛素在手术当日早晨应更换为基础胰岛素,剂量为预混胰岛素中的中效成分的50%~75%。预混胰岛素: 《预混胰岛素临床应用专家共识(201 6年版)》《中国2型糖尿病防治指南(20132#版)》指出,每日1次基础胰岛素或每日1~2次预混胰岛素均可作为胰岛素起始z.,-口z.疗方案,如基础胰岛素或预混胰岛素与口服降糖药联合治疗控制血糖不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素注射(基础+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物)。《预混胰岛素临床应用专家共识(201 6年版)》是对2013年版的更新。作用特点目前国内临床应用的预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物,详见表7。临床用法(1)适用人群①每日1次方案:生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药最大有效剂量治疗后HBA1C  c≥7.0%的患者。②每日2次方案:新诊2型糖尿病患者,HBA1C  C≥9,O%同时合并明显临床症状;生活方式干预口燃及两种或两种以上口服降糖药最大有效剂量治疗后HBA1C   CI>9.O%的患者;口服降糖药物联合基础胰岛素治疗以后,HBA1C  C≥7%,而空腹血糖已达标的患者。③每日3次方案:预混胰岛素每日2次治疗后HBA1C  C≥7.O%的患者;血糖控制不达标,需要基础+餐时胰岛素强化治疗,但不愿意接受该治疗方案的患者。④1—2—3次方案:生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药最大有效剂量治疗后HBA1C  C≥7.0%的患者。(2)使用方法①每日1次方案:起始剂量一般为O.2单位/千克体重,晚餐前注射,根据个人情况作适当调整。根据血糖监测情况调整用量,如HBA1C   C或空腹血糖仍不达标,可改为每日2次治疗方案。②每日2次方案:对于新诊患者或预混胰岛素起始的患者,一般起始用量为0.2~0.4单位/千克体重或10~12单位/天,按1:1分配到早餐前和晚餐前;对于基础胰岛素联合口服药方案转预混预混人胰岛素70/30齐J型50/50齐,J型预混胰岛素类似物赖脯胰岛素75/25门冬胰岛素30赖脯胰岛素50门冬胰岛素50胰岛素方案者,一般以基础胰岛素与预混胰岛素以1:1.3的比例进行剂量转换,按1:1分配到早餐前和晚餐前。临床医生应对根据患者具体情况决定预混胰岛素类别、日总剂量和早晚餐前剂量的分配比例。不建议同时使用胰岛素促泌剂,但可继续使用二甲双胍或oc一糖苷酶抑制剂,需视患者个体情况决定是否停用噻唑烷二酮类药物。中预混胰岛素(赖脯胰岛素50、门冬胰岛素50)主要针对餐后血糖升高明显或者血糖波动较大的患者(如1:3服降糖药失效后,早餐后血糖≥13.5毫摩尔/升或早餐前后血糖波动≥4.4毫摩尔/升,以及饮食中碳水化合物比例较高的患者;若低预混人胰岛素每日2次治疗的患者餐后血糖≥11.1毫摩尔/升,临床医生可依据具体情况考虑等剂量改为低预混胰岛素类似物(赖脯胰岛素75/25、门冬胰岛素30)或中预混胰岛素类似物。③每日3次方案:建议使用预混胰岛素类似物。当预混胰岛素每日2次转为3次时,早晚餐前可表7预混胰岛素种类及作用特点0.5/J\E],-J-0.5小时15分钟10~20分钟15分钟10~20分钟2~1 2JJ',E],-J"2~3小时30~70分钟1~4小时30~70分钟1~4/J\时14~24/J',B,-J1 0~24/j',B,-j-1 6~24/J',lj,-J1 4—24/J',1],-j-16~24小时14——24/J',Ei,-J来源: 《预混胰岛素临床应用专家共识(201 6年版)》等剂量转换,午餐前加2~4单位或每天胰岛素总量的10%,并可能需要减少早餐前的剂量2~4单位;当替代基础+餐时方案进行强化治疗时,医生需要根据具体情况制定方案。若低预混胰岛素每日2次治疗,HBA1C  C≥7.0%,早餐后血糖<10.0毫摩尔/升,可考虑调整为低预混胰岛素类似物每日3次;若早餐后血糖≥10.0毫摩尔/升,则可考虑调整为中预混胰岛素类似物每日3次治疗;中预混胰岛素类似物每日3次治疗者,如餐后血糖控制好而空腹血糖>6毫摩尔/升,可考虑将晚餐前调整为低预混胰岛素类似物。④1—2—3次方案:使用预混胰岛素类似物,餐后血糖升高明显者选择中预混制剂。每日1次起始剂量一般为10~12单位,晚餐前注射,根据早餐前血糖调整剂量;如HBA1C   c或餐前血糖不达标,则早餐前增;bD3~6单位,根据晚餐前和空腹血糖调整早餐前和晚餐前剂量;女I:]HBA1C   c或午餐后血糖仍不达标,则午餐前加用3单位或将早餐前剂量按1:1分配到早、午餐前,根据午餐后或晚餐前血糖调整午餐前剂量。预混胰岛素类似物每日1次治疗时可根据具体情况调整口服降糖药;当调整为每日2次或3次时,不建议同时使用胰岛素促泌剂,可继续使用二甲双胍或oc一糖苷酶抑制剂,视患者个体情况决定是否停用噻唑烷二酮类药物。醢

Output: 噻唑烷二酮类,a一葡萄糖苷酶抑制剂,吡格列酮,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,基础胰岛素,中效胰岛素,长效胰岛素,长 效胰岛素类似物,短效胰岛素,餐时胰岛素,外源性胰岛素,速效胰岛素,中效胰岛素,长效胰岛素类似物,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,长效胰岛素,中效胰岛素,胰岛素泵,胰岛素,胰岛素泵,胰岛素,胰岛素,胰岛素泵,胰岛素,预混胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素泵,速效胰岛素类似物,长效胰岛素类似物,胰岛素,预混胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,短效胰岛素,中效胰岛素,长效胰岛素,胰岛泵,胰岛素类似物制剂,门冬胰岛素,地特胰岛 素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,二甲双胍,胰岛素,胰岛 素,胰岛 素,噻 唑烷二酮类药物,二甲双胍,oc一糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,降糖药,预混胰 岛素类似物,中预混制剂,预混 胰岛素类似物,低预混胰岛素类似物,中预混 胰岛素类似物,中预混胰 岛素类似物,低预混胰岛素类似物,低预混胰岛素,胰岛素,预混胰岛素,预混胰岛素,预混胰岛素,预 混胰岛素类似物,中预混 胰岛素类似物,门冬胰岛素30,赖脯胰岛素 75/25,低 预混胰岛素类似物,低预混人 胰岛素,降糖药,门冬胰岛素50,赖 脯胰岛素50,中预混胰岛素,噻唑烷 二酮类药物,oc一糖苷酶抑制剂,二甲双 胍,胰岛 素促泌剂,预混胰岛素,预混胰岛素,胰岛 素,胰岛素,门冬胰岛素50,赖脯胰岛素50,门冬胰岛素30,赖脯胰岛素75/25,预混胰岛素类似物,预混人胰岛素,胰岛素,预混胰岛素,预混胰岛素,胰岛素,口服降糖药,胰岛素,口服降糖药,口服 降糖药,预混胰 岛素类似物,预混人胰岛素,预混胰 岛素,胰岛素,预混胰岛素类似物,预 混胰岛素,口 服降糖药,胰岛素,预混胰岛素,胰岛素,胰岛素,预混胰岛素,预混胰岛素,预混胰岛素,预混胰岛素,中效胰岛素,长效胰岛素类似 物,胰岛素,短效/速效胰岛素,胰岛素,短效或速 效胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰 岛素,口服降糖药,口服降 糖药,胰岛素,口服 降糖药,长效胰岛素类似物,人胰岛素,胰岛素,胰岛素,长 效胰岛素类似物,胰岛 素,胰岛 素,口服降糖药,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛索,胰岛素,地特胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,预混胰岛素,预混胰岛 素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,口服 降糖药,胰岛素,胰岛索,胰岛素,中效胰岛素(NPH),长效胰岛素(PZI),甘精胰岛素,长效胰岛素类似物,胰岛素,预混 胰岛素,预混胰岛素,胰岛素,胰岛素,预 混胰岛素,胰岛素,预混胰岛素,胰岛素,胰岛素,口服降糖药,预混胰 岛素,胰岛素,胰岛素,口服降糖药,胰岛素,预混胰岛素,预混胰岛素,胰岛素,口服降糖药,口服降糖药,口服降糖药,胰岛素,长效人胰岛素类似物,长效胰岛素,甘精胰岛素,地特胰岛素,长效人胰岛素类似物,长效胰岛 素,精蛋白锌胰岛素,PZI,NPH,中性鱼精蛋白锌胰岛素,NPH,中效 胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素泵,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛 素,口服降糖药,胰岛素,胰岛素,速效胰岛 素类似物,短效胰岛素,胰岛素,赖脯胰岛素,胰岛素,胰岛素,门冬胰岛素,门冬 胰岛素,短效人胰岛素,门冬胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素泵,胰岛素,胰岛素,速效胰岛素类似物,胰岛素,胰岛素泵,速效 胰岛素,早相(第--B,-J*I|)和晚相(第二时相) 胰岛素类似物,速效胰岛素类似物,胰岛素泵,速效胰岛素类似物,短效人胰,胰岛素,速效胰岛素类似物,胰岛素,速效胰岛素类似物,胰岛素,速效胰岛素类似物,胰岛素,胰岛素类似物,短效人胰岛素,胰岛素,赖脯胰岛素,谷赖胰岛素,胰岛素,胰岛素,预混胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,甲双胍,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,口服降糖药,胰岛素,胰岛素,口服降糖药,胰岛素/口服药,二甲双胍,胰岛素,胰岛素,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛 素,胰 岛素,二甲双胍,糖苷酶抑制 剂,胰岛素,胰岛素促泌剂,胰岛素,胰岛素,胰岛素,口服药,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,速效胰岛素类似物,速效,速效胰岛素类,短效人胰岛素,速效胰岛素类,胰岛素,胰岛素,人胰岛素,胰岛素类似物,胰岛素,胰岛素制剂,预混胰岛素,胰岛素,胰岛素,El服降糖药,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,预混胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,预混胰岛素,基础胰岛素,基础胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素,速效胰岛素类似物,门冬,速效胰岛素类似物,胰岛素,胰岛素,口服药,胰岛素,基础胰岛素,基础 胰岛素,预混胰岛素,胰岛素,胰岛素,基础胰岛素,El 服降糖药,基础胰岛 素,口服 降糖药


Instruction: 请从下面的文章中找到所有属于用药方法的关键词，将他们按顺序列出，并用逗号分隔

Input: (三)降糖治疗的药物选择1.非胰岛素降糖药表2总结了常用非胰岛素降糖药的作用机制、使用方法、降糖疗效、低血糖风险、对体重的影响、注意事项等主要信息[3,33-36]。表2 常用非胰岛素降糖药的主要特点和注意事项类别主要作用机制药物名称每日剂量(mg)每日给药次数HBA1C降幅(%)低血糖事件(单药治疗)体重变化注意事项双胍类 改善IR 二甲双胍 缓释片:500~2000 1~3 1.0~1.5[3] 无 降低 定期监测肾功能普通片:500~2550磺脲类 促进胰岛素分泌 格列本脲 2.5~15.0 1~3 1.0~1.5[3] 常见 增加 老年人、体质虚弱、高热、恶心和呕吐、合并甲状腺功能亢进症、肾上腺皮质功能减退症或垂体前叶功能减退症患者慎用格列吡嗪 2.5~30.0 1~3格列齐特 缓释片:30~120 1~2普通片:80~320格列喹酮  15~180 1~3格列美脲 1~6 1格列奈类 促进胰岛素分泌 瑞格列奈  1~16 2~3 0.5~1.5[3] 少见 轻度增加 随餐服用,不进餐不用药那格列奈 120~360 2~3米格列奈 30~60 2~3α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物消化和吸收阿卡波糖 150~600 3  0.5~0.8[3,33] 无 中性或降低 伴有消化和吸收障碍的胃肠道疾病者慎用伏格列波糖 0.6~0.9 3TZDs 改善IR 罗格列酮 4~8 1 1.0~1.5[3] 无 增加 具有诱发或加重充血性心力衰竭的风险吡格列酮 15~45 1DPP-4抑制剂 增加内源性GLP-1水平西格列汀 100 1 0.8~1.3[34] 无 中性 可能出现严重超敏反应(如荨麻疹、血管性水肿、剥脱性皮肤损害、支气管高反应性等)维格列汀  50~100 1~2沙格列汀 5 1利格列汀 5 1阿格列汀 25 1GLP-1受体激动剂激动GLP-1受体艾塞那肽 0.01~0.02 2 0.9~1.5[35] 无 显著降低 对这类产品的活性成分或其他任何辅料过敏者禁用利拉鲁肽 0.6~1.8 1利司那肽 0.01~0.02 1度拉唐肽 0.75~1.50 每周1次阿必鲁肽 30~50 每周1次SGLT-2抑制剂 增加尿糖排泄 达格列净  5~10 1 0.5~1.0[36] 无 显著降低 可导致血容量减少,注意低血压风险坎格列净 100~300 1恩格列净 10~25 1表中主要信息来自药品说明书,HBA1C降幅来自参考文献;DPP-4:二肽基肽酶4;GLP-1:胰升糖素样肽1;SGLT-2:钠-葡萄糖协同转运蛋白22.胰岛素表3总结了常用胰岛素的作用特点和注意事项[3]。表3 常用胰岛素的主要特点和注意事项类别 药物名称 起效时间达峰时间(h)作用持续时间(h)注意事项人胰岛素 短效胰岛素(RI) 15~60min 2~4  5~8 注射后30min内必须进食有碳水化合物的正餐或加餐中效胰岛素(NPH) 2.5~3.0h  5~7  13~16 作用缓慢,不能用于抢救糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗综合征患者长效胰岛素(PZI) 3~4h  8~10 长达20 作用缓慢,不能用于抢救糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗综合征患者预混胰岛素(HI30R或HI70/30)30min 2~12 14~24 注射后30min内必须进食有碳水化合物的正餐或加餐预混胰岛素(HI50R或HI50/50)30min 2~3  10~24 注射后30min内必须进食有碳水化合物的正餐或加餐胰岛素类似物 赖脯胰岛素 10~15min1.0~1.5  4~5 起效快速,紧邻餐前或餐后立即给药门冬胰岛素 10~15min 1~2  4~6 起效快速,紧邻餐前或餐后立即给药谷赖胰岛素 10~15min 1~2  4~6 应在餐前0~15min内或餐后立即给药甘精胰岛素 2~3h  无峰 长达30 不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒患者地特胰岛素 3~4h   3~14 长达24 与人胰岛素相比,注射部位反应发生率更高,多为轻微和一过性德谷胰岛素 — 无峰 至少42 不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒患者预混赖脯胰岛素25 15min  0.5~1.17 16~24 起效快速,紧邻餐前或餐后立即给药预混门冬胰岛素30 10~20min 1~4  14~24 起效快速,紧邻餐前或餐后立即给药预混赖脯胰岛素50 15min  0.5~1.17 16~24 起效快速,紧邻餐前或餐后立即给药预混门冬胰岛素50 10~20min  1~4 14~24 起效快速,紧邻餐前或餐后立即给药表中注意事项来自药品说明书,其余信息改编自《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》附录5[3];德谷胰岛素尚未在中国上市,其信息源自美国FDA药品说明书(四)其他特殊情况1.ASCVD急性期对于处在ASCVD急性期(如ACS、缺血性卒中急性期、冠状动脉血运重建围手术期等)的T2DM患者,其降糖治疗方案需要充分考虑疾病特点、机体应激状况以及严格降糖治疗的获益/风险比。对于合并ACS的患者,若血糖>10.0mmol/L,可采用以胰岛素为基础的降糖治疗方案,使血糖水平控制在7.8~10.0mmol/L,同时注意避免发生低血糖[37]。对于接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者,使用对比剂前可以不停用二甲双胍,但应密切监测肾功能,造影后应连续两日检验血清肌酐(Scr),若Scr值比造影前上升26.5μmol/L,则应考虑对比剂肾病发生[38],应立即停用二甲双胍,直至肾功能恢复至基础水平,方可重新开始二甲双胍治疗[37]。目前尚无充分的证据提示,不同降糖药物对接受PCI治疗患者的预后存在不同的影响[9]。对于接受冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者,围手术期不推荐口服降糖药,应使用胰岛素治疗[37]。2.心力衰竭T2DM和ASCVD患者常合并心力衰竭。对于合并心力衰竭的T2DM 患者,制定降糖治疗方案时,应关注某些降糖药物对心力衰竭的潜在不良影响。二甲双胍:在定期检查心、肾功能的情况下,稳定期的慢性心力衰竭患者可以服用二甲双胍,但因存在乳酸性酸中毒的潜在风险,急性、病情不稳定或住院的心力衰竭患者禁用[11]。TZDs:可引起水钠潴留和血容量扩张,诱发或加重心力衰竭,故急性心力衰竭、NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级的慢性心力衰竭患者禁用。DPP-4抑制剂:SAVOR-TIMI53研究[25]显示,对于伴有心血管事件病史或心血管危险因素的T2DM患者,沙格列汀可增加心力衰竭住院风险。EXAMINE研究事后分析[39]显示,对于无心力衰竭病史、近期发生过ACS的T2DM患者,阿格列汀增加心力衰竭住院风险(犎犚1.76,犘=0.026)。2015年4月,美国FDA对沙格列汀和阿格列汀提出警示,要求在说明书中增加对心力衰竭风险的标示。TECOS研究[24]显示,在有心血管病史的T2DM患者中,西格列汀不增加心力衰竭住院风险。维格列汀的相关研究证据尚不充分。GLP-1受体激动剂:LEADER 和 ELIXA 研究[18,27]显示,在心血管事件高危的T2DM患者中,利拉鲁肽和利司那肽治疗不增加心力衰竭住院风险。SGLT-2抑制剂:EMPA-REGOUTCOME研究[19]显示,在伴有心血管疾病的T2DM患者中,恩格列净可降低心力衰竭住院风险。胰岛素:胰岛素治疗不增加心力衰竭患者的死亡风险[40]。ORIGIN研究[23]显示,在有心血管高危因素的糖代谢异常患者中,与二甲双胍或SUs相比,甘精胰岛素治疗不增加心力衰竭住院风险。其他降糖药物在心力衰竭患者中应用的安全性尚待进一步评估。3.低血糖低血糖对心血管系统具有显著的不良影响,其短期风险包括诱发心律失常、心血管事件,长期风险为认知障碍和痴呆,严重低血糖甚至可导致患者猝死[4,41]。因此,对于合并ASCVD的T2DM患者,在降糖治疗过程中尤其应尽量避免出现低血糖。胰岛素和胰岛素促泌剂均可引起低血糖,与SUs相比,格列奈类药物的低血糖风险相对较低。二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、TZDs、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂以及SGLT-2抑制剂单独使用时通常不会导致低血糖。在接受降糖治疗的患者中,一旦发生低血糖,应迅速补充葡萄糖或含糖食物,以使血糖水平恢复正常,并及时调整降糖治疗方案。4.肾功能不全T2DM和ASCVD患者常合并CKD。当患者存在肾功能不全[eGFR<60ml/(min·1.73m2)]时,大多数非胰岛素降糖药物的药代动力学会发生改变。因此,对于合并CKD的患者,降糖药物的选择应基于药物的药代动力学特征和患者肾功能状态进行综合判断,以确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险,并避免诱发乳酸性酸中毒[42]。瑞格列奈和利格列汀在CKD1~5期全程均可使用,且无需调整剂量。其他非胰岛素降糖药的使用均可因肾功能不全的不同程度而受到一定的影响[42]。二甲双胍在 CKD3a期[eGFR45~59ml/(min·1.73m2)]时应减量,在CKD3b期[eGFR30~45ml/(min·1.73m2)]时证据相对有限,谨慎观察下减量使用,在CKD4期[eGFR<30ml/(min·1.73m2)]时禁用[11]。基于LEADER研究[18]和LIRA-RENAL研究[43]的数据,推荐利拉鲁肽可用于CKD1~3期,从CKD4期开始禁用。根据美国FDA批准的药品说明书,恩格列净可用于CKD1~3a期,从3b期开始不推荐使用。在CVOT中,包括肾脏不良事件在内的微血管事件通常作为研究的次要终点。在LEADER研究[18]中,24.7%的患者基线时合并CKD3期或以上,利拉鲁肽可使肾脏事件复合终点(包括新发大量蛋白尿、Scr倍增、终末期肾病或肾病导致的死亡)的风险显著降低22%(犘=0.003)。在EMPA-REGOUTCOME研究[19]中,25.9%的患者基线时伴有CKD3期,恩格列净可使肾脏事件复合终点(Scr倍增、起始肾脏替代治疗或因肾病死亡)的风险显著降低46%(犘<0.001)。2016年6月,美国FDA修改坎格列净和达格列净的药物说明书,新增急性肾损伤风险的标签警示信息,建议处方这两种药物之前全面考虑增加急性肾损伤风险的各种因素,并在服药期间监测肾功能的动态变化。表4总结了T2DM合并ASCVD患者降糖药物使用应着重关注的主要安全性问题,其中包括药物的心血管效应、低血糖风险、对体重的影响、在心力衰竭或肝肾功能不全等特殊患者中应用的注意事项。表4 T2DM合并ASCVD患者降糖药物治疗应着重关注的主要安全性问题药物或类别 心血管效应 心力衰竭 肾功能不全 肝功能不全 低血糖 体重二甲双胍 获益病情不稳定或住院的心力衰竭患者禁用CKD3期减量,CKD4~5期禁用转氨酶>3倍正常值上限或重度患者禁用无 降低磺脲类除格列喹酮外,其他药物CKD3期即应减量或禁用;CKD4~5期均禁用重度患者禁用 常见 增加格列奈类瑞格列奈CKD1~5期均无需减量那格列奈CKD5期应减量慎用,米格列奈CKD3~5期减量慎用重度患者禁用 少见轻度增加α-糖苷酶抑制剂 CKD4~5期禁用 重度患者禁用 无中性或降低TZDs 中性NYHAⅡ~Ⅳ级的患者禁用CKD3~5期经验有限转氨酶>2.5倍正常值上限患者禁用无 增加DPP-4抑制剂 中性西格列汀中性利格列汀CKD1~5期均无需减量利格列汀安全沙格列汀和阿格列汀可能增加心力衰竭住院风险其他药物在eGFR<50ml/(min·1.73m2)时减量或禁用其他药物重度患者禁用无 中性GLP-1受体激动剂利司那肽中性利拉鲁肽获益其他药物未知中性艾塞那肽CKD3期减量,CKD4~5期禁用;阿必鲁肽CKD5期禁用;其他药物CKD4~5期禁用经验有限 无明显降低SGLT2抑制剂恩格列净获益恩格列净可降低心力衰竭住院风险其他药物未知 其他药物未知达格列净CKD3~5期不推荐使用;恩格列净和坎格列净CKD3a期减量,3b~5期不推荐使用恩格列净、达格列净安全重度患者禁用坎格列净无明显降低胰岛素 中性 中性 适当减量,个体化调整 安全 常见 增加有益   可能有害   有害   中性   未知/不确定DPP-4:二肽基肽酶4;GLP-1:胰升糖素样肽1;SGLT-2:钠-葡萄糖协同转运蛋白2;NYHA:纽约心脏学会;CKD:慢性肾脏病;eGFR:估算的肾小球滤过率五、结语与展望对于T2DM合并ASCVD患者,应采取综合管理策略,全面控制高血糖、高血压、血脂异常、超重或肥胖等多重心血管危险因素。在血糖管理方面,临床医师应充分考虑降糖药物的疗效与安全性之间的平衡,并且全面了解常用降糖药物的心血管安全性,这样才能熟练掌握其应用原则。随着CVOT的广泛开展,其研究结果将陆续公布。最新公布的SUSTAIN-6研究显示,新型长效GLP-1受体激动剂索马鲁肽(semaglutide,尚未被批准上市)同样也可显著降低心血管事件风险[44]。因此,有理由相信未来将会出现越来越多可为T2DM患者带来心血管保护作用的降糖药物,这将推动T2DM(特别是合并ASCVD)患者的治疗策略和理念发生巨大的变革。

Output: 随餐服用,不进餐不 用药,注射,注射,注射,紧邻餐前或餐后立即给药,紧邻餐前或餐后立即给药,餐前0~15min内或餐后立即给药,紧邻餐前或餐后立即给药,紧邻餐前或餐后立即给药,紧邻餐前或餐后立即给药,紧邻餐前或餐后立即给药,禁用,减量,禁用,减量,减量慎用,禁用,禁用,减量,禁用,减量,减量


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Input: 《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》解读口J11北医学院附属医院周京国高尿酸.fit症(HUA)的流行总体呈现逐年升高的趋势,常’与高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等传统的代谢性心血管危险因素伴发,因此长期以来HUA仅仅被认为是代谢异常的一种标志。但近年来多个前瞻性大规模临床研究结果显示,HUA是心血管疾病、糖尿病的独立危险因素,也是全因死亡、总心血管事件和缺血性卒中的独立危险因素。HUA可增加糖尿病肾病的风险,是急慢性肾衰竭的强有力的预测因素。在此背景下,风湿免疫、肾脏、内分泌代谢、心血管、神经、泌尿和中医科等学科专家组成的HUA相关疾病诊疗多学科共识专家组,经过充分讨论制定出《中国高尿酸血症相关疾病第3期上,该专家共识旨在推动多学科协作,指导和规范HUA柱I关疾病的临床实践。HUA的定义HUA具有两层含义,一种是理化性质上的定义,另一种是流行病学上的定义。既往HUA定义的依据是流行病学数据,即正常嘌呤饮食下,非同日两次空腹血尿酸水平男性>420 u mol/L,女性>360“mol/L。而理化性质上的定义,也称为绝对HUA,正常人体血液pH值为7.35~7.45。处于微碱性,而尿酸在这样的酸碱环境下,浓度一旦超过420¨mol/L(不分男女),便会析出尿酸钠结晶而沉积在关节腔和其他组织中,继而引起痛风性关节炎和/或其他相关组织损伤。因此,本共识将血尿酸水平>420“mol/L定义为HUA.更具有临床意义。HUA的流行病学特征血尿酸水平受年龄、性别、种 目前我国HUA呈现高流行、年轻族、遗传、饮食习惯、药物、环境等 化、男性高于女性、沿海高于内陆多种因素影响,我国目前尚缺乏全 的流行趋势,原因可能与人群饮食国范围的HUA流行病学调查资,40 结构、平均寿命的延长和医疗保健来自不同时间、地区的资料显示,水平的不断提高有关。HUA及痛风的诊断共识明确提出,正常饮食下,非同日两次空腹血尿酸水平>420 p.,mol/L即可诊断为HUA。同时指出,年龄<25岁、具雨痛风家族史的HUA患者需排查遗传}生嘌呤代谢异常疾病。关于痛风的诊断既往多采用1977年美国风湿病学会(ACIK)痛风分类标准。近年来,关节B超检查和双能CT检查逐渐普及,共识建议采用2015年ACR/欧汾I抗风湿病联盟(EULAlK)提出的ACR/EULAR痛风分类标准,新标准不仅可用于痛风急|生发作期的诊断分类,同时也可应用于间歇期痛风患者的分类,能够真正有效地将痛风从其他疾病中区分出来,从而更好地进行1笛床研究和药物i觫试验。新的标准将影像学诊断纳入评分体系中,体现了对新的影像技术的肯定,但由于关节超声检查易受操作者技术水平影响,超声及双能CT的迅速推广也给痛风的诊断带来新的挑战。因此,规范、可靠的影像学诊断十分必要。IIUA的危害性尿酸来源部分由人体饮食 下,体内尿酸产生和排泄保持动摄入,部分由体内分解代谢的 态平衡,凡导致尿酸生成过多嘌呤化合物在肝脏中产生,三分 和/或排泄减少的因素均可导致之二通过肾脏排泄,其余由消化HUA。道、皮肤汗腺等排泄。正常情况HUA的危害性越来越受到重视。当血尿酸超过饱和浓度,尿酸盐晶体析出可直接黏附、沉积于关节及周围软组织、肾小管和血管等部位,趋化中性粒细胞和巨噬细胞;细胞与晶体相互作用后释放致炎因子、金属蛋白酶9、水解酶等,导致关节软骨、骨质、肾脏以及血管内膜等急慢性炎症损伤,故普遍认为HUA是多种心血管危险因素及相关疾病(代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管事件及死亡、慢『生肾病等)的独立危险因素。共识明确指出,HUA是痛风发生的最重要生化基础和最直接的病因,痛风性关节炎患者首先遵循HUA管理原则。HUA和痛风的多学科联合诊治本共识特别强调在HUA以及痛风患者治疗过程中必须做到多学科联合治疗。(1)应关注高危人群:高龄男性、肥胖、一级亲属中有痛风史者、患有心血管疾病、肾脏疾病人群,应定期监测血清血尿酸(SUA)浓度。同时尽量避免各种危险因素:饮食因素;其他疾病治疗过程中的药物因素如小剂量阿司匹林、利尿剂、环孢素A、麦考酚酯、吡嗪酰胺、乙胺丁醇均可抑制尿酸在肾小管的排泄导致HUA。同时在高危人群中强调非药物治疗,包括正确生活方式指导。共识指出,健康饮食、戒烟限酒、坚持运动和控制体质量、大量饮水、适当碱化尿液等生活方式改变可预防HUA,这些需要专科医师、体检中心、营养师、慢病管理团队等多学科联合进行。(2)确诊的HUA或痛风患者应积极筛查并发症或合并症,及时制定多学科联合治疗方案:肾病患者须避免使用损害肾脏药物并定期监测肾功能;肾石症患者须碱化尿液,必要时给降尿酸治疗的起点和目标值共识在总结国内外痛风治疗指南和大量痛风及HUA治疗临床研究的基础上,对降尿酸药物治疗的指征、SUA控制的目标以及药物的选择给出了清晰的建议,并强调了痛风治疗的长期性和SUA定期复查的重要性。HUA的治疗应根据不同的危险因素进行分层管理。共识根据痛风是否发作、危险因素、SUA浓度等分为三种情况:第一种情况是当有痛风发作且发作频繁时(≥2次)或者痛风眭关节炎只发作1次,但合并有其他相关危险因素(年龄<40岁、有痛风石或关节腔尿酸盐沉积证据、尿酸性肾结石或肾功能损害≥G2期、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、卒中、冠心病、,已、力衰竭)中的—项,不论尿酸水平如何,都需要进行降尿酸治疗'尿酸控制目标值应<360 I.zmol/L,如果出现痛风石、慢性痛风『生关节炎、痛风性关节炎发作频繁,患者尿酸控制目标值应<300 mol/14第二种情况是痛风}生关节炎只发作1次,或者没有急性发作但合并有其他相关危险因素(尿酸}生肾结石或肾功能损害≥G2期、高血压、糖尿病、血脂异常、卒中、冠心病、肥胖、心力衰竭),当尿酸浓度超过480 t-,l,mol/L,应启动降尿酸治疗’尿酸控制目标值同第一种情况;第三种情况是如果没有危险因素,也没有痛风发作,但尿酸>540It.mol/L,也建议启动降尿酸治疗'Emaih cma—cmn@sina.COWl予溶石或手术治疗;合并高血糖、血脂紊乱、高血压者须同时积极降糖、调脂、降压治疗,尽量选择有利于尿酸排泄的药物,如对于高胆固醇血症或动脉粥样硬化合并HUA患者,优先考虑阿托伐他汀;对于高甘油三酯血症合并HUA的患者,f尤先选用非诺贝特;高血压合并H¨A患半降F药物化:童氯沙坦、二氢吡啶类钙通道阻滞剂等。尿酸控制目标值应<420 I.zmol/L。共识指出,这三种情况都不应将血尿酸降至180 t.zmol/L以下。共识指出对HUA和痛风患者,在尿酸测定之后,必须要针对患者的具体情况进行评估,不同的尿酸水平在不同的人群对器官的损害水平是不同的。在治疗上遵循个体化、分层、达标、长程管理的原则,逐步调整剂量以避免短期内血尿酸水平波动过大诱发痛风急性发作。共识指出应该根据患者SUA水平的不同和是否合并心血管危险因素或心血管及代谢性疾病的状态给予积极的分层治疗:在今后的临床实践中灵活应用,可有效预防和降低HUA对机体各脏器的危害。降尿酸药物的选择共识分别对目前临床上使用的 剂量以及在肾功能不全患者中的使 风险明显高于白种人。共识还对近两类降尿酸药物:抑制尿酸合成的 用情况。特别提到使用过程中需注 年来国外上市的尿酸酶以及降尿酸药物和促进尿酸排泄的药物进行了意药物不良反应,强调亚裔^群使药物的联合使用等做了简要述评,详细的介绍,包括起始剂量、最大 用别嘌呤醇时发生严重超敏反应的 给出适用情况及可能的不良反应。HUA在中国呈现高流行、年轻化趋势,同时HUAG是多种心血管事件危险因素及相关疾病的独立危险因素,本共识是我国首个HuA相关疾病的多学科专家共识,强调从系统医学角度全面认识该疾病,结合中国国情和国内诊疗实践特点,多学科协作、内外兼治,连续、全程、系统地管控HUA,7c_其相关疾病,对HUA的诊断标准、药物选择、控制目标及预防的核心策略均给予明确阐述,对中国HuA的规范化管理具有积极的推动意义。

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Input: 降糖药物的中国指南/共识(上)画文:徐赫男近年来,出现了很多新型降糖药物,这对于医生和患者来说都是“幸福的烦恼”,因为面对各种降糖药,不知道该选哪种才好,对于药物的具体使用也不十分清楚。特别是糖尿病分级诊疗推行后,基层的医生和患者都担心用不好这些药物。庆幸的是,近几年国内的一些专业组织针对各类降糖药物发布了一系列的指南或共识,为药物的临床应用提供了规范。我们也希望这些组织今后能够针对基层的实际情况来给出更“接地气”的指南或规范,毕竟现有鼹.糍唐臻共识都爨拳零院的专翱斟定的?㈣-臻%^’弛群-嗍州糟⋯⋯⋯⋯””⋯‘-’‘Ⅲ㈣⋯o,’粤”⋯.-’⋯⋯⋯⋯“”⋯’”钟"”’”⋯⋯“⋯⋯⋯”⋯]]降糖药物大多基于纠正导致血糖升高的两个主要病理生理改变,即胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。根据作用机制的不同,降糖药可分为:促进胰岛素分泌为主要作用的药物,包括磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶一4(DPP一4)抑制剂、胰高血糖素样肽一1(GLP一1)受体激动剂或胰岛素替代药物(即外源性胰岛素制剂);通过其他机制降低血糖的药物,包括双胍类、噻唑烷--i§N类、o(一糖苷酶抑制剂、钠一葡萄糖共转运蛋白2(SGLT一2)抑制剂。下面我们将逐类盘点近几年发布的相关指南或共识,如存在更新版,则仅讨论最新版本。二甲双胍(资料来源: 《二甲双胍临床应用专家共识(2016年版)》)二甲双胍是一个在临床上已经应用了60年的老药,曾几经沉浮,目前国内外主要糖尿病指南均认可其核心地位,建议无论超重还是体重正常的2型糖尿病患者,除非存在禁忌证或无法耐受,否则都应从一开始就使用二甲双胍治疗,且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍。作用机制二甲双胍改善高血糖的主要机制包括:(1)作用于肝脏。抑制糖异生,减少肝糖输出,i(2)作用于外周组织(肌肉、脂肪),改善肌肉糖原合成,降低游离脂肪酸,提高胰岛素敏感性,增加对葡萄糖的摄取和利用;(3)作用于肠道,抑制肠壁细胞摄取葡萄糖,提高胰高血糖素样肽一1(GLP一1)水平。近年来研究者们更是发现二甲双胍可能具有改善肠道菌群、抗癌、抗衰老等更多“神奇”的作用。国内的多位内分泌、药学专家于2014年发布了第一版《二甲双胍临床应用专家共识》,基于这两年涌现的新证据,该共识于2016年进行了更新,从使用时机、剂量与疗效、安全性、特殊人群的使用以及降糖外作用等多个方面给出了指导建议。适用人群应该说,二甲双胍是真正的糖尿病全程治疗药热点话题IHot Topic物,从糖尿病预防到糖尿病前期再到糖尿病的各个阶段。(1)2型糖尿病的一线首选和全程用药:在横向对比中,最佳有效剂量(2000毫克/天)二甲双胍治疗的降糖疗效要强于其他口服降糖药;在纵向对比中,与以其他口服降糖药物作为一线药物治疗的患者相比,以二甲双胍作为一线治疗的患者加用第二种口服降糖药或需要联合胰岛素治疗的时间最晚,以后需调整治疗方案的可能性也最低。二甲双胍减轻体重的这个“副作用”令其成为联合治疗中的“百搭药”。此外,二甲双胍还具有心血管保护作用,安全性和耐受性也很好,价格还不算贵。有这么多好处,也难怪该共识给出这样的建议,而且是最高级别的推荐——如无禁忌证,二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物,且应一直保留在糖尿病治疗方案中。记得在2007年版的《中国2型糖尿病防治指南》中还仅建议超重或肥胖的2型糖尿病患者将二甲双胍作为一线药物,此后的研究证据显示二甲双胍在正常体重/超重/月巴胖的2型糖尿病患者中的疗效相当,体重并不是能否使用二甲双胍治疗的决定因素,所以早在2010年版的《中国2型糖尿病防治指南》中就已经开始给出与该共识类似的建议。(2)2型糖尿病预防用药:二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物,能有效降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病的风险,且具有良好的耐受性和长期有效性。不过在我国,n预防糖尿病还不是二甲双胍的适应证,所以该共识也无法给出明确建议。但是,共识中提到,基于各国的大型研究结果,国际糖尿病联盟(IDF)201 2年全球2型糖尿病指南推荐,预防糖尿病最好起始生活方式干预;对于空腹血糖受损(IFG)、年龄<60岁的肥胖人群,可给予二甲双胍干预;并建议糖尿病前期人群应起始生活方式干预,对生活方式不能有效控制血糖的患者,给予二甲双胍可有效预防糖尿病(属于超药品说明书用药——本刊注),接受二甲双胍干预的患者应限于有预防糖尿病意愿、有很好的治疗依从性并有条件按口蓄婢骥照医嘱定期接受糖代谢评估的糖尿病前期个体。临床用法(1)剂型选择:目前,国内单一成分的二甲双胍制剂包括普通片(250毫克/片、500毫克/片或850毫克/片)、缓释片或胶囊(500毫克/片或500毫克,胶囊)、肠溶片或胶囊(250毫克/片或250毫克/胶囊)等;复方制剂则包括二甲双胍与磺脲类、吡格列酮或DPP一4抑制剂组成的复方制剂。该共识指出:①各种剂型的主要区别在于给药后制剂中药物的溶出释放行为不同,普通片剂在胃内崩解释放,肠溶片从胃排空到肠道后崩解释放,缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢地溶出、释放,肠溶胶囊在肠道内溶出、释放;②普通片剂在胃内的溶出速度较快,肠溶片和肠溶胶囊次之,缓释片再次之,因而每种制剂给药后血药浓度峰值、达峰时间、半衰期等参数存在一定差异,多剂量给药后的达稳时间也不一致;③缓释片/胶囊和肠溶片”撼囊相对于普通片剂而言,可减少给药后的胃肠道反应,提高患者的用药依从性;④合格的药物制剂,在相同的给药剂量下,各种剂型问应具有生物等效性;⑤不同剂型的临床疗效是否一致,尚需更多的临床研究证实。(2)使用方法:①用量临床研究显示,在500~2000毫克/天的剂量范围内,二甲双胍的降糖效果随剂量增加而增加,而当每日用量达到1000毫克后,胃肠道反应并未随剂量增加而加重。该共识推荐,二甲双胍起效的最小剂量为500毫克/天,成人可用的最大剂量为2550毫克/天,最佳有效剂量为2000毫克/天。大家看看是不是自己的二甲双胍用量远没有达到这个标准。②调量 剂量调整遵循“小剂量起始,逐渐加量”的原则,开始时每日用量不超过1000毫克,1~2周后加量至最大有效剂量2000毫克/天或最大耐受剂量。考虑药物的临床疗效及患者±从性,可采用简化的剂量方案,建议起始500毫克,2次/天,如无明显胃肠道不良反应,随后可逐步增加至1000。2次/天。③服法可在进餐时或餐后立即服用,缓释剂型1次/天,晚餐时或餐后立即服用。根据患者状况,当每日用量达到1500毫克后,可分为2~3次服用。(3)联合用药:将该共识的这部分内容概括为一句话就是,二甲双胍可以和临床上现有的各种降糖药联用,而且还能减轻某些降糖药的副作用(o(一糖苷酶抑制剂除外,两者联用有可能增加胃肠不适),实现扬长避短的效果。(4)特殊情况:①尽管二甲双胍说明书上的禁忌一栏中列出了需要药物治疗的充血性心力衰竭,但研究显示,二甲双胍本身并不会导致心衰,也不会对心衰患者造成不良影响,相反,甚至可能降低糖尿病患者心衰和死亡风险,提高伴心衰的糖尿病患者的存活率。所以,美国糖尿病协会(ADA)的糖尿病指南指出,如肾功能正常,二甲双胍可用于病情稳定的充血性心衰患者;欧洲版二甲双胍说明书中更是删除了慢性心衰的禁忌证。②年龄同样不是二甲双胍的使用禁忌,而是要根据患者的肾功能情况而定,由于随着年龄增长,肾功能会逐渐下降,高龄患者使用二甲双胍时需定期监测肾功能。③二甲双胍可用于10岁及以上的2型糖尿病儿童青少年,且最高剂量不超过2000毫克/天,目前暂不推荐用于10岁以下的患儿。④虽然国际多个学术组织推荐二甲双胍可用于妊娠糖尿病患者,但由于目前国内证据缺乏,我国药监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠妇女。⑤尽管二甲双胍不经肝脏代谢,无肝脏毒性,但建议血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者避免使用二甲双胍,血清转氨酶轻度升高者使用时应密切监测肝功能。⑥二甲双胍本身不会对肾功能有影响,随着教育普及,公众对二甲双胍伤肾的错误认识已经得到较普遍的纠正,近年来国内外的各大指南都将二甲双胍的使用范围放宽至轻中度肾功能不全患者,但中度肾功能不全患者应减少用量并停用治疗恶心、呕吐及脱水的药物。⑦肾功能正常者在造影前不必停用二甲双胍,但使用造影剂后应在医生的指导下停用48~72/Jqt,-j-,复查肾功能正常后可继续用药;而肾功能异常者在使用造影剂及全身麻醉术前48/J、时应暂停二甲双胍,之后还需停药48~721J\B,-j",复查肾功能正常后可继续用药。(5)药物相互作用:①氨氯吡咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素等药物会影响肾功能或二甲双胍分布,因此建议密切监测血糖并调整二甲双胍和/或其他药物的剂量。②同B,-JN用噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等可引起血糖升高的药物时,也应密切监测血糖,这些药物停用后,则要密切注意低血糖。③二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向。④树脂类药物,如苏合香、血竭、乳香等中药与二甲双胍合用会减少其吸收。磺脲类药物(资料来源: 《磺脲类药物临床应用专家共识(201 6年版)》)磺脲类药物正式用于糖尿病临床治疗也已经快60年了,目前仍是糖尿病治疗领域应用最为广泛的口服降糖药物之一,并且在国内外2型糖尿病指南中占据着非常重要的治疗地位。基于循证医学证据的进展,2004年版《磺脲类药物临床应用专家共识》在201 6年得到更新。作用机制磺脲类药物改善高血糖的机制包括:①刺激胰岛p细胞分泌胰岛素,其中格列美脲可能具有葡萄糖±赖性的促胰岛素分泌作用。②部分胰岛素增敏作用。试验表明,磺脲类药物可使外周葡萄糖利用率平均增加近三分之一(29%)。适用人群尽管新型降糖药物不断出现,磺脲类药物以其临床应用经验丰富、疗效确切和价格低廉,无论是在国内还是国外,仍然被广泛应用,国内外的多个2型糖尿病指南也将其推荐为一线备选或二线降糖用药。(1)一线备选:尽管二甲双胍被作为一线用药,但当患者无法耐受二甲双胍治疗或是存在禁忌证时,可考虑将磺脲类药物作为一线用药。该共识还指出,对于新诊断的糖化血红蛋白>7.5%的2型糖尿病患者,可选择作用机制互补的两种降糖药物联合应热点话题IHot Topic用,结合中国国情和患者特点,磺脲类药物联合二甲双胍是推荐的联合治疗方案之一。(2)二线用药:当二甲双胍最佳有效剂量单药治疗仍无法控糖达标时,需增加其他类型降糖药,磺脲类药物是备选之一。需要指出的是,尽管磺脲类药物可引起患者体重增加,但超重或肥胖并不是其治疗的禁忌证。相比于传统磺脲类药物(如氯磺丙脲、格列本脲),新型磺脲类药物(如格列美脲)和剂型(如格列齐特缓释片)对患者体重影响较小,而且通过与二甲双胍、阿卡波糖、SGLT一2抑制剂等具有减轻体重作用的药物联用,能够减少磺脲类药物的体重增加风险。临床用法(1)药物选择:从磺脲类药物的降糖机制不难看出,患者需要有一定的胰岛功能才能起效,所以糖尿病病程较短且能够坚持饮食和运动干预的患者使用磺脲类药物的疗效会更好。早期磺脲类药物甲苯磺丁脲和氯磺丙脲已基本退出临床,目前临床常用的磺脲类药物包括格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲等。格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属于短效制剂,作用时间较短,适用于餐后血糖升高为主的患者;格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片、格列本脲为中、长效制剂,作用时间较长,适用于以空腹血糖升高为主的患者或空腹、餐后血糖均高的患者。(2)使用方法:磺脲类药物的降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性,且患者初始糖化血红蛋白水平越高,治疗后的降幅越大。由于低血糖是磺脲类药物最常见的不良反应,所以宜从JJ,齐U量开始,根据血糖监测结果逐渐调整用量,一般每1~2周调整一次。任何一种磺脲类药物的每日用量都不应超过其最大剂量。常用磺脲类药物的用法见表1。(3)联合用药:尽管磺脲类药物理论上可以和各种降糖药联用以获得更好的降糖效果,但正如之前提到的,考虑到磺脲类药物的低血糖和增重副作用,它更适合与二甲双胍、0c一糖苷酶抑制剂等低血糖风险低且具有减重作用的药物联用。需要特别指出的口糍是,尽管通常不推荐磺脲类药物联合胰岛素治疗,但胰岛细胞尚有部分分泌功能的2型糖尿病患者可考虑使用磺脲类药物联合基础胰岛素治疗,不过应特别注意饮食和运动量,以及体重增加和低血糖。(4)特殊情况:①目前所有磺脲类药物说明书均将重度肝功能不全列为禁忌证。丙氨酸氨基转移酶(ALT)>8~1 0倍参考值上限或ALT>3倍参考值上限且血清总胆红素(TBI L)>2倍参考值上限提示重度肝损害,应禁用磺脲类药物。②肾功能不全者禁用格列本脲,格列吡嗪、格列齐特、格列美脲可用于轻度肾功能不全患者,格列喹酮则可用于轻、中度1肾功能不全患者。医生需要根据肾功能情况来确定如何调整治疗,见表2。⑧老年患者应重点考虑药物的低血糖风险,若既往有严重低血糖史、预期生存期较短或合并其他严重疾病,宜选择降糖作用较温和、作用时间较短、低血糖风险小的磺脲类药物,避免使用格列本脲。无论选择何种磺脲类药物,都应从最小剂量开始,严密监测血糖变化,根据血糖逐步调整至合适剂量,将低血糖发生风险降至最小。④目前,所有磺脲类药物均未被中国食品药品监督管理局(CFDA)批准用于妊娠、儿童和青少年患者。言S表1常用磺脲类药物的用法格列喹酮格列吡嗪格列美脲2~31~32~3格列吡嗪控释片 善蓑茎天格列齐特 1 1~14格列齐特缓释片 6~201.52~45~8——2012~20格列本脲 1~4 1015~120 902_5~251~825—2080—32030~1201 25~15152~410160607.5日剂量30毫克以内者可于早餐前一次服用。大于此剂量者可γ情分为早、晚或早、中、晚分次服用三餐前30分钟服用每日1次,顿服,建议早餐前服用早餐前30分钟服用每日1~2次,早晚餐前30分钟服用每日1次,早餐Ij,tN用早餐前1次,或早餐及午餐前各1次,或三餐前各1次表2磺脲类药物在T2DM合并肾功能不全患者中的使用推荐格列本脲 eGFR≥60,可以使用;eGFR<60,禁用格歹iJut:l:嗪 eGFR≥60,可以使用;eGFR 30—59,减量;eGFR<30,禁用格列美脲 eGFR≥60,无需调整剂量;eGFR 45~59,减量;eGFR<45,禁用格列齐特 eGFR≥60,可以使用;eGFR 45~59,减量;eGFR30~44,证据有限,谨慎使用;eGFR<30,禁用 、格列喹酮 eGFR≥30,可以使用;eGFR 15~29,证据有限,谨慎使用;eGFR<15,禁用,eGFR.I:估算肾小球滤过率说明:因格列奈类药物的适用人群和临床用法与磺脲类药物基本类似,在此不再专门介绍。

Output: 联合治疗,联合,联合治疗,联合治疗,进餐时或餐后立即服 用,晚餐时或餐后立即服用,联合用药,联合用药,早餐前一次,为早、晚,早、中、晚,三餐前30分钟,早餐前服用,早餐前30分钟服用,早晚餐前30分钟服用,早餐前,早餐及午餐前,三餐前


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Input: 围术期血糖管理专家共识(快捷版)中华医学会麻醉学分会血糖异常增高是围术期的常见问题。一方面,手术创伤应激诱发机体分泌儿茶酚胺、皮质醇和炎性介质等胰岛素拮抗因子,促使血糖增高[1]。另一方面,合并糖尿病、代谢综合征等胰岛素抵抗或胰岛素分泌障碍疾病的患者更容易发生围术期高血糖。另外,围术期经常使用的激素、含糖营养液等进一步增加了高血糖的风险。值得注意的是,长时间禁食和不恰当的降糖治疗也有引起患者低血糖和血糖剧烈波动的可能。大量证据表明,围术期血糖异常(包括高血糖、低血糖和血糖波动)增加手术患者的死亡率,增加感染、伤口不愈合以及心脑血管事件等并发症的发生率,延长住院时间,影响远期预后[1’2]。合理的血糖监测和调控是围术期管理的重要组成部分,应当得到重视。据此,中华医学会麻醉学分会于2014年组织专家组起草和制订了《围术期血糖管理专家共识》,本文是在此基础上进一步修订的2015年快捷版本。围术期血糖管理的基本原则识别围术期血糖异常的高危人群围术期血糖异常以高血糖为主,可分为合并糖尿病的高血糖和应激性高血糖两类(stress-induced hyperglycemia)。一般手术围术期高血糖以合并糖尿病者居多。目前我国糖尿病患病率逐年增高,合并糖尿病的外科手术患者也日趋增多,其中相当比例的患者术前并未得到正确诊断和有效控制。有国外研究报道,择期手术中10%以上的患者合并隐匿性糖尿病[1]。与普通人群相比,合并糖尿病尤其是未发现、未治疗的糖尿病患者血糖升高更加显著,围术期死亡率和并发症发生率更高,应当在术前加以识别。而单纯由于应激导致血糖显著增高者往往提示手术应激很强,或合并感染、败血症等并发症,可能为危重患者。合理的血糖控制目标大量循证医学证据表明,血糖控制有利于减少外科重症患者术后感染等并发症,但控制过于严格(如降至“正常”范围)则增加低血糖风险,对降低总死亡率并无益处[1~3]。尽管目前的结论主要来源于对ICU重症患者以及体外循环心脏手术患者的研究,对一般外科手术患者的理想血糖值尚缺乏高级别的研究证据,但采用适当宽松的血糖控制目标已得到了广泛的共识[1,43。围术期血糖管理的要点 围术期血糖管理的要点在于控制高血糖,同时避免发生低血糖,维持血糖平稳。因禁食、降糖方案未及时调整或降糖治疗中断等因素造成的围术期血糖波动比稳定的高血糖危害更大。严密的血糖监测、及时调整降糖治疗方案是保持围术期血糖平稳的关键。应根据.专家共识.患者术前血糖水平、治疗方案、有无并发症、手术类型等进行全面评估,制定个体化的管理方案。血糖术前评估与术前准备术前评估1.糖化血红蛋白HBA1C  c反映采血前三个月的平均血糖水平,可用于术前筛查糖尿病和评价血糖控制效果。对既往无糖尿病病史者,如果年龄≥45岁或体重指数BMI>,25蚝/m2,同时合并高血压、高血脂、心血管疾病、糖尿病家族史等高危因素,行心脏外科、神经外科、骨科、创伤外科、器官移植等高危手术者,推荐术前筛查HBA1C  c;HbAlc≥6.5%即可诊断糖尿病。既往已有明确糖尿病病史的患者,HBA1C  c≤7%提示血糖控制满意,围术期风险较低;HBA1C  c>8.5%者建议考虑推迟择期手术。单纯应激性高血糖者HBA1C  c正常。注意贫血、近期输血等因素可能干扰HBA1C  c测量的准确性[I“]。2.对合并糖尿病的患者,术前还应了解糖尿病类型、病程、目前的治疗方案、低血糖发作情况,特别是有无糖尿病并发症。合并糖尿病酮症酸中毒、高渗综合症是非急诊手术的禁忌。病程长的糖尿病患者可能并发冠心病等心脑血管疾病,且心肌缺血症状往往不典型、容易漏诊,应引起警惕。3.手术类型与围术期高血糖风险相关。手术越大、应激越强,血糖增高越明显。与区域麻醉比较,全身麻醉特别是吸人性麻醉药刺激血糖升高的作用更显著,但目前并没有证据证明糖尿病患者必须首选区域麻醉[1]。术前准备胰岛素是围术期唯一安全的降糖药物。术前应将原有降糖方案过渡至胰岛素,并根据禁食情况减去控制餐后血糖的胰岛素剂量。1.糖尿病患者手术当日停用口服降糖药和非胰岛素注射剂。磺脲类和格列奈类口服降糖药可能造成低血糖,术前应停用至少24小时;二甲双胍有引起乳酸酸中毒的风险,肾功能不全者术前停用24~48小时[1“]。停药期间监测血糖,使用常规胰岛素控制血糖水平。术前住院时间超过3天的患者可在人院后即换用短效胰岛素皮下注射控制血糖,术前调整到适合的剂量。无需禁食水的短小局麻手术可保留口服降糖药[5·63。2.人院前长期胰岛素治疗者,方案多为控制基础血糖的中长效胰岛素联合控制餐后血糖的短效胰岛素皮下注射。长时间大手术、术后无法恢复进食的糖尿病患者,手术日换用短效胰岛素持续静脉泵注控制血糖。短小门诊手术者,手术当日可保留中长效胰岛素,剂量不变或减少1/3~1/2,停用餐前短效胰岛素[5’6]。3.术前控制餐前血糖≤140 mg/dl(7.8 retool/L),餐后血糖≤180 mg/dl(10.0 retool/L)。手术风险越高,术前血糖控制达标的重要性越强。另一方面,术前血糖长期显著增高者,围术期血糖不宜下降过陕。因此,应当综合评估风险,合理选择手术时机,可适当放宽术前血糖目标上限至空腹≤180 mg/cU(10retool/L),随机或餐后2小时≤216 mg/dl(12 mmol/L)E⋯。4.避免术前不必要的长时间禁食,糖尿病患者择期手术应安排在当日第一台进行。禁食期间注意血糖监测,必要时输注含糖液体。由于术前精神紧张应激,手术患者发生低血糖的风险低于普通住院患者。围术期血糖监测和控制目标围术期血糖测量方法床旁快速血糖仪测量指血(毛细血管血)血糖用于血流动力学稳定的患者。血糖仪需定期校准。严重低血糖时血糖仪所测得的数值可能偏高,应与中心实验室测量的静脉血结果进行对照。动脉或静脉血气分析是围术期血糖监测的金标准。在低血压、组织低灌注、贫血以及高血脂、高胆红素血症等代谢异常的情况下,指血血糖准确性下降,应使用动脉血气监测血糖。生理情况下,动脉血糖较毛细血管血糖高0.3 retool/L[“。围术期血糖监测频率正常饮食的患者监测空腹血糖、三餐后血糖和睡前血糖。禁食患者每4~6小时监测一次血糖[4]。术中血糖波动风险高,低血糖表现难以发现,应1~2小时监测一次血糖。危重患者、大手术或持续静脉输注胰岛素的患者,每0.5~1小时监测一次。体外循环手术中,降温复温期间血糖波动大,每15分钟监测一次。血糖≤70 mg/dl(3.9 mmol/L)时每5~15分钟监测一次直至低血糖得到纠正[1’2’“。病情稳定的门诊手术患者,如手术时间≤2小时,在人院后和离院前分别监测一次血糖[5矗]。围术期血糖控制目标1.推荐围术期血糖控制在140 mg/dl(7.8 mmol/L)~180 mg/dl(10.0 mmol/L),不建议控制过严。正常饮食的患者控制餐前血糖≤140 mg/dl(7.8 mmol/L),餐后血糖≤180 mg/dl(10.0 mmol/L)。2.术后ICU住院时间≥3 d的危重患者,推荐血糖目标值≤150 mg/dl(8.4 mmol/L)L8J。3.根据患者手术类型、术前血糖水平、脏器功能,建立围术期血糖控制的个体化目标。整形手术对伤口愈合要求高,血糖目标降低至108 mg/dl(6.0 mmol/L)~144 mg/dl(8.0 mmol/L)有利于减少术后伤口感染。脑血管疾病患者对低血糖耐受差,血糖目标值可适当放宽至≤214 mg/dl(12.0 retool/L)口’7]。高龄、有严重合并症、频繁发作低血糖的患者,血糖目标值也可适当放宽。原则上血糖最高不宜超过250 mg/dl(13.9 retool/L)。血糖管理实施方案高血糖1.糖尿病患者围术期需要输注葡萄糖者,建议液体中按糖(g):胰岛素(u)一3~4:1的比例加用胰岛素中和。肠内外营养的患者应注意营养液中的糖负荷,选用糖尿病专用型制剂,适当降低糖与脂肪的比例,缓慢输注,通过降低糖类总量、减慢吸收速度,降低血糖峰值,减少血糖波动。2.尽量避免引起血糖升高的其他因素。地塞米松常用于预防术后恶一L,PE吐,可升高血糖水平。使用其他糖皮质激素、儿茶酚胺类药物、生长抑素和免疫抑制剂也可能造成血糖增高。3.血糖>180 mg/dl(10.0 retool/L)开始胰岛素治疗[1’2]。静脉给胰岛素起效快,方便滴定剂量,术中和术后ICU期间适宜静脉给药。持续静脉泵注胰岛素有利于减少血糖波动,糖尿病患者以及术前已经使用静脉胰岛素的患者术中首选持续静脉泵注胰岛素。应激性高血糖的患者可选择单次或间断静脉推注胰岛素,如血糖仍高,则予持续泵注。通常使用短效胰岛素加入生理盐水,浓度l U/ml配泵,参照患者的血糖水平、术前胰岛素用量、手术刺激大小等因素来确定胰岛素的用量,密切监测,根据血糖升降适当调整泵速,注意个体化给药,避免发生低血糖。胰岛素皮下注射适合病情稳定的非重症患者,常用于术前术后过渡;注意避免短时问内反复给药造成降糖药效叠加。4.严重高血糖可能造成渗透性利尿,引起高渗性脱水和低钾血症,应注意维持水电解质平衡。术中由于多数患者血糖水平增高,一般输注无糖液体。术后和过长时间的手术当中,为了减少酮体合成和酸中毒风险,在血糖<250 mg/dl(13.9 retool/L)的前提下,静脉泵注胰岛素的同时可泵注加入中和比例胰岛素的含糖液体,根据测得的血糖水平调节泵速。胰岛素+糖双泵同时输注有利于减少血糖波动,但可能促使钾向细胞内转移,进一步加重低钾血症。因此,持续静脉泵注胰岛素时应注意监测血钾,可预防性补钾[9]。低血糖1.低血糖的危害超过高血糖。血糖≤50 mg/dl(2.8mmol/L)时出现认知功能障碍,长时间≤40 mg/dl(2.2retool/L)的严重低血糖可造成脑死亡。发生一次低血糖围术期死亡率即可增加。2.低血糖重在预防和及时发现。衰弱、严重感染、肝肾功能不全的患者低血糖风险增加。长期未得到有效控制的糖尿病患者可能在正常的血糖水平即发生低血糖反应。脑损伤患者难以耐受100 mg/dl(5.6 mmol/L)以下的血糖水平。需要警惕的是,全麻镇静患者的低血糖症状可能被掩盖,不易及时发现。3.静脉输注胰岛素的患者血糖≤100 mg/dl(5.6retool/L)应重新评估,调整泵速。血糖≤70 mg/dl(3.9retool/L)立即停用胰岛素,开始升血糖处理[1’1⋯。可进食的清醒患者立即口服10~259快速吸收的碳水化合物(如含糖饮料),不能口服的静脉推注50%葡萄糖20~50 rnl,之后持续静脉点滴5%或10%葡萄糖维持血糖,每5~15分钟监测一次直至血糖≥100 mg/dl(5.6 retool/L)。仔细筛查引起低血糖的可能原因。血糖术后管理术后早期管理1.术后因疼痛应激、感染、肠内外营养液输注,是血糖波动的高危时期,也是血糖管理的重要时期。2.术中持续静脉泵注胰岛素者,建议术后继续泵注24小时以上。机械通气和应用血管活性药物的ICU患者容易出现血糖波动,胰岛素应静脉泵注。3.病情稳定后过渡到皮下注射胰岛素。根据过渡前静脉泵速推算皮下胰岛素剂量。皮下注射和静脉泵注应有2小时左右的重叠,便于平稳过渡[1“]。积极预防术后恶心呕吐,尽早恢复正常饮食,根据进食情况逐步增加餐前短效胰岛素剂量。出院前准备1.长期胰岛素治疗的患者在出院前1~2天恢复原有方案。2.饮食正常规律、器官功能稳定后,如无禁忌证,可恢复口服降糖药。二甲双胍在肾功能稳定后加用,并且不早于术后48小时[4|。3.对于围术期新发现的糖尿病患者以及调整了治疗方案的患者,应进行出院前宣教,安排内分泌科随诊。4.门诊手术术后监测直至排除低血糖风险后方可离院。皮下注射速效胰岛素1.5小时内、常规胰岛素3~4小时内有发生低血糖的危险。离院途中应随身携带含糖饮料。常规降糖治疗需推迟到恢复正常饮食以后[5’6]。小 结围术期血糖管理对于减少血糖异常相关的并发症、促进患者术后快速康复、改善手术患者预后具有重要意义。术前筛查糖化血红蛋白有助于识别围术期高血糖相关不良事件的高危人群。“合理、有效、安全”是血糖管理的宗旨,围术期血糖目标值定为140 mg/dl(7.8 rnmol/L)~180 mg/dl(10.0 mmol/L)兼顾了血糖管理的有效性和安全性,较为合理。血糖>180 mg/dl(10.0 mmol/L)即可启动胰岛素治疗,短效胰岛素持续静脉泵注便于及时调整剂量,减少血糖波动,是高危患者围术期血糖控制的首选方案。严密监测血糖,个体化管理,方可实现围术期平稳过渡。医学科学院北京协和医院麻醉科)、郭向阳(北京大学第三医院麻醉科)、郭政(山西医科大学)、王国林(天津医科大学总医院麻醉科)、王国年(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院麻醉科)、马正良(南京大学医学院附属鼓楼医院麻醉科)、徐世元(南方医科大学附属珠江医院麻醉科)、郑宏(新疆医科大学第一附属医院麻醉科)●

Output: 皮下注射,皮下注射,持续静脉泵注,3~4:1,缓慢输 注,静脉给胰岛素,静脉给药,持续静脉泵注胰岛素,持续静脉泵注,单次或间断静脉推注,持续泵注,皮下注射,静脉泵注,泵注,双泵,输注,持续静 脉泵注,3.静脉输注,口服,静脉推注,持 续静脉点滴,持续静脉泵注,泵注,静脉泵注,皮下注射,静 脉泵速,皮下注射,静脉泵注,皮下注射,持续静脉泵注


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Input: 成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识前 言糖尿病已成为严重威胁国人健康的最重要的慢性非传染性疾病之一[1’2],但糖尿病控制状况在我国并不容乐观,甚至按纵向比较,血糖控制情况亦无显著改善[3,41。201 1年公布现状调查显示口服药联合胰岛素治疗的患者中85%HBA1C  ,控制未达标(≥7.o%)∞J,糖尿病相关治疗费用中约80%用于糖尿病并发症的治疗‘6|。众所周知.2型糖尿病患者胰岛13细胞功能随病程进展逐渐恶化[7]。由此推论,随病程进展,为取得血糖最佳控制。大部分2型糖尿病患者似乎最终均需胰岛素治疗[8]。然而,由于社会、经济和心理因素,胰岛素使用不足和使用过度的情况在我国同时并存。因此.规范胰岛素治疗对于改善糖尿病管理、提高广大医护人员的临床实践水平具有重要意义。目前临床应用的胰岛素包括动物胰岛素、人胰岛素及胰岛素类似物。其中,人胰岛素具有免疫原性低、表1 已上市胰岛素种类及其特点胰岛素种类 商品名 起效时间 达峰时间 持续时间 特点速效谷赖胰岛素Insulin Glulisine赖脯胰岛素Insulin Lispro门冬胰岛素Insulin Aspart短效常规人胰岛素Rl中效低精蛋白锌人胰岛素NPH长效地特胰岛素Insulin detemir甘精胰岛素Insulin ghrgine预混75%NPL.25%IAspm50%NPL.50%Lispm70%NPA.30%Aspart70%NPH.30%RI50%NPH.50%RIApidra优泌乐诺和锐优泌林R 30~60min诺和灵R甘舒霖R重和林R30——90min 3—-5 h30~120min 3.5~4.75 h30—90min 3~5 h优泌林N 2—4 h 4~10 h 10~16 h诺和灵N重和林N诺和平来得时优泌乐25优泌乐50诺和锐30优泌林70/30诺和灵30R重和林M30诺和灵50R3~8 h2~4 h5~15min5一15min5~15 min30~60min双峰双峰双峰双峰20~24 h30~60min 双峰 10~16 h餐前0~15min或餐后15min内注射;有效控制餐后血糖;餐后2~5 h及夜间低血糖发生率低餐前30~45min注射;与生理状态比较。起效慢、效果差,持续时间长、延后的低血糖作为基础胰岛素,平台时间短,吸收曲线变异大.低血糖风险高T2DM每日注射1次,T1DM每日可注射2次:吸收曲线重复性好餐前15 min或餐后即刻注射每日注射2次即可覆盖餐后血糖;灵活性低于基础一追加方案注:T2DM:2型糖尿病;T1DM:1型糖尿病海市内分泌代谢病研究所表2各学术组织关于胰岛素治疗时机和起始治疗方案的推荐学术组织 指南/共识 胰岛素起始时机 起始胰岛素方案ADA[11] Standards ofMedical CareinDiabetes—-20llADA/EASD[12]ADA/EASDI13AACE/ACE[15IDF[16]IDF西太平洋区[”IDF欧洲区[18]NICE[19Management of Hyperglycemia in Type 2Diabetes:A Consensus Algorithm for theInitiation and Adjustment ofTherapy(2006)Medical Management of Hyperglyeemia in Type2 Diabetes:A Consensus Algorithm for theInitiation andAdjustment ofTherapy(2008)Consensus on Type 2 Diabetes:An Algorithmfor Clyeemic Control(2009)Global Guideline for Type 2 Diabetes(2005)Type 2 Diabetes Practical Targets andTreatments(2005)A Desktop Guide to 1"ype 2 Diabetes Mellitus(1999)Type 2 diabetes:National clinical guideline formanagement in primary and secondary care(update)(2008)中国台湾地区糖尿糖尿病临床照护指引(2008)病学会[20]CDSTM] 中国2型糖尿病防治指南(2010)在LSM和二甲双胍基础上HBA1C  ,≥7.O%:新诊断有明显体重减轻或其他严重高血糖症状的患者在LSM和二甲双胍干预或再加用磺脲类、格列奈类药物的基础上.血糖仍不达标时(HBA1C  r/>7.0%)在LSM和二甲双胍干预或再加用磺脲类药物的基础上,血糖仍不达标时(HBA1C  c/>7.0%)新诊断的2型糖尿病患者HBA1C  。≥9.O%、有明显糖尿病症状;或使用其他药物不能达标(HBA1C  ,>16.5%)最大剂量口服降糖药HBA1C  c>7.5%最大剂量口服降糖药HBA1C  c>6.5%;明显体重下降:不确定糖尿病诊断分型最大剂量口服降糖药HBA1C  c>7.5%;基础胰岛素,2~3个月后HBA1C  c≥7.O%加用餐时胰岛素基础胰岛素,2~3个月后HBA1C  c/>7.0%加用餐时胰岛素基础胰岛素、预混胰岛素、基础一餐时胰岛素或MDI、餐时胰岛素加二甲双胍这4种胰岛素方案中任一种均可作为起始治疗基础胰岛素或预混胰岛素或I~ID]基础胰岛素NPH 1天1次/l天2次或预混胰岛素二甲双胍和磺脲类药物治疗,HBA1C  c≥NPH7.5%新诊断HBA1C  cI>9.0%;口服药治疗不达标(HBA1C  c>7.0%)较大剂量多种El服药物联合治疗后HBA1C  c仍大于7.O%时;无明显诱因的体重下降:血糖较高的初发T2DM基础胰岛素,不达标改为预混胰岛素或基础.餐时胰岛素方案基础胰岛素或预混胰岛素。不达标改为基础一餐时胰岛素或l天3次预混胰岛素类似物注:ADA:美国糖尿病学会;EASD:欧洲糖尿病研究协会;AACE:美国临床内分泌医师协会;ACE:美国内分泌学院;IDF:国际糖尿病联盟;NICE英国国家健康与lI缶床优化研究所:CDS:中华医学会糖尿病学分会;T2DM:2型糖尿病;MDI:每日多次皮下注射胰岛素;LSM:生活方式干预长期使用安全可靠、效价比高等优点,在I临床中应用最为广泛,在2型糖尿病血糖管理中作用突出。胰岛素类似物通过改变人胰岛素结构从而改变其药代动力学特性,可分为超短效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物。因起效和持续时间不同,胰岛素类似物有其各自的特点,但其使用和剂量调整原则与人胰岛素基本相同(表1)。一、合理选择胰岛素治疗时机对于2型糖尿病患者而言,尽早启动胰岛素治疗能减轻胰岛13细胞的负荷,尽快纠正高血糖状态,迅速解除高糖毒性,改善胰岛素抵抗,保护甚至逆转残存B细胞功能[9'10]。对于胰岛素起始治疗的时机,不同学术组织的推荐有所不同(表2)‘II-Z1]。多项研究表明,亚裔不仅胰岛13细胞胰岛素分泌储备能力较西方白种人低,糖脂毒性及氧化应激等对13细胞毒害作用亦更为显著[22。25]。因此,中国2型糖尿病患者应适时启动胰岛素治疗[26’27]。本共识建议.对于2型糖尿病患者。以下情况应给予胰岛素治疗:(1)急性并发症或严重慢性并发症;(2)应激情况(感染、外伤、手术等);(3)严重合并症,肝肾功能不全;(4)妊娠期间。以下情况可给予胰岛素单药治疗。亦可给予口服药和胰岛素联合应用:(1)新诊断2型糖尿病患者,HBA1C  ,I>9.O%且糖尿病症状明显[15,28 3;(2)在采用有效的生活方式干预及2种或2种以上El服降糖药物次大剂量治疗3个月后血糖仍不达标(HBA1C  。≥7.0%)的患者[2¨;(3)病程中出现无明显诱因的体重下降者。二、初始胰岛素治疗方案的制定临床医师在制定胰岛素方案、剂量调整和设定糖尿病血糖控制目标时,除考虑病理生理因素外,还必须考虑社会经济因素,并统筹考虑安全性、可行性和科学性,制定个体化的血糖控制目标和起始治疗方案。同时,在治疗过程中。应及时进行临床评价,进行适当调整。1.制定个体化的治疗目标:(1)长期血糖控制目标:一般而言,以反映最近2~3个月血糖控制情况的HBA1C  ,为主要目标,兼顾空腹和餐后血糖达标(具体可表3中国成人2型糖尿病HBA1C  。目标值建议HBA1C  c水平 适用人群<6.0%<6.5%<7.0%≤7.5%<8.0%<9.0%新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病.降糖治疗无低血糖和体重增加等不良反应;勿需降糖药物干预者;糖尿病合并妊娠:妊娠期新发现的糖尿病<65岁无糖尿病并发症和严重伴发疾病:糖尿病计划妊娠<65岁口服降糖药物不能达标合用或改用胰岛素治疗:≥65岁,无低血糖风险,脏器功能良好,预期生存期>15年;胰岛素治疗的糖尿病计划妊娠已有心血管疾病(CVD)或CVD极高危>/65岁.预期生存期5~15年t>65岁或恶性肿瘤预期生存期<5年;低血糖高危人群;执行治疗方案困难者如精神或智力或视力障碍等:医疗等条件太差注:达标的前提是安全可行;HBA1C  。较高者应防止高血糖症状和急性代谢紊乱表4主要胰岛素治疗方案的特点2种或以上口服降糖药失效的T2蹦患者 ¨新诊断HBA1C  c≥蹦或合并严重并发症的T2雠患者、,二><二基础胰岛素每日1次睡前注射或预混胰岛 刊禚辫昙燃辫籁日1妣躺张胰素每日1次晚餐前注射1、J△仞、Hb^16不达标, 、 , '胰岛素强化治疗(基础一餐时胰岛素治疗或持续皮下胰岛素输注)若空腹血糖不达标,需要增加2~4个单位;若出现低血糖,需要减少2~4个单位;(3)胰岛素剂量调整频率:门诊患者每3~5 d调整1次;住院患者每2~3 d调整1次;T2DM:2型糖尿病图1 2型糖尿病患者胰岛素临床使用路径图参照《中国成人2型糖尿病Hbh,。控制目标的专家共识》泅],表3)。(2)短期血糖控制目标:一般住院患者.降糖治疗以即时血糖达标为主要目标。一般推荐7.8~10 mmol/L(140~180 mg/d1)为宜。2.各种治疗方案的特点:目前临床中常见的胰岛素治疗方案有1天1次或2次基础胰岛素联合口服药、1天2次预混胰岛素方案、基础+餐时胰岛素方案。各种方案适用于不同的临床情况(根据患者的治疗意愿、能力、生活方式和血糖状况做出选择),具体详见表4。3.不同治疗方案的选择:目前尚无循证医学证据证实何种胰岛素起始治疗方案更优,各权威学术组织推荐的胰岛素启动治疗方案不尽相同。多数国家和地区[美国糖尿病学会(ADA)/欧洲糖尿病研究协会(EASD)联合共识、中国台湾糖尿病临床照护指引、英国国家健康与临床优化研究所(ICE)临床指南、国际糖尿病联盟(IDF)欧洲指南]推荐起始使用基础胰岛素。若血糖控制不达标,可加用餐时胰岛素。美国临床内分泌医师协会(AACE)/美国内分泌学院(ACE)专家共识推荐基础胰岛素、预混胰岛素、基础.餐时胰岛素或餐时胰岛素1日多次注射、餐时胰岛素加二甲双胍这4种胰岛素方案中任一种均可作为起始治疗。总体而言,预混胰岛素治疗达标率更高,基础胰岛素治疗低血糖发生率相对较低[3∞引。亚裔糖尿病患者中以餐后血糖增高更常见[2’33|,餐后血糖在血糖控制中的作用尤为重要m]。中国2型糖尿病防治指南(2010年版)指出【21I,每日1次基础胰岛素或每日1~2次预混胰岛素均可作为胰岛素起始治疗方案,如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药物联合治疗控制血糖不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗(基础胰岛素加餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素。图1)。三、不同类别胰岛素的选择目前用于临床的胰岛素包括动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。由于潜在免疫原性等问题,动物表5《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2009年版)》注:“备注”栏标有“◇”的药品,因其组成和适应证类似而进行了归类,所标注的名称为一类药品的统称胰岛素在大多数地区使用逐渐减少,人胰岛素和胰岛素类似物使用逐渐增多。人胰岛素与人体自身分泌的胰岛素结构完全相同,胰岛素类似物通过改变胰岛素结构而改变胰岛素药代动力学特性。短期研究表明,胰岛素类似物与人胰岛素相比,控制HBA1C  。的能力相似,但使用更方便,在减少低血糖发生的潜在危险方面胰岛素类似物优于人胰岛素,这一优势主要表现在l型糖尿病患者[35,36]。目前尚缺乏胰岛素类似物对患者长期终点事件,如死亡率、糖尿病相关微血管和大血管并发症等方面的证据。多项meta分析及临床研究显示口7蚓.在2型糖尿病患者中,胰岛素类似物在HBA1C  ,达标率、胰岛素剂量、体重、日问低血糖、严重低血糖和不良反应方面与人胰岛素相当,长效胰岛素类似物对夜间低血糖的改善优于NPHⅢ]。药物经济学已经成为评价临床治疗方案的重要手段之一。在选择2型糖尿病治疗方案时,应综合考虑控制医疗费用、患者病情及其支付能力等多方面因素。作为发展中国家,我国医疗资源仍相对匮乏,且糖尿病患者人数众多且增长迅猛,在为2型糖尿病制定胰岛素治疗方案时需考虑以上诸多因素。人胰岛素经济、安全、有效,在2型糖尿病治疗中发挥重要的作用。正是基于成本和效益比基础上,《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2009年版)》亦对胰岛素的选择做出规定(表5)。四、胰岛素应用中应注意的问题1.在积极使用胰岛素的同时,应合理使用胰岛素,避免过度应用。对于肥胖(体重指数>28 k#m2)的患者.应在口服药充分治疗的基础上起始胰岛素治疗。2.合理的联合用药,避免药物不良反应的产生和叠加。单独使用胰岛素的主要不良反应是低血糖和体重增加。推荐采用胰岛素/口服药联合方案,以增加降糖疗效.同时减少低血糖和体重增加的不良反应。二甲双胍与胰岛素联用可减少体重增加,减少外源性胰岛素用量[47|。仅一葡萄糖苷酶抑制剂与胰岛素联用在有效改善血糖的同时。减少胰岛素使用剂量,减少体重增加的幅度和趋势[4¨0|。因此,在无禁忌证的2型糖尿病患者中均可采用二甲双胍或仅糖苷酶抑制剂与胰岛素联用。促泌剂可发生低血糖和体重增加的不良反应,因此,除基础胰岛素外,不建议胰岛素和促泌剂联合使用-51|。3.对已合并心脑血管疾病或危险因素的2型糖尿病患者,或老年糖尿病患者,过于激进的降糖治疗策略可能产生潜在的风险,进而抵消或掩盖其潜在的心血管获益∞2|。由于脑组织代谢的特殊性,卒中患者对低血糖的耐受性更低[53|,在使用胰岛素时,应采取相对宽松的降糖治疗策略与目标值,避免低血糖的发生。4.肾功能不全时肾脏对胰岛素的降解明显减少,同时胰岛素排出速率下降,胰岛素可能在体内蓄积,患者出现氮质血症即血液中的尿素氮达9 mmo[/L(25mg/d1)以上、肌酐达178 p。mol/L以上时,应根据血糖的监测及时减少和调整胰岛素的用量,使血糖维持在适当的范围内。胰岛素应优先选择短效、速效剂型。5.在治疗过程中,应加强患者教育,通过多学科的专业合作,提升患者的自我管理能力。6.对于注射胰岛素的患者,必须进行自我血糖监N E541。监测的频率取决于治疗的目标和方式[具体可参考:中国血糖监测临床应用指南(2011年版)]。基于以上.成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识推荐如下:合理把握胰岛素启动治疗时机。新诊断2型糖尿病患者HBA1C  ,t>9.0%同时合并明显临床症状,或合并严重并发症,2种或2种以上口服降糖药次大剂量治疗3个月后仍不达标者(HBA1C  。i>7.0%),应启动胰岛素治疗。基础胰岛素或预混胰岛素均可作为胰岛素起始治疗方案。应综合考虑患者病情、经济能力等各方面的因素,对血糖控制的风险与益处、成本与效益以及可行性进行科学评估,选择合理的胰岛素。参加本共识讨论的专家名单:宁光、王卫庆、母义明、童南伟、李强、李焱、葛家璞

Output: 注射,注 射,餐后即刻,注射,联用,1日多次注射


Instruction: 请从下面的文章中找到所有属于用药方法的关键词，将他们按顺序列出，并用逗号分隔

Input: 中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组.标准与讨论.Chinese multi—disciplinary consensus on the diagnosis and treatment of hyperuricemia and its relateddiseases Multi—Disciplinary Expert Task Force on Hyperuricemia and Its Related DiseasesCorresponding author:Mei Changlin,Department of Nephrology,Shanghai Changzheng Hospital,Secondhjzou@扣如几edta cn;Gao Xin,Department of Endocrinology,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai,200032,Emaif:happy20061208@126.com【Sunnnary】The prevalence of hyperuricemia(HUA)in China has been increasing rapidly duringthe past decade and this disease has stepped up to the second most common metabolic disease followingdiabetes mellitus.Different disciplinary panels have developed guidelines and consensus on hyperuricemiaand gout in respective fields.However,hyperuricemia has been well illustrated to be related to multipleorgan disorders such as kidney injuries,endocrine and metabolic abnormalities,and cardiocerebrovasculardiseases etc.A muhi—disciplinary expea consensus on hyperuricemia and its related diseases will thereforeprovide a more comprehensive understanding in the diagnosis and treatment of the diseases.The followingmanuscript is the first consensus established by a task force including rheumatologists,nephrologists,endocrinologists,cardiologists,neurologists,urologists and traditional Chinese medicine expeas.Thisconsensus aims at promoting multi—disciplinary collaboration and providing guidelines in clinical practice forgeneral practitioners,doctors from different disciplines at different levels.【Key words】Hyperuricemia;Hyperuricemia—related diseases; Consensus随着社会经济发展,人们生活方式及饮食结构改变,我国高尿酸血症(hypemricemia,HUA)的患病率逐年增高,并呈年轻化趋势,已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。血尿酸升高除可引起痛风之外,还与肾脏、内分泌代谢、心脑血管等系统疾病的发生和发展有关。既往部分学科已从本专业出发制定了相关临床指南或专家共识,各有侧重。本共识参照系统医学模式,邀请风湿免疫、肾脏、内分泌代谢、心血管、神经、泌尿和中医科等学科专家共同讨论、制定而成,是我国HUA相关疾病的首个多学科专家共识,旨在推动多学科协作,指导和规范HUA相关疾病的临床实践。一、HUA定义根据流行病学资料,既往HUA定义为正常嘌呤饮食下,非同日两次空腹血尿酸水平男性>420 IlLmol/L,女性>360Ixmol/L。因尿酸盐在血液中的饱和浓度为420 p,moL/L(不分性别),超过此值可引起尿酸盐结晶析出,在关节腔和其他组织中沉积。因此,本共识将血尿酸水平>420 ixmol/Lfudan.edu.cn;高鑫,复旦大学附属中山医院内分泌科,上海,200032,(7 mg/d1)定义为HUA。二、HUA流行病学血尿酸水平受年龄、性别、种族、遗传、饮食习惯、药物、环境等多种因素影响。我国目前尚缺乏全国范围的HUA流行病学调查资料。来自不同时间、地区的资料显示,近年来HUA患病率总体呈现增长趋势¨“,近10年的流行病学研究显示,我国不同地区HUA患病率存在较大的差别,为5.46%~19.30%,其中男性为9.2%~26.2%,女性为0.7%~10.5%[3-7]。痛风的患病率各地报道0.86%~2。20%不等,其中男性为1.42%~3.58%,女性为0.28%~0.90%¨’3声1。HUA及痛风的患病率随年龄增长而增高,男性高于女性,城市高于农村,沿海高于内陆归J。三、HUA系统性损害的病理生理尿酸由饮食摄人和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生(图1)¨⋯,约2/3尿酸通过肾脏排泄,其余由消化道排泄。尿酸经肾小球滤过、近端肾小管重吸收、分泌和分泌后再吸收,未吸收部分从尿液中排出(图2)¨。”J。正常情况下,体内尿酸产生和排泄保持平衡,凡导致尿酸生成过多和/或排泄减少的因素均可导致HUA(附件1)¨⋯。当血尿酸超过饱和浓度,尿酸盐晶体析出可直接黏附、沉积于关节及周围软组织、肾小管和血管等部位,趋化中性粒细胞、巨噬细胞;细胞与晶体相互作用后释放致炎症因子(女[IIL一1B、IL一6等)以及金属蛋白酶9、水解酶等n3。1“,引起1.磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶;2.磷酸核糖酰胺转移酶;3.腺苷琥珀酸裂解酶;4.腺苷酸脱氨酶;5.5’一核苷酸酶;6.腺苷脱氨酶;7.嘌呤核苷磷酸化酶;8.次黄嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT);9.腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT);10.黄嘌呤氧化酶图1尿酸生成示意图关节软骨、骨质、肾脏以及血管内膜等急慢性炎症损伤¨⋯。HUA引起心、脑、肾等多器官损害的机制包括促进氧自由基生成、损伤血管内皮细胞¨7“1、上调内皮素并下调一氧化氮合酶的表达,导致血管舒缩功能失调;引起LDL-C氧化修饰,导致动脉粥样硬化陋1;损害线粒体、溶酶体功能‘2⋯,引起肾小管上皮细胞和心肌细胞凋亡等;激活。肾素一血管紧张素.醛固酮系统,导致血管重构、器官受损‘16’24。;促进炎性反应,导致血小板聚集黏附。”。。。四、HUA和痛风诊断(一)HUAEt常饮食下,非同13两次空腹血尿酸水平>420 Ixmol/L即可诊断HUA。血液系统肿瘤、慢性。肾功能不全、先天性代谢异常、中毒、药物等因素可引起血尿酸水平升高(附件I,2)。年龄<25岁、具有痛风家族史的HUA患者需排查遗传性嘌呤代谢异常疾病。(二)痛风HUA患者出现尿酸盐结晶沉积,导致关节炎(痛风性关节炎)、尿酸性肾病和肾结石称为痛风,也有学者仅将痛风性关节炎称为痛风。HUA患者突发足第一跖趾、踝、膝等单关节红、肿、热、痛,即应考虑痛风可能,长期反复发作的患者可逐渐累及上肢关节,伴有痛风石形成。根据病程,痛风可分为4期:(1)无症状HUA期;(2)痛风性关节炎急性发作期;(3)痛风性关节炎发作间歇期;(4)慢性痛风性关节炎期嵋“。痛风诊断要点如下:1.痛风性关节炎:中青年男性多见,常首发于第一跖趾关节,或踝、膝等关节。起病急骤,24 h内发展至高峰。初次发病常累及单个关节,持续数天至数周可完全自然缓解,反复发作则受累关节逐渐增多,症状持续时间延长,两次关节炎发作间歇期缩短。2.痛风石:未经治疗的患者首发症状20年后约70%可出现痛风石,常出现于第一跖趾、耳郭、前臂伸面、指关节、肘关节等部位。痛风石可小如芝麻,大如鸡蛋或更大,受挤压后可破溃或形成瘘管,有白色豆腐渣样排出物。3.关节液检查:急性期关节滑囊液偏振光显微镜下可见双折光的针形尿酸钠晶体,具有确诊价值。4.关节B超检查:关节腔内可见典型的“暴雪征”和“双轨征”,具有诊断价值。关节内点状强回声及强回声团伴声影是痛风石常见表现’2⋯。5.双能(源)CT:特异性区分组织与关节周围尿酸盐结晶,具有诊断价值’2”⋯。6.X线:早期急性关节炎可见软组织肿胀,反复发作后可出现关节软骨缘破坏、关节面不规则、关节间隙狭窄;痛风石沉积者可见骨质呈凿孔样缺损,边缘锐利,缺损呈半圆形或连续弧形,骨质边缘可有骨质增生反应。诊断痛风既往多采用1977年美国风湿病学会(ACR)痛风分类标准(附件3),符合3项中任意1项即可分类为痛风[3⋯。近年关节B超检查和双能cT检查逐渐普及,建议采用2015年ACR/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出的ACR/EULAR痛风分类标准(附件4),当表中分值相加t>8分即分类为痛风。目前研究显示,2015年分类标准更科学、全面、系统,诊断痛风的敏感性显著提高¨”“。(三)并发症痛风患者最常见表现为痛风性关节炎,但长期HUA可引起和/或加重其他多器官损伤,并发。肾脏病变(急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病、肾石症)、高血糖、血脂紊乱、高血压、冠心病、心功能不全及卒中等旧⋯。五、HUA防治HUA及痛风一经确诊,应立即对患者进行宣教及生活方式干预。HUA患者需要综合和长期的全程管理,按照血尿酸水平及合并的临床症状/体征,决定药物起始治疗时机,并制定相应的治疗目标,进行分层管理。(一)患者管理患者管理是HUA及痛风防治的基础,科学的防治方法是患者在医师的帮助下对疾病及自身情况充分了解后,与医师共同制定并执行治疗方案,注重长程管理。出现严重并发症或合并症、治疗效果不佳时建议及时转诊上一级医疗机构‘37。。1.HUA患者管理:(1)普及HUA相关常识;(2)给予饮食、运动等方面的健康指导,制定个体化的生活方式干预;(3)筛查并预防痛风及并发症;(4)与专科医师合作,多学科共同制定共患病治疗方案,尽量避免使用引起血尿酸升高的药物(附件2);(5)药物治疗须长程控制,血尿酸持续达标,接受药物治疗的患者必须同时接受健康的生活方式干预。2.痛风患者管理:(1)痛风性关节炎患者首先遵循HUA管理原则;(2)医师须告知患者生活中避免可能的诱发因素,提出正确的预防措施,并制定个体化的急性发作时紧急处理方案;(3)痛风急性发作缓解后再考虑开始药物降尿酸治疗,已接受降尿酸药物治疗者急性期无需停药,初始药物降尿酸治疗者应给予预防痛风急件发作的药物。3.出现并发症患者管理:(1)一经确诊的HUA或痛风患者应积极筛查并发症或合并症,及时制定多学科联合治疗方案;(2)急、慢性尿酸(盐)’肾病患者须避免使用损害肾脏药物,监测。肾功能并指导药物选择,中重度肾功能不全者痛风急性期治疗首选糖皮质激素;(3)肾石症患者须碱化尿液,必要时给予溶石或手术治疗;(4)合并高血糖、血脂紊乱、高血压者须同时积极降糖、调脂、降压治疗,尽量选择有利于尿酸排泄的药物;(5)心肌梗死、心功能不全者痛风急性发作期避免使用环氧化酶2(COX-2)抑制剂。4.高危人群管理:一级亲属中有HUA或痛风患者,久坐、高嘌呤高脂饮食等不良生活方式者,存在肥胖、代谢异常性疾病(如糖代谢异常、血脂紊乱、非酒精性脂肪肝等)、心脑血管疾病(如高血压、冠心病、心力衰竭、卒中等)以及慢性肾脏病(定义及分期见附件5)等高危人群建立定期筛查方案,普及HUA和痛风医学知识,提高人群防治意识,定期监测血尿酸水平,尽早发现并诊治HUA或痛风。(二)非药物治疗1.提倡均衡饮食,限制每日总热量摄人,控制饮食中嘌呤含量。以低嘌呤饮食为主(表1),严格限制动物内脏、海产品和肉类等高嘌呤食物的摄入。富含嘌呤的蔬菜(莴笋、菠菜、蘑菇、菜花等)、豆类及豆制品与HUA及痛风发作无明显相关性.鼓励患者多食用新鲜蔬菜,适量食用豆类及豆制品(肾功能不全者须在专科医生指导下食用)。谌3。表1高尿酸血症的饮食建议·237饮食建议 食物种类鼓励食用限制食用避免食用蔬菜;低脂、脱脂奶及其制品;鸡蛋牛肉、羊肉、猪肉、富含嘌呤的海鲜;调味糖、甜点、调味盐(酱油和调味汁);红酒、果酒果糖饮料;动物内脏;黄洒、啤酒、}’I酒2.大量饮水可缩短痛风发作的持续时间,减轻症状。心肾功能正常者需维持适当的体内水分,多饮水,维持每Et尿量2 000~3 000 ml。可饮用牛奶及乳制品(尤其是脱脂奶和低热量酸奶),避免饮用可乐、橙汁、苹果汁等含果糖饮料或含糖软饮料。咖啡与HUA及痛风的关系尚无定论,有研究显示饮用咖啡不增加HUA的风险,并可能降低发生痛风的风险。3⋯“。3.水果因富含钾元素及维生素C,可降低痛风发作风险。4⋯。HUA患者可食用含果糖较少的水果,如樱桃、草莓、菠萝、西瓜、桃子等。4.酒精摄入可增加HUA患者痛风发作风险。4⋯,酒精摄人量与痛风的发病风险呈剂量效应关系L 43]。HUA患者应当限制酒精摄入,禁饮黄酒、啤酒和白酒。红酒是否增加血尿酸水平存在争议⋯⋯。5.肥胖增加HUA患者发生痛风的风险、4“,减轻体重可有效降低血尿酸水平[4748 J。建议HUA患者将体重控制在正常范围(BMI 18.5—23.9 kg/0512)。6.规律运动可降低痛风发作次数,减少HUA相关死亡’4⋯。鼓励HUA患者坚持适量运动。建议每周至少进行150 min(30 min/d×5 d/周)中等强度[运动时心率在(220一年龄)×(50%~70%)范围内]的有氧运动。运动中应当避免剧烈运动或突然受凉诱发痛风发作。7.吸娴或被动吸烟增加HUA和痛风的发病风险,应当戒烟、避免被动吸烟。(三)药物治疗HUA经非药物干预疗效不佳时采用药物治疗。治疗方案需个体化、分层、达标、长程管理,逐步调整剂量,避免短期内血尿酸水平波动过大诱发痛风急性发作。1.降尿酸治疗:临床上常Hj的降尿酸药物包括抑制尿酸合成和促进尿酸排泄两类,需根据病因、合并症及肝、肾功能选择药物。药物治疗原则见表2”,50411。(1)抑制尿酸生成药物:该类药物通过抑制黄嘌呤氧化酶活性,减少尿酸合成。常用药物包括别嘌醇和非布司他等。别嘌醇:成人初始剂量50~100 mg/d,每2~5周测血尿酸水平1次,未达标患者每次可递增50~100 mg,最大剂量600 mg/d。肾功能不全患者起始剂量每日不超过1.5 mg/eGFR(估算的肾小球滤过率)E52 1。G3—4期患者推荐剂量为50~100 mg/d;G5期患者禁用。别嘌醇可引起皮呋过敏反应及肝肾功能损伤,严重者可发生致死性剥脱性表2 药物降尿酸治疗原则m’50’5>t2次/年皮炎等超敏反应综合征。HLA—B*5801基因阳性、应用噻嗪类利尿剂和肾功能不全是别嘌醇发生不良反应的危险因素。HL~一B}5801基因在中国(汉族)、韩国、泰国人中阳性率显著高于白种人,推荐在服用别嘌醇治疗前进行该基因筛查∞0’”o,阳性者禁用。非布司他:新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。初始剂量20~40 mg/d,2~5周后血尿酸不达标者,逐渐加量,最大剂量80 mg/d。因其主要通过肝脏清除,在。肾功能不全和肾移植患者中具有较高的安全性,轻中度肾功能不全(G1~3期)患者无需调整剂量,重度‘肾功能不全(G4—5期)患者慎用。不良反应包括肝功能损害、恶心、皮疹等”4。55 J。(2)促尿酸排泄药物:苯溴马隆通过抑制肾小管尿酸转运蛋白-1(URATl),抑制肾小管尿酸重吸收而促进尿酸排泄,降低血尿酸水平。苯溴马隆:成人起始剂量25~50 mg/d,2~5周后根据血尿酸水平调整剂量至75 mg/d或100 mg/d,早餐后服用;可用于轻中度肾功能异常或肾移植患者,eGFR 20~碱化尿液,将尿液pH值调整至6.2~6.9,心肾功能正常者维持尿量2 000 ml以上。不良反应有胃肠不适、腹泻、皮疹和肝功能损害等。59。60 J。

Output: 早餐后服用


Instruction: 请从下面的文章中找到所有属于用药方法的关键词，将他们按顺序列出，并用逗号分隔

Input: 二甲双胍临床应用专家共识Chinese experts gOllSellSUS statement on metformin in the clinical practice【关键词】二甲双胍;共识;糖尿病[Key words]Metformin;Consensus;Diabetes mellitus二甲双胍自1957年问世,应用于临床已有50多年的历史,是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。近年来有多种新型降糖药物上市,但二甲双胍仍是在全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物。二甲双胍具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据,以及良好的卫生经济学效益证据。无论对于血糖控制,还是糖尿病心血管并发症的预防,其都有明确的临床证据。因此,该药已成为全球控制糖尿病的核心药物。二甲双胍在我国已经有近20年的使用经验。1995年,FDA正式批准二甲双胍用于治疗T2DM,2004年欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁以上的儿童T2DM。国内外主要糖尿病指南均建议:无论患者超重与否,除非有肾损害的证据或风险,否则均应从开始就使用二甲双胍治疗,且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍。这体现了二甲双胍在糖尿病治疗中的“基石”地位。然而,在临床工作中,仍有部分医生和患者对二甲双胍的使用(有效性、剂量、用法、安全性、疗效与体重的关系等)存在误区,如因担心胃肠道反应未能发挥二甲双胍的剂量优势;因担心其损害肝肾功能和引起乳酸酸中毒等,使一些原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机。为此,我们组织内分泌临床专家、药学专家共同制定《二甲双胍临床应用专家共识》,以指导临床医生和患者正确认识并合理使用二甲双胍。循证医学证据分级、常见缩略语及主要推荐意见见表1~3。表1循证医学证据的分级证据等级 证据来源I级 按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的RCT及对其所做的系统性评价或Meta分析II级 单个的样本量足够的RCT研究III级 设有对照组但未用随机方法分组的研究IV级 无对照的系列病例观察Y熟 主塞意里:仝塞揠道独峰压盛结证据等级标注于正文相应证据后的括号中表2常见缩略语中文 英文缩略语国际糖尿病联盟 IDF美国糖尿病学会 ADA美国临床内分泌医师学会AACE欧洲糖尿病研究学会 EASD英国国家健康与临床优化研究所 NICE中华医学会糖尿病学分会 CDS美国糖尿病预防计划DPP印度糖尿病预防计划 IDPP英国前瞻性糖尿病研究 UKPDS多囊卵巢综合征PCOS非酒精性脂肪性肝病 NAFLD妊娠期糖尿病 GDMFPG调节受损 IFG糖耐量异常 1GT糖化血红蛋白 HBA1C  C二肽基肽酶IV DPP-4胰升血糖素样肽一l GLP-1低密度脂蛋白胆固醇LDL-C高密度脂蛋白胆固醇HDL-C甘油三酯TG体重指数 BMI竖尘鏊速过奎 壁星作者:母义明、纪立农、宁光、李光伟、单忠艳、李焱、孙子林、李延兵、赵家军、王卫庆、朱大龙、洪天配、童南伟、周智广、邹大进、刘超、李强、郭立新、彭永德、陈璐璐、肖新华、余学锋、王佑民、姬秋和、李启富、李春霖、时立新、李益明、石勇铨、赵志刚、杨婉花、纪立伟、赵荣生、吴久鸿母义明 中国人民解放军总医院内分泌科,E-mail:muyiming@301hospital.corn.cn纪立农北京大学人民医院内分泌科,E-mail:jiln@bjmu.edu.crl母义明 中国人民解放军总医院内分泌科;纪立农北京大学人民医院内分泌科;宁光上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科;李光伟北京阜外心血管病医院内分泌科;单忠艳中国医科大学第一附属医院内分泌科;李焱 中山大学孙≥仙纪念医院内分泌科;孙子林东南大学中大医院内分泌科;李延兵中山大学附属第一医院内分泌科;赵家军山东省立医院内分泌科;王卫庆上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科;朱大龙南京鼓楼医院内分泌科;洪天配北京大学第三医院内分泌科;童南伟四川大学华西医院内分泌代谢科;周智广 中南大学湘雅二医院内分泌科;邹大进第二军医大学附属长海医院内分泌科;刘超 江苏省中西医结合医院内分泌科;李强哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科;郭立新卫生部北京医院内分泌科;彭永德上海交通大学附属第一人民医院内分泌科;陈璐璐华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科;肖新华北京协和医院内分泌科;余学锋华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科;王佑民安徽医科大学第一附属医院内分泌科;姬秋和第四军医大学西京医院内分泌科;李启富重庆医科大学附属第一医院内分泌科;李春霖中国人民解放军总医院老年内分泌科;时立新贵阳医学院附属医院内分泌科;李益明上海华山医院内分泌科;石勇铨第二军医大学附属长征医院内分泌科;赵志刚北京天坛医院药剂科;杨婉花上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科;纪立伟卫生部北京医院药剂科;赵荣生北京大学第三医院药剂科;吴久鸿中国人民解放军第306医院药剂科一、临床地位与使用时机1.治疗T2DM的一线首选用药:二甲双胍具有可靠的短期和长期降糖疗效,单独使用可有效降低T2DM患者的FPG、PPG,可使HBA1C  C下降1%~2%E1。3|,可使中国新诊断T2DM患者的HBA1C  c降低1.8%(可能含安慰剂效应),且不受体重影响[4]。在相似的基线HBA1C  C条件下,最佳有效剂量(2000 mg/d)的降糖疗效显著强于其他口服降糖药[5]。二甲双胍单药治疗疗效不佳的患者,联合其他口服降糖药可进一步获得明显的血糖改善[6](I级)。联合胰岛素可降低血糖、改善血脂,同时减轻胰岛素引起的体重增加,减少胰岛素用量E⋯。该药具有心血管保护作用[8],是目前唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物E⋯。二甲双胍的长期治疗与新诊断的T2DM患者及已经发生了心血管疾病的T2DM患者的心血管疾病发生风险下降相关[10](I级)。二甲双胍具有良好的安全性和耐受性,低血糖的发生率低,胃肠道反应多为一过性,不导致肾脏损害,长期使用不增加高乳酸血症和乳酸酸中毒的风险[11‘1⋯。与其他降糖药物相比,具有更好的成本效益比[14](I级)。如无禁忌证,二甲双胍是T2DM药物治疗的首选药物,且应一直保留在糖尿病治疗方案中。表3主要推荐意见项目 推荐内容 推荐级别临床地位与使用时机如果无禁忌证和不耐受,二甲双胍是治疗T2DM的首选药物,且应一直保留在糖尿病治疗方案中二甲双胍不仅是超重或肥胖T2DM患者的首选用药,也同样适用于非超重/肥胖的T2DM人群,且疗效和不良反应与患者的BMI无关二甲双胍能有效降低糖尿病前期人群发生T2DM的风险,但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证作用机制二甲双胍主要通过减少肝脏葡萄糖输出和改善IR而降低血糖剂量与临床疗效AAC二甲双胍起效最小剂量500 mg/d,最佳有效剂量2000 mg/d,成人最大推荐剂量2550 mg/d;疗效呈现剂量依赖效应,在患者 .可以耐受的情况下,建议逐渐加量至最佳有效剂量(2000 mg/d)以使患者血糖达标并得到长期良好控制“二甲双胍具有可靠的降糖疗效,可使HBA1C   C下降1%~2%(去除安慰剂效应后) A二甲双胍可与其他任何非胰岛素类降糖药物联合应用,单用二甲双胍血糖控制不佳的患者,加用其他降糖药后可进一步获得 .明显的血糖改善“二甲双胍与胰岛素联合应用可进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量,并减少胰岛素治疗引起的体重增加 B二甲双胍可与胰岛素联合应用治疗T1DM A特殊人群用药二甲双胍可用于lo岁及以上儿童,65岁以上老年糖尿病患者不推荐使用最大剂量 B二甲双胍在患者血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用 B慎使用;eGFR-<45 ml/(min-1.73 m2)停用“肾功能正常的患者,造影前不必停用二甲双胍,但使用对比剂后应在医生的指导下停用48~72 h,复查肾功能正常后可继续用药;肾功能异常的患者,使用对比剂及全身麻醉术前48 h应暂时停用,之后还需停药48~72 h,复查肾功能正常后可继 A续用药安全性二甲双胍的主要不良反应是胃肠道反应,多出现在治疗的早期(绝大多数发生于前lo周)。随着治疗时间的延长,患者可逐 .渐耐受或症状消失。小剂量起始,逐渐加量,适时调整剂量,非缓释制剂分次随餐服用,可减少胃肠道反应“二甲双胍无肝肾毒性目前尚无确切的证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒有关。在掌握好禁忌证的前提下,长期应用不增加乳酸酸中毒风险 B心血管益处二甲双胍具有明确的心血管保护作用。二甲双胍的治疗可减少新诊断T2DM患者及已经发生了心血管疾病的T2DM患者 .心血管疾病发生的风险一降糖外益处二甲双胍能改善脂肪合成与代谢.改善血脂谱(主要是改善TG、TC及LDL-C水平,对HDL-C改变不明显) C二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝脏血清酶谱及代谢异常均有显著改善,但组织学改变不明显 C二甲双胍没有治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的适应证,但可提高PC0s患者的雌二醇水平,改善多毛症,使月经规律,诱导排卵。二甲双胍可作为PCOS合并T2DM/IGT患者,生活方式干预(一线治疗)失败或月经不规则且无法应用避孕药(二线 C治疗)情况下的一种治疗药物二甲双胍的使用可能与T2DM患者发生肿瘤的风险下降相关 c推荐级别:A:强力推荐,证据肯定,能改善健康结局,利大于弊;B:推荐,有较好证据,能够改善健康结局,利大于弊;C:不作为常规推荐,有证据能够改善健康结局,但无法明确风险获益比;D:不推荐,证据不足或对健康结局弊大于利2.超重或肥胖T2DM患者的首选用药:回顾性和前瞻性的临床研究E15173结果均显示,二甲双胍在正常体重、超重、肥胖的T2DM患者中的疗效相当,因此,体重不是使用二甲双胍治疗与否的决定因素(I级)。无论对于超重患者还是体重正常的患者,国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗T2DM的首选用药[3“18。⋯。3.对于糖尿病的预防作用:二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。二甲双胍能有效地降低糖尿病前期人群发生T2DM的风险,且具有良好的耐受性和长期的有效性[2⋯。但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证。DPP研究[211显示,二甲双胍干预治疗3年可使糖尿病的发生率降低31%,且在中年腹型肥胖的患者中干预效果最佳(I级)。IDPP研究[22一显示,二甲双胍单独或与强化生活方式干预联合应用均能降低发生糖尿病的危险(11级)。2012年IDF全球T2DM指南[1 9]推荐,预防糖尿病最好选择生活方式干预,对于IFG、年龄<60岁的肥胖人群,可给予二甲双胍干预-l⋯。DPP研究[23]随访显示,生活方式干预组和二甲双胍治疗组与安慰剂组相比,10年内糖尿病的发生率分别降低了34%和18%(I级)。二、作用机制1.二甲双胍的降糖作用机制:二甲双胍治疗糖尿病的作用机制包括(1)通过直接抑制肝脏的糖异生降低FPGE24];(2)通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用,降低PPG[2朝;(3)减少小肠内葡萄糖吸收;(4)通过抑制线粒体复合物1和线粒体氧化磷酸化,减少ATP合成,激活AMPK,促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸B氧化,减少脂肪合成,从而减轻IRr26];(5)改善IS,提高胰岛B细胞对血糖的应答[27 283;(6)升高GLP-1水平L2⋯。2.二甲双胍是一种胰岛素增敏剂:<(Joslin糖尿病学》将二甲双胍归为增敏剂一类[3”。IR是T2DM的主要病理生理特征之一。机体在IR的代偿反应是分泌更多的胰岛素,以维持正常的糖代谢。胰岛素增敏剂通过改善m,增加胰岛素刺激的葡萄糖利用,减少脂肪酸氧化代谢,抑制肝糖输出。二甲双胍通过抑制肝糖原分解。降低肝糖异生,增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲合力,促进葡萄糖的摄取和利用,改善组织对胰岛素的敏感性。三、剂量与临床疗效1.最小、最大及最佳使用剂量:二甲双胍的降糖效果与剂量(500~2000 mg/d)呈正相关。500 mg/d二甲双胍可降低HBA1C   C 0.6%(减去安慰剂效应后,以下同),2000 rng/d可降低HBA1C   c 2%,且胃肠道反应与1000或1500 mg/d差异无统计学意义[1](I级)。UKPDS研究08]中二甲双胍强化治疗剂量中位数达到2550 mg/d,缓释剂型推荐最大用量为2000 mg/dE31],普通片推荐成人最大剂量为2550 mg/dE3引。二甲双胍起效的最小推荐剂量500 mg/d,成人最大推荐剂量2550 mg/d,最佳有效剂量2000 mg/d。2.剂量调整原则:二甲双胍的剂量调整原则为“小剂量起始,逐渐加量”。开始时服用500 mg/d或<1000 mg/d,1~2周后加量至1000 mg/d,继续1~2周加量1次。最佳剂量为2000 mg/d(1000 mg,2次/d或2000 mg/d,3次/d)。二甲双胍可在进餐时或餐后立即服用,缓释剂型1次/d,晚餐时或餐后立即服用。考虑药物的临床疗效及患者依从性。可采用简化的剂量方案:建议起始500 mg,2次/d,如无明显胃肠道不良反应,2周后可增加至1000 mg,2次/d。可根据患者状况个体化治疗,每日总剂量1500~2550 nag,分2~3次服用。老年人及肝肾功能不全的患者需要调整剂量,具体调整方法详见“四”中,二甲双胍在特殊人群的使用。3.剂型:目前国内外主要有单一成分的二甲双胍普通片(250 mg/片,500 mg/片或850 rag/片)、二甲双胍缓释片或胶囊(500 rag/片或500 rag/胶囊)、二甲双胍肠溶片或胶囊(250 mg/片或250 mg/胶囊)、二甲双胍粉剂,以及与其他口服降糖药[如磺脲类药物或DPP-4抑制剂]组成的复方制剂。4.不同剂型的疗效区别:(1)各种剂型的主要区别在于给药后制剂中药物的溶出释放行为不同。普通片剂在胃内崩解释放;肠溶片在从胃排空到肠道后崩解释放;缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢地溶出、释放;肠溶胶囊在肠道内溶出、释放;(2)普通片剂在胃内的溶出速度较快,肠溶片和肠溶胶囊次之,缓释片再次之。因每种制剂给药后血药浓度峰值、达峰时间、表观半衰期等参数存在一定的差异,所以多剂量给药后的达稳时间也不一致;(3)缓释片/胶囊和肠溶片/胶囊相对于普通片剂而言,可减少给药后的胃肠道反应,提高患者的用药依从性[33];(4)合格的药物制剂,在相同的给药剂量下,各种剂型间应具有生物等效性;(5)不同剂型的临床疗效是否一致,尚需更多的大样本临床研究证实。5.单药治疗的降糖疗效:一项双盲、安慰剂对照、剂量效应研究[1j显示,在减去安慰剂效应后,不同剂量的二甲双胍单药治疗可使FPG降低1.05~4.33 mmol/L,HBA1C   C下降0.9%~2.o%。另有研究13们显示,二甲双胍可使PPG降低2.58 mrnol/L。中国新诊断T2DM患者中,二甲双胍可使HBA1C  c降低1.8%(可能含安慰剂效应)[4](I级)。在新诊断的经过短期胰岛素治疗后的中国T2DM患者中开展的随机分组、前瞻性对照研究[35]结果显示,二甲双胍(2000 mg/d)的疗效与甘精胰岛素的降糖疗效相当。6.联合磺脲类药物的疗效:二甲双胍可改善氓,降低肝糖输出,磺脲类药物可促进胰岛素分泌,两类药物联合,作用机制互补,具有更全面针对T2DM的病理生理缺陷的特点。一项随机、双盲、平行对照研究∞6]显示,二甲双胍联合格列本脲治疗组比单用二甲双胍或单用格列本脲组能更好地控制FPG和HBA1C  c。针对磺脲类药物血糖控制不佳的患者治疗18周后,格列吡嗪/-甲双胍复合制剂治疗组的血糖达标率(HBA1C  c<7.0%)为36.3%,分别是单用二甲双胍治疗组(8.9%)和单用格列吡嗪治疗组(9.9%)的4.1和3.7倍,同时可更好地控制FPGE37](1级)。在中国T2DM患者中开展的一项随机、平行对照研究[38]显示,二甲双胍联合格列喹酮治疗组的HBA1C  C降幅(1.7%)显著高于二甲双胍联合阿卡波糖治疗组的HBA1C  C降幅(0.9%),且两组间低血糖、体重增加差异无统计学意义。另有随机、双盲、双模拟、平行对照研究[39]显示,在二甲双胍的基础上联合含有格列本脲的中药固定复方制剂与相同剂量的格列本脲相比,降糖效果相当,但低血糖发生的风险显著减低。7.联合噻唑烷二酮类药物的疗效:对于严重IR,二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物能更好地降低HBA1C  c,显著改善胰岛功能和氓,且有剂量依赖性趋势,但不良反应(体重增加、升高LDL-C)高于二甲双胍单用组;罗格列酮/二甲双胍的复合制剂与单用二甲双胍比较,复合制剂降低HBA1C   c和FPG更显著[4“41|,故在氓严重,且排除两药的使用禁忌证时,可考虑二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物的治疗方案(I级)。8.联合格列奈类药物的疗效:格列奈类药物属于短效促胰岛素分泌剂,与二甲双胍联用具有协同作用。在新诊断的血糖水平较高(HBA1C  c水平接近11.0%)的T2DM患者中瑞格列奈和二甲双胍联合比单用瑞格列奈能更有效降低HBA1C  C,而低血糖发生率差异无统计学意义[4引。那格列奈联用二甲双胍和格列齐特联用二甲双胍的降糖强度差异无统计学意义,但低血糖事件更少[4。44](I级)。故在二甲双胍联合磺脲类且低血糖发生风险较高时,可考虑选用二甲双胍联合格列奈类药物。另有研究[45]显示,在二甲双胍的基础上加用米格列奈,可进一步降低HBA1C  C、FPG和PPG,并提高达标率,而不良事件的发生率差异无统计学意义。9.联合旷糖苷酶抑制剂的疗效:二甲双胍与旷糖苷酶抑制剂联合,可兼顾FPG和PPG。超重的T2DM患者在二甲双胍疗效不佳时,加用阿卡波糖能更好地控制HBA1C  c、FPG和体重[4“。一项在中国T2DM人群中的对照研究[38]显示,二甲双胍和阿卡波糖联用的降糖效果劣于二甲双胍和磺脲类联用。这两种药物都有一定的胃肠道不良反应,联合应用有可能增加胃肠不适。lO.联合DPP-4抑制剂的疗效:二甲双胍联合DPP一4抑制剂在降低FPG、HBA1C  c、体重的幅度均强于两药单用[4⋯,但是对心血管危险因素、低血糖、胃肠道作用差异无统计学意义[4“。二甲双胍联合DPP-4抑制剂的疗效与二甲双胍联合磺脲类药物的疗效相当,但体重增加和低血糖发生的风险低于二甲双胍联合磺脲类药物[49。。由于DPP-4抑制剂上市时间较短,关于二甲双胍和DPP一4抑制剂的联合用药的疗效和安全性,还需要更多的研究验证。11.联合GLP-1受体激动剂的疗效:目前中国临床应用的GLP-1受体激动剂主要包括利拉鲁肽和艾塞那肽。在二甲双胍治疗基础上加用GLP-1受体激动剂,可进一步降低FPG、HBA1C  C,血糖达标率更高;改善胰岛素B细胞功能;改善IR,降低体重和SBP,无严重低血糖事件(I级)[50-523。在我国T2DM人群中开展的随机分组、对照性研究[51]显示,利拉鲁肽联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍相比降糖疗效相当,体重和血压显著降低,低血糖发生风险显著减少。但患者对利拉鲁肽联合二甲双胍治疗所导致的不良反应的耐受性更差。12.联合胰岛素的疗效:二甲双胍可增强肝脏和肌肉组织的珉,因此在开始胰岛素治疗的同时应该继续维持二甲双胍治疗。与胰岛素单药治疗相比,二甲双胍联合胰岛素可进一步降低HBA1C   c,减少胰岛素用量,还可减少使用胰岛素之后出现的体重增加[sa 56](I级)。一项随机对照研究[57]人组了接受胰岛素单药治疗但HBA1C  c≥7.o%的T2DM患者,受试者随机接受胰岛素单药(以一31)或胰岛素联合二甲双胍(行一27)治疗4个月。结果显示,二甲双胍联合胰岛素治疗,在保证相同降糖疗效的同时,可减少胰岛素用量,从而降低低血糖的发生风险。Yki—Jarvinen等[58]将96例接受磺脲类药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者,随机分为睡前胰岛素+二甲双胍+安慰剂组、睡前胰岛素+格列本脲+安慰剂组、睡前胰岛素+二甲双胍+格列本脲和睡前胰岛素+清晨胰岛素组。治疗1年后,睡前胰岛素+二甲双胍组体重无明显变化,而其他组的体重均有所增加,且与其他组相比,睡前胰岛素+二甲双胍组HBA1C  C降幅最大,每日胰岛素用量最少,低血糖的发生率最低。13.应尽早足量使用以维持更长的达标时间:在500~2000 mg剂量范围,二甲双胍疗效呈现剂量依赖效应[1],且相比其他降糖药物,二甲双胍具有更好的成本效益比[14](I级)。√虹)0PT研究[59]显示,在新诊断的T2DM患者中,二甲双胍(2000 rag/d)单药治疗可以在4年内使受试者平均HBA1C  c水平维持在7%以下。在一项长达104周的对照临床研究[60]中,与西格列汀(100 mg/d)单药治疗相比,二甲双胍(2000 rag/d)单药治疗使受试者平均HBA1C  c水平维持在7%以下的时间增加了约24周。因此,在患者可以耐受的情况下,使用单药最佳剂量(2000 mg/d)的二甲双胍治疗不但可以使血糖控制尽早达标,且可使血糖得到更长时问的良好控制。如果出现可耐受的不良反应时,可适当减量;如果不能耐受,建议尽早更换其他降糖药。14.用于正在接受胰岛素治疗的T1DM患者:对于TIDM患者可联用二甲双胍。临床研究E61]发现其不仅能减少胰岛素用量,还可进一步降低血脂水平(与降低血糖无关),尤其是LDL-C;对于单用胰岛素治疗血糖控制不佳的患者,如果联合二甲双胍,可降低胰岛素用量10%,减少使用胰岛素所带来的体重过度增加[63|。中国TIDM诊治指南[63]也支持T1DM在使用胰岛素治疗的前提下联用二甲双胍。15.减重效果:二甲双胍具有控制体重的作用。研究[4]表明,新诊断T2DM患者二甲双胍单药治疗16周,可使正常(BMI18.5~23.9 kg/m2)、超重(BMI 24.0~27.9 kg/m2)、肥胖(BMI≥28.0 kg/m2)患者的体重分别下降(可能包含部分安慰剂效应)1.47、2.81及2.92 kg(I级)。磺脲类、格列酮类和胰岛素治疗伴有体重增加,以二甲双胍为基础的联合治疗减轻上述药物对体重增加的影响[54’58’6“。HOME研究[s4]证实,以二甲双胍为基础联合胰岛素治疗,体重少增加2.28~3.85 kg。四、特殊人群用药1.心力衰竭患者使用注意事项:需要药物治疗的充血性心力衰竭(CHF)是二甲双胍使用的禁忌证。但回顾性研究[65]显示,二甲双胍本身不会导致心力衰竭,也不会对心力衰竭患者造成不良影响。2014年ADA糖尿病指南[18]也指出,如果肾功能正常,二甲双胍可用于病情稳定的CHF患者(V级)。2.65岁以上老年患者使用注意事项:2013年IDF老年糖尿病指南和中国老年糖尿病诊疗措施专家共识都把二甲双胍作为一线首选用药,对二甲双胍的使用没有具体年龄限制[67-68]。老年糖尿病患者合理应用二甲双胍治疗可以达到良好的降糖效果,较少的低血糖风险对老年人有一定益处[69I,但需要定期监测。肾功能(3~6个月检查1次)。80岁以上患者[eGFR<45 ml/(rain·1.73 mz)除外],如掌握好适应证,从小剂量起始,在合理监测条件下,应用二甲双胍仍可取得良好的效果[58](I级)。因此,年龄并非二甲双胍治疗的禁忌,但需要监测肾功能[68|。老年患者的eGFR在45~60 ml/(min·1.73m2)者,应减少剂量,如果eGFR<45 ml/(min·1.73m2)则不能使用[69I。适合我国CKD患者的eGFR评估公式[703为:eGFREml/(min·1.73 m2)]一175×scr-1‘234(mg/d1)×年龄_0 179(女性×0.79)。3.儿童和青少年糖尿病及糖尿病前期患儿使用注意事项:无需以胰岛素作为起始治疗的10岁及以上T2DM患儿,应立即开始给予生活方式干预,不达标者以二甲双胍作为起始治疗药物[7“。10岁及以上的糖尿病前期(IFG或IGT)患儿经3个月有效的生活方式干预(饮食控制、150 rain/周运动,减轻体重5%~10%)后,代谢异常指标仍无法逆转,建议使用二甲双胍治疗,起始剂量500 mg,3次/d,最大剂量2000mg/dE72](V级)。二甲双胍可用于10岁及以上的T2DM的儿童或青少年,且最高剂量不超过2000 mg/d[32|,不推荐用于lO岁以下的儿童[7⋯。4.妊娠期糖尿病(GDM)患者使用注意事项:有GDM史的患者发现为糖尿病前期时,应接受生活方式干预或二甲双胍以预防糖尿病。患者一旦妊娠,建议改用胰岛素治疗[18,741(V级)。二甲双胍可降低PCOS患者妊娠早期的流产率和GDM的发生率ETS-76]。在控制孕妇体重和治疗m方面有优势,孕早期口服二甲双胍没有增加胎儿重大畸形和新生儿并发症的风险[7“。二甲双胍在FDA妊娠期用药分级中为B类药物[18’7“。但我国药监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠期妇女。5.肝功能不全的T2DM患者使用注意事项:二甲双胍不经过肝脏代谢,无肝脏毒性。目前肝功能不全患者使用二甲双胍的临床资料较少。肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力,建议血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用,血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能。6.肾功能不全的T2DM患者使用注意事项:二甲双胍本身不会对肾功能有影响,但临床存在仅根据蛋白尿就停用二甲双胍的使用误区。建议根据eGFR的水平调整二甲双胍的使用。患者eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)无需减量,eGFR45~60 ml/(min·1.73 mz)时减量,当eGFR<45 ml/(min·1.73 m2)时停用[77](V级)。7.造影或全麻术前患者使用注意事项:肾功能正常患者,造影前不必停用二甲双胍,但使用对比剂后应在医生的指导下停用48~72 h,复查肾功能正常后可继续用药;而对于肾功能异常的患者,使用对比剂及全身麻醉术前48 h应当暂时停用二甲双胍,之后还需停药48~72 h,复查。肾功能结果正常后可继续用药[78-80](V级)。五、安全性1.禁忌证:(1)血清肌酐水平,男≥132 tlmol/L(1.5mg/d1)女≥124 pmol/L(1.4 mg/d1),或eGFR<45ml/(min·1.73 m2)Ea,aa]禁用;(2)需要药物治疗的CHF和其他严重心、肺疾患;(3)严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压和缺氧等;(4)已知对盐酸二甲双胍过敏;(5)急、慢性代谢性酸中毒,包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒;(6)酗酒者;(7)接受血管内注射碘化对比剂者,应暂时停用;(8)维生素B1z、叶酸缺乏未纠正者。2.常见不良反应:常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。这些不良反应的发生常见于药物治疗的早期,绝大多数患者可耐受。随着治疗时间的延长,上述不良反应可基本消失。小剂量开始,逐渐增加剂量是减少治疗初期不良反应发生的有效方法。3.胃肠道反应与剂量的关系及处理原则:二甲双胍引起的胃肠道反应发生多出现在治疗的早期(绝大多数发生于前10周),多数患者随着治疗时间的延长,可逐渐耐受或症状消失。国外[1]报道,即使二甲双胍较大剂量(1000 mg/d)起始治疗,其胃肠道反应发生率为28%,在i000 mg增至2000 mg/d时胃肠道反应差异无统计学意义。国内L36 o报道,二甲双胍的胃肠道反应发生率为15%(I级)。如果增加剂量后发生严重胃肠道反应,可以降至之前较低的剂量,耐受后可再尝试增大剂量[8“。缓释制剂也可减少患者的胃肠道症状。4.对维生素Blz的吸收的影响:已有多项交叉横断面试验及随机对照研究Esz-881显示,长期服用二甲双胍可引起维生素B1:水平的下降。其机制可能与以下因素有关(1)小肠蠕动的改变刺激肠道细菌过度生长,竞争性抑制维生素Blz的吸收;(2)维生素B1z内因子水平的变化及钻胺素内吞受体的相互作用;(3)二甲双胍可抑制回肠末端维生素Blz内因子复合物钙依赖性吸收(这种抑制作用可以通过补充钙剂逆转)[86|。二甲双胍治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见,如发生应排除维生素B1z缺乏。建议在长期使用二甲双胍治疗患者中适当补充维生素Blz。不建议在服用二甲双胍的患者中常规监测维生素BIz的水平。5.是否损伤肝肾:二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出,清除迅速,12~24 h大约可清除90%。二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍,且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此,二甲双胍对肾脏没有损害[28|。有研究[87]提示,二甲双胍可能具有肾脏保护作用。二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环,几乎不与血浆白蛋白结合,不经过肝脏代谢,不竞争肝脏P450酶,在体内也不降解,而是直接作用于肝脏和肌肉,减少肝糖异生,增加肌肉葡萄糖酵解。因此二甲双胍无肝毒性,推荐剂量范围内用药的肝功能正常者,不会造成肝损害。但肝功能受损者使用二甲双胍时应谨慎,因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力。6.二甲双胍与乳酸酸中毒:目前尚无确切的证据支持二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关,肝肾功能正常患者长期应用不增加乳酸酸中毒风险。COSMIC研究[13]显示,使用二甲双胍的乳酸酸中毒发生率与其他降糖治疗差异无统计学意义(I级)。荟萃分析[88]显示,在肾功能正常的患者中使用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险,且二甲双胍发生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖药物高。因二甲双胍直接以原形经肾脏排泄,因此有肾功能损害时易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积,有可能会增加乳酸酸中毒风险。建议肾功能受损[eGFR<45 ml/(min·1-73 m2)]和低氧血症患者应避免使用。7.与非降糖药物的相互作用:(1)使用氨氯吡咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素等经肾小管排泌的阳离子药物,其影响肾功能或二甲双胍分布,应密切监测血糖并调整二甲双胍和/或相互作用的剂量;(2)同时服用噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等可引起血糖升高的药物需密切监测血糖。而在这些药物停用后,要密切注意低血糖的发生;合并服用氯磺丙脲的患者在换用二甲双胍的最初2周要密切监测血糖,氯磺丙脲在体内有较长滞留,易发生低血糖;(3)二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向;(4)树脂类药物,如苏合香、血竭、乳香等与二甲双胍合用会减少其吸收。六、心血管益处1.心血管保护作用:二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的IR,降低基础和负荷后胰岛素水平,起到直接或间接的心血管保护作用∞](I级)。UKPDS[8]显示,使用二甲双胍的肥胖T2DM患者的全因死亡风险相对下降35%,心肌梗死风险下降39%;UKPDS 10年随访[10]显示,二甲双胍治疗组大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应,且降低死亡和心肌梗死的作用优于磺脲类和胰岛素。REACH研究[89]结果提示,二甲双胍治疗2年,全因死亡相对风险下降24%。HOME研究[54]结果提示,二甲双胍联合胰岛素比单用胰岛素可以减少大血管事件风险。中国SPREAD研究L90]结果显示,对于有冠心病病史的T2DM患者,与格列吡嗪组相比,二甲双胍组的主要终点事件发生风险降低46%(I级)。二甲双胍是目前唯一被2013AACE指南[93推荐有心血管获益证据的降糖药物。2.心血管保护作用机制:二甲双胍可能通过减少心血管疾病的危险因素而达到心血管保护。心血管疾病的危险因素包括血脂异常、IR、肥胖、高血压、NAFLD等。控制危险因素是心血管保护的重要方式之一。二甲双胍目前已经被证实可以降低血糖、改善NAFLD和爪(尤其是肝脏和肌肉)、减轻体重、改善血脂(主要是改善TG、LDL-C及TC水平,对HDL-C改变不明显)和抗凝等[9“。此外,二甲双胍可以直接改善血管内皮细胞功能,增加血流量[9 2I。七、降糖外益处1.在改善血脂方面的作用:二甲双胍能够改善脂肪的合成与代谢。多项研究[93。95]显示,二甲双胍治疗T2DM患者,可降低患者血浆TG、LDL-C及TC水平,但对HDL-C改变不明显。2.在治疗NAFLD方面的作用:中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组颁布《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[961(2010年修订版)》提出:除非存在明显的肝损害(如血清转氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况,否则NAFLD患者可安全使用胰岛素增敏剂(二甲双胍和噻唑烷二酮类)等药物(V级)。有14项临床研究评价了二甲双胍对NAFLD患者肝脏组织学、血清酶学和取等指标的改善情况。所有研究均显示HOMA一瓜明显改善,13项研究显示血清酶学(谷丙转氨酶、谷草转氨酶)明显下降;5项研究显示二甲双胍对肝脏炎症、脂肪变性和纤维化有改善㈣。3.在治疗PCOS方面的作用:PCOS不是二甲双胍的适应证,但国内外应用二甲双胍治疗WA)S已有十余年的历史。美国内分泌学会推荐二甲双胍可作为WA)S合并T2DM/IGT患者,生活方式干预(一线治疗)失败或月经不规则且无法应用避孕药(二线治疗)的情况下的一种治疗药物[98。。循证医学证据[99]表明二甲双胍可降低血浆胰岛素水平,增加IS,降低雄激素水平,提高雌二醇水平,改善PCOs患者的多毛症,使月经规律,诱导排卵。PCOS患者可从500 mg/d开始,每周加量500 nag,直到2000 me/d(分二次餐时或餐后服用),维持数月,直至排卵,恢复月经,待发现怀孕时停药。国外甚至用到2500 mg/d,安全性依然良好[1。0|。4.抗肿瘤作用:糖尿病可能是多种肿瘤,如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等的危险因素[101]。多项研究[102。“]显示,二甲双胍可激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)通路。而AMPK通路的激活除了影响代谢外,也可能抑制肿瘤的发生和发展[105]。英国一项大型病例对照研究[106]显示,二甲双胍治疗与癌症的危险性下降具有相关性,并观察到随着使用时间的延长和使用次数的增加,二甲双胍的保护效应具有逐渐增强的趋势(II级)。

Output: 进餐时,餐后,晚 餐时,餐后,睡前,睡前,睡前,睡前,清晨,睡前,睡前,分二次餐时或餐后服用


Instruction: 请从下面的文章中找到所有属于手术名称的关键词，将他们按顺序列出，并用逗号分隔

Input: 母义明 纪立农宁光李光伟 单忠艳李焱孙子林李延兵赵家军 王卫庆 朱大龙 洪天配童南伟 周智广 邹大进刘超 李强 郭立新 彭永德 陈璐璐 肖新华 余学锋 王佑民姬秋和李启富 李春霖 李全民 时立新 李益明 石勇铨 翟所迪 赵志刚 杨婉花 纪立伟 赵荣生吴久鸿【摘要】 自2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》发布以来,该共识已成为Il缶床医生正确认识、合理使用二甲双胍的重要学术参考文献。近两年来,针对二甲双胍的研究涌现出了一些新的临床证据,如2016年发表的中国最新二甲双胍联合二肽基肽酶一4(DPP_4)抑制剂临床研究显示,无论单药还是联合治疗,二甲双胍均能有效降低HBA1C  c;2015年ADA/EASD立场声明,建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全T2DM患者的限制;欧洲版说明书已删除慢性心力衰竭的禁忌证;2015年,中国研究显示,短期胰岛素强化治疗后,以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗能有效改善珉、更好地控制体重及成本一效益比更佳等。因此,内分泌临床专家、药学专家对2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》进行了更新。【关键词】二甲双胍;共识;临床应用Chinese experts consensus statement on Metformin in the clinical practice:2016 updated MU Yi—ruing,)lLi—nong,NING Guang,et a1.Department of Endocrinology,People’S Liberation Army GeneralHospital,Be(iing j 00853,ChinaCorrespondingauthor:MUYi—ming,E-mail:muyiming@301hospital.CO'OL cn;JILi—nong,E-mail:jiln@bjmu,Bd弛cn[Abstract]Chinese experts consensus statement on Metfomain in the clinical practice(2014 version)has become an important reference for clinical doctors incorrectly understanding and using Metfomain.Over the past two years,there have been some new clinical evidences for Metfotrain.For example:A newclinical study in China on the combination of Metforrnin and DPP_4 inhibitors published in 2016 showedthat both monotherapy and combination therapy of Metrormin can effectively reduce HBA1C  C.ADA/EASDPosition Statement in 2015 suggested tO broaden the restrictions of Metfomain use in the treatment of type2 diabetes with moderate renal insufficiency.The European label of Metformin had already removed thecontraindication of chronic heart failure.In 2015,a research in China showed that after short term intensiveinsulin therapy,the oral hypoglyeemic agents treatments based on Metformin had some clinical advantagessuch as effectively improving insulin resistance,better body weight control,cost efficiency,etc.Therefore,金医院内分泌代谢科(宁光);北京阜外心血管病医院内分泌科(李光伟);中国医科大学第一附属医院内分泌科(单忠艳);中山大学孙≥仙纪念医院内分泌科(李焱);东南大学中大医院内分泌科(孙子林);中山大学附属第一医院内分泌科(李延兵);山东省立医院内分泌科(赵家军);上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科(王卫庆);南京鼓楼医院内分泌科(朱大龙);北京大学第三医院内分泌科(洪天配),药剂科(赵荣生、翟所迪);四川大学华西医院内分泌代谢科(童南伟);中南大学湘雅二医院内分泌科(周智广);第二军医大学附属长海医院内分泌科(邹大进);江苏省中西医结合医院内分泌科(刘超);哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科(李强);卫生部北京医院内分泌科(郭立新),药剂科(纪立伟);上海交通大学附属第一人民医院内分泌科(彭永德);华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科(陈璐璐);北京协和医院内分泌科(肖新华);华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科(余学锋);安徽医科大学第一附属医院内分泌科(SE佑民);第四军医大学西京医院内分泌科(姬秋和);重庆医科大学附属第一医院内分泌科(李启富);中国人民解放军总医院老年内分泌科(李春霖);火箭军总医院内分泌科(李全民);贵阳医学院附属医院内分泌科(时立新);上海华山医院内分泌科(李益明);第二军医大学附属长征医院内分泌科(石勇铨);北京天坛医院药剂科(赵志刚);上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科(杨婉花);中国人民解放军第306医院药剂科(吴久鸿)endocrine clinical experts and pharmaceutical experts updated the 2014 version of“Chinese expertsconsensus statement on Metformin in the clinical practice”.[Key words]Metformin;Consensus;Clinical practice二甲双胍应用于临床已有50多年的历史,是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。近年来,虽然有多个新型降糖药物上市,但二甲双胍仍是全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物。二甲双胍有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据、良好的卫生经济学效益证据,以及心血管并发症预防等方面明确的临床证据。因此,该药已经成为全球控制糖尿病的核心药物。二甲双胍在我国已经有20多年的临床应用经验。1995年,美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准二甲双胍用于治疗T2DM。2004年,欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁及以上T2DM患儿。国内外主要糖尿病指南均建议,无论对于超重还是体重正常的T2DM患者,除非存在禁忌证或无法耐受,否则都应从一开始就使用二甲双胍治疗,且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍,这体现了该药在糖尿病治疗中的重要地位。自2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》发布以来,该共识已成为临床医生正确认识、合理使用二甲双胍的重要学术参考文献。近两年,针对二甲双胍的研究涌现出了一些新的临床证据。为此,内分泌临床专家、药学专家对2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》进行更新。推荐意见、循证医学证据分级、常见缩略语见表1~3。表1主要推荐意见证据级别项目及推荐内容 推荐级别临床地位与使用时机无禁忌证和不耐受,是治疗T2DM的首选和全程药物,且应一直保留在糖尿病治疗方案中不仅是超重或肥胖T2DM病患者的首选用药,也适用于体重正常的T2DM患者,且疗效和不良反应与BMI无关能有效降低糖尿病前期人群发生T2DM的风险,但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证作用机制主要通过减少肝糖输出、改善玳和减少小肠内葡萄糖吸收而降低血糖剂量与临床疗效AAC起效最小剂量500 nlg/d,最佳有效剂量2000 mg/d,成人最大推荐剂量2550 mg/d。二甲双胍的疗效具有剂量依赖效应。在患 A者可以耐受的情况下,建议逐渐加量至最佳有效剂量(2000 mg/d)以使患者血糖达标并得到长期良好控制有可靠的降糖疗效,单药治疗可使HBA1C  c下降达1.o%~2.o%(去除安慰剂效应后) A可与其他任何非胰岛素类降糖药物联合应用;单用二甲双胍血糖控制不佳的患者,加用其他降糖药后可进一步获得明显的血糖 A改善与胰岛素联合可进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量,并减少胰岛素治疗引起的体重增和低血糖风险 B可与胰岛素联合治疗T1DM A特殊人群用药可用于10岁及以上患儿;应用于老年人群,在使用上没有具体年龄限制,但65岁以上患者需定期监测肾功能 B在患者血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用 B肾功能不全的患者需通过估算eGFR水平调整剂量 B肾功能正常的患者,造影前不必停用,但使用对比剂后应在医生的指导下停用48~72 h,复查肾功能正常后可继续用药;肾功能 A异常的患者,使用对比剂及全身麻醉术前48 h应暂时停用,之后还需停药48~72 h,复查肾功能正常后可继续用药安全性主要不良反应是胃肠道反应,多出现在治疗的早期(绝大多数发生于前10周)。随着治疗时间的延长,大多数患者可以逐渐耐 A受或症状消失。小剂量起始,逐渐加量,适时调整剂量,非缓释制剂分次随餐服用,可减少胃肠道反应二甲双胍无肝、肾毒性 B目前尚无确切的证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒有关。在掌握好禁忌证的前提下,长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险 B对心血管系统的影响具有明确的心血管保护作用。二甲双胍可减少新诊断及已发生心血管疾病的T2DM患者的心血管疾病发生风险 A降糖外作用能改善脂肪合成与代谢,改善血脂谱(主要是改善TG、LDL-C及TC水平,对HDL-C改善作用不明显) C对非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的肝脏血清学酶谱及代谢异常均有显著改善,但组织学改变不明显 C没有治疗多囊卵巢综合症(PODS)的适应证,但'-IE2提高PCOS患者的雌二醇水平,改善多毛症,改善月经周期,诱导排卵。可 C作为麟合并T2DM/IGT患者,生活方式干预失败或月经不规则且无法应用避孕药情况下的一种治疗药物可能与T2DM患者肿瘤发生风险下降相关 』A:强力推荐。证据肯定,能改善健康结局,利大于弊;B:推荐。有较好证据,能改善健康结局,利大于弊;C:不作为常规推荐。有证据能改善健康结局,但无法明确风险获益比;D:不推荐。证据不足或对健康结局弊大于利表2循证医学证据的分级证据等级 证据来源I级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级V级按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的RCT以及对其所做的系统性评价或Meta分析单个的样本量足够的RCT研究设有对照组但未用随机方法分组的研究无对照的系列病例观察专家意见、个案报道和临床总结国际糖尿病联盟美国糖尿病学会美国临床内分泌医师学会欧洲糖尿病研究学会英国国家健康与临床优化研究所中华医学会糖尿病学分会美国糖尿病预防计划糖尿病预防项目转归研究印度糖尿病预防计划英国前瞻性糖尿病研究多囊卵巢综合征非酒精性脂肪肝充血性心力衰竭妊娠期糖尿病空腹血糖调节受损糖耐量异常糖化血红蛋白二肽基肽酶一4胰升血糖素样肽一1低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇甘油三酯体质指数估算肾小球滤过率一、临床地位与使用时机1.二甲双胍被推荐为治疗T2DM的一线首选和全程用药:二甲双胍有可靠的短期和长期降糖疗效,单独使用能有效降低T2DM患者的FPG、PPG,可使HBA1C  c下降1.o%~2.o oA(去除安慰剂效应后)[1。4],可使中国新诊断T2DM患者的HBA1C  c降低1.8%(可能含安慰剂效应),且不受体重影响[5]。在相似的基线HBA1C  C条件下,最佳有效剂量(2000mg/d)的二甲双胍的降糖疗效强于其他口服降糖药[6『。数据[7]分析显示,二甲双胍单药治疗疗效不佳的患者,联合其他口服降糖药可进一步获得明显的血糖改善(I级)。与以其他口服降糖药物作为一线药物治疗的患者相比,以二甲双胍作为一线治疗的患者加用第二种口服降糖药或需要联合胰岛素治疗的时间最晚[8],今后需调整治疗方案的可能性也最低[9|。二甲双胍联合胰岛素可进一步降低HBA1C  C,减少胰岛素用量、体重增加和低血糖风险[10-12]。另外,二甲双胍具有心血管保护作用[1 3J。二甲双胍的长期治疗与新诊断T2DM患者及已经发生心血管疾病的T2DM患者的心血管疾病发生风险下降相关[14](I级)。二甲双胍具有良好的安全性和耐受性,低血糖发生率低,其胃肠道反应多为一过性,不导致肾脏损害,长期使用不增加高乳酸血症或乳酸酸中毒风险Ds-17]。与其他降糖药物相比,二甲双胍具有良好的成本一效益比[18](I级)。如无禁忌证,二甲双胍是治疗T2DM的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物,且应一直保留在糖尿病治疗方案中。2.二甲双胍是否只是超重/llV,胖T2DM患者的首选用药:回顾性和前瞻性临床研究[1争21]结果均显示,--甲双胍在正常体重/超重/HE胖T2DM患者中的疗效相当(I级)。因此,体重不是能否使用二甲双胍治疗的决定因素。无论对于超重/肥胖或体重正常的患者,国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗T2DM的首选用药[3,22-24]。3.二甲双胍能否预防糖尿病:二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。能有效地降低糖尿病前期人群发生T2DM的风险,且具有良好的耐受性和长期的有效性[z5|。但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证。DPP是一项糖尿病预防计划的随机对照研究[26|,该研究结果显示,强化生活方式干预和二甲双胍(850 mg,2次/d)治疗,3年内T2DM的发生率分别降低58%和31%(I级)。DPP随访研究[27]显示,以安慰剂为对照,二甲双胍可降低IGT人群糖尿病发生率约13%(I级)。DPP/DPPOS结果[28-29]显示,与强化生活方式干预相比,二甲双胍能减少糖尿病前期发展为糖尿病的发生率,减少患者体重增加,且10年内花费更低(I级)。印度IDPP研究[30]显示,二甲双胍单独或与强化生活方式干预联合应用均能降低糖尿病的发生风险,分别为26.4%和28.2%(11级)。2012年IDF全球T2DM指南[24]推荐,预防糖尿病最好起始生活方式干预;对于IFG、年龄<60岁的肥胖人群,可给予二甲双胍干预。建议糖尿病前期人群应起始生活方式干预,对生活方式不能有效控制血糖的患者,给予二甲双胍可有效预防糖尿病。接受二甲双胍干预的患者肼枞一一一哪啪一卿一一一∞删眦m~一一一一他眦一应限于有预防糖尿病意愿、有很好的治疗依从性并有条件按照医嘱定期接受糖代谢评估的糖尿病前期个体。二、作用机制二甲双胍改善高血糖主要机制包括:(1)作用于肝脏,抑制糖异生,减少肝糖输出E3妇;(2)作用于外周组织(肌肉、脂肪),改善肌肉糖原合成,降低FFA,提高IS,增加对葡萄糖的摄取和利用E32-331;(3)作用于肠道,抑制肠壁细胞摄取葡萄糖,提高GLP-1水平[34-35]。三、剂量与临床疗效1.二甲双胍的最小、最大及最佳使用剂量:临床研究[1]显示,在500~2000 mg/d的剂量范围内,二甲双胍的降糖效果与剂量呈正相关。500 mg/d二甲双胍可降低HBA1C  c 0.6%(减去安慰剂效应后,以下同),2000 mg/d可降低HBA1C  C 2.0%,且与1000 mg或1500 mg比较,胃肠道反应差异无统计学意义。UKPDS研究E13,a6]中,二甲双胍强化治疗剂量中位数达到2550 mg/d,缓释剂型推荐最大用量为2000 mg/d,普通片推荐成人可用的最大剂量为2550.v,/a。综上所述,二甲双胍起效的最小推荐剂量为500 mg/d,成人可用的最大剂量为2550 mg/d,最佳有效剂量为2000 mg/d。2.二甲双胍使用时的剂量调整:剂量调整原则为“小剂量起始,逐渐加量”。开始时服用500 mg/d或<1000 mg/d,1~2周后加量至最大有效剂量2000 mg/d或最大耐受剂量。二甲双胍可在进餐时或餐后立即服用,缓释剂型1次/d,晚餐时或餐后立即服用。考虑药物的临床疗效及患者依从性,可采用简化的剂量方案,建议起始500 mg,2次/d,如无明显胃肠道不良反应,随后可逐步增加至1000 mg,2次/d。二甲双胍的血浆半衰期为5.1 h,但其同时分布于红细胞储藏室,使得全血消除半衰期达17.6h。二甲双胍1000 mg,2次/d,可维持24 h有效血药浓度[37]。可根据患者状况个体化治疗,通常剂量1500~-2000 mg/d,分2~3次服用。注意老年人群及肝肾功能不全的患者需调整剂量,具体方法详见“二甲双胍在特殊人群的使用”。3.二甲双胍的剂型:目前,国内外主要有单一成分的二甲双胍普通片(250 mg/片、500 mg/片或850 mg/片)、二甲双胍缓释片或胶囊(500 mg/片或500 mg/胶囊)、二甲双胍肠溶片或胶囊(250 mg/片或250 rag/胶囊)、二甲双胍粉剂,以及与其他口服降糖药,如磺脲类药物或DPP-4抑制剂组成的复方制剂。4.不同剂型二甲双胍疗效的区别:(1)各种剂型的主要区别在于给药后制剂中药物的溶出释放行为不同,普通片剂在胃内崩解释放;肠溶片从胃排空到肠道后崩解释放;缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢地溶出、释放;肠溶胶囊在肠道内溶出、释放。(2)普通片剂在胃内的溶出速度较快,肠溶片和肠溶胶囊次之,缓释片再次之。因而每种制剂给药后血药浓度峰值、达峰时间、表观半衰期等参数存在一定的差异,多剂量给药后的达稳时间也不一致。(3)缓释片/胶囊和肠溶片/胶囊相对于普通片剂而言,可减少给药后的胃肠道反应,提高患者的用药依从性[381。(4)合格的药物制剂,在相同的给药剂量下,各种剂型间应具有生物等效性。(5)不同剂型的临床疗效是否一致,尚需更多的临床研究证实。5.二甲双胍单药治疗的降糖疗效:一项随机、双盲、平行对照研究[2]结果显示,在减去安慰剂效应后,二甲双胍单药治疗29周可降低FPG 3.2 mmol/L、PPG 4.0 mmol/L、HBA1C  C 1.8%(I级)。在中国人群开展的安慰剂对照的临床研究[4]中,1000 mg/d或1700 mg/d二甲双胍单药治疗可使HBA1C  c分别降低0.7%和1.o%(去除安慰剂效应后)(工级)。一项前瞻性、随机对照研究E39]显示,在新诊断的曾经接受短期胰岛素治疗后的T2DM患者中,以二甲双胍(2000 rag/d)为基础的口服降糖药物组疗效与甘精胰岛素组的降糖疗效相当(I级)。在中国人群中的研究[401显示,2000 mg/d二甲双胍的疗效与1000 mg/d二甲双胍联合DPP-4抑制剂的疗效相当(I级)。一项前瞻性、随机对照研究[41]显示,在新诊断的T2DM患者中,二甲双胍(1500 mg/d)的降糖疗效和阿卡波糖(300 rag/d)相当。6.二甲双胍联合磺脲类药物的疗效:二甲双胍可改善IR,减少肝糖输出;磺脲类药物可促进胰岛素分泌,两类药物联合,作用机制互补,具有更全面针对T2DM病理生理缺陷的特点。一项随机、双盲、平行对照研究[42]显示,二甲双胍联合格列本脲治疗组比单用二甲双胍或单用格列本脲组能更好地控制FPG和HBA1C  C(I级)。磺脲类药物血糖控制不佳的患者治疗18周后,格列吡嗪/--甲双胍复合制剂治疗组的血糖达标率(HBA1C  c<7.o%)为36.3%,分别是单用二甲双胍治疗组(8.9%)和单用格列吡嗪治疗组(9.9%)的4.1和3.7倍,同时复合制剂治疗组FPG水平控制更好[43](I级)。在中国T2DM患者中开展的一项随机、平行对照研究[44]显示,二甲双胍联合格列喹酮治疗组的HBA1C  C降低幅度(1.7%)高于二甲双胍联合阿卡波糖治疗组(o.9%),且两组低血糖、体重增加比较,差异无统计学意义(I级)。另有随机、双盲、双模拟、平行对照研究[45]显示,与相同剂量的格列本脲相比,在二甲双胍的基础上联合含有格列本脲的中药固定复方制剂降糖效果相当,但低血糖发生的风险减低(I级)。7.二甲双胍联合TZDs的疗效:二甲双胍联合TZDs能更好地降低HBA1C  C,显著改善胰岛功能和IR,但联合治疗药物的不良反应(体重增加、升高LDL_C)高于单用二甲双胍;罗格列酮/z甲双胍的复合制剂与单用二甲双胍比较,复合制剂降低HBA1C  C和FPG更显著[46-47]。故IR严重的患者可考虑二甲双胍联合TZDs药物的治疗方案(I级)。8.二甲双胍联合格列奈类药物的疗效:格列奈类药物属于餐时促胰岛素分泌剂,与二甲双胍联用具有协同作用。在新诊断的血糖水平较高(HBA1C  C水平接近11.o%)的T2DM患者中,瑞格列奈和二甲双胍联合比单用瑞格列奈能更有效降低HBA1C  C,而低血糖发生风险却未增加[4 8|。那格列奈联用二甲双胍与格列齐特联用二甲双胍的降糖强度相似,但低血糖发生的风险更小[49-503(I级)。故在二甲双胍联合磺脲类药物且低血糖发生风险较高时,可考虑选用二甲双胍联合格列奈类药物。在二甲双胍的基础上加用米格列奈,可进一步降低HBA1C  C、FPG和PPG,并提高达标率,而不良事件的发生率比较,差异无统计学意义[51|。9.二甲双胍联合旷糖苷酶抑制剂的疗效:二甲双胍与a一糖苷酶抑制剂联合,可兼顾FPG和PPG。超重的T2DM患者在二甲双胍疗效不佳时,加用阿卡波糖能更好控制HBA1C   C、FPG和体重[5引。二甲双胍和磺脲类联用的降糖疗效优于二甲双胍和阿卡波糖联用(工级)。这两种药物都有一定的胃肠道不良反应,联合应用有可能增加胃肠不适。10.二甲双胍联合DPP-4抑制剂的疗效:二甲双胍与DPP-4抑制剂的联合治疗,可针对T2DM不同的病理生理缺陷,发挥机制互补、协同增效的降糖作用。一项随机、双盲、对照研究[53]显示,二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者加用DPP-4抑制剂可有效改善血糖水平,且耐受性良好(I级)。中国多中心、前瞻陛、随机、对照研究[40]显示,1000 mg二甲双胍联合维格列汀与二甲双胍2000 mg单药疗效和安全性相当;在新诊断T2DM患者中,1700 mg/d二甲双胍单药治疗的降糖疗效非劣于1700 mg二甲双胍联合西格列汀治疗[4](工级)。建议遵循《中国2型糖尿病防治指南》的治疗原则,新诊断T2DM患者首选二甲双胍,可耐受的情况下加至最佳有效剂量(2000 mg/d);不达标的患者,可以联合DPP-4抑制剂。11.二甲双胍联合GLP-1受体激动剂的疗效:目前,中国临床应用的GLP-1受体激动剂主要包括利拉鲁肽和艾塞那肽。在二甲双胍治疗基础上加用GLP-1受体激动剂,可进一步降低FPG和HBA1C  C,提高血糖达标率,改善胰岛B细胞功能,改善IR,降低体重和SBP,且不增加严重低血糖发生的风险154-56](工级)。在我国T2DM人群中开展的随机分组、对照性研究[55]显示,利拉鲁肽联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍降糖疗效相当,前者使体重和血压降低,低血糖发生风险减少。患者对利拉鲁肽联合二甲双胍治疗所导致的不良反应的耐受性更差。12.二甲双胍联合胰岛素的疗效:二甲双胍可以增强肝脏和肌肉组织的IS,口服降糖药联合治疗血糖控制不佳的T2DM患者启动胰岛素治疗后应保留二甲双胍。与胰岛素单药治疗相比,二甲双胍联合胰岛素可进一步降低HBA1C  C,减少胰岛素用量、体重增加和低血糖风险,联合使用还可能与心血管疾病和肿瘤风险下降相关[1¨2’5¨8](I级)。HOME研究是一项前瞻陛、随机、双盲、安慰剂对照研究,该研究对接受胰岛素治疗的T2DM患者随访4.3年。结果显示,较单纯胰岛素治疗,二甲双胍联合胰岛素治疗能提高降糖疗效,降低胰岛素用量(胰岛素日剂量平均减少19.63 U),且体重增加更少。对该研究的次级终点的分析[12]显示,二甲双胍的治疗与大血管事件相对风险降低40%相关(I级)。一项随机、对照研究[59]纳入96例磺脲类继发性失效的T2DM患者,治疗1年后,睡前胰岛素+二甲双胍组体重无明显变化,而其他组均有所增加;且与其他组相比,睡前胰岛素+二甲双胍组HBA1C  C降幅最大、每日胰岛素用量最少、低血糖的发生率最低。一项回顾性队列研究[6叩采用倾向匹配法分组分析发现,与胰岛素单药治疗组相比,二甲双胍联合胰岛素治疗组的死亡率降低。13.新诊断T2DM患者胰岛素短期强化治疗的后续治疗:对于有明显高血糖临床症状的新诊断T2DM患者可实施短期胰岛素治疗。在高血糖得到控制和症状缓解后可根据病情调整治疗方案,如改用口服降糖药物或医学营养和运动治疗[3]。一项中国的研究[39]将经短期胰岛素强化治疗后的T2DM患者随机分为甘精胰岛素治疗组和以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗组,治疗24周的结果显示,两组降糖疗效相当,且以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗方案简单易行、依从性好,较好地控制体重,成本一效益比更佳。因此,建议接受胰岛素短期治疗的新诊断T2DM患者可在高血糖症状得到改善后可考虑改成以二甲双胍为起始的口服降糖药物治疗方案。14.二甲双胍是否应尽早足量使用以维持更长的达标时间:500~2000 mg/d剂量,二甲双胍疗效呈现剂量依赖效应[1],且相比其他降糖药物,二甲双胍具有更好的成本一效益比[18l。AI)OPT研究E61]显示,在新诊断的TZDM患者中,二甲双胍(2000 rag/d)单药治疗可以在4年内使受试者平均HBA1C   C水平维持在7%以下(卫级)。在一项长达104周的对照临床研究[62]中,与西格列汀(100 mg/d)单药治疗相比,二甲双胍(2000 mg/d)单药治疗使受试者平均HBA1C  C水平维持在7%以下的时间增加了约24周(I级)。因此,在患者可以耐受的情况下,使用单药最佳剂量(2000 mg/d)的二甲双胍治疗不但可使血糖控制尽早达标,且可使血糖得到更长时间的良好控制。如果出现可以耐受的不良反应时,可适当减量;如果不能耐受,建议尽早更换为其他降糖药。15.二甲双胍可否用于胰岛素治疗的T1DM患者:T1DM患者可在胰岛素治疗基础上加用二甲双胍,尤其适用于胰岛素剂量较大、体重增加明显的患者;但DKA、糖尿病高血糖高渗综合征(HHS)、糖尿病乳酸酸中毒患者禁用。临床研究[63]发现,二甲双胍不仅能减少胰岛素用量,还可进一步降低血脂水平(与降低血糖无关),尤其是LDL-C水平。对于单用胰岛素治疗血糖控制不佳的患者,如果联合二甲双胍,可降低胰岛素用量10%,减少使用胰岛素所带来的体重过度增加[64I。荟萃分析E6s3结果显示,二甲双胍能降低T1DM患者的日常胰岛素剂量、体重及血脂水平,且不增加低血糖及DKA的发生风险。16.二甲双胍的减重效果:二甲双胍具有减轻体重的作用,其减轻体重的机制可能包括抑制食欲,减少热量摄人;改善高胰岛素血症,降低基础胰岛素和负荷后胰岛素水平;增加瘦素敏感性E66I。一项前瞻性、开放标签研究E5]表明,新诊断T2DM患者经二甲双胍单药治疗16周,正常(BMI 18.5~23.9kg/m2)、超重(BMI 24.0~27.9 kg/mz)、肥胖(BMI≥28.0 kg/m2)患者的体重分别下降(可能包含部分安慰剂效应)1.47、2.81、2.92 kg,患者不同基线BMI水平不会造成二甲双胍单药对血糖控制的差异(工级)。在中国T2DM人群中开展的另外一项研究[41]结果提示,接受二甲双胍(最大剂量1500mg/d)治疗48周后,体重降低1.88 kg(可能包含部分安慰剂效应)。磺脲类、格列酮类和胰岛素治疗伴有体重增加,联用二甲双胍可减轻上述药物对体重增加的影响[12,59,671;HOME研究E12]显示,与单用胰岛素组相比,二甲双胍联合胰岛素治疗组体重少增加2.28~3.85 kg(I级)。由于不同研究的入组人群及试验方法存在一定的差异,其结果可能有所不同。荟萃分析[68]显示,体重降幅最大的常用口服降糖药为二甲双胍,可使体重降低1.1 kg。四、特殊人群用药1.心力衰竭是否是二甲双胍的绝对禁忌证:需要药物治疗的充血性心力衰竭(CHF)是二甲双胍使用的禁忌证。但回顾性研究[69]显示,二甲双胍本身不会导致心力衰竭,也不会对心力衰竭患者造成不良影响。而且多项研究E69-n]显示,二甲双胍的治疗可能与糖尿病患者心力衰竭和死亡发生风险的减少有关,可能与伴心力衰竭的糖尿病患者的存活率提高相关。2016年,ADA糖尿病指南[23]指出,如果肾功能正常,二甲双胍可用于病情稳定的CHF患者。欧洲版二甲双胍说明书中已删除慢性心力衰竭的禁忌证。2.针对65岁以上老年患者如何使用二甲双胍:((2013年IDF老年糖尿病指南》[72]和《中国老年糖尿病诊疗措施专家共识》[73]都推荐二甲双胍为一线首选用药,并没有限制二甲双胍的具体使用年龄。老年糖尿病患者合理应用二甲双胍可以达到良好的降糖效果,且较少的低血糖风险对老年患者也有一定益处[74|,但需要定期监测肾功能(3~6个月检查1次)。80岁以上患者[eGFR<45ml/(min·1.73 m2)除外]如掌握好适应证,从小剂量起始,在合理监测条件下,应用二甲双胍仍然可取得良好效果[59|。因此,年龄并非二甲双胍治疗的禁忌,但需要定期监测肾功能[75J。老年患者的eGFR 45--一59 ml/'(min·1.73 m2)者,应该减少剂量;如eGFR<45 ml/(min·1.73 m2),则不能使用[7 5’。适合我国CKD患者的eGFR评估公式为:eGFR----175XScr-。234(me/a)×年龄_0·"9(女性X0.79)[76]。3.二甲双胍可否用于儿童和青少年糖尿病患者:无需以胰岛素作为起始治疗的lo岁及以上T2DM患儿,糖尿病得到诊断后可给予生活方式干预,不达标者以二甲双胍为起始治疗药物[7 7|。二甲双胍可用于10岁及以上的T2DM的儿童或青少年,且最高剂量不超过2000 mg/d,不推荐用于10岁以下的患JLE7 8|。4.GDM患者能否使用二甲双胍:虽然国际多个学术组织推荐二甲双胍可用于GDM患者,但基于目前国内证据缺乏,暂不推荐[13’22’23.79](V级)。二甲双胍在FDA妊娠期用药分级中为B类药物[23,79]。2013年,《糖尿病和妊娠:美国内分泌学会临床实践指南》[80]建议,在妊娠前3个月内医学营养治疗血糖控制不佳,以及拒绝和不适合使用胰岛素和格列本脲的GDM患者可使用二甲双胍治疗。2015年,NICE<(妊娠糖尿病及其并发症的管理指南》[81]建议,饮食和运动1~2周血糖未达标的GDM患者,可使用二甲双胍治疗。但我国药监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠妇女。对于有糖尿病病史的产妇,二甲双胍干预可以有效减缓10年随访期中糖尿病的发展[82|。二甲双胍可降低PCOS患者妊娠早期的流产率和GDM的发生率[83-84],在控制孕妇体重和治疗IR方面有优势。在有效控制血糖的前提下,二甲双胍较胰岛素更有益于产妇健康[85-87]。一项前瞻性随机对照临床试验[88]结果显示,二甲双胍或二甲双胍联用胰岛素治疗GDM在体重、先兆子痫、新生儿死亡率等方面优于胰岛素单药治疗。5.肝功能不全的T2DM患者使用二甲双胍应注意的问题:二甲双胍不经过肝脏代谢,无肝脏毒性。目前,肝功能不全患者使用二甲双胍的临床资料较少。肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力,建议血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍。血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能。6.肾功能不全的T2DM患者使用二甲双胍应注意的问题:二甲双胍本身不会对肾功能有影响,但临床存在仅根据蛋白尿就停用二甲双胍的使用误区。建议根据患者eGFR水平调整二甲双胍剂量。eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)无需调整剂量,eGFR 45~59 ml/(min·1.73 m2)减量,eGFR<45ml/(min·1.73 m2)禁用[89](V级)。2015年,ADA/EASD立场[90]声明,建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全T2DM患者的限制,仅在eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)患者中禁用。2016年,ADA糖尿病指南[23]指出,已有累积观察性数据显示,二甲双胍用于eGFR在30--一45 ml/(min·1.73 m2)的患者依然安全。同时建议,如果二甲双胍用于这个eGFR范围内的患者,应减少药物剂量并停止使用治疗恶心、呕吐及脱水的药物。7.患者造影或全身麻醉术前停用二甲双胍的时间,以及再行启用的时间:肾功能正常的糖尿病患者,造影前不必停用二甲双胍,但使用造影剂后应在医生的指导下停用48~72 h,复查肾功能正常后可继续用药;而对于肾功能异常的患者,使用造影剂及全身麻醉术前48 h应当暂时停用二甲双胍,之后还需停药48~72 h,复查肾功能结果正常后可继续用药[91-93](V级)。五、安全性1..二甲双胍的禁忌证:(1)中度(3b级)和严重肾衰竭或肾功能不全[Cr<45 ml/min或eGFR<45ml/(min·1.73 m2)];(2)可造成组织缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化),如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克;(3)严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压等;(4)已知对盐酸二甲双胍过敏者;(5)急性或慢性代谢性酸中毒,包括有或无昏迷的DKA(DI<A需要用胰岛素治疗);(6)酗酒者;(7)接受血管内注射碘化造影剂者,可以暂时停用本品;(8)维生素B,。、叶酸缺乏未纠正者。2.二甲双胍的常见不良反应:常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。这些不良反应的发生往往见于药物治疗的早期,大多数患者可耐受。随着治疗时间的延长,上述不良反应可基本消失。小剂量开始,逐渐增加剂量是减少治疗初期不良反应发生的有效方法。3.二甲双胍的胃肠道反应与剂量的相关性,以及处理措施:二甲双胍引起的胃肠道反应多出现在治疗的早期(绝大多数发生于前10周),多数患者随着治疗时间的延长,可逐渐耐受或症状消失。一项多中心、双盲、安慰剂对照研究[29]显示,二甲双胍(1000 mg/d)起始治疗,其胃肠道反应发生率为24%,增至2500 mg/d时胃肠道反应发生率与1000mg/d比较,差异无统计学意义(工级)。国内报道二甲双胍的胃肠道反应发生率为15%,且二甲双胍的胃肠道反应与患者的体重、二甲双胍剂量没有明显的相关性[94-95]。如果增加二甲双胍剂量后发生严重胃肠道反应,可以降至之前较低的剂量,耐受后可再尝试增大剂量[96]。缓释制剂也可以减少患者的胃肠道症状。4.二甲双胍对维生素B。:的吸收是否有影响:已有多项交叉横断面试验及随机对照研究[97’100]显示,长期服用二甲双胍可引起维生素B1。水平的下降。其机制可能是(1)小肠蠕动的改变刺激肠道细菌过度生长,竞争性抑制维生素B。。的吸收;(2)维生素B。z内因子水平的变化及钴胺素内吞受体的相互作用;(3)--甲双胍可以抑制回肠末端维生素B。:内因子复合物钙依赖性吸收(这种抑制作用可以通过补充钙剂逆转)[101]。一项研究[102]结果显示,虽然二甲双胍可导致血清维生素B。:水平降低,但可改善细胞内维生素B。。代谢。二甲双胍治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见,如发生应排除维生素B。。缺乏。建议长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素B。z。不建议服用二甲双胍的患者常规监测维生素Bl:的水平。5.二甲双胍是否损伤肝肾:二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出,清除迅速,12~24 h大约可清除90%。二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍,且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此,二甲双胍本身对肾脏没有损害[103]。有研究[104]提示,二甲双胍可能具有肾脏保护作用。二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环,几乎不与血浆白蛋白结合,不经过肝脏代谢,不竞争肝脏P450酶,在体内也不降解,而是直接作用于肝脏和肌肉,减少肝糖异生,增加肌肉葡萄糖酵解。因此,二甲双胍无肝毒性,肝功能正常者,接受推荐剂量范围内用药,不会造成肝损害。但肝功能受损者使用二甲双胍时应谨慎,因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力。6.二甲双胍与乳酸酸中毒:目前,尚无确切的证据支持二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关,肝、肾功能正常者长期应用并不增加乳酸酸中毒风险。COSMIC研究[17]是一项随机、开放标签、活性对照、平行分组研究,结果显示,使用二甲双胍的乳酸酸中毒发生率与其他降糖治疗比较,差异无统计学意义(I级)。荟萃分析[105]显示,在肾功能正常的患者中使用二甲双胍不增=cJDSL酸酸中毒风险,且二甲双胍发生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖药物高。因为二甲双胍直接以原形经肾脏排泄,所以有肾功能损害时易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积,有可能会增加乳酸酸中毒风险。建议肾功能受损[eGFR<45 ml/(min·1.73 m2)]和低氧血症患者应避免使用二甲双胍。7.二甲双胍与哪些非降糖药物的相互作用值得关注(1)建议密切监测血糖并调整二甲双胍和/或相互作用的药物剂量:使用氨氯吡咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素等经肾小管排泌的阳离子药物,会影响肾功能或二甲双胍分布。(2)需密切监测血糖:同时服用噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等可引起血糖升高的药物。而在这些药物停用后,要密切注意低血糖的发生;合并服用氯磺丙脲的患者在换用二甲双胍的最初两周要密切监测血糖,氯磺丙脲在体内有较长滞留,易发生低血糖。(3)二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向。(4)树脂类药物,如苏合香、血竭、乳香等与二甲双胍合用会减少其吸收。六、对心血管系统的影响1.二甲双胍是否具有心血管保护作用:二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的IR,降低基础和负荷后胰岛素水平,起到直接或间接的心血管保护作用[1 3|。前瞻性糖尿病研究UKPDS[”]结果显示,使用二甲双胍的肥胖T2DM患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%(I级);UKPDS 10年随访[14]显示,使用二甲双胍治疗带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应,且其降低死亡和心肌梗死的作用优于磺脲类和胰岛素(工级)。REACH研究[70]是一项全球、多中心、随机、双盲研究,结果提示二甲双胍治疗2年,全因死亡相对风险下降24%。HOME研究[12]结果提示,二甲双胍联合胰岛素比单用胰岛素可以减少大血管事件风险。意大利多中心队列研究[106]将纳入的T2DM患者(平均67岁)按年龄及eGFR分层,结果提示,与其他降糖药物治疗相比,二甲双胍组心血管事件发生风险降低。SPREAD是一项在中国进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究[107],结果显示,对于有冠心病病史的T2DM患者,与格列吡嗪组相比,二甲双胍组的主要终点事件发生风险降低46%(工级)。2.二甲双胍的心血管保护作用机制:二甲双胍可能通过减少心血管疾病的风险因素而达到心血管保护作用。心血管疾病的风因素包括血脂异常、IR、肥胖、高血压、NAFLD等。控制风险因素是心血管保护的重要方式之一。二甲双胍目前已经被证实可以降低血糖、改善NAFLD和IR(尤其是肝脏和肌肉)、减轻体重、改善血脂(主要是改善TG、LDL-C及TC水平,对HDL-C改变不明显)和抗凝等[10引。此外,二甲双胍可以直接改善血管内皮细胞功能,增加血流量[109]。七、降糖外作用1.二甲双胍在改善血脂方面的作用:二甲双胍能改善脂肪的合成与代谢。多项研究E110-1123显示,二甲双胍可降低T2DM患者血浆TG、LDL_C及TC水平,但对HDL-C改变不明显。2.二甲双胍在治疗NAFID方面的作用:中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组颁布《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[113]提出,除非存在明显的肝损害(如血清转氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况,NAFLD患者可安全使用二甲双胍(V级)。有14项临床研究[1143评价了二甲双胍对NAFLD患者肝脏组织学、血清酶学和IR等指标的改善情况。所有研究均显示,HOMAIIR明显改善,13项研究显示血清酶学(ALT、AST)明显下降,5项研究显示二甲双胍对肝脏炎症、脂肪变性和纤维化有显著改善。3.二甲双胍在治疗PCOS方面的作用:国内外应用二甲双胍治疗PCOS已有10余年的历史。美国内分泌学会推荐,二甲双胍可作为PCOS合并T2DM/IGT患者,生活方式干预(一线治疗)失败或月经不规则且无法应用避孕药(二线治疗)的情况下的一种治疗药物[115]。AACE/ACE PCOS临床诊治指南中推荐二甲双胍可作为青少年女性PCOS单药或联合避孕药和抗雄激素药治疗的一线用药。在偏瘦的青少年女性中,最低日剂量控制在850 mg可有效改善PCOS症状;在超重和肥胖的青少年女性中,二甲双胍日治疗剂量常需要增至1500~2500mgEn6](V级)。同时,该指南中提到,二甲双胍可减轻绝经前PCOS妇女的MS相关症状[117]。循证医学证据[118]表明,二甲双胍可降低血浆胰岛素水平、增加IS、降低雄激素水平、提高雌二醇(E2)水平,改善PCOS患者的多毛症,使月经规律、诱导排卵。同时,二甲双胍用于PCOS患者除改善IR和高血糖症等代谢状况外,还被证明可改善PCOS患者的排卵、受孕及生产存活率[119]。PCOS患者可从500 mg/d开始,每周加量500 mg,直到2000 mg/d(分2次餐时或餐后服用),维持数月,直至排卵,恢复月经,待发现怀孕时停药。国外也有用到2500 mg/d,安全性依然良好[120|。目前,我国药监部门未批准二甲双胍用于治疗PCOS。4.二甲双胍是否具有抗肿瘤作用:糖尿病可能是多种肿瘤,如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等的风险因素[121|。多项研究ElZ2-124]显示,二甲双胍可激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)通路,而AMPK通路的激活除了影响代谢外,还可能抑制肿瘤的发生和发展[125l。英国一项大型病例对照研究[126]显示,二甲双胍治疗与癌症的发生风险下降具有相关性,并观察到随着使用时间的延长和使用次数的增加,二甲双胍的保护效应具有逐渐增强的趋势。多项荟萃分析[127130]结果显示,二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌等癌症风险降低相关。

Output: 全身麻醉术,全身麻醉术,全身麻醉术,外科大手术,血管内注射碘化 造影剂


Instruction: 请从下面的文章中找到所有属于手术名称的关键词，将他们按顺序列出，并用逗号分隔

Input: 基层糖尿病微血管病变筛查与防治专家共识中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会基金项目:国家重点研发计划资助(2016YFC1305700)通讯作者:孙子林 E-mail:sunzilin1963@126.com随着人们生活方式的改变和社会人口老龄化进程的加剧,糖尿病正成为一种全球范围内的慢性流行性疾病。据国际糖尿病联盟估计,至 2030年,世界范围内 2型糖尿病患者数量将达到 5.92亿 [1]。糖尿病的管理不仅要实现理想的血糖控制,更要通过良好的代谢控制达到预防慢性并发症、提高患者生活质量及延长患者寿命的目的。在糖尿病慢性并发症中,视网膜、肾脏及外周神经的微血管并发症是各类型糖尿病的特异性表现 [2],对患者生活质量的影响非常严重 [3],是糖尿病患者致死、致残的重要原因,严重降低了患者的生活质量,加重了家庭和社会的经济负担。1 我国糖尿病微血管并发症的流行病学现状及卫生经济负担糖尿病微血管并发症最主要的危险因素是糖尿病病程和高血糖。资料显示,我国糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)的患病率为 24.7%~37.5%[4],病程< 5年者眼底病变患病率为 38.0%~ 39.0%;病程 5~ 10年者眼底病变患病率为50.0%~ 56.7%;病程> 10年者眼底病变患病率增至 69.0%~ 90.0%[5]。目前我国尚缺乏全国性的糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)流行病学调查资料,但就基层而言,2009—2013年的资料提示,我国社区 2型糖尿病患者 DKD患病率已高达 40%左右 [6],我国 16.4%的终末期肾病患者由 DKD所致 [6]。糖尿病诊断后,病程 3年、10年、15年、20年、25年的 DKD累计患病率分别为 3%、6%、10%、28%、56%[7]。最近关于新诊断 2型糖尿病患者的全国多中心研究显示,平均病程为 8.1年的 2型糖尿病患者神经病变的患病率为 15.2%[8]。本共识主要描述糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)。数据显示,伴微血管并发症的糖尿病患者年直接医疗费用是无并发症患者的 3.18倍 [9]。因此,微血管并发症的防治是 2型糖尿病管理中非常重要的环节。2 基层医疗卫生机构糖尿病微血管并发症管理现状基层医疗卫生机构在糖尿病及其并发症的防控中担任重要角色。我国 87%的糖尿病患者就诊于县级及以下医疗机构,而农村人群糖尿病的知晓率、治疗率及控制率均低于城市人群(24.6% vs 38.7%,21.5% vs 32.7%,38.6% vs 40.8%)[10]。然而,基层医疗卫生机构尚缺乏完整和规范的糖尿病微血管并发症筛查、防治及管理流程。以 DR为例,50%以上就诊于基层医疗卫生机构的糖尿病患者未被告知应定期接受眼底检查,近 70%的糖尿病患者未接受规范的眼科治疗,90%具有激光治疗指征的 DR患者未接受激光治疗 [11]。3 基层医疗卫生机构糖尿病微血管并发症的筛查、诊断、随访教育及分级诊疗建议3.1 基本配置建议(参考附录 1) 我国 2017年发布的《中国糖尿病视网膜病变防治指南(基层版)》[12]和同年美国糖尿病学会(American Diabetes Assoc-iation,ADA)发布的 DR指南 [13]中都强调了 2型糖尿病患者应在诊断后进行眼底筛查,并明确了眼底照相在 DR筛查和诊断中的地位与意义。在当地医院缺乏有资质的眼科医师时,免散瞳眼底照相可以作为 DR筛查的有效措施;但应由有经验的眼科医师或经过认证的智能远程系统辅助读片。同时,眼底照相操作简便,应在患者初诊时进行。因此,本共识建议将免散瞳眼底照相机作为基层医疗卫生机构筛查 DR的首选设备进行配置,在无相关技术及设备的情况下,建议转诊至上一级医院进行检查。尿微量白蛋白排泄的检测方法包括尿白蛋白 /尿肌酐比值(ACR)及尿白蛋白定量等,检测技术已较为成熟,ACR与尿白蛋白定量比较,具有快速、简便、精确等特点 [14,15]。这些检测方法在多数基层医疗卫生机构均能开展或可外送第三方检测机构,因此本项共识建议将尿 ACR作为基层医疗卫生机构 DKD筛查的首选方法。近年来,随着检查技术的进步,DPN的诊断率有所提高。目前的评估主要依据患者临床症状和体征。5项检查(踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉)等方法半定量评估患者的神经病变程度。本共识建议基层医疗卫生机构配置神经病变筛查工具,条件允许的情况下可考虑配备感觉阈值测定仪,用以评估 DPN。3.2 筛查与随访 筛查项目与随访频率推荐见表 1。3.3 糖尿病微血管并发症的诊断 DR的诊断参考2017年《中国糖尿病视网膜病变防治指南(基层版)》[12],依据散瞳后眼底镜检查或眼底照相结果进行诊断与分级。DKD的诊断标准参考《美国肾脏基金会肾脏病预后质量倡议(NKF-K/DOQI)指南标准》[15]。DPN的诊断参考《中国 2型糖尿病防治指南(2017年版)》的诊断标准 [17](详见附录2)。如要确诊是否为 DKD或糖尿病合并肾脏疾病,需行肾穿刺活检。3.4 分级诊疗服务目标与转诊机制(1)国家分级诊疗制度中关于不同等级医院的分工:2015年 9月,国务院办公厅印发《国务院办公厅关于推进分级诊疗制度建设的指导意见(国办发〔2015〕70号)》[18],部署加快推进分级诊疗制度建设,形成科学有序的就医秩序,全面提高人民卫生服务水平,进一步保障和改善民生。分级诊疗模式可概括为 16个字:基层首诊、双向转诊、表 1 糖尿病微血管并发症的筛查项目与随访频率筛查频率 筛查项目 证据级别DR[13,16] • 初次筛查:2型糖尿病:糖尿病确诊时进行全面检查• 复查:每 1~ 2年进行 1次眼科检查;如已出现 DR,至少每年进行1次眼底检查;DR进展或威胁视力,考虑增加检查频次• 眼底镜• 眼底照相BDKD[16] • 每年 1次 • 尿常规• 尿 ACR• 血肌酐BDPN[16] • 每年 1次• 对糖尿病病程较长,或合并DR、DKD的患者,每 3~ 6个月检查 1次• 存在微血管和神经病变并发症的患者应评估其自主神经病变的症状和体征• 踝反射• 针刺痛觉• 震动觉• 压力觉• 温度觉B注:本共识借鉴国内外糖尿病相关指南的定义,对证据级别定义表述如下:A:证据基于多项随机临床试验或荟萃分析;B:证据基于单项随机临床试验或多项非随机对照研究;C:仅为专家共识意见和(或)基于小规模研究、回顾性研究及注册研究结果;DR:糖尿病视网膜病变;DKD:糖尿病肾脏疾病;DPN:糖尿病周围神经病变;ACR:白蛋白 /尿肌酐比值急慢分治、上下联动。基层医疗卫生机构具备常见慢性病的诊疗能力,是实施分级诊疗的重要基础。在糖尿病患者的长期管理中,加强基层医疗卫生机构医师和护士糖尿病专业知识的规范化培训,以患者的需求为中心,充当糖尿病首诊、知识宣教、长期随访的主力军。二级医院组建糖尿病专业管理团队,全面管理糖尿病患者的血糖、血压、血脂,着力于糖尿病的诊断、并发症的筛查及慢性并发症的诊治,发挥承上启下作用。三级医院积极将诊断明确、病情稳定的患者转诊至基层医疗卫生机构是实施分级诊疗的关键。由不同等级医院实现有效的临床交流和互动,构建专科联盟,达到迅速、便捷、规范化的双向转诊,真正做到上下联动。(2)基层医疗卫生机构糖尿病微血管并发症分级诊疗和双向转诊建议:糖尿病患者适时地双向转诊是为了确保患者得到早期筛查和安全有效的治疗,最大限度地发挥基层医疗卫生机构和专科医疗机构各自的优势;同时也是应对在糖尿病微血管病变筛查中所面临的我国基层医疗卫生机构资源配置不平衡、尤其是筛查设备配备不足问题的有效解决方法之一。转诊对象的纳入标准(以糖尿病微血管并发症患者为对象)如下,满足下列任一条件者需进行双向转诊。转往上级医院:①基层医疗卫生机构缺乏糖尿病微血管并发症筛查设备;②糖尿病微血管并发症患者需调整治疗方案;③糖尿病患者出现严重微血管并发症或病情进一步恶化,基层医疗卫生机构缺乏进一步改善微血管并发症的治疗手段,医患双方均同意转往上级医院就诊。转往基层医疗卫生机构:①患者在当地中心医院或三级甲等医院完成糖尿病微血管并发症的筛查项目;②治疗方案确定且血糖基本控制稳定;③糖尿病微血管并发症患者的症状和体征得到控制或改善,医患双方均同意转回基层医疗卫生机构。糖尿病微血管病变筛查与防治双向转诊流程见图 1,具体并发症筛查与防治双向转诊流程见图 2—4。3.5 患者管理与教育 基层医疗卫生机构医师需要为患者建立糖尿病及其并发症相关档案,主要包括患者的基本信息、一般资料、DR、DKD、DPN、自主神经病变筛查记录。具体筛查记录表格见附录 1。4 基层医疗卫生机构糖尿病微血管并发症的预防和治疗4.1 糖尿病微血管并发症的筛查与预防 积极控制血糖、血压、血脂等危险因素是预防和延缓糖尿病微血管并发症的基础,基本原则包括纠正高血糖、高血压及血脂异常 [17]。(1)血糖控制:DCCT、UKPDS、VADT等多项临床研究结果均显示强化血糖控制可以降低糖尿病微血管并发症的发生风险 [19]。大多数成人 2型糖尿病患者合理的糖化血红蛋白(HBA1C)目标是< 7%。研究证明,严格控制血糖,使 HBA1C<6.5%,可以更好地预防糖尿病微血管并发症的发生 [20]。对于经过生活方式干预和规范口服降糖药治疗 3个月血糖仍不能达标的 2型糖尿病患者,需及时使用胰岛素治疗 [17]。此外,具有降糖之外微血管病变防治效应的降糖药应优先选择。基层医疗卫生机构在使用胰岛素时可优先考虑使用方便、低血糖风险小的胰岛素产品,如基础胰岛素等。目前,国内外指南对糖尿病微血管并发症防治的降糖药物并无特别推荐,但有研究显示,及时开始胰岛素治疗可以延缓糖尿病患者微血管瘤和 DR的进展 [21]。ORIGIN研究亦显示,甘精胰岛素可延缓糖尿病患者 DKD和微量白蛋白尿的进展 [22]。(2)血压控制:2型糖尿病患者每次随访均需图 1 糖尿病微血管病变筛查与防治双向转诊流程图注:T2DM:2型糖尿病;T1DM:1型糖尿病;DM:糖尿病;*基层医疗卫生机构包括乡镇卫生院、村卫生室及城市社区卫生服务中心(站);**基层若无条件(无相关设备或技术)进行筛查,转往有条件的上一级医疗卫生机构处理;#根据靶器官受损程度分为轻度、中度、重度并发症所有(包含新诊断)T2DM患者5年以上 T1DM患者无相关技术 **基层医疗卫生机构 *内分泌科、DM专病门诊或糖尿病管理机构区县级及以上医院糖尿病微血管并发症筛查重度并发症 #病情稳定轻、中度并发症 #无并发症随访• 进行针对性治疗,防止致残致死眼 /肾 /神经 /心脏 /心管外科等相关学科• 控制血糖、血压、血脂等危险因素• 针对发病机制、改善微循环治疗内分泌科• 教育管理,随访基层医疗卫生机构 *新诊断 DM患者或未进行 DR筛查的 DM患者无相关技术 **基层医疗卫生机构 *内分泌科、DM专病门诊或糖尿病管理机构协同诊疗区县级及以上医院利用免散瞳眼底照相或眼底镜筛查重度 NPDR或 PDR或 DME轻、中度 NPDR无随访• 控制血糖、血压、血脂等;羟苯磺酸钙、芪明颗粒等药物治疗内分泌科• 按照临床实际情况考虑抗VEGF治疗、光凝治疗、玻璃体切除术治疗等眼科• 教育管理,随访基层医疗卫生机构 *图 2 DR筛查与防治双向转诊流程图注:DM:糖尿病;DR:糖尿病视网膜病变;NPDR:非增殖型糖尿病视网膜病变;PDR:增殖型糖尿病视网膜病变;DME:糖尿病黄斑水肿;VEGF:血管内皮生长因子;*基层医疗卫生机构包括乡镇卫生院、村卫生室及城市社区卫生服务中心(站);**基层若无条件(无相关设备或技术)进行筛查,转往有条件的上一级医疗机构处理;DR分期标准如下:①轻度 NPDR:微小动脉瘤,通常发生于疾病早期,可导致液体渗透;②中度 NPDR:供氧视网膜血管可发生水肿和变形,并且失去供血能力,导致特征性视网膜血管病变,并加重或促进黄斑水肿生成;③重度 NPDR:血管阻塞范围扩大,导致视网膜无灌注区扩大,这些区域可释放促进视网膜新生血管生成生长因子,导致视网膜新生血管生成;④ PDR:新生血管在视网膜内表面和玻璃体内增殖,沿视网膜内表面生长并进入玻璃体,眼内渗出增多,新生血管相对脆弱,更易发生渗出和出血图 3 DKD筛查与防治双向转诊流程图注:DKD:糖尿病肾脏疾病;DM:糖尿病;CKD:慢性肾脏病;eGFR:估算肾小球滤过率;*基层医疗卫生机构包括乡镇卫生院、村卫生室及城市社区卫生服务中心(站);CKD的肾功能分期:根据肾脏损伤和 eGFR评估 CKD严重程度,eGFR单位为 ml/(min•1.73m2);G1:肾脏损伤伴 eGFR正常或增加(eGFR≥ 90);G2:肾脏损伤伴 eGFR轻度下降(eGFR:60~ 89);G3a:eGFR轻中度下降(eGFR:45~ 59);G3b:eGFR中重度下降(eGFR:30~ 45);G4:eGFR重度下降(eGFR:15~ 29);G5:肾衰竭(eGFR< 15或透析)新诊断或未进行 DKD筛查的 DM患者基层医疗卫生机构 *内分泌科、DM专病门诊或糖尿病管理机构DKD筛查:• 尿常规 • 尿微量白蛋白 • 血肌酐G2或 G3a(CKD分期)无或 G1(CKD分期) G3b、G4或 G5(CKD分期)随访随访• 控制血糖、血压、血脂内分泌科• 按照临床实际情况进行综合治疗(改善微循环、改善尿微量蛋白等)内分泌科 /肾科• 肾脏替代治疗肾科• 教育管理,随访基层医疗卫生机构 *转诊随访监测血压。对于糖尿病合并高血压的患者,除接受生活方式干预外,需立即行药物治疗,以及时达到血压控制目标,无 DKD的糖尿病患者血压控制目标为≤ 140/90 mmHg,有 DR、DKD或脑血管损伤患者的血压控制目标为≤ 130/80 mmHg[15]。降压药物的选择如下:血管紧张素转化酶抑制剂 /血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)、噻嗪类利尿剂或钙通道阻滞剂(CCB),通常需联用多种降压药物。对于微量白蛋白 /肌酐比值(UACR)≥ 300mg/g肌酐或 30~ 299 mg/g肌酐的糖尿病患者,推荐采用最大可耐受剂量 ACEI或 ARB作为高血压治疗的一线用药 [15,16,23]。不建议 ACEI和 ARB联用 [24]。使用 ACEI、ARB或利尿剂时,需注意检测患者血肌酐、估算肾小球滤过率(eGFR)及血钾水平。(3)血脂控制:2型糖尿病患者每年应至少进行 1次血脂检查。接受调脂药物治疗者,根据评估疗效的需要可增加检查次数。目前常用的降脂药物主要包括:他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂、依折麦布、n-3脂肪酸制剂。在进行降脂药物治疗时,应将降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作为首要目标。未合并冠心病患者的 LDL-C< 2.6 mmol/L,合并冠心病患者的 LDL-C< 1.8 mmol/L[17]。若甘油三酯> 5.7 mmol/L,可在生活方式干预的基础上使用降低甘油三酯的药物,以降低急性胰腺炎的发生风险。FIELD研究显示,非诺贝特可减缓 DR进展,减少激光治疗需求 [25]。糖尿病微血管并发症预防的推荐意见见表 2。图 4 DPN筛查与防治双向转诊流程图注:DPN:糖尿病周围神经病变;DM:糖尿病;*基层医疗卫生机构包括乡镇卫生院、村卫生室及城市社区卫生服务中心(站)新诊断 DM患者或未进行 DPN筛查的 DM患者有无 无有基层医疗卫生机构 *内分泌科、DM专病门诊或糖尿病管理机构转神经内科、骨科等相关科室神经症状既往病史鉴别有无其他类似临床症状和体征的病变DPN筛查• 温度觉 • 压力觉 • 振动觉 • 针刺痛觉 • 踝反射;临床诊断有疑问时可行肌电图检查重度(顽固性或合并下肢动脉病变,出现间歇性跛行、静息痛; 溃疡、足畸形、行动障等)轻、中度病情稳定无随访• 控制血糖• 按照临床实际情况考虑进行综合治疗(改善微循环、神经营养等)内分泌科多学科合作综合治疗• 教育管理,随访基层医疗卫生机构 *协同诊疗表 2 糖尿病微血管并发症预防的推荐意见推荐意见 证据级别DR 良好的血糖控制降低 DR风险 A良好的血压控制降低 DR风险 A良好的血脂控制降低 DR风险 ADKD 良好的血糖控制降低 DKD风险 A良好的血压控制降低 DKD风险 ADPN 良好的血糖控制降低 1型糖尿病患者 DPN风险 A注:本共识借鉴国内外糖尿病相关指南的定义,A级证据基于多项随机临床试验或荟萃分析;DR:糖尿病视网膜病变;DKD:糖尿病肾脏疾病;DPN:糖尿病周围神经病变4.2 糖尿病微血管并发症的治疗 对于已合并DR、DKD或 DPN的糖尿病患者,延缓并发症进展、及时给予针对性治疗可最大限度地保护靶器官,减少失明、终末期肾病及糖尿病足等事件的发生。积极控制血糖、血压、血脂仍是糖尿病治疗的基础 [16]。改善微循环治疗是针对糖尿病微血管病变重要的临床治疗方法,改善糖尿病微循环用药应遵循“早期、个体化、合理联合、重视安全”的原则 [26]。(1)DR:改善微循环治疗可能延缓 DR的进展 [27-29]。①胰激肽原酶,可增加毛细血管血流量,激活纤溶酶,降低血液黏度,改善血流变;②羟苯磺酸钙,可抗氧化应激和炎症,维护视网膜屏障完整性,抑制新生血管生成,延缓 DR进展;③抗血管内皮生长因子药物,包括雷珠单抗和贝伐单抗,可用于各种原因引起的黄斑水肿、视网膜新生血管等。对于重度非增殖型糖尿病视网膜病变(non-proli-ferative diabetic retinopathy,NPDR)及增殖型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retino pathy,PDR)的糖尿病患者需请眼科医师会诊。高危 PDR和部分严重 NPDR患者可行激光光凝术。(2)DKD:DKD患者需优质低蛋白饮食,戒烟,严格控制血压、血糖、血脂及尿酸水平。肾功能不全患者可优先选择经肾脏排泄较少的降糖药,严重肾功能不全患者应采用胰岛素治疗 [30]。使用过程中应加强血糖监测,及时调整胰岛素的用量。降压药首选 ACEI/ARB[17,19],在降低血压的同时可有效减少蛋白尿。此外,改善微循环治疗可能延缓 DKD进展:①胰激肽原酶对 DKD具有一定疗效 [31],但同样需要高质量的随机对照研究进一步证实;②前列地尔与贝前列素钠可舒张血管平滑肌,发挥扩血管作用,同时通过降低血液黏度、改善红细胞变形能力,从而改善微循环;③文献报道,银杏叶提取物、丹参提取物、黄芪制剂等中药制剂可能发挥一定的肾脏保护作用 [26],但总体上仍缺乏高质量和大型研究数据的支持。对 于 eGFR < 30 ml/(min•1.73m2) 的 DKD患者应请肾脏专科医师治疗;若 eGFR< 15 ml/(min•1.73m2),需考虑替代治疗,如进行血液透析治疗等。(3)DPN:积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗 DPN最重要的措施。针对神经病变发病机制的治疗 [17]包括:①神经修复,常用药物有甲钴胺、神经生长因子等;②神经营养因子、肌醇、神经节苷酯及亚麻酸等。针对神经病变发病机制的治疗包括:①抗氧化应激:通过抑制脂质过氧化,增加神经营养血管的血流量,提高神经 Na+-K+-ATP酶活性,保护血管内皮功能,常用药物为硫辛酸;②改善代谢紊乱:醛糖还原酶抑制剂,常用依帕司他等;③改善微循环:周围神经血流减少是导致 DPN发生的重要因素,通过扩张血管,改善血液高凝状态和微循环,提高神经细胞的血氧供应,可有效改善 DPN患者的临床症状,常用药物包括前列地尔、贝前列素钠、西洛他唑、己酮可可碱、胰激肽原酶、CCB及活血化瘀类中药等。糖尿病微血管并发症治疗的推荐意见见表 3。表 3 糖尿病微血管并发症治疗的推荐意见推荐意见证据级别DR 良好的血糖控制延缓 DR进展 A良好的血压控制延缓 DR进展 A良好的血脂控制延缓 DR进展 A有任何程度黄斑水肿、严重 NPDR(增殖型糖尿病视网膜病变的前兆)或任何 PDR的患者,应转诊至眼科A羟苯磺酸钙延缓 DR进展 A高危 PDR和部分严重 NPDR的患者,激光光凝治疗可以降低失明的风险ADKD 良好的血糖控制延缓 DKD进展 A良好的血压控制延缓 DKD进展 A合并高血压的非妊娠患者,推荐 ACEI或 ARB治疗 A使用 ACEI、ARB或利尿剂时,需注意检测患者血肌酐、eGFR、血钾水平CeGFR< 30 ml/(min•1.73m2)的患者需考虑替代治疗 A改善微循环(羟苯磺酸钙、前列地尔、贝前列素钠)及中药制剂(银杏叶提取物、丹参提取物等)治疗可能延缓 DKD进展BDPN 良好的血糖控制延缓 1型糖尿病患者 DPN进展 A良好的血压控制延缓 1型糖尿病患者 DPN进展 B治疗糖尿病神经病变性疼痛建议使用普瑞巴林或度洛西汀A前列地尔、贝前列素钠治疗可能改善和延缓 DPN进展Aα-硫辛酸、甲钴胺及依帕司他可用于改善 DPN症状 A注:本共识借鉴国内外糖尿病相关指南的定义,对证据级别定义表述如下:A:基于多项随机临床试验或荟萃分析;B:基于单项随机临床试验或多项非随机对照研究;C:仅为专家共识意见和(或)基于小规模研究、回顾性研究及注册研究结果;DR:糖尿病视网膜病变;DKD:糖尿病肾脏疾病;DPN:糖尿病周围神经病变;NPDR:非增殖型糖尿病视网膜病变;PDR:增殖型糖尿病视网膜病变;ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂;ARB:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;eGFR:估算肾小球滤过率5 总结与展望衷心希望《基层糖尿病微血管病变筛查与防治专家共识》的发布能够为推动我国基层糖尿病防控的发展贡献力量,希望基层医疗卫生机构能在微血管并发症筛查和管理方面多方联动,逐步完善,真正有效地预防和控制糖尿病微血管并发症的发生发展,改善患者生存质量,减轻患者家庭和社会卫生经济负担。孙子林 李 红 李凯利 王 清 王新玲涂 萍 王凤华 吴 静 严孙杰 张力辉陈青云 杨兵全 郭海健形成共识撰写及审核的专家(按姓氏拼音排序)陈继芳 江苏省句容市人民医院内分泌科陈青云 广西医科大学第一附属医院内分泌科丁福万 江苏省盐城市第三人民医院内分泌科方 琪 苏州大学附属第一医院神经内科管宇宙 北京协和医院神经科郭海健 江苏省疾病预防控制中心李 红 昆明医科大学第一附属医院内分泌科李凯利 新疆医科大学附属中医医院内分泌中心李玉亭 山东省微山县人民医院内分泌科刘 静 甘肃省人民医院内分泌糖尿病科刘新亮 江苏省盱眙县人民医院内分泌科孙子林 东南大学附属中大医院内分泌科涂 萍 南昌市第三医院内分泌代谢科王 清 吉林大学中日联谊医院内分泌代谢科王凤华 首都医科大学附属北京同仁医院眼科王新玲 新疆维吾尔自治区人民医院内分泌科王学群 广东省博罗县人民医院内分泌科吴 静 中南大学湘雅医院内分泌科郗光霞 山西医学科学院山西大医院内分泌科邢昌赢 南京医科大学第一附属医院肾内科徐玉善 昆明医科大学第一附属医院内分泌科薛耀明 南方医科大学南方医院内分泌科严孙杰 福建医科大学附属第一医院内分泌科杨兵全 东南大学附属中大医院内分泌科张力辉 河北医科大学第二医院内分泌科秘书:徐 伟 徐州市中心医院内分泌科袁 扬 东南大学附属中大医院内分泌科附录 1 糖尿病微血管并发症筛查指标及设备配置建议项目 首诊 6个月随访 12个月随访 设备一般资料 糖尿病病程妊娠用药情况身高体重BMI血压 血压计 *FBG 血糖仪 *PBG 血糖仪 *HBA1C 糖化血红蛋白检测仪*血脂 生化仪 /血脂仪 *视网膜病变 眼病病史视力 视力表 *眼压 眼压计 #眼底 /裂隙灯 眼底镜 &眼底照相 眼底照相仪 #肾脏病变 肾脏疾病病史尿常规 尿液分析仪 *尿 ACR 尿微量蛋白检测 #血肌酐 生化仪 #周围神经病变 音叉 神经病变筛查工具箱 &尼龙单丝温觉痛觉踝反射感觉阈值测定 感觉阈值测定仪 &注:*为建议配备,且基层医疗机构可能已配备;&为建议配备,可能需要新购置;#为建议外送或转诊至上级医院检查后回报;BMI:体质指数;FBG:空腹血糖;PBG:餐后 2小时血糖;HBA1C:糖化血红蛋白;ACR:白蛋白 /尿肌酐比值附录 2 糖尿病微血管并发症诊断标准(1)糖尿病视网膜病变(DR)的诊断:DR依据散瞳后眼底镜检查或眼底照相结果进行诊断与分级。诊断与分病变严重程度 散瞳眼底检查所见无明显视网膜病变 无明显异常非增殖型糖尿病视网膜病变(NPDR)轻 仅见微动脉瘤中 介于轻度和重度 NPDR之间重 具有下列任何一种表现(1)4个象限内视网膜出血均多于 20处(2)在 2个以上象限内有明确的静脉串珠状改变(3)1个以上象限内显著的视网膜微血管异常但无增生性改变增殖型糖尿病视网膜病变(PDR) 具有下列至少一种表现:新生血管、玻璃体、视网膜前出血(2)糖尿病肾脏疾病(DKD)的诊断标准美国肾脏基金会肾脏病预后质量倡议(NKF-K/DOQI)指南标准在大部分糖尿病患者中,出现下列任何一项者考虑其肾脏损伤是由糖尿病引起的:(1)大量蛋白尿(2)DR伴微量白蛋白尿(3)10年以上糖尿病病程的 1型糖尿病患者出现微量白蛋白尿中华医学会糖尿病学分会中国 2型糖尿病防治指南(2017年版)标准根据肾脏损伤和 eGFR评估 CKD严重程度CKD分期 肾脏损害程度 eGFR[ml/(min•1.73m2)]1期(G1) 肾脏损伤伴 eGFR正常或增加 ≥ 902期(G2) 肾脏损伤伴 eGFR轻度下降 60~ 893a期(G3a) eGFR轻中度下降 45~ 593b期(G3b) eGFR中重度下降 30~ 454期(G4) eGFR重度下降 15~ 295期(G5) 肾衰竭 < 15或透析注:CKD:糖尿病肾脏疾病;eGFR:估算肾小球滤过率级标准参照目前全球统一的“糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿疾病严重程度分级标准”。(3)糖尿病周围神经病变(DPN)的诊断:DPN是指在排除其他原因的情况下,糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状或体征,其中最常见及最具代表性的是糖尿病远端对称性多发性神经病变(DSPN)。DSPN诊断标准如下:糖尿病远端对称性多发性神经病变的诊断标准(CDS 2017版)1.明确的糖尿病病史2.诊断糖尿病病史或之后出现的神经病变3.临床症状和体征与糖尿病神经病变的表现相符4.有临床症状(疼痛、麻木、感觉异常等)者,5项检查(踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉)中任 1项异常,临床诊断为 DPN5.无临床症状者,5项检查中任 2项异常,临床诊断为 DPN注:CDS:中华医学会糖尿病学分会;DPN:糖尿病周围神经病变附录 3 各项糖尿病微血管并发症检查方法及步骤DR:眼底检查或眼底照相。DKD:指导患者留取血、尿标本。DPN:(1)音叉:深感觉评估,初步评估粗感觉纤维的功能。将振动的 128 Hz音叉末端置于双足 趾背面的骨隆突处各测试 3次,在患者闭眼的状况下,询问患者能否感觉到音叉的振动,3次中 2次以上回答错误判为振动觉缺失,3次中 2次以上回答正确则判为振动觉存在。(2)尼龙单丝:深感觉评估。初步评估粗感觉纤维的功能。以双足 趾及第Ⅰ、第Ⅴ跖骨头的掌面为检查部位(避开胼胝及溃疡部位),将单丝置于检察部位压弯,持续 1~ 2秒,在患者闭眼的情况下,回答是否感觉到单丝的刺激,于每个部位各测试 3次,3次中 2次以上回答错误则判为压力觉缺失,3次中 2次以上回答正确则判为压力觉存在。(3)温觉:浅感觉评估,初步评估细感觉纤维的功能。记录患者温度觉正常或异常。任意一侧温度觉异常,即判为阳性;双侧温度觉正常,则判为阴性。(4)痛觉:浅感觉评估,初步评估细感觉纤维的功能。任意一侧针刺痛觉缺失,即判为阳性;双侧针刺痛觉均存在,则判为阴性。(5)踝反射:深反射检查,针对胫神经的传导功能;双侧踝反射同时出现减弱或消失时判为阳性;仅单侧出现踝反射减弱、消失、亢进及正常时均判为阴性。(6)感觉阈值测定:一般选用振动感觉阈值(VPT)检测仪进行测定,对平仰卧的糖尿病患者肢体进行感觉检查,可选择内踝及第一足趾部位进行测定,对两侧分别检测。首先采用低档的初始电压,随时间慢慢增加电压,直至患者四肢有比较明显的感觉为止,记录测定的感觉阈值。

Output: 激光治疗,激光治疗,激光治疗,激光光凝术