가지사슬 알파-케토산 탈수소효소 복합체

가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체(영어: branched-chain α-keto acid dehydrogenase complex, BCKDC 또는 BCKDH 복합체)는 미토콘드리아 내막에서 발견되는 다중효소 복합체이다. 이 효소 복합체는 가지가 있는 짧은 사슬 α-케토산의 산화적 탈카복실화를 촉매한다. 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체는 시트르산 회로에서 기능하는 주요 효소인 피루브산 탈수소효소 복합체와 α-케토글루타르산 탈수소효소 복합체로 구성된 미토콘드리아 α-케토산 탈수소효소 복합체 패밀리의 구성원이다. 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 조효소는 다음과 같다. 티아민 피로인산 (TPP) 리포산 조효소 A (CoA) 플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드 (FAD) 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 (NAD+) 동물 조직에서 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체는 가지사슬 아미노산인 L-아이소류신, L-발린, L-류신의 이화작용에서 비가역적인 단계를 촉매하여 이들의 탈아미노화 유도체(각각 L-α-케토-β-메틸발레르산, α-케토아이소발레르산, α-케토아이소카프로산)에 작용하며, 이를 α-메틸뷰티릴-CoA, 아이소뷰티릴-CoA, 아이소발레릴-CoA로 각각 전환한다. 세균에서 이 효소는 가지가 있는 긴 사슬 지방산의 합성에 참여한다. 식물에서 이 효소는 가지가 있는 긴 사슬 탄화수소의 합성에 관여한다. 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체에 의해 촉매되는 전체적인 이화반응은 그림 1에 나타나 있다. 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체에 의한 효소 촉매작용의 메커니즘은 주로 이 대규모 효소 복합체의 정교한 구조에 의존한다. 이 효소 복합체는 다음의 표와 같이 α-케토산 탈수소효소(E1 소단위체라고도 함), 다이하이드로리포일 아실기전이효소(E2 소단위체라고도 함), 다이하이드로리포아마이드 탈수소효소(E3 소단위체라고도 함)의 3가지 촉매 성분으로 구성된다. 사람에서는 팔면체 대칭으로 배열된 E2의 24개의 복사본이 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 핵심을 형성한다. 24개의 E2 소단위체로 구성된 이 중합체와 비공유적으로 연결된 것은 12개의 E1 α2β2 사량체와 6개의 E3 동종이량체이다. E1/E3 결합 도메인 외에도 E2 소단위체에는 2가지 다른 중요한 구조 도메인(① 단백질의 아미노 말단 부분에 있는 리포일 함유 도메인과 ② 단백질의 카복시 말단 부분에 있는 내부 코어 도메인)이 있다. 내부 코어 도메인은 두 개의 도메인 간 세그먼트(링커)에 의해 E2 소단위체의 다른 두 도메인에 연결된다. 내부 코어 도메인은 효소 복합체의 올리고머 코어를 형성하는 데 필요하며 아실기전이효소 반응을 촉매한다(아래의 "메커니즘" 문단에 설명함). E2의 리포일 도메인은 앞서 언급한 링커의 입체구조적 유연성 덕분에 조립된 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 E1, E2, E3 소단위체의 활성 부위 사이에서 자유롭게 움직인다(그림 2 참조). 따라서 기능과 구조의 측면에서 E2 성분은 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체에 의해 촉매되는 전체 반응에서 중심적인 역할을 한다. 각 소단위체의 역할은 다음과 같다. E1 소단위체 (EC 1.2.4.4)는 티아민 피로인산(TPP)을 촉매 보조 인자로 사용한다. E1 소단위체는 α-케토산의 탈카복실화와 E2에 공유 결합된 리포일 부분(또 다른 촉매 보조 인자)의 후속적인 환원적 아실화를 모두 촉매한다. E2 소단위체 (EC 2.3.1.168)는 리포일 잔기의 아실기가 조효소 A(화학양론적 보조 인자)로 전달되는 것을 촉매한다. E3 소단위체 (EC 1.8.1.4)는 플라보 단백질로 FAD(촉매 보조 인자)를 산화제로 사용하여 E2의 환원된 리포일 황 잔기를 재산화시킨다. 그런 다음 FAD는 이러한 양성자와 전자를 NAD+(화학량론적 보조 인자)로 전달하여 반응 회로를 완성한다. 앞서 언급한 바와 같이 포유류에서 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 주요 기능은 가지사슬 아미노산의 이화작용에서 비가역적인 단계를 촉매하는 것이다. 그러나 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체는 상대적으로 넓은 특이성을 가지며, 4-메틸싸이오-2-옥소뷰티르산과 2-옥소뷰티르산도 유사한 속도로 산화시키고 이들은 기질인 가지사슬 아미노산과 유사한 Km 값을 갖는다. 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체는 또한 피루브산을 산화시키지만 이렇게 느린 속도에서는 이 부반응이 생리학적으로 거의 의미가 없다. 반응 메커니즘은 다음과 같다. 여러 가지사슬 α-케토산 중 하나가 출발물질로 사용될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 이 예에서는 α-케토아이소발레르산이 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 기질로 임의로 선택되었다. 참고: 단계 1과 단계 2는 E1 도메인에서 일어난다. 단계 1: α-케토아이소발레르산은 티아민 피로인산(TPP)와 결합한 후 탈카복실화된다. 화살표로 표시된 반응 메커니즘은 그림 3에 나타나 있다. 단계 2: 2-메틸프로판올-TPP는 산화되어 아실기를 형성하는 동시에 E2의 리포일 보조 인자로 전달된다. 티아민 피로인산(TPP)이 재생된다는 점에 유의해야 한다. 화살표로 표시된 반응 메커니즘은 그림 4에 나타나 있다. 참고: 아실화된 리포일 암은 이제 E1을 떠나 단계 3이 일어나는 E2 활성 부위로 이동한다. 단계 3: 아실기가 CoA로 전달된다. 화살표로 표시된 반응 메커니즘은 그림 5에 나타나 있다. 참고: 환원된 리포일 암은 이제 단계 4와 단계 5가 일어나는 E3 활성 부위로 이동한다. 단계 4: FAD 조효소에 의한 리포일 부분의 산화 (그림 6 참조). 단계 5: FADH2를 FAD로 재산화하여 NADH를 생성한다. FADH2 + NAD+ → FAD + NADH + H+ 이 복합체의 효소 중 하나라도 결핍되고 복합체 전체가 저해되면 가지사슬 아미노산과 그 유해한 유도체가 체내에 축적된다. 이러한 축적물은 신체 배설물(예: 귀지 및 소변)에 달콤한 냄새를 더해 단풍시럽뇨병으로 알려진 병리를 유발한다. 이 효소는 급성 간부전의 한 형태인 원발 쓸개관 간경화에서 인식되는 자가항원이다. 이들 항체는 염증성 면역 반응으로 인해 발생한 산화된 단백질을 인식하는 것으로 보인다. 이러한 염증 반응 중 일부는 글루텐 민감증으로 설명된다. 다른 미토콘드리아 자가항원에는 항미토콘드리아 항체에 의해 인식되는 항원인 피루브산 탈수소효소 복합체와 α-케토글루타르산 탈수소효소 복합체가 포함된다. 단백질 생성물이 복합체의 활성을 제어하는 가지사슬 케토산 탈수소효소 키네이스(BCKDK) 유전자의 돌연변이는 복합체의 과도한 활성화 및 세 가지 아미노산의 과도한 이화작용을 초래할 수 있다.이로 인해 2012년에 사람에서 최초로 기술된 희귀 질환인 가지사슬 케토산 탈수소효소 키네이스 결핍증이 발생한다. 피루브산 탈수소효소 복합체 α-케토글루타르산 탈수소효소 복합체 가지사슬 아미노산 Indo I, Kitano A, Endo F, Akaboshi I, Matsuda I (1987). “Altered Kinetic Properties of the Branched-Chain Alpha-Keto Acid Dehydrogenase Complex Due to Mutation of the Beta-Subunit of the Branched-Chain Alpha-Keto Acid Decarboxylase (E1) Component in Lymphoblastoid Cells Derived from Patients with Maple Syrup Urine Disease”. 《J Clin Invest》 80 (1): 63–70. doi:10.1172/JCI113064. PMC 442202. 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