グルタミノリシス

グルタミノリシス（Glutaminolysis）あるいはグルタミン分解は、アミノ酸のグルタミンをグルタミン酸やアスパラギン酸、CO2、ピルビン酸、乳酸、アラニン、クエン酸へと分解する一連の生化学反応である。 グルタミノリシスは、部分的にクエン酸回路およびリンゴ酸-アスパラギン酸シャトルから反応段階を補充している。 アミノ酸グルタミンからα-ケトグルタル酸への変換は2段階の反応で起こる。 グルタミンのアミノ基の加水分解によりグルタミン酸およびアンモニアが生成する。触媒する酵素: グルタミナーゼ (EC 3.5.1.2)。 グルタミン酸は分泌あるいはα-ケトグルタル酸へとさらに代謝される。 グルタミン酸からα-ケトグルタル酸への変換では、3種類の異なる反応が可能である。 触媒する酵素: グルタミン酸デヒドロゲナーゼ (GlDH), EC 1.4.2.1 グルタミン酸ピルビン酸アミノ基転移酵素 (GPT)、アラニンアミノ基転移酵素 (ALT) とも呼ばれるEC 2.6.1.2 グルタミン酸オキサロ酢酸アミノ基転移酵素 (GOT)、アスパラギン酸アミノ基転移酵素 (AST) とも呼ばれる、EC 2.6.1.1（リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルの構成要素） α-ケトグルタル酸 + NAD+ + CoASH → スクシニル-CoA + NADH+H+ + CO2 触媒する酵素: α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体 スクシニル-CoA + GDP + Pi → コハク酸 + GTP 触媒する酵素: スクシニル-CoA-シンターゼ, EC 6.2.1.4 コハク酸 + FAD → フマル酸 + FADH2 触媒する酵素: コハク酸デヒドロゲナーゼ, EC 1.3.5.1 フマル酸 + H2O → リンゴ酸 触媒する酵素: フマラーゼ, EC 4.2.1.2 リンゴ酸 + NAD+ → オキサロ酢酸 + NADH + H+ 触媒する酵素: リンゴ酸デヒドロゲナーゼ, EC 1.1.1.37（リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルの構成要素） オキサロ酢酸 + アセチル-CoA + H2O → クエン酸 + CoASH 触媒する酵素: クエン酸シンターゼ, EC 2.3.3.1 リンゴ酸のピルビン酸および乳酸への変換は NAD(P) 依存的リンゴ酸脱炭酸酵素 (リンゴ酸酵素; EC 1.1.1.39 and 1.1.1.40) および 乳酸デヒドロゲナーゼ (LDH; EC 1.1.1.27) によって以下のように起こる。 リンゴ酸 + NAD(P)+→ ピルビン酸 + NAD(P)H + H+ + CO2 ピルビン酸 + NADH + H+ → 乳酸 + NAD+ グルタミノリシス経路の反応は、部分的にミトコンドリアで、ある程度はサイトゾルで起こる。 グルタミノリシスは、リンパ球や胸腺細胞、 結腸細胞、脂肪細胞、そして特に腫瘍細胞といった全ての増殖している細胞で起こる。腫瘍細胞では、クエン酸回路が高濃度の活性酸素種 (ROS) によってアコニターゼ (EC 4.2.1.3) が阻害されているため途切れている。アコニターゼはクエン酸のイソクエン酸への変換を触媒する。一方、腫瘍細胞はリン酸依存的グルタミナーゼおよびNAD(P)-依存的リンゴ酸脱炭酸酵素を過剰発現しており、これらの酵素はα-ケトグルタル酸からクエン酸へのクエン酸回路の残りの反応段階と共同して、新たなエネルギー産生経路の可能性を与えている。 腫瘍細胞における解糖系に加えて、グルタミノリシスはエネルギー産生のもう一つの大きな柱である。細胞外における高いグルタミン濃度は、腫瘍の成長を刺激し、細胞の形質転換に必須である。一方、グルタミンの分解は細胞の形態的、機能的分化と関連している。 ADPの直接的リン酸化による1分子のATP FADH2の酸化からの2分子のATP α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ反応、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ反応、リンゴ酸デカルボキシラーゼ反応内で生産されるNADH + H+から同時に3分子のATP 低いグルタミン酸デヒドロゲナーゼおよびグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ活性のため、腫瘍細胞ではグルタミン酸からα-ケトグルタル酸への変換はグルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼによって主に起こっている。 グルタミンは血漿において最も豊富なアミノ酸であり、特に二量体型M2-PKの量が多いことによって解糖系によるエネルギー産生が低い時に腫瘍細胞における付加的なエネルギー源である。 グルタミンおよびその分解生成物であるグルタミン酸およびアスパラギン酸は、核酸およびセリンの前駆体である。 グルタミノリシスは、高濃度の活性酸素種 (ROS) に対して非感受性である。 クエン酸回路の切断によって、クエン酸回路に入り込むアセチルCoAの量は低く、アセチルCoAは脂肪酸およびコレステロールのデノボ合成に利用できる。脂肪酸はリン脂質の合成に使われるか、放出される。 脂肪酸は水素の効果的な貯蔵運搬体である。したがって、脂肪酸の放出は解糖系のグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ (GAPDH; EC 1.2.1.9) 反応内で産生する細胞質水素の効果的な処分方法である。 グルタミン酸および脂肪酸は免疫抑制性である。どちらの代謝物の放出も、腫瘍細胞を免疫攻撃から守る。 グルタミン酸プールは、システムASCによるその他のアミノ酸の吸エルゴン取り込みを駆動させることが議論されている。 ^ a b Krebs, HA; Bellamy D (1960). “The interconversion of glutamic acid and aspartic acid in respiring tissues”. Biochem. J. 75: 523–529. PMC 1204504. PMID 14411856. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1204504/.  ^ a b Reitzer, LJ; Wice BM and Kennell D (1979). “Evidence that glutamine, not sugar, is the major energy source for cultured HeLa-cells”. J. Biol. Chem. 254 (8): 2669–2676. PMID 429309.  ^ a b Zielke, HR; Sumbilla CM, Sevdalian DA, Hawkins RL and Ozand PT (1980). “Lactate: a major product of glutamine metabolism by human diploid fibroblasts”. J. Cell. Physiol. 104 (3): 433–441. doi:10.1002/jcp.1041040316. PMID 7419614.  ^ a b Mc Keehan, WL (1982). “Glycolysis, glutaminolysis and cell proliferation”. Cell Bio. Int. Rep. 6 (7): 635–650. doi:10.1016/0309-1651(82)90125-4. PMID 6751566.  ^ a b c Moreadith RW, RW; Lehninger AL (1984). “The pathways of glutamate and glutamine oxidation by tumor cell mitochondria”. J. Biol. Chem. 259 (10): 6215–6221. PMID 6144677.  ^ a b Zielke, HR; Zielke CL and Ozand PT (1984). “Glutamine: a major energy source for cultured mammalian cells”. Fed. Proc. 43 (1): 121–125. PMID 6690331.  ^ a b Eigenbrodt, E; Fister P, Reinacher M (1985). “New perspectives on carbohydrate metabolism in tumor cells”. In: Regulation of Carbohydrate Metabolism, CRC Press, Boca Raton, Fl 2: 141–179. ISBN 0-8493-5263-0.  ^ a b Lanks, KW (1987). “End products of glucose and glutamine metabolism by L929 cells”. J. Biol. Chem. 262 (21): 10093–10097. PMID 3611053.  ^ a b Board, M; Humm S and Newsholme EA (1990). “Maximum activities of key enzymes of glycolysis, glutaminolysis, pentose phosphate pathway and tricarboxylic acid cycle in normal, neoplastic and suppressed cells”. Biochem. J. 265 (2): 503–509. PMC 1136912. PMID 2302181. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1136912/.  ^ a b Medina, MA; Nunez de Castro I (1990). “Glutaminolysis and glycolysis interactions in proliferant cells”. Int. J. Biochem. 22 (7): 681–683. doi:10.1016/0020-711X(90)90001-J. PMID 2205518.  ^ a b Goossens, V; Grooten J and Fiers W (1996). “The oxidative metabolism of glutamine. A modulator of reactive oxygen intermediate-mediated cytotoxicity of tumor necrosis factor in L929 fibrosarcoma cells”. J. Biol. Chem. 271 (1): 192–196. doi:10.1074/jbc.271.1.192. PMID 8550558.  ^ a b Mazurek, S; Michel A and Eigenbrodt E (1997). “Effect of extracellular AMP on cell proliferation and metabolism of breast cancer cell lines with high and low glycolytic rates”. J. Biol. Chem. 272 (8): 4941–4952. doi:10.1074/jbc.272.8.4941. PMID 9030554.  ^ a b Eigenbrodt, E; Kallinowski F, Ott M, Mazurek S and Vaupel P (1998). “Pyruvate kinase and the interaction of amino acid and carbohydrate metabolism in solid tumors”. Anticancer Res. 18 (5A): 3267–3274. PMID 9858894.  ^ a b Piva, TJ; McEvoy-Bowe E (1998). “Oxidation of glutamine in HeLa cells: role and control of truncated TCA cycles in tumour mitochondria”. J. Cell Biochem. 68 (2): 213–225. doi:10.1002/(SICI)1097-4644(19980201)68:2<213::AID-JCB8>3.0.CO;2-Y. PMID 9443077.  ^ Mazurek, S; Eigenbrodt E, Failing K and Steinberg P (1999). “Alterations in the glycolytic and glutaminolytic pathways after malignant transformation of rat liver oval cells”. J. Cell. Physiol. 181 (1): 136–146. doi:10.1002/(SICI)1097-4652(199910)181:1<136::AID-JCP14>3.0.CO;2-T. PMID 10457361.  ^ a b Mazurek, S; Zwerschke W, Jansen-Dürr P and Eigenbrodt E (2001). “Effects of the human papilloma virus HPV-16 E7 oncoprotein on glycolysis and glutaminolysis: role of pyuvate kinase type M2 and the glycolytic enzyme complex”. Biochem. J. 356 (Pt 1): 247–256. doi:10.1042/0264-6021:3560247. PMC 1221834. PMID 11336658. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1221834/.  ^ a b Aledo, JC (2004). “Glutamine breakdown in rapidly dividing cells: waste or investment ?”. BioEssays 26 (7): 778–785. doi:10.1002/bies.20063. PMID 15221859.  ^ a b Rossignol, R; Gilkerson R, Aggeler R, Yamagata K, Remington SJ and Capaldi RA (2004). “Energy substrate modulates mitochondrial structure and oxidative capacity in cancer cells”. Cancer Res. 64 (3): 985–993. doi:10.1158/0008-5472.CAN-03-1101. PMID 14871829.  ^ a b Mazurek, S (2007). “Tumor cell energetic metabolome”. In: Molecular System Bioenergetics (Saks, V ed.) Wiley-VCH, Weinheim, Germany: 521–540. ISBN 978-3-527-31787-5.  ^ DeBerardinis, RJ; Sayed N, Ditsworth D, Thompson CB (2008). “Brick by brick: metabolism and tumor growth”. Curr. Op. Gen. Dev. 18 (1): 54–61. doi:10.1016/j.gde.2008.02.003. PMC 2476215. PMID 18387799. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2476215/.  ^ Wolfrom, C; Kadhom N, Polini G, Poggi J, Moatti N and Gautier M (1989). “Glutamine dependency of human skin fibroblasts: modulation of hexoses”. Exp. Cell Res. 183 (2): 303–318. doi:10.1016/0014-4827(89)90391-1. PMID 2767153.  ^ Gardner, PR; Raineri I, Epstein LB and White CW (1995). “Superoxide radical and iron modulate aconitase activity in mammalian cells”. J. Biol. Chem. 270 (22): 13399–13405. doi:10.1074/jbc.270.22.13399. PMID 7768942.  ^ Kim, KH; Rodriguez AM, Carrico PM and Melendez JA (2001). “Potential mechanisms for the inhibition of tumor cell growth by manganese superoxide dismutase”. Antioxid. Redox. Signal. 3 (3): 361–373. doi:10.1089/15230860152409013. PMID 11491650.  ^ Matsuno, T; Goto I (1992). “Glutaminase and glutamine synthetase activities in human cirrhotic liver and hepatocellular carcinoma”. Cancer Res. 52 (5): 1192–1194. PMID 1346587.  ^ Aledo, JC; Segura JA, Medina MA, Alonso FJ, Nunez de Castro I and Marquez J (1994). “Phosphate-activated glutaminase expression during tumor development”. FEBS Lett. 341 (1): 39–42. doi:10.1016/0014-5793(94)80236-X. PMID 8137919.  ^ a b Lobo, C; Ruiz-Bellido MA, Aledo JC, Marquez J, Nunez De Castro I and Alonso FJ (2000). “Inhibition of glutaminase expression by antisense mRNA decreases growth and tumourigenicity of tumour cells”. Biochem. J. 348 (2): 257–261. doi:10.1042/0264-6021:3480257. PMC 1221061. PMID 10816417. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1221061/.  ^ Mazurek, S; Grimm H, Oehmke M, Weisse G, Teigelkamp S and Eigenbrodt E (2000). “Tumor M2-PK and glutaminolytic enzymes in the metabolic shift of tumor cells”. Anticancer Res. 20 (6D): 5151–5154. PMID 11326687.  ^ Turowski, GA; Rashid Z, Hong F, Madri JA and Basson MD (1994). “Glutamine modulates phenotype and stimulates proliferation in human colon cancer cell lines”. Cancer Res. 54 (22): 5974–5980. PMID 7954430.  ^ Spittler, A; Oehler R, Goetzinger P, Holzer S, Reissner CM, Leutmezer J, Rath V, Wrba F, Fuegger R, Boltz-Nitulescu G and Roth E (1997). “Low glutamine concentrations induce phenotypical and functional differentiation of U937 myelomonocytic cells”. J. Nutr. 127 (11): 2151–2157. PMID 9349841.  ^ Matsuno, T (1991). “Pathway of glutamate oxidation and its regulation in HuH13 line of human hepatoma cells”. J. Cell. Physiol. 148 (2): 290–294. doi:10.1002/jcp.1041480215. PMID 1679060.  ^ Parlo, RA; Coleman PS (1984). “Enhanced rate of citrate export from cholesterol-rich hepatoma mitochondria. The truncated Krebs cycle and other metabolic ramifications of mitochondrial membrane cholesterol”. J. Biol. Chem. 259 (16): 9997–10003. PMID 6469976.  ^ Mazurek, S; Grimm H, Boschek CB, Vaupel P and Eigenbrodt E (2002). “Pyruvate kinase type M2: a crossroad in the tumor metabolome”. Brit. J. Nutr. 87: S23–S29. doi:10.1079/BJN2001455. PMID 11895152.  ^ Eck, HP; Drings P and Dröge W (1989). “Plasma glutamate levels, lymphocyte reactivity and death in patients with bronchial carcinoma”. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 115 (6): 571–574. doi:10.1007/BF00391360. PMID 2558118.  ^ Grimm, H; Tibell A, Norrlind B, Blecher C, Wilker S, and Schwemmle K (1994). “Immunoregulation by parental lipids: impact of the n-3 to n-6 fatty acid ratio”. J. Parenter. Enteral. Nutr. 18 (5): 417–421. doi:10.1177/0148607194018005417. PMID 7815672.  ^ Jiang, WG; Bryce RP and Hoorobin DF (1998). “Essential fatty acids: molecular and cellular basis of their anti-cancer action and clinical implications”. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 27 (3): 179–209. doi:10.1016/S1040-8428(98)00003-1. PMID 9649932.  クエン酸回路 リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル The glutaminolytic pathway