B u n d e s v e r w a l t u n g s g e r i ch t T ri b u n a l ad m i n i s t r a t i f f éd é r a l T ri b u n a l e am m i n i s t r a t i vo f e d e r a l e T ri b u n a l ad m i n i s t r a t i v fe d e r a l Entscheid bestätigt durch BGer mit Urteil vom 25.01.2024 (2C_537/2022) Abteilung III C-3076/2020 U r t e i l v o m 1 7 . M a i 2 0 2 2 Besetzung Richter Michael Peterli (Vorsitz), Richterin Regina Derrer, Richterin Caroline Bissegger, Gerichtsschreiberin Sandra Tibis. Parteien A._______ SA, vertreten durch Dr. Frank Scherrer, Rechtsanwalt, und Dr. Marcel Boller, Rechtsanwalt, Beschwerdeführerin, gegen Swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut, Hallerstrasse 7, Postfach, 3000 Bern 9, Vorinstanz. Gegenstand Arzneimittel, Anpassung der Arzneimittelinformation von B._______, Urteil des Bundesgerichts 2C_844/2018 vom 12. Juni 2020. C-3076/2020 Seite 2 Sachverhalt: A. Die A._______ SA stellt das Arzneimittel B._______ (Zulassungs-Nr. [...]) her, das seit dem 24. August 1966 in der Schweiz zur Behandlung von Muskelspasmen bei schmerzhaften Erkrankungen der Skelettmuskulatur, vor allem der Wirbelsäule und der stammnahen Gelenke zugelassen ist. B. B.a Mit Verfügung vom 23. April 2013 informierte Swissmedic Schweizeri- sches Heilmittelinstitut (nachfolgend: Swissmedic oder Vor instanz) die A._______ SA namentlich darüber, dass die bisher zugelassene Indikation für tolperisonhaltige Arzneimittel eingeschränkt werden müsse und deshalb vorgesehen sei, dass B._______ künftig nur noch zur symptomatischen Behandlung der Spastizität nach einem Schlaganfall bei Erwachsenen ein- gesetzt werden dürfe. B.b Gegen die Verfügung vom 23. April 2013 erhob die A._______ SA Be- schwerde beim Bundesverwaltungsgericht. B.c Mit Urteil C-2759/2013 vom 12. Dezember 2013 hob das Bundesver- waltungsgericht [BVGer] die Verfügung vom 23. April 2013 zufolge Verlet- zung des rechtlichen Gehörs auf. C. C.a Mit Vorbescheid vom 29. Juli 2014 stellte Swissmedic der A._______ SA in Aussicht, dass die bisher zugelassene Indikation für tolperisonhaltige Arzneimittel aus Sicherheitsgründen eingeschränkt werden müsse. Es sei deshalb vorgesehen, dass B._______ künftig nur noch zur Behandlung der Spastizität zufolge zerebrospinalen Läsionen nach einem Schlaganfall oder als unterstützende Massnahme in der Rehabilitation bei Vorliegen ei- ner Multiplen Sklerose eingesetzt werden dürfe. Ferner kündigte Swissme- dic an, dass die Fachinformationen entsprechend angepasst und auf der Publikationsplattform von Swissmedic zur Verfügung gestellt werden müssten. Swissmedic stellte überdies fest, dass die A._______ SA ihre Meldepflicht gemäss Art. 59 Abs. 2 des Bundesgesetzes vom 15. Dezem- ber 2000 über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz, HMG, SR 812.21) verletzt habe, indem sie es seit Juli 2011 unterlassen habe, Swissmedic über das von der Europäischen Arzneimittel -Agentur (EMA) aufgenommene Überprüfungsverfahren in Kenntnis zu setzen. Swissmedic C-3076/2020 Seite 3 stellte der A._______ SA zudem die Auferlegung der Kosten in Aussicht und gewährte ihr eine Frist zur Stellungnahme. C.b Mit Eingabe vom 30. Oktober 2014 nahm die A._______ SA zu den von Swissmedic in Aussicht gestellten Massnahmen Stellung und reichte je einen Entwurf für die Fach- und die Patienteninformation ein. C.c Mit Verfügung vom 14. Juli 2015 ordnete Swissmedic Folgendes an: 1. Pour des raisons de sécurité l’indication autorisée de B._______, compri- més pelliculés, (n° d’AMM : […]), contenant de la tolpérisone est désor- mais limitée à «Traitement des patients présentant une spasticité liée à des lésions cérébrospinales »; 2. La société A._______ SA a l’obligation de réviser l’information sur le mé- dicament (information professionnelle et information destinée aux pa- tients) de la péparation B._______, comprimés pélliculés (n° d’AMM : […]); 3. Les textes ci -joints de l’information sur l e médicament sont approuvés sous réserve de l’intégration des corrections et font partie intégrante de la présente décision; 4. La société A._______ SA a l’obligation de mettre à la disposition des per- sonnes habilitées à préscrire, à remettre, et à utiliser des médicaments les textes approuvés de l’information sur le médicament (information profes- sionnelle et information destinée aux patients) de la préparation B._______, comprimés pelliculés (n° d’AMM : […]), ainsi que les traduc- tions requises de ces derniers selon la législation sur les produits théra- peutiques avec la mention « Mise à jour : juillet 2015 » pour le 14 sep- tembre 2015 au plus tard sur la plateforme de publication de Swissmedic (www.swissmedic.ch ou www.swissmedicinfo.ch); 5. Swissmedic constate que la société A._______ SA n’a pas respecté son obligation d’annoncer en vertu de l’art. 59 al. 2 LPTh en omettant, depuis juillet 2011, d’informer Swissmedic des procédures de réexamen enga- gées par les autorités européennes de contrôle des médicaments concer- nant l’indication de B._______; 6. Swissmedic informera les professionnels de la santé et le grand public sur son site internet au sujet de l’adaptation de l’information professionnelle et de l’information destinée aux patients et de la clôture de la présente pro- cédure de réexamen à l’entrée en force de la présente décision; 7. La présente procédure de réexamen est achevée; 8. Les émoluments s’élèvent à CHF 8'300.- (41.5 heures à CHF 200.-, « Pro- duit ID » […]) et sont à la charge de la société A._______ SA. C-3076/2020 Seite 4 D. D.a Gegen die Verfügung vom 14. Juli 2015 erhob die A._______ SA (nachfolgend: Beschwerdeführerin), vertreten durch die Rechtsanwälte Dr. Frank Scherrer und Caspar Humm, mit Eingabe vom 14. September 2015 Beschwerde beim Bundesverwaltungsgericht. Sie beantragte Fol- gendes: 1. Dispositiv-Ziffer 1 der angefochtenen Verfügung sei aufzuheben. 2. Dispositiv-Ziffer 1 sei durch folgende Fassung zu ersetzen: « L’indication autorisée de B._______ comprimés pelliculés (n° d’AMM: […]), contenant de la tolpérisone est désormais limitée à Spasmes musculaires, lors d’af- fections douloureuses d’origine musculo -squelettique, notamment de la colonne vertébrale et des articulations proximales i. en thérapie de seconde li gne en association avec des agents anti -in- flammatoires pour les patients chez lesquels les agents analgé - siques/anti-inflammatoires n’ont apporté aucun soulagement ou un sou - lagement insuffisant ; ii. en tant que traitement alternatif pour les patients ch ez lesquels les agents anti-inflammatoires sont contre-indiqués. Traitement de patients présentant une spasticité liée à des lésions céré - brospinales. » 3. Die Dispositiv-Ziffern 2,3 (einschliesslich die der Verfügung beigelegten Texte der Fach- und Patienteninformation), 4, 6 und 7 seien insofern an - zupassen, als dies durch Antrag 1 und 2 erforderlich wird. Dies betrifft ins- besondere die Einfügung der unter Antrag 2 genannten Teilindikation «Spasmes musculaires, lors d’affections douloureuses d’origine muscu- lo-squelettique, notamment de la colonne vertébrale et des articulations proximales i. en thérapie de seconde ligne en association avec des agents anti -in- flammatoires pour les patients chez lesquels les agents analgé - siques/anti-inflammatoires n’ont apporté aucun soulagement ou un sou - lagement insuffisant; ii. en tant que traitement alternatif pour les patients chez lesquels les agents anti-inflammatoires sont contre-indiqués.» in die Arzneimittelinformationstexte sowie die Neufestsetzung der Daten für die Publikation der Arzneimittelinformationstexte. C-3076/2020 Seite 5 4. Dispositiv-Ziffer 5 der angefochtenen Verfügung sei vollumfänglich aufzu- heben. Alles unter Kosten- und Entschädigungsfolgen zulasten der Vorinstanz. Zur Begründung führte die Beschwerdeführerin aus, Swissmedic habe das Nutzen-Risiko-Verhältnis von B._______ bereits in einem Überprüfungs- verfahren (UPV) in den Jahren 2006/2007, insbesondere im Hinblick auf die seltenen Hypersensibiltätsreaktionen, untersucht und habe keine Än- derung der Indikation verlangt. Seit 2007 hätten sich weder der Stand der Erkenntnis noch die Häufigkeit von Hypersensibilitätsreaktionen verändert. Auch hätten sich keine neuen Erkenntnisse bezüglich Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit ergeben, so dass die Voraussetzungen für die Eröffnung eines erneuten UPV nicht erfüllt gewesen seien. Werde die Eröffnung des UPV hingegen als zulässig beurteilt, sei zu prüfen, ob die von der Vo- rinstanz verfügte Streichung der Teilindikation A („Behandlung von Muskel- spasmen bei schmerzhaften Erkrankungen der Skelettmuskulatur, vor al- lem der Wirbelsäule und der stammnahmen Gelenke“) rechtmässig sei. Dies sei allerdings nur dann der Fall, wenn die Nutzen -Risiko-Abwägung für B._______ in dieser Indikation ein negatives Resultat ergebe, was vor- liegend indes nicht zutreffe. Die Wirksamkeit von Tolperison in der Indika- tion A sei wissenschaftlich belegt und der Einsatz werde von Experten und Guidelines empfohlen. Die Beschwerdeführerin habe im verwaltungsrecht- lichen Verfahren aus Gründen der Verhältnismässigkeit beantragt, die In- dikation sei auf eine Second -Line-Indikation einzuschränken, wenn Schmerzmittel/Entzündungshemmer alleine keine oder keine genügende Linderung brächten oder kontraindiziert seien. Somit würde die Indikation nur noch Patienten umfassen, bei welchen das Nutzen -Risiko-Verhältnis besonders positiv sei. Schliesslich wies die Beschwerdeführerin darauf hin, dass die Vorinstanz nicht etwa durch eine umfassende Erhebung zum ak- tuellen Stand der Wissenschaft zu ihrer Einschätzung gelangt sei, sondern dass sie sich primär auf eine Meinung des Ausschusses für Humanarznei- mittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der EMA stütze, ohne dass sie die entsprechenden Studien selber analysiert habe, damit habe die Vorinstanz ihre Pflicht zur Abklärung und Feststellung des rechtserheblichen Sachv erhalts verletzt. In Bezug auf die von der Vor - instanz geäusserte Ansicht, die Beschwerdeführerin habe die Meldepflicht verletzt, indem sie die Eröffnung und das Ergebnis des Verfahrens in der EU nicht gemeldet habe, sei festzustellen, dass in Bezug auf die Einschät- zungen ausländischer Arzneimittelbehörden keine Meldepflicht bestehe und somit der Vorwurf der Meldepflichtverletzung unberechtigt sei. C-3076/2020 Seite 6 D.b Die Vorinstanz beantragte die Abweisung der Beschwerde. Zur Be- gründung führte sie aus, die EMA sei in ihrem am 21. Januar 2013 veröf- fentlichten Bericht zum Schluss gekommen, dass die Wirksamkeit tolperi- sonhaltiger Arzneimittel nicht mehr in allen zugelassenen Indikatione n nachgewiesen sei. Diese von der EMA neu erstellte vollständige Bewer- tung des Nutzen -Risiko-Verhältnisses habe das Institut veranlasst, eine Neubeurteilung der beiden in der Schweiz zugelassenen tolperisonhaltigen Arzneimittel durchzuführen, zumal die sehr breit formulierte Indikation aus wissenschaftlicher Sicht nicht mehr gerechtfertigt schien. In diesem Kon- text sei auch die Problematik der Überempfindlichkeitsreaktionen in die Be- urteilung miteinbezogen worden. Das in den Jahren 2006/2007 durchge- führte UPV habe sich dagegen mit der Frage befasst, ob das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen auf den Wirkstoff Tolperison neu bewertet und allenfalls auch das bislang als positiv beurteilte Nutzen-Risiko-Verhält- nis überprüft werden müsse. Damals sei man zu m Schluss gekommen, dass eine Neubewertung des Risikos von Hypersensibilitätsreaktionen zum damaligen Zeitpunkt nicht möglich sei. Im aktuellen UPV, das im April 2013 eröffnet worden sei, sei es hingegen nicht darum gegangen, das seit Jahren bekannte Risik o von Hypersensibiltätsreaktionen nochmals zu überprüfen, sondern das Nutzen -Risiko-Verhältnis der beiden in der Schweiz zugelassenen Präparate mit dem Wirkstoff Tolperison vollständig zu reevaluieren. Sämtliche von der Beschwerdeführerin im Rahmen des aktuellen UPV vorgelegten Studien wiesen aus klinischer Sicht erhebliche methodische Mängel auf und seien deshalb als beweiskräftige Belege für die Wirksamkeit des Präparats B._______ in der bislang zugelassenen In- dikation A oder in der beantragten Second -Line-Indikation ungeeignet. Trotz intensiver Recherche sei es dem Institut nicht gelungen, in der inter- nationalen wissenschaftlichen Literatur Publikationen zu finden, welche zum Nachweis der Wirksamkeit von Tolperison in der Indikation A dienen könnten. Da die Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses – wie er- wähnt – angezeigt gewesen sei, obliege es nun der Beschwerdeführerin, die in diesem Rahmen geforderten Nachweise zu erbringen. An deren Um- fang und Qualität seien nach ständiger Rechtsprechung diesel ben Anfor- derungen zu stellen wie im Verfahren der Neuzulassung. Bis heute habe die Beschwerdeführerin keine entsprechenden Nachweise erbringen kön- nen. In Bezug auf die geltend gemachte Meldepflichtverletzung führte die Vorinstanz aus, gemäss Art. 59 Abs. 1 und 2 des HMG müsse die Zulas- sungsinhaberin bereits bei blossem Verdacht einer Gefährdung der Ge- sundheit von Mensch und Tier, also bei jeder negativen Veränderung des Nutzen-Risiko-Profils des von ihr vertriebenen Heilmittels, ihrer gesetzli-C-3076/2020 Seite 7 chen Meldepflicht nachkommen. Die Eröffnung eines Risikobewertungs- verfahrens durch eine der weltweit führenden Arzneimittelbehörden mit dem Ziel einer umfassenden Überprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses aller in der EU mit einem bestimmten Wirkstoff zugelassenen Präparate in allen zugelassenen Indikationen müsse vor diesem Hintergrund zweifellos als meldepflichtige Erkenntnis oder Bewertung im Sinne von Art. 59 Abs. 2 HMG qualifiziert werden. Im Zeitraum Juli/August 2011 sei die Beschwer- deführerin von der C._______ Ltd. in D._______, für welche sie das (mit dem in der Schweiz zugelassenen B._______ identische) Präparat E._______ Tablet 150 mg herstelle, darüber in Kenntnis gesetzt worden, dass der CHMP der EMA ein Risikobewertungsverfahren zur umfassenden Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses aller in der EU zugelassenen tolperisonhaltigen Arzneimittel eröffnet habe. Bereits zu diesem Zeitpunkt habe somit ein hinreichender Anlass für eine Meldung an Swissmedic be- standen. D.c Mit Urteil C -5649/2015 vom 24. Juli 2018 h iess das Bundesverwal- tungsgericht die von A._______ SA gegen die Verfügung vom 14. Juli 2015 erhobene Beschwerde teilweise gut, hob Dispositivziffer 5 (Meldepflicht- verletzung) der angefoc htenen Verfügung auf, und wies d ie Beschwerde im Übrigen ab. D.d Die gegen das Urteil vom 24. Juli 2018 erhobene Beschwerde hiess das Bundesgericht mit Urteil 2C_844/2018 vom 12. Juni 2020 gut, soweit es darauf eintrat. Das Bundesgericht hob das Urteil des Bundesverwal- tungsgerichts vom 24. Juli 2018 auf und wies die Sache zur n euen Ent- scheidung im Sinne der Erwägungen an das Bundesverwaltungsgericht zurück. Zur Begründung führte das Bundesgericht aus, das Bundesverwal- tungsgericht habe seine Kognition unterschritten indem es die Einwände der Beschwerdeführerin in Bezug auf die Kritik an den einzelnen Studien nicht ausreichend gewürdigt und überprüft, sondern lediglich auf die Wür- digung durch die Vorinstanz abgestellt habe. E. Das Bundesverwaltungsgericht eröffnete zwecks Umsetzung des Urteils des Bundesgerichts das Verfahren C-3076/2020. Auf die Durchführung ei- nes Schriftenwechsels wurde verzichtet. Der im bundesverwaltungsge- richtlichen Verfahren C-5649/2015 von der Beschwerdeführerin geleistete Kostenvorschuss in der Höhe von Fr. 4'000.- wurde auf das vorliegende Verfahren übertragen. C-3076/2020 Seite 8 F. Auf die weiteren Vorbringen der Parteien sowie die eingereichten Akten ist – soweit für die Entscheidfindung erforderlich – in den nachfolgenden Erwägungen einzugehen. Das Bundesverwaltungsgericht zieht in Erwägung: 1. Gemäss Art. 31 VGG (SR 173.32) beurteilt das Bundesverwaltungsgericht unter Vorbehalt der in Art. 32 VGG genannten Ausnahmen Beschwerden gegen Verfügungen nach Art. 5 VwVG (SR 172.021), welche von Vor - instanzen gemäss Art. 33 VGG erlassen wurden. Das Schweizerische Heil- mittelinstitut Swissmedic ist eine Vorinstanz im Sinn von Art. 33 Bst. e VGG. Anfechtungsobjekt ist vorliegend die Verfügung der Vorinstanz vom 14. Juli 2015, da das Urteil des Bundesverwaltungsgerichts [BVGer] C- 5649/2015 vom 24. Juli 2018 betreffend die Verfügung vom 14. Juli 2015 mit Urteil des Bundesgerichts vom 12. Juni 2020 wieder aufgehoben und die Sache zur Neubeurteilung an das Bundesverwaltungsgericht zurück- gewiesen wurde. Zu beurteilen ist somit eine Verfügung im Sinn von Art. 5 VwVG, welche gemäss Art. 84 Abs. 1 des Heilmittelgesetzes vom 15. De- zember 2000 (HMG, SR 812.21) in Verbindung mit Art. 47 Abs. 1 Bst. b VwVG beim Bundesverwaltungsgericht angefochten werden kann. Da keine Ausnahme im Sinn von Art. 32 VGG vorliegt, ist das Bundesverwal- tungsgericht für die Behandlung der vorliegenden Streitsache zuständig. 2. 2.1 Das Verfahren vor dem Bundesverwaltungsgericht richtet sich im We- sentlichen nach den Vorschriften des VwVG und des VGG. 2.2 Mit der Beschwerde an das Bundesverwalt ungsgericht kann gerügt werden, die angefochtene Verfügung verletze Bundesrecht (einschliesslich der Überschreitung oder des Missbrauchs von Ermessen), beruhe auf ei- ner unrichtigen oder unvollständigen Feststellung des rechtserheblichen Sachverhalts oder sei unangemessen (Art. 84 Abs. 1 HMG in Verbindung mit Art. 49 VwVG). Nach ständiger Rechtsprechung können Verwaltungs- justizbehörden des Bundes aber bei der Überprüfung Zurückhaltung üben, soweit die Natur der Streitsache einer unbeschränkten Sachprüfung d es angefochtenen Entscheides entgegensteht. So ist insbesondere dann, wenn die Be urteilung hochstehende, äusserst spezialisierte technische C-3076/2020 Seite 9 oder wissenschaftliche Kenntnisse erfordert, die der Beschwerdeinstanz nicht zur Verfügung stehen, eine Zurückhaltung bei der Überprüfung vorin- stanzlicher Bewertungen angezeigt (vgl. VPB 67.31 E. 2, 68.133 E. 2.4; vgl. auch BGE 130 II 449 E. 4.1, 121 II 378 E. 1e; BEATRICE WAGNER PFEIF- FER, Zum Verhältnis von fachtechnischer Beurteilung und rechtlicher Wür- digung im Verwaltungsverfahren, in: ZSR, NF 116, I. Halbband, S. 442 f.). Voraussetzung für diese Zurückhaltung ist allerdings, dass es im konkreten Fall keine Anhaltspunkte für eine unrichtige oder unvollständige Fest stel- lung des Sachverhaltes gibt und davon aus gegangen werden kann, dass die Vorinstanz die für den Entscheid wesentlichen Gesichtspunkte geprüft und die erforderlichen Abklärungen sorgfältig und umfassend vorgenom- men hat (vgl. BGE 126 II 43 E. 4c). Das Bundesverwaltungsgericht ist ge- mäss dem Grundsat z der Rechts anwendung von Amtes wegen nicht an die Begründung der Begehren der Parteien gebunden (Art. 62 Abs. 4 VwVG). Es kann die Beschwerde auch aus anderen als den geltend ge- machten Gründen gutheissen oder den angefochtenen Entscheid im Er- gebnis mit einer Begründung bestätigen, die von jener der Vorinstanz ab- weicht (vgl. FRITZ GYGI, Bundesverwaltungsrechtspflege, 2. Auflage, Bern 1983, S. 212). 2.3 Nach den allgemeinen intertemporalen Regeln sind in verfahrensrecht- licher Hinsicht diejenigen Rechtssätze mas sgebend, welche im Zeitpunkt der Beschwerdebeurteilung Geltung haben (BGE 130 V 1 E. 3.2), unter Vorbehalt spezialgesetzlicher Übergangsbestimmungen. In materiellrecht- licher Hinsicht sind grundsätzlich diejenigen Rechtssätze massgebend, die bei der Erfüllung des zu Rechtsfolgen führenden Tatbestandes Geltung ha- ben, wobei nach ständiger Praxis auf den im Zeitpunkt des Erlasses des angefochtenen Verwaltungsaktes eingetretenen Sachverhalt abgestellt wird (BGE 130 V 329, BGE 129 V 1 E. 1.2 mit Hinweisen). Demna ch ist vorliegend auf den Sachverhalt abzustellen, wie er zum Zeitpunkt der an- gefochtenen Verfügung vom 14. Juli 2015 bestand, respektive ist die Ge- setzmässigkeit der Anpassung der Arzneimittelinformation nach ständiger Praxis grundsätzlich nach der Rechtslage in diesem Zeitpunkt zu beurtei- len (vgl. Urteil des BVGer C-5170/2012 vom 2. Juli 2014 E. 3.5 mit Hin- weis). Im Folgenden werden Erlasse nach ihren am 14. Juli 2015 in Kraft gestandenen Fassungen zitiert. 3. 3.1 Heisst das Bundesgericht eine Beschwerde gut und weist es die Ange- legenheit zur neuen Beurteilung an die Vorinstanz zurück, darf sich diese C-3076/2020 Seite 10 von Bundesrechts wegen nur noch mit jenen Punkten befassen, die das Bundesgericht kassierte. Die anderen Teile des Urteils haben Bestand und sind in das neue Urteil zu übernehmen. Irrelevant ist, dass das Bundesge- richt mit seinem Rückweisungsentscheid formell in der Regel das ganze angefochtene Urteil aufhebt. Entscheidend ist nicht das Dispositiv, sondern die materielle Tragweite des bundesgerichtlichen Entscheid s (vgl. Urteile 6B_765/2015 vom 3. Februar 2016 E. 4; 6B_372/2011 vom 12. Juli 2011 E. 1.3.2 mit Hinweisen). Die neue Entscheidung der unteren (i.d.R. kanto- nalen) Instanz ist somit auf diejenige Thematik beschränkt, die sich aus den bundesgerichtlichen Erwägungen als Gegenstand der neuen Beurtei- lung ergibt. Das Verfahren wird nur insoweit neu in Gang gesetzt, als dies notwendig ist, um den verbindlichen Erwägungen des Bundesgerichts Rechnung zu tragen (BGE 123 IV 1 E. 1; BGE 117 IV 97 E. 4; Urteile 6B_408/2013 vom 18. Dezember 2013 E. 3.1; 6B_35/2012 vom 30. März 2012 E. 2.2; vgl. zum Ganzen: BGE 143 IV 214 E. 5.2). 3.2 Die Bindungswirkung bundesgerichtlicher Rückweisungsentscheide ergibt sich aus ungeschriebenem Bundesrecht (BGE 135 III 334 E. 2.1 S. 335; Urteile 6B_35/2012 vom 30. März 2012 E. 2.2; 6B_372/2011 vom 12. Juli 2011 E. 1.1.1). 3.3 Die zitierte Rechtsprechung kommt zum Tragen, wenn das Bundesge- richt eine Angelegenheit lediglich zur neuen rechtlichen Würdigung an die Vorinstanz zurückweist. Dies ist der Fall, wenn die vorinstanzliche Sach- verhaltsfeststellung vor Bundesgericht nicht angefochten war, wenn die Sachverhaltsrügen vom Bundesgericht als unbegründet abgewiesen und daher definitiv entschieden wurden (vgl. BGE 131 III 91 E. 5.2 S. 94 mit Hinweisen) oder wenn auf Rügen betreffend die Beweiswürdigung nicht eingetreten wurde, da sie den gesetzlichen Begründungsanforderungen nicht genügten. Steht im Rückweisungsverfahren nur noch die rechtliche Würdigung zur Diskussion, muss die mit der Neubeurteilung befasste Vor- instanz keine neue mündliche Verhandlung durchführen und sie darf, ab- gesehen von allenfalls zulässigen Noven, auch keine neue Beweiswürdi- gung vornehmen. Wegen der Bindungswirkung von bundesgerichtlichen Rückweisungsentscheiden ist es dem Gericht in solchen Fällen in der Re- gel daher verwehrt, auf sein e Sachverhaltsfeststellungen zurückzukom- men (vgl. BGE 135 III 334 E. 2 und E. 2.1 S. 335 f. mit Hinweisen; vgl. zum Ganzen: BGE 143 IV 214 E. 5.3.3). C-3076/2020 Seite 11 3.4 Das Bundesgericht stellte in seinem Rückweisungsentscheid vom 12. Juni 2020 fest, dass das Bundesverwaltungsgericht seine Begrün- dungspflicht verletzt habe (vgl. E. 5.5). Ferner hat es das Bundesverwal- tungsgericht angewiesen, sich mit den Einwänden der Beschwerdeführerin vertieft auseinanderzusetzen und dabei insbesondere die Belege daraufhin zu prüfen, ob sie für den Nachweis der therapeutischen Wirkung mit den methodisch an sie gestellten Anforderungen genügen (vgl. E. 5.6 ff.). Nachfolgend sind die vorgenannten Punkte zu prüfen; zusätzliche Beweise sind nicht einzuholen. 4. 4.1 Gemäss Art. 9 Abs. 1 HMG dürfen v erwendungsfertige Arzneimittel in der Schweiz – abgesehen von hier nicht massgebenden Ausnahmen (Art. 9 Abs. 2 HMG) – nur in Verkehr gebracht werden, wenn sie vom Insti- tut zugelassen sind. Vorbehalten sind internationale Abkommen über die Anerkennung von Zulassungen. Wer um die Zulassung eines Arzneimittels oder eines Verfahrens ersucht, muss gemäss Art. 10 Abs. 1 HMG belegen, dass das Arzneimittel oder das Verfahren qualita tiv hoch stehend, sicher und wirksam ist (Bst. a.); über eine Herstellungs-, Einfuhr- oder Grosshan- delsbewilligung der zuständigen Behörde verfügen (Bst. b.); Wohnsitz, Ge- schäftssitz oder eine Zweigniederlassung in der Schweiz begründet haben (Bst. c.). Das Institut überprüft die Zulassungsvoraussetzungen. Es kann dazu produktespezifische Inspektionen durchführen (Art. 10 Abs. 2 HMG). Ein Zulassungsgesuch muss sämtliche für die Beurteilung der Qualität, Si- cherheit und Wirksamkeit erforderlichen Angaben und Unterlagen enthal- ten (Art. 11 Abs. 1 HMG); dazu gehören unter anderem die Herstellungs- methode, die Zusammensetzung, die Qualität und die Haltbarkeit (Bst. c), die Heilwirkungen und die unerwünschten Wirkungen ( Bst. e), die Kenn- zeichnung, die Arzneimittelinformation, die Abgabe- und die Anwendungs- art (Bst. f), die Ergebnisse der physikalischen, chemischen, galenischen und biologischen oder mikrobiologischen sowie der pharmakologischen und toxikologischen Prüfungen (Bst. g) und die Ergebnisse der klinischen Prüfungen (Bst. h). Der Bundesrat bestimmt unter Berücksichtigung inter- national anerkannter Richtlinien und Normen die Anforderungen an die Or- ganisation, Durchführung und Aufzeichnung der pharmakologischen und toxikologischen Prüfungen nach Absatz 1 Bst. g und erlässt Vorschriften über das Kontrollverfahren. Das Institut umschreibt die Angaben und Un- terlagen nach Abs. 1 näher. Es kann weitere Angaben und Unterlagen vor- sehen (Art. 11 Abs. 2 Bst. a und Abs. 3 HMG). C-3076/2020 Seite 12 Die Zulassung eines Arzneimittels setzt insbesondere voraus, dass die Ge- suchstellerin belegen kann, dass ihr Arzneimittel qualitativ hoch stehend, sicher und wirksam ist (Art. 10 Abs. 1 Bst. a HMG). Zulassungsgesuche müssen grundsätzlich sämtliche für die Beurteilung der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit erforderlichen Angaben und Unterlagen enthalten, die in Art. 11 Abs. 1 HMG genannt sind. Vorzulegen sind in der Regel die in Art. 3 ff. der Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 9. No- vember 2001 über die Anforderungen an die Zulass ung von Arzneimitteln (AMZV, SR 812.212.22) detailliert bezeichneten Unterlagen. Das Zulas- sungsgesuch muss eine vollständige Dokumentation enthalten, die dem aktuellen Stand von Wissenschaft entspricht und Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels belegt (Art. 2 Satz 1 AMZV). Gemäss Art. 3 Abs. 1 AMZV muss die Dokumentation über die analytischen, chemischen und pharma- zeutischen Prüfungen belegen, dass die Prüfverfahren dem aktuellen Stand der Wissenschaft entsprechen und validiert sind. Insbesondere muss sie Angaben und Unterlagen enthalten über die qualitative und die quantitative Zusammensetzung aller Bestandteile ( Bst. a), die Herstel- lungsverfahren (Bst. b), die Kontrolle der Ausgangsstoffe (Bst. c), die Kon- trolle der Zwischenprodukte (Bst. d), die Kontrolle des Fertigproduktes (Bst. e) und Haltbarkeitsversuche (Bst. f). Die Prüfverfahren sind so zu beschrei- ben, dass sie sich bei einer Kontrolle nachvollziehen lassen (Art. 3 Abs. 2 AMZV). Wie wirksam ein Medikament sein muss und welche Risiken und uner- wünschten Nebenwirkungen einer Zulassung entgegenstehen, ist gesetz- lich nicht geregelt. Der historische Gesetzgeber stellte sich auf den Stand- punkt, dass die Vermeidung von Schäden zur sicheren Anwendung von Arzneimitteln gehöre, weshalb insbesondere bei der Zulassung das Nut- zen-Risiko-Verhältnis zu prüfen sei (Botschaft zu einem Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte vom 1. März 1999 [Botschaft HMG], BBl 1999 III 3453, hier: 3484). Ist ein Arzneimittel oder ein Verfahren bereits in einem anderen L and mit vergleichbarer Arzneimittelkontrolle zugelassen, so werden die Ergebnisse der dafür durchgeführten Prüfungen berücksichtigt (Art. 13 HMG). 4.2 Das Institut verfügt die Zulassung, wenn die Voraussetzungen erfüllt sind. Es kann die Zulassung mit Auflagen und Bedingungen verknüpfen (Art. 16 Abs. 1 HMG). Bei der Zulassung handelt es sich um eine Polizei- bewilligung, auf deren Erteilung eine Gesuchstellerin dann Anspruch hat, wenn sie die gesetzlichen Voraussetzungen erfüllt (vgl. BVGE 2008/30 C-3076/2020 Seite 13 E. 4.3; VPB 69.21 E. 3.1). Die Entscheidung darüber, ob die Zulassung er- teilt wird oder nicht, liegt daher nicht im Ermessen der Bewilligungsbe- hörde. Die Voraussetzungen für die Erteilung einer Polizeibewilligung wer- den aber oft durch unbestimmte Rechtsbegriffe umschrieben, so dass die Behörde über einen gewissen Beurteilungsspielraum verfügt, den sie in rechtmässiger, insbesondere verhältnismässiger, rechtsgleicher und will- kürfreier Weise zu nutzen hat (vgl. etwa HÄFELIN/MÜLLER/UHLMANN, Allge- meines Verwaltungsrecht, 7. Aufl. 2016, Rz. 2661). Als Bewilligungsbe- hörde hat das Institut zu beurteilen, ob die Zulassungsvoraussetzungen, die gerade auch im Heilmittelgesetz und den gestützt darauf erlassenen Verordnungen nur relativ unbestimmt umschrieben sind, ausreichend nachgewiesen werden. Dabei hat es den ihm zustehenden Beurteilungs- spielraum in rechtmässiger, insbesondere verhältnismässiger und rechts- gleicher Weise zu nutzen. Es muss die Zulassung erteilen, wenn die Ge- suchstellerin mit ihrer Dokumentation beweisen kann, dass das Präparat den Qualitätsanforderungen entspricht, relativ sicher und wirksam ist – und es darf die Zulassung nicht erteilen, wenn dieser Nachweis ni cht erbracht wird (Art. 7 Abs. 1 und 3 der Verordnung vom 17. Oktober 2001 über die Arzneimittel [Arzneimittelverordnung, VAM, SR 812.212.21]; vgl. auch Bot- schaft HMG, BBl 1999 III 3453 hier: 3497]). Gegenstand des Zulassungs- verfahrens bildet damit nicht etwa die Frage, ob ein Arzneimittel den Qua- litäts-, Sicherheits - und Wirksamkeitsanforderungen genügt, sond ern ob mit den beigebrachten Unterlagen bewiesen worden ist, dass diese Zulas- sungsvoraussetzungen kumulativ erfüllt sind (REKO HM 05.147 vom 20. September 2006 E. 3.1). 4.3 Die Zulassung gilt für fünf Jahre. Das Institut kann den Zulassungsent- scheid während d er Zulassungsdauer von sich aus oder auf Gesuch hin veränderten Verhältnissen anpassen oder widerrufen (Art. 16 Abs. 2 HMG). Das Institut kann die zugelassenen Arzneimittel unabhängig von der Zulassungsdauer gruppenweise überprüfen und den Zulassungsentscheid nötigenfalls anpassen oder widerrufen (Art. 16 Abs. 3 HMG). Das Institut überprüft die Arzneimittel einzeln oder als Gruppe nach Arti- kel 16 Absatz 3 HMG periodisch (Art. 13 Abs. 1 VAM). Gemäss Art. 13 Abs. 2 VAM bestimmt es die Periodizität der Überprüfung für die Arzneimit- tel oder Arzneimittelgruppen, indem es insbesondere folgende Kriterien be- rücksichtigt: das Anwendungsgebiet des Arzneimittels ( Bst. a); das Risi- koprofil des Arzneimittels (Bst. b); die Entwicklung von Wissenschaft und Technik (Bst. c). Es fordert jede betroffene Zulassungsinhaberin auf, die für C-3076/2020 Seite 14 die Überprüfung notwendigen Angaben und Unterlagen vorzulegen. Es setzt ihr dafür eine angemessene Frist (Art. 13 Abs. 3 VAM). Swissmedic ist in diesem Rahmen insbesondere auch befugt, Änderungen der Arzneimittelinformationen anzuordnen, wenn diese den gesetzlichen Vorgaben nicht mehr entsprechen. Die Zulassungsinhaberin muss ihrer- seits dem aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik entsprechend die Arzneimittelinformation neuen Ereignis sen und Bewertungen anpassen, wobei sie die nötigen Änderungen in der Regel vorgängig dem Institut zur Bewilligung vorzulegen hat (vgl. Art. 16 VAM ). Die Genehmigung erfolgt aufgrund einer wissenschaftlichen Begutachtung, sofern von der Gesuch- stellerin eine Dokumentation vorgelegt wird oder die Änderung sicherheits- relevant ist; ansonsten wird auf eine (erneute) wissenschaftliche Begutach- tung verzichtet (vgl. Ziff. 2 Abs. 1 Subziff. 2 und 3 sowie Ziff. 3 Abs. 1 Sub- ziff. 1 bis 3 Anhang 7 AMZV). Im Rahmen des Genehmigungsverfahrens wird geprüft, ob der vorgeschlagene Text (noch) dem aktuellen Wissens- stand entspricht. Dabei kommt dem Institut als Fachbehörde ein pflichtge- mäss wahrzunehmender Beurteilungsspielraum zu, den es gestützt auf ei- gene Erkenntnisse, allg emein zugängliche wissenschaftliche Arbeiten, Richtlinien schweizerischer und internationaler (Fach-)Organisationen und den von der Gesuchstellerin beigebrachten Unterlagen sachgerecht wahr- zunehmen hat (vgl. Urteil des BVGer C -1699/2016 vom 13. Dezember 2017 E. 7.5). 5. Aufgrund der Bindungswirkung bundesgerichtlicher Rückweisungsent- scheide (vgl. E. 3 hiervor) ist als erwiesen zu erachten, dass die Vorinstanz zu Recht ein UPV eingeleitet hat; diese Frage ist somit vorliegend nicht mehr zu prüfen (Urteil des B undesgerichts [BGer] 2C_844/2018 vom 12. Juni 2020 E. 3.5). 6. 6.1 Wurde der geforderte Nachweis dafür erbracht, dass veränderte Ver- hältnisse vorliegen, ist ein Überprüfungsverfahren durchzuführen, in wel- chem die Untersuchungsmaxime (Art. 12 VwVG) Anwendung find et (Ur- teile des BGer 2C_1153/2016 vom 29. Mai 2017 E. 2.3.4, 2A.669/2005 und 2A.677/2005 vom 10. Mai 2006 E. 3.5.2). Entsprechend hat Swissmedic für die richtige und vollständige Abklärung des rechtserheblichen Sachver- haltes zu sorgen, wobei der Untersuchungsgrundsatz allerdings durch die Mitwirkungspflicht der Parteien relativiert wird (vgl. Art. 13 VwVG; vgl. dazu C-3076/2020 Seite 15 PATRICK KRAUSKOPF/KATRIN EMMENEGGER/FABIO BABEY, Praxiskommentar VwVG, 2. Aufl. 2018, N. 4 f. zu Art. 13 VwVG; CHRISTIAN MEYER, Die Mit- wirkungsmaxime im Verwaltungsverfahren des Bundes, Diss. Luzern 2019, S. 30 ff.). Für die Zulassung von Heilmitteln ist freilich beachtlich, dass der Gesuchsteller zunächst klinische Studien beizubringen hat ( vgl. nachfol- gend E. 6.2; vgl. zur materiellen Beweislas t BGE 136 I 184 E. 1.2 ). Die Untersuchungspflicht der Behörde bezieht sich entsprechend darauf, die Schlüssigkeit dieser Studien zu überprüfen. 6.2 Der auch in einem Überprüfungsverfahren (vgl. dazu oben, E. 6.1) ge- forderte Nachweis der Zulassungsvoraussetzung (aArt. 10 Abs. 1 Bst. a HMG) der Wirksamkeit des Arzneimittels (Art. 9 Abs. 1 HMG) wird insbe- sondere durch klinische Prüfungen erbracht (THOMAS GÄCHTER/BERNHARD RÜTSCHE, Gesundheitsrecht, 4. Aufl. 2018, S. 230). Die durchgeführten kli- nischen Prüfungen sind zu belegen (vgl. zur Dokumentation unten, E. 6.4). In der Lehre wird ein klinischer Versuch mit Heilmitteln als jegliche For- schung am Menschen zur systematischen Überprüfung der Sicherheit, der Wirksamkeit oder weiterer Eigenschaften eines Arzneimittels oder eines Medizinprodukts bezeichnet (JUANA VASELLA, Das heilmittelrechtliche Vor- teilsverbot – Korruptionsbekämpfung im Gesundheitswesen, Diss. Zürich 2016, S. 45, mit zahlreichen Hinweisen). Untersucht werden soll, wie ein Arzneimittel im Organismus wirkt (GÄCHTER/RÜTSCHE, a.a.O., S. 230). Die für die Zulassung eines Arzneimittels durchgeführten klinischen Versu- che werden in drei Phasen unterteilt. In der Phase I wird ein Wirkstoff zum ersten Mal an einer Gruppe gesunder Personen getestet , wobei der Ver- such in dieser Phase die Verträglichkeit und die Prozesse, denen der Wirk- stoff im Körper unterliegt, eruieren soll (GÄCHTER/RÜTSCHE, a.a.O., S. 231; VASELLA, a.a.O., S. 45 f.). In der Phase II wird der Wirkstoff an Patienten getestet, die an der entsprechenden Krankheit leiden, und der Dosierungs- bereich untersucht ( GÄCHTER/RÜTSCHE, a.a.O., S. 231; VASELLA, a.a.O., S. 46). In der Phase III wird der Wirkstoff an einer grösseren Patienten- gruppe getestet. Der Wirkstoff wird meist an zufällig ausgewählte Personen der Gruppe verabreicht, und gleichzeitig wird einer Kontrollgruppe ein Pla- cebo verteilt (randomisierte Studie), ohne dass die betreffenden Personen oder die Prüfpersonen über die betreffenden Informationen verfügen wür- den (Doppel-blind-Studie) (GÄCHTER/RÜTSCHE, a.a.O., S. 231). 6.3 Die rechtlichen Anforderungen an die Organisation, Durchführung und Aufzeichnung der pharmakologischen und toxikologischen Prüfungen und C-3076/2020 Seite 16 das Kontrollverfahren werden vom Bundesrat festgesetzt, wobei internati- onal anerkannte Richtlinien und Normen zu berücksichtigen sind (aArt. 11 Abs. 5 Bst. a HMG [AS 2001 2790]). Gemäss Art. 5 Abs. 1 der Verordnung vom 20. September 2013 über klinische Versuche in der Humanforschung (KlinV; SR 810.305; in der ursprünglichen, am 1. Januar 2002 in Kraft ge- tretenen Fassung [AS 2001 3437]) müssen klinische Versuche betreffend Arzneimittel nach den Regeln der Guten Klinischen Praxis gemäss An- hang 1 Ziffer 2 durchgeführt werden. Gemäss diesem Anhang 1 Ziffer 2 waren als Regeln der Guten Klinischen Praxis bei klinischen Versuchen mit Arzneimitteln und Transplantatproduk- ten die Leitlinie der Guten Klinischen Praxis der Internationalen Harmoni- sierungskonferenz (The International Council for Harmonisation of Techni- cal Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) in der Fassung vom 10. Juni 1996 (ICH -Leitlinie) anwendbar. Heute verweist Ziff. 2 des An- hangs 1 zur KlinV auf die Fassung der ICH-Leitlinie vom 9. November 2016. 6.4 Die Anforderungen an die Dokumentation für die Zulassung eines Arz- neimittels der Humanmedizin sind insbesondere in aArt. 11 HMG und in den aArt. 3 ff. AMZV enthalten. Die Dokumentation über die pharmakologi- schen (Abklärungen über die Wirkung eines Wirkstoffes im Organismus in der präklinischen Phase, so GÄCHTER/RÜTSCHE, a.a.O., S. 230) und toxi- kologischen (Abklärungen über die Verträglichkeit des getesteten Wirkstof- fes durch den Organismus sowie dessen Risiken und Nebenwirkungen in der präklinischen Phase, so GÄCHTER/RÜTSCHE, a.a.O., S. 230) Prüfungen muss gemäss aArt. 4 AMZV belegen, dass die Untersuchung am Tier oder, wo sinnvoll, an validierten Alternativmodellen im Rahmen der anwendba- ren Vorschriften und Empfehlungen (Abs. 1 Bst. a) sowie nach dem aktu- ellen Stand der Wissenschaft (Abs. 1 Bst. b) geplant und durchgeführt wor- den sind sowie Angaben und Unterlagen zu Pharmakodynamik, Pharma- kokinetik, Toxikologie und Ökotoxität (Abs. 2) enthalten, wobei Swissmedic zusätzliche Unterlagen und Auskünfte verlangen kann (Abs. 3). Gemäss Art. 5 AMZV muss die Dokumentation über die klinischen Prüfun- gen unverändert insbesondere belegen, dass die Untersuchungen am Menschen nach den anerkannten Regeln der Guten Praxis der klinischen Versuche (vgl. oben, E. 5.3) durchgeführt worden sind (Abs. 1 Bst. a) sowie die prophylaktische oder die therapeutische Wirkung, die klinische Verträg- lichkeit, den Wirkungscharakter sowie die unerwünschten Arzneimittelwir- kungen des Humanarzneimittels nachweisen (Abs. 1 Bst. b). Des Weiteren C-3076/2020 Seite 17 muss die Dokumentation über die klinischen Prüfungen Angaben und Un- terlagen über die klinische Pharmakologie (Abs. 2 Bst. a) sowie die phar- makokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen (Abs. 2 Bst. b) enthalten. Swissmedic kann zusätzliche Unterlagen und Auskünfte verlan- gen (Abs. 3). 7. Nachfolgend ist zu prüfen, ob die Beschwerdeführerin mit den eingereich- ten Studien den Nachweis der Wirksamkeit von B._______ in der Teilindi- kation A (Behandlung von Muskelspasmen bei schmerzhaften Erkrankun- gen der Skelettmuskulatur, vor allem der Wirbelsäule und der stammnahen Gelenke) erbringen konnte. 7.1 7.1.1 Die Vorinstanz bemängelte bei fast allen Studien eine zu kurze Be- obachtungsdauer. Die Beschwerdeführerin machte demgegenüber gel- tend, auch wenn eine Beobachtungsdauer von einer Woche als kurz er- scheinen möge, entspreche diese Beobachtungsdauer dem bei einer Mehrzahl der publizierten Studien angewandten Beoba chtungszeitraum und sei somit angemessen. 7.1.2 Nachfolgend ist zu prüfen, ob die Kritik der Vorinstanz an der Stu- diendauer berechtigt ist . Die nachfolgende Auflistung über die Studien- dauer der fraglichen Studien soll einen ersten Überblick verschaffen: Rao et al.: 7 Tage, Bhattacharjya et al.: 14 Tage, Chernysheva et al.: 10 Tage, Prabhoo et al.: 7 Tage, Stamenova: 12 Wochen, Ketenci et al.: 5 -7 Tage, Pratzel et al.: 21 Tage und Struck et al.: 3 Wochen. Daraus erhellt, dass die minimale Studiendauer in der Regel 7 Tage betrug, was jedoch – entgegen der Annahme der Beschwerdeführerin – noch nicht heisst, dass die se Dauer angemessen ist und die Resultate entsprechend aussagekräftig sind. Die Studie Stamenova, die während 12 Wochen durchgeführt worden war, beinhaltete eine Phase zur Auftitrierung der Dosis, die im Schnitt rund 14 Tage betrug. Die Studiendauer mit der üblichen therapeutischen Dosis betrug demnach noch ungefähr 10 Wochen. Keiner der Studien sind indes Informationen darüber zu entnehmen, welche Gründe zur gewählten Stu- diendauer geführt haben. Der Nationalen VersorgungsLeitlinie «Nicht-spe- zifischer Kreuzschmerz» S. 59 (2. Auflage, 2017, Version 1, AWMF-Regis- ter-Nr.: nvl -007; a brufbar unter: www.versorgungsleitlinien.de > Kreuz- schmerz, letztmals abgerufen am 11. November 2021), ist zu entnehmen, dass die Leitlinienautoren vom Einsatz von Muskelrelaxanzien bei nicht -C-3076/2020 Seite 18 spezifischem Kreuzschmerz grundsätzlich abraten. In Ausnahmefäll en (z.B. bei unzureichender Besserung der akuten Kreuzschmerzsymptoma- tik durch andere empfohlene medikamentöse oder nicht -medikamentöse Massnahmen) könne eine zeitlich befristete Verschreibung von maximal zwei fortlaufenden Wochen in Betracht gezogen werden. Den Studien Rao et al. und Prabhoo et al. ist zu entnehmen, dass am 3. und am 7. Tag der Studie jeweils die erheblichsten Verbesserungen in Bezug auf Beweglich- keit (Lasègue-Test) und Schmerzempfinden festgestellt wurden. Mit Blick auf die am 3. und 7. T ag festgestellten Verbesserungen und die gemäss Leitlinie empfohlene Anwendungsdauer von maximal 14 Tagen ist davon auszugehen, dass eine Studiendauer von 7 bis 14 Tagen grundsätzlich an- gemessen ist, sodass die eingereichten Studien nicht bereits wegen ihr er (zu geringen) Dauer als nicht relevant angesehen werden können. 7.2 Die Studie Rao et al. (2012) wurde von der Vorinstanz als «am ehesten verwertbar» angesehen. Die Vorinstanz anerkannte, dass mittels visueller Analogskala (VAS) aufgezeigt werden konnte, da ss sich die Schmerzen unter Tolperison im Vergleich zu Thiocolchicosid statistisch durchaus signi- fikant verbesserten. In Bezug auf die weiteren untersuchten Parameter Fin- ger-Boden-Abstand (FBA) und Schober-Test kritisierte die Vorinstanz, dass die Beschwerdeführerin nicht aufzuzeigen vermochte, weshalb mit diesen beiden Tests Aussagen zu «Muskelspasmen bei schmerzhaften Erkran- kungen der Skelettmuskulatur, vor allem der Wirbelsäule und der stamm- nahen Gelenke » möglich sein soll ten. Zur Begründung führte die V or- instanz aus, der FBA sei eine medizinische Untersuchung zur Einschät- zung der Gesamtbeweglichkeit von Wirbelsäule, Hüfte und Becken, werde allerdings auch durch Beugekontrakturen mitbeeinflusst, sodass sich nur sehr eingeschränkt Rückschlüsse auf das eig entlich untersuchte Phäno- men ziehen liessen. Auch beim untersuchten Lasègue -Zeichen sei nicht nachgewiesen, dass damit zuverlässige Aussagen zu Muskelspasmen bei schmerzhaften Erkrankungen der Skelettmuskulatur, vor allem der Wirbel- säule und der stammnahen Gelenke möglich seien. Weiter bemängelte die Vorinstanz, dass die Studie nicht verblindet durchgeführt worden sei , die verwendeten Wirksamkeitsendpunkte und deren Validität in der Studie nicht diskutiert und keine konfundierenden Faktoren untersucht worde n seien. Die Beschwerdeführerin führte dagegen aus, es sei den Ausführungen der Vorinstanz nicht zu entnehmen, nach welchen Kriterien sie den Wirksam- keitsnachweis überprüfe und welchen konkreten Anforderungen ein genü- gender Wirksamkeitsnachweis genügen müsste. Die Vorinstanz bemängle C-3076/2020 Seite 19 einzelne Aspekte der eingereichten Studien, um diesen schliesslich jegli- chen Beweiswert abzusprechen. Aus der Studie Rao et al. (2012) ist ersichtlich, dass sich unter Gabe von Tolperison und Thiocolchicosid im Wesentlichen das Schmerzempfinden (gemessen auf der VAS) in Ruhe und in Bewegung sowie der FBA und die Ergebnisse des Lasègue-Tests verbessert haben. Die Ergebnisse des mo- difizierten Schober-Tests lieferten nur geringe Anhaltspunkte für das Vor- liegen von Verbesserungen. Die untersuchten Patienten wurden in der Studie wie folgt umschrieben: «patients […] with spasm of spinal muscles with acute or relapsing low back pain, of moderate to severe intensity and no finding of severe spinal diseases». Aufgrund der vorgenannten Um- schreibung und der ermittelten Resultate ist davon au szugehen, dass es gestützt auf die Studie Rao et al. (2012) grundsätzlich möglich ist, gewisse Aussagen über die vorliegend zu untersuchende Fragestellung zu machen, wobei mit der Vorinstanz zumindest fraglich ist, ob drei der vier gewählten Endpunkte tatsächlich primär als Mass für die vorliegend strittige Indikation herangezogen werden können. Entgegen der Ansicht der Vorinstanz ist der Umstand, dass die Studie nicht verblindet durchgeführt worden ist, nicht unbedingt ein Argument gegen die Aussagekraft dieser Studie. Untersucht wurden zwei verschiedene Präparate (ohne Placebo), sodass von beiden Präparaten eine gewisse Wirksamkeit zu erwarten war und der Placebo - Effekt somit höchstens bei einer Präferenz für das eine oder andere Prä- parat zum Tragen hätte kommen können. Eine Verblindung hätte somit in Bezug auf die Validität der Resultate wohl keinen erheblichen Mehrwert gebracht. Was die konfundierenden Faktoren anbelangt, ist festzuhalten, dass die Studie immerhin mit 250 Probanden durchgeführt worden ist, wo- bei diese zufällig den Gruppen zugeteilt worden sind, womit zwar eine ge- wisse «Verteilung» allfälliger konfundierender Faktoren erreicht werden kann, was jedoch nicht heisst, dass die konfundierenden Faktoren in einer statistisch korrekten Weise erfasst und entsprechend berücksichtigt wor- den sind. Zusammenfassend ist somit festzuhalten, dass die Studie Rao et al. (2012) Hinweise dafür liefert, dass sich unter Gabe von Tolperison sowohl das Schmerzempfinden als auch die Beweglichkeit verbessert haben. Unbe- stritten ist, dass die Ermittlung der Schmerzen mittels VAS ein valider Wirk- samkeitsendpunkt ist und zumindest in diesem Punkt die Wirksamkeit von Tolperison nachgewiesen ist . Allerdings ist – wie bereits erwähnt – die Nichtberücksichtigung der konfundierenden Faktoren zu kritisieren und fer-C-3076/2020 Seite 20 ner bemängelte die Vorinstanz sowohl die weiteren ausgewählten Wirk- samkeitsendpunkte (unter Hinweis auf entsprechende Fachliteratur) als auch das (ungünstige) Anstellen von multiplen statistischen Vergleichen. Dieses sogenannte «multiple comparison problem» hätte statistisch kon- trolliert werden sollen (vgl. zur «multiple comparison» Ziff. 11.4.2.5 der ICH- Leintlinie «Structure and content of clinical study reports E3»), was vorlie- gend jedoch nicht der Fall war, und deshalb kam die Vorinstanz insgesamt zu Recht zum Schluss, dass es der Beschwerdeführerin nicht gelungen ist, mit dieser Studie den erforderlichen Nachweis zu erbringen. Wenn die Be- schwerdeführerin der Vorinstanz vorwirft, sie habe es unterlassen, aufzu- zeigen, mit welchen Methoden der gewünschte Nachweis stattdessen hätte erbracht werden können, übersieht jene, dass es eben gerade nich t Aufgabe der Vorinstanz ist, di esen Nachweis zu erbringen, wei l die Be- schwerdeführerin beweisbelastet ist (vgl. E. 6.2 hiervor). Es ist somit nicht zu beanstanden, dass sich die Vorinstanz nicht zu weiteren möglichen und geeigneten Methoden geäussert hat. 7.3 Die Studie Ketenci et al. (2005) befasste sich mit der Wirksamkeit von Thiocolchicosid und Tizanidine im Vergleich mit Placebo. Untersucht wur- den Patientinnen und Patienten mit akuten Beschwerden im unteren Rü- cken, die mit Muskelspasmen assoziiert wurden. Die Vorinstanz kritisierte die Studie dahingehend, dass Patientenpopulation, Studienkonzeption und Behandlung ungenügend umschrieben worden seien. Auch könne – so die Vorinstanz weiter – aus dem Resultat der Studie nicht abgeleitet werd en, dass Tolperison, das in der Studie gar nicht untersucht werde, wirksam sei. Die Beschwerdeführerin machte hingegen geltend, es sei die Wirksamkeit von Thiocolchicosid als aktives Referenzpräparat untersucht worden. Da- bei sei die Annahme zugrunde gelegt worden, dass Tolperison Thiocolchi- cosid nicht unterlegen sei. Die Resultate zeigten eine sehr signifikante und klinisch bedeutsame Überlegenheit (insbesondere von Thiocolchicosid) im Vergleich zu Placebo. In Bezug auf die Kritik an der Studie Ketenci et al. (2005) ist der Vorinstanz beizupflichten. Es ist nicht ersichtlich, wie aus dieser Studienanlage Aus- sagen zur Wirksamkeit von Tolperison möglich sein sollen, da dieser Wirk- stoff in der Studie gar nicht untersucht wurde. Eine Begründung respektive Belege zur Annahme, wieso Tolperison Thiocolchicosid nicht unterlegen sei, liefert die Beschwerdeführerin – abgesehen von der Studie von Rao et al., auf die aus den zuvor genannten Gründen (vgl. E. 7.2) nicht abgestellt C-3076/2020 Seite 21 werden kann – nicht. Es ist daher in Übereinstimmung mit den Ausführun- gen der Vorinstanz davon auszugehen, dass die Studie Kenteci et al. (2005) nicht geeignet ist nachzuweisen, dass Tolperison in der strittigen Indikation wirksam ist. 7.4 Die Studie Bhattacharijya et al. (2012) wurde von der Vorinstanz kriti- siert, da sie weder verblindet noch randomisiert durchgeführt wurde. Sie erachtet die Studie daher lediglich als hypothesengenerierend und als un- terstützende Studie zu anderen, beweiskräftigen Studien. Ausserdem be- mängelte die Vorinstanz, dass die untersuchten Patientinnen und Patien- ten an akuten lumbalen Rückenschmerzen litten und die Beschwerdefüh- rerin nicht dargelegt habe, inwiefern die Ergebnisse der Studie auf das Krankheitsbild «Muskelspasmen bei schmerzhaften Erkrankungen der Skelettmuskulatur, vor allem der Wirbelsäule und der stammnahen Ge- lenke» übertragen werden könne. Ausserdem stellte die Vorinstanz in Frage, inwiefern eine Übertragung der Resultate der Studie überhaupt auf die zu prüfende Frage möglich sei, zumal in der Studie eine Add -on-The- rapie untersucht worden sei und vorliegend jedoch eine Zweitlinientherapie zur Diskussion stehe. Die Beschwerdeführerin wandte dagegen ein, in der Studie sei ein Ver- gleich mit 242 Personen gemacht worden, die entweder ein NSAID (non - steroidal anti-inflammatory drug) alleine oder ein NSAID in Kombination mit Tolperison erhalten hätten. Die Behandlungsdauer habe 14 Tage betragen und der primäre Endpunkt der Untersuchung sei die Schmerzintensität auf einer VAS. Die Studie zeige, dass die akuten Schmerzen im unteren Rü- cken nach der Behandlung mit NSAID in Kombination mit Tolperison gerin- ger seien als bei Behandlung nur mit dem NSAID alleine. Ausserdem träten nur geringe Nebenwirkungen auf. Die Studie wurde an Patientinnen und Patienten mit akuten Schmerzen im unteren Rücken durchgeführt. Es ist – wie die Vorinstanz zu Recht bemän- gelte – nicht ersichtlich, inwiefern die Resultate auf das vorliegend interes- sierende Beschwerdebild übertragen werden können. Ausserdem wurde – wie die Vorinstanz korrekt festgestellt hatte – in der Studie Tolperison in einer sogenannten Add-on-Therapie zusammen mit einem NSAID unter- sucht, wohingegen vorliegend die Wirksamkeit von Tolperison in einer The- rapie ohne zusätzliche Gabe von NSAID zur Diskussion steht. Die Studie Bhattacharijya et al. (2012) eignet sich somit nicht als Wirksamkeitsnach- weis für Tolperison (als alleinige Gabe). Im Übrigen wird in der Studie selbst eingeräumt, dass deren Aussagekraft dadurch limitiert ist, dass sie ni cht C-3076/2020 Seite 22 randomisiert und verblindet durchgeführt wurde, weshalb darauf hingewie- sen wird, dass weitere Studien zwecks Erhebung von zusätzlichen Daten hilfreich wären (vgl. Studie, S. 78; zur Randomisierung und Verblindung vgl. Ziff. 2.3 der ICH-Leintlinie «Statistical Principles for Clinical Trials E9» und Kapitel A.4, S. 14 des Addendums dazu, sowie Ziff. 5.5 der ICH-Leitli- nie «E8 (R1) on general considerations for clinical studies»). 7.5 In Bezug auf die Studie Chernysheva et al. (2005) bemängelte die Vor- instanz insbesondere, dass die Studie lediglich mit 50 Patientinnen und Patienten durchgeführt wurde, wobei 25 davon ein NSAID und die anderen 25 ein NSAID und zusätzlich auch Tolperison erhalten hatten. Ausserdem seien die Ergebnisse – so die Kritik der Vorinstan z – mit den Attributen «verbessert» oder «hoch effektiv» umschrieben worden. Konkrete Kenn- zeichengrössen oder statistische Kennwerte fehlten, weshalb der Studie keine Beweiskraft zukommen könne. Immerhin räume auch die Beschwer- deführerin ein, dass der Studie lediglich unterstützender Charakter zukom- men könne. Die Beschwerdeführerin führte in Bezug auf diese Studie aus, sie zeige die Wirksamkeit von B._______ bei schmerzhaften Erkrankungen der Skelett- muskulatur, weshalb die bisherige Indikation beizubehalten sei. Ausserdem sei eine geringe Zahl von Nebenwirkungen festgestellt worden und die hohe Wirksamkeit für Patienten mit chronischen Schm erzen im unteren Rückenbereich führe dazu, dass das Bedürfnis nach einer langdauernden Anwendung von NSAIDs mit mögliche n schwerwiegenden Nebenwirkun- gen reduziert werde , sodass B._______ auf jeden Fall als Second-Line- Therapie oder als Alternative zu Entzündungshemmern zu empfehlen sei. Eine Phase-III-Studie wird, im Gegensatz zu den Phase-II-Studien, bei wel- chen ein paar Dutzend bis ein paar h undert Teilnehmende genügen, übli- cherweise mit mehreren h undert bis mehreren tausend Teilnehmenden durchgeführt, damit sie aussagekräftig ist (vgl. VALÉRIE JUNOD, Clinical drug trials, Genf/Zürich/Basel 2005, S. 182 f.). Mit Blick auf die geringe An- zahl Studienteilnehmer (50) der Studie Chernysheva et al. (2005), welche sogar für eine Phase-II-Studie als eher gering zu bezeichnen wäre, bleibt festzustellen, dass dieser Studie keine eigenständige Beweiskraft zukom- men und sie höchstens unterstützend verwendet werden kann. 7.6 Die Studie Prabhoo et al. (2012) kritisierte die Vorinstanz dahingehend, dass es sich um eine offene, nicht vergleichende Phase-IV-Studie handle. C-3076/2020 Seite 23 Die Studie sei nicht verblindet und nicht kontrolliert («Postmarketing sur- veillance») durchgeführt worden, sodass sie höchstens hypothesengene- rierend sein könne; als heilmittelrechtlicher Wirksamkeitsnachweis sei sie untauglich. Ausserdem leide die Publikation an einem methodischen Man- gel: Die Ergebnisse seien nicht nach den bekannten konfundierenden Fak- toren «Geschlecht» und/oder «Alter» aufgeschlüsselt und ausgewiesen worden. Ebenso wenig sei bekannt, ob weitere konfundierende Variablen kontrolliert worden seien. Die Beschwerdeführerin setzte dieser Argumentation entgegen, dass es sich um eine Untersuchung von 920 Patientinnen und Patienten in der re- alen klinischen Praxis gehandelt habe und deshalb keine Verblindung mög- lich gewesen sei. Der Beobachtungszeitraum habe sieben Tage betragen und die Studie zeige, dass Tolperison eine sichere, wirksame und nicht - sedative Alternative bei der Linderung akuter schmerzhafter Spasmen im Zusammenhang mit degenerativen Erkrankungen oder Entzündungen des muskuloskelettalen Systems sei. Gemessen worden sei der Schmerzver- lauf auf einer VAS von 0-10 sowie die Veränderungen der Muskelverkramp- fungen und der Mobilität auf einer Likert-Skala von 0-3. Das Argument der Vorinstanz, dass eine Phase -IV-Studie keinesfalls als heilmittelrechtlicher Wirksamkeitsnachweis gelten könne, ist nicht von der Hand zu weisen. Ist doch allgemein bekannt, dass das Studien-Design von Phase-IV-Studien nicht so strikt ausfällt und die Studien zumeist auch nicht verblindet durchgeführt werden, was der Aussagekraft ebenso abträglich ist (vgl. VALÉRIE JUNOD, a.a.O., S. 186). Diese Studie kann somit für sich alleine den erforderlichen Wirksamkeitsnachweis nicht erbringen. 7.7 Auf die bereits über 20-jährige Studie Struck et al. (1998) kann bereits aufgrund der zu kleinen Probandenzahl (74 Probanden; vgl. zur Proban- denzahl bei Phase-III-Studien E. 7.5) und weil weder eine Randomisierung noch eine Verblindung der Studie ausgewiesen ist, nicht abgestellt werden. Die Schlussfolgerung der Vorinstanz, wonach diese Studie keine wissen- schaftliche Aussagekraft hat, ist somit nicht zu beanstanden. 7.8 Bei den von der Beschwerdeführerin ins Verfahren eingebrachten Gui- delines handelt es sich lediglich um Empfehlungen zur Anwendung von Muskelrelaxanzien bei Schmerzen im unteren Rücken ( «low back pain»), ohne das s darin spezifisch auf das vorli egende Präparat eingegangen würde. Die Formulierungen bezüglich der Wirksamkeit dieser Medika- mente bei den genannten Leiden sind entsprechend vorsichtig (vgl. z.B. C-3076/2020 Seite 24 C-5649/2015, Beschwerde-Beilage 12/34: «Leur efficacité semble démon- trée par rapport au placebo.»; Beilage 12/35: «muscle relaxants […] could be considered as second-line drugs in acute low back pain»). In der Studie in Beilage 12/36 wird überdies darauf hingewiesen, dass die Ähnlichkeit der Guidelines darauf zurückzuführen sein könnte, dass sich die Autoren gegenseitig abschreiben, und in den Guidelines in Beilage 12/37 wird das Nutzen-Risiko-Profil von Muskelrelaxanzien zur Behandlung von Rücken- schmerzen gar in Frage gestellt. Somit vermögen die Guidelines den erfor- derlichen Wirksamkeitsnachweis jedenfalls nicht zu erbringen. 7.9 Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Beschwerdeführerin den erforderlichen Wirksamkeitsnachweis in der fraglichen Indikation mit den eingereichten Studien nicht erbringen konnte, zumal diese die methodisch an sie gestellten Anforderungen (vgl. E. 6.3 und 6.4) nach dem Gesagten nicht erfüllen. Entgegen der Ansicht der Beschwerdeführerin ist somit in diesem Fall auch keine Zweitlinienindikation möglich, zumal auch bei die- ser ein Wirksamkeitsnachweis vorausgesetzt wäre und diese lediglich dann zum Tragen käme, wenn aufgrund der Risiko -Nutzen-Abwägung keine Erstlinienindikation möglich wäre (vgl. CHRISTOPH SCHMIDT, Die Zu- lassung von Arzneimitte ln nach dem Heilmittelgesetz, Diss. Basel 2008, S. 119 f.). 8. Zu prüfen bleibt, ob die Vorinstanz der Beschwerdeführerin zu Recht eine Verletzung der Meldepflicht vorgeworfen hat. Diese Frage wurde vom Bun- desgericht im Urteil vom 12. Juni 2020 nicht beantwortet, weshalb sie vor- liegend zu prüfen ist. 8.1 Das Institut überprüft die in Verkehr gebrachten Heilmittel. Es überprüft die Arzneimittel auf ihre Übereinstimmung mit der Zulassung und die Me- dizinprodukte auf ihre Übereinstimmung mit den gesetzlich vorgesehenen Anforderungen hin (Art. 58 Abs. 2 HMG). Das Institut ist zuständig für die Überwachung der Sicherheit der Heilmittel. Zu diesem Zweck sammelt es insbesondere Meldungen nach Artikel 59, wertet sie aus und trifft die erfor- derlichen Verwaltungsmassnahmen (Art. 58 Abs. 3 HMG). Wer Heilmittel herstellt oder verwendungsfertige Heilmittel vertreibt, muss für ein Meldesystem sorgen. Er muss dem Institut unerwünschte Wirkun- gen und Vorkommnisse melden, die auf das Heilmittel selbst, seine Anwen- dung oder auf unsachgemässe Kennzeichnung oder Gebrauchsanweisung zurückzuführen sind oder zurückgeführt werden könnten (Art. 59 Abs. 1 C-3076/2020 Seite 25 Bst. a HMG); die Gesundheit von Konsumentinnen und Konsumenten, Pa- tientinnen und Patienten sowie Dritter und behandelter Tiere gefährden oder beeinträchtigen könnten (Art. 59 Abs. 1 Bst. b HMG). Wer Heilmittel herstellt oder vertreibt, muss dem Institut zudem Qualitätsmängel sowie weitere Erkenntnisse und Bewertunge n, welche die Bewertungsgrundla- gen beeinflussen können, melden (Art. 59 Abs. 2 HMG). Die Herstellerin oder die Zulassungsinhaberin müssen gemäss Art. 35 Abs. 1 VAM folgende in der Schweiz festgestellten Arzneimittelrisiken mel- den: schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Bst. a), bisher nicht bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Bst. b), Häufungen bekannter oder bisher nicht bekannter unerwünschter Arzneimittelwirkun- gen, einschliesslich schwerwiegenden Missbrauchs und schwerwiegender Intoxikationen (Bst. c), Qualitätsmängel (Bst. d) und ungewöhnliche Ein- schränkungen des Vertriebs (Bst. e). Gemäss Art. 35 Abs. 4 VAM müssen die Herstellerin oder die Zulassungsinhaberin von Arzneimittelrisiken, die im Ausland festgestellt werden, dem Institut melden: bisher nicht bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen, wenn Massnahmen zur Wahrung der Arzneimittelsicherheit oder weitere Abklärungen im Hinblick auf solche Massnahmen erforderlich sind (Bst. a), Häufungen bekannter oder bisher nicht bekannter unerwünschter Arzneimittelwirkungen, einschliesslich schwerwiegenden Missbrauchs und schwerwiegender Intoxikationen (Bst. b) und Qualitätsmängel, wenn davon Chargen betroffen sind, die in der Schweiz in Verkehr gebracht wurden (Bst. c). Die Fristen, innert derer die jeweiligen Meldungen zu erstatten sind, sind in Art. 36 VAM aufgeführt. Je nach Schweregrad des meldepflichtigen Ereig- nisses steht dem Meldepflichtigen eine Frist von maximal 15 Tagen bis sechs Monaten zur Verfügung (vgl. Art. 36 Abs. 1 bis 3 VAM). 8.2 Die Vorinstanz stellte in der Verfügung vom 14. Juli 2015 fest (Disposi- tiv-Ziffer 5), die Beschwerdeführerin habe die Meldepflicht gemäss Art. 59 Abs. 2 HMG verletzt, indem sie es seit Juli 2011 unterlassen habe, die von den europäischen Zulassungsbehö rden eingeleiteten Untersuchungen und deren Ergebnisse in Bezug auf die Indikation von B._______ zu mel- den. Zur Begründung führte sie aus, die bei der Reevaluation des Nutzen- Risiko-Verhältnisses erlangten neuen Erkenntnisse seien als „weitere Er- kenntnisse und Bewertungen, welche die Beurteilungsgrundlagen beein- flussen können“ im Sinne von Art. 59 Abs. 2 HMG einzustufen und wären deshalb meldepflichtig gewesen. Es dürfe von der Zulassungsinhaberin er-C-3076/2020 Seite 26 wartet werden, dass sie die wesentlichen Entwicklungen im Ausland in Be- zug auf alle von ihr vertriebenen Wirkstoffe mitverfolge und allfällige Mas- snahmen Swissmedic anzeige. 8.3 Die Beschwerdeführerin machte geltend, es liege keiner der in Art. 35 VAM aufgelisteten Tatbestände vor. Die Vorinstanz leite die Meldepflic ht aus der Formulierung „weitere Erkenntnisse und Bewertungen, welche die Beurteilungsgrundlagen beeinflussen können“ von Art. 59 Abs. 2 HMG ab. Dies sei nicht korrekt. Meldepflichtig seien gemäss Art. 59 HMG in Verbin- dung mit Art. 35 VAM unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Qualitätsmän- gel und ungewöhnliche Einschränkungen des Vertriebs. Die die Gesetzes- bestimmung konkretisierende Aufzählung in Art. 35 VAM sei abschlies- send. Die blosse Einschätzung von Zulassungsvoraussetzungen durch (ausländische) Zulassungsbehörden sei hingegen nicht meldepflichtig. 8.4 Art. 59 HMG in Verbindung mit Art. 35 VAM bildet die Grundlage für die Meldepflicht. Die Formulierung im Gesetz ist sehr offen und bedurfte daher der Konkretisierung in der Verordnung. Die Verordnung listet de shalb die meldepflichtigen Sachverhalte auf. In der Literatur wird die Auffassung ver- treten, dass die Aufzählung in der Verordnung vollständig und zurzeit ab- schliessend ist (vgl. THOMAS EICHENBERGER, in Basler Kommentar, Heil- mittelgesetz, 2006, Art. 59 N. 40). Mit Blick auf die Rechtssicherheit scheint es in der Tat notwendig, die meldepflichtigen Sachverhalte zu konkretisie- ren, zumal die Verletzung von Meldepflichten Sanktionen zur Folge haben können (vgl. Art. 87 Abs. 1 Bst. c HMG). Wie die Beschwerdeführ erin zu- treffend ausführt, sind gemäss Verordnung unerwünschte Arzneimittelwir- kungen, Qualitätsmängel und ungewöhnliche Einschränkungen des Ver- triebs meldepflichtig. Auch Risiken, die im Ausland festgestellt worden sind, sind meldepflichtig (vgl. Art. 35 Abs. 4 VAM, E. 6.1 hiervor). Weder im Ge- setz noch in der Verordnung finden sich konkrete Hinweise darauf, dass – wie die Vorinstanz geltend macht – namentlich auch ein im Ausland eröff- netes Verfahren und im Rahmen dieses Verfahrens gewonnene Erkennt- nisse zu melden wären. Auch den von der Vorinstanz herausgegebenen Merkblättern und Informationen (vgl. C -5649/2015, Beschwerde -Bei- lage 28 ff.) sind – wie die Beschwerdeführerin zu Recht geltend macht – keine diesbezüglichen Hinweise zu entnehmen. Ferner ist darauf hinzuwei- sen, dass in Art. 36 VAM die Meldefristen für die einzelnen meldepflichtigen Tatbestände aufgelistet werden. Der Sachverhalt, den die Vorinstanz als meldepflichtigen Sachverhalt deklariert, lässt sich nicht in Art. 36 VAM ein- reihen. Es bleibt dahe r unklar, innert welcher Frist der entsprechende C-3076/2020 Seite 27 Sachverhalt hätte gemeldet werden müssen. Dies ist ein weiteres Argu- ment dafür, dass es sich dabei eben gerade nicht um eine meldepflichtige Tatsache handelt. Vorkommnisse im Ausland sind Swissmedic gemäss Art. 35 Abs. 4 VAM zu melden. Es handelt sich dabei um bisher nicht be- kannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen, wenn Massnahmen zur Wah- rung der Arzneimittelsicherheit oder weitere Abklärungen im Hinblick auf solche Massnahmen erforderlich sind (Art. 35 Abs. 4 Bst. a VAM), Häufun- gen bekannter oder bisher nicht bekannter unerwünschter Arzneimittelwir- kungen, einschliesslich schwerwiegenden Missbrauchs und schwerwie- gender Intoxikationen (Art. 35 Abs. 4 Bst. b VAM) und Qualitätsmängel, wenn davon Chargen betroffen sind, die in der Schweiz in Verkehr gebracht würden (Art. 35 Abs. 4 Bst. c VAM). Es ist davon auszugehen, dass ein im Ausland eingeleitetes Überprüfungsverfahren in der Regel durch Vor- kommnisse ausgelöst wird, die gemäss Art. 35 Abs. 4 VAM meldepflichtig sind. Dadurch ist sichergestellt, dass Swissmedic auch über relevante Ent- wicklungen im Ausland informiert ist. Es ist deshalb nicht sachgerecht, mit- tels Interpretation einen zusätzlichen meldepflichtigen Tatbestand zu schaffen, der weder vom Wortlaut des Gesetzes noch von demjenigen der Verordnung gedeckt ist. Demnach ist weiterhin davon auszugehen, dass es sich bei den in der VAM aufgelisteten meldepflichtigen Tatbestände um eine abschliessende Aufzählung handelt und der Beschwerdeführerin vor- liegend somit nicht vorzuwerfen ist, sie habe die Meldepflicht verletzt, in- dem sie die Einleitung eines Verfahrens durch die EMA nicht gemeldet hat, die entsprechende Ziffer 5 in der Verfügung vom 14. Juli 2015 ist deshalb aufzuheben. 8.5 Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Beschwerde insoweit gut- zuheissen ist, als Ziffer 5 der angefochtenen Verfügung aufzuheben ist. Im Übrigen ist die Beschwerde abzuweisen und die angefochtene Verfügung zu bestätigen. 9. Zu befinden bleibt noch über die Verfahrenskosten und eine allfällige Par- teientschädigung. 9.1 Die Verfahrenskosten setzen sich aus der Gerichtsgebühr und den Auslagen zusammen (Art. 1 des Reglements vom 21. Februar 2008 über die Kosten und Entschädigungen vor dem Bundesverwaltungsgericht [VGKE, SR 173.320.2] ) und sind in der Regel der unterliegenden Partei aufzuerlegen (Art. 63 Abs. 1 VwVG). Die Gerichtsgebühr bemisst sich nach C-3076/2020 Seite 28 Umfang und Schwierigkeit der Streitsache, Art der Prozessführung und fi- nanzieller Lage der Parteien (Art. 63 Abs. 4bis VwVG und Art. 2 Abs. 1 VGKE). Für das vorliegende Verfahren sind die Verfahrenskosten auf Fr. 4‘000.- festzusetzen. Als weitgehend unterliegende Partei hat die Beschwerdeführerin Fr. 3‘000.- der Verfahrenskosten zu tragen. Diese werden dem geleisteten Kostenvorschuss von Fr. 4‘000.- entnommen; der Rest (Fr. 1‘000.-) ist der Beschwerdeführerin nach Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden Ent- scheids auf ein von ihr bekannt zu gebendes Konto zurückzuerstatten. Der teilweise unterliegenden Vorinstanz sind keine Verfahrenskosten aufzuer- legen (vgl. Art. 63 Abs. 2 VwVG). 9.2 Die Beschwerdeinstanz kann der ganz oder teilweise obsiegenden Partei von Amtes wegen oder auf Begehren eine Entschädigung für ihr er- wachsene notwendige und verhältnismässig hohe Kosten zusprechen (Art. 64 Abs. 1 VwVG in Verbindung mit Art. 7 Abs. 1 VGKE). Die Parteient- schädigung umfasst die Kosten der Vertretung sowie allfällige weitere not- wendige Auslagen der Partei (Art. 8 VGKE). Die Beschwerdeführerin war im vorliegenden Verfahren anwaltlich vertreten, weshalb ihr zu Lasten der (teilweise) unterliegenden Vorinstanz eine (reduzierte) Parteientschädi- gung zuzusprechen ist. Da die Rechtsvertreter der Beschwerdeführerin keine Kostennote eingereicht haben, ist die reduzierte Parteientschädi- gung unter Berücksichtigung des gebotenen und aktenkundigen Aufwands auf Fr. 2‘000.- (inkl. Auslagen und Mehrwertsteuer) festzulegen (vgl. Art. 14 Abs. 1 und 2 VGKE). Die Vorinstanz hat als Bundesbehörde keinen An- spruch auf eine Parteientschädigung (Art. 7 Abs. 3 VGKE). C-3076/2020 Seite 29 Demnach erkennt das Bundesverwaltungsgericht: 1. Die Beschwerde wird insoweit gutgeheissen, als Ziffer 5 der angefochte- nen Verfügung aufgehoben wird. Im Übrigen wird die Beschwerde abge- wiesen und die angefochtene Verfügung bestätigt. 2. Die Verfahrenskosten werden auf Fr. 4‘000.- festgesetzt. Im Umfang von Fr. 3‘000.- werden die Verfahrenskosten der Beschwerdeführerin auferlegt. Der Betrag von Fr. 3‘000.- wird dem geleisteten Kostenvorschuss (Fr. 4‘000.-) entnommen und der Restbetrag (Fr. 1‘000.-) wird der Be- schwerdeführerin nach Eintritt der Rechtskraft zurückerstattet. 3. Der Beschwerdeführerin wird zu Lasten der Vorinstanz eine reduzierte Par- teientschädigung in der Höhe von Fr. 2‘000.- zugesprochen. 4. Dieses Urteil geht an die Beschwerdeführerin, die Vorinstanz und das Eid- genössische Departement des Innern. Für die Rechtsmittelbelehrung wird auf die nächste Seite verwiesen. Der vorsitzende Richter: Die Gerichtsschreiberin: Michael Peterli Sandra Tibis C-3076/2020 Seite 30 Rechtsmittelbelehrung: Gegen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim Bun- desgericht, 1000 Lausanne 14, Beschwerde in öffentlich-rechtlichen Ange- legenheiten geführt werden (Art. 82 ff., 90 ff. und 100 BGG). Die Frist ist gewahrt, wenn die Beschwerde spätestens am letzten Tag der Frist beim Bundesgericht eingereicht oder zu dessen Handen der Schweizerischen Post oder einer schweizerischen diplomatischen oder konsularischen Ver- tretung übergeben worden ist (Art. 48 Abs. 1 BGG). Die Rechtsschrift ist in einer Amtssprache abzufassen und hat die Begehren, deren Begründung mit Angabe der Beweismittel und die Unterschrift zu enthalten. Der ange- fochtene Entscheid und die Beweismittel sind, soweit sie die beschwerde- führende Partei in Händen hat, beizulegen (Art. 42 BGG). Versand: