카보테그라비르

카보테그라비르(Cabotegravir, 상품명 보카브리아)는 성인 에이즈 치료에 사용되는 약물이다. 이것은 카베누바라는 상품명으로, 주사제로써 릴피비린과 병용투여가 가능할뿐만 아니라, 근육 주사제 및 정제로도 사용할 수 있다. 한 달에 한 번 또는 두 달에 한 번 투여할 수 있다. Carbamoyl pyridone 구조인 유사한 돌루테그라비어(dolutegravir)와 작용기전이 유사한 인테그레이즈 억제제이다. 성인의 경우 인간 면역 결핍 바이러스 제1형(HIV-1)을 치료하기 위해 릴피비린과 함께 카보테그라비르를 사용할 수 있다. 병용투여는 현재 항레트로바이러스 치료제로 혈액 내 HIV 수치(바이러스 부하 50cop/mL 미만)를 검출할 수 없는 성인의 유지관리를 위한 것으로, 바이러스가 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI)와 통합효소 전달 억제제(integrase strand transfer inhibitors, INSTIs) 등에 대한 내성이 발생하지 않았을 경우에 사용한다. 정제는 주사요법이 시작되기 전에 치료를 견딜 수 있는지 확인하기 위해 사용된다. 이 두 약(카보테그라비르/릴피비린)은 장기 작용 주사제 형태로 나오는 최초의 항레트로바이러스제이며 매일 복용해야하는 정제 대신 매달 또는 두 달에 한 번 근육 주사하는 것만으로 충분하다. 카보테그라비르는 UGT1A1 효소를 유도하는 리팜피신, 리파펜틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 페노바르비탈과 같이 사용해서는 안 된다. 이 약들은 체내의 카보테그레비르 농도를 현저하게 감소시켜 그 효과를 감소시킬 수 있다. 또한 그들은 릴피비린 농도를 감소시킬 수 있는 CYP3A4 효소를 유도한다. 주사제 릴피비린과의 병용요법의 가장 흔한 부작용은 통증, 붓기 등 주사부위(환자 중 최대 84%)에서의 반응과 두통(최대 12%)과 발열(최대 10% 이내)이다. 정제의 경우, 두통과 뜨거운 느낌이 약간 덜하다. 두 제형에서 흔치 않은 부작용(10% 미만)은 우울증, 불면증, 발진이다. 카보테그라비르는 통합효소 전달 억제제(integrase strand transfer inhibitors, INSTIs)이다. 이것은 그것이 HIV 바이러스의 인테그레이즈(Integrase)를 차단하여, 인간 세포의 DNA에 그 게놈이 통합되는 것을 방지한다는 것을 의미한다. 이 과정은 바이러스가 복제되는 단계이기 때문에, 이를 차단함으로써 바이러스가 더 이상 퍼지는 것을 방해한다. 경구 투여시, 카보테그라비르는 3시간 후에 혈장내 수치가 가장 높아진다. 이 약을 음식과 함께 복용하면 혈액 내 농도가 약간 높아지지만 임상적으로는 큰 관련이 없다. 근육 주사시, 카보테그라비르는 천천히 혈류로 흡수되어 약 7일 후에 최고 혈장 수치에 도달한다. 약물의 99% 이상이 혈장 단백질에 결합되어 있다. 이 약은 주로 UGT1A1 효소에 의해 글루쿠론화(glucuronidation)되어 비활성화되며 UGT1A9에 의해서도 약간 비활성화된다. 그러나 체내를 순환하고 있는 카보테그라비르의 90% 이상이 변하지 않는다. 생물학적 반감기는 정제의 경우 41시간, 주사제의 경우 5.6주에서 11.5주이다. 체내 소실은 구강 투여에서만 연구되었다. 대부분의 약은 변하지 않은 초기 형태(47%)로 대변을 통해 제거된다. 담즙에서 얼마나 소실되는지 또는 흡수되지 않았는지는 알 수 없다. 소변을 통해 27% 가량이 배설되며 이는 거의 대부분이 글루쿠론화되어있다. UGT1A1에 의한 대사가 저해되어 있다면 체내 카보테그라비르 농도가 1.3~1.5배 증가한다. 그러나 임상적으로는 중요하지 않다. 카보테그라비르는 결정성 분말로서 pH 9 이하의 수용액에서는 불용성이며, pH 10 이상에서는 약간 용해된다. pKa는 enolic acid의 경우 7.7, carboxamide의 경우 1.1(계산값)로 약산성이다. 분자는 2개의 비대칭 탄소 원자를 가지고 있으며 가능한 4개의 구조들 중 하나만이 약물로 사용된다. 시판된 주사제는 자유 카보테그라비르 산의 현탁액이므로 반감기가 길다. 정제들은 카보테그라비르 소듐 염을 함유하고 있다. 카보테그라비르는 HPTN 083과 HPTN 084 임상시험에서 검사되었다. 2020년 유럽의약품청(EMA)의 약물사용자문위원회(the Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)는 릴피비린 주사제와 함께 인체면역결핍바이러스(HIV-1) 감염 치료 목적의 의약품 보카브리아(Vocabria)에 대한 마케팅 인가를 권고하는 긍정적인 의견을 채택했다. 또한 유럽의약품청은 릴피비린과 카보테그라비르 주사를 HIV-1 감염자의 치료에 함께 사용할 것을 권고했다. 카보테그라비르(Cabotegravir)는 미국(United States Adopted Name)과 국제(international nonproprietary name)에서 채택한 이름이다. 2020년, 당시 노출전 예방요법(PrEP)에 널리 사용되던 에트리치타빈/테노포비르(emtricitabine/tenofovir) 조합보다 더 큰 효능을 가진 주사제 카보테그라비르를 사용하는 데 성공했다는 일부 연구 결과가 발표되었다. “Vocabria Product information”. 《Health Canada》. 2021년 1월 22일에 확인함.  “FDA Approves First Extended-Release, Injectable Drug Regimen for Adults Living with HIV”. 《U.S. Food and Drug Administration (FDA)》 (보도 자료). 2021년 1월 21일. 2021년 1월 21일에 확인함.  이 문서는 퍼블릭 도메인 출처의 본문을 포함합니다. “Vocabria EPAR”. 《European Medicines Agency (EMA)》. 2021년 1월 22일에 확인함.  “Vocabria: EPAR – Product information” (PDF). European Medicines Agency. 2021년 1월 5일.  Borrell, Brendan (2014). “Long-acting shot prevents infection with HIV analogue”. 《Nature》. doi:10.1038/nature.2014.14819. S2CID 184399045.  “First long-acting injectable antiretroviral therapy for HIV recommended approval” (보도 자료). European Medicines Agency (EMA). 2020년 10월 16일. 2020년 10월 16일에 확인함.  Vocabria FDA Professional Drug Information. Accessed 2021-02-24. Rilpivirine Monograph. Accessed 2021-02-23. Patel, Mitesh; Eberl, H. Christian; Wolf, Andrea; Pierre, Esaie; Polli, Joseph W.; Zamek-Gliszczynski, Maciej J. (2019). “Mechanistic Basis of Cabotegravir–Glucuronide Disposition in Humans”. 《Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》 370 (2): 269–277. doi:10.1124/jpet.119.258384. PMID 31175220. S2CID 182950312.  “Vocabria: EPAR – Public assessment report” (PDF). European Medicines Agency. 2021년 1월 5일.  “HPTN083 — Prevention Now”. HIV Prevention Trials Network. 2017년 12월 2일에 확인함.  “HPTN084 — Prevention Now”. HIV Prevention Trials Network. 2017년 12월 2일에 확인함.  “Vocabria: Pending EC decision”. European Medicines Agency (EMA). 2020년 10월 16일. 2021년 1월 1일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2020년 10월 16일에 확인함.  Text was copied from this source which is © European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged. “Adopted USANs” (PDF). 《American Medical Association》. 2014년 9월 19일에 확인함.  World Health Organization (2015). “International nonproprietary names for pharmaceutical substances (INN): recommended INN: list 73”. 《WHO Drug Information》 29 (1): 70–1. hdl:10665/331088.  Ryan, Benjamin (2020년 7월 7일). “Injectable PrEP Is Even More Effective Than Daily Truvada”. 《Poz》. 2020년 11월 9일에 확인함.  Ryan, Benjamin (2020년 11월 9일). “For Women, Injectable Cabotegravir Is More Effective Than Truvada as PrEP”. 《Poz》. 2020년 11월 9일에 확인함.  “Cabotegravir”. 《Drug Information Portal》. U.S. National Library of Medicine.