1495年1月、シャルル8世とアレクサンデル6世が「バチカンが預かっていたオスマン帝国の帝位継承者でもあったジェムの身柄をフランスが引き受けること」や「チェーザレをフランス軍の元に置くこと」等の内容の協定を結んだことから、チェーザレはバチカンを退去するフランス軍と共に南下してナポリ王国の占領にも立ち会う格好となったが、同月中にチェーザレはフランス軍の隙を見て、逃亡に成功した。以降、アレクサンデル6世はイタリア諸国と同盟を結んで、フランス軍へ対峙した。この間のチェーザレはローマに滞在したともされるが、その動向は掴み難い。1497年6月、ボルジア家の旧領にあたるガンディアの公爵と教皇軍最高司令官を兼任していたフアン・ボルジアがピアッツァ・デッラ・ジュディッカ(ローマ市内のゲットー)で殺害される事件が起こった。フアンと激しい敵対関係にあった枢機卿アスカーニオ・スフォルツァ(イル・モールの弟)やグイドバルド・ダ・モンテフェルトロ(ウルビーノ公)らと共に、チェーザレもフアンの殺害犯として噂された。これによってボルジア家の政治や軍事部門を担当する人物が消える事となった。フランチェスコ・グイチャルディーニは自著で、アレクサンデル6世がフアンを溺愛したことにチェーザレが嫉妬したのが主たる原因、としている。なお、フアン殺害の同時期にフィレンツェの修道士ジロラモ・サヴォナローラの破門がアレクサンデル6世より公表された。

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