LRP6

LRP6（low-density lipoprotein receptor-related protein 6）は、ヒトではLRP6遺伝子にコードされるタンパク質である。LRP6は古典的Wnt経路に関与するLRP5/LRP6/Frizzled受容体群の重要な構成要素である。 LRP6は膜貫通型LDL（英語版）受容体タンパク質であり、LRP5と同様の構造を持つ。これらのタンパク質は全長約1600アミノ酸のうち、約85%が細胞外に位置する。N末端には4つのβプロペラモチーフと4つのEGF様リピートが交互に並んでいる。LRP5やLRP6に結合する細胞外リガンドの大部分はβプロペラ部分に結合する。22アミノ酸からなる領域が細胞膜を横断する1回膜貫通タンパク質であり、207アミノ酸からなる領域が細胞内に位置する。 LRP6はLRP5やFrizzledタンパク質ファミリーのメンバーと共に補助受容体として機能し、古典的Wnt経路を介してWntタンパク質によるシグナルを伝達する。 古典的Wntシグナルは、Frizzled受容体とLRP5/6補助受容体を介して、GSK3BのSer9のリン酸化に依存しない活性をダウンレギュレーションする。LRP5やLRP6の欠乏による古典的Wntシグナルの低下は、p120-カテニン（英語版）の分解を引き起こす。 LRP6はDickkopf（Dkk）ファミリーのタンパク質（DKK1（英語版）など）、スクレロスチン（英語版）、R-spondin、システインノット型タンパク質ファミリーのメンバーなどの細胞外タンパク質によって調節される。 ヒトでは、LRP6の機能喪失変異は血漿中のLDLやトリグリセリドの増加、高血圧、糖尿病、骨粗鬆症を引き起こす。同様に、Lrp6に機能喪失変異を有するマウスも骨量が低下する。LRP6は副甲状腺ホルモン（PTH）治療に対する骨の同化応答に重要であり、LRP5はこの作用には関与していない。一方、LRP5が重要な役割を果たしているメカノトランスダクション（英語版）（力に対する骨の応答）には、LRP6は活性を持たないようである。LRP5の阻害因子の1つであるスクレロスチンは、骨細胞特異的なWntアンタゴニストとして、骨粗鬆症の臨床試験において有望な結果が得られている。 ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000070018、ENSG00000281324 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030201 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “Isolation and characterization of LRP6, a novel member of the low density lipoprotein receptor gene family”. 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