S-아데노실메티오닌

S-아데노실메티오닌(영어: S-adenosylmethionine)은 메틸기 전이, 황전환 및 아미노프로필화에 관여하는 일반적인 보조 인자이다. 이러한 동화작용은 몸 전체에서 일어나지만, 대부분의 S-아데노실메티오닌은 간에서 생성되고 소비된다. S-아데노실메티오닌으로부터 40가지 이상의 메틸기 전이 반응이 핵산, 단백질, 지질 및 이차 대사산물과 같은 다양한 기질에서 일어나는 것으로 알려져 있다. S-아데노실메티오닌은 메티오닌 아데노실트랜스퍼레이스(EC 2.5.1.6 Archived 2011년 6월 22일 - 웨이백 머신)에 의해 아데노신 삼인산(ATP)과 메티오닌으로부터 생성된다. S-아데노실메티오닌은 1952년에 줄리오 칸토니에 의해 처음 발견되었다. 세균에서 S-아데노실메티오닌은 SAM 리보스위치에 의해 결합되어, 메티오닌 생합성 또는 시스테인 생합성에 관여하는 유전자들을 조절한다. 진핵세포에서 S-아데노실메티오닌은 DNA, tRNA, rRNA의 메틸화, 면역 반응, 아미노산 대사, 황전환 등을 포함한 다양한 과정의 조절 인자로 작용한다. 식물에서 S-아데노실메티오닌은 중요한 식물 호르몬 및 신호전달 분자인 에틸렌의 생합성에 중요하다. 화학적으로, S-아데노실메티오닌은 친전자성 메틸기의 공급원 또는 5'-디옥시아데노실 라디칼의 공급원으로 작용하는 설포늄 베타인이다. S-아데노실메티오닌을 생성, 소비, 재생하는 반응을 S-아데노실메티오닌 회로(활성 메틸 회로)라고 한다. 회로의 첫 번째 단계에서 메티오닌은 메티오닌 아데노실트랜스퍼레이스에 의해 ATP와 반응하여 S-아데노실메티오닌을 생성한다. 두 번째 단계에서 S-아데노실메티오닌을 기질로 사용하는 S-아데노실메티오닌 의존적 메틸트랜스퍼레이스(EC 2.1.1)는 생성물로 S-아데노실호모시스테인을 생성한다. S-아데노실메티오닌은 생물학적 다양성에도 불구하고 거의 모든 S-아데노실메티오닌 의존적 메틸트랜스퍼레이스의 강력한 음성 조절 인자이다. 세 번째 단계에서 S-아데노실호모시스테인은 아데노실호모시스테네이스(EC 3.3.1.1)에 의해 아데노신과 호모시스테인으로 가수분해된다. 네 번째 단계에서 호모시스테인은 메티오닌 생성효소(EC 2.1.1.13)에 의해 5-메틸테트라하이드로폴산으로부터 메틸기를 전달받아 메티오닌을 생성해서 다시 회로를 재순환하게 되어 회로를 완성한다. S-아데노실메티오닌 회로의 속도 제한 단계에서 메틸렌테트라하이드로폴산 환원효소(MTHFR)는 5,10-메틸렌테트라하이드로폴산을 5-메틸테트라하이드로폴산으로 비가역적으로 환원시킨다. 다수의 철-황 클러스터 함유 효소들은 S-아데노실메티오닌을 환원적으로 절단하여 5'-디옥시아데노실 5'-라디칼을 중간생성물로 생성하는 데, 이러한 효소들을 라디칼 S-아데노실메티오닌 효소라고 한다. 이러한 능력을 가지고 있는 대부분의 효소들은 CxxxCxxC 모티프 또는 근접 변이체를 포함하는 서열상 상동 영역을 공유한다. 라디칼 중간체는 효소가 광범위하고 특이한 화학 반응을 수행할 수 있게 한다. 라디칼 S-아데노실메티오닌 효소의 예로는 포자 광생성물 분해효소, 폼산 C-아세틸트랜스퍼레이스 및 혐기성 설파테이트의 활성화효소, 리신 2,3-아미노뮤테이스, 다양한 효소들의 보조 인자 생합성, 펩타이드 변형, 금속 단백질 클러스터 형성, tRNA 변형, 지질 대사 등에 관여하는 효소들이 있다. 일부 라디칼 S-아데노실메티오닌 효소는 두 번째 S-아데노실메티오닌을 메틸기 공여체로 사용한다. 라디칼 S-아데노실메티오닌 효소는 호기성 생물보다 혐기성 세균에 더 풍부하다. 라디칼 S-아데노실메티오닌 효소는 모든 생물에서 발견될 수 있으며, 이에 대해선 대부분 연구되지 않았다. 최근의 생물정보학 연구는 라디칼 S-아데노실메티오닌 효소 계열이 65가지의 독특한 반응을 수행하며, 최소한 114,000개의 염기 서열을 포함하고 있다고 결론지었다. S-아데노실메티오닌의 또 다른 주요 역할은 폴리아민 생합성이다. 폴리아민 생합성에서 S-아데노실메티오닌은 아데노실메티오닌 탈카복실화효소(EC 4.1.1.50)에 의해 탈카복실화되어 S-아데노실메티오닌아민을 형성한다. 이어서 S-아데노실메티오닌아민은 n-프로필아민기를 푸트레신으로부터의 스페르미딘 및 스페르민과 같은 폴리아민의 생합성 과정에 공여한다. 세포의 생장과 복구에는 S-아데노실메티오닌이 필요하다. S-아데노실메티오닌은 또한 에피네프린과 같이 기분에 영향을 미치는 여러 호르몬과 신경전달물질의 생합성에 관여한다. 메틸트랜스퍼레이스는 또한 mRNA에서 5' 캡에 있는 첫 번째 뉴클레오타이드와 두 번째 뉴클레오타이드의 2'-하이드록실기에 메틸기를 첨가하는 역할을 한다. 2012년 시점까지 S-아데노실메티오닌이 골관절염의 통증을 완화시킬 수 있는지에 대한 증거는 결정적이지 않다. 수행된 임상 시험은 일반화하기에는 표본이 너무 적다. 2016년 연구에 따르면 주요 우울 장애인 경우 "높이 신뢰할 증거가 없고 그러한 증거에 근거한 확실한 결론을 도출할 수 없기 때문에 성인의 우울증 치료에 S-아데노실메티오닌의 사용에 대해 추가로 조사해야 한다"고 결론지었다. 알코올성 간경변 환자는 혈액에 메티오닌을 다량으로 축적하기 때문에 간과 밀접한 관련이 있다. 세포 및 동물 모델에 대한 실험실 테스트에서 나온 여러 증거들은 S-아데노실메티오닌이 다양한 간질환들을 치료하는 데 유용할 수 있음을 시사하지만, 2012년을 기준으로 S-아데노실메티오닌은 그 효능과 안전성을 평가할 수 있는 대규모 무작위 위약 대조 임상 시험에서 연구되지 않았다. S-아데노실메티오닌은 장용정(400–1000 mg)으로 경구 섭취 후 3~5시간 후에 최대 혈장 농도에 도달한다. 반감기는 약 100분이다. 위장관 장애, 소화 불량 및 불안은 S-아데노실메티오닌의 섭취로 일어날 수 있다. 장기적인 복용의 효과는 알려져 있지 않다. S-아데노실메티오닌은 약한 DNA 알킬화제이다. S-아데노실메티오닌의 또 다른 부작용은 불면증이다. 따라서 보충제는 보통 아침에 섭취한다. 경미한 부작용에 대한 다른 보고서에는 식욕 부진, 변비, 메스꺼움, 구강 건조, 발한 및 불안, 신경과민이 포함되지만 위약 대조 연구에서 이러한 부작용은 위약 그룹에서 거의 동일한 발병률로 발생한다. S-아데노실메티오닌은 최근 후성유전적 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. DNA 메틸화는 포유류 세포의 발생 및 분화 동안 후성유전적 변형의 중요한 조절인자이다. 쥐에 대한 실험에서 과도한 수준의 S-아데노실메티오닌은 당뇨병성 신경병증과 관련된 잘못된 메틸화 패턴과 연루되어 있다. S-아데노실메티오닌은 주요 후성유전적 조절 과정인 사이토신 메틸화에서 메틸기 공여체 역할을 한다. 후성유전적 조절에 대한 이러한 영향으로 인해 S-아데노실메티오닌은 항암 치료제로 테스트되었다. 암 세포의 증식은 낮은 수준의 DNA 메틸화에 의존한다. 시험관 내 첨가는 프로모터 서열을 재메틸화하고 원종양유전자의 생성을 감소시키는 것으로 나타났다. 라디칼 S-아데노실메티오닌 효소의 결핍은 선천성 심장병, 근위축성 측색 경화증 및 증가된 바이러스 감수성을 포함한 다양한 질병과 관련되어 있다. 일부 약물과 동시에 S-아데노실메티오닌을 복용하면 세로토닌이 너무 많이 생성되어 세로토닌 증후군의 위험이 높아질 수 있다. 이러한 약물에는 덱스트로메토르판(로비투신), 페티딘(데메롤), 펜타조신(탈윈), 트라마돌(울트람) 등이 있다. S-아데노실메티오닌은 또한 항우울제와 상호작용하여 부작용의 가능성을 증가시키고, 파킨슨병에 대한 레보도파의 효과를 감소시킬 수 있다. 양극성 장애가 있는 사람은 S-아데노실메티오닌을 사용하면 조증의 위험이 높아질 수 있기 때문에 사용하지 말아야 한다. 미국과 캐나다에서 S-아데노실메티오닌은 "SAM-e"라는 이름의 식이 보충제로 판매되고 있다. S-아데노실메티오닌은 1994년 식이보충건강 및 교육법(Dietary Supplement Health and Education Act of 1994)이 통과된 후 1999년에 미국에 도입되었다. S-아데노실메티오닌은 1979년 이탈리아, 1985년 스페인, 1989년 독일에서 처방 의약품으로 소개되었다. 2012년을 기준으로 S-아데노실메티오닌은 러시아, 인도, 중국, 이탈리아, 독일, 베트남, 멕시코에서 처방 의약품으로 판매되고 있다. 메티오닌 S-아데노실호모시스테인 DNA 메틸트랜스퍼레이스 SAM-I 리보스위치 SAM-II 리보스위치 SAM-III 리보스위치 SAM-IV 리보스위치 SAM-V 리보스위치 SAM-VI 리보스위치 임상시험용 항우울제의 목록 Cantoni, GL (1952). “The Nature of the Active Methyl Donor Formed Enzymatically from L-Methionine and Adenosinetriphosphate”. 《J Am Chem Soc》 74 (11): 2942–3. doi:10.1021/ja01131a519.  Ding, Wei; Smulan, Lorissa J.; Hou, Nicole S.; Taubert, Stefan; Watts, Jennifer L.; Walker, Amy K. (2015년 10월 6일). “S-Adenosylmethionine Levels Govern Innate Immunity through Distinct Methylation-Dependent Pathways”. 《Cell Metabolism》 22 (4): 633–645. doi:10.1016/j.cmet.2015.07.013. PMC 4598287. PMID 26321661.  Wang, X.; Oh, M. W.; Komatsu, S. (2016년 6월 1일). “Characterization of S-adenosylmethionine synthetases in soybean under flooding and drought stresses”. 《Biologia Plantarum》 (영어) 60 (2): 269–278. doi:10.1007/s10535-016-0586-6. 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