ノルイボガイン

ノルイボガイン（英: noribogaine）または12-ヒドロキシイボガミン（英: 12-hydroxyibogamine）は、向精神作用を持つ、幻覚剤イボガインの代謝物質である。イボガインを含む植物抽出物の抗依存症作用に関わっていると考えられている。 ノルイボガインは強力なセロトニン再取り込み阻害剤であるが、ドーパミンの再取り込みには影響を与えない。イボガインとは異なり、ノルイボガインはσ2受容体（英語版）には結合しない。また、イボガインと同様、ノルイボガインはNMDA受容体の弱いアゴニストとして作用し、オピオイド受容体に結合する。ノルイボガインはイボガインよりも高い親和性で各オピオイド受容体に結合する。 ノルイボガインはhERGの阻害剤であり、少なくともイボガインと同等の作用を有するようである。hERGカリウムチャネルの阻害は心筋の活動電位の再分極を遅延させ、QT時間の延長、そして不整脈と突然の心停止をもたらす。 近年、ノルイボガインはκ-オピオイド受容体（英語版）（KOR）のバイアスアゴニストとして作用することが明らかにされている。ノルイボガインはダイノルフィンA（英語版）（EC50 = 9 μM）の75％の効力でGタンパク質シグナル伝達経路（GDP-GTP交換）を活性化するが、β-アレスチン経路の活性化の効力はわずか12%である。さらに、β-アレスチン経路に対する非常に低い効力のため、ノルイボガインはダイノルフィンAによるこの経路の活性化を遮断し（IC50 = 1 μM）、アンタゴニストとして機能する。 β-アレスチン経路はKOR活性化によるdysphoria（不快気分）とaversion（嫌悪）を担うと考えられているが、ノルイボガインがこの経路を活性化しないことは、この薬剤でdysphoriaがみられない理由である可能性がある。ノルイボガインのKORに対するバイアスアゴニスト/アンタゴニスト作用は、イボガインや18-メトキシコロナリジン（英語版）（18-MC）など、イボガアルカロイド（英語版）や関連化合物と比較して独特なものである。ノルイボガインはKORのアゴニストの鎮痛、抗依存症作用を持つことに加えて、KORアゴニスト特有のanxiogenic（不安惹起）、dysphoria、anhedonia（快感の消失）などの作用を持たないという独特な特性を持っていると考えられている。 ^ Glick SD, Maisonneuve IS (May 1998). “Mechanisms of antiaddictive actions of ibogaine”. Annals of the New York Academy of Sciences 844: 214–26. doi:10.1111/j.1749-6632.1998.tb08237.x. PMID 9668680.  ^ Baumann MH, Pablo J, Ali SF, Rothman RB, Mash DC (2001). “Comparative neuropharmacology of ibogaine and its O-desmethyl metabolite, noribogaine”. The Alkaloids. Chemistry and Biology 56: 79–113. doi:10.1016/S0099-9598(01)56009-5. PMID 11705118.  ^ Kubiliene A, Marksiene R, Kazlauskas S, Sadauskiene I, Razukas A, Ivanov L (2008). “Acute toxicity of ibogaine and noribogaine”. Medicina (Kaunas, Lithuania) 44 (12): 984–8. PMID 19142057.  ^ Max M. Houck (26 January 2015). Forensic Chemistry. Elsevier Science. pp. 164–. ISBN 978-0-12-800624-5. https://books.google.com/books?id=POpDBAAAQBAJ&pg=PA164  ^ Baumann, Michael H.; Rothman, Richard B.; Pablo, John P.; Mash, Deborah C. (May 1, 2001). “In Vivo Neurobiological Effects of Ibogaine and Its O-Desmethyl Metabolite, 12-Hydroxyibogamine (Noribogaine), in Rats”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 297 (2): 531–539. ISSN 1521-0103. PMID 11303040. http://jpet.aspetjournals.org/content/297/2/531.  ^ Paul Gahlinger (30 December 2003). Illegal Drugs. Penguin Publishing Group. pp. 304–. ISBN 978-1-4406-5024-6. https://books.google.com/books?id=kPszgXPVQAsC&pg=PA304  ^ Kenneth R. Alper; Stanley D. Glick (2001). Ibogaine: Proceedings from the First International Conference. Gulf Professional Publishing. pp. 107–. ISBN 978-0-12-053206-3. https://books.google.com/books?id=jPa5cuAFW14C&pg=PA107  ^ Donald G. Barceloux (20 March 2012). Medical Toxicology of Drug Abuse: Synthesized Chemicals and Psychoactive Plants. John Wiley & Sons. pp. 869–. ISBN 978-0-471-72760-6. https://books.google.com/books?id=OWFiVaDZnkQC&pg=PA869  ^ Pearl, S. M.; Herrick-Davis, K.; Teitler, M.; Glick, S. D. (Mar 27, 1995). “Radioligand-binding study of noribogaine, a likely metabolite of ibogaine”. Brain Research 675 (1-2): 342–344. doi:10.1016/0006-8993(95)00123-8. ISSN 0006-8993. PMID 7796150.  ^ “hERG Blockade by Iboga Alkaloids”. Cardiovasc. Toxicol. 16 (1): 14–22. (2016). doi:10.1007/s12012-015-9311-5. PMID 25636206.  ^ “How toxic is ibogaine?”. Clin Toxicol 54 (4): 297–302. (2016). doi:10.3109/15563650.2016.1138226. PMID 26807959.  ^ a b c d e f “Noribogaine is a G-protein biased κ-opioid receptor agonist”. Neuropharmacology 99: 675–88. (2015). doi:10.1016/j.neuropharm.2015.08.032. PMID 26302653.  ^ “Kappa Opioid Receptor-Induced Aversion Requires p38 MAPK Activation in VTA Dopamine Neurons”. J. Neurosci. 35 (37): 12917–31. (2015). doi:10.1523/JNEUROSCI.2444-15.2015. PMC 4571610. PMID 26377476. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4571610/.  18-メトキシコロナリジン - 薬剤として用いられるイボガインの誘導体 ボアカンギン - イボガの根等に含まれるアルカロイド