プロテインキナーゼB

プロテインキナーゼB （英: protein kinase B、略称: PKB）は、グルコースの代謝やアポトーシス、細胞増殖（英語版）、転写、細胞遊走といった複数の細胞プロセスにおいて重要な役割を果たすセリン/スレオニンキナーゼで、Aktとしても知られる。 Akt1（英語版）は細胞の生存経路に関与し、アポトーシスを阻害することが知られている。またAkt1はタンパク質合成経路を誘導することもでき、そのため骨格筋肥大や一般的な組織成長を誘導する細胞経路において主要なシグナル伝達タンパク質となっている。Akt1を完全に欠損させたマウスモデルでは成長の遅滞がみられ、精巣や胸腺といった組織では自発的なアポトーシスの増加がみられる。アポトーシスを防ぐことで細胞の生存が促進されることから、Akt1は多くのタイプのがんにおいて主要な因子として関係している。Akt（現在ではAkt1と呼ばれている）はもともと形質転換能を持つレトロウイルスAKT8の中のがん遺伝子として同定された。 Akt2（英語版）は、インスリンシグナル経路において重要なシグナル伝達分子であり、グルコース輸送の誘導に必要とされる。Akt1を欠損しているがAkt2は正常なマウスでは、グルコースの恒常性は影響を受けない一方、マウスの体は小さくなり、これはAkt1の成長における役割と一致している。反対に、Akt2を持たず正常なAkt1を持つマウスでは、軽度の発育不全と糖尿病の表現型（インスリン抵抗性）が生じ、Akt2はインスリンシグナル経路に対してより特異的に機能するという考えと一致している。 Aktのアイソフォームはヒトのさまざまな腫瘍で過剰発現しており、ゲノムレベルにおいても胃腺がん（Akt1）、卵巣がん（Akt2）、膵がん（Akt2）、乳がん（Akt2）で増幅が確認されている。 Akt3（英語版）は主に脳で発現しているようであるが、その機能ははっきりしない。Akt3を失ったマウスは脳が小さくなることが報告されている。 Akt1はPI3K/AKT/mTOR経路（英語版）などに関与している。 Aktは、PHドメイン（英語版）（pleckstrin homology domain）として知られるタンパク質ドメインを持っている。このドメインは、ホスホイノシチドに高い親和性で結合する。AktのPHドメインの場合は、PIP3（ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスリン酸）とPI(3,4)P2（ホスファチジルイノシトール-3,4-ビスリン酸）のどちらかに結合する。PI(4,5)P2（ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸）はPI3キナーゼ（PI3K）ファミリーの酵素のみによってリン酸化される。リン酸化は成長過程の開始を細胞へ伝達する化学的メッセージを受け取ったときのみ起こり、細胞シグナリングの制御には好都合である。PI3KはGタンパク質共役受容体や、インスリン受容体のような受容体型チロシンキナーゼなどによって活性化される。活性化が起こると、PI3KはPI(4,5)P2をリン酸化してPIP3を形成する。 PIP3を介して正しく膜に配置されたAktは、PDPK1（英語版）（phosphoinositide dependent kinase 1）によってスレオニン308番残基が、mTORC2（英語版）（mammalian target of rapamycin complex 2）によってセリン473番残基がリン酸化されて活性化されるが、最初に起こるのはmTORC2によるリン酸化であり、これによってその後のPDPK1によるリン酸化が促進される。セリン473番残基に対するリン酸化は、インテグリン結合キナーゼ（ILK）やMAPKAK2（mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2）といった他の酵素によって行われることもある。 活性化されたAktは、そのキナーゼ活性によって多数の基質（mTORなど）を活性化または不活性化し続ける。 AktはPI3Kの下流のエフェクター分子であるだけでなく、PI3K非依存的な方法によっても活性化される。非受容体型チロシンキナーゼであるACK1（TNK2）はAktのチロシン176番残基をリン酸化し、PI3K非依存的な活性化を引き起こす。インスリン存在下では、cAMP量の増加によってプロテインキナーゼA（PKA）を介してAktが活性化されることが、研究からは示唆されている。 Aktは通常、ターンモチーフに位置するスレオニン450番残基が翻訳時にリン酸化される。この残基がリン酸化されていないときは、Aktは正しくフォールディングしない。450番残基がリン酸化されず、誤ったフォールディングがなされたAktは、ユビキチン化されてプロテアソームによって分解される。また、IGF-1への応答によってスレオニン308番残基とセリン473番残基がリン酸化されると、ユビキチンリガーゼ（E3リガーゼ）であるNEDD4によって部分的なユビキチン化がなされる。リン酸化されてユビキチン化されたAktはプロテアソームによって分解される一方、その一部はユビキチン依存的に核へ移行し、基質のリン酸化を行う。がん由来のAkt変異体（E17K）は、野生型Aktよりも容易にユビキチン化とリン酸化がなされ、より効率的に核へと移行する。この機構が、ヒトでのE17K変異によるがんに寄与している可能性がある。 PI3K依存的なAktの活性化は、がん抑制遺伝子PTENによって制御される。PTENは上述のPI3Kの逆の機能を持ち、PIP3をPI(4,5)P2に脱リン酸化するホスファターゼである。これによって、Aktのシグナル伝達経路から膜局在化因子が除去される。膜への局在化がなくなることでAktの活性化は大きく減少し、そしてAktに依存して活性化される下流経路も減弱する。 またPIP3は、SHIPファミリーのイノシトールホスファターゼであるSHIP1とSHIP2によって、5位が脱リン酸化される。PIP3とPI(3,4)P2では、下流の応答が異なることが報告されている。 PHLPP（英語版）ファミリーのホスファターゼ、PHLPP1とPHLPP2は、Aktを直接脱リン酸化し、不活性化することが示されている。PHLPP2はAkt1とAkt3を脱リン酸化する一方、PHLPP1はAkt2とAkt3を脱リン酸化する。 Aktは細胞の生存と代謝を調節する。Aktが結合して調節する下流のエフェクターには、NF-κB、Bcl-2ファミリータンパク質、TFEB（英語版）、MDM2などがある。 Aktは、成長因子を介した細胞生存を直接的にも間接的にも促進する。BADはBcl-2ファミリーのアポトーシス促進タンパク質である。AktはBADの136番のセリン残基をリン酸化し、それによってBADはBcl-2/Bcl-X複合体から解離してアポトーシス促進機能を失う。また、AktはIκBキナーゼ（IKK）を調節することでNF-κBを活性化し、生存促進遺伝子の転写を引き起こす。 Aktは細胞周期に関与することが知られている。さまざまな状況で、Aktの活性化によってG1期およびG2期での細胞周期の停止が解除されることが示されている。さらに、活性化されたAktは、変異原性の可能性のある影響を受けた細胞の増殖と生存を可能にし、そのため他の遺伝子の変異獲得に寄与している可能性がある。 Akt2は、インスリンによって誘導されるグルコース輸送体GLUT4の細胞膜への輸送に必要とされる。GSK-3（glycogen synthase kinase 3）はAktによるリン酸化で阻害され、その結果グリコーゲン合成が増加する。また、GSK-3はWntシグナル経路にも関与しており、そのためAktもWnt経路に関与している可能性がある。C型肝炎ウイルスによって誘導される脂肪変性にもAktが関与しているが、その機能はあまり解明されていない。 Aktは、リソソーム生合成の主要な制御因子であるTFEBに対し、467番目のセリン残基のリン酸化によって直接的に調節を行う。リン酸化されたTFEBは核外へ移行し、活性は低下する。薬剤によるAktの阻害によってTFEBの核移行が促進され、リソソームの生合成とオートファジーは活性化される。 Akt1は、血管新生や腫瘍形成にも関与している。Akt1が欠乏したマウスでは生理的な血管新生が阻害される一方で、皮膚と血管の細胞外マトリックスの異常に関連した、病理的な血管新生と腫瘍の成長が促進される。 Aktは腫瘍細胞の生存、増殖、そして侵襲性に関連している。またAktの活性化は、ヒトのがんと腫瘍細胞において最も頻繁に観察される変化の1つである。Aktが恒常的に活性化されている腫瘍細胞は、その生存がAktに依存している可能性がある。それゆえ、Aktとその関連経路について理解することは、がんや腫瘍細胞に対するより良い治療法を生み出すために重要となる。AKT1のモザイク活性化変異（c. 49G>A, p.Glu17Lys）はプロテウス症候群と関連しており、皮膚、結合組織、脳や他の組織の過成長が引き起こされる。 Aktの上の機能のため、Aktの阻害剤は神経芽腫のようながんの治療となる可能性がある。いくつかのAkt阻害剤で治験が行われている。2007年にVQD-002の第I相試験が行われた。2010年にはペリホシン（英語版）（perifosine）がフェーズIIに到達したが、2012年の第III相試験は通過しなかった。ミルテホシン（miltefosine）はリーシュマニア症に対して承認されているが、HIVを含めた他の適応症に対しての研究がなされている。2011年にMK-2206（英語版）の進行固形腫瘍に対する第I相試験の結果が報告され、その後さまざまな種類のがんに対して第II相試験が行われている。2013年にAZD5363の固形腫瘍に対する第I相試験の結果が報告された。また、2016年にはAZD5363とオラパリブの併用試験が報告された。イパタセルチブ（英語版）（ipatasertib）の乳がんに対する第II相試験が行われている。 AKTは現在では、単純ヘルペスウイルスHSV-1とHSV-2の細胞進入の「鍵」となると考えられている。細胞による細胞内へのカルシウムの放出によってヘルペスウイルスは進入できるようになるが、ウイルスはAKTを活性化することでカルシウムの放出を引き起こす。ウイルスへの曝露前に細胞をAkt阻害剤で処理することで、感染率は有意に低下する。 AKTの活性化は多くの悪性腫瘍と関連している。一方で、マサチューセッツ総合病院とハーバード大学の研究グループによって、急性骨髄性白血病（AML）において、AKTとその下流のエフェクターであるFOXOが反対の役割を持っているという発見がなされた。彼らは、AKTの活性が低レベルであることとFOXOのレベルが昂進していることが、白血病幹細胞の機能と未成熟状態の維持に必要であると主張している。AMLの患者の試料は遺伝子型に関わらず約40%でFOXOが活性化しており、それゆえAKTの活性は減少していると考えられる。マウスモデルでは、Aktの活性化もしくはFoxO1/3/4すべての欠失のいずれかによって白血病細胞の成長が減少した。 近年の2つの研究によって、AKT1が若年型顆粒膜細胞腫（juvenile granulosa cell tumor, JGCT）に関与していることが示されている。15歳以下で発生したJGCTの60%以上でPHドメインの重複が見られた。重複の見られないJGCTでは、高度に保存された残基に点変異が生じていた。重複が起こった変異タンパク質は野生型とは異なる細胞内分布を示し、細胞膜で顕著に増加していた。これによってAKT1が顕著に活性化されていることがAKT1の強いリン酸化レベルから示され、レポーターアッセイによっても裏付けられた。 RNA-Seq（英語版）解析によって発現が変化している一連の遺伝子が特定され、それらはサイトカインとホルモンのシグナル伝達や、細胞分裂に関連する過程に関与していた。さらなる分析によって脱分化の過程が起こっている可能性が指摘され、トランスクリプトームの異常のほとんどは、AKT1の活性化の影響を受けた限られたセットの転写因子を介して行われていることが示唆された。これらの結果は、AKT1の体細胞変異がJGCTの発症を駆動する主要なイベントとなっている可能性を示している。 ^ PDB: 3MV5​; Freeman-Cook KD, Autry C, Borzillo G, Gordon D, Barbacci-Tobin E, Bernardo V, Briere D, Clark T, Corbett M, Jakubczak J, Kakar S, Knauth E, Lippa B, Luzzio MJ, Mansour M, Martinelli G, Marx M, Nelson K, Pandit J, Rajamohan F, Robinson S, Subramanyam C, Wei L, Wythes M, Morris J (June 2010). “Design of selective, ATP-competitive inhibitors of Akt”. J. Med. Chem. 53 (12): 4615–22. doi:10.1021/jm1003842. PMID 20481595.  ^ PDB: 3D0E​; Heerding DA, Rhodes N, Leber JD, Clark TJ, Keenan RM, Lafrance LV, Li M, Safonov IG, Takata DT, Venslavsky JW, Yamashita DS, Choudhry AE, Copeland RA, Lai Z, Schaber MD, Tummino PJ, Strum SL, Wood ER, Duckett DR, Eberwein D, Knick VB, Lansing TJ, McConnell RT, Zhang S, Minthorn EA, Concha NO, Warren GL, Kumar R (September 2008). “Identification of 4-(2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1-ethyl-7-{[(3S)-3-piperidinylmethyl]oxy}-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl)-2-methyl-3-butyn-2-ol (GSK690693), a novel inhibitor of AKT kinase”. J. Med. Chem. 51 (18): 5663–79. doi:10.1021/jm8004527. PMID 18800763.  ^ Chen WS, Xu PZ, Gottlob K, Chen ML, Sokol K, Shiyanova T, Roninson I, Weng W, Suzuki R, Tobe K, Kadowaki T, Hay N (September 2001). “Growth retardation and increased apoptosis in mice with homozygous disruption of the Akt1 gene.”. Genes & Development (Cold Spring Harbor Laboratory Press) 15 (17): 2203–2208. doi:10.1101/gad.913901. PMC 312770. PMID 11544177. http://genesdev.cshlp.org/content/15/17/2203.long.  ^ Staal SP, Hartley JW, Rowe WP (July 1977). “Isolation of transforming murine leukemia viruses from mice with a high incidence of spontaneous lymphoma”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74 (7): 3065–7. doi:10.1073/pnas.74.7.3065. PMC 431413. PMID 197531. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC431413/.  ^ Garofalo RS, Orena SJ, Rafidi K, Torchia AJ, Stock JL, Hildebrandt AL, Coskran T, Black SC, Brees DJ, Wicks JR, McNeish JD, Coleman KG (July 2003). “Severe diabetes, age-dependent loss of adipose tissue, and mild growth deficiency in mice lacking Akt2/PKB beta”. J. Clin. Invest. 112 (2): 197–208. doi:10.1172/JCI16885. PMC 164287. PMID 12843127. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC164287/.  ^ Hill MM, Hemmings BA (2002). “Inhibition of protein kinase B/Akt. implications for cancer therapy”. Pharmacol. Ther. 93 (2–3): 243–51. doi:10.1016/S0163-7258(02)00193-6. PMID 12191616.  ^ Mitsiades CS, Mitsiades N, Koutsilieris M (2004). “The Akt pathway: molecular targets for anti-cancer drug development”. Curr Cancer Drug Targets 4 (3): 235–56. doi:10.2174/1568009043333032. PMID 15134532.  ^ Yang ZZ, Tschopp O, Baudry A, Dümmler B, Hynx D, Hemmings BA (April 2004). “Physiological functions of protein kinase B/Akt”. Biochem. Soc. Trans. 32 (Pt 2): 350–4. doi:10.1042/BST0320350. PMID 15046607.  ^ Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A (January 1997). “Direct regulation of the Akt proto-oncogene product by phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate”. Science 275 (5300): 665–8. doi:10.1126/science.275.5300.665. PMID 9005852.  ^ Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM (February 2005). “Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex”. Science 307 (5712): 1098–101. doi:10.1126/science.1106148. PMID 15718470.  ^ Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, Soto N, Wei S, Jung SY, Huang Q, Qin J, Su B (October 2006). “SIN1/MIP1 maintains rictor-mTOR complex integrity and regulates Akt phosphorylation and substrate specificity”. Cell 127 (1): 125–37. doi:10.1016/j.cell.2006.08.033. PMID 16962653.  ^ Persad, S.; Attwell, S.; Gray, V.; Mawji, N.; Deng, J. T.; Leung, D.; Yan, J.; Sanghera, J. et al. (2001-07-20). “Regulation of protein kinase B/Akt-serine 473 phosphorylation by integrin-linked kinase: critical roles for kinase activity and amino acids arginine 211 and serine 343”. The Journal of Biological Chemistry 276 (29): 27462–27469. doi:10.1074/jbc.M102940200. ISSN 0021-9258. PMID 11313365. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11313365.  ^ Rane, M. J.; Coxon, P. Y.; Powell, D. W.; Webster, R.; Klein, J. B.; Pierce, W.; Ping, P.; McLeish, K. R. (2001-02-02). “p38 Kinase-dependent MAPKAPK-2 activation functions as 3-phosphoinositide-dependent kinase-2 for Akt in human neutrophils”. The Journal of Biological Chemistry 276 (5): 3517–3523. doi:10.1074/jbc.M005953200. ISSN 0021-9258. PMID 11042204. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11042204.  ^ a b Mahajan K, Coppola D, Challa S, Fang B, Chen YA, Zhu W, Lopez AS, Koomen J, Engelman RW, Rivera C, Muraoka-Cook RS, Cheng JQ, Schönbrunn E, Sebti SM, Earp HS, Mahajan NP (March 2010). “Ack1 mediated AKT/PKB tyrosine 176 phosphorylation regulates its activation”. PLoS ONE 5 (3): e9646. doi:10.1371/journal.pone.0009646. PMC 2841635. PMID 20333297. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2841635/.  ^ Stuenaes JT, Bolling A, Ingvaldsen A, Rommundstad C, Sudar E, Lin FC, Lai YC, Jensen J (May 2010). “Beta-adrenoceptor stimulation potentiates insulin-stimulated PKB phosphorylation in rat cardiomyocytes via cAMP and PKA”. Br. J. Pharmacol. 160 (1): 116–29. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00677.x. PMC 2860212. PMID 20412069. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860212/.  ^ Fan CD, Lum MA, Xu C, Black JD, Wang X (November 2012). “Ubiquitin-dependent regulation of phospho-AKT dynamics by the ubiquitin E3 ligase, NEDD4-1, in the IGF-1 response”. J. Biol. Chem. 288 (3): 1674–84. doi:10.1074/jbc.M112.416339. PMC 3548477. PMID 23195959. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3548477/.  ^ Cooper, Geoffrey M. (2000). “Figure 15.37: PTEN and PI3K”. The cell: a molecular approach. Washington, D.C: ASM Press. ISBN 0-87893-106-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=cooper.figgrp.2669  ^ Li, Hongzhao; Marshall, Aaron J. (2015-9). “Phosphatidylinositol (3,4) bisphosphate-specific phosphatases and effector proteins: A distinct branch of PI3K signaling”. Cellular Signalling 27 (9): 1789–1798. doi:10.1016/j.cellsig.2015.05.013. ISSN 1873-3913. PMID 26022180. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26022180.  ^ Malek, Mouhannad; Kielkowska, Anna; Chessa, Tamara; Anderson, Karen E.; Barneda, David; Pir, Pınar; Nakanishi, Hiroki; Eguchi, Satoshi et al. (2017-11-02). “PTEN Regulates PI(3,4)P2 Signaling Downstream of Class I PI3K”. Molecular Cell 68 (3): 566–580.e10. doi:10.1016/j.molcel.2017.09.024. ISSN 1097-4164. PMC 5678281. PMID 29056325. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29056325.  ^ Newton, Alexandra C.; Trotman, Lloyd C. (2014). “Turning off AKT: PHLPP as a drug target”. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 54: 537–558. doi:10.1146/annurev-pharmtox-011112-140338. ISSN 1545-4304. PMC 4082184. PMID 24392697. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24392697.  ^ Song G, Ouyang G, Bao S (2005). “The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival”. J. Cell. Mol. Med. 9 (1): 59–71. doi:10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x. PMID 15784165.  ^ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). “Figure 15-60: BAD phosphorylation by Akt”. Molecular biology of the cell. New York: Garland Science. ISBN 0-8153-3218-1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=mboc4.figgrp.2865  ^ Lodish H, Berk A, Zipursky LS, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (1999). “Figure 23-50: BAD interaction with Bcl-2”. Molecular cell biology. New York: Scientific American Books. ISBN 0-7167-3136-3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=mcb.figgrp.6902  ^ Faissner A, Heck N, Dobbertin A, Garwood J (2006). “DSD-1-Proteoglycan/Phosphacan and receptor protein tyrosine phosphatase-beta isoforms during development and regeneration of neural tissues”. Adv. Exp. Med. Biol. 557: 25–53, Figure 2: regulation of NF-κB. doi:10.1007/0-387-30128-3_3. PMID 16955703. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=eurekah.figgrp.997.  ^ Ramaswamy S, Nakamura N, Vazquez F, Batt DB, Perera S, Roberts TM, Sellers WR (March 1999). “Regulation of G1 progression by the PTEN tumor suppressor protein is linked to inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (5): 2110–5. doi:10.1073/pnas.96.5.2110. PMC 26745. PMID 10051603. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC26745/.  ^ Kandel ES, Skeen J, Majewski N, Di Cristofano A, Pandolfi PP, Feliciano CS, Gartel A, Hay N (November 2002). “Activation of Akt/protein kinase B overcomes a G(2)/m cell cycle checkpoint induced by DNA damage”. Mol. Cell. Biol. 22 (22): 7831–41. doi:10.1128/MCB.22.22.7831-7841.2002. PMC 134727. PMID 12391152. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC134727/.  ^ Ng, Yvonne; Ramm, Georg; Lopez, Jamie A.; James, David E. (2008-4). “Rapid activation of Akt2 is sufficient to stimulate GLUT4 translocation in 3T3-L1 adipocytes”. Cell Metabolism 7 (4): 348–356. doi:10.1016/j.cmet.2008.02.008. ISSN 1550-4131. PMID 18396141. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18396141.  ^ Park, Chul-Yong; Jun, Hyun-Jeong; Wakita, Takaji; Cheong, Jae Hun; Hwang, Soon B. (2009-04-03). “Hepatitis C virus nonstructural 4B protein modulates sterol regulatory element-binding protein signaling via the AKT pathway”. The Journal of Biological Chemistry 284 (14): 9237–9246. doi:10.1074/jbc.M808773200. ISSN 0021-9258. PMC 2666576. PMID 19204002. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19204002.  ^ Sardiello M, Palmieri M, di Ronza A, Medina DL, Valenza M, Gennarino VA, Di Malta C, Donaudy F, Embrione V, Polishchuk RS, Banfi S, Parenti G, Cattaneo E, Ballabio A (Jul 2009). “A gene network regulating lysosomal biogenesis and function”. Science 325 (5939): 473–7. doi:10.1126/science.1174447. PMID 19556463.  ^ a b c Palmieri M, Pal R, Nelvagal HR, Lotfi P, Stinnett GR, Seymour ML, Chaudhury A, Bajaj L, Bondar VV, Bremner L, Saleem U, Tse DY, Sanagasetti D, Wu SM, Neilson JR, Pereira FA, Pautler RG, Rodney GG, Cooper JD, Sardiello M (Feb 2017). “mTORC1-independent TFEB activation via Akt inhibition promotes cellular clearance in neurodegenerative storage diseases”. Nature Communications 8: 14338. doi:10.1038/ncomms14338. PMC 5303831. PMID 28165011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5303831/.  ^ Chen J, Somanath PR, Razorenova O, Chen WS, Hay N, Bornstein P, Byzova TV (November 2005). “Akt1 regulates pathological angiogenesis, vascular maturation and permeability in vivo”. Nat. Med. 11 (11): 1188–96. doi:10.1038/nm1307. PMC 2277080. PMID 16227992. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2277080/.  ^ Somanath PR, Razorenova OV, Chen J, Byzova TV (March 2006). “Akt1 in endothelial cell and angiogenesis”. Cell Cycle 5 (5): 512–8. doi:10.4161/cc.5.5.2538. PMC 1569947. PMID 16552185. http://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/2538/.  ^ Lindhurst MJ, Sapp JC, Teer JK, Johnston JJ, Finn EM, Peters K, Turner J, Cannons JL, Bick D, Blakemore L, Blumhorst C, Brockmann K, Calder P, Cherman N, Deardorff MA, Everman DB, Golas G, Greenstein RM, Kato BM, Keppler-Noreuil KM, Kuznetsov SA, Miyamoto RT, Newman K, Ng D, O'Brien K, Rothenberg S, Schwartzentruber DJ, Singhal V, Tirabosco R, Upton J, Wientroub S, Zackai EH, Hoag K, Whitewood-Neal T, Robey PG, Schwartzberg PL, Darling TN, Tosi LL, Mullikin JC, Biesecker LG (August 2011). “A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus syndrome”. N. Engl. J. Med. 365 (7): 611–9. doi:10.1056/NEJMoa1104017. PMC 3170413. PMID 21793738. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3170413/.  ^ “VioQuest Pharmaceuticals Announces Phase I/IIa Trial For Akt Inhibitor VQD-002”. (Apr 2007). http://www.emaxhealth.com/95/11480.html  ^ Ghobrial IM, Roccaro A, Hong F, Weller E, Rubin N, Leduc R, Rourke M, Chuma S, Sacco A, Jia X, Azab F, Azab AK, Rodig S, Warren D, Harris B, Varticovski L, Sportelli P, Leleu X, Anderson KC, Richardson PG (February 2010). “Clinical and translational studies of a phase II trial of the novel oral Akt inhibitor perifosine in relapsed or relapsed/refractory Waldenstrom's macroglobulinemia”. Clin. Cancer Res. 16 (3): 1033–41. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-1837. PMC 2885252. PMID 20103671. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2885252/.  ^ “Aeterna Zentaris Regains North American Rights to Akt Inhibitor from Keryx” (英語). GEN - Genetic Engineering and Biotechnology News (2012年5月7日). 2019年2月1日閲覧。 ^ Yap TA, Yan L, Patnaik A, Fearen I, Olmos D, Papadopoulos K, Baird RD, Delgado L, Taylor A, Lupinacci L, Riisnaes R, Pope LL, Heaton SP, Thomas G, Garrett MD, Sullivan DM, de Bono JS, Tolcher AW. “First-in-man clinical trial of the oral pan-AKT inhibitor MK-2206 in patients with advanced solid tumors”. J Clin Oncol 29: 4688–95. doi:10.1200/JCO.2011.35.5263. PMID 22025163.  ^ MK-2206 phase-2 trials ^ AKT inhibitor AZD5363 well tolerated, yielded partial response in patients with advanced solid tumors ^ PARP/AKT Inhibitor Combination Active in Multiple Tumor Types. April 2016 ^ Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. 2017 ^ Cheshenko N, Trepanier JB, Stefanidou M, Buckley N, Gonzalez P, Jacobs W, Herold BC (March 2013). “HSV activates Akt to trigger calcium release and promote viral entry: novel candidate target for treatment and suppression”. FASEB J. 27 (7): 2584–99. doi:10.1096/fj.12-220285. PMC 3688744. PMID 23507869. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3688744/. 非専門家向けの内容要旨 – Sci-News.  ^ Sykes SM, Lane SW, Bullinger L, Kalaitzidis D, Yusuf R, Saez B, Ferraro F, Mercier F, Singh H, Brumme KM, Acharya SS, Scholl C, Schöll C, Tothova Z, Attar EC, Fröhling S, DePinho RA, Armstrong SA, Gilliland DG, Scadden DT (September 2011). “AKT/FOXO signaling enforces reversible differentiation blockade in myeloid leukemias”. Cell 146 (5): 697–708. doi:10.1016/j.cell.2011.07.032. PMID 21884932.  ^ Bessière L, Todeschini AL, Auguste A, Sarnacki S, Flatters D, Legois B, Sultan C, Kalfa N, Galmiche L, Veitia RA (March 2015). “A Hot-spot of In-frame Duplications Activates the Oncoprotein AKT1 in Juvenile Granulosa Cell Tumors”. EBioMedicine 2 (5): 421–31. doi:10.1016/j.ebiom.2015.03.002. PMC 4485906. PMID 26137586. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4485906/.  ^ Auguste A, Bessière L, Todeschini AL, Caburet S, Sarnacki S, Prat J, D'angelo E, De La Grange P, Ariste O, Lemoine F, Legois B, Sultan C, Zider A, Galmiche L, Kalfa N, Veitia RA (Dec 2015). “Molecular analyses of juvenile granulosa cell tumors bearing AKT1 mutations provide insights into tumor biology and therapeutic leads”. Hum Mol Genet 24 (23): 6687–98. doi:10.1093/hmg/ddv373. PMID 26362254.  Los M, Maddika S, Erb B, Schulze-Osthoff K (May 2009). “Switching Akt: from survival signaling to deadly response”. BioEssays 31 (5): 492–5. doi:10.1002/bies.200900005. PMC 2954189. PMID 19319914. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2954189/.  Quaresma AJ, Sievert R, Nickerson JA (2013). “Regulation of mRNA export by the PI3 kinase/AKT signal transduction pathway.”. Mol. Biol. Cell 24 (8): 1208–21. doi:10.1091/mbc.E12-06-0450. PMC 3623641. PMID 23427269. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3623641/.  プロテインキナーゼ ホスファチジルイノシトール PI3キナーゼ PTEN Akt/PKBシグナル経路（英語版） PI3K/AKT/mTOR経路（英語版） Proto-Oncogene Proteins c-akt - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）