B u n d e s v e rw a l t u n g s g e r i ch t T r i b u n a l ad m i n i s t r a t i f f éd é r a l T r i b u n a l e am m i n i s t r a t i vo f e d e r a l e T r i b u n a l ad m i n i s t r a t i v fe d e r a l Abteilung III C-6113/2018 U r t e i l v o m 2 9 . S e p t e m b e r 2 0 2 1 Besetzung Richter Beat Weber (Vorsitz), Richterin Caroline Bissegger, Richterin Caroline Gehring, Gerichtsschreiberin Yvette Märki. Parteien A._______, vertreten durch Dr. med. et lic. iur. Andreas Wildi, Rechtsanwalt,und MLaw Monja Sieber, Rechtsanwältin, Beschwerdeführerin, gegen Bundesamt für Gesundheit, Schwarzenburgstrasse 157, 3003 Bern, Vorinstanz. Gegenstand Spezialitätenliste, dreijährliche Preisüberprüfung betreffend B._______; Verfügung des BAG vom 21. September 2018, Wiedererwägungsverfügung des BAG vom 27. Februar 2019 C-6113/2018 Seite 2 Sachverhalt: A. Die A._______ (nachfolgend: Zulassungsinhaberin oder Beschwerdefüh- rerin) ist Inhaberin der Zulassung des Originalpräpar ats B._______ (BAG Dossier Nr. […]), das seit […] in der Liste der pharmazeutischen Speziali- täten und konfektionierten Arzneimittel mit Preisen (nachfolgend: Speziali- tätenliste oder SL) aufgeführt ist (Index Therapeuticus [IT] -Gruppe: 01.07.10 "einfache Antiepileptica", Anatomical Therapeutic Chemical Clas- sification System [ATC] -Code: [...] "Andere Antiepileptika, Cc._______"). B._______ enthält den Wirkstoff C._______ und die Aufnahme in der SL erfolgte mit der Limitierung: «Patienten, die gegenüber der Standardthera- pie refraktär sind» (Verfügung vom 22.02.2007; B-act. 1 Beilage 30.3) und der folgenden (Erweiterung) der Limiterung: «Monotherapie zur Behand- lung von fokalen (herdförmigen) Anfällen mit oder ohne sekundäre Gene- ralisierung (spätere Ausbreitung auf beide Gehirnhälften) bei neu diagnos- tizierter Epilepsie» (Verfügung vom 15.11.2013; B-act. 11 Beilage 5). B. B.a Im Rahmen der dreijährlichen Überprüfung der Aufnahmebedingungen der in der Spezialitätenliste aufgeführten Arzneimittel informierte das Bun- desamt für Gesundheit (nachfolgend: BAG oder Vorinsta nz) die Zulas- sungsinhaberin mit Rundschreiben vom 13. Dezember 2017 über die Um- setzung der Überprüfung de r Aufnahmebedingungen alle drei Jahre. (Vorakten des BAG [act.] 1). B.b Nachdem die Zulassungsinhaberin die verlangten Daten in die bereit- gestellte Internet-Applikation eingegeben und am 9. Januar 2018 mitgeteilt hatte, dass sie ihren Therapeutischen Quervergleich (TQV) gestützt auf die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2017 mit den Vergleichsarzneimitteln D._______, E._______ und F._______ durch- führe, das eine zusätzliche Indikation ausserhalb der Epilepsie aufwei- sende R._______ vom TQV ausschliesse und die Tagesdosis der vergli- chenen Arzneimittel anhand einer standardisierten WHO -Tagesdosis be- stimme (Beschwerdea kten [B -act.] 1 Beilage 26) teilte ihr das BAG am 10. April 2018 im Rahmen einer ersten Rückmeldung mit, dass der TQV zutreffend anhand der deutschen S1 Leitlinie "Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter" vom 30. April 2017 vorgenommen werde, da die Schweiz keine eigenen Leitlinien aufweise. Gemäss dieser Leitlinie seien (im TQV zu berücksichtigende) Wirkstoffe der ersten Wahl: C-6113/2018 Seite 3 G._______, H._______, I._______, J._______, K._______, L._______, M._______, N._______ und C._______. B.c Mit Antwortschreiben vom 23. April 2018 ersuchte die Zulassungsinha- berin um Berücksichtigung der Vergleichsarzneimittel D._______, E._______ und O._______. In der Leitlinie würden die Wirkstoffe J._______ und I._______ bei fokaler Epilepsie bevorzugt. Als weitere Al- ternativen würden G._______, H._______, P ._______, K._______, M._______, N._______ und C._______ genannt, jedoch seien G._______ und N._______ sowie L._______ zu streichen; P ._______ sollte hingegen berücksichtigt werden (B-act. 1 Beilage 27). B.d Am 11. Juli 2018 nahm die Vorinstanz zum zweiten Mal Stellung. B.e Am 24. Juli 2018 nahm die Zulassungsinhaberin erneut Stellung und schloss sich den Überlegungen der Vorinstanz nicht an. B.f Am 14. August 2018 nahm die Vorinstanz zum dritten Mal Stellung. B.g Am 28. August 2018 reichte die Zulassungsinhaberin ihre Schlussbe- merkungen ein. B.h Mit Verfügung vom 21. September 2018 (B-act. 1 Beilage 1) senkte das BAG wie angekündigt die SL -Preise für B._______ um -52.05 % im Rahmen der dreijährlichen Überprüfung der Aufnahmebedingungen ge- stützt auf einen Auslandpreisvergleich (APV) von Fr. […] sowie einen TQV mit Q._______, D._______, R._______, I._______, S._______, T._______, L._______, U._______, und E._______ der für B._______ […] mg […] Stk einen TVQ-Preis von Fr. […] ergebe. Basierend auf letzte- rem wurden die Fabrikabgabepreise (FAP) und Publikumspreise (PP) wie folgt festgesetzt: Arzneimittel FAP bisher FAP neu PP bisher PP neu B._______ […] mg […] Stk […] […] […] […] B._______ […] mg […] Stk […] […] […] […] C-6113/2018 Seite 4 B._______ […] mg […] Stk […] […] […] […] B._______ […] mg […] Stk […] […] […] […] C. C.a Gegen diese Verfügung erhob die Zulassungsinhaberin durch ihren Rechtsvertreter mit Eingabe vom 24. Oktober 2018 Beschwerde beim Bun- desverwaltungsgericht. Sie stellt folgende Rechtsbegehren: 1. Die Vorinstanz sei anzuweisen, die Zeile 1 der Limitatio von B._______ in der Spezialitätenliste mit dem Wortlaut «Patienten, die gegenüber der Stan- dardtherapie refraktär sind» ersatzlos zu streichen. 2. Die Verfügung der Vorinstanz vom 21. September 2018 sei aufzuheben und der Fabrikabgabepreis (FAP) und der Publikumspreis (PP) von B._______ seien wie folgt festzulegen: Präparat FAP bisher FAP neu PP bisher PP neu B._______ […] mg […] Stk […] […] […] […] B._______ […] mg […] Stk […] […] […] […] B._______ […] mg […] Stk […] […] […] […] B._______ […] mg […] Stk […] […] […] […] 3. Alles unter Kosten - und Entschädigungsfolgen (zzgl. Mw St) zulasten der Vorinstanz. Zur Begründung bringt sie im Wesentlichen vor, der TQV der Vorinstanz beruhe auf einer bundesrechtswidrigen Auswahl von Vergleichspräparaten sowie einer rechtsverletzenden Auswahl der Dosisstärke und Packungs- grösse (B-act. 1. 2 ff.). C-6113/2018 Seite 5 C.b Der mit Zwischenverfügung vom 31. Oktober 2018 bei der Beschwer- deführerin eingeforderte Kostenvorschuss von Fr. […] (B-act. 3) wurde am 8. November 2018 geleistet (B-act. 5). C.c Nach zweimaliger Fristerstreckung zog die Vorinstanz die angefoch- tene Verfügung in Wiedererwägung und entsprach dem Antrag der Be- schwerdeführerin, wonach die kleinste Packung und nicht die Titrationspa- ckung von B._______ zu berücksichtigen sei un d ordnete mit Verfügung vom 27. Februar 2019 (B-act. 11 Beilage 3) gestützt auf einen TQV-Preis von Fr. […] für B._______ […] mg […] Stk eine Preissenkung von -46.57 % an, wobei der Fabrikabgabepreis (FAP) und der Publikumspreis (PP) neu festgelegt wurden: Arzneimittel FAP bisher FAP neu PP bisher PP neu B._______ […] mg […] Stk […] […] […] […] B._______ […] mg […] Stk […] […] […] […] B._______ […] mg […] Stk […] […] […] […] B._______ […] mg […] Stk […] […] […] […] C.d Mit gleichentags verfasster Vernehmlassung beantragte die Vorinstanz die Abweisung der Beschwerde, soweit sie nicht durch die Wiedererwä- gungsverfügung vom 27. Februar 2019 gegenstandslos geworden sei. In ihrer Begründung führte sie aus, ihre Auswahl der Vergleichspräparate stütze sich auf das revidierte SL-Handbuch betreffend Spezialitätenliste und beleuchtete ihre Praxis. Hinsichtlich der Limitierungsänderung verwies sie auf das entsprechende Verfahren, welches durch Gesuch einzuleiten sei, und ersucht eventualiter um Rückweisung der Sache an die Vorinstanz (B-act. 11). C.e Die Beschwerdeführerin hielt in ihrer Replik vom 14. Juni 2019 an ihren Rechtsbegehren 2) und 3) fest und beantragte die Anpassung von Antrag 1) sowie die Zusprechung von Gerichts - und Parteikosten betreffend die C-6113/2018 Seite 6 zugestandene Rüge (Nichtberücksichtigung der kleinsten Packung). Sie präzisiert, dass eine Berechnung des TQV, die nicht auf einer (Haupt-) In- dikation beruhe, eine Praxisänderung darstelle und die Vergleichspräpa- rate austauschbar im Sinne einer echten Therapie -alternative se ien (BVGer-act. 18). C.f Mit Duplik vom 13. August 2019 hielt die Vorinstanz an ihren Anträgen gemäss Vernehmlassung fest (B-act. 20). C.g Am 20. August 2019 brachte der Instruktionsrichter die Duplik der Be- schwerdeführerin zur Kenntnis und schloss den Schriftenwe chsel ab (B - act. 21). C.h Mit unaufgefordert eingereichter Triplik vom 13. September 2019 hielt die Beschwerdeführerin an ihren Ausführungen fest (B-act. 22). C.i Am 16. September 2019 brachte der Instruktionsrichter der Vorinstanz die Eingabe vom 13. September 2019 zur Kenntnis (B-act. 23). D. Auf den weiteren Inhalt der Akten sowie der Rec htsschriften ist – soweit erforderlich – in den nachfolgenden Erwägungen einzugehen. Das Bundesverwaltungsgericht zieht in Erwägung: 1. Das Bundesverwaltungsgericht ist zur Behandlung der vorliegenden Beschwerde zuständig (Art. 31, 32 und 33 Bst. d des Bundesgesetzes vom 17. Juni 2005 über das Bundesverwaltungsgericht (Verwaltungsgerichtsgesetz, VGG, SR 173.32). Die Beschwerdeführerin hat am vorinstanzlichen Verfahren teilgenommen, ist als Adressatin durch die angefochtene Verfügung besonders berührt und hat an deren Aufhebung beziehungsweise Abänderung ein schutzwürdiges Interesse, weshalb sie beschwerdelegitimiert ist (Art. 48 Abs. 1 Bundesgesetz vom 20. Dezember 1968 über das Verwaltungsverfahren (Verwaltungsverfahrensgesetz, VwVG, SR 172.021). Da die Beschwerde im Übrigen frist- und formgerecht (Art. 50 Abs. 1 und Art. 52 Abs. 1 VwVG) eingereicht und der Kostenvorschuss re chtzeitig geleistet wurde (Art. 63 Abs. 4 VwVG), ist auf die Beschwerde einzutreten. C-6113/2018 Seite 7 2. In formeller Hinsicht ist vorab zu prüfen, ob auf den Antrag auf Limitierungs- änderung einzutreten ist. 2.1 Die Beschwerdeführerin beantragt die Änderung der Limitatio, wobei sie sich replikweise auf ihre ergänzende Stellungnahme vo m 10. Oktober 2018 beruft und geltend macht, es handle sich dabei um ein G esuch um Limitierungsänderung (GÄL). Angesichts der Tatsache, dass die Vorinstanz sich dazu nicht geäussert hat, was die Beschwerdeführerin als Abweisung des Antrags wertet, beantragt die Beschwerdeführerin, eine Anweisung an die Vorinstanz zu erteilen, wi e diese die Limitierung zu ändern habe (Rechtsbegehren) bzw. was zu streichen sei (Änderung des Rechtsbegeh- rens) habe (B-act. 1.1; 18.13). 2.2 Dem hält die Vorinstanz im Wesentlichen entgegen, dass die Limitie- rungsänderung (beachte die divergierende Terminologie im Handbuch be- treffend die Spezialitätenlisten[im Folgenden: SL-Handbuch, abrufbar un- ter http://www.bag.admin.ch > Versicherungen > Krankenversicherung > Bezeichnung der Leistungen > Antragsprozesse > Antragsprozesse Arz- neimittel > Handbuch betreffend Spezialitätenliste] in Ziffer B.8 ff.: Limitati- onsänderung) erstmals im Beschwerdeverfahren geltend gemacht werde und verweist auf das Verfahren gemäss Art. 65f KVV. Das letzte einge- reichte Gesuch der Beschwerdeführerin datiere vom 20. Juni 2013, die da- rauffolgende Verfügung vom 15. November 2013 sei unangefochten in Rechtskraft erwachsen. Überdies stelle die Beschwerdeführerin ein neues Rechtsbegehren im Beschwerdeverfahren, was prozessual nicht zulässig sei (B-act. 11. 8f). 2.3 Die Aufnahme eines Arzneimittels in die Spezialitätenliste setzt voraus, dass es wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich ist und eine gültige Zu- lassung des Heilmittelinstituts ( Swissmedic) vorliegt (vgl. Art. 32 Abs. 1 KVG, Art. 65 Abs. 1 und 3 KVV, Art. 30 Abs. 1 KLV). Das BAG kann die Aufnahme mit Bedingungen u nd Auflagen versehen (vgl. Art. 65 Abs. 5 KVV). Die Aufnahme in die Spezialitätenliste kann (namentlich) unter der Bedingung einer Limitierung erfolgen (vg l. Art. 73 KVV). Die Limitierung kann sich insbesondere auf die Menge oder die medizinischen Indikationen beziehen. Ein in der Spezialitätenliste aufgeführtes Arzneimittel wird gemäss Art. 68 Abs. 1 KVV namentlich gestrichen, wenn es nicht mehr alle Aufna hmebe- dingungen erfüllt (Bst. a), der in der jeweils geltenden Liste enthal tene C-6113/2018 Seite 8 Preis ohne Zusti mmung des BAG erhöht wird (Bst. b), die Inhaberin der Zulassung für ein Originalpräparat die gemäss Art. 65 Abs. 5 KVV verfüg- ten Auflagen und Bedingungen nicht e rfüllt (Bst. c), die Inhaberin der Zu- lassung des Arzneimittels direkt oder indirekt Publikumswerbung dafür be- treibt (Bst. d), die Gebühren oder Kosten nach Art. 70b KVV nicht rechtzei- tig entrichtet werden (Bst. e), die Zulassungsinhaberin sich weigert, die für die Überprüfung in nach den Artikeln 65d–65g notwendigen Unterlagen einzureichen (Bst. f) oder die Zulassungsinhaberin sich weigert, erzielt e Mehreinnahmen nach Artikel 67a einzuzahlen (Bst. g). Lässt das Institut für ein Originalpräparat eine neue Indikation zu oder stellt die Zulassungsinhaberin ein Gesuch um Änderung od er Aufhebung einer Limitierung, so überprüft das BAG das Originalpräparat erneut daraufhin, ob die Aufnahmebedingungen erfüllt sind (Art. 65f Abs. 1 KVV). Gemäss Art. 37a KLV muss die Zulassungsinhaberin für die Überprüfung eines Ori- ginalpräparates aufgrund einer Änderung oder Aufhebung einer Limitie- rung nach Artikel 65f KVV dem BAG – wie für ein SL Aufnahmegesuch – die Unterlagen nach Artikel 30a Absatz 1 Buchstaben a –f und 2 KLV ein- reichen. 2.4 Vorliegend ist festzustellen, dass die Kritik zur Limitierung vo n B._______ in der Stellungnahme vom 10. Oktober 2018 – nach Erlass der vorliegend strittigen Verfügung vom 21. September 2018 beziehungsweise Wiedererwägungsverfügung vom 27. Februar 2019 – nicht als Gesuch um Limitierungsänderung zu verstehen ist und bis lang kein Gesuch um Limi- tierungsänderung gestellt wurde. Insbesondere wird ein Verfahren betref- fend Limitierungsänderung (erst) durch ein Gesuch der Zulassungsinhabe- rin, dem jene Unterlagen beizulegen sind, die mit einem SL-Aufnahmege- such einzureichen sind, ausgelöst (vgl. Art. 65f Abs. 1 KVV, Art. 37a KLV i.V.m. Art. 30a KLV). Ein solches Gesuch ist nicht hängig und wurde auch nicht gestellt (s. zum Inhalt eines GÄL SL-Handbuch B.8.3 f.). Aus diesem Grund bestand für die Vorinstanz auch kein Anlass, diesbezüglich eine rechtsverbindliche Anordnung zu treffen (s. dazu auch Urteil des BVGer C- 6104/2014 vom 30. August 2016 E. 6.2). 2.5 Eine Änderung der Limitierung für B._______ war somit nicht Gegen- stand der angefochtenen Verfügung beziehungsweise Wiedererwägungs- verfügung. Daher ist auf die Beschwerde, soweit sie sich gegen die Abwei- sung eines Gesuchs um Änderung der Limitierung für B._______ richtet, nicht einzutreten. C-6113/2018 Seite 9 3. Vorliegend hat die Vorinstanz die Verfügung vom 21. September 2018 in Wiedererwägung gezogen und die Beschwerdeführerin hat replikweise an den Anträgen festgehalten , womit der Wiedererwägungsverfügung vom 27. Februar 2019 bloss Antragscharakter zukommt ( vgl. dazu BGE 127 V 228 E. 2b.bb; Urteil des BGVer C-610/2018 vom 12. Oktober 2020 E. 2). Deshalb bildet vorliegend das Anfechtungsobjekt und damit Begrenzung des Streitgegenstandes des vorliegenden Beschwerdeverfahre ns (vgl. BGE 131 V 164 E. 2.1) die Verfügung der Vorinstanz vom 21. September 2018, mit welcher im Rahmen der dreijährlichen Überprüfung der Aufnah- mebedingungen der Fabrikabgabepreis und der Publikumspreis von B._______ um -46.57 % gesenkt wurden. Prozessthema ist die angeord- nete Preissenkung hinsichtlich des TQV. 4. 4.1 Die Beschwerdeführerin kann im Rahmen des Beschwerdeverfahrens die Verletzung von Bundesrecht unter Einschluss des Missbrauchs oder der Überschreitung des Ermessens, die unrichtige oder unvollständige Feststellung des Sachverhalts sowie die Unangemes senheit des Ent- scheids beanstanden (Art. 49 VwVG). 4.2 Nach der Rechtsprechung hat auch eine Rechtsmittelbehörde, der volle Kognition zusteht, in Ermessensfragen einen Entscheidungsspiel- raum der Vorinstanz zu respektieren. Sie hat eine unangemessene Ent- scheidung zu korrigieren, kann aber der Vorinstanz die Wahl unter mehre- ren angemessenen Lösungen überlassen (BGE 133 II 35 E. 3). Das Bun- desverwaltungsgericht hat daher nur den Entscheid der unteren Instanz zu überprüfen und sich nicht an d eren Stelle z u setzen (vgl. BGE 126 V 75 E. 6). Insbesondere dann, wenn die Ermessensausübung, die Anwendung unbestimmter Rechtsbegriffe oder die Sachverhaltswürdigung hochste- hende, spezialisierte technische, wissenschaftliche oder wirtschaftliche Kenntnisse erfordert, ist eine Zurückhaltung des Gerichts bei der Überprü- fung vorinstanzlicher Bewertungen angezeigt (vgl. BGE 135 II 296 E. 4.4.3; 133 II 35 E. 3; 128 V 159 E. 3b/cc). In Bezug auf die Umsetzung der Bestimmungen betreffend die Spezialitätenliste haben Gesetz - und Verordnungsgeber dem BAG als rechtsanwendender Behörde einen er- heblichen Beurteilungsspielraum zugestanden, den es in rechtmässiger, insbesondere verhältnismässiger, rechtsgleicher und willkürfreier Weise zu nutzen hat (vgl. BVGE 2010/22 E. 4.4). C-6113/2018 Seite 10 4.3 Das Bundesverwaltungsgericht ist gemäss dem Grundsatz der Rechts- anwendung von Amtes wegen nicht an die Begründung der Begehren der Parteien gebunden (Art. 62 Abs. 4 VwVG). Im Rahmen seiner Kognition kann es die Beschwerde auch aus anderen als den geltend gemac hten Gründen gutheissen oder den angefochtenen Entscheid im Ergebnis mit einer Begründung bestätigen, die von jener der Vorinstanz abweicht (vgl. Urteil des Bundesgeri chts [BGer] 2C_393/2015 vom 26. Januar 2016 E. 1.2, BGE 132 II 47 E. 1.3 m.H.). 5. In zeitlicher Hinsicht sind grundsätzlich diejenigen materiell -rechtlichen Rechtssätze massgebend, die bei der Erfüllung des zu Rechtsfolgen füh- renden Sachverhalts Geltung haben (BGE 141 V 657 E. 3.5.1). Massge- bend sind vorliegend die im Zeitpunkt der Verfügung, also am 21. Septem- ber 2018, geltenden materiellen Bestimmungen (vgl. Urteil des BVGer C-5912/2013 vom 30. April 2015 [nicht in BVGE 2015/51 publizierte] E. 2.3). Dazu gehören neben dem Bundesgesetz vom 18. März 1994 über die Krankenversicherung (KVG, SR 832.10) insbesondere die Verordnung vom 27. Juni 1995 über die Krankenversicherung (KVV, SR 832.102) und die der Krankenpflege -Leistungsverordnung vom 29. September 1995 (KLV, SR 832.112.31), alle in ihrer ab 1. Januar 2018 gültigen Fassung, sowie das Handbuch zur Spezialitätenliste in seiner (aktuellsten) Fassung vom 1. Mai 2017. 6. Nachfolgend sind die für die dreijährliche Überprüfung der Aufnahmebe- dingungen relevanten Grundlagen in Gesetz ( E. 6.1), Verordnungen (E. 6.2 f.) und Verwaltungsweisungen (E. 6.4) wiederzugeben. 6.1 Das KVG enthält zur vorliegend streitigen Überprüfung der Aufnahme- bedingungen von B._______ folgende Bestimmungen: 6.1.1 Die obligatorische Krankenpflegeversicherung übernimmt die Kosten für die Leistungen, die der Diagnose oder Behandlung einer Krankheit oder ihrer Folgen dienen (Art. 25 Abs. 1 KVG). Diese Leistungen umfassen un- ter anderem die ärztlich oder unter den vom Bundesrat bestimmten Voraussetzungen von Chiropraktoren oder Chiropraktorinnen verordneten Arzneimittel (Art. 25 Abs. 2 Bst. b KVG). Die Leistungen nach Art. 25 KVG müssen laut Art. 32 Abs. 1 KVG wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich sein (Satz 1; WZW-Kriterien). Die Wirksamkeit muss nach wissenschaftli-C-6113/2018 Seite 11 chen Methoden nachgewiesen sein (Satz 2). Nach Art. 32 Abs. 2 KVG wer- den die Wirksamkeit, die Zweckmässigkeit und die Wirtschaftlichkeit der Leistungen periodisch überprüft. 6.1.2 Die Vergütung der Leistungen erfolgt nach Tarifen oder Preisen. Diese werden in den vom Gesetz bestimmten Fällen von der zuständigen Behörde festgesetzt, welche darauf achtet, dass eine qualitativ hochste- hende und zweckmässige gesundheitliche Versorgung zu möglichst güns- tigen Kosten erreicht wird (Art. 43 Abs. 1, 4 und 6 KVG). 6.1.3 Nach Art. 52 Abs. 1 Bst. b KVG erstellt das Bundesamt nach Anhören der zuständi gen Kommissionen und unter Berücksichtigung der Grund- sätze nach den Art. 32 Abs. 1 KVG und Art. 43 Abs. 6 KVG eine Liste der pharmazeutischen Spezialitäten und konfektionierten Arzneimittel mit Prei- sen (Spezialitätenliste). Diese hat auch die mit den Originalpräparaten aus- tauschbaren preisgünstigeren Generika zu enthalten. Die Aufnahme eines Arzneimittels in diese abschliessende und verbindliche Liste ist grundsätz- lich Voraussetzung für die Übernahme der Medikamentenkosten durch die obligatorische Kran kenpflegeversicherung (vgl. BGE 145 V 289 E. 2.1). Arzneimittel dürfen höchstens nach den Preisen gemäss Absatz 1 verrech- net werden (Art. 52 Abs. 3 KVG). 6.2 Gestützt auf Art. 96 KVG hat der Bundesrat in den Art. 64 ff. KVV (for- melle und materielle) Ausführungsbestimmungen zur Spezialitätenliste er- lassen. 6.2.1 Die Spezialitätenliste enthält die bei Abgabe durch Apothekerinnen und Apotheker, Ärztinnen und Ärzte sowie Spitäler und Pflegeheime massgebenden Höchstpreise (Art. 67 Abs. 1 KVV). Der Höchstpreis be- steht aus dem Fabrikabgabepreis und dem Vertriebsanteil (Art. 67 Abs. 1bis KVV). 6.2.2 Die Aufnahme eines Arzneimittels in die Spezialitätenliste setzt voraus, dass es wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich ist und eine gül- tige Zulassung des Heilmittelinstituts (Swissmedic) vorliegt (Art. 65 Abs. 1 und 3 KVV). 6.2.3 Ein Arzneimittel gilt nach Art. 65b Abs. 1 KVV («Beurteilung der Wirt- schaftlichkeit») als wirtschaftlich, wenn es die indizierte Heilwirkung mit möglichst geringem finanziellem Aufwand gewährleistet. Die Wirtschaftlich- keit wird gemäss Art. 65b Abs. 2 KVV aufgrund eines Vergleichs mit dem C-6113/2018 Seite 12 Preis in Referenzlände rn (Auslandpreisvergleich; Bst. a) und einem Ver- gleich mit anderen Arzneimitteln (ther apeutischer Quervergleich; Bst. b) beurteilt. Beim Auslandpreisvergleich wird mit dem Fabrikabgabepreis verglichen. Bestehen keine öffentlich zugänglichen Fabrikabgabepreise, so wird der Apothekeneinstandspreis oder, falls dieser auch nicht öffentlich zugänglich ist, der Grosshandelspreis berücksichtigt; vom Apotheke neinstandspreis oder vom Grosshandelspreis werden Grosshandelsmargen abgezogen. Das EDI legt die Höhe des Abzugs aufgrund der durchschnittlich gewähr- ten Grosshandelsmargen fest. Es kann vorsehen, dass die effektiven an- statt der durchschnittlich gewährten Grosshandelsmargen abgezogen wer- den (Art. 65b Abs. 3 KVV). Von den Fabrikabgabepreisen der Referenzlän- der werden in einem Referenzland verbindliche Herstellerrabatte abgezo- gen. Das EDI legt fest, welche verbindlichen Herstellerrabatte für den Ab- zug zu berücksichtigen sind. Es kann vorsehen, dass anstatt dieser Her- stellerrabatte die effektiven Herstellerrabatte abgezogen werden (Art. 65b Abs. 4 KVV). Beim therapeutischen Querverg leich wird gemäss Art. 65b Abs. 4bis KVV Folgendes überprüft: a. die Wirksamkeit im Verhältnis zu anderen Arzneimitteln, die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden; b. die Kosten des Arzneimittels pro Tag oder Kur im Verhältnis zu den Kosten von Arzneimitteln, die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Nach der Ermittlung des durchschnittlichen Preises der Referenzländer im Auslandpreisvergleich und des durchschnittlichen Preises anderer Arznei- mittel im therapeutischen Quervergleich werden beide Preise je hälftig ge- wichtet (Art. 65b Abs. 5 KVV). Bei der Beurteilung der Wirtschaftlichkeit ei- nes Originalpräparates werden zudem die Kosten für Forschung und Ent- wicklung berücksichtigt, es sei denn, es handelt sich beim Originalpräparat um ein Nachfolgepräparat, das gegenüber dem bisher in der Spezialitäten- liste aufgeführten Originalpräparat keinen therapeutischen Fortschritt bringt (Art. 65b Abs. 6 KVV). Bringt das Arzneimittel einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt, so wird im Rahmen des therapeutischen Quer- vergleichs während höchstens 15 Jahren ein Innovationszuschlag berück- sichtigt (Art. 65b Abs. 7 KVV). C-6113/2018 Seite 13 6.2.4 Nach Art. 65d Abs. 1 KVV überprüft das BAG sämtliche Arzneimittel, die in der Spezialitätenliste aufgeführt sind, alle drei Jahre daraufhin, ob sie die Aufnahmebedingungen noch erfüllen. Die Arzneimittel werden auf- grund ihrer Zugehörigkeit zu einer therapeutischen Gruppe der Spezialitä- tenliste in drei Einheiten aufgeteilt. Jede Einheit wird alle dr ei Jahre über- prüft. Gemäss Art. 65d Abs. 2 KVV wird der Auslandpreisvergleich auf der Basis der umsatzstärks ten Packung durchgeführt. Der therapeutische Quervergleich wird nach Art. 65d Abs. 3 KVV auf der Basis der kleinsten Packung und Dosierung durchgeführt, es sei denn, die kleinste Packung und Dosierung erlaubt insbesondere aufgrund unterschiedlicher Dosierun- gen bei Therapiebeginn oder unterschiedlicher Dosierungen oder unter- schiedlicher Packungsgrössen keinen adäquaten Vergleich. Ergibt die Überprüfung, dass der geltende Höchstpreis zu hoch ist, so verfügt das BAG gemäss Art. 65d Abs. 4 KVV auf den 1. Dezember des Überprüfungs- jahres eine Preissenkung auf den nach Art. 65b Abs. 5 und Art. 67 Abs. 1quater KVV ermittelten Höchstpreis. Liegt der dem geltenden Höchst- preis zugrundeliegende Fabrikabgabepreis unter dem nach Art. 65b Abs. 5 KVV ermittelten Fabrikabgab epreis, so rechtfertigt dies keine Preiserhö- hung. 6.3 Weitere Vorschriften zur Spezialitätenliste finden sich in Art. 30 ff. KLV, die das Eidgenössische Departement des Innern (EDI) gestützt auf Art. 75 KVV erlassen hat (vgl. BGE 145 V 289 E. 2.2). 6.3.1 Die Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit eines Arz- neimittels ist (durch die Gesuchstellerin/Zulassungsinhaberin) nachzuwei- sen (Art. 30 Abs. 1 Bst. a KLV). 6.3.2 Nach Art. 34d Abs. 1 KLV führt das BAG die Überprüfung der Fabri- kabgabepreise der Arzneimittel nach Art. 65d Abs. 1 KVV einmal pro Ka- lenderjahr durch. Es überprüft dabei Arzneimittel, die sich in der gleichen therapeutischen Gruppe (IT -Gruppe) der Spezialitätenliste befinden, gleichzeitig. Ausgenommen von der Überprüfung nach Abs atz 1 sind ge- mäss Art. 34d Abs. 2 KLV Originalpräparate, die seit der letzten Überprü- fung ihrer Wirtschaftlichkeit einer Preisüberprüfung aufgrund einer Indika- tionserweiterung oder einer Änderung oder Aufhebung einer Limi tierung nach Artikel 65f Absatz 4 KVV unterzogen wurden ; das BAG führt die nächste Überprüfung dieser Originalpräparate frühestens im zweiten Jahr nach der letzten Preisüberprüfung durch (Bst. a); ausgenommen sind auch Originalpräparate, die am 1. Januar des Überprüfungsjahres seit weniger als 13 Monaten in der Spezialitätenliste gelistet sind (Bst. b). C-6113/2018 Seite 14 6.3.3 Zum Auslandpreisvergleich im Rahmen der Überprüfung der Aufnah- mebedingungen alle drei Jahre regelt Art. 34e Abs. 1 KLV, dass die Zulas- sungsinhaberin dem BAG bis zum 15. Februar des Überprüfungsjahres die am 1. Januar des Überprüfungsjahres geltenden Fabrikabgabepreise aller Referenzländer sowie aktualisierte Daten mit Angabe der gegenüber der vorhergehenden Überprüfung veränderten Informationen zum Arzneimittel bekannt geben muss (Abs. 1). Für die Ermittlung der Preise nach Absatz 1 muss die Zulassungsinhaberin, die das Originalpräparat vertreibt, dem BAG die umsatzstärkste Packung sämtlicher Handelsformen desselben Wirkstoffs während der letzten zwölf Monate in der Schweiz bekannt ge- ben. Das BAG kann die entspre chenden Umsatzzahlen einfordern (Abs. 3). 6.3.4 Zum therapeutischen Quervergleich im Rahmen der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre hält Art. 34f KLV fest, dass beim TQV nach Artikel 65b Absatz 2 Buchstabe b KVV diejenigen Originalprä- parate berücksichtigt werden, die zum Zeitpunkt der Überprüfung in der Spezialitätenliste aufgeführt sind und zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden (Abs. 1). Die Zulassungsinhaberin muss dem BAG bis zum 15. Februar des Überprüfungsjahres das Ergebnis d es therapeuti- schen Quervergleichs mit den am 1. Januar des Überprüfungsjahres gülti- gen Fabrikabgabepreisen und alle für diesen Vergleich verwendeten Daten bekannt geben (Abs. 2). Das BAG berücksichtigt Änderungen der für den therapeutischen Quervergleich notwendigen Daten sowie der gültigen Fab- rikabgabepreise der Vergleichspräparate bis zum 1. Juli des Überprüfungs- jahres (Abs. 3). 6.3.5 Zum Umfang und Zeitpunkt der Senkung des Fa brikabgabepreises bestimmt Art. 34h KLV, dass der ermittelte Senkungssatz auf die Fabrikab- gabepreise sämtlicher Handelsformen desselben Wirkstoffes angewendet wird, falls sich aufgrund der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre eine Preissenkung ergibt (Abs. 1). Das BAG senkt den Fabrik - abgabepreis eines Arzneimittels mit Wirkung per 1. Dezember des Über- prüfungsjahres (Abs. 2). 6.4 Weitere Regelungen zur Praxis sind dem SL-Handbuch der Vorinstanz zu entnehmen, zu welchem das Bundesverwaltungsgericht in ständiger Rechtsprechung Folgendes festgehalten hat: Zur Sicherstellung einer rechtmässigen Praxis hat das BAG das SL-Handbuch erlassen, bei dem es sich um eine Verwaltungsverordnung handelt, also um eine generali- sierte Dienstanweisung, welche der Gewährleistung einer einheitlichen, C-6113/2018 Seite 15 verhältnismässigen Verwaltungspraxis und der Siche rstellung der willkür- freien und rechtsgleichen Behandlung dient (vgl. etwa RENÉ RHINOW/HEIN- RICH KOLLER/CHRISTINA KISS, Öffentliches Prozessrecht und Justizverfas- sungsrecht des Bundes, 1996, Rz. 1038; Urteil des Bundesverwaltungsge- richts C-2095/2006 vom 9. April 2007 E. 3.5). Verwaltungsverordnungen müssen in jedem Fall durch ausreichende rechtssatzmässige Regelungen gedeckt sein. Sie sind zwar nicht als unmittelbar anwendbare Rechtssätze zu qualifizieren, können jedoch als Auslegungshilfen herangezogen w er- den – insbesondere dann, wenn es um die Anwendung unbestimmter Rechtsbegriffe im konkreten Einzelfall geht (vgl. Urteile des BVGer C-588/2018 vom 5. Dezember 2019 E. 3.3; C-7112/2017 vom 26. Septem- ber 2019 E. 3.3; C-1308/2017 vom 7. August 2019 E. 3.2.3). Sie binden aber den Richter nicht (vgl. BGE 122 V 249 E. 3d). Zu den spezifischen Regelungen im SL-Handbuch wird auf die Ausführungen in den nachfol- genden Erwägungen verwiesen. 7. Unbestritten ist, dass B._______ die Aufnahmebedingungen der Wirksam- keit und Zweckmässigkeit nach wie vor erfüllt und dass eine gültige Zulas- sung des Schweizerischen Heilmittelinstituts Swissmedic vorliegt (Zulas- sungsnummer: 57’629, Zulassung am 19. Oktober 2006, Gültigkeitsdauer unbegrenzt; siehe Liste der zugelassenen Humanarzn eimittel auf www.swissmedic.ch > Listen und Verzeichnisse > Humanarzneimittel > Zu- gelassene Arzneimittel, PDF, abgerufen am 31.08.2021). Strittig ist hinge- gen, bei welchem Preis die Wirtschaftlichkeit von B._______ im Rahmen der dreijährlichen Überprüfung der Aufnahmebedingungen zu bejahen ist. Dabei ist lediglich die Berechnung des TQV, nicht aber jene des APV, strit- tig. Der APV in der Höhe von Fr. […] für B._______ […] mg […] Stück ist explizit akzeptiert (B-act. 1.9 N. 19). 7.1 Die Vorinstanz ist in der strittigen Verfügung vom 21. September 2018 beziehungsweise der Wiedererwägungsverfügung vom 27. Februar 2019 von einer (Haupt-)Indikation für Epilepsie bei Erwachsenen: Fokale Anfälle ausgegangen und hat – gestützt auf das SL-Handbuch (Ziffer C. 2.1.2), wonach ein TQV möglich ist, wenn Arzneimittel zur Behandlung derselben Krankheit existieren und diese Arzneimittel eine Therapiealternative dar- stellen – einen Vergleich vorgenommen. Gemäss SL-Handbuch kann ein therapeutischer Quervergleich auch erfolgen, wenn die zu vergleichenden Arzneimittel über zusätzliche, nicht i dentische Indikationen verfügen (Zif- fer C.2.1.2) C-6113/2018 Seite 16 7.2 Die Beschwerdeführerin vertritt den Standpunkt, dass mit der neuen Version des SL-Handbuchs die Vorinstanz eine Praxisänderung vorgenom- men habe und die für die Berechnung des TQV miteinbezogenen Ver- gleichspräparate gestützt auf die Epilepsie-Leitlinie keine echte Therapie- Alternative darstellen würden und einige Präparate ( L._______ und T._______; D._______ und I._______) doppelt berücksichtigt w orden seien. Überdies sei I._______ ein Generikum. 7.3 Nachfolgend ist zunächst auf die (Haupt -)Indikationen der von der Vorinstanz mitberücksichtigten Vergleichspräparate (E. 7.5) einzugehen und es ist zu prüfen, ob die von der Vorinstanz vorgenommene Auswah l der Vergleichspräparate den rechtlichen Anforderungen entspricht (E. 7.6). Danach sind die Rügen der Beschwerdeführerin zu prüfen: Der Nicht-Ein- bezug vom O._______ (E. 7.7) und die Austauschbarkeit der Ver- gleichspräparate (E. 7.8). 7.4 7.4.1 Im Rahmen des TQV ist die Wirtschaftlichkeit eines Arzneimittels ge- mäss Art. 65 b Abs. 2 Bst. b KVV aufgrund des «Vergleichs mit anderen Arzneimitteln» zu beurteilen. In Art. 65b Abs. 4bis KVV wird der Kreis der für den TQV heranzuziehenden Arzneimittel auf solche «die zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden» festgelegt. Im Rahmen der An- wendung von aArt. 34 Abs. 2 KLV wurde in der Rechtsprechung ferner er- wogen, dass bei der Beurteilung der Vergleichbarkeit der Präparate auf den Wortlaut der heilmittelrechtlichen Zulassung bzw. der entsprechenden Fachinformation abzustellen ist, zumal ein Arzneimittel nur in den Grenzen der von Swissmedic zugelassenen Indikationen und Anwendungsvorschrif- ten in die SL aufgenommen werden darf. Die therapeutische Gleichwertig- keit muss dabei mit klinischen Studien belegt werden. Das Bundesgericht hat sich des Weiteren in BGE 110 V 199 mit der Frage der Vergleichsgrup- penbildung beim TQV befasst. Es erk annte im Wesentlichen, Ausgangs- punkt für den entsprechenden Vergleich habe nicht der Wirkstoff, sondern die Indikation bzw. Wirkungsweise zu sein. Damit eine Vergleichbarkeit ge- geben sei, dürfe sich das Vergleichspräparat hinsichtlich seiner Wirkungs- weise (oder Indikation) nicht wesentlich vom zu überprüfenden Arzneimittel unterscheiden. Diese Rechtsprec hung wurde mit BGE 127 V 275 E. 2b S. 279 und 143 V 369 fortgeführt (vgl. Urteil des BGer 9C_537/2020 vom 13. April 2021 E. 5.3.1 m.w.H., zur Publikation vorgesehen). C-6113/2018 Seite 17 7.4.2 Nach der bisherigen (in Anw endung von aArt. 34 Abs. 2 Bst. b KLV ergangenen) Rechtsprechung erforderte der Beizug eines Arzneimittels in den TQV keine absolute Identität mit dem zu überprüfenden Präparat (Ur- teil des BVGer C-6246/2014 vom 13. Oktober 2014 E. 8.2 und 8.3). Dass ein zum Vergleich herangezogenes Arzneimittel zusätzliche, über jene des zu überprüfenden Präparates hinausgehende Indikationen aufweist, steht nach der bisherigen Rechtsprechung einer Berücksichtigung im Rahmen des TQV nicht entgegen (Urteil des BVGer C-6595/2018 vom 8. Juni 2020 E. 4.1 m.H.). 7.4.3 Was den Aspekt der – nach der bisherigen Rechtslage – geforderten weitgehenden Gleichheit von Indikation oder Wirkungsweise in Bezug auf jene Arzneimittel anbelangt, die nicht bloss eine, sondern mehrere Indika- tionen aufweisen, so hatt e sich das Bundesgericht in BGE 143 V 369 Er- wägung 5.4.2 hierzu noch nicht abschliessend geäussert. Immerhin war es im erwähnten Urteil in Erwägung 5.4 zum Ergebnis gelangt, dass die im konkreten Fall vorgenommene Bildung der TQV-Vergleichsgruppe anhand von Arzneimitteln mit weitgehend identischen Indikationen jedenfalls keine rechtsfehlerhafte Ausübung des dem BAG zustehenden – weiten – Ermes- sens darstelle. Es sind keine Gründe erkennbar, weshalb an dies er Schlussfolgerung – in verallgemeinerter Form – nicht auch im Lichte der auf 1. März 2017 in Kraft getretenen Bestimmungen, insbesondere des in Art. 65b Abs. 4bis KVV und Art. 34f Abs. 1 KLV enthaltenen Begriffs «Arz- neimittel, die zur Behandlung derselbe n Krankheit eingesetzt werden», festzuhalten wäre. Daran ändert insbesondere die Anmerkung des BAG zu Art. 65b Abs. 4bis KVV im von ihm herausgegebenen SL-Handbuch nichts, wonach keine Deckungsgleichheit hinsichtlich der Indikationen notwendig sei und bei Arzneimitteln mit mehreren unterschiedlichen Indikationen für die Beurteilung der Wirtschaftlichkeit die «Hauptindikation» berücksichtigt werde ( Urteil 9C_537/2020 E. 5.4, m.H). Gemäss Bundesgericht ergibt sich daraus einzig, dass im Rahmen des TQV nicht n ur hinsichtlich ihrer Indikation identische Arzneimittel zuzulassen sind, sondern auch solche, die zumindest in Bezug auf ihre Hauptindikation vergleichbaren Charakter aufweisen (Urteil 9C_537/2020 E. 5.4). 7.4.4 Der Vorinstanz steht bei der Auswahl der Verglei chspräparate ein weiter Ermessensspielraum zu. Es steht namentlich in ihrem Ermessen, im jeweiligen Einzelfall darüber zu befinden, welche und damit auch wie viele der in Frage kommenden (d.h. vergleichbaren) Arzneimittel dem TQV ef- fektiv zugrunde zu legen sind, damit dem Ziel des Gesetzes – eine quali- tativ hochstehende gesundheitliche Versorgung mit möglichst gering en C-6113/2018 Seite 18 Kosten – nachgelebt wird (BGE 143 V 369 E. 5.3.3; Urteil des BGer 9C_354/2017 vom 26. Januar 2018 E. 6.3). Die Frage der Wirtschaftlich- keit beantwortet sich nicht nach Massgabe eines «Durchschnittspreises» sämtlicher zum gleichen Behandlungszweck zur Verfügung stehenden Arz- neimittel. Den Bestrebungen des Gesetzgebers zur Kosteneindämmung im Gesundheitswesen entsprechend ist vielmehr zu prüfen, ob (gleich wirk- same und zweckmässige) Arzneimittel zur Verfügung stehen, welche kos- tengünstiger als das zu über prüfende Arzneimittel sind (BGE 143 V 369 E. 5.4.3). Zu prüfen bleibt in jedem Einzelfall, ob die Vorinstanz bei der Auswahl der Vergleichspräparate ihr weites Ermessen sachgerecht ausge- übt hat. 7.5 Bei der Beurteilung der Vergleichbarkeit der Präparate im Sinne von Art. 65b KVV ist grundsätzlich auf den Wortlaut der heilmittelrechtlichen Zulassung respektive der entsprechenden Fach information abzustellen (s. E. 7.4.1 hiervor). Gemäss den Fachinformationen finden sich folgende Indikationen bei den von der Vorinstanz für die Berechnung des TQV mit- berücksichtigten Arzneimitteln: Arznei- mittel Indikationen gemäss Fachinformation N *N steht für Nebenwirkungen B._______ Monotherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit o- der ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie. Zusatztherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Ju- gendlichen und Kindern ab 6 Jahren. Q._______ Q._______ ist vor allem und vorzugsweise als Monotherapie bei den generalisierten Formen der primären Epilepsie indi- ziert: Petit -Mal/Absenzen, massive bilaterale Myoklonien, Grand-Mal mit oder ohne Myoklonien, photosensible Epilep- sie. Q._______ allein oder in Kombination mit anderen Antiepilep- tika ist auch bei den folgenden Indikationen wirksam:  Sekundäre, generalisierte Epilepsien, vor allem beim West- und beim Lennox-Gastaut-Syndrom;  Partielle Epilepsien mit einfacher oder komplexer Symptomatik (psychosensoriel le und psychomotori- sche Formen);  Epilepsien mit sekundärer Generalisierung;  Mischformen (generalisiert und partiell). x C-6113/2018 Seite 19 D._______ D._______ ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisie- rung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie. D._______ ist indiziert zur Zusatzbehandlung von fokalen An- fällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwach- senen, Kindern und voll ausgetragenen Säuglingen ab 1 Mo- nat mit Epilepsie. D._______ ist indiziert zur Zusatzbehandlung von myokloni- schen Anfällen b ei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie. D._______ ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer gene rali- sierter Epilepsie. R._______ Epilepsie: Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: Als Monotherapie oder Zusatztherapie zur Behandlung von partieller Epilepsie mit oder ohne sekundär generalisierte to- nisch-klonische Anfälle und von primär generalisier ten to- nisch-klonischen Anfällen. Kinder 2 - 12 Jahre: Als Zusatztherapie zur Behandlung von partieller Epilepsie mit oder ohne sekundär generalisierte to- nisch-klonische Anfälle und von primär generalisierten to- nisch-klonischen Anfällen. R._______ wird nicht als initiale Monotherapie zur Behand- lung von Kindern empfohlen, bei welchen erstmals eine Epi- lepsie diagnostiziert wurde. Ist die Kontrolle der Epilepsie unter zusätzlicher Verabrei- chung von R._______ erreicht, so können die anderen An- tiepileptika abgesetzt und R._______ als Monotherapie wei- tergeführt werden. Bipolare Störung (Erwachsene ab 18 Jahren): Prävention von depressiven Episoden bei Patienten mit bipolaren Störungen. x I._______ I._______ ist indiziert zur Monotherapie bei der Behan dlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisie- rung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie. I._______ ist indiziert zur Zusatzbehandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Er- wachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie. I._______ ist indiziert zur Zusatzbehandlung von myokloni- schen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie. I._______ ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generali- sierter Epilepsie. S._______ Epilepsie: C-6113/2018 Seite 20 Monotherapie bei Patienten ab 12 Jahren mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre(r) Generalisierung. Zusatztherapie bei Patienten ab 3 Jahren mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre(r) Generalisierung. Neuropathische Schmerzen: Zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen bei diabe- tischer Neuropathie oder postherpetischer Neuralgie bei Er- wachsenen. T._______ Fokal eingeleitete, generalisierende und generalisierte to- nisch-klonische Anfälle (Grand mal Anfälle: Schlaftyp, diffuse Form); einfache (z.B . Jackson Anfälle) und komplexe fokale Anfälle (z.B. Temporallappenanfälle); psychomotorische An- fälle; Anfallsverhütung und -behandlung bei Schädelhirntrau- men; Trigeminus-Neuralgie (Tic douloureux). Hinweis: L._______ ist nicht wirksam beim Absence -Status und zur Prophylaxe und Therapie von Fieberkrämpfen. L._______ (­ Gerot) Fokale Anfälle: Jackson -Anfälle (sensorisch -motorisch), psychomotorische Anfälle (Temporallappenepilepsie). Generalisierte Anfälle: Grand -mal-Anfälle (Schlaftyp, diffuse Form). Anfallsbehandlung und -verhütung bei Schädel -Hirn- Trauma. U._______  Epilepsie  Komplexe oder einfache partielle Anfälle (mit oder ohne Bewusstseinsverlust) mit oder ohne sekundärer Genera- lisierung.  Generalisierte tonisch-klonische Anfälle.  Mischformen von Anfällen.  U._______ ist geeignet für Monotherapie und Kombinati- onstherapie.  U._______ ist üblicherweise nicht wirksam bei Absenzen (Petit mal) sowie bei myoklonischen Anfällen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).  Akute Manie und Dauertherapie von bipolaren affektiven Störungen mit dem Ziel Verhütung oder Milderung von Rezidiven.  Alkohol-Entzugssyndrom.  Idiopathische Trigeminusneuralgie sowie Trigeminus- neuralgie auf Grund multipler Sklerose (typisch oder aty- pisch).  Idiopathische Glossopharyngeusneuralgie. V._______ Epilepsie V._______ ist indiziert  als Monotherapie bei Patienten ab 7 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie. Für schwer zu kontrollie- rende Epilepsien sind nicht genügend Daten vorhan- den; C-6113/2018 Seite 21  zur Umstellung von Epilepsiepatienten ab 7 Jahren auf M._______-Monotherapie, wenn eine Indikation wie schlechte Toleranz oder Therapieversagen mit anderen Antiepileptika besteht;  als Zusatztherapie für Erwachsene und Kinder (ab 2 Jahren) mit partiellen Anfallsformen und generalisier- ten tonisch-klonischen Anfällen;  als Zusatztherapie für die Behandlu ng von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut Syndrom assoziiert sind, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren. Migräne V._______ ist angezeigt zur Migräneprophylaxe bei Erwach- senen und Jugendlichen über 16 Jahren. Der Nutzen von V._______ bei der Behandlung akuter Migräneanfälle wurde bislang noch nicht untersucht. E._______ E._______ wird zur Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierte tonisch -klonische Anfälle und von generalisierten tonisch -klonischen Anfä llen ange- wendet. E._______ wird bei Erwachsenen und bei Kindern ab dem Alter von 1 Monat eingesetzt. 7.6 7.6.1 Aus der tabellarischen Übersicht geht hervor, dass die im TQV mit- berücksichtigten Präparate Q._______, D._______, R._______, I._______, S._______, T._______, L._______, U._______, V._______ und E._______ als Monotherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen ge- mäss Fachinformation mit oder ohne sekundäre Generalisierung indiziert sind. Zum Teil wird die Indikation der Behandlung von fokalen Anfällen mit dem älteren Begriff der partiellen Epilepsie umschrieben (s. R._______, I._______, U._______, V._______, E._______). Damit können diese Prä- parate zur Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Dass die Präparate unterschiedliche Wirkstoffe ent halten, ändert daran nichts, zu- mal beim TQV nicht vorausgesetzt ist, dass die Arzneimittel über die glei- che Indikation und eine ähnliche Wirkungsweise verfügen, vielmehr genügt es, wenn sie zur Behandlung derselben K rankheit eingesetzt werden (Art. 65b Abs. 4bis KVV; Urteil C-7112/2017 E. 7.2.6 ff.). Dabei verlangt die bundesgerichtliche Rechtsprechung bei mehreren Indikationen, dass das Arzneimittel lediglich, aber zumindest in Bezug auf die Hauptindikation ei- nen vergleichbaren Charakter aufweist (s. E. 7.4.3 hiervor). Damit stellen die Präparate generell Therapiealternativen dar und können grundsätzlich als Vergleichsarzneimittel herangezogen werden. C-6113/2018 Seite 22 Die vorgehend tabellarisch aufgelisteten Arzneimittel sind damit zur Be- handlung von fokalen Anfällen (Epil epsie) bei Erwachsenen indiziert. Mit Blick auf die Indikation gemäss Fachinformation können die von der Vorinstanz miteinbezogenen Präparate grundsätzlich zum Vergleich zur Berechnung des TQV herangezogen werden, zumal gemäss höchstrich- terlicher Rechtsprechung eine zusätzliche Indikation der Vergleichbarkeit nicht entgegensteht (s. E. 7.4.2 hiervor). Eine Praxisänderung ist mit dem neuen Passus im SL-Handbuch, der auch Arzneimittel mit zusätzlich en, nicht identische n Indikationen als Referenzarzneimittel e rlaubt (Ziff. C.2.1.2), nicht zu sehen. 7.6.2 Allerdings wurde die Aufnahme von B._______ in der SL mit einer Limitierung verbunden, wonach die Indikation gemäss Limitatio (Verfügung vom 22.02.2007) auf Patienten, die gegenüber der Standardtherapie re- fraktär sind, zu beschrä nken ist. Mit Verfügung vom 15.November 2013 wurde die Limitatio durch den Passus «Monotherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwach- senen mit neu diagnostizierter Epilepsie» ergänzt (B-act. 11 Beilage 5). Damit ist B._______ einerseits lediglich zur Zweitlinienbehandlung zuge- lassen, wenn die Standardtherapie nicht anschlägt, und anderseits als Mo- notherapie für fokale Anfälle (mit oder ohne sekundäre Generalisierung) bei Erwachsenen mit neu d iagnostizierter Epilepsie. Eine Monotherapie schliesst definitionsgemäss eine Zusatztherapie aus, und mit der Wortwahl des Adjektivs neu wird eine bereits diagnostizierte Epilepsie ausgeschlos- sen, was wiederum nicht im Einklang steht mit dem ersten Satz de r Limi- tatio, die ein Nicht -Ansprechen auf eine Erstlinien -Therapie voraussetzt. Damit verfügt das vorliegend zu überprüfende Präparat über zwei – je mit separater Verfügung zu unterschiedlichen Zeitpunkten – in die SL aufge- nommene Limitierungen der Indikat ionen in unterschiedlichen Therapieli- nien. 7.6.3 Da ein Vergleich zweier für unterschiedliche Therapielinien zugelas- sener Arzneimittel – wenn überhaupt – nur bedingt möglich ist (vgl. Urteil des BVGer C-6595/2018 vom 8. Juni 2020 E. 4.3/5.2), kann einer auf die Erstlinientherapie beschränkten Überprüfung eines Präparats, welches auch (bzw. primär) über eine Zulassung für eine Zweitlinientherapie ver- fügt, nur eine eingeschränkte Aussagekraft zuerkannt werden. Das gänzli- che Nichtberücksichtigen der Zweitlinientherapie im Rahmen des TQV führt im vorliegenden Fall jedenfalls dazu, dass allfällige Veränderungen in diesem Therapiebereich beziehungsweise in dieser Therapielinie – welche gemäss ständiger Rechtsprechung zwecks Aussonderung oder allenfa lls C-6113/2018 Seite 23 zwecks Preissenkung unwirtschaftlicher Leistungen selbstverständlich zu berücksichtigen sind (vgl. etwa BGE 142 V 26 E. 5.4) – überhaupt nicht (rechtskonform) überprüft wurden (vgl. dazu Urteil des BVGer C- 7133/2017 vom 16. Februar 2021 E. 7.5.3). Mit Blick auf die indizierte Mo- notherapie gemäss Fachinformation und SL wurden 10 Vergleichspräpa- rate mitberücksichtigt, die ausschliesslich die Erstlinientherapie betreffen (s. Tabelle und E. 7.5 hiervor). 7.6.4 Ob ein Präparat in den TQV einzubeziehen ist, entsc heidet sich da- nach, ob es als austauschbare Behandlungsalternative mit im Wesentli- chen gleichem medizinischen Nutzen einzustufen ist. Unterscheiden sich zwei Medikamente in ihrem Anwendungsbereich derart, dass das eine als Therapie der ersten Wahl gilt, welches gemäss der evidenzbasierten Me- dizin bevorzugt zur Behandlung einer Erkrankung angewendet wird, wäh- rend auf das andere nur bei mangelndem Ansprechen oder Kontraindika- tion zurückgegriffen wird (vgl. dazu auch Pschyrembel online, https://www.pschyrembel.de/Erstlinientherapie/K0RM7/doc, abgerufen am 31.08.2021), erscheint eine Vergleichbarkeit der Arzneimittel mit Blick auf das Erfordernis der Therapiealternative und der (vergleichenden) Berück- sichtigung der Wirksamkeit der Medikamente von vornherein nur sehr ein- geschränkt möglich. 7.6.5 Daraus folgt, dass mit den (sich widersprechenden) Limitierungen ein Multiindikationspräparat vorliegt. Zur Bestimmung de r Hauptindikation greift das Kriterium des SL-Handbuchs (Ziffer C.2.1.6), wonach sich diese Hauptindikation nach der Therapielinie bestimmt, vorliegend zu kurz. Eine starre Anwendung erscheint vorliegend angesichts der sich widerspre- chenden Limitierungen nicht angezeigt (vgl. zur starren Anwendung des SL-Handbuchs Urteil C-7133/2017 E. 7.5.2). 7.7 Weiter moniert die Beschwerdeführerin den Nicht -Einbezug von O._______. 7.7.1 Gemäss bundesgerichtlicher Rechtsprechung ist beim TQV zu prü- fen, ob gleich wirksame und zweckmässige Arzneimittel zur Verfügung ste- hen, welche kostengünstiger als das zu über prüfende Arzneimittel sind (BGE 143 V 369 E. 5.4.3). Nach der Rechtsprechung besteht keine Pflicht, die Vergleichsgruppe für den TQV aus sämtlichen in Frage kommenden, d.h. vergleichbaren Ar zneimittel zu bilden (Urteil 9C_354/2017 E. 6.2 m.H.), weshalb die Beschwe rdeführerin allein aus der Vergleichbarkeit nichts zu ihren Gunsten ableiten kann. Für die Vergleichsgruppenbildung C-6113/2018 Seite 24 ist vielmehr auch das Ziel der möglichst günstigen Kosten (bei gleichzeitig qualitativ hochstehender und zweckmässiger gesundheitlicher Vers or- gung) entscheidend. Eine Pflicht, die Vergleichsgruppe aus sämtlichen in Frage kommenden (d.h. vergleichbaren) Arzneimitteln zu bilden, würde das Wirtschaftlichkeits- bzw. das Sparsamkeitsgebot unterminieren, müss- ten doch auch überdurchschnittlich teure, gleich wirksame Präparate in den Vergleich einbezogen werden, wodurch das Preisniveau hoch bliebe, selbst wenn gleichzeitig wesentlich billigere, gleich wirksame Präparate zur Verfügung stünden. Daher muss es der Verwaltung anheimgestellt werden, aus der Menge der vergleichbaren Arzneimittel nur jene für den TQV bei- zuziehen, die ein gutes Verhältnis zwischen dem medizinischen Nutzen und den Kosten aufweisen. Denn nur ein derartiger Vergleich ermöglicht es, «überholte Leistungen auszumustern» bzw. deren Pre ise zu senken. Eine umfassende Wirtschaftlichkeitsprüfung im Sinne von BGE 142 V 26 erheischt zwar – wenn immer möglich – den Einbezug einer Kosten -Nut- zen-Analyse, nicht aber den Einbezug sämtlicher Vergleich sarzneimittel (BGE 143 V 369 E. 5.3.2 m.H). Über durchschnittlich teure Arzneimittel können folglich vom TQV ausgeschlossen werden, um zu verhindern, dass das Preisniveau hoch bleibt (vgl. Urteil des BVGer C -3382/2018 vom 20. Januar 2020 E. 5.7.7). 7.7.2 Die vergleichende Wertung hat zwischen Arzneimitteln zu erfolgen, welche sich mit Bezug auf die zu behandelnde Krankheit nicht wesentlich voneinander unterscheiden. Nicht massgebend sind in diesem Zusammen- hang Art und Menge des Wirkstoffes der zu vergleichenden Präparate. Auch kann sich unter Umständen der Preisvergleich auf ein einziges (Kon- kurrenz-)Präparat beschränken (vgl. BGE 137 V 295 E. 6.3.2 mit Hinwei- sen). 7.7.3 Vorliegend ist nachvollziehbar, dass die Vorinstanz O._______ nicht in den TQV einbezog hat, da bereits 10 andere V ergleichspräparate be- rücksichtigt wurden. Indem die Vorinstanz O._______ für die Berechnung des TQV nicht miteinbezog , aber auf andere Vergleichspräparate ab- stützte, hat sie ihr Ermessen sachgerecht ausgeübt. Gemäss höchstrich- terlichen Rechtsprechung kann sich der Vergleich auch auf nur ein Konkur- renzpräparat beschränken (s. E. 7.7.2 hiervor). Darüber hinaus ist die Indi- kation "Monotherapie zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten im Alter von 18 Jahren oder älter" zum Zeitpunkt der Verfügung (und aktuell) nicht in der SL gelis- tet und damit vorliegend unbeachtlich. Damit hat die Vorinstanz O._______ zu Recht nicht als Vergleichspräparat berücksichtigt. C-6113/2018 Seite 25 7.7.4 Selbst wenn die Indikation von O._______ in der SL gelistet wäre, ist angesichts des weiten Ermessensspielraums der Vorinstanz im Rahmen der Prüfung der für den TQV in Betracht fallenden Arzneimittel (s. E. 7.4.4 hiervor) ein Verzicht auf den Einbezug von O._______ in den TQV nicht zu beanstanden. 7.8 Weiter ist zu prüfen, ob die Präparate unter dem Gesichtspunkt der Ne- benwirkungen (s. Nebenwirkungen (N) in der Tabelle E. 7.5 hiervor) aus- tauschbar sind. 7.8.1 Mittels des therapeutischen Quervergleichs (TQV) findet eine indi- rekte Kosten-Nutzen-Analyse statt. Dabei wird die Wirksamkeit des Arznei- mittels einer vergleichenden Wertung mehrerer zum gleichen Behand- lungszweck zur Verfügung stehender Heilmittel unterzogen und in Zusam- menhang gesetzt mit den Kosten pro Tag oder Kur im Verhältnis zu den Kosten der andere n Arzneimittel gleicher Indikation od er ähnlicher Wir- kungsweise (BGE 142 V 26 E. 5.3 mit Hinweisen). Lässt ein Arzneimittel, durch wissenschaftliche Studien nachgewiesen, den Heilerfolg in kürzerer Zeit, mit weniger Nebenwirkungen und geringerer Rückfallrate erwarten als ein anderes Arzneimittel gleicher Indikation oder ähnlicher Wirkungsweise, ist dem beim Preisvergleich, allenfalls unter dem Gesichtspunkt der Kosten der Anwendung, Rechnung zu tragen (BGE 137 V 295 E. 6.3.2; 127 V 275 E. 2b mit Hinweis auf BGE 109 V 195 f. E. 5a; Urte il des BGer 9C_792/2016 vom 27. November 2017 E. 6.2 mit weiteren Hinweisen). 7.8.2 Gemäss Fachinformation ist der Wirkstoff von Q._______ (X._______) N._______ ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensys- tems bei Kindern mit sich bringt, die ihm in utero ausgesetzt sind (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»). Aus diesem Grund muss das Nutzen- Risiko-Verhältnis der Behandlung mit Q._______ regelmässig einer neuer- lichen Abwägung unterzogen werden, insbesondere dann, wenn die Pati- entin eine Schwangerschaft plant oder schwanger geworden ist. Q._______ ist grundsätzlich bei schwangeren Frauen sowie bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiz iert. Bei Einnahme während der Stillzeit wird das Abstillen empfohlen. Auch unter der Rubrik «unerwünschte Nebenwirkungen» wird auf die kongenitalen Missbildungen aufmerksam gemacht und auf die Kapitel Schwangerschaft, Stillzeit, Warn- hinweise und Vorsichtsmassnahmen verwiesen (https://compendium.ch > Q._______ > Fachinformation; vgl. https://compendium.ch > Q._______ > Patienteninformation, abgerufen am 31.08.2019). C-6113/2018 Seite 26 7.8.3 Die Beschwerdeführerin beruft sich damit zu Recht, gestü tzt auf die Leitlinie «Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter» (im Folgenden: Epilepsie-Leitlinie, https://dgn.org/leitlinien/030-041-erster- epileptischer-anfall-und-epilepsien-im-erwachsenenalter-2017/ > Leitlinie, PDF, abgerufen am 31.08.2021; B-act. 1 Beilage 9 ) und die Empfehlung der EMA (European Medicines Agency), darauf, dass Q._______ aufgrund der teratogenen Wirkung keine Therapiealternative zu B._______ darstellt. So hat die EMA bereits am 21. November 2014 veröffentlicht, dass die Warnhinweise für die Therapie von Frauen und Mädchen von Q._______ (X._______) strenger zu handhaben seien, und gab eine Empfehlung an Ärzte heraus, Q._______ nicht an schwangere Frauen und an Frauen oder Mädchen im gebärfähigen Alter zu verschreiben, solange ein anderes Prä- parat wirksam ist (B-act. 1 Beilage 10; so auch Empfehlung vom 31. Mai 2018, B-act. 1 Beilage 11). Damit entspricht die Empfehlung der EMA der Fachinformation. Was den Warnhinweis anbelangt, springt das Kästchen mit der Mitteilu ng, dass es sich um ein Teratogen handelt, ins Auge und warnt damit die Leserin der Patienteninformation sowie der Fachinfo rma- tion (https://compendium.ch > Q._______ > Fachinformation; vgl. https://compendium.ch > Q._______ > Patienteninformation, abgerufen am 31.08.2019). 7.8.4 Aus der Fachinformation (Rubra: Warnhinweise und Vorsichtsmass- nahmen sowie Interaktionen) geht sodann hervor, dass R._______ mit hor- monalen Kontrazeptiva dahingehend i nteragiert, dass sich die Clearance (Elimination) von J._______ auf etwa das Doppelte erhöht. Bei der Pausie- rung der Co-Medikation verdoppelte sich die J._______konzentration im Blutserum entsprechend. Diese Veränderung der J._______-Clearance muss insbesondere bei Frauen berücksichtigt werden, die während der Be- handlung mit J._______ mit der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva beginnen oder diese beenden. Bei Frauen, die ein hormonales Kontrazep- tivum einnehmen, unter dem ein wirkstofffreies Intervall (z.B. «einnahme- freie Woche») vorgesehen ist, kommt es im wirkstofffreien Intervall zu ei- nem allmählichen, vorübergehenden Anstieg des J._______spiegels, was zu Nebenwirkungen führen kann (vgl. https://compendium.ch > R._______ > Fachinformation, abgerufen am 31.08.2021). 7.8.5 Ferner geht aus der Epil epsie-Leitlinie hervor, dass R._______ und Q._______ als enzyminduzierende Antiepileptika kardiovaskulär relevante Laborparameter erhöhen, den Folsäurespiegel und das Vitamin B12 ver- mindern sowie die Knochendichte reduzieren und damit das Frakturrisiko erhöhen. Nach Umstellung auf ein Antiepileptikum ohne enzymhemmende C-6113/2018 Seite 27 Eigenschaften gingen diese Nebenwirkungen signifikant zurück. Demnach haben R._______ und Q._______ eine andere Wirkungsweise, die stark von derjenigen von B._______ abweicht (B-act. 1 Beilage 8). Auch dem Clinical Pathway (https://dgn.org/leitlinien/030-041-erster-epileptischer-an- fall-und-epilepsien-im-erwachsenenalter-2017/ > Clinical Pathway, PDF, abgerufen am 31.08.2021) kann entnommen werden, dass L._______ die Enzym-Induktion bewirkt, oh ne dass jedoch die Folgen genauer erklärt werden. Der Vor instanz ist zwar beizupflichten, wenn sie vernehmlas- sungsweise feststellt, dass die Schweiz über keine eigenen Leitlinien zur Behandlung von Epilepsie verfügt und deshalb auf international aner- kannte Leitlinien, welche auf klinische Studien referenzieren und von Schweizer Experten anerkannt sind, abstellt. Die Beschwerdeführerin mo- niert im verwaltungsinternen sowie im Beschwerdeverfahren aber zu Recht, dass die Vorinstanz dabei nur auf das Clinical Pathway abstellt, an- statt auf die Vollversion. 7.8.6 Das Bundesgericht hat in BGE 142 V 26 festgehalten, dass mit dem therapeutischen Quervergleich (und der damit einhergehenden Kosten - Nutzen-Analyse) allfälligen Veränderungen in der SL, namentlich in Form von neuen, eventuell erheblich wirksameren Arzneimitteln oder von neuen Studien über die Wirkung des zu überprüfenden Arzneimittels (z.B. über neue Nebenwirkungen oder Interaktionen), Rec hnung getragen werden solle (E. 5.4). Die Vorinstanz folgt vorliegend nicht der von der Rechtspre- chung bestätigten Notwe ndigkeit, neuere wissenschaftliche Erkenntnisse im therapeutischen Quervergleich zu berücksichtigen. Die Epilepsie-Leitli- nie und das Clinical Pathway werden beide von der Deutschen Gesell- schaft für Neurologie, Berlin, herausgegeben und sind im Internet abrufbar. Die Leitlinie ist eine 86 Seiten umfassende Vollversion, die sich differen- ziert mit den Therapie -Alternativen auseinandersetzt. Beim Clinical Pa- thway handelt es sich um eine vierseitige tabellarische Übersicht, die sich nicht vertieft mit den divergierenden Wirkungsweisen der Präparate und mit Nebenwirkungen befasst. Indem die Vorinstanz nur auf die Kurzversion abstellt, hat sie neuere wissenschaftliche Erkenntnisse im therapeutischen Quervergleich nicht berücksichtigt und den vorliegend streitigen Sachver- halt nicht umfassend abgeklärt. 7.9 Aus dem vorstehend Dargelegten folgt, dass Q._______ und R._______ gemäss Fachinformation dahingehend Nebenwirkungen (N) aufweisen (s. Tabelle E. 7.5 hiervor), dass sie nicht als Therapie-Alterna- tive eingesetzt werden können. Kommt hinzu, dass der Sachverhalt nicht C-6113/2018 Seite 28 abschliessend geklärt ist, zumal die Vorinstanz die divergierenden Wir- kungsweisen ausser Acht gelassen hat. Die angefochtene Verfügung vom 21. September 2018 beziehungsweise die W iedererwägungsverfügung vom 27. Februar 2019 ist daher als bundesrechtswidrig aufzuheben. 7.10 Ergänzend ist unter dem Aspekt der Anpassung einer Dauerverfü- gung an neue Verhältnisse respektive an eine neue Erkenntnis Folgendes zu berücksichtigen: Für die Preisüberprüfung sind wie oben dargelegt die neusten wissenschaftlichen Entwicklungen zu berücksichtigen (Urteil des BVGer C-6517/2018 vom 20. Oktober E. 6.5 ff; vgl. Urteil des BVGer C-491/2018 vom 29. Januar 2020 E. 7.6). Zu beachten gilt insbesondere anlässlich der Anpassung bzw. des Widerrufs einer Dauerverfügung, dass eine Interessenabwägung zwischen dem Interesse an der richtigen Anwen- dung des objektiven Rechts einerseits und dem Interesse an der Rechtssi- cherheit beziehungsweise am Vertrauensschutz anderseits vorzunehmen ist (ULRICH HÄFELIN/ GEORG MÜLLER / FELIX UHLMANN, Allgemeines Verwal- tungsrecht, 8. Aufl. 2020, Rz. 1227). Die Vorinstanz darf damit im Rahmen der dreijährlichen Überprüfung von der bei der Neuaufnahme getroffenen Auswahl der Vergleichsmedikamente abweichen, wenn sie dafür gewich- tige sachliche Gründe, wie wissenschaftliche neue Erkenntnisse, ins Feld führen kann und der Grundsatz der Gesetzmässigkeit höher zu gewichten ist als der Vertrauensschutz. Vorliegend sind keine s olche Studien ins Recht gelegt worden und rechtfertigen prima facie keine Abweichung von der einmal getroffenen Auswahl der Vergleichspräparate (vgl. Verfügung vom 15.11.2013; B -act. 11 Beilage 5; Verfügung vom 17.01.2014; B - act. 12). 7.11 Bei diesem Verfahrensausgang ist es nicht Sache des Bundesverwal- tungsgerichts, in reformatorischer Entscheidung den TQV durchzuführen. Wie der Vergleich unter Berücksichtigung sämtlicher Indikationen und The- rapielinien konkret durchzuführen ist und ob ein neuer Vergl eich von der früheren Berechnung abweicht, ist grundsätzlich dem weiten Ermessen des BAG zu überlassen und vom Bundesverwaltungsgericht vorliegend nicht zu beantworten (Urteil des BVGer C-595/2015 vom 19. Juni E. 8.7). 7.12 Der Vollständigkeit halber bleibt festzuhalten, dass das BAG einer all- fälligen Beschwerde gegen seine Verfügung vom 21. September 2018 be- ziehungsweise seine Wiedererwägungsverfügung vom 27. Februar 2019 die aufschiebende Wirkung nicht entzogen hat, weshalb B._______ auf dem bisherigen Preisni veau in der SL geführt wird (vgl. http://www.spezialitätenliste.ch, abgerufen am 31.08.2021). C-6113/2018 Seite 29 8. Aufgrund des Ausgeführten ist zusammenfassend festzuhalten, dass die der Verfügung vom 21. September 2018 beziehungsweise der Wiederer- wägungsverfügung vom 27. Februar 2019 zugrundeliegende Preissen- kung weder auf einem rechtskonform durchgeführten TQV noch auf einem rechtsgenüglich abgeklärten Sachverhalt beruht. Die Beschwerde gegen die Verfügung vom 21. September 2018 beziehungsweise der W iederer- wägungsverfügung vom 27. Februar 2019 betreffend B._______ ist gutzu- heissen, die angefochtene Verfügung aufzuheben und die Sache an die Vorinstanz zurückzuweisen, damit sie im Sinne der Erwägungen einen neuen TQV durchführe, anschliessend gestützt d arauf die SL -Preise von B._______ festsetze und neu darüber verfüge. 9. Damit bleibt über die Verfahrenskosten und die Parteientschädigung zu be- finden. 9.1 Das Bundesverwaltungsgericht a uferlegt gemäss Art. 63 Abs. 1 und Abs. 3 VwVG die Verfahrenskosten in der Regel der unterliegenden Partei. Unterliegt diese nur teilweise, so werden die Verfahrenskosten ermässigt. Eine Rückweisung gilt praxisgemäss – auch in Verfahren betreffend SL - Verfügungen des BAG – als Obsiegen der beschwerdeführenden Partei (vgl. für viele: Urteil des BVGer C-2351/2013 vom 17. März 2016 E. 7 mit Hinweis auf BGE 137 V 57 E. 2.1). Ein Nichteintreten gilt als Unterliegen. Vorinstanzen werden keine Verfahrenskosten auferlegt (Art. 63 Abs. 2 VwVG). Die Gerichtsgebühr bemisst sich nach Umfang und Schwierigkeit der Streitsache, Art der Prozessführung und finanzieller Lage der Parteien (vgl. Art. 2 Abs. 1 des Reglements vom 21. Februar 2008 über die Kosten und Entschädigungen vor dem Bun desverwaltungsgericht [VGKE, SR 173.320.2], Art. 63 Abs. 4bis VwVG). Vorliegend obsiegt die Beschwer- deführerin weitgehend , weshalb ihr reduzierte Verfahrenskosten von Fr. 1'000.– aufzuerlegen und die Restanz (aus dem geleisteten Kostenvor- schuss) von Fr. 4'000.– nach Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden Urteils auf ein von ihr zu bezeichnendes Konto zurückzuerstatten sind. 9.2 Die weitgehend obsiegende, anwaltlich vertretene Beschwerdeführerin hat gemäss Art. 64 Abs. 1 und 2 VwVG in Verbindung mit Art. 7 Abs. 1 und 2 VGKE Anspruch auf eine reduzierte Parteientschädigung zu Lasten der Vorinstanz (für die Bemessungsfaktoren vgl. Urteil des BVGer C-5912/2013 vom 30. April 2015 E. 12.2 m.w.H.). Da keine Kostennote ein- gereicht wurde, ist die Entschädigung aufgru nd der Akten festzusetzen C-6113/2018 Seite 30 (Art. 14 Abs. 2 Satz 2 VGKE). Unter Berücksichtigung des Verfahrensaus- gangs, des gebotenen und aktenkundigen Aufwands, der Bedeutung der Streitsache und der Schwierigkeit der vorliegend zu beurteilenden Fragen, ist der Beschwerdeführerin zu Lasten der Vorinstanz eine als angemessen zu erachtende Parteientschädigung von Fr. 4‘000. – (inkl. Auslagen und Mehrwertsteuer) zuzusprechen. Der Vorinstanz ist keine Parteie ntschädi- gung zuzusprechen (Art. 7 Abs. 3 VGKE). C-6113/2018 Seite 31 Demnach erkennt das Bundesverwaltungsgericht: 1. Soweit auf die Beschwerde einzutreten ist, wird diese insoweit gutgeheis- sen, als die angefochtene Verfügung vom 21. September 2018 bezie- hungsweise die Wiedererwägungsverfügung vom 27.Februar 2019 aufge- hoben und die Sache an die Vorinstanz zurückgewiesen wird, damit diese nach erfolgter Abklärung und neuer Überprüfung im Sinne der Erwägungen über die Preise von B._______ neu verfüge. 2. Der Beschwerdeführerin werden Verfahrenskosten von Fr. 1'000.– aufer- legt. Die Restanz aus dem geleisteten Kostenvorschuss wird der Be- schwerdeführerin nach Eintritt der Rechtskraft des vorliegenden Urteils in Höhe von Fr. 4'000.– zurückerstattet. 3. Der Beschwerdeführerin wird zu Lasten der Vorinstanz eine Parteient- schädigung in der Höhe von Fr. 4'000.– zugesprochen. 4. Dieses Urteil geht an: – die Beschwerdeführerin (Gerichtsurkunde; Beilage: Formularadresse) – die Vorinstanz (Ref-Nr. […]; Gerichtsurkunde) – das Eidgenössische Departement des Innern (Einschreiben) Für die Rechtsmittelbelehrung wird auf die nächste Seite verwiesen. Der vorsitzende Richter: Die Gerichtsschreiberin: Beat Weber Yvette Märki Rechtsmittelbelehrung: C-6113/2018 Seite 32 Gegen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen nach Eröffnung beim Bun- desgericht, Schweizerhofquai 6, 6004 Luzern, Beschwerde in öffentlich - rechtlichen Angelegenheiten geführt werden, sofern die Voraussetzungen gemäss Art. 82 ff., 90 ff. und 100 BGG gegeben sind. Die Frist ist gewahrt, wenn die Beschwerde spätestens am letzten Tag der Frist beim Bundes- gericht eingereicht oder zu dessen Handen der Schweizerischen Post oder einer schweizerischen diplomatischen oder konsularischen Vertretung übergeben worden ist (Art. 48 Abs. 1 BGG). Die Rechtsschrift hat die Be- gehren, deren Begründung mit Angabe der Beweismittel und die Unter- schrift zu enthalten. Der angefochtene Entscheid und die Beweismittel sind, soweit sie die beschwerdeführende Partei in Händen hat, beizulegen (Art. 42 BGG). Versand: