A bteilung III C -2095/2006 {T 0/2} Entscheid vom 9. A pril 2007 M itw irkung: R ichter Stefan M esm er, Johannes Frölicher, M ichael Peterli; G erichtsschreiberin Ingrid Künzli. B._______, Beschw erdeführerin, vertreten durch Fürsprecher D r. Thom as Eichenberger, gegen Sw issm edic Schw eizerisches H eilm ittelinstitut, H allerstrasse 7, Postfach, 3000 Bern 9, Vorinstanz betreffend (...), A bw eisung des Zulassungsgesuchs für eine neue D osisstärke. B u n d e s v e rw a ltu n g s g e ric h t T rib u n a l a d m in is tra tif fé d é ra l T rib u n a le a m m in is tra tiv o fe d e ra le T rib u n a l a d m in is tra tiv fe d e ra l2 Sachverhalt: A. D ie Beschw erdeführerin ist Inhaberin der Zulassung für das Arzneim ittel (...), in der D osisstärke 200m g. Bei diesem M edikam ent handelt sich um ein O riginalpräparat m it dem W irkstoff (...), das zur Behandlung (...) indiziert ist. M it G esuch vom 30. M ärz 2005 beantragte die Beschw erdeführerin beim Schw eizerischen H eilm ittelinstitut (Institut) die Zulassung des Arzneim ittels (...), in der zusätzlichen D osisstärke von 400m g. B. M it Schreiben vom 31. Januar 2006 teilte das Institut der Beschw erdefüh- rerin m it, sie beabsichtige das G esuch abzuw eisen und gab ihr G elegen- heit zur Stellungnahm e. D ie Beschw erdeführerin reichte am 28. Februar 2006 einen Expertenbericht ein und stellte den Antrag, das G esuch sei gutzuheissen. Zu der vom Institut offerierten M öglichkeit eines "second loop" äusserte sie sich nicht. Am 21. M ärz 2006 beantw ortete das Institut die Eingabe der Be- schw erdeführerin. D iese beantragte in der Folge Akteneinsicht und teilte am 27. April 2006 m it, dass sie keine zusätzliche D okum entation für einen "second loop" einreiche und beantragte die Zulassung der neuen D osis- stärke aufgrund der bereits vorgelegten D okum entation. C . M it Verfügung vom 10. M ai 2006 w ies das Institut das Zulassungsgesuch ab. Zur Begründung hielt es im W esentlichen fest, die W irksam keit und Sicherheit des Präparates sei nicht ausreichend belegt, da – obw ohl eine lineare Absorptionskinetik nicht nachgew iesen sei – keine Bioverfügbar- keitsstudie vorgelegt w orden sei. G em äss der eingereichten U nterlagen bestehe sogar eine ausgesprochen starke Abw eichung von der D osis- linearität. D as Institut habe von der Zulassung des Präparates in den N iederlanden und den U SA Kenntnis genom m en, es könne aber diese Entscheide inhaltlich nicht nachvollziehen, da ihm die Begutachtungs- berichte der Zulassungsbehörden nicht vorlägen. D ie Entscheide aus- ländischer Behörden seien für das Institut ohnehin nicht verbindlich. D . Am 9. Juni 2006 erhob die Beschw erdeführerin bei der Eidgenössischen R ekurskom m ission für H eilm ittel (R EKO H M ) Beschw erde gegen die Ver- fügung vom 10. M ai 2006. Sie beantragte, die Verfügung sei aufzuheben und das G esuch um Zulassung des Präparates (...), in einer neuen D osisstärke (400m g) sei unter Kosten- und Entschädigungsfolge gutzuheissen, eventualiter sei das G esuch um Zulassung einer neuen D o- sierung (400m g) zur N eubeurteilung ans Institut zurückzuw eisen. Zur Begründung ihres Begehrens m achte die Beschw erdeführerin im W e- sentlichen geltend, durch die Verabreichung einer 400m g-Kapsel anstelle von zw ei 200m g-Kapseln könne die C om pliance verbessert w erden, w as einen m edizinischen Fortschritt darstelle. Bei Verabreichung von (...) 400m g, (...), stellten sich keine Sicherheits- oder W irksam keitsproblem e. 3 D ie geltend gem achten Abw eisungsgründe betreffend der D osislinearität seien klinisch nicht relevant. Aus klinischer Sicht sei die G abe von 2 x 200m g äquivalent zur G abe von 1 x 400m g. D ie Ablehnung des Instituts sei bei Berücksichtigung aller w issenschaftlicher Fakten unbegründet. D as Institut habe zudem Art. 13 des Bundesgesetzes vom 15. D ezem ber 2000 über Arzneim ittel und M edizinprodukte (H M G , SR 812.21) verletzt und die Ergebnisse der ausländischen Zulassungsbehörden nicht ausreichend berücksichtigt. W eiter rügte sie eine Verletzung des rechtlichen G ehörs. Im Einzelnen führte die Beschw erdeführerin aus, am 28. Februar 2005 seien in den N iederlanden und am 23. Februar 2005 in den U SA ebenfalls G esuche um Zulassung der 400m g Tablette eingereicht w orden. D ie D okum entation des EU -G esuches entspreche gänzlich der dem Institut vorgelegten U nterlagen. Beide G esuche seien von den zuständigen Behörden vollum fänglich gutgeheissen w orden. D ie vom Institut geltend gem achten Zw eifel bezüglich der Linearität der (N am e W irkstoff)-Kinetik seien von den ausländischen Behörden nicht geteilt w orden. Es handle sich vorliegend nicht um einen Anw endungsfall der Anleitung vom 3. D ezem ber 2002 zum Einreichen von Zulassungsgesuchen für Arzneim ittel der H um anm edizin m it bekannten W irkstoffen (im Folgenden: G enerika- Anleitung, Sw issm edic-Journal 12/2002, S. 918) und diese könne auch nicht analog angew endet w erden, da sie auch Inhaberin der Zulassung des O riginalpräparates sei. D ie neue D osisstärke von 400m g ersetze vielm ehr die bereits zugelassene, gängige D osierung von 2 x 200m g einer Form ulierung m it absolut identischer relativer Kom position (d.h. gleichem Verhältnis von W irkstoff und H ilfsstoffen), gleichem H erstellungsverfahren und vergleichbaren D issolutionsprofilen. Aus w issenschaftlicher Sicht sei daher kein G rund ersichtlich, w eshalb die Pharm akokinetik unterschiedlich sein sollte. U nter diesen U m ständen dürfe von der Beschw erdeführerin nicht die Vorlage einer Bioäquivalenzstudie oder der N achw eis einer linearen Absorptionskinetik verlangt w erden. D as Institut habe im Zusam m enhang m it der Prüfung der Fachinform ation zu (...) 200m g im Jahre 2001 die D osislinearität aufgrund der Studie von K._______ (...N am e Verfasser, R eferenz der Studie [im Folgenden: Studie K._______]) bejaht – der selben Studie, die nun zur Begründung der Abw eisung des Zulassungsgesuchs beigezogen w erde. D as Vorgehen des Instituts sei sow ohl w idersprüchlich als auch unbegründet. E. In seiner Vernehm lassung vom 16. August 2006 beantragte das Institut, die Beschw erde (H aupt- und Eventualantrag) sei kostenfällig abzuw eisen, sow eit darauf einzutreten sei. Zur Begründung dieses Antrags bestätigte das Institut seine Abw eisungs- gründe und setzte sich m it den Einw änden der Beschw erdeführerin ausei- nander. Im W esentlichen m achte es geltend, es habe nicht gegen Art. 13 H M G ver- stossen. D iese Vorschrift verlange nicht, dass ausländische Entscheide ohne W eiteres übernom m en w ürden. Vielm ehr seien ausländische Beur- teilungen nach ständiger Praxis der R EKO H M nur im Sinne von Indizien 4 zu beachten. D a nach den Angaben der Beschw erdeführerin der N achw eis der linearen Absorptionskinetik w eder von den niederländischen noch den U S-Behörden verlangt w orden sei, habe das Institut zu R echt ange- nom m en, dass diese Frage in diesen Verfahren nicht als entscheidrelevant betrachtet w orden sei und dazu auch keine ausländischen Prüfergebnisse vorhanden seien. N ach den geltenden schw eizerischen Zulassungs- vorschriften könne eine zusätzliche D osisstärke ohne eigene Bioverfüg- barkeitsstudie bzw . ohne Bioäquivalenznachw eis zu den Form ulierungen, m it denen der klinische N achw eis der W irksam keit und Sicherheit geführt w orden sei, nur unter folgenden Bedingungen zugelassen w erden: "Bei m ehreren D osierungsstärken m it gleicher G alenik (gleiche H ilfstoffe, gleiches H erstellungsverfahren, gut dokum entiertes Absorptionsprofil, übereinstim m ende in vitro-Freisetzung) kann bei N achw eis einer linearen Absorptionskinetik eine einzige Studie einer (vorzugsw eise m ittleren) D o- sierungsstärke unter Berücksichtigung der geeigneten analytischen M ess- m ethode durchgeführt w erden" (G enerika-Anleitung Teil IV A, Ziffer 6). In der Fachinform ation für das Präparat (...) 200m g sei zw ar festgehalten, dass das Verhältnis zw ischen der D osis und AU C tf (area under the concentration-tim e curve) nach Einzeldosen von 200 - 1'200m g (...) linear sei. D iese Aussage bestätige aber keinesw egs, dass die Absorptionskinetik – als Voraussetzung für den Verzicht auf die D urch- führung einer Bioverfügbarkeitsstudie – auch tatsächlich linear sei. Zur Beurteilung dieser Eigenschaft m üsse zw ingend auch die C m ax (m axim um drug concentration) herangezogen w erden. Es sei also nicht richtig, dass das Institut im Jahre 2001 den N achw eis der Linearität der Absorp- tionskinetik im G egensatz zu heute akzeptiert habe. Selbst w enn im Bereich von 200 - 1'200m g die AU C im G rossen und G anzen dosislinear ansteige, zeige die U ntersuchung des hier im Frage stehenden Bereiches von 200 - 400m g eine deutliche Abw eichung auch dieses Param eters von der Linearität. Zudem könne eine behördlich genehm igte Aussage in der Fachinform ation eines Arzneim ittels niem als als ultim ative, für ew ig geltende W ahrheit angesehen w erden. Eine nochm alige Ü berprüfung m üsse m öglich sein, w eshalb Art. 16 Abs. 2 H M G die M öglichkeit einer An- passung an veränderte Verhältnisse vorsehe. Es m üssten auch neue Erkenntnisse berücksichtigt w erden können, w ie z.B. die Studie von M ._______ (R eferenz der Studie [im Folgenden: Studie M ._______). D as Institut bestreitet im W eiteren, das rechtliche G ehör verletzt zu haben. Es habe sich m it den Vorbringen der Beschw erdeführerin einlässlich aus- einandergesetzt und sei nicht verpflichtet gew esen, eine externe Begut- achtung durchzuführen, da es im vorliegenden Fall über ausreichendes fachliches W issen zur Beurteilung des G esuches verfügt habe. D er verfassungsm ässige Anspruch auf rechtliches G ehör um fasse zw ar auch den Anspruch darauf, dass sich die Behörde m it den rechtserheblichen Parteivorbringen einlässlich auseinandersetze. Solange sich aber der Betroffene aufgrund der gegebenen Begründung über die Tragw eite eines Entscheides ausreichend R echenschaft geben und diesen sachgerecht anfechten könne, dürfe sich die Prüfungs- und Begründungspflicht auf 5 entscheidw esentliche G esichtspunkte beschränken – w ie dies im vorlie- genden Verfahren der Fall sei. Zudem verw eist das Institut auf die M öglichkeit der nachträglichen H eilung eines allfälligen M angels im Be- schw erdeverfahren. D ie analoge Anw endung der G enerika-Anleitung sei vorliegend zu R echt und auch zum Vorteil der Beschw erdeführerin erfolgt. D as Institut erläuterte im W eiteren ausführlich, w eshalb aus fachlicher Sicht die Sicherheit und W irksam keit der neuen D osisstärke durch die Be- schw erdeführerin nicht ausreichend nachgew iesen sei. F. Am 2. M ärz 2006 reichte die Beschw erdeführerin eine R eplik ein und be- stätigte ihre R echtsbegehren. Sie m achte geltend, um stritten sei nur die Frage nach der Linearität der Absorptionskinetik von (...) 400m g, (...). Entscheidend sei dabei nicht etw a, ob diese Linearität nachgew iesen sei, sondern nur, ob eine allenfalls ungenügende Linearität von gesundheitspolizeilicher R elevanz sei. D ies sei aber nicht der Fall, ergebe sich doch aus dem U m stand, dass die (bereits zugelassene) D osierung von 400m g statt m it zw ei Tabletten à 200m g m it einer Tablette à 400m g erreicht w erde, kein zusätzliches Sicherheitsrisiko. Es w erde nicht die D osierung für die Therapie geändert, sondern nur eine zusätzliche D osisstärke für das gleiche Anw endungsschem a zur Verfügung gestellt. Im W eiteren nahm die Beschw erdeführerin zu den Ausführungen in der Vernehm lassung Stellung und m achte geltend, das Institut habe es unterlassen, die Ergebnisse ausländischer Zulassungsverfahren zu berücksichtigen (Art. 13 H M G ). D er U m stand, dass ausländische Behör- den keinen N achw eis der Linearität der Absorptionskinetik verlangt hätten, w eise darauf hin, dass eine allfällige Abw eichung der Linearität aus gesundheitspolizeilicher Sicht nicht relevant sei. In der Zw ischenzeit sei das M utual R ecognition Procedure der EU abgeschlossen und (...) 400m g, (...), zugelassen w orden. Auf Initiative der deutschen Zulassungsbehörde sei allerdings die Fachinform ation dahingehend geändert w orden, dass der Satz "There is a linear relationship betw een dose and AU C tf follow ing single does of 200 - 1'200 m illigram s (...)" in "There is an approxim ately linear relationship ..." geändert w orden sei. D ie Frage der Linearität sei also aufgegriffen w orden, aber nicht als gesundheitspolizeiliches Problem angesehen w orden. D ie deutsche Zulassungsbehörde habe die D issolutions-Profile von 200m g vs. 400m g Tablette vertieft geprüft und sei zum Schluss gekom m en, dass die Versuchsanordnung bei den D issolutionsuntersuchungen nicht optim al gew ählt w orden sei. Sie habe aber keine klinisch relevanten U nterschiede zw ischen den beiden D osisstärken festgestellt. In Anw endung von Art. 13 H M G sei auch ohne U ntersuchungen zur Linearität der Absorptionskinetik von einem aus- reichenden W irksam keits- und Sicherheitsnachw eis auszugehen, und es sei unverhältnism ässig, w enn das Institut derartige Studien verlange. Einer Anpassung der Fachinform ation, w ie sie in der EU verlangt w orden sei, habe sie sich nie w idersetzt. W eiter verw ies die Beschw erdeführerin auf ihre Ausführungen in der Be-6 schw erdeschrift und hielt zusätzlich fest, das Institut habe nie dargelegt, w eshalb eine m öglicherw eise fehlende lineare Absorptionskinetik von ge- sundheitspolizeilicher R elevanz sei und eine Abw eisung des Zulassungs- gesuchs rechtfertige, w odurch auch der Anspruch auf rechtliches G ehör verletzt w erde. D iese G ehörsverletzung könne nicht im R ahm en des Be- schw erdeverfahrens geheilt w erden, w eshalb die Sache (gem äss Even- tualantrag in der Beschw erde) an die Vorinstanz zurückzuw eisen sei. Im Ü brigen w idersprach sie den fachlichen Ausführungen des Instituts betreffend die Linearität der Absorptionskinetik und interpretierte die vorliegenden w issenschaftlichen D aten teilw eise abw eichend. G . In seiner D uplik vom 13. N ovem ber 2006 bestätigte das Institut seinen An- trag und w ies vorab darauf hin, dass die Beschw erdeführerin zu verschie- denen, teilw eise zentralen Ausführungen in der Vernehm lassung des Insti- tuts gar nicht oder nur m inim al Stellung genom m en habe. D as Institut stim m te der Beschw erdeführerin insofern zu, als es vorliegend nur indirekt um die Frage gehe, ob die Linearität nachgew iesen sei; ausschlaggebend sei vielm ehr, ob die Austauschbarkeit einer G abe von 2 m al 200m g durch die G abe von 1 m al 400m g ausreichen belegt w orden sei. D ie M öglichkeit einer analogen Anw endung der G enerika-Anleitung sei durch die R EKO H M bereits bestätigt w orden. D as Institut versuche auch keinesw egs den Eindruck zu erw ecken, dass Patienten durch eine identische D osierung gefährdet seien. Vielm ehr bestehe der Verdacht, dass die Patienten durch eine m angelnde (oder zu hohe) Bioverfügbarkeit der neuen D osisstärke gefährdet w erden könnten. D ie Austauschbarkeit einer G abe von 2 x 200m g durch die bisher ungeprüfte 400m g Tablette hätte nur bei Vorliegen der üblichen Bedingungen m it hinreichender Sicherheit angenom m en w erden können, w ozu insbesondere der N ach- w eis einer dosislinearen Absorptionskinetik gehöre. Entgegen der D arstellung der Beschw erdeführerin habe es die Zulas- sungsentscheide ausländischer Behörden bei Erlass der angefochtenen Verfügung berücksichtigt. Es sei aber offensichtlich, dass sich die im Ausland gestellten Anforderungen an den N achw eis der Austauschbarkeit, insbesondere einer dosislinearen Absorptionskinetik, von den schw eize- rischen Zulassungsvoraussetzungen unterscheiden w ürden. D a das zu beurteilende Arzneim ittel bei lebensbedrohenden Erkrankungen eingesetzt w erde und eine hohe Toxizität aufw eise, sei es durchaus erforderlich und angem essen, zur Beurteilung der W irksam keit und Sicherheit die Vorlage von U ntersuchungen zur Linearität der Absorptionskinetik zu verlangen. Auch die Erteilung der europäischen Zulassung verm öge an dieser Ein- schätzung nichts zu ändern. D as Institut hielt w eiter fest, es habe den Anspruch der Beschw erde- führerin auf rechtliches G ehör nicht verletzt. Entgegen den Ausführungen der Beschw erdeführerin habe es sich im vorinstanzlichen Verfahren zur klinischen R elevanz der Bioäquivalenz geäussert. Im Vorbescheid und in der angefochtenen Verfügung habe es sich aber auf die entscheid- relevanten Aspekte beschränkt, w as zulässig sei.7 Zudem erläuterte das Institut aus fachlicher Sicht die von der Beschw erde- führerin vorgebrachten Argum ente bezüglich des N achw eises der Linearität der Absorptionskinetik und der R elevanz der zitierten Studien und ihrer Aussagekraft. Abschliessend bestritt es die geltend gem achte m edizinische N otw endigkeit der Zulassung einer D osisstärke von 400m g und verw ies darauf, dass diese D osisstärke in den U SA zw ar zugelassen, von der Beschw erdeführerin aber nicht auf den M arkt gebracht w orden sei. H . M it Verfügung vom 15. N ovem ber 2006 schloss der Präsident der R EKO H M den Schriftenw echsel. I. Am 1. Januar 2006 übernahm das Bundesverw altungsgericht das vor- liegende Beschw erdeverfahren und teilte den Parteien am 28. Februar 2007 die Zusam m ensetzung des Spruchkörpers zum Entscheid m it. Es gingen keine Ausstandsbegehren ein. J. Auf die Ausführungen der Parteien ist in den folgenden Erw ägungen – so- w eit erforderlich – näher einzugehen. D as B undesverw altungsgericht zieht in Erw ägung: 1. Angefochten ist die Verfügung des Instituts vom 10. M ai 2006, m it w elcher das G esuch der Beschw erdeführerin um Zulassung des Arzneim ittels (..) 400m g, (...) abgew iesen w orden ist. D ie Verfügung stützt sich im W esentlichen auf Art. 9 ff. H M G , Art. 7 der Verordnung vom 17. O ktober 2001 über die Arzneim ittel (VAM , SR 812.212.21) sow ie verschiedene Bestim m ungen der Verordnung vom 9. N ovem ber 2001 über die Anforderungen an die Zulassung von Arz- neim itteln (AM ZV, SR 812.212.22) und der am 30. Septem ber 2006 ausser Kraft getretenen Verordnung des Schw eizerischen H eilm ittelinstituts vom 9. N ovem ber 2001 über die vereinfachte Zulassung von Arzneim itteln und die M eldepflicht von Arzneim itteln (aVAZV, AS 2001 3469). 1.1 G em äss Art. 31 des Bundesgesetzes vom 17. Juni 2005 über das Bundesverw altungsgericht (VG G , SR 173.32) beurteilt das Bundes- verw altungsgericht Beschw erden gegen Verfügungen nach Art. 5 des Bundesgesetzes vom 20. D ezem ber 1968 über das Verw altungsverfahren (Vw VG , SR 172.021), die von den als Vorinstanzen in Art. 33 und 34 VG G genannten Behörden erlassen w urden. D azu gehören die Verfügungen des Instituts über die Zulassung von Arzneim itteln gem äss Art. 9 H M G , so dass das Bundesverw altungsgericht m angels einer Ausnahm e gem äss Art. 32 VG G zum Entscheid in vorliegender Sache zuständig ist. Es übernahm daher am 1. Januar 2007 die Beurteilung der bei der R EKO H M anhängig gem achten Beschw erde (vgl. Art. 53 Abs. 2 VG G ). 1.2 G em äss Art. 48 Abs. 1 Vw VG ist zur Beschw erdeführung vor dem Bundes- verw altungsgericht legitim iert, w er vor der Vorinstanz am Verfahren teilge- nom m en hat, durch die angefochtene Verfügung besonders berührt ist und 8 ein schutzw ürdiges Interesse an deren Aufhebung oder Änderung hat. Als G esuchstellerin hat die Beschw erdeführerin am vorinstanzlichen Ver- fahren teilgenom m en, ist als Adressatin durch die abw eisende Verfügung vom 10. M ai 2006 ohne Zw eifel besonders berührt und hat an deren Aufhebung bzw . Abänderung ein schutzw ürdiges Interesse. Auf die frist- und form gerecht eingereichte Beschw erde ist daher einzutreten. 2. D as Verfahren vor dem Bundesverw altungsgericht richtet sich im W esent- lichen nach den Vorschriften des Vw VG und des VG G , w obei das neue, am 1. Januar 2007 in Kraft getretene Verfahrensrecht sofort anw endbar ist (vgl. Art. 53 Abs. 2 VG G ; das Vw VG in der vorherigen Fassung galt bereits vor der R EKO H M ). 2.1 M it der Beschw erde an das Verw altungsgericht kann gerügt w erden, die angefochtene Verfügung verletze Bundesrecht (einschliesslich der Ü ber- schreitung oder des M issbrauchs von Erm essen), beruhe auf einer unrich- tigen oder unvollständigen Feststellung des rechtserheblichen Sachver- halts oder sei unangem essen (Art. 84 Abs. 1 H M G i.V. m . Art. 49 Vw VG ). N ach ständiger R echtsprechung können Verw altungsjustizbehörden des Bundes aber bei der Ü berprüfung Zurückhaltung üben, sow eit die N atur der Streitsache einer unbeschränkten Sachprüfung des angefochtenen Entscheides entgegensteht. So ist insbesondere dann, w enn die Be- urteilung hochstehende, äusserst spezialisierte technische oder w issen- schaftliche Kenntnisse erfordert, die der Beschw erdeinstanz nicht zur Verfügung stehen, eine Zurückhaltung bei der Ü berprüfung vorinstanz- licher Bew ertungen angezeigt (vgl. VPB 67.31 E. 2, 68.133 E. 2.4; vgl. auch BG E 130 II 449 E. 4.1, 121 II 384 E. 1; BEATR IC E W AG N ER PFEIFFER , Zum Verhältnis von fachtechnischer Beurteilung und rechtlicher W ürdigung im Verw altungsverfahren, in: ZSR , N F 116, I. H albbd., S. 442 f.). Vor- aussetzung für diese Zurückhaltung ist allerdings, dass es im konkreten Fall keine Anhaltspunkte für eine unrichtige oder unvollständige Fest- stellung des Sachverhaltes gibt und davon ausgegangen w erden kann, dass die Vorinstanz die für den Entscheid w esentlichen G esichtspunkte geprüft und die erforderlichen Abklärungen sorgfältig und um fassend vorgenom m en hat (vgl. BG E 126 II 43 E. 4c). 2.2 D as Bundesverw altungsgericht ist gem äss dem G rundsatz der R echts- anw endung von Am tes w egen nicht an die Begründung der Begehren der Parteien gebunden (Art. 62 Abs. 4 Vw VG ). Sie kann die Beschw erde auch aus anderen als den geltend gem achten G ründen gutheissen oder den angefochtenen Entscheid im Ergebnis m it einer Begründung bestätigen, die von jener der Vorinstanz abw eicht (vgl. FR ITZ G YG I, Bundesverw altungs- rechtspflege, 2. Auflage, Bern 1983, S. 212). 3. Verw endungsfertige Arzneim ittel dürfen in der Schw eiz nur dann in Ver- kehr gebracht w erden, w enn sie vom Institut zugelassen w orden sind (ab- gesehen von Ausnahm en, die im vorliegenden Verfahren ohne Belang 9 sind; vgl. Art. 9 Abs. 2 H M G ). D ie Zulassung setzt insbesondere voraus, dass die G esuchstellerin belegen kann, dass ihr Arzneim ittel qualitativ hoch stehend, sicher und w irksam ist (Art. 10 Abs. 1 Bst. a H M G ). Zulas- sungsgesuche m üssen säm tliche für die Beurteilung der Q ualität, Sicher- heit und W irksam keit erforderlichen Angaben und U nterlagen enthalten, die in Art. 11 Abs. 1 H M G genannt sind. Vorzulegen sind in der R egel die in Art. 3 ff. AM ZV detailliert bezeichneten U nterlagen. D as Arzneim ittel und die D okum entation m üssen dem aktuellen Stand von W issenschaft und Technik entsprechen (Art. 3 H M G ). 3.1 D ie Zulassung stellt eine Polizeibew illigung dar, auf deren Erteilung eine G esuchstellerin dann Anspruch hat, w enn sie die gesetzlichen Vorausset- zungen erfüllt (Art. 16 Abs. 1 H M G ; vgl. etw a VPB 69.21 E. 3.1). D ie Ent- scheidung darüber, ob die Zulassung erteilt w ird oder nicht, liegt daher nicht im Erm essen der Bew illigungsbehörde. D ie Voraussetzungen für die Erteilung einer Polizeibew illigung w erden aber oft durch unbestim m te R echtsbegriffe um schrieben, so dass die Behörde über einen gew issen Beurteilungsspielraum verfügt (vgl. etw a U LR IC H H ÄFELIN /G EO R G M Ü LLER /FELIX U H LM AN N , Allgem eines Verw altungsrecht, 5. Aufl., Zürich 2006, R z. 2534). Als Bew illigungsbehörde hat das Institut zu beurteilen, ob die Zulassungs- voraussetzungen, die im H eilm ittelgesetz und den gestützt darauf er- lassenen Verordnungen nur relativ unbestim m t um schrieben sind, aus- reichend nachgew iesen w erden. D abei kom m t ihm – w ie erw ähnt – ein w eiter Beurteilungsspielraum zu, den es in rechtm ässiger, insbesondere verhältnism ässiger, rechtsgleicher und w illkürfreier W eise zu nutzen hat. Es m uss die Zulassung erteilen, w enn die G esuchstellerin m it ihrer D okum entation bew eisen kann, dass das Präparat den Q ualitätsan- forderungen entspricht, relativ sicher und w irksam ist – und es darf die Zulassung nicht erteilen, w enn dieser N achw eis nicht erbracht w ird (Art. 7 Abs. 3 VAM ; vgl. auch Botschaft des Bundesrates vom 1. M ärz 1999 zu einem Bundesgesetz über Arzneim ittel und M edizinprodukte [im Folgenden: Botschaft H M G ], BBl 1999 S. 3453 ff., Separatdruck S. 45). G egenstand des Zulassungsverfahrens bildet dam it nicht etw a die Frage, ob ein Arzneim ittel den Q ualitäts-, Sicherheits- und W irksam keitsanforderungen genügt, sondern ob m it den beigebrachten U nterlagen bew iesen w orden ist, dass diese Zulassungsvoraussetzungen kum ulativ erfüllt sind. 3.2 Art. 14 H M G sieht für Arzneim ittel m it bekannten W irkstoffen ein verein- fachtes Zulassungsverfahren vor – unter der Voraussetzung allerdings, dass diese Erleichterung m it den Anforderungen an Q ualität, Sicherheit und W irksam keit vereinbar ist und w eder Interessen der Schw eiz noch internationale Verpflichtungen entgegenstehen (Art. 14 Abs. 1 H M G , insb. Bst. a; vgl. G ER H AR D SC H M ID /FELIX U H LM AN N, in: Thom as Eichenberger/U rs Jaisli/Paul R ichli [H rsg.], Basler Kom m entar zum H eilm ittelgesetz, Basel 2006 [im Folgenden: Basler Kom m entar], N . 1 zu Art. 14 H M G )). Im Einzelnen richteten sich das vereinfachte Verfahren und die dabei zu erfüllenden Anforderungen bis zum 30. Septem ber 2006 nach den Be-10 stim m ungen der aVAZV und seit dem 1. O ktober 2006 nach der Ver- ordnung des Schw eizerischen H eilm ittelinstituts vom 22. Juni 2006 über die vereinfachte Zulassung von Arzneim itteln und die Zulassung von Arzneim itteln im M eldeverfahren (VAZV, SR 812.212.23), w elche die aVAZV abgelöst hat. D ie vereinfachte Zulassung von Arzneim itteln m it bekannten W irkstoffen w ird heute in Art. 12 ff. VAZV geregelt. Sow eit diese Vorschriften im vorliegenden Verfahren von Belang sind, stim m en sie im W esentlichen m it den Bestim m ungen von Art. 4 ff. aVAZV überein, so dass offen gelassen w erden kann, ob im vorliegenden Verfahren das neue R echt bereits anzuw enden ist (im Folgenden w ird die Artikel- num m erierung der VAZV verw endet). Sofern es auf G rund der Zusam m ensetzung des Arzneim ittels, dessen U nbedenklichkeit, der therapeutischen W irkung und Breite, der Art der Anw endung, der beantragten Indikation und der Behandlungsdauer sinnvoll oder m öglich ist, kann bei Arzneim itteln m it bekannten W irkstoffen auf klinische Prüfungen über die therapeutische W irksam keit und Sicherheit verzichtet und der Sicherheits- und W irksam keitsnachw eis durch andere U nterlagen erbracht w erden (vgl. Art. 14 Abs. 1 VAZV). In jedem Falle ist allerdings die hoch stehende Q ualität des Arzneim ittels um fassend zu belegen. 3.3 Ein Arzneim ittel kann insbesondere dann unter reduzierten Anforderungen zugelassen w erden, w enn es einen W irkstoff enthält, der bereits in einem anderen, vom Institut zugelassenen Arzneim ittel enthalten ist (Arzneim ittel m it bekanntem W irkstoff, Art. 12 Abs. 1 VAZV). W enn die Sicherheit und W irksam keit des bekannten W irkstoffs aufgrund einer um fassenden, dem aktuellen Stand der W issenschaft entsprechenden D okum entation belegt ist, w as im R ahm en eines präparatespezifischen Zulassungsverfahrens geprüft w urde, ist sichergestellt, dass das Institut bei der Beurteilung der Sicherheit und W irksam keit des neu zuzulassenden Präparates (unter den Voraussetzungen von Art. 12 H M G ) auf ausreichende U nterlagen zurück- greifen kann. D iese M öglichkeit des R ückgriffs auf eine bereits vorliegende und geprüfte um fassende D okum entation zu einem R eferenzpräparat rechtfertigt die vereinfachte Zulassung von Präparaten m it bekanntem W irkstoff (vgl. den Entscheid der R EKO H M vom 20. Septem ber 2006 i.S. Z. AG [H M 05.147], E. 3.2.1; heute ausdrücklich in Art. 12 Abs. 2 VAZV). Zusätzlich setzt die Zulassung unter reduzierten Anforderungen von Präparaten m it bekanntem W irkstoff aber voraus, dass der (allenfalls teilw eise) Verzicht auf den um fassenden N achw eis der Sicherheit und W irksam keit (insb. durch klinische Prüfungen) sinnvoll oder m öglich ist, w as anhand der Zusam m ensetzung, relativen U nbedenklichkeit, therapeu- tischen W irkung und Breite, Art der Anw endung, beantragten Indikation und Behandlungsdauer zu beurteilen ist (Art. 14 Abs. 1 VAZV). R icht- schnur ist dabei Art. 14 Abs. 1 H M G in Verbindung m it Art. 1 H M G : Ein um fassender Sicherheits- und W irksam keitsnachw eis nach den Vorschrif- ten der AM ZV ist nur dann nicht erforderlich, w enn "auf einfachere W eise garantiert w erden kann, dass die Zulassungskriterien Q ualität, Sicherheit und W irksam keit erfüllt w erden" (Botschaft H M G S. 49, vgl. auch die Ent-11 scheide der R EKO H M vom 20. Septem ber 2006 i.S. Z. AG [H M 05.147], E. 3.2.1 und vom 19. O ktober 2006 i.S. X. G m bH [H M 06.165], E. 3.2). 3.4 W ie bereits festgehalten w urde, ist es Sache der G esuchstellerinnen nachzuw eisen, dass das zuzulassende Arzneim ittel säm tliche Zulassungs- anforderungen erfüllt (vgl. E. 3 hiervor). Sie tragen in dieser Beziehung die m aterielle Bew eislast, die sich prozessual in einer w eitestgehenden M itw ir- kungspflicht ausdrückt (Art. 13 Abs. 1 Vw VG ). M acht eine G esuchstellerin geltend, ihr Präparat könne unter herabge- setzten Anforderungen in einem vereinfachten Verfahren zugelassen w er- den, hat sie nachzuw eisen, dass die Voraussetzungen für eine derartige Ausnahm e gegeben sind (vgl. zur M itw irkungspflicht beim N achw eis der Voraussetzungen für die Ausnahm en von der Zulassungspflicht den Ent- scheid des Bundesgerichts vom 10. M ai 2006 i.S. X. AG [2A.669/2005] E. 3.5.2, m it H inw eisen). D a die Voraussetzungen und M odalitäten einer H erabsetzung der Zulassungsanforderungen teilw eise relativ unbestim m t um schrieben sind, liegt es am Institut die zu erbringenden N achw eise im konkreten Einzelfall präparatespezifisch zu bestim m en und auf einen allfäl- ligen, nach heutigem Stand von W issenschaft und Forschung begründeten Verdacht ungenügender W irksam keit oder potentieller Sicherheitsrisiken hinzuw eisen (Vorsorgeprinzip, vgl. etw a den Entscheid der R EKO H M vom 29. M ärz 2005 i.S. X. AG [H M 04.054], E. 4). D em Institut kom m t dabei ein w eiter Beurteilungsspielraum zu, den es pflichtgem äss, insbesondere in verhältnism ässiger, rechtsgleicher und w illkürfreier W eise zu füllen hat. 3.5 Für die sogenannten G enerika, die sich auf die Zulassung eines O riginal- präparates abstützen, hat das Institut allgem eine R egeln entw ickelt, w elche die einzelfallw eise Konkretisierung der Zulassungsanforderungen erleichtern sollen (vgl. zum Begriff der G enerika den Entscheid der R EKO H M vom 19. O ktober 2006 i.S. X. G m bH [H M 06.165], E. 3.2.2; G ER H AR D SC H M ID /FELIX U H LM AN N , in: Basler Kom m entar, N . 4 zu Art. 14 H M G ). D iese R egeln hat es in der G enerika-Anleitung publiziert. D iese Anleitung stellt keinen R echtssatz dar, sondern ist als Verw altungsverordnung zu qualifizieren, die als interne, an Verw altungsbehörden gerichtete D ienstanw eisung keine unm ittelbaren R echte und Pflichten der Bürger entstehen lässt (vgl. den Entscheid der R EKO H M vom 21. April 2006 i.S. X. AG [H M 05.120] E. 3.2). Praxisgem äss kann solchen Verw altungs- verordnungen insofern eine gew isse Bedeutung zukom m en, als sie m ittelbar als Auslegungshilfen herangezogen w erden können oder unm ittelbar "Aussenw irkung" entfalten (vgl. etw a R EN É R H IN O W /H EIN R IC H KO LLE R /C H R ISTIN A KISS , Ö ffentliches Prozessrecht und Justizverfassungsrecht des Bundes, Basel und Frankfurt am M ain 1996, R z. 1038). W ie andere Verw altungsverordnungen des Instituts dient die G enerika-Anleitung der G ew ährleistung einer einheitlichen Verw altungspraxis und der Sicher- stellung der rechtsgleichen Behandlung der G esuchstellerinnen (vgl. etw a den Entscheid der R EKO H M vom 11. Juli 2006 i.S. S. AG [H M 05.136], E. 4.3.1). Ü ber den Anspruch auf verhältnism ässige, rechtsgleiche und w ill- kürfreie Behandlung hinaus gew ährt sie den G esuchstellerinnen aber keine R echte und auferlegt ihnen auch nicht unm ittelbar Pflichten.12 W ie bereits die R EKO H M festgehalten hat, ist die G enerika-Anleitung nicht nur bei der Bestim m ung der im R ahm en einer vereinfachten Zulas- sung von G enerika beizubringenden N achw eise von Bedeutung. Vielm ehr kann sie auch dann sinngem äss beigezogen w erden, w enn Arzneim ittel m it einem bekanntem W irkstoff zu beurteilen sind, die zw ar nicht als G ene- rika zu qualifizieren sind, sich aber auf ein R eferenzpräparat beziehen (vgl. den Entscheid der R EKO H M vom 20. Septem ber 2006 i.S. Z. AG [H M 05.147] E. 3.2.2 am Ende, dazu heute auch Art. 12 Abs. 2 VAZV). Bei der Zulassung von Präparaten, die sich auf die D okum entation der Sicherheit und W irksam keit eines R eferenz- bzw . O riginalpräparates abstützen können, ist allerdings davon auszugehen, dass W irksam keit und Sicherheit des bereits zugelassenen Präparates ausreichend belegt sind. Im R ahm en der Prüfung, ob die Voraussetzungen für die H erabsetzung der Zulassungsanforderungen erfüllt sind und w elche U nterlagen im R ahm en des vereinfachten Zulassungsverfahrens beizubringen sind, kann daher nur noch der N achw eis verlangt w erden, dass trotz der U nter- schiede der Präparate die W irksam keit nicht in relevanter W eise herab- gesetzt ist und sich keine neuen Sicherheitsrisiken ergeben. 3.6 G em äss Teil IV A der G enerika-Anleitung w ird bei Arzneim itteln, w elche system isch zur Anw endung kom m en und extravaskulär verabreicht w erden, in der R egel eine vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung als indirekter N achw eis der therapeutischen Äquivalenz gefordert (vgl. auch Art. 14 Abs. 1 Bst. a und b VAZV). D iese kann durch einen ver- gleichenden in vitro-W irkstofffreigabetest ersetzt w erden bei W irkstoffen bzw . einzelnen galenischen Form en von W irkstoffen, deren Biover- fügbarkeit insbesondere im H inblick auf Vollständigkeit, Linearität und U nabhängigkeit von N ahrungseinflüssen aufgrund ausgedehnter Erfahrung und relevanter D aten in der aktuellen w issenschaftlichen Literatur als unproblem atisch betrachtet w erden (Ziff. 2). Sind verschiedene D osis- stärken m it gleicher G alenik (gleiche H ilfsstoffe, gleiches H erstellungs- verfahren, gut dokum entiertes Absorptionsprofil, übereinstim m ende in vitro-Freisetzung) zu beurteilen, kann bei N achw eis einer linearen Absorp- tionskinetik eine einzige Studie m it einer (vorzugsw eise m ittleren) D osis- stärke unter Berücksichtigung der geeignetsten analytischen M ess- m ethode durchgeführt w erden (Ziff. 6). 4. Im vorliegenden Verfahren ist zu prüfen, ob es der Beschw erdeführerin gelungen ist nachzuw eisen, dass das zu beurteilende Präparat die gesetz- lichen Zulassungsvoraussetzungen erfüllt. Es ist unbestritten, dass das Arzneim ittel (...), in der neuen D osisstärke von 400m g im R ahm en eines vereinfachten Zulassungsverfahrens nach Art. 14 H M G bew illigt w erden kann, und dass die Beschw erdeführerin den N achw eis hoher Q ualität erbracht hat. U m stritten ist dagegen, ob es der Beschw erdeführerin m it den beige- brachten U nterlagen gelungen ist, die Sicherheit und W irksam keit des zu 13 beurteilenden Präparates ausreichend zu belegen – oder ob sie zusätzlich eine vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung vorlegen m uss. Insbe- sondere stellt sich die Frage, ob das zu beurteilende Präparat eine lineare Absorptionskinetik aufw eist, w as eine Voraussetzung für den allfälligen Verzicht auf eine Bioverfügbarkeitsuntersuchung w äre. 4.1 D as zu beurteilende Arzneim ittel ist bereits in einer D osisstärke von 200m g zugelassen (R eferenzpräparat (...) [Zulassungsnr. (...)]) – m it einer D osierungsem pfehlung, die abhängig vom G enotyp des Virus und dem Körpergew icht des Patienten berechnet w ird. D ie therapeutisch korrekte D osierung um fasst daher regelm ässig m ehr als eine 200m g-Kapsel pro Einnahm ezeitpunkt (vgl. Fachinform ation zu (...); http://w w w .kom pendium .ch/[...]). Beantragt ist nun die Zulassung einer D osisstärke von 400m g, w as zur Folge hätte, dass in gew issen Fällen nur eine anstatt zw ei Tabletten pro Einnahm ezeitpunkt verabreicht w erden m üsste. D ie Beschw erdeführerin ist der Auffassung, das Präparat könne ohne Vor- lage einer vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudie, zugelassen w erden, da die neuen D osisstärke zu keinen klinisch relevanten Abw eichungen vom R eferenzpräparat führe. Insbesondere sei die ausreichende Linearität der Absorptionskinetik belegt, so dass zum N achw eis der therapeutischen Äquivalenz keine Bioverfügbarkeitsuntersuchung erforderlich sei. D as Institut stellt sich auf den Standpunkt, aus der Studie K._______ ergebe sich, dass der W irkstoff (...) – und dam it auch das zu beurteilende Präparat – im Bereich von 200m g bis 400m g keine lineare Absorptions- kinetik aufw eise. U nter diesen U m ständen sei es Sache der Be- schw erdeführerin, im R ahm en des vereinfachten Zulassungsverfahrens eine vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung vorzulegen. 4.2 D er Studie K._______ kann zw ar entnom m en w erden, dass die Absorption von (...) bei der Verabreichung einer einzelnen D osis von 200m g bis 1200m g linear zu verlaufen scheine (AU C tf), w obei allerdings die m axim ale W irkstoffskonzentration bei G aben von m ehr als 800m g unterproportional zunehm e (C m ax). W ie das Institut zu R echt festhält, zeigt aber eine G rafik der Studie (Fig. 4), dass die Verdoppelung der D osis von 200m g auf 400m g etw a zu einer Verdreifachung der AU C tf führt, C m ax dagegen nur um etw a 15% zunim m t. In diesem Bereich ist die Absorptionskinetik keines- w egs linear, w as auch von der Beschw erdeführerin nicht bestritten w ird. Aufgrund dieser D aten kann dam it die Bioverfügbarkeit von (...) im H inblick auf die Linearität nicht als unproblem atisch betrachtet w erden, w ie dies die G enerika-Anleitung für einen Verzicht auf Bioverfügbarkeits- untersuchungen voraussetzt (vgl. E. 3.6 hiervor). W ie bereits dargestellt w urde, kom m t allerdings dem Institut bei der Be- stim m ung der im R ahm en der vereinfachten Zulassung beizubringenden U nterlagen ein w eiter Beurteilungsspielraum zu (vgl. E. 3.5 hiervor). D ie G enerika-Anleitung bildet dabei nur ein Instrum ent zur Sicherstellung einer rechtsgleichen und w illkürfreien R echtsanw endung. D aneben sind – ins-14 besondere dann, w enn nicht G enerika zu beurteilen sind – die Besonder- heiten des Einzelfalls zu beachten, die dem sinngem ässen Beizug der G enerika-Anleitung entgegenstehen können. 4.3 Im Folgenden ist zu prüfen, ob nach heutigem Erkenntnisstand der ausreichend begründete Verdacht besteht, dass die D osisstärke von 400m g gegenüber der zugelassenen D osisstärke von 200m g zu erhöhten Sicherheitsrisiken oder m angelnder W irksam keit führen könnte, w elche die Forderung nach einer Bioverfügbarkeitsuntersuchung w egen fehlender Linearität der Absorptionskinetik rechtfertigen w ürde. 4.3.1 G em äss den Fachinform ationen hat die Berechnung der D osierung sow ohl des zu beurteilenden als auch des R eferenzpräparates aufgrund des Körpergew ichtes und des zu behandelnden G enotyps des Virus zu erfolgen, w obei bei beiden Präparaten eine Tagesdosis von 800 bis 1'200m g em pfohlen w ird, abzugeben jew eils m orgens und abends. R egelm ässig m üssen dam it pro Einnahm ezeitpunkt m indestens zw ei Tabletten des R eferenzpräparates verabreicht w erden – oder m indestens eine Tablette des zu beurteilenden Arzneim ittels. D as zu beurteilende Arzneim ittel w eicht im W esentlichen nur bezüglich seiner D osisstärke vom bereits zugelassenen R eferenzpräparat ab. G em äss den eingereichten U nterlagen stim m en H erstellungsverfahren und relative Zusam m ensetzung der beiden D osisstärken überein – abgesehen von einer unbestrittenerm assen unbedeutenden Abw eichung in der Be- film ung der Tabletten (Farbstoffanteil 0.24% gegenüber 6,0% ). D ie D is- solutionsprofile der Tabletten sind äquivalent ([...] löst sich relativ schnell auf und [...] ist ein gut w asserlöslicher W irkstoff), so dass die Verfügbarkeit des W irkstoffes im Körper bei einer G abe von zw ei Tabletten à 200m g m it jener bei der G abe von einer Tablette à 400m g vergleichbar ist. Zu R echt m acht das Institut denn auch nicht geltend, die geringfügigen U nterschiede im H ilfsstoffgehalt seien U rsache für die M ängel in der Linearität der Absorptionskinetik. 4.3.2 D ie Studie K._______ lag dem Institut bereits im Zeitpunkt der Zulassung des R eferenzpräparates im Jahre 2001 vor und bildete G egenstand des dam aligen Verfahrens. G leiches gilt auch für das M onopräparat (...), das 200m g (...) enthält und unter der Zulassungsnr. (...) auf die Z._______ AG zugelassen ist. D iese Präparate w urden daher in Kenntnis der fragw ürdigen Linearität im Bereich zw ischen 200m g und 400m g m it D osierungsem pfehlungen zugelassen, die für viele Fälle die gleichzeitige Verabreichung von zw ei Tabletten à 200m g vorsehen. In den genehm igten Fachinform ationen w ird festgehalten, das Verhältnis zw ischen D osis und AU C tf nach Einzeldosen von 200m g bis 1200m g sei linear, ohne dass auf die Abw eichungen von der Linearität im vor allem relevanten Bereich zw ischen 200m g und 400m g hingew iesen w ird. Zu R echt m acht die Beschw erdeführerin geltend, es sei davon auszugehen, dass das Institut bei der Zulassung des R eferenzpräparates und von (...), die Linearität aufgrund der gleichen D aten, w ie sie im vorliegenden Verfahren beigebracht w urden, als ausreichend angesehen 15 und insbesondere die Anw endung des W irkstoffs (...) auch in einer D osie- rung von 400m g zugelassen. Es ist offensichtlich w idersprüchlich und m it dem W illkürverbot bzw . dem R echtsgleichheitsgebot nicht zu vereinbaren, w enn das Institut im Zulassungsverfahren des R eferenzpräparates bzw . von (...), von einer ausreichenden Linearität in den durch die Fachinform ation em pfohlenen D osierungen ausging und nun im vorlie- genden Verfahren – gestützt auf die gleichen U nterlagen – die bekannten Abw eichungen von der Linearität zum Anlass nim m t, von der Beschw erde- führerin eine vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie zu verlangen. 4.3.3 In seiner Vernehm lassung hält das Institut richtigerw eise fest, dass be- hördlich genehm igte Aussagen aufgrund neuer Erkenntnisse jederzeit überprüft w erden könnten. Zu beachten ist allerdings, dass sich die Zulas- sungsinhaberinnen auf die Entscheide der Zulassungsbehörden verlassen können m üssen, und dass eine N eubeurteilung der Sicherheit und W irk- sam keit zugelassener Arzneim ittel aus verfassungsrechtlicher Sicht einzig dann zu rechtfertigen ist, w enn sich die rechtserheblichen Verhältnisse geändert haben. Es w iderspräche dem Vertrauensgrundsatz, w enn die Zulassungsbehörde, ohne dass neue Tatsachen oder Erkenntnisse einen neuen Entscheid, resp. eine neue W ürdigung von Bew eism itteln rechtfer- tigten w ürden, die w issenschaftlichen U nterlagen jederzeit anders inter- pretieren könnte. In der Literatur w ird im Zusam m enhang m it der R echt- m ässigkeit des W iderrufs einer Zulassung betont, dass w ährend ihrer G ül- tigkeitsdauer ein W iderruf nur zulässig sei, w enn "die Zulassungsbehörde entw eder die ursprüngliche Fehlerhaftigkeit ihres Zulassungsentscheides anerkennt oder neue w issenschaftliche G esichtspunkte anführt, w elche eine N eubeurteilung rechtfertigen" (FELIX U H LM AN N , D er R isikobegriff im schw eizerischen und europäischen H eilm ittelrecht, in: R isiko und R echt, Festgabe zum Schw eizerischen Juristentag 2004, Bern 2004, S. 528; vgl. dazu auch den Entscheid der R EKO H M vom 31. Januar 2006 i.S. X AG [H M 05.102], E. 4.4.1 ff.). D ieser G rundsatz m uss auch für die Beurteilung bereits gew ürdigter Zulassungsdokum entationen im Zusam m enhang m it der Zulassung eines Arzneim ittels m it bekanntem W irkstoff gelten. D aher gilt, dass zw ar nachträglich Fehler bei der Beurteilung früher vorgelegter U nterlagen korrigiert w erden dürfen, jedoch unter dem Vorbehalt, dass alle zugelassenen M edikam ente gleich behandelt w erden, ansonsten das Verhalten der Behörde als w illkürlich bzw . rechtsungleich erscheint. 4.3.4 D as Institut führte im Laufe des Verfahrens nicht aus, w eshalb es die be- reits bekannten U nterlagen heute anders w ürdigt als im Zulassungsver- fahren des R eferenzpräparates und des Präparates (...). Es verw ies einzig auf die Studie M ._______, legte aber nicht dar, inw iefern diese Studie auf neue potentielle R isiken oder m angelnde W irksam keit infolge ungenügen- der Linearität der Absorptionskinetik hindeute. In der Studie M ._______ w erden die pharm akokinetischen und -dynam i- schen Beziehungen von (N am e W irkstoff) untersucht – m it dem Ziel, die Behandlung bei chronischen (N am e Krankheit)-Patienten zu optim ieren. Sie bestätigt die sich bereits aus der Studie K._______ ergebende Erkenntnis, "that bioavailability declines w ith increasing doses of (...)" (S. 16 30). Spezielle Aussagen zur Linearität der Absorptionskinetik im Bereiche von 200m g bis 400m g w erden aber nicht gem acht. Aufgrund der Ergebnisse der Studie M ._______ ist nicht nachvollziehbar, w eshalb das Institut die R esultate der Studie K._______ im vorliegenden Verfahren anders beurteilt als in den vorangegangenen Zulassungsverfahren für das R eferenzpräparat und das Arzneim ittel (...). D ie bekannten Abw eichungen in der Linearität scheinen typisch für den W irkstoff (...) zu sein und sind nicht auf U nterschiede zw ischen dem zu beurteilenden und dem R eferenzpräparat zurückzuführen. D as Institut hat nicht dargetan, dass der Stand der w issenschaftlichen Erkenntnis heute eine N eubeurteilung der Linearität der Absorptionskinetik rechtfertigen w ürde. Ebenso w enig hat es seine ursprüngliche Beurteilung als fehlerhaft erkannt und die Zulassung aller (...)-Präparate, die m it einer Abgabeem pfehlung von zw eim al 200m g vertrieben w erden, einer gruppenw eisen Ü berprüfung unterzogen (Art. 16 Abs. 3 H M G ). 4.3.5 D am it steht fest, dass der vom Institut vorgebrachte Verdacht, dass die beantragte D osisstärke von 400m g im R ahm en der durch die Fachinfor- m ation vorgegebenen D osierung – im Vergleich zur gleichzeitigen Abgabe von zw eim al 200m g – zu einem erhöhten Sicherheitsrisiko oder zu m angelnder W irksam keit führen könnte, nicht ausreichend begründet ist. D as Institut ist bei der Bestim m ung der im R ahm en des vereinfachten Zulassungsverfahrens beizubringenden U nterlagen w idersprüchlich und dam it w illkürlich und rechtsungleich vorgegangen und hat von der Beschw erdeführerin zu U nrecht die D urchführung einer Bioverfügbar- keitsuntersuchung verlangt. 5. D ie angefochtene Verfügung erw eist sich aus diesen G ründen als rechts- fehlerhaft und ist aufzuheben. D ies hat allerdings nicht ohne w eiteres zur Folge, dass das zu beurteilende Arzneim ittel zuzulassen w äre. Vielm ehr ist festzuhalten, dass aus der Begründung der angefochtenen Verfügung nicht geschlossen w erden kann, dass die vorgelegte D okum entation – ohne Berücksichtigung der angeblich ungenügenden Linearität der Absorptionskinetik – eine (vereinfachte) Zulassung erlauben w ürde. Es sei insbesondere darauf hingew iesen, dass das Institut sich nicht einlässlich zu den präklinischen U nterlagen äusserte (S. 2 der Verfügung) und aus klinischer Sicht die Abw eisung des Zulassungsgesuches zw ar m it Linearitätsproblem atik begründete, allerdings "abgesehen von der nicht vollständigen D oku- m entation". Zur um fassenden N euüberprüfung des Zulassungsgesuches sam t D okum entation ist das Institut als Fachbehörde w esentlich besser geeignet als das Bundesverw altungsgericht, so dass sich eine R ück- w eisung der Sache an die Vorinstanz aufdrängt. Es w ird auch Sache des Instituts sein zu prüfen, ob die in den Studien K._______ und M ._______ festgestellte abnehm ende Bioverfügbarkeit von (...) bei höherer D osierung allenfalls eine gruppenw eise Ü berprüfung der (...)-Präparate erforderlich m acht, w as eine rechtsgleiche und w illkürfreie Berücksichtigung dieser 17 Erkenntnisse auch im R ahm en der Zulassung des zu beurteilenden Präparates erm öglichen w ürde. D ie Beschw erde ist daher nur teilw eise – im Sinne des Eventualantrages – gutzuheissen und die Sache ist m it der W eisung, das vereinfachte Zulassungsverfahren fortzusetzen, an das Institut zurückzuw eisen. U nter diesen U m ständen ist auf die w eiteren R ügen der Beschw erde- führerin (insb. Verletzungen des rechtlichen G ehörs und von Art. 13 H M G ) nicht w eiter einzugehen. 6. Zu befinden bleibt noch über die Verfahrenskosten und eine allfällige Par- teientschädigung. 6.1 D ie Verfahrenskosten setzen sich aus der G erichtsgebühr und den Auslagen zusam m en und w erden insgesam t, unter Berücksichtigung des U m fangs und der Schw ierigkeit der Streitsache, der Art der Prozess- führung, der finanziellen Lage der Parteien und den involvierten Ver- m ögensinteressen auf Fr. 4'000.-- festgelegt (Art. 1, Art. 2 Abs. 1 und Art. 4 des R eglem ents über die Kosten und Entschädigungen vor dem Bundesverw altungsgericht [VG KE], SR 173.320.2). In der R egel sind die Verfahrenskosten der unterliegenden Partei aufzuer- legen (Art. 63 Abs. 1 Vw VG ). D a die Beschw erdeführerin im vorliegenden Verfahren im W esentlichen obsiegt und eine Kostenauflage an die hauptsächlich unterliegende Vorinstanz ausgeschlossen ist (Art. 63 Abs. 2 Vw VG ), w ird auf die Auflage der Verfahrenskosten verzichtet. D er von der Beschw erdeführerin bereits geleistete Kostenvorschuss in der H öhe von Fr. 3'500.-- ist dieser zurückzuerstatten. 6.2 D er obsiegenden Partei kann nach M assgabe ihres Erfolges von Am tes w egen oder auf Begehren eine Entschädigung für ihr erw achsene notw en- dige und verhältnism ässig hohe Kosten zugesprochen w erden (vgl. Art. 64 Abs. 1 Vw VG und Art. 7 VG KE). Im vorliegenden Verfahren ist der Beschw erdeführerin auf G rund ihres w eitestgehenden O bsiegens eine angem essene Parteientschädigung zu- zusprechen, die von der Vorinstanz zu bezahlen ist (Art. 64 Abs. 2 Vw VG ). D ie Parteientschädigung um fasst die Kosten der Vertretung sow ie allfällige w eitere notw endige Auslagen der Partei (Art. 8 VG KE). D ie H öhe der Entschädigung ist nach pflichtgem ässem Erm essen zu bestim m en, hat doch die Beschw erdeführerin keine Kostennote eingereicht (Art. 8 Abs. 1 der Verordnung vom 10. Septem ber 1969 über Kosten und Entschädi- gungen im Verw altungsverfahren [Kostenverordnung], SR 172.041.0). D a sich die Beschw erdeführerin im Beschw erdeverfahren anw altlich hat ver- treten lassen und keine Kostennote eingereicht w urde, sind die Bestim - m ungen über die Anw altskosten gem äss Art. 10 VG KE anzuw enden. D anach w ird das Anw altshonorar nach dem notw endigen Zeitaufw and des Vertreters oder der Vertreterin bem essen. D er Stundenansatz beträgt für Anw älte und Anw ältinnen m indestens Fr. 200.-- und höchstens Fr. 400.--. In diesen Stundenansätzen ist die M ehrw ertsteuer nicht enthalten. Bei 18 Streitigkeiten m it erheblichen Verm ögensinteresse kann das Anw alts- honorar angem essen erhöht w erden. U nter Berücksichtigung dieser Be- stim m ungen und des angezeigten, sich aus den Akten ergebenden Anw altsaufw andes erachtet das Bundesverw altungsgericht eine Parteient- schädigung von insgesam t Fr. 4'500.-- (inklusive M ehrw ertsteuer) für an- gem essen. D ie Entschädigung ist von der Vorinstanz zu leisten (Art. 64 Abs. 2 Vw VG ). D em nach erkennt das B undesverw altungsgericht: 1. D ie Beschw erde w ird teilw eise gutgeheissen. D ie Verfügung des Schw eizerischen H eilm ittelinstituts vom 10. M ai 2006 w ird aufgehoben. D ie Sache w ird an das Schw eizerische H eilm ittelinstitut zurückgew iesen m it der Anw eisung, das vereinfachte Zulassungsverfahren für das Arz- neim ittel (...), fortzusetzen. W eitergehend w ird die Beschw erde abgew iesen. 2. Es w erden keine Verfahrenskosten erhoben. D er von der Beschw erdeführerin geleistete Kostenvorschuss in der H öhe von Fr. 3'500.-- w ird dieser nach Eintritt der R echtskraft des vorliegenden U rteils zurückerstattet. D ie Beschw erdeführerin w ird aufgefordert, dem Bundesverw altungsgericht die gew ünschte Zahlungsstelle bekannt zu geben. 3. D as Schw eizerische H eilm ittelinstitut w ird verpflichtet, der Beschw erdefüh- rerin innert 30 Tagen ab Eintritt der R echtskraft des vorliegenden U rteils eine Parteientschädigung in der H öhe von Fr. 4'500.-- (inklusive M ehrw ert- steuer) auszurichten. 4. D ieses U rteil w ird eröffnet: - der Beschw erdeführerin (als G erichtsurkunde) - der Vorinstanz (R ef-N r. [...], als G erichtsurkunde) - dem Eidgenössischen D epartem ent des Innern (als G erichtsurkunde)19 D er vorsitzende R ichter: D ie G erichtsschreiberin: Stefan M esm er Ingrid Künzli R echtsm ittelbelehrung D ieses U rteil kann innert 30 Tagen ab Zustellung beim Schw eizerischen Bundesgericht, 1000 Lausanne 14, angefochten w erden (vgl. Art. 42, 48, 54, 100 des Bundesgesetzes vom 17. Juni 2005 über das Bundesgericht [BG G , SR 173.110]). Versand am :