B u n d e s v e rw a l t u n g s g e r i ch t T r i b u n a l ad m i n i s t r a t i f f éd é r a l T r i b u n a l e am m i n i s t r a t i vo f e d e r a l e T r i b u n a l ad m i n i s t r a t i v fe d e r a l Abteilung III C-610/2018 U r t e i l v o m 1 2 . O k t o b e r 2 0 2 0 Besetzung Richter Beat Weber (Vorsitz), Richterin Caroline Bissegger, Richterin Madeleine Hirsig-Vouilloz, Gerichtsschreiber Daniel Golta. Parteien A._______, vertreten durch Dr. med. et lic. iur. Andreas Wildi, Rechtsanwalt, und Dr. iur. Daniel Zimmerli, Rechtsanwalt, Walder Wyss AG, Beschwerdeführerin, gegen Bundesamt für Gesundheit, Vorinstanz. Gegenstand KVG, Überprüfung Aufnahmebedingungen (Arzneimittel B._______); Verfügung des BAG vom 14. Dezember 2017. C-610/2018 Seite 2 Sachverhalt: A. Die A._______ (nachfolgend: Zulassungsinhaberin oder Beschwerdefüh- rerin) ist Inhaberin der Zulassung des nicht mehr patentgeschützten Origi- nalpräparats B._______ (BAG-Dossiernummer: […]), das seit […] in der Liste der pharmazeutischen Spezialitäten und konfektionierten Arzneimittel mit Preisen (nachfolgend: Spezialitätenliste oder SL) aufgeführt ist. B._______ enthält den Wirkstoff B.b._______, ein Blutfettsenker, und dient gemäss angefochtener Verfügung der Behandlung von erhöhtem Ge- samtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Apolipoprotein-B- und Triglyceridspie- gel bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, von Mischformen der Hyperlipidämie und bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, zur Reduktion erhöhter Gesamtcholesterin - und LDL -Cholesterinspiegel bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie als ergän- zende Therapie zu anderen lipidsenkenden Behandlungen oder als Mono- therapie, falls andere Therapiemassnahmen nicht zur Verfügung stehen, und zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten, deren Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird, zu- sätzlich zur Behandlung weiterer Risikofaktoren (Beschwerdeakten [B-act.] 1 Beilage 1). B. B.a Im Rahmen der dreijährlichen Überprüfung der Aufnahmebedingungen der in der Spezialitätenliste aufgeführten Arzneimittel informierte das Bun- desamt für Gesundheit (nachfolgend: BAG oder Vorinstanz) die Zulas- sungsinhaberin mit Rundschreiben vom 10. Februar 2017, dass unter an- derem Arzneimittel der IT-Gruppe 7 "Stoffwechsel" übe rprüft würden. Mit weiterem Rundschreiben vom 28. August 2017 liess das BAG der Zulas- sungsinhaberin ergänzende Informationen zur Überprüfung der Aufnahme- bedingungen alle drei Jahre (Verfügungszeitpunkt, Veröffentlichung, Prio- risierungsmassnahmen) zukommen (Vorakten des BAG [act.] 1, 5). B.b Nachdem die Zulassungsinhaberin die einverlangten Daten in die be- reitgestellte Internet-Applikation eingegeben hatte, teilte ihr das BAG im Rahmen einer ersten (undatierten) Rückmeldung mit, dass B._______ mit nicht-patentgeschützten Statinen zu vergleichen sei, dazu gehörten D._______ (Wirkstoff: D.d._______), E._______ (Wirkstoff: E.e._______), F._______ (Wirkstoff: F.f._______) und mittlerweile auch C._______ (Wirk- stoff: C.c._______). Nicht berücksichtigt werde G._______ (Wirkstoff: C-610/2018 Seite 3 G.g._______), da es noch patentgeschützt sei. Das BAG erachte die Sen- kung des LDL-C (cholesterinreiches Lipoprotein) für den therapeutischen Quervergleich (TQV) nicht als massgeblich, da alle berücksichtigten Sta- tine patentabgelaufen und zur Be handlung derselben Krankheit zugelas- sen seien; zudem überschnitten sich die LDL -C-Senkungsbereiche der verschiedenen Statine. Des Weiteren hätten B._______ und F._______ ein flat pricing, weshalb die alternativ zu berücksichtigenden Statine auf ein flat pricing umzurechnen seien. B._______ sei im TQV zu CHF […] bei einer Preissenkung von 34.81% wirtschaftlich (act. 4). B.c Mit Schreiben vom 6. September 2017 bestätigte die Zulassungsinha- berin, sie habe C._______ inzwischen in den TQV aufgenommen. Sie ent- gegnete aber, die Fähigkeit und Höhe der LDL -C-Senkung sei ein mass- gebliches Wirksamkeitskriterium für Statine. Nur die Wirkstoffe B.b._______ (Arzneimittel B._______ ) und C.c._______ (Arzneimittel C._______) hätten die Qualität, eine hohe Reduktion des LDL-C-Werts zu erzielen (bei Hochrisikopatienten: Senkung über 50%; bei Patienten mit hoher Dosierung: Senkung: 30-40%), weshalb der TQV nur mit C._______ durchzuführen sei (act. 6). B.d Am 11. Oktober 2017 hielt das BAG mit zweiter Stellungnahme daran fest, dass auch andere Statine als Therapiealternativen zu B._______ in Frage kämen. Der TQV sei daher nicht nur mit C._______, sondern auch mit den nicht patentgeschützten F._______, E._______ und D._______ durchzuführen. Die LDL -C-Senkung sei bei unterschiedlicher Dosierung der verschiedenen Arzneimittel unterschiedlich hoch. In der klinischen Pra- xis kämen (deshalb) in der Schweiz und im Ausland Dosis-Äquivalenztab- ellen mit Angabe der Austauschbarkeit der verschiede nen Statin -Dosen zum Einsatz. Der TQV erfolge neu – infolge Abstützens auf die Dosisäqui- valenzen – ohne Umwandlung der Preise in ein flat pricing und ergebe eine Wirtschaftlichkeit von B._______ bei CHF […], was einer Reduktion um 16.70% entspreche (act. 7). B.e Mit Antwort vom 20. Oktober 2017 erklärte sich die Zulassungsinhabe- rin einverstanden mit der Berücksichtigung aller alternativen Statine unter Einbezug der unterschiedlichen LDL -C-Senkungssätze und Berücksichti- gung der Kosten pro Tablette. Der Vergleich dürfe jedoch nur anhand publi- zierter Metaanalysen und systematischer Reviews erfolgen, da es keine Vergleichsstudien mit allen erwähnten Präparaten gebe. Der Rückgriff auf amerikanische und kanadische Websites und Tabellen einzelner Spitäler und Behörden gestatte keinen aussagekräftigen Wirksamkeitsvergleich. C-610/2018 Seite 4 Der TQV der Zulassungsinhaberin basiere auf den NICE (National Institute for Health and Care Excellence) -Guidelines aus dem Jahre 2014 und der darin berücksichtigten Metaanalyse von Law et al. "Quan tifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta -analysis, BMJ Volume 326, 28 Juni 2003, 1-7 (nachfolgend Metaanalyse Law) und ergebe hochgerechnet (mit- tels 5 mg -Relation) ein en TQV von CHF […], was einer Erhöhung um 3.95 % entspreche, und einen FAP von CHF […] bei einer Preissenkung Total von 18.75% (act. 8). B.f In seiner dritten Rückmeldung vom 1. November 2017 stimmte das BAG der Zulassungsinhaberin insoweit zu, als das Ausmass der LDL-C- Senkung zu berücksichtigen sei. Nicht berücksichtigt werden könnten je- doch die Metaanalyse Law und die von der Zulassungsinhaberin in ihrem TQV vorgenommene Abstufung der LDL -C-Senkung in Schritten von 5 mg/Dosis. Das BAG beziehe sich vielmehr a uf die Guidelines der Euro- pean Society of Cardiology (ESC) und der European Atherosclerosis Society (EAS) "Guidelines for the Management of Dyslipidaemias", Euro- pean Heart Journal (2016) 37, 2999 -3058 (nachfolgend ESC/EAS-Guide- lines), die je nach kardiovas kulärem Risiko unterschiedliche LDL -C-Ziel- werte enthielten (< 18.8mmol/L, < 2.6 mmol/L, < 3 mmol/L). Es lehne des- halb ab, Statine je nach Ausmass der LDL -C-Senkung in "low -intensity" und "high-intensity" zu unterteilen. Die von ihm verwendete Tabelle zeige den Einsatz von Statinen mit unterschiedlicher Intensität, je nach kardi- ovaskulärem Risiko, LDL -C-Ausgangswert und LDL-C-Endwert. Die Ziel- werte gemäss Tabelle würden in der schweizerischen Praxis angewendet und auch von der Arbeitsgruppe Lipide und Athero sklerose (AGLA) der Schweizerischen Gesellschaft für Kardiologie empfohlen. Neben der von der Zulassungsinhaberin erwähnten Studie gebe es viele weitere Metaana- lysen, die die therapeutische Äquivalenz von Statinen analysierten. Die von der Zulassungsinhaberin verwendeten NICE-Guidelines von 2014 basier- ten immer noch auf der Metaanalyse Law (2003). Es existierten jedoch neuere Metaanalysen, die in den neueren ESC/EAS -Guidelines berück- sichtigt würden, insbesondere diejenigen von Weng et al. (2010) und Mukhtar et al. (2005). Für den Vergleich von Statinen mit hoher Intensität sei schliesslich die Metaanalyse Voyager von Nicholls et al. relevant. Dem- nach sei B._______ 10/20/40/80 mg 30 Stk im TQV zu CHF […] wirtschaft- lich (act. 9). C-610/2018 Seite 5 B.g Mit Schreiben vom 3. November 2017 erklärte sich die Zulassungsin- haberin einverstanden damit, dass im TQV folgende Elemente berücksich- tigt würden: alle Statine ohne Patentschutz, Ausmass der LDL-C-Senkung der einzelnen Statine, keine spezifische Unterscheidung zwischen "low in- tensity" und "high intensity" -Statinen, die Verwendung von Dosis-Äquiva- lenztabellen. Jedoch sei die Zuordnung der Statine in die Dosisäquivalenz- tabelle der Vorinstanz nicht nachvollziehbar: Die Tabelle weise Überlap- pungen und Lücken auf, die eine eindeutige Zutei lung der einzelnen Do- sierungen zu einem prozentualen LDL -C-Senkungswert nicht ermöglich- ten. Bei der vom BAG als besonders relevant erachteten Voyager-Analyse handle es sich um eine von einer Konkurrentin finanzierte Metaanalyse, die nur drei der fünf zu vergleichenden Statine und nur "high intensity" -Statine umfasse. Nur die NICE -Guidelines basierend auf der Metaanalyse Law seien vollständig (alle Statine enthaltend), unabhängig (vom NHS finan- ziert) und präzise (eindeutige Senkungswerte). Basierend darauf resultiere ein TQV von 30.8% über dem aktuellen FAP (act. 10). B.h Mit vierter Stellungnahme vom 30. November 2017 hielt das BAG fest, dass die von der Zulassungsinhaberin für ihren TQV verwendeten NICE - Guidelines 2014 immer noch auf der vom englischen National Health Ser- vice (NHS) unterstützten Metaanalyse Law 2003 beruhten. Die "viel beach- teten" und neueren ESC-/EAS-Guidelines beruhten auf zwei im Vergleich dazu neueren Metaanalysen. Diese Metaanalysen würden auch in der schweizerischen Praxis beachtet. So habe z.B. das Universitätsspital Ba- sel in seiner Vergleichstabelle von Dezember 2016 ebenfalls die ESC/EAS- Guidelines und zusätzlich die Arzneimittel -Datenbank Micromedex als Quellen berücksichtigt. Nicht berücksichtigt werde im TQV der Vorinstanz die 40 mg -Dosierung des Wirkstoffs C.c._______ (Arzneimittel C._______), da diese gemäss Fachinformation nur für Hochrisikopatienten vorgesehen sei. Der empfohlene Dosierungsbereich liege gemäss Fachin- formation bei 5-20 mg; nur dieser werde für den TQV verwendet (act. 11). B.i In ihrer Stellungnahme vom 11. Dezember 2017 hielt die Zulassungs- inhaberin daran fest, dass die Dosisäquivalenztabelle der Vorinstanz sowie die zugrunde gelegten Metaanalysen keine präzise Zuteilung der Statine für den TQV gestatteten. Je höher das Patientenrisiko sei, desto mehr müssten Statine den LDL-C-Wert senken. Der TQV müsse daher das Po- tential der verschiedenen Statine berücksichtigen. Nicht relevant sei, ob der Patient Risikopatient sei. C._______ könne gemäss Fachinformation C-610/2018 Seite 6 zu 40 mg eingesetzt werden und sei deshalb in dieser Dosierung zu be- rücksichtigen. Daraus ergebe sich ein TQV für B._______, der 30.8% über dem aktuellen FAP liege (act. 12). B.j Mit Verfügung vom 14. Dezember 2017 (act. 13) senkte das BAG wie angekündigt die Preise für B._______ im Rahmen der dreijährlichen Über- prüfung der Aufnahmebedingungen – gestützt auf einen APV von CHF […] sowie einen TQV mit F._______, C._______, E._______ und D._______ bei vergleichbarer Dosis von CHF […] – per 1. Februar 2018 auf einen Fabrikabgabepreis von CHF […] (Packungen zu 100 Stück) und CHF […] (Packungen zu 30 Stück) sowie einen Publikumspreis von CHF […] (Pa- ckungen zu 100 Stück) und CHF […] (Packungen zu 30 Stück), was einer Preissenkung von 29.8308868% entspreche (act. 13). C. C.a Gegen diese Verfügung erhob die Zulassungsinhaberin durch ihren Rechtsvertreter mit Eingabe vom 30. Januar 2018 Beschwerde beim Bun- desverwaltungsgericht. Sie stellte das Rechtsbegehren, die Verfügung vom 14. Dezember 2017 sei aufzuheben und der FAP neu auf CHF […] für 100 Stück und CHF […] für 30 Stück sowie der Publikumspreis (P P) neu auf CHF […] für 100 Stück und CHF […] für 30 Stück festzulegen; dies entspreche einer Preisreduktion um 5.34809855%. Eventualiter sei die Verfügung vom 14. Dezember 2017 aufzuheben und die Sache an die Vorinstanz zurückzuweisen, damit diese einen n achvollziehbaren TQV durchführe, der sich auf relevante, publizierte und "peer reviewed" klinische Studien stütze. Subeventualiter seien die Verfügung vom 14. Dezember 2017 aufzuheben sowie die Rechenfehler in der Berechnung des FAP "von Amtes wegen" zu korrigieren oder die Sache an die Vorinstanz zur Korrek- tur der Rechenfehler und Neuverfügung zurückzuweisen. Sie rügte, die Vorinstanz habe in mehrfacher Hinsicht Bundesrecht verletzt. Zur Begrün- dung führte sie aus, der APV werde nicht bestritten, jedoch de r TQV. In ihrem Entscheid nehme die Vorinstanz eine unvollständige bzw. falsche Sachverhaltserhebung sowie eine die Begründungspflicht verletzende und willkürliche Würdigung des Sachverhalts vor. Zudem weise die Verfügung Rechenfehler auf (Beschwerdeakten [B-act.] 1). C.b Der mit Zwischenverfügung vom 5. Februar 2018 bei der Beschwerde- führerin eingeforderte Kostenvorschuss von CHF 5'000.– (B-act. 3) wurde am 15. Februar 2018 geleistet (B-act. 5). C-610/2018 Seite 7 C.c Die Vorinstanz zog – nach zweimalig erstreckter Frist zur Stell ung- nahme – am 9. Mai 2018 die angefochtene Verfügung in Wiedererwägung. Aufgrund von Rechenfehlern sei der neue Fabrikabgabepreis falsch ermit- telt worden. Der Auslandpreisvergleich bleibe gleich (CHF […]); die Neu- berechnung des TQV ergebe, dass B._______ (Packung zu 100 Stück) bei CHF […] wirtschaftlich sei. Damit liege der neue FAP von B._______ ab 1. Februar 2018 bei CHF […] für 100 Stück und CHF […] für 30 Stück sowie der neue PP bei CHF […] für 100 Stück und CHF […] für 30 Stück, was einer Preissenkung von 29.0668727% entspreche (B-act. 10). C.d Mit Stellungnahme vom 14. Mai 2018 erklärte die Beschwerdeführerin, die Wiedererwägungsverfügung vom 9. Mai 2018 gelte – wie auch die ur- sprüngliche Verfügung vom 14. Dezember 2018 – als angefochten. Erste Rechenfehler seien behoben worden, die verfügten Preise für B._______ blieben jedoch weiterhin weit unter den verlangten und begründeten Prei- sen. Die Begründung der Verfügung bleibe unklar, unvollständig, nicht nachvollziehbar und bundesrechtswidrig. Es werde inte gral auf die Be- schwerde vom 30. Januar 2018 verwiesen. Die Beschwerdeführerin stelle den Antrag auf Fortsetzung des Beschwerdeverfahrens (B-act. 12). C.e In ihrer Vernehmlassung vom 15. Juni 2018 hielt die Vorinstanz fest, sie sei beim TQV gesetzeskonform vor gegangen und habe ihre Vorge- hensweise begründet. Sie habe begründet, weshalb der TQV nicht mit C._______ 40 mg durchgeführt worden sei. Für Hochrisikopatienten stün- den inzwischen mit H._______ und I._______ (PCSK9-Inhibitoren) stärker LDL-C senkende Arzneimittel zur Verfügung. Die von ihr hinzugezogenen Dosis-Äquivalenztabellen habe sie erläutert und dargelegt, dass die in den Tabellen ersichtlichen Lücken und Überlappungen auf die unterschiedli- chen zugrundeliegenden Studien zurückzuführen seien. Ermessensm iss- brauch, Willkür und eine Verletzung des rechtlichen Gehörs lägen nicht vor. Die in der Beschwerde gerügten Rechenfehler seien mittels Wiedererwä- gungsverfügung vom 9. Mai 2018 korrigiert worden. Sie stelle daher Antrag auf Abweisung der Beschwerde (B-act. 16). C.f Die Beschwerdeführerin nahm – nach erneuter Fristansetzung im An- schluss an gescheiterte Gespräche mit der Vorinstanz (B -act. 21-25) und Fristerstreckung (B-act. 28 f.) – in ihrer Replik vom 17. Dezember 2018 zur Vernehmlassung der Vorinstanz Stellung und hielt an ihren Rechtsbegeh- ren (mit Ausnahme bezüglich der korrigierten Rechenfehler) fest. Neu rügte sie, die Vorinstanz habe ihr im Verwaltungsverfahren wesentliche Quellen und Quellenangaben vorenthalten; zudem habe die Vorinstanz (erstmals) C-610/2018 Seite 8 in de r Vernehmlassung auf die Stellar -Studie und die Dose Conversion Table for Statins von Caterpillar Bezug genommen; im vorinstanzlichen Verfahren sei letztere Tabelle verschwiegen worden. Die Verfahrensfüh- rung sei intransparent, die Aktenführung der Vorinsta nz beliebig und irre- führend. Schliesslich seien die PCSK9 -Inhibitoren, welche die Vorinstanz in ihrer Vernehmlassung erwähne, kein geeigneter Ersatz für hoch dosierte Statine. Die Grundlagen für ein reformatorisches Urteil des Bundesverwal- tungsgerichts sei en mit der Beschwerde geschaffen worden (BVGer - act. 31). C.g Nach durch das Gericht erstreckter Frist zur Stellungnahme stellte die Vorinstanz mit Duplik vom 25. Februar 2019 den Antrag auf Abweisung der Beschwerde. Sie führte unter anderem aus, die Metaanalyse Law aus dem Jahre 2003 stütze auf nur sehr wenige Daten und eine kleine Patientenzahl des zu dieser Zeit noch wenig untersuchten Arzneimittels C._______ ab. Spätere Studien hätten diese Lücken geschlossen. Die neu erwähnte Do- sisäquivalenztabelle von Caterpillar sei von der US-amerikanischen Zulas- sungsbehörde FDA publiziert worden. Die Stellar -Studie sei in der Ver- nehmlassung erstmals erwähnt worden, um ergänzend zu belegen, dass C._______ 40 mg den LDL -C-Wert stärker senke als B._______ 80 mg, weshalb mit ersterem Arzneimittel nicht verglichen werden könne (B-act. 35). C.h Mit – nach Fristerstreckung eingereichter – Triplik vom 16. Mai 2019 hielt die Beschwerdeführerin an einem TQV basierend auf einer 5er - Schritt-Skala und einer Zuteilung gestützt auf die Meta analyse Law fest, rügte eine verspätete Begründung zentraler Fakten und beantragte die Gutheissung der Beschwerde (B-act. 39). C.i Die Vorinstanz teilte mit Eingabe vom 18. Juni 2019 mit, dass sie auf die Einreichung einer Quadruplik verzichte, wies jedoch ergänzend darauf hin, dass sich die genannte Publikation der FDA auf die Fachinformationen der zu vergleichenden Statine stütze (B-act. 41). C.j Am 20. Juni 2019 brachte der Instruktionsrichter der Zulassungsinha- berin den vorinstanzlichen Verzicht auf Einreichung einer Stellungnahme zur Kenntnis und schloss den Schriftenwechsel ab (B-act. 42). C.k Am 1. Juli 2019 reichte die Beschwerdeführerin unaufgefordert eine Stellungnahme zu Randziffer 3 der Quadruplik (betreffend Quellen der C-610/2018 Seite 9 FDA) ein (B -act. 43). Der Instruktion srichter brachte diese Eingabe dem BAG am 3. Juli 2019 zur Kenntnis (B-act. 44). D. Auf den weiteren Inhalt der Akten sowie der Rechtsschriften ist – soweit erforderlich – in den nachfolgenden Erwägungen einzugehen. Das Bundesverwaltungsgericht zieht in Erwägung: 1. Das Bundesverwaltungsgericht ist zur Behandlung der vorliegenden Be- schwerde zuständig (Art. 31, 32 und 33 Bst. d VGG). Die Beschwerdefüh- rerin hat am vorinstanzlichen Verfahren teilgenommen, ist als Adressatin durch die angefochtene Verfügung besond ers berührt und hat an deren Aufhebung beziehungsweise Abänderung ein schutzwürdiges Interesse, weshalb sie beschwerdelegitimiert ist (Art. 48 Abs. 1 VwVG). Da die Be- schwerde im Übrigen frist - und formgerecht (Art. 50 Abs. 1 und Art. 52 Abs. 1 VwVG) einger eicht und der Kostenvorschuss rechtzeitig geleistet wurde (Art. 63 Abs. 4 VwVG), ist auf die Beschwerde einzutreten. 2. Anfechtungsobjekt und damit Begrenzung des Streitgegenstandes des vorliegenden Beschwerdeverfahrens (vgl. BGE 131 V 164 E. 2.1) bildet die Verfügung der Vorinstanz vom 14. Dezember 2017, mit welcher im Rah- men der dreijährlichen Überprüfung der Aufnahmebedingungen der Fabri- kabgabepreis und der Publikumspreis von B._______ per 1. Februar 2018 gesenkt wurden. Anfechtungsobjekt ist vorliegend au ch die Wiedererwä- gungsverfügung vom 9. Mai 2018, mit welcher die Vorinstanz Rechnungs- fehler im TQV behoben und im Übrigen die Preissenkung von B._______ bestätigt hat. Insoweit als die Vorinstanz mit der Wiedererwägung den An- trägen der Beschwerdeführerin nicht entsprochen hat, liegt ein blosser An- trag im Verfahren vor (BGE 127 V 228 E. 2b.bb). Prozessthema ist die an- geordnete Preissenkung, spezifisch der durchgeführte TQV; nicht ange- fochten wird der APV. 3. 3.1 Die Beschwerdeführerin kann im Rahmen des Beschwerdeverfahrens die Verletzung von Bundesrecht unter Einschluss des Missbrauchs oder der Überschreitung des Ermessens, die unrichtige oder unvollständige C-610/2018 Seite 10 Feststellung des Sachverhalts sowie die Unangemessenheit des Ent- scheids beanstanden (Art. 49 VwVG). 3.2 Nach d er Rechtsprechung hat auch eine Rechtsmittelbehörde, der volle Kognition zusteht, in Ermessensfragen einen Entscheidungsspiel- raum der Vorinstanz zu respektieren. Sie hat eine unangemessene Ent- scheidung zu korrigieren, kann aber der Vorinstanz die Wahl unter mehre- ren angemessenen Lösungen überlassen (BGE 133 II 35 E. 3). Das Bun- desverwaltungsgericht hat daher nur den Entscheid der unteren Instanz zu überprüfen und sich nicht an deren Stelle zu setzen (vgl. BGE 126 V 75 E. 6). Insbesondere dann, wenn die Ermessensausübung, die Anwendung unbestimmter Rechtsbegriffe oder die Sachverhaltswürdigung hochste- hende, spezialisierte technische, wissenschaftliche oder wirtschaftliche Kenntnisse erfordert, ist eine Zurückhaltung des Gerichts bei der Überprü- fung vorinstanzlicher Bewertungen angezeigt (vgl. BGE 135 II 296 E. 4.4.3; 133 II 35 E. 3; 128 V 159 E. 3b/cc). In Bezug auf die Umsetzung der Bestimmungen betreffend die Spezialitätenliste haben Gesetz- und Verord- nungsgeber dem BAG als rechtsanwendender Behörde einen erheblichen Beurteilungsspielraum zugestanden, den es in rechtmässiger, insbeson- dere verhältnismässiger, rechtsgleicher und willkürfreier Weise zu nutzen hat (vgl. BVGE 2010/22 E. 4.4). 3.3 In zeitlicher Hinsicht sind grundsätzlich diejenigen materiell-rechtlichen Rechtssätze massgebend, die bei der Erfüllung des zu Rechtsfolgen füh- renden Sachverhalts Geltung haben (BGE 141 V 657 E. 3.5.1). Massge- bend sind vorliegend die im Zeitpunkt der Verfügung, also am 14. Dezem- ber 2017, geltenden materiellen Bestimmungen ( vgl. Urteil des BVGer C - 5912/2013 vom 30. April 2015 [nicht in BVGE 2015/51 publizierte] E. 2.3). Dazu gehören neben dem KVG (SR 832.10; in der ab 15. November 2017 gültigen Fassung [AS 2017 5629]), insbesondere die KVV (SR 832.102; in der ab 1. August 201 7 gültigen Fassung [AS 2017 3687]) und die KLV (SR 832.112.31; in der ab 3. August 2017 gültigen Fassung [AS 2017 3881]). 4. In formeller Hinsicht ist vorab auf die Rüge, die Vorinstanz habe ihre Be- gründungspflicht und damit das rechtliche Gehör der Beschwerdeführerin verletzt, einzugehen. 4.1 Die Beschwerdeführerin macht beschwerdeweise geltend, die Sen- kungsskala des BAG ergebe sich nicht aus den herangezogenen Quellen. C-610/2018 Seite 11 Deren Dosisäquivalenztabellen seien deshalb unverständlich, ihnen fehle jeweils die klinisch-tatsächliche Evidenz, sie enthielten Lücken und Über- lappungen. Mit Stellungnahme zur Wiedererwägungsverfügung hielt sie daran fest, dass der TQV nicht nachvollziehbar sei. In der Replik ergänzte sie, die Vorinstanz verweise stets nur auf ihre Quell en ohne aufzuzeigen, was und wie sie daraus ableitet. Damit werde der Begründungspflicht und den Regeln willkürfreier Erhebung und Würdigung des Sachverhalts nicht Genüge getan. Es liege keine Begründung vor, weshalb der Ansatz der Beschwerdeführerin verworfen werde. 4.2 Die Vorinstanz führte in ihrer Vernehmlassung dazu aus, sie habe im Verwaltungsverfahren in einer ersten Stellungnahme ausgeführt, dass der TQV nur mit Präparaten ohne Patentschutz und zur Behandlung derselben Krankheit zu erfolgen habe. In ihr er zweiten Stellungnahme habe sie dar- gelegt, dass neben C._______ andere Statine (Gruppe von Arzneimitteln, die den Cholesterinspiegel im Blut senken) als Therapiealternativen in Be- tracht kämen. Die Austauschbarkeit der verschiedenen Statine sei anhand von Dosisäquivalenztabellen zu ermitteln. Zudem seien nur die von swiss- medic gemäss Fachinformation zugelassenen Dosierungen und dafür zu- gelassene Tabletten zu berücksichtigen. In ihrer dritten Stellungnahme habe sie erklärt, weshalb das Ausmass der LDL -C-Senkung für den TQV zu berücksichtigen sei und welche Dosisäquivalenztabellen hinzugezogen würden; ebenso seien die Quellen zur Dosisäquivalenzbestimmung näher bezeichnet worden. Sie habe weiter ausgeführt, weshalb die Einteilung in bessere und schlechtere St atine von ihr abgelehnt und die neueren ESC/EAS-Guidelines statt der NICE -Guidelines berücksichtigt worden seien. Sie habe aufgezeigt, dass Äquivalenzdosen gemäss den NICE-Gui- delines 2014, basierend auf der Metaanalyse Law aus dem Jahre 2003, überholt seien, jedoch die ESC/EAS -Guidelines – basierend auf der Me- taanalyse Mukhtar 2005, der Metaanalyse Weng 2010 und der Metaana- lyse Voyager 2010 – neuer seien. In ihrer vierten Stellungnahme habe sie schliesslich begründet, weshalb sie die Dosisäquivalenztabellen des Unispitals Basel beigezogen habe; diese beruhten auf den ESC/EAS-Gui- delines und zusätzlich auf der Datenbank MICROMEDEX (US -amerikani- sche Datenbank). Sie habe zudem Ausführungen zur Nichtberücksichti- gung von C._______ 40 mg gemacht. Eine Verletzung des rechtlichen Ge- hörs (Beschwerde Rz. 44) liege damit nicht vor. In ihrer Duplik ergänzte die Vorinstanz, zwar habe sie den Link zur Dosisäquivalenztabelle von Cater- pillar erst in der Vernehmlassung angegeben, deren Inhalt sei der Be- schwerdeführerin bereits im Verwaltungsverfahren offengelegt worden. In- sofern darin eine Verletzung des rechtlichen Gehörs erkannt werden C-610/2018 Seite 12 müsste, könne diese Verletzung durch die Offenlegung im Beschwerdever- fahren geheilt werden 4.3 Die Parteien haben Anspruch auf rechtliches Gehör (Art. 29 Abs. 2 BV, Art. 26 ff. VwVG). Das rechtliche Gehör dient einerseits der Sachaufklä- rung, andererseits stellt es ein persönlichkeitsbezogenes Mitwirkungsrecht beim Erlass eines Entscheids dar, welcher in die Rechtsstellung einer Per- son eingreift. Dazu gehört insbesondere deren Recht, sich vor Erlass des in ihre Rechtsstellung eingreifenden Entscheids zur Sache zu äussern, er- hebliche Beweise beizubringen, Einsicht in die Akten zu nehmen, mit er- heblichen Beweisanträgen gehört zu werden und an der Erhebung wesent- licher Beweise entweder mitzuwirken oder sich zumindest zum Beweiser- gebnis zu äussern, wenn dieses geeignet ist, den Entscheid zu beeinflus- sen (BGE 136 V 351 E. 4.4; 132 V 368 E. 3.1). Bestandteil des Anspruchs auf rechtliches Gehör ist die Verpflichtung der Behörde, ihren Entscheid zu begründen. Die Begründung muss so abgefasst sein, dass sich der Be- troffene über die Tragweite des Entscheids Rechenschaft geben und ihn in voller Kenntnis der Sache an die höhere Instanz weiterziehen kann. In die- sem Sinne müssen wenigstens kurz die Überlegungen genannt werden, von denen sich die Behörde hat leiten lassen und auf die sich ihr Entscheid stützt (BGE 134 I 83 E. 4.1 mit Hinweisen). Eine Verletzung des Anspruchs auf rechtliches Gehör führt grundsätzlich ungeachtet der Erfolgsaussichten der Beschwerde in der Sache selbst zur Aufhebung der angefochtenen Verfügung (BGE 132 V 387 E. 5.1). Nach der Rechtsprechung kann eine nicht besonders schwerwiegende Verlet- zung des rechtlichen Gehörs ausnahmsweise als geheilt gelten, wenn die betroffene Person die Möglichkeit erhält, sich vor einer Beschwerdeinstanz zu äussern, die sowohl den Sachverhalt wie die Rechtslage frei überprüfen kann (BGE 127 V 431 E. 3d/aa). Von einer Rückweisung der Sache an die Verwaltung ist s elbst bei einer schwerwiegenden Verletzung des rechtli- chen Gehörs abzusehen, wenn und soweit die Rückweisung zu einem for- malistischen Leerlauf und damit zu Verzögerungen führen wür de, die mit dem (der Anhörung gleichgestellten) Interesse der betroffenen P artei an einer beförderlichen Beurteilung der Sache nicht zu vereinbaren wären (BGE 132 V 387 E. 5.1). 4.4 Festgestellt werden kann, dass die Vorinstanz der Beschwerdeführerin im Verwaltungsverfahren mehrfach ihre Einschätzung mitgeteilt und sie zur Stellungnahme eingeladen hat (B.b – B.i): So hat das BAG darauf hinge-C-610/2018 Seite 13 wiesen, dass es seinen TQV auf die ESC/EAS-Leitlinien abstütze, die neu- ere Metaanalysen von Mukhtar et al. aus dem Jahre 2005 und Weng et al. aus dem Jahre 2010 berücksichtigten. Die dort genannten LDL-C-Zielwerte würden in der Schweiz praktiziert und von der AGLA empfohlen. Für den Vergleich von Statinen mit hoher Intensität sei die Metaanalyse Voyager von Nicholls et al. aus dem Jahre 2010 relevant. Der darauf basierende Vergleich der Statine sei evidenzbasiert (B-act. 1 Beilagen 8 und 10). In ihrer vierten Stellungnahme wies die Vorinstanz zusätzlich auf die aus der Praxis entlehnte Vergleichstabelle der Spitalpharmazie des Universitäts- spitals Basel von Dezember 2016 hin, die ebenfalls auf die ESC/EAS-Gui- delines und zusätzlich die Datenbank MICROMEDEX abstütze. Zum Wirk- stoff C.c._______ 40 mg führte sie aus, gemäss den Fachinformationen sei diese Dosierung nur zur Behandlung von Hochrisikopatienten einzusetzen, die eine schwere Hypercholesterinämie und ein hohes kardiovaskuläres Risiko aufwiesen, mit einer Therapierung von 20 mg das Behandlungsziel nicht erreichten und unter regelmässiger ärztlicher Kontrolle stünden. Zu- dem stünden zur Behandlung von Risikopatienten inzwischen PCSK-9-In- hibitoren zur Verfügung (B -act. 1 Beilage 10). Aus dem Ablauf des vorinstanzlichen Verfahrens ergibt sich damit, dass die Beschwerdeführe- rin mehrmals über die entscheidwesentliche Sachverhaltswürdigung und Rechtsauffassung der Vorinstanz informiert worden ist und ausr eichend Gelegenheit hatte, sich dazu zu äussern. Die Vorinstanz hat zudem in der angefochtenen Verfügung dargelegt, weshalb sie den durchgeführten TQV als korrekt erachtet, und sich auch zu den Argumenten der Beschwerde- führerin einlässlich geäussert. Ihre zweite, dritte und vierte Stellungnahme (act. 7, 9, 11) hat sie im Rahmen der Beilage "Begründung zum TQV" in die Verfügung integriert. Eine sachgerechte Anfechtung der Verfügung war damit ohne Weiteres möglich, sodass hier eine Verletzung der Begrün- dungspflicht nicht auszumachen ist. Soweit die Eingaben im Beschwerde- verfahren zu weiteren Begründungselementen und dem Verweis auf wei- tere Quellen Anlass gaben, war es der Beschwerdeführerin im dreifachen Schriftenwechsel vor Bundesverwaltungsgericht (inkl. erg änzende Stel- lungnahme vom 1. Juli 2019 zum Verzicht auf Einreichung einer Quadruplik des BAG; B -act. 43) möglich, sich dazu zu äussern. Dass das BAG im Rahmen des Verfahrens entscheidwesentliche Quellen vorenthalten bzw. nicht offengelegt habe, kann nicht bestätigt werden. Selbst wenn eine Vor- enthaltung bejaht würde, wäre sie im Rahmen des Beschwerdeverfahrens geheilt worden. Ob die Begründung der angefochtenen Verfügung tatsäch- lich zutrifft, ist hingegen eine Frage der materiellen Prüfung. C-610/2018 Seite 14 5. Nachfolgend sind die für die dreijährliche Überprüfung der Aufnahmebe- dingungen relevanten Grundlagen in Gesetz (E. 5.1), Verordnungen (E. 5.2 f.) und Verwaltungsweisungen (E. 5.4) wiederzugeben. 5.1 Das KVG enthält zur vorliegend streitigen Überprüfung der Aufnahme- bedingungen von B._______ folgende Bestimmungen: 5.1.1 Die obligatorische Krankenpflegeversicherung übernimmt die Kosten für die Leistungen, die der Diagnose oder Behandlung einer Krankheit oder ihrer Folgen dienen (Art. 25 Abs. 1 KVG). Diese Leistungen umfassen un- ter an derem die ärztlich oder unter den vom Bundesrat bestimmten Voraussetzungen von Chiropraktoren oder Chiropraktorinnen verordneten Arzneimittel (Art. 25 Abs. 2 Bst. b KVG). Die Leistungen nach Art. 25 KVG müssen laut Art. 32 Abs. 1 KVG wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich sein (Satz 1; WZW-Kriterien). Die Wirksamkeit muss nach wissenschaftli- chen Methoden nachgewiesen sein (Satz 2). Nach Art. 32 Abs. 2 KVG wer- den die Wirksamkeit, die Zweckmässigkeit und die Wirtschaftlichkeit der Leistungen periodisch überprüft. 5.1.2 Die Vergütung der Leistungen erfolgt nach Tarifen oder Preisen. Diese werden in den vom Gesetz bestimmten Fällen von der zuständigen Behörde festgesetzt, welche darauf achtet, dass eine qualitativ hochste- hende und zweckmässige gesundheitliche Versorgung zu möglichst güns- tigen Kosten erreicht wird (Art. 43 Abs. 1, 4 und 6 KVG). 5.1.3 Nach Art. 52 Abs. 1 Bst. b KVG erstellt das Bundesamt nach Anhören der zuständigen Kommissionen und unter Berücksichtigung der Grundsätze nach den Art. 32 Abs. 1 KVG und Art. 43 Abs. 6 KVG eine Liste der pharmazeutischen Spezialitäten und konfektionierten Arzneimittel mit Preisen (Spezialitätenliste). Diese hat auch die mit den Originalpräparaten austauschbaren preisgünstigeren Generika zu enthalten. Die Aufnahme ei- nes Arzneimittels in diese abschliessende und verbindliche Liste ist grund- sätzlich Voraussetzung für die Übernahme der Medikamentenkosten durch die obligatorische Krankenpflegeversicherung (vgl. BGE 145 V 289 E. 2.1). Arzneimittel dürfen höchstens nach den Preisen gemäss Absatz 1 verrech- net werden (Art. 52 Abs. 3 KVG) 5.2 Gestützt auf Art. 96 KVG hat der Bundesrat in den Art. 64 ff. KVV (for- melle und materielle) Ausführungsbestimmungen zur Spezialitätenliste er- lassen. C-610/2018 Seite 15 5.2.1 Die Spezialitätenliste enthält die bei Abgabe durch Ap othekerinnen und Apotheker, Ärztinnen und Ärzte sowie Spitäler und Pflegeheime massgebenden Höchstpreise (Art. 67 Abs. 1 KVV). Der Höchstpreis be- steht aus dem Fabrikabgabepreis und dem Vertriebsanteil (Art. 67 Abs. 1bis KVV). 5.2.2 Die Aufnahme eines Arzneimitt els in die Spezialitätenliste setzt voraus, dass es wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich ist und eine gül- tige Zulassung des Heilmittelinstituts (Swissmedic) vorliegt (Art. 65 Abs. 1 und 3 KVV). 5.2.3 Ein Arzneimittel gilt nach Art. 65b Abs. 1 KVV («Beurteilung der Wirt- schaftlichkeit») als wirtschaftlich, wenn es die indizierte Heilwirkung mit möglichst geringem finanziellem Aufwand gewährleistet. Die Wirtschaftlich- keit wird gemäss Art. 65b Abs. 2 KVV aufgrund eines Vergleichs mit dem Preis in Referenzländern (Auslandpreisvergleich; Bst. a) und einem Ver- gleich mit anderen Arzneimitteln (therapeutischer Quervergleich; Bst. b) beurteilt. Beim Auslandpreisvergleich wird mit dem Fabrikabgabepreis verglichen. Bestehen keine öffentlich zugänglichen Fabrikabgabeprei se, so wird der Apothekeneinstandspreis oder, falls dieser auch nicht öffentlich zugänglich ist, der Grosshandelspreis berücksichtigt; vom Apothekeneinstandspreis oder vom Grosshandelspreis werden Grosshandelsmargen abgezogen. Das EDI legt die Höhe des Abzugs aufgrund der durchschnittlich gewähr- ten Grosshandelsmargen fest. Es kann vorsehen, dass die effektiven an- statt der durchschnittlich gewährten Grosshandelsmargen abgezogen wer- den (Art. 65b Abs. 3 KVV). Von den Fabrikabgabepreisen der Referenzlän- der werden in einem Referenzland verbindliche Herstellerrabatte abgezo- gen. Das EDI legt fest, welche verbindlichen Herstellerrabatte für den Ab- zug zu berücksichtigen sind. Es kann vorsehen, dass anstatt dieser Her- stellerrabatte die effektiven Herstellerrabatte abgezogen werden (Art. 65b Abs. 4 KVV). Beim therapeutischen Quervergleich wird gemäss Art. 65b Abs. 4bis KVV Folgendes überprüft: a. die Wirksamkeit im Verhältnis zu anderen Arzneimitteln, die zur Be- handlung derselben Krankheit eingesetzt werden; b. die Kosten des Arzneimittels pro Tag oder Kur im Verhältnis zu den Kosten von Arzneimitteln, die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. C-610/2018 Seite 16 Nach der Ermittlung des durchschnittlichen Preises der Referenzländer im Auslandpreisvergleich und des durchschnittlichen Preises anderer Arznei- mittel im therapeutischen Quervergleich werden beide Preise je hälftig ge- wichtet (Art. 65b Abs. 5 KVV). Bei der Beurteilung der Wirtschaftlichkeit ei- nes Originalpräparates werden zudem die Kosten für Forschung und Ent- wicklung berücksichtigt, es sei denn, es handelt sich beim Originalpräparat um ein Nachfolgepräparat, das gegenüber dem bisher in der Spezialitäten- liste aufgeführten Originalpräparat keinen therapeutischen Fortschritt bringt (Art. 65b Abs. 6 KVV). Bringt das Arzneimittel einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt, so wird im Rahmen des therapeutischen Quer- vergleichs während höchstens 15 Jahren ein Innovationszuschlag berück- sichtigt (Art. 65b Abs. 7 KVV). 5.2.4 Nach Art. 65d Abs. 1 KVV überprüft das BAG sämtliche Arzneimittel, die in der Spezialitätenliste aufgeführt sind, alle drei Jahre daraufhin, ob sie die Aufnahmebedingungen noch erfüllen. Die Arzneimittel werden auf- grund ihrer Zugehörigkeit zu einer therapeutischen Gruppe der Spezialitä- tenliste in drei Einheiten aufgeteilt. Jede Einheit wird alle drei Jahre über- prüft. Gemäss Art. 65d Abs. 2 KVV wird der Auslandpreisvergleich auf der Basis der umsatzstärksten Packung durchgeführt. Der therapeutische Quervergleich wird nach Art. 65d Abs. 3 KVV auf der Basis der kleinsten Packung und Dosierung durchgeführt, es sei denn, die kleinste Packung und Dosierung erlaubt insbesondere aufgrund unterschiedlicher Dosierun- gen bei Therapiebeginn oder unterschiedlicher Dosierungen oder unt er- schiedlicher Packungsgrössen keinen adäquaten Vergleich. Ergibt die Überprüfung, dass der geltende Höchstpreis zu hoch ist, so verfügt das BAG gemäss Art. 65d Abs. 4 KVV auf den 1. Dezember des Überprüfungs- jahres eine Preissenkung auf den nach Art. 65b Abs. 5 und Art. 67 Abs. 1qua- ter KVV ermittelten Höchstpreis. Liegt der dem geltenden Höchstpreis zu- grundeliegende Fabrikabgabepreis unter dem nach Art. 65 b Abs. 5 KVV ermittelten Fabrikabgabepreis, so rechtfertigt dies keine Preiserhöhung. 5.3 Weitere Vorschriften zur Spezialitätenliste finden sich in Art. 30 ff. KLV, die das Eidgenössische Departement des Innern (EDI) gestützt auf Art. 75 KVV erlassen hat (vgl. BGE 145 V 289 E. 2.2). 5.3.1 Die Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit eines Arz- neimittels ist (durch die Gesuchstellerin/Zulassungsinhaberin) nachzuwei- sen (Art. 30 Abs. 1 Bst. a KLV). C-610/2018 Seite 17 5.3.2 Nach Art. 34d Abs. 1 KLV führt das BAG die Überprüfung der Fabri- kabgabepreise der Arzneimittel nach Art. 65 d Abs. 1 KVV einmal pro Ka- lenderjahr durch. Es überprüft dabei Arzneimittel, die sich in der gleichen therapeutischen Gruppe (IT -Gruppe) der Spezialitätenliste befinden, gleichzeitig. Ausgenommen von der Überprüfung nach Absatz 1 sind ge- mäss Art. 34d Abs. 2 KLV Originalpräparate, die seit der letzten Überprü- fung ihrer Wirtschaftlichkeit einer Preisüberprüfung aufgrund einer Indika- tionserweiterung oder einer Änderung oder Aufhebung einer Limitierung nach Artikel 65 f Absatz 4 KVV unterzogen wurden; das BAG führt die nächste Überprüfung dieser Originalpräparate frühestens im zweiten Jahr nach der letzten Preisüberprüfung durch (Bst. a); ausgenommen sind auch Originalpräparate, die am 1. Januar des Überprüfungsjahres seit weniger als 13 Monaten in der Spezialitätenliste gelistet sind (Bst. b). 5.3.3 Zum Auslandpreisvergleich im Rahmen der Überprüfung der Aufnah- mebedingungen alle drei Jahre regelt Art. 34e Abs. 1 KLV, dass die Zulas- sungsinhaberin dem BAG bis zum 15. Februar des Überprüfungsjahres die am 1. Januar des Überprüfungsjahres geltenden Fabrikabgabepreise aller Referenzländer sowie aktualisierte Daten mit Angabe der gegenüber der vorhergehenden Überprüfung veränderten Informationen zum Arzneimittel bekannt geben muss (Abs. 1). Für die Ermittlung der Preise nach Absatz 1 muss die Zulassungsinhaberin, die das Original präparat vertreibt, dem BAG die umsatzstärkste Packung sämtlicher Handelsformen desselben Wirkstoffs während der letzten zwölf Monate in der Schweiz bekannt ge- ben. Das BAG kann die entsprechenden Umsatzzahlen einfordern (Abs. 3). 5.3.4 Zum therapeutischen Quervergleich im Rahmen der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre hält Art. 34 f KLV fest, dass beim TQV nach Artikel 65b Absatz 2 Buchstabe b KVV diejenigen Originalprä- parate berücksichtigt werden, die zum Zeitpunkt der Überprüfung in der Spezialitätenliste aufgeführt sind und zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden (Abs. 1). Die Zulassungsinhaberin muss dem BAG bis zum 15. Februar des Überprüfungsjahres das Ergebnis des therapeuti- schen Quervergleichs mit den am 1. Januar des Überprüfungsjahres gülti- gen Fabrikabgabepreisen und alle für diesen Vergleich verwendeten Daten bekannt geben (Abs. 2). Das BAG berücksichtigt Änderungen der für den therapeutischen Quervergleich notwendigen Daten sowie der gültigen Fab- rikabgabepreise der Vergleichspräparate bis zum 1. Juli des Überprüfungs- jahres (Abs. 3). C-610/2018 Seite 18 5.3.5 Zum Umfang und Zeitpunkt der Senkung des Fabrikabgabepreises bestimmt Art. 34h KLV, dass der ermittelte Senkungssatz auf die Fabrikab- gabepreise sämtlicher Handelsformen desselben Wirkstoffes angewendet wird, falls sich aufgrund der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre eine Preissenkung ergibt (Abs. 1). Das BAG senkt den Fabrik - abgabepreis eines Arzneimittels mit Wirkung per 1. Dezember des Über- prüfungsjahres (Abs. 2). 5.4 Weitere Regelungen zur Praxis sind dem SL-Handbuch der Vorinstanz zu entnehmen, zu welchem das Bundesverwaltungsgericht in ständiger Rechtsprechung Folgendes festgehalten hat: Zur Sicherstellung einer rechtmässigen Praxis hat das BAG das Handbuch betreffend die Speziali- tätenliste (im Folgenden: SL-Handbuch, abrufbar unter http://www.bag.ad- min.ch > Versicherungen > Krankenversicherung > Bezeichnung der Leis- tungen > Antragsprozesse > Antragsprozesse Arzneimittel > Handbuch be- treffend Spezialitätenliste) erlassen, bei dem es sich um eine Verwaltungs- verordnung handelt, also um eine generalisierte Dienstanweisung, welche der Gewährleistung einer einheitlichen, verhältnismässigen Verwaltungs- praxis und der Sicherstellung der willkürfreien und rechtsgleichen Behand- lung dient (vgl. etwa RENÉ RHINOW/HEINRICH KOLLER/CHRISTINA KISS, Öf- fentliches Prozessrecht und Justizverfassungsrecht des Bundes, Basel und Frankfurt am Main 1996, Rz. 1038; Urteil des Bundesverwaltungsge- richts C-2095/2006 vom 9. April 2007 E. 3.5). Verwaltungsverordnu ngen müssen in jedem Fall durch ausreichende rechtssatzmässige Regelungen gedeckt sein. Sie sind zwar nicht als unmittelbar anwendbare Rechtssätze zu qualifizieren, können jedoch als Auslegungshilfen herangezogen wer- den – insbesondere dann, wenn es um die Anwendung unbestimmter Rechtsbegriffe im konkreten Einzelfall geht (vgl. Urteile des BVGer C-588/2018 vom 5. Dezember 2019 E. 3.3; C-7112/2017 vom 26. Septem- ber 2019 E. 3.3; C -1308/2017 vom 7. August 2019 E. 3.2.3). Sie binden aber den Richter nicht (vgl. BGE 122 V 249 E. 3d). Zu den spezifischen Regelungen im Handbuch wird auf die Ausführungen in den Erwägungen verwiesen. 6. Unbestritten ist, dass B._______ die Aufnahmebedingungen der Wirksam- keit und Zweckmässigkeit nach wie vor erfüllt, und dass eine gültige Zulas- sung des Schweizerischen Heilmittelinstituts Swissmedic vorliegt (siehe auch die Liste der zugelassenen Präparate auf https://www.swissmedi- cinfo.ch/). Strittig ist hingegen, bei welchem Preis die Wirtschaftlichkeit von C-610/2018 Seite 19 B._______ im Rahmen der dreij ährlichen Überprüfung der Aufnahmebe- dingungen zu bejahen ist. 6.1 Bei B._______ handelt es sich gemäss übereinstimmender Darstellung der Verfahrensbeteiligten um ein nicht mehr patentgeschütztes Original- präparat. Als solches wird es hinsichtlich der Wirtschaft lichkeit nach Art. 65b Abs. 1 -5 KVV geprüft und unterliegt der dreijährlichen Überprüfung nach Art. 65d KVV. Die Verfahrensparteien haben sich im Laufe des Ver- waltungsverfahrens auf den von der Vorinstanz vorgenommenen APV und verschiedene Elemente des vorliegend umstrittenen TQV geeinigt: Letzte- rer erfolgt mit den nicht mehr patentgeschützten Vergleichsarzneimitteln F._______, C._______, E._______ und D._______. Die flat pricings von B._______ und F._______ sind nicht zu berücksichtigen. Die Vergleichs- werte werden anhand des Senkungsgrades der einzelnen Statine ermittelt. Diese Elemente des Wirtschaftlichkeitsvergleichs sind nachfolgend nicht mehr zu prüfen. Dies gilt auch für die Berechnung des Wirtschaftlichkeits- vergleichs, soweit die Beschwerdeführerin B erechnungsfehler gerügt hat; diese sind mit Wiedererwägungsverfügung vom 9. Mai 2018 ausgeräumt worden, was die Beschwerdeführerin nicht bestreitet. Nachfolgend ist auf die Festlegung der Äquivalenzdosen im Allgemeinen (E. 6.2), auf die Nichtberücksichtigung der Dosis von C._______ 40 mg im Preisvergleich mit B._______ (E. 6.3) sowie auf die Festlegung der Äqui- valenzdosen spezifisch im vorliegenden Fall (E. 6.4) einzugehen. 6.2 6.2.1 Die Beschwerdeführerin hält in ihrer Beschwerde und im Schriften- wechsel daran fest, dass die Bemessung der Äquivalenzdosen der berück- sichtigten Statine in 5er -Schritten gemäss den NICE -Guidelines und der Metaanalyse Law zu erfolgen habe. Dies gewähre als einzige Quelle eine wissenschaftlich fundierte, peer -reviewte und lücken - und widerspruchs- freie Darstellung der Äquivalenzdosen der Vergleichsstatine. Die Dosis- äquivalenztabellen der Vorinstanz seien unverständlich, ergäben sich nicht aus den von der Vorinstanz genannten Quellen, mangelten an einer kli- nisch-tatsächlichen Evidenz und enthielten zudem Lücken sowie Überlap- pungen. Gestützt darauf lasse sich kein bundesrechtskonformer TQV durchführen. 6.2.2 Die Vorinstanz führt zur Stützung ihres Wirtschaftlichkeitsvergleichs an, dass gemäss den ESC/EAS -Guidelines – je nach kardiovaskulärem C-610/2018 Seite 20 Risiko, LDL-C-Ausgangswerten und LDL -C-Zielwerten – Statine unter- schiedlicher Intensität eingesetzt werden müssten. In der klinischen Praxis kämen deshalb Dosisäquivalenztabellen zum Einsatz, die die Austausch- barkeit der verschiedenen Statin -Dosen bezüglich LDL -C-Senkung auf- zeigten. Die Beschwerdeführerin stütze ihre Äquivalenztabelle auf die NICE-Guidelines vom 18. Juli 2014, denen die Metaanalyse Law aus dem Jahre 2003 zugrunde liege. Diese Metaanalyse sei älteren Datums als die Metaanalysen und Studien, die den vom BAG verwendeten ESC/EAS-Gui- delines aus dem Jahre 2016 zugrunde lägen: Es seien dies insbesondere die Studien von Mukhtar et al. von 2005, die Studie von Weng et al. aus dem Jahre 2010 und die Metaanalyse von Nicholls (Voyager -Studie) aus dem Jahre 2010. Die von der Vorinstanz gewählten Zielwerte würden des Weiteren in der CH praktiziert und von der AGLA (Arbeitsgruppe Lipide und Atherosklerose) empfohlen, obwohl deren Definition für das kardiovasku- läre Risiko nicht ganz mit den ESC/EAS -Guidelines übereinstimme. Auch die Spitalpharmazie des Universitätsspitals Basel empfehle diese Äquiva- lenzdosen. Lücken und Überlappungen der in den USA durch die FDA publizierten Tabelle seien auf die zugrundeliegenden (unterschiedlichen) Studien zurückzuführen. In der dritten Stellungnahme sei auch die Tabelle gemäss NICE -Guidelines diskutiert worden: Die Abweichungen zu den ESC/EAS-Guidelines habe die Vorinstanz ausführlich erklärt. Es sei aufge- zeigt worden, dass die in den NICE-Guidelines enthaltenen Äquivalenzdo- sen überholt seien. In ihrer Duplik präzisierte die Vorinstanz, dass nach der Metaanalyse Law (2003) viele weitere RCT (randomisierte kontrollierte Studien) mit Statinen publiziert worden seien. Die Metaanalyse Law habe nur sehr wenige Daten des damals wenig unte rsuchten Arzneimittels C._______ enthalten; nur 394 Patienten hätten eine Therapie mit dem Wirkstoff C.c._______ erhalten. Auch hätten den Autoren der Studie rele- vante RCT-Studien mit dem Arzneimittel B._______ gefehlt: So hätten Law et al. beispielsweise die Jupiter -Studie 2008 mit 17'802 Patienten, die Cards-Studie 2004 mit 2'838 Patienten sowie die Aspen -Studie 2006 (mit 2'410 Patienten) nicht eingeschlossen. Damit erweise sich die Studie nicht nur als veraltet, sondern auch von geringfügigerer Aussagekraft. Ihre Ver- fügung vom 14. Dezember 2017 habe die Vorinstanz in Wiedererwägung gezogen, weil sie ursprünglich anstelle des wirtschaftlichen Preises von B._______ denjenigen eines anderen Statins in die Internetapplikation ein- gefügt habe und die Berechnungen in der Folge unrichtig gewesen seien (act. 13; B-act. 19 und 35). 6.2.3 Das Bundesgericht hat in BGE 142 V 26 festgehalten, dass mit dem therapeutischen Quervergleich (und der damit einhergehenden Kosten - C-610/2018 Seite 21 Nutzen-Analyse) allfälligen Veränderungen in der SL, namentlich in Form von neuen, eventuell erheblich wirksameren Arzneimitteln oder von neuen Studien über die Wirkung des zu überprüfenden Arzneimittels (z.B. über neue Nebenwirkungen oder Interaktionen), Rechnung getragen werden solle (E. 5.4). Die Vorinstanz folgt vorliegend der von der Rechtsprechung bestätigten Notwendigkeit, neuere wirtschaftliche Erkenntnisse im thera- peutischen Quervergleich zu berücksichtigen. Die Beschwerdeführerin hat ihre Behauptung, "das wissenschaftlich längst umfangreich ausgeleuch- tete Feld der Cholesterinsenkung mittels Statinen hat zwischen den ältes- ten und jüngsten, indirekt durch die erwähnten Metaanalysen herangezo- genen wissenschaftlichen Untersuchungen unbestrittenermassen keine neuen Erkenntnisse erfahren" (B-act. 31 Rz. 45), nicht weiter belegt. Dass dies so nicht zutrifft, zeigt bereits der Umstand, dass die ESC/EAS-Guide- lines im letzten Jahr (2019) überarbeitet worden sind und wesentliche Neu- erungen betreffend die Anwendung von Statinen und Senkung der LDL-C- Werte enthalten (Tabelle 3 "New recommendations, and new and revised concepts"; s. auch E. 6.5). Die Vorinstanz hat darüber hinaus nachvollzieh- bar aufgezeigt, dass in der Metaanalyse Law zu m Wirkstoff C.c._______ nur Ergebnisse einer kleinen Probandengruppe vorlagen und neuere Stu- dien über Statine (Jupiter -Studie 2008 mit 17'802 Patienten [https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0807646; abgerufen am 24. Juli 2020], die Aspen -Studie 2006 mit 2'410 Patienten [https://pub- med.ncbi.nlm.nih.gov/16801565/] sowie die Cards -Studie 2004 mit 2'838 Patienten [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15325833/]) nicht berücksich- tigt wurden, weshalb die Metaanalyse reduziertere Aussagekraft aufweist. Dazu nimmt die Beschwerdeführerin im Schrift enwechsel nicht explizit Stellung und hält daran fest, die Metaanalyse Law sei wissenschaftlich bes- ser, neutraler und kompletter. 6.2.4 Damit blendet die Beschwerdeführerin im Weiteren aus, dass die von ihr verwendeten Guidelines des National Institute for Heal th and Care Excellence in erster Linie von britischen Experten für die klinische Praxis des nationalen Gesundheitsdepartements (NHS) erlassen worden sind (NICE Full Guidelines S. 11 f.; vgl . https://www.nice.org.uk/guidance/cg181/resources/cardiovascular-dise- ase-risk-assessment-and-reduction-including-lipid-modification-pdf- 35109807660997; abgerufen am 24. August 2020) und keine weitreichen- dere Bedeutung als andere von nationalen Instituten erlassene Richtlinien, aufweisen. Die ESC/EAS-Guidelines demgegenüber sind von zwei Fach- gesellschaften ausgearbeitet worden, die auf europäischer Ebene tätig und mit Experten aus verschiedenen europäischen Ländern besetzt sind (vgl. C-610/2018 Seite 22 Autorenliste der ESC/EAS-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie bei Dys- lipidämien; in: htt ps://leitlinien.dgk.org/2019/2019-esceas-guidelines-for- the-managementof-dyslipidaemias-lipid-modification-to-reducecardiovas- cular-risk/; besucht am 24. Juli 2020). Letzteren darf bereits deshalb eine höhere Bedeutung zugemessen werden. Wie die Vorinstanz zutreffend festhält, basiert die Äquivalenztabelle, wie sie den ESC/EAS -Guidelines 2016 zu entnehmen ist, auf den Studien von Weng 2010 und Mukhtar 2005 (s. ESC/EAS Full guidelines S. 27 f., Ziff. 6.1 "Statins - Mechanism of Ac- tion") und diskutieren diese Guidelines notabene auch Divergenzen zu den NICE-Guidelines 2014 (ESC/EAS Full guidelines S. 54, Ziff. 11.2 "Adhering to medications"). Die Vorinstanz basierte ihre Beurteilung deshalb grund- sätzlich zu Recht auf die neueren und breiter abgestützten Guidelines. Zu- sätzliches Gewicht erhält ihre Äquivalenzbeurteilung durch den Beizug der Tabelle der Spitalpharmazie der Universität Basel und der Publikation der FDA. Damit berücksichtigt die von der Vorinstanz verwendete Tabelle der Äquivalenzdosen nicht nur neu ere Erkenntnisse, sondern erweist sich in verschiedener Hinsicht als breiter abgestützt und höherer Aussagekraft (s. aber E. 6.4). 6.2.5 Zu den in den Dosisäquivalenztabellen verwendeten Senkungsschrit- ten ist festzuhalten, dass es diesbezüglich keine rechtlichen Vorgaben gibt und hierzu auf das rechtsgenügliche Ermessen der Vorinstanz unter Be- achtung der eigenen Verwaltungsverordnungen (Handbuch) abzustellen ist. Das SL -Handbuch spricht unter dem Titel "Therapeutischer Querver- gleich" zum einen von der therapeutischen Äquivalenz zwischen angemel- detem Arzneimittel und dem Vergleichsarzneimittel, die von der Zulas- sungsinhaberin anhand von beigelegten klinischen Studien gezeigt werden müsse (Ziff. C.2.1.4). Der TQV erfolge mittels Vergleich der Arzneimittel- kosten mit anderen, in der Regel komplementär -medizinischen resp. pflanzlichen Arzneimitteln, die zur Behandlung derselben Krankheit einge- setzt würden. Falls beim TQV eine rein wirkstoffbezogene Gleichwertigkeit oder eine pharmazeutische Äquivalenz nicht gefunden werden könne (z.B. bei unterschiedlichen Herstellungsverfahren oder Darreichungsformen, bei Wirkstoffgemischen usw.), sei stattdessen aufgrund von Tagestherapie - und Kurkosten die Wirksamkeit (therapeutischer Nutzen) im Verhältnis zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung derselben Krankheiten zu berück- sichtigen (Ziff. D.4.5; s. dazu aber E. 6.4.3, 3. Abschnitt). 6.2.6 Die Vorinstanz hat im Rahmen des TQV unbestrittenermassen eine Wirtschaftlichkeitsprüfung anhand einer rein wirkstoffbezogenen Gleich-C-610/2018 Seite 23 wertigkeit vorgenommen. Gemäss Ausführungen in der Duplik habe sie zu- nächst mangels Hinweisen zur Dosisäquivalenz in den Fachinformationen nach Quellen gesucht, die für die klinische Praxis in der Schweiz relevant seien. Die dabei aufgefundene Vergleichstabelle "Statine der Spitalpha- rmazie des Universitätsspitals Basel" beruhe auf den neuesten und rele- vanten Quellen (ESC/EAS-Guidelines 2016, MICROMEDEX 2016); diese enthalte jedoch nur für eine Dosierung Äquivalenzen (J._______ [Wirkstoff B.b] 20 mg – E._______ 80 mg – K._______ [Wirkstoff F.f._______] 40 mg – C._______ 5 mg – D._______ [80 mg] – G._______ 4 mg), die sich mit der Vergleichstabelle gemäss angefochtener Verfügung decke. Da der TQV aufgrund des Flat -Pricings von B._______ und F._______ und der Unterschiede in der LDL-C-Senkung nicht nur anhand einer Dosierung habe durchgeführt werden können, habe die Vorinstanz eine alternative Tabelle gesucht. Die im TQV schliesslich berücksichtigte Äquivalenztabelle sei am 15. Dezember 2011 von der FDA im Rahmen einer Drug Safet y Communication zum Wirkstoff F.f._______ publiziert worden. Sie fusse auf RCT versus Placebo und den Einträgen in den Fachinformationen (s. Ta- belle B-act. 35, S 6). Die Tabelle sei auf verschiedenen weiteren Websites als "Statin Dose Conversion Chart for Physicians" publiziert worden. Die FDA gelte allgemein als "sehr hoch anerkannt". 6.2.7 Die Vorgehensweise des BAG zur Bestimmung der Äquivalenzdosen ist damit in grundsätzlicher Hinsicht nicht zu kritisieren. Für Weiterungen wird auf die Ausführungen in E. 6.4 verwiesen. 6.3 Die Beschwerdeführerin rügt weiter, die Vorinstanz habe in ihrem TQV zu Unrecht die Äquivalenzdosis von C._______ 40 mg zu B._______ 80 mg nicht berücksichtigt. C._______ sei "bei schwerer Belastung" für einen Dosierungsbereich bis 40 mg empfohlen; müssten über 20 mg täglich ein- genommen werden, müssten mehrere Tabletten verabreicht werden (B-act. 1). 6.3.1 Die Vorinstanz lehnt diesen Quervergleich ab. Beim TQV seien ver- gleichbar wirksame Dosierungen zu berücksichtigen. C._______ 40mg werde in der Fac hinformation zurückhaltend (nur für Hochrisikopatienten) und unter besonders engmaschiger Überwachung als Therapie empfohlen. Für Hochrisikopatienten stünden inzwischen mit H._______ und I._______ (PCSK9-Inhibitoren [Gruppe von Lipidsenkern, deren Wirkung auf der Hemmung des Enzyms PCSK9 beruht]) stärker LDL -C senkende Arznei- mittel zur Verfügung. C._______ 40mg senke den LDL-C-Wert zudem stär- ker als B._______ 80mg (vgl. Metastudie von Nicholls et al. und Head -to-C-610/2018 Seite 24 Head-Studie von Nicholls et al.), weshalb das BAG letzteres mit C._______ 20mg vergleichbar erachte. Schliesslich müssten bei einer Gabe von 40mg zwei Tabletten C._______ 20mg eingenommen werden, was zu höheren Kosten führe (act. 13; B-act. 16). Aus diesen Gründen sei C._______ 40mg im TQV nicht berücksichtigt worden. 6.3.2 Die Beschwerdeführerin rügt dazu, es handle sich hierbei um eine äquivalente Behandlung von Hochrisikopatienten und Patienten, die einer hohen Dosis bedürften. Diese sei in der Fachinformation von B._______ so vorgesehen und daher zu berücksichtigen. 6.3.3 Die Vorinstanz stützt sich mit der Voyager-Studie von Nicholls et al. auf eine von einer Konkurrentin der Beschwerdeführerin finanzierte Me- taanalyse ab, was im Verfahren unbestritten geblieben ist, jedoch bei de r Frage nach der Zuverlässigkeit von Studienaussagen nicht unberücksich- tigt bleiben darf (s. zu kritischen Stimmen zu Interessenkonflikten in Stu- dien und Metaanalysen: https://www.der -arzneimittelbrief.de/de/Arti- kel.aspx?SN=7228; abgerufen am 26. Juni 2020 ; K. LIEB/D. KLEMPE- RER/W-D. LUDWIG: Interessenkonflikte in der Medizin, Springer Verlag 2011, S. 4, 21 f.). Vorliegend kann jedoch offenbleiben, ob mit dem Verweis auf die Ergeb- nisse der Voyager -Studie auf eine genügend neutrale und verlässliche Quelle abgestützt worden sei. Bereits der Fachinformation (zur Bedeutung der Fachinformation im TQV vgl. Urteil des BVGer C -6595/2018 vom 8. Juni 2020 E. 4.3) zu C._______ ist zu entnehmen, dass der empfohlene Dosierungsbereich 5-20 mg betrage, der einmal täglich z u verabreichen sei. "Eine Dosierung von 40 mg sollte nur in Betracht gezogen werden bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem kardiovaskulä- ren Risiko (vor allem bei familiärer Hypercholesterinämie), die mit 20 mg das Behandlungsziel nicht e rreichen und unter regelmässiger ärztlicher Kontrolle stehen. Die Anwendung der 40 mg Dosierung sollte durch einen Spezialisten beobachtet werden". Ungeachtet der weiteren Hinweise auf eine Kontraindizierung von C._______ 40 mg in der Fachinformation kann festgehalten werden, dass die Behandlung mit C._______ 40 mg in Wür- digung der Ausführungen in der Fachinformation einer Therapierung aus- serhalb der Standard-Therapielinie gleichkommt. Das Bundesverwaltungs- gericht hat im kürzlich ergangenen (oben erwähnten) Grundsatzurteil C- 6595/2018 festgehalten, dass Medikamente, die zwar zur Behandlung der- selben Krankheit, aber für abweichende Therapielinien eingesetzt werden, aus einem TQV auszuschliessen sind (E. 4). Dementsprechend hat die C-610/2018 Seite 25 Vorinstanz vorliegend zu Re cht C._______ 40 mg aus dem TQV mit B._______ ausgeschlossen: Bei der Behandlung einer spezifischen Pati- entengruppe, die unter Therapierung im Rahmen des empfohlenen Dosie- rungsbereichs von 5 -20 mg "das Behandlungsziel nicht erreicht" und nur dann mit C._______ 40 mg und unter ärztlicher Aufsicht behandelt wird, muss von einer Zweitlinientherapie ausgegangen werden und kann nicht mehr von einer Behandlung derselben Krankheit im Sinne von Art. 65 b Abs. 4bis KVV gesprochen werden (Urteil C -6595/2018 E. 4.3.3, 4.4). An- zufügen bleibt, dass die Fachinformation von B._______ keinen mit C._______ 40 mg vergleichbaren Hinweis auf die Behandlung von Hochri- sikopatienten enthält: Die Fachinformation zu B._______ erwähnt unter dem Titel "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" eine Behandlung von Patienten, "deren Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird", dies jedoch nicht unter dem Aspekt der Behandlung einer Hypercholesterinämie (wie bei C._______). Auch hieraus ist auf das Nicht- vorliegen einer Therapiealternative im Sinne der Rechtsprechung zu schliessen. Damit ist vorliegend nicht abschliessend zu beantworten, ob die Vorinstanz zu Recht davon ausgegangen ist, dass die höchste Tages- dosierung von B._______ (80 mg) mit C._______ 20 mg zu vergleichen sei und nicht mit C._______ 40 mg. Zumindest scheinen die Autoren der in der Duplik in Rz. 29 dargestellten Studien eine Äquivalenz zwischen den Wirk- stoffen B.b._______ 80 mg und C.c._______ 20 mg zu bestätigen (B-act. 35 S. 7). 6.3.4 Zusammenfassend erweist sich der vorinstanzliche Ausschluss der Äquivalenzdosis von C._______ 40 mg aus dem TQV als rechtskonform und mit dem weiten Ermessen der Vorinstanz bei der Bestimmung der Ver- gleichsarzneimittel vereinbar. 6.4 6.4.1 In der angefochtenen Verfügung hat die Vorinstanz folgende Äquiva- lenzen als Grundlage für den TQV genommen (nachfolgende Tabelle 1 [Zu- sammenstellung des BVGer der Äquivalenzen gemäss den von den Par- teien diskutierten Quellen, ohne Angabe von allfälligen Bandbreiten] und Tabelle 2 [TQV: Umrechnungstabelle des BAG]): C-610/2018 Seite 26 Tabelle 1: (Original im Anhang) Tabelle 2: 6.4.2 Einleitend ist darauf hinzuweisen, dass die Vorinstanz in der ange- fochtenen Verfügung ausführt, sie habe zur Bestimmung der Äquivalenzen auf die ESC/EAS-Guidelines abgestellt. Im Rahmen des Schriftenwechsels dagegen erklärt die Vorinstanz, sie habe zuerst die Vergleichstabelle der Spitalpharmazie des Universitätsspitals Basel, die auf die ESC/EAS -Gui- delines 2016 und der US -amerikanischen Datenbank Micromedex 2016 abstütze, als mögliche Quelle beigezogen, diese schliesslich wegen ihrer Unvollständigkeit zugunsten der am 15. Dezember 2011 publizierten FDA- Tabelle verworfen (s. E. 6.2.6). Aus den Ausführungen der Vorinstanz und den Vorakten lässt sich nicht abschliessend klären, welche Tabelle nun der angefochtenen Verfügung zugrunde gelegen hat. C-610/2018 Seite 27 6.4.3 Wie der Zusam menstellung in Tabelle 1 entnommen werden kann, enthalten die vorliegend strittigen NICE-Guidelines und die ESC/EAS-Gui- delines (so auch die Voyager -Studie) – auch unter Berücksichtigung der von der Beschwerdeführerin geforderten Beurteilung der Äquivalenz in Schritten von 5 mmol/L (LDL -Senkungswert) – für B._______, F._______ und C._______ weitgehend deckungsgleiche Ergebnisse (Ausnahme für B._______ 80 mg). Jedoch verschieben sich bei C._______ alle Ergeb- nisse um eine Stufe (entgegen Tabelle 2 dürfte C._______ 5 mg mit B._______ 10 mg, C._______ 10 mg mit B._______ 20 mg, C._______ 20 mg mit B._______ 40 mg und C._______ 40 mg mit B._______ 80 mg [zu beachten aber Vorbehalt in E. 6.3] zu vergleichen sein). Festzustellen ist weiter, dass gemäss beiden G uidelines (NICE, ESC/EAS) auch die höchste der im Handel angebotenen Dosis von D._______ nicht das Sen- kungsniveau der niedrigsten Dosierung von B._______ (10 mg) erreicht. Nur gemäss FDA -Tabelle erreichen E._______ und D._______ ein Sen- kungsniveau, das ein e Berücksichtigung von E._______ 40 mg und D._______ 80 mg im TQV allenfalls rechtfertigt. Im Weiteren ist der FDA-Tabelle im Vergleich zu den NICE- und ESC/EAS- Guidelines eine Differenz der Senkungswerte von 7% bei C._______ 20 mg und von 9/10% bei C._______ 40 mg zu entnehmen. Ähnliche Ab- stände fallen bei E._______ 20 mg und 40 mg ins Gewicht. Auch die in der Tabelle der Spitalpharmazie des Universitätsspitals Basel aufgezeigten Äquivalenzen scheinen in der medizinischen Anwendung zwar gewisse Vergleichbarkeiten zuzulassen, jedoch ist zum einen gemäss dieser Tabelle F._______ 20 mg gleichwertig mit B._______ 20 mg (ge- mäss Tabelle der FDA jedoch gleichwertig mit B._______ 10 mg), und zum anderen ist der Tabelle 1 zwischen B._______ 20 mg und E._______ 80 mg eine Differenz von 10% beim Senkungswert zu entnehmen, was eine rechnerische Gleichwertigkeit im TQV zumindest fragwürdig erschei- nen lässt. Weitere Ungenauigkeiten ergeben sich – worauf die Beschwer- deführerin zutreffend hinweist – aus den sich teilweise überlappenden Wer- ten in der Spalte "% LDL Senkung", die in Tabelle 2 (die der angefochtenen Verfügung zugrunde liegt) gar weggelassen wurde. Die oben erwähnten Unstimmigkeiten lassen eine ermessenskonforme Er- mittlung der Äquivalenzen nicht zu. 6.4.4 Schliesslich bleibt festzuhalten, dass weder die dem angefochtenen Entscheid/Wiedererwägungsentscheid zugrundeliegenden Vorakten noch C-610/2018 Seite 28 die vorinstanzlichen Stellungnahmen im Beschwerdeverfahren (inkl. die Tabelle 2) erkennen lassen, wie die Vorinstanz die von ihr an gegebenen Äquivalenzen in Tagestherapiekosten umgerechnet hat. Die in Tabelle 2 aufgeführten Tagestherapiekosten lassen nicht erkennen, welche Wirk- stoffmenge pro Tag, allenfalls in Verbindung mit der durchschnittlichen Be- handlungsdauer, für welches Arzneimittel zu berücksichtigen ist (vgl. dazu beispielsweise Urteil C-452/2018 vom 22. Juli 2020 E. 6.4.1 f.). Der dem Entscheid (act. 13) angefügte TQV in Beilage 2 der Vorakten enthält einzig eine Resultatsübersicht, die keine Rückschlüsse auf die einzelnen We rte und die Berechnungen zulässt (S. 11). Eine mögliche Berechnung der Ta- gestherapiekosten erschliesst sich aus der Berechnung der Beschwerde- führerin (B-act. 1 S. 32). 6.5 Aus den in E. 6.4 genannten Gründen kann das Bundesverwaltungs- gericht den vorinstanzlichen Therapeutischen Quervergleich und die dar- aus folgende Preissenkung für B._______ nicht bestätigen. Ein reformato- risch durchgeführter TQV allein gestützt auf die NICE -Guidelines erweist sich ebenso als ungenügend. Die Sache ist daher entsprechend den Er- wägungen und im Sinne des Eventualantrags (Bst. C.a) zur weiteren Klä- rung der Äquivalenzen und einem neuen TQV an die Vorinstanz zurückzu- weisen. Dabei wird zu beachten sein, dass die aktualisierten ESC/EAS - Guidelines 2019 (vgl. https://www.escardio.org/Gui delines/Clinical-Prac- tice-Guidelines/Dyslipidaemias-Management-of und https://acade- mic.oup.com/eurheartj/article/41/1/111/5556353, abgerufen am 4. August 2020) die auf die Studien Weng und Mukhtar abstützende Vergleichsta- belle der Dosisäquivalenzen nicht mehr enthalten. Allfällige Gründe für de- ren Streichung werden beim neuen TQV zu prüfen sein. Zu beachten ist zudem, dass das im TQV berücksichtigte D._______ nicht mehr in der Spe- zialitätenliste geführt wird (http://www.spezialitätenliste.ch/ShowPreparati- ons.aspx; abgerufen am 4. August 2020). 6.6 Bei diesem Ergebnis kann zudem verzichtet werden, auf weitere mate- rielle Rügen (Abstützen ausschliesslich auf Studien mit Peer Reviews, keine Berücksichtigung Konkurrenz -finanzierter Studien, verschiedene Aussagen von Mukhtar seien in der Dosisäquivalenztabelle nicht abgebil- det) und unsachliche Ausführungen der Beschwerdeführerin (beliebige so- wie irreführende Sachverhaltserhebung und Aktenführung der Vorinstanz) näher einzugehen. C-610/2018 Seite 29 7. Damit bleibt festzuhalten, dass die Beschwerde vom 30. Januar 2018, so- weit sie Rechenfehler in der angefochtenen Verfügung vom 14. Dezember 2017 rügt, mit Erlass der Wiedererwägungsverfügung vom 9. Mai 2018 ge- genstandslos geworden ist. Nicht durchgedrungen ist die Beschwerdefüh- rer mit ihrer Forderung nach ausschliesslicher Berücksichtigung der NICE- Guidelines zur Bestimmung der Dosisäquivalenzen und zur Berücksichti- gung von C._______ 40 mg im TQV. Jedoch ist die Beschwerde, soweit sie sich gegen die materielle Begründung der Preissenkung und dam it auch gegen die Wiedererwägungsverfügung vom 9. Mai 2018 richtet, im Eventualantrag gutzuheissen und zu weiteren Abklärungen im Sinne der Erwägungen und zu neuem Preisvergleich an die Vorinstanz zurückzuwei- sen. 8. Zu befinden bleibt über die Verfahrenskosten und eine allfällige Parteient- schädigung. 8.1 Soweit die Vorinstanz als Folge der Rügen der Beschwerdeführerin verschiedene Rechenfehler in der Verfügung vom 14. Dezember 2017 überprüft und diese mit Wiedererwägungsverfügung vom 9. Mai 2018 kor- rigiert hat, liegt ein Obsiegen der Beschwerdeführerin vor. Soweit die Sa- che an die Vorinstanz zu weiteren Abklärungen und erneuter Vornahme eines Wirtschaftlichkeitsvergleichs an die Vorinstanz zurückgewiesen wird, gilt dies praxisgemäss als Obsiegen der beschwerdeführenden Partei (vgl. BGE 137 V 57 E. 2.1 m.H.), weshalb der insgesamt obsiegenden Be- schwerdeführerin keine Verfahrenskosten aufzuerlegen sind. Der geleis- tete Kostenvorschuss von CHF 5'000.– ist ihr nach Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden Urteils zur ückzuerstatten. Der Vorinstanz werden keine Verfahrenskosten auferlegt (Art. 63 Abs. 2 VwVG). 8.2 Die obsiegende, anwaltlich vertretene Beschwerdeführerin hat gemäss Art. 64 Abs. 1 und 2 VwVG in Verbindung mit Art. 7 des Reglements vom 21. Februar 2008 über die Kosten und Entschädigungen vor dem Bundes- verwaltungsgericht (VGKE, SR 173.320.2) Anspruch auf eine Parteient- schädigung zu Lasten der Vorinstanz. Der Vertreter hat keine Kostennote eingereicht. Unter Berücksichtigung des Verfahrensausgangs, der zu prü- fenden Rügen, des gebotenen und aktenkundigen Aufwands (mit unnötiger Sachverhaltswiederholung in der Replik und teilweiser Wiederholung der Begründung in den Eingaben), der Bedeutung der Streitsache und der C-610/2018 Seite 30 Schwierigkeit der vorliegend zu beurteilenden Fragen, ist der Beschwerde- führerin zu Lasten der Vorinstanz eine als angemessen zu erachtende Par- teientschädigung von CHF 5'000.– (inkl. Auslagen und Mehrwertsteuer) zu- zusprechen. Die Vorinstanz hat keinen Anspruch auf eine Parteientschädi- gung (Art. 7 Abs. 3 VGKE). Demnach erkennt das Bundesverwaltungsgericht: 1. Die Beschwerde vom 30. Januar 2018 wird im Sinne der Erwägung 7 teil- weise als gegenstandslos geworden abgeschrieben. Im Übrigen wird die Beschwerde insoweit gutgeheissen, als die Sache zu weiteren Abkl ärun- gen im Sinne der Erwägungen und zu neuem Entscheid an die Vorinstanz zurückgewiesen wird. 2. Es werden keine Verfahrenskosten erhoben. Der von der Beschwerdefüh- rerin geleistete Kostenvorschuss von CHF 5'000.– wird nach Eintritt der Rechtskraft dieses Urteils auf ein von ihr zu bezeichnendes Konto zurück- erstattet. 3. Der Beschwerdeführerin wird eine Parteientschädigung von CHF 5'000.– zulasten der Vorinstanz zugesprochen. 4. Dieses Urteil geht an: – die Beschwerdeführerin (Gerichtsurkunde; Beilage: Formular Zahladresse) – die Vorinstanz (Ref-Nr. […]; Gerichtsurkunde) – das Eidgenössische Departement des Innern (Einschreiben) C-610/2018 Seite 31 Der vorsitzende Richter: Der Gerichtsschreiber: Beat Weber Daniel Golta Rechtsmittelbelehrung: Gegen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim Bun- desgericht, Schweizerhofquai 6, 6004 Luzern, Beschwerde in öffentlich - rechtlichen Angelegenheiten geführt werden, sofern die Voraussetzungen gemäss Art. 82 ff., 90 ff. und 100 BGG gegeben sind. Die Frist ist gewahrt, wenn die Beschwerde spätestens am letzten Tag der Frist beim Bundes- gericht eingereicht oder zu dessen Handen der Schweizerischen Post oder einer schweizerischen diplomatischen oder konsularischen Vertretung übergeben worden ist (Art. 48 Abs. 1 BGG). Die Rechtsschrift ist in einer Amtssprache abzufassen und hat die Begehren, deren Begründung mit An- gabe der Beweismittel und die Unterschrift zu enthalten. Der angefochtene Entscheid und die Beweismittel sind, soweit sie die beschwerdeführende Partei in Händen hat, beizulegen (Art. 42 BGG). Versand: