B u n d e s v e rw a l t u n g s g e r i ch t T r i b u n a l ad m i n i s t r a t i f f éd é r a l T r i b u n a l e am m i n i s t r a t i vo f e d e r a l e T r i b u n a l ad m i n i s t r a t i v fe d e r a l Abteilung III C-6513/2010 U r t e i l v o m 5 . D e z e m b e r 2 0 1 3 Besetzung Richter Beat Weber (Vorsitz), Richter Francesco Parrino, Richter Stefan Mesmer, Gerichtsschreiberin Susanne Flückiger. Parteien A._______ AG, Z._______, vertreten durch lic. iur. Ursula Eggenberger Stöckli, Rechtsanwältin, Bratschi Wiederkehr & Buob, Y._______, Beschwerdeführerin, gegen Swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut, Vorinstanz. Gegenstand Änderung des Herstellungsprozesses für den Wirkstoff Insulin (…; Gebührenauflage); Verfügung swissmedic vom 6. August 2010. C-6513/2010 Seite 2 Sachverhalt: A. A.a Die A._______ AG (nachfolgend: Antragstellerin oder Beschwerd e- führerin) reichte am 30. November 2009 Unterlagen für die Änderung des Herstellungsprozesses ( B._______ Human Insulin) der Medikamente C._______ HM (Injektionslösung und Penfill Injektionslösung), D._______ HM (Injektionssuspension, Penfill Injektionssuspension und FlexPen I n- jektionssuspension) sowie E.________ (Injektionssuspension und Penfill Injektionssuspension) bei Swissmedic, Schweizerisches Heilmittelinstitut (nachfolgend: Institut oder Vorinstanz) als genehmigungspflichtige Ände- rung eines bekannten Wirkstoffs (Vorakten [VA] C._______1/35; VA C.________2/31; VA D._______1/57; VA D._______2/83; VA D._______3/83; VA E._______1/83; VA E._______2/83) gemäss Art. 13 des Heilmittelgesetzes vom 15. Dezember 20 00 (HMG, SR 812.21) für das Inverkehrbringen auf dem Schweizer Markt ein, nachdem die Änd e- rung im Herstellungsprozess des Insulins ( Veränderung der genetisch veränderten Hefezelle, welche in rekombinanter Technologie das Insulin herstellt) am 1. Oktober 20 09 in der Europäischen Union zugelassen worden war (Antragsdossiers der Antragstellerin: VA C._______1/1-49; VA C.________2/1-45; VA D._______1/1-99; VA D._______2/1-89; VA D._______3/1-89; VA E._______1/1-97; VA E._______2/1-87). A.b Am 8. Januar 2010 teilte das Institut der Antragstellerin mit, der A n- trag werde formal beanstandet. Das eingereichte Änderungsgesuch we r- de als "wesentliche Änderung" gemäss Art. 12 der Verordnung vom 17. Oktober 2001 über die Arzneimittel (Arzneimittelverordnung, VAM, SR 812.212.21) sowie gemäss Anhang 9 der Arzneimittel-Zulassungsver- ordnung vom 9. November 2001 (AMZV, SR 812.212.22), Punkt 1: Ände- rung des Wirkstoffs, eingestuft. Entsprechend seien angepasste Formula- re pro Präparat nachzureichen (VA C._______1/55-57; VA C._______2/47-49; VA D._______1/101-103; VA D._______2/91-93; VA D._______3/91-93; VA E._______1/99-101; VA E._______2/89-91). Die Antragstellerin kam der Aufforderung am 13. Januar 2010 nach (VA C._______1/58-109; VA C._______2/50-103; VA D._______1/104- 115; VA D._______2/94-105; VA D._______3/95-103, Nachtrag vom 25. Januar 2010: 112-115; VA E._______1/102-117; VA E._______2/92-103). A.c Mit Zwischenverfügung vom 18. März 2010 eröffnete das Institut der Antragstellerin, das Gesuch werde in Anwendung von Art. 13 HMG be-C-6513/2010 Seite 3 gutachtet (VA C._______1/123 [nachfolgend nur VA C._______1 zitiert, weitere VA-Dossiers identisch geführt]). A.d Mit Vorbescheid vom 26. April 2010 teilte das Institut der Antragstelle- rin den vorgesehenen Entscheid mit: Änderung des Herstellungsproze s- ses für die sieben Arzneimittel mit dem Wirkstoff Humaninsulin in Anwen- dung von Art. 13 HMG und unter Berücksichtigung der Sekundärdaten (Begutachtungsergebnisse der EMEA [European Medicines Agency – Europäische Arzneimittelagentur, seit Dezember 2009: EMA]). Di e Vorin- stanz stellte fest, dass eine eigenständige wissenschaftliche Begutac h- tung der Primärdaten durch Swissmedic nicht stattgefunden habe und der positive Zulassungsentscheid der EMEA übernommen werden solle. Gleichzeitig stellte sie eine Gebühr für die Bearbeitung des Gesuchs von Fr. 35'000.- (7 x Fr. 7'000.- [wesentliche Änderung] minus 7 x Fr. 2'000. - [Gebührenverzicht nach Art. 13 HMG]) in Aussicht (VA C._______1/125- 129). A.e Die Antragstellerin nahm am 29. April 2010 Stellung zur Gebühre n- auflage und füh rte aus, die Höhe der Gebühr sei nicht nachvollziehbar. Alle sechs (recte: sieben) erwähnten Präparaten beinhalteten denselben Wirkstoff. Ausserdem handle es sich bei allen drei Insulinen lediglich um unterschiedliche Handlungsformen, die Zusammensetzung sei jedoch identisch. Zudem sei die Änderung nach Art. 13 HMG eingereicht worden, weshalb das Institut keine wissenschaftliche Begutachtung habe durc h- führen müssen. Im Übrigen verwies sie auf eine Rechnung von Swissm e- dic vom Juni 2009 für die Gesuche um Zu lassung von anderen Insulinen von A._______, in welcher bei der Prüfung ein Sammelgesuch ang e- nommen worden war (VA C._______1/131-135). A.f Die Swissmedic überprüfte die Gebühren und stellte der Antragstell e- rin am 11. Juni 2010 einen "Nachtrag zum Vorbescheid" zu. Sie bestätigte im Wesentlichen ihre Absicht, das Gesuch gemäss Art. 13 HMG gutz u- heissen und wiederholte, eine eigenständige wissenschaftliche Begutach- tung der Primärdaten durch das Institut habe nicht stattgefunden. Die B e- arbeitungsgebühr sei indes v ersehentlich falsch festgesetzt worden und betrage Fr. 119'000.- (7 x Fr. 25'000. - [Änderung an einem gentechnisch veränderten Organismus in einem Arzneimittel] – 7 x Fr. 8'000.- [Gebüh- renverzicht]). Unter Bezugnahme auf die von der Antragstellerin vorg e- brachte Gebührenrechnung gab sie an, diese sei versehentlich, und nicht aus Kulanz, zu tief ausgefallen (VA C._______1/142-145). C-6513/2010 Seite 4 A.g Am 22. Juni 2010 reichte die Antragstellerin dem Institut eine zweite Stellungnahme zu den Gebühren ein (VA C._______1/147-149) und bat um nochmalige Prüfung der Gebührenauferlegung. Sie führte aus, H u- maninsulin werde biotechnologisch hergestellt und enthalte keinen ge n- technisch veränderten Organismus. Vorliegend handle es sich ausserdem um eine einzige Änderung, welche verschieden e Präparate bzw. ve r- schiedene Handelsformen der Präparate betreffe, weshalb das Gesuch wie bis anhin üblich als Sammelgesuch zu bearbeiten sei. Zudem sei das Arzneimittel schon lange im Markt eingeführt und nicht mehr umsatzstark, weshalb die Gebühren im Ausmass einer Neuzulassung nur schwer tra g- bar seien. A.h Mit Verfügung vom 6. August 2010 hiess das Institut das Gesuch vom 30. November 2009 um Änderung des Herstellungsprozesses für den Wirkstoff Humaninsulin der Insuline A.________: C.________ HM und C.________ HM Penfill (je Injektionslösung), D.________ HM, D.________ HM Penfill und D.________ HM FlexPen (je Injektionssu s- pension) und E.________ HM und E.________ HM Penfill (je Injektion s- suspension) in Berücksichtigung der Sekundärdaten (d.h. der Begutac h- tungsergebnisse durch die EMEA; Verfahren nach Art. 13 HMG) mit ver- schiedenen Auflagen gut (Ziff. 1 – 5). Gleichzeitig auferlegte sie der A n- tragstellerin eine Gebühr von Fr. 119'000.- (Ziff. 6). Die Vorinstanz begründete die Festlegung der Bewilligungsg ebühr wie folgt: Die Änderung im Herstellungsprozess von Humaninsulin stelle in jedem Fall eine wesentliche Änderung und damit eine Neuzulassung dar. Vorliegend handle es sich um eine Änderung an einem biotechnologisch hergestellten Arzneimittel. Humaninsu lin enthalte zwar keine gentec h- nisch veränderten Organismen, werde jedoch mit rekombinanter Techn o- logie hergestellt. Die Begutachtung von Änderungen an biotechnolog i- schen Arzneimitteln generiere generell einen ausserordentlichen Begu t- achtungsaufwand – unabhängig davon, ob die Änderung an dem ge n- technologisch veränderten Organismus im Arzneimittel oder die Änderung des gentechnologisch veränderten Organismus im Herstellungsprozess erfolge – weswegen derartige Änderungen in jedem Fall als wesentlich (Hervorhebungen durch die Vorinstanz) angesehen würden und ihnen zudem auch die vereinfachte Zulassung versagt bleibe. Nach ständiger Praxis des Instituts würden deshalb alle Zulassungsgesuche, welche nicht vereinfacht zugelassen werden könnten, sowie bei welchen d ie Än- derungen als in jedem Fall wesentlich eingestuft würden, nach dem die s- bezüglich geregelten Gebührentatbestand berechnet. Da das Gesuch in C-6513/2010 Seite 5 Anwendung von Art. 13 HMG begutachtet werde, könne eine Gebühre n- reduktion von einem Drittel gewährt werden. Gemäs s der Verordnung über die Gebühren des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 22. Juni 2006 (Heilmittel-Gebührenverordnung; HGebV, SR 812.214.5; in Kraft bis 31. Dezember 2012, siehe hienach E. 5) sei es indes nicht möglich, die betroffene Änderung als Sammelgesuch zu verrechnen, da Sammelgesu- che bei wesentlichen Änderungen nicht vorgesehen seien. B. B.a Die Beschwerdeführerin – vertreten durch Rechtsanwältin Ursula Eggenberger Stöckli – reichte am 13. September 2010 beim Bundesve r- waltungsgericht Beschwerde gegen diese Gebührenauflage ein und b e- antragte, die Ziffer 6 der Verfügung vom 6. August 2010 sei aufzuheben und die Gebühr auf das zulässige Mass zu reduzieren, unter Kosten - und Entschädigungsfolge. Die Ziffern 1 – 5 der Verfügung würden ausdrüc k- lich anerkannt (B-act. 1). Sie begründete die Anfechtung der Gebührenauflage im Wesentlichen damit, dass die Vorinstanz das Gesuch bei der Gebührenfestsetzung fälschlicherweise als Mehrfachgesuch für eine wesentliche Änderung b e- handelt habe. Es handle sich jedoc h richtigerweise um ein Sammelg e- such für eine genehmigungspflichtige – nicht wesentliche – Änderung mit wissenschaftlicher Begutachtung, da die diesbezüglich abschliessend ge- regelten Voraussetzungen für wesentliche Änderungen vorliegend gar nicht erfüllt seien, d.h. die betroffenen Arzneimittel enthielten keinen ge n- technisch veränderten Organismus, die Änderung betreffe den Herste l- lungsprozess und nicht den Wirkstoff, und die Änderung habe weder Auswirkungen auf den Wirkstoff noch auf dessen Wirksamkeit. Im Übri- gen bestritt sie den Gebührenverzicht der Vorinstanz gemäss Art. 13 HMG grundsätzlich nicht, stellte aber in Frage, ob im vorliegenden Fall, in welchem die Vorinstanz einen erheblich reduzierten Aufwand gehabt habe, die Reduktion um einen Drittel dem Kostendeckungs- und dem Äquivalenzprinzip genüge oder ob eine höhere Reduktion angezeigt g e- wesen wäre. Sie führte weiter aus, da die Änderung im Herstellungsprozess alle betrof- fenen Arzneimittel gleichermassen betreffe und sich in gleicher Weise auf alle Arzneimittel auswirke, erfülle das Gesuch die Voraussetzungen für ein Sammelgesuch. Sammelgesuche seien bei genehmigungspflichtigen Änderungen nach Heilmittel -Gebührenverordnung (HGebV) ausdrücklich erwähnt und zulässig. Dass Gesuche auch ohne ausdrückli che Erwä h-C-6513/2010 Seite 6 nung in der HGebV gebührenrechtlich privilegiert werden müssten, wenn die Voraussetzungen eines Sammelgesuchs erfüllt seien, ergebe sich aus dem auch hier anwendbaren gebührenrechtlichen Äquivalenzprinzip. Die Begründung des Instituts, hier sei ei n Sammelgesuch nicht möglich, da die Verordnung es nicht regle, greife nicht. Es liege eine Lücke vor, we l- che, gestützt auf das Äquivalenzprinzip, gemäss der Regelung der Sa m- melgesuche geschlossen werden dürfe. Das Institut missachte mit seiner Einteilung des Gesuchs die gesetzliche Konzeption für wesentliche Ände- rungen und stütze die Gebühr in der Folge auf eine unrichtige Tarifposit i- on der HGebV. Zudem versage sie dem Gesuch zu Unrecht die Qualifika- tion als Sammelgesuch. Sie verletze damit das Äquivalenzp rinzip und ihre Eigentumsgarantie. Ergänzend ist die Beschwerdeführerin der Ansicht, die verfügte Gebühr von Fr. 119'000.- sei auch unter dem Blickwinkel des Aufwands der B e- hörde unrechtmässig und zu hoch. Das Äquivalenzprinzip sei in der R e- gel geeignet , die Gebühr im Einzelfall, insbesondere deren Verhältni s- mässigkeit, zu prüfen. Die Gebühr könne hier zum Aufwand des Instituts in keinem vernünftigen Verhältnis stehen. Zudem dürften Gebühren auf Grund der Eigentumsgarantie nicht über das erforderliche M ass hinaus- gehen. Selbst das viel aufwändigere erstmalige beschleunigte Zula s- sungsverfahren koste Fr. 60'000.- und liege noch weit unter der hier ve r- fügten Gebühr von Fr. 119'000.-. Deshalb sei die verfügte Gebühr unve r- hältnismässig hoch und die Eigentumsga rantie werde in einem unzulä s- sigen Ausmass eingeschränkt. Die Gebühr bestimme sich richtigerweise wie folgt: 1 x Fr. 2'000. - (ge- nehmigungspflichtige Änderung mit wissenschaftlicher Begutachtung) z u- züglich 6 x Fr. 250. - (jedes weitere Arzneimittel im Rahm en eines Sa m- melgesuchs) = Fr. 3'500. -; abzüglich Fr. 1'166. - (Reduktion der Gebühr von Fr. 3'500. - um 1/3, wegen der Anwendung des Verfahrens nach Art. 13 HMG) = CHF 2'334.-. B.b Aufforderungsgemäss ging am 5. Oktober 2010 beim Bundesverwa l- tungsgericht ein Kostenvorschuss von Fr. 3'000.- ein (B-act. 4). B.c In seiner Vernehmlassung vom 15. November 2010 beantragte das Institut, die Beschwerde sei unter Kostenfolgen abzuweisen, soweit da r- auf einzutreten sei (act. 6). C-6513/2010 Seite 7 Es begründete ausführlich, weshalb vorliegend der Tarif für "wesentliche Änderungen" bzw. für "Neuzulassungen" anwendbar sei. Eine Änderung im Herstellungsprozess eines in rekombinanter Technologie hergestellten Wirkstoffs könne gemäss ihrer konstanten Praxis nicht isoliert vom Pr o- dukt her betrachtet werden, weshalb in diesen Fällen ein solcher Vorgang in jedem Fall unter den Begriff der "wesentlichen Änderung" zu subsumie- ren sei. Die Herstellung eines rekombinanten Wirkstoffs stelle im Ve r- gleich zur Herstellung "klassischer" Wirkstoffe eine besondere Herausfor- derung dar und werde in der Literatur mit dem Term "der Prozess ist das Produkt" umschrieben. Das zur Herstellung des Wirkstoffes eingesetzte Zellsubstrat werde geändert. Der Herstellungsprozess bestimme in di e- sen Fällen das Produkt bzw. den Wirk stoff, auch wenn der Wortlaut der gesetzlichen Umschreibung möglicherweise den Eindruck erwecken m ö- ge, dass der von der Änderung betroffene gentechnisch veränderte O r- ganismus letztlich explizit noch im Endprodukt bzw. im Arzneimittel nac h- weisbar sein müsse . Die Auslegung der gesetzlichen Bestimmungen e r- gebe nach dem Rechtssinn, dass nicht die Frage zentral sein könne, ob der Organismus selbst im Endergebnis im Präparat vorhanden sei, so n- dern ob und inwiefern der entscheidende Herstellungsprozess (des Wir k- stoffs) geändert worden sei. Die Anwendung der rekombinanten Techn o- logie bewirke u.a., dass im Vergleich zum bisherigen Herstellungsprozess eine veränderte Wirksamkeit möglich sei und neue Verunreinigungen auf- treten könnten, obwohl diese hier im Verlauf des Herstellungsprozesses abgereichert würden. Das Risiko bei der Arbeit mit einem gentechnisch veränderten Organismus sei wesentlich höher als bei synthetisch herg e- stellten Wirkstoffen, da Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit betroffen sein könnten. Bei der U nterscheidung einer bewilligungspflichtigen Ände- rung von einer wesentlichen Änderung könne daher nicht – wie die B e- schwerdeführerin argumentiere – vom Resultat ausgegangen werden. Die Antragstellerin habe dies deswegen mit einer klinischen Studie und einer Bioäquivalenzstudie belegt. Die Vergleichbarkeit und/oder Identität der Wirkstoffe aus den unterschiedlichen Prozessen sei eine Grund - voraussetzung für die weitere Zulassung – auch im Rahmen einer w e- sentlichen Änderung. Das Institut habe die Aminosäure sequenz und die Studien pflichtgemäss begutachtet und in der Folge auf eine Anpassung der Arzneimittelinforma- tion verzichten können. Aus diesem Begutachtungsresultat könne jedoch nicht der Kurzschluss gezogen werden, es handle sich bei den vorg e- nommenen Än derungen lediglich um genehmigungspflichtige Änderu n- gen. Es verwies zudem darauf, dass gemäss der Verordnung vom C-6513/2010 Seite 8 22. Juni 2006 des Schweizerischen Heilmittelinstituts über die vereinfach- te Zulassung von Arzneimitteln und die Zulassung von Arzneimitteln im Meldeverfahren (VAZV, SR 812.212.23) keine vereinfachte Zulassung von Arzneimitteln möglich sei, welche mit Hilfe rekombinanter Technologie und Verfahren hergestellt würden. Ergänzend führte das Institut aus, im Rahmen des Zulassungsverfahrens habe die Gesuchstellerin die Gesuchskategorie "Biotechnologische Ar z- neimittel" ankreuzen müssen, nachdem dies innerhalb der formalen Ko n- trolle beanstandet worden sei (oben Bst. A.b). In der Folge habe die A n- tragstellerin die korrekt ausgefüllten Formulare unter der Kategorie "we- sentliche Änderung" nachgereicht. Die Einschätzung des Instituts bezü g- lich der Qualifizierung der Gesuche sei der Beschwerdeführerin demnach bekannt gewesen. Die nachträgliche Anfechtung dieser Bewilligungskate- gorie sei demnach widersprüchlic h und widerspreche Treu und Glauben. Die Vorinstanz äusserte sich in der Folge zur Gebührenerhebung im Al l- gemeinen und hielt in casu fest, bei Zulassungsanträgen der Qualifikation "wesentliche Änderungen" entstehe bei der Begutachtung des im Herstel- lungsprozess gentechnisch geänderten Organismus ein erhöhter Au f- wand, welcher die erhobene Gebühr rechtfertige. Unter Bezugnahme auf das als verletzt gerügte Äquivalenzprinzip begründete sie das Festhalten an der erhobenen Gebühr mit dem Nutzen neuzugelassener W irkstoffe für Gesuchsteller. Die Gebühr sei gestützt auf das Äquivalenzprinzip nur dann zu reduzieren, wenn sie in einem klaren Missverhältnis zum wir t- schaftlichen Nutzen stehe, den die betreffende Leistung des Instituts für den Leistungsempfänger repräsen tiere. Bei den durch das Institut e r- brachten Leistungen für Zulassungen sei generell von einem sehr hohen wirtschaftlichen Nutzen für den Leistungsempfänger auszugehen, was sich bereits aus dem damit erschliessenden Marktpotenzial in der Schweiz ergebe. Letztlich habe die Beschwerdeführerin sieben Neuzulas- sungen von Arzneimitteln und dafür Marktzutritt für die von ihr angestre b- ten wesentlich geänderten Präparate erhalten, was zu einer siebenfachen Gebührenerhebung geführt habe. Es ändere auch nichts dara n, dass die in Anwendung von Art. 13 HMG eingereichten und bearbeiteten Gesuche als wesentliche Änderung einzustufen seien. Somit halte die erhobene Gebühr von Fr. 119'000.- für die sieben Neuzulassungen im Vergleich mit dem Gegenwert der erhaltenen Leistu ng einer Prüfung in Bezug auf das verfassungsrechtliche Äquivalenzprinzip stand. Im Übrigen sei gestützt auf Art. 13 HMG zudem ein Gebührenverzicht um einen Drittel erfolgt. Auch die Eigentumsgarantie und das Verhältnismässigkeitsprinzip seien C-6513/2010 Seite 9 in Bezug auf den wirtschaftlichen Nutzen der Zulassung für die B e- schwerdeführerin nicht verletzt worden. Bezüglich den Ausführungen der Beschwerdeführerin, es liege hier ein Sammelgesuch vor, führte Swissmedic aus, dass gemäss ausdrücklicher gesetzlicher Regelung Sa mmelgesuche bei wesentlichen Änderungen von Arzneimitteln bzw. bei Neuzulassungen nicht möglich seien. B.d Mit Replik vom 11. Januar 2011 hielt die Beschwerdeführerin an i h- rem Rechtsbegehren vom 13. September 2010 fest (B-act. 8). Sie präzisierte einleitend zum Sachverhalt, bei der hier streitigen Angel e- genheit handle es sich um eine Änderung im Herstellungsprozess und nicht – wie die Vorinstanz ausführe – eine Änderung des Herstellungs- prozesses (Hervorhebung durch die Beschwerdeführerin). Am Herste l- lungsprozess selbst sei nichts geändert worden. Die Änderung beziehe sich lediglich darauf, dass eine neue Hefezellkultur eingesetzt werde. Dies habe Auswirkungen auf die vorliegend entscheidende Streitfrage, ob die Änderung an der Genstruktur der als "Produktions mittel" eingesetzten Hefezelle eine "wesentliche Änderung" im Sinne der Verordnung oder nur eine "genehmigungspflichtige Änderung" darstelle. Sie führte zur Qualifikation des Gesuchs und zur Auslegung der entspr e- chenden Gesetzgebung aus, es gehe nicht um "die Meinung des Inst i- tuts", sondern um die Auslegung der Gesetzgebung nach den üblichen Regeln. Nach Erlass der generell -abstrakten Festlegung der Gebühren habe das Institut diese im Einzelfall zu beachten und rechtsgleich anz u- wenden. Die Auslegung der Vorinstanz gehe über den klaren Wortlaut des Gesetzeszwecks hinaus. Vorliegend handle es sich um eine gene h- migungspflichtige Änderung und nicht um eine wesentliche. Auch die U n- terscheidung im Herstellungsprozess bei synthetisch oder mittels Ge n- technologie hergestellten Wirkstoffen bezüglich der Risiken wie Verunre i- nigung des Wirkstoffs oder der Wirksamkeit etc. ziele ins Leere, da dies bei beiden Prozessen geschehen könne. Entscheidend sei das Endpr o- dukt und dessen Sicherheit. Aus gesundheitspolizeilicher Sicht seien die Auswirkungen der Änderung auf den Wirkstoff und das Endprodukt en t- scheidend, und nicht allfällige Schwierigkeiten während des Herstellungs- prozesses. Auch die Ausführungen des Instituts zum vereinfachten Zulas- sungsverfahren seien hier nicht massgeblich, da es um die Untersche i- dung gehe, ob die Änderung eine wesentliche oder eine genehmigung s- pflichtige sei. Es sei gar kein (neues) Zulassungsverfahren durchgeführt C-6513/2010 Seite 10 worden. Weiter wies die Beschwerdeführerin die Unterstellung, sie verhalte sic h widersprüchlich und gegen Treu und Glauben, zurück, und führte aus, es sei notorisch, dass die Gesuchsteller auf Stufe der formalen Kontrolle gar keine andere Wahl hätten, den Vorgaben des Instituts nachzukommen, da ansonsten das Gesuch gar nicht bearbei tet werde. Dies könnten sich die Gesuchsteller indessen nicht leisten, da dies zu Verzögerungen führe, welche sie sich im kompetitiven Heilmittelmarkt nicht leisten könne. Es sei daher genauso notorisch, dass die Änderungswünsche der Vorinstanz unbesehen u nd umgehend umgesetzt würden. Dies bedeute indessen nicht, dass sie mit der formalen – von der Vorinstanz verlangten – Ände- rung des Gesuchs auf ihre Rechte verzichtet und jedes Ergebnis der B e- gutachtung akzeptiert hätte. Im Gegenteil habe sie die hohe in A ussicht gestellte Gebühr stets angezweifelt. Die Beschwerdeführerin widersprach im Weiteren den Behauptungen der Vorinstanz, der Genehmigungsprozess der Vorinstanz sei mit einem h o- hen Aufwand verbunden gewesen und die Beschwerdeführerin habe dank der Gen ehmigung einen hohen Nutzen dafür erhalten. Sie verwies darauf, dass das Institut nach eigenen Angaben keine eigenständige wi s- senschaftliche Begutachtung der Dokumentation vorgenommen und den Entscheid der EMA übernommen habe, was gemäss dem Verfahren nach Art. 13 HMG so vorgesehen sei und insofern auch nicht beanstandet werde. Entsprechend sei jedoch der behauptete Aufwand der Vorinstanz für die pflichtgemässe Begutachtung nicht angefallen, auch was die Ä n- derung im Herstellungsprozess der Arzneimittel ange he. Der Aufwand des Instituts sei unbestritten minimal gewesen. Seinen tatsächlichen Au f- wand habe das Institut bisher nicht nachgewiesen und den entspreche n- den Ausführungen der Beschwerdeführerin auch nicht widersprochen. Zu- dem handle es sich bei der vorl iegenden Genehmigung nicht wie von der Vorinstanz behauptet um sieben Neuzulassungen. Die Insulinprodukte seien seit Jahrzehnten im Handel und das verwendungsfertige Arzneimi t- tel habe nicht geändert. Dass die diesbezüglichen Ausführungen des I n- stituts nicht zutreffen könnten, zeige sich bereits darin, dass die Genehmi- gung der Änderung nicht publiziert worden sei (weder als Änderung noch als Neuzulassung). Im Übrigen habe die Neuzulassung der Beschwerd e- führerin auch keinen zusätzlichen Nutzen gebracht, da sie keine Packung zusätzlich verkaufen werde. Sie habe im Gegenteil einen beträchtlichen Schaden, wenn sie die unrechtmässige und unangemessen hohe Gebühr bezahlen müsse. Die Änderung sei nur deshalb zur Genehmigung ang e-C-6513/2010 Seite 11 meldet worden, weil einige Patienten diese Medikamente benötigten und nicht auf andere Präparate umstellen könnten oder wollten. Was die von der Vorinstanz angewandte gesetzliche Grundlage für die Gebühr betreffe, beziehe sich die zitierte Grundlage auf Änderungen an einem gentechnisch verä nderten Organismus in einem Arzneimittel, was im vorliegenden Fall nachweislich nicht gegeben sei, ansonsten hätte der gentechnisch veränderte Organismus in den Packungstexten und der Arzneimittelinformation deklariert werden müssen. Weiter führte sie z um Äquivalenzprinzip aus, dass die erhobene Abgabe nicht in einem Missverhältnis zum objektiven Wert der Leistung stehen dürfe und sich in vernünftigen Grenzen zu bewegen habe. Der objektive Wert einer staatlichen Leistung bemesse sich entweder nach dem Nutzen für den Pflichtigen oder nach dem Kostenaufwand der Behörde für die konkrete Inanspruchnahme. Aus Sicht des Nutzens der Änderung für die Beschwerdeführerin sei festzustellen, dass ihr die Änderung keinen wir t- schaftlichen Nutzen bringe. Der Umsatz sei wegen der kleinen Nachfrage gering, indessen benötigten einige Patienten diese Insuline. Wenn man hingegen die Gebühr am Kostenaufwand der Behörde messe, übersteige sie die vernünftige Grenze. Das Institut habe nur den Entscheid der EMA übernommen. Selbst wenn es die Unterlagen eigenständig geprüft hätte, hätte es die Unterlagen nur einmal prüfen müssen, da diese für alle Ar z- neimittel gleich seien und die Bioäquivalenz und die klinischen Studien nur einmal hätten durchgeführt werden müssen. Unter den vorlie genden Umständen entspreche die auferlegte Gebühr weder dem objektiven Wert der Leistung noch dem Kostenaufwand des Instituts, sie gehe weit da r- über hinaus. Weiter äusserte sich die Beschwerdeführerin zur Möglichkeit von Sa m- melgesuchen bei wesentlichen Änderungen und führte aus, die diesb e- züglichen Behauptungen des Instituts stünden im Widerspruch zu seiner Praxis. Auch die Auflistung der betroffenen Arzneimittel mit sieben Zula s- sungsnummern dürfe nicht darüber hinwegtäuschen, dass es sich zwar um individuelle Präparate in insgesamt sieben Formen handle, diese j e- doch stets denselben Wirkstoff enthielten, der in drei Formen C.________ HM, D.________ HM und E.________ HM mit unterschiedlichen Hilfsstof- fen kombiniert sei. Die Beschwerdeführerin habe auch ein zig mit einem Produkt Studien durchführen müssen und die Ergebnisse dieser Studien ohne weiteres auf die anderen Produkte übertragen dürfen. Das Institut habe für D.________ HM und E.________ HM auch keine Studien ve r-C-6513/2010 Seite 12 langt. Im Übrigen hielt sie an ihrer Au ffassung fest, dass vorliegend bei korrekter Einteilung des Gesuchs Sammelgesuche vorgesehen seien und zudem in der Gesetzgebung für wesentliche Änderungen eine Lücke vo r- liege, wobei sie auf frühere Gebührenrechnungen des Instituts sowie die Ausführungen d es Bundesverwaltungsgerichts zu den Voraussetzungen eines Sammelgesuchs verwies (vgl. Urteil C-6969/2007 E. 5.3.5). B.e In ihrer Duplik erneuerte die Vorinstanz ihre in der Vernehmlassung gestellten Begehren (B-act. 10). Swissmedic hielt im Wesentlichen an seiner Auffassung, vorliegend sei in die Herstellung eingegriffen worden, weshalb eine Änderung in der He r- stellung und somit eine Änderung des Herstellungsprozesses erfolgt sei ("der Prozess das Produkt"), fest. Die Veränderung de s Expressionsplas- mids (hier: Hefe) habe ein anderes Expressionsprotein zur Folge und es würden neue Verunreinigungen auftreten. Der wesentliche Unterschied zwischen synthetischen und biotechnologischen Arzneimitteln bestehe darin, dass sich bei biotechnol ogischen Arzneimitteln bezüglich neuer Verunreinigungen ein gänzlich neues Problemfeld ergebe, da alle (neuen) Verunreinigungen mit Proteincharakter ein immunologisches Potenzial aufweisen und somit Auswirkungen auf die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels haben würden. Bei der Frage, ob eine Neuzulassung vorliege, gehe es nicht darum, ob ein Präparat "seit Jahrzehnten im Handel" sei und ob der Absatz allenfalls gesteigert werden könne, sondern bestimme sich einzig nach den Defin i- tionen in Gesetz und Verordnung, wonach eine Neuzulassung bei w e- sentlichen Änderungen ausdrücklich und ohne Ausnahme gefordert we r- de. Wenn bei einem Arzneimittel eine Änderung vollzogen werde, sei di e- se Änderung bewilligungspflichtig. Die Tatsache, dass die Beschwerd e- führerin die Vergleichbarkeit der Wirkstoffe erst mit Studien habe nach - weisen können, zeige, dass es sich hier nicht um eine genehmigung s- pflichtige, sondern um eine wesentliche Änderung handle; weil ohne Vo r- liegen der Studien und ohne deren Begutachtung keine Sicherheit b e- standen habe, dass die Änderung im Herstellungsprozess keine Auswi r- kungen auf die Wirksamkeit habe. Vorliegend sei gemäss ständiger Pr a- xis des Instituts keine Publikation der Genehmigung der Änderung erfolgt, denn die Änderung habe keine Änder ung der Zulassungsbescheinigung zur Folge gehabt. Vor dem Hintergrund von Art. 13 HMG sei es nicht rele- vant, dass keine selbständige Begutachtung der Dokumentation durch das Institut stattgefunden habe, sondern dass es sich an das Begutac h-C-6513/2010 Seite 13 tungsresultat der EMA angeschlossen und basierend darauf die Neuz u- lassung verfügt habe. Selbständig geprüft habe das Institut aufgrund der eingereichten Unterlagen demgegenüber, ob die beantragte Änderung Auswirkungen auf die Fachinformation nach sich ziehe. Zu den Ausfü h- rungen der Beschwerdeführerin bezüglich der vom Institut verlangten A n- passung des Antragformulars im Rahmen der formalen Beanstandung und seinen Ausführungen in der Vernehmlassung hielt die Vorinstanz fest, es seien aufgrund der Beanstandung keine weiteren Unterlagen (neben dem Formular "Gesuch Zulassung/Änderung") nachgefordert worden, da die Zulassungsinhaberin die Unterlagen zum Gesuch bereits korrekt ei n- gereicht gehabt habe. Die Änderung des Formulars sei indes nicht nur eine formale Angelegenheit. Mit der U nterschrift bestätige die Zulas - sungsinhaberin die Vollständigkeit und Richtigkeit der Angaben. Zu den Ausführungen der Beschwerdeführerin zur Gebührenansetzung stellte die Vorinstanz fest, vorliegend handle es sich um eine Pauscha l- gebühr und eben n icht um eine Einzelaufwanderfassung nach Stunde n- ansatz. Sinn und Zweck einer Pauschalgebühr sei es, aus verwaltung s- ökonomischen Gründen eine vereinheitlichte Bemessung vorzunehmen, welche im Einzelfall durchaus gegenüber dem tatsächlich erbrachten Auf- wand Abweichungen enthalten könne. Sie verwies auf die vorgenomm e- ne Gebührenreduktion nach Art. 13 HMG gemäss ihrer ständigen Praxis, was die Beschwerdeführerin weder im Umfang noch in der Anwendung bestritten habe. Bezüglich der Abrechnung gemäss HGebV hielt sie an ih- rer Auffassung fest, dass bei biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln praxisgemäss die Gebührenposition im Anhang Ziffer I Abs. 1 Bst. f abge- rechnet werde (Gebühr: Fr. 7'000. -), sofern nicht der Wirkstoff bzw. der Herstellungsprozess betroffen sei. Da eine Änderung des Herstellung s- prozesses vorliege, habe zwingend eine Verrechnung gemäss Bst. d (Ge- bühr: Fr. 25'000.-) zu erfolgen. In Anwendung von Art. 13 HMG sei keine selbständige Begutachtung des Dossiers durch Swissmedic erfolgt und die pauschalisierte Grundgebühr praxisgemäss um einen Drittel reduziert worden. Zum Äquivalenzprinzip präzisierte die Vorinstanz ihre bisherigen Ausfü h- rungen in der Vernehmlassung. Sie habe bezüglich dem Nutzen der B e- willigung für die Beschwerdeführerin nicht b ehauptet, mit den Neuzula s- sungen der bereits vorher zugelassenen Präparate werde die Beschwe r- deführerin mehr Präparate verkaufen können bzw. hätte einen neuen z u- sätzlichen Nutzen erhalten. Der wirtschaftliche Nutzen der Beschwerd e- führerin beruhe darauf, da ss die sieben Präparate auch nach der Änd e-C-6513/2010 Seite 14 rung in ihrem Herstellungsprozess weiterhin auf dem Heilmittelmarkt in der Schweiz zugelassen bleiben würden. Im Übrigen spielten bei der G e- bühr für die Neuzulassung von Medikamenten prospektiv die Chancen des Präparats auf dem Markt bzw. dessen späterer Erfolg keine Rolle für die Kategorieneinteilung nach HGebV. Das Institut verwies im Übrigen darauf, dass gemäss seiner ständigen Praxis wesentliche Änderungen nur publiziert würden, wenn diese zu einer Anpassung der Zulassungsbe- scheinigung führen würden, was hier nicht der Fall gewesen sei. Schliesslich hält das Institut an seiner Auffassung fest, dass bei wesentl i- chen Änderungen (wie vorliegend) keine Sammelgesuche vorgesehen seien. Die von der Beschwerdeführerin ins Recht gelegten Rechnungen würden nicht belegen, dass die frühere Praxis dem widersprechen würde, zumal die angeführten Fälle andere Sachverhalte betroffen hätten. Im Üb- rigen habe das Institut bereits im Rahmen des vorinstanzlichen Bewill i- gungsverfahrens mitgeteilt, dass es sich im angeführten Fall um ein Ve r- sehen und nicht um Kulanz handle. B.f Mit Verfügung vom 18. Februar 2011 übermittelte das Bundesverwa l- tungsgericht die Duplik an die Beschwerdeführerin und schloss den Schriftenwechsel ab (B-act. 11). C. Auf die weiteren Vorbringen der Parteien und die eingereichten Akten wird – soweit erforderlich – im Rahmen der nachfolgenden Erwägungen eingegangen. Das Bundesverwaltungsgericht zieht in Erwägung: 1. Angefochten ist Ziffer 6 des Dispositivs der Verfügung d es Instituts vom 6. August 2010, in welcher die Gebühr für die Behandlung eines Ges u- ches um Genehmigung der Änderung des Herstellungsprozesses für den Wirkstoff Humaninsulin von sieben Arzneimitteln auf Fr. 119'000. - festge- legt wurde. 1.1 Das Verfahren vor dem Bundesverwaltungsgericht richtet sich im We- sentlichen nach den Vorschriften des Bundesgesetzes vom 20. Dezem- ber 1968 über das Verwaltungsverfahren (VwVG, SR 172.021) und des Bundesgesetzes vom 17. Juni 2005 über das Bundesverwaltungsgericht (VGG, SR 173.32). C-6513/2010 Seite 15 1.2 Die Zuständigkeit zur Beurteilung der vorliegenden Streitsache richtet sich nach Art. 31 ff. VGG. Danach beurteilt das Bundesverwaltungsgericht insbesondere Beschwerden gegen Verfügungen der Anstalten und B e- triebe des Bundes (Art. 33 Bst. e VGG). Da Swissmedic eine öffentlic h- rechtliche Anstalt des Bundes bildet (Art. 68 Abs. 2 HMG), die angefoc h- tene Anordnung ohne Zweifel als Verfügung im Sinne von Art. 5 Abs. 1 VwVG zu qualifizieren ist und zudem keine Ausnahme gemäss Art. 32 VGG vorliegt, ist das Bu ndesverwaltungsgericht zur Beurteilung der vo r- liegenden Sache zuständig. 1.3 Gemäss Art. 48 Abs. 1 VwVG ist zur Beschwerdeführung vor dem Bundesverwaltungsgericht legitimiert, wer vor der Vorinstanz am Verfah - ren teilgenommen hat, durch die angefochtene Verfüg ung besonders be- rührt ist und ein schutzwürdiges Interesse an deren Aufhebung oder Ä n- derung hat. Als Gesuchstellerin hat die Beschwerdeführerin am vorins - tanzlichen Verfahren teilgenommen. Sie ist als Adressatin durch die G e- bührenauflage ohne Zweifel besonders berührt und hat an deren Abände- rung ein schutzwürdiges Interesse. 1.4 Nachdem auch der Verfahrenskostenvorschuss innert der auferlegten Frist geleistet wurde, ist auf die frist - und formgerecht eingereichte B e- schwerde einzutreten. 2. Die Beschwerdeführerin kann im Rahmen des Beschwerdeverfahrens die Verletzung von Bundesrecht unter Einschluss des Missbrauchs oder der Überschreitung des Ermessens, die unrichtige oder unvollständige Fes t- stellung des rechtserheblichen Sachverhalts sowie die Unangemesse n- heit des Entscheids beanstanden (Art. 49 VwVG). 2.1 Nach der Rechtsprechung hat auch eine Rechtsmittelbehörde, der volle Kognition zusteht, in Ermessensfragen einen Entscheidungsspie l- raum der Vorinstanz zu respektieren. Sie hat eine unangemessene En t- scheidung zu korrigieren, kann aber der Vorinstanz die Wahl unter mehre- ren angemessenen Lösungen überlassen (BGE 133 II 35 E. 3). Das Bu n- desverwaltungsgericht hat daher nur den Entscheid der unteren Instanz zu überprüfen und sich nicht an deren Stelle zu setzen (vgl. BGE 1 26 V 75 E. 6). Insbesondere dann, wenn die Ermessensausübung, die Anwe n- dung unbestimmter Rechtsbegriffe oder die Sachverhaltswürdigung hoch stehende, spezialisierte technische oder wissenschaftliche Kenntnisse er- fordert, ist eine Zurückhaltung des Gerichts bei der Überprüfung vorins -C-6513/2010 Seite 16 tanzlicher Bewertungen angezeigt (vgl. BGE 130 II 449 E. 4.1, BGE 126 II 43 E. 4c, BGE 121 II 384 E. 1, BGE 108 V 130 E. 4c/dd; vgl. auch Ve r- waltungspraxis der Bundesbehörden [VPB] 67.31 E. 2, VPB 68.133 E. 2.4; RETO FELLER/MARKUS MÜLLER, Die Prüfzuständigkeit des Bundes- verwaltungsgerichts – Probleme in der praktischen Umsetzung, in: Schweizerisches Zentralblatt für Staats - und Verwaltungsrecht [ZBl] 110/2009, S. 442, YVO HANGARTNER, Behördenrechtliche Kognitionsb e- schränkungen in der Verwaltungsrechtspflege, in: Benoît Bovay/Minh Son Nguyen (Hrsg.), Mélanges en l'honneur de Pierre Moor, Bern 2005, S. 326 f., BEATRICE WAGNER PFEIFFER, Zum Verhältnis von fachtechn i- scher Beurteilung und rechtlicher Würdigung im Verwaltungsverfahren, in: ZSR, NF 116, I. Halbbd., S. 442 f.). 2.2 Das Bundesverwaltungsgericht ist gemäss dem Grundsatz der Rechtsanwendung von Amtes wegen nicht an die Begründung der Be - gehren der Parteien gebunden (Art. 62 Abs. 4 VwVG). Es kann die Be - schwerde auch aus anderen als den geltend gemachten Gründen gut - heissen oder den angefochtenen Entscheid im Ergebnis mit einer Be - gründung bestätigen, die von jener der Vorinstanz abweicht (vgl. FRITZ GYGI, Bundesverwaltungsrechtspflege, 2. Aufl., Bern 1983, S. 212). 2.3 2.3.1 Nach den allgemeinen intertemporalen Regeln sind in verfahren s- rechtlicher Hinsicht diejenigen Rechtssätze massgebend, welche im Zei t- punkt der Beschwerdebeurteilung Geltung haben (BGE 130 V 1 E. 3.2 ), unter Vorbehalt spezialgesetzlicher Übergangsbestimmungen. 2.3.2 In materiellrechtlicher Hinsicht sind grundsätzlich diejenigen Rechts- sätze massgebend, die bei der Erfüllung des zu Rechtsfolgen führenden Sachverhalts Geltung haben . Nachher eingetretene Rechtsänderungen sind an sich unbeachtlich, es sei denn, zwingende Gründe sprächen für die sofortige Anwendung des neuen Rechts. Das trifft vor allem dann zu, wenn Vorschriften um der öffentlichen Ordnung willen oder zur Durchse t- zung erheblicher öffentlicher Interessen erlassen worden sind, die auch in hängigen Beschwerdeverfahren zu beachten sind (vgl. BGE 130 V 329 E. 2.3 mit Hinweisen; zum Heilmittelrecht vgl. Urteil des Bundesverwal- tungsgerichts C-4853/2009 und C -4687/2010 vom 26. September 2012 E. 4.4 und 7.3, sowie zum Ganzen ULRICH HÄFELIN/GEORG MÜLLER/FELIX UHLMANN, Allgemeines Verwaltungsrecht, 6. Aufl., Zürich/St. Gallen 2010, Rz. 322 ff., 326 f. m .H., und MADELEINE CAMPRUBI, in : Christoph Auer/Markus Müller/Benjamin Schindler [Hrsg.], Kommentar zum Bundes-C-6513/2010 Seite 17 gesetz über das Verwaltungsverfahren [VwVG], Zürich/St. Gallen 2008, Rz. 10 zu Art. 62). Vorliegend ist daher auf den Zeitpunkt des Erlasses des angefochtenen Verwaltungsakts (Verfügung vom 6. August 2010) abzustellen, weshalb grundsätzlich die rechtlichen Bestimmungen anwendbar sind, die zum damaligen Zeitpunkt Geltung hatten und in der Folge zitiert werden. Nicht anwendbar sind die am 1. Januar 2013 in Kraft getretenen Rechtsände- rungen insbesondere der AMZV und nHGebV (siehe hienach E. 3.3, 4.2, 5.4.3), da es sich bei der im Streit liegenden Angelegenheit um einen ge- bührenrechtlichen und nicht um einen gesundheitspolizeilichen Sachve r- halt handelt. Andernfalls läge bei Anwendung des neuen Rechts eine echte, unzulässige Rückwirkung vor (vgl. HÄFELIN/MÜLLER/UHLMANN a.a.O., Rz. 330). 3. Das Institut hatte ein Gesuch zu bearbeiten und zu beurteilen, mit we l- chem die Bewilligung des neuen Herstellungsprozesses für den Wirkstoff Humaninsulin ( B.________ Human Insulin; vgl. VA C._______1/49) der auf die Beschwerdeführerin zugelassenen Arzneimittel C.________ HM, D.________ HM und E.________ HM (je in verschiedenen Handelsfo r- men, insgesamt sieben Zulassungsnummern) beantragt worden war. Für die Bearbeitung des Gesuches und den Erlass der Verfügung erhob es eine Gebühr von Fr. 119'000.-. 3.1 Die zu beurteilende Abgabe stel lt eine Verwaltungsgebühr dar, deren Erhebung nur zulässig ist, wenn sie sich auf eine ausreichende Recht s- grundlage stützen kann und den einschlägigen verfassungsmässigen Prinzipien, insbesondere dem Kostendeckungs- und dem Äquivalenzprin- zip entspricht (vgl. etwa BGE 130 I 113 E. 2.2, BGE 125 I 173 E. 9, BGE 124 I 247 E. 3; HÄFELIN/MÜLLER/UHLMANN, a.a.O. Rz. 2626, 2637 – 2646a; MAX IMBODEN/RENÉ A. RHINOW, Schweizerische Verwaltungsrecht- sprechung, Basel 1976, Bd. II, S. 778). 3.2 Nach einheitlicher Lehre und Re chtsprechung bedürfen Verwaltungs- gebühren grundsätzlich einer Grundlage in einem Gesetz im formellen Sinn. Delegiert das Gesetz die Kompetenz zur (rechtssatzmässigen) Festsetzung einer Abgabe an den Verordnungsgeber, so muss es zumi n- dest den Kreis der Abg abepflichtigen, den Gegenstand und die Beme s- sungsgrundlage der Abgabe selber festlegen (vgl. BGE 125 I 173 E. 9, BGE 123 I 248 E. 2, BGE 120 Ia 1 E. 3; HÄFELIN/MÜLLER/UHLMANN, C-6513/2010 Seite 18 a.a.O., Rz. 2695 f.). Auf die Festsetzung von Bemessungsregeln und in s- besondere der Abgabehöhe im formellen Gesetz kann allerdings dann verzichtet werden, wenn dem Bürger die Überprüfung der Abgabe an - hand von verfassungsrechtlichen Prinzipien (insb. Kostendeckungs - und Äquivalenzprinzip) offen steht (vgl. etwa BGE 126 I 180 E. 3a/aa und BGE 130 III 225 E. 2.3). Das Kostendeckungsprinzip gebietet, dass der Gesamtertrag der Gebü h- reneinnahmen eines Verwaltungszweiges dessen Kosten nicht oder nur geringfügig übersteigen. Dieses Prinzip muss insbesondere dann einge - halten werden, wenn die Kostenabhängigkeit einer Verwaltungsgebühr im Gesetz ausdrücklich vorgesehen ist (vgl. BGE 126 I 180 E. 3a/aa ff., BGE 121 I 230 E. 3; HÄFELIN/MÜLLER/UHLMANN, a.a.O., Rz. 2637 ff.). Das Äquivalenzprinzip verlangt als gebührenrechtliche Ausgestaltung des Verhältnismässigkeitsprinzips, dass eine Gebühr nicht in offensichtlichem Missverhältnis zum objektiven Wert der staatlichen Leistung stehen darf und sich in vernünftigen Grenzen halten muss. Der Wert der Leistung b e- stimmt sich dabei nach dem Nutzen, den sie dem Pflichtigen bringt – oder nach dem Kostenaufwand für die konkrete Inanspruchnahme der Verwa l- tung im Verhältnis zum gesamten Aufwand des betreffenden Verwaltungs- zweigs, wobei schematische, auf Durchschnittswerten basierende Mass - stäbe angelegt wer den dürfen (vgl. BGE 130 III 225 E. 2.3, BGE 126 I 180 E. 3a/aa, je m.H.; HÄFELIN/MÜLLER/UHLMANN, a.a.O., Rz. 2641 ff.). Es ist nicht notwendig, dass die Gebühren in jedem Fall genau dem Ve r- waltungsaufwand entsprechen; sie sollen indessen nach sachlich ve rtret- baren Kriterien bemessen sein und nicht Unterscheidungen treffen, für die keine vernünftigen Gründe ersichtlich sind (vgl. BGE 126 I 180 E. 3a/bb). Zulässig ist insbesondere eine schematisierte, auf Pauschalabgaben b e- ruhende Gebührenordnung, die best immte Gruppen von Verwaltungst ä- tigkeiten – aufgrund von Erfahrungswerten – den gleichen Abgaben u n- terwirft (vgl. etwa BGE 125 I 68, BGE 122 I 289, BGE 120 Ia 174, BGE 118 Ib 352; Urteil des Bundesgerichtes 2P .111/2002 vom 13. Dezember 2002 E. 4.2; HÄFELIN/MÜLLER/UHLMANN, a.a.O., Rz. 2641) – was im Ei n- zelfall dazu führen kann, dass die zu erhebende Gebühr den in concreto geleisteten Aufwand nicht zu decken vermag oder aber übersteigt. 3.3 Gemäss der formell -gesetzlichen Grundlage von Art. 65 Abs. 1 HMG erhebt das Institut für seine Bewilligungen, Kontrollen und Dienstleistu n- gen Gebühren. Hierunter fällt auch die Erteilung, Änderung oder Verlä n-C-6513/2010 Seite 19 gerung der Zulassung von Arzneimitteln (vgl. Botschaft vom 1. März 1999 zu einem Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte [Botschaft HMG], BBl 1999 S. 3453 ff., Separatdruck S. 94). Da Zulassungs - und Änderungsverfahren durch Gesuche der Inverkehrbringerin bzw. Zula s- sungsinhaberin eingeleitet und diesen die Zulassungen erteilt werden, sind durch diese gesetzliche R egelung sowohl das Objekt als auch das Subjekt der Abgabe ausreichend klar festgelegt. Das Gesetz bestimmt allerdings die Höhe der Abgaben nicht selbst, son - dern hält einzig fest, das Institut habe seine Gebühren so zu bemessen, dass es die Vorgaben des Leistungsauftrages hinsichtlich Kostendeckung erfüllen kann (Art. 65 Abs. 5 in Verbindung mit Art. 70 Abs. 1 HMG). Durch diese Regelung ist einzig das gebührenrechtliche Kostend e- ckungsprinzip angesprochen, das keine Aussagen über die Verteilung der Gebühren auf verschiedene Einzelfälle erlaubt, sondern nur die Höchs t- grenze sämtlicher vom Institut (in einem bestimmten Sachgebiet) zu e r- hebenden Gebühren festlegt. Die Höhe der Abgabe im Einzelfall ergibt sich im vorliegenden Verfahren aus den Vorschriften der Verordnung vom 22. Juni 2006 über die Gebühren des Schweizerischen Heilmittelinstituts (Heilmittel-Gebührenverordnung HGebV, SR 812.214.5, in Kraft vom 1. Juli 2007 – 31. Dezember 2012), welche das Institut gestützt auf Art. 72 Bst. f HMG erlassen hat. Noch keine Anwendung findet vorliegend die am 1. Januar 2013 in Kraft getretene nHGebV (in der Fassung vom 2. Dezember 2011 [AS 2012 705 ff], siehe oben E. 2.3.2). Die formell-gesetzliche Delegation der Befugnis zum Erlass der Gebü h- renordnung ist für das Bundesverwaltungsgericht massgeblich (Art. 190 der Bundesverfassung der Schweizerischen Eidgenossenschaft vom 18. April 1999 [BV, SR 101], in der Fassung vom 12. März 2000, in Kraft seit dem 1. Januar 2007; vgl. das Urteil des Bundesver waltungsgerichts C-2266/2006 vom 14. September 2007 E. 4.3.4.1; vgl. auch GERHARD SCHMID/FELIX UHLMANN in: Thomas Eichenberger/Urs Jaisli/Paul Richli [Hrsg.], Basler Kommentar Heilmittelgesetz, Basel/Genf/München 2006 [nachfolgend: HMG-Kommentar], N. 7 zu Art. 65 HMG). Dem Institut als öffentlich -rechtlicher Anstalt kommt im Bereich der del e- gierten Rechtsetzung eine relativ weitgehende Autonomie zu (Art. 68 Abs. 2 in Verbindung mit Art. 65 Abs. 5 HMG). Gerade bei der generell - abstrakten Festlegung der Gebühren verfügt es über eine grosse Gesta l- tungsfreiheit (vgl. BGE 114 Ia 321, E. 3, BGE 109 Ia 325, E. 4), die bei der beschwerdeweisen Gebührenüberprüfung zu respektieren ist. Zu b e-C-6513/2010 Seite 20 achten ist allerdings, dass das Institut die selbstgewählte Gebührenor d- nung im Einzelfall zu beachten und rechtskonform anzuwenden hat. 3.4 Die HGebV bestimmt, dass das Institut Gebühren für die Verfügungen und Dienstleistungen (Verwaltungsakte) erhebt, die es im Rahmen seiner Vollzugskompetenz im Bereich des Heilmittelrechts erbring t (Art. 1 Bst. a HGebV). Verwaltungsgebühren muss bezahlen, wer eine Verfügung ve r- anlasst oder eine Dienstleistung beansprucht (Art. 2 Abs. 1 Bst. a und b HGebV). Die Bemessung der Gebühr erfolgt nach den Ansätzen im A n- hang der Gebührenverordnung (Art. 3). 4. Im vorliegenden Verfahren ist die Höhe der Gebühr für die Genehmigung des neuen Herstellungsprozesses für den Wirkstoff Humaninsulin streitig (vgl. VA C._______1/49), wobei die Bewilligung Insulinpräparate der B e- schwerdeführerin mit insgesamt sieben Zul assungsnummern von Swis s- medic betrifft. 4.1 Die ausreichende Rechtsgrundlage zur angefochtenen Gebührene r- hebung wird von der Beschwerdeführerin nicht bestritten. Sie rügt indes, die Bemessung der Gebühr im konkreten Fall werde auf die falsche G e- bührenkategorie abgestützt, widerspreche einer rechtlich angemessenen Gebührenerhebung und sprenge jeden vernünftigen Rahmen. Das Institut habe die beantragte Genehmigung der Änderung zu Unrecht als wesen t- liche Änderung anstelle einer genehmigungspflichtigen Änderung kl assifi- ziert. Zudem sei das eingereichte Gesuch fälschlicherweise als Meh r- fachgesuch für sieben Arzneimittel statt als Sammelgesuch behandelt worden. Im Übrigen sei, selbst wenn die Kategorie einer wesentlichen Än- derung angenommen werden sollte, die beantr agte Zulassung aufgrund der vorliegenden Konstellation als Sammelgesuch zu behandeln. Demnach sind vorab die für die Beurteilung massgeblichen Begriffe g e- mäss ihrer vom Gesetzgeber festgelegten Definition darzulegen, wozu entscheidend auf die Legaldefini tionen in Anhang 7 und 9 der AMZV a b- zustellen ist (so bereits Urteil des Bundesverwaltungsgerichts C-6969/2007 vom 16. Februar 2009 E. 5.3.5). 4.2 Die Arzneimittelverordnung (VAM) regelt die verschiedenen Änd e- rungskategorien. Darin wird zwischen genehmigungsp flichtigen Änderun- gen (mit und ohne wissenschaftliche Begutachtung, vgl. Art. 10 VAM i.V.m. Anhang 7 Ziff. 2 AMZV und Anhang 7 Ziff. 3 AMZV [je in der bis C-6513/2010 Seite 21 31. Dezember 2012 geltenden Fassung ; siehe oben E. 2.3.2 ]), wesentli- chen Änderungen, für welche ein n eues Zulassungsverfahren durchg e- führt werden muss (Art. 12 VAM), und meldepflichtigen Änderungen (Art. 11 VAM) unterschieden. Die Parteien sind sich insoweit einig, dass es sich beim vorliegenden Gesuch um eine genehmigungspflichtige oder um eine wesentlic he Änderung/ Neuzulassung, nicht aber um eine me l- depflichtige Änderung handelt. 4.2.1 Gemäss Art. 10 Abs. 1 VAM sind Änderungen des Arzneimittels ge- nehmigungspflichtig, sofern sie nicht die Voraussetzungen der Artikel 11 (meldepflichtige Änderungen) oder 12 (wesentliche Änderungen) erfüllen. Das Institut kann die genehmigungspflichtigen Änderungen umschreiben (Abs. 3). Die Zulassungsinhaberin hat sie in einem Gesuch an das Institut zu beantragen. Als genehmigungspflichtige Änderungen mit wisse n- schaftlicher Begu tachtung gelten gemäss Art. 22 a AMZV i.V.m. Art. 2 Abs. 1 Nr. 1 – 3 des Anhangs 7 AMZV: 1. alle Änderungen zur Qualität eines Arzneimittels, sofern es sich nicht um eine meldepflichtige Änderung nach Art. 8 AMZV handelt, 2. Änderungen der Arzneimittelf ach- oder Patienteninformation mit Vorlage und Dokumentation, 3. sicherheitsrelevante Arzneimittelfach- oder Patienteninformation (…), 4 – 8. (…). 4.2.2 Wird ein Arzneimittel wesentlich geändert, muss ein neues Zula s- sungsverfahren durchgeführt werden (Neuzulassung bei wesentlichen Änderungen; Art. 12 Abs. 1 VAM). Als wesentlich gilt beispielsweise das Ändern der Wirkstoffe oder der galenischen Form (Art. 12 Abs. 2 VAM). Änderungen an einem gentechnisch veränderten Org anismus in einem Arzneimittel gelten in jedem Fall als wesentlich (Art. 12 Abs. 3 VAM). Einleitend ist darauf hinzuweisen, dass die bundesrätliche Verordnung in Art. 12 Abs. 2 eine beispielhafte Aufzählung der wesentlichen Änderu n- gen und damit keine absc hliessende Regelung enthält. In Anhang 9 AMZV nennt das Institut als wesentliche Änderungen, welche die Durc h- führung eines Zulassungsverfahrens des Arzneimittels erfordern: 1. die Änderung des Wirkstoffes, 2. die Änderung der galenischen Form, C-6513/2010 Seite 22 3. die Änderung an einem gentechnisch veränderten Organismus in einem Ar z- neimittel, 4. – 7 (...). 4.3 4.3.1 Der Begriff des Sammelgesuches wird weder im HMG noch in der HGebV definiert. Art. 22a AMZV verweist allerdings für die nähere Um - schreibung der genehmigungsp flichtigen Änderungen nach Art. 10 VAM, der meldepflichtigen Änderungen nach Art. 11 VAM sowie die wesentl i- chen Änderungen nach Art. 12 VAM auf die Anhänge 7 bis 9 AMZV. In Ziff. 1 Abs. 1 Anhang 7 AMZV (eingefügt durch Ziff. II der Verordnung des Instituts vom 12. September 2002 [AS 2002 3660], bereinigt gemäss Ziff. II Abs. 3 der Verordnung des Instituts vom 22. Juni 2006, in Kraft seit 1. Oktober 2006 [AS 2006 3587]), wird definiert: "Als Sammelgesuche gelten Gesuche, bei denen die gleiche Änderung bei meh- reren Arzneimitteln gleichzeitig beantragt wird." Zur Abgrenzung wird in Ziff. 1 Abs. 2 Anhang 7 AMZV festgelegt: "Als Mehrfachgesuche gelten Gesuche, bei denen unterschiedliche Änderungen bei einem oder mehreren Arzneimitteln gleichzeitig beantragt werden." 4.3.2 Bei genehmigungspflichtigen Änderungen nach Art. 10 VAM sind Sammelgesuche unter gewissen Umständen zulässig (Ziff. 2 Abs. 2 und Ziff. 3 Abs. 2 Anhang 7 AMZV). Für wesentliche Änderungen bzw. Neuzu- lassungen sieht die AMZV die Einreichung eines S ammelgesuchs nicht vor (vgl. Anhang 9 AMZV). 5. 5.1 Unter den Parteien ist unbestritten, dass die vorliegende Änderung im Herstellungsprozess mittels rekombinanter Technologie erfolgt. Gemäss dieser Technik werden gentechnisch veränderte Organismen (hier: Hef e- zellen), die das gewünschte Protein produzieren und aus denen es a n- schliessend gereinigt wird, verwendet. Das Arzneimittel selbst enthält kei- ne gentechnisch veränderten Organismen, da das Protein vorher in ve r- schiedenen Schritten vom Organismus und seinen Inhaltsstoffen, die sich allenfalls in der gleichen Lösung befinden, abgetrennt wird (vgl . CHRISTOPH SCHMIDT, Die Zulassung von Arzneimitteln nach dem Heilmi t- telgesetz, Basel 2008, Abschnitt III § 2.1 S. 209, mit Verweis auf URSULA C-6513/2010 Seite 23 EGGENBERGER STÖCKLI, HMG-Kommentar, N. 7 zu Art. 4: "Insuline we r- den zurzeit gentechnisch hergestellt."). 5.2 Nachfolgend ist für die Beantwortung der umstrittenen Frage, ob die von der Vorinstanz auferlegte Gebühr von Fr. 119'000. - rechtmässig er- hoben wurde, in einem ersten Schritt zu prüfen, ob es sich beim vorli e- genden Gesuch um eine genehmigungspflichtige Änderung (Art. 10 VAM) oder um eine wesentliche Änderung bzw. Neuzulassung (Art. 12 VAM) handelt (E. 5.3 ff.). Falls eine wesentliche Änderung vorliegt, ist in einem zweiten Schritt zu prüfen, unter welche Kategorie der wesentlichen Änd e- rungen (Art. 12 Abs. 2 oder Abs. 3 VAM) diese fällt, was Auswirkungen auf die Gebührenhöhe gemäss Heilmittelgebührenverordnung (HGebV) hat (E. 5.6 f.). In einem dritten Schritt ist zu ermitteln, ob die am 30. N o- vember 2009 zur Zulassung angemeldeten Arzneimittel als Sammelg e- such gemäss der hievor dargelegten gesetzlichen Regelung eingereicht werden konnten (E. 6.1 ff.). Liegt jedoch ein Fall einer wesentlichen Ände- rung, die im Verfahren der Neuzulas sung zu prüfen ist, vor, ist in einem weiteren Schritt darzulegen, ob die Vorinstanz zu Recht darauf gestützt folgerte, die Gebühr sei siebenfach zu erheben (E. 6.4 ff.). 5.3 5.3.1 Die Beschwerdeführerin argumentiert hauptsächlich, das in Frage stehende Gesuch betreffe eine genehmigungspflichtige Änderung im Her- stellungsprozess mit wissenschaftlicher Begutachtung der Präparate. Die Voraussetzungen für die Annahme einer wesentlichen Änderung sei g e- mäss der gesetzlichen Definition für wesentliche Änderungen gemäs s Anhang 9 AMZV Ziffn. 1 und 3 gar nicht erfüllt, da weder der Wirkstoff in den Präparaten ändere noch eine Änderung an einem gentechnologisch veränderten Organismus in einem Arzneimittel vorliege. 5.3.2 Die Vorinstanz stellt sich auf den Standpunkt, die hier zu beurteilen- den Gesuche seien als "wesentliche Änderungen" zu klassifizieren, da die vorliegend in Frage stehenden Änderungen mittels rekombinanter Technologie erfolgten. Bei dieser Technologie bestimme der ganze He r- stellungsprozess das Endprodukt und erfol ge mittels Gentechnik. De s- halb liege hier eine Änderung an einem gentechnisch veränderten Org a- nismus in einem Arzneimittel gemäss Anhang 9 Ziff. 3 AMZV vor und sei demnach zwingend eine wesentliche Änderung. Das Gesuch betreffe sie- ben Arzneimittel. Sammelg esuche seien bei wesentlichen Änderungen implizit (im Gegensatz zu genehmigungspflichtigen Änderungen) nicht vorgesehen, weshalb die siebenfache Gebührenerhebung (in Berücksich-C-6513/2010 Seite 24 tigung des Abzugs aufgrund Art. 13 HMG) rechtmässig sei (vgl. Anhang 9 AMZV). 5.4 Für die vorliegende Konstellation der wesentlichen Änderung im He r- stellungsprozess enthalten die rechtlichen Grundlagen keine explizite Re- gelung, weshalb durch Auslegung zu ermitteln ist, ob die vorliegend bean- tragte Änderung im Herstellungsprozess der sieb en Insulinpräparate als genehmigungspflichtige oder als wesentliche Änderung (Art. 10 bzw. 12 VAM) zu qualifizieren ist. 5.4.1 Ausgangspunkt jeder Auslegung bildet der Wortlaut der Bestim - mung. Ist der Text nicht ganz klar und sind verschiedene Interpretationen möglich, so muss nach seiner wahren Tragweite gesucht werden unter Berücksichtigung aller Auslegungselemente. Dabei dienen die Gesetzes - materialien als Hilfsmittel, um den Sinn der Norm zu erkennen. Das Bu n- desgericht lässt sich bei der Auslegung von Erlassen stets von einem Me- thodenpluralismus leiten (vgl. BGE 134 II 249 E. 2.3, BGE 133 V 9 E. 3.1 mit Hinweisen). Sind mehrere Lösungen denkbar, ist jene zu wählen, die der Verfassung und bei Verordnungsnormen zudem dem Gesetz am bes- ten entspricht. Allerdings findet die verfassungs - und gesetzeskonforme Auslegung im klaren Wortlaut und Sinn einer Bestimmung ihre Schranke (vgl. Urteil des Bundesverwaltungsgerichts C -6969/2007 E. 5.3.1 mit Verweisen auf BGE 131 II 217 E. 2.3, BGE 131 II 697 E. 4.1, je mit Hi n- weisen). 5.4.2 Gemäss Wortlaut von Art. 12 VAM (in der hier anwendbaren Fa s- sung, siehe oben E. 2.3 ff.) wird eine wesentliche Änderung eines Ar z- neimittels definiert beispielsweise als eine Änderung des Wirkstoffs oder der galenischen Form (Abs. 2) oder als Änderung an einem gentechnisch veränderten Organismus in einem Arzneimittel (Abs. 3; gleicher Wortlaut im Anhang 9 in Ziffern 1 – 3 AMZV). 5.4.3 Wie die Beschwerdeführerin ausführt, resultiert bei der vorliegend zu beurteilenden Änderung im Herstellungsprozess von B._______ Hu- man Insulin nach dem Herstellungsprozess unbestritten der identische Wirkstoff wie in den bereits zugelassenen Arzneimitteln – dies (… [Her- stellungsprozess]; siehe oben E. 5.1). In diesem Sinne ändert der Wir k- stoff des Arzneimittels nicht; eine Ände rung der galenischen Form liegt auch nicht vor. Eine Änderung an einem gentechnisch veränderten Org a- nismus im Arzneimittel bzw. im Wirkstoff liegt ebenfalls nicht vor. Diese Konstellation der Änderung ist damit in Art. 12 VAM nicht explizit geregelt. C-6513/2010 Seite 25 Jedoch enthält Abs. 2 dieser Bestimmung eine beispielhafte Aufzählung („Als wesentlich gilt beispielsweise …“), die weitere Konstellationen der wesentlichen Änderung zulässt. Eine Auslegung nach dem Wortlaut ve r- schliesst sich daher der Auffassung des Instituts, wonach auch wesentli- che Änderungen im Herstellungsprozess darunter zu verstehen seien, nicht. 5.4.4 Nichts anderes ergibt sich aus einer systematischen Auslegung, zumal Art. 10 Abs. 1 VAM explizit regelt, dass Änderungen des Arzneimit- tels dann genehmigungspflichtig seien, wenn sie nicht die Voraussetzu n- gen von Artikel (11 [Meldepflichtige Änderungen] oder 12 [Neuzulassung bei wesentlichen Änderungen] erfüllen. Weiter sieht die AMZV vor, dass die Änderung von Arzneimitteln, die mit Hilfe rekombinanter Technologi e hergestellt werden, von der Meldepflicht gemäss Art. 11 VAM ausg e- schlossen sind ( Anhang 8 Ziff. 2 Abs. 5 AMZV). Der Verordnungsgeber hat demnach in Art. 12 VAM und Anhang 9 AMZV Änderungen des Wir k- stoffs, nicht aber explizit die Änderung des Herstellungs verfahrens vorge- sehen, und sich auch nicht dazu geäussert, ob die Änderung von Arzne i- mitteln, die mit Hilfe rekombinanter Technologie hergestellt werden, unter Art. 10 oder 12 VAM zu subsumieren seien . Damit reduziert sich die Pr ü- fung auf die Frage, ob eine wesentliche Änderung vorliegt, und ist vernei- nendenfalls auf eine genehmigungspflichtige Änderung zu schliessen. 5.4.5 Im Rahmen der historischen Auslegung (vgl. auch E. 5.6.3) ist vor- liegend nicht entscheidend, dass diese Form der Änderungen in Anhang 9 der AMZV gemäss den Änderungen vom 12. September 2002 (AS 2002 3660) und 22. Juni 2006 (AS 2006 3587) noch nicht enthalten war und vom Institut erst mit der Änderung per 1. Januar 2013 (AS 2012 5651) er- gänzend eingeführt wurde. In seinem erläuternden Bericht zu r Revision der AMZV vom 7. Dezember 2011 (abrufbar unter: http://www.swissme- dic.ch/rechtstexte/00201/02083/index.html?lang=de&download; zuletzt besucht am 27. November 2013) führte die Vorinstanz auf Seite 7 dazu aus, die Formulierung des Tatbestands der wesentlichen Änderung an ei- nem gentechnisch veränderten Organismus in einem Arzneimittel solle aufgrund verschiedener im Rahmen des Vollzugs aufget retener Unkla r- heiten präzisiert werden. Jedoch kann es im Sinne der Wahrung der Waf- fengleichheit im Verfahren (vgl. BGE 122 V 157 E. 2c) nicht angehen, zur Bekräftigung der vorinstanzlichen Argumentation auf deren eigene Würdi- gung zur von ihr veranlassten neuesten Verordnungsänderung abzustel- len, zumal der erläuternde Bericht 16 Monate nach der angefochtenen Verfügung verfasst wurde und die Rechtsänderung erst am 1. Januar C-6513/2010 Seite 26 2013 in Kraft getreten ist . Anderseits ist daraus, dass im Zeitpunkt des Ergehens de s angefochtenen Entscheides Art. 12 VAM die Herstellung mittels rekombinanter Wirkstoffe nicht explizit erwähnte, nicht e contrario zu schliessen, eine solche Würdigung verschliesse sich den gesetzgeb e- rischen Absichten, zumal im Bereich der Herstellung von Arzneimitteln ei- ne rasante technologische Entwicklung stattfindet (vgl. THEO DINGER- MANN/ILSE ZÜNDORF, Rekombinante Wirkstoffe in Europa, in: Pharmaze u- tische Zeitung online, Ausgabe 37/2010, abrufbar unter: http://www.phar - mazeutische-zeitung.de/index.php?id=35238; zuletzt besucht am 27. September 2013), mit welcher der Verordnungsgeber nicht immer zeitgleich zu legiferieren vermag. 5.5 5.5.1 Die Vorschriften des eidgenössischen und kantonalen Arzneimitte l- rechts, welche bis zum Inkrafttreten des HMG per 1. Januar 20 02 galten, waren für Arzneimittel mit synthetischen Wirkstoffen und für Arzneimittel, welche auf gentechnologischem Weg gewonnen wurden, in gleicher We i- se anwendbar. Das HMG in der vorliegend anwendbaren Fassung hat daran nichts geändert, da auf Sonderbest immungen für gentechnolog i- sche Arzneimittel im HMG verzichtet wurde (Botschaft zum HMG vom 1. März 1999, BBl 1999 3454 ff., 3472). 5.5.2 Demnach hat der Gesetzgeber keine Unterscheidung von synthe - tisch und mittels Gentechnik hergestellten Arzneimitteln vorgeseh en. Da- raus folgt, dass grundsätzlich gestützt auf die formell -gesetzliche Grund- lage zur Gebührenerhebung in Art. 65 Abs. 1 HMG keine unterschiedliche Behandlung über die Zulassungsgebühren abgeleitet werden kann, einzig gestützt auf die Tatsache, dass ei n Arzneimittel synthetisch bzw. mittels Gentechnik hergestellt wird. Die Regelung in Art. 65 HMG lässt indessen dem Verordnungsgeber Raum für eine entsprechende Präzisierung auf Verordnungsebene (siehe oben E. 3.3). 5.5.3 Die Vorinstanz führt im Rahmen ihrer Ver nehmlassung aus, bei r e- kombinant hergestellten Wirkstoffen bestimme der Herstellungsprozess das Produkt bzw. den Wirkstoff. Deshalb könne die Änderung des He r- stellungsprozesses nicht isoliert vom Produkt betrachtet werden (und umgekehrt). Die Herstellung e ines rekombinanten Wirkstoffs stelle im Vergleich zu derjenigen "klassischer" Wirkstoffe eine besondere Herau s- forderung dar und werde in der Literatur nicht umsonst mit dem Term "der Prozess ist das Produkt" umschrieben. Vorliegend handle es sich bei der gentechnisch veränderten Hefe, welche mittels Expressionsplasmid das C-6513/2010 Seite 27 Insulin herstelle, um den wesentlichen Bestandteil des Herstellungspr o- zesses ("ohne Hefe kein Insulin"). Dieser Vorgang sei unter eine wesen t- liche Änderung zu subsumieren. Die Auslegung der Bestimmungen von Art. 12 VAM und Anhang 9 AMZV ergebe nach dem Rechtssinn, dass zentral sei, ob und inwiefern der entscheidende Herstellungsprozess des Wirkstoffs geändert worden sei. Darin bestehe die in den genannten g e- setzlichen Bestimmungen vorgenommene Interessenabwägung und Risi- kobeurteilung, die dazu führe, dass als Rechtsfolge bei wesentlichen Ä n- derung stets eine Neuzulassung notwendig sein solle . Bei gentechnolo- gisch hergestellten Arzneimitteln beständen im Gegensatz zu synthetisch hergestellten Präparaten Unterschiede. (…). Die Änderung des Expressi- onsplasmids bewirke unter anderem, dass im Vergleich zum bisherigen Herstellungsprozess eine veränderte Wirksamkeit möglich sei und neue Verunreinigungen auftreten könnten (…). Das Risiko bei der Ar beit an ei- nem gentechnisch veränderten Organismus sei wesentlich höher als bei synthetisch hergestellten Wirkstoffen, da Qualität, Sicherheit und Wir k- samkeit betroffen sein könnten (vgl. B-act. 6 S. 4 f.). Die Beschwerdeführerin widerspricht diesen Ausfü hrungen, indem sie darlegt, e ine Veränderung der Wirksamkeit und neue Verunreinigungen könnten auch bei Änderungen von synthetisch hergestellten Wirkstoffen auftreten und seien keinesfalls beschränkt auf gentechnologisch herg e- stellte Wirkstoffe. (…) Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit könn ten bei synthetisch hergestellten Wirkstoffen von einer Änderung genauso betrof- fen sein, und das Risiko spiel e „bei der Arbeit mit einem gentechnischen Organismus während des Herstellungsprozesses” zur Beurteilung des Fertigprodukts keine Rolle. Aus gesundheitspolizeilicher Sicht seien die Auswirkungen der Änderung auf den Wirkstoff und das Endprodukt en t- scheidend und nicht allfällige Schwierigkeiten währ end des Herstellungs- prozesses (vgl. B-act. 8 S. 7 f.). 5.5.4 Inwieweit demnach bei der Herstellung von gentechnologisch he r- gestellten Arzneimitteln im Gegensatz zu synthetisch hergestellten Präpa- raten Unterschiede im Hinblick auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit bestehen, kann das Bundesverwaltungsgericht, das nicht als Fachg ericht ausgestattet ist, nicht abschliessend beurteilen. Dies gilt ebenso für die Frage, ob und inwieweit gentechnisch hergestellte Arzneimittel im Erge b- nis sicherer sind als klassisch hergestellte (vgl. hiezu z.B. DINGERMANN/ ZÜNDORF, a.a.O., wonach die H erstellung rekombinanter Wirkstoffe eine Herausforderung sei und dem Herstellungsprozess eine im Vergleich zur Herstellung "klassischer" Wirkstoffe eine überproportional wichtige B e-C-6513/2010 Seite 28 deutung zukomme […]. Die Moleküle unterschiedlicher Chargen würden exakt so hergestellt, wie die, die ihre Wirksamkeit und Sicherheit in klin i- schen Studien bewiesen hätten. Für die Patienten bedeute das einen e r- heblichen Gewinn an Sicherheit.). Im vorliegenden Fall kann jedoch einerseits festgestellt werden, dass es sich hier u m ein seit Jahren bekanntes und erprobtes – mittels rekombi- nanter Technologie produziertes – Arzneimittel handelt, mit langjähriger Erfahrung in der Herstellung, und zudem bei den in Frage stehenden Arzneimitteln der Nachweis vorliegt, dass der Wirkstoff i m Ergebnis iden- tisch mit dem zuvor zugelassenen Produkt ist. Andererseits ist die Arg u- mentation der Vorinstanz schlüssig, wonach der gesamte Herstellung s- prozess eines mittels rekombinanter Technologie produzierten Präparats entscheidend und damit als Wirks toffanteil zu berücksichtigen ist ("der Prozess ist das Produkt"). Wird daran etwas geändert, liegt eine wesentli- che Änderung im Sinne der Regelung durch den Verordnungsgeber vor, da die Grundlage für den Wirkstoff bzw. der Ausgangspunkt wesentlich ändert. 5.5.5 Daraus ergibt sich insgesamt und insbesondere gestützt auf die t e- leologische Auslegung im Zwischenergebnis, dass die hier zuzulasse n- den Arzneimittel unter Art. 12 VAM zu subsumieren sind und nicht – wie die Beschwerdeführerin letztlich in strikter Auslegu ng des Wortlauts e contrario argumentiert – unter die Kategorie der genehmigungspflichtigen Änderungen gemäss Art. 10 VAM. 5.6 Zu prüfen ist in einem zweiten Schritt, ob eine (wesentliche) Änderung des Wirkstoffes gemäss Art. 12 Abs. 2 VAM oder – wie die Vorinstanz dar- legt – ein Anwendungsfall von Art. 12 Abs. 3 VAM (Änderung an einem gentechnisch veränderten Organismus in einem Arzneimittel) vorliegt, was Auswirkungen auf die zu erhebende Gebühr hat. 5.6.1 Wie bereits dargelegt wurde, liegt nach dem Wortlaut kein Fall von Art. 12 Abs. 3 VAM vor (oben E. 5. 4.3), da der Wirkstoff unbestritten kei- nen gentechnisch veränderten Organismus enthält. 5.6.2 Gestützt auf den Wortlaut von Art. 12 Abs. 3 VAM findet sich eine Sonderregelung für Wirkstoffe, welche selbst gentechnisch v eränderte Organismen im Arzneimittel enthalten. Es liegt auf der Hand, dass die Zu- lassung dieser Arzneimittel, wenn sie verändert werden, eine besonders sorgfältige und damit auch aufwändigere Prüfung durch die Zulassung s-C-6513/2010 Seite 29 behörde erfordern, da die veränderten Organismen direkt auf den Patien- ten wirken. Es ergibt sich demnach ein gebührenrechtlich relevanter Un- terschied zwischen Medikamenten mit gentechnisch veränderten Org a- nismen im Arzneimittel und Arzneimitteln wie im vorliegend zu beurteile n- den Fall, welche zwar mittels Gentechnik produziert werden, aber den genveränderten Organismus selbst nicht (mehr) enthalten. Entsprechend geht es bei dieser Regelung auch um eine Differenzierung verschiedener, mittels Gentechnik hergestellter Medikamente, wobei der Sonderfall von Medikamenten, die gentechnisch veränderte Organismen enthalten, auch gesondert zu behandeln ist und die HGebV dafür auch deutlich höhere Gebühren vorsieht. Ein anderer Fall liegt indes vor, wenn – wie hier – die zu beurteilenden Präparate im Wirkstoff selbst keine gentechnisch verän- derten Organismen mehr enthalten. 5.6.3 Aus historischer Sicht ist festzustellen, dass Humaninsulin unbestrit- ten seit Jahren mittels rekombinanter Technologie hergestellt wird (Ein- führung in der Schweiz im Jahre 1983; v gl. die Informationen von swis s- medic zu Insulinen; abrufbar unter: http://www.swissmedic.ch/da ten/- 00080/00259/index.html?lang=de; zuletzt besucht am 27. September 2013) und war bekannt, erprobt und zugelassen, als das HMG im Jahr 2002 und die hier anwendbaren ausführenden Verordnungen des HMG in Kraft traten. Die im vorliegenden Verfahren vertretene Ansicht der Vori n- stanz, bereits die Tatsache, dass die Veränderung im Herstellungspr o- zess im Rahmen der rekombinanten Technologie erfolge – ohne Verände- rung des Endprodukts – gebiete die Anwendung von Art. 12 Abs. 3 VAM, wurde bei der Formulierung der hier anwendbaren, durch das Institut e r- lassenen Verordnungstexte nicht vorgesehen, obwohl die rekombinante Technologie zu diesem Zeitpunkt bekannt war und in An hang 8 Ziff. 2 Abs. 5 AMZV als nicht bloss meldepflichtige Änderung auch erwähnt wur- de (siehe oben E. 5.2.4) . Der Verordnungsgesetzgeber hatte indessen in Anhang 9 zur AMZV nur die Änderungen des Wirkstoffs explizit geregelt und nicht das Herstellungsverfa hren. Daraus folgt, dass nicht von einem Versehen des Verordnungsgebers, welcher das Institut selbst ist, ausg e- gangen werden kann. Die Verordnungen wurden erst im Rahmen der Re- vision mit Inkrafttreten per 1. Januar 2013 angepasst und insofern e r- gänzt, als dass die hier in Frage stehenden, mittels rekombinanten Tec h- nologien hergestellten Wirkstoffe, nunmehr auch in Anhang 9 Ziff. 3 AMZV erfasst sind (vgl. oben E. 5.2.5). Die Änderung ist vorliegend j e- doch nicht zu berücksichtigen (vgl. E. 2.3.2). C-6513/2010 Seite 30 Nichts anderes ergibt sich auch aus der per 1. Januar 2012 in Kraft g e- setzten Verwaltungsverordnung/Anleitung Humanarzneimittel NAS und wesentliche Änderungen, http://www.swissmedic.ch/rechtstexte/00626/in- dex.html?lang=de, vom 12. Oktober 2011, in Kraft seit 1. Januar 2012, besucht am 3. September 2013), welche wesentliche Änderungen betrifft (vgl. Ziff. 1.2 der Verwaltungsverordnung). Die zuvor anwendbare und für den vorliegenden Fall einschlägige „Anleitung zum Einreichen von Zula s- sungsgesuchen für Arzneimittel der Humanmedizin mit neuen aktiven Substanzen (NAS-Anleitung)“ vom 31. Januar 2002 (Quelle: swissmedic) enthält im Anhang 1 u.a. die Definition: „Unter einer neuen chemischen, biol ogischen oder radiopharmazeutischen Su b- stanz versteht man: (…), einen biologischen Stoff, welche in der Schweiz bereits als Arzneimittel zugelassen worden ist, welcher sich aber (…), im Ausgangsm a- terial für die Herstellung oder im Herstellungsprozess unterscheidet.“ Die Verwaltungsverordnung vom 31. Januar 2002 stellt demnach die hier in Frage stehenden Änderungen im Herstellungsprozess einer „Neuen aktiven Substanz“ gleich. Darauf gestützt können zwar Änderungen mi t- tels rekombinanter Technologie unter Art. 12 VAM (wesentliche und nicht genehmigungspflichtige Änderung, siehe hievor E. 5.3 – 5.5.5) subs u- miert werden. Indes finden sich im damals geltenden Verwaltungsveror d- nungstext keine Hinweise dazu, dass diese Änderung unter die Kategorie „Änderung an ei nem gentechnisch veränderten Organismus in einem Arzneimittel“ gemäss Anhang 9 Ziff. 3 AMZV fallen. 5.6.4 Unter diesen Umständen ist nicht weiter einzugehen auf den Ve r- weis auf die Verordnung über die vereinfachte Zulassung von Arzneimi t- teln und die Zulassung von Arzneimitteln im Meldeverfahren vom 22. Juni 2006 (VAZV; SR 812.212.23), womit die Vorinstanz den Kostenansatz gemäss Art. 12 Abs. 3 VAM begründet (B-act. 6 S. 5), da unbestritten ist, dass die vorliegende Änderung nicht unter die VAZV fällt. 5.7 Als Zwischenergebnis ist demnach festzuhalten, dass hier zwar eine wesentliche Änderung nach Art. 12 VAM vorliegt. Die Folgerung der Vo r- instanz, es bestehe ein Anwendungsfall von 12 Abs. 3 VAM, widerspricht indessen dem anwendbaren Recht, da diese Sichtweise sich nicht mit der Auslegung des bis Ende 2012 geltenden Verordnungstextes deckt. C-6513/2010 Seite 31 6. 6.1 Gestützt auf dieses Ergebnis folgt, dass nach der Regelung in A n- hang 9 AMZV – anders als bei einer genehmigungspflichtigen Änderung mit wissenschaftlicher Begutachtung (vgl. Anhang 7 AMZV Ziff. 1 Abs. 1) – die Einreichung der Gesuche als Sammelgesuch nicht möglich ist. 6.2 6.2.1 Die Beschwerdeführerin argumentiert, die Voraussetzungen eines Sammelgesuches seien hier erfüllt, da die Änderung im Herstellungspr o- zess alle in Frage stehenden Arzneimittel gleichermassen betreffe. Dass Gesuche auch ohne ausdrückliche Erwähnung in der HGebV privilegiert sein müssten, wenn die Voraussetzungen eines Sammelgesuchs erfüllt seien, ergebe sich aus dem anwendbaren gebührenrechtlic hen Äquiv a- lenzprinzip. Es liege eine Lücke vor, welche – gestützt auf das Äquiv a- lenzprinzip – zu schliessen sei (oben B-act. 8 S. 15 f.). 6.2.2 Die Vorinstanz stellt sich auf den Standpunkt, bei wesentlichen Ä n- derungen seien keine Sammelgesuche vorgesehen, ander s als bei g e- nehmigungspflichtigen Änderungen. Dies gehe klar aus dem Veror d- nungstext der AMZV hervor. Deshalb seien die hier in Frage stehenden Bewilligungen als Einzelgesuche zu behandeln (B-act. 10 S. 11). 6.3 Vorab ist zu prüfen, ob – wie die Beschwerdeführerin vorbringt – hier eine Lücke besteht, welche mittels Lückenfüllung zu schliessen wäre. 6.3.1 Dem Begriff nach besteht eine Lücke, wenn eine Rechtsfrage, die der Einzelfall aufgibt, gesetzlich nicht geregelt, das Gesetz also unvol l- ständig ist (BGE 134 V 182 E. 4.1 und BGE 125 V 8 E. 3). Gemäss heuti- ger Auffassung der Methodenlehre handelt es sich bei einer Lücke um eine planwidrige Unvollständigkeit des Gesetzes, die von den rechtsa n- wendenden Organen behoben werden darf ( ULRICH HÄFELIN/WALTER HALLER/HELEN KELLER, Schweizerisches Bundesstaatsrecht, 8. Aufl., Zürich/Basel/Genf 2012, Rz. 139 ff.). Einigkeit besteht in der Literatur und Rechtsprechung darüber, dass die rechtsanwendende Behörde eine Lücke, die nicht bereits durch Gewohnheitsrecht geschlossen wu rde, in freier Rechtsfindung schliessen kann. Sie hat dabei von den dem Erlass zugrunde liegenden Wertungen und Zielsetzungen auszugehen und nach der Regel zu entscheiden , die sie als Gesetzgeberin auf stellen würde (vgl. Art. 1 Abs. 2 des Schweizerischen Z ivilgesetzbuchs vom 10. D e- zember 1907 [ZGB, SR 210]). Dieses Verfahren steht damit der teleolog i-C-6513/2010 Seite 32 schen Auslegung, die der Ermittlung des Sinnes und des Zwecks einer Gesetzesbestimmung dient, sehr nahe. Um Sinn und Zweck zu ermitteln, muss nach den Interesse n gefragt werden, die der Gesetzgeber zu b e- rücksichtigen hatte. Oft wird bei der Lückenfüllung auch auf gesetzliche Regelungen ähnlicher Fragen zurückgegriffen ( HÄFELIN/HALLER/ KELLER, a.a.O., Rz. 147). 6.3.2 Ein qualifiziertes Schweigen liegt vor, wenn die Aus legung des G e- setzes ergibt, dass der Gesetzgeber eine Rechtsfrage nicht bewusst oder unbewusst offen gelassen hat, sondern sie durch bewusstes Schweigen in negativem Sinn entscheiden wollte (vgl. BGE 115 II 97 E. 2b). Bereits aufgrund des aus dem Gesetzmäs sigkeitsprinzip fliessenden Erfordernis des Rechtssatzes, wonach die Staatstätigkeit nur aufgrund und nach Massgabe von generell-abstrakten Rechtsnormen ausgeübt werden darf, die genügend bestimmt sind ( HÄFELIN/MÜLLER/UHLMANN, a.a.O., Rz. 381 ff.), darf im Verwaltungsrecht nur zurückhaltend von einem qualifizierten Schweigen ausgegangen werden. Solange keine Anhaltspunkte für ein solches Schweigen vorliegen, ist beim Fehlen einer ausdrücklichen Rege- lung grundsätzlich davon auszugehen, dass der Gesetzgeber keine nega- tive Entscheidung getroffen hat ( RENÉ A. RHINOW/BEAT KRÄHENMANN, Schweizerische Verwaltungsrechtsprechung, Ergänzungsband, Basel 1990, Nr. 23 S. 74 mit Hinweisen). 6.3.3 Die vorliegend anwendbaren Verordnungen zum HMG (VAM, AMZV, HGebV) gehen in ihrer Konzeption davon aus, dass bei wesentl i- chen Änderungen bzw. Neuanmeldungen immer von einem erheblichen Aufwand für die Behörde auszugehen ist, zumal die Gesuche im Regelfall einer eingehenden Prüfung zu unterziehen sind. Deshalb sind Samme l- gesuche bei Neua nmeldungen – in Berücksichtigung der Risikoabschä t- zung der Änderungsinhalte – nicht vorgesehen worden. Von einem umso grösseren Aufwand wird ausgegangen, wenn die zuzulassende wesentl i- che Änderung an einem gentechnisch veränderten Organismus in einem Arzneimittel bewilligt werden soll (siehe oben E. 5. 6.2). In Berücksicht i- gung dieses mutmasslichen Aufwands ist die jeweilige Gebührenhöhe in der HGebV angesetzt worden. Dabei wird vorausgesetzt und berücksic h- tigt, dass eine "wesentliche Änderung" bzw. die Anmeldung eines "neuen" verbesserten Produkts ("Neuzulassung") auch entsprechende finanzielle Auswirkungen für die Antragstellerin beinhaltet. Insofern ist im Verzicht der Regelung von Sammelgesuchen bei wesentlichen Änderungen bzw. Neuzulassungen – anders als bei genehmigungspflichtigen Änderungen oder nur meldepflichtigen Änderungen – ein bewusster Entscheid des C-6513/2010 Seite 33 Gesetzgebers gegen die Kostenreduktion bei Mehrfachgesuchen mit w e- sentlichen Änderungen festzustellen. 6.3.4 Dies ergibt sich auch aus der Systematik der Bestimmungen: Art. 10 – 12 VAM regeln als Bestandteil des zweiten Kapitels "Zulassung zum Inverkehrbringen ", 1. Abschnitt: "Zulassung verwendungsfertiger Arzneimittel", die Änderungen von bereits zugelassenen Arzneimitteln und teilen sie in drei Kategorie n ein. Art. 10 Abs. 3 und 11 Abs. 3 VAM enthalten eine explizite Delegations kompetenz an das Institut ( Kann- Bestimmung) zur näheren Umschreibung der Änderungskategorien. Das Institut hat gestützt hierauf die Umschreibung in den Anhängen 7 bis 9 der AMZV (je i.V.m. Art. 22 a AMZV) vorgenommen und jeweils in Ziff. 1 der Anhänge 7 und 8 einleitend die Abgrenzung zwischen Sammelges u- chen, Mehrfachgesuchen und Sammeltexten vorgenommen. Eine solche einleitende Abgrenzung entfällt im Anhang 9 „Wesentliche Änderunge n nach Art. 12 VAM“, was darauf hindeutet, dass hier eine bewusste verfah- rensrechtlich abweichende Behandlung von Sammelgesuchen mit w e- sentlichen Änderungen beabsichtigt bzw. bei wesentlichen Änderungen die Einreichung von Sammelgesuchen explizit ausgeschlossen wurde. 6.3.5 Damit ergibt sich in der Konzeption der Gebührenerhebung bei w e- sentlichen Änderungen ein Verzicht auf Sammelgesuche und damit ein qualifiziertes Schweigen des Verordnungsgebers (B -act. 6 S. 11 und 10 S. 11). Demnach liegt hier keine zu füllende Lücke vor, wie die Beschwer- deführerin argumentiert. Die beantragten Änderungen sind deshalb als Einzelgesuche zu behandeln. 6.3.6 Ergänzend ist festzuhalten, dass im Rahmen der Revision der Ve r- ordnungen zum HMG an diesem Konzept nichts geändert wurde. So sind in der seit 1. Januar 2013 angepassten AMZV bei wesentlichen Änderu n- gen weiterhin keine Sammelgesuche vorgesehen (siehe Anhang 9 der AMZV, AS 2012 5651 ff.). Der Antrag der Beschwerdeführerin auf B e- rücksichtigung der neuen Rechtslage de lege ferenda (vgl. B-act. 12) geht schon deshalb ins Leere, weil hier entgegen ihrer Auffassung eine w e- sentliche und nicht eine genehmigungspflichtige Änderung vorliegt. 6.4 Ausgehend von diesem Erkenntnissen verbleibt nunmehr zu prüfen, ob die Kostenerhebung nach HGebV (oben E . 3.4) für die Prüfung der Einzelgesuche, in welchen unbestritten dieselbe Änderung des Arzneimit- tels mit sieben Zulassungsnummern erfolgt, mit den verfassungsmäss i-C-6513/2010 Seite 34 gen Prinzipien der Gebührenerhebung (Kostendeckungs - und Äquiv a- lenzprinzip; siehe oben E. 3.2) vereinbar sind. 6.4.1 Was das Kostendeckungsprinzip betrifft, bringt die Beschwerdefü h- rerin nichts vor, was auf dessen Verletzung hindeuten würde. Entspr e- chend ist nicht weiter darauf einzugehen. 6.4.2 Das Äquivalenzprinzip verlangt als gebührenrechtliche Ausgesta l- tung des Verhältnismässigkeitsprinzips, dass eine Gebühr nicht im offe n- sichtlichen Missverhältnis zum objektiven Wert der staatlichen Leistung stehen darf und sich in vernünftigen Grenzen halten muss. Der Umstand, dass das Äquivalenzprinzip eine dem Nutzen bzw. dem Aufwand entspre- chende Gebührenbemessung verlangt, hat aber nicht zwingend zur Fo l- ge, dass bei der Begriffsbestimmung einzig auf den beim Institut anfallen- den konkreten Prüfungsaufwand abgestellt werden dürfte und – da als Pauschalgebühr geregelt – auch über den konkreten Aufwand der Behör- de hinausgehen darf. Indessen wirkt als obere Grenze das Verhältni s- mässigkeitsprinzip, wonach kein Missverhältnis zwischen Leistung der Behörde und Nutzen für die Antragstellerin zu bestehen hat. 6.4.3 Im vorliegenden Fall hatte die Vorinstanz im Nachgang zur Europäi- schen Zulassung durch die EMA die „Neuzulassung en“ der bereits auf dem Schweizer Markt befindlichen Insuline C.________ HM, D.________ HM und E.________ HM (je in verschiedenen Handelsformen, insgesamt sieben Zulassungsnummern) zu prüfen. Die drei mit verschiedenen N a- men bezeichneten Insuline unterscheiden sich durch Zumischung ve r- schiedener Hilfsstoffe, welche Einfluss auf die Wirkungsgeschwindigkeit und die Wirkungsdauer haben, sowie durch verschiedene Applikation s- formen ( C.________ HM: Injektionslösung und Penfill Injektionslösung; D.________ HM: Injektionssuspension, Penfill Injektionssuspension und FlexPen Injektions suspension; sowie E.________ : Injektionssuspension und Penfill Injektionssuspension, siehe B -act. 1.4). Zu prüfen war der neue Herstellungsprozess B._______ Human Insulin, welcher den Wir k- stoff aller betroffenen Insuline gleichermassen betraf. Das Gesuch wurde als Sammelgesuch für alle sieb en Zulassungsnummern eingereicht, die Zulassungsgesuche je Produkt/Zulassungsnummer, die Dokumentation dreifach (für die drei Insuline; vgl. VA C._______1/57). Die Vorinstanz hat in der Folge sieben Dossiers angelegt und im Rahmen der formalen B e- anstandung Formulare zur Vervollständigung der Dossiers nachreichen lassen. C-6513/2010 Seite 35 6.4.4 Gestützt darauf ist festzustellen, dass die Vorinstanz die Dossiers parallel führte, die Gesuche insgesamt und nicht einzeln prüfte (ident i- sche Kopien in den Dossiers, bsp. VA C._______1/113 f., VA C._______2/105 f., VA D.______1/117 f., VA D._______2/107 f., VA D._______3/105 f., VA E._______1/119 f., VA E._______2/105 f.); s o waren auf den internen Berichten wie auch den versendeten Schreiben immer alle Insuline mit sieben Zulassungsnummern aufgelistet (siehe z.B. VA C._______1/115-119). Wie die Beschwerdeführerin vorbringt, hat sie nur ein einziges Quality Summary (in sieben Fassungen) für alle betroffenen Arzneimittel eing e- reicht (B -act. 1 S. 19) bzw. nur für ein Produkt Prüfungen durch führen müssen und diese Ergebnisse auf die anderen Präparate übertragen kön- nen (B-act. 8 S. 5). Swissmedic spricht selbst von einer Studie (B-act. 10 S. 7). Weiter führt die Vorinstanz aus, sie habe selbständig geprüft, ob die beantragte Änderung Auswirku ngen auf die Fachinformation nach sich ziehen würde (B -act. 10 S. 7), was indes nicht notwendig gewesen sei. Die Vorinstanz konnte sich zudem auf die Daten der Europäischen Zulas- sungsbehörde stützen und musste keine eigene wissenschaftliche B e- gutachtung der Primärdaten durchführen (siehe oben Bst. A.d und hi e- nach E. 6.5). 6.4.5 Unter den gegebenen Umständen erscheint die zu erhebende G e- bühr für die sieben ursprünglich einzeln in je einem separaten Zula s- sungsverfahren zugelassenen Präparate, welche m it der Verfügung vom 6. August 2010 alle im Rahmen des Änderungsverfahrens neu zugela s- sen worden sind, zwar als höher im Verhältnis zum objektiv ersichtlichen Aufwand, welchen das Institut hatte. Es handelt sich indes vorliegend um eine Pauschalgebühr, welche höher oder tiefer als der tatsächliche Au f- wand ausfallen darf (siehe oben E. 3.2). Zu beachten ist zudem, dass sich die sieben Insuline einerseits in ihren Zusammensetzungen der ver- schiedenen Produktefamilien mit ihren Hilfsstoffen und andererseits in ih- ren Darreichungs - bzw. Applikationsformen (Injektionslösungen, Injekt i- onssuspensionen; Ampullen, Fertigpen, Penfill -Patronen) unterscheiden (vgl. Urteil C-6969/2007 des Bundesverwaltungsgerichts vom 16. Februar 2009 E. 5.3.2 f.). 6.5 Daraus folgt im Ergebni s, dass – unter Berücksichtigung der Qualif i- kation der Änderung als wesentlich – der Tarif von Fr. 7'000.- (Ziffer 1 Abs. 1 Bst. f Anhang HGebV) siebenfach zu erheben ist. Davon ist g e- mäss der Praxis des Instituts, was die Beschwerdeführerin grundsätzlich C-6513/2010 Seite 36 nicht bestreitet (B -act. 1 S. 14), ein Drittel aufgrund des Äquivalenzprin- zips abzuziehen. Damit wird berücksichtigt, dass die Vorinstanz den posi- tiven Zulassungsentscheid der EMA übernehmen konnte und keine eigenständige wissenschaftliche Begutachtung du rchführen musste (vgl. Art. 13 HMG) . Die Anforderungen an das Äquivalenzprinzip sind damit genügend berücksichtigt. 6.6 Die Beschwerde ist damit teilweise gutzuheissen und die Gebühr für das Änderungsverfahren auf Fr. 32'666.70 festzusetzen. 7. Zu befinden bleibt über die Verfahrenskosten und eine allfällige Parteient- schädigung. 7.1 Gemäss Art. 63 Abs. 1 VwVG werden die Verfahrenskosten in der Regel der unterliegenden Partei auferlegt. Unterliegt diese nur teilweise, so werden die Verfahrenskosten ermässigt. Gemäss Art. 63 Abs. 2 Satz 1 VwVG werden den Vorinstanzen und beschwerdeführenden unterliege n- den Bundesbehörden keine Verfahrenskosten auferlegt. Das für die Kostenverlegung massgebende Ausmass des Unterliegens der Beschwerdeführerin hängt von den in der konkret en Beschwerde ge- stellten Rechtsbegehren ab. Abzustellen ist auf das materiell wirklich G e- wollte ( vgl. ANDRÉ MOSER/MICHAEL BEUSCH/LORENZ KNEUBÜHLER, Pro- zessieren vor dem Bundesverwaltungsgericht, Basel 2008, Rz. 4.43). Die Beschwerdeführerin beantragte , es sei die Dispositivziffer 6 der Verf ü- gung vom 6. August 2010 aufzuheben und die Gebühr sei auf das zulä s- sige Mass zu reduzieren (B -act. 1 S. 2) . Das Begehren begründete sie weiter damit, dass genehmigungspflichtige (statt wesentliche) Änderu n- gen und ein Sammelgesuch vorlägen, und darauf gestützt eine Gebühr von Fr. 2'334.- statt Fr. 119'000.- zu erheben sei (vgl. B-act. 1 S. 10 – 12), was im Rahmen des Rechtsbegehrens bzw. als "materiell wirklich Gewoll- tes" zu berücksichtigen ist (vgl. Urteil A-6384/2011 vom 11. Oktober 2012 E. 9). Entsprechend dem Verfahrensausgang ergibt sich somit ein teilwei- ses Obsiegen der Beschwerdeführerin zu zwei Dritteln und sind die Ver- fahrenskosten, welche gestützt auf das Reglement vom 21. Februar 2008 über die Kost en und Entschädigungen vor dem Bundesverwaltungsg e- richt (VGKE, SR 173.320.2) auf Fr. 3'000. - bestimmt werden, der B e- schwerdeführerin im Umfang von Fr. 1'000.- aufzuerlegen. Der Betrag ist mit dem am 5. Oktober 2010 geleisteten Kostenvorschuss von Fr. 3'000.- zu verrechnen und der Beschwerdeführerin nach Eintritt der Rechtskraft C-6513/2010 Seite 37 des vorliegenden Urteils der Saldobetrag von Fr. 2'000.- zurückzuerstat- ten. Der teilweise unterliegenden Vorinstanz sind keine Verfahrenskosten auf- zuerlegen. 7.2 Der anwaltlich vertretenen Beschwerdeführerin ist entsprechend dem Umfang ihres Obsiegens eine reduzierte Parteientschädigung zu Lasten der Vorinstanz zuzusprechen (Art. 64 Abs. 1 VwVG i.V.m. Art. 7 Abs. 1 und 2 VGKE). Da die Vertreterin der Beschwerdeführerin keine Kostenno- te eingereicht hat, ist die reduzierte Parteientschädigung unter Berüc k- sichtigung des gebotenen und aktenkundigen Aufwands (25 -seitige B e- schwerde, 17 -seitige Replik) unter Nichtberücksichtigung der Eingabe vom 20. Mai 2011 (betreffend Situation de lege ferend a) auf Fr. 7'650. - (inkl. Auslagen und Mehrwertsteuer) festzulegen (vgl. Art. 14 Abs. 1 und 2 VGKE). Die Vorinstanz hat als Bundesbehörde keinen Anspruch auf eine Parte i- entschädigung (Art. 7 Abs. 3 VGKE). (Für das Dispositiv wird auf die nächste Seite verwiesen.) C-6513/2010 Seite 38 Demnach erkennt das Bundesverwaltungsgericht: 1. Die Beschwerde wird teilweise gutgeheissen. 2. Dispositivziffer 6 der Verfügung vom 6. August 2010 wird dahingehend abgeändert, als dass die Gebühr für das vorinstanzliche Gesuchsverfa h- ren auf Fr. 32'666.70 festgesetzt wird. 3. Es werden reduzierte Verfahrenskosten von Fr. 1‘000. - auferlegt und mit dem geleisteten Kostenvorschuss von Fr. 3'000. - verrechnet. Der Sald o- betrag von Fr. 2'000.- wird der Beschwerdeführerin nach erfolgter Rechts- kraft des vorliegenden Urteils zurückerstattet. 4. Der obsiegenden Beschwerdeführerin wird zu Lasten der Vorinstanz eine reduzierte Parteientschädigung von Fr. 7'650. - (inklusive Auslagen und Mehrwertsteuer) zugesprochen. 5. Dieses Urteil geht an: – die Beschwerdeführerin (Gerichtsurkunde) – die Vorinstanz (Ref-Nr. […]; Gerichtsurkunde) – das Departement des Innern (EDI) (Einschreiben) Für die Rechtsmittelbelehrung wird auf die nächste Seite verwiesen. Der vorsitzende Richter: Die Gerichtsschreiberin: Beat Weber Susanne Flückiger C-6513/2010 Seite 39 Rechtsmittelbelehrung: Gegen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim Bun- desgericht, 1000 Lausanne 14 , Beschwerde in öffentlich -rechtlichen An- gelegenheiten geführt werden (Art. 82 ff., 90 ff. und 100 des Bundesg e- richtsgesetzes vom 17. Juni 2005 [BGG, SR 173.110]). Die Rech tsschrift ist in einer Amtssprache abzufassen und hat die Begehren, deren B e- gründung mit Angabe der Beweismittel und die Unterschrift zu enthal ten. Der angefochtene Entscheid und die Beweismittel sind, soweit sie der Beschwerdeführer in Händen hat, beizulegen (Art. 42 BGG). Versand: