ルートヴィヒ5世の時代にマルティン・ルターが、自らの信仰を説明するためにハイデルベルク城を訪れた(ハイデルベルク信仰問答)。ルートヴィヒ5世の弟である宮中伯ヴォルフガングの案内を受けたルターは後に友人ゲオルク・シュパラティンへの手紙で、城の美しさと戦闘設備の充実を称賛している。三十年戦争で初めて城に砲弾が飛んできた。これによって城建設の歴史は事実上終結した。これ以後、城は破壊と再建を繰り返すことになる。プファルツ選帝侯フリードリヒ5世は、逡巡しながらもボヘミア王位を受諾し(ボヘミア王フリードリヒ1世)、これにより悲劇を巻き起こした。白山の戦いの後、彼は追放者として逃亡する途中で性急にも軍を解散してしまった。このためバイエルン公マクシミリアン1世(後にバイエルン選帝侯)を首魁とするカトリック連合軍の司令官ティリー伯ヨハン・セルクラエスは防禦の術を失ったプファルツに襲いかかった。1622年8月26日にハイデルベルクへの砲撃が開始され、9月16日に街が、その数日後には城も占領された。1633年5月5日にスウェーデン軍がハイデルベルク市を占領しケーニヒシュトゥールからハイデルベルク城に砲弾を浴びせた。カトリック側の司令官は5月26日に城を明け渡した。しかし翌年には皇帝軍が城を奪回するために再び来襲し、1635年7月に占領され終戦を迎えた。1649年10月7日になってやっと新しい統治者がその家族と共に、この破壊された主城に再び入城した。

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