Райан Рейнольдс в роли Уэйда Уилсона / Дэдпула — болтливого и предельно циничного наёмника с ускоренным исцелением, но изуродованной внешностью после прохождения экспериментальной регенеративной мутации[4]. Он формирует отряд мутантов, «Силу Икс»[5]. Рейнольдс также играет самого себя в тот момент, когда он решает сняться в «Зелёном Фонаре»[6]. Джош Бролин в роли Кейбла — путешествующего во времени солдата-полукиборга, «во многом противоположного Дэдпулу»[7]. Режиссёр Дэвид Литч назвал развитие отношений между Кейблом и Дэдпулом «чем-то вроде классической истории партнёров-полицейских» и сравнил их с персонажами, которых сыграли Ник Нолти и Эдди Мёрфи в «48 часах»[8]. Литч добавил, что в сценарии персонаж был написан как «персонаж боевика», и он полагался на Бролина, чтобы добавить нюансы в роль и исследовать внутреннюю боль персонажа, дабы не превращать его в карикатуру[9]. Бролин подписал контракт на четыре фильма, чтобы исполнить роль этого персонажа[7], и сказал, что его появление в этом фильме было лишь знакомством с персонажем, а «остальные три фильма покажут больше»[10]. Морена Баккарин в роли Ванессы — невесты Уилсона[11]. Она убита в начале фильма, что является примером того, что иногда убийство женского персонажа происходит лишь затем, чтобы дальше развивать мужского персонажа. Это случается с женой и дочерью Кейбла, и это также служит мотивацией для его сюжетной арки. В более ранних версиях фильма Ванесса всего лишь расставалась с Уилсоном, но сценаристы хотели использовать возможность «вызвать большие страдания для него, сделав его долг стоящим жизни Ванессы». Смерти устраивали их ещё и потому, что в фильме присутствует большое количество сильных женских персонажей, и потому что эти смерти были предотвращены в конце фильма с помощью путешествия во времени; Риз заявил: «Мы решили пойти этим путём. И это, возможно, сексизм. Я не знаю. И, возможно, некоторым женщинам это не понравится. Я не знаю. Я не думаю, что это будет большой проблемой, но нам это не приходило в голову»[12]. Баккарин сказала, что она верила, что сюжетная линия была необходимой для фильма, и подчеркнула тот факт, что Ванесса была спасена в конце фильма[13]. в роли — молодого мутанта-пирокинетика, за которым охотится Кейбл[14][15]. Деннисон был единственным актёром, которого творческая команда рассматривала на эту роль[8]. Рейнольдс настаивал на том, чтобы Деннисона позвали, когда увидел его игру в фильме «Охота на дикарей»[15]. Персонаж в большей части фильма показан отрицательным[16], что Литч посчитал «интересным взглядом на злодея»[8]. играет взрослого Файрфиста, в будущем убившего семью Кейбла. Зази Битц в роли Домино — наёмницы, имеющей способность манипулировать удачей[17][18], которая присоединяется к команде Дэдпула, «Силе Икс»[19]. Литч описал версию Домино в фильме как «реально забавный интересный взгляд» Битц на персонажа[8], чьи отношения с Дедпулом похожи на отношения сестры и брата. Когда Битц получила роль, она занялась силовыми тренировками[20]. Ти Джей Миллер в роли — лучшего друга Уилсона, владельца бара, часто посещаемого наёмниками[21]. Брианна Хильдебранд в роли — мутанта, подростка, ученицы «Людей Икс», способной производить атомные взрывы с помощью своего тела[22]. Теперь она на «новом уровне „Людей Икс“», в то время как в первом фильме она была стажёром[23]. Хильдебранд чувствовала, что «это круто, что она выросла и повзрослела, и у неё осталась сущность подростка-панка» из первого фильма, и добавила, что у персонажа в продолжении будет костюм «покруче»[24]. В фильме упомянуты однополые отношения между Сверхзвуковой Боеголовкой и Юкио[25]. Джек Кеси в роли — мутанта, заключённого в тюрьму вместе с Дэдпулом и Файрфистом[26]. У него лишь небольшая роль в финальной версии фильма, но изначально он должен был быть главным антагонистом, выступая в качестве «дьявола на плече Файрфиста, пытаясь сделать его плохим». В конечном счёте сценаристы решили, что у фильма слишком много антагонистов, и что им лучше потратить деньги, необходимые, чтобы изобразить способности Чёрного Тома, на другого персонажа, такого как Джаггернаут[27].