B u n d e s v e rw a l t u n g s g e r i ch t T r i b u n a l ad m i n i s t r a t i f f éd é r a l T r i b u n a l e am m i n i s t r a t i vo f e d e r a l e T r i b u n a l ad m i n i s t r a t i v fe d e r a l Abteilung III C-5955/2019 U r t e i l v o m 2 8 . J a n u a r 2 0 2 2 Besetzung Richter Christoph Rohrer (Vorsitz), Richter Beat Weber, Richterin Caroline Bissegger, Gerichtsschreiberin Nadja Francke. Parteien A._______ AG, vertreten durch Dr. med. et lic. iur. Andreas Wildi, Rechtsanwalt, und Annemarie Lagger, Rechtsanwältin, Beschwerdeführerin, gegen Bundesamt für Gesundheit BAG, Direktionsbereich Kranken- und Unfallversicherung, 3003 Bern, Vorinstanz. Gegenstand Spezialitätenliste, Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre von B._______ (Ba._______ und Bb.________) (Verfügung vom 10. Oktober 2019). C-5955/2019 Seite 2 Sachverhalt: A. Die A._______ AG (nachfolgend: Zulassungsinhaberin oder Beschwerde- führerin) ist Zulassungsinhaberin des Arzneimittels B._______. B._______ enthält den Wirkstoff C._______, welcher als D._______ einen wirksamen Schutz gegen (…) bewirkt (Akten im Beschwerdeverfahren [nachfolgend: BVGer-act.] 1, Beilage 4). Gemäss Fachinformation hat B._______ fol- gende Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten: (1) Langzeitbehandlung (…) bei E._______ sowie bei chronischer X._______, wobei gemäss Hin- weis in der Fachinformation bei der Behandlung von E._______ die (…) Dauertherapie mit D._______ immer mit einer F._______hemmenden Grundbehandlung (…) kombiniert werden sollte, und (2) Langzeitbehand- lung der G._______ (…) (BVGer-act. 1, ebd.). B._______ ist (…) in folgen- den Darreichungsformen in die Liste der pharmazeutischen Spezialitäten und konfektionierten Arzneimittel mit Preisen ( nachfolgend: Spezialitäten- liste oder SL) aufgenommen worden: Bb._______ und Ba._______ ([…] BVGer-act. 1, Beilage 3). B. B.a Im Rahmen der dreijährlichen Überprüfung der Aufnahmebedingungen der in der Spezialitätenliste aufgeführten Arzneimittel informierte das Bun- desamt für Gesundheit ( nachfolgend: BAG oder Vorinstanz) die Zulas- sungsinhaberin mit Rundschreiben vom 6. Dezember 2018 über die Um- setzung der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre infolge der per 1. März 2017 geänderten Verordnungsbestimmungen und ersuchte sie um Eingabe der entsprechenden Daten in die bereitgestellte Internet - Applikation (Vorakten des BAG [ nachfolgend: act.] 6, Beilage 1 ). Dabei machte es darauf aufmerksam, dass "bei Arzneimitteln mit mehreren un- terschiedlichen Indikationen" der TQV "in der Hauptindikation" durchge- führt werde. Die Zulassungsinhaberin habe dem BAG die Haup tindikation mitzuteilen und diese mittels Prävalenzzahlen zu begründen (Ziff. E.1.9.1 des Handbuchs betreffend die SL; act. 6, Beilage 2). B.b Mit Eingabe vom 11. Februar 2019 machte die Zulassungsinhaberin aufforderungsgemäss verschiedene Angaben für den ther apeutischen Quervergleich (nachfolgend: TQV). Insbesondere gab sie als Hauptindika- tion von B._______ G._______ an mit der Begründung, dass Monothera- pien mit D._______ nur bei G._______ und nicht mehr bei E._______ ein- gesetzt würden. Weiter hielt sie fest, beim TQV sei die Darreichungsform Bb._______ heranzuziehen. Als Vergleichsarzneimittel wählte sie die C-5955/2019 Seite 3 D._______-Monopräparate H._______ und I._______ (BVGer-act. 1, Bei- lage 5). Auf diese Eingabe meldete das BAG (am 14. Februar 2019) zu- rück, der Argumentation der Zulassungsinhaberin, wonach der TQV in der Indikation G._______ durchzuführen sei, könne nicht gefolgt werden. Es sei richtig, dass gemäss Fachinformationen D._______ bei E._______ auf- grund der erhöhten Ste rblichkeit bei Anwendung in Monotherapie nur in Kombination mit J._______ angewendet werden solle. Eine solche D._______/J._______-Kombinationstherapie könne mit einer Fixkombina- tion oder mit den separat verabreichten Wirkstoffen durchgeführt werden. Entsprechend könne nicht gefolgert werden, dass D._______-Monopräpa- rate bei der häufigeren Indikation E._______ nicht eingesetzt würden. Der Auswahl der Zulassungsinhaberin für die beim TQV heranzuziehenden Vergleichsarzneimittel stimmte das BAG zu. Betreffend die Darreichungs- form hielt es fest, der TQV werde mit Ba._______ (K._______) durchge- führt, da die Vergleichsarzneimittel ebenfalls als K._______ (I._______) bzw. L._______ (H._______) vorlägen und damit galenisch möglichst ähn- liche Darreichungsformen miteinander verglichen würden (act. 1). B.c Mit ihren weiteren Eingaben vom 18. Juli und 27. August 2019 hielt die Zulassungsinhaberin unter Anführung weiterer Argumente an ihrer Ansicht fest, dass G._______ und nicht E._______ die Hauptindikation von B._______ darstelle (BVGer-act. 1, Beilagen 16 und 17). Das BAG blieb gemäss seinen jeweiligen Rückmeldungen dabei, dass der TQV in der In- dikation E._______ durchzuführen sei (act. 1). Im Rahmen des vom BAG eingeräumten rechtlichen Gehörs erklärte die Zulassungsi nhaberin am 23. September 2019 erneut, sie sei mit der Argumentation des BAG betref- fend den TQV von B._______ nicht einverstanden (BVGer-act. 1, Beilage 18). B.d Mit Verfügung vom 10. Oktober 2019 (act. 1) senkte das BAG die Pub- likumspreise (nachfolgend: PP) für Ba._______ und Bb._______ ausge- hend von den gestützt auf einen Auslandspreisvergleich ( nachfolgend: APV) und einen TQV gesenkten (Senkungssatz: […] %) Fabrikabgabeprei- sen (nachfolgend: FAP) per 1. Dezember 2019 wie folgt: Arzneimittel FAP bisher FAP neu PP bisher PP neu Ba._______ Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Bb._______ Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) C-5955/2019 Seite 4 C. C.a Gegen diese Verfügung erhob die Beschwerd eführerin, vertreten durch Rechtsanwalt Andreas Wildi und Rechtsanwältin Annemarie Lagger, am 8. November 2019 Beschwerde beim Bundesverwaltungsgericht und stellte folgende Rechtsbegehren: 1. Die Verfügung der Vorinstanz vom 10. Oktober 2019 sei aufzuheben. 2. Der Publikumspreis des rubrizierten Arzneimittels soll wie folgt festgesetzt wer- den: Arzneimittel FAP bisher FAP neu PP bisher PP neu Ba._______ Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Bb._______ Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) 3. Unter Kosten- und Entschädigungsfolgen (zzgl. MWSt) zulasten der Vorinstanz. In der Begründung liess sie ihm Wesentlichen ausführen, es sei einzig die Durchführung des TQV strittig. Entgegen der Ansicht der Vorinstanz stelle G._______ und nicht E._______ die Hauptindikation von B._______ dar. Entsprechend seien beim TQV die Dosierungen der Vergleichsarzneimittel für G._______ zu berücksichtigen. Weiter sei der TQV auf Basis des Durchschnittspreises der beiden galenischen Formen von B._______, d.h. Ba._______ und Bb._______ zu berechnen und nicht allein auf Basis des Preises von Ba._______ (BVGer-act. 1). C.b Der mit Zwischenverfügung vom 15. November 2019 bei der Be- schwerdeführerin eingeforderte Kostenvorschuss in der Höhe von Fr. 5'000.- (BVGer-act. 3) ging am 12. Dezember 2019 bei der Gerichts- kasse ein (BVGer-act. 5). C.c Mit Vernehmlassung vom 25. März 2020 beantragte die Vorinstanz die Abweisung der Beschwerde (BVGer-act. 11). C.d Die Beschwerdeführerin nahm in ihrer Replik vom 20. August 2020 zur Vernehmlassung der Vorinstanz Stellung und hielt an ihren Rechtsbegeh- ren fest (BVGer-act. 17). C-5955/2019 Seite 5 C.e Die Vorinstanz hielt ihrerseits mit Duplik vom 18. November 2020 am Antrag auf Abweisung der Beschwerde fest (BVGer-act. 23). C.f Mit Instruktionsverfügung vom 26. November 2020 wurde der Schrif- tenwechsel – vorbehältlich weiterer Instruktionsm assnahmen – abge- schlossen (BVGer-act. 24). C.g Mit Spontaneingabe vom 4. Dezember 2020 nahm die Beschwerde- führerin zur Duplik der Vorinstanz Stellung (BVGer-act. 25). C.h Die Vorinstanz verzichtete gemäss Eingabe vom 21. Dezember 2020 auf die mit Instruktionsverfügung vom 8. Dezember 2020 (BVGer-act. 26) eingeräumte Gelegenheit, zur Spontaneingabe der Beschwerdeführerin Stellung zu nehmen (BVGer-act. 28) D. Auf die weiteren Ausführungen der Parteien und die Beweismittel ist, so- weit erforderlich, in den folgenden Erwägungen näher einzugehen. Das Bundesverwaltungsgericht zieht in Erwägung: 1. Das Bundesverwaltungsgericht ist zur Behandlung der vorliegenden Be- schwerde zuständig (Art. 31, 32 und 33 Bst. d VGG). Die Beschwerdefüh- rerin hat am vorinstanzlichen Verfahren teil genommen, ist als Adressatin durch die angefochtene Verfügung besonders berührt und hat an deren Aufhebung beziehungsweise Abänderung ein schutzwürdiges Interesse, weshalb sie beschwerdelegitimiert ist (Art. 48 Abs. 1 VwVG). Da die Be- schwerde im Übrigen fr ist- und formgerecht (Art. 50 Abs. 1 und Art. 52 Abs. 1 VwVG) eingereicht und der Kostenvorschuss rechtzeitig geleistet wurde (Art. 63 Abs. 4 VwVG), ist auf die Beschwerde einzutreten. 2. Anfechtungsobjekt und damit Begrenzung des Streitgegenstandes des vorliegenden Beschwerdeverfahrens (vgl. BGE 131 V 164 E. 2.1) bildet die Verfügung der Vorinstanz vom 10. Oktober 2019, mit welcher im Rahmen der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre der Publikums- preis des von der Beschwerdeführerin vertriebenen Arzneimittels B._______ per 1. Dezember 2019 von Fr. (…) auf Fr. (…) in der Darrei-C-5955/2019 Seite 6 chungsform Ba._______ bzw. von Fr. (…) auf Fr. (…) in der Darreichungs- form Bb._______ gesenkt wurde. Streitgegenstand des vorliegenden Be- schwerdeverfahrens bildet einzig, wie der TQV in casu konkret durchzu- führen ist. 3. 3.1 Die Beschwerdeführerin kann im Rahmen des Beschwerdeverfahrens die Verletzung von Bundesrecht unter Einschluss des Missbrauchs oder der Überschreitung des Ermessens, die unrichtige oder unvollständige Feststellung des Sachverhalts sowie die Unangemessenheit des Ent- scheids beanstanden (Art. 49 VwVG). 3.2 Nach der Rechtsprechung hat auch eine Rechtsmittelbehörde, der volle Kognition zusteht, in Ermessensfragen einen Entscheidungsspiel- raum der Vorinstanz zu respektie ren. Sie hat eine unangemessene Ent- scheidung zu korrigieren, kann aber der Vorinstanz die Wahl unter mehre- ren angemessenen Lösungen überlassen (BGE 133 II 35 E. 3). Das Bun- desverwaltungsgericht hat daher nur den Entscheid der unteren Instanz zu überprüfen und sich nicht an deren Stelle zu setzen (vgl. BGE 126 V 75 E. 6). Insbesondere dann, wenn die Ermessensausübung, die Anwendung unbestimmter Rechtsbegriffe oder die Sachverhaltswürdigung hochste- hende, spezialisierte technische, wissenschaftliche oder wirts chaftliche Kenntnisse erfordert, ist eine Zurückhaltung des Gerichts bei der Überprü- fung vorinstanzlicher Bewertungen angezeigt (vgl. BGE 135 II 296 E. 4.4.3; 133 II 35 E. 3; 128 V 159 E. 3b/cc). 3.3 In Bezug auf die Umsetzung der Bestimmungen betreffend die Spezi- alitätenliste haben Gesetz- und Verordnungsgeber dem BAG als rechtsan- wendender Behörde einen erheblichen Beurteilungsspielraum zugestan- den, den es in rechtmässiger, insbesondere verhältnismässiger, rechtsglei- cher und willkürfreier Weise zu nutzen hat (vgl. BVGE 2010/22 E. 4.4). Zur Sicherstellung einer rechtmässigen Praxis hat das BAG das Handbuch be- treffend die Spezialitätenliste (SL) 2017 (www.bag.admin.ch > Versicherun- gen > Krankenversicherung > Bezeichnung der Leistungen > Antragspro- zesse Arzneimittel, abgerufen am 26. Juli 2021; in seiner (aktuellsten) Fas- sung vom 1. Mai 2017, nachfolgend: SL-Handbuch) erlassen, bei dem es sich um eine Verwaltungsverordnung handelt, also um eine generalisierte Dienstanweisung, welche der Gewährleistung einer einheitlichen, verhält- nismässigen Verwaltungspraxis und der Sicherstellung der willkürfreien C-5955/2019 Seite 7 und rechtsgleichen Behandlung dient (vgl. etwa RHINOW/KOLLER/KISS, Öf- fentliches Prozessrecht und Justizverfassungsrecht des Bundes, 1996, Rz. 1038; Urteil des Bundesverw altungsgerichts [BVGer] C -2095/2006 vom 9. April 2007 E. 3.5). Verwaltungsverordnungen müssen in jedem Fall durch ausreichende rechtssatzmässige Regelungen gedeckt sein. Sie sind zwar nicht als unmittelbar anwendbare Rechtssätze zu qualifizieren, kön- nen je doch als Auslegungshilfen herangezogen werden, insbesondere dann, wenn es um die Anwendung unbestimmter Rechtsbegriffe im kon- kreten Einzelfall geht (vgl. Urteile des BVGer C -5926/2008 vom 11. Sep- tember 2011 E. 3.5 und C-2263/2006 vom 7. November 2007 E. 5.1). Sie binden den Richter aber nicht (BGE 127 V 67 E. 1.1.1 m.H.). 4. In zeitlicher Hinsicht sind grundsätzlich diejenigen materiell -rechtlichen Rechtssätze massgebend, die bei der Erfüllung des zu Rechtsfolgen füh- renden Sachverhalts Geltung haben (BGE 141 V 657 E. 3.5.1; 130 V 445 E. 1.2.1). Massgebend sind vorliegend die im Zeitpunkt der Verfügung, also am 10. Oktober 2019 geltenden materiellen Bestimmungen (vgl. Urteil des BVGer C-5912/2013 vom 30. April 2015 [nicht in BVGE 2015/51 publi- zierte] E. 2.3). Dazu gehören neben dem Bundesgesetz vom 18. März 1994 über die Krankenversicherung (KVG; SR 832.10; in der ab 1. Juli 2019 gültigen Fassung) insbesondere die Verordnung vom 27. Juni 1995 über die Krankenversicherung (KVV; SR 832.102; in der ab 1. Januar 2019 gültigen Fassung) und die Krankenpflege-Leistungsverordnung vom 29. September 1995 (KLV; SR 832.112.31; in der ab 1. Oktober 2019 gül- tigen Fassung). 5. Nachfolgend sind die für die dreijährliche Überprüfung der Aufnahmebe- dingungen relevanten Grundlagen in Gesetz (E. 5.1), Verordnungen (E. 5.2 f.) und Verwaltungsweisungen (E. 5.4) wiederzugeben. 5.1 Das KVG enthält zur vorliegend streitigen Überprüfung der Aufnahme- bedingungen von B._______ folgende Bestimmungen: 5.1.1 Die obligatorische Krankenpflegeversicherung übernimmt die Kosten für die Leistungen, die der Diagnose oder Behandlung einer Krankheit oder ihrer Folgen dienen (Art. 25 Abs. 1 KVG). Diese Leistungen umfassen un- ter anderem die ärztlich oder unter den vom Bu ndesrat bestimmten Voraussetzungen von Chiropraktoren oder Chiropraktorinnen verordneten Arzneimittel (Art. 25 Abs. 2 Bst. b KVG). Die Leistungen nach Art. 25 KVG C-5955/2019 Seite 8 müssen laut Art. 32 Abs. 1 KVG wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich sein (Satz 1; WZW-Kriterien). Die Wirksamkeit muss nach wissenschaftli- chen Methoden nachgewiesen sein (Satz 2). Nach Art. 32 Abs. 2 KVG wer- den die Wirksamkeit, die Zweckmässigkeit und die Wirtschaftlichkeit der Leistungen periodisch überprüft. 5.1.2 Die Vergütung der Leistung en erfolgt nach Tarifen oder Preisen. Diese werden in den vom Gesetz bestimmten Fällen von der zuständigen Behörde festgesetzt, welche darauf achtet, dass eine qualitativ hochste- hende und zweckmässige gesundheitliche Versorgung zu möglichst güns- tigen Kosten erreicht wird (Art. 43 Abs. 1, 4 und 6 KVG). 5.1.3 Nach Art. 52 Abs. 1 Bst. b KVG erstellt das Bundesamt nach Anhören der zuständigen Kommissionen und unter Berücksichtigung der Grund- sätze nach den Art. 32 Abs. 1 KVG und Art. 43 Abs. 6 KVG eine Liste der pharmazeutischen Spezialitäten und konfektionierten Arzneimittel mit Prei- sen (Spezialitätenliste). Diese hat auch die mit den Originalpräparaten aus- tauschbaren preisgünstigeren Generika zu enthalten. Die Aufnahme eines Arzneimittels in diese abschliessende und verbindliche Liste ist grundsätz- lich Voraussetzung für die Übernahme der Medikamentenkosten durch die obligatorische Krankenpflegeversicherung (vgl. BGE 145 V 289 E. 2.1). Arzneimittel dürfen höchstens nach den Preisen gemäss Absatz 1 verrech- net werden (Art. 52 Abs. 3 KVG). 5.2 Gestützt auf Art. 96 KVG hat der Bundesrat in den Art. 64 ff. KVV (for- melle und materielle) Ausführungsbestimmungen zur Spezialitätenliste er- lassen. 5.2.1 Die Spezialitätenliste enthält die bei Abgabe durch Apothekerinnen und Apotheker, Ärz tinnen und Ärzte sowie Spitäler und Pflegeheime massgebenden Höchstpreise (Art. 67 Abs. 1 KVV). Der Höchstpreis be- steht aus dem Fabrikabgabepreis und dem Vertriebsanteil (Art. 67 Abs. 1bis KVV). 5.2.2 Die Aufnahme eines Arzneimittels in die Spezialitätenliste se tzt voraus, dass es wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich ist und eine gül- tige Zulassung des Heilmittelinstituts (Swissmedic) vorliegt (Art. 65 Abs. 1 und 3 KVV). 5.2.3 Ein Arzneimittel gilt nach Art. 65b KVV («Beurteilung der Wirtschaft- lichkeit»; in der Fassung gemäss Änderung vom 1. Februar 2017, in Kraft seit 1. März 2017; AS 2017 623 ) als wirtschaftlich, wenn es die indizierte C-5955/2019 Seite 9 Heilwirkung mit möglichst geringem finanziellem Aufwand gewährleistet (Abs. 1). Die Wirtschaftlichkeit wird gemäss Abs. 2 aufgrund folgender Ver- gleiche beurteilt: a. Vergleich mit dem Preis in Referenzländern (Auslandpreisvergleich); b. Vergleich mit anderen Arzneimitteln (therapeutischer Quervergleich). Beim Auslandpreisvergleich wird mit dem Fabrikabgabepreis verglichen (vgl. dazu näher Art. 65b Abs. 3 und 4 KVV). Beim therapeutischen Quervergleich wird gemäss Art. 65b Abs. 4bis KVV Folgendes überprüft: a. die Wirksamkeit im Verhältnis zu anderen Arzneimitteln, die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden; b. die Kosten des Arzneimittels pro Tag oder Kur im Verhältnis zu den Kosten von Arzneimitteln, die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Nach der Ermittlung des durchschnittlichen Preises der Referenzländer im Auslandpreisvergleich und des durchschnittlichen Preises anderer Arznei- mittel im therapeutischen Quervergleich werden beide Preise je hälftig ge- wichtet (Art. 65b Abs. 5 KVV). Bei der Beurteilung der Wirtschaftlichkeit ei- nes Originalpräparates werden zudem die Kosten für Forschung und Ent- wicklung berücksichtigt, es sei denn, es handelt sich beim Originalpräparat um ein Nachfolgepräparat, das gegenüber dem bisher in der Spezialitäten- liste aufgeführten Originalpräparat keinen therapeutischen Fortschritt bringt (Art. 65b Abs. 6 KVV). Bringt das Arzneimittel einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt, so wird im Rahmen des therapeutischen Quer- vergleichs während höchstens 15 Jahren ein Innovationszuschlag berück- sichtigt (Art. 65b Abs. 7 KVV). 5.2.4 Das BAG kann die Aufnahme mit Bedingungen und Auflagen verse- hen (Art. 65 Abs. 5 KVV). Im Weiteren kann gemäss Art. 73 KVV die Auf- nahme in die Spezialitätenliste unter der Bedingung einer Limitierung erfol- gen. Die Limitierung kann sich insbesondere auf die Menge oder die medi- zinischen Indikationen beziehen. Lässt das Institut für ein Originalpräparat eine neue Indikation zu oder stellt die Zulassungsinhaberin ein Gesuch um C-5955/2019 Seite 10 Änderung oder Aufhebung einer Limitierung aufgrund einer Indikationser- weiterung, so überprüft das BAG das Originalpräparat erneut darauf hin, ob die Aufnahmebedingungen erfüllt sind (Art. 65f Abs. 1 KVV). 5.2.5 Nach Art. 65d Abs. 1 KVV überprüft das BAG sämtliche Arzneimittel, die in der Spezialitätenliste aufgeführt sind, alle drei Jahre daraufhin, ob sie die Aufnahmebedingungen noch erfüllen. Die Arzneimittel werden auf- grund ihrer Zugehörigkeit zu einer therapeutischen Gruppe der Spezialitä- tenliste in drei Einheiten aufgeteilt. Jede Einheit wird alle drei Jahre über- prüft. Gemäss Art. 65d Abs. 2 KVV wird der Auslandpreisvergleich auf der Basis der umsatzstärks ten Packung durchgeführt. Der therapeutische Quervergleich wird nach Art. 65d Abs. 3 KVV auf der Basis der kleinsten Packung und Dosierung durchgeführt, es sei denn, die kleinste Packung und Dosierung erlaubt insbesondere aufgrund unterschiedlicher Dosierun- gen bei Therapiebeginn oder unterschiedlicher Dosierungen oder unter- schiedlicher Packungsgrössen keinen adäquaten Vergleich. Ergibt die Überprüfung, dass der geltende Höchstpreis zu hoch ist, so verfügt das BAG gemäss Art. 65d Abs. 4 KVV auf den 1. Dezember des Überprüfungs- jahres eine Preissenkung auf den nach Art. 65b Abs. 5 und Art. 67 Abs. 1quater KVV ermittelten Höchstpreis. Liegt der dem geltenden Höchst- preis zugrundeliegende Fabrikabgabepreis unter dem nach Art. 65b Abs. 5 KVV ermittelten Fabrikabgab epreis, so rechtfertigt dies keine Preiserhö- hung. 5.2.6 Ein in der Spezialitätenliste aufgeführtes Arzneimittel wird gemäss Art. 68 Abs. 1 KVV gestrichen, namentlich wenn es nicht mehr alle Aufnah- mebedingungen erfüllt (Bst. a), die Inhaberin der Zulassung für e in Origi- nalpräparat die gemäss Art. 65 Abs. 5 KVV verfügten Auflagen und Bedin- gungen nicht erfüllt (Bst. c), die Zulassungsinhaberin sich weigert, die für die Überprüfungen nach den Artikeln 65d-65g notwendigen Unterlagen einzureichen (Bst. f) oder die Zul assungsinhaberin sich weigert, erzielte Mehreinnahmen nach Artikel 67a zurückzuerstatten (Bst. g). 5.3 Weitere Vorschriften zur Spezialitätenliste finden sich in Art. 30 ff. KLV, die das Eidgenössische Departement des Innern (EDI) gestützt auf Art. 75 KVV erlassen hat (vgl. BGE 145 V 289 E. 2.2). 5.3.1 Ein Arzneimittel wird in die Spezialitätenliste aufgenommen, wenn seine Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit nachgewiesen sind (Art. 30 Abs. 1 Bst. a KLV) und die Zulassung des Schweizerischen Heilmittelinstituts (Swissmedic) vorliegt (Bst. b). C-5955/2019 Seite 11 5.3.2 Nach Art. 34d Abs. 1 KLV führt das BAG die Überprüfung der Fabri- kabgabepreise der Arzneimittel nach Art. 65d Abs. 1 KVV einmal pro Ka- lenderjahr durch. Es überprüft dabei Arzneimittel, die sich in der gleichen therapeutischen Gruppe (IT -Gruppe) der Spezialitätenliste befinden, gleichzeitig. Ausgenommen von der Überprüfung nach Absatz 1 sind ge- mäss Art. 34d Abs. 2 KLV Originalpräparate, die seit der letzten Überprü- fung ihrer Wirtschaftlichkeit einer Preisüberprüfung aufgrund einer Indika- tionserweiterung oder einer Änderung oder Aufhebung einer Limitierung nach Artikel 65f Absatz 4 KVV unterzogen wurden; das BAG füh rt die nächste Überprüfung dieser Originalpräparate frühestens im zweiten Jahr nach der letzten Preisüberprüfung durch (Bst. a); ausgenommen sind auch Originalpräparate, die am 1. Januar des Überprüfungsjahres seit weniger als 13 Monaten in der Spezialitätenliste gelistet sind (Bst. b). 5.3.3 Zum Auslandpreisvergleich im Rahmen der Überprüfung der Aufnah- mebedingungen alle drei Jahre regelt Art. 34e Abs. 1 KLV, dass die Zulas- sungsinhaberin dem BAG bis zum 15. Februar des Überprüfungsjahres die am 1. Januar des Überprüfungsjahres geltenden Fabrikabgabepreise aller Referenzländer sowie aktualisierte Daten mit Angabe der gegenüber der vorhergehenden Überprüfung veränderten Informationen zum Arzneimittel bekannt geben muss (Abs. 1). Für die Ermittlung der Preise nach Absatz 1 muss die Zulassungsinhaberin, die das Originalpräparat vertreibt, dem BAG die umsatzstärkste Packung sämtlicher Handelsformen desselben Wirkstoffs während der letzten zwölf Monate in der Schweiz bekannt ge- ben. Das BAG kann die entsprechenden Umsat zzahlen einfordern (Abs. 3). 5.3.4 Zum therapeutischen Quervergleich im Rahmen der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre hält Art. 34f KLV fest, dass beim TQV nach Artikel 65b Absatz 2 Buchstabe b KVV diejenigen Originalprä- parate berücksichtigt we rden, die zum Zeitpunkt der Überprüfung in der Spezialitätenliste aufgeführt sind und zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden (Abs. 1). Die Zulassungsinhaberin muss dem BAG bis zum 15. Februar des Überprüfungsjahres das Ergebnis des therapeuti- schen Quervergleichs mit den am 1. Januar des Überprüfungsjahres gülti- gen Fabrikabgabepreisen und alle für diesen Vergleich verwendeten Daten bekannt geben (Abs. 2). Das BAG berücksichtigt Änderungen der für den therapeutischen Quervergleich notwendigen Daten sowie der gültigen Fab- rikabgabepreise der Vergleichspräparate bis zum 1. Juli des Überprüfungs- jahres (Abs. 3). C-5955/2019 Seite 12 5.3.5 Zum Umfang und Zeitpunkt der Senkung des Fabrikabgabepreises bestimmt Art. 34h KLV, dass der ermittelte Senkungssatz auf die Fabrikab- gabepreise sämtlicher Handelsformen desselben Wirkstoffes angewendet wird, falls sich aufgrund der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre eine Preissenkung ergibt (Abs. 1). Das BAG senkt den Fabrik - abgabepreis eines Arzneimittels mit Wirkung per 1. Dezember des Über- prüfungsjahres (Abs. 2). 5.4 Weitere Regelungen zur Praxis sind dem SL-Handbuch der Vorinstanz zu entnehmen (vgl. oben E. 3.3). Diesbezüglich wird auf die Ausführungen in den nachfolgenden Erwägungen verwiesen. 6. Weiter sind die von der Rechtsprechung entwickelten Grundsätze zur drei- jährlichen Überprüfung und dabei insbesondere dem TQV dazulegen. 6.1 Bei der dreijährlichen Überprüfung der Aufnahmebedingungen eines auf der SL gelisteten Arzneimittels ist zu prüfen, ob dieses die Aufnahme- bedingungen noch erfüllt. Die Prüfung hat nach dem Willen des Gesetzge- bers umfassend zu erfolgen. Es ist insbesondere zu prüfen, zu welchem Preis (zulasten der OKP) das Arzneimittel weiterhin wirtschaftlich ist. Die vergleichende Wertung mehrerer Arzneimittel, wie sie im Rahmen des TQV stattfindet, bildet stets zentraler Bestandteil der Beurteilung der Wirtschaft- lichkeit (vgl. BGE 142 V 26 E. 5.2.2 f., E. 5.3; vgl. auch BVGE 2015/51). 6.2 Praxisgemäss wird dabei der in der SL aufgeführte Höchstpreis nicht mit direktem Bez ug zum medizinischen Nutzen des Arzneimittels festge- legt. Indes findet mittels therapeutischen Quervergleichs eine indirekte Kosten-Nutzen-Analyse statt. Dabei wird die Wirksamkeit des Arzneimittels einer vergleichenden Wertung mehrerer zum gleichen Behandlungszweck zur Verfügung stehender Heilmittel unterzogen und in Zusammenhang ge- setzt mit den Kosten pro Tag oder Kur im Verhältnis zu den Kosten der anderen Arzneimittel gleicher Indikation oder ähnlicher Wirkungsweise (vgl. BGE 142 V 26 E. 5.3 m.H.). Lässt ein Arzneimittel, durch wissen- schaftliche Studien nachgewiesen, den Heilerfolg in kürzerer Zeit, mit we- niger Nebenwirkungen und geringerer Rückfallrate erwarten als ein ande- res Arzneimittel gleicher Indikation oder ähnlicher Wirkungsweise, ist dem beim Preisvergleich, allenfalls unter dem Gesichtspunkt der Kosten der An- wendung, Rechnung zu tragen (BGE 147 V 194 E. 5.5; 137 V 295 E. 6.3.2; 127 V 275 E. 2b m.H. auf BGE 109 V 195 f. E. 5a; Urteil des BGer 9C_792/2016 vom 27. November 2017 E. 6.2 m.w.H.). Gemäss aArt. 34 C-5955/2019 Seite 13 KLV (gültig bis 28. Februar 2017) stand es im Ermessen der Verwaltung, im konkreten Einzelfall in einem ersten Schritt zu entscheiden, anhand wel- cher der beiden Kriterien – gleiche Indikat ion oder ähnliche Wirkungs- weise – die Menge der potentiellen Vergleichsarzneimittel zu bilden ist, in einem zweiten Schritt, welche und auch wie viele der in Frage kommenden Arzneimittel vor dem Hintergrund der gesetzlich angestrebten qualitativ hochstehenden gesundheitlichen Versorgung zu möglichst günstigen Kos- ten dem TQV effektiv zugrunde zu legen sind (BGE 143 V 369 E. 5.3.3) . Daran, dass der Entscheid über die Vergleichsgruppenbildung sowohl in Bezug auf die beiden Kriterien als auch hinsichtlich der Auswahl und An- zahl der heranzuziehenden Arzneimittel Ermessenscharakter aufweist, hat sich mit den per 1. März 2017 eingeführten neuen Verordnungsbestim- mung nichts geändert (BGE 147 V 194 E. 5.2.2 ). Ebenso nicht, dass bei der Beurteilung der Vergleichbarkeit der Präparate (grundsätzlich, so Urteil des Bunde sgerichts 9C_401/2020 vom 5. März 2021 E. 2.4.1) auf den Wortlaut der heilmittelrechtlichen Zulassung bzw. der entsprechenden Fachinformation abzustellen ist, zumal ein Arzneimittel nur in den Grenzen der von Swissmedic zugelassenen Indikationen und Anwendungsvorschrif- ten in die SL aufgenommen werden darf (BGE 147 V 194 E. 5.3.1 mit Hin- weis auf BGE 143 V 369 E. 6, worin festgehalten wird, dass die SL-Zulas- sung namentlich in Bezug auf die Indikationen nicht weiter gehen darf als die heilmittelrechtliche). In BGE 110 V 199 war zur Frage der Vergleichs- gruppenbildung beim TQV im Wesentlichen erkannt worden, dass Aus- gangspunkt für den entsprechenden Vergleich nicht der Wirkstoff, sondern die Indikation bzw. Wirkungsweise zu sein habe. Damit eine Vergleichbar- keit gegeben ist, darf sich das Vergleichspräparat hinsichtlich seiner Wir- kungsweise oder Indikation nicht wesentlich vom zu überprüfenden Arznei- mittel unterscheiden (vgl. BGE 143 V 369 E. 5.4.2; 110 V 199). Sollte ein zum Vergleich herangezogenes Arzneimittel zusätzliche, über jene des zu überprüfenden Präparates hinausgehende Indikationen aufweisen, so steht dies einer Berücksichtigung im Rahmen des TQV nicht entgegen (vgl. Urteil C-7112/2017 vom 26. September 2019 E. 7.3.1 m.H.; zu weiteren Selektionsschritten neben der Indikation, vgl. Urteil des BGer 9C_354/2017 E. 6.5 ). Die Rechtsprechung hat mithin im Rahmen des TQV eine Ver- gleichbarkeit nur bejaht, sofern sich das Vergleichspräparat hinsichtlich der Wirkungsweise oder Indikation nicht wesentlich vom zu überprüfenden Arz- neimittel unterscheidet, woran die neuen Normen nichts ändern (vgl. BGE 147 V 194 E. 5.3.1 f.). C-5955/2019 Seite 14 6.3 Was nun die Forderung nach einer weitgehenden Gleichheit von Indi- kation oder Wirkungsweise in Bezug auf jene zu überprüfenden Arzneimit- tel zeitigt, die nicht bloss eine, sondern mehrere Indikationen aufweisen, sind keine Gründe erkennbar, weshalb an der genannten Schlussfolge- rung, eine Vergleichbarkeit nur zu bejahen, sofern zwischen dem zu über- prüfenden Arzneimittel und dem Vergleichsarzneimittel hinsichtlich der Wir- kungsweise bzw. Indikation(en) kein wesentlicher Unterschied besteht, – in verallgemeinerter Form – nicht auch im Lichte der auf 1. März 2017 in Kraft getretenen Bestimmungen, insbesondere des in Art. 65b Abs. 4bis KVV und Art. 34f Abs. 1 KLV enthaltenen Begriffs "Arzneimittel, die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden", festzuhalten wäre. Daran ändere, so das Bundesgericht, insbesondere die Anmerkung des BAG zu Art. 65b Abs. 4bis KVV nichts, wonach keine Deckungsgleichheit hinsichtlich der In- dikationen notwendig sei und bei Arzneimitteln mit mehreren unterschied- lichen Indikationen für die Beurteilung der Wirtschaftlichkeit die "Hauptin- dikation" berücksichtigt werde (vgl. namentlich Ziff. C.2.1.2, C.2.1.6 SL - Handbuch 2017; zudem BGE 143 V 369 E. 5.4.2; Urteil 9C_354/2017 vom 26. Januar 2018 E. 6.4). Dass die Wirksamkeit und die Kosten neu (mit Verordnungsänderung per 1.3.2017) im Verhältnis zu anderen Arzneimit- teln, die bisher zur Therapie einer Krankheit eingesetzt worden seien resp. eine andere Möglichkeit zur Behandlung einer bestimmten Krankheit dar- gestellt hätte, überprüft würden, stellt eine Präzisierung resp. eine Klärung als Folge der einschlägigen Judikatur auf Verordnungsstufe dar; es handelt sich nicht um einen bewussten Bruch mit den bisherigen in diesem Bereich ergangenen Leitsätzen (BGE 147 V 194 E. 5.3.2). Das Bundesgericht hat in BGE 147 V 194 zusammenfassend klargestellt, dass auch der basierend auf den seit 1. März 2017 in Kraft stehenden Normen durchzuf ührende TQV nach Massgabe der bisherigen von der Rechtsprechung gesetzten Leitplanken zu erfolgen habe (E. 5.5). Daraus ist zu schliessen, dass die Vergleichsarzneimittel weiterhin unter Beachtung der von der Rechtspre- chung gesetzten Leitplanken eine tatsä chliche echte Therapiealternative zum zu überprüfenden Arzneimittel sein müssen. Sie müssen daher wie das zu überprüfende Ausgangsarzneimittel zur Behandlung derselben Krankheit(en) (Art. 34f Abs. 1 KLV) einsetzbar - und mit diesem austausch- bar sein (in de r gleichen Therapielinie; vgl. auch Urteil C -7133/2017 vom 16. Februar 2021 E. 7.5 f.; BGE 143 V 369 E. 5.2 spricht von Gleichrangig- keit). Die therapeutische Äquivalenz bzw. Gleichwertigkeit muss dabei mit klinischen Studien belegt sein ( vgl. BGE 147 V 194 E. 5.3.1 mit Hinweis; vgl. auch Ziff. 2.1.4 SL-Handbuch und Urteil C-5962/2019 vom 25. Oktober 2021 E. 7.3; als Beispiel einer Indikations -Limitierung, vgl. Urteil C - 415/2020 vom 16. November 2021). Dies entspricht schliesslich auch dem C-5955/2019 Seite 15 im SL-Handbuch genannten Prinzip der Therapiealternative (vgl. SL-Hand- buch Ziff. C.2.1.1 und C.2.1.2). Nach der bisherigen Rechtsprechung im Zusammenhang mit Streitigkeiten bezüglich der TQV -Vergleichsgruppen- bildung wurde der von der Vorinstanz jeweils praktizierte TQV bei Multiin- dikationspräparaten im Rahmen der dreijährlichen Überprüfung entspre- chend als rechtskonform erachtet, wenn dieser mit Vergleichspräparaten durchgeführt wurde, die die unterschiedlichen Indikationen des zu überprü- fenden Arzneimittels möglichst breit abdeckten (vgl. etwa BGE 143 V 369 E. 5.4.3; Urteile C-7133/2017 vom 16. Februar 2021 E. 7.4.3, C-1205/2018 vom 8. November 2021 E. 9). 6.4 Im Weiteren hat das Bundesgericht der Vorinstanz bezüglich der Aus- wahl der Vergleichspräparate einen weite n Ermessensspi elraum zuer- kannt (vgl. BGE 143 V 369 E. 5.3.3; Urteil 9C_792/2016; vgl. auch Urteil C-7112/2017 E. 7.3.2 m.w.H.). Die Frage der Wirtschaftlichkeit beantwortet sich nicht nach Massgabe eines «Durchschnittspreises» sämtlicher zum gleichen Behandlungszweck zu r Verfügung stehenden Arzneimittel. Den Bestrebungen des Gesetzgebers zur Kosteneindämmung im Gesundheits- wesen entsprechend ist vielmehr zu prüfen, ob (gleich wirksame und zweckmässige) Arzneimittel zur Verfügung stehen, welche kostengünstiger als das zu ü berprüfende Arzneimittel sind (vgl. BGE 143 V 369 E. 5.4.3). Zu beurteilen bleibt in jedem Einzelfall, ob das Bundesamt bei der Auswahl der Vergleichspräparate sein weites Ermessen sachgerecht ausgeübt hat (Urteil des BGer 9C_190/2020 vom 13. November 2020 E. 3.2.2; vgl. auch Urteil C-7112/2017 E. 7.3.2 m.w.H.). 7. 7.1 Nicht strittig ist, dass das Arzneimittel B._______ nach wie vor über eine gültige Zulassung des Heilmittelinstituts (Swissmedic) verfügt (siehe auch die Liste der zugelassenen Präparate auf www.swissmedic.ch > Ser- vices und Listen > Listen und Verzeichnisse > 1. Humanarzneimittel > zu- gelassene Arzneimittel, zuletzt abgerufen am 17. November 2021) und die Aufnahmebedingungen der Wirksamkeit und Zweckmässig keit weiterhin erfüllt. Ebenso ist vorliegend zu Recht unbestritten, dass die Wirtschaftlich- keit von B._______ mittels APV und TQV zu beurteilen ist (vgl. dazu grund- legend: BGE 142 V 26 E. 5.2.2). Im Weiteren wird die Rechtmässigkeit des durchgeführten APV, der bezüglich des Auslandpreises einen Senkungs- satz von (…) % ergeben hat, von der Beschwerdeführerin nicht bestritten (vgl. BVGer-act. 1, Rz. 15 und 29). Umstritten und zu prüfen ist hingegen, zu welchem Preis B._______ wirtschaftlich ist und dabei konk ret, ob die C-5955/2019 Seite 16 Vorinstanz im Rahmen der dreijährlichen Überprüfung der Aufnahmebedin- gungen den therapeutischen Quervergleich korrekt durchgeführt hat. 7.2 Den TQV hat die Vorinstanz mit den Vergleichsarzneimitteln H._______ und I._______ vorgenommen und dabei u nter Berücksichti- gung der Dosierung für die Indikation E._______ ein TQV-Niveau von Fr. (…) ermittelt, was rund (…) % unter dem aktuellen FAP von Ba._______ (Fr. […]) liegt (vgl. act. 1). Die Auswahl der Vergleichsarzneimittel wird vor- liegend zu Recht nicht bestritten (vgl. BVGer-act. 1, Rz. 15). Bei den beiden Vergleichsarzneimitteln H._______ und I._______ (Wirkstoff bei beiden: M._______) handelt es sich – wie bei B._______ – um D._______-Mo- nopräparate, welche gemäss Fachinformationen, gleich wie B._______, zur Langzeit-Behandlung von E._______ (…) und zur Behandlung von G._______ (…) indiziert sind, wobei bei allen drei Arzneimitteln gemäss Fachinformation die E._______therapie von einer F._______hemmenden Basistherapie mit J._______ begleitet werden sollte (vgl. BVGer -act. 1, Beilagen 4, 14 und 15 […]). Die beiden heilmittelrechtlich zugelassenen (Therapie)Indikationen – Langzeitbehandlung von E._______ in Kombina- tion mit einer F._______hemmenden J._______-Basistherapie / Langzeit- behandlung von G._______ – sind somit gemäss den Fachinformationen beim Ausgangspräparat und den beiden Ver gleichspräparaten weitestge- hend gleich, die Wirkungsweise ist dieselbe (…). Die Vergleichsgruppen- bildung erfolgte vorliegend somit im Einklang mit der dargestellten gelten- den Rechtslage und ständigen Praxis des Bundesgerichts . Es ist dabei keine willkürliche Ermessensausübung erkennbar, auch nicht hinsichtlich des Auswahlermessens der Vorinstanz, sodass diesbezüglich nicht einzu- greifen ist. Umstritten und vorliegend zu prüfen ist hingegen, ob mit der von der Vorinstanz im Rahmen des therapeutischen Quervergleichs und ge- stützt auf das SL-Handbuch in der Version ab 2017 anhand von Prävalenz- zahlen bestimmten "Hauptindikation" von B._______ auch eine umfas- sende rechtskonforme Wirtschaftlichkeitsprüfung erfolgt ist , mit anderen Worten, ob die vorinstanzliche Preisfestsetzung mittels TQV den (haupt- sächlichen) Behandlungszweck, für welchen dieses Arzneimittel in der ge- genwärtigen medizinischen Praxis zur Verfügung steht (vgl. oben E. 6.2), auch sachgerecht abbildet. Denn für einen rechtskonformer TQV sind auch allfällige Veränderungen, namentlich neue Studien über die Wirkung des zu überprüfenden Arzneimittels (z.B. geringere Risiken, weniger Komplika- tionen, günstigere Prognose, vgl. BGE 142 V 26 E. 5.4 und E. 5.2.1) zu berücksichtigen, welche gerade in Form neuer respektive nach aktuellster wissenschaftlicher Erkenntnisse überarbeiteter Behandlungsrichtlinien für die Praxis und in der Praxis relevant sind. Im Zusammenhang mit der C-5955/2019 Seite 17 "Hauptindikation" stellt sich vorliegend auch die Frage, auf welche Dosie- rungen der Vergleichspräparate beim TQV abzustellen ist (vgl. E. 8 nach- folgend). Weiter ist strittig und zu prü fen, ob nur eine oder beide galeni- schen Darreichungsformen ( Ba._______ […] und Bb._______) von B._______ beim TQV zu berücksichtigen sind (vgl. E. 9). 8. Zunächst ist die Frage der Hauptindikation zu prüfen. 8.1 Vorliegend anerkennt d ie Beschwerdeführerin ausdrücklich das Prin- zip, wonach ein Arzneimittel anhand seiner Hauptanwendung wirtschaftlich einzustufen sei, sofern dabei auf die tatsächliche Hauptanwendung abge- stellt wird und nicht auf eine theoretisch mögliche bzw. tatsächlich unterge- ordnete Anwendung (vgl. BVGer-act. 1, Rz. 35). Umstritten und zu prüfen ist daher vorab, wobei das SL-Handbuch als Verwaltungsweisung für das Gericht nicht bindend ist (vgl. E. 3.3), ob die Vorinstanz die "Hauptindika- tion" von B._______ vorliegend sachgerecht und in pflichtgemässer Aus- übung des ihr zustehenden weiten Ermessens bestimmt hat und insgesamt eine umfassende und aussagekräftige, d.h. rechtskonforme Wirtschaftlich- keitsprüfung und Preisfestsetzung vorgenommen hat (vgl. dazu Urteil des BVGer C-7133/2017 vom 16. Februar 2021 E. 7.4.3, 7.5.1 ff., 7.6), was die Beschwerdeführerin bestreitet. 8.2 8.2.1 Die Vorinstanz stützte sich für die Bestimmung der Hauptindikation von B._______ auf die Ziffern C.2.1.6 und E.1.9.1 des SL-Handbuchs ab. Die Ziffer C.2.1.6 (im Kapitel TQV, Grundsätze) lautet wie folgt: "Bei Arzneimitteln mit mehreren unterschiedlichen Indikationen wird für die Be- urteilung der Wirtschaftlichkeit die Hauptindikation berücksichtigt. Die Haupt- indikation ist diejenige Indikation, für die das Arzne imittel am meisten einge- setzt werden kann. Zur Bestimmung der Hauptindikation können z.B. Prä- valenzzahlen für die Schweiz zu den verschiedenen Indikationen eingereicht und belegt werden. Weiter kann die Hauptindikation beispielsweise auch auf- grund der Ther apielinie bestimmt werden. Marktzahlen werden jedoch nicht berücksichtigt. Das BAG hat die Möglichkeit, für weitere Indikationen Auflagen und Bedingungen festzulegen, damit das Arzneimittel auch in diesen Indikati- onen das Kriterium der Wirtschaftlichkeit erfüllt." C-5955/2019 Seite 18 Die im Wortl aut etwas abweichende Ziffer E. 1.9.1 (im Kapitel TQV) hält fest: "Bei Arzneimitteln mit mehreren unterschiedlichen Indikationen wird für die Be- urteilung der Wirtschaftlichkeit die Hauptindikation berücksichtigt. Die Haupt- indikation ist diejenige Indikation, für die das Arzneimittel gemäss Prävalenz- zahlen am meisten eingesetzt werden kann. Zur Bestimmung der Hauptindi- kation sind deshalb Prävalenzzahlen für die Schweiz zu den verschiedenen Indikationen einzureichen und zu belegen. Marktza hlen werden nicht berück- sichtigt. Das BAG hat die Möglichkeit, für weitere Indikationen Auflagen und Bedingungen festzulegen, damit das Arzneimittel auch in diesen Indikationen das Kriterium der Wirtschaftlichkeit erfüllt." Den im vorinstanzlichen Verfahren erfolgten Rückmeldungen der Vor- instanz auf die Eingaben der Beschwerdeführerin ist zu entnehmen, dass die Vorinstanz die Prävalenz von E._______ höher erachtet hat als jene von G._______ und daher im Rahmen des TQV E._______ als Hauptindi- kation von B._______ festgelegt hat, ohne ihre Prävalenz-Annahme zu be- legen (act. 1). 8.2.2 Die Beschwerdeführerin macht in der Beschwerde (BVGer-act. 1) geltend, die Vorinstanz habe sich ausschliesslich auf nicht näher substan- tiierte Prävalenzahlen zu E._______ gestützt. Die Bestimmung der Haupt- indikation aufgrund von Prävalenzzahlen entbehre einer gesetzlichen Grundlage. Aus Ziff. C.2.1.6 des SL-Handbuchs ergebe sich aber immer- hin, dass die Prävalenz einer Krankheit nicht das einzige Kriterium zur Hauptindikationsbestimmung sei, sondern beispielsweise auch die Thera- pielinie massgebend sein könne. Vorliegend sei bereits unklar, ob E._______ in rechtserheblichem Ausmass häufiger sei als G._______ (vgl. Rz. 27). An der Krankheit G._______ litten in der Schweiz gemäss N._______ rund (…) Menschen. (…) An E._______ leide gemäss N._______ jeder (…) Erwachsene und jedes (…) Kind (vgl. Rz. 12 mit Hin- weis auf Beilage 13). Anhand dieser Zahlen könne nicht zwingend von ei- ner höheren – oder zumindest nicht von einer rechtserhebl ich höheren – Prävalenz bei E._______ gegenüber G._______ ausgegangen werden (vgl. Rz. 37). Und selbst wenn E._______ deutlich oder etwas häufiger als G._______ auftreten sollte, sei darauf abzustellen, für welche Krankheit die zu vergleichenden Arzneimittel hauptsächlich eingesetzt würden (vgl. Rz. 27 und 35) . In den O._______-Richtlinien und den Schweizer Richtlinien zu E._______ werde klar festgehalten, dass D._______-Monotherapien für E._______behandlungen nicht geeignet seien. E._______ solle mit J._______-Monotherapien (…) oder mit D._______/J._______-Kombinati- onstherapien behandelt werden (vgl. Rz. 39 mit Hinweis auf Beilagen 7 und C-5955/2019 Seite 19 8). Dies spiegle sich auch im klinischen Alltag wieder. D._______-Mono- therapien würden hauptsächlich bei G._______ eingesetzt, während D._______/J._______-Kombinationspräparate von Schweizer Ärzten bei E._______ bevorzugt würden. Dies decke sich mit dem in der Fachinfor- mation zu B._______ enthaltenen Warnhinweis, dass B._______ zwingend mit J._______ zu kombinieren sei (vgl. Rz. 32 und 39 mit Hinweis auf Bei- lage 4). Das Argument der Vorinstanz, dass bei E._______ J._______ als separates Arzneimittel mit B._______ eingesetzt werden könnten, treffe theoretisch zwar zu, bleibe aber ohne praktische Relevanz. Ein gewissen- hafter Arzt werde die Wirkstoffe als Kombinationspräparat verschreiben, um die Gefahr zu vermeiden, dass Patienten selbständig auf die J._______ verzichteten (vgl. Rz. 40). Hinzu komme die unnötige Belastung der Pati- enten, zwei anstatt ein Arzneimittel mit si ch zu tragen (…). Ferner wider- spreche der Einsatz von B._______ und einem separatem J._______-Prä- parat dem Wirtschaftlichkeitserfordernis gemäss KVG, da die Kombination von separaten J._______- und D._______-Monotherapien grundsätzlich teurer sei als J._______/D._______-Kombinationsarzneimittel (vgl. Rz. 42 ff.). Schliesslich widerspreche sich die Vorinstanz in ihrer Argumentation dahingehend, dass bei vergleichbaren Kombinationspräparaten zur Be- handlung derselben Krankheit diese für den TQV berücksichtigt würden. E contrario seien für den TQV von Monopräparaten auch nur diese zu be- rücksichtigen, wobei B._______ als Monotherapie nur bei G._______ in Frage komme und seine Wirtschaftlichkeit daher in der Anwendung gegen G._______ zu überprüfen sei (vgl. Rz. 47 f.). Entsprechend habe die Vor- instanz diejenigen Dosierungen der Vergleichsarzneimittel für die Wirt- schaftlichkeitsprüfung heranzuziehen, die bei der Behandlung von G._______ gemäss Fachinformation zur Anwendung kämen. Somit sei beim I._______ auf dessen G._______-Dosierung von (y) mcg/Tag und nicht auf dessen E._______-Dosierung von (y-9) mcg/Tag abzustellen (vgl. Rz. 50). 8.2.3 Die Vorinstanz stellt sich in der Vernehmlassung (BVGer -act. 11) demgegenüber auf den Standpunkt, es stehe ihr in Bezug auf die weder vom Gesetzgeber noch der Rechtsprechung bisher entschiedene Frage, wie ein TQV bei unterschiedlichen Indikationen im Detail auszugestalten sei, ein weiter Ermessenspielraum zu. In Ausübung dieses Ermessens habe die Vorinstanz im SL -Handbuch festgelegt, da ss beim TQV die Hauptindikation massgebend sei und habe gleichzeitig bestimmt, wie diese ermittelt werde (vgl. Rz. 11). Die Bestimmung der Hauptindikation mittels Prävalenzzahlen sei insbesondere deshalb sachgerecht, weil damit dem grösstmöglichen Einsatzgebiet eines Arzneimittels entsprochen werde. Mit C-5955/2019 Seite 20 anderen Worten mache die so ermittelte Hauptindikation bzw. der Preis- vergleich in dieser Indikation die repräsentativste Aussage über den Wert und damit den Preis eines Arzneimittels (vgl. Rz. 15). Richtig sei, dass ne- ben der Prävalenz auch andere Kriterien zur Bestimmung der Hauptindika- tion zweckmässig sein könnten. So könne die Hauptindikation beispiels- weise auch aufgrund der Therapielinie bestimmt werden (z.B. in der Onko- logie zur Berücksichtigung eines grösseren potentiellen Patientenkollektivs in früheren Therapielinien). Es werde im SL-Handbuch jedoch explizit fest- gehalten, dass Marktzahlen nicht berücksichtigt würden (vgl. Rz. 16). Ent- scheidend für die Bestimmung der Hauptindikation sei also in jedem Fa ll, dass damit jene Indikation ermittelt werde, für die das Arzneimittel am meis- ten eingesetzt werden könne. Nur so werde dem grösstmöglichen Einsatz- gebiet eines Arzneimittels und damit dessen Wert entsprochen . Relevant sei also die potentielle Einsetzbarkeit, nicht aber der tatsächliche Einsatz eines Arzneimittels, denn dieser könne beispielsweise auch durch Marke- tingaktivitäten verschiedener Zulassungsinhaber beeinflusst sein ( vgl. Rz. 17). Gründe, um von der Bestimmung der Hauptindikation mittels Prä- valenzzahlen abzusehen, bestünden vorliegend keine ( vgl. Rz. 18). Ge- mäss N._______ gebe es in der Schweiz rund (…) Patienten mit G._______. Bei E._______ sei jeder (…) Erwachsene betroffen, wobei die Krankheit in der pädiatrischen Population noch h äufiger sei. Ausgehend von der gemäss Bundesamt für Statistik im Jahr 2018 bestehenden Bevöl- kerungszahl von 8.6 Mio., wovon die adulte Population ca. 80 % bzw. 6.8 Mio. ausmache, litten in der Schweiz etwa (…) Erwachsene an E._______, was ein Fünftel mehr sei als bei G._______ (vgl. Rz. 23). Zwar sei es rich- tig, dass bei E._______ D._______-Monopräparate nur in Kombination mit J._______ angewendet werden sollten, jedoch könne eine solche D._______/J._______-Kombinationstherapie mit einer Fixkombination o- der aber mit separat verabreichten Wirtstoffen durchgeführt werden. In kli- nischen Stu dien habe für D._______/J._______-Fixkombinationen kein Vorteil gegenüber den separat ver abreichten Wirkstoffen gezeigt werden können. Es könne daher nicht gefolgert werden, dass D._______-Mo- nopräparate bei der häufigeren Indikation E._______ nicht eingesetzt wür- den. Mit den separat ver abreichten Monopräparaten könne eine höhere Flexibilität in Bezug auf die verabreichten Wirkstoffe und Dosierungen er- reicht werden. Da der Schw eregrad einer E._______erkrankung variiere, könne eine Anpassung des Therapieregimes notwendig sein, was nur durch den Einsatz von separat ver abreichten Monopräparaten erreicht werden könne. Zudem sei auch bei bereits mit Monokomponenten einge- stellten Patienten ein allfälliger Wechsel auf ein Kombinationsarzneimittel sorgfältig abzuwägen (vgl. Rz. 24). Der Einwand der Beschwerdeführerin, C-5955/2019 Seite 21 wonach ein Kombinationsarzneimittel zur Behandlung von E._______ preisgünstiger sein könne als der Einsatz zweier Monopräparate, vermöge dem Gesagten nichts zu entgegnen. Wie ausgeführt, könnten aus medizi- nischer Sicht gute Gründe für den Einsatz zweier Monopräparate bei der Behandlung von E._______ bestehen (vgl. Rz. 25). Schliesslich habe die Vorinstanz das zu beurteilende Monopräparat mit anderen Monopräpara- ten verglichen. Der Umstand, dass D._______-Monopräparate zur Be- handlung von E._______ in Kombination mit einem J._______-Präparat angewendet werden sollten, treffe auf alle miteinander verglichenen Arz- neimittel gleichermassen zu und die durch J._______ verursachten Thera- piekosten seien für alle D._______ jeweils gleich hoch (vgl. Rz. 26). 8.2.4 Replikweise (BVGer-act. 17) entgegnet die Beschwerdeführerin, es sei abwegig, die Wirtschaftlichkeit eines Arzneimittels nicht anhand seiner tatsächlichen Verwendung zu messen, sondern an einem Einsatz, der tat- sächlich nicht stattfinde, sondern nur stattfinden könnte, d.h. nur möglich wäre (vgl. Rz. 7). Der tatsächliche Einsatz bestimme sich vorliegend nicht anhand der Verkaufszahlen des Arzneimittels (Marktzahlen), sondern an- hand medizinischer Erwägungen und der Wirtschaftlichkeit als zugrunde liegendes Prinzip der obligatorischen Krankenpflegeversicherung ( vgl. Rz. 10). D as alleinige Abstellen auf die Prävalenzzahlen sei vorliegend nicht tauglich zur Bestimmung der Hauptindikation ( vgl. Rz. 26). Aus den von der Vorinstanz gemachten Schätzungen der Prävalenzzahlen zu E._______ und G._______ liessen sich keine absoluten Schlüsse ziehen. Je nach Quellen falle die Prävalen zzahl für G._______ sogar höher aus (vgl. Rz. 12 ff. mit Hinweis auf Beilage 23). Selbst wenn auf die Schätzun- gen der Vor instanz abgest ellt würde, was zu einem E._______/ G._______-Verhältnis von (y) % zu (y-10) % führen würde, so würde B._______ dennoch bei G._______ nicht nur faktisch, sondern auch theo- retisch mehr eingesetzt: B._______ sei nur bei G._______ als Monothera- pie indiziert, bei E._______ nicht. Für die Behandlung mit E._______ müsse B._______ stets mit einem J._______-Monopräparat kombiniert werden. Dies geschehe im klinischen Alltag jedoch nicht, da diese medizi- nisch unabdingbare Kombination primär als Fixkombination, wie z.B. mit dem Arzneimittel P ._______, Anwendung finde, nicht zuletzt um die Sterb- lichkeitsrate aufgrund von Fehlanwendungen zu reduzieren. Die Vorteile eines D._______/J._______-Fixkombinations-Z._______ gegenüber zwei separaten Z._______ würden auch im O._______ Report (…) als erwiesen hervorgehoben und generell als bevorzugte Option aufgeführt (vgl. Rz. 15 mit Hinweis auf Be ilage 24). Bei existierenden Fixkombinationen, welche C-5955/2019 Seite 22 aus offensichtlichen "Convenience" bzw. "Compliance"-Gründen dem Ein- satz von zwei separaten Monotherapien vorzuziehen seien, sei es abwe- gig, bei der Wirtschaftlichkeitsprüfung von B._______ auf die Indi kation E._______ abzustellen, bei welcher B._______ nur in Ausnahmefällen, z.B. wenn eine Fixkombination den individuellen Bedarf eines Patienten nicht adressieren könne, zum Zuge komme (vgl. Rz. 18). 8.2.5 In ihrer Duplik (BVGer-act. 23) hält die Vorinstanz fest, sie erachte es nach wie vor als zweckdienlich, primär mittels Prävalenzzahlen auf die Ein- setzbarkeit eines Arzneimittels abzustellen , und ziehe denn auch keine Praxisänderung in Betracht ( vgl. Rz. 11). Es werde bestritten, dass B._______ nur in "Ausnahmefällen" bei E._______ eingesetzt werde. Die Vorinstanz habe die medizinische Relevanz von B._______ zur Behand- lung von E._______ dargelegt. Zwar lägen ihr keine genauen verlässlichen Einsatzzahlen von B._______ vor, jedoch sei dies auch nic ht notwendig, da, wie ausgeführt, zur Bestimmung der Hauptindikation praxisgemäss und sachgerecht nicht auf das tatsächliche, sondern auf das grösst mögliche Einsatzgebiet eines Arzneimittels abgestellt werde (vgl. Rz. 13). 8.3 8.3.1 Fest steht, dass k lare Prävale nzzahlen zu E._______ und G._______ für die Schweiz nicht vorliegen und daher nur geschätzt werde können. Gemäss Schätzungen der N._______ ist E._______ rund (…) % häufiger als G._______ (Prävalenz von E._______: […] %, von G._______: […] %), während anderer Schätzungen zufolge, wie die Be- schwerdeführerin mit Studien belegt, G._______ mit einer Prävalenz von (…) % resp. (…) % gleich häufig oder sogar häufiger vorkommt als E._______ (vgl. BGer-act. 1, Beilage 12; BVGer -act. 17, Beilage 23) . Da somit davon auszugehen ist, dass " E._______" und " G._______" schät- zungsweise ungefähr gleich häufig vorkommen und B._______ gemäss Fachinformation aufgrund seiner (…) Wirkungsweise grundsätzlich zur Langzeit-Behandlung bei beiden Krankheiten indiziert ist, kann die "Haupt- indikation" von B._______ offensichtlich nicht gestützt auf Prävalenzzahlen bestimmt werden. Im Übrigen weist die Vorinstanz zu Recht darauf hin, dass E._______ (was auch für G._______ zutrifft) in verschiedenen Schweregraden vorkommt. Auch diesem Umstand tragen die allgemeinen Prävalenzzahlen keine Rechnung. C-5955/2019 Seite 23 8.3.2 Entgegen der Ansicht der Vorinstanz könnte es daher selbst in der Annahme, für " E._______" sei eine (…) % höhere Prävalenz ausgewie- sen, für die Bestimmung der "Hauptindikation" eines Arzneimittels, das zur Langzeit-Behandlung bei zwei häufig vorkommenden Krankheiten indiziert ist, nicht auf eine potentiell höhere Einsetzbarkeit ankommen. Relevant wäre vielme hr, wie häufig diese unterschiedlichen Krankheiten effektiv auch einer medikamentösen Behandlung bedürfen, d.h. ob Langzeitbe- handlungen bei E._______ oder G._______ signifikant häufiger sind. Es müsste bei Zwei- oder Multiindikationsarzeimitteln somit auch beantwortet werden, wie viel häufiger statistisch eine häufige Krankheit im Vergleich zu einer weiteren häufigen Krankheit behandelt werden müsste, damit über- haupt von einer "Hauptindikation" gesprochen werden kann. Bereits auf- grund des Ausgeführten ist erstellt, dass zur Bestimmung der "Hauptindi- kation" von B._______ zwingend, wie die Beschwerdeführerin zu Recht geltend macht, weitere Kriterien heranzuziehen sind. Zur Bestimmung der Hauptindikation sieht denn auch das SL-Handbuch 2017 nicht einzig Prä- valenzzahlen für die Schweiz vor, sondern "z.B. Prävalenzzahlen" (C.2.1.6) und führt weiter aus, es könne die Hauptindikation "beispielsweise auch aufgrund der Therapielinie bestimmt werden" (SL-Handbuch C.2.1.6). Und in der Vernehmlassung weist auch die Vorinstanz darauf hin, dass andere Kriterien als die Prävalenz zur Bestimmung der Hauptindikation zweck- mässig sein könnten. Die Beschwerdeführerin macht denn vorliegend ins- besondere medizinische Gründe geltend, die bei der Bestimmung der Hauptanwendung von B._______ beachtlich und letztlich entscheidend seien. Diese sind nachfolgend näher zu prüfen: 8.3.2.1 Aus den Richtlinien der O._______ in der wesentlich überarbeite- ten Fassung von 2019 (nachfolgend: O._______-Richtlinien, BVGer-act. 1, Beilage 7) sowie den Richtlinien Q._______ (…) (nachfolgend: Schweizer Richtlinien, BVGer-act. 1, Beilage 8) geht klar hervor, dass bei E._______ D._______ aufgrund der erhöhten Sterblichkeit bei der Anwendung in Mo- notherapie nie allein, sondern nur in Kombination mit einem J._______- Präparat eingesetzt werden sollen (O._______-Richtlinien S. […]; Schwei- zer Richtlinien, S. […]). Auch in der Fachinformation zu B._______ wird explizit darauf hingewiesen, dass bei der Dauer-Behandlung von E._______ D._______ immer mit einer F._______hemmenden Grundbe- handlung kombiniert und die Patienten darüber informiert werden sollten, die anti-F._______ Therapie nicht abzubrechen oder von sich aus zu redu- zieren, auch wenn sie sich mit B._______ besser fühlten (BVGer-act. 1, Beilage 4). Darüber, dass bei der Dauer-Behandlung von E._______ aus C-5955/2019 Seite 24 medizinischen Gründen D._______ immer mit J._______ zu kombinieren sind, besteht unter den Parteien denn auch Einigkeit. 8.3.2.2 Allerdings geht die Vorinstanz davon aus, dass die Kombinati on entweder mit D._______/J._______-Fixkombinationspräparaten oder mit- tels separater Verabreichung von D._______- und J._______-Monopräpa- raten erfolgen könne, weshalb nicht gefolgert werden könne, B._______ würde bei E._______ nicht eingesetzt. Demgegenüber macht die Be- schwerdeführerin geltend, es würden aus medizinischen Gründen bei der Behandlung von E._______ primär Fixkombinationspräparate eingesetzt, womit B._______ als D._______-Monopräparat bei der Behandlung von E._______ nicht bzw. nur in Ausnahmefällen, etwa wenn eine Fixkombina- tion den individuellen Bedarf eines Patienten nicht adressieren könne, zur Anwendung komme. Demgegenüber würden D._______-Monotherapien hauptsächlich bei G._______ eingesetzt. Tatsächlich ergibt sich aus den von der Beschwerde führerin ins Recht gelegten Therapie-Richtlinien der "R._______" von 2019 (nachfolgend: R._______-Richtlinien, BVGer-act. 1, Beilage 6 ), dass D._______-Monotherapien für die Behandlung von G._______ indiziert sind, wobei sie insbesondere bei Betroffenen, deren G._______ in die (…) einzuordnen ist, als primäre und alleinige Therapie angewendet werden (vgl. R._______-Richtlinien, S. […]). In den Richtlinien wird auch darauf hingewiesen, dass – im Gegensatz zu E._______ – bei der Behandlung von G._______ kein Zusammenhang zwischen der Be- handlung mit D._______ und einem Verlust der S._______funktion oder einer erhöhten Sterblichkeit erhoben werden konnte (R._______-Richtli- nien, S. […]). In den O._______-Richtlinien zur Behandlung von E._______ wird überdies darauf hingewiesen, dass die meisten Patienten (bis zu […] %) das Z._______gerät nicht korrekt anwenden, was zu schlechter Symptomkontrolle und W._______ führe. Zudem würden mindestens (…) % der E._______patienten die E._______-Medikamente nicht so wie verschrieben einnehmen (O._______-Richtlinien S. […]). Das Ausgeführte sowie die Aussage der Beschwerdeführerin, wonach D._______-Monoprä- parate hauptsächlich bei G._______ eingesetzt würden, währenddessen bei E._______ in der Praxis primär Fixkombinationen zur Anwendung kä- men, insbesondere um die Gefahr zu vermeiden, dass Patienten auf die J._______ verzichten und sie nicht ständig zwei Arzneimittel mit sich tra- gen (…) müssen, wird im Übrigen auch durch die von der Beschwerdefüh- rerin bereits im vorinstanzlichen Verfahren ein gereichte Stellungnahme von Dr. med. U._______, (…), vom 20. August 2019 gestützt. Dr. U._______ hielt fest, es scheine gestützt auf die Ergebnisse einer Umfrage in der Schweiz so zu sein, dass B._______ (D._______) überwiegend bei C-5955/2019 Seite 25 G._______ eingesetzt werde und damit die Schweizer Ärzte die zwischen- zeitlichen Änderungen der Empfehlung internationaler Guidelines (O._______) nachvollzogen hätten. Die O._______-Richtlinien rieten bei E._______-Patienten von einer regelmässigen und langfristigen Behand- lung mit D._______ ab (vgl. diesbezüglich O._______-Richtlinien S. […]). Vielmehr sollten hier nur Kombinationspräparate (D._______/J._______) Anwendung finden. So werde es verunmöglicht, dass Patienten aus- schliesslich das D._______ einnähmen und wegen einer J._______phobie auf J._______ verzichteten. Die alleinige regelmässige D._______-Thera- pie sei mit einem leichten Anstieg der Mortalität assoziiert. Diese Ein- schränkung bezüglich Monotherapien mit D._______ gelte so für G._______ nicht. Hier könne D._______ einzeln oder in freier bzw. fixer Kombination mit T._______ auch ohne J._______ gegeben werden. Inso- fern habe sich die Indikation sowie auch die Verordnungspraxis für B._______ in den letzten drei Jahrzehnten grundlegend verändert. In der Monotherapie müsse es heute als klassisches G._______-Therapeutikum angesehen werden (BVGer-act. 1, Beilage 19). Als weiteren Beleg für die Vorteile von D._______/J._______-Kombinationspräparate gegenüber se- parat verabreichten D._______- und J._______-Monotherapien hat die Be- schwerdeführerin einen Auszug aus dem O._______ (…) Online Appendix ins Recht gelegt. Darin wird mit Verweis auf entsprechende Studien fest- gehalten, dass die Kombination von D._______ und J._______ bevorzugt als fixes Kombinationspräparat zu verschreiben sei. Fixkombinati- onsZ._______ seien im Vergleich zu separaten D._______- und J._______-Z._______ für die Patienten praktischer, könnten die Adhärenz verbessern und stellten sicher, dass D._______ immer zusammen mit J._______ eingenommen werde. Schwere W._______, die eine Hospitali- sation erforderten, seien bei Patienten mit separaten D._______- und J._______-Z._______ öfter aufgetreten als bei Patienten mit Fixkombina- tionsZ._______; dies wahrscheinlich aufgrund der unterschiedlichen The- rapie-Adhärenz (BVGer -act. 17, Beilage 24). Dass die Adhärenz bzw. Compliance gerade im Rahmen der E._______-Behandlung von erhebli- cher Bedeutung ist, ergibt sich, wie ausgeführt, aus den O._______-Richt- linien und den Schweizer Richtlinien. In diesen wird festgehalten, dass sich bei ungefähr (…) % der E._______-Patienten mit einer langfristigen The- rapie eine schlechte Adhärenz zeige. Faktoren, die dazu beitrügen, seien Aspekte des Arzneimittels bzw. der Behandlung (z.B. Schwierigkeiten beim Umgang mit dem Z._______gerät), eine unbeabsichtigt schlechte Adhä- renz (z.B. Missverständnisse betreffend die Anwendung), die Wahrneh- mung, eine Behandlung sei nicht nötig, oder Sorgen betreffend Nebenwir-C-5955/2019 Seite 26 kungen. Die schlechte Adhärenz führe zu einer schlechten Symptomkon- trolle und zu W._______ (O._______-Richtlinien, S. […], BVGer -act. 1, Beilage 7; Schweizer Richtlinien, S. […], BVGer-act. 1, Beilage 8). Der Um- stand, dass mit dem Einsatz von D._______/J._______-Fixkombinations- präparaten im Vergleich zu separat verabreichten D._______- und J._______-Monopräparaten eine verbesserte Adhärenz erreicht werden kann, ist in medizinischer Hinsicht somit von grosser Relevanz. Vor diesem Hintergrund erweist sich auch die nicht weiter be legte Aussage der Vo- rinstanz, es gebe gemäss klinischen Studien keinen Vorteil bei D._______/J._______-Fixkombinationspräparaten im Vergleich zu den se- parat verabreichten Wirkstoffen, als unzutreffend. 8.3.2.3 Die Vorinstanz bestreitet im Weiteren, dass B._______ bei E._______ nur in Ausnahmefällen zur A nwendung gelange. B._______ habe auch bei der Behandlung von E._______ medizinische Relevanz. Sie bringt konkret vor, dass mit separat verabreichten Monopräpar aten eine höhere Flexibilität in Bezug auf die verabreichten Wirkstoffe und Dosierun- gen erreicht würde. Da der Schweregrad einer E._______-Erkrankung va- riieren könne, könnte eine Anpassung des Therapieregimes notwendig sein, was nur durch den Einsatz von separat verabreichten Monopräpara- ten möglich sei. Weiter sei bei bereits mit Monokomponenten eingestellten Patienten ein allfälliger Wechsel auf ein Kombinationsarzneimittel sorgfäl- tig abzuwägen (vgl. BVGer-act. 11, Rz. 24). In der von der Vorinstanz er- wähnten Fachinformation des bei E._______ eingesetzten Kombinations- präparats P ._______ wird festgehalten, dass eine plötzliche Verschlechte- rung der Symptome eine Erhöhung der J._______-Dosis erfordern könne. Dies dürfe aber nicht mittels häufigerer Verabreichung des Kombinations- präparates erfolgen. Bei ins tabilen Situationen sei der Wechsel auf Mo- nopräparate zu erwägen (BVGer-act. 1, Beilage 3). Im Übrigen legt die Vo- rinstanz keine B elege für die von ihr behauptete medizinische Relevanz von B._______ bei der Behandlung von E._______ vor. Sie räumt denn auch ein, über keine verlässlichen Einsatzzahlen von B._______ zu verfü- gen (vgl. BVGer-act. 23, Rz. 13). Dass es – wie die Vorinstanz postuliert – gewisse Fälle geben kann, in denen statt der D._______/J._______- Fixkombinationspräparate die Behandlung mit separaten D._______- und J._______-Monopräparate angezeigt ist (vgl. Rückmeldung der Vorinstanz auf die Eingabe vom 27. August 2019, act. 1 Beilage 3) , wird von der Be- schwerdeführerin nicht bestritten. Vorliegend geht es jedoch bei der Frage der Hauptindikation des Arzneimittels B._______ darum, ob B._______ in der medizinischen Praxis gemäss Fachinformation und breit abgestützten C-5955/2019 Seite 27 insbesondere internationalen Behandlungsempfehlungen primär, grund- sätzlich und hauptsächlich als D._______-Monopräparat – zusammen mit einem separaten J._______-Monopräparat – bei der medizinischen Lang- zeit-Behandlung von E._______ eingesetzt werden kann, wie das die Vo- rinstanz im Beschwerdeverfahren behauptet. Dies muss in Würdigung der von der Beschwerdeführerin gemachten Ausführungen und der von ihr ins Recht gelegten Beweismittel, insbesondere der O._______-Richtlinien (…) wie auch des Auszugs aus dem O._______ (…) Online Appendix, den Schweizer Richtlinien (…), der Fachinformation zu B._______ sowie der Stellungnahme von Dr. U._______ vom 20. August 2019 verneint werden. Vielmehr ist aus den Beweismitteln zu schliessen, dass die E._______- Langzeitbehandlung, sobald D._______ zusätzlich zu einem J._______ zum Einsatz kommen müssen (vgl. z.B. die Fachinformation von P ._______, Indikationen, unter: https:// compendium.ch; act. 1 Beilage 3), in der Praxis, anders als früher, primär mit D._______/J._______-Kombi- nationspräparaten erfolgt – welche aus belegten, nachvollziehbaren medi- zinischen Gründen gegenüber der separaten Verabreichung von Monoprä- paraten erhebliche Vorteile aufweisen – und B._______ als D._______- Monopräparat bei der Behandlung von E._______ nur noch eine unterge- ordnete Rolle in begründeten Ausnahmefällen spielen kann. Andererseits ist erstellt, dass B._______ hauptsächlich und primär zur Behandlung von G._______ eingesetzt werden kann. 8.3.3 Zusammengefasst liegen nachweislich medizinische Gründe vor, die gegen eine hauptsächliche Einsatzbarkeit von B._______ bei E._______ in der medizinischen Praxis der Langzeittherapie sprechen. Dies ist nicht etwa Folge von allfälligen Marketingaktivitäten verschiedener Zulassungs- inhaber, sondern ergibt sich, wie ausgeführt, aus medizinischen Gründen. Auch das SL-Handbuch bietet genügend Spielraum, um für die Bestim- mung der Hauptindikation eines Arzneimittels nebst resp. statt Prävalenz- zahlen weitere Kriterien zu berücksichtigen. Die Vorinstanz selbst bestrei- tet denn auch nicht, dass nebst der Prävalenz einer Krankheit auch andere Kriterien zur Bestimmung der Hauptindikation zweckmässig sein können (vgl. BVGer-act. 11, Rz. 16). Dass die Vorinstanz vorliegend die von der Beschwerdeführerin belegten medizinischen Gründe, welche gegen eine hauptsächliche Einsatzmöglichkeit von B._______ bei E._______ spre- chen, nicht bei der Bestimmung der Hauptindikation miteinbezogen, son- dern ausschliesslich auf Prävalenzzahlen abgestellt hat, erweist sich daher als nicht sachgerecht. Vorliegend ist erstellt, dass mit sogenannten Prä- valenzzahlen die Hauptindikation von B._______ nicht sachgerecht ermit-C-5955/2019 Seite 28 telt werden kann. Die Vorinstanz hat daher ihr Ermessen nicht pflichtge- mäss, sondern bundesrechtswidrig ausgeübt. Im Ergebnis ist aufgrund der medizinisch begründeten eingeschränkten Einsetz barkeit von B._______ bei E._______, was für die Einsetzbarkeit von B._______ bei G._______ unbestrittenermassen gerade nicht zutrifft, erstellt, dass nicht E._______, sondern G._______ als "Hauptindikation" von B._______ zu betrachten ist. 9. Im Weiteren ist zu prüfen, ob beim TQV ein Durchschnittspreis beider ga- lenischer Darreichungsformen von B._______ heranzuziehen ist oder ob – entsprechend dem Vorgehen der Vorinstanz – nur auf den Preis der Dar- reichungsform Ba._______ abzustellen ist. 9.1 9.1.1 Die Beschwerdeführerin macht in der Beschwerde geltend, die zwei Darreichungsformen von B._______, Bb._______ und Ba._______, seien beide für eine Therapiedauer von 30 Tagen ausgelegt. Bei Bb._______ be- nötige der Pa tient täglich vier Dosen (4 x […] mcg = […] mcg) und beim Ba._______ täglich zwei Dosen (2 x […] mcg = […] mcg), womit beide Dar- reichungsformen einer täglichen Dosierung von (…) mcg C._______ ent- sprächen und damit therapeutisch äquivalent seien. Es sei daher sachge- recht, beim TQV den Durchschnittspreis der beiden galenischen Formen heranzuziehen (vgl. BVGer-act, 1, Rz. 55 f.). 9.1.2 In der Vernehmlassung hält die Vorinstanz fest, Sinn und Zweck der Ausnahmen in Art. 65 d Abs. 3 KVV sei es, einen a däquaten Vergleich durchzuführen. Mit dem "insbesondere" in Art. 65d Abs. 3 KVV werde klar, dass es weitere Fälle geben könne, in denen ein adäquater Vergleich mit der Regellösung nicht möglich sei. Der Vorinstanz komme bei der Bestim- mung weiterer Ausnahmen Ermessen zu. Vorliegend könnten beide For- men von B._______ im Ergebnis als kleinste Packung mit tiefster Dosis- stärke betrachtet werden und es liege im Ermessen der Vorinstanz, dieje- nige Packung für die Durchführung des TQV zu wählen, die einen adäqua- ten Vergleich erlaube. Ein solcher erfordere, dass Gleiches mit Gleichem verglichen werde. Der TQV werde mit Ba._______ (K._______) durchge- führt, da die beiden Vergleichsarzneimittel H._______ und I._______ eben- falls als K._______ (I._______) bzw. L._______ (H._______) vorlägen. Da- mit würden möglichst ähnliche Darreichungsformen miteinander vergli- chen. Beim Bb._______ sei es im Unterschied zum Ba._______ so, dass die Anwendung die Koordination (…) bedinge. Patienten, die mit diesem C-5955/2019 Seite 29 Vorgang M ühe bekundeten, werde auch gemäss Fachinformation von B._______ die Anwendung einer (…) oder des Ba._______ empfohlen. Unter diesem Gesichtspunkt sei es sachgerecht, die jenige Darreichungs- form von B._______ für den TQV heranzuziehen, welche im Vergleich zu den Darreichungsformen der Vergleichsarzneimittel tatsächlich gleichwer- tig sei (vgl. BVGer-act. 11, Rz. 35 ff.). 9.1.3 Replikweise hält die Beschwerdeführerin dagegen, im Regelfall sei gemäss Art. 65d Abs. 3 KVV auf die kleinste Packung und kleinste Dosie- rung abzustützen. Die Vorinstanz habe nicht dargelegt, dass eine der Aus- nahmen gemäss Art. 65d Abs. 3 KVV vorliegen würde bzw. kein adäquates Ergebnis unter Berücksichtigung des Durchschnitts beider galenischer For- men von B._______ erfolgen würde. Die subjektive Fähigkeit eines Patien- ten, ein Arzneimittel anzuwenden, sei schlicht ungeeignet, eine solche Aus- nahme zu begründen. Die Wirtschaftlichkeit von B._______ würde nicht sachgerecht geprüft, wenn der kostengünstigere Bb._______ keine Beach- tung fände. Während H._______ und I._______ jeweils nur in einer Form vorlägen, werde die G._______-Therapie mit B._______ wirtschaftlich de- finiert durch (…) Ba._______ und (…) Bb._______ (vgl. BVGer-act. 17, Rz. 28 ff.). 9.1.4 Duplikweise hält die Vorinstanz an ihren Ausführungen in der Ver- nehmlassung fest (vgl. BVGer-act. 23, vgl. Rz. 14 f.). 9.1.5 In ihrer Spontaneingabe bringt die Beschwerdeführerin vor, dass ent- gegen der Ansicht der Vorinstanz keines der Vergleichspräparate mit den Abgabeformen von B._______ identisch sei. H._______ liege als "L._______" (…) vor, I._______ als K._______ und B._______ als K._______ (Ba._______) und Bb._______. Dies sei vorliegend auch nicht ausschlaggebend, denn Bb._______ und K._______ gehörten beide zu derselben Gamme (…) (vgl. E. 1.3 SL -Handbuch). Zudem stellten beide Darreichungsformen von B._______ mit einer jeweils täglichen Dosierung von (…) mcg die kleinste Packung und Dosierung dar. Eine weitere Diffe- renzierung aufgrund einer ähnlichen Darreichungsform, die es vorliegend nicht gebe bzw. für alle Formen gleichermassen gelten müsste, sei daher nicht angezeigt und der Ausschluss des Bb._______ somit nicht sachlich begründet. Gemäss Urteil des Bundesverwaltungsgericht C -3860/2018 vom 27. Mai 2020 führe der Einbezug der teureren Abgabeform zur Ermitt- lung eines Durchschnittswerts zweier galenischer Formen im Ergebnis dazu, dass für die Ermittlung der teureren Abgabeform relevante Kosten-C-5955/2019 Seite 30 faktoren auch für die Preisbestimmung der günstigeren Form berücksich- tigt würden und eine Durchschnittspreisberechnung zwischen den Abga- beformen nicht im Interesse der Gewährleistung bestmöglicher Vergleichs- bedingungen sei. Auch wenn diese Rechtsprechung im Zusammenhang mit der galenischen Form der Vergleichspräparate ergangen s ei, so gelte diese Schlussfolgerung umgekehrt umso mehr auch für die Preisbildung des zu überprüfenden Arzneimittels. Werde in der Berechnung einzig auf den (teureren) Ba._______ abgestützt, habe dies zur Folge, dass sich der so errechnete Senkungssatz übe rdurchschnittlich auf die Preissenkung des Bb._______ auswirke. Mit anderen Worten würden sich die relevanten Kostenfaktoren einer teureren Abgabeform ungerechtfertigterweise auf die kostengünstigere Abgabeform auswirken (vgl. BVGer-act. 25, Rz. 7 ff.). 9.2 9.2.1 Wie bereits erwähnt (vgl. E. 5.2.4 hiervor) , wird der TQV gemäss Art. 65d Abs. 3 KVV auf der Grundlage der kleinsten Packung und Dosie- rung durchgeführt, es sei denn, die kleinste Packung und Dosierung erlaubt insbesondere infolge unterschiedlicher Dosierun gen bei Therapiebeginn oder unterschiedlicher Packungsgrössen keinen adäquaten Vergleich. Es werden die Behandlungskosten je Tag basierend auf dem FAP der kleins- ten Packungsgrösse und niedrigsten Dosisstärke verglichen. Der Grund, weshalb beim TQV grundsätzlich auf die kleinste Packung abgestellt wird, liegt darin, dass grössere Packungen und höhere Dosisstärken Preisein- schläge entsprechend den Richtlinien betreffend Preisrelationen (vgl. An- hang 5a und 5b SL -Handbuch) oder nach üblicher Praxis der fragliche n therapeutischen Gruppe aufweisen können und dies zu Verzerrungen führt. Deshalb sind höhere Dosisstärken und grössere Packungsgrössen in der Regel nicht linear teurer als die tieferen Dosisstärken und kleineren Packungsgrössen, sondern günstiger und bilden daher die Wirtschaftlich- keit nicht korrekt ab (siehe auch Ziff. C.1.1.5, C.7 und C.10.1 ff. SL-Hand- buch). Das BAG hatte dazu in seinen "Änderungen und Kommentar im Wortlaut" zu KVV und KLV vom 1. Februar 2017 zu den vorgesehenen Änderungen per 1. März 2017 (S. 11 Mitte [nachfolgend: Kommentar BAG; abrufbar un- ter www.bag.admin.ch]) festgehalten, der neue Absatz 3 (von Art. 65 d KVV) sehe vor, dass der TQV in der Regel mit der kleinsten Packung und niedrigsten Dosierung durchgeführt werde. Neu würden in nicht abschlies- sender Weise Ausnahmen geregelt, die es erlaubten, von der Regel abzu- weichen. Dies sei beispielsweise möglich, wenn ein Vergleich auf der Basis C-5955/2019 Seite 31 der kleinsten Packung und tiefsten Dosierung nicht sinnvoll sei, weil min- destens bei einem der im Vergleich berücksichtigten Arzneimittel die tiefste Dosisstärke nur zur Auftitrierung zu Beginn der Therapie benötigt werde oder wenn mindestens ein Vergleichspräparat keine Kleinpackung anbiete. Damit im Einklang stehen die Ausführungen im SL-Handbuch, wonach die Behandlungskosten je Tag oder Kur auf Grund des FAP der kleinsten Pa- ckungsgrösse und niedrigsten Dosisstärke zu vergleichen seien (vgl. Ziff. C.2.1.3 und E.1.9). Andere Packungsgrössen oder Dosisstärken könnten insbesondere dann berücksichtigt werde n, wenn die kleinste Packungs- grösse respektive tiefste Dosisstärke nur zu Beginn der Therapie verwen- det würde (z.B. Dosiseinstellung bzw. Auftitrierung), lediglich zu einer in der Fachinformation definierten Dosisreduktion zur Vermeidung von uner- wünschten Wirkungen respektive zur Behandlung spezifischer Patienten- gruppen mit Komorbiditäten diene oder ein Vergleichspräparat keine Klein- packung anbiete (Urteil des BGer 9C_401/2020 vom 5. März 2021 E. 4.1). 9.2.2 Es gilt demnach der Grundsatz, dass im Rahmen des TQV, damit er eine verlässliche Basis für die Wirtschaftlichkeit eines Arzneimittels bilden kann, Präparate in möglichst identischer Darreichungsform, Packungs- grösse und Dosierungsempfehlung gegenüberzustellen sind. Dadurch soll eine optimale Vergleichbarkeit der in Frage stehenden Medikamente ge- währleistet werden. Mit Blick auf dieses vom Verordnungsgeber verfolgte Ziel der bestmöglichen Vergleichsbedingungen erscheint es sachgerecht, dass der TQV, wenn immer möglich, mit Arzneimitteln sowohl in derselben (kleinsten) Packungsgrösse als auch derselben (niedrigsten) Dosisstärke durchgeführt wird. Letzteres vor allem auch vor dem Hintergrund, dass die Grösse der Packungen ebenfalls einen nicht unerheblichen Einfluss auf die Preisrelationen des fraglichen Präparats haben (Richtlinien betreffend Preisrelationen gemäss Anhang 5a SL -Handbuch; vgl. auch Urteil des BVGer C-3860/2018 vom 27. Mai 2020 E. 7.7.4 ). Als anerkannter Grund, um vom Prinzip des auf der Basis der kleinsten in der SL aufgeführten Pa- ckung und Dosieru ng vorzunehmenden TQV abzuweichen, gelten insbe- sondere folgende (nicht abschliessende) Ausnahmetatbestände (Urteil des BGer 9C_401/2020 vom 5. März 2021 E. 4.2): - Die kleinste Packung und Dosierung wird bei einem der im TQV berücksichtigten Arzneimittel nur bei Therapiebeginn (Dosiseinstel- lung bzw. Auftitrierung) verwendet; - Die kleinste Dosierung dient lediglich zu einer in der Fachinforma- tion definierten Dosisreduktion zur Vermeidung von unerwünschten C-5955/2019 Seite 32 Wirkungen oder zur Behandlung spezifischer Patientengruppen mit Komorbiditäten; - Ein Vergleichspräparat wird in keiner Kleinpackung angeboten. 9.2.3 In Bezug auf die Darreichungsf orm wurde i m Urteil des BVGer C-3860/2018 vom 27. Mai 2020 im Rahmen der vorgenommenen Ausle- gung von Art. 65d Abs. 3 KVV insbesondere festgehalten, es gehe in sys- tematischer Hinsicht aus den geltenden Regelungen im Zusammenhang mit dem Auslandpreisvergleich hervor, dass bei diesem grundsätzlich mit Arzneimitteln mit gleicher Wirkstoffzusammensetzung und derselben Dar- reichungsform respektive – mangels identischer Präparate – mit den am ehesten vergleichbaren Packungsgrössen und Dosisstärken zu verglei- chen ist (vgl. dazu Ziff. C.3.6 und C.3.7 SL-Handbuch). Die beim APV gel- tenden Grundsätze legen den Schluss nahe, dass ein Vergl eich verlässli- cher ausfällt, wenn die hierfür herangezogenen Präparate in möglichst identischer Darreichungsform vorliegen. Art. 31 Abs. 2 KLV sieht sodann vor, dass auch neue galenische Formen eines bereits in der SL aufgeführ- ten Arzneimittels, innerhalb der bestehenden Indikationen, vom BAG – im vereinfachten Verfahren, das heisst ohne Anhörung der Eidgenössischen Arzneimittelkommission (vgl. dazu Ziff. B.2.2 und B.2.3 des SL -Hand- buchs) – im Hinblick auf die Einhaltung der Zulassungsvoraussetzungen zu überprüfen sind. Insbesondere ist auch in diesen Fällen ein erneuter TQV durchzuführen (vgl. Ziff. A.3.3. Bst. c und Ziff. B.2.3.1 Bst. f SL-Hand- buch). Auch diese Tatsache legt den Schluss nahe, dass unterschiedliche Abgabeformen desselben Präparates einen Ei nfluss auf die Preisbestim- mung ausüben (Urteil des BVGer C-3860/2018 E. 7.7.3.4). In Würdigung aller berücksichtigter Auslegungselemente kam das Bundes- verwaltungsgericht im Urteil C-3860/2018 zum Schluss, dass der Einbezug einer weiteren galenischen Form zur Ermittlung des geltenden (Durch- schnitts-)Preises des Referenzpräparates, welches dem durchschnittlichen Preisniveau der in den TQV einbezogenen Vergleichspräparate gegen- übergestellt wird, nicht sachgerecht erscheint, wenn ein TQV mittels einer repräsentativen Auswahl von gelisteten Vergleichspräparaten in derselben Packungsgrösse, Dosierung und Abgabeform möglich ist. Wird zusätzlich eine weitere Darreichungsform zur Ermittlung des geltenden FAP des zu überprüfenden Arzneimittels respektive der Vergleichsbasis in den TQV mit einbezogen, so besteht die Gefahr, dass ausschliesslich für eine spezifi- sche Darreichungsform relevante Preisbestimmungsfaktoren auch bei an- deren Abgabeformen in die Preisbestimmung miteinfliessen. Vor diesem C-5955/2019 Seite 33 Hintergrund erachtete da s Bundesverwaltungsgericht die Argumentation der Beschwerdeführerin, dass der Beizug der teureren Abgabeform (…) zur Ermittlung eines Durchschnittwertes zweier galenischer Formen im Er- gebnis dazu führe, dass für die Ermittlung der teureren Abgabeform rele- vante Kostenfaktoren auch für die Preisbestimmung der günstigeren Form (…) berücksichtigt würden, als zutreffend. Unter diesem Gesichtspunkt er- schien die von der Vorinstanz vorgenommene Durchschnittspreisberech- nung zwischen den Abgabeformen (…) nicht im Interesse der Gewährleis- tung bestmöglicher Vergleichsbedingungen ( Urteil des BVGer C - 3860/2018 E. 7.7.4). 9.2.4 Schliesslich ist auf den Begriff der Gamme hinzuweisen, der weder im KVG noch in den gestützt darauf erlassenen Verordnungen oder im SL- Handbuch definiert wird. Im pharmazeutischen Bereich wird darunter im Allgemeinen die Produktpalette eines Arzneimittels mit den verschiedenen Dosisstärken und galenischen Formen bezeichnet. In ähnlichem Sinn wird der Begriff auch im Zusammenhang mit rechtlichen Fragen der Spezialitä- tenliste gebraucht. Dabei werden unter einer Gamme insbesondere die verschiedenen in der SL aufgeführten Dosisstärken und Packungsgrössen ein und desselben Arzneimittels verstanden (gleicher Wirkstoff, im Wesent- lichen gleiche Zusammensetzung, i dentische Indikationen und überein- stimmende Arzneimittelinformation, insbesondere gleiche Dosierungsemp- fehlung; vgl. dazu BVGE 2010/22 E. 5.3.1 f. m.w.H.). In diesem Sinn findet der Begriff der Gamme denn auch im SL -Handbuch Verwendung, wenn darin ausgeführt wird, dass die Gammeneinteilung berücksichtige, dass ein Arzneimittel unterschiedliche Handelsformen mit unterschiedlichen Prei- sen in den Referenzländern aufweisen könne, wobei die unterschiedlichen Handelsformen eines Arzneimittels in 16 verschiedene Gammen eingeteilt seien und pro Gamme eines Arzneimittels ein separater APV und TQV durchgeführt werde (vgl. dazu Ziff. E 1.3 SL-Handbuch samt nachfolgender Tabelle; Urteile des BGer 9C_612/2020 vom 22. September 2021 E. 6.3; 9C_401/2020 vom 5. März 2021 E. 2.4.3; vgl. auch Urteil des BVGer C - 3860/2018 E. 7.7.2). 9.3 9.3.1 Vorliegend sind sich die Parteien einig, dass es sich bei Ba._______ und Bb._______ jeweils um die kleinste Packung und niedrigste Dosierung handelt. Dem ist im Ergebnis zuzustimmen: Wirkstoff Galenische Form Dosis Packung C-5955/2019 Seite 34 C._______ Bb._______ (…) mcg (…) Dosen C._______ Ba._______ (…) mcg (…) Dosen Bb._______ (Dosis: […] mcg C._______, Packung: […] Dosen) hat die kleinste Dosis und Ba._______ (Dosis […] mcg C._______, Packung: […] Dosen) die kleinste Packung, wobei beide jeweils für eine Dauer von 30 Tagen mit einer Tagesdosis von (…) mcg C._______ ausgelegt sind (vgl. BVGer-act. 1, Beilage 4). Somit sind die beiden Packungen therapeutisch äquivalent. 9.3.2 Von den ausdrücklich erwähnten Ausnahmetatbeständen im Rahmen von Art. 65d Abs. 3 KVV (vgl. E. 9.2.2 hiervor) ist vorliegend keiner erfüllt, was auch die Vorinstanz nicht bestreitet. Sie hat jedoch mit Hinweis auf den ihr obliegenden Ermessensspielraum in Bezug auf die Bestimmung weiterer Ausnahmen ausschliesslich die Darreichungsform des Ba._______ berücksichtigt, was sie mit einer grösseren Ähnlichkeit und damit besseren Vergleichbarkeit dieser Darreichungsform mit den Darrei- chungsformen der Vergleichsarzneimit tel begründet hat. Wie jedoch die Beschwerdeführerin zu Recht vorbringt, ist keines der Vergleichsarzneimit- tel mit den Darreichungsformen von Ba._______ identisch und auch die beiden Vergleichsarzneimittel unterscheiden sich in ihrer Darreichungs- form voneinander (vgl. BVGer-act. 25, Beilage 25 ; betreffend H._______ vgl. https://compendium.ch_______, abgerufen am 25. November 2021 ). Inwiefern zwischen dem Ba._______ (K._______) und den Vergleichsarz- neimitteln I._______ (K._______) und H._______ (L._______) eine grös- sere Ähnlichkeit und Vergleichbarkeit bestehen soll, als zwischen dem Bb._______ und den erwähnten Vergleichsarzneimitteln ist nicht erkenn- bar und erschliesst sich auch aus der Begründung der Vorinstanz nicht. Ihr Vorbringen, wonach sich der Ba._______ dahingehend vom Bb._______ unterscheide, dass die Anwendung von Bb._______ die Koordination (…) bedinge, und dass gemäss Fachinformation von B._______ Patienten, die mit diesem Vorgang Mühe bekundeten, die Anwendung des Ba._______ empfohlen werde (vgl. BVGer-act. 11, Rz. 38), ist unbehelflich. Abgesehen davon, dass fraglich ist, ob und inwiefern mit der Anwendung eines Arznei- mittels einhergehende Praktikabilitätsüberlegungen überhaupt ein sachli- ches und entscheidrelevantes Kriterium darstellen kön nen (vgl. in Bezug auf Vergleichsgruppenbildung BGE 147 V 194 E. 6.3.2), ist vorliegend auch die richtige Anwendung der Vergleichsarzneimittel I._______ und H._______ (…) mit gewissen Herausforderungen verbunden, welche im C-5955/2019 Seite 35 Vergleich zur Anwendung des Bb._______ jedenfalls nicht als geringer er- scheinen. Bei H._______ ist gemäss Fachinformation sogar eine Unterwei- sung des Patienten vom Arzt oder einer anderen Medizinalperson in der Bedienung des Geräts angezeigt, um die richtige Verabreichung des Arz- neimittels zu gewährleisten (BVGer-act. 1, Beilage 15). Hinzu kommt, dass Bb._______ und K._______ gemäss SL-Handbuch zur gleichen Gamme gehören (Gamme […], vgl. Tabelle unter E.1.3 SL-Handbuch), was eben- falls gegen das Vorliegend relevanter Unterschiede zwischen den beiden Darreichungsformen spricht. Nach dem Gesagten lässt sich der Umstand, dass die Vorinstanz ausschliesslich die Darreichungsform Ba._______ be- rücksichtigt hat, nicht mit den Kriterien einer grösseren Ähnlichkeit bzw. besseren Vergleichbarkeit dieser Darreichungsform mit den Darreichungs- formen der Vergleichsarzneimitteln begründen. 9.3.3 Im Weiteren erscheint die Ausserachtlassung der Darreichungsform Bb._______ bei der Berechnung des TQV auch mit Blick auf das Urteil des Bundesverwaltungsgerichts C-3860/2018 (vgl. E. 9.2.3 hiervor) als nicht sachgerecht. Auch wenn sich dieses Urteil auf die bei den Vergleichsarz- neimitteln heranzuziehenden galenischen Darreichungsformen bezieht, so müssen – wie die Beschwerdeführerin zu Recht geltend macht – die dort gezogenen Schlussfolgerungen umgekehrt auch bei einem zu überprüfen- den Arzneimittel mit unterschiedlichen galenischen Darreichungsformen gelten. Während bei der Ermittlung der TQV -Vergleichsbasis verhindert werden soll, dass mit dem Beizug einer teureren Abgabeform eines Ver- gleichsarzneimittels dessen Kostenfaktoren auch bei der günstigeren Ab- gabeform in die Preisbestimmung miteinfliessen, so ist umgekehrt beim zu überprüfenden Arzneimittel eine kostengünstigere Darreichungsform (Bb._______) bei der TQV-Berechnung miteinzubeziehen, da sich ansons- ten die Kostenfaktoren der teureren Abgabeform ungerechtfertigterweise auch auf die kostengünstigere Abgabeform auswirken, womit die Wirt- schaftlichkeit des zu überprüfenden Arzneimittels nicht korrekt abgebildet würde. Vorliegend wird die Wirtschaftlichkeit des Arzneimittels B._______ innerhalb der Gamme (…) sowohl durch den teureren Ba._______ als auch den kostengünstigeren Bb._______ definiert, womit auch beide Darrei- chungsformen für die Preisbildung im Rahmen des TQV zu berücksichtigen sind. 9.3.4 Nach dem Gesagten ist es vorliegend sachgerecht, beide galeni- schen Darreichungsformen von B._______ im Rahmen der TQV-Berech- nung miteinzubeziehen, indem – wie es die Beschwerdeführerin verlangt – auf den Durchschnittspreis der beiden Darreichungsformen abgestellt wird. C-5955/2019 Seite 36 10. Die Berechnung einer etwaigen Preissenkung erfolgt in mehreren Schrit- ten: Der erste Schritt stellt die Berechnung des APV mit der umsatzstärks- ten Packung dar. In einem zweiten Schritt ist der TQV zu berechnen. Als dritter Schritt erfolgt die hälftige Gewichtung von APV und TQV und die Festlegung des definitiven Senkungssatzes in Prozent. Schliesslich ist an- hand des neuen FAP der neue PP zu berechnen. 10.1 Wie bereits ausgeführt ist der APV vorliegend nich t umstritten. Die Vorinstanz hat dabei festgestellt, dass der aktuelle FAP der umsatzstärks- ten Packung in der Schweiz Fr. (…) beträgt, wohingegen der APV einen durchschnittlichen FAP in den Referenzländern von umgerechnet Fr. (…) ergeben hat. Es resultiert ein prozentualer Unterschied zwischen dem FAP in der Schweiz und den durchschnittlichen FAP der Referenzländer in Höhe von -(…) % bzw. gerundet -(…) % (vgl. Beilage 2 zu act. 1). 10.2 Bei der Durchführung des TQV sind, wie oben ausgeführt, die Tages- therapiekosten auf Basis der Dosierung für die Hauptindikation G._______ zu berechnen. Zudem ist bei B._______ auf einen Durchschnittspreis der beiden galenischen Formen abzustellen. Für die Indikation G._______ ent- halten die Fachinformationen der drei Arzneimittel die folgenden Dosie- rungsangaben: 10.2.1 Bei B._______ unterscheiden sich die Dosierungsangaben zur Be- handlung einer G._______ nicht von den jenigen zur Behandlung von E._______. Beim Ba._______ sind gemäss Fachinformation zweimal täg- lich eine Einzeldosis (von […] µg) anzuwenden. Beim Bb._______ sind zweimal täglich zwei (…) (zwei […] à […] µg) anzuwenden. Bei beiden Dar- reichungsformen entspricht die tägliche Dosierung somit – worauf die Be- schwerdeführerin zutreffend hinweist – (…) µg. 10.2.2 Die Beschwerdeführerin ist der Ansicht, dass die empfohlene tägli- che Erhaltungsdosis für I._______ für die Indikation G._______ (…) µg täglich entspreche (vgl. BVGer-act. 1 Rz. 57 f.). Dies geht jedoch aus der Fachinformation nicht zweifelsfrei hervor. Gemäss Fachinformation gilt bei G._______: «Behandlung nach Bedarf: (…) oder (…) µg (…). Erhaltungs- therapie: 2 mal täglich (y) bis (y * 2) µg (…). Die tägliche Erhaltungsdosis sollte bei (…) µg liegen». Die zweite Angabe betreffend die Erhaltungsthe- rapie entspricht einer Dosierung von 2 mal täglich (y * 2) µg. Damit steht letztere Dosierungsangabe in einem gewissen Widerspruch zur erstge- nannten Dosierungsangabe betreffend die Erhaltungstherapie von «2 mal C-5955/2019 Seite 37 täglich (y) bis (y * 2) µg». Der Fachinformation von I._______ lässt sich demnach keine klare Aussage zur empfohlenen oder üblichen Dosierung entnehmen. Denn es bleibt unklar, ob zur Bestimmung der Tagestherapie- kosten von I._______ auf die Dosisspanne von 2 mal täglich (y) bis (y * 2) µg oder aber auf die Angabe von (2 mal [y * 2]) µg oder gar aufgrund von entsprechenden direkten Vergleichsstudien auf andere Werte abzustellen ist (vgl. dazu Urteil des BGer 9C_612/2020 E. 4.2.3 zweiter Absatz). 10.2.3 Im Weiteren hat die Beschwerdeführerin bei H._______ (wohl aus Versehen) für ihre Berechnung des TQV – wie die Vorinstanz – auf die Do- sierungsangaben für die Indikation E._______ (zweimal täglich […] à [y] µg) abgestellt, obwohl sie in ihrer Begründung explizit ausführt, dass die Tagestherapiekosten auf Basis der Dosierungsangaben für die Hauptindi- kation G._______ zu ermitteln seien. Bezüglich der Indikation G._______ enthält die Fachinformation von H._______ folgende Dosierungsangabe: Zweimal täglich eine bis zwei (…) ([y] bis [y * 2] µg). Gemäss Rechtspre- chung des Bundesgerichts ist bei Fehlen von präzisen Angaben zur emp- fohlenen oder üblichen Dosierung grundsätzlich die gesamte in der Fachin- formation aufgeführte Dosisspanne zu beachten, wobei deren Mittelwert heranzuziehen ist. Allerdings bildet diese Dosisspanne dann keine hinrei- chende Grundlage, wenn beispielsweise direkte Vergleichsstudien vorlie- gen, welche sachdienliche Informationen zur empfohlenen oder üblichen Erhaltungsdosis beinhalten; diesfalls ist darauf abzustellen (vgl. dazu Urteil des BGer 9C_612/2020 E. 4.2.3 zweiter Absatz). Auch l etztere Frage wurde in casu noch nicht erörtert und bedarf deshalb ergänzender Abklä- rungen. 10.3 Aufgrund des soeben Dargelegten sind ergänzende Abklärungen not- wendig. Da sich die Vorinstanz bisher zur Frage der sachgerechten Dosie- rung von H._______ und I._______ in der Indikation G._______ nicht ge- äussert und darüber auch noch nicht verfügt hat, würde das Bundesver- waltungsgericht darüber als Erstinstanz entscheiden, wenn es die entspre- chenden ergänzenden Abklärungen selber vornähme und anschliessend ein abschliessendes Urteil fällen würde. Damit würde die Beschwerdefüh- rerin zugleich einer Beschwerdeinstanz beraubt, was nicht angeht, zumal das Bundesverwaltungsgericht nicht als Fachbehörde eingesetzt ist und es vorliegend um Fragen geht, welche hochstehende, spezialisierte, techni- sche und wissenschaftliche Kenntnisse erfordern. Die Vorinstanz wird da- her in jedem Fall unter Berücksichtigung sachdienlicher Quellen die Frage der sachgerechten Dosierung sowohl für H._______ als auch für I._______ in der Indikation G._______ abzuklären und anschliessend die Frage der C-5955/2019 Seite 38 Wirtschaftlichkeit von B._______ auf Basis der Dosierungen für die Haupt- indikation G._______ neu zu beurteilen haben. Dabei sind im Rahmen der TQV-Berechnung insbesondere beide galenischen Darreichungsformen von B._______ miteinzubeziehen, indem auf den Durchschnittspreis der beiden Darreichungsformen abgestellt wird. Mit Blick auf ihr weites Ermes- sen wird sie schliesslich ihre Feststellungen für den Rechtsanwender nach- vollziehbar zu begründen haben. 11. 11.1 Zusammenfassend ist im Lichte des insgesamt Ausgeführten die Be- schwerde insofern und insoweit gutzuheissen, als die angefochtene Verfü- gung vom 10. Oktober 2019 aufzuheben und die Sache an die Vorinstanz zurückzuweisen ist, damit diese der Wirtschaftlichkeitsprüfung von B._______ beim TQV G._______ als Hauptindikation zugrunde lege und nach erfolgten Abklärungen und neuer Überprüfung im Sinne der Erwägun- gen über die Preise von B._______ (Ba._______ und Bb._______) neu verfüge. 11.2 Festzuhalten bleibt, dass das BAG einer allfälligen Beschwerde ge- gen seine Verfügung vom 10. Oktober 2019 die aufschiebende Wirkung nicht entzogen hat, weshalb beide Darreichungsformen von B._______ bis heute (provisorisch) auf dem bisherigen Preisniveau in der SL geführt wur- den (vgl. www.spezialitätenliste.ch, zuletzt besucht am 13. Januar 2022). Das BAG ist mit dem vorliegenden Urteil gehalten, eine neue Preisüber- prüfung für dieses Arzneimittel im Sinne der Erwägungen vorzunehmen. 12. Zu befinden bleibt über die Verfahrenskosten und eine allfällige Parteient- schädigung. 12.1 Das Bundesverwaltungsgericht auferlegt gemäss Art. 63 Abs. 1 und Abs. 3 VwVG die Verfahrenskosten in der Regel der unterliegenden Partei. Eine Rückweisung gilt praxisgemäss als Obsiegen der beschwerdeführen- den Partei (vgl. BGE 137 V 57 E. 2.1 m.H.), weshalb der Beschwerdefüh- rerin im vorliegenden Fall keine Verfahrenskosten aufzuerlegen sind. Der geleistete Kostenvorschuss von Fr. 5'000.- ist ihr nach Eintritt der Rechts- kraft des vorliegenden Urteils zurückzuerstatten. Vorinstanzen werden keine Verfahrenskosten auferlegt (Art. 63 Abs. 2 VwVG). 12.2 Die obsiegende, anwaltlich vertretene Beschwerdeführerin hat ge - mäss Art. 64 Abs. 1 und 2 VwVG in Verbindung mit Art. 7 des Reglements C-5955/2019 Seite 39 vom 21. Februar 2008 über die Kosten und Entschädigungen vor dem Bun- desverwaltungsgericht (VGKE, SR 173.320.2) Anspruch auf eine Partei- entschädigung zulasten der Vorinstanz. Der Vertreter hat keine Kostennote eingereicht, weshalb die Entschädigung auf grund der Akten festzusetzen ist (Art. 14 Abs. 2 Satz 2 VGKE). Unter Berücksichtigung des Verfahrens- ausgangs, der zu prüfenden Rügen, des gebote nen und aktenkundigen Aufwands (Erstellung der 24 -seitigen Beschwerdeschrift mit umfangrei- chen Beilagen, der 16-seitigen Replik und der 9-seitigen Spontaneingabe vom 4. Dezember 2020), der Bedeutung der Streitsache und der Schwie- rigkeit der vorliegend zu beurteilenden Fragen, ist der Beschwerdeführerin zulasten der Vorinstanz eine als angemessen zu erachtende Par teient- schädigung von CHF 8'000.- (inkl. Auslagen und Mehrwertsteuer) zuzu- sprechen. Die Vorinstanz hat keinen Anspruch auf eine Parteientschädi- gung (Art. 7 Abs. 3 VGKE). Demnach erkennt das Bundesverwaltungsgericht: 1. Die Beschwerde wird insofern und insoweit gutgeheissen, als die ange- fochtene Verfügung aufgehoben und die Sache an die Vorinstanz zurück- gewiesen wird, damit diese nach erfolgte n Abklärungen und neuer Über- prüfung im Sinne der Erwägungen über die Preise von B._______ (Ba._______ und Bb._______) neu verfüge. 2. Es werden keine Verfahrenskosten erhoben. Der geleistete Kostenvor - schuss in der Höhe von Fr. 5'000.- wird der Beschwerdeführerin nach Ein- tritt der Rechtskraft des vorliegenden Urteils zurückerstattet. 3. Der Beschwerdeführerin wird zulasten der Vorinstanz eine Parteientschä- digung in der Höhe von Fr. 8'000.- zugesprochen. 4. Dieses Urteil geht an: – die Beschwerdeführerin (Gerichtsurkunde; Beilage: Formular Zahl- adresse) – die Vorinstanz (Ref-Nr. […]; Gerichtsurkunde) – das Eidgenössische Departement des Innern (Einschreiben) C-5955/2019 Seite 40 Der vorsitzende Richter: Die Gerichtsschreiberin: Christoph Rohrer Nadja Francke Rechtsmittelbelehrung: Gegen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim Bun- desgericht, Schweizerhofquai 6, 6 004 Luzern, Beschwerde in öffentlich - rechtlichen Angelegenheiten geführt werden, sofern die Voraussetzungen gemäss Art. 82 ff., 90 ff. und 100 BGG gegeben sind. Die Frist ist gewahrt, wenn die Beschwerde spätestens am letzten Tag der Frist beim Bundes- gericht eingereicht oder zu dessen Handen der Schweizerischen Post oder einer schweizerischen diplomatischen oder konsularischen Vertretung übergeben worden ist (Art. 48 Abs. 1 BGG). Die Rechtsschrift ist in einer Amtssprache abzufassen und hat die Begehren, deren Begründung mit An- gabe der Beweismittel und die Unterschrift zu enthalten. Der angefochtene Entscheid und die Beweismittel sind, soweit si e die beschwerdeführende Partei in Händen hat, beizulegen (Art. 42 BGG). Versand: