FOXO3

FOXO3（forkhead box O3）またはFOXO3aは、ヒトではFOXO3遺伝子にコードされるタンパク質である。 FOXO3はフォークヘッド型転写因子のOサブクラスに属する。フォークヘッド型転写因子は、明確なフォークヘッド（英語版）型DNA結合ドメインによって特徴づけられる。ヒトではFoxOファミリーには他にFOXO1、FOXO4（英語版）、FOXO6（英語版）の3つのメンバーが存在する。これらの転写因子は、PI3Kシグナル伝達経路のAkt/PKBなどのタンパク質によるリン酸化によって阻害され、核外に輸送されるという共通した特徴を持つ（常に核内に存在している可能性があるFOXO6を除く）。FOXO3遺伝子には選択的スプライシングによる、同じタンパク質をコードする2種類の転写産物が観察されている。 FOXO3aのノックアウトマウスからは、不妊、リンパ増殖、腺腫、器官の炎症、代謝など、健康や疾患に関するさまざまな機能が明らかにされている。FOXO転写因子は老化に重要であるとされているが、FOXO3aノックアウトマウスでは明確な寿命の短縮や老化の加速はみられない。 血管平滑筋（英語版）細胞におけるFOXO3aの活性化は、in vitroでは顕著なアポトーシスや細胞外マトリックスの解体を、そしてin vivoではアテローム性動脈硬化の悪化や血管のリモデリングを誘導する。また、これらの過程は少なくとも部分的にはMMP-13（英語版）に依存していることがsiRNAによるノックダウンと特異的な薬理学的阻害によって示されている。さらに、MMP-13は血管平滑筋細胞におけるFOXO3aの転写標的遺伝子であることも明らかにされている。 またFOXO3aは、BIM（英語版）やPUMA（英語版）など細胞死に必要な遺伝子のアップレギュレーションや、FLIP（英語版）など抗アポトーシスタンパク質のダウンレギュレーションを介して、アポトーシスの開始因子として機能する。 筋再生時の幹細胞の自己複製において、Notchシグナル伝達経路の調節因子（成体幹細胞の静止状態に必須の調節因子）としてのFOXO3の機能が必要であることが示されている。 FOXO3aの調節異常は腫瘍形成にも関与しており、例えばFOXO3遺伝子のMLL（英語版）遺伝子への転座は二次性急性白血病と関係している。FOXO3aの活性のダウンレギュレーションはがんで高頻度でみられる（PTENの喪失によるAkt活性の増大によるものなど）。FOXO3はがん抑制因子として知られている。 ケトン体の1つである3-ヒドロキシ酪酸はヒストンデアセチラーゼの阻害によってFOXO3aの遺伝子発現を増加させ、その際にFOXO3aはSOD2やカタラーゼなどの抗酸化酵素の遺伝子発現を増加させることがマウスで示されている。血漿中の3-ヒドロキシ酪酸濃度は断食やケトン食によって増加する。 FOXO3の遺伝的多型は、ヒトで健康寿命や長寿と関係していることが示されている。この多型は、世界中のさまざまな民族のセンテナリアンのほとんどでみられる。 ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000118689 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000048756 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “Cloning and characterization of three human forkhead genes that comprise an FKHR-like gene subfamily”. 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