SCNN1D

SCNN1Dは、脊椎動物の上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）のδサブユニットをコードする遺伝子である。ENaCは3つの相同なサブユニット（αβγまたはδβγ）からなるヘテロ三量体として組み立てられる。ENaCの他のサブユニットは、SCNN1A、SCNN1B、SCNN1Gによってコードされる。 ENaCは上皮細胞で発現しており、神経細胞で活動電位の形成に関与する電位依存性ナトリウムチャネルとは異なる。電位依存性ナトリウムチャネルをコードする遺伝子の略称はSCNの3文字で始まる。これらのナトリウムチャネルとは対照的に、ENaCは恒常的に活性化されており、電位に依存しない。遺伝子名の2番目のNは電位非依存性（NON-voltage-gated）のチャネルであることを表している。 ほとんどの脊椎動物において、ナトリウムイオンは細胞外液の浸透圧を決定する主要な因子である。ENaCは、タイト上皮（tight epithelia）と呼ばれる透過性の低い上皮細胞の細胞膜を挟んだナトリウムイオンの輸送を可能にする。上皮細胞との間でのナトリウムイオンの流れは細胞外液の浸透圧に影響を与える。このように、ENaCは体液の調節と電解質の恒常性に中心的な役割を果たし、結果的に血圧に影響を与える。 ENaCはアミロライドによって強く阻害されるため、アミロライド感受性ナトリウムチャネル（amiloride-sensitive sodium channel）とも呼ばれる。 ENaCのδサブユニットをコードするcDNAは、Waldmannらによってヒトの腎臓のmRNAからクローニングされ配列決定された。 SCNN1D遺伝子の配列はヒトゲノム計画で初めて明らかにされた。SCNN1Dは1番染色体短腕に位置し（Ensemblデーターベースコード: ENSG00000162572）、1,280,436番ヌクレオチドからForward方向に開始される。長さは約11,583 bpである。選択的スプライシングと複数の翻訳開始部位が存在する。ヒトの脳のmRNA試料から、選択的スプライシング産物の検出、クローニングと同定が行われている。 SCNN1D遺伝子は大部分の脊椎動物に存在する。しかし、マウスとラットのゲノムでは失われている。 δサブユニットの組織特異的発現は、SCNN1A、SCNN1B、SCNN1Gにコードされる他の3つのサブユニットとは大きく異なる。α、β、γサブユニットが主に腎臓の尿細管上皮、気道、女性器、結腸、唾液腺、汗腺などで発現しているのに対し、δサブユニットは主に脳、膵臓、卵巣で発現している。 ENaCの4種類のサブユニットの一次構造は高度に類似している。これら4種類のタンパク質は共通の祖先に由来するタンパク質ファミリーを構成する。サブユニット間のグローバルアラインメント（タンパク質全長でのアラインメント）では、ヒトのδサブユニットはαサブユニットと34%が同一であり、β、γサブユニットとは23%が同一である。 ENaCの4種類のサブユニットにはすべて、膜貫通セグメントを形成する2つの疎水的配列が存在し、それぞれTM1、TM2と呼ばれている。膜結合状態ではTMセグメントは脂質二重層に埋め込まれてN末端とC末端は細胞内に位置し、2つのTMの間の領域が細胞外領域となる。この細胞外領域には各サブユニットの約70%の残基が含まれる。このように、膜結合状態では各サブユニットの大部分は細胞外に位置している。 ENaCと相同なタンパク質ASIC1（英語版）の構造が解かれている。ニワトリのASIC1は3つの同一なサブユニットから組み立てれらるホモ三量体構造である。ASIC1三量体は「ボールを持った手」のような構造をしており、ASIC1の各ドメインはpalm、knuckle、finger、thumb、β-ballと命名されている。ENaCのサブユニットの配列とASIC1の配列とのアラインメントからは、TM1とTM2、palmドメインは保存されており、knuckle、finger、thumbドメインにはENaCでは挿入配列が存在することが明らかにされている。部位特異的変異導入によるENaCの研究からは、ASIC1の構造モデルの基本的特徴の多くはENaCにも同様に適用されるという証拠が得られている。しかしながら、ENaCは必ずαβγまたはβγδからなるヘテロ三量体を形成する。近年ENaCの構造も解明され、ASIC1三量体と類似した構造をしていることが明らかにされた。 これまでに、δサブユニットと特定の疾患との関係は示されていない。 ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000162572 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ a b c d e f “Epithelial sodium channel (ENaC) family: Phylogeny, structure-function, tissue distribution, and associated inherited diseases.”. Gene 579 (2): 95–132. (January 2016). doi:10.1016/j.gene.2015.12.061. PMC 4756657. PMID 26772908. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4756657/.  ^ “Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation”. Nature Reviews. Neuroscience 9 (7): 519–31. (July 2008). doi:10.1038/nrn2400. PMID 18509340.  ^ “Epithelial sodium transport and its control by aldosterone: the story of our internal environment revisited”. Physiological Reviews 95 (1): 297–340. (January 2015). doi:10.1152/physrev.00011.2014. PMID 25540145.  ^ “Molecular cloning and functional expression of a novel amiloride-sensitive Na+ channel”. The Journal of Biological Chemistry 270 (46): 27411–4. (November 1995). doi:10.1074/jbc.270.46.27411. PMID 7499195.  ^ “A novel spliced variant of the epithelial Na+ channel delta-subunit in the human brain”. Biochemical and Biophysical Research Communications 349 (1): 317–21. (Oct 2006). doi:10.1016/j.bbrc.2006.08.043. PMID 16930535.  ^ “Cloning and functional expression of a new epithelial sodium channel delta subunit isoform differentially expressed in neurons of the human and monkey telencephalon”. Journal of Neurochemistry 102 (4): 1304–15. (Aug 2007). doi:10.1111/j.1471-4159.2007.04622.x. PMID 17472699.  ^ “δ ENaC: a novel divergent amiloride-inhibitable sodium channel”. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology 303 (12): L1013–26. (Dec 2012). doi:10.1152/ajplung.00206.2012. PMC 3532584. PMID 22983350. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3532584/.  ^ a b “The epithelial sodium channel δ-subunit: new notes for an old song”. American Journal of Physiology. Renal Physiology 303 (3): F328–38. (Aug 2012). doi:10.1152/ajprenal.00116.2012. PMID 22573384.  ^ “Epithelial sodium channels (ENaC) are uniformly distributed on motile cilia in the oviduct and the respiratory airways”. Histochemistry and Cell Biology 137 (3): 339–53. (March 2012). doi:10.1007/s00418-011-0904-1. PMID 22207244.  ^ “Cell-specific expression of epithelial sodium channel alpha, beta, and gamma subunits in aldosterone-responsive epithelia from the rat: localization by in situ hybridization and immunocytochemistry”. The Journal of Cell Biology 127 (6 Pt 2): 1907–21. (December 1994). doi:10.1083/jcb.127.6.1907. PMC 2120291. PMID 7806569. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2120291/.  ^ “Membrane topology of the epithelial sodium channel in intact cells”. The American Journal of Physiology 267 (6 Pt 1): C1682–90. (December 1994). doi:10.1152/ajpcell.1994.267.6.C1682. PMID 7810611.  ^ a b c “Structure of acid-sensing ion channel 1 at 1.9 A resolution and low pH”. Nature 449 (7160): 316–23. (September 2007). doi:10.1038/nature06163. PMID 17882215.  ^ “ASIC and ENaC type sodium channels: Conformational states and the structures of the ion selectivity filters”. The FEBS Journal 284 (4): 525–545. (2017). doi:10.1111/febs.13840. PMID 27580245. https://zenodo.org/record/890906.  ^ Noreng, Sigrid; Bharadwaj, Arpita; Posert, Richard; Yoshioka, Craig; Baconguis, Isabelle (2018-09-25). “Structure of the human epithelial sodium channel by cryo-electron microscopy”. eLife 7. doi:10.7554/eLife.39340. ISSN 2050-084X. PMC 6197857. PMID 30251954. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30251954.  “Identification of Murr1 as a regulator of the human delta epithelial sodium channel”. The Journal of Biological Chemistry 279 (7): 5429–34. (February 2004). doi:10.1074/jbc.M311155200. PMID 14645214.  “Protons activate the delta-subunit of the epithelial Na+ channel in humans”. The Journal of Biological Chemistry 279 (13): 12529–34. (March 2004). doi:10.1074/jbc.M400274200. PMID 14726523.  “Degenerin sites mediate proton activation of deltabetagamma-epithelial sodium channel”. The Journal of Biological Chemistry 279 (26): 26939–47. (June 2004). doi:10.1074/jbc.M401143200. PMID 15084585.  “Capsazepine is a novel activator of the delta subunit of the human epithelial Na+ channel”. The Journal of Biological Chemistry 279 (43): 44483–9. (October 2004). doi:10.1074/jbc.M408929200. PMID 15308635.  “Delta-subunit confers novel biophysical features to alpha beta gamma-human epithelial sodium channel (ENaC) via a physical interaction”. The Journal of Biological Chemistry 281 (12): 8233–41. (March 2006). doi:10.1074/jbc.M512293200. PMID 16423824.  上皮性ナトリウムチャネル SCNN1D protein, human - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）