プロテインキナーゼR

プロテインキナーゼR (protein kinase R, PKR) は、ヒトではEIF2AK2遺伝子にコードされている酵素（キナーゼ）で、ウイルス感染からの保護を行う。protein kinase RNA-activated、interferon-induced double-stranded RNA-activated protein kinase、eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 2 (EIF2AK2) などの別名でも知られる。 PKRは二本鎖RNA (double stranded RNA, dsRNA) によって活性化されるが、これはウイルス感染によって細胞内にもたらされるものである。また、PKRはPACTと呼ばれるタンパク質やヘパリンによっても活性化される。PKRはN末端の二本鎖RNA結合ドメイン (dsRNA binding domain, dsRBD) とC末端のキナーゼドメインから構成され、キナーゼドメインはアポトーシス促進機能をPKRに付与している。dsRBDは、保存された二本鎖RNA結合モチーフが2つタンデム（直列）に並んだ構成となっており、それぞれのモチーフはdsRBM1、dsRBM2と呼ばれる。PKRはインターフェロンによって不活性状態で発現誘導される。dsRNAへの結合によってPKRは二量体化し、引き続いて起こる自己リン酸化反応によって活性化されると考えられている。ウイルス感染下では、ウイルスの複製と遺伝子発現によって作り出されたdsRNAがN末端ドメインに結合し、PKRを活性化する。活性化が起こると、PKRは真核生物翻訳開始因子eIF2αをリン酸化できるようになる。これによって細胞内のmRNAの翻訳は阻害され、したがってウイルスタンパク質の合成も防がれることとなる。eIF2αは一般的なAUGコドンからの翻訳開始に関与しているので、eIF2αがリン酸化されているときはAUG以外からの翻訳開始が代わりに行われる。AUG以外からの翻訳開始を利用するmRNAの例としては、熱ショックタンパク質のmRNAなどが挙げられる。活性型PKRは、転写因子NF-κBの阻害サブユニットであるIκBをリン酸化することで、NF-κBを活性化する。活性化されたNF-κBはインターフェロン型のサイトカインの発現を活性化し、局所的な抗ウイルスシグナルの拡散を行う。また、活性型PKRは、細胞周期と代謝を調節するがん抑制遺伝子PP2Aを活性化することができる。活性型PKRは、ウイルスがさらに拡散されることを防ぐために、複雑な機構を通じてアポトーシスを誘導することもできる。 PKRは病原体、栄養素の欠乏、サイトカイン、放射線、機械的ストレス、小胞体ストレスなど、さまざまなストレスシグナルに対する細胞応答の中核である。PKR経路は、JNK、p38、NF-κB、PP2A、eIF2αのリン酸化など、他のストレス経路を活性化することでストレス応答を導く。フォールディングしていないタンパク質が過剰に存在することで引き起こされる小胞体ストレスは炎症応答を誘導する。PKRは、IKK、JNK、eIF2α、インスリン受容体といった炎症に関与するいくつかの因子と相互作用することでこの応答に寄与する。代謝が要因となって活性化された炎症複合体は、metabolic inflammasome または metaflammasome と呼ばれる。 ウイルスはPKRに対抗するために多くの機構を発達させており、PKRに結合して活性化を防ぐdecoy dsRNAの産生、PKRの分解、ウイルスdsRNAのマスキング、PKRの二量体化の防止、基質の脱リン酸化、PKRが結合する偽基質の産生などが行われている。 例えば、エプスタイン・バール・ウイルス（EBウイルス）はEBER（英語版）遺伝子からdecoy dsRNAを産生する。これによってバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、上咽頭がん、さまざまな種類の白血病といったがんが誘導されている。 PKRのノックアウトや阻害によって、マウスの記憶や学習能力は向上する。 アルツハイマー病 (AD) 患者の海馬および前頭皮質の変性した神経細胞において、リン酸化PKRとeIF2αに対する免疫染色マーカーが増加していることが2002年に初めて報告され、PKRとADの関連性が示唆された。加えて、これらの神経細胞の多くはリン酸化タウタンパク質に対する抗体でも免疫染色された。活性型PKRは細胞質と核にみつかり、神経細胞のアポトーシスのマーカーと共局在していた。さらなる研究によって、脳脊髄液 (CSF) と血液中のPKRのレベルのAD患者と対照群との比較がなされた。末梢血単核細胞（英語版）におけるPKRの総量とリン酸化PKR (pPKR) の量が23のAD患者と19の対照とで分析され、PKRに対するpPKRの比率がAD患者では対照群よりも有意に増加していた。CSFのアミロイドベータ (Aβ1-42、Aβ1-40)、タウ (tau)、181番のスレオニンがリン酸化されたタウ (p181tau) といったCSFのバイオマーカーの評価は、臨床研究やCSFの異常やADによる脳病変に対する日常的な検査において有効的に利用されている。ある研究では、ADや健忘型軽度認知機能障害 (amnestic mild cognitive impairment) の被験者ではPKRとpPKRの濃度が増加しており、pPKRの値によってAD患者と対照被験者を91.1%の感度、94.3%の特異度で区別することができると報告された。また、AD患者ではPKRとpPKRのレベルはCSFのp181tauのレベルと相関があった。何人かのAD患者ではCSFのAβ、tau、p181tauのレベルは正常であるが、PKRとpPKRが異常値を示していた。 PKR-eIF2αアポトーシス促進経路は、神経細胞の感受性に応じてさまざまな神経病変を引き起こし、神経変性に関与している。 AD患者においてPKRの活性化は、β-セクレターゼ1 (BACE1) の抑制解除によってアミロイドベータペプチドの蓄積を引き起こす。通常、BACE1の5'UTRはBACE1遺伝子の発現を阻害している。しかし、eIF2αのリン酸化によってBACE1の5'UTRの阻害効果は逆転し、BACE1の発現が活性化される。eIF2αのリン酸化はPKRによって開始される。単純ヘルペスウイルスなどのウイルス感染や酸化ストレスは、PKR-eIF2α経路を活性化することでBACE1の発現を増加させる。 さらに、AD患者においてBACE1の活性の増加は、アミロイドβ前駆体タンパク質がβ位で切断されたC末端断片 (APP-βCTF) によって誘導されるエンドソームの異常を引き起こす。エンドソームはアミロイドβ前駆体タンパク質 (APP) のプロセシングが極めて活発に行われる部位であり、エンドソームの異常は初期エンドソームの調節因子であるRab5の発現上昇と関連している。これらは、ADに特異的な神経細胞反応として知られている中で最も初期に起こるものである。APP-βCTFレベルの上昇はRab5の過剰な活性化を引き起こす。APP-βCTFはRab5陽性エンドソームにAPPL1（英語版）を呼び寄せ、活性型であるGTP結合型Rab5を安定化し、その結果、病態と関連して加速されたエンドサイトーシス、エンドソームの膨張、Rab5陽性エンドソームの軸索輸送の選択的阻害が引き起こされる。 影響を受けた神経細胞において、リン酸化PKRはリン酸化タウタンパク質と共局在していることが報告されている。PP2Aの阻害剤であるオカダ酸はタウのリン酸化、アミロイドベータ (Aβ) の蓄積、そして神経細胞死を増加させることが知られている。また、オカダ酸はPKRのリン酸化を誘導し、そのためeIF2αもリン酸化される。eIF2αのリン酸化はアポトーシスを誘導する転写因子ATF4（英語版）を誘導し、神経細胞死に寄与する。 GSK-3βはタウのリン酸化を担い、アポトーシスを含むいくつかの細胞機能を制御している。別の研究では、ヒトの神経芽腫細胞へのツニカマイシンまたはAβの投与によって、PKRの活性化が誘導され、GSK-3βの活性化とタウのリン酸化が引き起こされる琴が示されている。その研究ではAD患者の脳の神経細胞では活性化されたPKRとGSK-3βがリン酸化タウと共局在していることが発見された。SH-SY5Y培養細胞では、ツニカマイシンとAβ(1-42)はPKRを活性化し、GSK-3βの活性化の調節を通じてタウのリン酸化とアポトーシスが誘導された。これらの過程は、PKRの阻害剤やPKRに対するsiRNAによって減弱した。PKRは、転写因子との相互作用やGSK-3βの活性化の制御によってストレスシグナルを神経経路へ伝達する重要なシグナル伝達点となっており、ADではこれによって細胞変性が誘導される。 PKRは、胎児性アルコール症候群と関連する、エタノール誘導性のタンパク質合成阻害とアポトーシスにも関与している。 PKRは次の因子と相互作用することが示されている: ASK1 DNAJC3（英語版） ILF3（英語版） METAP2（英語版） p53 PPP1CA（英語版） PRKRA（英語版） STAT1 TARBP2（英語版） ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000055332 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024079 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ a b “EIF2AK2 eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 2 [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]”. www.ncbi.nlm.nih.gov. 2019年2月1日閲覧。 ^ Feng GS, Chong K, Kumar A, Williams BR (June 1992). “Identification of double-stranded RNA-binding domains in the interferon-induced double-stranded RNA-activated p68 kinase”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89 (12): 5447–51. doi:10.1073/pnas.89.12.5447. PMC 49309. PMID 1351683. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC49309/.  ^ Patel, R. C.; Sen, G. C. (1998-08-03). “PACT, a protein activator of the interferon-induced protein kinase, PKR”. The EMBO journal 17 (15): 4379–4390. doi:10.1093/emboj/17.15.4379. ISSN 0261-4189. PMC 1170771. PMID 9687506. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9687506.  ^ Hovanessian, A. G.; Galabru, J. (1987-09-15). “The double-stranded RNA-dependent protein kinase is also activated by heparin”. European Journal of Biochemistry 167 (3): 467–473. ISSN 0014-2956. PMID 3653103. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3653103.  ^ Dey, Madhusudan; Cao, Chune; Dar, Arvin C.; Tamura, Tomohiko; Ozato, Keiko; Sicheri, Frank; Dever, Thomas E. (2005-09-23). “Mechanistic link between PKR dimerization, autophosphorylation, and eIF2alpha substrate recognition”. Cell 122 (6): 901–913. doi:10.1016/j.cell.2005.06.041. ISSN 0092-8674. PMID 16179259. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16179259.  ^ Meurs, E.; Chong, K.; Galabru, J.; Thomas, N. S.; Kerr, I. M.; Williams, B. R.; Hovanessian, A. G. (1990-07-27). “Molecular cloning and characterization of the human double-stranded RNA-activated protein kinase induced by interferon”. Cell 62 (2): 379–390. ISSN 0092-8674. PMID 1695551. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1695551.  ^ Kumar, A.; Haque, J.; Lacoste, J.; Hiscott, J.; Williams, B. R. (1994-07-05). “Double-stranded RNA-dependent protein kinase activates transcription factor NF-kappa B by phosphorylating I kappa B”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91 (14): 6288–6292. ISSN 0027-8424. PMC 44186. PMID 7912826. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7912826.  ^ Xu, Z.; Williams, B. R. (2000-7). “The B56alpha regulatory subunit of protein phosphatase 2A is a target for regulation by double-stranded RNA-dependent protein kinase PKR”. Molecular and Cellular Biology 20 (14): 5285–5299. ISSN 0270-7306. PMC 85978. PMID 10866685. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10866685.  ^ García MA, Gil J, Ventoso I, Guerra S, Domingo E, Rivas C, Esteban M (December 2006). “Impact of protein kinase PKR in cell biology: from antiviral to antiproliferative action”. Microbiology and Molecular Biology Reviews 70 (4): 1032–60. doi:10.1128/MMBR.00027-06. PMC 1698511. PMID 17158706. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1698511/.  ^ Hotamisligil GS (March 2010). “Endoplasmic reticulum stress and the inflammatory basis of metabolic disease”. Cell 140 (6): 900–17. doi:10.1016/j.cell.2010.02.034. PMC 2887297. PMID 20303879. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2887297/.  ^ Iwakiri, Dai (2014-08-06). “Epstein-Barr Virus-Encoded RNAs: Key Molecules in Viral Pathogenesis”. Cancers 6 (3): 1615–1630. doi:10.3390/cancers6031615. ISSN 2072-6694. PMC 4190559. PMID 25101570. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25101570.  ^ a b c Clemens, M. J.; Laing, K. G.; Jeffrey, I. W.; Schofield, A.; Sharp, T. V.; Elia, A.; Matys, V.; James, M. C. et al. (1994). “Regulation of the interferon-inducible eIF-2 alpha protein kinase by small RNAs”. Biochimie 76 (8): 770–778. ISSN 0300-9084. PMID 7534482. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7534482.  ^ Maitra, R. K.; McMillan, N. A.; Desai, S.; McSwiggen, J.; Hovanessian, A. G.; Sen, G.; Williams, B. R.; Silverman, R. H. (1994-11-01). “HIV-1 TAR RNA has an intrinsic ability to activate interferon-inducible enzymes”. Virology 204 (2): 823–827. doi:10.1006/viro.1994.1601. ISSN 0042-6822. PMID 7524241. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7524241.  ^ Black, T. L.; Safer, B.; Hovanessian, A.; Katze, M. G. (1989-5). “The cellular 68,000-Mr protein kinase is highly autophosphorylated and activated yet significantly degraded during poliovirus infection: implications for translational regulation”. Journal of Virology 63 (5): 2244–2251. ISSN 0022-538X. PMC 250642. PMID 2539516. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2539516.  ^ Langland, Jeffrey O.; Jacobs, Bertram L. (2004-07-01). “Inhibition of PKR by vaccinia virus: role of the N- and C-terminal domains of E3L”. Virology 324 (2): 419–429. doi:10.1016/j.virol.2004.03.012. ISSN 0042-6822. PMID 15207627. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15207627.  ^ Schmechel, S.; Chute, M.; Skinner, P.; Anderson, R.; Schiff, L. (1997-05-26). “Preferential translation of reovirus mRNA by a sigma3-dependent mechanism”. Virology 232 (1): 62–73. doi:10.1006/viro.1997.8531. ISSN 0042-6822. PMID 9185589. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9185589.  ^ Lu, Y.; Wambach, M.; Katze, M. G.; Krug, R. M. (1995-12-01). “Binding of the influenza virus NS1 protein to double-stranded RNA inhibits the activation of the protein kinase that phosphorylates the elF-2 translation initiation factor”. Virology 214 (1): 222–228. ISSN 0042-6822. PMID 8525619. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8525619.  ^ Gale, M.; Tan, S. L.; Wambach, M.; Katze, M. G. (1996-8). “Interaction of the interferon-induced PKR protein kinase with inhibitory proteins P58IPK and vaccinia virus K3L is mediated by unique domains: implications for kinase regulation”. Molecular and Cellular Biology 16 (8): 4172–4181. ISSN 0270-7306. PMC 231414. PMID 8754816. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8754816.  ^ Gale, M.; Blakely, C. M.; Kwieciszewski, B.; Tan, S. L.; Dossett, M.; Tang, N. M.; Korth, M. J.; Polyak, S. J. et al. (1998-9). “Control of PKR protein kinase by hepatitis C virus nonstructural 5A protein: molecular mechanisms of kinase regulation”. Molecular and Cellular Biology 18 (9): 5208–5218. ISSN 0270-7306. PMC 109106. PMID 9710605. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9710605.  ^ Kawagishi-Kobayashi, M.; Silverman, J. B.; Ung, T. L.; Dever, T. E. (1997-7). “Regulation of the protein kinase PKR by the vaccinia virus pseudosubstrate inhibitor K3L is dependent on residues conserved between the K3L protein and the PKR substrate eIF2alpha”. Molecular and Cellular Biology 17 (7): 4146–4158. ISSN 0270-7306. PMC 232268. PMID 9199350. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9199350.  ^ Brand, S. R.; Kobayashi, R.; Mathews, M. B. (1997-03-28). “The Tat protein of human immunodeficiency virus type 1 is a substrate and inhibitor of the interferon-induced, virally activated protein kinase, PKR”. The Journal of Biological Chemistry 272 (13): 8388–8395. ISSN 0021-9258. PMID 9079663. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9079663.  ^ He, B.; Gross, M.; Roizman, B. (1997-02-04). “The gamma(1)34.5 protein of herpes simplex virus 1 complexes with protein phosphatase 1alpha to dephosphorylate the alpha subunit of the eukaryotic translation initiation factor 2 and preclude the shutoff of protein synthesis by double-stranded RNA-activated protein kinase”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 (3): 843–848. ISSN 0027-8424. PMC 19601. PMID 9023344. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9023344.  ^ Zhu PJ, Huang W, Kalikulov D, Yoo JW, Placzek AN, Stoica L, Zhou H, Bell JC, Friedlander MJ, Krnjević K, Noebels JL, Costa-Mattioli M (December 2011). “Suppression of PKR promotes network excitability and enhanced cognition by interferon-γ-mediated disinhibition”. Cell 147 (6): 1384–96. doi:10.1016/j.cell.2011.11.029. PMC 3569515. PMID 22153080. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3569515/. 非専門家向けの内容要旨 – canada.com.  ^ a b Chang RC, Wong AK, Ng HK, Hugon J (December 2002). “Phosphorylation of eukaryotic initiation factor-2alpha (eIF2alpha) is associated with neuronal degeneration in Alzheimer's disease”. NeuroReport 13 (18): 2429–32. doi:10.1097/01.wnr.0000048020.74602.bb. PMID 12499843.  ^ Page G, Rioux Bilan A, Ingrand S, Lafay-Chebassier C, Pain S, Perault Pochat MC, Bouras C, Bayer T, Hugon J (2006). “Activated double-stranded RNA-dependent protein kinase and neuronal death in models of Alzheimer's disease”. Neuroscience 139 (4): 1343–54. doi:10.1016/j.neuroscience.2006.01.047. PMID 16581193.  ^ Paccalin M, Pain-Barc S, Pluchon C, Paul C, Besson MN, Carret-Rebillat AS, Rioux-Bilan A, Gil R, Hugon J (2006). “Activated mTOR and PKR kinases in lymphocytes correlate with memory and cognitive decline in Alzheimer's disease”. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 22 (4): 320–6. doi:10.1159/000095562. PMID 16954686.  ^ a b Mouton-Liger F, Paquet C, Dumurgier J, Lapalus P, Gray F, Laplanche JL, Hugon J (May 2012). “Increased cerebrospinal fluid levels of double-stranded RNA-dependant protein kinase in Alzheimer's disease”. Biological Psychiatry 71 (9): 829–35. doi:10.1016/j.biopsych.2011.11.031. PMID 22281122.  ^ Ill-Raga G, Palomer E, Wozniak MA, Ramos-Fernández E, Bosch-Morató M, Tajes M, Guix FX, Galán JJ, Clarimón J, Antúnez C, Real LM, Boada M, Itzhaki RF, Fandos C, Muñoz FJ (2011-06-28). “Activation of PKR causes amyloid ß-peptide accumulation via de-repression of BACE1 expression”. PLOS One 6 (6): e21456. doi:10.1371/journal.pone.0021456. PMC 3125189. PMID 21738672. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3125189/.  ^ Mouton-Liger F, Paquet C, Dumurgier J, Bouras C, Pradier L, Gray F, Hugon J (June 2012). “Oxidative stress increases BACE1 protein levels through activation of the PKR-eIF2α pathway”. Biochimica et Biophysica Acta 1822 (6): 885–96. doi:10.1016/j.bbadis.2012.01.009. PMID 22306812.  ^ Kim S, Sato Y, Mohan PS, Peterhoff C, Pensalfini A, Rigoglioso A, Jiang Y, Nixon RA (May 2016). “Evidence that the rab5 effector APPL1 mediates APP-βCTF-induced dysfunction of endosomes in Down syndrome and Alzheimer's disease”. Molecular Psychiatry 21 (5): 707–16. doi:10.1038/mp.2015.97. PMC 4721948. PMID 26194181. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4721948/.  ^ Peel AL, Bredesen DE (October 2003). “Activation of the cell stress kinase PKR in Alzheimer's disease and human amyloid precursor protein transgenic mice”. Neurobiology of Disease 14 (1): 52–62. PMID 13678666.  ^ Kim SM, Yoon SY, Choi JE, Park JS, Choi JM, Nguyen T, Kim DH (September 2010). “Activation of eukaryotic initiation factor-2 α-kinases in okadaic acid-treated neurons”. Neuroscience 169 (4): 1831–9. doi:10.1016/j.neuroscience.2010.06.016. PMID 20600673.  ^ Bose A, Mouton-Liger F, Paquet C, Mazot P, Vigny M, Gray F, Hugon J (March 2011). “Modulation of tau phosphorylation by the kinase PKR: implications in Alzheimer's disease”. Brain Pathology 21 (2): 189–200. doi:10.1111/j.1750-3639.2010.00437.x. PMID 21029237.  ^ Chen G, Ma C, Bower KA, Ke Z, Luo J (June 2006). “Interaction between RAX and PKR modulates the effect of ethanol on protein synthesis and survival of neurons”. The Journal of Biological Chemistry 281 (23): 15909–15. doi:10.1074/jbc.M600612200. PMID 16574643.  ^ Takizawa T, Tatematsu C, Nakanishi Y (December 2002). “Double-stranded RNA-activated protein kinase interacts with apoptosis signal-regulating kinase 1. Implications for apoptosis signaling pathways”. European Journal of Biochemistry 269 (24): 6126–32. doi:10.1046/j.1432-1033.2002.03325.x. PMID 12473108.  ^ Polyak SJ, Tang N, Wambach M, Barber GN, Katze MG (January 1996). “The P58 cellular inhibitor complexes with the interferon-induced, double-stranded RNA-dependent protein kinase, PKR, to regulate its autophosphorylation and activity”. The Journal of Biological Chemistry 271 (3): 1702–7. doi:10.1074/jbc.271.3.1702. PMID 8576172.  ^ Saunders LR, Perkins DJ, Balachandran S, Michaels R, Ford R, Mayeda A, Barber GN (August 2001). “Characterization of two evolutionarily conserved, alternatively spliced nuclear phosphoproteins, NFAR-1 and -2, that function in mRNA processing and interact with the double-stranded RNA-dependent protein kinase, PKR”. The Journal of Biological Chemistry 276 (34): 32300–12. doi:10.1074/jbc.M104207200. PMID 11438536.  ^ Langland JO, Kao PN, Jacobs BL (May 1999). “Nuclear factor-90 of activated T-cells: A double-stranded RNA-binding protein and substrate for the double-stranded RNA-dependent protein kinase, PKR”. Biochemistry 38 (19): 6361–8. doi:10.1021/bi982410u. PMID 10320367.  ^ Parker LM, Fierro-Monti I, Mathews MB (August 2001). “Nuclear factor 90 is a substrate and regulator of the eukaryotic initiation factor 2 kinase double-stranded RNA-activated protein kinase”. The Journal of Biological Chemistry 276 (35): 32522–30. doi:10.1074/jbc.M104408200. PMID 11438540.  ^ Patel RC, Vestal DJ, Xu Z, Bandyopadhyay S, Guo W, Erme SM, Williams BR, Sen GC (July 1999). “DRBP76, a double-stranded RNA-binding nuclear protein, is phosphorylated by the interferon-induced protein kinase, PKR”. The Journal of Biological Chemistry 274 (29): 20432–7. doi:10.1074/jbc.274.29.20432. PMID 10400669.  ^ Gil J, Esteban M, Roth D (December 2000). “In vivo regulation of the dsRNA-dependent protein kinase PKR by the cellular glycoprotein p67”. Biochemistry 39 (51): 16016–25. doi:10.1021/bi001754t. PMID 11123929.  ^ Cuddihy AR, Wong AH, Tam NW, Li S, Koromilas AE (April 1999). “The double-stranded RNA activated protein kinase PKR physically associates with the tumor suppressor p53 protein and phosphorylates human p53 on serine 392 in vitro”. Oncogene 18 (17): 2690–702. doi:10.1038/sj.onc.1202620. PMID 10348343.  ^ Tan SL, Tareen SU, Melville MW, Blakely CM, Katze MG (September 2002). “The direct binding of the catalytic subunit of protein phosphatase 1 to the PKR protein kinase is necessary but not sufficient for inactivation and disruption of enzyme dimer formation”. The Journal of Biological Chemistry 277 (39): 36109–17. doi:10.1074/jbc.M205109200. PMID 12138106.  ^ Huang X, Hutchins B, Patel RC (August 2002). “The C-terminal, third conserved motif of the protein activator PACT plays an essential role in the activation of double-stranded-RNA-dependent protein kinase (PKR)”. The Biochemical Journal 366 (Pt 1): 175–86. doi:10.1042/BJ20020204. PMC 1222748. PMID 11985496. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1222748/.  ^ Patel RC, Sen GC (August 1998). “PACT, a protein activator of the interferon-induced protein kinase, PKR”. The EMBO Journal 17 (15): 4379–90. doi:10.1093/emboj/17.15.4379. PMC 1170771. PMID 9687506. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1170771/.  ^ Wong AH, Tam NW, Yang YL, Cuddihy AR, Li S, Kirchhoff S, Hauser H, Decker T, Koromilas AE (March 1997). “Physical association between STAT1 and the interferon-inducible protein kinase PKR and implications for interferon and double-stranded RNA signaling pathways”. The EMBO Journal 16 (6): 1291–304. doi:10.1093/emboj/16.6.1291. PMC 1169727. PMID 9135145. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1169727/.  ^ Wong AH, Durbin JE, Li S, Dever TE, Decker T, Koromilas AE (April 2001). “Enhanced antiviral and antiproliferative properties of a STAT1 mutant unable to interact with the protein kinase PKR”. The Journal of Biological Chemistry 276 (17): 13727–37. doi:10.1074/jbc.M011240200. PMID 11278865.  ^ Cosentino GP, Venkatesan S, Serluca FC, Green SR, Mathews MB, Sonenberg N (October 1995). “Double-stranded-RNA-dependent protein kinase and TAR RNA-binding protein form homo- and heterodimers in vivo”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (21): 9445–9. doi:10.1073/pnas.92.21.9445. PMC 40818. PMID 7568151. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC40818/.  ^ Daher A, Longuet M, Dorin D, Bois F, Segeral E, Bannwarth S, Battisti PL, Purcell DF, Benarous R, Vaquero C, Meurs EF, Gatignol A (September 2001). “Two dimerization domains in the trans-activation response RNA-binding protein (TRBP) individually reverse the protein kinase R inhibition of HIV-1 long terminal repeat expression”. The Journal of Biological Chemistry 276 (36): 33899–905. doi:10.1074/jbc.M103584200. PMID 11438532.  Williams BR (November 1999). “PKR; a sentinel kinase for cellular stress”. Oncogene 18 (45): 6112–20. doi:10.1038/sj.onc.1203127. PMID 10557102.  García MA, Meurs EF, Esteban M (2007). “The dsRNA protein kinase PKR: virus and cell control”. Biochimie 89 (6-7): 799–811. doi:10.1016/j.biochi.2007.03.001. PMID 17451862.  Thomis DC, Doohan JP, Samuel CE (May 1992). “Mechanism of interferon action: cDNA structure, expression, and regulation of the interferon-induced, RNA-dependent P1/eIF-2 alpha protein kinase from human cells”. Virology 188 (1): 33–46. doi:10.1016/0042-6822(92)90732-5. PMID 1373553.  McCormack SJ, Thomis DC, Samuel CE (May 1992). “Mechanism of interferon action: identification of a RNA binding domain within the N-terminal region of the human RNA-dependent P1/eIF-2 alpha protein kinase”. Virology 188 (1): 47–56. doi:10.1016/0042-6822(92)90733-6. PMID 1373554.  Mellor H, Proud CG (July 1991). “A synthetic peptide substrate for initiation factor-2 kinases”. Biochemical and Biophysical Research Communications 178 (2): 430–7. doi:10.1016/0006-291X(91)90125-Q. PMID 1677563.  Meurs E, Chong K, Galabru J, Thomas NS, Kerr IM, Williams BR, Hovanessian AG (July 1990). “Molecular cloning and characterization of the human double-stranded RNA-activated protein kinase induced by interferon”. Cell 62 (2): 379–90. doi:10.1016/0092-8674(90)90374-N. PMID 1695551.  Silverman RH, Sengupta DN (1991). “Translational regulation by HIV leader RNA, TAT, and interferon-inducible enzymes”. Journal of Experimental Pathology 5 (2): 69–77. PMID 1708818.  Roy S, Katze MG, Parkin NT, Edery I, Hovanessian AG, Sonenberg N (March 1990). “Control of the interferon-induced 68-kilodalton protein kinase by the HIV-1 tat gene product”. Science 247 (4947): 1216–9. doi:10.1126/science.2180064. PMID 2180064.  McMillan NA, Chun RF, Siderovski DP, Galabru J, Toone WM, Samuel CE, Mak TW, Hovanessian AG, Jeang KT, Williams BR (November 1995). “HIV-1 Tat directly interacts with the interferon-induced, double-stranded RNA-dependent kinase, PKR”. Virology 213 (2): 413–24. doi:10.1006/viro.1995.0014. PMID 7491766.  Barber GN, Edelhoff S, Katze MG, Disteche CM (June 1993). “Chromosomal assignment of the interferon-inducible double-stranded RNA-dependent protein kinase (PRKR) to human chromosome 2p21-p22 and mouse chromosome 17 E2”. Genomics 16 (3): 765–7. doi:10.1006/geno.1993.1262. PMID 7686883.  Squire J, Meurs EF, Chong KL, McMillan NA, Hovanessian AG, Williams BR (June 1993). “Localization of the human interferon-induced, ds-RNA activated p68 kinase gene (PRKR) to chromosome 2p21-p22”. Genomics 16 (3): 768–70. doi:10.1006/geno.1993.1263. PMID 7686884.  Prigmore E, Ahmed S, Best A, Kozma R, Manser E, Segal AW, Lim L (May 1995). “A 68-kDa kinase and NADPH oxidase component p67phox are targets for Cdc42Hs and Rac1 in neutrophils”. The Journal of Biological Chemistry 270 (18): 10717–22. doi:10.1074/jbc.270.18.10717. PMID 7738010.  Barber GN, Wambach M, Wong ML, Dever TE, Hinnebusch AG, Katze MG (May 1993). “Translational regulation by the interferon-induced double-stranded-RNA-activated 68-kDa protein kinase”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (10): 4621–5. doi:10.1073/pnas.90.10.4621. PMC 46564. PMID 8099444. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC46564/.  Chen ZJ, Parent L, Maniatis T (March 1996). “Site-specific phosphorylation of IkappaBalpha by a novel ubiquitination-dependent protein kinase activity”. Cell 84 (6): 853–62. doi:10.1016/S0092-8674(00)81064-8. PMID 8601309.  Kuhen KL, Shen X, Carlisle ER, Richardson AL, Weier HU, Tanaka H, Samuel CE (August 1996). “Structural organization of the human gene (PKR) encoding an interferon-inducible RNA-dependent protein kinase (PKR) and differences from its mouse homolog”. Genomics 36 (1): 197–201. doi:10.1006/geno.1996.0446. PMID 8812437.  Taylor DR, Lee SB, Romano PR, Marshak DR, Hinnebusch AG, Esteban M, Mathews MB (November 1996). “Autophosphorylation sites participate in the activation of the double-stranded-RNA-activated protein kinase PKR”. Molecular and Cellular Biology 16 (11): 6295–302. PMC 231632. PMID 8887659. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC231632/.  Kuhen KL, Shen X, Samuel CE (October 1996). “Mechanism of interferon action sequence of the human interferon-inducible RNA-dependent protein kinase (PKR) deduced from genomic clones”. Gene 178 (1-2): 191–3. doi:10.1016/0378-1119(96)00314-9. PMID 8921913.