보체

고전교체, 교대적보체의 경로
보체의 작동 원리
'''보체'''(補體, complement) 혹은 '''도움체'''는 생물의 병원체를 제거하기 위해 염증을 촉진하여 병원체의 세포막을 공격하는 능력을 향상시키는 면역 작용과 식작용의 기능을 보완하는 물질을 가리킨다. 보체는 선천면역계에 속한다. 후천적으로 획득할 수 있는 면역계는 아니기 때문에 선천면역은 개인의 일생 동안 변하지 않는다. 하지만 보체는 적응면역을 통해 생성된 항체와 함께 작용하여 면역을 강화할 수 있다. 혈청에 있으며 살균성이 있다.
보체는 간에서 합성되고, 혈액에서 비활성 전구체로 순환하는 많은 작은 단백질로 구성된다. 여러 침투 요소가 발생해서 면역계를 자극할 때, 면역계의 단백질분해효소가 특정 단백질을 분해하여 사이토카인을 방출시키고, 지속적으로 이 기능을 증폭시킨다. 이 보체 활성화의 최종 결과는 외부에서 침투한 항원이나, 내부에서 손상된 세포 등을 제거하기 위한 대식세포의 자극, 대식세포를 유인하기 위한 염증 발생, 세포를 죽이는 막공격복합체를 활성화한다. 혈청 단백질과 단백질 조각이 보체를 구성한다. 보체는 혈청의 면역글로불린 비율의 10%를 차지한다.
고전경로, 렉틴경로, 대체경로라는 세 가지 생화학적 경로를 통해 보체계가 활성화된다. 대체경로는 경로 마지막 부분을 활성화시키는 데에 주된 역할을 하며, 따라서 질환을 치료하기 위한 노력은 대체경로 억제 위주로 이루어져 왔다.
* 1888년 조지 너텔(George Nuttall)은 양의 혈청이 탄저병을 유발하는 세균에 대하여 약한 살상 활성을 가진다는 것을 발견했다. 이 약한 살상 활성은 피를 데우면 사라졌다.
* 1891년 한스 에른스트 아우구스트 뷔히너(Hans Ernst August Buchner)는 자신의 실험에서 혈액 내의 약한 살상 활동을 하는 물질을 "알렉신alexin"이라고 명명하였는데, 이것은 그리스어로 "구하다"의 의미를 가지고 있다.
* 1894년까지 몇몇 실험실에서 콜레라에서 회수된 기니의 혈청이 체외에서 콜레라 박테리아를 죽였다는 것이 증명되었다. 동일하게 혈청을 가열했더니 박테리아 살해 활동은 나오지 않았다. 가열한 혈청을 다시 기니피그에 주사했을 때, 동물을 질병으로부터 보호하는 능력이 유지되었다. 파스퇴르 연구소의 과학자 쥘 보르데(Jules Bordet)는 이것이 열에 민감한 성분과 열에 안정적인 두 가지 성분으로 구성되어 있기 때문이라고 결론지었다. 열에 안정적인 성분은 특정 미생물에 대한 면역을 담당한다. 열에 민감한 성분은 모든 정상 혈청에 의해 부여된 일반적인 항균 활동을 담당한다.
* 1899년에 파울 에를리히(Paul Erhrlich)는 열에 민감한 부분을 "보체"라고 이름을 지었다.
보체의 기능은 다음과 같다.
* 옵소닌화(Opsonization) - 옵소닌이란 혈청 중의 식균작용 보조물질으로, 옵소닌에 둘러싸인 세균은 대식세포에 의해서 빠르게 파괴된다.
* 아나필락시스 독소(Anaphylatoxin) - 감염체 제거를 위한 염증반응으로, 조직에 침투한 감염체를 제거하는 신체방어 중 하나인 염증반응을 유도하는데 관여하는 주요 기능을 수행한다.
* 용해(Lysis) - 이 작용은 보체가 미생물의 표면에 결합하여 미생물의 세포벽에 구멍을 만들어 죽이는 과정으로, 보체 활성 최종경로이다. 즉, 세포 표면에서의 MAC 형성 단계에서 일어나는 세포의 용해를 말한다.
* 기타
** B세포 반응 증강
** 면역 복합체 제거
** 죽었거나, 죽어가는 세포 제거
** 바이러스에 대한 반응
보체는 숙주 조직을 심하게 파괴할 수 있으므로 보체의 활성화는 엄격하게 조절되어야 한다. 보체계는 혈장과 숙주 세포막에 존재하는 보체조절단백질들에 의해 조절된다. 보체조절단백질 중에는 숙주 세포의 막에 위치하여 보체의 표적이 되는 것을 방지하는 역할을 하는 것들이 있다. 하나의 예시는 CD59(프로텍틴)으로, CD59는 막공격복합체가 형성되는 과정 중에서 C9의 중합체화를 억제한다. C1 억제인자(C1INH)는 C1에 결합하여 활성화되는 것을 막는 방식으로 보체활성화 고전경로를 억제한다.
붕괴촉진인자(DAF, CD55)는 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI)를 매개로 하여 적혈구의 세포막에 결합하며, C3 변환효소를 억제한다.
=== 보체결핍증 ===
후천성부분지방이상증, 천식, 전신 홍반 루푸스, 여러 가지 관절염, 자가면역성 심장병, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 발작성 야간혈색소 요증, 비정형 용혈성 요독증후군, 허혈 이후 재관류 손상 등 다양한 질환의 발생에 보체계가 관련이 있다고 생각된다. 또한 이식된 장기의 거부 반응에도 관여한다.
또한 보체계는 중추신경계 질환인 알츠하이머병이나, 척수 손상과 같은 다른 신경퇴행성 질환과의 관련성도 갈수록 대두되고 있다.
보체 경로가 제대로 일어나지 않으면 자가면역질환이나 감염에 취약해지게 된다. 특히 수막염균(''Neisseria meningitidis'')에 감염되기 쉬워지는데, 이는 막공격복합체가 그람 음성균을 공격하는 역할을 하기 때문이다.
수막염균과 임균(''Neisseria gonorrhoeae'') 감염은 막공격복합체 결핍과 관련된 질환으로는 유일하다고 알려져 있다. 막공격복합체가 결핍된 환자의 40 ~ 50%가 수막염균의 재발성 감염에 걸린다고 알려져 있다.
=== 보체 조절 이상 ===
보체 조절인자, 특히 H인자를 발현하는 유전자의 돌연변이는 비정형 용혈성 요독증후군과 C3 사구체병증의 발생에 관련되어 있다고 밝혀졌다. 보체 단백질에 발생하는 유전적 변이의 분자 위치가 근본적인 질병의 발생 과정에 대한 단서를 제공하면서, 비정형 용혈성 요독증후군과 C3 사구체병증은 모두 숙주 세포 표면이나 혈장에 존재하는 보체의 과활성으로 인한 것으로 생각되고 있다. 또한 H인자 유전자에 생기는 여러 가지 단열염기 다형성과 돌연변이(가장 흔한 것은 p.Y420H 단백질 변화를 유발)는 흔한 안과 질환인 황반변성과 관련되어 있다. C3, B인자, I인자의 다형성과 CFHR3(complement factor H-related 3), CFHR1(complement factor H-related 1)의 삭제도 황반변성 발생에 영향을 미친다.
발작성 야간혈색소 요증은 적혈구가 GPI를 만들지 못해 보체에 의해 분해되면서 발생하는 질병이다. 적혈구가 GPI를 만들지 못하면 GPI에 붕괴촉진인자와 같은 고정단백질이 결합하지 못하며 보체로부터 보호를 받지 못하게 된다.
=== 진단적 가치 ===
보체의 활성을 측정하기 위한 진단적 도구에는 총보체활성 검사가 있다.
보체결합검사는 보체계의 활성화를 이용하여 특정 항원이나 항체를 검출하는 검사법이다. 이는 보체가 각종 면역복합체에 비특이적으로 결합한다는 성질을 이용한 것이다. 매독의 혈청학적 진단에 쓰이는 검사인 바서만 반응은 보체결합검사의 한 예시이다.
병원체들은 보체계의 면역 기능을 다양한 방식으로 회피한다. 황색포도상구균의 독력인자인 A 단백질(SpA)나, 황색포도상구균이 분비하는 효소인 스타필로카이네이스는 항체, 그 중에서도 주로 IgG에 경쟁적으로 결합하여 보체와 결합할 항체를 소진시킨다. 이렇게 되면 보체 활성화의 고전경로 개시를 위한 면역복합체 형성이 불가능해지므로 고전경로가 작동하지 못하게 된다.
주혈흡충의 보체억제인자(CRIT)는 C1INH와 비슷하게 C1s에 의한 C2 절단을 막아 C3 전환효소(C4b2a)의 형성을 막는다. C1INH가 C2, C4의 절단을 억제하는 반면 CRIT은 C2의 절단만을 막지만, 기능적으로는 비슷한 효과를 보여 보체활성화 고전경로를 억제한다. 파동편모충은 붕괴촉진인자와 CD59를 활성화시켜 보체계의 작용을 억제한다.
단백질분해효소를 발현하여 보체인자를 직접 파괴하는 병원체도 있다. 가령 녹농균의 독력인자인 엘라스테이스와 알칼리성 단백질분해효소는 C1q, C3, C3b 등의 보체인자와 보체수용체 CR1, IgA와 IgG 등의 항체를 분해하여 보체계의 작용을 방해한다. 연쇄상구균에 속하는 세균들, 특히 베타용혈성 연쇄상구균의 일부 종들은 아나필락시스 독소로 작용하는 C5a를 주로 분해하는 C5a 펩티데이스를 분비하여 염증 반응을 무력화하기도 한다. 한편 연쇄상구균의 또 다른 독력인자인 발열외독소 B(speB)는 대체경로에 관여하는 프로퍼딘을 분해하고, 따라서 대체경로의 막결합 C3 전환효소가 안정되지 못하게 하여 대체경로 개시를 막는다. 이로 인해 옵소닌화와 그에 따른 식세포의 식작용이 억제된다. 흙 안에서 살다가 인간이나 일부 동물, 특히 조류의 장기에서 기회감염을 일으키는 진균 종인 아스페르길루스 푸미가투스(''Aspergillus fumigatus'')는 IgG 항체와 C3, C4, C5, C1q 보체인자들을 분해하기 위해 알칼리성 단백질분해효소(Alp1)를 분비하여 면역계를 약화시킨다.
화농성연쇄상구균(''Streptococcus pyogenes'')이 분비하는 M 단백질 등은 보체조절단백질인 C4BP와 H인자에 결합한다. 이렇게 결합한 조절인자를 세포막 표면에 발현하여서 세균들은 보체계의 작용을 성공적으로 억제시키고 면역을 회피할 수 있게 된다. 천연두의 원인 바이러스인 천연두바이러스가 분비하는 SPICE, 우두의 원인인 우두바이러스가 분비하는 VCP 등은 I인자의 보조인자 역할을 하여 보체조절단백질 발현을 촉진한다. 위나선균(''Helicobacter pylori'')은 CD59에 결합하여 막공격복합체의 형성을 방해하며, 이는 위나선균이 위의 점막에서 생존하는 데에 기여하는 것으로 생각된다.
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