A bteilung III C -2264/2006 {T 0/4} U rteil vom 21. Juni 2007 M itw irkung: R ichter Stefan M esm er; R ichter Eduard Acherm ann; R ichterin Franziska Schneider; G erichtsschreiberin Susanne M arbet C oullery. X._______ A G Beschw erdeführerin, vertreten durch D r. Josef Scherrer, D ufourstrasse 56, Postfach 1285, 8034 Zürich, gegen Sw issm edic, Schw eizerisches H eilm ittelinstitut, H allerstrasse 7, Postfach, 3000 Bern 9, Vorinstanz, betreffend A ._______, Pulverinhalator, Verfügung vom 24. M ärz 2006. B u n d e s v e rw a ltu n g s g e ric h t T rib u n a l a d m in is tra tif fé d é ra l T rib u n a le a m m in is tra tiv o fe d e ra le T rib u n a l a d m in is tra tiv fe d e ra l2 Sachverhalt: A. Am 17. Juni 2004 reichte die Y._______ AG beim Schw eizerischen H eilm ittelinstitut (Institut) ein G esuch um Zulassung des Arzneim ittels A._______, Pulverinhalator, ein, w elches den bekannten W irkstoff B._______ (200 µg resp. 400 µg pro D osis) enthält. D ie beantragte Indikation von A._______ lautet gleich w ie jene des in der Schw eiz zugelassenen O riginalpräparates P._______: "O bstruktive Atem w egserkrankungen w ie Asthm a bronchiale, chronisch obstruktive Bronchitiden, bei denen eine Erhaltungstherapie m it G lukokortikoiden angezeigt ist". In der vorgelegten Bioäquivalenzstudie w urde allerdings als R eferenzpräparat P._______ aus Finnland verw endet. B. M it Vorbescheid vom 21. D ezem ber 2004 teilte das Institut der Y._______ AG m it, dass das Zulassungsgesuch voraussichtlich abgew iesen w erden m üsse, da diverse D okum entationen zur Q ualität und Klinik unvollständig seien, und da A._______ in den untersuchten D osisstärken und Situationen im Vergleich zum O riginalpräparat eine kleinere pulm onale Bioverfügbarkeit aufw eise, die oropharyngeale Verfügbarkeit grösser sei und bei den Studien zur system ischen Verfügbarkeit m ehrfach eine klei- nere C m ax beobachtet w orden sei. Ausserdem stehe – anders als beim O ri- ginalpräparat – bei A._______ keine 100 µg-D osis zur Verfügung, w as besonders bei Kindern von gravierendem N achteil sei. Bei einem Pulverinhalator sei die lokale Verfügbarkeit für die W irkung entscheidend, w elche von m ehreren Faktoren abhänge. Aus diesem G rund m üsse die N on-Inferiorität separat für alle D evices, D osisstärken und Asthm a-Schw e- regrade nachgew iesen w erden. Ebenfalls nicht dokum entiert sei die Assay Sensitivity, also die Eignung der vorgelegten klinischen Vergleichsstudien zum N achw eis von Behandlungsunterschieden. Im R ahm en eines Second Loops w urden w eitere U nterlagen zum G esuch eingereicht, die aufgrund form aler M ängel zur Ü berarbeitung an die Be- schw erdeführerin zurückgeschickt w urden. N ach Behebung dieser M ängel w urde die D okum entation vom Institut geprüft und der Y._______ AG am 20. Januar 2006 im R ahm en eines zw eiten Vorbescheids w iederum die Abw eisung des Zulassungsgesuches angekündigt. C . M it Verfügung vom 24. M ärz 2006 w urde das Zulassungsgesuch für A._______ m it der Begründung abgew iesen, auch die nachgereichten U nterlagen zur Klinik brächten grundsätzlich keine neuen, im Vorbescheid noch nicht berücksichtigten Aspekte. D . Am 10. M ai 2006 reichte die Y._______ AG bei der eidgenössischen R ekurskom m ission für H eilm ittel (R EKO H M ) Beschw erde ein und beantragte, die Verfügung vom 24. M ärz 2006 sei unter Kostenfolge aufzuheben, und das Zulassungsgesuch für A._______, Pulverinhalator, 3 sei gutzuheissen. Zur Begründung ihrer Anträge hielt die Beschw erdeführerin im W esent- lichen fest, die Forderung des Instituts, dass die N on-Inferiorität für alle D evices, D osisstärken und Asthm a-Schw eregrade separat gezeigt w erden m üsse, stehe im W iderspruch zu dem in der EU geltenden C PM P Points to C onsider-D okum ent (C PM P/EW P/4151/00; im Folgenden: C PM P-R icht- linie), das w ohl die U ntersuchung von Kortikosteroid-Pulverinhalatoren in relevanten Patientengruppen und Erkrankungsschw eregraden verlange, aber nicht explizit fordere, dass säm tliche Schw eregrade einer Erkrankung in das klinische Studienprogram m einbezogen w erden m üssten. D as Vor- gehen des Instituts entspreche nicht der Begutachtungspraxis anderer europäischer Behörden. D ennoch seien in den drei klinischen Studien N rn. 1852001, 1852002 und 1852003, w elche die allgem ein akzeptierten m e- thodologischen Anforderungen erfüllten, unterschiedliche Ausprägungsfor- m en des Asthm as untersucht w orden. Zum Vorw urf des Instituts, die therapeutische Äquivalenz sei nicht gege- ben, und es lägen Anhaltspunkte für eine niedrigere pulm onale und syste- m ische Bioverfügbarkeit des zu beurteilenden Präparates im Vergleich zum R eferenzprodukt vor, führte die Beschw erdeführerin aus, zur U nter- suchung der system ischen Bioverfügbarkeit bzw . der system ischen Effekte seien die Studien N rn. 1852005 und 1852008 durchgeführt w orden. D ie Ergebnisse der Studie N r. 1852005 dem onstrierten die Sicherheit des Testproduktes und eine m it dem R eferenzprodukt vergleichbare Bioaktivi- tät. Bei der Studie N r. 1852008 handle es sich um eine m it üblichen Standards durchgeführte Phase I-Studie an gesunden Probanden zum N achw eis der Bioäquivalenz des zu beurteilenden Präparates in der D osierung von 200 µg und dem gleichdosierten R eferenzprodukt. D ie in der Studie N r. 1852008 gew onnenen Ergebnisse entsprächen – bezüglich Lungendeposition – denen der szintigraphischen Studie N r. 1852004. Auch die erw ähnten klinischen Studien N rn. 1852001, 1852002 und 1852003 unterstützten den N achw eis der Bioäquivalenz von A._______ und dem R eferenzprodukt, zeigten sie doch konsistent vergleichbare klinisch relevante W irkungen (Verbesserungen von Param etern der Lungen- funktion) sow ie in Art und H äufigkeit vergleichbare unerw ünschte W irkun- gen. In Bezug auf die Assay Sensitivity der klinischen Studien führte sie aus, es seien in der Studie N r. 1852001 vergleichbare Effekte zw ischen Test- und R eferenzprodukt erm ittelt w orden, die innerhalb des vorgegebenen N on- Inferioritätsbereiches lägen. R ein num erisch betrachtet sei die A._______- Therapie der Vergleichstherapie sogar überlegen. Es könne von einer aus- reichenden Assay Sensitivity dieser Studie ausgegangen w erden. In den Studien N r. 1852002 (Erw achsene) und N r. 1852003 (Kinder) habe eben- falls die klinisch-therapeutische Vergleichbarkeit beider untersuchten Prä- parate bestätigt w erden können. O bschon die Studie N r. 1852003 nicht zum N achw eis der N on-Inferiorität durchgeführt w orden sei, erfülle sie dennoch die grundsätzlichen Anforderungen an eine ausreichende Assay Sensitivity, so dass Schlussfolgerungen in R ichtung einer therapeutischen 4 G leichw ertigkeit erlaubt seien. U nter den biom etrischen M ängeln schliess- lich führe das Institut nur w enige Kritikpunkte von untergeordneter R ele- vanz auf. Abschliessend stellte sich die Beschw erdeführerin auf den Standpunkt, pharm akologisch sei der N achw eis der Bioäquivalenz m it einer akzeptier- ten R eferenzbehandlung unter Einhaltung der gültigen Bioäquivalenz- kriterien erbracht w orden. D ie W irksam keit und Sicherheit des Präparates sei in drei klinischen Studien an über 700 Patienten unterschiedlichen Alters und Asthm a-Schw eregrades sow ie unter Berücksichtigung ver- schiedener D osierungsansätze im Vergleich zu einer akzeptierten R efe- renzbehandlung belegt. Alle Studien erfüllten die heutigen m ethodologi- schen Anforderungen an aktiv-kontrollierte Vergleichsstudien (auch w enn nur die Studie N r. 1852001 explizit als N on-Inferioritätsstudie angelegt ge- w esen sei). Sie seien random isiert, kontrolliert und doppelblind, unter Einsatz adäquater D osierungen, einer ausreichenden Therapiedauer und protokollgem äss m it hohem Standard durchgeführt w orden. E. M it Schreiben vom 8. Juni 2006 teilte der R echtsvertreter der Y._______ AG der R EKO H M unter Beilage eines H andelsregisterauszugs m it, dass die X._______ AG m it Fusionsvertrag vom 24./25. April 2006 die Y._______ AG m it Aktiven und Passiven übernom m en habe. M it Präsidialverfügung vom 13. Juni 2006 w urde festgestellt, dass dem zufolge die X._______ AG Beschw erdeführerin in vorliegendem Verfahren gew orden ist. F. In seiner Vernehm lassung vom 26. Juni 2006 beantragte das Institut, die Beschw erde sei unter Kostenfolge vollum fänglich abzuw eisen. Zur Begründung seines Antrags w ies es im W esentlichen darauf hin, dass in der Schw eiz derzeit m ehrere inhalative Kortikosteroid-Präparate ver- fügbar seien, bei denen W irksam keit, Sicherheit und insbesondere der Effekt betreffend Verm eidung schw erer Exazerbationen in der Indikation Asthm a gut belegt seien. Aus Sicherheitsgründen dürfe daher ein neues oder generisches inhalatives Kortikosteroidpräparat gegenüber bisher zu- gelassenen Präparaten keine relevanten N achteile aufw eisen. D er ver- schreibende Arzt bzw . der Anw ender m üsse sich darauf verlassen können, dass ein generisches Präparat Asthm aexazerbationen bei gleicher D osis – zum indest statistisch gesehen – gleich gut verhindere w ie das O riginal- präparat. Andernfalls bestehe das R isiko von gefährlichen (insb. zu spät bem erkten) U nterdosierungen, w elche m it lebensbedrohlichen Exazerba- tionen einhergehen könnten. Eine N on-Inferiorität m üsse daher direkt oder indirekt einw andfrei belegt sein und dürfe nicht auf Extrapolationen und Annahm en beruhen. Bei Präparaten m it bekanntem W irkstoff könne für die D okum entation der W irksam keit und Sicherheit der N achw eis ausreichen, dass das Präparat bei Anw endung am Patienten in den für die W irksam keit und Sicherheit entscheidenden G ew eben in der gleichen W eise verfügbar sei, w ie bei einem bereits zugelassenen Arzneim ittel m it diesem W irkstoff 5 (pharm akokinetische Äquivalenz). W ährend ein solcher N achw eis bei sys- tem isch verabreichten Präparaten m eist relativ leicht erbracht w erden könne, seien aussagekräftige pharm akokinetische U ntersuchungen bei topisch w irksam en Präparaten nur bedingt durchführbar. D am it direkte Aussagen betreffend die Verm eidung schw erer Exazerbationen m öglich seien, m üssten sehr grosse Studien über lange Zeiträum e durchgeführt w erden. Es treffe daher zu, dass ein ausreichender N achw eis der N on-In- feriorität für einen generischen Kortikosteroid-Pulverinhalator nach ak- tuellem W issensstand schw ierig zu erbringen sei, w as allerdings nicht er- laube, die Anforderungen an den W irksam keits- und Sicherheitsnachw eis herabzusetzen. Bei einem inhalativ verabreichten Kortikosteroid m üsse zu- dem beachtet w erden, dass die optim ale D osierung vom Asthm a-Schw ere- grad abhänge. D ie für das zu beurteilende Präparat vorgelegte D oku- m entation verm öge in m ehrfacher H insicht die N on-Inferiorität gegenüber dem zugelassenen Arzneim ittel P._______ nicht zu belegen. G . In ihrer R eplik vom 16. August 2006 hielt die Beschw erdeführerin an ihrem R echtsbegehren fest und nahm insbesondere erneut Stellung zur R eprä- sentativität der untersuchten Patientenkollektive, zur N on-Inferioritätsgren- ze in der Studie N r. 1852001 sow ie zur Subgruppenanalyse in der Studie N r. 1852003. H . Am 12. Septem ber 2006 reichte das Institut fristgerecht seine D uplik ein und nahm Stellung zu den Ausführungen der Beschw erdeführerin. Es be- stätigte seinen Antrag und äusserte sich zu den replizierenden Vorbringen der Beschw erdeführerin. I. M it Verfügung vom 15. Septem ber 2006 schloss der Präsident der R EKO H M den Schriftenw echsel. Am 1. Januar 2007 übernahm das Bundesver- w altungsgericht das vorliegende Beschw erdeverfahren und teilte den Par- teien am 27. M ärz 2007 die Zusam m ensetzung des Spruchkörpers zum Entscheid m it. Es gingen keine Ausstandsbegehren ein. J. Auf die Ausführungen der Parteien ist in den folgenden Erw ägungen – so- w eit erforderlich – näher einzugehen. D as B undesverw altungsgericht zieht in Erw ägung: 1. Zu beurteilen ist die Beschw erde vom 10. M ai 2006 gegen die Verfügung des Instituts vom 24. M ärz 2006, m it w elcher das G esuch der Beschw erde- führerin um Zulassung des Arzneim ittels A._______, Pulverinhalator, abgew iesen w orden ist. 1.1 G em äss Art. 85 Abs. 1 des Bundesgesetzes vom 15. D ezem ber 2000 über 6 Arzneim ittel und M edizinprodukte (H M G , SR 812.21) w ar die R EKO H M bis zum 31. D ezem ber 2006 zuständig zur Beurteilung von Beschw erden gegen Verfügungen des Instituts, die gestützt auf das H eilm ittelgesetz und seine Ausführungserlasse ergingen. M it Inkrafttreten des Bundesgesetzes vom 17. Juni 2005 über das Bundesverw altungsgericht (VG G , SR 173.32) w urde diese Bestim m ung aufgehoben (Ziff. 89 Anhang VG G ). D ie Zuständigkeit zur Beurteilung der vorliegenden Streitsache richtet sich seit dem 1. Januar 2007 nach Art. 31 ff. VG G (vgl. Art. 53 Abs. 2 VG G ). D anach ist das Bundesverw altungsgericht insbesondere zuständig zur Be- urteilung von Beschw erden gegen Verfügungen der Anstalten und Betriebe des Bundes (Art. 33 Bst. e VG G ). D a das Institut eine öffentlich-rechtliche Anstalt des Bundes bildet (Art. 68 Abs. 2 H M G ), die angefochtene Anord- nung ohne Zw eifel als Verfügung im Sinne von Art. 5 Abs. 1 des Bundes- gesetzes vom 20. D ezem ber 1968 über das Verw altungsverfahren (Vw VG , SR 172.021) zu qualifizieren ist und zudem keine Ausnahm e gem äss Art. 32 VG G vorliegt, ist das Bundesverw altungsgericht zur Beurteilung der vorliegenden Sache zuständig. 1.2 D ie Beschw erdeführerin hat als G esuchstellerin am vorinstanzlichen Ver- fahren teilgenom m en, ist als Adressatin durch die abw eisende Verfügung ohne Zw eifel besonders berührt und hat an deren Aufhebung ein schutz- w ürdiges Interesse (Art. 48 Abs. 1 Vw VG , in der Fassung vom 17. Juni 2005). Auf die frist- und form gerecht eingereichte Beschw erde ist daher einzutreten. 2. D as Verfahren vor dem Bundesverw altungsgericht richtet sich im W esentli- chen nach den Vorschriften des Vw VG und des VG G , w obei das neue, am 1. Januar 2007 in Kraft getretene Verfahrensrecht sofort anw endbar ist (vgl. Art. 53 Abs. 2 VG G ). 2.1 D ie Beschw erdeführerin kann im R ahm en des Beschw erdeverfahrens die Verletzung von Bundesrecht unter Einschluss des M issbrauchs oder der Ü berschreitung des Erm essens, die unrichtige oder unvollständige Fest- stellung des Sachverhalts sow ie die U nangem essenheit des Entscheids beanstanden (Art. 49 Vw VG ). D as Bundesverw altungsgericht überprüft aber nur den Entscheid der unteren Instanz und setzt sich nicht an deren Stelle. Insbesondere dann, w enn die Erm essensausübung, die Anw endung unbestim m ter R echtsbe- griffe oder die Sachverhaltsw ürdigung hoch stehende, spezialisierte tech- nische oder w issenschaftliche Kenntnisse erfordert, ist eine Zurückhaltung des G erichts bei der Ü berprüfung vorinstanzlicher Bew ertungen angezeigt (vgl. BG E 130 II 449 E. 4.1, BG E 126 II 43 E. 4c, BG E 121 II 384 E. 1, BG E 108 V 130 E. 4c/dd; vgl. auch VPB 67.31 E. 2, VPB 68.133 E. 2.4; Sozialversicherungsrecht - R echtsprechung [SVR ] 1994 KV N r. 3 E. 3b; YVO H AN G AR TN ER , Behördenrechtliche Kognitionsbeschränkungen in der Ver- w altungsrechtspflege, in: BEN O ÎT BO VAY /M IN H SO N N G U YEN (H rsg.), M élanges en l'honneur de Pierre M oor, Bern 2005, S. 326f., BEATR IC E W AG N ER PFEIFFER , Zum Verhältnis von fachtechnischer Beurteilung und rechtlicher W ürdigung 7 im Verw altungsverfahren, in: ZSR , N F 116, I. H albbd., S. 442 f.). 2.2 D as Bundesverw altungsgericht ist gem äss dem G rundsatz der R echtsan- w endung von Am tes w egen nicht an die Begründung der Begehren der Parteien gebunden (Art. 62 Abs. 4 Vw VG ). Es kann die Beschw erde auch aus anderen als den geltend gem achten G ründen gutheissen oder den an- gefochtenen Entscheid im Ergebnis m it einer Begründung bestätigen, die von jener der Vorinstanz abw eicht (vgl. FR ITZ G YG I, Bundesverw altungs- rechtspflege, 2. Auflage, Bern 1983, S. 212). 3. Verw endungsfertige Arzneim ittel dürfen in der Schw eiz nur dann in Ver- kehr gebracht w erden, w enn sie vom Institut zugelassen w orden sind (ab- gesehen von Ausnahm en, die im vorliegenden Verfahren ohne Belang sind; vgl. Art. 9 Abs. 2 H M G ). D ie Zulassung setzt insbesondere voraus, dass die G esuchstellerin belegen kann, dass ihr Arzneim ittel qualitativ hoch stehend, sicher und w irksam ist (Art. 10 Abs. 1 Bst. a H M G ). Zulas- sungsgesuche m üssen säm tliche für die Beurteilung der Q ualität, Sicher- heit und W irksam keit erforderlichen Angaben und U nterlagen enthalten, die in Art. 11 Abs. 1 H M G genannt sind. Vorzulegen sind in der R egel die in Art. 3 ff. der Verordnung des Schw eizerischen H eilm ittelinstituts vom 9. N ovem ber 2001 über die Anforderungen an die Zulassung von Arznei- m itteln (AM ZV, SR 812.212.22) detailliert bezeichneten U nterlagen. D as Arzneim ittel und die D okum entation m üssen dem aktuellen Stand von W issenschaft und Technik entsprechen (Art. 3 H M G ). 3.1 D ie Zulassung stellt eine Polizeibew illigung dar, auf deren Erteilung eine G esuchstellerin dann Anspruch hat, w enn sie die gesetzlichen Vorausset- zungen erfüllt (Art. 16 Abs. 1 H M G ; vgl. etw a VPB 69.21 E. 3.1). D ie Ent- scheidung darüber, ob die Zulassung erteilt w ird oder nicht, liegt daher nicht im Erm essen der Bew illigungsbehörde. D ie Voraussetzungen für die Erteilung einer Polizeibew illigung w erden aber oft durch unbestim m te R echtsbegriffe um schrieben, so dass die Behörde auch insow eit über einen gew issen Beurteilungsspielraum verfügt (vgl. etw a U LR IC H H ÄFELIN / G EO R G M Ü LLE R /FELIX U H LM AN N , Allgem eines Verw altungsrecht, 5. Aufl., Zürich 2006, R z. 2534). Als Bew illigungsbehörde hat das Institut zu beurteilen, ob die Zulassungs- voraussetzungen, die im H eilm ittelgesetz und den gestützt darauf erlasse- nen Verordnungen nur relativ unbestim m t um schrieben sind, ausreichend nachgew iesen w erden. D abei kom m t ihm – w ie erw ähnt – ein w eiter Beur- teilungsspielraum zu, den es in rechtm ässiger, insbesondere verhältnis- m ässiger, rechtsgleicher und w illkürfreier W eise zu nutzen hat. Es m uss die Zulassung erteilen, w enn die G esuchstellerin m it ihrer D okum entation bew eisen kann, dass das Präparat den Q ualitätsanforderungen entspricht, relativ sicher und w irksam ist – und es darf die Zulassung nicht erteilen, w enn dieser N achw eis nicht erbracht w ird (Art. 7 Abs. 3 der Verordnung vom 17. O ktober 2001 über die Arzneim ittel [VAM , SR 812.212.21]; vgl. auch Botschaft des Bundesrates vom 1. M ärz 1999 zu einem Bundes- gesetz über Arzneim ittel und M edizinprodukte [im Folgenden: Botschaft 8 H M G ], BBl 1999 S. 3453 ff., Separatdruck S. 45). G egenstand des Zulas- sungsverfahrens bildet dam it nicht etw a die m aterielle Frage, ob ein Arz- neim ittel den Q ualitäts-, Sicherheits- und W irksam keitsanforderungen ge- nügt, sondern allein die prozessuale Frage, ob m it den beigebrachten U n- terlagen bew iesen w orden ist, dass die Zulassungsvoraussetzungen kum u- lativ erfüllt sind. 3.2 Art. 14 H M G sieht für Arzneim ittel m it bekannten W irkstoffen ein verein- fachtes Zulassungsverfahren vor – unter der Voraussetzung allerdings, dass diese Erleichterung m it den Anforderungen an Q ualität, Sicherheit und W irksam keit vereinbar ist und w eder Interessen der Schw eiz noch internationale Verpflichtungen entgegenstehen (Art. 14 Abs. 1 H M G , insb. Bst. a; vgl. G ER H AR D SC H M ID /FELIX U H LM AN N , in: TH O M AS EIC H EN BER G E R /U R S JAIS LI/ PAU L R IC H LI [H rsg.], Basler Kom m entar zum H eilm ittelgesetz, Basel 2006 [im Folgenden: Basler Kom m entar], N . 1 zu Art. 14 H M G ). Im Einzelnen richteten sich das vereinfachte Verfahren und die dabei zu erfüllenden Anforderungen bis zum 30. Septem ber 2006 nach den Bestim - m ungen der Verordnung vom 9. N ovem ber 2001 des Schw eizerischen H eilm ittelinstituts über die vereinfachte Zulassung und die M eldepflicht von Arzneim itteln (nachfolgend: aVAZV, AS 2001 3469) und seit dem 1. O ktober 2006 nach der Verordnung des Schw eizerischen H eilm ittelinstituts vom 22. Juni 2006 über die vereinfachte Zulassung von Arzneim itteln und die Zulassung von Arzneim itteln im M eldeverfahren (VAZV, SR 812.212. 23), w elche die aVAZV abgelöst hat. D ie vereinfachte Zulassung von Arz- neim itteln m it bekannten W irkstoffen w ird heute in Art. 12 ff. VAZV geregelt. Sow eit diese Vorschriften im vorliegenden Verfahren von Belang sind, stim m en sie im W esentlichen m it den Bestim m ungen von Art. 4 ff. aVAZV überein, so dass offen gelassen w erden kann, ob im vorliegenden Verfahren das neue R echt bereits anzuw enden ist (im Folgenden w ird die Artikelnum m erierung der VAZV verw endet). 3.3 Ein Arzneim ittel kann insbesondere dann unter reduzierten Anforderungen zugelassen w erden, w enn es einen W irkstoff enthält, der bereits in einem anderen, vom Institut zugelassenen Arzneim ittel enthalten ist (Arzneim ittel m it bekanntem W irkstoff, Art. 12 Abs. 1 VAZV). W enn die Sicherheit und W irksam keit des bekannten W irkstoffs aufgrund einer um fassenden, dem aktuellen Stand der W issenschaft entsprechenden D okum entation belegt ist, w as im R ahm en eines präparatespezifischen Zulassungsverfahrens geprüft w urde, ist sichergestellt, dass das Institut bei der Beurteilung der Sicherheit und W irksam keit des neu zuzulassenden Präparates (unter den Voraussetzungen von Art. 12 H M G ) auf ausreichende U nterlagen zurück- greifen kann. D iese M öglichkeit des R ückgriffs auf eine bereits vorliegende und geprüfte um fassende D okum entation zu einem R eferenzpräparat rechtfertigt die vereinfachte Zulassung von Präparaten m it bekanntem W irkstoff (vgl. den Entscheid der R EKO H M vom 20. Septem ber 2006 i.S. Z. AG [H M 05.147], E. 3.2.1; heute ausdrücklich in Art. 12 Abs. 2 VAZV). 3.4 D ie Zulassung von Präparaten m it bekanntem W irkstoff unter reduzierten 9 Anforderungen setzt in erster Linie voraus, dass der (allenfalls teilw eise) Verzicht auf den um fassenden N achw eis der Sicherheit und W irksam keit (insbesondere durch klinische Prüfungen) sinnvoll oder m öglich ist, w as anhand der Zusam m ensetzung, relativen U nbedenklichkeit, therapeuti- schen W irkung und Breite, Art der Anw endung, beantragten Indikation und Behandlungsdauer zu beurteilen ist (Art. 14 Abs. 1 VAZV). R ichtschnur ist dabei Art. 14 Abs. 1 H M G in Verbindung m it Art. 1 H M G : Ein um fassender Sicherheits- und W irksam keitsnachw eis nach den Vorschriften der AM ZV ist nur dann nicht erforderlich, w enn "auf einfachere W eise garantiert w er- den kann, dass die Zulassungskriterien Q ualität, Sicherheit und W irksam - keit erfüllt w erden" (Botschaft H M G S. 49, vgl. auch die Entscheide der R EKO H M vom 20. Septem ber 2006 i.S. Z. AG [H M 05.147], E. 3.2.1 und vom 19. O ktober 2006 i.S. X. G m bH [H M 06.165], E. 3.2). Art. 14 VAZV sieht vor, dass bei Arzneim itteln m it bekannten W irkstoffen die therapeutische W irksam keit und Sicherheit (klinische Prüfungen) nach- gew iesen w erden können durch: a. den N achw eis, dass das Arzneim ittel m it dem R eferenzpräparat therapeutisch äquivalent ist; b. Bioverfügbarkeitsuntersuchungen; c. pharm akodynam ische U ntersuchungen; d. Anw endungsbelege; e. eine bibliographische D okum entation, sofern die G esuchstellerin zeigen kann, dass die Ergebnisse auf das Arzneim ittel übertragbar sind; f. Prüfungen der In-Vitro-W irkstofffreisetzung. Bei der Zulassung von Präparaten, die sich auf die D okum entation der Si- cherheit und W irksam keit eines zugelassenen R eferenz- bzw . O riginalprä- parates abstützen können, ist davon auszugehen, dass W irksam keit und Sicherheit des bereits zugelassenen Präparates ausreichend belegt sind. Im R ahm en der Prüfung, ob die Voraussetzungen für die H erabsetzung der Zulassungsanforderungen erfüllt sind und w elche U nterlagen im R ah- m en des vereinfachten Zulassungsverfahrens beizubringen sind, kann da- her nur noch der N achw eis verlangt w erden, dass trotz der U nterschiede der Präparate die W irksam keit nicht in relevanter W eise herabgesetzt ist und sich keine neuen Sicherheitsrisiken ergeben. 3.5 W ie bereits festgehalten w urde, ist es Sache der G esuchstellerin nach- zuw eisen, dass das zuzulassende Arzneim ittel säm tliche Zulassungsan- forderungen erfüllt (vgl. E. 3.1 hiervor). Sie trägt in dieser Beziehung die m aterielle Bew eislast, die sich prozessual in einer besonderen M itw ir- kungspflicht ausdrückt (Art. 13 Abs. 1 Vw VG ). M acht eine G esuchstellerin geltend, ihr Präparat könne unter herabgesetz- ten Anforderungen in einem vereinfachten Verfahren zugelassen w erden, hat sie nachzuw eisen, dass die Voraussetzungen für eine derartige Aus- nahm e gegeben sind (vgl. zur M itw irkungspflicht beim N achw eis der Vor- aussetzungen für die Ausnahm en von der Zulassungspflicht den Entscheid des Bundesgerichts vom 10. M ai 2006 i.S. X. AG [2A.669/2005] E. 3.5.2, m it H inw eisen). D a die Voraussetzungen und M odalitäten einer H erabset- zung der Zulassungsanforderungen teilw eise relativ unbestim m t um schrie-10 ben sind, liegt es am Institut, die zu erbringenden N achw eise im konkreten Einzelfall präparatespezifisch zu bestim m en (vgl. Art. 14 Abs. 2 VAZV) und auf einen allfälligen, nach heutigem Stand von W issenschaft und For- schung begründeten Verdacht ungenügender W irksam keit oder potentiel- ler Sicherheitsrisiken hinzuw eisen (Vorsorgeprinzip, vgl. etw a den Ent- scheid der R EKO H M vom 29. M ärz 2005 i.S. X. AG [H M 04.054], E. 4). D em Institut kom m t auch in dieser Beziehung ein w eiter Beurteilungs- spielraum zu, den es unter Beachtung des Ausnahm echarakters der ver- einfachten Zulassung pflichtgem äss, insbesondere in verhältnism ässiger, rechtsgleicher und w illkürfreier W eise zu füllen hat. 3.6 Für die sogenannten G enerika, die sich auf die Zulassung eines O riginal- präparates abstützen, hat das Institut allgem eine R egeln entw ickelt, w el- che die einzelfallw eise Konkretisierung der Zulassungsanforderungen er- leichtern sollen (vgl. zum Begriff der G enerika den Entscheid der R EKO H M vom 19. O ktober 2006 i.S. X. G m bH [H M 06.165], E. 3.2.2; G ER H AR D SC H M ID /FELIX U H LM AN N , in: Basler Kom m entar, N . 4 zu Art. 14 H M G ). D iese R egeln hat es in der Anleitung vom 3. D ezem ber 2002 zum Einreichen von Zulassungsgesuchen für Arzneim ittel der H um anm edizin m it bekannten W irkstoffen (im Folgenden: G enerika-Anleitung; Sw issm edic-Journal 12/ 2002) publiziert, die sinngem äss auch bei der vereinfachten Zulassung an- derer Präparate m it bekanntem W irkstoff beigezogen w erden können. D iese Anleitung stellt keinen R echtssatz dar, sondern ist als Verw altungs- verordnung zu qualifizieren, die als interne, an Verw altungsbehörden ge- richtete D ienstanw eisung keine unm ittelbaren R echte und Pflichten der Bürger entstehen lässt (vgl. den Entscheid der R EKO H M vom 21. April 2006 i.S. X. AG [H M 05.120] E. 3.2). Praxisgem äss kann solchen Verw al- tungsverordnungen insofern eine gew isse Bedeutung zukom m en, als sie als Auslegungshilfen herangezogen w erden können (vgl. etw a R EN É R H I- N O W /H EIN R IC H KO LLE R /C H R ISTIN A KISS , Ö ffentliches Prozessrecht und Justizver- fassungsrecht des Bundes, Basel und Frankfurt am M ain 1996, R z. 1038). Im Zusam m enhang m it dem N achw eis der hoch stehenden Q ualität, relati- ven Sicherheit und ausreichenden W irksam keit von Arzneim itteln sind all- gem ein anerkannte internationale R ichtlinien und N orm en zu berücksich- tigen – selbst dann, w enn diese in der Schw eiz nicht unm ittelbar anw end- bar sind (vgl. etw a VPB 68.31 E. 3.3). So sind nach ständiger Praxis des Instituts insbesondere die einschlägigen R ichtlinien der EU (insb. die C PM P-R ichtlinie) und internationaler O rganisationen (insb. der Internatio- nal C onference on H arm onisation [IC H -G uidelines]) sow ie von Fachver- bänden zu beachten, die – w enn sie allgem ein anerkannt und neueren D a- tum s sind – den aktuellen Stand von W issenschaft und Technik w iderspie- geln. D erartige R ichtlinien stellen auch die von der G lobal Initiative for Asthm a (G IN A, initiiert vom am erikanischen N ational H eart, Lung, and Blood Institute, N ational Institutes of H ealth, und der W eltgesundheitsorga- nisation [W H O ]) herausgegebenen G uidelines dar, auf die sich das Institut im vorliegenden Verfahren stützte (G IN A, G lobal Strategy for Asthm a M a- nagem ent and Prevention, 2005 [vgl. Vernehm lassungsbeilagen 1 bis 3]; 11 Fassung 2006: http://w w w .ginasthm a.com /G uidelineitem .asp??l1=2&l2=1 &intId=60.) Sow ohl die Verw altungsverordnungen des Instituts als auch die allgem ein anerkannten internationalen R ichtlinien dienen der G ew ährleistung einer einheitlichen, verhältnism ässigen Verw altungspraxis und der Sicherstel- lung der w illkürfreien und rechtsgleichen Behandlung der G esuchstelle- rinnen (vgl. etw a den Entscheid der R EKO H M vom 11. Juli 2006 i.S. S. AG [H M 05.136], E. 4.3.1). D iese teilw eise sehr detaillierten, hoch w issen- schaftlichen bzw . technischen R egeln erleichtern es dem Institut, die ihm zustehenden Beurteilungsspielräum e bei der Erm essensausübung und der Auslegung unbestim m ter R echtsbegriffe pflichtgem äss zu füllen. 4. Bei dem im vorliegenden Fall zu beurteilenden Arzneim ittel A._______, Pulverinhalator, handelt es sich um ein generisches inhalatives Kor- tikosteroidpräparat, das den bekannten W irkstoff B._______ enthält und das bei obstruktiven Atem w egserkrankungen w ie Asthm a bronchiale sow ie chronisch obstruktiven Bronchitiden eingesetzt w ird, bei denen eine Erhal- tungstherapie m it G lukokortikoiden angezeigt ist. Zu prüfen ist im Folgenden, ob es der Beschw erdeführerin gelungen ist, m it den eingereichten U nterlagen zu belegen, dass ihr Präparat die ge- setzlichen Zulassungsanforderungen erfüllt. D abei w ird zu R echt nicht be- stritten, dass die Vorschriften über das vereinfachte Zulassungsverfahren gem äss VAZV einzuhalten sind. U m stritten ist dagegen in erster Linie, w elche Voraussetzungen an den N achw eis der therapeutische Äquivalenz zu stellen sind. D ie Beschw erde- führerin stellt in Abrede, dass m ittels vergleichender klinischer U ntersu- chungen die N on-Inferiorität des zu beurteilenden Arzneim ittels gegenüber dem R eferenzpräparat (P._______ aus Finnland) für alle D evices, D osisstärken und Asthm a-Schw eregrade bzw . Patientengruppen separat – und nicht nur durch Extrapolationen – nachgew iesen w erden m uss. 4.1 Zu R echt w eist das Institut darauf hin, dass bei der Bestim m ung der im R ahm en des Äquivalenznachw eises erforderlichen U ntersuchungen die Besonderheiten des zu beurteilenden Präparates bzw . von bestim m ten Präparategruppen zu beachten sind. W ie es nachvollziehbar und über- zeugend ausführt, m üssen bei inhalativen G lukokortikosteroiden W irksam - keit und Sicherheit – insbesondere betreffend die Verm eidung schw erer Exazerbationen – in der Indikation Asthm a detailliert belegt sein, und es ist zu fordern, dass ein neues oder generisches inhalatives Kortikosteroidprä- parat aus Sicherheitsgründen gegenüber bisher zugelassenen Präparaten keine relevanten N achteile aufw eist. Es m uss ausreichend abgeklärt und sichergestellt sein, dass das R isiko von U nterdosierungen, w elche m it le- bensbedrohlichen Exazerbationen einhergehen können, bei jedem zuge- lassenen Asthm apräparat sow eit als m öglich ausgeschlossen w ird. W ie das Institut zutreffend ausführt, setzt dies voraus, dass der W irkstoff bei Anw endung am Patienten in den für die W irksam keit und Sicherheit ent- scheidenden G ew eben in der gleichen W eise verfügbar ist, w ie bei einem 12 bereits zugelassenen Arzneim ittel m it dem selben W irkstoff (pharm ako- kinetische Äquivalenz). U nbestrittenerm assen ist dieser N achw eis bei to- pisch w irksam en Präparaten relativ schw ierig zu erbringen. W ie das Insti- tut m it H inw eis auf die Erkenntnisse der G IN A zu R echt betont, hängt die Bioverfügbarkeit von G lukokortikosteroiden bei der Behandlung von Asth- m a stark von der gew ählten Applikationsart (z.B. Tröpfchengrösse beim Inhalieren), aber auch von individuellen physiologischen Besonderheiten der Patienten und w eiteren Faktoren ab, so dass – w ie im C onsensus Sta- tem ent der C onsensus C onference on Aerosols and D elivery D evices aus dem Jahre 2000 festgehalten w ird (R espiratory C are, Vol. 45, S. 589 ff.; Vernehm lassungsbeilage 4) – die W irksam keit in klinischen Studien nach- zuw eisen ist. N ach ständiger Praxis des Instituts m uss daher bei derartigen Arzneim it- teln die N on-Inferiorität bei allen D osierungen und für alle relevanten Pati- entengruppen einw andfrei klinisch nachgew iesen w erden und darf nicht auf Extrapolationen und Annahm en beruhen. D iese Praxis ist nicht zu be- anstanden, kann doch nur auf diese W eise sichergestellt w erden, dass das zuzulassende Präparat gegenüber dem R eferenzpräparat – bei dem W irk- sam keit und Sicherheit ausreichend belegt sind – nicht m inderw ertig ist, dass also die W irksam keit nicht in relevanter W eise herabgesetzt ist, und sich keine neuen Sicherheitsrisiken ergeben (vgl. E. 3.3 hiervor). Sie ent- spricht den Erkenntnissen der G IN A und der C onsensus C onference on Aerosols and D elivery D evices und w iderspiegelt dam it den aktuellen Stand der W issenschaft. 4.2 D ie Beschw erdeführerin m acht allerdings geltend, die einschlägige C PM P- R ichtlinie verlange nicht, dass die W irksam keit von generischen inhala- tiven Kortikosteroidpräparaten bei der Behandlung von Asthm a anhand von klinischen Studien erbracht w ird, in w elchen separat alle Patienten- gruppen und Schw eregrade der Erkrankung untersucht w erden. D ie C PM P-R ichtlinie fordert: "... clinical studies should be perform ed in relevant patient groups and severity stages to show that the product is effecitve and can be used safely". D er Beschw erdeführerin ist insofern beizustim m en, als sie darauf hinw eist, dass m it dieser Anw eisung nicht ausdrücklich separate klinische U ntersuchungen von allen Patientengrup- pen und Asthm a-Schw eregraden verlangt w erden. D ie C PM P-R ichtlinie gibt aber nicht vor, w ieviele separate U ntersuchungen erforderlich sind; sie verlangt einzig Studien in den relevanten G ruppen und Schw eregraden. Es ist nicht zu beanstanden, w enn das Institut im vorliegenden Verfahren – in w elchem die Applikationsart und individuelle Besonderheiten der Patienten von grosser Bedeutung sind – für all jene Patientengruppen und Asthm a- Schw eregrade separate klinische Studien bzw . Studienausw ertungen ver- langt, die für die Beurteilung der W irksam keit und Sicherheit relevant sein können. 4.3 In den von der Beschw erdeführerin eingereichten klinischen Studien (N rn. 1852001, 1852002 und 1852003) w urde das zu beurteilenden Präparat 13 zw ar in verschiedenen relevanten Patientenpopulationen (Erw achsene und Kinder) m it unterschiedlichen Asthm a-Schw eregraden (leicht bis schw er) angew andt. In den Studien w urden aber unbestrittenerm assen nicht alle relevanten Schw eregrade bei allen relevanten Patientengruppen separat klinisch untersucht und ausgew ertet, so dass diese U nterlagen nicht geeig- net sind, den N achw eis der N on-Inferiorität bezüglich W irksam keit und Sicherheit ausreichend zu erbringen. Allein schon aus diesem G runde hat das Institut das Zulassungsgesuch für das zu beurteilende Präparat zu R echt abgew iesen. 4.4 D ie Beschw erdeführerin m acht geltend, das fragliche Arzneim ittel sei ge- stützt auf die gleiche D okum entation zur therapeutischen Äquivalenz in m ehreren Staaten der EU zugelassen w orden. D as Vorgehen des Instituts w iderspreche der Praxis der H eilm ittelbehörden in der EU und verletze Art. 13 H M G . Art. 13 H M G schreibt vor, dass dann, w enn ein Arzneim ittel bereits in ei- nem anderen Land m it vergleichbarer Arzneim ittelkontrolle zugelassen ist, die Ergebnisse der dafür durchgeführten Prüfungen berücksichtigt w erden m üssen. N ach ständiger Praxis sind ausländische Zulassungen und die in ausländischen Verfahren akzeptierten Prüfungen im schw eizerischen Zu- lassungsverfahren im Sinne von Indizien zu w ürdigen. D ies bedeutet je- doch nicht, dass die schw eizerischen H eilm ittelbehörden bei ihrer Beurtei- lung an die Entscheide ausländischer Behörden gebunden w ären. Viel- m ehr entscheiden das Institut und das Bundesverw altungsgericht aufgrund der schw eizerischen Zulassungsvorschriften autonom (vgl. U rteil des Bun- desgerichts 2A.200/2003 vom 18. August 2003 E. 3; VPB 67.31 E. 9h; Bot- schaft H M G S. 48). Angesichts der M angelhaftigkeit der Zulassungsunterlagen kom m t der Zu- lassung des zu beurteilenden Präparates in EU -Ländern nur geringe Be- deutung zu. W ie das Institut zu R echt festhält, findet sich im Assessm ent R eport M utual R ecognition Procedure der deutschen H eilm ittelbehörde (europäische R eferenzbehörde, vgl. Beschw erdebeilage 5) keine Erklä- rung dafür, w eshalb das Präparat ohne Vorlage separater klinischer Stu- dien bzw . Studienergebnisse für alle relevanten Asthm a-Schw eregrade bei allen relevanten Patientengruppen zugelassen w orden ist. Für die Beant- w ortung der im vorliegenden Verfahren entscheidenden Frage nach der N otw endigkeit der Vorlage separater U ntersuchungen lässt sich daher aus der Zulassung in EU -Staaten nichts Entscheidendes ableiten. 5. Zusam m enfassend ist festzuhalten, dass das Institut die von der Be- schw erdeführerin vorgelegten U nterlagen zur therapeutischen Äquivalenz zu R echt als ungenügend beurteilt hat. D er Beschw erdeführerin ist es nicht gelungen, den ausreichenden N achw eis der W irksam keit und relativen Sicherheit des zu beurteilenden Arzneim ittels zu erbringen. D ie Beschw er- de ist daher bereits aus diesem G runde vollum fänglich abzuw eisen. U nter diesen U m ständen erübrigt es sich, auf die w eiteren Beanstandun-14 gen des Instituts (insb. keine separaten klinischen Studien m it allen D osie- rungen und keine D okum entierung der Assay Sensitivity) näher einzuge- hen. 6. Zu befinden bleibt noch über die Verfahrenskosten und eine allfällige Par- teientschädigung. 6.1 Als unterliegende Partei hat die Beschw erdeführerin die Verfahrenskosten zu tragen (Art. 63 Abs. 1 Vw VG ). D iese setzen sich zusam m en aus der G erichtsgebühr und den Auslagen, und w erden unter Berücksichtigung des U m fanges und der Schw ierigkeit der Streitsache im vorliegenden Ver- fahren auf pauschal Fr. 3'500.-- festgesetzt (Art. 63 Abs. 4bis Vw VG und Art. 1 ff. des R eglem ents vom 11. D ezem ber 2006 über die Kosten und Entschädigungen vor dem Bundesverw altungsgericht [VG KE, SR 173.320. 2]). Sie sind m it dem bereits geleisteten Verfahrenskostenvorschuss in gleicher H öhe zu verrechnen. 6.2 Entsprechend dem Ausgang des Verfahrens ist keine Parteientschädigung zuzusprechen (Art. 64 Abs. 1 Vw VG e contrario). D em nach erkennt das B undesverw altungsgericht: 1. D ie Beschw erde w ird abgew iesen. 2. D ie Verfahrenskosten w erden auf insgesam t Fr. 3'500.-- festgelegt, der Beschw erdeführerin zur Bezahlung auferlegt und m it dem bereits geleiste- ten Verfahrenskostenvorschuss in gleicher H öhe verrechnet. 3. Es w ird keine Parteientschädigung zugesprochen. 4. D ieses U rteil w ird eröffnet: - der Beschw erdeführerin (als G erichtsurkunde) - der Vorinstanz (R ef-N r. 100-2006-382/brs/lun, als G erichtsurkunde) - dem Eidgenössischen D epartem ent des Innern (als G erichtsurkunde) D er vorsitzende R ichter: D ie G erichtsschreiberin: Stefan M esm er Susanne M arbet C oullery15 R echtsm ittelbelehrung: G egen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim Bundesge- richt, 1000 Lausanne 14, Beschw erde in öffentlich-rechtlichen Angelegenheiten geführt w erden (Art. 82 ff., 90 ff. und 100 des Bundesgerichtsgesetzes vom 17. Juni 2005 [BG G , SR 173.110]). D ie R echtsschrift hat die Begehren, deren Be- gründung m it Angabe der Bew eism ittel und die U nterschrift zu enthalten. D er angefochtene Entscheid und die Bew eism ittel sind, sow eit sie der Beschw erde- führer in H änden hat, beizulegen (vgl. Art. 42 BG G ). Versand am : 29. Juni 2007