글리세롤 3-인산 탈수소효소

글리세롤 3-인산 탈수소효소(영어: glycerol 3-phosphate dehydrogenase, GPDH)는 다이하이드록시아세톤 인산을 sn-글리세롤 3-인산으로 가역적 산화환원 전환하는 반응을 촉매하는 효소이다. 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 탄수화물 대사와 지질 대사의 사이에서 중요한 연결 고리 역할을 한다. 또한 미토콘드리아의 전자전달계로의 주요 전자 공급원이다. 글리세롤 3-인산 탈수소효소에 대한 이전 용어로는 알파 글리세롤 3-인산 탈수소효소 및 글리세롤인산 탈수소효소 등이 있다. 그러나 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 기질이 알코올이 아닌 알데하이드인 글리세르알데하이드 3-인산 탈수소효소(GAPDH)와 동일하지 않다. 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 지질 생합성에서 중요한 역할을 한다. 다이하이드록시아세톤 인산을 글리세롤 3-인산으로 환원함으로써 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 글리세롤 3-인산을 글리세롤로 신속하게 탈인산화한다. 또한 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 미토콘드리아 내막을 가로질러 산화환원 전위를 유지하는 데 관여하는 효소 중 하나이다. NAD+/NADH 조효소 커플은 물질대사의 산화환원반응을 위한 전자 저장소 역할을 하며 한 반응에서 다른 반응으로 전자를 운반한다. 이러한 물질대사 반응의 대부분은 미토콘드리아에서 일어난다. 추가적인 사용을 위해 NAD+를 재생하려면 세포질의 NADH 풀을 재산화해야 한다. 미토콘드리아 내막은 NADH와 NAD+ 모두에 대해 불투과성이므로 이들은 세포질과 미토콘드리아 기질 사이에서 자유롭게 교환될 수 없다. 막을 가로질러 이 환원 당량을 이동시키는 한 가지 방법은 2가지 형태의 글리세롤 3-인산 탈수소효소를 사용하는 글리세롤 3-인산 셔틀을 이용하는 것이다. 세포질의 글리세롤 3-인산 탈수소효소(GPDH) 또는 GPD1은 세포질과 마주하는 미토콘드리아 외막에 국한되어 있으며 다이하이드록시아세톤 인산을 글리세롤 3-인산으로 환원하는 것을 촉매한다. 이와 함께 미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소(GPDH) 또는 GPD2는 세포질을 내려다보는 미토콘드리아 내막의 바깥쪽 표면에 묻혀 있으며 글리세롤 3-인산을 다이하이드록시아세톤 인산으로 산화하는 것을 촉매한다. 세포질의 글리세롤 3-인산 탈수소효소(가용성) 및 미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소에 의해 촉매되는 반응은 다음과 같다. 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 다음과 같이 두 가지 형태가 있다. 다음의 사람 유전자는 글리세롤 3-인산 탈수소효소 활성을 갖는 단백질을 암호화한다. 세포질의 글리세롤 3-인산 탈수소효소(GPD1)는 다이하이드록시아세톤 인산을 글리세롤 3-인산으로 환원시키는 NAD+ 의존성 효소이다. 동시에 NADH는 다음의 반응에서 NAD+로 산화된다. 결과적으로 NAD+는 추가적인 대사를 위해 재생된다. GPD1은 2개의 소단위체로 구성되어 있으며, 다음과 같은 상호작용을 통해 다이하이드록시아세톤 인산 및 NAD+와 반응한다. 미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소(GPD2)는 글리세롤 3-인산에서 다이하이드록시아세톤 인산으로의 비가역적 산화를 촉매하고 동시에 2개의 전자를 FAD로 전달하여 FADH2를 생성한다. GPD2는 4개의 동일한 소단위체들로 구성된다. 연구에 따르면 글리세롤 3-이난 탈수소효소는 pH 변화에 대해 대부분 영향을 받지 않는다. 특정 pH 조건에서는 GPD1 또는 GPD2가 선호되지 않는다. 높은 염 농도(예: NaCl)에서 배지의 염도가 증가하면 반응으로 글리세롤이 축적되기 때문에 GPD1의 활성이 GPD2보다 향상된다. 온도의 변화는 GPD1과 GPD2 모두에게 유리한 것으로 보이지 않는다. 미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소와 세포질의 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 서로 협력하여 작동한다. 세포질의 글리세롤 3-인산 탈수소효소에 의해 NADH는 NAD+로 산화되고 다이하이드록시아세톤 인산이 글리세롤 3-인산으로 전환된다. 일단 글리세롤 3-인산이 미토콘드리아 내막을 통해 이동하면 퀴논을 산화제로 사용하고 FAD를 보조 인자로 사용하는 미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소에 의해 다이하이드록시아세톤 인산으로 산화될 수 있다. 결과적으로 ATP 1분자에 필적하는 에너지의 순손실이 일어난다. 이러한 효소의 조합된 작용은 NAD+/NADH 비율을 유지하여 대사의 지속적인 작동을 가능하게 한다. NAD+/NADH 퍼텐셜을 유지하는 글리세롤 3-인산 탈수소효소의 기본적인 역할과 지질 대사에서의 역할을 글리세롤 3-인산 탈수소효소를 비만과 같은 지질 불균형 질환의 요인으로 만든다. 글리세롤 3-인산 탈수소효소의 활성 향상, 특히 GPD2는 글리세롤의 생산을 증가시킨다. 글리세롤은 지질 대사의 주요 소단위체이기 때문에 글리세롤이 풍부하면 세포 수준에서 트라이글리세라이드의 축적이 쉽게 증가할 수 있다. 그 결과 지방 조직이 형성되어 비만에 유리한 지방이 축적되는 경향이 있다. 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 또한 브루가다 증후군에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. GPD1을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 전자전달계에 결함을 일으키는 것으로 입증되었다. 세포에서 NAD+/NADH 수준과의 이러한 충돌은 심장 나트륨 이온 통로 조절의 결함에 기여하는 것으로 믿어지며 유아기에 치명적인 부정맥을 유발할 수 있다. 미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 제2형 당뇨병의 1차 약물인 메트포르민에 의해 저해되는 것으로 생각된다. 사르코파가 바르바타(Sarcophaga barbata)는 미토콘드리아에서 글리세롤 3-인산의 산화를 연구하는 데 사용되었다. 글리세롤 3-인산은 피루브산과는 달리 미토콘드리아 기질로 들어가지 않는 것으로 밝혀졌다. 이것은 미토콘드리아 내막에 있는 글리세롤 3-인산 플라보단백질 산화환원효소를 찾는 데 도움을 준다. 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 두 개의 단백질 도메인으로 구성된다. N-말단 도메인은 NAD 결합 도메인이고, C-말단 도메인은 기질 결합 도메인으로 작용한다. 그러나 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 RNA 결합 및 안정성의 조절을 포함하여 여러 달빛(moonlighting) 활성을 나타낼 수 있기 때문에 이량체 및 사량체 계면 잔기는 글리세롤 3-인산 탈수소효소와 RNA의 결합에 관여한다. 글리세롤 3-인산 다이하이드록시아세톤 인산 글리세롤 3-인산 셔틀 크레아틴 키네이스 해당과정 포도당신생합성 PDB 1X0V; Ou X, Ji C, Han X, Zhao X, Li X, Mao Y, Wong LL, Bartlam M, Rao Z (Mar 2006). “Crystal structures of human glycerol 3-phosphate dehydrogenase 1 (GPD1)”. 《Journal of Molecular Biology》 357 (3): 858–69. doi:10.1016/j.jmb.2005.12.074. PMID 16460752.  Ou X, Ji C, Han X, Zhao X, Li X, Mao Y, Wong LL, Bartlam M, Rao Z (Mar 2006). “Crystal structures of human glycerol 3-phosphate dehydrogenase 1 (GPD1)”. 《Journal of Molecular Biology》 357 (3): 858–69. doi:10.1016/j.jmb.2005.12.074. PMID 16460752.  Harding JW, Pyeritz EA, Copeland ES, White HB (Jan 1975). “Role of glycerol 3-phosphate dehydrogenase in glyceride metabolism. Effect of diet on enzyme activities in chicken liver”. 《The Biochemical Journal》 146 (1): 223–9. doi:10.1042/bj1460223. 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