Γ-セクレターゼ活性化タンパク質

γ-セクレターゼ活性化タンパク質（英: gamma-secretase activating protein、GSAP）もしくはPION（pigeon homolog）は、ヒトではGSAP遺伝子にコードされるタンパク質である。 ヒトのGSAP遺伝子は7番染色体（英語版）長腕のバンド11.23に位置する。GSAP遺伝子のオルソログは、全ゲノムデータが利用可能な脊椎動物のほとんどに見つかっている。昆虫などより離れた生物でもオルソログは発現しており、キイロショウジョウバエDrosophila melanogasterのpigeon遺伝子はGSAPの別名であるPIONという名称の由来となっている。 GSAP遺伝子には、全長854アミノ酸からなるタンパク質がコードされている。全長タンパク質のC末端領域121残基に由来する16 kDaの断片（GSAP-16K）を指して、GSAPという語が用いられる場合がある。 GSAPはγ-セクレターゼとその基質であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）の双方との相互作用を介して、アミロイドβの産生を増加させる。GSAPはγ-セクレターゼとAPPの双方に結合することで、酵素の基質に対する親和性と選択性を高める。 GSAPの活性化機能は抗がん剤であるイマチニブ（グリベック）によって阻害され、その結果γ-セクレターゼは他の機能に影響を与えることなく、APPからアミロイドβへの変換が阻害される。イマチニブ自体は脳へ移行しないため、そのままアルツハイマー病治療薬として用いることはできない。しかしながら、脳移行が可能なイマチニブ類似薬剤を同定することができる可能性はある。このように、GSAPはアルツハイマー病の治療標的となる可能性がある。 セマガセスタット（英語版）はイマチニブとは対照的に、γ-セクレターゼを直接阻害する。セマガセスタットはアルツハイマー病患者のアミロイド斑形成を減少させるが、γ-セクレターゼは他の重要なタンパク質の産生にも必要とされる。セマガセスタットでアルツハイマー病患者の認知機能に改善がみられなかったことは、γ-セクレターゼの非選択的な遮断が原因である可能性がある。GSAPの阻害によるγ-セクレターゼのより選択的な遮断は、γ-セクレターゼ自体を標的とするよりも効果的で安全である可能性がある。 GSAP遺伝子は、大規模ゲノムシークエンシングを通じて発見された。しかしながら、GSAP遺伝子産物の機能はいまだ謎に包まれている。ポール・グリーンガードの研究室によってアミロイドβの形成を阻害する化合物のスクリーニングからイマチニブが同定されたが、イマチニブがどのようにしてアミロイドβ形成を阻害しているのかはすぐには判明しなかった。後に、イマチニブはGSAPの機能を阻害しており、GSAPはγ-セクレターゼの活性化因子として機能していることが同研究室によって発見された。 ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000186088 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000039934 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “GSAP gamma-secretase activating protein [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]”. www.ncbi.nlm.nih.gov. 2023年2月26日閲覧。 ^ “Human hg38 chr7:77,310,751-77,416,349 UCSC Genome Browser v444”. genome.ucsc.edu. 2023年3月5日閲覧。 ^ HomoloGene（英語版）: 45504 ^ UniProt: A4D1B5 ^ a b c d e “Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer's disease”. Nature 467 (7311): 95–8. (September 2010). Bibcode: 2010Natur.467...95H. doi:10.1038/nature09325. PMC 2936959. PMID 20811458. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2936959/.  Gina Kolata (September 1, 2010). “Finding Suggests New Aim for Alzheimer's Drugs”. The New York Times. https://www.nytimes.com/2010/09/02/health/research/02alzheimer.html  ^ “Distribution of STI-571 to the brain is limited by P-glycoprotein-mediated efflux”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 304 (3): 1085–92. (March 2003). doi:10.1124/jpet.102.045260. PMID 12604685.  ^ “Alzheimer's disease: Selectively tuning gamma-secretase”. Nature 467 (7311): 36–7. (September 2010). Bibcode: 2010Natur.467...36S. doi:10.1038/467036a. PMID 20811445.  ^ “Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (26): 16899–903. (December 2002). Bibcode: 2002PNAS...9916899M. doi:10.1073/pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC139241/.  ^ “Gleevec inhibits beta-amyloid production but not Notch cleavage”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (21): 12444–9. (October 2003). Bibcode: 2003PNAS..10012444N. doi:10.1073/pnas.1534745100. PMC 218777. PMID 14523244. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC218777/.  “Transcriptome analysis of human gastric cancer”. Mammalian Genome 16 (12): 942–54. (December 2005). doi:10.1007/s00335-005-0075-2. PMID 16341674.