カスパーゼ-1

カスパーゼ-1（英: caspase-1）は進化的に保存された酵素であり、炎症性サイトカインであるインターロイキン-1β（IL-1β）、インターロイキン-18（IL-18）前駆体のタンパク質分解による切断や、ピロトーシス（英語版）の誘導因子であるガスダーミンD（英語版）の活性型成熟ペプチドへの切断を行う。インターロイキン-1β変換酵素（interleukin-1β converting enzyme、ICE）としても知られる。カスパーゼ-1は、炎症応答の開始因子として細胞性免疫に中心的な役割を果たす。カスパーゼ-1はインフラマソーム複合体の形成を介して活性化されると、IL-1βとIL-18の2つの炎症性サイトカインの切断・活性化によって炎症促進応答を開始するとともに、ガスダーミンDの切断によって溶解性プログラム細胞死経路であるピロトーシスを開始する。カスパーゼ-1によって活性化された2つの炎症性サイトカインは細胞から分泌され、さらに近隣の細胞での炎症応答を誘導する。 カスパーゼ-1は動物界の多くの真核生物で進化的に保存されている。炎症免疫応答に関与しているため、肝臓、腎臓、脾臓、血液（好中球）などの免疫器官で高度に発現している。感染後、炎症応答を増幅するポジティブフィードバック機構によってカスパーゼ-1の発現は上昇する。 カスパーゼ-1は酵素前駆体として産生され、その後20 kDa（p20）と10 kDa（p10）のサブユニットへと切断されて活性型酵素となる。活性型カスパーゼ-1はp20とp10からなるヘテロ二量体からなり、p20とp10の双方にまたがって存在する活性部位を持つ触媒ドメインや、CARDドメイン（英語版）（caspase activation and recruitment domain）を含む。インフラマソームの形成の際、カスパーゼ-1はASC（英語版）やNLRC4（英語版）など他のCARD含有タンパク質とCARD-CARD間相互作用を行う。 カスパーゼ-1は通常は生理的に不活性な酵素前駆体として存在し、インフラマソーム複合体へと組み立てられた際にp10とp20サブユニットへと自己切断を行うことで自己活性化を行う。インフラマソーム複合体は、NLR（英語版）ファミリーやAIM-1（Absent in Melanoma）様受容体などのシグナル特異的センサータンパク質、ASCなどのアダプタータンパク質、そしてカスパーゼ（この場合はカスパーゼ-1）の三量体からなるリング状の複合体である。NLRP1（英語版）やNLRC4のようにシグナルセンサータンパク質自体がCARDを持っている場合には、直接的なCARD-CARD間相互作用が行われて複合体にアダプタータンパク質が存在しない場合もある。さまざまなセンサータンパク質とアダプタータンパク質が存在し、それらの組み合わせによって特定のシグナルに対するインフラマソームの応答が決定される。その結果、細胞は受けた危険信号の深刻さに応じて、さまざまな程度の炎症応答を起こすことが可能となる。 CARD only protein（COP）はその名が示す通り、CARDドメインのみを持ち、触媒活性を持たないタンパク質である。インフラマソームの形成にはCARD-CARD間相互作用が重要であるため、多くのCOPはカスパーゼの活性化の阻害因子として機能することが知られている。カスパーゼ-1の場合、特異的COP（ICEBERG、COP1（英語版）（ICE/Pseudo-ICE）、INCA（Inhibitory Card））の遺伝子は全てカスパーゼ-1をコードするCASP1遺伝子座の近傍に位置し、遺伝子重複とその後の触媒ドメインの欠失によって生じたものであると考えられている。これらは全てCARD-CARD間相互作用によってインフラマソームと相互作用するが、これらが阻害機能を発揮する機構や阻害の効率性はそれぞれ異なる。 例えば、ICEBERGはカスパーゼ-1のフィラメント形成の核となり、フィラメントに取り込まれるが、インフラマソームの活性化を阻害する能力は持っていない。カスパーゼ-1と他の重要なCARD含有タンパク質との相互作用を阻害することでカスパーゼ-1の活性化を抑制すると考えられている。 一方INCAは、カスパーゼ-1のCARDドメインのオリゴマーにキャップをし、インフラマソームフィラメントへのさらなる多量体化を防ぐことでインフラマソームの組み立てを直接阻害する。 同様に一部のPOP（Pyrin only protein）も、インフラマソームの形成に関与するPyrinドメイン間相互作用を遮断することでインフラマソームの活性化を阻害し、カスパーゼ-1の活性化を調節することが知られているが、その正確な機構は解明されていない。 阻害剤 ベルナカサン（英語版） (VX-765) プラルナカサン (VX-740) 活性化されたカスパーゼ-1はIL-1β前駆体とIL-18前駆体をタンパク質分解によって切断し、活性型のIL-1βとIL-18を形成する。活性型となったサイトカインは下流の炎症応答を引き起こす。また、カスパーゼ-1はガスダーミンDを活性型へ切断し、ピロトーシスを引き起こす。 サイトカインは成熟すると下流のシグナル伝達イベントを開始し、炎症促進応答を誘導するとともに、抗ウイルス遺伝子の発現を活性化する。応答の速度、特異性、種類は、受けたシグナルとシグナルを受けたセンサータンパク質の双方に依存している。インフラマソームによって認識されるシグナルには、ウイルス由来の二本鎖RNA、尿素、フリーラジカル、細胞の危険と関係した他のシグナルや他の免疫応答経路の副産物などがある。 成熟型サイトカイン自体には小胞体-ゴルジ分泌経路への移行に必要な選別配列は含まれておらず、そのため一般的な経路で細胞から分泌されるわけではない。また、これらの炎症性サイトカインの放出はピロトーシスによる細胞の破裂に依存したものではなく、実際には能動的な過程であると考えられているが、この仮説を支持する証拠と支持しない証拠の双方が得られている。多くの細胞種において、ピロトーシスの徴候が全くないにもかかわらずサイトカインが分泌されているという事実は、この仮説を支持している。しかし一部の実験では、ガスダーミンDの機能喪失変異体では、サイトカインの切断は正常に行われるが分泌能力がないことが示されており、実際には何らかの形でピロトーシスが分泌に必要である可能性が示唆されている。 炎症応答後、活性化されたカスパーゼ-1は受けたシグナルや、シグナルを受けたインフラマソームのセンサードメインタンパク質に依存して、細胞溶解型の細胞死であるピロトーシスを引き起こすことがある。ピロトーシスが完全な炎症応答に必要かどうかは明らかではないが、ピロトーシスが起こる前には炎症応答が完全に必要である。ピロトーシスの誘導のためにカスパーゼ-1はガスダーミンDを切断するが、それが直接ピロトーシスを引き起こすのか、または何らかのシグナル伝達カスケードを介しているのか、その正確な機構は明らかではない。 カスパーゼ-1は壊死を誘導することも示されており、さまざまな発生段階で機能している可能性もある。マウスの同様のタンパク質の研究からはハンチントン病の病因に関与していることが示唆されている。選択的スプライシングによって、遺伝子からは5種類の異なるアイソフォームをコードする転写産物が生じる。近年の研究からは、HIVによるCD4陽性T細胞の細胞死と炎症の促進にカスパーゼ-1が関与していることが示唆されている。これらはHIVによる疾患のAIDSへの進行を推進する2つの特徴的なイベントである。またカスパーゼ-1の活性は、細菌や免疫複合体（英語版）の貪食後のリソソームの酸性化にも関与していることが示唆されている。 ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000137752 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000025888 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes”. Nature 356 (6372): 768–74. (April 1992). doi:10.1038/356768a0. PMID 1574116.  ^ “Molecular cloning of the interleukin-1 beta converting enzyme”. Science 256 (5053): 97–100. (April 1992). doi:10.1126/science.1373520. PMID 1373520.  ^ a b “Differential activation of the inflammasome by caspase-1 adaptors ASC and Ipaf”. Nature 430 (6996): 213–8. (July 2004). doi:10.1038/nature02664. PMID 15190255.  ^ “Gasdermin D pore structure reveals preferential release of mature interleukin-1”. Nature 593 (7860): 607–611. (April 2021). doi:10.1038/s41586-021-03478-3. PMID 33883744.  ^ “Pyroptotic cell death defends against intracellular pathogens”. Immunological Reviews 265 (1): 130–42. (May 2015). doi:10.1111/imr.12287. PMC 4400865. PMID 25879289. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4400865/.  ^ “Localization and functionality of the inflammasome in neutrophils”. The Journal of Biological Chemistry 289 (8): 5320–9. (February 2014). doi:10.1074/jbc.M113.505636. PMC 3931087. PMID 24398679. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3931087/.  ^ a b “Multifunctional murrel caspase 1, 2, 3, 8 and 9: Conservation, uniqueness and their pathogen-induced expression pattern”. Fish & Shellfish Immunology 49: 493–504. (February 2016). doi:10.1016/j.fsi.2016.01.008. PMID 26777895.  ^ “Structure and mechanism of interleukin-1 beta converting enzyme”. Nature 370 (6487): 270–5. (July 1994). doi:10.1038/370270a0. PMID 8035875.  ^ a b c “Molecular basis of caspase-1 polymerization and its inhibition by a new capping mechanism”. Nature Structural & Molecular Biology 23 (5): 416–25. (May 2016). doi:10.1038/nsmb.3199. PMC 4856535. PMID 27043298. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4856535/.  ^ “Crystal structure of procaspase-1 zymogen domain reveals insight into inflammatory caspase autoactivation”. The Journal of Biological Chemistry 284 (10): 6546–53. (March 2009). doi:10.1074/jbc.M806121200. PMC 2649088. PMID 19117953. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2649088/.  ^ a b c “ICEBERG: a novel inhibitor of interleukin-1beta generation”. Cell 103 (1): 99–111. (September 2000). doi:10.1016/S0092-8674(00)00108-2. PMID 11051551.  ^ “Imbalanced production of IL-18 and its antagonist in human diseases, and its implications for HIV-1 infection”. Cytokine. Cytokines in inflammation, aging, cancer and obesity 82: 38–51. (June 2016). doi:10.1016/j.cyto.2016.01.006. PMID 26898120.  ^ a b c d “The intersection of cell death and inflammasome activation”. Cellular and Molecular Life Sciences 73 (11–12): 2349–67. (June 2016). doi:10.1007/s00018-016-2205-2. PMID 27066895.  ^ a b c “Regulation of IL-1beta generation by Pseudo-ICE and ICEBERG, two dominant negative caspase recruitment domain proteins”. Cell Death and Differentiation 8 (6): 649–57. (June 2001). doi:10.1038/sj.cdd.4400881. PMID 11536016.  ^ a b c d “Pyrin- and CARD-only Proteins as Regulators of NLR Functions”. Frontiers in Immunology 4: 275. (September 2013). doi:10.3389/fimmu.2013.00275. PMC 3775265. PMID 24062743. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3775265/.  ^ “INCA, a novel human caspase recruitment domain protein that inhibits interleukin-1beta generation”. The Journal of Biological Chemistry 279 (50): 51729–38. (December 2004). doi:10.1074/jbc.M407891200. PMID 15383541.  ^ “A Shope Fibroma virus PYRIN-only protein modulates the host immune response”. Virus Genes 35 (3): 685–94. (December 2007). doi:10.1007/s11262-007-0141-9. PMC 4257706. PMID 17676277. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4257706/.  ^ “Caspase-1 inhibition alleviates cognitive impairment and neuropathology in an Alzheimer's disease mouse model”. Nature Communications 9 (1): 3916. (September 2018). doi:10.1038/s41467-018-06449-x. PMC 6156230. PMID 30254377. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6156230/.  ^ “A highly potent and selective caspase 1 inhibitor that utilizes a key 3-cyanopropanoic acid moiety”. ChemMedChem 5 (5): 730–8. (May 2010). doi:10.1002/cmdc.200900531. PMC 3062473. PMID 20229566. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3062473/.  ^ “IL-1 receptor/Toll-like receptor signaling in infection, inflammation, stress and neurodegeneration couples hyperexcitability and seizures”. Brain, Behavior, and Immunity 25 (7): 1281–9. (October 2011). doi:10.1016/j.bbi.2011.03.018. PMID 21473909.  ^ “Interleukin-1β Processing Is Dependent on a Calcium-mediated Interaction with Calmodulin”. The Journal of Biological Chemistry 290 (52): 31151–61. (December 2015). doi:10.1074/jbc.M115.680694. PMC 4692238. PMID 26559977. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4692238/.  ^ “Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1β secretion”. Cell Research 25 (12): 1285–98. (December 2015). doi:10.1038/cr.2015.139. PMC 4670995. PMID 26611636. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4670995/.  ^ “Entrez Gene: CASP1 caspase 1, apoptosis-related cysteine peptidase (interleukin 1, beta, convertase)”. 2021年6月12日閲覧。 ^ “Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection”. Nature 505 (7484): 509–14. (January 2014). doi:10.1038/nature12940. PMC 4047036. PMID 24356306. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4047036/.  ^ “IFI16 DNA sensor is required for death of lymphoid CD4 T cells abortively infected with HIV”. Science 343 (6169): 428–32. (January 2014). doi:10.1126/science.1243640. PMC 3976200. PMID 24356113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3976200/.  ^ “NLRP3 inflammasome induces CD4+ T cell loss in chronically HIV-1-infected patients”. The Journal of Clinical Investigation 131 (6). (March 2021). doi:10.1172/JCI138861. PMC 7954596. PMID 33720048. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7954596/.  ^ “Activation of caspase-1 by the NLRP3 inflammasome regulates the NADPH oxidase NOX2 to control phagosome function”. Nature Immunology 14 (6): 543–53. (June 2013). doi:10.1038/ni.2595. PMC 3708594. PMID 23644505. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3708594/.  ^ “mTORC2 Activity Disrupts Lysosome Acidification in Systemic Lupus Erythematosus by Impairing Caspase-1 Cleavage of Rab39a”. Journal of Immunology 201 (2): 371–382. (July 2018). doi:10.4049/jimmunol.1701712. PMC 6039264. PMID 29866702. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6039264/.  カスパーゼ ピロトーシス（英語版） 炎症 インフラマソーム ペプチダーゼとその阻害因子に関するMEROPSオンラインデータベース: C14.001