Bcl-2

Bcl-2（B-cell/CLL lymphoma 2）はヒトではBCL2遺伝子にコードされるタンパク質で、細胞死（アポトーシス）の阻害または誘導のいずれかを行うBcl-2ファミリーの最初に発見されたメンバーである。 Bcl-2の名称はB-cell/CLL lymphoma 2に由来し、濾胞性リンパ腫における14番染色体と18番染色体間の染色体転座に関与するタンパク質として2番目に記載されたメンバーであることを意味している。BCL2のオルソログ（マウスのBcl2など）は、全ゲノムデータが利用可能な哺乳類の多数で同定されている。 BCL3（英語版）、BCL5、BCL6、BCL7A（英語版）、BCL9、BCL10と同様、リンパ腫において臨床的に重要である。 Bcl-2には2つのアイソフォーム（アイソフォーム1、2）が存在し、両者のフォールディングは同じである。しかし、これら2つのアイソフォームはBADやBAKタンパク質に対する結合能や、構造的トポロジー、結合が行われる溝の静電ポテンシャルが異なり、両者の抗アポトーシス活性には差異が存在することが示唆される。 Bcl-2はミトコンドリアの外膜に局在しており、そこで細胞の生存の促進とアポトーシス促進タンパク質の作用の阻害に重要な役割を果たす。通常、BaxやBakを含むBcl-2ファミリーのアポトーシス促進タンパク質は、ミトコンドリア膜に作用し、膜の透過性を高め、アポトーシスカスケードの重要シグナルとなるシトクロムcや活性酸素種の放出を促進する。これらのアポトーシス促進タンパク質はBH3-onlyタンパク質によって活性化され、Bcl-2と関連タンパク質Bcl-xLの機能によって阻害される。 さらに、Bcl-2の非典型的役割についても研究が行われている。Bcl-2はミトコンドリアのダイナミクスを調節することが知られており、ミトコンドリアの融合と分裂の調節に関与している。さらに膵臓のβ細胞では、Bcl-2とBcl-xLは代謝活性とインスリン分泌の制御に関与していることが知られており、Bcl-2/xLの阻害によって代謝活性が増加するが、活性酸素種の産生もさらに増加する。このことからは、Bcl-2/xLは代謝要求が高い条件下で代謝を保護する効果があることが示唆される。 Bcl-2の遺伝子の損傷は、悪性黒色腫、乳がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、肺がんを含む多数のがんの原因として同定されており、統合失調症や自己免疫疾患の原因となっている可能性もある。がん治療に対する抵抗性の原因でもある。 がんは、細胞成長と細胞死の間の恒常性の障害としてとらえることができる。抗アポトーシス遺伝子の過剰発現やアポトーシス促進遺伝子の発現低下によって、がんの特徴である細胞死の欠如がもたらされる。リンパ腫を例に挙げると、抗アポトーシスタンパク質Bcl-2のリンパ球での過剰発現だけではがんは引き起こされない。しかし、Bcl-2のとがん原遺伝子であるmycの過剰発現が同時に起こると、リンパ腫を含むアグレッシブB細胞悪性腫瘍が生じる可能性がある。濾胞性リンパ腫では14番染色体と18番染色体間の染色体転座（t(14;18)）が一般的に生じており、それによって18番染色体のBcl-2の遺伝子は14番染色体の免疫グロブリン重鎖の遺伝子座に隣接して置かれることとなる。この融合遺伝子は調節を受けず、Bcl-2が過剰に高いレベルで転写される。これによって細胞のアポトーシス傾向が低下する。Bcl-2の発現は小細胞肺がん（英語版）でも頻繁に生じており、ある研究では症例の76%にのぼる。 アポトーシスは免疫系の調節に活発な役割を果たしている。アポトーシスが正常に機能しているときには、中枢性と末梢性の免疫寛容によって自己抗原に対しては免疫無応答となる。アポトーシスに欠陥がある場合、自己免疫疾患の病態に寄与する可能性がある。自己免疫疾患である1型糖尿病では、T細胞の活性化誘導細胞死（英語版）（AICD）の異常と末梢性免疫寛容の欠陥が引き起こされる。免疫系で最も重要な抗原提示細胞は樹状細胞であるため、その活性はアポトーシスなどの機構によって厳密に調節されなければならない。樹状細胞の寿命は抗アポトーシスタンパク質であるBcl-2に依存したタイマーによって部分的に制御されていることが示されている。 アポトーシスはさまざまな疾患の調節に重要な役割を果たす。例えば統合失調症は、アポトーシス促進タンパク質と抑制タンパク質の比率の異常が病因に関係している可能性がある。一部のエビデンスは、それがBcl-2の異常発現とカスパーゼ3の発現上昇によるものである可能性を示唆している。 Bcl-2に対する抗体は、免疫染色による抗原を含む細胞の同定に利用される。健康な組織では、これらの抗体はmantle zone（マントル層、帽状域）のB細胞や一部のT細胞と反応する。しかし、濾胞性リンパ腫や他のがんでは陽性細胞が大きく増加する。生検時のBcl-2染色の有無は、患者の予後や再発可能性の判断に重要となる場合もある。 Bcl-2を標的とした選択的阻害剤が開発されており、現在臨床利用が行われている。 オブリメルセン（英語版）（G3139）は、Genta社によって開発されたBcl-2を標的としたアンチセンス医薬品（アンチセンスオリゴヌクレオチド）である。DNAまたはRNAのアンチセンス鎖は、コーディング鎖（RNAやタンパク質の産生の鋳型となる鎖）に対して相補的な鎖である。アンチセンス医薬品はmRNAとハイブリダイゼーションを行う短いRNA配列で、mRNAを不活性化してタンパク質の産生を防ぐ。 ヒトのリンパ腫細胞のt(14;18)転座による増殖は、Bcl-2のmRNAの開始コドン領域を標的としたアンチセンスRNAによって阻害される。In vitroでの研究によって、Bcl-2のmRNAの最初の6つのコドンに対して相補的なオブリメルセンが同定された。リンパ腫に対する第I/II相試験で良好な結果を残し、大規模第III相試験が2004年に開始された。2016年の段階で薬剤は承認されておらず、開発元は廃業している。 2000年代半ばに、アボット・ラボラトリーズはABT-737（英語版）と呼ばれるBcl-2、Bcl-xL、Bcl-wに対する新規阻害薬を開発した。この化合物はBH3を模倣した低分子阻害薬で、これらのBcl-2ファミリータンパク質を標的とするが、A1やMcl-1は標的とはならない。ABT-737はBcl-2、Bcl-xL、Bcl-wに対してより高い親和性で結合する点でこれまでのBcl-2阻害剤よりも優れていた。In vitroでの研究によって、B細胞悪性腫瘍の患者由来の初代細胞はABT-737に対する感受性を示した。 動物モデルでは、ABT-737は生存率を改善し、腫瘍の退縮を引き起こし、高い割合でマウスを治癒した。患者由来の異種移植片を用いた臨床前研究では、ABT-737はリンパ腫や他の血液のがんの治療に効力を示した。ABT-737の薬理学的性質は臨床試験に適していなかったが、経口バイオアベイラビリティの高い誘導体ナビトクラックス（英語版）（ABT-263）は小細胞肺がん細胞株に対して同様の活性を示し、臨床試験が開始された。ナビトクラックスに対する臨床反応は有望なものであったが、血小板でのBcl-xLの阻害のため、血小板減少症（英語版）による用量制限毒性が治療中の患者で見られた。 ナビトクラックスのBcl-xLの阻害による血小板減少症のため、アッヴィは選択性がきわめて高い阻害薬ベネトクラクス（ABT-199）の開発を行った。ベネトクラクスはBcl-2を阻害するが、Bcl-xLやBcl-wは阻害しない。慢性リンパ性白血病（CLL）の患者に対して、Bcl-2タンパク質の機能を遮断するようデザインされたBH3模倣薬であるベネトクラクスの効果を研究する臨床試験が行われた。良好な反応が報告され、血小板減少症はみられなかった。第III相試験は2015年12月に開始された。2016年4月、染色体の17pの欠失と関係したCLLに対する第二選択薬としてアメリカ食品医薬品局（FDA）によって承認された。これは、Bcl-2阻害薬としてFDAに承認された最初の薬剤である。2018年6月FDAは、第二選択薬としてではあるが、17p欠失の有無に関係なく、すべてのCLLと小リンパ球性リンパ腫へと承認を拡大した。 Bcl-2は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。 BAK1 BCAP31（英語版） BCL2L1（英語版） BCL2L11（英語版） BECN1（英語版） BID（英語版） BMF BNIP2（英語版） BNIP3（英語版） BNIPL（英語版） BAD BAX BIK（英語版） RAF1 CAPN2（英語版） CASP8 CDK1 HRK（英語版） IRS1 Myc NR4A1（英語版） PMAIP1（英語版） PPP2CA（英語版） PSEN1 RAD9A（英語版） RRAS（英語版） RTN4（英語版） SMN1（英語版） SOD1（英語版） TP53BP2（英語版） ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000171791 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000057329 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “Cloning of the chromosome breakpoint of neoplastic B cells with the t(14;18) chromosome translocation”. Science 226 (4678): 1097–9. (Nov 1984). Bibcode: 1984Sci...226.1097T. doi:10.1126/science.6093263. PMID 6093263.  ^ “Cloning and structural analysis of cDNAs for bcl-2 and a hybrid bcl-2/immunoglobulin transcript resulting from the t(14;18) translocation”. Cell 47 (1): 19–28. (Oct 1986). doi:10.1016/0092-8674(86)90362-4. PMID 2875799.  ^ “ENSG00000171791_BCL2”. www.orthomam.univ-montp2.fr. 2020年5月14日閲覧。 ^ PDB: 1G5M​; “Solution structure of the antiapoptotic protein bcl-2”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (6): 3012–7. (March 2001). Bibcode: 2001PNAS...98.3012P. doi:10.1073/pnas.041619798. PMC 30598. PMID 11248023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC30598/.  ^ “Multiple functions of BCL-2 family proteins”. Cold Spring Harb Perspect Biol 5 (2): a008722. (2013). doi:10.1101/cshperspect.a008722. PMC 3552500. PMID 23378584. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3552500/.  ^ “Bcl-2 Regulates Reactive Oxygen Species Signaling and a Redox-Sensitive Mitochondrial Proton Leak in Mouse Pancreatic ß-Cells”. Endocrinology 157 (6): 2270–2281. (2016). doi:10.1210/en.2015-1964. PMID 27070098.  ^ “Bcl-2 Inhibition to Overcome Resistance to Chemo- and Immunotherapy”. International Journal of Molecular Sciences 19 (12): 3950. (Dec 2018). doi:10.3390/ijms19123950. PMC 6321604. PMID 30544835. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321604/.  ^ “Overexpression of nucleolin in chronic lymphocytic leukemia cells induces stabilization of bcl2 mRNA”. Blood 109 (7): 3069–75. (Apr 2007). doi:10.1182/blood-2006-08-043257. PMC 1852223. PMID 17179226. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1852223/.  ^ “Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells”. Nature 335 (6189): 440–2. (Sep 1988). Bibcode: 1988Natur.335..440V. doi:10.1038/335440a0. PMID 3262202.  ^ Kaiser, U.; Schilli, M.; Haag, U.; Neumann, K.; Kreipe, H.; Kogan, E.; Havemann, K. (1996-08). “Expression of bcl-2--protein in small cell lung cancer”. Lung Cancer (Amsterdam, Netherlands) 15 (1): 31–40. doi:10.1016/0169-5002(96)00568-5. ISSN 0169-5002. PMID 8865121. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8865121.  ^ “Saving death: apoptosis for intervention in transplantation and autoimmunity”. Clinical & Developmental Immunology 13 (2–4): 273–82. (2006). doi:10.1080/17402520600834704. PMC 2270759. PMID 17162368. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2270759/.  ^ Hou, Wu-Shiun; Van Parijs, Luk (2004-06). “A Bcl-2-dependent molecular timer regulates the lifespan and immunogenicity of dendritic cells”. Nature Immunology 5 (6): 583–589. doi:10.1038/ni1071. ISSN 1529-2908. PMID 15133508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15133508.  ^ a b “Apoptotic mechanisms and the synaptic pathology of schizophrenia”. Schizophrenia Research 81 (1): 47–63. (Jan 2006). doi:10.1016/j.schres.2005.08.014. PMID 16226876.  ^ Leong, Anthony S-Y; Cooper, Kumarason; Leong, F Joel W-M (2003). Manual of Diagnostic Cytology (2 ed.). Greenwich Medical Media, Ltd.. pp. XX. ISBN 978-1-84110-100-2  ^ “Potential roles of antisense oligonucleotides in cancer therapy. The example of Bcl-2 antisense oligonucleotides”. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (3): 263–9. (Nov 2002). doi:10.1016/S0939-6411(02)00060-7. PMID 12445555.  ^ “Genasense (oblimersen sodium) FDA Approval Status - Drugs.com”. www.drugs.com. 2016年2月11日閲覧。 ^ Vogler, M.; Dinsdale, D.; Dyer, M. J. S.; Cohen, G. M. (2009-03). “Bcl-2 inhibitors: small molecules with a big impact on cancer therapy”. Cell Death and Differentiation 16 (3): 360–367. doi:10.1038/cdd.2008.137. ISSN 1476-5403. PMID 18806758. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18806758.  ^ “An inhibitor of Bcl-2 family proteins induces regression of solid tumours”. Nature 435 (7042): 677–81. (June 2005). Bibcode: 2005Natur.435..677O. doi:10.1038/nature03579. PMID 15902208.  ^ “Therapeutic efficacy of ABT-737, a selective inhibitor of BCL-2, in small cell lung cancer”. Cancer Research 68 (7): 2321–8. (April 2008). doi:10.1158/0008-5472.can-07-5031. PMC 3159963. PMID 18381439. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3159963/.  ^ Hauck, Paula; Chao, Bo H.; Litz, Julie; Krystal, Geoffrey W. (2009-04). “Alterations in the Noxa/Mcl-1 axis determine sensitivity of small cell lung cancer to the BH3 mimetic ABT-737”. Molecular Cancer Therapeutics 8 (4): 883–892. doi:10.1158/1535-7163.MCT-08-1118. ISSN 1535-7163. PMID 19372561. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19372561.  ^ “Phase I study of Navitoclax (ABT-263), a novel Bcl-2 family inhibitor, in patients with small-cell lung cancer and other solid tumors”. Journal of Clinical Oncology 29 (7): 909–16. (March 2011). doi:10.1200/JCO.2010.31.6208. PMC 4668282. PMID 21282543. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4668282/.  ^ “Phase II study of single-agent navitoclax (ABT-263) and biomarker correlates in patients with relapsed small cell lung cancer”. Clinical Cancer Research 18 (11): 3163–9. (June 2012). doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-3090. PMC 3715059. PMID 22496272. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3715059/.  ^ “Mechanism-based pharmacokinetic/pharmacodynamic meta-analysis of navitoclax (ABT-263) induced thrombocytopenia”. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 74 (3): 593–602. (September 2014). doi:10.1007/s00280-014-2530-9. PMID 25053389.  ^ “Selective BCL-2 inhibition by ABT-199 causes on-target cell death in acute myeloid leukemia”. Cancer Discovery 4 (3): 362–75. (March 2014). doi:10.1158/2159-8290.CD-13-0609. PMC 3975047. PMID 24346116. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3975047/.  ^ Liao, Grace (12 August 2011). “ABT-199 BH-3 Mimetic Enters Phase Ia Trial For Chronic Lymphocytic Leukemia”. Asian Scientist. オリジナルの18 July 2012時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20120718151431/http://www.asianscientist.com/tech-pharma/abt-199-bh-3-mimetic-wehi-phase-ia-trial-chronic-lymphocytic-leukemia/ 11 February 2016閲覧。  ^ a b “Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia”. The New England Journal of Medicine 374 (4): 311–22. (January 2016). doi:10.1056/NEJMoa1513257. PMID 26639348.  ^ “'Miracle drug cured my cancer!': Amazing three-week recovery of Staffordshire sufferer”. Stoke Sentinel. 12 May 2014時点のオリジナルよりアーカイブ。10 May 2014閲覧。 ^ Smith, Michael (7 December 2015). “Hard-to-Treat CLL Yields to Investigational Drug”. 2020年5月4日閲覧。 ^ a b Bankhead, Charles (11 April 2016). “FDA Approves AbbVie's BCL-2 Targeting Drug for CLL” (英語). Medpage Today. https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/leukemia/57298  ^ “FDA approves venetoclax for CLL or SLL, with or without 17p deletion, after one prior therapy” (英語). U.S. Food and Drug Administration. 2020年5月4日閲覧。 ^ a b c d “Conversion of Bcl-2 from protector to killer by interaction with nuclear orphan receptor Nur77/TR3”. Cell 116 (4): 527–40. (Feb 2004). doi:10.1016/s0092-8674(04)00162-x. PMID 14980220.  ^ “Discovery of small-molecule inhibitors of Bcl-2 through structure-based computer screening”. Journal of Medicinal Chemistry 44 (25): 4313–24. (Dec 2001). doi:10.1021/jm010016f. PMID 11728179.  ^ “p28 Bap31, a Bcl-2/Bcl-XL- and procaspase-8-associated protein in the endoplasmic reticulum”. The Journal of Cell Biology 139 (2): 327–38. (Oct 1997). doi:10.1083/jcb.139.2.327. PMC 2139787. PMID 9334338. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2139787/.  ^ “Development of a high-throughput fluorescence polarization assay for Bcl-x(L)”. Analytical Biochemistry 307 (1): 70–5. (Aug 2002). doi:10.1016/s0003-2697(02)00028-3. PMID 12137781.  ^ a b c d e f “Differential targeting of prosurvival Bcl-2 proteins by their BH3-only ligands allows complementary apoptotic function”. Molecular Cell 17 (3): 393–403. (Feb 2005). doi:10.1016/j.molcel.2004.12.030. PMID 15694340.  ^ “Bim: a novel member of the Bcl-2 family that promotes apoptosis”. The EMBO Journal 17 (2): 384–95. (Jan 1998). doi:10.1093/emboj/17.2.384. PMC 1170389. PMID 9430630. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1170389/.  ^ “BOD (Bcl-2-related ovarian death gene) is an ovarian BH3 domain-containing proapoptotic Bcl-2 protein capable of dimerization with diverse antiapoptotic Bcl-2 members”. Molecular Endocrinology 12 (9): 1432–40. (Sep 1998). doi:10.1210/mend.12.9.0166. PMID 9731710.  ^ “Protection against fatal Sindbis virus encephalitis by beclin, a novel Bcl-2-interacting protein”. Journal of Virology 72 (11): 8586–96. (Nov 1998). doi:10.1128/JVI.72.11.8586-8596.1998. PMC 110269. PMID 9765397. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC110269/.  ^ “Breast cancer cells can evade apoptosis-mediated selective killing by a novel small molecule inhibitor of Bcl-2”. Cancer Research 64 (21): 7947–53. (Nov 2004). doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-0945. PMID 15520201.  ^ “Bmf: a proapoptotic BH3-only protein regulated by interaction with the myosin V actin motor complex, activated by anoikis”. Science 293 (5536): 1829–32. (Sep 2001). Bibcode: 2001Sci...293.1829P. doi:10.1126/science.1062257. PMID 11546872.  ^ a b “BNIPL-2, a novel homologue of BNIP-2, interacts with Bcl-2 and Cdc42GAP in apoptosis”. Biochemical and Biophysical Research Communications 308 (2): 379–85. (Aug 2003). doi:10.1016/s0006-291x(03)01387-1. PMID 12901880.  ^ a b “Adenovirus E1B 19 kDa and Bcl-2 proteins interact with a common set of cellular proteins”. Cell 79 (2): 341–51. (Oct 1994). doi:10.1016/0092-8674(94)90202-X. PMID 7954800.  ^ “BNIP3 heterodimerizes with Bcl-2/Bcl-X(L) and induces cell death independent of a Bcl-2 homology 3 (BH3) domain at both mitochondrial and nonmitochondrial sites”. The Journal of Biological Chemistry 275 (2): 1439–48. (Jan 2000). doi:10.1074/jbc.275.2.1439. PMID 10625696.  ^ “BNIP3alpha: a human homolog of mitochondrial proapoptotic protein BNIP3”. Cancer Research 59 (3): 533–7. (Feb 1999). PMID 9973195.  ^ “Bad, a heterodimeric partner for Bcl-XL and Bcl-2, displaces Bax and promotes cell death”. Cell 80 (2): 285–91. (Jan 1995). doi:10.1016/0092-8674(95)90411-5. PMID 7834748.  ^ a b “Human homologue of S. pombe Rad9 interacts with BCL-2/BCL-xL and promotes apoptosis”. Nature Cell Biology 2 (1): 1–6. (Jan 2000). doi:10.1038/71316. PMID 10620799.  ^ “Nuclear partners of Bcl-2: Bax and PML”. DNA and Cell Biology 23 (6): 351–4. (Jun 2004). doi:10.1089/104454904323145236. PMID 15231068.  ^ “Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death”. Cell 74 (4): 609–19. (Aug 1993). doi:10.1016/0092-8674(93)90509-O. PMID 8358790.  ^ “Induction of cell death by the BH3-only Bcl-2 homolog Nbk/Bik is mediated by an entirely Bax-dependent mitochondrial pathway”. The EMBO Journal 22 (14): 3580–90. (Jul 2003). doi:10.1093/emboj/cdg343. PMC 165613. PMID 12853473. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165613/.  ^ “Bcl-2 targets the protein kinase Raf-1 to mitochondria”. Cell 87 (4): 629–38. (Nov 1996). doi:10.1016/s0092-8674(00)81383-5. PMID 8929532.  ^ “Ionomycin-activated calpain triggers apoptosis. A probable role for Bcl-2 family members”. The Journal of Biological Chemistry 277 (30): 27217–26. (Jul 2002). doi:10.1074/jbc.M202945200. PMID 12000759.  ^ “Fas-mediated apoptosis in neuroblastoma requires mitochondrial activation and is inhibited by FLICE inhibitor protein and Bcl-2”. Cancer Research 61 (12): 4864–72. (Jun 2001). PMID 11406564.  ^ “Caspase-2 induces apoptosis by releasing proapoptotic proteins from mitochondria”. The Journal of Biological Chemistry 277 (16): 13430–7. (Apr 2002). doi:10.1074/jbc.M108029200. PMID 11832478.  ^ “Microtubule-targeting drugs induce bcl-2 phosphorylation and association with Pin1”. Neoplasia 3 (6): 550–9. (2001). doi:10.1038/sj.neo.7900213. PMC 1506558. PMID 11774038. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1506558/.  ^ “Microtubule-targeting drugs induce Bcl-2 phosphorylation and association with Pin1”. Neoplasia 3 (1): 70–9. (2001). doi:10.1038/sj.neo.7900131. PMC 1505024. PMID 11326318. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1505024/.  ^ “harakiri, a novel regulator of cell death, encodes a protein that activates apoptosis and interacts selectively with survival-promoting proteins Bcl-2 and Bcl-X(L)”. The EMBO Journal 16 (7): 1686–94. (Apr 1997). doi:10.1093/emboj/16.7.1686. PMC 1169772. PMID 9130713. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1169772/.  ^ “Association of insulin receptor substrate proteins with Bcl-2 and their effects on its phosphorylation and antiapoptotic function”. Molecular Biology of the Cell 11 (2): 735–46. (Feb 2000). doi:10.1091/mbc.11.2.735. PMC 14806. PMID 10679027. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC14806/.  ^ “Tobacco-specific nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone promotes functional cooperation of Bcl2 and c-Myc through phosphorylation in regulating cell survival and proliferation”. The Journal of Biological Chemistry 279 (38): 40209–19. (Sep 2004). doi:10.1074/jbc.M404056200. PMID 15210690.  ^ “Noxa, a BH3-only member of the Bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis”. Science 288 (5468): 1053–8. (May 2000). Bibcode: 2000Sci...288.1053O. doi:10.1126/science.288.5468.1053. PMID 10807576.  ^ “Reversible phosphorylation of Bcl2 following interleukin 3 or bryostatin 1 is mediated by direct interaction with protein phosphatase 2A”. The Journal of Biological Chemistry 273 (51): 34157–63. (Dec 1998). doi:10.1074/jbc.273.51.34157. PMID 9852076.  ^ “Presenilin 1 protein directly interacts with Bcl-2”. The Journal of Biological Chemistry 274 (43): 30764–9. (Oct 1999). doi:10.1074/jbc.274.43.30764. PMID 10521466.  ^ “Bcl-2 associates with the ras-related protein R-ras p23”. Nature 366 (6452): 274–5. (Nov 1993). Bibcode: 1993Natur.366..274F. doi:10.1038/366274a0. PMID 8232588.  ^ “A novel protein, RTN-XS, interacts with both Bcl-XL and Bcl-2 on endoplasmic reticulum and reduces their anti-apoptotic activity”. Oncogene 19 (50): 5736–46. (Nov 2000). doi:10.1038/sj.onc.1203948. PMID 11126360.  ^ “Synergistic anti-apoptotic activity between Bcl-2 and SMN implicated in spinal muscular atrophy”. Nature 390 (6658): 413–7. (Nov 1997). Bibcode: 1997Natur.390..413I. doi:10.1038/37144. PMID 9389483.  ^ “Amyotrophic lateral sclerosis-associated SOD1 mutant proteins bind and aggregate with Bcl-2 in spinal cord mitochondria”. Neuron 43 (1): 19–30. (Jul 2004). doi:10.1016/j.neuron.2004.06.021. PMID 15233914.  ^ “The p53-binding protein 53BP2 also interacts with Bc12 and impedes cell cycle progression at G2/M”. Molecular and Cellular Biology 16 (7): 3884–92. (Jul 1996). doi:10.1128/MCB.16.7.3884. PMC 231385. PMID 8668206. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC231385/.  アポトーシス アポトソーム BAK BAX Bcl-xL BID（英語版） カスパーゼ シトクロムc Noxa（英語版） Mcl-1（英語版） ミトコンドリア 小眼球症関連転写因子 (MITF) Protein mimetic PUMA（英語版） 老化細胞除去薬（英語版） The Bcl-2 Family Database The Bcl-2 Family at celldeath.de Bcl-2 publications sorted by impact at caspases.org bcl-2 Genes - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語） c-bcl-2 Proteins - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語） Human BCL2 genome location and BCL2 gene details page in the UCSC Genome Browser.