HIV의 유전체와 구조

HIV의 유전체와 구조는 1983년 이 바이러스의 발견 이래 광범위하게 연구되어 왔다. 연구 초기에는 인간 T세포 백혈병 바이러스(Human T-cell leukemia virus, HTLV)의 하나로 여겨져 왔으나, 파스퇴르 연구소에서 AIDS를 일으키는 병원체로 레트로바이러스의 일종인 이 바이러스를 분리해 내고 인간면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV)로 이름을 붙였다. 비리온 상태의 HIV는 바이러스 외피 안에 두 개의 RNA 유전체와 몇 개의 효소가 캡시드로 둘러싸여 있다. HIV는 AIDS 발병의 첫 사례가 알려진 지 2년 뒤에 발견되었다. 감영성 비리온 상태의 HIV-1(제1형 인간면역결핍 바이러스)를 이용하여 유전체 전체를 단일 뉴클레오티드 단위로 분석하면 HIV 유전체는 몇 개의 바이러스 단백질의 생성을 지시하고 있다. 이 HIV 단백질들은 숙주 세포의 단백질이 바이러스 복제 과정을 돕도록 조종한다. HIV는 다른 레트로바이러스와는 다른 구조를 지니고 있다. HIV의 크기는 100 nm이하로 가장 안쪽의 갭시드에 두 벌의 RNA와 역전사 효소, 통합효소, 단백질분해효소 그리고 몇 개의 작은 단백질을 지니고 있다. 유전체인 RNA는 바이러스 복제에 필수적인 8개의 바이러스 단백질의 생성을 위한 유전 부호를 담고 있다. HIV-1의 RNA는 외가닥으로 되어 있으며 공유 결합이 없고 RNA 스플라이싱도 하지 않으며 역전사에서 1대 1의 전사가 이루어지는 포지티브 센스를 보인다. 이를 둘러싼 원뿔 모양의 캡시드는 p24 캡시드 단백질로 이루어져 있어 전형적인 렌티바이러스의 특징을 보인다. HIV는 두 벌의 유전체를 지니고 있지만 숙주 세포에 침입하여 복제할 때는 하나의 DNA로 역전사된다. 이를 유사이배성이라고 한다. RNA를 구성하는 뉴클레오타이드는 9,749 개로 5’프라임 말단과 3’말단 그리고 다수의 오픈 리딩 프레임으로 구성되어 있다. 바이러스 복제에서 활성화 되는 것은 오픈 리딩 프레임으로 이를 통해 숙주 세포에 복제에 필요한 바이러스 단백질의 생성을 지시한다. 캡시드 안에 있는 RNA는 한 가닥씩 p7 뉴클레오캡시드 단백질에 단단히 달라붙어 있고 그 뒤에 p6 단백질과 결합한다. 숙주 세포에 침투하여 캡시드가 열리면 함께 들어 있는 효소들이 활성화 되면서 복제가 시작된다. HIV의 바이러스 복제는 역전사와 통합이 중요하게 작용한다. 라이신 tRNA가 마그네슘 의존적인 역전사 과정의 프라이머 역할을 한다. 뉴클레오캡시드는 육량체 마다 분자 하나로 이루어진 유전체 RNA와 결합되어 있고 숙주 세포의 자기 보호 수단인 뉴클레아제가 RNA를 해체하는 것을 막는다. 또한 HIV의 캡시드 안에는 바이러스 전염 인자(Viral infectivity factor, Vif), R 바이러스 단백질(Viral Protein R, Vpr) 네거티브 조절 인자(Negative Regulatory Factor, Nef)와 같은 바이러스 단백질이 들어있다. 바이러스 외피는 숙주 세포의 세포막에서 기원하여 생성된 바이러스 단백질 p17을 기반으로 하는데 바이러스 복제의 마지막 단계에서 다른 내부 물질들을 싸고 비리온 형태를 만들어 숙주 세포를 떠나 다른 숙주 세포에 침입한다. 비리온 형태의 HIV 표면은 gp120과 gp41 등의 당단백질로 되어 있다. 이들 당단백질은 CD4나 CCR5와 같은 숙주 세포의 수용기에 결합하여 숙주 세포에 침입할 통로를 만들 수 있는 표지가 된다. HIV의 외피가 숙주 세포의 세포막에서 기원하였기 때문에 숙주 세포는 HIV의 침입을 자신의 정상적 세포 활동과 구분할 수 없다. 한편 HIV 백신은 HIV 외피의 당단백질인 gp120 와 gp41 을 표적으로 삼는다. HIV 외피의 단백질 삼량체 질량의 절반 이상을 이루는 바이러스 돌기는 N형 결합 당화를 통해 형성되어 있다. 스파이크단백질의 밀도는 기저에 있는 글리칸만큼 높아서 항체 반응을 통해 중화될 수 있다. 돌기를 형성하는 스파이크단백질은 엑스선 결정 분석과 저온전자현미경을 통해 자세히 규명되었다. 이로서 이황화 결합을 통해 HIV-1 외피 돌기의 당단백질인 gp41의 아이소류신을 프롤린으로 대체하여 전염성을 중화시키는 SOSIP가 가능하게 되었다. SOSIP는 스파이크단백질 뿐만 아니라 외피가 형성되는 과정인 미성숙 바이러스의 글리칸에 대해서도 같은 효과를 보인다. 이렇게 재조합된 바이러스 돌기 삼량체는 숙주 세포에서 기원한 기존의 바이러스 외피와는 다른 특징을 보여 항원결정기의 역할을 할 수 있다. 면역 반응에서 제일 선행되는 것은 정상적인 자기 자신과 그렇지 않은 것을 구분하는 항원 인식이기 때문이다. HIV는 모든 레트로바이러스에서 발견되며 몇 개의 중요한 단백질 형성을 지시하는 유전체와 HIV만이 가지고 있는 몇 개의 비구조적 유전체를 포함하고 있다. HIV만 가지고 있는 자잘한 비구조적 유전체는 "액세서리"라고 불린다. 유전자는 모두 9개로 이를 통해 15 종의 단백질을 생성한다. 이들 단백질은 비리온 내부에서 중합효소, 당단백질 등을 형성하는 항원이다. 또한 몇 가지 조절 역할을 하는 보조적인 단백질이 형성된다. HIV-1은 Tat와 Rev 두 개의 중요 조절 인자와 Nef, Vpr, Vif, Vpu 등의 "액세서리" 인자가 있다. 9개의 유전자를 지닌 HIV의 유전체의 크기는 최소 10kb로 유전자는 각기 다른 방식의 RNA 스플라이싱을 통해 발현된다. 스플라이스 되지 않는 유전체의 크기는 9.2kb로 각종 항원 단백질을 생성한다. gag (그룹 특성 항원) - 일반적인 레트로바이러스의 단백질 p2(레트로바이러스 메트릭스 단백질, MA)가 돌연변이를 일으켜 HIV를 특정할 수 있는 항원이 되었다. 이 외에 캡시드 단백질인 p24, 간격 조절 펩타이드인 SP1과 SP2, 뉴클레오캡시드 단백질인 p7, 그리고 P6 단백질이 특성 항원이 된다. pol - 역전사 효소와 리보핵산 H, 통합효소, 단백질분해효소를 만든다. 별다른 역할이 없는 리보핵산 H를 제외하면 이들 효소는 모두 HiV 복제의 핵심적인 역할을 한다. env - 봉합(envelope)을 위한 효소이다. 수주 세포의 분해효소를 이용하여 소포체의 퓨린을 당화시켜 당단백질 gp160, 그리고 CD4 수용체에 부착되는 돌기를 형성한다. tat - HIV 전환 활성 인자(HIV trans-activator)이다. 역전사 과정에서 바이러스 RNA를 DNA로 치환하는 mRNA를 형성하는 역할을 한다. HIV 감염 초기 단계에서 결정적인 역할을 한다. rev - 바이러스 단백질 조절 및 발현 인자(regulator of expression of virion proteins)이다. 아르기닌을 표지자로 삼아 바이러스의 역전사 DNA와 숙주 DNA의 통합 위치를 결정한다. vpr - 렌티바이러스 단백질 R(Lentivirus protein R)은 유전자 발현의 조절을 담당하며 바이러스가 서로 다른 생물종 숙주 사이를 넘나들게 하는 셔틀 벡터이다. vif - 바이러스 전염 인자(Viral infectivity factor, Vif)는 HIV 바이러스에서 거의 변이가 없는 매우 높은 수준의 보존 서열으로 23 kDa 크기의 인단백질이다. HIV-1의 전염성과 관련이 깊다. nef- 네거티브 조절 인자(negative regulation factor, Nef)는 인단백질과 결합하여 세포막의 미리스트산화를 진행하는 것을 포함하여 바이러스 복제의 여러 단계에 관여한다. 숙주 세포의 세포 자살을 유도하여 전염성을 높이는 것으로 추측되고 있다. vpu - 바이러스 단백질 U(Virus protein U, Vpu)는 HIV-1만 가지고 있는 올리고머이다. 숙주 세포의 유비퀴틴과 프로테아좀에 관여하여 CD4 수용기를 분해하고 바이러스의 전염성을 높인다. tev: HIV-1 가운데 일부에서만 발견된다. tat, env, rev 유전자의 복합체이다. tat과 같은 역할을 하지만 그 외의 바이러스 복제 조절은 거의 하지 않는다. 다른 RNA들과 같이 HIV의 RNA 역시 한 가닥으로 이루어져 있지만 염기서열들은 전기 음성도에 따른 상호 결합으로 접혀 이차구조를 형성한다. HIV의 유전체 RNA는 3개의 스템-루프 구조를 갖는 것으로 파악되었다. 비리온 상태에서는 스템-루프 구조를 유지하다가 숙주에 침투하여 캡시드가 풀리면 역전사 효소가 결합을 풀고 바이러스 복제를 시작한다. HIV의 유전체는 3차 변형 루프(third variable loop, V3 loop)도 갖는 다는 점과 이것이 HIV의 전염성과 연관이 있다는 점이 확인되었지만 정확히 어떤 구조를 이루는 지는 아직 알려져 있지 않다. HIV/AIDS 연구 위키미디어 공용에 관련된 미디어 분류가 있습니다. HIV의 유전체와 구조 Rfam entry for HIV pol-1 stem loop 3D model of the complete HIV1 virion Liu J, Wright ER, Winkler H (2010). 〈3D Visualization of HIV Virions by Cryoelectron Tomography〉. 《Cryo-EM, Part C: Analyses, Interpretation, and Case studies》. Methods in Enzymology 483. 267–90쪽. doi:10.1016/S0076-6879(10)83014-9. ISBN 9780123849939. PMC 3056484. PMID 20888479.  Barré-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, Nugeyre MT, Chamaret S, Gruest J, Dauguet C, Axler-Blin C, Vézinet-Brun F, Rouzioux C, Rozenbaum W, Montagnier L (May 1983). “Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS)”. 《Science》 220 (4599): 868–71. Bibcode:1983Sci...220..868B. doi:10.1126/science.6189183. PMID 6189183. S2CID 390173.  Gallo RC, Sarin PS, Gelmann EP, Robert-Guroff M, Richardson E, Kalyanaraman VS, Mann D, Sidhu GD, Stahl RE, Zolla-Pazner S, Leibowitch J, Popovic M (May 1983). “Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS)”. 《Science》 220 (4599): 865–7. Bibcode:1983Sci...220..865G. doi:10.1126/science.6601823. PMID 6601823.  Churi C, Ross MW (2015). 〈Hiv/Aids〉. Whelehan P, Bolin A. 《The international encyclopedia of human sexuality》. Wiley. ISBN 9781405190060. OCLC 949701914.  지원되지 않는 변수 무시됨: |chapter-url-access= (도움말) Centers for Disease Control (June 1981). “Pneumocystis pneumonia--Los Angeles”. 《MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report》 30 (21): 250–2. PMID 6265753.  Centers for Disease Control (CDC) (July 1981). “Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men--New York City and California” (PDF). 《MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report》 30 (25): 305–8. PMID 6789108. October 22, 2012에 원본 문서 (PDF)에서 보존된 문서. September 15, 2017에 확인함.  Watts JM, Dang KK, Gorelick RJ, Leonard CW, Bess JW, Swanstrom R, Burch CL, Weeks KM (August 2009). “Architecture and secondary structure of an entire HIV-1 RNA genome”. 《Nature》 460 (7256): 711–6. Bibcode:2009Natur.460..711W. doi:10.1038/nature08237. PMC 2724670. PMID 19661910.  Li G, De Clercq E (September 2016). “HIV Genome-Wide Protein Associations: a Review of 30 Years of Research”. 《Microbiology and Molecular Biology Reviews》 80 (3): 679–731. doi:10.1128/MMBR.00065-15. PMC 4981665. PMID 27357278.  Singleton P, Sainsbury D, 편집. (2006). 〈Hiv〉. 《Dictionary of microbiology & molecular biology》 3판. Hoboken, NJ: Wiley. ISBN 9780470035450. OCLC 71223221.  지원되지 않는 변수 무시됨: |chapter-url-access= (도움말) Montagnier, Luc (1999). 〈Human Immunodeficiency Viruses (Retroviridae)〉. 《Encyclopedia of Virology》 2판. 763–774쪽.  지원되지 않는 변수 무시됨: |name-list-style= (도움말) Lu K, Heng X, Summers MF (July 2011). “Structural determinants and mechanism of HIV-1 genome packaging”. 《Journal of Molecular Biology》 410 (4): 609–33. doi:10.1016/j.jmb.2011.04.029. PMC 3139105. PMID 21762803.  Hwang CK, Svarovskaia ES, Pathak VK (October 2001). “Dynamic copy choice: steady state between murine leukemia virus polymerase and polymerase-dependent RNase H activity determines frequency of in vivo template switching”. 《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》 98 (21): 12209–14. Bibcode:2001PNAS...9812209H. doi:10.1073/pnas.221289898. PMC 59793. PMID 11593039.  Wain-Hobson S, Sonigo P, Danos O, Cole S, Alizon M (January 1985). “Nucleotide sequence of the AIDS virus, LAV”. 《Cell》 40 (1): 9–17. doi:10.1016/0092-8674(85)90303-4. PMID 2981635. S2CID 33055050.  Ratner L, Haseltine W, Patarca R, Livak KJ, Starcich B, Josephs SF, Doran ER, Rafalski JA, Whitehorn EA, Baumeister K (1985). “Complete nucleotide sequence of the AIDS virus, HTLV-III”. 《Nature》 313 (6000): 277–84. Bibcode:1985Natur.313..277R. doi:10.1038/313277a0. PMID 2578615. S2CID 4316242.  Castelli JC, Levy A (2002). 〈HIV (Human Immunodeficiency Virus)〉. 《Encyclopedia of Cancer》 2 2판. 407–415쪽.  Structural Insight into the Human Immunodeficiency Virus Vif SOCS Box and Its Role in Human E3 Ubiquitin Ligase Assembly vpr Gene Products, Human Immunodeficiency Virus Nef (Protein), Science Direct Checkly MA, Freed EO (2011년 7월 22일). “HIV-1 envelope glycoprotein biosynthesis, trafficking, and incorporation”. 《Journal of Molecular Biology》 (영어) 410 (4): 582–608. doi:10.1016/j.jmb.2011.04.042. PMC 3139147. PMID 21762802.  National Institute of Health (1998년 6월 17일). “Crystal structure of key HIV protein reveals new prevention, treatment targets” (보도 자료). 2006년 2월 19일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2006년 9월 14일에 확인함.  Behrens AJ, Vasiljevic S, Pritchard LK, Harvey DJ, Andev RS, Krumm SA, Struwe WB, Cupo A, Kumar A, Zitzmann N, Seabright GE, Kramer HB, Spencer DI, Royle L, Lee JH, Klasse PJ, Burton DR, Wilson IA, Ward AB, Sanders RW, Moore JP, Doores KJ, Crispin M (March 2016). “Composition and Antigenic Effects of Individual Glycan Sites of a Trimeric HIV-1 Envelope Glycoprotein”. 《Cell Reports》 (영어) 14 (11): 2695–706. doi:10.1016/j.celrep.2016.02.058. PMC 4805854. PMID 26972002.  Pritchard LK, Spencer DI, Royle L, Bonomelli C, Seabright GE, Behrens AJ, Kulp DW, Menis S, Krumm SA, Dunlop DC, Crispin DJ, Bowden TA, Scanlan CN, Ward AB, Schief WR, Doores KJ, Crispin M (June 2015). “Glycan clustering stabilizes the mannose patch of HIV-1 and preserves vulnerability to broadly neutralizing antibodies”. 《Nature Communications》 6: 7479. Bibcode:2015NatCo...6.7479P. doi:10.1038/ncomms8479. PMC 4500839. PMID 26105115.  Julien JP, Cupo A, Sok D, Stanfield RL, Lyumkis D, Deller MC, Klasse PJ, Burton DR, Sanders RW, Moore JP, Ward AB, Wilson IA (December 2013). “Crystal structure of a soluble cleaved HIV-1 envelope trimer”. 《Science》 342 (6165): 1477–83. Bibcode:2013Sci...342.1477J. doi:10.1126/science.1245625. PMC 3886632. PMID 24179159.  Lyumkis D, Julien JP, de Val N, Cupo A, Potter CS, Klasse PJ, Burton DR, Sanders RW, Moore JP, Carragher B, Wilson IA, Ward AB (December 2013). “Cryo-EM structure of a fully glycosylated soluble cleaved HIV-1 envelope trimer”. 《Science》 342 (6165): 1484–90. Bibcode:2013Sci...342.1484L. doi:10.1126/science.1245627. PMC 3954647. PMID 24179160.  Sanders RW, Derking R, Cupo A, Julien JP, Yasmeen A, de Val N, Kim HJ, Blattner C, de la Peña AT, Korzun J, Golabek M, de Los Reyes K, Ketas TJ, van Gils MJ, King CR, Wilson IA, Ward AB, Klasse PJ, Moore JP (September 2013). “A next-generation cleaved, soluble HIV-1 Env trimer, BG505 SOSIP.664 gp140, expresses multiple epitopes for broadly neutralizing but not non-neutralizing antibodies”. 《PLOS Pathogens》 9 (9): e1003618. doi:10.1371/journal.ppat.1003618. PMC 3777863. PMID 24068931.  Pritchard LK, Vasiljevic S, Ozorowski G, Seabright GE, Cupo A, Ringe R, Kim HJ, Sanders RW, Doores KJ, Burton DR, Wilson IA, Ward AB, Moore JP, Crispin M (June 2015). “Structural Constraints Determine the Glycosylation of HIV-1 Envelope Trimers”. 《Cell Reports》 11 (10): 1604–13. doi:10.1016/j.celrep.2015.05.017. PMC 4555872. PMID 26051934.  de Taeye SW, Ozorowski G, Torrents de la Peña A, Guttman M, Julien JP, van den Kerkhof TL, Burger JA, Pritchard LK, Pugach P, Yasmeen A, Crampton J, Hu J, Bontjer I, Torres JL, Arendt H, DeStefano J, Koff WC, Schuitemaker H, Eggink D, Berkhout B, Dean H, LaBranche C, Crotty S, Crispin M, Montefiori DC, Klasse PJ, Lee KK, Moore JP, Wilson IA, Ward AB, Sanders RW (December 2015). “Immunogenicity of Stabilized HIV-1 Envelope Trimers with Reduced Exposure of Non-neutralizing Epitopes”. 《Cell》 163 (7): 1702–15. doi:10.1016/j.cell.2015.11.056. PMC 4732737. PMID 26687358.  Mushahwar, Isa K. (2007). “Human Immunodeficiency Viruses: Molecular Virology, pathogenesis, diagnosis and treatment”. 《Perspectives in Medical Virology》 13: 75–87. doi:10.1016/S0168-7069(06)13005-0. ISBN 9780444520739.  지원되지 않는 변수 무시됨: |name-list-style= (도움말) Li G, Piampongsant S, Faria NR, Voet A, Pineda-Peña AC, Khouri R, Lemey P, Vandamme AM, Theys K (February 2015). “An integrated map of HIV genome-wide variation from a population perspective”. 《Retrovirology》 (영어) 12 (1): 18. doi:10.1186/s12977-015-0148-6. PMC 4358901. PMID 25808207.  Votteler J, Schubert U (2008). 〈Human Immunodeficiency Viruses: Molecular Biology〉. 《Encyclopedia of Virology》 3판. 517–525쪽.  Feinberg Mark B, Greene Warner C (1992). “Molecular Insights into human immunodeficiency virus type1 pathogenesis”. 《Current Opinion in Immunology》 4 (4): 466–474. doi:10.1016/s0952-7915(06)80041-5. PMID 1356348.  King Steven R (1994). “HIV: Virology and Mechanisms of disease”. 《Annals of Emergency Medicine》 24 (3): 443–449. doi:10.1016/s0196-0644(94)70181-4. PMID 7915889.  Benko DM, Schwartz S, Pavlakis GN, Felber BK (June 1990). “A novel human immunodeficiency virus type 1 protein, tev, shares sequences with tat, env, and rev proteins”. 《Journal of Virology》 64 (6): 2505–18. doi:10.1128/JVI.64.6.2505-2518.1990. PMC 249426. PMID 2186172.  Wang Q, Barr I, Guo F, Lee C (December 2008). “Evidence of a novel RNA secondary structure in the coding region of HIV-1 pol gene”. 《RNA》 14 (12): 2478–88. doi:10.1261/rna.1252608. PMC 2590956. PMID 18974280.  Takeda S, Takizawa M, Miyauchi K, Urano E, Fujino M, Murakami T, Murakami T, Komano J (June 2016). “Conformational properties of the third variable loop of HIV-1AD8 envelope glycoprotein in the liganded conditions”. 《Biochemical and Biophysical Research Communications》 475 (1): 113–8. doi:10.1016/j.bbrc.2016.05.051. PMID 27178216.