航空会社から航続力強化を求められることを予想したエアバスは、A310と同様にA300-600でも航続距離延長型の開発を視野に入れていた。この派生型は、正式な型式名がA300B4-600Rとなり、A300-600Rと呼ばれた。A310の長距離型であるA310-300と同様に、A300-600Rでも水平尾翼内にも燃料タンクを設けて燃料搭載量を増やし、尾翼と主翼の燃料タンク間で燃料を移送して機体の重心位置を制御するシステムも搭載された。また、これによる重量増に対応して、機体構造の一部が強化されたほか、構造や素材の一部変更とシステムが改良などが加えられ1,260キログラムの軽量化も図られた。A300-600Rの初号機は通算420号機のGE製のCF6エンジン仕様で、1987年12月9日に初飛行した。1988年3月10日に型式証明が交付され、同年4月20日にアメリカン航空に初引き渡しが行われた。1988年5月10日、アメリカン航空は米国本土とカリブ海地方を結ぶ路線でA300-600Rを初就航させた。この路線就航の初便では燃料タンクの警告が出たため、途中でダイバートするトラブルがあったが、乗客は代替便に振り替えられ、機体は現地で修理されたのち通常運航に復帰した。P&W製JT9Dエンジン仕様は1988年9月20日に初飛行し、同年11月29日に大韓航空に初納入された。

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