B u n d e s v e rw a l t u n g s g e r i ch t T r i b u n a l ad m i n i s t r a t i f f éd é r a l T r i b u n a l e am m i n i s t r a t i vo f e d e r a l e T r i b u n a l ad m i n i s t r a t i v fe d e r a l Abteilung III C-4526/2020 U r t e i l v o m 2 0 . M a i 2 0 2 2 Besetzung Richterin Regina Derrer (Vorsitz), Richter Beat Weber, Richterin Michela Bürki Moreni, Gerichtsschreiberin Mirjam Angehrn. Parteien A._______, […], vertreten durch Dr. Frank Scherrer, Rechtsanwalt, und Ines Holderegger, Rechtsanwältin, Beschwerdeführerin, gegen Bundesamt für Gesundheit, Vorinstanz. Gegenstand Krankenversicherung, Spezialitätenliste, dreijährliche Über- prüfung der Aufnahmebedingungen von B._______ (Verfügung vom 30. Juli 2020). C-4526/2020 Seite 2 Sachverhalt: A. Die A._______ (im Folgenden: Beschwerdeführerin oder Zulassungsinha- berin) ist seit dem 15. März 1997 Zulassungsinhaberin des Arznei - mittels B._______ (Wirkstoff: C._______), ein D._______, welches in zwei Packungsgrössen auf der Liste der pharmazeutischen Spezialitäten und konfektionierten Arzneimittel mit Preisen (im Folgenden: Spezialitätenliste oder SL) aufgeführt ist (< http: www.spezialitaetenliste.ch > aktueller Da- tenstamm SL/GGSL [Excel-Liste] >, abgerufen am 23. März 2022). B. B.a Das Bundesamt für Gesundheit (im Folgenden: BAG oder Vorinstanz) informierte die Zulassungsinhaberin mit Rundschreiben vom 6. Dezember 2018 über die Umsetzung der dreijährlichen Überprüfung der Aufnahme- bedingungen im Jahr 2019 und ersuchte um Eingabe der entsprechenden Daten in die bereitgestellte Internet-Applikation (Akten der Vorinstanz [act.] 1 S. 4). B.b In ihrer Eingabe vom 13. Februar 2019 führte die Zulassungsinhaberin aus, als reine halbfeste E._______ seien nur B._______ und F._______ in der SL aufgeführt. Daneben würden mit G._______ und H._______ zwei weitere Produkte aufgeführt, die den Wirkstoff C._______ enthielten und deren Anwendung und Zusammensetzung mit B._______ und F._______ vergleichbar seien. In dieselbe IT-Gruppe wie die zuvor genannten Arznei- mittel seien noch I._______ und J._______ als Kombinationsprodukte auf der Basis von C._______ eingeteilt. Für den therapeutischen Querver- gleich (im Folgenden auch: TQV) würden alle genannten Produkte einbe- zogen. Gestützt auf die Dosierungsvorschrift für B._______ (3-10 cm Gel/Mittelwert 6.5 cm) ergebe 1 Tube à 50 g ca. 30 Einzelanwendung (1.65 g pro Applikation). Bei zwei Anwendungen täglich ergebe sich eine Thera- piedauer von 15 Tagen pro 50 g Tube B._______. Bei vergleichbarer Dicke und vergleichbarem spezifischem Gewicht der Gelstränge von B._______ und den Vergleichspräparaten könnten ausgehend von der Packungs- grösse bei einer täglichen Dosierung von 2 Mal 1.65 g die Tagestherapie- kosten von B._______ und den Vergleichspräparaten ermittelt und im Rah- men des TQV verglichen werden (act. 2). B.c In der Folge prüfte das BAG die Angaben in der Internetapplikation und teilte der Zulassungsinhaberin in seiner ersten Rückmeldung vom 8. Juli 2019 mit, dass es – anders als die Zulassungsinhaberin, die von der Haupt- indikation « K._______» ausgehe – gestützt auf die Prävalenz der C-4526/2020 Seite 3 L._______ und M._______ gemäss Informationen in Fachzeitschriften und von Beratungsstellen die L._______ und daraus folgende Beschwerden als Hauptindikation von B._______ erachte. Mit F._______ und H._______ seien neben B._______ zwei weitere reine C._______-Präparate in der SL aufgeführt. Sie würden entsprechend bessere Therapiealternativen für den TQV darstellen als die von der Zulassungsinhaberin ebenfalls herangezo- genen Kombinationspräparate, die neben C._______ noch weitere Wirk- stoffe enthielten. G._______ sei zwischenzeitlich aus der SL gestrichen worden und werde daher für den TQV nicht berücksichtigt. Das BAG führe den TQV mit F._______ und H._______ auf Basis der Kosten pro UI/g des relevanten Wirkstoffs (Internationale Einheiten, englisch: International Unit [I.U. resp. UI] pro g) durch, da es sich bei allen Präparaten um Arzneimittel mit demselben Wirkstoff (C._______) handle (act. 1, 1. Rückmeldung). B.d Mit Eingabe vom 17. Juli 2019 teilte die Zulassungsinhaberin mit, dass die vom BAG für den TQV vorgesehenen Produkte bezüglich Indikationen in den Fachinformationen gut vergleichbar seien und die Feststellung des BAG, dass reine C._______-Präparate bessere Therapiealternativen für B._______ darstellen würden als Kombinationspräparate , geteilt werde. Der Vorschlag des BAG, den TQV – statt wie von der Zulassungsinhaberin in der Eingabe vom 13. Fe bruar 2019 vorgeschlagen gestützt auf die ap- proximativ bestimmten Tagestherapiekosten basierend auf den Auftra- gungsmengen – auf der Basis der Wirkstoffmenge durchzuführen, er- scheine im aktuellen Fall, wo Produkte mit international normierte n Wirk- stoffeinheiten miteinander verglichen w ürden, gangbar und sinnvoll. Ein TQV auf Basis der Kosten pro Wirkstoffmenge sei jedoch nur für Wirkstoffe möglich, die auf normierte Wirkstoffeinheiten eingestellt s eien, wie C._______ oder gewisse M._______ resp. N._______ (act. 3). B.e Das BAG teilte der Zulassungsinhaberin in seiner zweiten Rückmel- dung vom 23. August 2019 mit, dass ein Vergleich pro Wirkstoffmenge, hier Einheiten C._______, wie von der Zulassungsinhaberin zu Recht geltend gemacht, nur möglich sei, wenn alle Präparate entsprechend normiert seien. Das BAG sei darauf hingewiesen worden, dass es sich bei der Men- genangabe von C._______ in H._______ nicht um I nternationale Units (I.U.), sondern um Units handle. Während die I.U. von C._______ auf die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) referenziert würden, würden die Units von C._______ in H._______ durch eine firmeninterne Referenz- substanz definiert. Folglich sei ein Vergleich auf Basis der C._______-Ein- heiten vorliegend nicht möglich. Das BAG habe daher entschieden , den TQV unter Berücksichtigung gleicher Mengen Gel (Kosten pro Gramm ) C-4526/2020 Seite 4 durchzuführen. Da es sich bei allen Arzneimitteln um Gele handle und die Patienten von allen Vergleichspräparaten in Abhängigkeit der Grösse der zu behandelnden Stelle oft gleich viel Gel anwende n würden, werde der Vergleich pro Gramm Gel vorliegend als adäquat erachtet (act. 1, 2. Rück- meldung). B.f Mit Eingabe vom 28. August 2019 teilte die Zulassungsinhaberin dem BAG mit, dass sie mit dessen Vorschla g vom 23. August 2019 nicht ein- verstanden sei, und machte geltend, dass gemäss ihrem Verständnis eine Durchführung des TQV auf der Basis des Preises pro Gramm der Ver- gleichsprodukte vom Bundesverwaltungsgericht im Urteil C-595/2015 vom 19. Juni 2018 für unzulässig erklärt worden sei. Wenn der Wirkstoff von H._______ nicht verglichen werden könne, sei das Produkt nicht in de n TQV einzuschliessen. Mit F._______ sei aber ein weiteres Produkt in der SL gelistet, das bezüglich Anwendung, Wirkstoff und Wirkstoff-Charakteri- sierung (400 UI) mit B._______ vergleichbar sei und als Therapieersatz gelten könne. Dem Vorschlag und der Argumentation des BAG in der ers- ten Rückmeldung vom 8. Juli 2019 folgend, sei das TQV-Niveau von B._______ daher auf der Basis des vergleichbaren Präparates F._______ (Kosten pro UI /g C._______) zu errechnen. Ein TQV mit nur einem Ver- gleichspräparat sei möglich (act. 4). B.g Am 4. September 2019 teilte das BAG der Zulassungsinhaberin in ih- rer dritten Rückmeldung mit, um als Vergleichspräparat für den TQV be- rücksichtigt zu werden, müsse ein Arzneimittel für die gleiche Indikation eingesetzt und eine Therapiealternative sein. Es sei weder notwendig, dass ein Vergleichsarzneimittel die gleiche Wirkungsweise habe, noch auf die gleiche Art (z.B. gleich oft) angewendet werde. Es werde daher an der Auswahl der Vergleichspräparate für den TQV von B._______ festgehal- ten. Denn die oben genannten Kriterien träfen für H._______ genauso zu wie für F._______. Es werde jedoch der Forderung der Zulassungsinhabe- rin zugestimmt, dass ein Vergleich unter Berücksichtigung der den Fachin- formationen zu entnehmenden Dosierungsvorschriften einem reinen Ge- wichtsvergleich vorgezogen werden sollte. Der TQV werde daher aufgrund der Dosierungsvorschriften in der Fachinformation und in weiterführenden Informationen berechnet, die bei den betroffenen Zulassungsinhaberinnen eingeholt worden seien. Bei H._______ und F._______ ergebe sich aus der Fachinformation keine genaue Anwendungshäufigkeit. Das BAG be- rücksichtige daher bei den Ar zneimitteln mit der Angabe der « mehrmals täglichen Anwendung» eine Frequenz von zwei bis drei Anwendungen. Ge-C-4526/2020 Seite 5 stützt auf die Gewichtsangaben der Z ulassungsinhaberinnen für den ge- mäss Dosierungsvorschriften aufzutragenden Gelstrang (H._______: 0.25 g; F._______: 0.9 g; B._______: 0.36 g) sei es möglich, die Menge Gel, die pro Tag angewendet werde, und damit die Tagestherapiekosten als Grund- lage für den TQV für alle drei Arzneimittel zu berechnen (act. 1, 3. Rück- meldung). B.h Die Zulassungsinhaberin hat nach telefonischer Rücksprache mit dem BAG und nach dessen Ankündigung, die Problematik vorerst mit den Ver- bänden zu besprechen, zur dritten Rückmeldung des BAG vom 4. Septem- ber 2019 nicht Stellung genommen (vgl. act. 1., 4. Rückmeldung in fine). B.i Am 6. April 2020 teilte das BAG der Zulassungsinhaberin im Sinne ei- ner vierten Rückmeldung mit, dass es mit Blick auf das Urteil des Bundes- verwaltungsgerichts C -595/2015 – gemäss welchem ein reiner Gramm - Vergleich ohne Berücksichtigung der Applikationsmenge /-häufigkeit man- gels Begründung, weshalb die so ermittelte Menge eine praxisnahe An- nahme darstelle, als Grundlage des TQV nicht sachgerecht sei – für die topischen C._______-Präparate bei den Zulassungsinhaberinnen zusätzli- che Informationen eingeholt und verschiedene TQV -Varianten geprüft habe. Aufgrund der Berücksichtigung einschlägiger Literatur komme das BAG zum Schluss, dass ein Vergleich auf Basis der Massangabe Fingertip unit (FTU; bei der es sich um eine in der Literatur definierte Menge topischer Arzneimittel für eine einmalige Applikation p ro definierter Körperstelle handle) und unter Berücksichtigung der Applikationsfrequenz gemäss Fachinformation (Annahme: mehrmals täglich = 2-3 Mal täglich) sachge- recht sei. Die FTU-Methode sei in der Fachwelt etabliert und die berück- sichtigten FTU -Mengen lägen innerhalb der Empfehlungen gemäss Fachinformation. Vorliegend könne auch die Genauigkeit als ge nügend hoch erachtet werden, wenn man berücksichtige, dass die Wirksamkeit der topischen C._______-Präparate kontrovers diskutiert werde. Berücksich- tigt werden müsse auch, dass bei einigen der topischen C._______-Prä- parate bei den Dosierungsempfehlungen zi rka-Angaben aufgeführt seien und jeweils möglichst gleiche galenische Formen (z .B. Gel) miteinander verglichen würden, um dem Umstand von unterschiedlichen Eigenschaften topischer Formen Rechnung zu tragen. A priori werde davon ausgegangen, dass von Arzneimitteln mit ähnlichen galenischen Eigenschaften (gleiche galenische Form, z.B. Gel, gleiche Dichte) die gleiche Menge für die glei- che Fläche benötigt werde. Bei Anwendung der FTU -Methode werde von C-4526/2020 Seite 6 Anfang an für alle Arzneimittel eine begründete Menge festgelegt, welche zur Applikation für eine bestimmte Körperstelle ausreichend sei. Neben den TQV-Varianten gestützt auf das Salbenstranggewicht und die Zylindermethode, welche jeweils von zusätzlichen Variablen abhängig seien, habe das BAG insbesondere auch ein Vergleich auf Basis der C._______-Einheiten nicht für sachgerecht erachtet. So lägen dem BAG keine prospektiven randomisierten doppelblinden Studien vor, welche eine eindeutige Aussage zur klinischen Wirksamkeit topischer C._______-Prä- parate in Abhängigkeit zur C._______-Konzentration erlauben würden. Ins- gesamt sei die Datenlage zur Wirksamkeit topischer C._______-Präparate eher dürftig und es lägen primär Studien mit niedrigem Evidenzlevel und teilweise unterschiedlichen Resultaten vor. Das BAG ge he aufgrund der nicht eindeutigen Datenlage davon aus, dass C._______-Topika mit unter- schiedlichen C._______-Konzentrationen grundsätzlich ähnlich wirksam und daher vergleichbar seien. Zudem könne die C.________-Konzentra- tion nicht der C._______-Konzentration gleichgesetzt werden. Nach dem Gesagten habe das BAG nach eingehender Prüfung entschie- den, den TQV der topischen C._______-Präparate unter Berücksichtigung der FTU, d.h. anhand der so ermittelten Tagestherapiekosten, durchzufüh- ren. Es werde angenommen, dass mehrmals täglich 2-3 Mal entspreche, da die Anwendung mehr als 1 Mal und im Fall von L._______ kaum mehr als 3 Mal erfolge (act. 1, 4. Rückmeldung). B.j Die Zulassungsinhaberin hielt mit Eingabe vom 24. April 2020 fest, dass ihr die FTU-Methode grundsätzlich akzeptabel und genügend genau erscheine, um die Auftragungsmengen von Produkten im Vergleich zu de- finieren. Die von der Vorinstanz zitierten Stellen aus der wissenschaftlichen Literatur enthielten jedoch keine Aussagen zu Wirk stoffkonzentrationen und zur Interpretation der in den Produkteinformationen angegebenen Ap- plikationsfrequenzen. In der einschlägigen Leitlinie (…) werde darauf hin- gewiesen, dass die Gel-Grundlage im Wesentlichen die kutane Bioverfüg- barkeit der Produkte bestimme. Produkte sollten deshalb bei der Abgabe nicht substituiert werden. Die Aussage der Leitlinie werde so interpretiert, dass die Kombination von Wirkstoffkonzentration und Grundlage die Appli- kationsfrequenz bestimmen würde und somit massgebend für die Wirk- samkeit von Topika sei. Diesen beiden relevanten Einflussfaktoren, d.h. der Wirkstoffkonzentration und der Applikationsfrequenz, werde im vorgeschla- genen TQV nicht resp. nicht genügend Rechnung getragen. C-4526/2020 Seite 7 Bezüglich der Wirkstoffkonzentration machte die Zulassungsinhaberin gel- tend, dass bereits in der früheren Phase der Preisüberprüfung auf die hohe Wirkstoffkonzentration von B._______ hingewiesen worden sei, insbeson- dere im Vergleich mit F._______. Die R eview von (…) weise auf eine di- rekte Vergleichsstudie von B._______ mit H._______ hin, die, allerdings nicht statistisch ausgewertete, Vorteile von B._______ gezeigt habe. Auch wenn anerkannt werde, dass wenig verwertbare klinische Daten vorlägen, sei darauf hinzuweisen, dass in den Verordnungen und Reglementen keine Angaben über die Qualität von solchen Daten bei Produkten bestünden, die seit langem auf dem Markt seien, und dass das BAG anfänglich selbst eine Berücksichtigung der Wirkstoffkonzentration im Rahmen des vorlie- genden TQV vorgeschlagenen habe. Zur Applikationsfrequenz hielt die Zulassungsinhaberin fest, wenn die FTU als Parameter für die Festsetzung der Applikat ionsmenge verwendet werde, werde grundsätzlich auf eine Betrachtung der Wirkstoffkonzentra- tion verzichtet, womit die Applikationsfrequenz die einzige Variable im TQV sei. Im Arzneimittelbereich sei es üblich, die Anwendungsfrequenz bis zu 3 Mal täglich genau zu definieren. Für B._______ sei dieses Kriterium erfüllt (1-3 Mal täglich). Der Begriff mehrmals täglich werde verwendet, wenn das Produkt entsprechend den therapeutischen Bedürfnissen des Patienten angewendet werden könne und keine fixierten Zeitabstände eingehalten werden müssten. Sowohl für F._______ als auch für H._______ sei eine mehrmalige Anwendung in der Fachinformation definiert. Es sei somit da- von auszugehen, dass auf Grund der Zusammensetzung der Produkte und deren Wirkstoffkonzentration eine häufigere Anwendung als eine 3 Mal täg- liche Applikation zu den besten Therapieerfolgen führe (Anwendung 4-5 Mal täglich). Dass die Applikationshäufigkeit von H._______ und F._______ im TQV mit 2.5 Anwendungen pro Tag festgelegt wer de, also unterhalb der in der Fachinformation definierten Frequenz (unabhängig von der Indikation) und unterhalb der vom BAG arbiträr festgelegten maxi- malen Anwendungshäufigkeit (3 Mal täglich; vgl. Bst. B.i, 3. Absatz, hier- vor), sei nicht nachvollziehbar. Es werde vorgeschlagen, den TQV – gestützt auf die vom BAG verwendete Methodik (Berechnung mit FTU) und unter Verzicht auf die Bewertung der Wirkstoffkonzentrationen, jedoch ebenfalls unter Verzicht auf die vom BAG arbiträr festgelegten Einschränkungen betreffend Applikationshäufigkeit – mit einer Anwendungshäufigkeit von 2 Mal pro Tag für B._______ (Mittel- wert von 1-3 Mal täglich) und 3.5 Mal pro Tag für H._______ und F._______ C-4526/2020 Seite 8 (Mittelwert von 2-5 Mal täglich) bei einer einheitlichen Dosierung von 2 g durchzuführen (act. 5). B.k Am 22. Juni 2020 teilte das BAG der Zulassungsinhaberin im Rahmen der fünften Rückmeldung mit, dass mehrmals täglich mit 2-3 Mal täglich übersetzt werde. Mehrmals täglich bedeute mindestens 2 Mal täglich. Bei keinem der topischen C._______-Präparate, bei welchem in der Fachinfor- mation eine Applikationshäufigkeit definiert werde, werde eine Anwendung von mehr als 3 Mal pro Tag empfohlen (1-2 Mal, 1-3 Mal bzw. 2-3 Mal). So gesehen gebe es keinen Interpretationsspielraum für andere Annahmen. Der Hinweis der Zulassungsinhaberin, dass in Fachinformationen eine bis zu 3 Mal tägliche Anwendung definiert sei und es sich daher um eine häu- figere Anwendung handeln müsse, sei nicht weiter begründet oder belegt worden. Das BAG habe keine Kenntnisse darüber, dass es bei Swissmedic diesbezüglich Regeln gebe. Das BAG stimme der Zulassungsinhaberin in- sofern zu, dass Wirkstoffkonzentration un d Applikationsgrundlage durch- aus einen Einfluss auf die Wirksamkeit oder auch die Applikationshäufig- keit haben könn ten. Es lägen aber keine klinischen Arbeiten vor, welche bei den topischen C._______-Präparaten eine sichere Aussage zur Abhän- gigkeit der Wirksamkeit von der Konzentration der Wirkstoffe oder der Ga- lenik erlauben würden. Es werde deshalb daran festgehalten, den TQV ge- mäss Vorschlag in der vierten Rückmeldung vom 6. April 2020 (vgl. Bst. B.i, 3. Absatz, hiervor) durchzuführen (act. 1, 5. Rückmeldung). B.l Mit Eingabe vom 6. Juli 2020 hielt die Zulassungsinhaberin fest, dass sie mit dem Vorgehen der Vorinstanz nicht einverstanden sei. Die Argu- mentation, dass die Wirkstoffmenge in nicht relevantem Zusammenhang mit der Wirkung stehe, könne nicht nachvollzogen werden. Es seien für ihr hochdosiertes Produkt Informationen zur klinischen Wirkung eingereicht worden. Diese seien z ugegebenermassen älter und nicht mit modernen «Head-to-Head-Studien» zu vergleichen. Es würden in diesen Studien je- doch keine Hinweise darauf gesehen, welche die vom BAG dem TQV zu- grunde gelegte Annahme, dass der Wirkstoffgehalt die Wirkung nicht be- einflusse, stützen würden. Die unterschiedlichen Wirkstoffgehalte mit Ver- weis auf fehlende Studien einfach aus der Be wertung zu eliminieren , er- scheine fraglich und willkürlich. Ebenfalls arbiträr sei die Festlegung, dass beim TQV der C._______-Präparate eine mehrmalige Applikation einem Wert von 2.5 Anwendungen pro Tag entspreche. Üblicherweise berücksich- tige das BAG im Rahmen des TQV strikt die Dosierungsangaben in der Fachinformation. Weshalb beim TQV der C._______-Präparate von der üblichen, formalistischen Sichtweise abgewichen werde und die Häufigkeit C-4526/2020 Seite 9 der Anwendungen auf der Basis e iner von der Vorinstanz gemachten An- nahme definiert werde, sei nicht begründet (act. 6). C. Ausgehend von einem gestützt auf einen Ausland preisvergleich (im Fol- genden auch: APV) und einen TQV mit F._______ und H._______ ermit- telten Senkungssatz von -6.54 % (APV: -22.22 %; TQV: +9.17 %) senkte das BAG die Preise von B._______ mit Ve rfügung vom 30. Juli 2020 (act. 1) per 1. Oktober 2020 wie folgt (Dispositiv-Ziffer 1): Arzneimittel PP neu Fr. B._______ Tb 100 g 21.90 B._______ Tb 50 g 11.85 D. Gegen diese Verfügung vom 30. Juli 2020 erhob die Zulassungsinhaberin, vertreten durch RA Dr. Frank Scherrer und R Ain Dr. Andrea Schütz, Wenger & Vieli AG, mit Eingabe vom 14. September 2020 (Akten des Bun- desverwaltungsgerichts [BVGer-act.] 1) Beschwerde beim Bundesverwal- tungsgericht und stellte folgende Rechtsbegehren: «Die angefochtene Verfügung des Bundesamtes für Gesundheit (BAG) vom 30. Juli 2020, mit der das BAG für B._______ Tb 100 g und B._______ Tb 50 g eine Preissenkung verfügt hat (auf Basis einer Senkung des FAP um 6.5405831 Prozent), sei aufzuheben, und es sei für B.________ auf eine Preissenkung zu verzichten. Alles unter Kosten- und Entschädigungsfolgen (zzgl. MwSt.) zulasten der Vo- rinstanz.» E. Der mit Zwischenverfügung vom 22. September 2020 (BVGer-act. 2) ein- verlangte Kostenvorschuss in der Höhe von Fr. 5'000.- ging am 28. Sep- tember 2020 bei der Gerichtskasse ein (BVGer-act. 4). F. Nach dreimalig gewährter Frist erstreckung (BVGer-act. 6 ff.) beantragte die Vorinstanz mit Vernehmlassung vom 16. Februar 2021 die Abweisung der Beschwerde unter Kostenfolgen zulasten der Beschwerdeführerin (BVGer-act. 12). C-4526/2020 Seite 10 G. Nach gewährter Fristerstreckung (BVGer -act. 14 f.) bestätigte die Be- schwerdeführerin am 6. Mai 2021 replikweise (BVGer-act. 16) ihre bisheri- gen Anträge. H. Mit Eingabe vom 17. Mai 2021 informierte die Beschwerdeführerin das Ge- richt darüber, dass sie neu von RA Dr. Frank Scherrer und RAin Ines Hol- deregger, Wenger & Vieli AG, vertreten werde (BVGer-act. 18). I. Die Vorinstanz verzichtete am 8. Juni 2021 auf die Einreichung einer Duplik und verwies auf die Begründung in der angefochtenen Verfügung und in der Vernehmlassung (BVGer-act. 19). J. Am 11. Juni 2021 (BVGer-act. 20) wurde der Schriftenwechsel – vorbehält- lich weiterer Instruktionsmassnahmen – geschlossen. K. Auf die weiteren Vorbringen der Parteien und die eingereichten Akten wird, soweit für die Entscheidung erforderlich, im Rahmen der nachfolgenden Erwägungen eingegangen. Das Bundesverwaltungsgericht zieht in Erwägung: 1. Das Bundesverwaltungsgericht ist zur Behandlung der vorliegenden Be- schwerde zuständig (Art. 31, 32 und 33 Bst. d VGG). Die Beschwerdefüh- rerin hat am vorinstanzlichen Verfahren teilgenom men, ist als Adressatin durch die angefochtene Verfügung besonders berührt und hat an deren Aufhebung bzw. Abänderung ein schutzwürdiges Interesse, weshalb sie beschwerdelegitimiert ist (Art. 48 Abs. 1 VwVG). Da die Beschwerde im Übrigen frist- und formgerecht (Art. 50 Abs. 1 und Art. 52 Abs. 1 VwVG) eingereicht und der Kostenvorschuss rechtzeitig geleistet wurde (Art. 63 Abs. 4 VwVG), ist auf die Beschwerde einzutreten. 2. Anfechtungsobjekt und damit Begrenzung des Streitgegenstandes des vorliegenden Beschwerdeverfahrens (vgl. BGE 131 V 164 E. 2.1) bildet die C-4526/2020 Seite 11 Verfügung der Vorinstanz vom 30. Juli 2020, mit welcher der Publikums- preis (PP) des von der Beschwerdeführerin vertriebenen Arzneimittels B._______ im Rahmen der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre per 1. Oktober 2020 um 6.54 % gesenkt wurde. Nicht streitig sind im vorliegenden Beschwerdeverfahren die Notwendigkeit und die kon- krete Durchführung des APV mit dem vom BAG ermittelten Senkungssatz. Streitgegenstand des vorliegenden Beschwerdeverfahrens bildet einzig die Frage, wie der TQV in casu konkret durchzuführen ist. 3. 3.1 Die Beschwerdeführerin kann im Rahmen des Beschwerdeverfahrens die Verletzung von Bundesrecht unter Einschluss des Missbrauchs oder der Überschreitung des Ermessens, die unri chtige oder unvollständige Feststellung des Sachverhalts sowie die Unangemessenheit des Ent- scheids beanstanden (Art. 49 VwVG). 3.2 Das Bundesverwaltungsgericht ist gemäss dem Grundsatz der Rechts- anwendung von Amtes wegen nicht an die Begründung der Begehren der Parteien gebunden (Art. 62 Abs. 4 VwVG). Im Rahmen seiner Kognition kann es die Beschwerde auch aus anderen als den geltend gemachten Gründen gutheissen oder den angefochtenen Entscheid im Ergebnis mit einer Begründung bestätigen, die von jener der Vorin stanz abweicht (vgl. Urteil des BGer 2C_393/2015 vom 26. Januar 2016 E. 1.2; BGE 132 II 47 E. 1.3 m.H.). 3.3 Nach der Rechtsprechung hat auch eine Rechtsmittelbehörde, der volle Kognition zusteht, in Ermessensfragen einen Entscheidungsspiel- raum der Vorinstanz zu respektieren. Sie hat eine unangemessene Ent- scheidung zu korrigieren, kann aber der Vorinstanz die Wahl unter mehre- ren angemessenen Lösungen überlassen (BGE 133 II 35 E. 3). Das Bun- desverwaltungsgericht hat daher nur den Entscheid der unteren Instanz zu überprüfen und sich nicht an deren Stelle zu setzen (BGE 126 V 75 E. 6). Insbesondere dann, wenn die Ermessensausübung, die Anwendung unbe- stimmter Rechtsbegriffe oder die Sachverhaltswürdigung hochstehende, spezialisierte technische, wissenschaftliche ode r wirtschaftliche Kennt- nisse erfordert, ist eine Zurückhaltung des Gerichts bei der Überprüfung vorinstanzlicher Bewertungen angezeigt (BGE 135 II 296 E. 4.4.3; BGE 133 II 35 E. 3; BGE 128 V 159 E. 3b/cc). In Bezug auf die Umsetzung der Bestimmungen betreffend die Spezialitätenliste haben Gesetz- und Verord- nungsgeber dem BAG als rechtsanwendender Behörde einen erheblichen C-4526/2020 Seite 12 Beurteilungsspielraum zugestanden, den es in rechtmässiger, insbeson- dere verhältnismässiger, rechtsgleicher und willkürfreier Weise zu nu tzen hat (vgl. BVGE 2010/22 E. 4.4). 3.4 In zeitlicher Hinsicht sind grundsätzlich diejenigen materiell-rechtlichen Rechtssätze massgebend, die bei der Erfüllung des zu Rechtsfolgen füh- renden Sachverhalts Geltung haben (BGE 141 V 657 E. 3.5.1 m.w.H.). Massgebend sind vorliegend die im Zeitpunkt der Verfügung, d.h. am 30. Juli 2020, geltenden materiellen Bestimmungen (vgl. Urteil des BVGer C-5912/2013 vom 30. April 2015 [nicht in BVGE 2015/51 publizierte] E. 2.3). Dazu gehören neben dem Bundesgesetz über die Kr ankenversi- cherung vom 18. März 1994 (KVG, SR 832.10) in der ab 1. Januar 2020 geltenden Fassung, insbesondere die Verordnung über die Krankenversi- cherung vom 27. Juni 1995 (KVV, SR 832.102) in der ab 1. Januar 2020 geltenden Fassung, und die Verordnung des EDI über Leistungen in der obligatorischen Krankenpflegeversicherung vom 29. September 1995 (Krankenpflege-Leistungsverordnung, KLV, SR 832.112.31) in der ab 1. Juli 2020 geltenden Fassung. 4. Für die Bestimmung und Überprüfung der SL-Preise von Arzneimitteln sind im Wesentlichen die folgenden Bestimmungen massgebend: 4.1 Die obligatorische Krankenpflegeversicherung übernimmt die Kosten für die Leistungen, die der Diagnose oder Behandlung einer Krankheit oder ihrer Folgen dienen (Art. 25 Abs. 1 KVG). Diese Leistungen umfassen un- ter anderem die ärztlich oder unter den vom Bundesrat bestimmten Voraussetzungen von Chiropraktoren oder Chiropraktorinnen verordneten Arzneimittel (Art. 25 Abs. 2 Bst. b KVG). Die Leistungen nach Art. 25 KVG müssen laut Art. 32 Abs. 1 KVG wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich sein (Satz 1; WZW-Kriterien). Die Wirksamkeit muss nach wissenschaftli- chen Methoden nachgewiesen sein (Satz 2). Nach Art. 32 Abs. 2 KVG wer- den die Wirksamkeit, die Zweckmässigkeit und die Wirtschaftl ichkeit der Leistungen periodisch überprüft. 4.2 Die Vergütung der Leistungen erfolgt nach Tarifen oder Preisen. Diese werden in den vom Gesetz bestimmten Fällen von der zuständigen Be- hörde festgesetzt, welche darauf achtet, dass eine qualitativ hochstehende und zweckmässige gesundheitliche Versorgung zu möglichst günstigen Kosten erreicht wird (Art. 43 Abs. 1, 4 und 6 KVG). C-4526/2020 Seite 13 4.3 Nach Art. 52 Abs. 1 Bst. b KVG erstellt das Bundesamt nach Anhören der zuständigen Kommissionen und unter Berücksichtigung der Grund - sätze nach den Art. 32 Abs. 1 KVG und Art. 43 Abs. 6 KVG eine Speziali- tätenliste. Diese hat auch die mit den Originalpräparaten austauschbaren preisgünstigeren Generika zu enthalten. Die Aufnahme eines Arzneimittels in diese abschliessende und verbindliche Liste ist grundsätzlich Vorausset- zung für die Übernahme der Medikamentenkosten durch die obligatorische Krankenpflegeversicherung (BGE 145 V 289 E. 2.1 ). Arzneimittel dürfen höchstens nach den Preisen gemäss Absatz 1 verrechnet werden (Art. 52 Abs. 3 KVG). 4.4 Gestützt auf Art. 96 KVG hat der Bundesrat in den Art. 64 ff. KVV (for- melle und materielle) Ausführungsbestimmungen zur Spezialitätenliste er- lassen. Weitere diesbezügliche Vorschriften finden sich in Art. 30 ff. KLV, die das Eidgenössische Departement des In nern (EDI) gestützt auf Art. 75 KVV erlassen hat (vgl. BGE 145 V 289 E. 2.2; 129 V 32 E. 3.2.1). 4.4.1 Die Spezialitätenliste enthält die bei Abgabe durch Apothekerinnen und Apotheker, Ärztinnen und Ärzte sowie Spitäler und Pflegeheime massgebenden Höchstpreise (Art. 67 Abs. 1 KVV). Der Höchstpreis be- steht aus dem Fabrikabgabepreis und dem Vertriebsanteil (Art. 67 Abs. 1bis KVV). 4.4.2 Die Aufnahme eines Arzneimittels in die Spezialitätenliste setzt vo- raus, dass es wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich ist und eine gültige Zulassung des Heilmittelinstituts (Swissmedic) vorliegt (Art. 65 Abs. 1 und 3 KVV und Art. 30 Abs. 1 KLV). 4.4.3 Eine Aufnahme in die Spezialitätenliste ist sodann nur in den Gren- zen der Indikationen und Anwendungsvorschriften gemäss Swissmedic - Zulassung möglich. Das BAG seinerseits prüft, ob die WZW-Kriterien erfüllt sind und entscheidet über die Aufnahme in die Spezialitätenliste (vgl. Art. 65 Abs. 3 KVV und Art. 30 Abs. 1 Bst. a KLV). Angesichts dieser dop- pelstufigen Zulassungsprüfung, wobei entscheidend ist, dass die nachge- lagerte SL-Zulassung namentlich in Bezug au f die Indikationen nicht wei- tergehen darf als die heilmittelrechtliche Zulassung, muss das BAG auf die Swissmedic-Zulassung bzw. die Fachinformationen abstellen (Urteil des BGer 9C_612/2020 vom 22. September 2021 E. 4.2.1 mit Hinweis auf BGE 143 V 369 E. 6 und BGE 147 V 194 E. 5.3.1). C-4526/2020 Seite 14 4.4.4 Ein Arzneimittel gilt nach Art. 65b KVV («Beurteilung der Wirtschaft- lichkeit»; in der Fassung gemäss der Änderung vom 1. Februar 2017, in Kraft seit 1. März 2017; AS 2017 623) als wirtschaftlich, wenn es die indi- zierte Heilwirkung mit möglichst geringem finanziellem Aufwand gewähr- leistet (Abs. 1). Die Wirtschaftlichkeit wird gemäss Abs. 2 aufgrund eines Vergleichs mit dem Preis in Referenzländern (Bst. a; Ausla ndpreisver- gleich) und mit anderen Arzneimitteln (Bst. b; therapeutische r Querver- gleich) beurteilt. Beim Auslandpreisvergleich wird mit dem Fabrikabgabepreis verglichen. Bestehen keine öffentlich zugänglichen Fabrikabgabepreise, so wird der Apothekeneinstandspreis oder, falls dieser auch nicht öffentlich zugänglich ist, der Grosshandelspreis berücksichtigt; vom Apothekeneinstandspreis oder vom Grosshandelspreis werden Grosshandelsmargen abgezogen. Das EDI legt die Höhe des Abzugs aufgrund der durchschnittli ch gewähr- ten Grosshandelsmargen fest. Es kann vorsehen, dass die effektiven an- statt der durchschnittlich gewährten Grosshandelsmargen abgezogen wer- den (Abs. 3). Von den Fabrikabgabepreisen der Referenzländer werden in einem Referenzland verbindliche Herste llerrabatte abgezogen. Das EDI legt fest, welche verbindlichen Herstellerrabatte für den Abzug zu berück- sichtigen sind. Es kann vorsehen, dass anstatt dieser Herstellerrabatte die effektiven Herstellerrabatte abgezogen werden (Abs. 4). Beim therapeutischen Quervergleich wird gemäss Art. 65 b Abs. 4bis KVV Folgendes überprüft: a. die Wirksamkeit im Verhältnis zu anderen Arzneimitteln, die zur Be- handlung derselben Krankheit eingesetzt werden; b. die Kosten des Arzneimittels pro Tag oder Kur im Verhältnis zu den Kosten von Arzneimitteln, die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Nach der Ermittlung des durchschnittlichen Preises der Referenzländer im Auslandpreisvergleich und des durchschnittlichen Preises anderer Arznei- mittel im therapeutischen Quervergleich werden beide Preise je hälftig ge- wichtet (Abs. 5). Bei der Beurteilung der Wirtschaftlichkeit eines Original- präparates werden zudem die Kosten für Forschung und Entwicklung be- rücksichtigt, es sei denn, es handelt sich beim Originalpräparat um ein Nachfolgepräparat, das gegenüber dem bisher in der Spezialitätenliste auf- geführten Originalpräparat keinen therapeutischen Fortschritt bringt C-4526/2020 Seite 15 (Abs. 6). Bringt das Arzneimittel einen bedeutenden therapeutischen Fort- schritt, so wird im Rahmen des therapeutischen Quervergleichs während höchstens 15 Jahren ein Innovationszuschlag berücksichtigt (Abs. 7). 4.4.5 Nach Art. 65d Abs. 1 KVV überprüft das BAG sämtliche Arzneimittel, die in der Spezialitätenliste au fgeführt sind, alle drei Jahre daraufhin, ob sie die Aufnahmebedingungen noch erfüllen. Die Arzneimittel werden auf- grund ihrer Zugehörigkeit zu einer therapeutischen Gruppe der Spezialitä- tenliste in drei Einheiten aufgeteilt. Jede Einheit wird alle drei Ja hre über- prüft. Gemäss Art. 65d Abs. 2 KVV wird der Auslandpreisvergleich auf der Basis der umsatzstärksten Packung durchgeführt. Der therapeutische Quervergleich wird nach Art. 65 d Abs. 3 KVV auf der Basis der kleinsten Packung und Dosierung durchgeführt, es sei denn, die kleinste Packung und Dosierung erlaubt insbesondere aufgrund unterschiedlicher Dosierun- gen bei Therapiebeginn oder unterschiedlicher Dosierungen oder unter- schiedlicher Packungsgrössen keinen adäquaten Vergleich. Ergibt die Überprüfung, dass der geltende Höchstpreis zu hoch ist, so verfügt das BAG gemäss Art. 65d Abs. 4 KVV auf den 1. Dezember des Überprüfungs- jahres eine Preissenkung auf den nach Art. 65b Abs. 5 und Art. 67 Abs. 1qua- ter KVV ermittelten Höchstpreis. Liegt der dem geltenden Hö chstpreis zu- grundeliegende Fabrikabgabepreis unter dem nach Art. 65 b Abs. 5 KVV ermittelten Fabrikabgabepreis, so rechtfertigt dies keine Preiserhöhung. Das Bundesamt führt die entsprechende Überprüfung einmal pro Kalen- derjahr durch. Es überprüft dabei Arzneimittel, die sich in der gleichen the- rapeutischen Gruppe (IT -Gruppe) der SL befinden, gleichzeitig (Art. 34 d Abs. 1 KLV). 5. Nicht strittig ist, dass das Arzneimittel B._______ nach wie vor über eine gültige Zulassung des Heilmittelinstituts (Swissmedic) verfügt (siehe auch die Liste der zugelassenen Präparate auf < www.swissmedic.ch > Services und Listen > Listen und Verzeichnisse > Humanarzneimittel > Liste zuge- lassene Arzneimittel, abgerufen am 23. März 2022) und die Zulassungsvo- raussetzungen der Wirksamkeit und Zweckmässigkeit weiterhin erfüllt. Umstritten und zu prüfen ist hingegen, ob die von der Vorinstanz im Rah- men der dreijährlichen Überprüfung der Aufnahmebedingungen angeord- nete Preisreduktion rechtmässig is t. Dabei ist die Berechnung des APV nicht umstritten (vgl. BVGer-act. 1 S. 5 Ziff. 8), sondern einzig der TQV. Nachfolgend sind zunächst die Standpunkte der Parteien darzulegen (vgl. C-4526/2020 Seite 16 nachfolgend E. 5), bevor zu prüfen ist , ob der von der Vorinstanz vorge- nommene TQV für B._______ den rechtlichen Anforderungen entspricht (vgl. nachfolgend E. 6 ff., insbes. E. 8). 5.1 Die Beschwerdeführerin brachte vor, das BAG sei gestützt auf die in diesem Fall grunds ätzlich sachgerechte FTU-Methode davon ausgegan- gen, dass pro Applikation an beiden Beinen eine Menge von 2 g resultiere. Das BAG habe die Tagestherapiekosten für den TQV von B._______ je- doch in Missachtung der sehr unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen (vgl. E. 5.1.1) und gestützt auf willkürliche Annahmen bezüglich der Appli- kationsfrequenz der Vergleichsarzneimittel (willkürliche Gleichsetzung von "mehrmals täglich" mit 2.5 Mal täglich; vgl. E. 5.1.2) bestimmt. 5.1.1 Bezüglich der Rüge der Missachtung der unterschiedlichen Wirkstoff- konzentrationen hielt die Beschwerdeführerin fest, die vom BAG vorge- brachte Behauptung, wonach C._______-Topika mit unterschiedlichen C._______-Konzentrationen grundsätzlich ähnlich wirksam und daher ver- gleichbar seien, sei nicht nachvollziehbar und geradezu willkürlich. Bei ei- nem Arzneimittel sei a priori die Menge des Wirkstoffes , die sogenannte «Dosis», für die Wirkung relevant. Erst bei einer bestimmten Schwellendo- sis beginne das Medikament zu wirken. Werde eine höhere Dosis gege- ben, sei im Rahmen der verträglichen maximalen Dosen in der Regel zu- nächst mit einem stärkeren Effekt zu rechnen, bis die maximale Wirkung erreicht sei. Diese allgemeinen pharmakologischen Grundsätze seien auch auf topische Arzneimittel anzuwenden. Zudem sei die Behauptung des BAG, wonach die Datenlage zur Wirksamkeit topischer C._______-Präpa- rate insgesamt eher dürftig sei, unzutreffend. Die Zulassungsinhaberin habe die folgenden wissenschaftlich anerkannten Belege zum Zusammen- hang zwischen der Wirkstoffkonzentration und Wirksamkeit von C._______-Präparaten eingereicht : (…) (BVGer-act. 1 Beilage 10); (…) (BVGer-act. 1 Beilage 11). Diese Studien würden die überlegene Wirksam- keit von B._______ im Vergleich zu niedrig dosierten C._______-Präpara- ten belegen. Zudem zeige die Publikation von (…; BVGer-act. 1 Bei- lage 12), dass bei topischen dermatologischen Fertigarzneimitteln in der Regel nur eine Wirkstoffkonzentration zur Verfügung stehe und eine vari- able Dosierung vor allem durch die Adaption der aufgetragenen Menge bzw. der Applikationsfrequenz erreicht werden könne. Dies verdeutliche, dass auch bei topischen Arzneimitteln die Wirkstoffmenge und Applikati- onshäufigkeit massgebende Parameter für den Behandlungserfolg seien. C-4526/2020 Seite 17 Ferner machte die Beschwerdeführerin im Zusammenhang mit der Rüge der Missachtung der Wirkstoffkonzentration geltend, die Aussage des BAG, wonach sich die Units von C.________ in H._______ auf eine fir- meninterne Referenzierung stützten und nicht mit den Wirkstoffeinheiten in den Fachinformationen von B._______ und F._______ vergleichbar sein sollen, sei nicht belegt. Das BAG lasse unbegründet, wie es zu dieser Er- kenntnis gelangt sei, und lege für diese Behauptung keinerlei Beweismittel vor. Wenn diese Behauptung zutreffen würde, hätte das B AG diesbezüg- lich entweder die notwendigen Abklärungen im Hinblick auf die angeblich unterschiedlichen Wirkstoffein heiten an Hand nehmen oder H._______ vom TQV ausschliessen müssen. Es hätte entsprechende Informationen – analog zur Informationsbeschaffung beim APV – aufgrund der bestehen- den Mitwirkungspflicht (Art. 13 VwVG) bei der Zulassungsinhaberin von H._______ einholen können. Wäre diese zumutbare, vom BAG offensicht- lich nicht vorgenommene Abklärung nicht zielführend gewesen, so hätte das BAG den TQV unter Berücksichtigung des Unterschieds in der Wirk- stoffkonzentration einzig mit dem Arzneimittel F._______ durchführen kön- nen und müssen. 5.1.2 Des Weiteren rügte die Beschwerdeführerin, das BAG lege auch die Applikationsfrequenzen in nicht sachgerechter und gar willkürlicher Weise fest. So habe es die in den Fachinformationen erwähn ten Applikationsfre- quenzen von F._______ und H._______ (F._______: «mehrmals täglich»; H._______: «mehrmals täglich» und «bei Bedarf auch mehr») pauschal mit einem Faktor von 2.5 gleichgesetzt. Dies sei weder nachvollziehbar noch sachgerecht. Bei den vom BAG erwähnten C._______-Präparaten, für die in der Fachinformation eine Applikationshäufigkeit definiert sei (1-2 Mal, 1- 3 Mal, 2-3 Mal [vgl. Bst. B.k zur fünften Rückmeldung des BAG]), werde in den Fa chinformationen eben nicht von «mehrmals täglich» gesprochen, sondern eine Dosierungsbeschr änkung vorgesehen wie maximal 3 Mal. Mehrmals täglich sei nicht gleichbedeutend mit maximal 3 Mal und noch weniger mit 2-3 Mal täglich. Die Tatsache, dass die vorhandenen Dosie- rungsbeschränkungen ein Maximum von 3 Mal täglich vorsähen, könne daher nicht als Argument dafür angeführt werden, dass bei mehrmals täg- lich von maximal 3 Mal auszugehen sei, da bei der Dosierungsangabe «mehrmals täglich» gerade kein Maximum vorgesehen sei. Im Arzneimit- telbereich sei es üblich, die Anwendungsfrequenz bis zu 3 Mal täglich ge- nau zu definieren. Die Umschreibung «mehrmals täglich», wie sie in den Fachinformationen von F._______ und H._______ enthalten sei, werde demgegenüber verwendet, wenn das Produkt entsprechend den therapeu- tischen Bedürfnissen des Patienten angewendet werden solle und keine C-4526/2020 Seite 18 fixierten Zeitabstände eingehalten werden müssten. Es sei somit davon auszugehen, dass auf Grund der Zusammensetzung der Produkte und de- ren Wirkstoffkonzentration eine häufigere Anwendung als eine 3 Mal tägli- che Applikation zu den besten Therapieerfolgen führe (Anwendung 4-5 Mal täglich). Somit sei «mehrmals täglich» – wie in der Fachinformation von F._______ ausdrücklich erwähnt («Mehrmals täglich einen Gelstrang von 3-5 cm [bei Bedarf auch mehr] auftragen.») – mit der Bezeichnung «je nach Bedarf» gleichzusetzen. Als durchschnittliche Applikationsfrequenz bei ei- ner Anwendung «mehrmals täglich» bzw. «nach Bedarf» könne aus den vorstehend dargelegten Gründen als Pauschalisierung 2-5 Mal angenom- men werden, durchschnittlich also 3.5 Mal täglich; die Applikationshäufig- keit bei durchschnittlich 2.5 mal pro Tag und damit unterhalb der in der Fachinformation definierten Frequenz und unterhalb der vom BAG arbiträr festgelegten maximalen Anwendungshäufigkeit von 2 -3 Mal festzulegen, sei demgegenüber weder nachvollziehbar noch sachgerecht. 5.1.3 Das Vorgehen des BAG bezüglich der Bestimmung der Tagesthera- piekosten, mit dem es die unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen der Vergleichsarzneimittel völlig unberücksichtigt gelassen und für die Applika- tionsfrequenzen willkürliche Annahmen getroffen habe, stelle im Wesentli- chen einen Gewichtsvergleich dar. Ein solch reiner Gewichtsvergleich zur Bestimmung des TQV sei gemäss Rechtsprechung des Bundesverwal- tungsgerichts unzulässig. Der vom BAG durchgeführte TQV verstosse nach dem zuvor G esagten im Übrigen gegen die gesetzlichen Vorgaben, insbesondere gegen Art. 65b Abs. 2 und 4bis KVV, und sei zudem insofern unrechtmässig, als die Vorinstanz ihren Ermessensspielraum durch un- sachgemässe und willkürliche Annahmen nicht richtig ausübe bzw. über- schreite und auch die Untersuchungspflicht gemäss Art. 12 VwVG sowie das Willkürverbot von A rt. 9 BV verletze. Bei korrekter Durchführung des TQV resultiere keine Preissenkung. 5.2 5.2.1 In ihrer Vernehmlassung hielt die Vorinstanz zur Rüge der Missach- tung der Wirkstoffkonzentration fest, der Beschwerdeführerin sei zwar zu- zustimmen, dass die Wirkstoffkonzentration einen Einfluss auf die Wirk- samkeit oder auch die Applikationshäufigkeit haben könne. Es lägen aber keine klinischen Arbeiten vor, welche bei den topischen C._______-Präpa- raten eine sichere Aussage zur Abhängigkeit der Wirksa mkeit von der C._______-Konzentration erlauben würden. Insgesamt sei die Datenlage zur Wirksamkeit topischer C._______-Präparate eher dürftig und es lägen primär Studien mit niedrigem Evidenzlevel und teilweise unterschiedlichen C-4526/2020 Seite 19 Resultaten vor. Auch die von der Beschwerdeführerin vorgelegten Studien würden keinen genügenden Zusammenhang zwischen der Wirkstoffkon- zentration und Wirksamkeit von C._______-Präparaten belegen, der ein Abstellen auf die Wirkstoffkonzentration rechtfertigen könne. In der Studie von VECCHIO ET AL . werde beispielsweise ausdrücklich darauf hin gewie- sen, dass eine erhöhte Wirkung höherer C._______-Konzentrationen nicht in aussagekräftigen Studien nachgewiesen worden sei. Die Annahme einer erhöhten Wirkung höherer C._______-Konzentrationen würde einen Nach- weis in Studien mit höherer Aussagekraft (klinisch kontrollierte Studien ge- mäss Art. 65a KVV) erfordern. Dabei hätten innerhalb der Interventionsstu- dien randomisierte kontrollierte Studien die höchste Aussagekraft, wenn es darum gehe, auf eine Fragestellung eine eindeutige Aussage zu erhalten und die Kausalität zu belegen. Die von der Beschwerdeführerin vorgeleg- ten Studien würden diese Kriterien nicht erfüllen. Auch die vom BAG bei- gezogenen Leitlinien bestätigten keinen kausalen Zusammenhang zwi- schen klinischer Wirksamkeit und C._______-Konzentration. Gemäss den konsultierten Leitlinien (… und …) würden chronisch venöse Erkrankungen bzw. die primäre Varikose als sehr häufige Erkrankungen gelten. In den Leitlinien seien verschiedene therapeutische Interventionen, u.a. auch me- dikamentöse Massnahmen aufgeführt . Die Therapie mit topischen C._______-Präparaten finde allerdings keine Erwähnung und es sei somit auch keine Priorisierung von bestimmten Wirkstoffen bzw. Wirkstoffkon- zentrationen ersichtlich. Vor diesem Hintergrund sei das BAG zu Recht da- von ausgegangen, dass C._______-Topika mit unterschiedlichen C._______-Konzentrationen grundsätzlich ähnlich wirksam und daher ver- gleichbar seien. Eine höhere Wirkstoffkonzentration ohne Vorliegen eines eindeutigen klinischen Wirksamkeitsnachweises genüge nicht, um per se von einer besseren Wirksamkeit auszugehen. Aus diesem Grund habe das BAG auch die TQV-Variante eines Vergleiches auf Basis von Wirkstoffmen- gen verworfen, womit die Rüge betreffend fehlender Beweismittel bezüg- lich der firmeninternen Referenzierung der Units von C._______ in H._______ resp. fehlender Vergleichbarkeit der Wirkstoffeinheiten in den Fachinformationen von B._______ und F._______ sowie jene des Aus- schlusses von H._______ vom TQV ins Leere liefen. Bezüglich Einbezug von H._______ in den TQV führte die Vorinstanz des Weiteren aus, sie habe ihren Ermessensspielraum bei der Auswahl der Vergleichspräparate sachgerecht ausgeübt. Zufolge der grundsätzlich ähnlichen Wirksamkeit von C._______ Topika mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen sei sachgerecht die FTU-Methode angewandt und dies auch hinreichend be- gründet worden. Unter der FTU-Methode seien entgegen der Auffassung der Beschwerdeführerin die Unterschiede bei den Wirkstoffen und deren C-4526/2020 Seite 20 Bemessung vorliegend nicht das tragende Kriterium. Aufgrund dessen und angesichts der vergleichbaren Wirksamkeit und identischer Hauptindika- tion von H.________ und B.________ bestünden keine Gründe, H._______ vom TQV auszuschliessen. 5.2.2 Zur Bestimmung der Applikationsfrequenzen wiederholte das BAG im Wesentlichen seine Ausführungen in der fünften Rückme ldung (vgl. Bst. B.k hiervor), wonach im Ergebnis kein sachlich nachvollziehbarer In- terpretationsspielraum bestehe, «mehrmals täglich» vorliegend mit mehr als 3 Mal zu interpretieren. Entsprechend sei entgegen der Auffassung der Beschwerdeführerin die durchschnittliche Applikationsfrequenz mit einem Wert zu bemessen, welcher der bei topischen C._______-Präparaten gän- gigen Obergrenze von 3 Mal täglich angemessen Rechnung trage. «Mehr- mals täglich» sei vorliegend auch deshalb mit 2.5 Mal zu bemessen, da im Fall von L._______ vernünftigerweise kaum von mehr als 3 Applikationen pro Tag auszugehen sei. So könne gerade unter Berücksichtigung der sehr wahrscheinlich häufig parallel angewendeten O.________ – gemäss den hiervor erwähnten Leitlinien zu (…) eine gängige Therapiemassnahme, die in allen Stadien der P ._______ und der Q._______, allein oder in Kom bi- nation mit anderen Verfahren, eingesetzt werden könne (vgl. …) – davon ausgegangen werden, dass aus Gründen der Praktikabilität (insbesondere das An- und Ausziehen von Kompressionsstrümpfen sei aufwändig und je nach Gesundheitszustand nicht ohne Hilfe möglich) eher selten 3 Mal oder häufiger ein topisches C._______ -Präparat angewendet werde und im Durchschnitt eine Anwendung vor und nach der Kompressionstherapie (morgens und abends) erfolge. Aber auch bei Verzicht auf eine gleichzei- tige Kompressionstherapie könne aus Gründen der Praktikabilität davon ausgegangen werden, dass die Beine nicht mehr als 3 Mal täglich mit topi- schen C._______-Präparaten einmassiert würden. Wenn die Beschwerdeführerin in der Bemessung der durchschnittlichen Applikationsfrequenz von F._______ und H._______ mit 2.5 Mal pro Tag eine Limitierung in der maximalen Applikationsfrequenz sehe, verkenne sie, dass unter der beigezogenen durchschnittlichen Applikationsfrequenz von 2.5 Mal die in der Fachinformation vorgesehene Applikationsfrequenz gewährleistet bleibe . Würde in einem konkreten Anwen dungsfall aus- nahmsweise eine Applikation von mehr als 3 Mal täglich stattfinden, würde dies die durchschnittliche Applikationsfrequenz nicht über die von der Vo- rinstanz bei gezogenen 2.5 Mal ausweiten. Solche Ausreisser würden durch all jene Anwendungsfälle kompensiert, bei denen die Applikations-C-4526/2020 Seite 21 frequenz unter 2.5 Mal pro Tag liege. Soweit die Beschwerdeführerin argu- mentiere, bei H._______ beziehe sich der Vermerk in der Fachinformation «bei Bedarf auch mehr» auf die Applikationsfrequenz, verkenne sie den klaren Wortlaut der Fachinformation. Der Vermerk beziehe sich auf die Länge des Gelstrangs und vermöge das Argument für eine durchschnittli- che Applikationsfrequenz bei H._______ von bis zu 5 Mal nicht zu stützen. Vorliegend berücksichtige die Vorinstanz die Applikationsfrequenz gemäss Fachinformation. Von einem reinen Gewichtsvergleich könne demzufolge keine Rede sein. Der Sachverhalt sei rechtskonform abgeklärt und die Vo- rinstanz somit ihrer Untersuchungspflicht nachgekommen. Die angefoch- tene Verfügung liege auch im Rahmen ihres Ermessens. 5.3 5.3.1 Die Beschwerdeführerin brachte in ihrer Replik zur Rüge der Miss- achtung der Wirkstoffkonzentration ergänzend vor, aus der S2k-Leitlinie (…) ergebe sich klar, dass der passive Diffusionsprozess eines Arzneimit- tels von der Wirkstoffkonzentration abhängig sei. Die Vorinstanz könne sich nicht dahinter verschanzen, dass für genau die sich hier stellende Frage keine randomisierte kontrollierte klinische Vergleichsstudie vorliege. Dies halte vor dem Untersuchungsgrundsatz nicht stand . Sodann müsse klar- gestellt werden, dass die Übersichtsarbeit von (…) – entgegen der Auffas- sung der Vorinstanz – an keiner Stelle erwähne, dass die erhöhte Wirkung höherer C._______-Konzentrationen nicht in aussagekräftigen Studien nachgewiesen worden sei. Vielmehr werde in der für wissenschaftliche Ar- beiten üblichen zurückhaltenden Form festgehalten, dass einige Beweise für die erhöhte Wirkung von höheren C._______-Konzentrationen vorlägen («There is some evidence» ) und dies in kontrollierten klinischen St udien noch zu überprüfen sei. Die Publikation sage somit keineswegs, dass eine erhöhte Wirkung höherer C._______-Konzentrationen nicht in aussag e- kräftigen Studien nachgewiesen worden sei, sondern dass es einige Evi- denz gebe. Die als Beilagen 7 bis 11 zur Beschwerde eingereichten klini- sche Studien würden bestätigen, dass eine hohe C._______-Konzentra- tion auch zu einer höheren Wirksamkeit führe. Inwiefern die beiden von der Vorinstanz zitierten Leitlinien, von denen sich die eine auf die Diagnostik und Therapie von L._______, die andere allgemeiner auf die Behandlung von chronischen U._______ beziehe, von materieller Aussagekraft für die Beurteilung des Zusammenhanges zwischen der Konzentration und der Wirksamkeit eines Wirkstoffes seien, erschliesse sich der Beschwerdefüh- rerin nicht. C-4526/2020 Seite 22 Schliesslich seien die Kritiken, die die Vorinstanz in der Vernehmlassung an den eingereichten klinischen Studie n anbringe, nicht stichhaltig. Die Übersichtsarbeit von (…) (BVGer-act. 1 Beilage 7) basiere, wie im Abstract ausgeführt, auf 20 Studien mit einem Total von 1055 Patienten. Im Abstract sei klar festgehalten: «In head-to-head studies comparing different topical C._______ formulations, all preparations appeared effective but B._______ was superior to a C.________ (…) cream (H._______) in pa- tients with vascular disorders in terms of resolving spontaneous pain, in- duced pain, oedema and heaviness in the limb. Another study demon- strated the superiority of B._______ compared with a gel formulation con- taining C._______ 100 IU/g, (…) (R._______®), for symptom resolution.» Dass die eingeschlossenen Studien schon etwas älter seien, ändere nichts an den darin festgehaltenen Resultaten und an ihrer Aussagekraft. Die Aussage der Vorinstanz, wonach in der Übersichtsarbeit von (…) neben den im TQV berücksichtigten Wirkstoffen und Wirkstoffkonzentrationen zu- sätzliche Wirkstoffe und Wirkstoffkonzentrationen berücksichtigt worden seien, sei unzutreffend. Die Studien würden die Wirkstoffe C._______ und C._______ und somit die im TQV verglichenen Wirkstoffe diskutieren. Für die Frage der unterschiedlichen Wirksamkeit v on C._______-Topika mit verschieden hohen C._______-Konzentrationen könne des Weiteren auch nicht entscheidend sein, dass in den verschiedenen Studien unterschiedli- che Krankheitsbilder untersucht worden seien. Wesentlich sei das Verhält- nis Wirkstoffkonzentration zu Wirksa mkeit. In dieser Hinsicht halte (…) (BVGer-act. 1 Beilage 10), welche das höher konzentrierte B._______ mit dem nied riger konzentrierten R._______ vergleiche, zusammenfassend fest (…). Unzutreffend sei auch die Aussage des BAG, wonach mit Aus- nahme der Studie von (…) (BVGer-act. 1 Beilage 9) Komparatoren berück- sichtigt worden seien, die für den TQV irrelevant seien. Wie bereits oben ausgeführt, seien in den zitierten Studien die gleichen Wirkstoffe und Wirk- stoffkonzentrationen untersucht worden wie im TQV. Die kritisierenden Ausführungen der Vorinstanz über die Limitationen der vorgelegten Stu- dien seien des Weiteren praxisfremd und gesucht. Die erwähnten Limitati- onen seien nicht erstaunlich, wenn man die breitgefächerte Indikation von B.________ gemäss Fachinformation in Betracht ziehe. Für die Durchfüh- rung von klinischen Studien komme erschwerend hinzu, dass bei d en ge- mäss Indikation betroffenen Krankheitsbildern kaum objektivierbare und systematisierbare Beurteilungskriterien definiert werden könnten. Rando- misierte kontrollierte Doppelblindstudien seien in dieser Indikation nicht zu erwarten, und es bestünde auch eine sehr geringe Wahrscheinlich keit, dass diese bewilligt würden. Die Vorinstanz vermöge die Behauptung, dass C-4526/2020 Seite 23 die Unterschiede in der Wirkstoffkonzentration keine unterschiedliche Wir- kung zeigen würde n, weder mit Lehrmeinungen, Studienresultaten oder anderen Beweisen zu belegen, und stelle sich damit in Widerspruch zum pharmakologisch anerkannten Grundsatz, wonach eine höhere Konzentra- tion eines Wirkstoffes im Rahmen der verträglichen maximalen Dosen zu- nächst einen stärkeren Effekt bewirke, bis die maximale Wirkung erreicht sei. 5.3.2 Bezüglich der Rüge der nicht sachgerechten Festlegung der Applika- tionsfrequenzen bringt die Beschwerdeführerin ergänzend vor, auch die in der Vernehmlassung neu vorgebrachte Argumentation der Vorinstanz, wo- nach bei L._______ vernünftigerweise kaum von mehr als 3 Applikationen pro Tag auszugehen sei, sei nicht nachvollziehbar und könne auch nicht zureichend belegt werden. Es gehe hier nicht darum, was die Vorinstanz als «wahrscheinlich» oder «vernünftig» erachte, sondern welche Applikati- onsfrequenzen in den F achinformationen festgehalten seien. Im Übrigen erscheine die Handhabung von Kompressionsstrümpfen nicht derart kom- pliziert, dass die Beine aus Gründen der Praktikabilität nicht mehr als 3 Mal täglich mit den C.________-Präparaten behandelt werden könnten. Es sei unerheblich, ob sich die in der Fachinformation von H._______ enthaltene Aussage «bei Bedarf auch mehr» auf die Gelstranglänge oder die Applika- tionsfrequenz beziehe, denn in der Fachinformation von H._______ werde von «mehrmals täglich» und somit von einer unbeschränkten Applikations- frequenz gesprochen. Auch bei Vergrösserung der Gelstranglänge würden sich die Tagestherapiekosten von H._______ im Vergleich zu B._______ erhöhen. Es sei daran festzuhalten, dass die von der Vorinstanz bezüglich der Applikationsfrequenz vorgebrachten Argumente nicht zu überzeugen vermöchten, zumal sie nicht den Formulierungen in den Fachinformationen entsprächen. 6. Das BAG hat im Rahmen des TQV B._______ mit den Arzneimitteln F._______ und H._______ verglichen. Nachdem es im vorinstanzlichen Verfahren betreffend die Durchführung des TQV zunächst einen Vergleich auf der Basis der Kosten pro UI /g des relevanten Wirkstoffs (vgl. Bst. B.c hiervor) und dann einen Vergleich auf der Basis der Kosten pro Gramm Gel (vgl. Bst. B.e hiervor) resp. auf der Basis der Kosten pro Menge Gel (Ge- wichtsangaben der Zulassungsinhaberinnen für den gemäss D osierungs- vorschriften aufzutragenden Gelstrang) pro T ag (vgl. Bst. B.g) vorschlug, hat es den TQV letztlich in Anwendung der FTU-Methode (pro Applikation C-4526/2020 Seite 24 2 g Topikum multipliziert mit der Anwendungsfrequenz pro Tag nach Mas- sgabe der Fachinformation) durchgeführt. Auch wenn die Beschwerdefüh- rerin die FTU-Methode grundsätzlich für sachgerecht erachtet (vgl. E. 5.1), ist sie insofern nicht mit diesem Vorgehen einverstanden, als sie bean- standet, dass damit den unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen der Vergleichsarzneimittel nicht Rechnung getragen werde (vgl. E. 5.1.1 hier- vor); zudem verlangt sie den Ausschluss von H._______ aus dem TQV, wenn sich herausstellen sollte, das dessen Wirkstoffeinheiten nicht mit den Wirkstoffeinheiten der anderen Vergleichsarzneimittel vergleichbar sei en (vgl. E. 5.1.1 hiervor). Abgesehen davon seien die Tagestherapiekosten in- folge nicht sachgerechter Annahmen bezüglich der Applikationsfrequenz von der Vorinstanz willkürlich festgelegt worden (vgl. E. 5.1.2 hiervor). Nach einer kurzen Übersicht über die von der Rech tsprechung zum TQV entwickelten Grundsätze (vgl. nachfolgend E. 7), ist in Erwägung 8 den im vorliegenden Fall soeben dargelegten strittigen Fragen nachzugehen. 7. 7.1 Im Rahmen des TQV ist die Wirtschaftlichkeit eines Arzneimittels ge- mäss Art. 65 b Abs. 2 Bst. b KVV aufgrund des «Vergleichs mit anderen Arzneimitteln» zu beurteilen. In Art. 65b Abs. 4bis KVV wird der Kreis der für den TQV heranzuziehenden Arzneimittel auf solche «die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden» festgelegt. Bei der Beurteilung der Vergleichbarkeit der Präparate im Sinne von Art. 65b KVV ist grundsätzlich auf den Wortlaut der heilmittel rechtlichen Zulassung resp. der entspre- chenden Fachinformation abzustellen, zumal ein Arzneimittel nur in den Grenzen der von Swissmedic zugelassenen Indikationen und Anwen- dungsvorschriften in die Spezialitätenliste aufg enommen werden darf (vgl. E. 4.4.3 hiervor). 7.2 Nach der Rechtsprechung wird der in der SL festgelegte Höchstpreis nicht mit direktem Bezug zum medizinischen Nutzen des Arzneimittels fest- gelegt. Mittels des TQV findet indes eine indirekte Kosten-Nutzen-Analyse statt. Dabei wird die Wirksamkeit des Arzneimittels einer vergleichenden Wertung mehrerer zum gleichen Behandlungszweck zur Verfügung ste- hender Heilmittel unterzogen und in Zusammenhang gesetzt mit den Kos- ten pro Tag oder Kur im Verhältnis zu den Kosten der anderen Arzneimittel gleicher Indikation oder ähnlicher Wirkungsweise ( vgl. Urteil des BGer 9C_117/2021 vom 2. November 2021 E. 4.1 mit Hinweis auf BGE 142 V 26 E. 5.3 und BGE 147 V 194 E. 5.3.2). Lässt ein Arzneimittel, durch wis- senschaftliche Studien nachgewiesen, den Heilerfolg in kürzerer Zeit, mit C-4526/2020 Seite 25 weniger Nebenwirkungen und geringerer Rückfallrate erwarten als ein an- deres Arzneimittel gleicher Indikation oder ähnlicher Wirkungsweise, ist dem beim Preisvergleic h, allenfalls unter dem Gesichtspunkt der Kosten der Anwendung, Rechnung zu tragen ( BGE 147 V 194 E. 5.5; Urteil des BGer 9C_8/2021 vom 8. Februar 2022 E. 5.3 mit Hinweis auf BGE 137 V 295 E. 6.3.2; 127 V 275 E. 2b mit Hinweis auf BGE 109 V 191 E. 5a). Die vergleichende Wertung hat zwischen Arzneimitteln zu erfolgen, welche sich mit Bezug auf die Indikation oder die Wirkungsweise nicht we- sentlich voneinander unterscheiden. Nicht massgebend sind in diesem Zu- sammenhang Art und Menge des Wirkstoffes der zu ver gleichenden Prä- parate. Auch kann sich unter Umständen der Preisvergleich auf ein einzi- ges (Konkurrenz -)Präparat beschrän ken ( Urteil des BGer 9C_190/2020 vom 13. November 2020 E. 3.2.2 mit Hinweis auf BGE 137 V 295 E. 6.3.2). 7.3 Der Vorinstanz steht bei der Auswahl der Vergleichspräparate ein wei- ter Ermessensspielraum zu (vgl. E. 3.3 hiervor). Es steht namentlich in ih- rem Ermessen, im jeweiligen Einzelfall darüber zu befinden, welche und damit auch wie viele der in Frage kommenden (d.h. vergleichbaren) Arz- neimittel dem TQV effektiv zugrunde zu legen sind, damit dem Ziel des Gesetzes – eine qualitativ hochstehende gesundheitliche Versorgung mit möglichst geringen Kosten – nachgelebt wird ( Urteil des BGer 9C_401/2020 vom 5. März 2021 E. 2.5 mit Hinweis auf BGE 143 V 369 E. 5.3.3). Die Frage der Wirtschaftlichkeit beantwortet sich nicht nach Massgabe eines «Durchschnittspreises» sämtlicher zum gleichen Behand- lungszweck zur Verfügung stehenden Arzneimittel. Den Bestrebungen des Gesetzgebers zur Kosteneindämmung im Gesundheitswesen entspre- chend ist vielmehr zu prüfen, ob (gleich wirksame und zweckmässige) Arz- neimittel zur Verfügung s tehen, welche kostengünstiger als das zu über- prüfende Arzneimittel sind (BGE 143 V 369 E. 5.4.3). Zu prüfen bleibt in jedem Einzelfall, ob die Vorinstanz bei der Auswahl der Vergleichspräpa- rate ihr weites Ermessen sachgerecht ausgeübt hat (Urteil des BGer 9C_190/2020 vom 13. November 2020 E. 3.2.2). 8. Vor dem Hintergrund der Vorbringen der Parteien (vgl. E. 5.1 ff. hiervor) ist nachfolgend vorab zu prüfen, inwiefern die von der Vorinstanz ausgewähl- ten Präparate, mit Blick auf die Fachinformation der vorliegend interessie- renden Arzneimittel (vgl. E. 8.1.1 nachfolgend), als Vergleichsarzneimittel für den TQV herangezogen werden können (vgl. E. 8.2 nachfolgend). Da- nach ist zu prüfen, inwiefern die Wirkstoffkonzentration dieser Vergleichs- arzneimittel im TQV zu berücksichtigen ist (vgl. E. 8.3 nachfolgend), bevor C-4526/2020 Seite 26 abschliessend zu klären i st, ob das BAG im Rahmen des vorliegenden TQV die Dosierung der Arzneimittel (d.h. die Applikationsfrequenz) bei der Berechnung der Tagestherapiekosten tatsächlich, wie von der Beschwer- deführerin behauptet, willkürlich festgelegt hat (vgl. E. 8.4 nachfolgend). 8.1 Den Fachinformationen zu den zur Diskussion stehenden Arzneimittel ist folgendes zu entnehme: 8.1.1 B._______ enthält den Wirkstoff C._______ und ist als Tube zu 50 g und 100 g erhältlich. 1 g Gel enthält 1 000 Internationale Einheiten (I.U.) C._______. Laut Fachinformation ist es für folgende Indikationen zugelas- sen: - (…). - (…). - (…). Die Dosierungsempfehlung für B._______ lautet wie folgt: «Täglich 1-3 Mal 3-10 cm Gel auf die betreffende Hautpartie auftragen und leicht einreiben. Bei den Beinen Massagerichtung von unten nach oben. Bei R.________ nicht einreiben, sondern messerrückendick auftragen und Verband anle- gen. Nur auf intakter Haut, nicht auf Schleimhäuten anwenden.» Zum Ri- siko e iner Überdosierung ist festgehalten, dass bisher keine Überdosie- rungsphänomene beschrieben worden und solche bei vorschriftsmässiger Anwendung des Präparates auch nicht zu erwarten seien (vgl. zum Gan- zen (…), abgerufen am 6. April 2022). 8.1.2 Das von der Vorins tanz in den TQV miteinbezogene Arzneimittel H._______ enthält den Wirkstoff (…) (C._______ […]) und ist als Packung zu 40 g und 100 g Gel erhältlich. 1 g Gel enthält 3 mg (…) entsprechend 250 U. (Einheiten bestimmt über die aktivierte partielle Thromboplastin- zeit). Laut Fachinformation ist es für folgende Indikationen zugelassen: - (…), - (…), - (…), - (…). Auf ärztliche Verschreibung kann H._______ auch angewendet werden bei (…). Die Dosierungsempfehlung für H._______ lautet wie folgt: «Mehrmals täglich einen Gelstrang von 3-5 cm (bei Bedarf auch mehr) auftragen. Wie bei allen alkoholhaltigen Gelen sollte auch über H._______ kein Verband C-4526/2020 Seite 27 angelegt werden. Bei den Tuben zu 100 g ist nur etwa ein Drittel der ange- gebenen Länge des Creme n- bzw. Gelstranges (d.h. nur 1 -2 cm wegen des grösseren Durchmessers der Tubenöffnung) anzuwenden.» Zum Ri- siko einer Überdosierung ist festgehalten, dass eine akute oder chronische Überdosierung bei bestimmungsgemässem Gebrauch nicht zu erwarten sei (vgl. zum Ganzen […]). 8.1.3 F._______ enthält den Wirkstoff C._______ und ist als Gel zu 50 g und 100 g erhältlich. 1 g Gel enthält 400 I.U. C._______. Laut Fachinfor- mation ist es für folgende Indikationen zugelassen: - (…), - (…), - (…), - (…). Auf ärztliche Verschreibung kann F._______ auch bei ( …) angewendet werden. Die Dosierungsempfeh lung für F._______ lautet wie folgt: «F._______ wird mehrmals täglich in dünner Schicht auf die erkrankten Stellen sowie die umgebenden Hautpartien aufgetragen und ohne Druck verteilt. Bei den Beinen Massagerichtung von unten nach oben. Bei R.________ nicht einreiben, sondern messerrückendick auftragen und Verband anlegen. Zum Risiko einer Überdosierung ist festgehalten, dass bislang von keinen Fällen von Überdosierung berichtet worden sei (vgl. zum Ganzen: […]). 8.2 Gestützt auf diese Fachinformationen ist i m Folgenden vorab zu prü- fen, ob die von der Vorinstanz ausgewählten Präparate als Vergleichsarz- neimittel für den vorliegenden TQV herangezogen werden können. 8.2.1 Gemäss Fachinformation sind sowohl B._______ als auch die von der Vorinstanz im TQV berücksichtigten Vergleichsarzneimittel H._______ und F._______ zur Behandlung von Beschwerden im Zusammenhang mit L._______ indiziert und können folglich zur Behandlung derselben Krank- heit eingesetzt werden. Dabei verlangt die bundesgerichtliche Rechtspre- chung bei mehreren Indikationen, dass das Arzneimittel lediglich, aber zu- mindest in Bezug auf die Hauptindikation einen vergleichbaren Charakter aufweist (vgl. Urteil des BGer 9C_8/2021 E. 6.2.2 m.w.H.). Die Vorinstanz und die Beschwerdeführerin erachten die Behandlung von Beschwerden im Zusammenhang mit L._______ übereinstimmend als Hauptindikation C-4526/2020 Seite 28 (vgl. act. 1, 1. Rückmeldung und BVGer-act. 1 S. 5). Damit stellen die Prä- parate generell Therapiealternativen dar und können im Rahmen des TQV grundsätzlich als Vergleichsarzneimittel herangezogen werden. 8.2.2 Bezüglich der Rüge der Beschwerdeführerin, H._______ sei vom TQV aus zuschliessen, sofern weitere Abklärungen betreffend die F rage der Vergleichbarkeit der in den Fachinformationen referenzierten Wirkstoff- einheiten (U [Units] vs. UI [Internationale Einheiten]) nicht zielführend seien und sich ein Vergleich gestützt auf die Wirkstoffkonzentration damit als un- möglich erweise, ist darauf hinzuweisen , dass einem klinischen Vorteil resp. Nachteil erst im nächsten Schritt im Rahmen des Wirksamkeitsver- gleichs bei der Preisgestaltung (vgl. nachfolgend E. 8.3) Rechnung zu tra- gen ist (vgl. vorstehende E. 7.2) und die Frage eines allfälligen Ausschlus- ses von H._______ aus dem TQV folglich erst dort beantwortet werden kann (vgl. nachfolgend E. 8.3.5, 2. Absatz). 8.3 8.3.1 Laut Art. 65b Abs. 4bis KVV werden beim TQV die Kosten des Arznei- mittels pro Tag oder pro Kur im Verhältnis zu den Kosten von Arzneimitteln überprüft, die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden (vgl. E. 4.4.4 hiervor). Damit Arzneimittel verglichen werden können, ist voraus- gesetzt, dass die zu berücksichtigenden Dosierungen nach denselben Be- dingungen berechnet werden (vgl. Urteil des BVGer C-6115/2018 vom 7. Mai 2020 E. 8.9.5). 8.3.2 Das BAG hat bei Pharmaverbänden Vorschläge für die Berechnung des TQV eingeholt. Es prüfte anschliessend die verschiedenen Varianten. Dabei hat es u.a. ein Vergleich auf Basis von Wirkstoffmengen verworfen und sich für die Variante der FTU entschieden (vgl. Bst. B.i hiervor). Die Beschwerdeführerin erachtet die Anwendung der FTU -Methode nicht grundsätzlich als falsch (vgl. E. 5.1), bringt jedoch vor, das BAG habe die Tagestherapiekosten für den TQV von B._______ in Missachtung der un- terschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen der zu vergleichenden Arzneimit- tel bestimmt. Dabei beruft sie sich auf diverse Studien (vgl. E. 5.1.1). Es ist mithin zu prüfen, inwiefern das BAG die Wirkstoffkonzentration der Vergleichsarzneimittel im TQV hätte berücksichtigen resp. den TQV – wie vom BAG im vorinstanzlichen Verfahren anfänglich selbst vorgeschlagen (vgl. Bst. B.c hiervor) – auf der Ba sis der Wirkstoffmengen statt auf der Basis der FTU-Methode hätte durchführen müssen. C-4526/2020 Seite 29 8.3.3 Lässt ein Arzneimittel, durch wissenschaftliche Studien nachgewie- sen, den Heilerfolg in kürzerer Zeit, mit weniger Nebenwirkungen und ge- ringerer Rückfallrate erwarten als ein anderes Arzneimittel gleicher Indika- tion oder ähnlicher Wirkungsweise, ist dem – wie bereits erwähnt – beim Preisvergleich, allenfalls unter dem Gesichtspunkt der Kosten der Anwen- dung, Rechnung zu tragen (vgl. E. 7.2 hiervor). Unter «wissenschaftlichen Studien» sind in der Regel in wissenschaftlichen Fachzeitschriften publi- zierte Doppelblindstudien zu verstehen (Urteil des BGer 9C_563/2020 vom 7. Juni 2021 E. 7.1). Entsprechende Studien müssen von der Anlage, der Aktualität, dem Beobachtungszeitraum, der Anzahl und Auswahl der Pro- banden sowie der Art der Durchführung und Auswertung her wissenschaft- lichen Standards genügen und entsprechend gesicherte Aussagen zur Wirksamkeit erlauben. So wurde höchstrichterlich etwa die Auffassung ei- nes Experten bestätigt, wonach Fallzahlen von je nur hundert Patienten in Untergruppen einer Doppelblindstudie zu klein seien, um statistisch genü- gend abgesicher te Angaben liefern zu können (vgl. Urteil 9C_563/2020 E. 7.2.1 m.w.H.; GEBHARD EUGSTER, Krankenversicherung, in: Schweizeri- sches Bundesverwaltungsrecht [SBVR], Bd. XIV, Soziale Sicherheit, 3. Aufl. 2016, S. 624 Rz. 707). 8.3.4 Nachfolgend ist zu prüfen, ob die vorliegend aktenkundigen Studien und Leitlinien eine erhöhte Wirksamkeit von topischen Präparaten mit hö- herer C._______-Konzentration gegenüber den vorliegenden Referenz- präparaten oder mit diesen vergleichbaren Arzneimitteln rechtsgenüglich nachzuweisen vermögen. 8.3.4.1 Bei der Studie (… vgl. BVGer-act. 1 Beilage 7) handelt es sich um einen umfassenden Überblick über 20 Studien mit einem Total von 1055 Patienten betreffend die Frage der Wirksamkeit und Sicherheit topisch ap- plizierter C._______ für die Behandlung von Gefässerkrankungen (vgl. Studie S. 603); zu den untersuchten Studien zählen im Wesentlichen die nachfolgend nochmals im einzelnen berücksichtigten Studien von (… vgl. Studie S. 613 Fn. 15; nachfolgend E. 8.3.4.2), (… vgl. Studie S. 614 Fn. 20; nachfolgend E. 8.3.4.3), (… vgl. Studie S. 614 Fn. 21; nachfolgend E. 8.3.4.4) und (… vgl. Studie S. 614 Fn. 22; nachfolgend E. 8.3.4.5; vgl. Studie S. 613 f.). Es wurde festgehalten, dass in der Studie von (… vgl. nachfolgend E. 8.3.4.3) der Schluss gezogen worden sei, dass C.________ Gel 1000 I.U./g (entspricht B._______; vgl. S. 609 Tabelle 2) eine höhere W irkung erzielt habe als ein e C._______ (…) Creme (H._______). Allerdings sei keine statistische Analyse durchgeführt worden (vgl. Studie S. 603 und S. 609). Des Weiteren wurde ausgeführt, die Studie C-4526/2020 Seite 30 von (… . nachfolgend E. 8.3.4.4) sei zum Schluss gekommen, dass die An- wendung von C._______ Gel 1000 I .U./g wirksamer sei als jene von C._______ Gel mit einem Wirkstoffgehalt von 100 I.U./g (…). Auch die Stu- die von (… vgl. nachfolgend E. 8.3.4.5) habe ergeben, dass die Anwen- dung von C._______ Gel 1000 I.U./g die Symptome bei einem grösseren Anteil der Probanden v erbessert habe als die Anwendung eines C._______ Gels mit 100 I.U./g (vgl. Studie S. 609). Gestützt auf die beigezogenen wissenschaftlichen Untersuchungen kamen (…) zum Schluss, dass es einige Hinweise («some evidence») für eine erhöhte Wirkung von C._______ Gel 1000 I.U./g gegenüber anderen topi- schen C._______-Präparaten gebe ( was möglicherweise auf die höhere C._______-Konzentration in C._______ Gel 1000 I .U./g zurückzuführen sei), dies in kontrollier ten klinischen Studien jedoch noch zu überprüfen wäre (vgl. Studie S. 604 und S. 613). In der Studie wird darauf hingewie- sen, dass diese Schlussfolgerung auf vielen Studien basieren würde, die mehr als zwei Jahrzehnte zurücklägen und nur eine kleine Anzahl Patien- ten aufweisen würden (vgl. Studie S. 613). Dies gilt insbesondere für die Studien von (… vgl. Studie S . 609 und S. 614 sowie nachfolgend E. 8.3.4.3), (… vgl. Studie S. 609 und S. 614 sowie nachfolgend E. 8.3.4.4) und (… vgl. Studie S. 609 und S. 614 sowie nachfolgend E. 8.3.4.5). Des Weiteren relativieren die Autoren ihre Schlussfolgerungen dahingehend, dass das Randomisierungsverfahren in den Kopf -an-Kopf-Studien zwi- schen C._______-Präparaten nicht nachvollziehbar gewesen sei und bei einigen Artikeln nicht klar sei, ob es sich dabei um «peer-reviewed» publi- zierte Studien handle. Die «Peer Review» ist jedoch ein w ichtiges Quali- tätsinstrument wissens chaftlicher Publikationen (vgl. < https://www.siwf.ch/files/pdf20/ausl_peer_review_d.pdf >, abgerufen am 8. April 2022). Wie die Vorinstanz ferner korrekt festgestellt hat, enthalten einige C.________ -Präparate gemäss St udie weitere zusätzliche Wirk- stoffe und Wirkstoffkonzentrationen, welche im TQV nicht berücksichtigten wurden (BVGer-act. 12, Rz. 14; vgl. Studie S. 604, Tabelle). Diesbezüglich wurde in der Studie ausgeführt, es sei bei einem Vergleich von C._______- Präparaten wichtig, die weiteren Wirkstoffe zu berücksichtigen , und es wurde auf ein Beispiel hingewiesen (vgl. Studie S. 613). Zudem bezog sich die Studie auch auf eine Publikation, in welcher es um ein anderes Krank- heitsbild ging (vgl. nachstehend E. 8.3.4.2 [vgl. Studie S. 613 Fn. 15]). Die Übersichtsstudie von (…) belegt somit keine überlegene Wirksamkeit von B._______ im Vergleich zu C._______-Präparaten mit niedriger er Wirk- stoffkonzentration. C-4526/2020 Seite 31 8.3.4.2 In der Studie (… vgl. BVGer-act. 1 Beilage 8) – welche Teil der vo- rangehend dargelegten Übersichtsstudie von (… vgl. BVGer-act. 1 Beilage 7 Fn. 15; E. 8.3.4.1 hiervor) – wurde ein dem topischen Arzneimittel B._______ entsprechendes Präparat mit einer C._______-Konzentration von 1000 Einheiten pro Gramm untersucht. Wie die Vorinstanz korrekt fest- gestellt hat, geht es in dieser Studie allerdings um die Behandlung von in- fusionsbedingten oberflächlichen R.________ und nicht um Beschwerden im Zusammenhang mit L._______, der Hauptindikation der vorliegenden Vergleichsarzneimittel, weshalb sie vorliegend – entgegen der Auffassung der Vorinstanz – nicht beigezogen werden kann. Ohnehin könnte aber auch diese Studie keine ü berlegene Wirksamkeit von B._______ im Vergleich zu C._______-Präparaten mit niedrigerer Wirkstoffkonzentration belegen, da darin ein Präparat mit einer C._______-Konzentration von 1000 I.U./g mit Placebo und nicht mit weniger konzentrierten C._______-Präparaten verglichen wurde (vgl. Studie S. 918; vgl. ferner BVGer-act. 7, Studie S. 606). 8.3.4.3 In der Studie (… von 1985 (BVGer-act. 1 Beilage 9 und Beilage 8 Fn. 4) – welche ebenfalls Teil der vorangehend dargelegten Übersichtsstu- die von (…) war (vgl. BVGer-act. 1 Beilage 7 Fn. 20; E. 8.3.4.1 hiervor) – schneidet B.________ gegenüber H._______ bezüglich Wirksamkeit zwar besser ab («miglioramento […] sensibilmente maggiore», vgl. Studie S. 525). Eine Randomisierung und Verblindung der Studie ist jedoch nicht erwiesen. Wie bereits von (…) bemängelt, liegt die Studie zudem mehrere Jahrzehnte zurück und es nahmen daran lediglich 44 Patienten teil (vgl. Studie S. 524 sowie E. 8.3.4.1 hiervor). Demnach ist ihre Aussagekraft ein- geschränkt, weshalb sie keinen ausreichenden Beleg für eine überlegene Wirksamkeit von B._______ im Vergleich zu H._______ zu liefern vermag. 8.3.4.4 Die Studie (…) datiert von 1987 (BVGer-act. 1 Beilage 10 und Bei- lage 8 Fn. 6 ) und war ebenfalls Teil der zuvor abgehandelten Übersichts- studie von (… vgl. BVGer-act. 1 Beilage 7 Fn. 21; E. 8.3.4.1 hiervor). In dieser Studie wurde B._______ mit Essaven G el verglichen, wobei B._______ zu besseren Resultaten geführt habe (vgl. St udie S . 198) . R._______ wurde vorliegend jedoch nicht in den TQV einbezogen und ent- hält zusätzlich den Wirkstoff S.________, welcher bei den im TQV berück- sichtigten Vergleichsarzneimitteln nicht enthalten ist. Zusätzlich waren le- diglich 30 Patienten Teil der bereits mehrere Jahrzehnte zurückliegenden Studie (vgl. Studie S. 196 sowie E. 8.3.4.1 hiervor) und eine Randomisie- rung und Verblindung der Studie hat nicht stattgefunden. Auch diese Studie liefert mangels Aussagekraft folglich keinen ausreichenden Beleg für eine C-4526/2020 Seite 32 signifikant erhöhte Wirksamkeit von C._______-Präparaten mit höherer Wirkstoffkonzentration. 8.3.4.5 In der Studie (… BVGer-act. 1 Beilage 11) – welche in der Über- sichtsstudie von VECCHIO ET AL. auch reflektiert wurde (vgl. BVGer-act. 1 Beilage 7 Fn. 22; E. 8.3.4.1 hiervor) – wurde ebenfalls ein Gel mit hoher C._______-Konzentration (100'000 I.U.) mit einem Gel mit tieferer C._______-Konzentration (10'000 I.U.), das zusätzlich S._______, T._______ und weitere Wirkstoffe enthält, verglichen. Wie bereits erwähnt ist der Wirkstoff S.________ nicht in den im TQV zu vergleichenden Arz- neimitteln enthalten. Zudem waren lediglic h 40 Patienten Teil der Studie und die Studie datiert von 1985. Wie die Vorinstanz korrekt festgestellt hat, fielen 32 der Patienten nicht unter die Hauptindikation (Behandlung von Beschwerden im Zusammenhang mit L._______), sondern wurden wegen oberflächlichen R._______ behandelt (vgl. Studie S. 1) . Ferner ist eine Randomisierung und Verblindung der Studie nicht erwiesen. Auch gestützt auf diese Studie lässt sich demnach nicht der Schluss einer signifikant hö- heren Wirksamkeit von C._______-Präparaten mit höherer Wirkstoffkon- zentration ziehen. 8.3.4.6 Wie die Vorinstanz zurecht vorbrachte, enthalten die S2k-Leitlinie (… vgl. hiervor E. 5.2.1) verschiedene therapeutische Interventionen bei Varikose, u.a. sind auch medikamentöse Massnahmen aufgeführt. Eine Therapie mit topischen C._______-Präparaten findet allerdings keine Er- wähnung und eine Priorisierung von bestimmten Wirkstoffen bzw. Wirk- stoffkonzentrationen ist nicht ersichtlich. 8.3.4.7 Die Publikation (… vgl. E. 5.1.1 hiervor; BVGer-act. 1 Beilage 12) und die S2k-Leitlinie (… vgl. Bst. B.j hiervor; BVGer-act. 16 Beilage 13) beziehen sich in erster L inie auf Topika als Mittel zur Behandl ung U._______ (vgl. Publikation S. 1062 und S. 1069; S2k-Leitlinie (…) S. 5 und S. 6), weshalb sie von vorneherein als Beleg für die Wirksamkeit von Topika zur Behandlung der Hauptindikation der vorliegenden Vergleichs- arzneimittel (Beschwerden im Zusammenhang mit L._______) ausser Be- tracht fallen. Zu den grundlegenden Wirkmechanismen von Topika kann der Publikation entnommen werden, dass bei topischen (dermatologi- schen) Fertigarzneimitteln in der Regel nur eine Wirkstoffkonzentration zur Verfügung stehe, und eine variable Dosierung vor allem durch die Adaption der aufgetragenen Menge bzw. der Applikationsfrequenz erreicht werden könne (vgl. Publikation S. 1069). Aus der genannten S2k-Leitlinie geht fer- ner hervor, dass der passive Diffusionsprozess eines Arzneimittels unter C-4526/2020 Seite 33 anderem von der Wir kstoffkonzentration abhängig sei (S2k-Leitlinie … S. 7). Daraus ohne Weiteres eine erhöhte Wirksamkeit bei höherer Dosie- rung des Wirkstoffs in C._______-Präparaten herzuleiten, greift jedoch zu kurz. So lässt sich der Publikation im Übrigen auch entnehmen, dass der therapeutische Effekt von Topika unter anderem vom angewendeten Wirk- stoff abhängt (vgl. Publikation S. 1063), und in der S2k-Leitlinie … ist fest- gehalten, dass die physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffs für die Pharmakokinetik von Topika relevant sind. Eine überlegene Wirksam- keit von B._______ gegenüber H._______ und F._______ lässt sich mit der Publikation von (…) und der S2k-Leitlinie (…) nach dem Gesagten nicht belegen. 8.3.5 Aus dem Dargelegten ergibt sich, dass die vorliegend aktenkundigen Studien und Leitlinien den rechtsgenüglichen Nachweis einer erhöhten Wirksamkeit von topischen Präparaten mit höherer C._______-Konzentra- tion nicht zu erbringen vermögen, weshalb das Bundesverwaltungsgericht mit der Vorinstanz einiggeht, dass eine überlegene Wirksamkeit von B._______ im Vergleich zu H._______ und C._______-Präparaten mit ge- ringerer Wirkstoffkonzentration wie H._______ vorliegend weder anhand von Studien noch von den oben erwähnten Leitlinien belegt ist. Weitere Studien, aus denen sich ein Vorteil hinsichtlich Wirksamkeit von Präpara- ten mit höherer C._______-Konzentration gegenüber H._______ und C._______-Präparaten mit geringerer Wirkstoffkonzentration wie F._______ ergeben würde, wurden von der Beschwerdeführerin nicht vor- gelegt. Im Übrigen ist auf den Grundsatz der materiellen Beweislastvertei- lung gemäss Art. 8 ZGB zu verweisen. Hiernach obläge es der Beschwer- deführerin, entsprechende ihren Standpunkt untermauernde Studien zu beschaffen und dem Bundesverwaltungsgericht vorzulegen, zumal auch die Beschwerdeführerin die Folgen einer sich allfälligen Beweislosigkeit zu tragen hätte (vgl. z.B. Urteile des BVGer C -6511/2012 vom 13. Mai 2016 E. 6.2 und C-5883/2019 vom 12. Januar 2021 E. 7.7). Mangels Beleg der überlegenen Wirksamkeit von C._______-Präparaten mit höherer Wirkstoffkonzentration gegenüber den Referenzarzneimitteln bei der Behandlung von Beschwerden im Zusammenhang mit L._______ hat das BAG den TQV zur Recht nicht gestützt auf die Kosten pro UI/g des relevanten Wirkstoffs durchgeführt. Weitere Abklärungen betreffend die Frage, inwiefern sich die in der Fachinformation referenzierte Wirkstoffein- heit von C._______ im Vergleichsarzneimittel H._______ von der in der Fachinformation von B._______ und F._______ referenzierten Wirkstoffe- inheit unterscheidet, erübrigen sich damit ebenfalls und ein Ausschluss von C-4526/2020 Seite 34 H._______ aus dem TQV ist vor dem Hintergrund des Gesagten nicht ge- rechtfertigt. 8.4 Nachdem nicht von einer überlegenen Wirksamkeit von B._______ ge- genüber den vorliegenden Referenzarzneimitteln auszugehen ist (vgl. E. 8.3 hiervor), ist im Folgenden zu prüfen, ob das BAG den TQV mittels FTU- Methode korrekt durchgeführt hat. 8.4.1 Es sei daran erinnert, dass gemäss Art. 65b Abs. 4bis KVV beim TQV die Kosten des Arzneimittels pro Tag oder pro Kur im Verhältnis zu den Kosten von Arzneimitteln überprüft werden, die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Wird auf die Kosten pro Tag abgestellt, hat der TQV anhand der durchschnittlichen Tagestherapiekosten der mittleren Erhaltungsdosen der zu vergleichenden Medikamente zu erfolgen (Urteil des BGer 9C_612/2020 vom 22. September 2021, publiziert in BGE 147 V 470 E. 4.1). Arzneimittel können jedoch nur dann verglichen werden, wenn die zu berücksichtigenden Erhaltungsdosen nach denselben Bedingungen berechnet werden (vgl. E. 8.3.1 hervor); dabei hat sich die Vorinstanz an den Wortlaut der Fachinformation zu halten (vgl. E. 4.4.3 hiervor). Sofern sich den Fachinformationen genaue Dosierungsvorschriften ent- nehmen lassen, anhand derer sich die durchschnittlichen Tagestherapie- kosten berechnen lassen, ist folglich auf diese abzustellen. Hinsichtlich derjenigen Arzneimittel, für welche in den Fachinformationen keine ge- nauen Dosierungsvorschriften vorhanden sind, kann die Bestimmung der Tagesdosis in der Regel lediglich approximativ erfolgen. Allerdings hat die Bestimmung der Tagesdosen im Rahmen der Untersuchungspflicht auf sachgerechte und nachvollziehbare Weise zu erfolgen ( BGE 147 V 4 70 E. 4.2.3 m.H.; Urteile BVGer C -6116/2018 vom 22. September 2021 E. 7.3.1.2 m.H., C -6083/2018 vom 9. Juli 2020 E. 7.3.2 und C-595/2015 vom 19. Juni 2018 E. 8.4). Ist eine Dosisspanne angegeben, ist deren Mit- telwert heranzuziehen. Die Dosisspanne bildet j edoch dann keine hinrei- chende Grundlage, wenn beispielsweise direkte Vergleichsstudien vorlie- gen, die sachdienliche Informationen zur empfohlenen oder üblichen Er- haltungsdosis beinhalten; diesfalls ist darauf abzustellen. Ergeben sich aus der Fachinformation keinerlei Auskünfte zur durchschnittlichen Erhaltungs- dosis – auch in Form von Dosisspannen –, können Äquivalenzdosen aus Leitlinien, klinischen Studien, ausländischen Zulassungsunterlagen etc. beigezogen werden (vgl. dazu auch Rundschreiben des BAG betr effend «Umsetzung der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre im Jahr 2020» vom 2. Dezember 2019). C-4526/2020 Seite 35 Der Fachinformation lassen sich bezüglich B._______ genaue Dosierungs- vorschriften entnehmen. So sollen täglich 1-3 Mal 3-10 cm Gel aufgetragen werden (vgl. E. 8.1.1 hiervor). Bei den zwei Vergleichsarzneimitteln ist die Anwendungshäufigkeit in der Fachinformation demgegenüber nicht genau angegeben. Von H._______ soll mehrmals täglich ein Gelstrang von 3 -5 cm (bei Bedarf auch mehr) auftragen werden. Bei der Tube zu 100 g sei wegen der grösseren Tubenöffnung nur etwa ein Drittel der angegebenen Länge des Gelstranges (d.h. 1 -2 cm) anzuwenden (vgl. E. 8.1.2 hiervor). F._______ soll mehrmals täglich in dünner Schicht auf die erkrankten Stel- len sowie die umgebenden Hautpartien aufgetragen werden (vgl. E. 8.1.3 hiervor). 8.4.2 Die Vorinstanz hat sich nach Einholung von Vorschlägen der Phar- maverbände zur Berechnung des TQV – wie bereits wiederholt erwähnt – für die Variante der FTU entschieden (vgl. Bst. B.i und C sowei E. 5.2.2 hiervor). Gemäss diversen Quellen geht das BAG davon aus, dass 6 FTU topische Applikation für die Behandlung eines Beines notwendig sind, also 3 g des Topikums (vgl. act. 1, 4. Rückmeldung S. 6). Bei venösen Beinbe- schwerden würden v.a. die beiden Unterschenkel resp. Waden behandelt, wozu pro Applikation 2 g Topikum benötigt würden (1 g pro Bein, 1/3 der Menge für ein ganzes Bein). Des Weiteren geht die Vorinstanz davon aus, dass mehrmals täglich 2-3 Mal entspreche (mehr als 1 Mal und im Fall von L._______ kaum mehr als 3 Mal). Gestützt darauf berechnet das BAG den Durchschnitt der Dosierungsan- gaben der Vergleichsarzneimittel wie folgt: Präparat (Gel) Packungs- grösse (g) Anwendung gem. Fachin- formation berücksich- tigte Dosie- rung Menge pro Tag (g) FAP (01.07.2019) TTK B._____ 50 1-3 Mal 3-10 cm 2 x 2g 4 6.87 0.5496 H._____ 40 mehrmals täg- lich 3-5 cm 2.5 x 2g 5 4.78 0.5975 F._____ 50 mehrmals täg- lich dünn 2.5 x 2g 5 6.03 0.6030 TQV-Niveau (Durchschnitt der Kosten der Vergleichsarzneimittel) CHF 0.6003 TQV-Preis B._______ (CHF) 7.50 8.4.3 Die Durchführung des TQV gestützt auf die FTU -Methode wird von der Beschwerdeführerin grundsätzlich nicht beanstandet (vgl. E. 5.1) und ist auch nac h Ansicht des Bundesverwaltungsgerichts nachvollziehbar . Auch ist sie mit der Berechnung der Menge pro Applikation von 2 g Topikum C-4526/2020 Seite 36 einverstanden (vgl. act. 5). Die Parteien sind sich aufgrund der klaren An- gaben in der Fachinformation auch über die durchschnittliche Tagesdosie- rung für B._______ einig. Ferner ist vor dem Hintergrund der zuvor zitierten Rechtsprechung (E. 8.4.1 hiervor) nicht zu beansta nden, dass die Vo- rinstanz die durchschnittlichen Ta gestherapiekosten der Arzneimittel H.________ und F._______ für den TQV im Sinne eines approximativen Werts auf Basis der mittleren Tagesdosen ermittelt hat. 8.4.4 Umstritten ist hingegen die zu berücksichtigende Häufigkeit der Ap- plikation von H._______ und F._______. 8.4.4.1 Die Beschwerdeführerin ist der Ansicht, dass davon auszugehen sei, dass auf Grund der Zusammensetzung der Produkte und deren Wirk- stoffkonzentration eine häufigere Anwendung als eine 3 Mal tägliche Appli- kation zu den besten Therapieerfolgen führe (Anwendung 4-5 Mal täglich); die Dosierungsvorschrift gemäss Fachinformation von mehrmals täglich sei mit der Bezeichnung je nach Bedarf gleichzusetzen. Bei den vom BAG erwähnten C._______-Präparaten, für die in der Fachinformation eine Ap- plikationshäufigkeit definiert sei, werde eine Maximaldosis vorgesehen; wenn von mehrmals täglich die Rede sei, sei demgegenüber gerade keine Maximaldosis vorgesehen. Im Arzneimittelbereich sei es denn auch üblich, eine Anwendungsfrequenz bis zu 3 Mal täglich genau zu definieren. Die Umschreibung mehrmals täglich werde indes verwendet, wenn das Pro- dukt entsprechend den therapeutischen Bedürfnissen (d.h. also je nach Bedarf) des Patienten angewendet werde. 8.4.4.2 Die Vorinstanz führt ihrerseits aus, mehrmals täglich bedeute min- destens 2 Mal täglich und werde vorliegend mit 2 -3 Mal täglich übersetzt. Die durchschnittliche Applikationsfrequenz sei mit einem Wert zu bemes- sen, welcher der bei topischen C._______ -Präparaten gängigen Ober- grenze von 3 Mal täglich angemessen Rechnung trage. Gerade unter Be- rücksichtigung der sehr wahrscheinlich häufig parallel angewendeten Kom- pressionstherapie könne davon ausgegangen werden, dass aus Gründen der Praktikabilität (insbesondere das An - und Ausziehen von Kompressi- onsstrümpfen sei aufwändig und je nach Gesundheitszustand nicht ohne Hilfe möglich) eher selten 3 Mal oder häufiger ein topisches C._______- Präparat angewendet werde und im Durchschnitt eine Anwendung vor und nach der Kompressionstherapie (morgens und abends) erfolge. C-4526/2020 Seite 37 8.4.4.3 Nachfolgend ist zu prüfen, ob die Bestimmung der durchschnittli- chen Tagesdosen von H._______ und F._______ von 2.5 Mal auf sachge- rechte und nachvollziehbare Weise erfolgt ist. Die Argumentation der Beschwerdeführerin, wonach die Annahme einer häufigeren Anwendung von F._______ und H._______ von 4-5 Mal auf- grund der Zusammensetzung und Wirkstoffkonzentration dieser Präparate gerechtfertigt sei, vermag aufgrund der Tatsache, dass die geltend ge- machte überlegene Wirksamkeit von B._______ im Vergleich zu F._______ und H.________ nicht belegt ist (vgl. E. 8.3.4 f. hiervor), nicht zu überzeugen. Die Behauptung, im Arzneimittelbereich sei es üblich, eine Anwendungsfrequenz bis zu 3 Mal täglich genau zu definieren, blieb über- dies gänzlich unbelegt. Genauso wenig belegte das BAG jedoch seine Be- hauptung, wonach bei topischen C._______-Präparaten eine 3 Mal tägli- che Anwendung die gängige Obergrenze sei; gestützt auf die C.________- Präparate, für die in den Fachinformationen eine maximale Applikations- frequenz festgelegt ist, eine allgemeingültige Regel für alle C._______- Präparate festzulegen, ist insofern nicht plausibel, als in den Fachinforma- tionen maximale Einzel - und/oder Tagesdosen aufzuführen sind (vgl. https://www.swissmedic.ch > Humanarzneimittel > Zulassungen > Publika- tionsplattform > Fachinformation für Humanarzneimittel ausführlich HMV4 S. 6). Das Argument, wonach topische C.________-Präparate bei häufig gleichzeitig angewendeten Kompressionstherapien aus Gründen der Prak- tikabilität eher selten 3 Mal oder häufiger angewendet wü rden, ist zumin- dest mit Bezug auf H._______ nicht nachvollziehbar, da in der Fachinfor- mation zu diesem Arzneimittel wegen seines Alkoholgehalts davon abge- raten wird, über das Gel einen Verband anzulegen (vgl. E. 8.1.2 hiervor). Bezüglich der Minimaldosis erscheint es nicht abwegig, bei der Formulie- rung «mehrmals täglich» von mehr als 1 Mal täglich und somit von mindes- tens 2 Mal täglich auszugehen. Angesichts der Tatsache, dass in den Fachinformationen von F._______ und H._______ keine M aximaldosen angegeben sind , in den Fachinformationen aller drei Arzneimittel keine Überdosierungsphänomene genannt werden (Überdosierungsphänomene unbekannt [B._______ und F._______] resp. bei bestimmungsgemässem Gebrauch nicht zu erwarten [H._______]; vgl. E. 8.1 hiervor) und die über- legene Wirksamkeit von C.________-Präparaten mit höherer Wirkstoffkon- zentration nicht mit wissenschaftlic hen Studien belegt ist (vgl. E. 8.3.4 f. hiervor), sondern in der Übersichtsstudie von (…) vielmehr festgehalten wird, dass das Risiko von unerwünschten Blutungseffekten (wie sie bei pa- renteralen C.________-Formulierungen auftreten würden) aufgrund der C-4526/2020 Seite 38 Wirkungsweise von topisch anwendbaren Gelen, ohne systemische Expo- sition bei klinisch relevanten Dosen, verringert sei (BVGer-act. 1 Beilage 7; Studie S. 604), ist jedoch fraglich, inwiefern es vorliegend tatsächlich sach- gerecht ist, bei der Berechnung des TQV auch die Maximaldosen (als Va- riabel zur Bestimmung der durchschnittlichen Tagesdosen) zu berücksich- tigen. 8.4.4.4 Nach dem Gesagten ist nicht genügend nachvollziehbar, inwiefern mehrmals täglich eher 2.5 Mal täglich entspricht, als 3 oder 3.5 Mal täglich. Daher wird die Vorinstanz d iesbezüglich ergänzende Abklärungen vorzu- nehmen haben, um für die einzelnen Präparate sachgerechte Tagesdosen zu bestimmen. Zu denken ist beispielsweise an weiterführende Informatio- nen aus Leitlinien, klinischen Studien, ausländischen Zulassungsunterla- gen etc. resp. Informationen seitens Swissmedic oder den Zulassungsin- haberinnen (insbesondere bezüglich der erforderlichen Mindestdosen, al- lenfalls auch bezüglich der erforderlichen Maximaldosen), wobei es im wei- ten Ermessen der Vorinstanz steht, welche Daten sie wie und wo einholt. Dabei sei daran erinnert, dass das grosse Ermessen des BAG erhöhte An- forderungen an die Begründung eines Entscheids mit s ich bringt (BVGer C-595/2015 E. 8.4). 9. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die der Verfügung vom 30. Juli 2020 zugrundeliegende Preissenkung weder auf eine m rechtsgenüglich abgeklärten Sachverhalt noch auf einem rechtskonform durchgeführten TQV beruht. Die Beschwerde gegen die Verfügung vom 30. Juli 2020 be- treffend B._______ ist somit dahingehend gutzuheissen, als die angefoch- tene Verfügung aufgehoben und die Sache an die Vorinstanz zurückgewie- sen wird, damit diese eine neue Überprüfung im Sinne der Erwägungen vornehme und einen neuen Entscheid betreffend B._______ treffe. Festzuhalten bleibt, dass das BAG einer allfälligen Beschwerde gegen seine Verfügung vom 30. Juli 2020 die aufschiebende Wirkung nicht ent- zogen hat, weshalb B._______ bis heute (provisorisch) auf dem bisherigen Preisniveau in der SL geführt wurde (vgl. www.spezialitätenliste.ch, zuletzt besucht am 13. April 2022). Das BAG ist mit dem vorliegenden Urteil ge- halten, eine neue Preisüberprüfung für dieses Arzneimittel im Sinne der Erwägungen vorzunehmen. C-4526/2020 Seite 39 10. Zu befinden bleibt noch über die Verfahrenskosten und eine allfällige Par- teientschädigung. 10.1 Eine Rückweisung gilt praxisgemäss als Obsiegen der beschwerde- führenden Partei (vgl. BGE 137 V 57 E. 2.1 m.H.), weshalb der obsiegen- den Beschwerdeführerin im vorliegenden Fall keine Verfahrenskosten auf- zuerlegen sind. Der geleistete Kostenvorschuss von Fr. 5'000.- ist ihr nach Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden Urteils zurückzuerstatten. Vo- rinstanzen werden keine Verfahrenskosten auferlegt (Art. 63 Abs. 2 VwVG). 10.2 Die obsiegende, anwaltlich vertretene Beschwerdeführer in hat ge- mäss Art. 64 Abs. 1 und 2 VwVG in Verbindung mit Art. 7 des Reglements vom 21. Februar 2008 über die Kosten und Entschädigungen vor dem Bun- desverwaltungsgericht (VGKE, SR 173.320.2) Anspruch auf eine Partei- entschädigung zu Lasten der Vorinstanz. Die Parteientschädigung für Be- schwerdeverfahren vor dem Bundesverwaltungsgericht umfasst die Kos- ten der Vertretung sowie allfällige weitere Auslagen der Partei, wobei un- nötiger Aufwand nicht entschädigt wird (vgl. Art. 8 VGKE). Die Kosten der Vertretung umfassen insbesondere das Anwaltshonorar, die Auslagen (na- mentlich die Kosten für das Kopieren von Schriftstücken, die Porti und die Telefonspesen) sowie die Mehrwertsteuer für diese Entschädigungen, so- weit eine Steuerpflicht besteht und die Mehrwertsteuer ni cht bereits be- rücksichtigt wurde (vgl. Art. 9 Abs. 1 VGKE). Das Anwaltshonorar wird nach dem notwendigen Zeitaufwand des Vertreters oder der Vertreterin bemes- sen, wobei der Stundenansatz mindestens 200 und höchstens 400 Fran- ken beträgt, exklusive Mehrwerts teuer (vgl. Art. 10 Abs. 1 und 2 VGKE). Bei Streitigkeiten mit Vermögensinteresse kann das Anwaltshonorar ange- messen erhöht werden (vgl. Art. 10 Abs. 3 VGKE). Die Entschädigung wird der Körperschaft oder autonomen Anstalt auferlegt, in deren Namen die Vorinstanz verfügt hat, soweit sie nicht einer unterliegenden Gegenpartei auferlegt werden kann (Art. 64 Abs. 2 VwVG). Da keine Kostennote eingereicht wurde, ist die Entschädigung auf grund der Akten festzusetzen (Art. 14 Abs. 2 Satz 2 VGKE). Vorliegend sind f ür die von der Beschwerdeführerin geltend gemachte Parteientschädigung der Aufwand für die Erstellung der 18 -seitigen Beschwerdeschrift vom 14. September 2020 (BVGer-act. 1) und der 12-seitigen Replik vom 6. Mai 2021 (BVGer-act. 16) zu berücksichtigen. Dab ei ist darauf hinzuweisen, dass gewisse Ausführungen in der Replik mehrfach gemacht wurden. Dies C-4526/2020 Seite 40 ist bei der Festlegung der Pa rteientschädigung zu berücksich tigen. Der während des Beschwerdeverfahrens vorgenommene Vertreterwechsel er- folgte erst nach Einreichen der Replik (vgl. Bst. H, oben), weshalb dieser hier nicht zu berücksichtigen ist. Unter Berücksichtigung des gebotenen und aktenkundigen Aufwands, der Bedeutung der Streitsache und der Schwierigkeit des vorliegend zu beurteilenden Verfahrens erscheint die Festsetzung einer Parteient schädigung in der Höhe von Fr. 4'000.- (inkl. Auslagen und Mehrwertsteuer; Art. 9 Abs. 1 in Verbindung mit Art. 10 Abs. 2 VGKE) zu Lasten der Vorinstanz als angemessen. Die Vorinstanz hat keinen Anspruch auf eine Parteientschädigung (Art. 7 Abs. 3 VGKE). Demnach erkennt das Bundesverwaltungsgericht: 1. Die Beschwerde wird dahingehend gutgeheissen, dass die angefochtene Verfügung aufgehoben und die Sache an die Vorinstanz zurückgewiesen wird, damit diese nach erfolgter Abklärung und neuer Überprüfung im Sinne der Erwägungen über die Preise neu verfüge. 2. Es werde n keine Verfahrenskosten erhoben. Der geleistete Kostenvor- schuss in der Höhe von CHF 5'000.00 wird der Beschwerdeführerin nach Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden Urteils zurückerstattet. 3. Der Beschwerdeführerin wird zu Lasten der Vorinstanz eine Parteientschä- digung in der Höhe von Fr. 4'000.- zugesprochen. C-4526/2020 Seite 41 4. Dieses Urteil geht an die Beschwerdeführerin, die Vorinstanz und das EDI. Die vorsitzende Richterin: Die Gerichtsschreiberin: Regina Derrer Mirjam Angehrn Rechtsmittelbelehrung: Gegen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim Bun- desgericht, Schweizerhofquai 6, 6004 Luzern, Beschwerde in öffentlich- rechtlichen Angelegenheiten geführt werden, sofern die Voraussetzungen gemäss Art. 82 ff., 90 ff. und 100 BGG gegeben sind. Die Frist ist gewahrt, wenn die Beschwerde spätestens am letzten Tag der Frist beim Bundes- gericht eingereicht oder zu dessen Handen der Schweizerischen Post oder einer schweizerischen diplomatischen oder konsularischen Vertretung übergeben worden ist ( Art. 48 Abs. 1 BGG). Die Rechtsschrift ist in einer Amtssprache abzufassen und hat die Begehren, deren Begründung mit An- gabe der Beweismittel und die Unterschrift zu enthalten. Der angefochtene Entscheid und die Beweismittel sind, soweit sie die beschwerde führende Partei in Händen hat, beizulegen (Art. 42 BGG). Versand: