인터루킨

인터루킨(영어: Interleukin, IL)은 백혈구 및 일부 다른 체세포에서 발현되고 분비되는 사이토카인 그룹이다. 인간 유전체는 50개 이상의 인터루킨 및 관련 단백질을 암호화한다. 면역계의 기능은 주로 인터루킨에 의존하며, 일부 인터루킨의 드문 결핍이 설명되었으며, 모두 자가 면역 질환 또는 면역결핍질환을 특징으로 한다. 대부분의 인터루킨은 단핵구, 대식세포 및 내피 세포를 통해서 뿐만 아니라 보조 T세포에 의해 합성된다. 이들은 T세포 및 B세포, 조혈 세포의 발달 및 분화를 촉진한다. 해마체의 별아교세포에 있는 인터루킨 수용체는 생쥐의 공간 기억 발달에도 관여하는 것으로 알려져 있다. 인터루킨이라는 이름은 1979년에 인터루킨 1(림프구 활성화 인자, 분열 촉진 단백질, T세포 대체 인자 III, B세포 활성화 인자, B세포 분화) 및 인터루킨 2 (TSF 등)을 지정하기 위해 여러 연구 그룹에서 사용하는 다양한 이름을 대체하기 위해 선택되었다. 인터루킨이라는 용어는 '사이에서'라는 'inter-'와 '백혈구'를 의미하는 '-leukin'을 합친 말로 백혈구에 의해 생성되고 백혈구에서 작용한다는 뜻이다. 일부 인터루킨은 면역 반응을 매개하는 림프구 생성 사이토카인인 림포카인으로 분류된다. 인터루킨 1 알파 및 인터루킨 1 베타(IL-1α, IL-1β)는 면역 반응, 염증 반응 및 조혈 조절에 참여하는 사이토카인이다. 각각 3개의 세포 외 면역 글로불린(Ig) 유사 도메인, 제한된 서열 유사성(28%) 및 상이한 약리학적 특성을 갖는 2가지 유형의 IL-1 수용체가 마우스 및 인간 세포주로부터 클로닝되었다. 이들은 유형 I 및 유형 II로 명명되었다. 수용체는 막관통(transmembrane, TM) 형태와 가용성 형태로 모두 존재한다. 가용성 IL-1 수용체는 번역 후 막 수용체의 세포 외 부분 절단에서 파생된 것으로 생각된다. 두 IL-1 수용체(CD121a/IL1R1, CD121b/IL1R2)는 진화에서 잘 보존된 것으로 보이며 동일한 염색체 위치에 매핑된다. 수용체는 모두 세 가지 형태의 IL-1(IL-1 알파, IL-1 베타 및 IL-1 수용체 길항제) 모두에 결합할 수 있다. IL1A와 IL1B의 결정 구조가 밝혀져 헤파린 결합 성장 인자 및 Kunitz 유형 대두 트립신 억제제와 동일한 12가닥 베타 병풍 구조를 공유하는 것으로 나타났다. 베타 병풍은 중심 축 주위에 4개의 유사한 로브로 배열되어 있으며 8가닥은 역평행 베타 배럴을 형성한다. 여러 영역, 특히 가닥 4와 5 사이의 루프는 수용체 결합과 관련이 있다. 인터루킨 1 베타 변환 효소의 분자 클로닝은 비활성 전구체 분자의 단백질 분해 절단에 의해 생성된다. 이 절단을 수행하는 상보적인 DNA 인코딩 프로테아제가 클로닝되었다. 재조합 발현은 세포가 전구체 인터루킨 1 베타를 성숙한 형태의 효소로 처리할 수 있게 한다. 인터루킨 1은 또한 중추 신경계에서 역할을 한다. 연구에 따르면 유형 I IL-1 수용체의 유전적 결실이 있는 마우스는 해마의 완전성에 의존하지 않는 기억이 아끼는 것처럼 보이지만 해마 의존적 기억 기능과 장기강화가 현저하게 손상된 것으로 나타났다. 그러나 이 유전적 결실을 가진 쥐의 해마에 야생형 신경전구세포를 주입하고 이 세포가 인터루킨 1 수용체를 포함하는 별아교세포로 성숙하도록 허용하면 쥐는 정상적인 해마 의존적 기억 기능을 나타내고 장기간의 기억 기능을 부분적으로 회복한다. T세포는 분비 단백질 인자의 방출을 통해 T세포 및 특정 B세포의 성장 및 분화를 조절한다. 인터루킨 2 (IL-2)를 포함하는 이러한 인자는 렉틴 또는 항원 자극 T 세포에 의해 분비되며 다양한 생리학적 효과를 나타낸다. IL-2는 반응 T세포의 증식을 유도하는 림포카인이다. 또한 수용체 특이 결합을 통해 일부 B세포에 작용하여 성장 인자 및 항체 생성 자극제로 작용한다 단백질은 단일 글리코실화된 폴리펩타이드로 분비되며, 그 활성을 위해서는 신호 서열의 절단이 필요하다. Solution NMR은 IL-2의 구조가 4개의 나선 다발(AD라고 함)로 구성되어 있으며 측면에 2개의 짧은 나선과 여러 개의 잘못 정의된 루프가 있음을 시사한다. 나선 A와 나선 A와 B 사이의 루프 영역에 있는 잔기는 수용체 결합에 중요하다. 2차 구조 분석은 IL-4 및 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GMCSF)와의 유사성을 제안했다. 인터루킨 3 (IL-3)은 과립구 및 대식세포의 생산, 분화 및 기능을 조절함으로써 조혈을 조절하는 사이토카인이다. 생체 내에서 단량체로 존재하는 단백질은 활성화된 T세포와 비만세포에서 생산되며 N 말단 신호 서열의 절단에 의해 활성화된다. IL-3는 항원, 미토겐 또는 포르볼 에스테르와 같은 화학적 활성화제로 자극된 후에만 T 림프구 및 T 세포 림프종에 의해 생성된다. 그러나 IL-3는 골수단핵구성 백혈병 세포주 WEHI-3B에서 구성적으로 발현된다. IL-3의 구성적 생산에 대한 세포주의 유전적 변화가 이 백혈병 발병의 핵심 사건인 것으로 생각된다. 인터루킨 4 (IL-4)는 B세포가 증식하고 클래스 스위치 재조합 및 체세포 과돌연변이를 겪는 데 도움을 주는 데 특화된 CD4+ T세포에 의해 생성된다. Th2 세포는 IL-4 생산을 통해 IgG1 및 IgE 이소형에 대한 클래스 스위치 재조합을 포함하는 B세포 반응에서 중요한 기능을 한다. 호산구 분화 인자(EDF)로도 알려진 인터루킨 5 (IL-5)는 호산구 형성을 위한 계통 특이적 사이토카인이다. IL-5은 호산구의 성장과 활성화를 조절하고 따라서 천식을 포함하여 증가된 호산구 수치와 관련된 질병에서 중요한 역할을 한다. IL-5는 다른 사이토카인(예: IL-2, IL-4 및 GCSF)과 유사한 전체 접힘을 갖지만 이들은 단량체 구조로 존재하지만 IL-5는 동종이합체이다. 접힘에는 두 가닥의 역평행 베타 병풍으로 연결된 왼방향 트위스트가 있는 역평행 4-알파 나선 다발이 포함되어 있다. 단량체는 2개의 사슬간 이황화 결합에 의해 결합된다. B세포 자극 인자-2 (BSF-2) 및 인터페론 베타-2라고도하는 인터루킨 6 (IL-6)은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 사이토카인이다. 이는 B세포를 면역글로불린 분비 세포로 최종 분화하는 데 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 골수종/형질세포종 성장, 신경 세포 분화 및 간세포에서 급성기 반응물을 유도한다. 다수의 다른 사이토카인은 서열 유사성에 기초하여 IL-6와 함께 그룹화 될 수 있다. 여기에는 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF) 및 골수단핵구성 성장 인자(MGF)가 포함된다. GCSF는 혈액 내 2개의 관련된 백혈구 그룹의 생성, 분화 및 기능에 영향을 미침으로써 조혈 작용을 한다. 또한 MGF는 골수 계통의 정상 및 변형된 조류 세포의 증식 및 콜로니 형성을 자극하는 조혈 작용을 한다. IL-6/GCSF/MGF 계열의 사이토카인은 2개의 이황화 결합에 관여하는 4개의 보존된 시스테인 잔기를 포함하는 약 170~180개의 아미노산 잔기로 구성된 당단백질이다. 이것들은 2개의 이황화 결합에 의해 안정화된 조밀한 구형 접힘 (다른 인터루킨과 유사)을 가지고 있다. 구조의 절반은 왼손잡이 트위스트가 있는 4-alpha-helix 번들에 의해 지배된다. 나선은 이중 가닥 역평행 베타 병풍에 속하는 두 개의 오버핸드 연결이 있는 역평행이다. 네 번째 알파 나선은 분자의 생물학적 활동에 중요하다. 인터루킨 7 (IL-7)은 B세포 및 T세포 계통의 초기 림프구 세포에 대한 성장 인자 역할을 하는 사이토카인이다. 인터루킨 8 (IL-8)은 대식세포 및 상피 세포, 기도 평활근 세포 및 내피 세포와 같은 다른 세포 유형에 의해 생성되는 케모카인이다. 내피 세포는 저장 소포인 Weibel-Palade 소체에 IL-8을 저장한다. 인간에서 인터루킨 8 단백질은 CXCL8 유전자에 의해 암호화된다. IL-8은 초기에 99개 아미노산의 전구체 펩타이드로 생성되며, 이후 절단을 거쳐 여러 활성 IL-8 이소형을 생성한다. 배양에서 72개 아미노산 펩타이드는 대식세포에 의해 분비되는 주요 형태이다. 표면 막에는 IL-8에 결합할 수 있는 많은 수용체가 있다. 가장 자주 연구되는 유형은 G 단백질 결합 사문석 수용체 CXCR1 및 CXCR2이다. IL-8에 대한 발현 및 친화력은 두 수용체 간에 다르다 (CXCR1>CXCR2). 일련의 생화학적 반응을 통해 IL-8이 분비되며 선천 면역계 반응에서 면역 반응의 중요한 매개체이다. 인터루킨 9 (IL-9)은 보조 T세포의 IL-2 독립적 및 IL-4 독립적 성장을 지원하는 사이토카인이다. 초기 연구에서는 인터루킨 9와 7이 진화와 관련된 것으로 나타났으며 Pfam, InterPro 및 PROSITE 항목이 인터루킨 7/인터루킨 9 계열에 대해 존재한다. 그러나 최근 연구에 따르면 IL-9는 실제로 IL-7보다 IL-2 및 IL-15에 훨씬 더 가깝다. 더욱이, 이 연구는 IL-7과 γc 수용체(IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21)를 통해 신호를 보내는 나머지 모든 사이토카인 사이에 양립할 수 없는 구조적 차이를 보여주었다. 인터루킨 10 (IL-10)은 활성화된 대식세포 및 헬퍼 T세포에 의해 생성되는 IFN-감마, IL-2, IL-3, TNF 및 GM-CSF를 비롯한 여러 사이토카인의 합성을 억제하는 단백질이다. 구조상 IL-10은 이황화 결합에 관여하는 4개의 보존된 시스테인을 포함하는 약 160개의 아미노산으로 구성된 단백질이다. IL-10은 감마-인터페론의 합성을 억제하는 앱스타인-바 바이러스 (Epstein-Barr virus) BCRF1 단백질과 말 헤르페스 바이러스 2 (말 헤르페스 바이러스 2) 단백질 E7과 매우 유사하다. 그것은 또한 인간 단백질 mda-7과 유사하지만 정도는 적다. 인간 흑색종 세포에서 항증식 특성을 갖는 단백질. Mda-7에는 IL-10의 4개 시스테인 중 2개만 포함되어 있다. 인터루킨 11 (IL-11)은 거대 핵세포 생성을 자극하는 분비 단백질로 처음에는 혈소판 생성 증가로 이어질 것으로 생각되었으며 (이후 정상 혈소판 형성에 중복되는 것으로 나타났음) 파골 세포를 활성화하여 상피 세포 증식을 억제한다. 또한 세포사멸, 및 대식세포 매개체 생성 억제한다. 이러한 기능은 IL-11의 조혈, 골 및 점막 보호 효과를 매개하는 데 특히 중요할 수 있다. 인터루킨 12 (IL-12)는 35 kDa 알파 서브 유닛과 40 kDa 베타 서브 유닛으로 구성된 이황화결합 헤테로다이머이다. 이것은 Leishmania, Toxoplasma, 홍역 바이러스 및 인간 면역 결핍 바이러스 1 (HIV)과 같은 다양한 세포 내 병원체에 대한 정상적인 숙주 방어를 포함하여 Th1 세포 면역 반응의 자극 및 유지에 관여한다. IL-12는 또한 자연 살해 세포의 세포 독성 기능을 강화하는 데 중요한 역할을 하며 염증성 장 질환 및 다발성 경화증과 같은 병리학적 Th1 반응에서 역할을 한다. 이러한 질병에서 IL-12 활성의 억제는 치료적 이점을 가질 수 있다. 한편, 재조합 IL-12의 투여는 병리학적 Th2 반응과 관련된 상태에서 치료적 이점을 가질 수 있다. 인터루킨 13 (IL-13)은 염증 및 면역 반응의 조절에 중요한 역할을 할 수 있는 다발성 사이토카인이다. 염증성 사이토카인 생산을 억제하고 인터페론-감마 합성을 조절하는 IL-2와 상승작용을 한다. IL-4 및 IL-13의 서열은 관련이 없다. 인터루킨 15 (IL-15)는 세포 면역 반응의 자극 및 유지를 포함하여 다양한 생물학적 기능을 가진 사이토카인이다. IL-15는 IL-15와 IL-15R 알파 및 IL-2R 베타 및 IL-2R 감마 (일반적인 감마 사슬, γc)를 포함하는 IL-2R 성분과의 상호작용을 필요로 하는 T 림프구의 증식을 자극하지만 IL은 그렇지 않다. 인터루킨 17 (IL-17)은 활성화된 기억 T세포에 의해 생성되는 강력한 전염증성 사이토카인이다. 이 사이토카인은 염증 유발 특성, 호중구 모집 역할, 선천 및 적응 면역의 중요성을 특징으로 한다. IL-17은 RA, 알레르기, 천식, 건선 등과 같은 많은 자가면역 질환의 염증에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 이러한 질병의 발병 기전에서도 중요한 역할을 한다. 또한 일부 연구에서는 IL-17이 종양 형성(종양의 초기 형성) 및 이식 거부에 역할을 한다는 것을 발견했다. IL-17 계열은 척추동물 진화 전반에 걸쳐 고도로 보존된 것으로 보이는 독특한 신호 시스템을 나타내는 것으로 생각된다. “Evolutionary divergence and functions of the human interleukin (IL) gene family”. 《Human Genomics》 5 (1): 30–55. Oct 2010. doi:10.1186/1479-7364-5-1-30. PMC 3390169. PMID 21106488.  “Astrocytes support hippocampal-dependent memory and long-term potentiation via interleukin-1 signaling”. 《Brain, Behavior, and Immunity》 25 (5): 1008–16. Jul 2011. doi:10.1016/j.bbi.2010.11.007. PMID 21093580.  “Interleukin 1: the first interleukin”. 《Immunology Today》 11 (1): 13–20. Jan 1990. doi:10.1016/0167-5699(90)90005-t. 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