プロポフォール

プロポフォール（英語: Propofol）は、全身麻酔や鎮静に用いられる化合物である。最も作用時間が短く調節性に優れる静脈麻酔薬の一つであり、プロポフォールの登場後、全静脈麻酔や標的制御注入(TCI)など、麻酔科学上の多くの革新がもたらされた。商品名ディプリバン（Diprivan）でアストラゼネカから発売され、後発医薬品も出ている。 インペリアル ケミカル インダストリーズ(ICI) の獣医兼研究者であるジョン B. グレンは、13年の歳月をかけてプロポフォールを開発し、その努力の結果、彼に臨床研究に対する栄誉ある2018年ラスカー賞が授与されるに至った。プロポフォールは当初、ICI 35868として開発された。一連のオルトアルキル化フェノールの麻酔効力と薬物動態プロファイルについて、広範な評価と構造活性相関試験を経て、開発に選ばれた。 1973 年に薬剤候補としてはじめて同定され、1977 年にクレモホール ELに可溶化された形態を使用して臨床試験が行われた。しかし、クレモホールに対するアナフィラキシー反応のために、この製剤は市場から回収され、その後、大豆油/プロポフォール混合物の水エマルジョンとして再製造された。乳化製剤は、1986 年に ICI （現在のアストラゼネカ）によって商品名 Diprivan(ディプリバン)で再版された。現在販売されている製剤は、プロポフォール1%、大豆油10%、乳化剤として精製卵リン脂質1.2%、浸透圧調整剤としてグリセロール2.25%、pH調整剤として水酸化ナトリウムを配合している。ディプリバンには、一般的なキレート剤である EDTA が含まれており、単独で (一部の細菌に対して静菌的に) 作用し、他の抗菌剤と相乗的に作用する。新しいジェネリック製剤には、抗菌剤としてメタ重亜硫酸ナトリウムまたはベンジルアルコールが含まれている。プロポフォール エマルジョンは、含まれる小さな (約 150 nm) 油滴からの光の散乱 (チンダル効果) により、非常に不透明な白い液体である。 1986年、イギリスで「全身麻酔の導入および維持」の効能・効果で承認され、同年から販売された[要出典]。1989年にはアメリカで承認された。 日本では、1988年に臨床試験が開始され[要出典]、1995年に「全身麻酔の導入および維持」の効能・効果で承認された。また、1999年には「集中治療における人工呼吸中の鎮静」の効能・効果が追加承認された[要出典]。2001年には専用シリンジポンプと組み合わせて、標的制御注入が可能となったプレフィルドシリンジ製剤が承認された。販売から30年以上経過している2023年現在も全身麻酔薬の主要薬剤であり、さらに市場規模が拡大すると予測されている。 無色から微黄色透明の液体で、脂溶性であり、エタノール、ジエチルエーテル、ヘキサンなど有機溶媒にはよく溶けるが、水にはほとんど溶けない。 GABAA受容体作用とNMDA受容体抑制作用がある。麻酔効果は主にGABAA受容体作動作用によると考えられる。GABAA受容体作動薬には、この他にバルビツール酸系やベンゾジアゼピンがある。プロポフォールは、 GABA A受容体活性の増強を介して いくつかの作用機序を持つと提唱されており、したがってGABA A受容体ポジティブアロステリック調節因子として作用し、それによってチャネル閉鎖時間を遅らせる。高用量では、プロポフォールは、GABA の非存在下で GABA A受容体を活性化し、 GABA A受容体アゴニストとしても機能する 。プロポフォール類似化合物は、ナトリウム チャネル遮断薬としても作用することが示されている 。いくつかの研究では、エンドカンナビノイドシステムがプロポフォールの麻酔作用とその独自の特性に大きく寄与している可能性があることも示唆されている 。プロポフォールによる全身麻酔を受けている患者に関する脳波研究では、脳の情報統合能力が著しく低下することが判明している。 プロポフォールは生体内で大半がタンパク質に結合しており、肝臓で抱合によって代謝される。プロポフォールの排泄半減期は 2 ～ 24 時間と推定されている。ただし、プロポフォールは末梢組織に急速に分布するため、臨床効果の持続時間ははるかに短い。 静脈内鎮静に使用する場合、プロポフォールの単回投与は、通常、数分以内に効果が消失する。プロポフォールは汎用性がある。この薬は、全身麻酔だけでなく、短時間または長時間の鎮静のために投与することができる。オピオイド薬でよく見られるような吐き気もない。急速な作用発現と回復が早いという特性とその、記憶喪失作用により、鎮静と全身麻酔に広く使用されている。 プロポフォールの主な用途は、医療における鎮静薬としての使用である。プロポフォールの持つ中枢神経抑制作用を利用し、全身麻酔の導入・維持に用いられる。また、集中治療における人工呼吸時の鎮静にも頻用される。処置時の鎮静・鎮痛にも用いられる。 プロポフォール自体は、上記のように水に溶解しないので、販売されているプロポフォール製剤は、脂肪製剤を乳化剤としたエマルションの形を取っている。投与経路は点滴からの静脈内注入である。 投与開始後速やかに作用が発現し、投与された患者は数十秒で意識を失う。また、投与を中止した場合、それまでの投与速度・投与時間にもよるが、通常10分前後で患者の意識が回復し、刺激に応じて開眼する。 日本で唯一、コンピュータ制御による標的制御注入(TCI)が保険承認されている薬剤であり、TCIシリンジポンプによる投与は全身麻酔において広く行われている。 心臓および血管系に対して抑制効果を有するため過剰に投与した場合、心拍数、血圧の低下を招く。呼吸抑制作用があり呼吸が不十分に、あるいは停止することがあり、十分な監視下で使用されなければならない。 小児に対する使用法は確立していない。胎盤移行性があり、 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与 。また、母乳移行性があるため、授乳婦へ投与する場合は授乳を中止する必要がある。 プラスチック製品中の化学物質の溶出が指摘されている。三方活栓や点滴の器具にはプロポフォールに対応した物を使用する。脂肪製剤は栄養価が高く細菌が繁殖しやすいため、保存する際は冷蔵保存するなど製剤の汚染には十分注意しなければならない。 臨床試験の条件での副作用。 重大な副作用[リンク切れ] 低血圧（5%以上）、アナフィラキシー様症状(< 0.1%)、気管支痙攣(< 0.1%)、舌根沈下（0.1〜5%）、一過性無呼吸（0.1〜5%）、てんかん様体動（0.1〜5%）、 重篤な徐脈（0.1〜5%）、不全収縮(< 0.1%)、 心室頻拍(< 0.1%)、心室性期外収縮（0.1〜5%）、左脚ブロック（< 0.1%）、 肺水腫(< 0.1%)、覚醒遅延（0.1〜5%）、横紋筋融解症(< 0.1%)、悪性高熱類似症状(< 0.1%) 精神神経系の副作用。 多幸症(0.02%)、性欲抑制不能（0.1%未満）、せん妄(0.02%) 発現機序は不明とされる。 重大な副作用ではないが、静脈からの注入時に注入血管に一致した痛みが高率に発生する(発生率は文献によって異なるが37-100%)。前肘静脈などの太い静脈から投与する、局所麻酔薬リドカインを静脈内から前投与する、リドカインとプロポフォールと混合投与する、またはオピオイドを静脈内から前投与する、などの対策がそれぞれ注入時の痛みの発生率をおよそ半分以下に減らす事がメタ解析で示されている。 プロポフォールを高用量で長期間使用し続けると、プロポフォール症候群またはプロポフォール注入症候群と呼ばれる病態が出現する。代謝性アシドーシスに始まり、横紋筋融解症・高カリウム血症・ミオグロビン尿症、治療抵抗性徐脈、急性心不全を伴う心筋症、肝臓肥大・脂肪肝、高脂血症などが増発し、死亡に至る。ミトコンドリア障害により、遊離脂肪酸の代謝不全が起こることが原因であると考えられる。 条件不明のサルへの試験では、バルビタール身体依存への交差能、弱い身体依存形成能、明らかな強化効果（感作または逆耐性）が見られた。 マウスへの静脈内投与が以下。 50%催眠量(HD50) = 12.9mg/kg 50%致死量(LD50) = 57.9mg/kg 治療指数(LD50/HD50) = 4.5 マウスでは、繰り返しの投与により運動機能が低下することや、社会性の異常、長期記憶の障害が見られたことが報告されている。 2009年6月、不眠症に悩むマイケル・ジャクソンに対して、専属の精神科医により他の睡眠導入薬と共にプロポフォールが投与され、呼吸停止後に死亡した。プロポフォールに睡眠薬としての適応は無い。 2014年2月18日、東京女子医科大学病院で頸部リンパ管腫の手術を受けた2才男児が、集中治療室（ICU）でプロポフォールの投与を受けた後、3日後に死亡した。ICUでの使用は禁忌であった。プロポフォール注入症候群（英語版）が死因と事故調査報告書に記載された。一方、代替薬に乏しく実臨床においては使わざるを得ない状況もあるため、日本集中治療医学会は使用の実態を全国調査した上で、使用指針を2015年に作成した。 2022年9月29日、プロポフォールが睡眠障害やダイエットに用いられているという報告を受け、日本麻酔科学会は安全性の面から推奨しないとの見解を示した。 [脚注の使い方] ^ “Synthesis, biological evaluation, and preliminary structure-activity considerations of a series of alkylphenols as intravenous anesthetic agents”. Journal of Medicinal Chemistry 23 (12): 1350–1357. (December 1980). doi:10.1021/jm00186a013. PMID 7452689.  ^ Lasker Foundation. “Discovery and development of propofol, a widely used anesthetic”. The Lasker Foundation. 25 July 2020閲覧。 ^ “Propofol Monograph for Professionals” (英語). Drugs.com. 2023年4月16日閲覧。 ^ “1%ディプリバン注”. www.info.pmda.go.jp. 2022年12月22日閲覧。 ^ a b “医療用医薬品 : ディプリバン (商品詳細情報)”. www.kegg.jp. 2022年12月22日閲覧。 ^ “全身麻酔薬市場| 2022-27 | 業界シェア、規模、成長-モルドールインテリジェンス”. www.mordorintelligence.com. 2023年1月7日閲覧。 ^ a b Kotani, Yoshinori; Shimazawa, Masamitsu; Yoshimura, Shinichi; Iwama, Toru; Hara, Hideaki (2008-06). “The Experimental and Clinical Pharmacology of Propofol, an Anesthetic Agent with Neuroprotective Properties” (英語). CNS Neuroscience & Therapeutics 14 (2): 95–106. doi:10.1111/j.1527-3458.2008.00043.x. ISSN 1755-5930. PMC 6494023. PMID 18482023. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2008.00043.x.  ^ Trapani, GM and Altomare, Cosimo and Sanna, Enrico and Biggio, Giovanni and Liso, Gaetano (February 2000). “Propofol in anesthesia. Mechanism of action, structure-activity relationships, and drug delivery”. Current Medicinal Chemistry 7 (2): 249–271. doi:10.2174/0929867003375335. PMID 10637364. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10637364.  ^ “Propofol”. Modern Anesthetics. 182. (2008). 227–52. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_11. ISBN 978-3-540-72813-9. PMID 18175094  ^ Trapani, Giuseppe and Latrofa, Andrea and Franco, Massimo and Altomare, Cosimo and Sanna, Enrico and Usala, Marcello and Biggio, Giovanni and Liso, Gaetano (May 1998). “Propofol analogues. Synthesis, relationships between structure and affinity at GABAA receptor in rat brain, and differential electrophysiological profile at recombinant human GABAA receptors”. Journal of Medicinal Chemistry 41 (11): 1846–1854. doi:10.1021/jm970681h. PMID 9599235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/95992356  ^ M D Krasowski, A Jenkins, P Flood, A Y Kung, A J Hopfinger, N L Harrison (April 2001). “General anesthetic potencies of a series of propofol analogs correlate with potency for potentiation of gamma-aminobutyric acid (GABA) current at the GABA(A) receptor but not with lipid solubility”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 297 (1): 338–351. PMID 11259561. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11259561.  ^ Krasowski, Matthew D and Hong, Xuan and Hopfinger, AJ and Harrison, Neil L (July 2002). “4D-QSAR analysis of a set of propofol analogues: mapping binding sites for an anesthetic phenol on the GABAA) receptor”. Journal of Medicinal Chemistry 45 (15): 3210–3221. doi:10.1021/jm010461a. PMC 2864546. PMID 12109905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12109905/.  ^ “High-affinity block of voltage-operated rat IIA neuronal sodium channels by 2,6 di-tert-butylphenol, a propofol analogue”. European Journal of Anaesthesiology 20 (3): 220–224. (March 2003). doi:10.1017/s0265021503000371. PMID 12650493.  ^ Haeseler, G and Karst, M and Foadi, N and Gudehus, S and Roeder, A and Hecker, H and Dengler, R and Leuwer, M (September 2008). “High-affinity blockade of voltage-operated skeletal muscle and neuronal sodium channels by halogenated propofol analogues”. British Journal of Pharmacology 155 (2): 265–275. doi:10.1038/bjp.2008.255. PMC 2538694. PMID 18574460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/185744606  ^ “Possible involvement of the endocannabinoid system in the actions of three clinically used drugs”. Trends in Pharmacological Sciences 25 (2): 59–61. (February 2004). doi:10.1016/j.tips.2003.12.001. PMID 15106622.  ^ “Propofol induction reduces the capacity for neural information integration: implications for the mechanism of consciousness and general anesthesia”. Consciousness and Cognition 18 (1): 56–64. (March 2009). doi:10.1016/j.concog.2008.10.005. PMID 19054696.  ^ “Propofol metabolites in man following propofol induction and maintenance”. British Journal of Anaesthesia 88 (5): 653–658. (May 2002). doi:10.1093/bja/88.5.653. PMID 12067002.  ^ “The comparative amnestic effects of midazolam, propofol, thiopental, and fentanyl at equisedative concentrations”. Anesthesiology 87 (4): 749–764. (October 1997). doi:10.1097/00000542-199710000-00007. PMID 9357875.  ^ 日本麻酔科学会『安全な鎮静のためのプラクティカルガイド』公益社団法人日本麻酔科学会、2021年11月26日、10頁。https://anesth.or.jp/files/pdf/practical_guide_for_safe_sedation_20220628.pdf。2023年10月12日閲覧。  ^ a b “医療用医薬品 : ディプリバン (1％ディプリバン注 他)”. www.kegg.jp. 2022年12月20日閲覧。 ^ “1%ディプリバン注 添付文書” (2015年1月). 2016年7月31日閲覧。[リンク切れ] ^ a b c “医薬品インタビューフォーム（2021年9月 改訂第18版）1%ディプリバン注 1%ディプリバン注キット” (pdf). www.info.pmda.go.jp. 医薬品医療機器総合機構(PMDA) サンド株式会社 (2021年9月1日). 2023年9月12日閲覧。 ^ Picard, P.; Tramèr, M. R. (2000-04). “Prevention of pain on injection with propofol: a quantitative systematic review”. Anesthesia and Analgesia 90 (4): 963–969. doi:10.1097/00000539-200004000-00035. ISSN 0003-2999. PMID 10735808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10735808/.  ^ Jalota, Leena; Kalira, Vicki; George, Elizabeth; Shi, Yung-Ying; Hornuss, Cyrill; Radke, Oliver; Pace, Nathan L.; Apfel, Christian C. et al. (2011-03-15). “Prevention of pain on injection of propofol: systematic review and meta-analysis”. BMJ (Clinical research ed.) 342: d1110. doi:10.1136/bmj.d1110. ISSN 1756-1833. PMID 21406529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21406529/.  ^ “1%プロポフォール注「マルイシ」の適正な使用のための情報” (PDF). 丸石製薬 (2005年11月). 2015年2月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年2月10日閲覧。 ^ “麻酔薬および麻酔関連薬使用ガイドライン第3版 III 静脈関連薬” (PDF). 日本麻酔科学会 (2012年10月31日). 2016年8月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年7月31日閲覧。 ^ Fujii, Kazuki; Otofuji, Hinano; Nakamura, Yu; Koshidaka, Yumie; Adachi, Mayumi; Sasakawa, Eri; Darwish, Mohamed; Takao, Keizo (2019). “Comprehensive behavioral analysis of mice repeatedly treated with propofol”. Translational and Regulatory Sciences 1 (2): 46–57. doi:10.33611/trs.1_46. https://doi.org/10.33611/trs.1_46.  ^ “マイケル・ジャクソンさん｢他殺｣が濃厚、麻酔薬致死量投与で”. www.afpbb.com (2009年8月25日). 2024年6月1日閲覧。 ^ a b c “東京女子医科大学病院「頚部嚢胞性リンパ管腫術後の死亡事例」調査報告書”. 東京女子医科大学. 2024年6月2日閲覧。 ^ “プロポフォールの小児集中治療領域における使用の必要性、及び、適切な使用のための研究”. 日本集中治療医学会. 2024年6月2日閲覧。 ^ “全身麻酔薬の睡眠障害への使用は「推奨せず」”. 日経DI. 2024年6月2日閲覧。 ユ・アイン - 常習者として麻薬類管理法違反容疑で強制捜査された ハ・ジョンウ - 不正使用で罰金刑 マシュー・ペリー (俳優) - オーバードーズを告白 プロポフォール - J-GLOBAL