Publication: Magyar Közlöny
Issue: MK-2005-154 (Year: 2005, Number: 154)
Era: 2004-2010
Section: 6. számú melléklet az 56/2005. (XI. 29.) EüM–KvVM–BM együttes rendelethez
Paragraph Index: 159

1. MÓDSZER Ez a mód szer az OECD TG 414 (2001) mód szer meg fe le lõ je. 1.1. Be ve ze tés E fej lõ dé si to xi ci tá si vizs gá la ti mód szer se gít sé gé vel ál ta lá nos in for má ci ók nyer he tõk a vem hes kí sér le ti ál la tot és a méh ben fej lõ dõ élõ szer ve ze tet érõ pre na tá lis ex po zí ció ha tá sa i val kap cso la to san, és ma gá ban fog lal hat ja az anyai ha tá - sok, to váb bá a mag zat el ha lás, a mag zat ban fel lé põ struk tu rá lis rend el le nes sé gek vagy rend el le nes nö ve ke dés vizs gá la - tát. A funk ci o ná lis de fek tu sok, bár a fej lõ dés szem pont já ból igen fon to sak, nem ké pe zik szer ves ré szét en nek a mód szer - nek. Az ilyen ha tá sok kü lön vizs gá lat vagy e mód szer hez kap cso ló dó an ki egé szí tõ vizs gá lat ke re té ben ta nul má nyoz ha - tók a fej lõ dé si ne u ro to xi ci tá si vizs gá la ti mód szer al kal ma zá sá val. A funk ci o ná lis de fek tu sok és más poszt na tá lis ha tá sok vizs gá la tá ra vo nat ko zó in for má ci ók kal kap cso lat ban a két ge ne rá ci ós rep ro duk ci ós to xi ci tá si vizs gá la ti mód szert, valamint a fej lõ dé si ne u ro to xi ci tá si vizs gá la ti mód szert kell segítségül hívni adott esetben. E vizs gá la ti mód szert ese ten ként a vizs gá lan dó anyag gal, így pél dá ul annak fi zi kai-ké mi ai vagy to xi ko ló gi ai tu laj don - sá ga i val kap cso la tos konk rét is me re tek alap ján egye di ese tek hez kell adap tál ni. Az ilyen adap tá ció ak kor el fo gad ha tó, ha meg gyõ zõ tu do má nyos bi zo nyí té kok sze rint in for ma tí vabb vizs gá la tot ered mé nyez. Ilyen eset ben a tu do má nyos bi - zo nyí té ko kat rész le te sen is mer tet ni kell a vizs gá la ti jelentésben. 1.2. Fo ga lom meg ha tá ro zá sok »Fej lõ dé si to xi ko ló gia«: a fo gan ta tás elõtt vagy a pre na tá lis fej lõ dés so rán, vagy a szü le tés és sze xu á lis érés kö zöt ti idõ szak ban (poszt na tá li san) tör té nõ ex po zí ci ó ból szár ma zó, a fej lõ dõ élõ szer ve ze tet érõ ká ros ha tá sok vizs gá la ta. A fej - lõ dé si to xi ci tás fõ meg nyil vá nu lá sai: 1. az élõ szer ve zet el ha lá sa/el hul lá sa, 2. struk tu rá lis rend el le nes ség, 3. rend el le nes nö ve ke dés és 4. funk ci o ná lis de fek tus. A fej lõ dé si to xi ko ló gia ko ráb ban te ra to ló gia né ven volt ismert. »Ká ros ha tás«: a nor mál hoz ké pest bár mi lyen, a ke ze lés sel össze füg gõ el vál to zás, amely csök ken ti az élõ szer ve zet túl élés re, sza po ro dás ra vagy kör nye zet hez való al kal maz ko dás ra való ké pes sé gét. A fej lõ dé si to xi ko ló gia te rü le tén a leg szé le sebb ér te lem ben véve ide tar to zik bár mely olyan ha tás, amely meg za var ja a kon cep tus nor má lis fej lõ dé sét a szü - le tés elõtt és után. »Rend el le nes nö ve ke dés«: az utód szer ve i nek vagy tes té nek tö me gé ben vagy mé re té ben be kö vet ke zõ elváltozás. »El vál to zá sok (rend el le nes sé gek)«: struk tu rá lis el vál to zá sok a fej lõ dés so rán, ame lyek ma guk ban fog lal ják mind a de for mi tá so kat, mind az el té ré se ket (28). »De for mi tás/sú lyos fej lõ dé si rend el le nes ség«: az ál lat ra ár tal mas nak (vagy akár le tá lis nak) tar tott struk tu rá lis vál to - zás, amely ál ta lá ban rit ka. »El té rés/ki sebb fej lõ dé si rend el le nes ség«: az ál lat ra kis fok ban ár tal mas nak vagy ár tal mat lan nak tar tott struk tu rá lis vál to zás; le het át me ne ti jel le gû, és vi szony lag gyak ran elõ for dul hat a kont roll po pu lá ci ó ban. »Kon cep tus«: a meg ter mé ke nyí tett pe te sejt szár ma zé ka i nak összes sé ge a fej lõ dés bár mely sza ka szá ban a meg ter mé - ke nyí tés tõl a szü le té sig, amely ma gá ban fog lal ja az ext ra emb ri o ná lis bur ko kat és az emb ri ót vagy mag za tot is. »Be ágyaz ódás«: a blasz to cisz tá nak a méh hám ré te gé hez való kap cso ló dá sa, amely ma gá ban fog lal ja a méh hám szö - ve tén tör té nõ át ha to lást és méh nyál ka hár tyá ba tör té nõ be ágyaz ódá sát. »Emb rió«: az élõ szer ve zet ko rai vagy fej lõ dõ stá di u ma, még pe dig a meg ter mé ke nyí tett pe te sejt bõl ki ala ku ló fej lõ dé - si pro duk tum a hosszan ti ten gely meg je le né se után, és amíg és az összes fõbb struk tú ra ki nem ala kul. »Emb ri o to xi ci tás«: ár tal mas ha tás az emb rió nor mál struk tú rá já ra, fej lõ dé sé re, nö ve ke dé sé re és/vagy életképessé - gére. »Mag zat«: a poszt emb ri o ná lis sza kasz ban lévõ, meg nem szü le tett utód. »Mag za ti to xi ci tás«: ár tal mas ha tás a mag zat nor mál struk tú rá já ra, fej lõ dé sé re, nö ve ke dé sé re és/vagy életképessé - gére. »Abor tusz«: a fo gan ta tás pro duk tu má nak, azaz az emb ri ó nak vagy egy élet kép te len mag zat nak a méh bõl tör té nõ idõ elõt ti ki lö kõ dé se/el tá vo lí tá sa. »Fel szí vó dás«: a méh be be ágya zó dott, majd el halt kon cep tus fel szí vó dik vagy fel szí vó dott. »Ko rai fel szí vó dás«: a be ágyaz ódás nyo ma fel is mer he tõ emb rió/mag zat nél kül. »Ké sõi fel szí vó dás«: el halt emb rió vagy mag zat kül sõ de ge ne ra tív vál to zá sok kal. 2005/154/II. szám »NOAEL«: a nem ész lel he tõ ká ros ha tás szint jé nek (no-ob ser ved-ad ver se-ef fect-le vel) rö vi dí té se, amely azt a leg - magasabb dó zis szin tet vagy ex po zí ci ós szin tet je lö li, amely nél nem fi gyel he tõk meg a ke ze lés sel össze füg gõ ká ros hatások. 1.3. Re fe ren cia anyag Nincs. 1.4. A vizs gá la ti mód szer elve A vizs gá lan dó anya got ál ta lá ban vem hes ál la tok nak ada gol ják leg alább a be ágyaz ódás tól az ex ter mi ná lás ter ve zett idõ pont ját meg elõ zõ na pig, amely nek a le he tõ leg kö ze lebb kell es nie az el lés nor mál nap já hoz anél kül, hogy az idõ elõt ti el lés miatt fel me rül ne az ada tok el vesz té sé nek koc ká za ta. A vizs gá la ti mód szer rel nem csak az or ga no ge ne zis idõ sza kát (pl. rág csá lók ban az 5. és 15. nap kö zöt ti idõ szak, nyúl ban pe dig a 6. és 18. nap kö zöt ti idõ szak) le het vizs gál ni, ha nem már a be ágyaz ódás elõt ti idõ szak tól kezd ve adott eset ben az egész vem hes sé gen át a csá szár met szés elõt ti na pig je lent ke - zõ ha tá so kat is. Rö vid del a csá szár met szés elõtt a nõs té nye ket ex ter mi nál ni kell, és meg kell vizs gál ni a méh tar tal mat, a mag za tok ese té ben pe dig meg kell vizs gál ni a kül sõ leg lát ha tó rend el le nes sé ge ket, valamint a lágy szö vet ben és váz rend - szer ben ész lel he tõ elváltozásokat. 1.5. A vizs gá la ti mód szer is mer te té se 1.5.1. Az ál lat faj ki vá lasz tá sa Aján la tos a vizs gá la tot az erre leg al kal ma sabb faj ban vé gez ni, és olyan la bo ra tó ri u mi fajt és tör zset al kal maz ni, ame - lyet szé les kör ben hasz nál nak pre na tá lis fej lõ dé si to xi ci tá si vizs gá la tok hoz. A pre fe rált rág csá ló faj a pat kány, a pre fe rált nem rág csá ló faj pe dig a nyúl. Az et tõl el té rõ fa jok al kal ma zá sát meg fele lõen in do kol ni kell. 1.5.2. Az ál la tok tar tá sá nak és ete té sé nek kö rül mé nyei Rág csá lók ese té ben a kí sér le ti he lyi ség hõ mér sék le té nek 22 °C (± 3 °C)-nak, nyu lak ese té ben pe dig 18 °C (± 3 °C)-nak kell len nie. Bár a he lyi ség re la tív pá ra tar tal má nak leg alább 30%-nak kell len nie, illetve a ta ka rí tás idõ tar ta - má tól el te kint ve le he tõ leg ne ha lad ja meg a 70%-ot, a cél ér ték nek 50 és 60% kö zött kell len nie. A vi lá gí tás le gyen mes - ter sé ges; 12 órás vi lá gos és 12 órás sö tét pe ri ó du sok vált sák egy mást. Az ete tés hez stan dard la bo ra tó ri u mi ta kar mány alkal mazható, kor lát lan mennyi sé gû ivó víz biz to sí tá sa mellett. A pá roz ta tá so kat erre a cél ra al kal mas ket re cek ben kell vé gez ni. Bár elõ nyö sebb a pá roz ta tott ál la to kat egye di leg tar - ta ni, kis szám ban cso por tos tar tás is el fo gad ha tó. 1.5.3. Az ál la tok elõ ké szí té se Leg alább 5 na pon át a la bo ra tó ri um kö rül mé nye i hez szok ta tott, egész sé ges ál la to kat kell al kal maz ni, ame lyek ko ráb - ban nem vol tak más kí sér let ala nyai. A kí sér le ti ál la tok jel lem zé se kor meg kell adni az ál lat fa ját, tör zsét, szár ma zá sát, iva rát, test tö me gét és/vagy élet ko rát. Amennyi re csak meg old ha tó, az ál la tok az összes vizs gá la ti cso port ban le gye nek azo nos test tö me gû ek és ko rú ak. Min den dó zis hoz még egy szer sem el lett, fi a tal fel nõtt nõs té nye ket kell hasz nál ni. A nõs té nye ket azo nos fajú és azo nos törzs bõl szár ma zó hí mek kel kell pá roz tat ni, és ke rül ni kell a test vé rek pá roz ta tá sát. Rág csá lók ese té ben a vem hes ség 0. nap ja az, ami kor hü vely du gó és/vagy sper ma ész lel he tõ; nyu lak ese té ben a 0. nap ál - ta lá ban a pár zás vagy a mes ter sé ges meg ter mé ke nyí tés nap ja, ha ezt a tech ni kát al kal maz zák. A pá roz ta tott nõs té nye ket tor zí tat lan mó don kell a kont roll- és a ke ze lé si cso por tok ba be osz ta ni. A ket re ce ket úgy kell el ren dez ni, hogy mi ni má lis - ra le hes sen csök ken te ni a ket rec el he lye zé se je len tet te le het sé ges ha tá so kat. Min den ál la tot egye di azo no sí tó szám mal kell el lát ni. A pá roz ta tott nõs té nye ket tor zí tat lan mó don kell be osz ta ni a kont roll- és a ke ze lé si cso por tok ba, és ha a nõs - té nye ket cso por to san pá roz tat ják, az egyes pá roz ta tá si cso por tok ból szár ma zó ál la to kat egyen le te sen kell el osz ta ni a ke - ze lé si és kont roll cso por tok ban. Az azo nos hím mel pá roz ta tott nõs té nye ket is egyen le te sen kell szét osz ta ni a kü lön bö zõ cso por tok ba. 1.6. El já rás 1.6.1. Az ál la tok szá ma és iva ra Min den vizs gá la ti és kont roll cso port ba ele gen dõ szá mú nõs tényt kell be osz ta ni ah hoz, hogy leg alább kö rül be lül 20 olyan nõs tény áll jon ren del ke zés re, ame lyek ben a bon co lás kor be á gya zó dá si he lyek ta lál ha tók. A 16-nál ke ve sebb nõs tényt – ame lyek ben be á gya zó dá si he lyek ta lál ha tók – tar tal ma zó cso por tok eset leg nem meg fe le lõ ek a vizs gá lat ra. Az anya ál la tok el hul lá sa nem fel tét le nül te szi ér vény te len né a vizs gá la tot, fel té ve, hogy arány nem ha lad ja meg a kö rül - be lül 10%-ot. 1.6.2. A dó zi sok elõ ké szí té se Ha a be adás meg könnyí té se ér de ké ben vi võ anya got vagy más ada lé kot al kal maz nak, a kö vet ke zõ jel lem zõ ket kell figye lembe ven ni: a vizs gá lan dó anyag fel szí vó dá sá ra, el osz lá sá ra, me ta bo liz mu sá ra és vissza tar tá sá ra vagy ki ürü lé sé re gya ko rolt ha tá sok; a vizs gá lan dó anyag ké mi ai tu laj don sá ga i ra gya ko rolt ha tá sok, ame lyek meg vál toz tat hat ják annak 2005/154/II. szám toxikus jel lem zõ it; valamint az ál la tok táp lá lék- és víz fo gyasz tá sá ra vagy táp lált sá gi ál la po tá ra gya ko rolt ha tá sok. A vi - võ anyag nem le het fej lõ dés re to xi kus és nem le het ha tás sal a sza po ro dás ra sem. 1.6.3. Ada go lás A vizs gá lan dó anya got ál ta lá ban na pon ta kell be ad ni, a be ágyaz ódás tól (pl. a pá roz ta tás utá ni 5. nap tól) a csá szár met - szés ter ve zett idõ pont ja elõt ti na pig. Ha az eset le ge sen vég zett elõ ze tes vizs gá la tok sze rint nincs nagy va ló szí nû sé ge a be ágyaz ódás elõt ti vesz te ség nek, a ke ze lést az egész vem hes sé gi idõ szak ra ki le het ter jesz te ni, azaz a pá roz ta tás tól egé - szen az ex ter mi ná lás ter ve zett idõ pont ja elõt ti na pig. Jól is mert, hogy a vem hes ség so rán a nem meg fe le lõ bá nás mód vagy stressz pre na tá lis vesz te ség hez ve zet het. A ke ze lés sel nem össze füg gõ té nye zõk miatti pre na tá lis vesz te ség ki vé dé - se ér de ké ben ke rül ni kell a vem hes ál la tok szük ség te len ke ze lé sét, valamint a kül sõ té nye zõk, így pél dá ul zaj miatti stresszt. Leg alább há rom dó zis szin tet és ezzel pár hu za mos kont rollt kell al kal maz ni. A ke ze lé si és kont roll cso por tok ba egész - sé ges ál la to kat kell tor zí tat lan mó don be osz ta ni. A dó zis szin te ket úgy kell meg vá lasz ta ni, hogy biz to sít sák a ki vál tott toxikus ha tá sok fo ko za tos sá gát. Ha csak a vizs gá lan dó anyag fi zi kai/ké mi ai jel le ge vagy bi o ló gi ai tu laj don sá gai nem szab nak en nek ha tárt, a leg ma ga sabb dó zist úgy kell meg vá lasz ta ni, hogy va la mi lyen mér té kû fej lõ dé si és/vagy anyai toxicitást (kli ni kai tü ne tek vagy test tö meg-csök ke nés) idéz zen elõ, de ne okoz zon el hul lást vagy sú lyos szen ve dést. A leg alább egy köz tes dó zist úgy kell meg vá lasz ta ni, hogy mi ni má lis mér té kû ész lel he tõ to xi kus ha tást vált son ki. Vé gül a leg ala cso nyabb dó zist úgy kell meg vá lasz ta ni, hogy sem mi lyen anyai vagy fej lõ dé si to xi ci tás ra uta ló tü ne tet ne okoz - zon. A dó zi sok csök ke nõ sor rend jét úgy kell meg vá lasz ta ni, hogy de monst rál has sák az eset le ges dó zis füg gõ vá la szo kat és a nem ész lel he tõ ká ros ha tás szint jét (NOAEL). A csök ke nõ dó zis szin tek meg ha tá ro zá sá hoz gyak ran op ti má lis a 2–4-sze res in ter val lu mok al kal ma zá sa és na gyon nagy in ter val lu mok (pl. 10-nél ma ga sabb szor zó fak tor) al kal ma zá sa ese tén gyak ran elõ nyös a dó zi sok közé egy ne gye dik vizs gá la ti cso por tot is be ik tat ni. Bár a cél az anyai NOAEL meg ha - tá ro zá sa, olyan vizs gá la tok is el fo gad ha tók, amely ben nem határozzák meg ezt (1). A dó zis szin tek meg vá lasz tá sa kor figye lembe kell ven ni mind az eset leg ren del ke zés re álló to xi ci tá si ada to kat, mind a vizs gá lan dó anyag vagy ro kon anya gok me ta bo liz mu sá val vagy to xi ko ki ne ti ká já val kap cso la tos to váb bi in for má ci ó kat. Ezek az in for má ci ók se gí tik majd az ada go lá si rend meg fe le lõ vol tá nak iga zo lá sát is. Szük ség van egy pár hu za mos kont roll cso port ra is. Ez a cso port egy pla ce bó val ke zelt kont roll cso port, vagy ha a vizs - gá lan dó anyag be adá sá hoz vi võ anya got hasz nál nak, ak kor egy vi võ anyag gal ke zelt kont roll cso port. Min den cso port ban ugyan olyan tér fo ga tú vizs gá lan dó anya got vagy vi võ anya got kell be ad ni. A kont roll cso port(ok)ba tar to zó ál la to kat ugyan olyan mó don kell ke zel ni, mint a vizs gá la ti cso por tok ban lé võ ket. A vi võ anyag gal ke zelt kont roll cso por tok ban a leg na gyobb al kal ma zott mennyi ség ben kell be ad ni a vi võ anya got (aho gyan a leg ala cso nyabb dó zi sú ke ze lé si csoportban). 1.6.4. Ha tár ér ték-vizs gá lat Ha egy egyet len, leg alább 1000 mg/test tö meg-kg/nap orá lis dó zist al kal ma zá sá val tör té nõ és az itt is mer te tett el já rá - sok sze rint el vég zett vizs gá lat sem a vem hes ál la tok ban, sem utó da ik ban nem idéz elõ ész lel he tõ to xi ci tást, és ha egy ha - tás a ren del ke zés re álló ada tok (pl. szer ke ze ti leg és/vagy me ta bo liz mus szem pont já ból ro kon ve gyü le tek kel kap cso la tos ada tok) alap ján nem vár ha tó, a há rom dó zis szint al kal ma zá sá val tör té nõ tel jes vizs gá la tot ese ten ként szük ség te len el vé - gez ni. A vár ha tó hu mán ex po zí ció ma ga sabb orá lis dó zis al kal ma zá sát te szi eset leg szük sé ges sé a ha tár ér ték-vizs gá lat so rán. Más tí pu sú be adá si mó dok, így pél dá ul in ha lá lás vagy der má lis al kal ma zás ese tén a vizs gá lan dó anyag fi zi kai-ké - mi ai tu laj don sá gai gyak ran elõ re je lez he tik, illetve be ha tá rol hat ják a le het sé ges ex po zí ci ós szint ma xi mu mát (pél dá ul a der má lis al kal ma zás nem okoz hat sú lyos lokális toxicitást). 1.6.5. A dó zi sok be adá sa A vizs gá lan dó anya got vagy vi võ anya got ál ta lá ban orá li san, in tu bá lás sal ada gol ják. Ha más be adá si mó dot al kal maz - nak, a vizs gá la tot vég zõ nek ezt rész le te sen in do kol nia kell, és szük ség le het en nek meg fe le lõ mó do sí tá sok ra is (2) (3)

Source: https://magyarkozlony.hu/hivatalos-lapok/531ab852c9c8e6fbf551815ecfee8739e812b126/dokumentumok/ee337623f7c24e3a6c53e0c5b26de1b66206f086/letoltes