포도당 6-인산 탈수소효소

포도당 6-인산 탈수소효소(영어: glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD) (EC 1.1.1.49)는 다음과 같은 화학 반응을 촉매하는 세포질 효소이다. D-포도당 6-인산 + NADP+ + H2O ⇄ 6-포스포-D-글루코노-1,5-락톤 + NADPH + H+ 포도당 6-인산 탈수소효소는 조효소인 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산(NADPH)의 수준을 유지하여 세포(예: 적혈구 등)에 환원 에너지를 공급하는 대사 경로인 오탄당 인산 경로에 참여한다. NADPH는 이러한 효소에서 글루타티온의 수준을 유지하여 과산화 수소와 같은 화합물로 인한 산화적 손상으로부터 세포를 보호한다. 정량적으로 보다 더 중요한 것은 간, 유선, 지방 조직 및 부신과 같은 지방산 또는 아이소프레노이드 생합성에 관여하는 조직에 대한 NADPH의 생성이다. 포도당 6-인산 탈수소효소는 포도당 6-인산을 산화시키면서 NADP+를 NADPH로 환원시킨다. 임상적으로 포도당 6-인산 탈수소효소의 X 연관 유전적 결핍은 사람에서 비면역 용혈성 빈혈을 일으킨다. 포도당 6-인산 탈수소효소는 세균에서 사람에 이르기까지 많은 생물종에 널리 분포되어 있다. 다른 생물체들에서 알려진 100가지 이상의 포도당 6-인산 탈수소효소의 다중 서열 정렬은 30~94% 범위의 서열 동일성을 나타낸다. 사람의 포도당 6-인산 탈수소효소는 아미노산 서열에서 다른 종의 포도당 6-인산 탈수소효소 서열과 30% 이상의 동일성을 갖는다. 사람은 또한 포도당 6-인산 탈수소효소를 암호화하는 단일 유전자의 두 가지 동질형을 가지고 있다. 게다가 이 유전자에서 168가지의 질병을 유발하는 돌연변이가 발견되었다. 이러한 돌연변이는 주로 아미노산 치환을 초래하는 미스센스 돌연변이이며, 그 중 일부는 포도당 6-인산 탈수소효소의 결핍을 초래하지만 다른 돌연변이는 눈에 띄는 기능적 차이를 초래하지 않는 것으로 보인다. 일부 과학자들은 사람의 포도당 6-인산 탈수소효소의 유전적 변이 중 일부가 말라리아 감염에 대한 적응의 결과라고 제안했다. 다른 종들도 포도당 6-인산 탈수소효소의 변이를 경험한다. 고등 식물에서 포도당 6-인산 탈수소효소의 여러 동질형이 보고되었으며, 이는 세포질, 색소체의 스트로마 및 퍼옥시좀에 국한되어 있다. 변형된 F420-의존성(NADP+-의존성과 반대) 포도당 6-인산 탈수소효소는 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에서 발견되며, 결핵 치료와 관련이 있다. 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides)에서 발견되는 세균성 포도당 6-인산 탈수소효소는 포도당 6-인산(G6P) 외에도 4-하이드록시노넨알에 대해 반응성인 것으로 나타났다. 포도당 6-인산 탈수소효소는 일반적으로 두 개의 동일한 단량체의 이량체로 발견된다. pH와 같은 조건엣 따라 이러한 이량체는 자체적으로 이량체화되어 사량체를 형성할 수 있다. 복합체의 각 단량체는 포도당 6-인산(G6P)에 결합하는 기질 결합 부위와 로스만 접힘을 사용하여 NADP+/NADPH에 결합하는 촉매 조효소 결합 부위를 가지고 있다. 사람과 같은 일부 고등 생물의 경우 포도당 6-인산 탈수소효소는 NADP+ 구조 부위라고 불리는 추가 NADP+ 결합 부위를 포함하며, 이는 포도당 6-인산 탈수소효소에 의해 촉매되는 반응에 직접 참여하지 않는 것으로 보인다. NADP+ 구조 부위의 진화적 목적은 알려져 있지 않다. 크기는 각 단량체의 길이가 약 500개의 아미노산(사람의 경우 514개의 아미노산)의 길이이다. 사람의 포도당 6-인산 탈수소효소와 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides)의 포도당 6-인산 탈수소효소 사이의 기능적 및 구조적 보존은 다음과 같이 효소에서 널리 보존된 3개의 영역을 가리킨다. 3개의 영역은 기질 결합 부위의 9개의 잔기로 구성된 펩타이드인 RIDHYLGKE (사람의 포도당 6-인산 탈수소효소의 198~206번째 잔기), 뉴클레오타이드 결합 지문인 GxxGDLA (사람의 포도당 6-인산 탈수소효소의 38~44번째 잔기), 기질 결합 부위 근처에 부분적으로 보존된 서열인 EKPxG이며, 여기서 "x"는 가변적인 아미노산을 나타낸다. 포도당 6-인산 탈수소효소의 결정 구조는 포도당 6-인산, 3분자의 물, 3분자의 리신, 1분자의 아르기닌, 2분자의 히스티딘, 2분자의 글루탐산 및 기타 극성 아미노산들을 포함하는 정전기적 상호작용 및 수소 결합의 광범위한 네트워크를 나타낸다. 172번 위치의 프롤린은 기질인 포도당 6-인산에 대해 Lys171을 올바르게 위치시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 정상인의 포도당 6-인산 탈수수효소의 두 가지 결정 구조에서 Pro172는 독점적으로 시스 입체구조로 나타나는 반면, 한 질병을 유발하는 돌연변이(변종 광동 R459L)의 결정 구조에서는 Pro172가 거의 독점적으로 트랜스 구조로 나타난다. 일부 과학자들은 결정 구조에 접근하여 다른 돌연변이의 구조를 모델링하려고 시도했다. 예를 들어 포도당 6-인산 탈수소효소의 결핍으로 인한 효소병증의 드문 독일 가계에서 포도당 6-인산 탈수수효소의 돌연변이 부위는 NADP+ 결합 부위, 포도당 6-인산(G6P) 결합 부위 및 두 단량체 사이의 경계면 근처에 있는 것으로 나타났다. 따라서 이러한 중요한 영역에서의 돌연변이는 포도당 6-인산 탈수소효소의 기능을 완전히 방해하지 않으면서 가능하다. 실제로 대부분의 질병을 유발하는 포도당 6-인산 탈수소효소의 돌연변이는 NADP+ 구조 부위 근처에서 일어나는 것으로 나타났다. NADP+ 구조 부위는 기질 결합 부위와 촉매 조효소 NADP+ 결합 부위로부터 20Å 이상 떨어져 위치한다. 효소 촉매 반응에서의 목적은 수년 동안 불분명했다. 얼마 동안, NADP+가 구조 부위에 결합하는 것은 효소 단량체의 이량체화에 필요하다고 생각되었다. 그러나 이는 잘못된 것으로 드러났다. 한편, 구조 부위에서 NADP+의 존재는 이량체의 이량체화를 촉진하여 효소 사량체를 형성하는 것으로 나타났다. 또한 사량체 상태가 촉매 활성에 필요하다고 생각되었는데, 이 역시 잘못된 것으로 판명되었다. NADP+ 구조 부위는 NADP+ 촉매 조효소 결합 부위와 상당히 다르며 뉴클레오타이드 결합 지문을 포함한다. NADP+와 결합한 구조 부위는 이를 단단히 결합시키는 유리한 상호작용을 가지고 있다. 특히 4개의 물 분자와의 수소 결합을 통해 여러 원자에 걸쳐 확산되는 정전기 전하와 함께 수소 결합의 강력한 네트워크가 존재한다(그림 참조). 또한 π 시스템이 겹치는 결과를 초래하는 극도로 강력한 소수성 스태킹 상호작용의 세트가 있다. 구조 부위는 효소의 장기간의 안정성을 유지하는 데 중요한 것으로 나타났다. 40가지 이상의 심각한 클래스 I 돌연변이는 구조 부위 근처의 돌연변이와 관련되어 신체에서 이러한 효소의 장기적인 안정성에 영향을 미치고 궁극적으로 포도당 6-인산 탈수소효소의 결핍을 초래한다. 예를 들어 두 가지 심각한 클래스 I 돌연변이인 G488S와 G488V는 NADP+와 구조 부위 사이의 해리 상수를 7~13배까지 크게 증가시킨다. Arg487에 대한 잔기 488의 근접성으로 인해 488 위치의 돌연변이가 NADP+에 대한 Arg487의 위치 지정에 영향을 미쳐 결합을 방해할 수 있는 것으로 생각된다. 포도당 6-인산 탈수소효소는 포도당 6-인산을 6-포스포글루코노-δ-락톤으로 전환시키며, 오탄당 인산 경로의 속도 제한 효소이다. 따라서 포도당 6-인산 탈수소효소의 조절은 오탄당 인산 경로의 전체적인 조절에서 중요하다. 포도당 6-인산 탈수소효소는 기질인 포도당 6-인산에 의해 자극된다. 생합성에 관여하는 조직의 세포질에서 NADPH/NADP+의 일반적인 비율은 약 100/1이다. 지방산 생합성을 위한 NADPH의 사용 증가는 NADP+의 수준을 극적으로 증가시키고 이는 포도당 6-인산 탈수소효소를 자극하여 더 많은 NADPH를 생성하도록 한다. 효모의 포도당 6-인산 탈수소효소는 긴 사슬 지방산에 의해 저해되며, NADPH를 필요로 하는 지방산 합성에서 생성물에 의한 억제일 수 있다. 포도당 6-인산 탈수소효소는 진화적으로 보존된 잔기인 Lys403의 아세틸화에 의해 음성적으로 조절된다. Lys403이 아세틸화된 포도당 6-인산 탈수소효소는 활성 이량체를 형성할 수 없으며 활성의 완전한 소실을 나타낸다. 기계적으로 Lys403을 아세틸화하면 NADP+가 NADP+ 구조부위에 들어가는 것을 입체적으로 방해하여 효소 안정성을 감소시킨다. 세포는 SIRT2 의존적 방식으로 포도당 6-인산 탈수소효소의 아세틸화를 감소시키는 세포 외 산화 자극을 감지한다. 포도당 6-인산 탈수소효소의 SIRT2 매개 탈아세틸화 및 활성화는 오탄당 인산 경로를 자극하여 세포질의 NADPH를 공급하여 산화적 손상에 대응하고 쥐의 적혈구를 보호한다. 조절은 유전적 경로를 통해서도 일어날 수 있다. 포도당 6-인산 탈수소효소는 전사 및 전사 후 인자에 의해 조절된다. 또한 포도당 6-인산 탈수소효소는 전사인자인 저산소증 유도 인자 1(HIF1)에 의해 활성화되는 다수의 해당과정의 효소들 중 하나이다. 포도당 6-인산 탈수소효소는 유전적 다양성이 높다. 대부분의 미스센스 돌연변이로부터 생성되는 포도당 6-인산 탈수소효소의 많은 변이체들은 광범위한 수준의 효소 활성 및 관련된 임상 증상으로 설명되었다. 이 유전자에 대해 서로 다른 동질형을 암호화하는 두 가지 전사 변이체가 발견되었다. 포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증은 전세계적으로 매우 흔하며 단순 감염, 파바콩의 섭취 또는 특정 의약품, 항생제, 해열제 및 항말라리아제와의 반응이 있는 경우 급성 용혈성 빈혈을 유발한다. 세포 생장과 세포 증식은 포도당 6-인산 탈수소효소에 의해 영향을 받는다. 약리학적으로 포도당 6-인산 탈수소효소를 제거하면 유방암 세포가 안트라사이클린에 대해 교차내성을 극복하는 것으로 나타났다. 포도당 6-인산 탈수소효소 저해제는 암 및 기타 상태를 치료하기 위해 조사 중이다. 생체 외 세포 증식 분석은 포도당 6-인산 탈수소효소 저해제, 디하이드로에피안드로스테론(DHEA) 및 6-아미노니코틴아마이드(ANAD)가 급성 골수성 백혈병(AML) 세포주의 생장을 효과적으로 감소시킨다는 것을 보여주었다. 포도당 6-인산 탈수소효소는 급성 골수성 백혈병에서 저메틸화되고, SIRT2는 포도당 6-인산 탈수소효소를 활성화시켜 NADPH의 생성을 강화하고, 백혈병 세포의 증식을 촉진한다. 포도당 6-인산 포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증 오탄당 인산 경로 말라리아 말라리아에 대한 사람의 유전적 저항성 Thomas D, Cherest H, Surdin-Kerjan Y (March 1991). “Identification of the structural gene for glucose-6-phosphate dehydrogenase in yeast. Inactivation leads to a nutritional requirement for organic sulfur”. 《The EMBO Journal》 10 (3): 547–53. doi:10.1002/j.1460-2075.1991.tb07981.x. PMC 452682. PMID 2001672.  Aster J, Kumar V, Robbins SL, Abbas AK, Fausto N, Cotran RS (2010). 《Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease》. Saunders/Elsevier. Kindle Locations 33340–33341쪽. ISBN 978-1-4160-3121-5.  Cappellini MD, Fiorelli G (January 2008). “Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency”. 《Lancet》 371 (9606): 64–74. doi:10.1016/S0140-6736(08)60073-2. PMID 18177777. S2CID 29165746.  Kotaka M, Gover S, Vandeputte-Rutten L, Au SW, Lam VM, Adams MJ (May 2005). “Structural studies of glucose-6-phosphate and NADP+ binding to human glucose-6-phosphate dehydrogenase” (PDF). 《Acta Crystallographica D》 61 (Pt 5): 495–504. doi:10.1107/S0907444905002350. PMID 15858258.  Au SW, Gover S, Lam VM, Adams MJ (March 2000). “Human glucose-6-phosphate dehydrogenase: the crystal structure reveals a structural NADP(+) molecule and provides insights into enzyme deficiency”. 《Structure》 8 (3): 293–303. doi:10.1016/S0969-2126(00)00104-0. PMID 10745013.  “G6PD glucose-6-phosphate dehydrogenase [ Homo sapiens (human) ]”. NCBI. 2015년 12월 13일에 확인함.  Šimčíková D, Heneberg P (December 2019). “Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases”. 《Scientific Reports》 9 (1): 18577. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.  Kiani F, Schwarzl S, Fischer S, Efferth T (July 2007). “Three-dimensional modeling of glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient variants from German ancestry”. 《PLOS ONE》 2 (7): e625. Bibcode:2007PLoSO...2..625K. doi:10.1371/journal.pone.0000625. PMC 1913203. PMID 17637841.  Luzzatto L, Bienzle U (June 1979). “The malaria/G.-6-P.D. hypothesis”. 《Lancet》 1 (8127): 1183–4. doi:10.1016/S0140-6736(79)91857-9. PMID 86896. S2CID 31214682.  Corpas FJ, Barroso JB, Sandalio LM, Distefano S, Palma JM, Lupiáñez JA, Del Río LA (March 1998). “A dehydrogenase-mediated recycling system of NADPH in plant peroxisomes”. 《The Biochemical Journal》 330 (Pt 2): 777–84. doi:10.1042/bj3300777. PMC 1219205. PMID 9480890.  Bashiri G, Squire CJ, Moreland NJ, Baker EN (June 2008). “Crystal structures of F420-dependent glucose-6-phosphate dehydrogenase FGD1 involved in the activation of the anti-tuberculosis drug candidate PA-824 reveal the basis of coenzyme and substrate binding”. 《The Journal of Biological Chemistry》 283 (25): 17531–41. doi:10.1074/jbc.M801854200. PMID 18434308.  Szweda LI, Uchida K, Tsai L, Stadtman ER (February 1993). “Inactivation of glucose-6-phosphate dehydrogenase by 4-hydroxy-2-nonenal. Selective modification of an active-site lysine”. 《The Journal of Biological Chemistry》 268 (5): 3342–7. doi:10.1016/S0021-9258(18)53699-1. PMID 8429010.  Wang XT, Chan TF, Lam VM, Engel PC (August 2008). “What is the role of the second "structural" NADP+-binding site in human glucose 6-phosphate dehydrogenase?”. 《Protein Science》 17 (8): 1403–11. doi:10.1110/ps.035352.108. PMC 2492815. PMID 18493020.  Eger-Neufeldt I, Teinzer A, Weiss L, Wieland O (March 1965). “Inhibition of glucose-6-phosphate dehydrogenase by long chain acyl-coenzyme A”. 《Biochemical and Biophysical Research Communications》 19 (1): 43–48. doi:10.1016/0006-291X(65)90116-6.  Kawaguchi A, Bloch K (September 1974). “Inhibition of glucose 6-phosphate dehydrogenase by palmitoyl coenzyme A”. 《The Journal of Biological Chemistry》 249 (18): 5793–800. doi:10.1016/S0021-9258(20)79887-X. PMID 4153382.  Wang YP, Zhou LS, Zhao YZ, Wang SW, Chen LL, Liu LX, Ling ZQ, Hu FJ, Sun YP, Zhang JY, Yang C, Yang Y, Xiong Y, Guan KL, Ye D (June 2014). “Regulation of G6PD acetylation by SIRT2 and KAT9 modulates NADPH homeostasis and cell survival during oxidative stress”. 《The EMBO Journal》 33 (12): 1304–20. doi:10.1002/embj.201387224. PMC 4194121. PMID 24769394.  Kletzien RF, Harris PK, Foellmi LA (February 1994). “Glucose-6-phosphate dehydrogenase: a "housekeeping" enzyme subject to tissue-specific regulation by hormones, nutrients, and oxidant stress”. 《FASEB Journal》 8 (2): 174–81. doi:10.1096/fasebj.8.2.8119488. PMID 8119488. S2CID 38768580.  de Lartigue J (2012년 6월 12일). “Cancer Research Moves Beyond the Original Hallmarks of Cancer”. OncLive. 2018년 1월 2일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2023년 4월 24일에 확인함.  “Entrez Gene: G6PD glucose-6-phosphate dehydrogenase”.  Tian WN, Braunstein LD, Pang J, Stuhlmeier KM, Xi QC, Tian X, Stanton RC (April 1998). “Importance of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity for cell growth”. 《The Journal of Biological Chemistry》 273 (17): 10609–17. doi:10.1074/jbc.273.17.10609. PMID 9553122.  Goldman A, Khiste S, Freinkman E, Dhawan A, Majumder B, Mondal J, 외. (August 2019). “Targeting tumor phenotypic plasticity and metabolic remodeling in adaptive cross-drug tolerance”. 《Science Signaling》 12 (595). doi:10.1126/scisignal.aas8779. PMC 7261372. PMID 31431543.  Xu SN, Wang TS, Li X, Wang YP (September 2016). “SIRT2 activates G6PD to enhance NADPH production and promote leukaemia cell proliferation”. 《Scientific Reports》 6: 32734. Bibcode:2016NatSR...632734X. doi:10.1038/srep32734. PMC 5009355. PMID 27586085.  Vulliamy T, Beutler E, Luzzatto L (1993). “Variants of glucose-6-phosphate dehydrogenase are due to missense mutations spread throughout the coding region of the gene”. 《Human Mutation》 2 (3): 159–67. doi:10.1002/humu.1380020302. PMID 8364584. S2CID 46431236.  Mason PJ (September 1996). “New insights into G6PD deficiency”. 《British Journal of Haematology》 94 (4): 585–91. doi:10.1111/j.1365-2141.1996.tb00001.x. PMID 8826878. S2CID 221484452.  Wajcman H, Galactéros F (August 2004). “[Glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency: a protection against malaria and a risk for hemolytic accidents]”. 《Comptes Rendus Biologies》 (프랑스어) 327 (8): 711–20. doi:10.1016/j.crvi.2004.07.010. PMID 15506519.  - G6PD Deficiency Website ATSDR - G6PD Deficiency