Diskussion:Diminazen

message: Sehr geehrte Damen und Herren,
ich arbeite seit mehr als 30 Jahre an der Entwicklung von Medikamenten mit verschiedenen Instituten und Universitäten in Europa, Afrika und Asien für die Behandlung von tropischen Krankheiten wie Malaria, Leishmaniose und Schlafkrankheit zusammen.
Bei der Entwicklung von Medikamenten verwende ich Diminazene in Kombination mit Chloroquine, Artesunate und die Test-Ergebnisse seit mehr als 20 Jahren haben gezeigt, dass Diminazene bei Menschen angewendet werden kann und ist sogar Wirksamer und weniger toxisch als Pentamidine, Melarsoprol, Furamidine (DB289). 
Für die tropischen Krankheiten wie die Schlafkrankheit oder Leishmaniose und Malaria, wollte 2003-2004 die WHO den Wirkstoff Diminazene mit Sanofi-Aventis für die Anwendung bei Menschen weiter entwickeln aber 2006 hat sich Sanofi-Aventis aus dem Projekt mit der WHO / tdr zurückgezogen da Sie sich mit der DNDi an der Entwicklung ein Kombinationspräparate gegen Malaria engagiert hat und von der Melina&Bill Gates finanziert worden ist.
Für die Verwendung der Kombination von Diminazene + Chloroquine und Diminazene+Artesunate sind neue Tests notwendig, um die Wirksamkeit, Dosierung sowie die Verträglichkeit und Toxizität zu prüfen und wir arbeiten noch daran.
Was Sie über Diminazene veröffentlicht haben, finde es verantwortungslosen solche unwahre Behauptungen zu veröffentlichen. Ich sende Ihnen paar Informationen über Diminazene die nachweisen, dass Diminazene in der Vergangenheit bei Menschen angewendet worden ist und, dass Diminazene nicht Teratogen und nicht Mutagen ist. Ich bin auch bereit Ihnen alle Ergebnisse, dass wie mit dem Kombinationspräparat "Trypan", dass wir erzielt haben zukommen zu lassen und damit Sie Ihre Publikation über Diminazene ergänzen können.
Seit mehr als 15 Jahren sucht die WHO eine Alternative zur Melarsoprol, Suramin, (siehe Bericht von A.A.Gill und Tom Stoddart)  u.s.w. Seit 15 Jahren hätten wir die Möglichkeit in Afrika gehabt gegen die Schlafkrankheit und Leishmaniose eine Alternative anzubieten und damit das Leben von hundertausenden Menschen retten können, wenn die WHO zu dem Zeitpunkt Diminazene diaceturate in Betracht gezogen hätte..
 
Für die tropischen Krankheiten wie die Schlafkrankheit oder Leishmaniose und Malaria, wollte die WHO 2003/2004  den Wirkstoff Diminazene mit Sanofi-Aventis für die Anwendung bei Menschen weiter entwickeln. 2006 hat sich Sanofi-Aventis aber aus dem Projekt mit der WHO / tdr zurückgezogen, weil sie sich mit der DNDi an der Entwicklung eines Kombinationspräparates (Artesunate (AS) + Amodiaquine) gegen Malaria engagiert hat.
Ein anderes Präparat - entwickelt von der Universität North Carolina unter dem Namen D289 und DN 75 (Pafuramidine) aus der Amidin Group (Pentamidin, Diminazene) - befand sich in Phase III (zur Behandlung der Schlafkrankheit) sowie in Phase IIb (zur Behandlung von Malaria). Das Präparat wird oral verabreicht mit Dosierungen zwischen 50 mg/kg bis 100 mg/kg. Leider, wie ich erfahren habe, hat die FDA in den USA die Zulassung verweigert weil das Präparat viel zu toxisch für eine Anwendung bei Menschen ist und das Projekt ist endgültig gescheitert. D.h. die WHO sowie die Bill&Melinda Gates Foundation haben mehr als 15 Jahren Millionen investiert und stehen jetzt vor dem nichts. Wir haben leider gegen die Schlafkrankeit (HAT) keine Alternative aber wir gehen davon aus, dass unsere Kombination aus Diminazene und Chloquine bei niedriger Dosierung wirksamer ist als das Präparat Pafuramidine. Tests u.a. in Kenya (Primate Research Institute (Nairobi) haben in-vitro nachgewiesen, dass die Kombination 15-fach wirksamer ist als Diminazene diaceturate oder Chroroquine allein. 
 
Es ist bekannt das Diminazene diaceturate bei Menschen anwendbar ist. 
In der Anwendung bei Menschen, wird das Mittel im Allgemeinen als tiefe intramuskuläre Einspritzung mit einer 2% (W/V) Lösung und steriler 5% (w.v.) Glukose verabreicht. Die Kur wird entweder mit einer Dosierung von 7 täglichen Einspritzungen des Präparates oder mit einer Dosis von 2 mg/kg b.w. oder 3 Dosen von 5 mg/kg b.w., in einem oder mehreren Tagesabständen verabreicht.
Nachgewiesen worden ist, dass Diminazene diaceturate auch oral verabreicht bei Menschen wirkt und keine Nebenwirkungen festgestellt wurden.
Neunundneunzig Patienten, die vorab 12-190 Monate lang mit Diminazene gegen African trypanosomiasis in frühem Stadium behandelt wurden, sind medizinischen Verfahren unterworfen und unter ständige medizinische Beobachtung gestellt worden. Jeder Patient erhielt 3 Einheiten Diminazene von 5mg/kg b.w. in ein bis zwei Tagesabständen. Obwohl Diminazene dafür bekannt ist eine Reihe von Nebeneffekten bei Menschen zu verursachen, wurden keinerlei negative Auswirkungen in der Probandengruppe festgestellt (Abaru et al., 1984).
Dabei sende ich Ihnen u.a. diese Veröffentlichungen.
Wenn Sie daran interessiert sind, mehrere Informationen über unsere Arbeit zu erhalten, bitte schreiben Sie mich per Email an:
Bourdichon@tropmed.ag
Mit freundlichen Grüßen
Alain Bourdichon
TROPMED GmbH
Neuhofer Weich 48
19370 Parchim
Tel.:+3871-636367
www.tropmed.ag
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Printed in Switzerland
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3.5 Trypanocide 3.5.1 Diminazene
Diminazene is a veterinary drug with a lang history of use for the treatment of trypanosomiasis and babesiosis. It had previously been evaluated at the thirty-fourth meeting of the Committee (Annex 1, reference 85). At that time, the Committee was unable to establish an ADI and suggested that additional genotoxicity and teratogenicity studies should be performed before the compound was brought to the Committee for re-evaluation.
John Baker, Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, London, U.K. Ralph Muller, London School of Hygiene and Tropical Medicine, U.K.
63 h for cattle (Klatt and Hadju, 1976; Aliu and Odegaard, 1985; Anika and Onyeyili, 1989), in the sheep, plasma protein binding was estimated at 65-85% (Aliu and Odegaard, 1985). Diminamne is to some extent absorbed when given orally, but its usefulness by that route of adminislration has not been further studied since the first report by Bailey (1968).
2.2,3, Efficacy
The manufacturer of diminazene has neuer been intcrested in marketing it for human trypanosomiasis, as the cost of more sophisticated toxicalogical studies and licensing was judged too high in view of the very limited market. Nevertheless, clinicians and national control program in several endemic countries have used it extensive, as the drug is effective, usually well tolerated, and cheap, however, the uncomfortable legal and ethical situation has resulted in very few of these data being published.
For rhodesiense early-stage trypanosomiasis, a regimen of third doses (5 mg / kg-1per dose, every alternate day) was used in two series in Uganda, and  2 of 78 patients relapsed (Onyango et al., 1970; Ternu, 1975). More recently, only 7 of 200 similar patients treated with the same dosage subsequently relapsed (Aharu and Matovu, 1984). In gambiense carly-stage HAT, diminazene (2 mg / kg-1 per inieetion for 7 dally injections) cured 16 of 17 Nigerian patients (Hutchinson and Watson, 1962), In Zaire, Ruppol and Burke (1977) reported having treated several hundreds early-stage patients, 15% of whom eventually required melarsoprot as their CSF exam¬inations suggested a reIapse. They recormmended a regimen of three injcetions separated by 48 h, with 7 mg kg-1 being given each time. Diminazene has also heen used as pre-treatment before melarsoprol in late-stage Rhodesian HAT, in series too small to ailow evaluation of its efficacy in that setting (De Raadt et al., 1966), but there was a later report from the same center about two patients with late-stage disease in whorm diminazene itself seem to have precipitated a fatal reactive encephalopathy (De Raadt, 1967).
2.2.4. 7oxicity
Brain damage After' diminazene administration was noted in dogs (Losos and Graskea, 1969), but this toxicity is apparently species-dependent; it has been seen in camels and horses but not in bovines, rats or mice (East African Trypanosorniasis Research Organization, 1975). Despite its having been used in thousands of patients suffering for HAT, little toxicity has been docu¬mented. Considering that the drug is not approved for human use, it is possible that clinicians who witnessed significant adverse effects preferred to be discret. Our personal experience is that the drug is generally very well tolerated. Its injection is much less painful than that of pentamidine, and we have not seen sterile gluteal abcesses.
 
Toxicological data
Diminazene was negative in the micronucleus test and in bacterial and mammalian genotoxicity assays. These data, together with those from the subchronic toxicology studies, which showed no lesions predictive of a carcinogenic response, suggest that the carcinogenic potential of the compound is not a cause for concern.
The embryotoxicity of diminazene was examined in female Wistar rats dosed by gavage with 0, 200, 400 or 800 mg per kg of body weight per day on days 7-16 after mating. A dose of 800 mg per kg of body weight per day was maternotoxic, causing a decrease in food consumption, increased spieen weight and death. This dose also caused retarded fetal development. The NOEL for this study was 400 mg per kg of _body weight per day. In another embryotoxicity study, diminazene was administered to rats by gavage on days 8-15 of pregnancy at dose levels of 0, 100, 250, 500 and 1000 mg per kg of body weight per day. The dose of 1000 mg per kg body weight per day produced maternotoxicity, a significant increase in the number of fetal resorptions, and a decrease in fetal body weights. The NOEL for this study was 500 mg per kg of body weight per day. No fetal malformations were detected in either study.
The previous monograph on diminazene (Annex 1, reference 86) summarized the toxicity studies in rats, dogs and various food-producing animals. At low doses, intramuscular administration of diminazene produced central nervous system lesions in several species including cows, donkeys, camels and dogs. In a study in which dogs were fed diminazene at 20 and 60 mg per kg of body weight per day for 9 months, the higher dose caused brain damage, testicular atrophy and death. Rats dosed by gavage at 63 and 160 mg per kg of body weight per day for 3 months showed no signs of toxicity. This indicates that the rat is not a sensitive model for evaluating the toxicity of diminazene, including its effects on reproduction. The NOEL in the study in dogs was 20 mg per kg of body weight per day.
In keeping with the general principles for the evaluation of veterinary drugs with a long history of use laid down at the fortieth meeting of the Committee (Annex 1, reference 104), an ADI of 0-100 ug per kg of body weight was established for diminazene based on the NOEL of 20 mg per kg of body weight per day in the 9-month study in dogs and a safety factor of 200. The Committee chose this safety factor to compensate for the inadequacies in the design of the study.
Residue data
The Committee received new information on methods of analysis for diminazene aceturate in bovine milk. muscle, liver and kidney. These were used to measure the residues in two studies in which either calves or lactating cows were given a single intramuscular injection of the drug at the recommended dose. No residues were detected in milk at any milking after dosing. The calves were sampled at 21, 28 and 35 days after dosing,
 
and the residues of parent drug were measured in muscle, liver, kidney and at the injection site. Over a period of 21-35 days after the injection of the drug, the half-life of the parent drug at the injection site in the liver and kidney was 6-8 days. It was not possible to estimate the half-life in muscle because the concentrations of the residues were too close to the quantification limits of the analytical method.
Maximum Residue Limits
Based on the ADI of 0-100 mg per kg of body weight for parent drug established by the Committee, the permitted daily intake of parent drug and/or its equivalents is 6000 pg for a 60-kg person.
From a comparison of the data for total residues at 20 days with the data for residues of diminazene at 21 days, parent drug accounts for approximately 22% of the total residues in kidney, about 27% in liver and 100% in muscle.
The Committee recommended MRLs for cattle of 12000 mg/kg for liver, 6000 jag/kg for kidney, 500 mg/kg for muscle and 150 tag/1 in milk, expressed as the parent drug. The recommended MRL for milk was based on the quantification limit of the analytical method (as determined by a 10:1 signal-to-noise ratio for the method). If these values are used for the MRLs and it is assumed that unidentified drug residues in liver and kidney are equivalent to diminazene, the theoretical maximum daily intake of residue of parent drug and its equivalents is approximately 6200 mg, made up of 1875 tg of identifiable diminazene and approximately 4300 tg of unidentified diminazene equivalents (Table 2).
The method used to measure the residues was HPLC with ultraviolet detection, which has quantification limits of 150 lag/1 for milk and 300 mg/kg for tissues.
:Es verwundert zwar nicht, dass der Wirkstoff auch beim Menschen wirkt, aber es ist meines Wissens nunmal kein Medikament für den Menschen zugelassen. Leider fehlen hier genaue bibligrafische Angaben zu wissenschaftlichen Artikeln, so dass nicht mal der versuchsweise beim Menschen ordentlich belegt in den Artikel einfließen kann. Uwe G.  ¿⇔? RM 07:40, 1. Nov. 2010 (CET)
replies: text: Immerhin ist Diminazen ein verkapptes Diazoniumsalz, das im Sauren durch Spaltung des Triazens auch wieder in das Diazoniumion und das Anilin zerfallen sollte. Sowas steht immer unter dem Grundverdacht, mutagen oder cancerogen zu sein. Und explosiv, aber das spielt hier keine Rolle... --FK1954 (Diskussion) 18:01, 15. Aug. 2016 (CEST)
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