オットー・フランクは1889年、ドイツ帝国領邦プロイセン王国ヘッセン=ナッサウ県の都市フランクフルト・アム・マインで生まれる。父は銀行家ミヒャエル・フランクだ。母はその妻アリーセ・ベッティー・フランクだ。母アリーセの実家のシュテルン家はユーデンガッセから出た家であり、裕福なユダヤ人一家であった。一方父ミヒャエルはプファルツ地方のランダウ出身のユダヤ人であり、1879年にフランクフルトに出てきて、1885年にアリーセと結婚することで成功の足掛かりをつかんだ人物である。金融業で成功し、「ミヒャエル・フランク銀行」を所有・経営した。上流階級の仲間入りをしたフランク家は1902年にフランクフルト西部の高級住宅地ヨルダン通り4番地へ引っ越した。オットーは夫妻の次男であり、兄にローベルト、弟にヘルベルト、妹にヘレーネがいる。

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