Fas受容体

Fas受容体（Fasじゅようたい、英: Fas receptor、Fas、FasR）は、ヒトではFAS遺伝子にコードされるタンパク質であり、APO-1（apoptosis antigen 1、APT）、CD95（cluster of differentiation 95）、TNFRSF6（tumor necrosis factor receptor superfamily member 6）という名称でも知られる。Fasはヒト線維芽細胞株FS-7によって免疫化を行ったマウスによって産生されたモノクローナル抗体を用いて最初に同定された。そのため、Fasという名称はFS-7-associated surface antigenの略称に由来する。 Fas受容体は細胞表面に位置する細胞死受容体（英語版）であり、そのリガンドであるFasリガンド（FasL）が結合した場合にプログラム細胞死（アポトーシス）をもたらす。この経路は2つのアポトーシス経路のうちの1つであり、もう1つはミトコンドリアを介した経路である。 Fas受容体をコードする遺伝子は、ヒトでは10番染色体（英語版）の長腕（10q24.1）、マウスでは19番染色体に位置する。ヒトの遺伝子は+鎖に位置し、長さは25,255塩基対で、タンパク質をコードする9つのエクソンからなる構成をしている。進化的に関連した類似の配列（オルソログ）は、大部分の哺乳類に存在している。 8種類のスプライスバリアントが同定されており、7種類のアイソフォームへと翻訳される。アポトーシスを誘導するFas受容体がアイソフォーム1とされており、I型膜貫通タンパク質である。他のアイソフォームの多くは稀なハプロタイプであり、多くの場合は疾患と関係している。アポトーシスを誘導する膜貫通型アイソフォームと可溶型アイソフォームは正常な産物であり、選択的スプライシングによるこれらのアイソフォームの産生は細胞毒性を有するRNA結合タンパク質TIA1（英語版）によって調節される。 成熟型Fasタンパク質は319アミノ酸からなり、48 kDaと予測され、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質ドメインの3つのドメインに分けられる。細胞外ドメインは157アミノ酸からなり、システイン残基に富む。膜貫通ドメインと細胞質ドメインはそれぞれ17アミノ酸、145アミノ酸からなる。エクソン1からエクソン5が細胞外領域をコードする。エクソン6は膜貫通領域、エクソン7からエクソン9は細胞内領域をコードする。 Fasはリガンドの結合に伴って細胞死誘導性シグナル伝達複合体（英語版）（death-inducing signaling complex、DISC）を形成する。隣接する細胞の表面の膜に固定されたFasリガンド三量体は、Fasのオリゴマー化を引き起こす。DISC中では、最大5分子から7分子のFasがオリゴマー化することが示唆されている。 その後のデスドメイン（英語版）（DD）の凝集に伴って、受容体複合体は細胞のエンドソーム装置を介してインターナリゼーションされる。その結果、アダプター分子であるFADDは自身のDDを介してFasのDDに結合できるようになる。 FADDのN末端近傍にはデスエフェクタードメイン（英語版）（DED）も存在し、カスパーゼ-8（FLICE）のDEDへの結合を促進する。その後、カスパーゼ-8はp10サブユニットとp18サブユニットへの切断によって自身を活性化し、これら2つのサブユニットは活性型のヘテロ四量体酵素を形成する。活性型のカスパーゼ-8はDISCから細胞質基質へ放出されて他のエフェクターカスパーゼを切断し、最終的にはDNAの分解、膜のブレブの形成やその他アポトーシスの顕著な特徴が引き起こされる。 発がんプログレッションの過程でFasは高頻度でダウンレギュレーションされるか、細胞はアポトーシス抵抗性を獲得するが、Fasは腫瘍の成長を促進することも示されている。Fasはアポトーシス感受性をもたらすにもかかわらず、がん細胞は一般的にFasの構成的活性に依存しており、がんが産生するFasリガンドによって刺激されている。 マウスモデルではこうしたFasの腫瘍成長促進が示されているが、ヒトのがんゲノミクスデータベースの解析では、FASは3131の腫瘍のデータセットで有意な局所的増幅はみられず、有意な局所的欠失がみられることから、ヒトではがん抑制因子として機能していることが示唆される。 培養細胞では、FasリガンドはFas受容体を介してさまざまな種類のがん細胞でアポトーシスを誘導する。AOM/DSS誘発性結腸がんやMCA誘発性肉腫のマウスモデルでは、Fasががん抑制因子として作用することが示されている。さらに、Fas受容体は腫瘍特異的細胞傷害性T細胞（CTL）による抗腫瘍細胞傷害も媒介する。よく知られた標的に対するCTLの抗腫瘍細胞傷害に加えて、Fasは標的抗原を発現していない（バイスタンダー）細胞に対しても腫瘍細胞死を誘導する別の機能を持つとされる。CTLを介したバイスタンダー細胞死は1986年に報告され、その後Fasを介した細胞溶解が原因であることがin vitroで示された。また、二重特異性抗体を用いたin vitroでの研究や、T細胞とCAR-T細胞を用いたin vivoでの研究でもFasを介したバイスタンダー腫瘍細胞の細胞死が実証されている。 FASは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。 CASP8 CASP10（英語版） CFLAR（英語版） FADD FASLG PDCD6（英語版） SUMO1（英語版） ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000026103 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024778 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “The human APO-1 (APT) antigen maps to 10q23, a region that is syntenic with mouse chromosome 19”. 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