B u n d e s v e r w a l t u n g s g e r i ch t T ri b u n a l ad m i n i s t r a t i f f éd é r a l T ri b u n a l e am m i n i s t r a t i vo f e d e r a l e T ri b u n a l ad m i n i s t r a t i v fe d e r a l Abteilung III C-923/2020 U r t e i l v o m 24 . M a i 2 0 2 3 Besetzung Richter Christoph Rohrer (Vorsitz), Richterin Caroline Bissegger, Richterin Caroline Gehring, Gerichtsschreiberin Marion Sutter. Parteien A._______ AG, vertreten durch Dr. med. et lic. iur. Andreas Wildi, Rechtsanwalt, und MLaw Stephanie Eggimann, Rechtsanwältin, Beschwerdeführerin, gegen Bundesamt für Gesundheit, Schwarzenburgstrasse 157, 3003 Bern, Vorinstanz. Gegenstand Krankenversicherung, Spezialitätenliste, B._______, dreijährliche Überprüfung der Aufnahmebedingungen (Verfügung vom 15. Januar 2020). C-923/2020 Seite 2 Sachverhalt: A. Die A.______ AG (im Folgenden: Zulassungsinhaberin oder Beschwerde- führerin) ist Inhaberin der Zulassung des Arzneimittels B._______ (Wirk- stoffe: C._______, D._______ [Akten des vorliegenden Beschwerdever- fahrens, Aktennummer {im Folgenden: BVGer-act.} 1, Beilage 4 ), das in zwei verschiedenen galenischen Formen in der Liste der pharmazeuti- schen Spezialitäten und konfektionierten Arzneimittel mit Preisen (nachfol- gend: Spezialitätenliste) aufgeführt ist (in […]form: Ba._______ […], Ba._______ […] und Ba.______ […] [alle drei seit dem {…}] und als […]: Bb._______ (…), Bb._______ (…) und Bb._______ (…) [alle drei seit dem {…}]; BVGer-act. 1, Beilage 3) . Sowohl Ba.______ als auch Bb.______ dienen gemäss Fachinformation der Langzeitbehandlung von M._______ bei Erwachsenen und Kind ern ab vier Jahren, bei denen eine Kombinati- onsbehandlung (L._______ und U._______) angezeigt ist, sind jedoch bei einem akuten M._______(…) nicht Mittel der Wahl. Ba._______ dient ge- mäss Fachinformation darüber hinaus der (…) Langzeitbehandlung von Patienten mit N._______, die trotz regelmässiger Therapie mit einem L._______ an Symptomen leiden (BVGer-act. 1, Beilage 4). B. B.a Im Rahmen der dreijährlichen Überprüfung der Aufnahmebedingungen der in der Spezialitätenliste aufgeführten Arzneimittel informierte das Bun- desamt für Gesundheit (im Folgenden: BAG oder Vorinstanz) die Zulas- sungsinhaberin mit Rundschreiben vom 6. Dezember 2018, dass im Jahr 2019 unter anderem die in die Einheit (…) eingeteilten Arzneimittel der IT- Gruppe (…) überprüft würden, und ersuchte um Eingabe der entsprechen- den Daten in die bereitgestellte Internet-Applikation. Dabei machte es da- rauf aufmerksam, dass «bei Arzneimitteln mit mehreren unterschiedlichen Indikationen» der therapeutische Quervergleich (TQV) «in der Hauptindi- kation» durchgeführt werde. Die Zulassungsinhaberin habe dem BAG die Hauptindikation mitzuteilen und diese mittels Prävalenzzahlen zu b egrün- den (vgl. Rundschreiben vom 6. Dezember 2018 Ziff. 6.2.1 S. 6 [abrufbar unter https://www.bag.admin.ch > Versicherungen > Krankenversicherung > Leistungen und Tarife > Arzneimittel > Überprüfung der Aufnahmebedin- gungen alle drei Jahre > Download PDF «Rundschreiben vom 6. Dezem- ber 2018 zur Umsetzung der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre im Jahr 2019»; abgerufen am 20. Dezember 2022]). C-923/2020 Seite 3 B.b Am 12. Februar 2019 reichte die Zulassungsinhaberin beim BAG via die vom BAG bereitgestellte Internet -Applikation ihre Stellungnahme vom 4. Februar 2019 ein, in welcher sie als Vergleichsarzneimittel die beiden Monopräparate E._______ und F._______ aufführte (BAG-act. 2). Gleich- zeitig gab sie in die Internet-Applikation ihre Berechnung des TQV ein. Als Hauptindikation von B._______ nannte sie M._______ mit der Begrün- dung, dass eine höhere Prävalenz von M._______ gegenüber N._______ bestehe. Als Vergleichspackung für den TQV gab sie Ba._______ (…) an (Vorakten des BAG, Aktennummer [im Folgenden: BAG-act.] 2). In seiner ersten Rückmeldung vom 12. Juli 2019 erklärte sich das BAG mit der Hauptindikation, nicht aber mit den von der Zulassungsinhaberin angeführ- ten Vergleichsarzneimitteln E._______ und F._______ einverstanden. Es erklärte, dass der TQV von Kombinationspräparaten, wenn bereits ver- gleichbare Kombinationspräparate vorlägen, mit diesen erfolge. Für B._______ sei der TQV daher mit den anderen nicht mehr patentgeschütz- ten U._______/X._______-Kombinationspräparaten (U._______ steht für «[…]» sowie X._______ für «[…]») in der Spezialitätenliste durchzuführen. Es seien damit G._______®, H._______® und I._______ als Vergleichs- arzneimittel zu berücksichtigen. Nicht zu berücksichtigen sei hingegen J._______®, mit welchem nur der tiefe und mittlere Dosisbereich abge- deckt werden könne, wohingegen mit B._______ in allen Dosisbereichen therapiert werden könne . Da bei den U._______/X._______-Kombinati- onspräparaten im Stufenschema für die Stufen 4 und 5 eine Dosissteige- rung der U._______-Komponente vorgesehen sei, vergleiche sie zur Be- stimmung der durchschnittlichen Tagestherapiekosten die Kosten der tiefs- ten und der höchsten Dosierung anhand der Pa ckung mit der niedrigsten beziehungsweise höchsten Dosisstärke. Den Vergleich führe sie mit dem (…) durch, da mit G._______® und I._______ eine Mehrheit der Ver- gleichsarzneimittel ebenfalls als (…) vorlägen (BAG-act. 1, Beilage «Über- prüfung der Aufnahmebed ingungen alle drei Jahre im Jahr 2019 [ …] B._______ […]», S. 1-3). B.c Hiergegen reichte die Zulassungsinhaberin am 18. Juli 2019 via Inter- net-Applikation eine Stellungnahme ein, welche dem Bundesverwaltungs- gericht nicht vorliegt (vgl. BAG-act. 4). In seiner zweiten Rückmeldung vom 11. Oktober 2019 hielt das BAG fest, es nehme zur Kenntnis, dass die Zu- lassungsinhaberin den TQV akzeptiere. Indessen habe es bei erneuter Überprüfung des Sachverhalts und insbesondere unter Berücksichtigung der neuesten (…) (K._______)-Richtlinien 2019 (im Folgenden: K._______-Richtlinien [abrufbar unter: {…}]; abgerufen am 20. Dezember 2022) entschieden, die Maximaldosierungen nicht zu berücksichtigen und C-923/2020 Seite 4 lediglich den tiefen und mittleren Dosisbereich in den TQV miteinzubezie- hen, mit der Begründung, dass s ehr hohe U._______-Dosen schweren M._______ -Fällen vorbehalten seien und mit vermehrten systemischen Nebenwirkungen einhergingen. Auch nenne die K._______ eine hochdo- sierte U._______/X._______-Kombinationstherapie nur noch in der Stufe 5 als bevorzugte (…)-Option. Da das Arzneimittel J._______® im tiefen bis mittleren Dosisbereich eine Therapiealternative zu B._______ darstelle, sei dieses ebenfalls als Vergleichsarzneimittel im TQV zu berücksichtigen (BAG-act. 1, Beilage «Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre im Jahr 2019 […] B._______ […]», S. 3 f.). B.d Mit Eingabe vom 24. Oktober 2019 erklärte die Zulassungsinhaberin, sie nehme zur Kenntnis, dass es das BAG im konkreten Fall vorziehe, aus- schliesslich den tiefen und mittleren Dosisbereich zu berücksichtigen, ver- stehe dies jedoch als eine punktuelle Entscheidung und nicht als ein Grundsatzentscheid zu den therapeutisch äquivalente n Dosierungen von U._______/X._______-Kombinationen, die von mehreren Anbietern im Markt verfügbar seien und im klinischen Alltag eingesetzt würden. Sie sei sodann der Ansicht, dass der hohe Dosisbereich von U._______/X._______-Kombinationen sowohl in K._______-Stufe 4 als auch in K._______-Stufe 5 seine klinische Relevanz habe. In seiner TQV- Berechnung vergleiche das BAG bezüglich der U._______-Komponente (…) μg respektive (…) μg D._______ mit (…) μg respektive (…) μg O._______ und (…) μg P ._______, womit es die gemäss K._______-Richt- linien kleinstmögliche Dosis von O._______ einer verhältnismässig un- gleich grösseren Dosis von D._______ gegenüberstelle. Mit dieser Argu- mentation und den vorgeschlagenen Dosierungen basierend auf den aktu- alisierten K._______-Richtlinien sei sie daher nicht einverstanden. Sie schlage vielmehr vor, die K._______-Richtlinien basierend auf dem gesam- ten Spektrum der niedrig - und mitteldosierten U._______-X._______ für den TQV konsequent umzusetzen. Namentlich fordere sie, dass im TQV für die Berechnung der durchschnittlichen Tagestherapiekosten die tägli- che Dosis des Wirkstoffs D._______ im niedrigen Dosisbereich auf (…) µg (statt wie vom BAG vorgesehen (…) µg), sowie des Wirkstoffs P ._______ im niedrigen Dosisbereich auf ebenfalls (…) µg sowie im mittleren Dosis- bereich auf (…) µg (statt wie vom BAG vorgesehen (…) µg) festgelegt werde (BAG-act. 3; BVGer-act. 1, Beilage 5 ). In seiner dritten Rückmel- dung vom 9. Dezember 2019 hielt das BAG diesbezüglich fest, die minimal zugelassene Tages dosis für die beiden D._______-haltigen Präparate B._______ und G._______® betrage (…) µg. Die von der Zulassungsinha- berin berücksichtigten minimalen Dosen von (…) µg für D._______ und C-923/2020 Seite 5 P._______ liege somit ausserh alb des zugelassenen Dosisbereichs. Die TQV-Berechnung erfolge grundsätzlich gestützt auf die in den Fachinfor- mationen enthaltenen Dosierungsvorschriften und damit auf die durch Swissmedic geprüften und genehmigten Angaben. Eine Berücksichtigung von Dosierungen ausserhalb der Fachinformation sei deshalb abzulehnen (BAG-act. 1, Beilage «Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre im Jahr 2019 […] B._______ […]», S. 5). B.e Mit Verfügung vom 15. Januar 2020 (BAG-act. 1) erklärte das BAG, die Prüfung der eingereichten Daten habe ergeben, dass sich das Arzneimittel B._______ als nicht mehr wirtschaftlich im Sinne von Art. 65 d KVV (SR 832.102) i. V. m. Artikel 34d bis Artikel 34f und 37d KLV erweise und eine Preissenkung erforderlich sei. Ausgehend von den gestützt auf einen Auslandspreisvergleich (im Folgenden: APV) und einen TQV gesenkten (Senkungssatz: […] %) Fabrikabgabepreisen ( im Folgenden : FAP) ver- fügte es eine Senkung der Publikumspreise (im Folgenden: PP) per 1. De- zember 2019 wie folgt: Arzneimittel FAP bisher FAP neu PP bisher PP neu Ba._______ (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Ba._______ (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Ba._______ (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Bb._______ (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Bb._______ (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Bb._______ (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) C-923/2020 Seite 6 C. C.a Gegen diese Verfügung erhob die Beschwerdeführerin, nunmehr ver- treten durch Rechtsanwalt Andreas Wildi und Rechtsanwältin Stephanie Eggimann, mit Eingabe vom 17. Februar 2020 Beschwerde beim Bundes- verwaltungsgericht mit den folgenden Anträgen: 1. Die Verfügung der Vorinstanz vom 15. Januar 2020 sei aufzuheben und es seien die Publikumspreise von B._______ wie folgt festzusetzen: Arzneimittel FAP bisher FAP neu PP bisher PP neu Bb._______ (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Bb._______ (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Bb._______ (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Ba._______ (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Ba._______ (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Ba._______ (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) Fr. (…) 2. Eventualiter sei die Verfügung der Vorinstanz vom 15. Januar 2020 aufzuhe- ben und die Sache zur neuen Durchführung des TQV von B._______ an die Vorinstanz zurückzuweisen. 3. Alles unter Kosten - und Entschädigungsfolgen (zzgl. Mw St) zulasten der Vorinstanz. Zur Begründung lässt die Beschwerdeführerin im Wesentlichen ausführen, es seien weder der APV noch die zur Durchführung des TQV herangezo- genen Vergleichsarzneimittel strittig . Bestritten werde lediglich , dass die Vorinstanz den TQV korrekt durchgeführt habe. Hierbei vertrete die Vorinstanz zu Unrecht den Standpunkt, dass der TQV von B._______ ge- stützt auf die neuesten Richtlinien der K._______ ohne Berücksichtigung der Maximaldosierungen, d. h. beschränkt auf den tiefen und mittleren Do- sisbereich, durchzuführen sei. Ausserdem habe die Vorinstanz bei den Ver- gleichsarzneimitteln H._______® und J._______ ® zu Unrecht lediglich die C-923/2020 Seite 7 Erhaltungstherapie, nicht jedoch die Erhaltungs- und Bedarfstherapie (sog. Q._______-Therapie; Q._______ steht für […]), berücksichtigt. Schliess- lich macht die Beschwerdeführerin geltend, die Vorinstanz habe in der an- gefochtenen Verfügung nicht begründet dargelegt, weshalb die Q._______-Therapie im TQV keine Berücksichtigung finde, und damit das rechtliche Gehör der Beschwerdeführerin verletzt (BVGer-act. 1). C.b Der mit Zwischenverfügung vom 20. Februar 2020 von der Beschwer- deführerin eingeforderte Kostenvorschuss in der Höhe von Fr. 5'000.– ging am 12. März 2020 bei der Gerichtskass e des Bundesverwaltungsgerichts ein (BVGer-act. 3 und 5). C.c In ihrer Vernehmlassung vom 28. Mai 2020 beantragt die Vorinstanz, die Beschwerde sei abzuweisen unter Kostenfolge zu Lasten der Be- schwerdeführerin. Zur Begründung führt sie zusammenfassend aus, B._______ werde für die Langzeitbehandlung von M._______ eingesetzt. In dieser Indikation werde mit tiefen bis mittleren U._______-Dosen thera- piert, weshalb der TQV unter Ausschluss der hohen Dosen erfolgt sei. Die für B._______ nicht zugelassene Q._______-Therapie sei korrekterweise nicht in der TQV-Berechnung berücksichtigt worden. Die Langzeitbehand- lung sei denn auch nicht gleichwertig mit der Q._______-Therapie. Hierfür wäre eine zusätzliche Gabe eines […] (R._______) als Bedarfstherapie er- forderlich. Schliesslich sei die Q._______-Therapie im Verfahren vor der Vorinstanz nie ein Thema gewesen, weshalb keine Verletzung der Begrün- dungspflicht vorliegen könne (BVGer-act. 7). C.d Mit Replik vom 30. September 2020 hält die Beschwerdeführerin an ihren Beschwerdeanträgen fest . Unter dem Eventualstandpunkt lässt sie ergänzend ausführen, dass die zusätzlichen Kosten des R._______-Prä- parats gemäss den von ihr erstellten tabellarischen Darstellungen (vgl. Be- schwerdebeilagen 11 und 12) berücksichtigt werden könnten , sofern das Bundesverwaltungsgericht zur Auffassung gelange, dass diese Kosten zu gewichten seien. Andernfalls sei die Sache zur neuen Beurteilung an die Vorinstanz zurückzuweisen (BVGer-act. 13). C.e Mit Schreiben vom 11. November 2020 verzichtet die Vorinstanz auf die Einreichung einer Duplik (BVGer-act. 17). C.f Mit Verfügung vom 1. Februar 2023 gab der Instruktionsrichter der Be- schwerdeführerin Gelegenheit, zur für möglich erachteten Aufhebung der C-923/2020 Seite 8 angefochtenen Verfügung und Rückweisung der Angelegenheit zur weite- ren Abklärung, Durchführung eines neuen TQV mit geeigneten Vergleichs- arzneimitteln und anschliessendem Erlass einer neuen Verfügung Stellung zu nehmen und – da bei dem noch offenen Verfahrensausgang die neue Verfügung gegebenenfalls auch zu Ungunsten der beschwerdeführenden Partei ausfallen könne – ihre Beschwerde allenfalls zurückzuziehen (BVGer-act. 20). C.g Mit Eingabe vom 17. April 2023 liess die Beschwerdeführerin innert er- streckter Frist mitteilen, sie halte an ihrer Beschwerde fest (BVGer-act. 23). C.h Auf den weiteren Inhalt der Akten sowie der Rechtschriften ist – soweit erforderlich – in den nachfolgenden Erwägungen einzugehen. Das Bundesverwaltungsgericht zieht in Erwägung: 1. Das Bundesverwaltungsgericht ist zur Behandlung der vorliegenden Be- schwerde zuständig (Art. 31, 32 und 33 Bst. d VGG). Die Beschwerdefüh- rerin hat am vorinstanzlichen Verfahren teilgenommen, ist als Adre ssatin durch die angefochtene Verfügung besonders berührt und hat an deren Aufhebung beziehungsweise Abänderung ein schutzwürdiges Interesse, weshalb sie beschwerdelegitimiert ist (Art. 48 Abs. 1 VwVG). Da die Be- schwerde im Übrigen frist - und formgerecht ( Art. 50 Abs. 1 und Art. 52 Abs. 1 VwVG) eingereicht und der Kostenvorschuss rechtzeitig geleistet wurde (Art. 63 Abs. 4 VwVG), ist auf diese einzutreten. 2. Anfechtungsobjekt und damit Begrenzung des Streitgegenstands des vor- liegenden Beschwerdeverfahrens (v gl. BGE 131 V 164 E. 2.1) bildet die Verfügung vom 15. Januar 2020, mit welcher die Vorinstanz im Rahmen der Überprüfung der Aufnahm ebedingungen alle drei Jahre den Publi- kumspreis des von der Beschwerdeführerin vertriebenen Arzneimittels B._______ per 1. D ezember 2019 gesenkt hat (Senkungssatz -[…] Pro- zent). Prozessthema bildet die angeordnete Preissenkung. C-923/2020 Seite 9 3. 3.1 Die Beschwerdeführerin kann im Rahmen des Beschwerdeverfahrens die Verletzung von Bundesrecht unter Einschluss des Missbrauchs oder der Überschreitung des Ermessens, die unrichtige oder unvollständige Feststellung des Sachverhalts sowie die Unangemessenheit des Ent- scheids beanstanden (Art. 49 VwVG). 3.2 Nach der Rechtsprechung hat auch eine Rechtsmittelbehörde, der volle Kognition zusteht, in Ermessensfragen einen Entscheidungsspiel- raum der Vorinstanz zu respektieren. Sie hat eine unangemessene Ent- scheidung zu korrigieren, kann aber der Vorinstanz die Wahl unter mehre- ren angemessenen Lösungen überlassen (BGE 133 II 35 E. 3). Das Bun- desverwaltungsgericht hat daher nur den Entscheid der unteren Instanz zu überprüfen und sich nicht an deren Stelle zu setzen (vgl. BGE 126 V 75 E. 6). Insbesondere dann, wenn die Ermessensausübung, die Anwendung unbestimmter Rechtsbegriffe oder die Sachverhaltswürdigu ng hochste- hende, spezialisierte technische, wissenschaftliche oder wirtschaftliche Kenntnisse erfordert, ist eine Zurückhaltung des Gerichts bei der Überprü- fung vorinstanzlicher Bewertungen angezeigt (vgl. BGE 135 II 296 E. 4.4.3; 133 II 35 E. 3; 128 V 159 E. 3b/cc). In Bezug auf die Umsetzung der Be - stimmungen betreffend die Spezialitätenliste haben Gesetz - und Verord- nungsgeber dem BAG als rechtsanwendender Behörde einen erheblichen Beurteilungsspielraum zugestanden, den es in rechtmässiger, insbeson- dere verhältnismässiger, rechtsgleicher und willkürfreier Weise zu nutzen hat (vgl. BVGE 2010/22 E. 4.4). 3.3 Zur Sicherstellung einer rechtmässigen Praxis hat das BAG das Hand- buch betreffend die Spezialitätenliste (SL) vom 1. Mai 2017 (abrufbar unter www.bag.admin.ch > Versicherungen > Krankenversicherung > Bezeich- nung der Leistungen > Antragsprozesse > Antragsprozesse Arzneimittel, zuletzt besucht am 20. Dezember 2022, nachfolgend: SL -Handbuch) er- lassen, bei dem es sich um eine Verwaltungsverordnung handelt, also um eine generalisierte Dienstanweisung, welche der Gewährleistung einer ein- heitlichen, verhältnismässigen Verwaltungspraxis und der Sicherstellung der willkürfreien und rechtsgleichen Behandlung dient (vgl. etwa RHI- NOW/KOLLER/KISS, Öffentliches Prozessrecht und Justizverfassungsrecht des Bundes, 1996, Rz. 1038; Urteil des Bundesverwaltungsgerichts [BVGer] C-2095/2006 vom 9. April 2007 E. 3.5). Verwaltungsverordnungen müssen in jedem Fall durch ausreichende rechtssatzmässige Regelungen gedeckt sein. Sie sind nicht als unmittelbar anwendbare Rechtssätze zu qualifizieren, können jedoch als Auslegungshilfen herangezogen werden, C-923/2020 Seite 10 insbesondere dann, wenn es um die Anwendung unbestimmter Rechtsbe- griffe im konkreten Einzelfall geht (vgl. Urteile des BVGer C -5926/2008 vom 11. September 2011 E. 3.5 und C-2263/2006 vom 7. November 2007 E. 5.1). Sie binden das Gericht aber nicht (BGE 129 V 67 E. 1.1.1 m. w. H.). 3.4 Das Bundesverwaltungsgericht ist gemäss dem Grundsatz der Rechts- anwendung von Amtes wegen nicht an die Begründung der Begehren der Parteien gebunden (Art. 62 Abs. 4 VwVG). Im Rahmen seiner Kognition kann es die Beschwerde auch aus anderen als den geltend gemachten Gründen gutheissen oder den angefochtenen Entscheid im Ergebnis mit einer Begründung bestätigen, die vo n jener der Vorinstanz abweicht (vgl. Urteil des Bundesgerichts [BGer] 2C_393/2015 vom 26. Januar 2016 E. 1.2, BGE 132 II 47 E. 1.3 m. H.; BVGE 2013/46 E. 3.2). 3.5 In zeitlicher Hinsicht sind grundsätzlich diejenigen materiell-rechtlichen Rechtssätze massgebend, die bei der Erfüllung des zu Rechtsfolgen füh- renden Sachverhalts Geltung haben (BGE 141 V 657 E. 3.5.1; 130 V 445 E. 1.2.1). Massgebend sind vorliegend die im Zeitpunkt der Verfügung, also am 15. Januar 2020 geltenden materiellen Bestimmungen (vgl. Urteil des BVGer C-5912/2013 vom 30. April 2015 [nicht in BVGE 2015/51 publi- zierte] E. 2.3). Dazu gehören neben dem Bundesgesetz vom 18. März 1994 über die Krankenversicherung (KVG; SR 832.10 ) insbesondere die Verordnung vom 27. Juni 1995 über die Krankenvers icherung (KVV; SR 832.102) und die Krankenpflege -Leistungsverordnung vom 29. Sep- tember 1995 (KLV; SR 832.112.31; alle jeweils in der ab dem 1. Januar 2020 gültigen Fassung). 4. In formeller Hinsicht rügt die Beschwerdeführerin eine Verletzung des An- spruchs auf rechtliches Gehör gemäss Art. 29 Abs. 2 BV. Diese formelle Rüge ist vorab zu beurteilen. 4.1 Gemäss Art. 29. Abs. 2 der Bundesverfassung der Schweizerischen Eidgenossenschaft vom 18. April 1999 (BV, SR 101) haben die Parteien Anspruch auf rechtliches Gehör (vgl. auch Art. 29 VwVG). 4.1.1 Der Anspruch auf rechtliches Gehör verlangt, dass die Behörde die Vorbringen des vom Entscheid in seiner Rechtsstellung Betroffenen auch tatsächlich hört, prüft und in der Entscheidfindung berücksichtigt. Daraus folgt die Verpflichtung der Behörde, ihren Entscheid zu begründen. Dabei C-923/2020 Seite 11 ist es nicht erforderlich, dass sie sich mit allen Parteistandpunkten einläss- lich auseinandersetzt und jedes einzelne Vorbringen ausdrücklich wider- legt. Vielmehr kann sie sich auf die für den Entscheid wesentlichen Punkte beschränken. Die Begründung muss so abgefasst sein, dass sich der Be- troffene über die Tragweite des Entscheids Rechenschaft geben und ihn in voller Kenntnis der Sache an die höhere Instanz weiterziehen kann. In die- sem Sinne müssen wen igstens kurz die Überlegungen genannt werden, von denen sich die Behörde hat leiten lassen und auf die sich ihr Entscheid stützt (BGE 143 III 65 E. 5.2 m. w. H.). Welchen Anforderungen die Begrün- dung zu genügen hat, ist im Einzelfall anhand der konkreten Umstände und der Interessen der Betroffenen festzulegen. Die Begründungsdichte ist da- bei insbesondere abhängig von der Entscheidungsfreiheit der Behörde, der Eingriffsintensität des Entscheids sowie der Komplexität des Sachverhalts und der sich stellenden R echtsfragen (BGE 129 I 232 E. 3.3; Urteile des BVGer A -6377/2013 vom 12. Januar 2015 E. 3.3; A -1239/2012 vom 18. Dezember 2013 E. 4.2). Die Anforderungen an die Begründung sind umso höher, je grösser der Entscheidungsspielraum der Behörde ist (BGE 142 II 3 24 E. 3.6 m. w. H. ; vgl. zum Ganzen: Urteil des BVGer C-4358/2017 vom 5. März 2018 E. 2.1.3). 4.1.2 Das Recht, angehört zu werden, ist formeller Natur. Die Verletzung des Anspruchs auf rechtliches Gehör führt ungeachtet der Erfolgsaussich- ten der Beschwerde in der Sache selbst grundsätzlich zur Aufhebung der angefochtenen Verfügung (BGE 135 I 187 E. 2.2 m. w. H.). Es kommt mit anderen Worten nicht darauf an, ob die Anhörung im konkreten Fall für den Ausgang der materiellen Streitentscheidung von Be deutung ist, d. h. die Behörde zu einer Änderung ihres Entscheid s veranlasst wird oder nicht (BGE 132 V 387 E. 5.1; 127 V 431 E. 3d/aa). Nach der Rechtsprechung kann eine – nicht besonders schwerwiegende – Verletzung des rechtlichen Gehörs ausnahmsweise als geheilt gelten, wenn die betroffene Person die Möglichkeit erhält, sich vor einer Beschwerdeinstanz zu äussern, die so- wohl den Sachverhalt wie die Rechtslage frei überprüfen kann (BGE 135 I 279 E. 2.6.1). Von einer Rückweisung der Sache an die Verwaltung ist selbst bei einer schwerwiegenden Verletzung des rechtlichen Gehörs dann abzusehen, wenn und soweit die Rückweisung zu einem formalistischen Leerlauf und damit zu unnötigen Verzögerungen führen würde, die mit dem (der Anhörung gleichgestellten) Interes se der betroffenen Partei an einer beförderlichen Beurteilung der Sache nicht zu vereinbaren wären (BGE 136 V 117 E. 4.2.2.2 m. w. H.; Urteil des BGer 8C_327/2015 vom 8. Sep- tember 2015 E. 4.2). C-923/2020 Seite 12 4.2 Die Beschwerdeführerin begründet ihre Rüge der Verletzung ihres rechtlichen Gehörs damit, dass die Vorinstanz die Begründungspflicht ver- letzt habe, indem sie in der angefochtenen Verfügung im TQV lediglich die jeweilige Erhaltungstherapie im tiefen und mittleren Dosisbereich berück- sichtigt habe, ohne darzulegen, wesh alb die Q._______-Therapie keine Berücksichtigung finde. Die Beschwerdeführerin könne daher die Beweg- gründe, welche zu dieser Entscheidung geführt hätten, weder nachvollzie- hen noch könne sie die Beschwerde in diesem Punkt hinlänglich begrün- den. Der Vorinstanz komme in diesem Punkt kein Ermessen zu. Da sowohl die sachverhaltlichen als auch die rechtlichen Umstände des vorliegenden Falles komplex seien, seien an die Begründung der Vorinstanz erhöhte An- forderungen zu stellen. Diesen werde die Vorinstanz nicht gerecht. Da der Anspruch auf rechtliches Gehör formeller Natur sei, führe seine Verletzung ungeachtet der materiellen Begründetheit des Rechtsmittels zur Gutheis- sung der Beschwerde und Aufhebung der angefochtenen Verfügung. 4.3 Die Vorinstanz hält dem in ihre r Vernehmlassung entgegen, die Q._______-Therapie sei im Verfahren vor der Vorinstanz nie ein Thema gewesen, weshalb sie ihre Begründungspflicht und damit auch das rechtli- che Gehör der Beschwerdeführerin gar nicht habe verletzen können. 4.4 Entgegen der Auffassung der Vorinstanz hat die Beschwerdeführerin im vorinstanzlichen Verfahren bereits vorgebracht, sie sei mit der neuen Argumentation der Vorinstanz und den vorgeschlagenen Dosierungen ba- sierend auf den aktualisierten K._______-Richtlinien 2019 nicht einve r- standen. So hat sie insbesondere eine konsequente Umsetzung der K._______-Richtlinien basierend auf dem gesamten Spektrum der niedrig- und mitteldosierten U._______-X._______-Präparate vorgeschlagen. Die K._______-Richtlinien des Jahres 2019 heben die sogenannte Q._______- Therapie («[…]»), welche eine Kombination der Erhaltungs- und Bedarfs- therapie vorsehen, als eine besonders wirksame Behandlungsvariante her- vor (siehe z. B. K._______-Richtlinien S. 92 und 105; vgl. auch (…) 2016, 8, S. 69 [abrufbar unter: {…}]; abgerufen am 20. Dezember 2022). Damit hat die Beschwerdeführerin – zumindest implizit – auch die fehlende Be- rücksichtigung der Q._______-Therapie im TQV kritisiert, womit sich die Vorinstanz in der angefochtenen Verfüg ung jedoch nicht auseinanderge- setzt hat. Hingegen nennt die angefochtene Verfügung die wesentlichen Überlegungen, von denen sich das BAG hat leiten lassen und auf die es seinen Entscheid stützt. Unter diesen Umständen kann es sich vorliegend höchstens um eine leichte Verletzung des rechtlichen Gehörs handeln. Nachdem das Bundesverwaltungsgericht über eine volle Kognition verfügt C-923/2020 Seite 13 und im vorliegenden Beschwerdeverfahren ein zweifacher Schriftenwech- sel durchgeführt worden ist, wobei sich die V orinstanz immerhin in ihrer Vernehmlassung kurz zur Q._______-Therapie geäussert hat, kann nach dem Gesagten eine allfällige nicht besonders schwerwiegende Verletzung des rechtlichen Gehörs als geheilt gelten (vgl. oben E. 4.1.2). Ferner hat die Beschwerdeführerin in ihrer Beschwerde keinen expliziten Antrag auf Aufhebung der angefochtenen Verfügung au s formellen Gründen infolge der von ihr geltend gemachten Verletzung des rechtlichen Gehörs mit Rückweisung an die Vorinstanz gestellt, sondern eindeutig einer materiel- len Beurteilung den Vorrang gegeben. Damit wäre vorliegend auch im Falle einer leichten Verletzung der Begründungspflicht als Teilgehalt des rechtli- chen Gehörs von einer Rückweisung der Sache an die Verwaltung abzu- sehen. 5. 5.1 Die obligatorische Krankenpflegeversicherung übernimmt die Kosten für die Leistungen, die der Diagnose oder Behandlung einer Krankheit oder ihrer Folgen dienen (Art. 25 Abs. 1 KVG). Diese Leistungen umfassen un- ter anderem die ärztlich oder unter den vom Bundesrat bestimmten Voraussetzungen von Chiropraktoren oder Chiropraktorinnen verordneten Arzneimittel (Art. 25 Abs. 2 Bst. b KVG). Die Leistungen nach Art. 25 KVG müssen gemäss Art. 32 Abs. 1 KVG wirksam, zweckmässig und wirtschaft- lich sein (Satz 1; WZW -Kriterien). Die Wirksamkeit muss nach wissen- schaftlichen Methoden nachgewiesen sei n (Satz 2). Nach Art. 32 Abs. 2 KVG werden die Wirksamkeit, die Zweckmässigkeit und die Wirtschaftlich- keit der Leistungen periodisch überprüft. 5.2 Die Vergütung der Leistungen erfolgt nach Tarifen oder Preisen. Diese werden in den vom Gesetz bestimmten Fällen von der zuständigen Be- hörde festgesetzt, welche darauf achtet, dass eine qualitativ hochstehende und zweckmässige gesundheitliche Versorgung zu möglichst günstigen Kosten erreicht wird (Art. 43 Abs. 1, 4 und 6 KVG). 5.3 Nach Art. 52 Abs. 1 Bst. b KVG erstellt das Bundesamt nach Anhören der zuständigen Kommissionen und unter Berücksichtigung der Grund - sätze nach den Art. 32 Abs. 1 KVG und Art. 43 Abs. 6 KVG eine Liste der pharmazeutischen Spezialitäten und konfektionierten Arzneimittel mit Prei- sen (Spezialitätenliste). Diese hat auch die mit den Originalpräparaten aus- tauschbaren preisgünstigeren Generika zu enthalten. Die Aufnahme eines Arzneimittels in diese abschliessende und verbindliche Liste ist grundsätz- lich Voraussetzung für die Übernahme der Medikamentenkosten durch die C-923/2020 Seite 14 obligatorische Krankenpflegeversicherung (vgl. BGE 139 V 375 E. 4.2 m. w. H.). 5.4 Gestützt auf Art. 96 KVG hat der Bundesrat in den Art. 64 ff. KVV (for- melle und materielle) Ausführungsbestimmungen zur Spezialitätenliste er- lassen. Weitere die sbezügliche Vorschriften finden sich in Art. 30 ff. KLV, die das Eidgenössische Departement des Innern (EDI) gestützt auf Art. 75 KVV erlassen hat (vgl. BGE 129 V 32 E. 3.2.1). 5.4.1 Die Spezialitätenliste enthält die bei Abgabe durch Apothekerinnen und Apotheke r, Ärztinnen und Ärzte sowie Spitäler und Pflegeheime massgebenden Höchstpreise (Art. 67 Abs. 1 KVV). Der Höchstpreis be- steht aus dem Fabrikabgabepreis und dem Vertriebsanteil (Art. 67 Abs. 1bis KVV). 5.4.2 Die Aufnahme eines Arzneimittels in die Spezialitätenl iste setzt vo- raus, dass es wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich ist und eine gültige Zulassung des Heilmittelinstituts (Swissmedic) vorliegt (Art. 65 Abs. 1 und 3 KVV und Art. 30 Abs. 1 KLV). 5.4.3 Ein Arzneimittel gilt nach Art. 65b KVV («Beurteilung der Wirtschaft- lichkeit»; in der Fassung gemäss der Änderung vom 1. Februar 2017, in Kraft seit dem 1. März 2017; AS 2017 623) als wirtschaftlich, wenn es die indizierte Heilwirkung mit möglichst geringem finanziellem Aufwand ge- währleistet (Abs. 1). Die Wirtschaftlichkeit wird gemäss Abs. 2 aufgrund fol- gender Vergleiche beurteilt: a. Vergleich mit dem Preis in Referenzländern (Auslandpreisvergleich); b. Vergleich mit anderen Arzneimitteln (therapeutischer Quervergleich). Beim Auslandpreisvergleich wird mit dem Fabrikabgabepreis verglichen. Bestehen keine öffentlich zugänglichen Fabrikabgabepreise, so wird der Apothekeneinstandspreis oder, falls dieser auch nicht öffentlich zugäng - lich ist, der Grosshandelspreis berücksichtigt; vom Apotheken einstands- preis oder vom Grosshandelspreis werden Grosshandelsmargen abgezo- gen. Das EDI legt die Höhe des Abzugs aufgrund der durchschnittlich ge- währten Grosshandelsmargen fest. Es kann vorsehen, dass die effektiven anstatt der durchschnittlich gewährten G rosshandelsmargen abgezogen werden (Abs. 3). Von den Fabrikabgabepreisen der Referenzländer wer- den in einem Referenzland verbindliche Herstellerrabatte abgezogen. Das C-923/2020 Seite 15 EDI legt fest, welche verbindlichen Herstellerrabatte für den Abzug zu be- rücksichtigen sind. Es kann vorsehen, dass anstatt dieser Herstellerrabatte die effektiven Herstellerrabatte abgezogen werden (Abs. 4). Beim therapeutischen Quervergleich wird gemäss Art. 65b Abs. 4bis KVV Folgendes überprüft: a. die Wirksamkeit im Verhältnis zu anderen Arzneimitteln, die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden; b. die Kosten des Arzneimittels pro Tag oder Kur im Verhältnis zu den Kosten von Arzneimitteln, die zur Behandlung derselben Krankheit einge setzt wer- den. Nach der Ermittlung des durchschnittlichen Preises der Referenzländer im Auslandpreisvergleich und des durchschnittlichen Preises anderer Arznei- mittel im therapeutischen Quervergleich werden beide Preise je hälftig ge- wichtet (Abs. 5). Bei der Beurteilung der Wirtschaftlichkeit eines Original- präparates werden zudem die Kosten für Forschung und Entwicklung be- rücksichtigt, es sei denn, es handelt sich beim Originalpräparat um ein Nachfolgepräparat, das gegenüber dem bisher in der Spezialitätenliste auf- geführten Originalpräparat keinen therapeutischen Fortschritt bringt (Abs. 6). Bringt das Arzneimittel einen bedeutenden therapeutischen Fort- schritt, so wird im Rahmen des therapeutischen Quervergleichs während höchstens 15 Jahren ein Innovationszuschlag berücksichtigt (Abs. 7). 5.4.4 Gemäss Art. 34f Abs. 1 KLV («Überprüfung der Aufnahmebedingun- gen alle drei Jahre; therapeutischer Quervergleich») werden beim thera- peutischen Quervergleich nach Art. 65b Abs. 2 Bst. b KVV diejenigen Ori- ginalpräparate berücksichtigt, die zum Zeitpunkt der Überprüfung in der Spezialitätenliste aufgeführt sind und zur Behandlung derselben Krankheit dienen. 5.4.5 Das BAG kann die Aufnahme mit Bedingungen und Auflagen verse- hen (Art. 65 Abs. 5 KVV). Im Weiteren kann gemäss Art. 73 KVV die Auf- nahme in die Spezialitätenliste unter der Bedingung einer Limitierung erfol- gen. Die Limitierung kann sich insbesondere auf die Menge oder die medi- zinischen Indikationen beziehen. Lässt das Institut für ein Originalpräparat eine neue Indikation zu oder stellt die Zulassungsinhaberin ein Gesuch um Änderung oder Aufhebung einer Limitierung aufgrund einer Indikationser- weiterung, so überprüft das BAG das Originalpräparat erneut darauf hin, ob die Aufnahmebedingungen erfüllt sind (Art. 65f Abs. 1 KVV). C-923/2020 Seite 16 5.4.6 Ein in der Spezialitätenliste aufgeführtes Arzneimittel wird gemäss Art. 68 Abs. 1 KVV gestrichen, wenn es nicht mehr alle Aufnahmebedin- gungen erfüllt (Bst. a), der in der jeweils geltenden Liste enthaltene Preis ohne Zustimmung des BAG erhöht wird (Bst. b), die Inhaberin der Zulas- sung für ein Originalpräparat die gemäss Art. 65 Abs. 5 KVV verfügten Auf- lagen und Bedingungen nicht erfüllt (Bst. c), die Inhaberin der Zulassung des Arzneimittels direkt oder indirekt Publikumswerbung dafür betreibt (Bst. d), die Gebühren oder Kosten nach Art. 70b KVV nicht rechtzeitig ent- richtet werden (Bst. e), die Zulassungsinhaberin sich weigert, die für die Überprüfungen nach den Artikeln 65d–65g notwendigen Unterlagen einzu- reichen (Bst. f) oder die Zulassungsinhaberin sich weigert , erzielte Mehr- einnahmen nach Artikel 67a zurückzuerstatten (Bst. g). 6. Weiter sind die von der Rechtsprechung entwickelten Grundsätze zur drei- jährlichen Überprüfung und dabei insbesondere zum TQV darzulegen. 6.1 Wie bereits dargelegt (vgl. E. 5.4.3 f. hiervor), werden bei der Durch- führung des TQV nach Art. 65 b Abs. 2 Bst. b KVV, Art. 65b Abs. 4bis KVV und Art. 34f Abs. 1 KLV diejenigen Originalpräparate berücksichtigt, die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden und zum Zeitpunkt der Überprüfung in der SL aufgeführt sind. Zu diesen, per 1. März 2017 neu gefassten Bestimmungen hatte sich das BAG vorgängig dahingehend ge- äussert, dass die Wirksamkeit und die Kosten neu im Verhältnis zu anderen Arzneimitteln, die bisher zur Therapie einer Krankheit eing esetzt worden seien, überprüft würden. Denn wesentlich sei, dass Arzneimittel, die für den TQV herangezogen würden, bisher eine andere Möglichkeit zur Behand- lung einer bestimmten Erkrankung dargestellt hätten. Diese vergleichende Wertung mehrerer Arzneimittel, wie sie im Rahmen des TQV stattfindet, bildet stets den zentralen Bestandteil der Beurteilung der Wirtschaftlichkeit (vgl. BGE 142 V 26 E. 5.2.2 f., E. 5.3; vgl. auch BVGE 2015/51). 6.2 Praxisgemäss wird dabei der in der SL aufgeführte Höchstpreis nicht mit direktem Bezug zum medizinischen Nutzen des Arzneimittels festge- legt. Indes findet mittels therapeutischen Quervergleichs eine indirekte Kosten-Nutzen-Analyse statt. Dabei wird die Wirksamkeit des Arzneimittels einer vergleichenden Wertung mehrerer zum gleichen Behandlungszweck zur Verfügung stehender Heilmittel unterzogen und in Zusammenhang ge- setzt mit den Kosten pro Tag oder Kur im Verhältnis zu den Kosten der anderen Arzneimittel gleicher Indikation oder ähnlicher Wirkungsweise C-923/2020 Seite 17 (vgl. BGE 142 V 26 E. 5.3 m. H.). Lässt ein Arzneimittel, durch wissen- schaftliche Studien nachgewiesen, den Heilerfolg in kürzerer Zeit, mit we- niger Nebenwirkungen und geringerer Rückfallrate erwarten als ein ande- res Arzneimittel gleicher Indikation oder ähnlicher Wirkungsweise, ist dem beim Preisvergleich, allenfalls unter dem Gesichtspunkt der Kosten der An- wendung, Rechnung zu tragen (BGE 147 V 194 E. 5.5; 137 V 295 E. 6.3.2; 127 V 275 E. 2b m. H. auf BGE 109 V 191 E. 5a; Urteil des BGer 9C_792/2016 vom 27. November 2017 E. 6.2 m. w. H.). 6.3 Gemäss aArt. 34 KLV (gültig bis 28. Februar 2017) stand es im Ermes- sen der Verwaltung, im konkreten Einzelfall in einem ersten Schritt zu ent- scheiden, anhand welcher der beiden Kriterien – gleiche Indikation oder ähnliche Wirkungsweise (zur B edeutung des Begriffs «Wirkungsweise» vgl. BGE 144 V 14 E. 5.3.2) – die Menge der potentiellen Vergleichsarznei- mittel zu bilden ist, und in einem zweiten Schritt festzulegen, welche und auch wie viele der in Frage kommenden Arzneimittel vor dem Hintergrund der gesetzlich angestrebten qualitativ hochstehenden gesundheitlichen Versorgung zu möglichst günstigen Kosten dem TQV effektiv zugrunde zu legen sind (BGE 143 V 369 E. 5.3.3). Daran, dass der Entscheid über die Vergleichsgruppenbildung sowohl in Bezug au f die beiden Kriterien als auch hinsichtlich der Auswahl und Anzahl der heranzuziehenden Arznei- mittel Ermessenscharakter aufweist, hat sich mit den per 1. März 2017 ein- geführten neuen Verordnungsbestimmung nichts geändert (BGE 147 V 194 E. 5.2.2). Ebenso nicht, dass bei der Beurteilung der Vergleichbarkeit der Präparate auf den Wortlaut der heilmittelrechtlichen Zulassung bzw. der entsprechenden Fachinformation abzustellen ist, zumal ein Arzneimit- tel nur in den Grenzen der von Swissmedic zugelassenen Indikationen und Anwendungsvorschriften in die SL aufgenommen werden darf (BGE 147 V 194 E. 5.3.1 mit Hinweis auf BGE 143 V 369 E. 6, worin festgehalten wird, dass die SL-Zulassung namentlich in Bezug auf die Indikationen nicht wei- ter gehen darf als die heilmittelrechtliche). In BGE 110 V 199 war zur Frage der Vergleichsgruppenbildung beim TQV im Wesentlichen erkannt worden, dass Ausgangspunkt für den entsprechenden Vergleich nicht der Wirkstoff, sondern die Indikation bzw. Wirkungsweise zu sein habe. Damit eine Ver- gleichbarkeit gegeben ist, darf sich das Vergleichspräparat hinsichtlich sei- ner Wirkungsweise – wobei damit die Wirkung gemeint ist (vgl. BGE 144 V 14 E. 5.3.2) – oder Indikation nicht wesentlich vom zu überprüfenden Arz- neimittel unterscheiden (vgl. BGE 143 V 369 E. 5.4.2; 110 V 199). Einer Berücksichtigung im Rahmen des TQV steht namentlich nicht entgegen, wenn ein zum Vergleich herangezogenes Arzneimittel zusätzliche, über C-923/2020 Seite 18 jene des zu überprüfenden Präparates hinausgehende Indikationen auf- weist (vgl. Urteil des BVGer C-7112/2017 vom 26. September 2019 E. 7.3.1 m. H.; zu weiteren Selektionsschritten neben der Indikation, vgl. Urteil des BGer 9C_354/2017 E. 6.5) . Daran ändern die neuen Normen nichts (vgl. BGE 147 V 194 E. 5.3.1 f.; Urteil des BGer 9C_749/2020 E. 6.2). 6.4 Dass die Wirksamkeit und die Kosten mit Verordnungsänderung per 1. März 2017 neu im Verhältnis zu anderen Arzneimitteln, die bisher zur Therapie einer Krankheit eingesetzt wurden respektive eine andere Mög- lichkeit zur Behandlung einer bestimmten Krankheit dar stellten, überprüft werden sollen, stellt eine Präzisierung respektive eine Klärung als Folge der einschlägigen Judikatur auf Verordnungsstufe dar; es handelt sich nicht um einen bewussten Bruch mit den bisherigen in diesem Bereich ergange- nen Leitsätzen (BGE 147 V 194 E. 5.3.2). Das Bundesgericht hat in BGE 147 V 194 zusammenfassend klargestellt, dass auch der basierend auf den seit dem 1. März 2017 in Kraft stehenden N ormen durchzuführende TQV nach Massgabe der bisherigen von der Rechtsprechung gesetzten Leit- planken zu erfolgen habe (E. 5.5). Daraus ist zu schliessen, dass die Ver- gleichsarzneimittel weiterhin unter Beachtung der von der Rechtsprechung gesetzten Leitplanken eine tatsächliche echte Therapiealternative zum zu überprüfenden Arzneimittel sein müssen. Sie müssen daher wie das zu überprüfende Arzneimittel zur Behandlung derselben Krankheit(en) (Art. 34f Abs. 1 KLV) einsetzbar und mit diesem austauschbar sein (in der gleichen Therapielinie; vgl. auch Urteil des BVGer C-7133/2017 vom 16. Februar 2021 E. 7.5 f.; BGE 143 V 369 E. 5.2 spricht von Gleichrangig- keit). Die therapeutische Äquivalenz bzw. Gleichwertigkeit muss dabei mit klinischen Studien belegt sein (vgl. BGE 147 V 194 E. 5.3.1 m. H.; vgl. auch Ziff. C.2.1.4 SL-Handbuch und Urteil des BVGer C-5962/2019 vom 25. Ok- tober 2021 E. 7.3; vgl. zum Ganzen: Urteil des BVGer C-6598/2018 vom 8. April 2022 E. 5.3 ). Ob ein Präparat in den TQV einzubeziehen ist, ent- scheidet sich somit danach, ob es im Vergleich zum am TQV stehenden Arzneimittel eine gleichwertige Therapiealternative, ein gleichwertiger the- rapeutischer Ersatz (vgl. Urteil des BGer 9C_740 vom 14. Dezember 2021 E. 6.4.2 und 6.4.3.2) respektive eine tatsächliche und vollumfängliche The- rapiealternative (vgl. Urteile des BVGer C -456/2020 vom 29. September 2020 E. 9 und C-5979/2019 vom 12. September 2022 E. 8.3.3) darstellt. 6.5 Gemäss der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts kann ein unterschiedlicher Anwenderkreis von Patienten, insbesondere auch eine C-923/2020 Seite 19 unterschiedliche Patienten-Altersgruppe, dazu führen, dass zwei Arznei- mittel nicht als gegenseitig austaus chbare Therapiealternative betrachtet werden können (vgl. hierzu Urteile des BVGer C -6598/2018 vom 8. April 2022 E. 8.4.2; C-456/2020 vom 29. September 2022 E. 8.1.5; C-491/2018 vom 29. Januar 2020 E. 6.2.5; C-639/2018 vom 19. Juni 2020 E. 7.3). So hat das Bundesverwaltungsgericht in einem jüngeren Urteil bezüglich ei- nes am TQV stehenden Arzneimittels, welches seinerseits nur für Kinder (und Jugendliche) im Alter von 2 bis 18 Jahren zugelassen ist, ausdrücklich festgehalten, dass ein Arzneimittel, bei welch em die Anwendungssicher- heit für Kinder unter 12 Jahren nicht geprüft worden ist, als Vergleichsprä- parat für die gesamte Patientenpopulation der Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren ausser Betracht falle (Urteil des BVGer C-2631/2021 vom 9. Sep- tember 2022 E. 7.6.3). Bezüglich eines weiten Arzneimittels, welches für Kinder ab sechs Jahren zugelassen ist, hat das Bundesverwaltungsgericht festgehalten, dass jenes Arzneimittel laut Fachinformation für Kinder im Al- ter von weniger als sechs Jahren keinen Anwendungs bereich habe und daher für die Altersgruppe der zwei- bis fünfjährigen Kinder nicht als The- rapiealternative beigezogen werden könne (Urteil C-2631/2021 E. 7.6.4.2). Daher hat das Bundesverwaltungsgericht bezüglich beider Arzneimittel aufgrund des fehlenden Nachweises der therapeutischen Äquivalenz für Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren gefolgert, dass die Arzneimittel nicht als gleichwertige, austauschbare Behandlungsalterna- tive einzustufen seien (Urteil C -2631/2021 E. 7.6.4.3 letzter Absat z). Das Bundesgericht hat sodann bei der Überprüfung des TQV eines Arzneimit- tels, das seinerseits für Kinder und Erwachsene zugelassen ist, auch mit Blick auf das genaue Kindesalter, ab welchem das Arzneimittel angewen- det werden darf, differenziert. So hat es festgehalten, dass beide Arznei- mittel als Zweitlinientherapie für die Behandlung derselben Krankheit bei Erwachsenen und Kindern ab einem Jahr indiziert seien und keine ander- weitigen geeigneten Vergleichsprodukte auf d er SL existierten (Urteil des BGer 9C_736/2020 vom 10. Dezember 2021 [nicht in BGE 148 V 128 publi- zierte] E. 8 f.). Damit gilt, dass für die Prüfung des Vorliegens einer echten und vollumfänglich austauschbaren Therapiealternative insbesondere auch zu berücksichtigen ist, für welche Patienten-Altersgruppe die in Frage stehenden Arzneimittel gemäss Fachinformation zugelassen sind. 7. 7.1 Vorliegend nicht streitig ist der Umstand, dass das Arzneimittel B._______ nach wie vor über eine gültige Zulassung des Heilmittelinstituts (Swissmedic) verfügt (siehe auch die Liste der zugelassenen Präparate auf www.swissmedic.ch > Services und Listen > Listen und Verzeichnisse > C-923/2020 Seite 20 1. Humanarzneimittel > Exel-Datei «zugelassene Arzneimittel», zuletzt ab- gerufen am 20. Dezember 2022) und die Aufnahmebedingungen der Wirk- samkeit und Zweckmässigkeit weiterhin erfüllt. Ebenso ist vorliegend zu Recht unbestritten, dass die Wirtschaftlichkeit von B._______ mittels APV und TQV zu beurteilen ist ( siehe oben E. 5.4.3; vgl. Urteil des BVGer 9C_401/2020 vom 5. März 2021 E. 2.4 mit Verweis auf BGE 142 V 26 E. 5.2.2 f.). Des Weiteren bestreitet die Beschwerdeführerin nicht die Recht- mässigkeit und das Ergebnis des durchgeführten APV (vgl. Beschwerde- ziff. 19), der bezüglich des Auslandpreises einen Senkungssatz von […] % ergeben hat (vgl. BAG-act. 1, Beilage 2: «Formular zum APV»). Es besteht auch kein Anlass, darauf vorliegend näher einzugehen. Umstritten ist hin- gegen, zu welchem Preis B._______ wirtschaftlich ist und dabei konkret, ob die Vorinstanz im Rahmen der dreijährlichen Überprüfung der Aufnah- mebedingungen den TQV korrekt durchgeführt hat. 7.2 Als Hauptindikation von B._______ hat die Beschwerdeführerin im vorinstanzlichen Verfahren M._______ angegeben mit der Begründung, dass eine höhere Prävalenz von M._______ gegenüber N._______ be- stehe. Mit dieser Hauptindikation hat sich das BAG in seiner ersten Rück- meldung einverstanden erklärt. 7.2.1 Bei Arzneimitteln mit mehreren unterschiedlichen Indikationen wird für die Beurteilung der Wirtschaftlichkeit die Hauptindikation berücksichtigt. Die Hauptindikation ist diejenige Indikation, für die das Arzneimittel am meisten eing esetzt werden kann. Zur Bestimmung der Hauptindikation können beispielsweise Prävalenzzahlen für die Schweiz zu den verschie- denen Indikationen eingereicht und belegt werden. Für die Auswahl wer- den die Fachinformation, die SL (Limitierungen) sowie nationale und inter- nationale Leitlinien der Fachgesellschaften berücksichtigt (Urteil des BGer 9C_740/2020 vom 14. Dezember 2021 E. 6.2 m. w. H.; Urteil des BVGer C-2631/2021 vom 9. September 2022 E. 4.8; vgl. dazu auch SL-Handbuch Ziff. C.2.1.6 und E.1.9.1). 7.2.2 Gemäss Urteil des Bundesverwaltungsgerichts C-5955/2019 vom 28. Januar 2022 E. 8.3.1 liegen für die Schweiz keine klaren Prävalenz- zahlen zu M._______ und N._______ vor, so dass diese nur geschätzt werden können. Gemäss Schätzungen der S._______ sei M._______ rund 20 % häufiger als N._______ [Prävalenz von M._______: {…} %, von N._______: {…} %], während anderer Schätzungen zufolge N._______ mit einer Prävalenz von (…) % respektive (…) % gleich häufig wie M._______ C-923/2020 Seite 21 oder sogar häufiger vorkomme. Gestützt dara uf hat das Bundesverwal- tungsgericht gefolgert, dass «M._______» und «N._______» schätzungs- weise etwa gleich häufig seien. Entsprechend gilt auch für den vorliegen- den Fall, dass keine eindeutige Prävalenz von M._______ gegenüber N._______ ausgemacht werden kann. Damit kann die Hauptindikation von B._______ nicht gestützt auf Prävalenzzahlen bestimmt werden. Indessen bietet das SL-Handbuch genügend Spielraum, um für die Bestimmung der Hauptindikation eines Arzneimittels weitere Kriterien zu berücksichtigen (Urteil des BVGer C-5955/2019 E. 8.3.3). Gemäss dem erwähnten Urteil werden bei N._______ aus medizinischen Gründen hauptsächlich (…)-Mo- nopräparate eingesetzt, währenddessen im Rahmen der M._______-Lang- zeitbehandlung in der Praxis primär Fi xkombinationen (X._______/U._______-Kombinationspräparate) zur Anwendung kommen (Urteil des BVGer C-5955/2019 E. 8.3.2.3). Unter diesen Umständen ge- hen die Parteien im Ergebnis zu Recht übereinstimmend davon aus, dass M._______ die Hauptindikation des X._______/U._______-Kombinations- präparats B._______ darstellt. 7.3 Den TQV hat die Vorinstanz unter Berücksichtigung der Vergleichsarz- neimittel H._______®, I._______, G._______® und J._______® durchge- führt. Im Einzelnen hat die Vorinstanz im TQV die tiefe und mittlere Dosis- stärke von Bb._______ (Bb._______ […] [{…} μg C._______, {…} μg D._______ pro {…}], […] Dosen, und Bb.______ […] [{…} μg C._______, {…} μg D._______ pro {…}], […] Dosen) berücksichtigt und für die Berech- nung der Tagestherapiekosten den Mittelwert dieser beiden Dosisstärken ermittelt. Auch bei den von ihr berücksichtigten Vergleichsarzneimitteln hat die Vorinstanz – mit Ausnahme von J._______®, das lediglich in einer Do- sisstärke vorliegt – für die Berechnung der Tagestherapiekosten jeweils die tiefe und mittlere Dosisstärke berücksichtigt. Dieses Vorgehen hat die Be- schwerdeführerin beschwerdeweise hauptsächlich und in verschiedener Hinsicht beanstandet (vgl. E. 7.4.1 ff. hiernach). 7.4 7.4.1 Die Beschwerdeführerin macht in ihrer Beschwerde vom 17. Februar 2020 geltend, gemäss den aktuellen K._______-Richtlinien werde D._______ wie folgt dosiert: im tiefen Bereich mit (…)-(…) μg, im mittleren Bereich mit > (…)-(…) μg sowie im hohen Bereich mit > (…) μg. Die Vorinstanz habe trotz dieses Umstands in der angefochtenen Verfügung unter Verweis auf die Fachinformation von B._______ eine tägliche Min- destdosis von (…) μg D._______ und eine tägliche Höchstdosis von (…) C-923/2020 Seite 22 μg D._______ im tiefen und mittleren Dosisbereich berücksichtigt. Über- haupt habe die Vorinstanz im TQV lediglich den tiefen und mittleren Dosis- bereich berücksichtigt, mit der Begründung, dass sehr hohe U._______- Dosen schweren M._______-Fällen vorbehalten seien und eine hochdo- sierte U._______/X._______-Kombinationstherapie lediglich noch in der Stufe 5 von K._______ als bevorzugte (…)-Option genannt werde. Tat- sächlich würden die K._______-Richtlinien jedoch die U._______/X._______-Kombinationspräparate, worunter auch B._______ falle, auf den Stufen 3 bis 5 als bevorzugte (…)-Option nennen. Damit werde B._______ von den aktuellen K._______-Richtlinien in tiefer Dosis (Stufe 3), in mittlerer Dosis (Stufe 4) und in hoher Dosis (Stufe 5) empfoh- len. Auch die Vergleichspräparate H._______®, I._______ und G._______® – nicht aber J._______®, das lediglich im tiefen und mittleren Bereich eingesetzt werde – seien zur Behandlung von M._______ in allen drei Schweregraden indiziert und sollten gemäss den K._______-Richtli- nien in allen drei Schweregraden eingesetzt werden. Die Begründung der Vorinstanz, wonach die hohen Dosierungen mit mehr Nebenwirkungen ver- bunden seien, stelle keinen Grund dar, diese nicht im TQV zu berücksich- tigen. Hohe Dosierungen der Arzneimittel gegen M._______ würden ledig- lich bei Patienten eingesetzt, welche diese hohen Dosen benötigten. Ohne Berücksichtigung dieser hohen Dosen für die Bestimmung des Durch- schnittspreises würden die Arzneimittelkosten nicht das tatsächliche Ein- satzspektrum des Arzneimittels abbilden. Indem die Vorinstanz lediglich den tiefen und mittleren Dosisbereich als für den TQV relevant berücksich- tigt habe, habe sie daher den rechtserheblichen Sachverhalt unrichtig und unvollständig festgesetzt. Ausserdem seien die beiden von der Vorinstanz im TQV berücksichtigten Vergleichsarzneimittel H._______® und J._______® für zwei verschiedene Anwendungsvarianten zugelassen, welche mit unterschiedlichen Kosten verbunden seien. Die Vorinstanz habe eine dieser Anwendungsvarianten, die sogenannte Q._______-Therapie, zu Unrecht nicht für die Bestimmung der durch- schnittlichen Therapiekosten von H._______® und J._______® herange- zogen, ohne dies jedoch zu begründen. Bei der H._______® Q._______- Therapie würden die Patienten den H._______® (…) für eine Erhaltungs- dosis (ein- oder zweimal täglich appliziert) benützen und zusätzliche (…) nach Bedarf machen für eine schnelle Symptomlinderung und verbesserte M._______kontrolle. Demgegenüber würden bei der regelmässigen Erhal- tungstherapie die Patienten den H._______® (…) für eine (vorgegebene) tägliche Erhaltungsdosis benutzen. Die Beschwerdeführerin schlage vor, im Sinne einer zurüc khaltenden Bedarfsdosis -Annahme bei der C-923/2020 Seite 23 Q._______-Therapie jeweils zwei Bedarfsdosen pro Tag (zusätzlich zur Er- haltungsdosis) zu berücksichtigen. Zwar könnten be i H._______® täglich bis zu (…) Dosen (…) werden. Die Beschwerdeführerin anerkenne jedoch, dass solche enorme Dosiseskalationen in der Praxis – wenn überhaupt – äusserst selten vorkommen dürften (BVGer-act. 1). 7.4.2 Die Vorinstanz entgegnet in ihrer Vernehmlassung vom 28. Mai 2020, dass bei der Behandlung von M._______ das fünfstufige Schema gemäss K._______ international etabliert sei, welches eine Anpassung des Thera- pieregimes in Abhängigkeit der Krankheitskontrolle vorsehe. Die kombi- nierte Anwendung von U._______-X._______ sei in den Stufen 3 bis 5 vor- gesehen. Das U._______-X._______-Fixkombinationspräparat B._______ könne somit in den Stufen 3 bis 5 eingesetzt werden, wobei die U._______- Dosis mit jeder Stufe erhöh t werde. Gemäss de n K._______-Richtlinien 2019 werde eine hochdosierte U._______-X._______-Kombinationsthera- pie ausschliesslich in der letzten Stufe (Stufe 5) empfohlen und nicht mehr bereits ab der Stufe 4. Gemäss der S._______ sei in der Schweiz jeder (…) Erwachsene von M._______ betroffen. Der Anteil von Patienten mit einer schweren M._______erkrankung werde in der Literatur lediglich mit (…) bis (…) % angegeben respektive gemäss einer Studie aus den Nie- derlanden mit nur (…) %. Eine Mehrheit der M._______patienten weise demnach lediglich einen leichten bis mittelschweren Schweregrad auf und werde nicht im hohen Dosisbereich therapiert. Lediglich eine Minderheit der mit B._______ behandelten Patienten komme daher für eine Therapie im hohen Dosisbereich in Frage. Die Dosiswirkungsbeziehung für U._______ sei insbesondere im hohen Dosisbereich nicht linear. Es werde auch in den K._______-Richtlinien 2019 hervorgehoben, dass hohe Dosen nur einen geringen zusätzlichen Nutzen brächten. Weiter bedingten hohe Dosen bei längerfristiger Anwendung ein erhöhtes Risiko für systemische Nebenwirkungen. Ein entsprechender Warnhinweis finde sich auch in der Fachinformation von B._______. Sollte eine Behandlung im hohen Dosis- bereich in Erwägung gezogen werden, müsse dieser Schritt unter sorgfäl- tiger Evaluation des Nutzen-Risiko-Verhältnisses stattfinden. Die Behand- lung mit einer U._______-X._______-Kombination im hohen Dosisbereich nach K._______ werde nur für wenige Monate (3-6 Monate) empfohlen. Im Kontext einer chronischen Erkrankung wie M._______ müsse dies als kurzfristige, vorübergehende Dosiserhöhung eingestuft werden, welche damit nicht Teil des Dosisbereichs einer langfristigen Behandlung bilde. Damit finde die Langzeittherapie mit B._______ im tiefen bis mittleren Do- sisbereich statt. Die M._______-Behandlung bestehe sodann aus einer C-923/2020 Seite 24 Langzeittherapie, welche üblicherweise als tägliche Dauertherapie ange- wendet werde, und einer Bedarfstherapie bei kurzfristiger Verschlechte- rung der Symptomatik oder bei Exazerbationen. Eine U._______- X._______-Kombinationsbehandlung komme ab K._______-Stufe 3 zum Einsatz. Dabei würden in den K._______-Richtlinien als Behandlungssche- mata einerseits die U._______ und X._______ in Kombination als Lang- zeittherapie sowie ein R._______ als Bedarfstherapie (im Folgenden: ers- tes Behandlungsschema) oder andererseit s eine U._______-X._______- Fixkombination für die Langzeit - und Bedarfstherapie (sogenanntes Q._______-Regime) gleichermassen empfohlen. Da B._______ nur zur Langzeittherapie von M._______ zugelassen sei und nur als Teil des ersten Behandlungsschemas eingesetzt werden dürfe, habe die Vorinstanz die Wirtschaftlichkeit zu Recht innerhalb der zugelassenen Indikation sowie unter Berücksichtigung der Dosierungsangaben in der Fachinformation be- urteilt und den TQV für die Langzeittherapie durchgeführt. Ebenso seie n bei den Vergleichsarzneimitteln, die alle ebenfalls für die Langzeittherapie indiziert seien, die Therapiekosten dieser Langzeittherapie ermittelt und im TQV mit denjenigen von B._______ verglichen worden. Entgegen der An- nahme der Beschwerdeführerin sei die Langzeittherapie nicht gleichwertig mit dem Q._______-Schema. Vielmehr sei bei einer Anwendung des ers- ten Behandlungsschemas die Langzeittherapie durch die zusätzliche Gabe eines R._______-Präparats als Bedarfstherapie zu ergänzen. Nur die gleichzeitige Langzeit- und Bedarfsbehandlung wäre mit dem Q._______- Schema vergleichbar. Die zusätzlich anfallenden Kosten des R._______- Präparats würden von der Beschwerdeführerin im TQV jedoch nicht einbe- rechnet, womit die durch das Behandlungsschema mit B._______ anfal- lenden Kosten nur unvollständig wiedergegeben würden (BVGer-act. 7). 7.4.3 In ihrer Replik vom 30. September 2020 anerkennt die Beschwerde- führerin, dass das fünfstufige K._______-Schema bei der Behandlung von M._______ international etabliert sei und U._______/X._______-Kombina- tionspräparate in den Stufen 3 bis 5 dieses Schemas (als bevorzugte Op- tion) zur Anwendung g elangen könnten. Dass eine hohe Dosierung ge- mäss neusten Erkenntnissen der K._______ nur noch in Stufe 5 empfohlen werde, ändere diesbezüglich nichts. Die internationalen Richtlinien sähen auch heute noch den Einsatz von auf D._______ basierenden Medikamen- ten in der höchsten Stufe vor. Bei der Durchführung eines TQV seien denn auch nicht Behandlungsempfehlungen wie die K._______-Richtlinien pri- mär massgeblich, sondern die durch Swissmedic geprüften Fachinformati- onen beziehungsweise die darin enthaltenen Indikationen und Anwen-C-923/2020 Seite 25 dungsvorschriften. Gemäss Fachinformation könne B._______ in sämtli- chen Dosisbereichen eingesetzt werden. Der Umstand, dass lediglich eine Minderheit der Patienten eine hohe Dosis eines Medikaments benötige, sei für den TQV unerheblich, solange die Fachinformation des zu überprüfen- den Arzneimittels nicht eine entsprechende Limitation enthalte. Gemäss der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts sei in Fällen, in wel- chen die Fachinformation eine «übliche Dosierung» sowie eine «Maximal- dosierung» vorsehe, für den TQV auf den gesamten Dosisbereich abzu- stellen. Dies müsse im vorliegenden Fall dazu führen, dass für B._______ sowohl der tiefe, der mittlere als auch der hohe Dosisbereich im TQV zu berücksichtigen sei. Eine Einschränkung des TQV auf den tiefen und mitt- leren Dosisbereich, weil in diesen beiden Bereichen die Mehrzahl der Pa- tienten behandelt werde, komme einem Abstellen auf den Arzneimittelum- satz gleich, was nicht bundesrechtskonform sei. Schätzungsweise (…) % aller M._______-fälle verlaufe schwer. Damit könne nicht von Vornherein von einer absolut vernachlässigbaren Minderheit gesprochen werden, wel- che im hohen Dosisbereich therapiert werde. Gemäss den K._______- Richtlinien 2019 werde eine hohe Dosierung der U._______-X._______ Behandlung lediglich in der Stufe 5 empfohlen und sollte wenn möglich nur für wenige Monate verschrieben werden. Damit sollte di e Dosierung nur dann auf einem höheren Niveau aufrechterhalten werden, wenn dies nötig sei, was bei der Behandlung mit Arzneimitteln ohnehin gelte. Auch sei die Frage nach einem Wirkungs -/Nebenwirkungsverhältnis eines Medika- ments nicht Bestandteil des TQV. Die Dosierungsvorschriften würden von Swissmedic geprüft und das Medikament entsprechend zugelassen. Eine Limitation sei in der Fachinformation von B._______ nicht vorgesehen. Es bestehe damit kein Raum für die Vorinstanz, im Rahmen des TQV eine eigene Ri sikoanalyse der Nebenwirkungen vorzunehmen und den TQV aus diesem Grund einzuschränken. Das Bundesverwaltungsgericht habe in seiner Rechtsprechung die Berücksichtigung des hohen Dosisbereichs auch dann anerkannt, wenn eine Dosiserhöhung gemäss Fachinformation lediglich in Einzelfällen vorgesehen sei. Dies müsse umso mehr vorliegend gelten, da die Fachinformation von B._______ den hohen Dosisbereich als übliche Dosierung aufführe. Ausserdem macht die Beschwerdeführerin geltend, die Langzeittherapie erfolge b ei M._______ mittels Erhaltungs- oder Q._______-Therapie. B._______ könne dabei lediglich als Erhal- tungstherapie angewendet werden, was unbestritten sei. Während sich die Tagestherapiekosten bei B._______ demnach ausschliesslich an Hand dieser Therapieform bemessen würden, seien die Vergleichsarzneimittel H._______® und J._______® auch im Q._______-Regime anwendbar. Dass B._______ diese Option nicht biete, sei unerheblich. Zu vergleichen C-923/2020 Seite 26 seien die für die Behandlung einer bestimmten Erkrankung anfallenden täglichen Therapiekosten verschiedener therapeutisch gleichwertiger, di- rekt austauschbarer Arzneimittel. Auch die Vorinstanz mache nicht geltend, die Erhaltungstherapie und die Q._______-Therapie seien therapeutisch nicht gleichwertig. Es verfügten daher zw ei der verglichenen Arzneimittel gemäss Fachinformation über ein zusätzliches Dosierungsschema, das höhere Kosten verursache, ohne jedoch die gleiche Krankheit wirksamer zu behandeln. Werde der TQV bei allen Vergleichsarzneimitteln auf die Er- haltungstherapie beschränkt, bleibe unberücksichtigt, dass die Q._______- Therapie Kostenfaktoren von H._______® und J._______® darstellten, womit der TQV die effektiven Kosten nicht vollumfänglich abbilden würde. Die zusätzlich anfallenden Kosten des R._______-Präparats seien von der Beschwerdeführerin in der Beschwerde nicht aufgegriffen worden, weil sie nur sehr marginale Auswirkungen auf das Ergebnis des TQV von B._______ hätten und deshalb vernachlässigt werden könnten. Diese Kos- ten könnten jedoch beispielsweise berü cksichtigt werden, indem bei den- jenigen Arzneimitteln, mit welchen keine Q._______-Therapie möglich sei, die zusätzlichen Kosten von zwei Dosen T._______ (im Betrag von […] Rp. pro Tag) gegengerechnet würden. Unter einer Gewichtung des Q._______- Regimes von 50 %, unter Ausschluss einer Berücksichtigung dieser zu- sätzlichen Kosten im hohen Dosisbereich, in welchem das Q._______-Re- gime nicht zur Anwendung gelangen könne, würde dies bei den Erhal- tungstherapien zu zusätzlichen Kosten von im Schnitt (…) Rp. pro Tag füh- ren, was zeige, dass dieser Kostenfaktor kaum ins Gewicht falle. Gemäss den K._______-Richtlinien und den Ausführungen der Vorinstanz werde eine Erhaltungstherapie mit einem U._______-X._______-Arzneimittel stets mit einem R._______-Präparat kombiniert. Daher könnten die Zu- satzkosten auch bei allen Erhaltungstherapien aufgerechnet werden, wo- mit eine Kostenerhöhung von täglich (…) Rp. zu berücksichtigen sei. Schliesslich sei die Indikation bei der Erhaltungs- und der Q._______-The- rapie identisch. Die Ausklammerung des Q._______-Regimes führe zu ei- ner nicht gerechtfertigten Verzerrung der Kosten von H._______® und J._______® und im Ergebnis zu einer nicht rechtskonformen Preisreduk- tion von B._______ (BVGer-act. 13). 8. Zunächst ist die hauptsächliche Rüge der Beschwerdeführerin zu prüfen, wonach die Vorinstanz im TQV bei der Berechnung der Tagestherapiekos- ten zu Unrecht lediglich den tiefen und mittleren Dosisbereich, unter Aus-C-923/2020 Seite 27 schluss der hohen Dosierungen, berücksichtigt habe, womit die Arzneimit- telkosten nicht das tatsächliche Einsatzspektrum der Arzneimittel abbilde- ten. 8.1 Gemäss der Rechtsprechung des Bundesgerichts gilt für die Ermittlung der Kosten des Arzneimittels pro Tag im Rahmen des TQV das folgende «Kaskadenmodell»: Enthält die Fachinfo rmation mit Blick auf die durch- schnittliche Erhaltungsdosis eine klare Aussage zur empfohlenen oder üblichen Dosierung, ist diese dem TQV zugrunde zu legen. Fehlt es an derartigen präzisen Angaben, ist grundsätzlich die gesamte in der Fachinformation aufgeführte Dosisspanne zu beachten, wobei deren Mit- telwert heranzuziehen ist. Die Dosisspanne bildet jedoch dann keine hin- reichende Grundlage, wenn beispielsweise direkte Vergleichsstudien vor- liegen, welche sachdienliche Informationen zur empfohlenen oder üblichen Erhaltungsdosis beinhalten; diesfalls ist darauf abzustellen. Ergeben sich aus der Fachinformation keinerlei Auskünfte zur durchschnittlichen Erhal- tungsdosis – auch nicht in Form von Dosisspannen –, können Äquivalenz- dosen aus Leitlinien, klinischen S tudien, ausländischen Zulassungsunter- lagen etc. beigezogen werden (BGE 147 V 470 E. 4.2.2 f.; vgl. zum Gan- zen: SVR 2022 KV Nr. 7 [BGer 9C_612/2020]). 8.2 Der Fachinformation von B._______ ist die folgende übliche Dosierung für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren zu entnehmen (für Kinder ab 4 Jahren gilt eine andere Dosierung, vgl. unten E. 9.1): Ba._______: zweimal täglich eine Einzeldosis der gewählten Dosisstärke (entspricht […] μg, […] μg oder […] μg D._______ und jeweils […] μg C._______); Bb._______: zweimal täglich zwei Einzeldosen B._______ der gewählten Dosisstärke (entspricht […] μg, […] μg oder […] μg D._______ und […] μg C._______ pro Einzeldosis). Mit anderen Worten geht die Fachinformation von B._______ in therapeutischer Hinsicht von drei verschiedenen Schwe- regraden von M._______ aus, für welche sie zur Krankheitskontrolle je- weils eine bestimmte tägliche Erhaltungsdosis der Wirkstoffe mit der für den jeweiligen Schwergrad adäquaten Dosisstärke vorsieht. Von der im konkreten Fall entsprechend dem diagnostizierten Krankheitsschweregrad verschriebenen Dosisstärke von Ba._______ sind zweimal täglich eine Einzeldose und von Bb._______zweimal täglich zwei Einzeldosen zu (…). Hierbei handelt es sich u m eine klare Dosieranweisung, welche keinen Spielraum in der Anwendung zu lässt. Nach der dargelegten Rechtspre- chung des Bundesgerichts (vgl. E. 8.1 hiervor) sind diese in der Fachinfor- mation enthaltenen präzisen Angaben zur Dosierung respektive die klaren Aussagen betreffend Erhaltungsdosis vorliegend für die Durchführung des C-923/2020 Seite 28 TQV massgebend. Mangels Angabe einer Dosisspanne in der Fachinfor- mation erübrigt es sich unter diesen Umständen, Vergleichsstudien oder weitere wissenschaftliche Studien zur Ermittlung der durchschnittlichen Er- haltungsdosis beizuziehen. Im Übrigen ist praxisgemäss davon auszuge- hen, dass die in den Arzneimittelinformationen enthaltenen Indikations - und Diagnoseformulierungen respektive Anwendungsvorschriften die je- weils gegenwärtigen medizinischen Erkenntnisse widerspiegeln (vgl. BGE 147 V 470 E. 4.2.2), weshalb im TQV ohne Weiteres auf die klaren Do- sierangaben in der Fachinformation abzustellen ist. Es besteht daher vor- liegend rechtsprechungsgemäss kein Spielraum, für die Bestimmung der Dosierung auf andere Quellen abzustellen. Die Parteien durften damit nicht auf wissenschaftliche Studien zurückgreifen als weitere Informationsquelle zur üblichen Dosierung respektive durchschnittlichen Erhaltungsdosis. Un- ter zusätzlicher Berücksichtigung, dass das am TQV stehende Ausgangs- arzneimittel B._______ gemäss Fachinformation unbestrittenermassen einzig zur M._______-Langzeittherapie in Form der reinen Erhaltungsthe- rapie von Swissmedic zuglassen ist, nicht hingegen zur M._______-Lang- zeittherapie in Form der Q._______-Therapie, bleibt somit vorliegend, ent- gegen anderer Auffassung, für die Ermittlung der durchschnittlichen Tages- therapiekosten kein Raum für ein Abstellen auf in den K._______-Richtli- nien zusätzlich zur reinen Erhaltungstherapie enthaltenen Empfehlung im Sinne der Q._______-Therapie. Fachinformationen sind, wie bereits dar- gelegt, aktuell zu halten und das Bundesverwaltungsgericht darf praxisge- mäss davon ausgehen, dass die darin enthaltenen Informationen den ak- tuellen medizinischen Erkenntnissen entsprechen. Unter diesen Umstän- den ist vorliegend auch unerheblich, dass die K._______-Richtlinien 2019 gegenüber jenen des Jahres 2018 verschiedene Neuheiten enthalten und namentlich eine Behandlung mit einer hohen U._______-X._______-Do- sierung ausschliesslich noch auf der Krankheitsstufe 5 (entspricht dem höchsten der drei Schweregrade in der Fachinformation) empfehlen (vgl. K._______-Richtlinien S. 12: "[…]"). 8.3 Aufgrund des Ausgeführten verfängt die von der Beschwerdeführerin in ihrer Beschwerde ebenfalls erhobene Rüge, wonach die Vorinstanz im TQV für die Berechnung der Tagestherapiekosten bezüglich der Dosierung von D._______ auf die tieferen Dosisspannen gemäs s den K._______- Richtlinien hätte abstellen müssen, nicht. Vielmehr ist gemäss der voran- gehend dargestellten Rechtsprechung des Bundesgerichts (vgl. E. 8.1 hiervor) für die Dosierung auf die Fachinformation abzustellen, sofern diese – wie vorliegend für B._______ – eine klare Aussage zur empfohlenen oder üblichen Dosierung enthält. C-923/2020 Seite 29 8.4 Gemäss Art. 65d Abs. 3 KVV, eingefügt in die KVV per 1. März 2017, wird der TQV grundsätzlich auf der Basis der kleinsten Packung und Do- sierung durchgeführt, es sei denn, die kleinste Packung und Dosierung er- laube insbesondere infolge unterschiedlicher Dosierungen bei Therapiebe- ginn oder unterschiedlicher Packungsgrössen keinen adäquaten Vergleich. Es werden die Behandlungskosten je Tag basierend auf dem FAP der kleinsten Packung sgrösse und niedrigsten Dosisstärke verglichen. Der Grund, weshalb beim TQV grundsätzlich auf die kleinste Packung abge- stellt wird, liegt darin, dass grössere Packungen und höhere Dosisstärken Preiseinschläge entsprechend den Richtlinien betreffend Preisre lationen (vgl. Anhang 5a und 5b SL-Handbuch) oder nach üblicher Praxis der frag- lichen therapeutischen Gruppe aufweisen können und dies zu Verzerrun- gen führt. Deshalb sind höhere Dosisstärken und grössere Packungsgrös- sen in der Regel nicht linear teurer als die tieferen Dosisstärken und klei- neren Packungsgrössen, sondern günstiger und bilden daher die Wirt- schaftlichkeit nicht korrekt ab (siehe auch Ziff. C.1.1.5, C.7 und C.10.1 ff. SL-Handbuch; vgl. zum Ganzen: Urteil des BVGer C -5955/2019 vom 28. Januar 2022 E. 9.2.1). 8.5 Vorliegend stellt Bb._______ (…) , die tiefste Dosisstärke von Bb._______ dar, womit gemäss Art. 65d Abs. 3 KVV der TQV grundsätzlich auf der Basis dieser kleinsten Dosierung durchzuführen wäre. Nachdem jedoch die Fachinformation, welche nach d em Gesagten für die Berech- nung der Tagestherapiekosten massgebend ist (vgl. E. 8.1 hiervor), im Rahmen der Dosierung ausdrücklich drei Schweregrade von M._______ mit einer jeweils adäquaten Dosisstärke (tiefe, mittlere und hohe Dosie- rung) vorsieht, hätte die Vorinstanz zur Ermittlung der durchschnittlichen Erhaltungsdosis die Dosierungen aller drei Schweregrade und mithin ins- besondere auch die hohe Dosierung im TQV berücksichtigen müssen, wie sie dies in ihrer ersten Rückmeldung noch gemacht hat. Die Beschwerde ist in diesem Punkt gutzuheissen. 9. In einem w eiteren Schritt ist zu prüfen, ob die von der Vorinstanz in den TQV einbezogenen Arzneimittel die rechtsprechungsmässigen Vorausset- zungen an Vergleichsarzneimittel erfüllen, d. h. ob es sich bei diesen Arz- neimitteln um tatsächliche echte, um tatsächliche vollumfängliche Thera- piealternativen zum am TQV stehenden B._______ im Sinne der darge- stellten Rechtsprechung (v gl. oben E. 6 und E. 6.3) handelt. Zunächst drängt sich im Folgenden ein kurzer Überblick über die massgeblichen Fachinformationen auf. C-923/2020 Seite 30 9.1 B._______ ist gemäss Fachinformation (abrufbar unter www.compen- dium.ch) in zwei verschiedene n galenischen Formen erhält lich: Ba._______ (…) und Bb._______ (…). Beide Formen von B._______ sind jeweils in drei verschiedenen Dosisstärken erhältlich. Ein (…) von Ba._______ gibt jeweils die folgenden Wirkstoffmengen ab: Ba._______ (…) (tiefste Dosisstärke): (…) µg C._______ und (…) µg D._______; Ba._______ (…) (mittlere Dosisstärke): (…) µg C._______ und (…) µg D._______; Ba._______ (…) (höchste Dosisstärke): (…) µg C._______ und (…) µg D._______. Ein (…) von Bb._______ gibt jeweils die folgenden Wirkstoffmengen ab: Bb._______ (…) (tiefste Dosisstärke): (…) µg C._______ und (…) µg D._______; Bb._______ (…) (mittlere Dosis- stärke): (…) µg C._______ und (…) µg D._______; Bb._______ (…) (höchste Dosisstärke): (…) µg C._______ und (…) µg D._______. Sowohl Bb._______ als auch Ba._______ dienen der Langzeitbehandlung von M._______ bei Erwachsenen und Kindern ab vier Jahren, bei denen eine Kombinationsbehandlung ( L._______ und U._______) angezeigt ist. Ba._______ dient darüber hinaus der symptomatischen Langzeitbehand- lung von Patienten mit N._______, die trotz regelmässiger Therapie mit einem L._______ an Symptomen leiden. Hierbei sieht die Fachinformation für Behandlung von M._______ bei Ba._______ für Erwachsene und Ju- gendliche ab 12 Jahren eine übliche Dosierung von zweimal täglich eine Einzeldosis Ba._______ der gewählten Dosisstärke ([…], […] oder […] µg D._______ und jeweils […] µg C._______) vor. Bei Bb._______ wird als übliche Dosierung für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren zweimal täglich zwei Einzeldosen B.______ der gewählten Dosisstärke (entspre- chend [einer dem Schweregrad der Krankheit angemessene Dosierung mit] (…) µg, (…) µg oder (…) µg D._______ und jeweils (…) µg C._______ pro Einzeldosis) angegeben. Bei Kindern von vier bis zwölf Jahren ist aus- schliesslich zwei Mal täglich eine Dosis Ba._______ (…) respektive zwei Mal täglich zwei (…) von Bb._______ (…) zu therapieren. Die Dosierung soll auf die niedrigste Dosis, bei welcher eine wirksame Kontrolle beibehal- ten werden kann, angepasst werden. Um einen vollen therapeutischen Nutzen zu erreichen, soll B.______ regelmässig angewendet werden, auch dann, wenn der Patient asympt omatisch ist. Der Zustand des Patienten sollte regelmässig durch den Arzt beurteilt werden. Bei einem akuten M._______(…) ist B._______ nicht Mittel der Wahl. 9.2 Laut Fachinformation (abrufbar unter www.compendium.ch) ist H._______® in drei Dosisstärken zugelassen. Eine (…) von H._______® (…) (tiefste Dosisstärke) enthält (…) µg O._______ und (…) µg V._______; eine (…) von H._______® (…) (mittlere Dosisstärke) enthält (…) µg C-923/2020 Seite 31 O._______ und (…) µg V._______ und eine (…) von H._______® (…) (höchste Dosisstärke) enthält (…) µg O._______ und (…) µg V._______. Es ist indiziert bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen wie M._______, bei denen eine Kombinationstherapie mit einem U.______ und einem L._______ angezeigt ist, falls niedrig dosierte U._______ alleine nicht ausreichend sind sowie zur symptomatischen Langzeitbehandlung von N._______, falls eine Kombinationsbehandlung mit einem langwirksa- men L._______ und einem U._______ gemäss den aktuellen (…) Richtli- nien indiziert ist. Es ist zugelassen für Kinder ab sechs Jahren und Erwach- sene. H._______® kann in zwei verschiedenen Therapieformen angewen- det werden, einerseits als H._______® Erhaltungs- und Bedarfs-Therapie («H._______® […]»), bei welcher die Pat ienten H._______® für eine Er- haltungsdosis (ein- oder zweimal täglich appliziert) benützen und zusätzli- che (…) nach Bedarf machen für eine schnelle Symptomlinderung und ver- besserte M._______-kontrolle, sowie anderseits als regelmässige Erhal- tungstherapie, bei welcher die Patienten den H._______® für eine tägliche Erhaltungsdosis benutzen und bei Bedarf zusätzliche, schnell wirksame L._______ zur Symptomlinderung anwenden. Bei Kindern ab sechs Jahren ist mit H._______® (…) oder H._______® (…) zu therapieren. Bei Erwach- senen, älteren Patienten und Jugendlichen ab 12 Jahren können H._______® (…), H._______® (…) oder auch H._______® (…) angewen- det werden. 9.3 Laut Fachinformation (abrufbar unter www.compendium.ch) ist I._______ in zwei verschiedenen Dosisstärken zugelassen. Eine (…) von I._______ (…) enthält (…) µg O._______ und (…) µg W._______; eine (…) von I._______ (…) enthält (…) µg O._______ und (…) µg W._______. I._______ ist indiziert für Patienten mit (…) wie M._______, bei denen eine Kombinationstherapie mit U._______ und L._______ angezeigt ist, falls niedrig dosierte U._______ alleine nicht ausreichend sind, sowie zur symp- tomatischen Dauerbehandlung von N._______ mit häufigen Symptomen und Exazerbationen in der Verga ngenheit. Die Patienten benutzen I._______ laut Fachinformation für eine tägliche Erhaltungsdosis und wen- den bei Bedarf zusätzliche, schnell wirksame L._______ zur Symptomlin- derung an. I._______ ist für Kinder ab sechs Jahren und Erwachsene zu- gelassen, wobei bei Kindern mit I._______ (…) zu therapieren ist. Bei Ju- gendlichen von 12 bis 18 Jahren und Erwachsenen können I._______ (…) oder I._______ (…) angewendet werden, wobei bezüglich beider Dosis- stärken neben der üblichen Dosierung eine höhere Dosierung (vorüberge- hend oder als Erhaltungstherapie) bei Verschlechterung des M._______ zugelassen ist. C-923/2020 Seite 32 9.4 Laut Fachinformation (abrufbar unter www.compendium.ch) ist G._______® Dosieraerosol in drei verschiedenen Dosisstärken zugelas- sen. Hierbei enthält jeder (…) (abgegeben aus dem […]) von G._______® (…) (tiefste Dosisstärke) (…) µg D._______ und (…) µg V._______, was einer zugeführten Dosis (aus dem […]) von etwa (…) µg D._______ und (…) µg V._______ entspricht. Jeder (…) von G._______® (…) (mittlere Do- sisstärke) enthält (…) µg D._______ und (…) µg V._______, was einer zu- geführten Dosis von etwa (…) µg D._______ und (…) µg V._______ ent- spricht. Jeder (…) von G._______® (…) (höchste Dosisstärke) enthält (…) µg D._______ und (…) µg V._______, was einer zugeführten von etwa (…) µg D._______ und (…) µg V._______ entspricht. Das Arzneimittel wird an- gewendet zur regelmässigen Behandlung von M._______ in Fällen, in de- nen ein Kombinationspräparat (ein U._______ und ein X._______) ange- zeigt ist, wobei G._______® (…) und G._______® (…) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und G._______® (…) nur bei Erwachse- nen angewendet werden darf. 9.5 Laut vorliegend anwendbarer Fachinformation (abrufbar unter www.compendium.ch) enthält jeder (…) (abgegeben vom […]) von J._______®, das lediglich in der Dosisstärke (…) vorliegt, (…) µg P._______ und (…) µg V._______, was einer über das (…) abgegebenen Menge von (…) µg P._______ und (…) µg V._______ entspricht. Es ist in- diziert für die regelmässige Behandlung von M._______, bei der die An- wendung eines Kombinations präparats (von U._______ und X._______) angezeigt ist, sowie für die symptomatische Behandlung von Patienten mit schwerer N._______ und wiederholten Exazerbationen in der Vergangen- heit, die trotz regelmässiger Therapie mit langwirksamen L._______ erheb- liche Symptome aufweisen. Für die M._______-behandlung von J._______® gibt es zwei Ansätze: Es kann als "regelmässige Erhaltungs- therapie zusammen mit einem separaten schnellwirksamen L._______ als Bedarfstherapie" oder auch – besonders bei Patienten mit nicht vollständig kontrolliertem M._______ und Bedarf an Notfallmedikation, sowie bei Pati- enten mit M._______-Exazerbationen in der Vergangenheit, die einer me- dizinischen Intervention bedurften – als kombinierte "Erhaltungs- und Be- darfstherapie" angewendet werden, wobei bei der "Erhaltungs - und Be- darfstherapie" bedarfsweise bei Auftreten von M._______symptomen zu- sätzliche J._______®-Dosen verabreicht werden. J._______® ist nur für die M._______behandlung bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) zugelassen. C-923/2020 Seite 33 10. 10.1 Aufgrund dieser den Fachinformationen zu entnehmenden Angaben ist erstellt, dass es sich bei allen von der Vorinstanz in den TQV einbezo- genen Arzneimitteln um Kombinationspräparate handelt, die jeweils wie B._______ zwei Wirkstoffe enthalten, einerseits einen (…) Wirkstoff (sog. X._______-Komponente; Wirkstoffe C._______ [B._______] oder V._______ [H._______®, I._______, G._______® und J._______®]), an- dererseits einen (…) Wirkstoff (sog. U._______-Komponente; Wirkstoffe D._______ [B._______ und G._______®], O._______ [H._______® und I._______] oder P._______ [J._______®]). 10.2 Ausserdem geht aus den Fachinformationen hervor, dass alle Arznei- mittel in der Hauptindikation (vgl. oben E. 7.2.2) zur Langzeitbehandlung respektive zur regelmässigen Behandlung von M._______ indiziert sind. Darüber hinaus sind die Arzneimittel H._______®, I._______ und J._______® – wie auch die von der Vorinstanz im TQV nicht berücksich- tigten Produktvariante Bb._______ (vgl. hierzu oben Sachverhalt Bst. A und E. 7.3) – zusätzlich zur Therapie von M._______ auch für die Therapie von N._______ zugelassen. Dass ein zum Vergleich herangezogenes Arz- neimittel zusätzliche, über jene des zu überprüfenden Präparats hinausge- hende Indikationen aufweist, steht einer Berücksichtigung im Rahmen des TQV nicht entgegen (vgl. oben E. 6.3). Soweit die Beschwerdeführerin be- schwerdeweise jedoch geltend macht, die Vorinstanz hätte im TQV die Ta- gestherapiekosten von H._______® und J._______® basierend auf die Q._______-Therapie ermitteln müssen , entgegnet die Vorinstanz in ihrer Vernehmlassung zu Recht, dass das am TQV stehende Ausgangsarznei- mittel B._______ nur zur Langzeittherapie von M._______ in der Form der (reinen) Erhaltungstherapie, jedoch nicht in Form der Q._______-Therapie zugelassen ist, weshalb die Wirtschaftlichkeit innerhalb der gemäss Fachinformation zugelassenen Indikation, unter Beachtung der zugelasse- nen Behandlungsform sowie unter Berücksichtigung der Dosierungsanga- ben in der Fachinformation zu beurteilen ist, dies sowohl bei B._______ als auch bei den Vergleichsarzneimitteln. 10.3 Zu beachten ist, dass gemäss Fachinformation B._______ für die Langzeittherapie von M._______ einzig in Form der reinen Erhaltungsthe- rapie zugelassen ist. Die Dosierung erfolgt gemäss Fachinformation nach einem fe sten Schema und kommt ohne zusätzliche Medi kamentenein- nahme, d. h. insbesondere ohne eine zusätzliche Bedarfsdosis aus. Davon abweichend erfolgt die Langzeittherapie mit H._______® gemäss Fachin- formation mittels zwei verschiedenen anderen Therapief ormen. Die C-923/2020 Seite 34 "H._______ Erhaltungs- und Bedarfs -Therapie" ( Q._______-Therapie) sieht neben der in der Fachinformation vorgesehenen Erhaltungsdosis zu- sätzliche (…) des Arzneimittels nach Bedarf vor. Die in der Fachinformation von H._______® vorgesehene "regelmässige Erhaltungstherapie" schreibt sodann – neben der täglichen Erhaltungsdosis durch die vorgeschriebene Anwendung von H._______® – zusätzlich die Anwendung von schnell wirksamen L._______ zur Symptomlinderung (sog. R._______) nach Be- darf vor. H._______® sieht damit – anders als B._______ – kein festes Behandlungsschema vor, sondern verlangt für beide Therapieformen zu- sätzliche (…) nach Bedarf, sei es mit dem Arzneimittel H._______® selbst (bei der Q._______-Therapie), sei es mit einem zusätzlichen R._______- Präparat (bei der "regelmässigen Erhaltungstherapie"). Auch die Fachin- formation von I._______ sieht vor, dass die Patienten das Arzneimittel für eine tägliche Erhaltungsdosis benutzen und bei Bedarf zusätzliche R._______ zur Symptomlinderung anwenden. Die Fachinformation von J._______® sieht – wie jene von H._______® – zwei verschiedene Thera- pieformen vor. In der als "Erhaltungstherapie" bezeichneten Therapieform wird J._______ zusammen mit einem R._______ als Bedarfstherapie an- gewendet. Bei der "Erhal tungs- und Bedarfstherapie" ( sog. Q._______- Therapie) wird das Arzneimittel einerseits als regelmässige Erhaltungsthe- rapie und andererseits als Bedarfstherapie angewendet. Somit sind auch bei J._______® bei beiden Therapieformen zusätzliche (…) nach Bedarf erforderlich, sei es mit dem Arzneimittel J._______® selbst (bei der "Q._______-Therapie"), sei es mit einem zusätz lichen R._______-Präpa- rat (bei der " Erhaltungstherapie"). Entsprechend sind H._______®, I._______ und J._______® aufgrund der dargelegten unterschiedlichen Therapieformen nicht mit B._______ vergleichbar. Lediglich G._______, das gemäss Fachinformation ohne die Einnahme eines zusätzlichen R._______-Präparats angewendet wird, wobei die Dosierungsanweisung des Arzneimittels (in der gewählten Dosisstärke) keine zusätzlichen Dosen nach Bedarf vorsieht, erlaubt mit Blick auf die Therapieform eine mit der Langzeittherapie von B._______ vergleichbare Therapie von M._______. Weiter fällt auf, dass nicht alle von der Vorinstanz berücksich tigten Ver- gleichsarzneimittel wie B._______ über drei verschiedene Dosisstärken verfügen. Lediglich H._______® und G._______® sind jeweils in drei Do- sisstärken (H._______® […], […] und […] sowie G._______® […], […] und […]) erhältlich und erlauben damit – wie B._______ – die adäquate Thera- pierung aller drei Schweregrade von M._______. I._______ ist lediglich in den beiden Dosisstärken (…) und (…) erhältlich. Da m it dem stärker do-C-923/2020 Seite 35 sierten I._______ (…) jedoch unter Berücksichtigung der in der Fachinfor- mation vorgesehenen vorübergehenden Erhöhung der Dosierung bei Ver- schlechterung des M._______ sowohl der mittlere als auch der hohe Schweregrad von M._______ therapiert we rden kann, erlaubt auch I._______ die Therapierung aller drei Schweregrade von L._______. Dem- gegenüber existiert das Arzneimittel J._______® lediglich in einer Dosis- stärke (J._______® […]). Die Fachinformation sieht im Rahmen der Erhal- tungstherapie eine übliche D osierung von einer (…) bis zwei (…) täglich vor, wobei die maximale Tagesdosis auf vier (…) beschränkt ist. Im Rah- men der Erhaltungs - und Bedarfstherapie empfiehlt die Fachinformation eine Erhaltungsdosis von einer (…) zweimal täglich, wobei im Bedarfsfall eine zusätzliche (…) durchzuführen sei. Auch mit diesen höheren Dosie- rungen im Bedarfsfall erlaubt das Arzneimittel J._______® keine Maximal- dosierung und damit keine Behandlung des hohen Schweregrads von M._______ (vgl. hierzu auch K._______-Richtlinien S. 48: Dosierung von P._______ zur Therapier ung der verschiedenen Krankheitsstufen). Die Vorinstanz hat damit in ihrer ersten Rückmeldung , in welcher sie im TQV noch sowohl den tiefen als auch den hohen Dosisbereich von B._______ berücksichtigt hat, zu Recht festgehalten, dass J._______®, mit welchem nur der tiefe und mittlere Dosisbereich abgedeckt werden könne, wohinge- gen mit B._______ in allen Dosisbereichen therapiert werden könne, nicht zu berücksichtigen sei (vgl. Sachverhalt Bst. B.b). 10.4 Aus den Fachinformationen geht sodann hervor, dass die einzelnen Arzneimittel mit Blick auf die Patienten altersgruppe über unterschiedliche Anwendungsbereiche verfügen. So ist Bb._______ als einziges Arzneimit- tel bereits für Kinder ab vier Jahren sowie für Erwachsene zugelassen. H._______® und I._______ sind ihrerseits für Kinder ab sechs Jahren und Erwachsene zugelassen. G._______® darf bei Erwachsenen und Jugend- lichen ab 12 Jahren angewendet werden. Und J._______® ist lediglich für Patienten ab 18 Jahren zugelassen. Damit sind die Arzneimittel J._______® und G._______®, welche keine therapeutische Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren erlauben, mit Blick auf die Patienten -Alters- gruppe eindeutig nicht therapeutisch gleichwertig mit dem am TQV stehen- den Ausgangsarzneimittel B._______. Die beiden Arzneimittel H._______® und I._______, die für Kinder ab sechs Jahren zugelassen sind, erweisen sich im Vergleich zu B._______, das eine medizinisch ge- prüfte M._______behandlung von Kindern ab bereits vier Jahren ermög- licht, mit Blick auf die Patienten-Altersgruppe ebenfalls nicht als deckungs- gleich. So können mit H._______® und I._______, anders als mit B._______, Kinder von vier bis sechs Jahren nicht behandelt werden (vgl. C-923/2020 Seite 36 oben E. 6.5) . Damit stellen die Arzneimittel J._______®, G._______®, H._______® und I._______ mit Blick auf die Patientenaltersgruppe keine tatsächliche und vollumfänglich austauschbare Therapiealternative (vgl. oben E. 6.4 i. f.) zu B._______ dar. 10.5 Als Zwischenfazit steht damit fest, dass die Vorinstanz bei der Durch- führung des TQV nicht nur die tiefe und mittlere Dosierung, sondern auch die Maximaldosierung hätte berücksichtigen müssen (vgl. oben E. 8.4). Da J._______® unbestrittenermassen den hohen Dosisbereich nicht abdeckt, fällt J._______®, wie die Vorinstanz in der ersten Rückmeldung erkannt hat, bereits aus diesem Grund als Vergleichsarzneimittel ausser Betracht (vgl. oben E. 10.3 Abs. 2). Weiter muss ein Arzneimittel, um im Rahmen des TQV als tatsächliche echte Therapiealternative berücksichtigt werden zu können, für die gleiche Patientenaltersgruppen anwendbar sein. Vorlie- gend fällt auf, dass keines der von der Vorinstanz berücksichtigten Ver- gleichsarzneimittel wie B._______ bereits für Kinder ab vier Jahren zur M._______-Langzeittherapie zugelassen ist. Vielmehr ist gemäss Fachin- formation J._______ nur für Erwachsene ab 18 Jahren zugelassen, G._______ erst für Jugendliche ab 12 Jahren, H._______ und I._______ erst bei Kindern ab sechs Jahren . Damit stellen sowohl J._______®, das lediglich für Erwachsene zugelassen ist, als auch G._______®, das für Ju- gendliche ab 12 Jahren und Erwachsene zugelassen ist, eindeutig keine echten Therapiealternativen zu B._______ dar. Aber auch H._______® und I._______, welche zur Behandlung von Kindern ab einem Mindestalter von sechs Jahren zugelassen sind, fallen für den TQV von B._______ in- folge fehlender vollumfänglicher Austauschbarkeit ausser Betracht. Damit ist erstellt, dass keines der von der Vorinstanz in den TQV einbezogenen Vergleichsarzneimittel eine echte vollumfängliche Therapiealternative zu B._______ darstellt und entsprechend auch nicht in den TQV hätte einbe- zogen werden dürfen. Hinzu kommt, dass die Vorinstanz zu Unrecht auch nicht berücksichtigt hat, dass die B._______ -Langzeittherapie von M._______ gemäss der massgeblichen Fachinformation ein festes Dosie- rungsschema vorsieht und ohne zusätzliche Bedarfsdosis auskommt, d. h. nur für die reine Erhaltungstherapie zugelassen ist. Es geht nicht an, dass die Vorinstanz B._______ mit den Arzneimitteln H._______®, I._______ oder J._______® vergleicht, welche – im Gegensatz zu B._______ – zu- sätzliche und nicht im Voraus bestimmbare Dosierungen erfordern, sei es durch zusätzliche Dosierungen des Arzneimittels nach Bedarf ( so bei der "Q._______-Therapie" [betreffend H._______® und J._______®]), sei es mittels der Anwendung eines zusätzlichen R._______-Präparats ( so bei der "Erhaltungstherapie" [betreffend H._______®, I._______ oder C-923/2020 Seite 37 J._______®]; vgl. oben E. 10.3 Abs. 1), ohne diesem zusätzlichen Arznei- mittelbedarf Rechnung zu tragen, ansonsten im TQV Verzerrungen der Ta- gestherapiekosen zu Lasten von B._______ resultieren. Damit kann es mit dem von der Vorinstanz durchgeführten TQV nicht sein Bewenden haben. Sämtliche der von der Vorinstanz in den TQV von B._______ einbezoge- nen Arzneimittel erfüllen die rechtsprechungsmässigen Voraussetzungen an Vergleichsarzneimittel nicht. 11. Aufgrund des Ausgeführten bleibt zu prüfen, ob tatsächliche echte Thera- piealternativen für die B._______ -Langzeittherapie vorhanden sind, wel- che für die Durchführung des TQV als Vergleichspräparate bei der Prüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre von B._______ berücksichtigt werden können. 11.1 Im vorinstanzlichen Verfahren hat die Beschwerdeführ erin mit Stel- lungnahme vom 4. Februar 2019 die beiden ebenfalls durch sie vertriebe- nen Arzneimittel E._______ und F._______ zur Berücksichtigung als Ver- gleichspräparate für den TQV vorgeschlagen. Die Vorinstanz hat die Be- rücksichtigung dieser Präparate in ihrer ersten Rückmeldung lediglich mit der Begründung abgelehnt, dass es sich bei diesen um Monopräparate handle und der TQV von Kombinationspräparaten, wenn bereits vergleich- bare Kombinationspräparate vorlägen, mit diesen zu erfolgen habe (vgl. Sachverhalt Bst. B.b). Nachdem sich nach dem Gesagten die von der Vorinstanz vorgeschlagenen Kombinationspräparate indessen nicht als eine tatsächliche, echte und vollumfängliche Therapiealternative zu B._______ erweisen, liegen entgegen der damaligen Ausgangslage keine mit B._______ vergleichbaren Kombinationspräparate vor. Unter diesen Umständen ist ein Vergleich auch mit Monopräparaten zulässig, wie dies das SL-Handbuch in Ziff. C.8.1 ff. ausdrücklich festhält (vgl. zur grundsätz- lichen Zulässigkeit des Vergleichs von Kombinationspräparaten mit Mo- nopräparaten im TQV: Urteil des BGer 9C_190/2020 vom 13. November 2020 E. 4.3; Urteile des BVGer C-640/2018 vom 6. Januar 2021 E. 6.3.4; C-6596/2018 vom 15. März 2022 E. 8.4.1; C-5962/2019 vom 25. Oktober 2021 E. 7.8 Abs. 3). 11.2 Den Fachinformationen von E._______ und F._______ ist zu entneh- men, dass es sich bei den beiden Arzneimitteln, wie bereits dargelegt, um Monopräparate handelt, wobei E._______ den Wirkstoff D._______ und F._______ den Wirkstoff C._______ (als […]) enthält. Damit enthalten die C-923/2020 Seite 38 beiden Monopräparate je die Einzelwirkstoffe, welche in dem Kombinati- onspräparat B._______ in Kombination enthalten sind. Hierbei handelt es sich bei dem in E._______ enthaltenen Wirkstoff D._______ um die sog. U._______-Komponente («[…]») und bei dem in F._______ enthaltenen Wirkstoff C._______ um einen L._______ («[…]»). E._______ und F._______ sind – wie B._______ – ebenfalls sowohl als (…) als auch als (…) zugelassen. E._______ ist indiziert für die Basistherapie (Langzeitthe- rapie) von M._______ und wird bei Kindern ab einem Jahr und Erwachse- nen angewendet. F._______ ist bei Erwachsenen einerseits zur Langzeit- behandlung von (…) bei M._______ (insbesondere auch von […] M._______ und […]-M._______) und bei (…) mit und ohne (…) sowie an- dererseits zur Langzeitbehandlung der N._______ mit partieller Reversibi- lität der (…) indiziert. Bei Kindern ab vier Jahren kann F._______ ange- wendet werden als Langzeitbehandlung von (…) bei M._______, ei n- schliesslich (…)-M._______. Schliesslich können mit beiden Arzneimitteln alle drei Krankheits stufen von M._______ therapiert werden. So ist auch Eb._______, wie Bb._______, in drei verschiedenen Dosisstärken zuge- lassen ([…] μg, […] μg und […] μg), wobei bei Erwachsenen und Jugend- lichen über 16 Jahre leichtes M._______ mit zweimal täglich (…) µg-(…) µg D._______, mittelschweres M._______ mit zweimal täglich (…) µg-(…) µg D._______ und schweres M._______ mit zweimal täglich (…) µg-(…) µg D._______ therapiert wird. Die Fachinformation von F._______ enthält ihrerseits eine übliche Dosierung bei Erwachsenen (Fb._____: zweimal täglich zwei Stösse; Fa._____: zweimal täglich eine Einzeldosis), welche in schweren Fällen erhöht werden kann (Fb.______: bis zu zweimal täglich vier Stösse; Fa._____: bis zu zweimal täglich zwei Einzeldosen). Damit lässt die Fachinformation von F._______ ausdrücklich eine Behandlung von sowohl des leichten als auch des schweren M._______ zu. Es ist daher grundsätzlich möglich, mit F._______ auch mittelschweres M._______ zu therapieren, obschon die Fachinformation diesbezüglich keine konkrete Dosierungsanweisung enthält. 11.3 Damit handelt es sich bei den beiden Monopräparaten E._______ und F._______ – in Kombination angewendet – um eine mit Bb._______ voll- kommen austauschbare Therapiealternative, welche es erlaubt, alle drei Krankheitsstufen von M._______ bei Kindern ab vier Jahren und Erwach- senen in der Form einer Langzeittherapie zu behandeln. Auch sehen die Fachinformationen von E._______ und F._______ neben der Hauptindika- tion der Langzeittherapie von M._______ keine weiteren alternativen Be- handlungsschemata (wie z. B. eine Q._______-Therapie) vor. Die mögli- chen Nebenwirkungen, welche die Fachinformationen von einerseits C-923/2020 Seite 39 E._______ und andererseits F._______ angeben, sind zusammengenom- men (da die Präparate für eine Austauschbarkeit mit B._______ kombiniert anzuwenden sind) mit jenen von B._______ vergleichbar. Ferner bestehen beide Monopräparate je aus einem der beiden Einzelwirkstoffe, welche in B._______ in Kombination enthalten sind , was gemäss SL -Handbuch Ziff. C.8.1 Voraussetzung ist für die Zulässigkeit des Vergleichs eines Mo- nopräparats mit ein em Kombinationspräparat im TQV . Schliesslich sind beide Präparate, wie B._______, in den beiden galenischen Formen (…) und (…) erhältlich. Damit erscheint vorliegend die Durchführung des TQV möglich, wobei – zumindest bei Fehlen weiterer vergleichbarer Kombinati- onspräparate – die beiden erwähnten Monopräparate als mögliche TQV- Vergleichsarzneimittel zu B._______ zur Auswahl stehen. 12. 12.1 Aufgrund des soeben Dargelegten ist in Nachachtung des Prinzips der umfassenden Wirtschaftlichkeitsprüfung mittels APV und TQV (vgl. BGE 142 V 26 E. 5.2.2 f.) ein neuer TQV durchzuführen . Die Vorinstanz hat sich bisher zur Frage der Berücksichtigung der beiden Monopräparate als Vergleichsarzneimittel zu B._______ noch nicht abschliessend geäus- sert. Der in ihrer ersten Rückmeldung dargelegten Auffassung, wonach ein Vergleich mit den von ihr im TQV berücksichtigten Kombinationspräpara- ten möglich sei, kann das Bundesverwaltungsgericht aus den dargelegten Gründen nicht folgen. Damit ist es nicht Sache des Bundesverwaltungsge- richts, in reformatorischer Entscheidung den TQV anstelle der Vorinstanz durchzuführen und so insbesondere über die Frage des Einbezugs der bei- den Monopräparate in den TQV und die konkrete Durchführung des TQV (insbesondere auch in Bezug auf die Art und Weise der Berechnung der Tagestherapiekosten) als Erstinstanz zu entscheiden, da es vorliegend um Fragen geht, welche hochstehende, spezialisierte, technische und wissen- schaftliche Kenntnisse erfordern (vgl. oben E. 3.2) , das Bundesverwal- tungsgericht keine Fachbehörde ist und nur durch eine Rückweisung den Parteien der doppelte Instanzenzug erhalten bleibt. Die Vorinstanz wird da- her zu prüfen haben, ob bisher nicht berücksichtigte Kombinationspräpa- rate zur Langzeitbehandlung aller drei Schweregrade von M._______ mit gleicher Behandlungsform wie B._______ existieren, die auch für eine Be- handlung von Kindern ab bereits vier Jahren zugelassen sind, und vernei- nendenfalls, ob der TQV subsidiär mit Monopräparaten, z. B. mit E._______ und F._______ (vgl. oben E. 11.3), durchgeführt werden kann. Hierbei wird sie in Ausübung ihres Ermessens auch zu prüfen haben, wel- che galenischen Formen von B._______ im TQV zu berücksichtigen sind, wobei sie angesi chts des Umstands, dass die beiden Monopräparate C-923/2020 Seite 40 E._______ und F._______, wie auch B._______, jeweils in den beiden ga- lenischen Formen (…) und (…) vorliegen, darauf hinzuweisen ist, dass auch die Durchführung des TQV unter Berücksichtigung des Durch- schnittspreises beider galenischen Formen möglich ist (vgl. Urteil des BVGer C-5955/2019 vom 28. Januar 2022 E. 9, insbes. E. 9.3.4), sowie die Tagestherapiekosten aufgrund der in den Fachinformation en vorgesehe- nen üblichen Dosierungen festzulegen und insbeso ndere darüber zu ent- scheiden haben, in welcher Form sie der mit den Arzneimitteln möglichen Therapierung der drei verschiedenen Schweregrade von M._______ (vgl. oben E. 8.4) im TQV Rechnung trägt (dies insbesondere auch mit Blick auf die bei F._______ fehlende Angabe zur üblichen Dosierung bei mitt el- schwerem M._______, vgl. oben E. 11.2 letzter Satz). Mit Blick auf ihr wei- tes Ermessen wird sie schliesslich ihre Feststellungen für den Rechtsan- wender nachvollziehbar zu begründen haben. 12.2 Damit ist die Beschwerde insofern und insoweit gutzuheissen, als die angefochtene Verfügung aufzuheben und die Sache an die Vorinstanz zu- rückzuweisen ist, damit diese im Sinne der Erwägungen den TQV erneut durchführe und über die Preise von B._______ neu verfüge. 12.3 Festzuhalten bleibt, dass das BAG einer allfälligen Beschwerde ge- gen die Verfügung vom 15. Januar 2020 die aufschiebende Wirkung nicht entzogen hat, weshalb B._______ bis heute (provisorisch) auf dem bishe- rigen Preisniveau in der SL geführt wurde ( abrufbar unter www.spezialitä- tenliste.ch > Präparatsuche nach Name; zuletzt besucht am 20. Dezember 2022). Das BAG ist mit dem vorliegenden Urteil gehalten, eine neue Preis- überprüfung für dieses Arzneimittel im Sinne der Erwägungen vorzuneh- men. 13. Zu befinden bleibt über die Verfahrenskosten und eine allfällige Parteient- schädigung. 13.1 Das Bundesverwaltungsgericht auferlegt gemäss Art. 63 Abs. 1 und Abs. 3 VwVG die Verfahrenskosten in der Regel der unterliegenden Partei. Eine Rückweisung gilt praxisgemäss als Obsiegen der beschwerdeführen- den Partei (vgl. BGE 137 V 57 E. 2.1 m. H.), weshalb der Beschwerdefüh- rerin im vorliegenden Fall keine Verfahrenskosten aufzuerlegen sind. Der geleistete Kostenvorschuss von Fr. 5'000.– ist ihr nach Eintritt der Rechts- kraft des vo rliegenden Urteils zurückzuerstatten. Vorinstanzen werden keine Verfahrenskosten auferlegt (Art. 63 Abs. 2 VwVG). C-923/2020 Seite 41 13.2 Die obsiegende, anwaltlich vertretene Beschwerdeführerin hat ge - mäss Art. 64 Abs. 1 und 2 VwVG in Verbindung mit Art. 7 des Reglements vom 21. Februar 2008 über die Kosten und Entschädigungen vor dem Bun- desverwaltungsgericht (VGKE, SR 173.320.2) Anspruch auf eine Partei- entschädigung zu L asten der Vorinstanz. Die beiden Rechtsvertreter ha- ben keine Kostennote eingereicht, weshalb die Entschädigung aufgrund der Akten festzusetzen ist (Art. 14 Abs. 2 Satz 2 VGKE). Unter Berücksich- tigung des Verfahrensausgangs, des gebotenen und aktenkundigen Auf- wands (28-seitige Beschwerde mit 10 Beilagen, 14-seitige Replik mit 2 Bei- lagen), der Bedeutung der Streitsache, der Schwierigkeit der vorliegend zu beurteilenden Fragen sowie in Anbetracht der in vergleichbaren Fällen ge- sprochenen Entschädigungen ist der Beschwerdeführerin zu Lasten der Vorinstanz eine als angemessen zu erachtende Parteientschädigung von Fr. 6'000.– (inkl. Auslagen) zuzusprechen. Die Vorinstanz hat keinen An- spruch auf eine Parteientschädigung (Art. 7 Abs. 3 VGKE). (Das Dispositiv folgt auf der nächsten Seite) C-923/2020 Seite 42 Demnach erkennt das Bundesverwaltungsgericht: 1. Die Beschwerde wird insofern und insoweit gutgeheissen, als die ange- fochtene Verfügung aufgehoben und die Sache an die Vorinstanz zurück- gewiesen wird, damit diese im Sinne der Erwägungen den TQV erneut durchführe und über die Preise von B._______ neu verfüge. 2. Es werden keine Verfahrenskosten erhoben. Der geleistete Kostenvor - schuss in der Höhe von Fr. 5'000.– wird der Beschwerdeführerin nach Ein- tritt der Rechtskraft des vorliegenden Urteils zurückerstattet. 3. Der Beschwerdeführerin wird zu Lasten der Vorinstanz eine Parteientschä- digung in der Höhe von Fr. 6'000.– zugesprochen. 4. Dieses Urteil geht an die Beschwerdeführerin, die Vorinstanz und das Eid- genössische Departement des Innern. Für die Rechtsmittelbelehrung wird auf die nächste Seite verwiesen. Der vorsitzende Richter: Die Gerichtsschreiberin: Christoph Rohrer Marion Sutter C-923/2020 Seite 43 Rechtsmittelbelehrung: Gegen dieses Urteil kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim Bundesge- richt, Schweizerhofquai 6, 6004 Luzern , Beschwerde in öffentlich -rechtli- chen Angelegenheiten geführt werden (Art. 82 ff., 90 ff. und 100 BGG) , sofern die Voraussetzungen gemäss Art. 82 ff., 90 ff. und 100 BGG gege- ben sind. Die Frist ist gewahrt, wenn die Beschwerde spätestens am letz- ten Tag der Frist beim Bundesgericht eingereicht oder zu dessen Handen der Schweizerischen Post oder einer schweizerischen diplomatischen oder konsularischen Vertretung übergeben worden ist (Art. 48 Abs. 1 BGG). Die Rechtsschrift ist in einer Amtssprache abzufassen und hat die Begehren, deren Begründung mit Angabe der Beweismittel und die Unterschrift zu enthalten. Der angefochtene Entscheid und die Beweismittel sind, soweit sie die beschwerdeführende Partei in Händen hat, beizulegen (Art. 42 BGG). Versand: