아토바쿠온/프로구아닐

아토바쿠온/프로구아닐(Atovaquone/proguanil)은 말라론(Malarone) 등의 상품명으로 판매되는 약물로, 말라리아, 특히 클로로퀸 내성 말라리아의 예방 및 치료에 쓰이는 고정용량 복합 약제이다. 구성 성분은 아토바쿠온과 프로구아닐이다. 중증 혹은 합병증이 동반된 말라리아에는 권장되지 않는다. 경구 투여한다. 흔한 부작용에는 복통, 구토, 설사, 기침, 가려움증이 있다. 보고된 사례가 있는 심각한 부작용에는 아나필락시스, 스티븐스-존슨 증후군, 환각, 간 손상 등이 있다. 그러나 부작용은 대체로 가벼운 수준이다. 임신이나 수유 중 사용이 안전한지는 현재 불명확하다. 콩팥 기능이 좋지 못한 환자에서 말라리아 예방 목적으로 사용하는 것은 권장되지 않는다. 아토바쿠온은 말라리아 원충의 미토콘드리아의 전자 전달을 방해하여 막 전위를 붕괴시킨다. 프로구아닐은 프로구아닐의 대사산물인 사이클로구아닐이 이수소엽산 환원효소를 차단하여, 원충의 핵산 합성과 세포 복제를 저해한다. 미국에서는 2000년 사용이 승인되었다. 2011년 이후로는 복제약으로 이용 가능하게 되었다. 아토바쿠온 단독 사용 시, 사이토크롬 b 돌연변이를 가진 원충 비율이 자연에서 높기 때문에 치료 실패율이 높다. 이는 아토바쿠온의 지용성이 크고 섭취가 느려, 약제가 효과를 발휘하지 못하는 농도에 원충이 노출되는 시간이 길어지기 때문이라고 여겨진다. in vivo에서 특정 돌연변이(Y268S, Y268C)가 아토바쿠온/프로구아닐 내성을 일으킨다고 보고되었으나, 그 외에 내성을 유발하는 기전은 알려지지 않은 상태이다. 부작용은 대개 가볍게 끝난다. 일부 환자가 기침, 설사, 두통, 식욕부진, 구강 궤양, 구역, 복통, 구토, 쇠약 등을 호소하기도 하지만, 대부분 환자에서는 부작용이 나타나지 않거나 이 부작용 중 소수만이 발생한다. 아토바쿠온은 말라리아 원충의 전자 전달계에 존재하는 사이토크롬 bc1 복합체를 선택적으로 억제하여 미토콘드리아 막 전위를 무너뜨린다. 말라리아의 전자 전달계는 ATP 합성에는 크게 기여하지 않으므로, 작용할 때 전자 전달계 기능을 필요로 하는 다이하이드로오로테이트 탈수소효소가 간접적으로 억제되는 것이 약물 기전이라고 생각된다. 이 효소는 피리미딘 생합성에 필요하다. 프로구아닐은 대사되어 사이클로구아닐이 되며, 사이클로구아닐이 이수소엽산 환원효소 억제제로 작용하여 원충의 티미딘 합성을 막는다. “Atovaquopro Lupin (Generic Health Pty Ltd)”. 《Therapeutic Goods Administration (TGA)》. 2022년 9월 28일. 2022년 10월 12일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2023년 4월 29일에 확인함.  Nakato H, Vivancos R, Hunter PR (November 2007). “A systematic review and meta-analysis of the effectiveness and safety of atovaquone proguanil (Malarone) for chemoprophylaxis against malaria”. 《The Journal of Antimicrobial Chemotherapy》 60 (5): 929–936. doi:10.1093/jac/dkm337. PMID 17848375.  “Atovaquone and Proguanil Hydrochloride Monograph for Professionals”. 《Drugs.com》 (영어). American Society of Health-System Pharmacists. 2016년 12월 20일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2019년 9월 12일에 확인함.  《British national formulary : BNF 76》 76판. Pharmaceutical Press. 2018. 604쪽. ISBN 9780857113382.  “Malarone Side Effects: Common, Severe, Long Term”. 《Drugs.com》 (영어). 2019년 8월 16일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2019년 9월 12일에 확인함.  “Atovaquone / proguanil Use During Pregnancy”. 《Drugs.com》 (영어). 2019년 8월 16일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2019년 9월 12일에 확인함.  “Generic Malarone Availability”. 《Drugs.com》 (영어). 2019년 8월 16일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2019년 9월 12일에 확인함.  Srivastava IK, Vaidya AB (June 1999). “A mechanism for the synergistic antimalarial action of atovaquone and proguanil”. 《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》 43 (6): 1334–1339. doi:10.1128/AAC.43.6.1334. PMC 89274. PMID 10348748.  Färnert A, Lindberg J, Gil P, Swedberg G, Berqvist Y, Thapar MM, 외. (March 2003). “Evidence of Plasmodium falciparum malaria resistant to atovaquone and proguanil hydrochloride: case reports”. 《BMJ》 326 (7390): 628–629. doi:10.1136/bmj.326.7390.628. PMC 151974. PMID 12649236.  Fivelman QL, Butcher GA, Adagu IS, Warhurst DC, Pasvol G (February 2002). “Malarone treatment failure and in vitro confirmation of resistance of Plasmodium falciparum isolate from Lagos, Nigeria”. 《Malaria Journal》 1: 1. doi:10.1186/1475-2875-1-1. PMC 111499. PMID 12057021.  Schwartz E, Bujanover S, Kain KC (August 2003). “Genetic confirmation of atovaquone-proguanil-resistant Plasmodium falciparum malaria acquired by a nonimmune traveler to East Africa”. 《Clinical Infectious Diseases》 37 (3): 450–451. doi:10.1086/375599. PMID 12884171.  Wichmann O, Muehlen M, Gruss H, Mockenhaupt FP, Suttorp N, Jelinek T (June 2004). “Malarone treatment failure not associated with previously described mutations in the cytochrome b gene”. 《Malaria Journal》 3: 14. doi:10.1186/1475-2875-3-14. PMC 425592. PMID 15186499.  Fry M, Pudney M (April 1992). “Site of action of the antimalarial hydroxynaphthoquinone, 2-[trans-4-(4'-chlorophenyl) cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone (566C80)”. 《Biochemical Pharmacology》 43 (7): 1545–1553. doi:10.1016/0006-2952(92)90213-3. PMID 1314606.  Srivastava IK, Rottenberg H, Vaidya AB (February 1997). “Atovaquone, a broad spectrum antiparasitic drug, collapses mitochondrial membrane potential in a malarial parasite”. 《The Journal of Biological Chemistry》 272 (7): 3961–3966. doi:10.1074/jbc.272.7.3961. PMID 9020100.  “Our prescription medicines | GSK US” (PDF). 2011년 9월 4일에 원본 문서 (PDF)에서 보존된 문서. 2011년 9월 28일에 확인함.