B u n d e s v e rw a l t u n g s g e r i ch t T r i b u n a l ad m i n i s t r a t i f f éd é r a l T r i b u n a l e am m i n i s t r a t i vo f e d e r a l e T r i b u n a l ad m i n i s t r a t i v fe d e r a l Abteilung III C-641/2018 U r t e i l v o m 1 . D e z e m b e r 2 0 2 1 Besetzung Richter Michael Peterli (Vorsitz), Richter Beat Weber, Richter David Weiss, Gerichtsschreiberin Barbara Camenzind. Parteien X._______ GmbH, vertreten durch Dr. med. et lic. iur. Andreas Wildi, Rechtsanwalt, Walder Wyss AG, Beschwerdeführerin, gegen Bundesamt für Gesundheit, Vorinstanz. Gegenstand Krankenversicherung, Spezialitätenliste, A._______, dreijährliche Überprüfung der Aufnahmebedingungen; Verfügung des BAG vom 14. Dezember 2017. C-641/2018 Seite 2 Sachverhalt: A. Die X._______GmbH, vormals Y ._______ GmbH (im Folgenden: Zulas- sungsinhaberin oder Beschwerdeführerin; vgl. Sachverhalt Bst. C.g) , ist Zulassungsinhaberin des in der Spezialitätenliste (im Folgenden auch: SL) in unterschiedlichen Dosierungen und Packungsgrössen aufgeführten Arz- neimittels A._______ (http:www.spezialitätenliste.ch > aktueller Daten- stamm [Excel-Liste]; aufgerufen am 15. November 2021). A._______ ist folgendermassen limitiert: " [Angaben zur Limitierung] ". Es enthält den Wirkstoff B._______ und wird laut Fachinformationen für folgende Indikati- onen angewendet: [Angaben zur Indikation ] (https://compendium.ch/[…], aufgerufen am 15. November 2021). B. B.a Das Bundesamt für Gesundheit (im Folgenden: BAG oder Vorinstanz) teilte der Zulassungsinhaberin mit Rundschreiben vom 10. Februar 2017 mit, dass das Arzneimittel A._______ im Jahr 2017 der dreijährlichen Über- prüfung der Aufnahmebedingungen der in der SL gelisteten Präparate un- terzogen werde, und ersuchte um Eingabe der dafür erforderlichen Daten in die bereitgestellte Internet-Applikation bis 31. März 2017. Insbesondere wurden Angaben zur Wirksamkeit und Zweckmässigkeit sowie – mit Blick auf das Kriterium der Wirtschaftlichkeit – zu den Grundlagen des von der Zulassungsinhaberin vorgenommenen t herapeutischen Quervergleichs (TQV) gefordert (BAG-act. 1). B.b Die Zulassungsinhaberin schlug am 28. April 2017 als Vergleichsprä- parate für den TQV von A._______ das Arzneimittel C._______ vor. Sie machte mit Verweis auf ihre eingereichten Unterlagen geltend, A._______ weise gegenüber C._______ einen deutlichen klinischen Mehrwert auf. Es sei auf der Basis von (…) klinischen Studien, wovon (…) placebo-kontrol- liert durchgeführt worden seien, entwickelt und zugelassen worden. Durch sein besonderes Herstellungsverfahren und seine einzigartige Galenik ([Angaben zur Galenik]) erfülle es die Anforderungen (…) im Vergleich zu C._______ sehr viel besser. Die kleinsten Packungen beider Arzneimittel à […] Stück enthielten je […] Einheiten pro [Angaben zur Galenik] bzw. Kap- sel; der Fabrikabgabepreis (im Folgenden: FAP) von C._______ betrage Fr. […], jener von A._______ Fr. […]. Damit betrage der prozentuale TQV- Abstand plus […] %. Die deutliche Superiorität gegenüber C._______ ver- diene aber einen Innovationszuschlag von 25 %. Dieser werde auf die um- satzstärkste Packung (…) umgerechnet. Daraus resultiere ein FAPneu von C-641/2018 Seite 3 Fr. […], welcher […] % höher sei als der FAPalt mit Fr. […]. Für A._______ ergebe sich dadurch , dass es zu den aktuellen SL -Preisen wirtschaftlich sei (BAG-act. 2 f.). B.c Die Vorinstanz führte daraufhin in ihrer Stellungnahme vom 8. Juni 2017 aus, unter Berücksichtigung der eingereicht en Unterlagen sehe sie es als nicht ausreichend belegt, dass A._______ im Vergleich zu C._______ einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt auf zeige. Sie bat die Zulassungsinhaberin , die vergleichende Wirksamkeit von C._______ und A._______ insbesondere durch eine Vergleichsstudie zu begründen; auch seien Guidelines anzufügen, welche aufzeigten, dass ei- nes der Arzneimittel gegenüber dem andern bevorzugt eingesetzt werden solle. Anmerkend hielt die Vorinstanz fest, dass bei der Beurteilung de r Wirtschaftlichkeit während höchstens 15 Jahren ein Innovationszuschlag berücksichtigt werde. Die erste Handelsform von A._______ sei bereits im Jahr (…) in die SL aufgenommen worden, somit könne dafür kein Innova- tionszuschlag im TQV berücksichtigt werden (BAG-act. 4). B.d Am 20. Juni 2017 hielt die Zulassungsinhaberin an den bereits vorge- brachten Argumenten fest und führte mit Verweis auf weitere eingereichte Unterlagen aus, es gebe keine direkte klinische Vergleichsstudie, weil sich die klinischen Symptome der (…) nicht hinreichend präzis messen liessen, zudem habe die Vorinstanz ihrerseits die Bedeutsamkeit der [Angaben zur Galenik] anerkannt (BAG-act. 5). Am 28. August 2017 reichte sie eine Ein- gabe mit Ausführungen zur Bedeutung des Innovationszuschlags ein (BAG-act. 6). B.e Das BAG hielt an seinen Vorbringen betreffend das Kriterium der Wirk- samkeit und des Innovationszuschlags fest und äusserte sich am 11. Ok- tober 2017 dahingehend, dass aus seiner Sicht eine direkte Vergleichsstu- die hätte durchgeführt werden können. Ein möglicher Vorteil hätte sich al- lenfalls gezeigt (BAG-act. 8 f.). B.f Mit Verfügung vom 14. Dezember 2017 (BAG-act. 10) setzte das BAG per 1. Februar 2018 die Publikumspreise (im Folgenden auch: PP) folgen- dermassen fest (Ziff. 1 Dispositiv): [Auflistung mit Arzneimitteln B._______ und C.______ in verschiedenen Grössen und Abgabeformen] Die Preise würden im Bulletin des BAG veröffentlicht (Ziff. 2 Dispositiv). Zur Begründung führte das BAG im Wesentlichen mit Verweis auf die Beilagen C-641/2018 Seite 4 zum Auslandspreisvergleich (APV) und zum TQV aus, der aktuelle FAP der umsatzstärksten Packung in der Schweiz betrage Fr. […], wohingegen der APV einen durchschnittlichen FAP in den Referenzländern von umgerech- net Fr. […] ergeben habe. Der TQV sei auf Grundlag e der Indikation, der Packung sowie mit dem Vergleichsarzneimittel C._______ […] durchge- führt worden; das TQV-Niveau betrage Fr. […]. Folgende FAP wurden vom BAG als wirtschaftlich erachtet: Arzneimittel FAP bisher FAP neu A._______ […] […] […] A._______ […] […] […] A._______ […] […] […] A._______ […] […] […] A._______ […] […] […] Bei hälftiger Gewichtung der Ergebnisse resultiere ein definitiver Sen- kungssatz von […] %. Gemäss der Überprüfung sei das Arzneimittel nicht mehr wirtschaftlich und eine Preissenkung erforderlich. C. C.a Gegen die Verfügung vom 14. Dezember 2017 erhob die Beschwerde- führerin, vertreten durch Rechtsanwalt Andreas Wildi am 30. Januar 2018 beim Bundesverwaltungsgericht Beschwerde und stellte folgende Rechts- begehren (act. 1): "1. Die Verfügung der Vorinstanz vom 14. Dezember 2017 betreffend "Y._______ GmbH, Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre im Jahr 2017, A._______" sei aufzuheben. 2. Die aktuellen Fabrikabgabepreise von A._______ seien als wirtschaftlich zu bestätigen. 3. Eventualiter sei die Verfügung der Vorinstanz vom 14. Dezember 2017 aufzuheben und die Angelegenheit an die Vorinstanz zurückzuweisen mit der Anweisung, einen Therapeutischen Quervergleich für A._______ durchzuführen, bei dem der Sachverhalt zu erheben und zu würdigen sei. 2. Unter Kosten- und Entschädigungsfolge (zzgl. MWSt.). Prozessuale Anträge: C-641/2018 Seite 5 1. Die Akten der Vorinstanz in der vorliegenden Sache seien zu edieren." C.b Die Beschwerdeführerin wurde mit Zwischenverfügung vom 7. Feb- ruar 2018 aufgefo rdert, bis zum 9. März 2018 einen Kostenvorschuss in der Höhe von Fr. 5‘000.– zu leisten, andernfalls auf die Beschwerde nicht eingetreten werde. Der verlangte Kostenvorschuss ging am 15. Februar 2018 in der Gerichtskasse ein (act. 3, 5). C.c Die Vorinstanz beantragte in ihrer Vernehmlassung vom 5. April 2018 die Abweisung der Beschwerde, unter Kostenfolge zu Last en der Be- schwerdeführerin (act. 7). C.d Mit Replik vom 9. Juli 2018 sowie mit Duplik vom 11. September 2018 hielten die Parteien an ihren Rechtsbegehren fest (act. 14, 16). C.e Am 8. Oktober 2018 reichte die Beschwerdeführerin eine Stellung- nahme zur Duplik ein, in welcher sie rügte, die Ausführungen der Vor - instanz seien unsubstantiiert (act. 18). C.f Die Vorinstanz verzichtete am 7. November 2018 auf die Einreichu ng einer weiteren Stellungnahme (act. 20). C.g Am 8. November 2018 informierte die Beschwerdeführerin das Bun- desverwaltungsgericht dahingehend, dass die Y ._______ GmbH ab dem 1. Dezember 2018 in X._______GmbH umbenannt werde (act. 22). D. Auf die weiteren Vorbringen der Parteien und die eingereichten Akten ist – soweit für die Entscheidfindung erforderlich – in den nachfolgenden Erwä- gungen einzugehen. Das Bundesverwaltungsgericht zieht in Erwägung: 1. Die Zuständigkeit des Bundesverwaltungsgerichts zur Beurteilung der Be- schwerde vom 30. Januar 2018 gegen die als Verfügung im Sinn von Art. 5 Abs. 1 VwVG zu qualifizierende Anordnung der Vorinstanz vom 14. De- zember 2017 ergibt sich aus Art. 31, 32 und 33 Bst. d VGG. Die Beschwer- deführerin hat am vorinstanzlichen Verfahren teilgenommen, ist als Adres-C-641/2018 Seite 6 satin durch die angefochtene Verfügung besonders berührt und hat an de- ren Aufhebung beziehungsweise Abänderung ein schutzwürdiges Inte- resse, weshalb sie beschwerdelegitimiert ist (Art. 48 Abs. 1 VwVG). Da die Beschwerde im Übrigen frist - und formgerecht (Art. 50 Abs. 1 und Art. 52 Abs. 1 VwVG) eingereicht und der Kostenvorschuss innert Frist geleistet wurden, ist auf die Beschwerde einzutreten. 2. Anfechtungsobjekt und damit Begrenzung des Streitgegenstandes des vorliegenden Beschwerdeverfahrens bildet die Verfügung der Vor instanz vom 14. Dezember 2017 (BAG-act. 1), mit welcher im Rahmen der Über- prüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre die PP des von der Be- schwerdeführerin vertriebenen Arzneimittels A._______ nach Durchfüh- rung von APV und TQV per 1. Februar 2018 um […] % gesenkt worden sind. 3. 3.1 Das Bundesverwaltungsgericht prüft die Verletzung von Bundesrecht einschliesslich der Überschreitung oder des Missbrauchs des Ermessens, die unrichtige oder unvollstä ndige Feststellung des rechtserheblichen Sachverhalts und die Unangemessenheit (Art. 49 VwVG). 3.2 Nach der Rechtsprechung hat auch eine Rechtsmittelbehörde, der volle Kognition zusteht, in Ermessensfragen einen Entscheidungsspiel- raum der Vorinstanz zu respekt ieren. Sie hat eine unangemessene Ent- scheidung zu korrigieren, kann aber der Vorinstanz die Wahl unter mehre- ren angemessenen Lösungen überlassen (BGE 133 II 35 E. 3). Das Bun- desverwaltungsgericht hat daher nur den Entscheid der unteren Instanz zu überprüfen und sich nicht an deren Stelle zu setzen (vgl. BGE 126 V 75 E. 6). Insbesondere dann, wenn die Ermessensausübung, die Anwendung unbestimmter Rechtsbegriffe oder die Sachverhaltswürdigung hochste- hende, spezialisierte technische, wissenschaftliche oder wir tschaftliche Kenntnisse erfordert, ist eine Zurückhaltung des Gerichts bei der Überprü- fung vorinstanzlicher Bewertungen angezeigt (vgl. BGE 135 II 296 E. 4.4.3; 133 II 35 E. 3; 128 V 159 E. 3b/cc). 3.3 In Bezug auf die Umsetzung der Bestimmungen betreffend die Spezi- alitätenliste haben Gesetz- und Verordnungsgeber dem BAG als rechtsan- wendender Behörde einen erheblichen Beurteilungsspielraum zugestan-C-641/2018 Seite 7 den, den es in rechtmässiger, insbesondere verhältnismässiger, rechtsglei- cher und willkürfreier Weise zu nutzen hat (vgl. BVGE 2010/22 E. 4.4). Zur Sicherstellung einer rechtmässigen Praxis hat das BAG das Handbuch be- treffend die Spezialitätenliste (SL) 2017 (< www.bag.admin.ch > Versiche- rungen > Krankenversicherung > Bezeichnung der Leistungen > Antrags- prozesse > Antr agsprozesse Arzneimittel, aufgerufen am 15. November 2021, im Folgenden: SL-Handbuch) erlassen, bei dem es sich um eine Ver- waltungsverordnung handelt, also um eine generalisierte Dienstanwei- sung, welche der Gewährleistung einer einheitlichen, verhältnismäs sigen Verwaltungspraxis und der Sicherstellung der willkürfreien und rechtsglei- chen Behandlung dient (vgl. etwa RHINOW/KOLLER/KISS, Öffentliches Pro- zessrecht und Justizverfassungsrecht des Bundes, 1996, Rz. 1038; Urteil des BVGer C-2095/2006 vom 9. April 2007 E. 3.5). Verwaltungsverordnun- gen müssen in jedem Fall durch ausreichende rechtssatzmässige Rege- lungen gedeckt sein. Sie sind zwar nicht als unmittelbar anwendbare Rechtssätze zu qualifizieren, können jedoch als Auslegungshilfen heran- gezogen werden, insbesondere dann, wenn es um die Anwendung unbe- stimmter Rechtsbegriffe im konkreten Einzelfall geht (vgl. Urteile des BVGer C -5926/2008 vom 11. September 2011 E. 3.5 und C -2263/2006 vom 7. November 2007 E. 5.1). Sie binden das Gericht aber nicht (BGE 127 V 67 E. 1.1.1 mit Hinweisen). 3.4 In zeitlicher Hinsicht beurteilt sich die Sache – vorbehältlich besonderer übergangsrechtlicher Regelungen – nach denjenigen materiellen Rechts- sätzen, die bei der Erfüllung des zu Rechtsfolgen führenden Tatbestandes Geltung hatten (vgl. BGE 130 V 329 E. 2.3). Massgebend sind vorliegend grundsätzlich die im Zeitpunkt der Verfügung, also am 14. Dezember 2017 geltenden materiellen Bestimmungen. Dazu gehören namentlich das KVG (SR 832.10) in der seit 1. September 2017 geltenden Fassung, die Verord- nung über die Krankenversicherung (KVV, SR 832.102) in der seit 1. Au- gust 2017 geltenden Fassung und die Verordnung des EDI über Leistun- gen in der obligatorischen Krankenpflegeversicherung (KLV, SR 832.112.31) in der seit 3. August 2017 geltenden Fassung. 4. Für die Bestimmung und Überprüfung der SL-Preise von Arzneimitteln sind im Wesentlichen die folgenden Bestimmungen massgebend: 4.1 Nach Art. 52 Abs. 1 Bst. b KVG erstellt das Bundesamt nach Anhören der zuständigen Kommissionen und unter Berücks ichtigung der Grund -C-641/2018 Seite 8 sätze nach den Art. 32 Abs. 1 KVG und Art. 43 Abs. 6 KVG die Spezialitä- tenliste. Diese hat auch die mit den Originalpräparaten austauschbaren preisgünstigeren Generika zu enthalten. Die Aufnahme eines Arzneimittels in diese abschliessende und verbindliche Liste ist grundsätzlich Vorausset- zung für die Übernahme der Medikamentenkosten durch die obligatorische Krankenpflegeversicherung (vgl. BGE 139 V 375 E. 4.2 m.w.H.). 4.2 Die Aufnahme eines Arzneimittels in die Spezialitätenliste setzt voraus, dass es wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich ist und eine gültige Zu- lassung des Schweizerischen Heilmittelinstituts Swissmedic vorliegt (Art. 65 Abs. 1 und Abs. 3 KVV, Art. 30 Abs. 1 KLV; vgl. dazu auch Art. 32 Abs. 1 Satz 1 KVG). Die Wirksamkeit muss nach wissenschaftlichen Me- thoden nachgewiesen sein (Satz 2). Nach Art. 32 Abs. 2 KVG werden die Wirksamkeit, die Zweckmässigkeit und die Wirtschaftlichkeit der Leistun- gen periodisch überprüft. 4.3 Die Vergütung der Leistungen erfolgt nach Tarifen oder Preisen. Diese werden in den vom Gesetz bestimmten Fällen von der zuständigen Be- hörde festgesetzt, welche darauf achtet, dass eine qualitativ hochstehende und zweckmässige gesundheitliche Versorgung zu möglichst günstigen Kosten erreicht wird (Art. 43 Abs. 1, 4 und 6 KVG). 4.4 Gestützt auf Art. 96 KVG hat der Bundesrat in den Art. 64 ff. KVV (for- melle und materielle) Ausführungsbestimmungen zur Spezialitätenliste er- lassen. Weitere diesbezügliche Vorschriften finden sich in Art. 30 ff. KLV, die das Eidgenössische Departement des Innern (EDI) gestützt auf Art. 75 KVV erlassen hat (vgl. BGE 129 V 32 E. 3.2.1). 4.5 Die Spezialitätenliste enthält die bei Abgabe durch Apothekerinnen und Apotheker, Ärztinnen und Ärzte sowie Spitäler und Pflegeheime massge- benden Höchstpreise (Art . 67 Abs. 1 KVV). Der Höchstpreis besteht aus dem FAP und dem Vertriebsanteil (Art. 67 Abs. 1bis KVV). 4.6 Nach Art. 65d Abs. 1 KVV überprüft das BAG sämtliche Arzneimittel, die in der Spezialitätenliste aufgeführt sind, alle drei Jahre daraufhin, ob sie die Aufnahmebedingungen noch erfüllen. Die Arzneimittel werden auf- grund ihrer Zugehörigkeit zu einer therapeutischen Gruppe der Spezialitä- tenliste in drei Einheiten aufgeteilt. Jede Einheit wird alle drei Jahre über- prüft. Das BAG führt die Überprüfung der FAP d er Arzneimittel nach C-641/2018 Seite 9 Art. 65d Abs. 1 KVV einmal pro Kalenderjahr durch. Es überprüft dabei Arz- neimittel, die sich in der gleichen therapeutischen Gruppe (IT-Gruppe) der Spezialitätenliste befinden, gleichzeitig (Art. 34d Abs. 1 KLV). 4.7 Ein in der Spezialität enliste aufgeführtes Arzneimittel wird gemäss Art. 68 Abs. 1 KVV insbesondere gestrichen, wenn es nicht mehr alle Auf- nahmebedingungen erfüllt (Bst. a), der in der jeweils geltenden Liste ent- haltene Preis ohne Zustimmung des BAG erhöht wird (Bst. b), die Inhabe- rin der Zulassung für ein Originalpräparat die gemäss Art. 65 Abs. 5 KVV verfügten Auflagen und Bedingungen nicht erfüllt (Bst. c), die Inhaberin der Zulassung des Arzneimittels direkt oder indirekt Publikumswerbung dafür betreibt (Bst. d) oder die Geb ühren oder Kosten nach Art. 70b KVV nicht rechtzeitig entrichtet werden (Bst. e). 4.8 Ein Arzneimittel gilt nach Art. 65b KVV («Beurteilung der Wirtschaftlich- keit im Allgemeinen») als wirtschaftlich, wenn es die indizierte Heilwirkung mit möglichst geringem finanziellem Aufwand gewährleistet (Abs. 1). Die Wirtschaftlichkeit wird aufgrund eines APV und eines TQV beurteilt (Abs. 2). Nach der Ermittlung des durchschnittlichen Preises der Referenz- länder im APV und des durchschnittlichen Preises anderer Arzneimittel im TQV werden beide Preise je hälftig gewichtet (Art. 65b Abs. 5 KVV). 4.9 Das in Art. 32 Abs. 1 KVG statuierte Gebot der Wi rtschaftlichkeit der Leistung als eine Voraussetzung der Kostenübernahme durch die obliga- torischen Krankenpflegeversicherung dient der konkreten Umsetzung des – im Gesetz zwar nicht ausdrücklich genannten – Zwecks der Kosteneindämmung im Gesundheitswesen (vgl. BVGE 2015/51 E. 4.2). Durch die in Art. 32 Abs. 2 KVG vorgeschriebene periodische Überprüfung der WZW-Kriterien sollen insbesondere unnötige Kosten gespart werden (vgl. Urteil des BGer 9C_224/2009 vom 22. September 2009 E. 1.2). Das Bundesamt hat sich beim Erstellen der Spezialitätenliste überdies am all- gemein gültigen Ziel einer qualitativ hochstehenden und zweckmässigen gesundheitlichen Versorgung zu möglichst günstigen Kosten (Art. 43 Abs. 6 KVG) zu orientieren (vgl. BGE 129 V 44 E. 6.1.1 mit Hinweisen). Die Berechtigung und die Verpflichtung zur Prüfung der Wirksamkeit, der Zweckmässigkeit und der Wirtschaftlichkeit von Arzneimitteln ergeben sich somit aus dem Gesetz und bezwecken die Sicherstellung einer qualitativ hochstehenden und zweckmässigen Gesundheitsversorgung zu möglichst günstigen Kosten. An diesem Ziel haben sich alle Akteure im Bereich der C-641/2018 Seite 10 obligatorischen Krankenpflegeversicherung, neben den Versicherern ins- besondere auch die Leistungserbringer sowie die Tarifgenehmigungsbe- hörden, zu orientieren (vgl. BGE 127 V 80 E. 3c/aa). 5. Nicht strittig ist, dass A._______ nach wie vor eine gültige Zulassung des Heilmittelinstituts (Swissmedic) besitzt (vgl. Sachverhalt Ziff. A) und die Zu- lassungsvoraussetzungen der Wirksamkeit und Zweckmässigkeit noch er- füllt. Im Rahmen der dreijährlichen Überprüfung der Aufnahmebedingun- gen hat die Vorinstanz am 14. Dezember 2017 eine Preisreduktion im Um- fang von […] % verfügt. Die Beschwerdeführerin bemängelt die Rechtmäs- sigkeit des im Rahmen der Wirtschaftlichkeit durchgeführten APV nicht. Sie beanstandet die angefochtene Verfügung einzig hinsichtlich des TQV, wel- cher mit dem Arzneimittel C._______ durchgeführt worden ist. Diesbezüg- lich macht sie geltend, A._______ weise aufgrund seiner Galenik einen therapeutischen Fortschritt auf, welcher von der Vorinstanz nicht gewürdigt und bei der Preisfestsetzung nicht berücksichtigt worden sei. In Bezug auf den APV ergeben sich vorliegend aufgrund der Sach- und Rechtslage keine Anhaltspunkte für eine fehlerhafte Durchführung. Es bleibt zu prüfen, ob der von der Vorinstanz vorgenommene TQV im Einklang mit den recht- lichen Anforderungen steht. 5.1 Zunächst ist zu prüfen, auf welcher rechtlichen Grundlage ein thera- peutischer Fortschritt resp. Mehrwert in der Preisfestsetzung berücksichtigt werden kann. 5.1.1 Die Beschwerdeführerin bringt vor, A._______ erfülle aufgrund der [Angaben zur Galenik] die medizinischen Anforderungen besser als C._______ und sei daher aufgrund einfacher physikalischer Begebenhei- ten wirksamer. Während die Beschwerdeführerin im Vorverfahren die Ge- währung eines Innovationszuschlags verlangt hat (BAG-act. 2), nennt sie im Beschwerdeverfahren keine rechtlichen Grundlagen , auf deren Basis der von ihr geltend gemachte therapeutische Vorteil a bgegolten werden soll. Sie führt lediglich aus, die Forschungs- und Entwicklungskosten seien bei der Preisfestsetzung zu berücksichtigen, denn es sei wider Gesetz und bundesgerichtlicher Rechtsprechung, unterschiedliche therapeutische Wirksamkeiten im TQV nicht zu beachten. Ein Preisunterschied von 25 % zwischen A._______ und C._______ sei zwar nicht durch einschlägige Bestimmungen, jedoch durch die Praxis des BAG begründbar und auch sachgerecht (act. 1, Rz. 36, 45; act. 14, Rz. 13). C-641/2018 Seite 11 5.1.2 Art. 65b Abs. 4bis KVV regelt die Beurteilung der Wirtschaftlichkeit be- züglich des TQV. Dabei wird Folgendes überprüft: die Wirksamkeit im Ver- hältnis zu anderen Arzneimitteln, die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden (Bst. a) und die Kosten des Arzneimittels pro Tag oder Kur im Verhältnis zu den Kosten von Arzneimitteln, die zur Behandlung der- selben Krankheit eingesetzt werden (Bst. b). 5.1.3 Bei patentgeschützten Originalpräparaten besteht die Möglichkeit nach Art. 65b Abs. 6 KVV, bei der Bestimmung des wirtschaftlichen Preises zusätzlich den Kosten für Forschung und Entwicklung Rechnung zu tragen, sofern es sich nicht um ein Nachfolgepräparat ohne therapeutischen Fort- schritt handelt (Urteil des BVGER C -6093/2018 E. 5.1). Ein bedeutender therapeutischer Fortschritt eines Arzneimittels kann jedoch auch im Rah- men des therapeutischen Quervergleichs abgegolten werden, indem ein Innovationszuschlag berücksichtigt wird. Dieser ist während höchstens 15 Jahren zu gewähren (Art. 65b Abs. 7 KVV; Urteil des BGer 9C_117/2021 vom 2. November 2021, E. 5.2.1 in fine). 5.1.4 Da es sich vorliegend bei A._______ unbestrittenermassen um ein nicht patentgeschütztes Originalpräparat handelt, ist Art. 65 b Abs. 6 KVV nicht anwendbar. Soweit die Beschwerdeführerin vorbringt, die Kosten für den Forschungs- und Entwicklungsaufwand von A._______ seien im Rah- men der 2017 durchgeführten dreijährlichen Überprüfung abzugelten, kann sie daher nicht gehört werden. Dabei ist sowohl unbeachtlich, dass die Zu- lassungsinhaberin für den Forschungsaufwand lediglich Fr. […] pro Pa- ckung fordert (act. 1, Rz. 46), als auch – wie von der Vorinstanz entgegen- gehalten – dass die heutige Zulassungsinhaberin keine diesbezüglichen Investitionen getätigt hat, welche nicht einma l die Entwicklerin von A._______ gefordert und als gerechtfertigt erachtet hat (act. 7, Rz. 27 f.). 5.2 Es bleibt zu prüfen, ob die Voraussetzungen für die Gewährung eines Innovationszuschlags gegeben sind. 5.2.1 Der Innovationszuschlag verdeutlicht den Mehrnutzen eines Medika- ments gegenüber einem anderen, bereits auf der SL aufgeführten Arznei- mittel und ist grundsätzlich unabhängig von den Kosten für Forschung und Entwicklung (vgl. "Änderungen und Kommentar im Wortlaut" des BAG zu den vorgesehenen Änderungen der KVV und KLV per 1. Juni 2015 (im Fol- genden: BAG-Kommentar; s. https://www.bag.admin.ch/bag/de/home/ver- sicherungen/krankenversicherung/krankenversicherung-revisionsprojekte 1.html > Arzneimittel > Änderung vom 1. Februar 2017 der KVV & KLV C-641/2018 Seite 12 [Preisfestsetzung nach BGE und Vergütung im Einzelfall] ). Die Bestim- mung, dass e in Innovationszuschlag während höchstens 15 Jahren be- rücksichtigt wird, wenn ein Arzneimittel einen bedeutenden therapeuti- schen Fortschritt bringt (Art. 65b Abs. 7 KVV), wird im SL -Handbuch kon- kretisiert. Danach dient als Basis für die Berechnung des Innov ationszu- schlags der TQV, ausgehend vom FAP nach Ziffer C.2.1.1 (Ziff. C.2.2 des SL-Handbuchs). Der Innovationszuschlag wird vor der Preisfestlegung durch die hälftige Gewichtung von APV und TQV dem TQV zugerechnet . Bringt ein Arzneimittel einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt, so wird bei der Beurteilung der Wirtschaftlichkeit während höchstens 15 Jah- ren ein Innovationszuschlag berücksichtigt. In der Regel wird ein Innovati- onszuschlag von höchstens 20 Prozent gewährt (Urteile des BVG er C- 573/2018, C-1688/2018 vom 13. April 2021 E. 7.3.3). 5.2.2 Der therapeutische Fortschritt definiert sich nach der bundesgericht- lichen Rechtsprechung anhand des Nutzens eines Arzneimittels für die me- dizinische Behandlung. Grundsätzlich muss mittels klinischer S tudien rechtsgenüglich nachgewiesen werden, dass sich ein Vorteil hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit oder Behandlungscompliance ergibt (vgl. Art. 32 Abs. 1 KVG [Wirksamkeitsnachweis mit wissenschaftlichen Methoden] und Art. 65a KVV; vgl. Urteil des BGer 9C_563/2020 vom 7. Juni 2021 E. 7.1 mit weiteren Hinweisen betreffend die Prüfu ng der Voraussetzungen von Art. 65b Abs. 6 KVV). Unter "wissenschaftlichen Studien" sind in der Regel in wissenschaftlichen Fachzeitschriften publizierte Doppelblindstudien zu verstehen (Urteil 9C_563/2020 vom 7. Juni 2021 E. 7.1 mit Hinweisen). 5.2.3 Betreffend die zum Nachweis eines therapeutischen Fortschritts von A._______ gegenüber C._______ eingereichten Unterlagen macht die Vo- rinstanz mit Verweis auf die Bestim mungen im SL -Handbuch sowie die bundesgerichtliche Rechtsprechung zunächst geltend, dass keine direkte Vergleichsstudie eingereicht worden sei, welche die Beurteilung einer ab- weichenden Wirkung von A._______ oder C._______ ermöglichte. Ohne eine solche Studie könne keine vergleichende Wertung mehrerer, zum glei- chen Behandlungszweck zur Verfügung stehender Arzneimittel stattfinden und der Mehrwert einer Therapiealternative nicht festgelegt werden (act. 7, Rz. 15 f., 26). 5.2.4 Die von der Vorinstanz erwähnte Ziff. C.2.2 des SL-Handbuchs be- sagt lediglich, dass der Fortschritt resp. therapeutische Mehrwert anhand von kontrollierten klinischen Studien zu belegen sei; nicht explizit gefordert ist, dass dies durch direkte Vergleichsstudien zu erfolgen hat. Dasselbe gilt C-641/2018 Seite 13 für das von der Vorinstanz zitierte Urteil 9C_792/2016 vom 27. November 2017 E. 6.2. Darin wird ausgeführt, dass beim Preisvergleich allenfalls un- ter dem Gesichtspunkt der Kosten der Anwendung, Rechnung zu tragen sei, wenn ein Arzneimittel, durch wissenschaftliche Studien nachgewiesen, den Heilerfolg in kürzerer Zeit, mit weniger Nebenwirkungen und geringe- rer Rückfallrate erwarten lässt. Dabei wurde die Betonung auf "w issen- schaftliche Studie" gelegt, hingegen kein direkter Vergleich zwischen den Vergleichsarzneimitteln verlangt. Nichts Anderes geht auch aus der Recht- sprechung des Bundesverwaltungsgerichts hervor, welches überprüfte, ob ein therapeutischer Vorteil eines Produkts gegenüber einem anderen vor- liege, ohne sich dabei auf eine direkte Vergleichsst udie zu stützen (Urteil des BVGer C-6093/2018 vom 17. März 2020 E.7.6.4). Demzufolge sind – entgegen den Darstellungen der Vorinstanz – für die Beurteilung, ob ein Arzneimittel gegenüber einem anderen einen therapeutischen Mehrwert aufweist, nicht unbedingt direkte Vergleichsstudien erforderlich. 5.3 Zu prüfen ist, ob – ohne direkten Vergleich – allein anhand der Fachin- formationen und der von der Beschwerdeführerin ins Recht gelegten Akten respektive Studien sowie der von ihr gemachten Angaben, ein bedeutender therapeutischer Fortschritt von A._______ gegenüber C._______ ausge- wiesen ist. 5.3.1 Laut den Fachinformationen der Swissmedic (https://www.swissme- dicinfo.ch) enthält das hier zu überprüfende Arzneimittel A._______ den gleichen Wirkstoff wie das zum TQV beigezogene Präparat C._______; nämlich B._______, bestehend aus D._______, E._______ und F._______. Beide Arzneimittel werden für die Behandlung von [Angaben zu Indikationen] angewandt. Sie unterscheiden sich jedoch in der Darrei- chungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit. Währ end eine C._______- (…) aus (…) [Angaben zur Galenik] besteht, welche […] mg B._______ mit […] Einheiten D._______, […] Einheiten E._______, […] Einheiten F._______ enthält, handelt es sich bei von A._______ um [Angaben zur Arzneimittelform], bestehend aus [Angaben zur Galenik] . A._______ ent- hält […] – […] mg B._______ mit […] Einheiten D._______, […] Einheiten E._______, […] Einheiten F._______. Betreffend die Dosierung und An- wendung unterscheiden sich die Präparate nicht. Sowohl A._______ als auch C._______ werden ganz und nicht zerkaut mit Flüssigkeit verab- reicht, (…) [Angaben zur Galenik] resp. der [Angaben zur Galenik]. Die Do- sierung ist bei beiden Präparaten abhängig von der Schwere der Krankheit und (…). Hinsichtlich der Anwendung bei der pädiatrischen Patienten- gruppe weist A._______ in der Darreichungsform A.a._______ gegenüber C-641/2018 Seite 14 C._______ einen Unterschied auf. A.a._______ ist [Angaben zur Arznei- mittelform] und besteht direkt aus [Angaben zur Galenik] mit sehr geringer Grösse, ist in der Dosierung von […] mg verfügbar und zur Anwendung bei Kleinkindern und Kindern vorgesehen, (…). Treten aufgrund der Grösse des Arzneimittels Schwierigkeiten in der Einnahme auf, können – anstatt A.a._______ zu verwenden – die A._______ auch geöffnet und die [Anga- ben zur Galenik] direkt entweder zu weicher Nahrung oder mit Flüssigkeit eingenommen werden. C._______ kann ebenfalls geöffnet und die Dosis in einzelne [Angaben zur Galenik] aufgeteilt werden . Dies i st gemäss Fachinformation vor allem für Patienten mit [Angaben zur Indikation], wie Säuglinge und Kleinkinder , erforderlich. Da C._______, ebenso wie A._______ in kleinsten Mengen verabreicht werde n kann, ist der Unter- schied von A.a._______ gegenüber C._______ nicht als therapeutisch be- deutender zu qualifizieren. Mit Blick auf den Wirkungsmechanismus unter- scheiden sich die Präparate nicht [Angaben zur Wirkungsweise]. Somit be- stehen zwischen A._______ und C._______ keine Unterschiede bezüglich der Wirkstoffe, Anwendungsmodalitäten, Dosierung oder des Wirkmecha- nismus. Zwar geht aus den Fachinformationen hervor, dass neben minima- len Unterschieden in der Wirkstoffmenge, welche selbst von der Beschwer- deführerin unerwähnt bleiben, die Galenik der beiden Präpa rate unter- schiedlich ist. Aus einer geringeren Grösse der [Angaben zur Galenik] von A._______ im Vergleich zu den [Angaben zur Galenik] von C._______ kann jedoch nicht von vornherein auf einen therapeutischen Fortschritt o- der Vorteil geschlossen werden. 5.3.2 Gemäss der beschwerdeweise eingereichten S3-Leitlinie G._______ (im Folgenden: S3 -Leitlinie) wird die klinische Wirksamkeit von B._______präparaten bestimmt durch die verabreichte Dosis, den Zeit- punkt der Einnahme, und Größe der B._______, spezielle biochemische Eigenschaften des Präparats, die durch seine Herkunft bedingt werden, sowie Vor - und Begleiterkrankungen des zu behandelnden Patienten (Kommentar [..] der S3-Leitlinie) [Angaben zur Wirkungsweise]. Sowohl ge- stützt auf die Fachinformation als a uch auf die S3 -Leitlinie erfüllt C._______ die Voraussetzungen für die Wirksamkeit als B._______präpa- rat, auch für Patienten mit (…). Nichts Anderes behauptet die Beschwer- deführerin, die lediglich vorbringt, dass wegen der für die optimale Wirk- samkeit erfo rderlichen [Angaben zur Wirkungsweise] Präparate gewählt würden, die [Angaben zur Beschaffenheit der Arzneimittel] (act. 1, Rz. 18). Allein deshalb, weil gemäss der S3-Leitlinie [Angaben zur Wirkungsweise] kann, ist noch nicht von einem bedeutenden Fortschritt auszugehen, denn C-641/2018 Seite 15 sowohl A._______ als auch C._______ bestehen aus (…). Beide Präpa- rate ermöglichen aufgrund dieser Beschaffenheit die für die optimale Wirk- samkeit erforderliche [Angaben zur Wirkungsweise]. 5.3.3 Die Zulassungsinhaberin verweist beschwerdeweise auf ihre im Rah- men des Vorverfahrens eingereichte Eingabe vom 20. Juni 2017 und die beigelegten Studien (act. 1, Rz. 17; BAG-act. 5). In der Studie H._______ wurde die Wirksamkeit von A._______ gegenüber Placebos geprüft. Die Studie zeigt, dass Patienten mit (…) keine (…), sondern (…) benötigen. Weiter legt die Studie dar, dass ein signifikante r Unterschied zwischen A._______ und Placebos bei der Kontrolle von (…) bestand, der sich in (…) zeigte. Nebenwirkungen träten bei der Behandlung mit A._______ sel- ten auf. Hingegen wurden keine Aussagen betreffend Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen verschiedenen B._______präparaten gemacht. Demzufolge kann aus der erwähnten Studie nicht allein deshalb, weil A._______ gegenüber Placebos eine erhöhte Wirksamkeit aufweist, ge- schlossen werden, dies sei gegenüber anderen B._______präparaten ebenso. 5.3.4 Aus der von der Beschwerdeführerin replikweise eingereichten Pub- likation I._______; (act. 14, Beilage 1; BAG-act. 2) geht zwar hervor, dass [Angaben zur Wirkungsweise]. Jedo ch könnten die festgestellten Unter- schiede zwischen den verschiedenen Präparaten lediglich einen Einfluss auf (…) haben. Ausserdem würden – in Anbetracht dessen, dass […] % von A._______ (…) aufweisen (BAG-act. 5) – diese gemäss der Publika- tion I._______ ohnehin nicht (…dazu) gezählt. Die Publikation I._______ enthält zudem die Aussage, dass nur A._______ die [Angaben zur Wirkungsweise]. Diese Aussage stützt sich auf die in der Referenz […] aufgeführte Studie "[…]. In der erwähnten Studie wurde je- doch nicht (…) von A._______ im Verhältnis zu anderen B._______präpa- raten untersucht, sondern (…). Dabei wurde beobachtet, dass B._______ (…). Die Schlussfolgerung war, dass sich B (…) (https://…, aufgerufen am 15. November 2021). Offensichtlich wurde in dieser vom (…) stammenden Studie lediglich die allgemeine Wirkung von B._______ bei [Angaben zur Indikation] untersucht, A._______ hingegen wird nicht erwähnt. Es wäre (aufgrund seiner Beschaffenh eit) gemäss dieser Untersuchung ohnehin nicht wirksam. Die Aussage in der Publikation I._______, dass A._______ als einziges B._______präparat die Anforderungen erfüllt habe, stützt sich C-641/2018 Seite 16 demzufolge auf keine belegbaren Quellen. Der Beweis dafür, dass es ge- genüber C._______ einen deutlichen klinischen Mehrwert aufweist, wird dadurch nicht erbracht. 5.3.5 Aus demselben Grund ist das replikweise eingereichte und von der Beschwerdeführerin als "Gutachten" bezeichnete Schreiben "[…]" vom (…) von Prof. Dr. J._______ unbehelflich (act. 14, Beilage 3), denn er stützt sich bei seiner Darlegung, dass A._______ einen eindeutigen Vorteil ge- genüber C._______ zeige, auf die nicht beweiskräftigen Aussagen in der Publikation I._______ (s. E. 5.3.4). Seine allgemeinen Erläuterungen be- treffend die Funktion und Folgen [Angaben zur Indikation, Wirkungsweise und Dosierung] vermögen daran nichts zu ändern. Nicht entscheidrelevant ist zudem seine Aussage, dass, da die Einnahme des [Angaben zum Wirk- stoff] zum Essen erfolgen müsse, und eine Einnahme während des Essens nicht sehr patientenfreundlich sei, das galenisch optimalste Produkt ge- wählt werden sollte, welches mit der kleinsten Dosis auskomme. Wenn er daraus einen Vorteil für den Patienten und einen therapeutischen Mehrwert aufgrund einer verbesserten Behandlungscompliance herleiten möchte, ist dem entgegenzuhalten, dass sowohl A._______ als auch C._______ wäh- rend oder nach den Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten eingenommen werden sollten – unabhängig von Galenik oder Dosierung (https://www.swissmedicinfo.ch). Ein Vorteil des einen, niedriger dosierten Arzneimittels gegenüber dem anderen ergibt sich aufgrund der gleichen Anwendung nicht. 5.3.6 Um eine klinische Überlegenheit von A._______ gegenüber C._______ zu belegen, verweist die Beschwerdeführerin auf einen Auszug der Studie K._______ und macht geltend, dass A._______ weniger uner- wünschte Nebenwirkungen als C._______ zeige. Dem sei gemäss bun- desgerichtlicher Rechtsprechung beim Preisvergleich Rechnung zu tragen (act. 14, Rz. 6, vgl. auch act. 18, Rz. 7). In der erwähnten, am (…) zuletzt aktualisierten Studie (act. 14, Beilage 2) wurde untersucht, bei wie vielen Teilnehmern in einem Zeitraum von bis zu 30 Tagen nach der ersten Dosis unerwünschte Nebenwirkungen auftraten . Die Ereignisse wurden folgen- dermassen unterteilt: [Auflistung der verschiedenen Kategorien von Nebenwirkungen] Dabei wurden […] (C._______) resp. […] (A._______) Teilnehmer analy- siert, mit dem Ergebnis, dass bei […] Teilnehmern, die C._______ und bei C-641/2018 Seite 17 […] Teilnehmern, die A._______ eingenommen hatten, unerwünschte me- dizinische Ereignisse (…) festgestellt wurden . Ereignisse, die beispiels- weise zum Tod führen, unmittelbar lebensbedrohlich sind, (…), wurden we- der nach der Einnahme von A._______ noch von C._______ festgestellt. Aus der Studie geht somit nicht hervor, ob unerwünschte Ereignisse aus- gewiesen wurden, die (…). Insgesamt ist die Studie vage. Da sie ausser- dem über einen kurzen Zeitraum mit wenig Teilnehmenden durchgeführt worden ist, sind für die Beurteilung der Nebenwirkungen die aktuellen Fachinformationen der Swissmedic von A._______ (Stand […] 2020) und C._______ (Stand […] 2020) heranzuziehen. 5.3.7 Ein Vergleich der Nebenwirkungen basierend auf den Fachinformati- onen von A._______ und C._______ zeigt, dass bei beiden Präparaten (…) sehr häufig auftreten. Häufig zeigen sich sowohl bei A._______ als auch bei C._______ (…); gelegentlich tritt (…) auf. Während bei A._______ ausserdem häufig (…) vorkommen, sind diese Nebenwirkungen bei C._______ nur gelegentlich (…) zu finden oder unbekannt (…); hingegen treten bei C._______ (…) auf, dies aber nur gelegentlich . Bei A._______ zeigen sich ausserdem in nicht einschätzbarer Häufigkeit (…); diese wer- den zusätzlich als Nebenwirkungen nach der Vermarktung gemeldet. Aus den Fachinformation geht somit klar hervor, dass bei der Anwendung von A._______ – entgegen den Behauptungen der Beschwerdeführerin – nicht weniger, sondern mehr und häufiger unerwünschte Nebenwirkungen als bei C._______ auftreten. Ein therapeutischer Mehrwert für A._______ lässt sich aufgrund seiner Nebenwirkungen im Vergleich zu C._______ nicht er- kennen. 5.3.8 Ebenfalls zielen die Argumente der Beschwerdeführerin ins Leere, wenn sie geltend macht, dass entscheidend sei, wie möglichst natürlich – oder in medizinischer Terminologie möglichst physiologisch – [Angaben zur Wirkungsweise], was A._______ besser als C._______ könne und deshalb wirksamer sei (act. 1, Rz. 43). Für die Wirksamkeit eines Arzneimittels ist letztlich das Zusammenwirken der verschiedenen, sich teilweise unterstüt- zenden bzw. verstärkenden Wirksubstanzen entscheidend ( Urteil 9C_792/2016 vom 27. November 2017, E. 6.3.3). A._______, wie auch C._______, besteht aus B._______, (…) (https://www.pschyrem- bel.de[…]/, aufgerufen am 1 5. November 2021). Somit beinhalten beide Produkte dieselben Wirksubstanzen (…). Weshalb A._______ aufgrund seiner Galenik ( …) natürlicher und deshalb therapeutisch bedeutender C-641/2018 Seite 18 sein soll als C._______, welches aus (…) besteht, wird von der Beschwer- deführerin nicht substanziiert begründet; ihre Behauptung kann nicht nach- vollzogen werden. 5.4 Schliesslich vermag die Beschwerdeführerin auch mit ihrer Behaup- tung nicht durchdringen, dass keine direkten Vergleichsstudien möglich seien und sich deshalb der Mehrwert von A._______ nicht direkt messen liesse; ja selbst A._______ gegenüber A._______ nicht schlüssig hinsicht- lich seiner Wirksamkeit geprüft werden könne (act. 1, Rz. 35; act. 14, Rz. 13). 5.4.1 Aus der wissenschaftlichen Studie K._______, auf deren Internet- seite die Beschwerdeführerin selbst replikweise verweist (s. E. 5.3.6), geht hervor, dass bereits im Jahr (…) ein direkter Vergleich zwischen A._______ und C._______ durchgeführt worden ist. Bei der genannten Studie handelt es sich um eine offene, multizentrische, d.h. an mehreren Einrichtungen parallel durchgeführte, randomisierte Phase-IV-Cross-over-Studie mit zwei Behandlungsabschnitten zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von C._______ […] mit A._______ […] bei Teilnehmern ab (…) Jahren, die an [Angaben zur Indikation] leiden. Die Studie besteht aus [Angaben zum Aufbau der Studie] . Dabei nahmen […] Studienteilnehmer zuerst C._______ und danach A._______ ein. […] Teilnehmern wurde zuerst A._______ verabreicht und im Anschluss C._______. Wie die Vorinstanz es als möglich erachtet hat (BAG-act. 10, S. 4), wurde primär (…) mit […] Teilnehmenden untersucht. Als Ergebnis wurde festgehalten, dass eine Nicht-Unterlegenheit festgestellt worden sei, wenn (…) überschritten wor- den sei ("…"). Die Masseinheit "…" in Prozent betrug bei C._______ […] und bei A._______ […]. Des Weiteren wurden sekundäre Untersuchungs- kriterien wie [Angaben zu weiteren Untersuchungskriterien] untersucht (vgl. https://…, aufgerufen am 15. November 2021). Offensichtlich zeigten sich in dieser Studie hinsichtlich des entscheidenden Hauptuntersuchungs- punkts, nämlich des (…), keine wesentlichen Unterschiede zwischen A._______ und C._______. Angesichts der vorliegenden offenen, rando- misierten Phase-IV-Crossover-Studie mit lediglich […] Teilnehmern, ist zu- dem fraglich, ob von einer genügend aussagekräftigen Studie gesprochen werden kann; denn zum einen müssen entsprechende Studien von der An- lage, der Aktualität, dem Beobachtungszeitraum, der Anzahl und Auswahl der Probanden sowie der Art der Durchführung und Auswertung her wis- senschaftlichen Standards genügen und entsprechend ges icherte Aussa- gen zur Wirksamkeit erlauben; zum anderen wurde höchstrichterlich die Auffassung eines Experten bestätigt, wonach Fallzahlen von je nur hundert C-641/2018 Seite 19 Patienten in Untergruppen einer Doppelblindstudie zu klein seien, um sta- tistisch genügend abgesiche rte Angaben liefern zu können (Urteil des BGer 9C_563/2020 vom 7. Juni 2021 E. 7.2.1 mit Hinweisen). Da mittels dieser Studie ohnehin keine bedeutenden therapeutischen Vorteile von A._______ gegenüber C._______ aufgezeigt werden, erübrigt sich eine vertiefte Auseinandersetzung mit dieser Frage. Ungeachtet dessen zeigt die Studie aber, dass ein direkter Vergleich zwischen C._______ und A._______ möglich und bereits durchgeführt worden ist. 5.4.2 Ferner wird auf Seite (…) der Studie H._______ (s. E. 5.3.3), welche die Beschwerdeführerin zur Untermauerung dieser Behauptung einreicht, explizit angegeben, im Vergleich zu früher durchgeführten Studien unter- scheide sich die vorliegende Untersuchung in mehrfacher Hinsicht, näm- lich, dass die Behandlung parallel mit Placebos durchgeführt worden sei. Die "früheren Studien" werden in den Referenzen […] bis […] aufgezählt; dabei handelt es sich um Vergleiche von B._______präparaten, bspw. mit einer doppelblinden, randomisierten, multizentrische n Crossover-Studie zum Nachweis der Gleichwertigkeit von B._______ [Angaben zur Galenik] im Vergleich zu […] (s. Referenz …). Ferner verweist Referenz […] auf die Studie L._______. Danach wurde im Jahr 2002 A._______ (…) [Angaben zur Galenik] mit A._______ (…) [Angaben zur Galenik] verglichen und fest- gestellt, dass bei Kindern mit [Angaben zur Indikation] eine klare Präferenz für A._______ (…) [Angaben zur Galenik] gegenüber A._______ (…) [An- gaben zur Galenik] feststehe, es allerdings in der [Angaben zur Wirkungs- weise] keinen Unterschied gegeben habe. A._______ (…) sei leichter ein- zunehmen. 5.4.3 Nach dem Gesagten sind – obwohl für die Beurteilung des therapeu- tischen Mehrwerts eines Arzneimittels gegenüber einem anderen nicht un- bedingt erforderlich (vgl. E. 5.2.4) – offensichtlich direkte Vergleichsstudien sowohl zwischen C._______ und A._______, als auch zwischen A._______ in unterschiedlichen Dosierungen durchgeführt worden und so- mit auch m öglich. Ein allfälliger bedeutender therapeutischer Fortschritt geht aus den Vergleichsstudien allerdings nicht hervor. 5.5 Zusammenfassend lässt die Technologie von A._______ ([Angaben zur Galenik]) gegenüber derjenigen von C._______ ([Angaben zur Gale- nik]) gestützt auf die im Recht liegenden Unterlagen resp. Studien keinen erheblichen Zusatznutzen erkennen. Auf einen hier vorausgesetzten Vor- teil hinsichtlich der Wirksamkeit, Sicherheit oder Behandlungscompliance von A._______ gegenüber C._______ kann deshalb nicht geschlossen C-641/2018 Seite 20 werden. Somit ist der rechtsgenügliche Nachweis des geltend gemachten bedeutenden therapeutischen Fortschritts von A._______ gegenüber C._______ nicht erbracht; ein Innovationszuschlag ist schon allein deshalb nicht zu berücksichtigen. D er Frage, ob und in welcher Höhe ein solcher für das seit (…) in der SL aufgelistete A._______ überhaupt in Frage käme, braucht bei dieser Rechtslage nicht weiter nachgegangen zu werden. 5.6 Die Beschwerdeführerin rügt ferner, die Vorinstanz habe bei der Preis- festsetzung von A._______ ihr Ermessen nicht pflichtgemäss ausgeübt und damit unrechtmässig gehandelt. 5.6.1 Sie ist der Ansicht, dass die Vorinstanz nicht gemessen habe und daher auch nicht habe ermessen können. Die Vorinstanz könne Kraft der Ermächtigung dem Unterschied zwischen A._______ und C._______ ei- nen höheren oder weniger hohen Preisunterschied zumessen; sie habe ihr Ermessen lediglich schlüssig zu begründen. Nicht zulässig sei, den sachli- chen Unterschied von A._______ zu C._______ preislich nicht zu würdi- gen. Die SL basiere auf der WZW -Evaluation jedes einzelnen Arzneimit- tels. Pauschalpreise pro Arzneimittelsubstanzklasse oder pro Kran kheit seien in der Schweiz nicht bekannt. Von entscheidender Bedeutung sei zu- dem die Tatsache, dass C._______ auch nach der WZW-Überprüfung alle drei Jahre im Jahr 2017 einen FAP von Fr. […] und einen Publikumspreis von Fr. […] aufweise und demnach auch in den Jahren 2018, 2019 und 2020 teurer sei, als A._______ heute. A._______ würde durch die hier an- gefochtene Verfügung nicht etwa gleich teuer oder teurer (weil besser) als C._______, es werde zusätzlich günstiger. Das sei stossend und nicht mit den Vorgaben des KVG und der einschlägigen Rechtsprechung in Einklang zu bringen. Es sei zudem nicht zu sehen, worauf die Vorinstanz die offen- sichtliche Bevorzugung der Zulassungsinhaberin von C._______ gegen- über der Zulassungsinhaberin von A._______ stütze (act. 1, Rz. 41, 47 f.; act. 18, Rz. 4 f.). 5.6.2 Entgegen den Behauptungen der Beschwerdeführerin kommt der Behörde nur dann Ermessen zu, wenn eine Rechtsnorm offen ist, wenn die Anordnung einer Massnahme nicht zwingend vorgeschrieben oder wenn ein Rechtssatz einen Entscheidungsspielraum hinsichtlich der Wahl zwi- schen verschiedenen Massnahmen oder hinsichtlich deren Ausgestaltung einräumt. Dann ist das Ermessen pflichtgemäss auszuüben, d.h. der Ent- scheid hat rechtmässig und angemessen zu sein (vgl. BVGE 2015/2 E. 4.3.1 und BVGer B-3137/2012 vom 14. Januar 2013 E. 5.4; Häfelin/Mül- ler/Uhlmann, Allgemeines Verwaltungsrecht, 8. Aufl. 2020, Rz. 396 ff.). Die C-641/2018 Seite 21 Bestimmungen des KVV lassen hier keinen Entscheidungsspielraum zu, denn es ist explizit geregelt, unter welchen Umständen einem therapeuti- scheren Fortschritt resp. Mehrwert Rechnung zu tragen ist, sofern ein sol- cher überhaupt vorliegt (E. 5.1.3, E. 5.2.1 f.). Demzufolge kann einem the- rapeutischen Fortschritt, der sich beispielsweise nicht nur in einer anders- artigen Darreichungsform zeigt, sondern der auch einen Zusatznutzen dar- stellt, weder im Rahmen eines Ermessens der Vorinstanz noch anderswie Rechnung getragen werden, sondern allein basierend auf den Bestimmun- gen der KVV. 5.6.3 Im Übrigen wird die Wirtschaftlichkeit eines Arzneimittels, wie hiervor aufgezeigt, aufgrund des APV sowie des TQV beurteilt. Dabei ist im Rah- men des TQV zu überprüfen, ob ein Arzneimittel einen bedeutenden the- rapeutischen Mehrwert bringt. Nachdem der APV und der TQV ermittelt worden sind, werden diese Werte hälftig gewichtet (E. 4.8, E. 5.1.2 f.). So- mit ist bei der Preisbildung nicht n ur der durchschnittliche Preis von C._______ und A._______ in der Schweiz entscheidend, sondern auch, mit welchen Preisen A._______ und C._______ jeweils im Ausland vertrie- ben werden. Gerade die in Art. 65b KVV verankerte Bestimmung garantiert die individuelle Preisgestaltung des zu überprüfenden Arzneimittels und verhindert die Entstehung von Pauschalpreisen. Aufgrund der verord- nungsrechtlichen Bestimmungen, nämlich der Bestimmungen zum TQV und APV, rechtfertigen sich Preisunterschiede wie die vorliegenden. Des- halb können Arzneimittel, welche sich weder bezüglich der Wirkstoffe, An- wendungsmodalitäten, Dosierung noch des Wirkmechanismus unterschei- den, dennoch unterschiedliche Preise aufweisen. Insgesamt hat die Vo- rinstanz den TQV gemäss den verordnungsrechtl ichen Bestimmungen durchgeführt; ihr kann deshalb kein unrechtmässiges Vorgehen vorgewor- fen werden. 5.7 An diesem Ergebnis vermögen auch die übrigen von der Beschwerde- führerin vorgebrachten Rügen nichts zu ändern. 5.7.1 So erweist sich der Einwand als unbehelflich, die Vorinstanz habe das Sparsamkeitsgebot verletzt, nach welchem der komparative Charakter der Wirtschaftlichkeit und das Kosten -Nutzenverhältnis des betreffenden Arzneimittels im Vordergrund stehe und die Heilwirkung mit möglichst ge- ringen Aufwand zu erre ichen sei (act. 1, Rz. 40). Gerade weil die Vor - instanz den TQV basierend auf die rechtlichen Bestimmungen durchge- führt und in der Folge den Preis von A._______ gesenkt hat, ist sie dem Sparsamkeitsgebot nachgekommen. Soweit die Beschwerdeführerin rügt, C-641/2018 Seite 22 die Vorinstanz habe die Begründungspflicht verletzt (act. 1, Rz. 42), kann sie ebenfalls nicht gehört werden, denn die Vorinstanz erläutert in ihrer Ver- fügung zunächst das Ziel der (…)-Therapie, macht dann Ausführungen zur Zusammensetzung sowie dem Wirkmech anismus von A._______ und C._______ und begründet sodann ihren Entscheid nachvollziehbar damit, dass sie unter Berücksichtigung der eingereichten Unterlagen für A._______ im Vergleich zu C._______ einen bedeutenden therapeuti- schen Fortschritt als nicht aus reichend belegt sehe (BAG -act. 10, S. 10). Die Argumentation, dass sich der für A._______ geforderte Innovationszu- schlag von 25 % aufgrund der langjährigen Praxis des BAG begründen liesse, weil ein Vergleich mit Arzneimittel n gegen (…) zeige, dass deren Preise innert […] Jahren um […] % gestiegen seien, verfängt ebenso nicht (act. 1, Rz. 45). Überprüfungsgegenstand des vorliegenden Beschwerde- verfahrens ist einzig, ob die Vorinstanz den Preis von A._______ im Rah- men der dreijährlichen Überprüfung der Aufnahmebedingungen entspre- chend der rechtlichen Bestimmungen , insbesondere mit Blick auf den Zweck der Kosteneindämmung im Gesundheitswesen , unter Einhaltung des Gebots der Wirtschaftlichkeit, ermittelt hat (vgl. E. 2, E. 4.9). 5.8 Nach dem Gesagten hat die Vorinstanz den TQV unter Einhaltung der gesetzlichen Bestimmungen und verwaltungsrechtlichen Grundsätze rechtmässig durchgeführt. Die angefochtene Verfügung ist nicht zu bean- standen und die Beschwerde deshalb abzuweisen. 6. Damit bleibt über die Verfahrenskosten und die Parteientschädigung zu be- finden. 6.1 Dem Verfahrensausgang entsprechend sind die Verfahrenskosten der Beschwerdeführerin aufzuerlegen (Art. 63 Abs. 1 VwVG). Diese sind unter Berücksichtigung des Streitwerts sowie des Umfangs und der Schwierig- keit der Streitsache, Art der Prozessführung und finanzieller Lage der Par- teien (vgl. Art. 63 Abs. 4bis VwVG in Verbindung mit Art. 2 Abs. 1 und Art. 4 des Reglements vom 21. Februar 2008 über die Kosten und Entschädigun- gen vor dem Bundesverwaltungsgericht [VGKE, SR 173.320.2] ) hier auf Fr. 5'000.- festzusetzen. Der einbezahlte Kostenvorschuss ist zur Bezah- lung der Verfahrenskosten zu verwenden. 6.2 Der Beschwerdeführerin ist bei diesem Verfahrensausgang keine Par- teientschädigung zuzusprechen (Art. 64 Abs. 1 VwVG). Die obsiegende C-641/2018 Seite 23 Vorinstanz hat als Bundesbehörde ebenfalls keinen Anspruch auf Partei- entschädigung (Art. 7 Abs. 3 VGKE). (Dispositiv: nächste Seite) C-641/2018 Seite 24 Demnach erkennt das Bundesverwaltungsgericht: 1. Die Beschwerde wird abgewiesen. 2. Die Verfahrenskosten von Fr. 5'000.- werden der Beschwerdeführerin auf- erlegt. Der einbezahlte Kostenvorschuss wird zur Bezahlung der Verfah- renskosten verwendet. 3. Es wird keine Parteientschädigung zugesprochen. 4. Dieses Urteil geht an: – die Beschwerdeführerin (Gerichtsurkunde) – die Vorinstanz (Ref-Nr. […]; Gerichtsurkunde) – das Eidgenössische Departement des Innern (Einschreiben) Für die Rechtsmittelbelehrung wird auf die nächste Seite verwiesen. Der vorsitzende Richter: Die Gerichtsschreiberin: Michael Peterli Barbara Camenzind C-641/2018 Seite 25 Rechtsmittelbelehrung: Gegen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim Bun- desgericht, Schweizerhofquai 6, 6004 Luzern , Beschwerde in öffentlich - rechtlichen Angelegenheiten geführt wer den (Art. 82 ff., 90 ff. und 100 BGG). Die Frist ist gewahrt, wenn die Beschwerde spätestens am letzten Tag der Frist beim Bundesgericht eingereicht oder zu dessen Handen der Schweizerischen Post oder einer schweizerischen diplomatischen oder konsularischen Vertretung übergeben worden ist (Art. 48 Abs. 1 BGG). Die Rechtsschrift ist in einer Amtssprache abzufassen und hat die Begehren, deren Begründung mit Angabe der Beweismittel und die Unterschrift zu enthalten. Der angefochtene Entscheid und die Beweismittel sind, soweit sie die beschwerdeführende Partei in Händen hat, beizulegen (Art. 42 BGG). Versand: