バルプロ酸ナトリウム

バルプロ酸ナトリウム（バルプロさんナトリウム、英語: Sodium valproate、略称: VPA）とは、2-プロピルペンタン酸のナトリウム塩である。すなわち、バルプロ酸とは2-プロピルペンタン酸の慣用名である。 バルプロ酸は特異な匂いを有する。これをナトリウム塩にしたために水溶性が向上するため、水に溶け易い。体内に吸収されたバルプロ酸は、γ-アミノ酪酸（GABA）トランスアミナーゼを阻害するため、抑制性シナプスにおけるGABAの量を増加させて、薬理作用を発揮するとされる。ただし、バルプロ酸には他にも生理活性を有する。 バルプロ酸ナトリウムは抗てんかん薬の1つとして利用される。世界保健機関のWHOエッセンシャル・ドラッグ・リストの中にも収載されている。 バルプロ酸は、体内に吸収されると血液脳関門を突破する。そして、ヒトの脳において神経伝達物質の1つであり、どちらかと言えば他の神経細胞の興奮を抑制する方向に利用されるGABAの作用に、バルプロ酸は関連すると考えられている。つまり、主にGABAトランスアミナーゼをバルプロ酸が阻害し、脳内のGABA濃度を増加させるとされる。しかしながら21世紀に入って、その他にも幾つかの精神神経疾患に対して、別な作用機序が存在すると報告された。 またバルプロ酸は、神経細胞の興奮に関わる電位依存性ナトリウムチャネルとT型カルシウムチャネルをブロックする。これらのメカニズムによりバルプロ酸は、広域スペクトル抗痙攣薬としても作用する。ただし、この作用に着目して、横隔膜の痙攣、いわゆる「しゃっくり」に対して有効かどうか検討されたものの、それに関するエビデンスは限られている。 なお、バルプロ酸は血液脳関門だけでなく、血液胎盤関門も突破し、発生中の胎児に対して催奇形性なども有する。2017年にフランスの保健製品安全庁と国民健康保険当局が共同で発表した、バルプロ酸ナトリウムに関する予備調査をまとめた報告書によると、妊娠中に薬を服用した女性が先天性異常のある新生児を出産する確率は、服用しなかった女性に比べて4倍高い結果を示した。フランスの裁判所は2020年に、バルプロ酸ナトリウムを服用した妊婦から先天性障害のある子が生まれたとする家族の主張を認め、国に賠償を命じた。 さらに、妊婦がバルプロ酸を使用すると、その子孫の自閉症や自閉症スペクトラムのリスクを増加させるとも判明した。この子孫に影響を与える性質を利用して、自閉症や自閉症スペクトラムのモデル動物を作成する際に、わざと動物にバルプロ酸を投与する。 これらとは別の作用として、バルプロ酸は、ヒストン脱アセチル化酵素1 (HDAC1) の阻害剤としての作用も有する。この作用を利用できないものかと、悪性新生物に対して効果が出ないか検討されてきた。 重大な副作用が見られるため、アメリカ合衆国ではboxed warningが出された。 精神神経系 傾眠、失調、ふらつき 鎮静と震戦 消化器症状 悪心、嘔吐、食欲不振、胃腸障害、 その他 全身倦怠感、疲労感 体重増加 脱毛（10%に可逆的な脱毛がみられる） カルニチン欠乏症、など 重篤な副作用 致死的肝障害、高アンモニア血症を伴う意識障害、血液障害（溶血性貧血、赤芽球癆、汎血球減少、重篤な血小板減少、顆粒球減少）、急性膵炎、間質性腎炎、ファンコニー症候群、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、過敏症症候群、脳の萎縮、認知症様症状、横紋筋融解症、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）、間質性肺炎、好酸球性肺炎、催奇形性（胎児への影響）など。 妊婦のバルプロ酸の服用により、新生児の自閉症の発症率が高まるとのコホート研究がある。 これは抗てんかん薬全般に言える話だが、その連用中において、投与量の急激な減少ないし中止により、てんかん重積状態が発生する危険が有る。つまり、それまで脳の神経細胞の興奮を薬物で抑え込んでいたのに、それが弱くなった結果、てんかんの強烈な発作が起きる可能性が出る。このため、バルプロ酸の場合も、何らかの理由で減量や中止が必要になった場合は、慎重に行う必要がある。 また、バルプロ酸は過量投薬のリスクが高く、治療薬物モニタリングが必要である。 FDAは2008年に、199の二重盲検試験を分析し、データに用いられた24週間では、抗てんかん薬服用時の自殺念慮や自殺企図が2倍（てんかん用途では3.5倍、精神科では1.5倍）に高まることを警告した（それ以上の期間は単に未調査）。2009年4月23日以降、アメリカ合衆国で認可されていた全ての抗てんかん薬に、警告表示が追加された。なお、日本でもバルプロ酸ナトリウムには、自殺企図の既往や自殺念慮を有する患者への使用に関する注意書きが添えられた。 バルプロ酸は、1882年にアメリカ合衆国で合成され、長らく有機化合物の代謝不活性溶剤として研究室内で使われてきた。1962年にフランスの研究者 Pierre Eymard が、賦形剤としてバルプロ酸を用いたところ、偶然に痙攣を抑えることを発見した。齧歯類を用いた動物実験で、バルプロ酸のペンチレンテトラゾールが誘発した痙攣に対する予防効果も明らかにされ、1967年にバルプロ酸ナトリウムはフランスで抗てんかん薬として承認された。 1995年には、双極性障害（躁うつ病）の躁状態に対する治療薬としてアメリカ食品医薬品局 (FDA) により認可され、現在ではリチウムと並んで第1選択薬として広く用いられている。バルプロ酸ナトリウムはリチウムと同じように、抗痙攣・抗てんかん・対双極性障害（躁うつ病）作用・効果が歴史的に発見されたに過ぎず、各々の症状の緩和・寛解目的で開発されたわけではない。日本では「医学薬学上公知」の事実と認められ、2002年に追加適応された。 1996年に片頭痛発作の発症抑制薬としてFDAにより認可され、日本でも2011年6月に適応が追加された。 世界保健機関によるガイドラインでは、抗てんかん薬として、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピンと共に選択肢の1つとしてバルプロ酸ナトリウムも推奨されている。ただし、バルプロ酸には催奇形性が有るため、妊婦には非推奨である。 欠神発作・強直間代発作（大発作・複雑部分発作・レノックス・ガストー症候群に関連する若年性ミオクロニーてんかんのコントロールに用いられる。 日本でも、各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性など）の治療として認可されている。 ミオクローヌスの治療にも使用されている（日本では適用外）。一部の国では経口バルプロ酸の製剤は、てんかん重積状態の治療の第2選択薬として、フェニトインの代替としても使用されている。また、バルプロ酸は外傷後てんかんの治療のために使用される薬物の中で、一般的な薬の1つでもある。 世界保健機関によるガイドラインでは、双極性障害の急性躁エピソードの管理として、リチウム、カルバマゼピン、抗精神病薬などと共に選択肢の1つとしてバルプロ酸ナトリウムも推奨されている。日本においては、躁病および双極性障害の躁状態の治療として認可されている。 ただし、英国国立医療技術評価機構（NICE）は、双極性障害の躁エピソード治療に用いられるリチウムに代わる薬物ではあるものの、第1選択薬がバルプロ酸ナトリウムであってはならないとしている。 また、日本うつ病学会による双極性障害の診療ガイドラインによれば、躁病エピソードと維持期に際して「最も推奨される」リチウムに続いて、幾つかの「推奨される」薬剤の1つであるとしている。ただし、双極性障害II型の維持期ではバルプロ酸を積極的に推奨できるような証拠が少なく、薬物療法が考慮されるのは、頻回かつ重症の躁病やI型の家族歴などが考えられケースによる。 日本およびアメリカ合衆国にて、片頭痛発作の発症の予防のための薬物として承認されている。 ただし、発作が起きて出た痛みを抑える効果は否定的である。また、小児における安全性および有効性については、現在までの各国の臨床試験において、使用を推奨できるような明確なエビデンスが得られていない。 さらに、群発頭痛など他の頭痛の抑制については、充分なエビデンスは無い。 特にAδ線維による刺すような痛みの神経因性疼痛に対して、第2選択薬として応用される場合がある。 日本では先発医薬品だけでなく、多くの後発医薬品も販売されている。剤形も、錠剤、シロップ剤、徐放剤の錠剤や細粒剤などが見られる。なお、成人では有効成分の血中濃度を一定に保つため、徐放剤が使われる場合が多い。 治療効果が期待できる濃度域が限定されるため (50 - 100 μg/mL)、バルプロ酸として血中濃度をモニタリングする必要がある。 日本における認可状況。 各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）および、てんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療 躁病および躁うつ病の躁状態の治療 片頭痛発作の発症抑制 日本における禁忌の設定。 重篤な肝臓障害のある患者（致死的な肝障害悪化の恐れ） カルバペネム系抗菌薬との併用（バルプロ酸の血中濃度低下） 尿素サイクル異常症患者（高アンモニア血症の恐れ） 妊娠している者は原則として服用を避ける（催奇性・胎児への肝障害など発現、離脱症状発現の恐れ） キトサン含有健康食品との併用で痙攣を生じる場合がある。 2010年8月に、脊髄を損傷したマウスに、神経細胞の元になる神経幹細胞を移植してバルプロ酸を注射した結果、歩行能力のある程度の回復が認められたとする報告を、奈良先端科学技術大学院大学の中島欽一教授らのグループが行った。 [脚注の使い方] ^ a b c d “Depakene, Stavzor (valproic acid) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 2014年2月13日閲覧。 ^ Rosenberg, G. (2007). “The mechanisms of action of valproate in neuropsychiatric disorders: can we see the forest for the trees?”. Cellular and Molecular Life Sciences 64 (16): 2090-2103. doi:10.1007/s00018-007-7079-x. PMID 17514356.  ^ a b Jacobson PL, Messenheimer JA, Farmer TW (1981). “Treatment of intractable hiccups with valproic acid”. Neurology 31 (11): 1458. doi:10.1212/WNL.31.11.1458. PMID 6796902.  ^ 抗てんかん薬、最大で新生児4100人の先天性異常の原因に 仏 AFP（2017年4月20日）2017年4月21日閲覧 ^ “仏製薬大手の抗てんかん薬で先天異常 裁判所、国の責任認める”. AFP. (2020年7月2日). https://www.afpbb.com/articles/-/3291691?cx_part=top_topstory&cx_position=4 2020年6月29日閲覧。  ^ Christensen J.; Gronborg TK.; Sorensen MJ.; Schendel D.; Parner ET.; Pedersen LH.; Vestergaard M. (2013-04-24). “Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism.”. JAMA. 309 (16): 1696-1703. doi:10.1001/jama.2013.2270. PMC 4511955. PMID 23613074. https://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1681408.  ^ Meador KJ.; Loring DW. (2013-04-24). “Risks of in utero exposure to valproate.”. JAMA. 17 (3): 84. doi:10.1001/jama.2013.4001. PMC 3685023. PMID 23613078. https://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1681385.  ^ Meador KJ.; Loring DW. (September 2013). “Prenatal valproate exposure is associated with autism spectrum disorder and childhood autism.”. J Pediatr. 163 (3): 924. doi:10.1016/j.jpeds.2013.06.050. PMID 23973243. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022-3476%2813%2900809-3.  ^ Wood A. (July 2014). “Prenatal exposure to sodium valproate is associated with increased risk of childhood autism and autistic spectrum disorder.”. Evid Based Nurs. 17 (3): 84. doi:10.1136/eb-2013-101422. PMID 23999195. http://ebn.bmj.com/content/17/3/84.long.  ^ Singh S. (2013-08-20). “Valproate use during pregnancy was linked to autism spectrum disorder and childhood autism in offspring.”. Ann Intern Med. 159 (4): JC13. doi:10.7326/0003-4819-159-4-201308200-02013. PMID 24026277. https://annals.org/article.aspx?articleid=1726872.  ^ Smith V.; Brown N. (October 2014). “Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism.”. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 99 (5): 198. doi:10.1136/archdischild-2013-305636. PMID 24692263. http://ep.bmj.com/content/99/5/198.long.  ^ “上原記念生命科学財団研究報告集,32 （2018）” (PDF). 大阪大学 大学院歯学研究科 顎口腔病因病態制御学講座 薬理学教室 (2018年). 2021年6月23日閲覧。 ^ a b Rocca A, Minucci S, Tosti G, Croci D, Contegno F, Ballarini M, Nole F, Munzone E, Salmaggi A, Goldhirsch A, Pelicci PG, Testori A (2009). “A phase I-II study of the histone deacetylase inhibitor valproic acid plus chemoimmunotherapy in patients with advanced melanoma.” (PDF). Br. J. Cancer 100 (1): 28-36. doi:10.1038/sj.bjc.6604817. PMC 2634690. PMID 19127265. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2634690/pdf/6604817a.pdf.  ^ “DEPAKENE (valproic acid)” (pdf). U.S. Food and Drug Administration (FDA) (2006年). 2021年8月31日閲覧。 ^ a b c d e f 世界保健機関 2010, EPI. ^ Gelder, M.; Mayou, R.; Geddes, J. (2005). Psychiatry (3rd ed. ed.). New York: Oxford. p. 250  ^ 野崎章仁、小児科診療において経験する二次性低カルニチン血症 ビタミン 2015年 89巻 12号 pp.573-657, doi:10.20632/vso.89.12_573 ^ “デパケンR錠100mg／デパケンR錠200mg 添付文書” (2014年11月). 2016年11月5日閲覧。 ^ “Risk of Autism after Prenatal Topiramate, Valproate, or Lamotrigine Exposure.”. N Engl J Med. 390 (12): 1069-1079.. (March 2024). doi:10.1056/NEJMoa2309359.. PMC 11047762. PMID 38507750. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11047762/.  ^ 日本臨床薬理学会『臨床薬理学』（第3版）医学書院、2011年、78頁。ISBN 978-4260012324。  ^ “Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers > Information for Healthcare Professionals: Suicidal Behavior and Ideation and Antiepileptic Drugs” (html). U.S. Food and Drug Administration (FDA) (2008年1月31日). 2013年1月15日閲覧。 ^ “Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers > Suicidal Behavior and Ideation and Antiepileptic Drugs” (html). U.S. Food and Drug Administration (FDA) (2009年5月5日). 2013年1月15日閲覧。 ^ a b c d e 「デパケン インタビューフォーム」協和発酵キリン、2017年7月。 ^ バルプロ酸ナトリウムの副作用について 協和発酵キリン株式会社 ^ “Posttraumatic epilepsy” (html). Emedicine.com (2006年10月11日). 2008年7月30日閲覧。 ^ 世界保健機関 2010, BPD. ^ a b CG185: Bipolar disorder: the assessment and management of bipolar disorder in adults, children and young people in primary and secondary care (Report). 英国国立医療技術評価機構. July 2014. ^ a b 加藤忠史、神庭重信、寺尾岳、山田和夫ほか (31 March 2012). 日本うつ病学会治療ガイドライン I.双極性障害 2012 (pdf) (Report) (第2改訂版 ed.). 日本うつ病学会. 2013年1月1日閲覧。 ^ “FDA Issues Approvable Letter For Stavzor Delayed Release Valproic Acid Capsules”. 2007 MediLexicon International. (2007年10月25日). http://www.medicalnewstoday.com/articles/86674.php 2007年10月29日閲覧。  ^ a b Frazee LA.; Foraker KC. (2008). “Use of intravenous valproic acid for acute migraine”. Ann Pharmacother 42 (3): 403-407. doi:10.1345/aph.1K531. PMID 18303140.  ^ Rossi, S, ed (2013). Australian Medicines Handbook (2013 ed.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3  ^ Joint Formulary Committee. 英国国民医薬品集 (65 ed.). London, UK: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85711-084-8  ^ Glauser, Tracy A.; Cnaan, Avital; Shinnar, Shlomo; Hirtz, Deborah G.; Dlugos, Dennis; Masur, David; Clark, Peggy O.; Capparelli, Edmund V. et al. (2010). “Ethosuximide, Valproic Acid, and Lamotrigine in Childhood Absence Epilepsy”. New England Journal of Medicine 362 (9): 790-799. doi:10.1056/NEJMoa0902014. ISSN 0028-4793.  ^ Berendsen, S.; Kroonen, J.; Seute, T.; Snijders, T.; Broekman, M. L. D.; Spliet, W. G. M.; Willems, M.; Artesi, M. et al. (2014). “O9.06 * PROGNOSTIC RELEVANCE AND ONCOGENIC CORRELATES OF EPILEPSY IN GLIOBLASTOMA PATIENTS”. Neuro-Oncology 16 (suppl 2): ii21. doi:10.1093/neuonc/nou174.77. ISSN 1522-8517.  ^ Rimmer EM, Richens A (1985). “An update on sodium valproate”. Pharmacotherapy 5 (3): 171-184. doi:10.1002/j.1875-9114.1985.tb03413.x. PMID 3927267.  ^ [1] ^ Vasudev K, Mead A, Macritchie K, Young AH (2012). “Valproate in acute mania: is our practice evidence based?”. Int J Health Care Qual Assur 25 (1): 41-52. doi:10.1108/09526861211192395. PMID 22455007.  ^ Bond DJ, Lam RW, Yatham LN (2010). “Divalproex sodium versus placebo in the treatment of acute bipolar depression: a systematic review and meta-analysis.”. J Affect Disord 124 (3): 228-334. doi:10.1016/j.jad.2009.11.008. PMID 20044142.  ^ Haddad PM, Das A, Ashfaq M, Wieck A (2009). “A review of valproate in psychiatric practice”. Expert Opin Drug Metab Toxicol 5 (5): 539-551. doi:10.1517/17425250902911455. PMID 19409030.  ^ Schwarz C, Volz A, Li C, Leucht S (2008). “Valproate for schizophrenia” (PDF). Cochrane Database Syst Rev (3): CD004028. doi:10.1002/14651858.CD004028.pub3. PMID 18646098. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD004028.pub3/pdf.  ^ Lonergan E.; Luxenberg J. (2009). “Valproate preparations for agitation in dementia” (PDF). Cochrane Database Syst Rev (3): CD003945. doi:10.1002/14651858.CD003945.pub3. PMID 19588348. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003945.pub3/pdf.  ^ Chiu CT, Wang Z, Hunsberger JG, Chuang DM (2013). “Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorder” (PDF). Pharmacol. Rev. 65 (1): 105-142. doi:10.1124/pr.111.005512. PMC 3565922. PMID 23300133. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3565922/pdf/pr.111.005512.pdf.  ^ Gill D, Derry S, Wiffen PJ, Moore RA (2011). “Valproic acid and sodium valproate for neuropathic pain and fibromyalgia in adults.” (PDF). Cochrane Database Syst Rev (10): CD009183. doi:10.1002/14651858.CD009183.pub2. PMID 21975791. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009183.pub2/pdf.  ^ Aliyev ZN.; Aliyev NA. (2008). “Valproate treatment of acute alcohol hallucinosis: a double-blind, placebo-controlled study” (PDF). Alcohol Alcohol. 43 (4): 456-459. doi:10.1093/alcalc/agn043. PMID 18495806. http://alcalc.oxfordjournals.org/content/43/4/456.full.pdf.  ^ Sotaniemi K. (1982). “Valproic acid in the treatment of nonepileptic myoclonus”. Arch. Neurol. 39 (7): 448-449. doi:10.1001/archneur.1982.00510190066025. PMID 6808975.  ^ Wheeler SD. (1998). “Significance of migrainous features in cluster headache: divalproex responsiveness.”. Headache 38 (7): 547-551. doi:10.1046/j.1526-4610.1998.3807547.x. PMID 15613172.  ^ Siemes H, Spohr HL, Michael T, Nau H (1988). “Therapy of infantile spasms with valproate: results of a prospective study”. Epilepsia 29 (5): 553-560. doi:10.1111/j.1528-1157.1988.tb03760.x. PMID 2842127.  ^ Smith SM. (2005). “Valproic acid and HIV-1 latency: beyond the sound bite” (PDF). Retrovirology 2 (1): 56. doi:10.1186/1742-4690-2-56. PMC 1242254. PMID 16168066. http://www.retrovirology.com/content/pdf/1742-4690-2-56.pdf.  ^ Routy JP, Tremblay CL, Angel JB, Trottier B, Rouleau D, Baril JG, Harris M, Trottier S, Singer J, Chomont N, Sekaly RP, Boulassel MR (2012). “Valproic acid in association with highly active antiretroviral therapy for reducing systemic HIV-1 reservoirs: results from a multicentre randomized clinical study.”. HIV Med. 13 (5): 291-296. doi:10.1111/j.1468-1293.2011.00975.x. PMID 22276680.  ^ Archin NM, Cheema M, Parker D, Wiegand A, Bosch RJ, Coffin JM, Eron J, Cohen M, Margolis DM (2010). “Antiretroviral intensification and valproic acid lack sustained effect on residual HIV-1 viremia or resting CD4+ cell infection.” (PDF). PLoS ONE 5 (2): e9390. doi:10.1371/journal.pone.0009390. PMC 2826423. PMID 20186346. http://www.plosone.org/article/fetchObject.action?uri=info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0009390&representation=PDF.  ^ a b Hardy JR, Rees EA, Gwilliam B, Ling J, Broadley K, A'Hern R (2001). “A phase II study to establish the efficacy and toxicity of sodium valproate in patients with cancer-related neuropathic pain.” (PDF). J Pain Symptom Manage 21 (3): 204-209. doi:10.1016/S0885-3924(00)00266-9. PMID 11239739. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/104/5/1266.full.pdf.  ^ Candelaria M, Herrera A, Labardini J, Gonzalez-Fierro A, Trejo-Becerril C, Taja-Chayeb L, Perez-Cardenas E, de la Cruz-Hernandez E, Arias-Bofill D, Vidal S, Cervera E, Duenas-Gonzalez A (2011). “Hydralazine and magnesium valproate as epigenetic treatment for myelodysplastic syndrome. Preliminary results of a phase-II trial.”. Ann. Hematol. 90 (4): 379-387. doi:10.1007/s00277-010-1090-2. PMID 20922525.  ^ Bug G, Ritter M, Wassmann B, Schoch C, Heinzel T, Schwarz K, Romanski A, Kramer OH, Kampfmann M, Hoelzer D, Neubauer A, Ruthardt M, Ottmann OG (2005). “Clinical trial of valproic acid and all-trans retinoic acid in patients with poor-risk acute myeloid leukemia.” (PDF). Cancer 104 (12): 2717-2725. doi:10.1002/cncr.21589. PMID 16294345. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.21589/pdf.  ^ Kuendgen A, Schmid M, Schlenk R, Knipp S, Hildebrandt B, Steidl C, Germing U, Haas R, Dohner H, Gattermann N (2006). “The histone deacetylase (HDAC) inhibitor valproic acid as monotherapy or in combination with all-trans retinoic acid in patients with acute myeloid leukemia.” (PDF). Cancer 106 (1): 112-119. doi:10.1002/cncr.21552. PMID 16323176. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.21552/pdf.  ^ Fredly H, Gjertsen BT, Bruserud O (2013). “Histone deacetylase inhibition in the treatment of acute myeloid leukemia: the effects of valproic acid on leukemic cells, and the clinical and experimental evidence for combining valproic acid with other antileukemic agents.” (PDF). Clin Epigenetics 5 (1): 12. doi:10.1186/1868-7083-5-12. PMC 3733883. PMID 23898968. http://www.clinicalepigeneticsjournal.com/content/pdf/1868-7083-5-12.pdf.  ^ Coronel J, Cetina L, Pacheco I, Trejo-Becerril C, Gonzalez-Fierro A, de la Cruz-Hernandez E, Perez-Cardenas E, Taja-Chayeb L, Arias-Bofill D, Candelaria M, Vidal S, Duenas-Gonzalez A (2011). “A double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of chemotherapy plus epigenetic therapy with hydralazine valproate for advanced cervical cancer. Preliminary results.”. Med. Oncol. 28 Suppl 1: S540-S546. doi:10.1007/s12032-010-9700-3. PMID 20931299.  ^ Munster P, Marchion D, Bicaku E, Lacevic M, Kim J, Centeno B, Daud A, Neuger A, Minton S, Sullivan D (2009). “Clinical and biological effects of valproic acid as a histone deacetylase inhibitor on tumor and surrogate tissues: phase I/II trial of valproic acid and epirubicin/FEC” (PDF). Clin. Cancer Res. 15 (7): 2488-2496. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-1930. PMID 19318486. http://clincancerres.aacrjournals.org/content/15/7/2488.full.pdf.  ^ Hicks CW, Pandya MM, Itin I, Fernandez HH (2011). “Valproate for the treatment of medication-induced impulse-control disorders in three patients with Parkinson's disease.”. Parkinsonism Relat. Disord. 17 (5): 379-381. doi:10.1016/j.parkreldis.2011.03.003. PMID 21459656. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21459656.  ^ Sriram A, Ward HE, Hassan A, Iyer S, Foote KD, Rodriguez RL, McFarland NR, Okun MS (2013). “Valproate as a treatment for dopamine dysregulation syndrome (DDS) in Parkinson's disease.”. J. Neurol. 260 (2): 521-527. doi:10.1007/s00415-012-6669-1. PMID 23007193. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23007193.  ^ ブライアン・P・クイン『「うつ」と「躁」の教科書』大野裕（監訳）・岩坂彰（訳）、紀伊国屋書店、2003年、226頁。ISBN 431400939X。  ^ 三菱化学メディエンス バルプロ酸ナトリウム／臨床検査の三菱化学メディエンス ^ 体重減少を目的として使用したキトサン含有健康食品によりてんかん発作が再発した症例報告（101112） - 素材情報データベース＜有効性情報＞（国立健康・栄養研究所） ^ “幹細胞移植と抗てんかん薬で脊髄損傷マウスが歩行可能に　奈良先端科技大” (html). MSN産経新聞. 産経ニュース (産経新聞社). (2010年10月14日). オリジナルの2010年8月17日時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20101014203225/http://sankei.jp.msn.com/science/science/100817/scn1008170101000-n1.htm 2019年1月28日閲覧。  mhGAP Intervention Guide for mental, neurological and substance use disorders in non-specialized health settings (Report). 世界保健機関. 2010. ISBN 9789241548069。 抗てんかん薬 気分安定薬 カルニチン#薬剤性L-カルニチン欠乏症 協和発酵キリン株式会社 デパケン 添付文書