리간드 (생화학)

리간드(영어: ligand)는 생화학 및 약리학에서 생물학적 목적을 위해 생체분자와 복합체를 형성하는 물질이다. 리간드라는 용어의 어원은 "결합하다"를 의미하는 라틴어 "ligare"로부터 유래하였다. 단백질-리간드 결합에서 리간드는 일반적으로 표적 단백질의 특정 부위에 결합하여 신호를 발생시키는 분자이다. 이러한 결합은 일반적으로 표적 단백질의 입체구조적 변화를 초래한다. DNA-리간드 결합 연구에서 리간드는 DNA 이중 나선에 결합하는 저분자, 이온 또는 단백질일 수 있다. 리간드와 결합 파트너 사이의 관계는 전하, 소수성 및 분자 구조의 함수이다. 결합은 이온 결합, 수소 결합, 반데르발스 힘과 같은 분자간 힘에 의해 일어난다. 결합 또는 도킹은 실제로 해리를 통해 가역적일 수 있다. 리간드와 표적 분자 사이의 측정 가능하게 비가역적인 공유 결합은 생물학적 시스템에서 비정형적이다. 유기금속화학과 무기화학에서의 리간드의 정의와 대조적으로, 생화학에서는 헤모글로빈의 경우처럼 리간드가 일반적으로 금속 부위에 결합하는지 여부가 모호하다. 일반적으로 리간드의 해석은 어떤 종류의 결합이 관찰되는지와 상황에 따라 달라진다. 수용체 단백질에 대한 리간드의 결합은 3차원 형태의 방향성에 영향을 주어 입체구조를 변경한다. 수용체 단백질의 입체구조는 기능적 상태를 구성한다. 리간드에는 기질, 저해제, 활성화제, 신호전달 지질 및 신경전달물질이 포함된다. 결합 속도를 친화력이라고 하며, 이 측정값은 효과의 경향이나 강도를 나타낸다. 결합 친화력은 호스트-게스트 상호작용뿐만 아니라 용액에서 비공유 결합을 유도하는 지배적인 입체적 역할을 할 수 있는 용매 효과에 의해서도 실현된다. 용매는 리간드와 수용체가 적응할 수 있는 화학적 환경을 제공하여 서로를 파트너로 받아들이거나 거부한다. 방사성 리간드는 생체 내에서 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구 및 생체 외에서 결합 연구에 추적자로 사용되는 방사성 동위원소 표지 화합물이다. 리간드와 수용체의 결합 부위의 상호작용은 결합 친화력으로 특징지어질 수 있다. 일반적으로 친화도가 높은 리간드의 결합은 리간드와 수용체 사이의 인력이 크며, 친화도가 낮은 리간드의 결합은 인력이 작다. 일반적으로 고친화성 결합은 저친화성 결합의 경우보다 리간드의 수용체 점유율이 더 높으며, 체류 시간(수용체-리간드 복합체의 수명)과는 상관관계가 없다. 수용체에 대한 리간드의 고친화성 결합은 결합 에너지의 일부가 수용체의 입체구조적 변화(예를 들어, 관련 이온 통로나 효소의 행동을 변경하는데)를 유발하는데 사용될 수 있는 경우 종종 생리학적으로 중요하다. 수용체에 결합하여 생리학적 반응을 유발할 수 있는 리간드를 수용체 작용제라고 한다. 수용체에 결합하지만 생리학적 반응을 활성화시키지 못하는 리간드를 수용체 길항제라고 한다. 수용체에 대한 작용제의 결합은 얼마나 많은 생리학적 반응이 유발될 수 있는지(즉, 효능)와 생리학적 반응을 생성하는 데 필요한 작용제의 농도(보통 최대 반응의 절반을 생성하는 데 필요한 농도인 EC50으로 측정됨) 측면에서 특성화될 수 있다. 고친화성 리간드의 결합은 상대적으로 낮은 농도의 리간드가 리간드 결합 부위를 최대한 점유하고 생리학적 반응을 유발하는 데 적합하다는 것을 의미한다. 수용체 친화도는 수용체의 50%를 차지하는 데 필요한 농도인 억제 상수 또는 Ki 값으로 측정된다. 리간드 친화도는 참조 리간드의 고정 농도의 50%를 대체하는 데 필요한 리간드의 농도가 결정되는 경쟁 결합 실험에서 IC50 값으로 간접적으로 가장 자주 측정된다. Ki 값은 쳉 프루소프 방정식을 통해 IC50으로부터 추정할 수 있다. 리간드 친화도는 형광 소멸, 등온 적정 열량계 또는 표면 플라즈몬 공명과 같은 방법을 사용하여 해리 상수(Kd)로 직접적으로 측정할 수도 있다. 낮은 친화력 결합(높은 Ki 수준)은 결합 부위가 최대로 점유되고 리간드에 대한 최대 생리학적 반응이 달성되기 전에 상대적으로 높은 농도의 리간드가 필요함을 의미한다. 오른쪽에 표시된 예에서 두 개의 서로 다른 리간드가 동일한 수용체 결합 부위에 결합한다. 표시된 작용제 중 하나만이 수용체를 최대로 자극할 수 있기 때문에 완전 작용제(full agonist)로 정의될 수 있다. 생리학적 반응을 부분적으로만 활성화시킬 수 있는 작용제를 부분 작용제(partial agonist)라고 한다. 이 예에서 완전 작용제(빨간색 곡선)가 수용체의 절반을 최대로 활성화할 수 있는 농도는 약 5 x 10−9 몰(nM = 나노몰)이다. 결합 친화력은 가장 일반적으로 태그가 지정된 리간드로 알려진 방사성 표지 리간드를 사용하여 결정된다. 동종 경쟁적 결합 실험(homologous competitive binding experiment)에는 태그가 지정된 리간드와 태그가 지정되지 않은 리간드 간의 경쟁 결합이 포함된다. 표면 플라즈몬 공명, 이중 편광 간섭계 및 다중 매개변수 표면 플라즈몬 공명(MP-SPR)과 같이 표지되지 않는 경우가 많은 실시간 기반 방법은 농도 기반 분석으로부터 친화도를 정량화할 수 있을뿐만 아니라 결합 및 해리의 반응속도론, 그리고 이후의 경우 결합 시 유도되는 입체구조적 변화로부터도 친화도를 정량화할 수 있다. 다중 매개변수 표면 플라즈몬 공명(MP-SPR)은 고유한 광학 설정 덕분에 고염분 해리 완충용액에서도 측정이 가능하다. 고정화가 필요 없는 방법인 미세규모 열영동(MST)이 개발되었다. 이 방법을 사용하면 리간드의 분자량에 대한 제한없이 결합 친화도를 결정할 수 있다. 리간드-수용체 결합 친화도에 대한 정량적 연구에서 통계역학을 사용하려면 입체배치적 분배함수에 대한 포괄적인 문서를 참조한다. 결합 친화도 데이터만으로는 약물이나 자연적으로 생성된(생합성된) 호르몬의 전반적인 효능을 결정하지 못한다. 효능은 결합 친화력과 리간드 효능 모두의 복잡한 상호작용의 결과이다. 리간드 효능은 표적 수용체에 결합 시 생물학적 반응을 생성하는 리간드의 능력과 이 반응의 정량적인 크기를 의미한다. 이 반응은 생성되는 생리학적 반응에 따라 작용제, 길항제 또는 역작용제로 나타날 수 있다. 선택적 리간드는 매우 제한된 종류의 수용체에 결합하는 경향이 있는 반면, 비선택적 리간드는 여러 유형의 수용체에 결합하는 경향이 있다. 이는 약리학에서 중요한 역할을 하는데, 비선택적 약물은 원하는 효과를 생성하는 수용체 외에 여러 다른 수용체에도 결합하기 때문에 더 많은 부작용을 갖는 경향이 있다. 소수성 단백질(예: 지질 개폐 이온 통로)과 복합체를 이루는 소수성 리간드(예: 포스파티틸이노시톨 4,5-이중인산, PIP2)의 경우 친화도를 결정하는 것은 비특이적 소수성 상호작용으로 인해 복잡해진다. 비특이적 소수성 상호작용은 리간드의 친화력이 높을 때 극복될 수 있다. 예를 들어, PIP2는 PIP2 개폐 이온 통로에 높은 친화력으로 결합한다. 2가 리간드는 불활성 링커로 연결된 두 개의 약물 유사 분자(약물특이분자단 또는 리간드)로 구성된다. 다양한 종류의 2가 리간드가 있으며 종종 약물특이분자단이 표적화하는 대상에 따라 분류된다. 동종 2가 리간드(homobivalent ligand)는 두 가지 동일한 수용체 유형을 표적으로 한다. 이종 2가 리간드(heterobivalent ligand)는 두 가지 서로 다른 수용체 유형을 표적으로 한다. 이중성 리간드(bitopic ligand)는 동일한 수용체의 오르토스테릭(orthosteric) 결합 부위와 알로스테릭(allosteric) 결합 부위를 표적으로 한다. 과학 연구에서 2가 리간드는 수용체 이량체를 연구하고 그 특성을 조사하는 데 사용되었다. 이러한 부류의 리간드는 오피오이드 수용체 시스템을 연구하는 동안 필립 S. 포르토게스(Philip S. Portoghese)와 동료들에 의해 개척되었다. 생식샘 자극 호르몬 방출 호르몬 수용체에 대한 2가 리간드도 마이클 콘(Micheal Conn)과 동료들에 의해 초기에 보고되었다. 이러한 초기 보고서 이후에 칸나비노이드, 세로토닌, 옥시토신, 멜라노코르틴 수용체 시스템을 포함한 다양한 G 단백질 연결 수용체(GPCR) 시스템과 G 단백질 연결 수용체(GPCR)-리간드 개폐 이온 통로(LIC) 시스템(도파민 수용체 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체)에 대해 보고된 많은 2가 리간드가 있었다. 2가 리간드는 일반적으로 1가 리간드보다 더 큰 경향이 있으므로 리핀스키의 5법칙에서와 같이 '약물 유사(drug-like)'가 아니다. 많은 사람들은 이것이 임상 환경에서의 적용 가능성을 제한한다고 생각한다. 이러한 믿음에도 불구하고 성공적인 전임상 동물 연구를 보고한 리간드가 많이 있었다. 일부 2가 리간드가 1가 리간드에 비해 많은 이점(예: 조직 선택성, 결합 친화도 증가, 효능 증가)을 가질 수 있다는 점을 고려하면 2가 리간드는 일부 임상적 이점도 제공할 수 있다. 단백질의 리간드는 리간드가 결합하는 단백질 사슬의 수에 따라 특징지어질 수 있다. "단일성(monodesmic)" 리간드(μόνος: 단일(single), δεσμός: 결합(binding))는 단일 단백질 사슬과 결합하는 리간드인 반면, "다원성(polydesmic)" 리간드 (πολοί: 다수(many))는 단백질 복합체에서 흔히 발견되며, 일반적으로 단백질 경계면 또는 근처에서 하나 이상의 단백질 복합체의 진화, 기능, 알로스테릭 효과 및 접힘에 중대한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 특권적 스캐폴드는 알려진 약물이나 생물학적 활성 화합물의 특정 배열 중에서 통계적으로 반복되는 분자 구조 또는 화학적 부분이다. 이러한 특권적 요소는 새로운 활성을 가진 생물학적 화합물 또는 화합물 라이브러리를 설계하기 위한 기초로 사용될 수 있다. 단백질-리간드 상호작용을 연구하는 주요 방법은 주요 유체역학 및 열량 측정 기술과 다음과 같은 주요 분광학 및 구조적 방법이다. 푸리에 변환 분광법 라만 분광법 형광 분광법 원편광 이색성 핵자기 공명 질량 분석법 원자힘 현미경 상자성 탐침 이중 편파 간섭법 다중 매개변수 표면 플라즈몬 공명 리간드 결합 분석 및 방사성 리간드 결합 분석 기타 기술들은 다음과 같다: 형광 강도, 이분자 형광 보완, 형광 공명 에너지 전달(FRET) / FRET 소광 표면 플라즈몬 공명, 생체층 간섭계, 공동면역침전 간접 효소면역측정법, 평형 투석, 겔 전기영동, 파 웨스턴 블롯, 형광 편광 비등방성, 전자 상자성 공명, 미세규모 열영동, 전기전환가능 생체표면 슈퍼 컴퓨터와 퍼스널 컴퓨터의 컴퓨팅 성능이 극적으로 향상되면서 컴퓨터 화학을 통해서도 단백질-리간드 상호작용을 연구하는 것이 가능해졌다. 예를 들어, 2007년 4월에 종료된 grid.org 프로젝트에서는 100만 대가 훨씬 넘는 일반 PC로 구성된 전 세계 그리드가 암연구에 활용되었다. grid.org는 월드 커뮤니티 그리드, 인간 프로테옴 접힘 프로젝트, 컴퓨트 어겐스트 캔서, Folding@Home과 같은 유사한 프로젝트로 이어졌다. 생체분자 작용제 실드 방정식 다른 자리 입체성 조절 Ki 데이터베이스 Docking@Home GPUGRID.net DNA 결합 리간드 바인딩 데이터베이스 SAMPL 챌린지 Teif VB (October 2005). “Ligand-induced DNA condensation: choosing the model”. 《Biophysical Journal》 89 (4): 2574–2587. Bibcode:2005BpJ....89.2574T. doi:10.1529/biophysj.105.063909. PMC 1366757. PMID 16085765.  Teif VB, Rippe K (October 2010). “Statistical-mechanical lattice models for protein-DNA binding in chromatin”. 《Journal of Physics: Condensed Matter》 22 (41): 414105. arXiv:1004.5514. Bibcode:2010JPCM...22O4105T. doi:10.1088/0953-8984/22/41/414105. PMID 21386588. S2CID 103345.  Baron R, Setny P, McCammon JA (September 2010). “Water in cavity-ligand recognition”. 《Journal of the American Chemical Society》 132 (34): 12091–12097. doi:10.1021/ja1050082. PMC 2933114. PMID 20695475.  “The difference between Ki, Kd, IC50, and EC50 values”. 《The Science Snail》. 2019년 12월 31일.  See Homologous competitive binding curves 보관됨 2007-12-19 - 웨이백 머신, A complete guide to nonlinear regression, curvefit.com. Baaske P, Wienken CJ, Reineck P, Duhr S, Braun D (March 2010). “Optical thermophoresis for quantifying the buffer dependence of aptamer binding”. 《Angewandte Chemie》 49 (12): 2238–2241. doi:10.1002/anie.200903998. PMID 20186894.  “A hot road to new drugs”. 《Phys.org》. 2010년 2월 24일.  Wienken CJ, Baaske P, Rothbauer U, Braun D, Duhr S (October 2010). “Protein-binding assays in biological liquids using microscale thermophoresis”. 《Nature Communications》 1 (7): 100. Bibcode:2010NatCo...1..100W. doi:10.1038/ncomms1093. PMID 20981028.  Vu-Quoc, L., Configuration integral (statistical mechanics), 2008. this wiki site is down; see this article in the web archive on 2012 April 28. https://doi.org/10.1093/oso/9780199744121.003.0006 Kenakin, Terrance P. (2006). 《A pharmacology primer: theory, applications, and methods》. Academic Press. 79쪽. ISBN 978-0-12-370599-0.  지원되지 않는 변수 무시됨: |name-list-style= (도움말) Cabanos, C; Wang, M; Han, X; Hansen, SB (2017년 8월 8일). “A Soluble Fluorescent Binding Assay Reveals PIP2 Antagonism of TREK-1 Channels.”. 《Cell Reports》 20 (6): 1287–1294. doi:10.1016/j.celrep.2017.07.034. PMC 5586213. PMID 28793254.  Matera, Carlo; Pucci, Luca; Fiorentini, Chiara; Fucile, Sergio; Missale, Cristina; Grazioso, Giovanni; Clementi, Francesco; Zoli, Michele; De Amici, Marco (2015년 8월 28일). “Bifunctional compounds targeting both D2 and non-α7 nACh receptors: Design, synthesis and pharmacological characterization”. 《European Journal of Medicinal Chemistry》 101: 367–383. doi:10.1016/j.ejmech.2015.06.039. PMID 26164842.  Matera, Carlo; Flammini, Lisa; Quadri, Marta; Vivo, Valentina; Ballabeni, Vigilio; Holzgrabe, Ulrike; Mohr, Klaus; De Amici, Marco; Barocelli, Elisabetta (2014년 3월 21일). “Bis(ammonio)alkane-type agonists of muscarinic acetylcholine receptors: Synthesis, in vitro functional characterization, and in vivo evaluation of their analgesic activity”. 《European Journal of Medicinal Chemistry》 75: 222–232. doi:10.1016/j.ejmech.2014.01.032. PMID 24534538.  Erez M, Takemori AE, Portoghese PS (July 1982). “Narcotic antagonistic potency of bivalent ligands which contain beta-naltrexamine. Evidence for bridging between proximal recognition sites”. 《Journal of Medicinal Chemistry》 25 (7): 847–849. doi:10.1021/jm00349a016. PMID 7108900.  Portoghese PS, Ronsisvalle G, Larson DL, Yim CB, Sayre LM, Takemori AE (1982). “Opioid agonist and antagonist bivalent ligands as receptor probes”. 《Life Sciences》 31 (12–13): 1283–1286. doi:10.1016/0024-3205(82)90362-9. PMID 6292615.  Portoghese PS, Akgün E, Lunzer MM (January 2017). “Heteromer Induction: An Approach to Unique Pharmacology?”. 《ACS Chemical Neuroscience》 8 (3): 426–428. doi:10.1021/acschemneuro.7b00002. PMID 28139906.  Blum JJ, Conn PM (December 1982). “Gonadotropin-releasing hormone stimulation of luteinizing hormone release: A ligand-receptor-effector model”. 《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》 79 (23): 7307–7311. Bibcode:1982PNAS...79.7307B. doi:10.1073/pnas.79.23.7307. JSTOR 13076. PMC 347328. PMID 6296828.  Conn PM, Rogers DC, Stewart JM, Niedel J, Sheffield T (April 1982). “Conversion of a gonadotropin-releasing hormone antagonist to an agonist”. 《Nature》 296 (5858): 653–655. Bibcode:1982Natur.296..653C. doi:10.1038/296653a0. PMID 6280058. S2CID 4303982.  Nimczick M, Pemp D, Darras FH, Chen X, Heilmann J, Decker M (August 2014). “Synthesis and biological evaluation of bivalent cannabinoid receptor ligands based on hCB₂R selective benzimidazoles reveal unexpected intrinsic properties”. 《Bioorganic & Medicinal Chemistry》 22 (15): 3938–3946. doi:10.1016/j.bmc.2014.06.008. PMID 24984935.  Russo O, Berthouze M, Giner M, Soulier JL, Rivail L, Sicsic S, Lezoualc'h F, Jockers R, Berque-Bestel I (September 2007). “Synthesis of specific bivalent probes that functionally interact with 5-HT(4) receptor dimers”. 《Journal of Medicinal Chemistry》 50 (18): 4482–4492. doi:10.1021/jm070552t. PMID 17676726.  Soulier JL, Russo O, Giner M, Rivail L, Berthouze M, Ongeri S, Maigret B, Fischmeister R, Lezoualc'h F, Sicsic S, Berque-Bestel I (October 2005). “Design and synthesis of specific probes for human 5-HT4 receptor dimerization studies” (PDF). 《Journal of Medicinal Chemistry》 48 (20): 6220–6228. doi:10.1021/jm050234z. PMID 16190749.  Busnelli M, Kleinau G, Muttenthaler M, Stoev S, Manning M, Bibic L, Howell LA, McCormick PJ, Di Lascio S, Braida D, Sala M, Rovati GE, Bellini T, Chini B (August 2016). “Design and Characterization of Superpotent Bivalent Ligands Targeting Oxytocin Receptor Dimers via a Channel-Like Structure”. 《Journal of Medicinal Chemistry》 59 (15): 7152–7166. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00564. hdl:2434/430357. PMID 27420737.  Lensing CJ, Adank DN, Wilber SL, Freeman KT, Schnell SM, Speth RC, Zarth AT, Haskell-Luevano C (February 2017). “A Direct in Vivo Comparison of the Melanocortin Monovalent Agonist Ac-His-DPhe-Arg-Trp-NH2 versus the Bivalent Agonist Ac-His-DPhe-Arg-Trp-PEDG20-His-DPhe-Arg-Trp-NH2: A Bivalent Advantage”. 《ACS Chemical Neuroscience》 8 (6): 1262–1278. doi:10.1021/acschemneuro.6b00399. PMC 5679024. PMID 28128928.  Xu L, Josan JS, Vagner J, Caplan MR, Hruby VJ, Mash EA, Lynch RM, Morse DL, Gillies RJ (December 2012). “Heterobivalent ligands target cell-surface receptor combinations in vivo”. 《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》 109 (52): 21295–21300. Bibcode:2012PNAS..10921295X. doi:10.1073/pnas.1211762109. JSTOR 42553664. PMC 3535626. PMID 23236171.  Lensing CJ, Freeman KT, Schnell SM, Adank DN, Speth RC, Haskell-Luevano C (April 2016). “An in Vitro and in Vivo Investigation of Bivalent Ligands That Display Preferential Binding and Functional Activity for Different Melanocortin Receptor Homodimers”. 《Journal of Medicinal Chemistry》 59 (7): 3112–3128. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01894. PMC 5679017. PMID 26959173.  Shonberg J, Scammells PJ, Capuano B (June 2011). “Design strategies for bivalent ligands targeting GPCRs”. 《ChemMedChem》 6 (6): 963–974. doi:10.1002/cmdc.201100101. PMID 21520422. S2CID 10561038.  Berque-Bestel I, Lezoualc'h F, Jockers R (December 2008). “Bivalent ligands as specific pharmacological tools for G protein-coupled receptor dimers”. 《Current Drug Discovery Technologies》 5 (4): 312–318. doi:10.2174/157016308786733591. PMID 19075611.  Akgün E, Javed MI, Lunzer MM, Powers MD, Sham YY, Watanabe Y, Portoghese PS (November 2015). “Inhibition of Inflammatory and Neuropathic Pain by Targeting a Mu Opioid Receptor/Chemokine Receptor5 Heteromer (MOR-CCR5)”. 《Journal of Medicinal Chemistry》 58 (21): 8647–8657. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01245. PMC 5055304. PMID 26451468.  Daniels DJ, Lenard NR, Etienne CL, Law PY, Roerig SC, Portoghese PS (December 2005). “Opioid-induced tolerance and dependence in mice is modulated by the distance between pharmacophores in a bivalent ligand series”. 《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》 102 (52): 19208–19213. Bibcode:2005PNAS..10219208D. doi:10.1073/pnas.0506627102. JSTOR 4152590. PMC 1323165. PMID 16365317.  Smeester BA, Lunzer MM, Akgün E, Beitz AJ, Portoghese PS (November 2014). “Targeting putative mu opioid/metabotropic glutamate receptor-5 heteromers produces potent antinociception in a chronic murine bone cancer model”. 《European Journal of Pharmacology》 743: 48–52. doi:10.1016/j.ejphar.2014.09.008. PMC 4259840. PMID 25239072.  Abrusan G, Marsh JA (2019). “Ligand Binding Site Structure Shapes Folding, Assembly and Degradation of Homomeric Protein Complexes.”. 《Journal of Molecular Biology》 431 (19): 3871–3888. doi:10.1016/j.jmb.2019.07.014. PMC 6739599. PMID 31306664.  Abrusan G, Marsh JA (2018). “Ligand Binding Site Structure Influences the Evolution of Protein Complex Function and Topology.”. 《Cell Reports》 22 (12): 3265–3276. doi:10.1016/j.celrep.2018.02.085. PMC 5873459. PMID 29562182.  Abrusan G, Marsh JA (2019). “Ligand-Binding-Site Structure Shapes Allosteric Signal Transduction and the Evolution of Allostery in Protein Complexes.”. 《Molecular Biology and Evolution》 36 (8): 1711–1727. doi:10.1093/molbev/msz093. PMC 6657754. PMID 31004156.  Welsch ME, Snyder SA, Stockwell BR (June 2010). “Privileged scaffolds for library design and drug discovery”. 《Current Opinion in Chemical Biology》 14 (3): 347–61. doi:10.1016/j.cbpa.2010.02.018. PMC 2908274. PMID 20303320.  Kombarov R, Altieri A, Genis D, Kirpichenok M, Kochubey V, Rakitina N, Titarenko Z (February 2010). “BioCores: identification of a drug/natural product-based privileged structural motif for small-molecule lead discovery”. 《Molecular Diversity》 14 (1): 193–200. doi:10.1007/s11030-009-9157-5. PMID 19468851. S2CID 23331540.  위키미디어 공용에 관련된 미디어 분류가 있습니다. 리간드 BindingDB, a public database of measured protein-ligand binding affinities. BioLiP, a comprehensive database for ligand-protein interactions.