Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert反应 HajosParrishEderSauerWiechert反应HajosParrishEderSauerWiechert reaction 由脯胺酸催化的不对称羟醛反应此反应以其在罗氏HajosParrish和先灵公司EderSauerWiechert的早期研究者的名字而命名这是有机催化的早期例子也是第一个实现的非金属催化的羟醛反应 最早是在世纪年代由 Hajos 和 Parrish 发现如下图所示 他们以非手性的三酮作为原料用天然存在的手性脯胺酸作为催化剂用mol的S脯氨酸就可以产率和ee实现底物的分子内羟醛反应反应是在二甲基甲酰胺中进行温度适中他们也因此分离出了羟醛加成产物双环酮醇该加成产物最近才有人利用该实验再次分离出来 先灵公司的研究组则将反应在非生理条件下进行以mol的S脯氨酸催化C下在 N 高氯酸的乙腈溶液中进行反应他们因此无法分离出酮醇产物只得到了失水后产生的羟醛缩合产物aSa甲基四氢吲哚二酮 Hajos 和 Parrish 接下来又用圆二色谱和单晶X射线衍射对上述酮醇产物的结构进行了分析结果显示酮醇中的六元环为椅型构象其中角甲基占据直键羟基占平键与洋地黄糖苷元digitoxigenin中CD环的构象类似左下图但是酮醇产物的a乙基类似物则不然该分子中乙基处于平键羟基处于直键以避免另一构象中乙基与 C 和 C 之间更为强烈的二轴交互作用右下图 年List 和 Barbas 等人尝试用简单的仲胺来模拟以烯胺活化机理催化羟醛反应的天然型醛缩酶选用S脯氨酸来做丙酮和对硝基苯甲醛的分子间直接羟醛反应实现了产率ee一般认为这标志着有机催化复兴的开始 有机催化的分子间羟醛反应也被称为 ListBarbas 羟醛反应 上述反应的副反应有酮与脯氨酸生成噁唑啉酮以及醛与脯氨酸生成亚甲胺叶立德List 等以高浓度的丙酮作为底物以抑制副反应的发生 他们还考察了一些脯氨酸的类似物但是发现大多数催化能力不如脯氨酸还是最便宜的脯氨酸几乎是最好的催化剂 不过二甲基噻唑羧酸的催化效果也十分良好 同年 Notz 和 List 又将此反应拓展至邻二醇的合成 年有人将该反应用于 WielandMiescher酮的不对称合成利用丁烯酮与甲基环己二酮先发生麦克尔加成然后再在脯氨酸催化下发生羟醛反应成环制得产物总过程是一种罗宾逊成环反应产物 WM 酮是许多固醇类和萜类化合物的合成前体 年Barbas 等实现了脯氨酸催化下利用串联麦克尔羟醛反应制取 WielandMiescher 酮的不对称合成 年美国的 MacMillan大卫麦克米兰用脯氨酸作催化剂首次实现了不同的醛之间的羟醛反应克服了做醛的交叉羟醛反应时醛的自身缩合问题