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Die Interkantonale Kontrollstelle für Heilmittel (IKS) hat am 30. Oktober 2001 dem Präparat Zelmac der Firma Novartis die Marktzulassung erteilt. Im Juni desselben Jahres hatte die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA die Zulassung dieses Präparats abgelehnt. Ausserdem hat Novartis im Mai 2001 den Zulassungsantrag bei der europäischen Arzneimittelbehörde zurückgezogen.

In diesem Zusammenhang stellen sich folgende Fragen:

1. Wie erklärt sich der Bundesrat, dass die US-Gesundheitsbehörde die Marktzulassung eines Medikamentes ablehnt und dasselbe Präparat vier Monate später von der Schweizer Zulassungsbehörde genehmigt wird?

2. Worin unterscheiden sich die generellen Zulassungskriterien der US- und der Schweizer Zulassungsbehörden?

3. Wie erklärt sich der Bundesrat, dass das Schweizerische Heilmittelinstitut (damals: "Interkantonale Kontrollstelle für Heilmittel") und die US-Gesundheitsbehörde FDA innerhalb von vier Monaten bezüglich Sicherheit eines Arzneimittels zu unterschiedlichen Resultaten kommen?

4. Worin unterscheiden sich insbesondere die Sicherheitskriterien zwischen der amerikanischen und der Schweizer Zulassungsbehörde?

5. Die europäische Arzneimittelbehörde hat die Wirksamkeit von Zelmac infrage gestellt. Haben die europäische und die schweizerische Zulassungsbehörde unterschiedliche Anforderungen bezüglich Wirksamkeit eines Arzneimittels?

6. Wie stellt sich der Bundesrat zur Tatsache, dass Zelmac in Doppelblindtests bei rund 50 bis 60 Prozent der Patienten eine Wirkung zeigte, das Placebo aber ebenfalls auf hohe 40 bis 50 Prozent kam und sich damit - wie auch die europäische Zulassungsbehörde feststellte - ein recht diffuses Resultat ergibt?

7. Wie stellt sich der Bundesrat - angesichts der ablehnenden Haltung internationaler Behörden - dazu, dass die IKS das Präparat Zelmac zwar zum Markt zulässt, gleichzeitig aber Vorbehalte anbringt und die Firma verpflichtet, weitere Untersuchungen durchzuführen und die Ergebnisse der IKS zu übermitteln (Medienmitteilung vom 30. Dezember 2001)?

8. Wie beurteilt der Bundesrat die Aussage von Novartis auf der firmeneigenen Homepage www.zelmac.ch: "Die Zulassung von Zelmac in der Schweiz ist ein entscheidender Schritt in Richtung einer weltweiten Vermarktung. Da wir weiterhin mit anderen Behörden in Verhandlung stehen, werden wir diese Zulassung als Beweis für die Sicherheit und die Wirksamkeit von Zelmac für IBS-Patienten nutzen."?

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1. Zelmac, dessen Wirkstoff Tegaserod heisst, ist zur symptomatischen Behandlung von Bauchschmerzen und Obstipation im Rahmen eines Reizdarmsyndroms bestimmt. Die Schweizer Zulassungsbehörde (frühere IKS und die heutige Swissmedic) fällt ihre Entscheide aufgrund einer eigenen wissenschaftlichen Beurteilung der Daten selbstständig und unabhängig. Es bestehen mit den USA im Hinblick auf die Evaluation von eingereichten Daten während eines Zulassungsverfahrens keine Verträge über Zusammenarbeit, Anerkennung oder Austausch von Ergebnissen der Evaluation. Mit der Rekrutierung und dem kontinuierlichen Training von hoch qualifizierten Fachpersonen und einer engen Zusammenarbeit mit unabhängigen Experten an den Schweizer Universitäten hat die Zulassungsbehörde deshalb dafür zu sorgen, dass das fachliche Know-how für eine selbstständige Evaluation zur Verfügung steht. Das eingereichte Gesuch wird daher unabhängig davon, ob es in der EU oder den USA gleichzeitig eingereicht wurde, bearbeitet.

2. Die generellen Zulassungskriterien unterscheiden sich nicht. Die Schweiz hat in der International Conference on Harmonisation (ICH), deren Mitglied die USA, die EU und Japan sind, einen Beobachterstatus und setzt die ICH-Leitlinien um. Die Anwendung dieser Kriterien lässt jedoch im Einzelfall wegen der Komplexität der zu evaluierenden Daten eine unterschiedliche wissenschaftliche Interpretation und damit unterschiedliche Entscheidungen zu.

3. Dank der zunehmenden Harmonisierung ist es zwar heute selten, kommt aber immer wieder vor, dass eine unabhängige Evaluation durch zwei kompetente Arzneimittelbehörden nicht zum gleichen Resultat führt (so wurde gerade kürzlich durch Swissmedic ein Gesuch einer Schweizer Pharmafirma für die Zulassung eines neuen Wirkstoffs aus Sicherheitsüberlegungen abgewiesen, obwohl die FDA kurz vorher einen positiven Entscheid getroffen hat). Dies gilt auch für die Entscheide der Emea (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) und der FDA, die nicht selten voneinander abweichen. Zum Fall von Zelmac ist zu ergänzen, dass Unterschiede in der Beurteilung nicht nur zwischen FDA (die USA-Arzneimittelbehörde) und IKS, sondern auch zwischen FDA und Emea, FDA und TGA (die australische Arzneimittelbehörde), TGA und Emea usw. bestehen. So hat die FDA zur Sicherheit weitere Studien gefordert, während die Emea und TGA keine Sicherheitsbedenken äusserten. Bezüglich Sicherheit hat die IKS in Bezug auf Zelmac anders als die FDA, aber gleich wie die Emea und andere Behörden entschieden.

4. Generell bestehen bei den Sicherheitskriterien der amerikanischen und der Schweizer Zulassungsbehörde keine Unterschiede. Im konkreten Fall hat die IKS im Mai 2001 die Begutachtung von Zelmac abgeschlossen und der Firma den positiven Befund mitgeteilt. Mitte Juni hat die FDA einen abweisenden Entscheid gefällt, nachdem sie noch im August 2000 in einem "approvable letter" das Produkt grundsätzlich positiv beurteilt hat. Begründung: Die Sicherheit ist nicht beurteilbar, da in den Studien möglicherweise ein Hinweis auf häufigere Abdominaleingriffe unter Zelmac vorhanden (".. may contain a signal for increased risk of surgery secondary to abdominal pain"). Die IKS hat daraufhin von der Firma detaillierte Informationen über diesen Entscheid verlangt. Eine Neubeurteilung dieser Daten unter Berücksichtigung der Einwände der FDA und Einbezug von externen Experten hat ergeben, dass das ursprüngliche Resultat der Evaluation nicht revidiert werden musste.

5. Die Anforderungen der europäischen und schweizerischen Zulassungsbehörde bezüglich Wirksamkeit eines Arzneimittels sind die gleichen. Auch hier kann - wie bei der Beurteilung der Sicherheit - auf die Möglichkeit von Behörde zu Behörde unterschiedlicher Beurteilung der Daten hingewiesen werden. Bezüglich Wirksamkeit hat die IKS anders als die Emea, aber gleich wie die FDA, die TGA und andere entschieden. Die FDA und TGA haben die Wirksamkeit zwar als schwach, aber als nachgewiesen beurteilt, während sie die Emea infrage stellte.

Wie im Fall von Zelmac kann es vorkommen, dass die Resultate der meist sehr komplexen Evaluation nicht immer voll mit denen der Behörden anderer Länder übereinstimmen. Die Entscheide anderer Behörden werden stets soweit wie möglich berücksichtigt, können aber ohne entsprechende Verträge zum Informationsaustausch nicht übernommen werden, weil die Gründe nicht ausreichend wissenschaftlich nachvollziehbar sind. Die Verantwortung für den Entscheid bleibt bei der Schweizer Behörde unabhängig vom Resultat der Prüfung durch andere Behörden. Die Schweizer Zulassungsbehörde muss ihren Entscheid wissenschaftlich begründen und bei einer allfälligen Beschwerde vertreten können. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass im Rahmen der sieben bilateralen Verträge ein Abkommen über die gegenseitige Anerkennung von Konformitätsbewertungen abgeschlossen wurde, das für die Arzneimittel die Anerkennung in den Bereichen Herstellung, gute Laborpraxis und gute Praxis der klinischen Versuche vorsieht und voraussichtlich per 1. Juni in Kraft treten wird. Von der Schweizer Seite wird angestrebt, im Rahmen dieses Abkommens einen Informationsaustausch während des Zulassungsverfahrens zu institutionalisieren.

6. Tatsächlich ist die Wirksamkeit von Zelmac(r) im Vergleich zu Placebo schwach. Aber der Unterschied ist nicht diffus, sondern statistisch signifikant. Die IKS hat jedoch mit dem Pressecommuniqué anlässlich der Zulassung und mit der Forderung, die Ergebnisse der Hauptstudie in der Fachinformation zu publizieren und graphisch darzustellen, dafür gesorgt, dass Verschreibende über die schwache Wirksamkeit ins Bild gesetzt werden. Hohe Placeboeffekte sind in der Pharmakotherapie nicht selten. Typischerweise werden sie bei Studien mit Antidepressiva, Antihistaminika, aber auch mit Schmerzmitteln und in anderen Therapiegebieten regelmässig in vergleichbarem Ausmass angetroffen und sie müssen, bei gleichzeitiger Überlegenheit des Verums (aktive Substanz), akzeptiert werden.

7. Bei der überwiegenden Mehrheit der Zulassungen von neuen Wirkstoffen wurden von der IKS Forderungen für weitere Untersuchungen gestellt. Dies ist somit keine Exklusivität für Zelmac(r). Die Forderungen sind nicht mit der ablehnenden Haltung anderer Behörden erklärbar. Bezüglich der ablehnenden Haltung anderer Behörden muss nochmals darauf hingewiesen werden, dass diese von der FDA und der Emea völlig unterschiedlich begründet wurden (siehe Fragen 3 und 5).

8. In Anbetracht der Tatsache, dass die Aussage auf der Hompage nicht gegen die Vorschriften der Verordnung vom 17. Oktober 2001 über die Arzneimittelwerbung verstösst, sieht sich die Bundesrat nicht veranlasst, dazu Stellung zu nehmen.

Antwort des Bundesrates.