ニューレキシン

ニューレキシン（英: neurexin、略称: NRXN）は、シナプス前細胞接着タンパク質のファミリーの1つであり、シナプスにおいて神経細胞を連結する役割を果たしている。大部分はシナプス前膜に局在し、1つの膜貫通ドメインを有する。細胞外ドメインはシナプス間隙のタンパク質と相互作用し、最も特筆すべきものはニューロリギンとの相互作用である。一方、細胞内の細胞質ドメインはエキソサイトーシスと関係するタンパク質と相互作用する。ニューレキシンとニューロリギンとの結合（"shake hands"と呼ばれる）は、2つの神経細胞間を連結し、シナプスを作り出す。ニューレキシンはシナプスを経由するシグナル伝達を媒介し、またシナプスに特異性をもたらすことで神経ネットワークの性質に影響を及ぼす。ニューレキシンはクロゴケグモ毒に含まれる脊椎動物特異的毒素であるα-ラトロトキシンの受容体であることが発見されている。α-ラトロトキシンはシナプス前部の受容体に結合し、神経伝達物質の大量放出を引き起こす。ヒトでは、ニューレキシンをコードする遺伝子の変化は自閉症のほか、トゥレット症候群や統合失調症などの認知機能障害への関与が示唆されている。 哺乳類では、ニューレキシンは3種類の遺伝子（NRXN1、NRXN2（英語版）、NRXN3（英語版））によってコードされている。これらの遺伝子はそれぞれ、上流のα、下流のβと呼ばれる2つの異なるプロモーターによって制御されており、α-ニューレキシン1–3とβ-ニューレキシン1–3が生じる。さらに、α-ニューレキシンは5か所、β-ニューレキシンは2か所で選択的スプライシングが生じ、その結果2000種類以上のニューレキシンのバリアントが生じる可能性がある。これらのバリアントによってシナプスの特異性が決定されていることが示唆されている。 ニューレキシンは、ラミニン、スリット（英語版）、アグリン（英語版）やその他、軸索誘導やシナプス形成に関与するタンパク質と構造的に類似している。α-ニューレキシンとβ-ニューレキシンは細胞内ドメインは同一であるが、細胞外ドメインが異なる。α-ニューレキシンの細胞外ドメインは3つのニューレキシンリピートから構成され、そのそれぞれにLNS（laminin, neurexin, sex-hormone binding globulin）-EGF-LNSドメインが含まれている。α-ニューレキシン1はニューロリギンやGABA受容体などさまざまなリガンドと結合する。β-ニューレキシンはα-ニューレキシンよりも短く、LNSドメインを1つだけ有する。β-ニューレキシンはニューロリジンの受容体として機能する。その他、β-ニューレキシンは血管新生に関与していることも知られている。 α、β双方の短い細胞内領域のC末端には、シナプトタグミン（英語版）が結合するほか、CASK（英語版）やMint（英語版）のPDZドメインが結合する。こうした相互作用は、細胞内のシナプス小胞と膜融合のためのタンパク質との連結を形成している。このように、ニューレキシンはシナプス前後の装置の組み立てに重要な役割を果たしている。 シナプス間に位置するLNSドメインには機能的領域が存在し、また3つのスプライス部位を有するループによって形成される可変性の高い表面である。この領域は配位したCa2+イオンに囲まれた、ニューロリギンの結合部位となっており、化学シナプスの結合部位でニューレキシンとニューロリギンのCa2+依存的複合体を形成する。 ニューレキシンは神経細胞中に散在しており、神経細胞が成熟するにつれてシナプス前終末に濃縮されるようになる。ニューレキシンは膵島のβ細胞にも存在するが、この部位での機能は未解明である。ニューレキシンとニューロリギンは双方向的なコミュニケーションを行っており、この双方向的シグナルはシナプス形成を補助し、神経ネットワーク修飾の重要な構成要素となっている。これらのいずれかを過剰発現するとシナプス形成部位の増加が引き起こされることから、ニューレキシンがシナプス形成に機能的役割を果たしていることが支持される。逆に、β-ニューレキシンの相互作用を遮断することで興奮性・抑制性シナプスの数は減少する。しかしながら、ニューレキシンがシナプス形成を促進する正確な機構は不明である。1つの可能性として、β-ニューレキシンの細胞質テールの末端でアクチンが重合し、シナプス小胞の捕捉、安定化と蓄積が行われることや、β-ニューレキシンの小さなクラスターにリクルートされた足場タンパク質によってさらに多くのβ-ニューレキシンがリクルートされるというフィードフォワードサイクルが形成されることによって、シナプスの大きな接触部位が形成されると考えられている。 ニューレキシンとニューロリギンの組み合わせや、これらをコードする遺伝子の選択的スプライシングによってニューロリギンとニューレキシン間の結合は制御されており、シナプスの特異性が高められている。ニューレキシン単独でもシナプス後細胞のニューロリギンを樹状突起へリクルートすることができ、神経伝達物質受容体やその他のシナプス後タンパク質装置のクラスター形成が引き起こされる。また、パートナーとなるニューロリギンはニューレキシンをリクルートすることでシナプス前終末の形成を誘導する。このように、シナプスの形成は両タンパク質によって双方向的に開始される。ニューレキシンとニューロリギンはグルタミン酸作動性（興奮性）シナプスとGABA作動性（抑制性）シナプスの双方の形成を調節する。ニューレキシンとニューロリギンの結合によってシナプスの入力のバランスが保たれており、また興奮性・抑制性接触の適切なバランスが維持されていることが示唆されている。 ニューレキシンはニューロリギンに結合するだけではない。ニューレキシンの他の結合パートナーとして、ジストログリカン（英語版）がある。ジストログリカンはCa2+依存的に、α-ニューレキシンのスプライス挿入部位を欠くLNSドメインに選択的に結合する。マウスでは、ジストログリカンの欠失によって長期増強が損なわれ、また筋ジストロフィーに類似した発生の異常がみられる。しかしながら、基底レベルでのシグナル伝達は正常である。 ニューレキソフィリン（neurexophilin）もニューレキシンに結合することが知られている。ニューレキソフィリンはシナプス間隙に存在し、膜には結合していない。ニューレキソフィリンの結合はCa2+非依存的であり、α-ニューレキシンの2番目のLNSドメインのみに結合する。ニューレキソフィリンのノックアウトマウスで驚愕反応（英語版）の増加や協調運動障害がみられることは、ニューレキソフィリンが特定の回路において機能的役割を果たしていることを示している。 ラトロフィリン（英語版）は、シナプス後膜に位置する細胞接着型Gタンパク質共役受容体（英語版）である。ラトロフィリンを持たないマウスでは、錐体ニューロンで興奮性シナプスの喪失が引き起こされる。ニューレキシンと結合したラトロフィリンは、入力軸索に対するシナプス後認識分子として機能することが示されている。 セレベリン（cerebellin）はシナプス間隙へ分泌される低分子量タンパク質である。シナプス間隙では他のセレベリンと結合して六量体を形成し、この六量体が2分子のニューレキシンと結合する。セレベリンはシナプス前部のニューレキシンに結合したまま、シナプス後部のGluD1（英語版）やGluD2（英語版）と結合する。GluD1、GluD2はイオンチャネル型グルタミン酸受容体（英語版）と相同であるが、グルタミン酸受容体としてではなく接着分子として機能する。セレベリンは脳内に広く存在するが、小脳における機能のみが明らかにされている。セレベリンが小脳から除去されると、平行線維のシナプスが約半数に減少する。セレベリンの小脳以外での機能は未解明である。 LRRTM（英語版）は、ニューロリギンとは異なる構造を持つにもかかわらず、ニューレキシンの同じCa2+結合性エピトープをめぐって競合する。LRRTMはAMPA受容体に結合することも知られている。LRRTMが存在しない場合に興奮性シグナル伝達が失われるのは、この相互作用のためであると考えられている。LRRTMはニューレキシンと最も高い親和性で結合するパートナーであるが、多くが未解明である。 C1ql（英語版）の構造はセレベリンに類似しており、複数コピーが重合する分泌型低分子量タンパク質である。C1qlはシナプス間隙に位置してシナプス前部のニューレキシンに結合し、シナプス後部では細胞接着型Gタンパク質共役受容体BAI3（英語版）と結合する。C1qlの欠失は登上線維（英語版）の喪失や、興奮性シグナル伝達の全般的喪失を引き起こす。C1qlは、前頭前野、扁桃体や小脳など、脳内に広く存在している。 α-ニューレキシンのホモログは、ショウジョウバエ、Caenorhabditis elegans、ミツバチ、アメフラシを含む、いくつかの無脊椎動物にも見つかっている。キイロショウジョウバエでは、ニューレキシン遺伝子（α-ニューレキシン1種類のみ）はグルタミン作動性神経筋接合部の組み立てに重要である。その機能的役割は、脊椎動物のものと同様である可能性が高い。 ニューレキシンとニューロリギンは、シナプスの成熟やシナプス強度の調節において活発に機能することが知られている。ノックアウトマウスを用いた研究では、このシナプス間結合はシナプスの数を増加させるのではなく、既存のシナプスの強度を高めることが示されている。マウスではニューレキシン遺伝子の欠失によってシナプス機能は大きく損なわれるが、シナプス構造は変化しない。シナプス機能の喪失は特定の電位依存性チャネルの機能不全によるものである。ニューロリギンやニューレキシンはシナプス形成に必要であるわけではない一方で、シナプスが適切に機能するためには必要不可欠である。 近年の研究によって、ニューレキシンやニューロリギンをコードする遺伝子と、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、知的障害などの認知機能障害とが関連づけられている。認知機能障害の理解は未だ困難なものであり、というのもこうした障害では全神経回路の全システムが損なわれているのではなく、ある回路の一部のシナプスに生じるわずかな変化によって特徴づけられるためである。こうしたシナプスのわずかな変化は神経回路の種類に依存して異なる神経症状を引き起こし、その結果異なる疾患への分類がなされている可能性がある。認知機能障害とこれらの遺伝子の変異との関係には異論も存在し、こうした認識機能障害が生じる根底機構を理解するためにはさらなる研究が必要とされている。 自閉症は、社会行動やコミュニケーションの質的欠陥（制限された、反復的な行動パターンであることが多い）によって特徴づけられる神経発達障害である。自閉症スペクトラム障害には、小児期崩壊性障害（CDD）、アスペルガー症候群（AS）、特定不能の広汎性発達障害（PDD-NOS）も含まれる。ASD患者のごく一部では、ニューレキシンまたはニューロリギンをコードする遺伝子の1つに変異がみられる。ニューレキシンはシナプスの機能と連結に重要であり、ニューレキシンを欠失した個体では広範囲の神経発達関連表現型がみられる。このことは、ニューレキシンの欠失がASDのリスクを高め、またシナプスの機能不全が自閉症の原因となっていることを支持する強力な証拠となっている。α-ニューレキシン2（Nrxn2α）ノックアウトマウスを用いた実験では、Nrxn2αの喪失がマウスにおける自閉症関連行動の原因となるという因果関係が示されている。 統合失調症は、複数の遺伝子や環境曝露がその発症に関与している精神神経疾患である。NRXN1遺伝子の欠失は統合失調症のリスクを高めることが示されている。神経発達症候群の根底には、コピー数多型（CNV）と呼ばれるミクロレベルのゲノム重複や欠失があることが多い。統合失調症患者のゲノムワイドスキャンからは、1つ以上の遺伝子に欠失または重複による稀な構造的多型が存在することが示唆されている。こうした研究から示されるのはリスクの上昇のみであり、認知機能障害発症の根底機構を明らかにするためにはさらなる研究が必要とされている。 統合失調症と同様に、NRXN1の欠失は知的障害やトゥレット症候群との関連も示されている。NRXN1からNRXN3は生存に必須であり、神経発生において重要かつ互いに重複する役割を果たしていることが示されている。トゥレット症候群の一部では、ニューレキシン遺伝子がゲノム組換えによって破壊されている。他の研究では、ニューレキシンの相互作用パートナーであるNLGN4X（英語版）の変異も幅広い精神神経疾患との関連が示されており、その保因者である母親でも軽度の症状がみられる。 ^ “Solution structure of GOPC PDZ domain and its interaction with the C-terminal motif of neuroligin”. Protein Science 15 (9): 2149–2158. (September 2006). doi:10.1110/ps.062087506. PMC 2242614. PMID 16882988. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2242614/.  ^ a b c “The structure of neurexin 1α reveals features promoting a role as synaptic organizer”. Structure 19 (6): 779–789. (June 2011). doi:10.1016/j.str.2011.03.012. PMC 3134934. PMID 21620716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3134934/.  ^ “Neuroligin expressed in nonneuronal cells triggers presynaptic development in contacting axons”. Cell 101 (6): 657–669. (June 2000). doi:10.1016/S0092-8674(00)80877-6. PMID 10892652.  ^ a b c “Neurexins”. Genome Biology 14 (9): 213. (2013). doi:10.1186/gb-2013-14-9-213. PMC 4056431. PMID 24083347. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056431/.  ^ a b c d “Neuroligins and neurexins link synaptic function to cognitive disease”. Nature 455 (7215): 903–911. (October 2008). Bibcode: 2008Natur.455..903S. doi:10.1038/nature07456. PMC 2673233. PMID 18923512. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673233/.  ^ a b “SnapShot: Neuroligin-neurexin complexes”. Cell 141 (5): 908, 908.e1. (May 2010). doi:10.1016/j.cell.2010.05.024. PMID 20510934.  ^ a b c Encyclopedia of Neuroscience: Neurexins. Springer Berlin Heidelberg. (2009). pp. 2607. ISBN 978-3-540-29678-2  ^ a b c d “Neuroligins and neurexins: linking cell adhesion, synapse formation and cognitive function”. Trends in Neurosciences 29 (1): 21–29. (January 2006). doi:10.1016/j.tins.2005.11.003. PMID 16337696.  ^ “The synaptic proteins neurexins and neuroligins are widely expressed in the vascular system and contribute to its functions”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (49): 20782–20787. (December 2009). Bibcode: 2009PNAS..10620782B. doi:10.1073/pnas.0809510106. PMC 2791601. PMID 19926856. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2791601/.  ^ a b c d e f “Neurexin-neuroligin signaling in synapse development”. Current Opinion in Neurobiology 17 (1): 43–52. (February 2007). doi:10.1016/j.conb.2007.01.011. PMC 2820508. PMID 17275284. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2820508/.  ^ “Mutational analysis of the neurexin/neuroligin complex reveals essential and regulatory components”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (39): 15124–15129. (September 2008). Bibcode: 2008PNAS..10515124R. doi:10.1073/pnas.0801639105. PMC 2551626. PMID 18812509. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2551626/.  ^ a b c d “Neurexins and neuroligins: recent insights from invertebrates”. Molecular Neurobiology 44 (3): 426–440. (December 2011). doi:10.1007/s12035-011-8213-1. PMC 3229692. PMID 22037798. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3229692/.  ^ a b c d e f “Synaptic Neurexin Complexes: A Molecular Code for the Logic of Neural Circuits”. Cell 171 (4): 745–769. (November 2017). doi:10.1016/j.cell.2017.10.024. PMC 5694349. PMID 29100073. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5694349/.  ^ “Postsynaptic adhesion GPCR latrophilin-2 mediates target recognition in entorhinal-hippocampal synapse assembly”. The Journal of Cell Biology 216 (11): 3831–3846. (November 2017). doi:10.1083/jcb.201703042. PMC 5674891. PMID 28972101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5674891/.  ^ “Cerebellin-neurexin complexes instructing synapse properties”. Current Opinion in Neurobiology 81: 102727. (August 2023). doi:10.1016/j.conb.2023.102727. PMID 37209532.  ^ “Cbln1 is essential for synaptic integrity and plasticity in the cerebellum”. Nature Neuroscience 8 (11): 1534–1541. (November 2005). doi:10.1038/nn1576. PMID 16234806.  ^ “LRRTM3 Regulates Excitatory Synapse Development through Alternative Splicing and Neurexin Binding”. Cell Reports 14 (4): 808–822. (February 2016). doi:10.1016/j.celrep.2015.12.081. PMID 26776509.  ^ “The neuroligin and neurexin families: from structure to function at the synapse”. Cellular and Molecular Life Sciences 63 (16): 1833–1849. (August 2006). doi:10.1007/s00018-006-6061-3. PMID 16794786.  ^ “The Secreted Protein C1QL1 and Its Receptor BAI3 Control the Synaptic Connectivity of Excitatory Inputs Converging on Cerebellar Purkinje Cells”. Cell Reports 10 (5): 820–832. (February 2015). doi:10.1016/j.celrep.2015.01.034. PMID 25660030.  ^ “Distinct expression of C1q-like family mRNAs in mouse brain and biochemical characterization of their encoded proteins”. The European Journal of Neuroscience 31 (9): 1606–1615. (May 2010). doi:10.1111/j.1460-9568.2010.07202.x. PMID 20525073.  ^ “Bridging the synaptic gap: neuroligins and neurexin I in Apis mellifera”. PLOS ONE 3 (10): e3542. (2008). Bibcode: 2008PLoSO...3.3542B. doi:10.1371/journal.pone.0003542. PMC 2570956. PMID 18974885. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2570956/.  ^ a b “Emerging evidence implicating a role for neurexins in neurodegenerative and neuropsychiatric disorders”. Open Biology 11 (10): 210091. (October 2021). doi:10.1098/rsob.210091. PMC 8492176. PMID 34610269. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8492176/.  ^ “Autism spectrum disorders”. Neuron 28 (2): 355–363. (November 2000). doi:10.1016/S0896-6273(00)00115-X. PMID 11144346.  ^ “Alterations of GABAergic signaling in autism spectrum disorders”. Neural Plasticity 2011: 297153. (2011). doi:10.1155/2011/297153. PMC 3134996. PMID 21766041. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3134996/.  ^ “Deletion of α-neurexin II results in autism-related behaviors in mice”. Translational Psychiatry 4 (11): e484. (November 2014). doi:10.1038/tp.2014.123. PMC 4259993. PMID 25423136. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4259993/.  ^ a b c “Rare structural variants disrupt multiple genes in neurodevelopmental pathways in schizophrenia”. Science 320 (5875): 539–543. (April 2008). Bibcode: 2008Sci...320..539W. doi:10.1126/science.1155174. PMID 18369103.  ^ “Neurexin 1 (NRXN1) deletions in schizophrenia”. Schizophrenia Bulletin 35 (5): 851–854. (September 2009). doi:10.1093/schbul/sbp079. PMC 2728827. PMID 19675094. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2728827/.  ^ “Comparative genome hybridization suggests a role for NRXN1 and APBA2 in schizophrenia”. Human Molecular Genetics 17 (3): 458–465. (February 2008). doi:10.1093/hmg/ddm323. hdl:11858/00-001M-0000-0010-8041-A. PMID 17989066.  ^ Clarke, R. A.; Lee, S.; Eapen, V. (2012-09-04). “Pathogenetic model for Tourette syndrome delineates overlap with related neurodevelopmental disorders including Autism”. Translational Psychiatry 2 (9): e158. doi:10.1038/tp.2012.75. ISSN 2158-3188. PMC 3565204. PMID 22948383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22948383.  ^ Lawson-Yuen, Amy; Saldivar, Juan-Sebastian; Sommer, Steve; Picker, Jonathan (2008-05). “Familial deletion within NLGN4 associated with autism and Tourette syndrome”. European journal of human genetics: EJHG 16 (5): 614–618. doi:10.1038/sj.ejhg.5202006. ISSN 1018-4813. PMID 18231125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18231125.  細胞接着分子 シナプス形成 Scientists finger neurexin 1 defects in autism