腫瘍溶解性ウイルス

腫瘍溶解性ウイルス（しゅようようかいせいウイルス、英: oncolytic virus）とは、悪性腫瘍（癌）の細胞に感染してこれを細胞死させるウイルスの総称である。感染した癌細胞は融解し、感染性を持つ新たなウイルス粒子を放出して他の癌細胞に感染する。腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍細胞を直接死に至らしめるのみならず、宿主の抗腫瘍免疫活性を上昇させる。 抗腫瘍薬としてのウイルスの可能性は20世紀の初頭から模索され始めた。当初は未精製の新規ウイルスが用いられたが、1960年代になるとウイルスを厳選し精製して使用するようになった。アデノウイルス、レオウイルス、麻疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、牛痘ウイルスなどの多くのウイルスが臨床開発の途上にある。最新の腫瘍溶解性ウイルスは、レオウイルスやセネカバレーウイルス（英語版）（SVV-001）といった自然に存在するウイルスを腫瘍選択性を高めるように改良して作成されており、臨床試験や製造・販売承認に至ったものもある。 2011年時点ではヒトでの試験が実施されたものは少なかった。タリモジン ラヘルパレプベク（英語版）（OncoVex、T-VEC）は第III相臨床試験の中間解析結果が良好であることを2012年1月に発表し、2015年12月（進行悪性黒色腫の治療薬として）最初に承認されたウイルスとなった。懐疑論者は、発表されなかった全生存期間こそが最終的な判断の材料となることを理由に中間解析結果の臨床的妥当性について疑義を申し立てていた。またこの治療法は他の治療法と組み合わされることで有効性が最大化されるとも言っている。 腫瘍の縮小とウイルスとの関連性は長い期間理論付けられ、20世紀初頭には子宮頸癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫の発症（感染）または予防接種で腫瘍が縮退する現象が報告されるようになった。ウイルスの予防接種あるいは意図的な感染による癌治療のための努力は20世紀半ばから始められた。ウイルスの改変技術がいまだなかったことから、研究初期には自然界から腫瘍溶解活性を持つウイルスを見つけ出すことに注力された。1960年代には、ポリオウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、エコーエンテロウイルス（RIGVIR（英語版））、その他のウイルスを用いた研究が有望視された。研究初期に多かった合併症はウイルス感染制御の失敗で、疾病罹患や死の転帰を辿った。患者に害はなくとも免疫反応が活性化されることでウイルスが破壊され、癌細胞を破壊できないことが非常に多かった。最初期にはウイルス療法で治療可能な癌腫は非常に限られていると考えられていた。腫瘍縮小が見られた場合でも、それは完全奏効でも持続的奏効でもなかった。化学療法や放射線療法が発展してきた頃、ウイルス療法は遺棄されるかに見えたが、開発は継続された。癌は依然として主な死因であり新たな治療法が必要とされていた。ウイルス改変に必要な遺伝子工学が開発され、ウイルス療法は新たな局面を迎えた。 単純ヘルペスウイルス（HSV）は研究が進んでおり遺伝子加工が容易でヒト正常細胞には比較的無害（稀に単純疱疹を生じる）で危険性が低く癌細胞選択的な攻撃特性を有する最初のウイルスであると思われた。1型単純ヘルペスウイルス（HSV-1）の変異体1716はICP34.5遺伝子を欠き、分化し細胞分裂しなくなった細胞内では自己複製できないが、癌細胞に感染して効果的に細胞融解をもたらすもので、癌のウイルス療法に適したものであった。in vivo で癌細胞株を広範囲に検討した結果、HSV1716（英語版）ウイルスが腫瘍を縮小（英語版）させ、生存期間を延長することが明らかとなった。 1996年、欧州でHSV1716を用いた治験が初めて実施承認された。1997年から2003年まで、毒性や副作用に関する情報が乏しいまま、HSV1716株は膠芽腫（悪性度の高い脳腫瘍）患者の腫瘍内部に注入され、患者の一部は長期生存した。 その他にHSV1716の安全性を検討する臨床試験が悪性黒色腫ならびに頭頸部扁平上皮癌を対象に実施された。HSV1716の外殻を改変したウイルス株がいくつかの癌の治療に応用され、さまざまな遺伝子を癌細胞に導入できるようになってから、遺伝子に化学療法剤を結合して無害なプロドラッグとして細胞内に侵入させてから内部で切り離して毒性を発現させたり、放射性ヨウ素でタグ付けされた蛋白質を細胞内に濃縮させ、その放射線で癌細胞を破壊するといった手法が開発された。 他のHSV系の腫瘍溶解性ウイルスも開発が進み、臨床試験が実施されるようになった。最も注目すべきものは進行悪性黒色腫に対する極めて重要な第III相臨床試験を終了させたOncoVex GM-CSF（英語版）であろう。この試験の主要評価項目は生存期間の延長であり、2013年3月に世界で初めて[要出典]ウイルス療法剤として統計学的に高度な有意差を以って示された。アメリカ食品医薬品局（FDA）は 2015年10月27日、皮膚およびリンパ節のメラノーマ病変の治療に対し、初めての腫瘍溶解性ウイルス製剤talimogene laherparepvec（略称：T-VEC、商品名IMLYGIC）を承認した。 規制当局に初めて承認された腫瘍溶解性ウイルスは、H101（英語版）と呼ばれる遺伝子改変アデノウイルスであった。H101は2005年に中華人民共和国の国家食品薬品監督管理局（SFDA）から頭頸部癌の治療法として承認された。H101は正常細胞のP53遺伝子（癌細胞では多くの場合調節不全である）と相互作用するウイルス防御作用が取り除かれている点でOnyx-15（英語版）に極めて類似している。ウイルスの感染細胞選択性は初期のin vivo 研究では確認されていたが臨床試験では不完全であった。しかし、癌細胞を優先的に殺してはいる。全生存期間は未知であるが、奏効率は化学療法単独に比べてH101＋化学療法では2倍になった。H101は腫瘍内に直接注入する投与法が最善であるが、発熱は免れない。静脈注射などの全身療法は転移を有する疾患に適している。現在はOncorineという商品名で販売されている。 日本では1996年に名古屋大学で腫瘍溶解性ウイルスの研究が開始された。単純ヘルペスウイルスの突然変異種であるHF10が初めて論文に掲載されたのは2003年である。また同年、日本で初めて[要出典]ヒトへの投与が実施され、有効性が期待される結果を得た。HF10はその後も研究が進められ、2015年1月にタカラバイオからPMDAに治験計画届が提出され、同年8月に1例目の症例に投与された。 腫瘍溶解性ウイルスの作用の特異性および可変性は、手術療法、化学療法、放射線療法といった他の治療法で治療しきれない癌を治療し得る可能性を秘めている。腫瘍溶解性ウイルスは重要な研究の一分野であるが、他の治療法を凌駕する結果を示せない間は使用されることはないであろう。従ってウイルス療法は他の治療が無効である患者に対して適用されるべきである。ウイルス療法の利点は、ウイルスが（自身の特性または遺伝子改変の結果）癌細胞に選択的であり、癌細胞に発現している成長因子や受容体をターゲットとすることにある。遺伝子操作をして腫瘍細胞死を起こすある特定の分子（インターロイキン-12、IL-12）を生成する単純ヘルペスウイルス（HSV）などの有効性の検討には、実験動物が用いられている。神経膠芽腫細胞の場合、マウスでは、IL-12増強HSVは腫瘍溶解作用のみならず血管新生抑制作用をも有し、腫瘍への血流を減少させていることが示された。 ウイルスの静脈注射は従来の治療法では手の打ちようのない転移癌に有効である可能性がある。しかし、血流中に放たれたウイルス粒子は抗体に無力化され、クッパー細胞などにより血中から速やかに除去される。 水疱性口内炎ウイルス（英語版）（VSV）は、一本鎖の－鎖RNAゲノムでコードされた5つの遺伝子からなる、ラブドウイルスである。自然界ではVSVは昆虫や家畜類に存在し、比較的局在性非致死性の疾患の原因となる。このウイルスの低病原性は、感染の際に組織中および血中に分泌されるインターフェロンへの感受性による処が大きい。これらの分子は細胞をウイルスの感染から守りウイルスの拡散を抑える遺伝子プログラムを発動する。しかし2000年に、癌細胞ではそのプログラムに欠陥があり、インターフェロンに反応できずにVSVに非常に感染し易いことが明らかにされた。VSVの場合感染から細胞融解までが非常に速く、24時間でウイルス量は1000倍に増殖し、悪性腫瘍細胞は死亡する。従ってVSVは癌治療に非常に適しており、いくつかの研究グループがVSV全身投与後に腫瘍内でVSVが増殖し腫瘍が縮小することを示し、生存期間を延長するケースもあることが明らかとなった、遺伝子操作に基づく基質蛋白質のMet-51の削除による弱毒化によって、腫瘍細胞内での増殖能に影響を与えない範囲で理論的には全ての正常組織への感染が回避された。 2010年の研究に拠ると、このウイルスで脳腫瘍を治療し、快癒できる可能性があるとされる。 ポリオウイルスはその生来的性質として神経細胞への毒性を有するため、自ずと神経由来腫瘍への選択性が存在する。ポリオウイルスは一本鎖の＋鎖RNAを持ち、その翻訳はウイルスゲノムの5'非翻訳領域内の組織特異的配列内リボソーム進入部位（IRES）に依存性である。IRESは神経由来細胞内で活性化し、5'末端キャップ無しでウイルス遺伝子を翻訳する。2000年にはポリオウイルスの自然のIRISをライノウイルスのIRISに入れ替え、組織選択性を変更する試みがなされた。その結果作成されたPV1(RIPO) ウイルスは神経膠腫細胞を選択的に破壊し、通常の神経細胞にはダメージを与えなかった。 REOウイルスとは呼吸器（Respiratory）腸（Enteric）オーファン（Orphan）ウイルスの頭字語であり、一般に哺乳類の呼吸器および消化器に感染する。ほとんどのヒトは成人期までにレオウイルスに曝露されるが、多くの場合無症候性である。レオウイルスの腫瘍溶解性ウイルスとしての応用は、多くの癌細胞株で増殖し細胞融解を示すことが明らかになって以来模索されている。 レオライシン（英語版）については各種癌の治療の臨床試験が実施されている。 セネカバレーウイルス（英語版）としても知られているセネカウイルス（英語版）は、自然に存在する野生型腫瘍溶解性ピコルナウイルスの一種であり、2001年に組織培養の混入物として発見された。単離されたSVV-001は、NTX-010という名称で神経内分泌作用を持つ癌種―小細胞肺癌やさまざまな小児癌を含む―への抗腫瘍効果が検討されている。 1960年代にラトビアでエコーウイルスの腫瘍溶解性が研究され、1968年に第IV期の癌患者を対象にエコーエンテロウイルス5株の臨床試験が開始された。エコー-7ウイルス株（後のRIGVIR）が最も顕著な効果を示し、同株の研究が継続されることが決定された。化学療法および放射線療法との有効性の比較を目的として、第III相臨床試験が1988年に開始された。2004年にラトビアでRIGVIRの特許が登録され、それ以降、癌治療に用いられていたが、効果が疑わしく薬品の質にも問題があって、承認は取り下げられている。 「指向進化（英語版）」と呼ばれる薬剤開発の革新的方法は、具体的には、ランダムに遺伝子を組み換えたウイルス前駆体の大集団をスクリーニングし、指向選択と言われる選択段階を経て新たなウイルス変異体または血清型を創製することを含む。この生物学的多様性の増加は初めにウイルス株のプール内での相同的組換をし、一連の選別を経て、ウイルス学的機序が未知のまま治療に適した特性（高腫瘍選択性）を持つウイルスが選択される。これらの候補ウイルスは前臨床試験でさらに絞り込まれ、必要な治療特性を持つウイルスが選抜される。 多くのウイルスが開発されていく中で、指向進化は高選択的で腫瘍溶解特性を保持し続けているヒトアデノウイルスの開発に適用された。その結果、ColoAd1（新しいキメラ型B群アデノウイルス）が生み出された。この血清型Ad11pおよびAd3のハイブリッドアデノウイルスは比較対象のウイルス（Ad5、Ad11p、Ad3など）に比べて良好な有効性と腫瘍選択性を示し、新鮮なヒト結腸癌組織で正常組織より2log（100倍）高い増殖能を示した。 弱毒化の手法には腫瘍組織中で増殖するが正常組織中で増殖しないようにウイルス遺伝子・遺伝子領域を削除するという方法がある。これによりウイルスの安全性と腫瘍選択性が高められる。癌細胞とウイルス感染細胞は細胞内のシグナル伝達経路に同じような変化が起こっており、特に細胞周期の進行に関する経路で顕著である。シグナル伝達経路の変化に関するウイルス遺伝子は経路が不活性な細胞では意味を持たないが、経路が活性化されている細胞では重要である。 細胞中のチミジンキナーゼならびにリボヌクレオシド二リン酸レダクターゼはDNA複製において重要な役割を持ち、細胞分裂をしている細胞中でのみ活性化されている。これらの酵素はいくつかのウイルス（HSV、牛痘ウイルスなど）の遺伝子にも存在し、G0期（静止期、細胞分裂していない）の細胞でのウイルス複製を可能にしている。これらの酵素が変異などで不活性化されると、ウイルスは癌細胞などの増殖中の細胞でのみ自己複製できることになる。 アデノウイルスの腫瘍選択性を高める方法には、大きく分けて形質導入法と非形質導入法の2つがある。 形質導入法には、ウイルスの外殻蛋白質を改変して腫瘍との親和性を高め、同時に非腫瘍細胞への侵入を減少させる方法がある。この方法では腫瘍選択性は主にアデノウイルスとHSV-1で用いられるが他のウイルスでも使用可能である。 非形質導入法には、ウイルスのゲノムを編集してがん細胞内でのみ複製できるようにする方法があり、主にウイルスの弱毒化を目的として行われる。遺伝子の転写をターゲットとすることもあり、この場合はウイルス複製を腫瘍特異的プロモーターの制御下に置く。適切なプロモーターは腫瘍内で活性で正常組織内（特に血中に流出したウイルスに最も曝される肝臓）で不活性なものである。このようなプロモーターはいくつも発見され、癌治療への応用が研究された。同様にウイルスの複製過程はmicroRNA標的改変部位あるいはmiRNA応答因子（MRE）で調節される。健康な組織と腫瘍との間のmiRNAの発現の差は、標的とする組織でウイルスが複製せず腫瘍内で複製するという機能の実装を可能にしている。 形質導入法と非形質導入法の双方を使用すると、片方のみを使用した場合より効果的にウイルスをデザインできる。 研究所や診療所で実験中のウイルスに感染している細胞を検出する単純な方法があることは有意義である。これはウイルスに「レポーター遺伝子」を組み込んで蛋白質マーカーを発現するようにと掛けておくことで実現される。一例として、緑色蛍光タンパク質（GFP）が挙げられる。これは感染細胞中で産生され、青色光を当てた時に緑色の蛍光を発する。この手法の長所は、患者の表在性感染部位でのウイルス感染を非侵襲的に速やかに確認できることにある。生きている細胞での可視マーカーのもう一つの実例としてルシフェラーゼが挙げられる。ルシフェラーゼはホタルが持つ酵素ルシフェリンの存在下で発光し、特性のカメラでその様子を捉えることができる。 大腸菌の酵素β-グルクロニダーゼおよびβ-ガラクトシダーゼ(en:beta-galactosidase)の遺伝子を持つウイルスが存在する。これらの酵素は、特定の基質があると色素を生成するので、感染細胞を可視化して遺伝子の発現を確認することができる。 腫瘍溶解性ウイルスはその腫瘍溶解性以外の作用をも持つ場合がある。 ウイルスを自殺遺伝子を運ぶベクターとして用い、別に投与された無毒性のプロドラッグを代謝する酵素を生成して細胞内で細胞毒性を発現させて周囲に拡散し、隣り合った細胞を殺すことができる。チミジンキナーゼ自殺遺伝子を持つ単純ヘルペスウイルスの一つは、臨床試験が第III相まで実施された。SVSチミジンキナーゼは、プロドラッグであるガンシクロビルをリン酸化し、DNA合成経路に紛れ込ませてDNA合成を阻害する。腫瘍溶解性ウイルスの腫瘍選択性は、自殺遺伝子が癌細胞内のみで機能することを保証するが、のみならず周囲の癌細胞に「傍観者効果」を及ぼすことがいくつかの自殺遺伝子系で観察されている。 血管新生は腫瘍の増大に必須の要件である。血管新生はウイルスベクターで腫瘍に組み込むことが可能ないくつかの遺伝子で妨げることができ、血管新生の抑制と腫瘍内部の酸素欠乏を引き起こすことができる。担癌マウスにアンギオスタチンとエンドスタチンの遺伝子を含むウイルスを感染させることで、腫瘍成長が阻害された。抗血管新生抗体の遺伝子を含む牛痘ウイルスと血管新生を阻害するHSV1716変異を持つ牛痘ウイルスで、抗癌活性の増強が示された。 ヨウ化ナトリウム共輸送体（英語版）（NIS）遺伝子を付加されたウイルスを腫瘍細胞に感染させると、腫瘍細胞にNISが発現しヨウ素が集積される。放射性ヨウ素を用いた治療と組み合わせると、腫瘍局所への放射線治療が可能となり、甲状腺癌の治療に用いることができる。ガンマカメラを用いると放射性ヨウ素の集積箇所を可視化でき、ウイルスの感染箇所を確認できる。この手法はアデノウイルス、麻疹ウイルス、牛痘ウイルスでそれぞれ前臨床試験が成功している。 腫瘍溶解性ウイルスの奏効に対する大きな障害は、ウイルスを不活性化しようとする患者の自然免疫系である。静脈注射されたウイルスは血中の補体および中和抗体との相互作用に耐える必要があり、問題になることがある。 化学療法で免疫を抑制したり補体を阻害したりすることで腫瘍溶解性ウイルスの作用を増強することができる。 既存の免疫はヒト病原体として一般的でないウイルスを用いることで、ある程度は回避できるが、その後の抗体産生を抑止することはできない。しかし、一部の研究では腫瘍溶解性ウイルスへの既存の免疫がその有効性を大幅に減少させるものではないことを示している。 それとは別に、ウイルスベクターをポリエチレングリコールなどのポリマーで包み、抗体から保護するという方法もあるが、ウイルスを包んでしまうと目的とする細胞に侵入できなくもなる。 その他のアプローチとして、注射後のウイルスをマクロファージの中に隠す方法が考えられる。マクロファージは組織が破壊されている場所―特に癌の中心などの低酸素状態の部位―に自動的に移動するので、腫瘍溶解性ウイルスを腫瘍に到達させることができる。これは、前立腺癌を用いた動物実験で実証されている。 ウイルスを不活性化して腫瘍溶解性ウイルスのハードルとなる患者の自然免疫はその一方で、抗腫瘍効果の面ではウイルス療法と連携する。ウイルスへの感染は、免疫系の作用を腫瘍に向けて発動させ、抗腫瘍免疫を長期間持続させる。これは本質的には、体内で癌ワクチンを生成することに相当する。 癌の自然寛解が多数報告されている。その原理は完全には理解されていないが、突然の免疫応答または感染の結果である可能性が高いと考えられている。癌ワクチン（癌細胞から分泌される物質あるいは選別された癌抗原）や、皮膚癌については免疫刺激因子を用いて腫瘍を直接治療する試みがなされている。いくつかの腫瘍溶解性ウイルス、特にサイトカインや他の免疫刺激因子を放出するウイルスは強い免疫原性を持ち、抗腫瘍免疫応答を誘導する。 腫瘍溶解性ウイルスがしばしば最も有望と思われた使用法は、負の側面のない相乗効果を有する従来の癌治療法との併用においてである。 前立腺癌の治療に関する、前立腺選択的アデノウイルスであるCV706と放射線療法との併用療法のマウスでの実験結果が2001年に報告された。その結果、細胞死の相乗的増加とウイルス量の爆発的増加（感染細胞の融解後に放出されるウイルス粒子数の増加）が見られた。ウイルスの特性の変化は見られなかった。 SEPREHVIR（HSV-1716）もまた前臨床研究でいくつかの癌化学療法との相乗効果を示している。 Onyx-015（英語版）は2000年代前期に開発が中止されるまでは化学療法との併用療法が試験されていた。併用療法はそれぞれの単独療法よりも大きな反応を見せたが、決定的とはいえなかった。 抗血管新生薬であるベバシズマブ（抗VEGF抗体）は腫瘍溶解性HSVの炎症反応を減弱し、マウスでのウイルス療法を増強する。 2014年7月時点で、少なくとも12種類のウイルスで臨床試験が実施されている。この中には、アデノウイルス科、ピコルナウイルス科、ヘルペスウイルス科、パラミクソウイルス科、パルボウイルス科、レオウイルス科、ポックスウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科が含まれている。 オンコリン（英語版）：アデノウイルスH101を基にしている。2005年に中国で頭頸部癌の治療について承認された。 タリモジェン ラヘルパレプベク（英語版）（OncoVEX GM-CSF（英語版））：単純ヘルペスウイルス（HSV-1）由来である。2013年3月、進行悪性黒色腫を対象にした第III相臨床試験が終了した。恐らく西欧で初めての腫瘍溶解剤として承認される見込みである。膵癌治療については第I相、シスプラチン化学療法および放射線療法併用頭頸部癌治療については第III相の段階にある。 レオライシン（英語版）：頭頸部癌の治療法として第三相臨床試験を実施中である。中間解析の結果、治療開始6週後で既に充分な腫瘍縮小効果が得られていることが判ったが、試験は全生存期間のデータを完全に得られる前に終了する。結腸直腸癌の治療について有望な結果が得られている。合計31の臨床試験が終了または進行中であり、各種固形腫瘍に対する標準化学療法との組み合わせも数多く試験されている。 JX-594（英語版）：hepatocellular carcinomaに対する第II相臨床試験が実施中である。JX-594はチミジンキナーゼ抹消牛痘ウイルスとGM-CSFを結合したものである。 SVV-001（英語版）（NTX-010）：腫瘍溶解性ピコルナウイルスである。小細胞肺癌(en:small cell lung cancer)ならびに神経芽細胞腫に対する第III相臨床試験が進行中である。 ColoAd1：かつて指向進化の手法で開発された。第I相臨床試験の症例登録は転移を有し標準的治療の選択肢がない患者を対象とし、成功裏に終了した[要出典]。その結果、点滴静注されたウイルスが腫瘍に到達して増殖する証拠が得られた。次の臨床試験は結腸直腸癌を対象に2014年に始められる予定であった。他の腫瘍溶解性ウイルスと異なり、ColoAd1は腫瘍内への直接投与よりも点滴静注で投与することが良いとされる。次期試験では腫瘍内投与と点滴静注とを比較し、より良い投与法を決定する（EU臨床試験登録機関を参照）[要出典]。その次の臨床試験は2015年8月現在、卵巣癌、原発性腹膜癌、卵管癌を対象として実施中である。 SEPREHVIR（英語版）（HSV-1716）：膠芽腫ならびに頭頸部の扁平上皮癌に対する第I相臨床試験が終了した。HSV-1716の腫瘍内投与法の用量探索試験が小児・成人の非中枢神経系固形腫瘍を対象に実施されており、また中皮腫に対する新たな第I/II相臨床試験が2012年に開始された。 ONCOS-102（Ad5/3-D24-GMCSF）：第I相臨床試験では開発企業の先進医療受給プログラムで200人の患者が治療された。 GL-ONC1（英語版）：固形腫瘍（英語版）に対する点滴静注投与法についての第I相臨床試験の段階にある。別に、癌性胸水のある患者に対する胸腔内投与、進行腹膜癌症患者に対する腹腔内投与（英語版）、頭頸部癌に対する複合療法の臨床試験が実施されている。 Cavatak（英語版）：コクサッキーウイルスである。悪性黒色腫に対する第II相臨床試験が進行中である。 MV-NIS（英語版）：形質細胞性骨髄腫を破壊する遺伝子改変麻疹ウイルスである。NISの遺伝子発現の確認には放射性ヨウ素を用いた映像化技術が用いられる。 TBI-1401(HF10)：単純ヘルペスウイルス1型自然変異株である。再発性乳癌および再発性頭頸部癌に対する初期臨床研究が終了した。頭頸部癌に対する第I/II相臨床試験が米国で実施されている。日本では表在性病変を有する各種固形腫瘍に対する第I相臨床試験および進行膵癌に対する初期臨床研究が進行中である。 テロメライシン（OBP-301）：遺伝子組み換え5型アデノウイルスである。テロメラーゼ活性のない細胞内では増殖しない。感染細胞内で転写因子E2F1を増加させ、アポトーシス抑制蛋白質であるMCL1を減少させる。米国で各種固形腫瘍に対する第I相臨床試験が終了した。食道癌、頭頸部癌、肺癌に対する初期臨床研究が実施されている。肝細胞癌に対する第I/II相臨床試験を実施中である。 G47Δ：遺伝子組換え単純ヘルペスウイルスである。進行性膠芽腫に対する医師主導第II相臨床試験が実施された。また再発性前立腺癌に対する医師主導臨床試験が実施されている。 SFの世界では、腫瘍溶解性ウイルスはジャック・ウィリアムスンの『超人間製造者』（1951年 翻訳1968年）が初出であるが、哺乳類に感染するウイルスというより寧ろバクテリオファージに近い。『超人間製造者』はまた「遺伝子工学」という用語を導入したことでも知られる。 米国の映画『アイ・アム・レジェンド』は、癌治療に用いたウイルスが突然変異して全世界に流行したという設定になっている。 フレッド・セイバーヘーゲンのSF短編集 Berserker (1967)（邦訳『バーサーカー 赤方偏移の仮面』、ハヤカワ文庫SF、1980年) の一編「和平使節」The Peacemaker (1964) には、人類及び他の惑星の知的種族全ての抹殺を至上命題とする殺戮機械軍団「バーサーカー」の1機を巧妙に欺いて、人体の正常細胞のサンプルと称してがん細胞のサンプルを渡し、バーサーカーのテクノロジーを利用して腫瘍溶解性ウイルスを合成させるエピソードがある。 ウイルス療法 腫瘍溶解性ヘルペスウイルス（英語版） 腫瘍溶解性アデノウイルス（英語版） 腫瘍ウイルス―腫瘍を誘発するウイルス ヒト甲状腺ヨウ化ナトリウム共輸送体を発現する麻疹ウイルス（英語版）（MV-NIS） Harrington, Vile, Pandha (2008). Viral Therapy of Cancer. Hoboken, N.J.: Wiley. ISBN 0470019220. https://books.google.co.jp/books?id=7D54wqngF1QC&printsec=frontcover&redir_esc=y&hl=ja#v=onepage&q&f=false  Thorne, Kirn, Liu (2011). Oncolytic Viruses: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology). New York: Humana Press. ISBN 1617793396  Sinkovics (2005). Viral therapy of human cancers. New York, NY: Dekker. ISBN 0824759133  [脚注の使い方] ^ Nemunaitis, John (1999). “Oncolytic viruses”. Investigational New Drugs 17 (4): 375–86. doi:10.1023/A:1006334404767. PMID 10759404.  ^ Fillat, Cristina (2010). “Controlling Adenoviral Replication to Induce Oncolytic Efficacy”. The Open Gene Therapy Journal 3: 15–23. doi:10.2174/1875037001003010015. http://benthamopen.com/contents/pdf/TOGTJ/TOGTJ-3-15.pdf.  ^ Ferguson, Mark S.; Lemoine, Nicholas R.; Wang, Yaohe (2012). “Systemic Delivery of Oncolytic Viruses: Hopes and Hurdles”. Advances in Virology 2012: 1. doi:10.1155/2012/805629.  ^ Melcher, Alan; Parato, Kelley; Rooney, Cliona M; Bell, John C (2011). “Thunder and Lightning: Immunotherapy and Oncolytic Viruses Collide”. Molecular Therapy 19 (6): 1008–16. doi:10.1038/mt.2011.65. PMC 3129809. PMID 21505424. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3129809/.  ^ Lichty, Brian D.; Breitbach, Caroline J.; Stojdl, David F.; Bell, John C. (2014). “Going viral with cancer immunotherapy”. Nat Rev Cancer 14 (8): 559–67. doi:10.1038/nrc3770. PMID 24990523.  ^ Alemany, R. (2012). “Viruses in cancer treatment”. Clinical and Translational Oncology 15 (3): 182–8. doi:10.1007/s12094-012-0951-7. PMID 23143950.  ^ g. Donnelly, O.; Errington-Mais, F.; Prestwich, R.; Harrington, K.; Pandha, H.; Vile, R.; Melcher, A. (2012). “Recent Clinical Experience with Oncolytic Viruses”. Current Pharmaceutical Biotechnology 13 (9): 1834–41. doi:10.2174/138920112800958904. PMID 21740364.  ^ a b Roberts, MS; Lorence, RM; Groene, WS; Bamat, MK (2006). “Naturally oncolytic viruses”. Current opinion in molecular therapeutics 8 (4): 314–21. PMID 16955694.  ^ Rudin, Charles M.; John T. Poirier; Neil N. Senzer; Joseph Stephenson; David Loesch; Kevin D. Burroughs author7=P. Seshidhar Reddy (2011-02-15). “Phase I clinical study of Seneca Valley Virus (SVV-001), a replication-competent picornavirus, in advanced solid tumors with neuroendocrine features.”. Clinical Cancer Research: an Official Journal of the American Association for Cancer Research 17 (4): 888–895. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-1706. ISSN 1078-0432. PMID 21304001.  ^ “日本で開発中の腫瘍溶解性ウイルス（臨床研究・治験）”. 国立医薬品食品衛生研究所. 2015年8月17日閲覧。[リンク切れ] ^ 「第一三共、ウイルスでがん治療薬 デンカが受託」日本経済新聞ニュースサイト（2021年6月11日）2021年7月17日閲覧 ^ Bourke, M.G.; Salwa, S.; Harrington, K.J.; Kucharczyk, M.J.; Forde, P.F.; De Kruijf, M.; Soden, D.; Tangney, M. et al. (2011). “The emerging role of viruses in the treatment of solid tumours”. Cancer Treatment Reviews 37 (8): 618–32. doi:10.1016/j.ctrv.2010.12.003. PMID 21232872.  ^ “欧州で進行悪性黒色腫を対象に腫瘍溶解性免疫療法薬talimogene laherparepvecが承認”. medical.nikkeibp.co.jp. Jan 3, 2015閲覧。 ^ “Amgen, Form 8-K, Current Report, Filing Date Jan 26, 2012”. secdatabase.com. Jan 8, 2013閲覧。 ^ Sheridan, Cormac (2013). “Amgen announces oncolytic virus shrinks tumors”. Nature Biotechnology 31 (6): 471–2. doi:10.1038/nbt0613-471. PMID 23752412.  ^ a b c d e f Kuruppu, Darshini; Tanabe, Kenneth K. (2005). “Viral oncolysis by herpes simplex virus and other viruses”. Cancer Biology & Therapy 4 (5): 524–31. doi:10.4161/cbt.4.5.1820. PMID 15917655.  ^ a b Voroshilova, MK (1989). “Potential use of nonpathogenic enteroviruses for control of human disease”. Progress in medical virology 36: 191–202. PMID 2555836.  ^ a b Pond, AR; Manuelidis, EE (1964). “Oncolytic Effect of Poliomyelitis Virus on Human Epidermoid Carcinoma (Hela Tumor) Heterologously Transplanted to Guinea Pigs”. The American journal of pathology 45 (2): 233–49. PMC 1907181. PMID 14202523. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1907181/.  ^ a b Kunin, CM (1964). “Cellular Susceptibility to Enterovirus”. Bacteriological reviews 28 (4): 382–90. PMC 441234. PMID 14244713. http://mmbr.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14244713.  ^ a b Chumakov P, Morozova V, Babkin I, Baikov I, Netesov S, Tikunova N. Oncolytic enteroviruses. Molecular Biology, 2012, Vol. 46, No. 5, pp. 639-650. ISSN 0026-8933. URL:http://www.virotherapy.eu/publications/preclinical/oncolytic-enteroviruses-2012.pdf ^ Kelly, Elizabeth; Russell, Stephen J (2007). “History of Oncolytic Viruses: Genesis to Genetic Engineering”. Molecular Therapy 15 (4): 651–9. doi:10.1038/sj.mt.6300108. PMID 17299401.  ^ MacLean, A. R.; Ul-Fareed, M.; Robertson, L.; Harland, J.; Brown, S. M. (1991). “Herpes simplex virus type 1 deletion variants 1714 and 1716 pinpoint neurovirulence-related sequences in Glasgow strain 17+ between immediate early gene 1 and the 'a' sequence”. Journal of General Virology 72 (3): 631. doi:10.1099/0022-1317-72-3-631.  ^ Brown, S. M.; Harland, J.; MacLean, A. R.; Podlech, J.; Clements, J. B. (1994). “Cell type and cell state determine differential in vitro growth of non-neurovirulent ICP34.5-negative herpes simplex virus types 1 and 2”. Journal of General Virology 75 (9): 2367. doi:10.1099/0022-1317-75-9-2367.  ^ Kesari, S; Randazzo, BP; Valyi-Nagy, T; Huang, QS; Brown, SM; MacLean, AR; Lee, VM; Trojanowski, JQ et al. (1995). “Therapy of experimental human brain tumors using a neuroattenuated herpes simplex virus mutant”. Laboratory investigation 73 (5): 636–48. PMID 7474937.  ^ McKie, EA; MacLean, AR; Lewis, AD; Cruickshank, G; Rampling, R; Barnett, SC; Kennedy, PGE; Brown, SM (1996). “Selective in vitro replication of herpes simplex virus type 1 (HSV-1) ICP34.5 null mutants in primary human CNS tumours - evaluation of a potentially effective clinical therapy”. British Journal of Cancer 74 (5): 745–52. doi:10.1038/bjc.1996.431. PMC 2074706. PMID 8795577. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2074706/.  ^ Randazzo, Bruce P; Bhat, Mulki G; Kesari, Santosh; Fraser, Nigel W; Brown, S Moira (1997). “Treatment of Experimental Subcutaneous Human Melanoma with a Replication-Restricted Herpes Simplex Virus Mutant”. Journal of Investigative Dermatology 108 (6): 933–7. doi:10.1111/1523-1747.ep12295238. PMID 9182825.  ^ Rampling, R; Cruickshank, G; Papanastassiou, V; Nicoll, J; Hadley, D; Brennan, D; Petty, R; MacLean, A et al. (2000). “Toxicity evaluation of replication-competent herpes simplex virus (ICP 34.5 null mutant 1716) in patients with recurrent malignant glioma”. Gene Therapy 7 (10): 859–66. doi:10.1038/sj.gt.3301184. PMID 10845724.  ^ Papanastassiou, V; Rampling, R; Fraser, M; Petty, R; Hadley, D; Nicoll, J; Harland, J; Mabbs, R et al. (2002). “The potential for efficacy of the modified (ICP 34.5−) herpes simplex virus HSV1716 following intratumoural injection into human malignant glioma: A proof of principle study”. Gene Therapy 9 (6): 398–406. doi:10.1038/sj.gt.3301664. PMID 11960316.  ^ Harrow, S; Papanastassiou, V; Harland, J; Mabbs, R; Petty, R; Fraser, M; Hadley, D; Patterson, J et al. (2004). “HSV1716 injection into the brain adjacent to tumour following surgical resection of high-grade glioma: Safety data and long-term survival”. Gene Therapy 11 (22): 1648–58. doi:10.1038/sj.gt.3302289. PMID 15334111.  ^ MacKie, Rona M; Stewart, Barry; Brown, S Moira (2001). “Intralesional injection of herpes simplex virus 1716 in metastatic melanoma”. The Lancet 357 (9255): 525–6. doi:10.1016/S0140-6736(00)04048-4. PMID 11229673.  ^ Mace, Alastair T. M.; Ganly, Ian; Soutar, David S.; Brown, S. Moira (2008). “Potential for efficacy of the oncolytic Herpes simplex virus 1716 in patients with oral squamous cell carcinoma”. Head & Neck 30 (8): 1045–51. doi:10.1002/hed.20840. PMID 18615711.  ^ Conner, J; Braidwood, L; Brown, S M (2008). “A strategy for systemic delivery of the oncolytic herpes virus HSV1716: Redirected tropism by antibody-binding sites incorporated on the virion surface as a glycoprotein D fusion protein”. Gene Therapy 15 (24): 1579–92. doi:10.1038/gt.2008.121. PMID 18701918.  ^ Braidwood, L; Dunn, PD; Hardy, S; Evans, TR; Brown, SM (2009). “Antitumor activity of a selectively replication competent herpes simplex virus (HSV) with enzyme prodrug therapy”. Anticancer research 29 (6): 2159–66. PMID 19528476.  ^ Sorensen, A.; Mairs, R. J.; Braidwood, L.; Joyce, C.; Conner, J.; Pimlott, S.; Brown, M.; Boyd, M. (2012). “In Vivo Evaluation of a Cancer Therapy Strategy Combining HSV1716-Mediated Oncolysis with Gene Transfer and Targeted Radiotherapy”. Journal of Nuclear Medicine 53 (4): 647–54. doi:10.2967/jnumed.111.090886. PMID 22414636.  ^ Frew, Sarah E; Sammut, Stephen M; Shore, Alysha F; Ramjist, Joshua K; Al-Bader, Sara; Rezaie, Rahim; Daar, Abdallah S; Singer, Peter A (2008). “Chinese health biotech and the billion-patient market”. Nature Biotechnology 26 (1): 37–53. doi:10.1038/nbt0108-37. PMID 18183014.  ^ a b c d e Garber, K. (2006). “China Approves World's First Oncolytic Virus Therapy for Cancer Treatment”. JNCI Journal of the National Cancer Institute 98 (5): 298–300. doi:10.1093/jnci/djj111. PMID 16507823.  ^ Ayllón Barbellido, S; Campo Trapero, J; Cano Sánchez, J; Perea García, MA; Escudero Castaño, N; Bascones Martínez, A (2008). “Gene therapy in the management of oral cancer: Review of the literature”. Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal 13 (1): E15–21. PMID 18167474. http://www.medicinaoral.com/medoralfree01/v13i1/medoralv13i1p15.pdf.  ^ Guo, J.; Xin, H. (2006). “CHINESE GENE THERAPY: Splicing Out the West?”. Science 314 (5803): 1232–5. doi:10.1126/science.314.5803.1232. PMID 17124300.  ^ “腫瘍溶解性ウイルスは「抗がん剤」と成り得るか？”. 名古屋大学大学院 医学系研究科 消化器外科学. 2015年8月17日閲覧。 ^ Kimata H, Takakuwa H, Goshima F, et al. (2003-07). “Effective treatment of disseminated peritoneal colon cancer with new replication-competent herpes simplex viruses.”. Hepatogastroenterology. 50 (52): 961-6. PMID 12845959.  ^ “HF10”. 2015年8月17日閲覧。 ^ a b “腫瘍溶解性ウイルスHF10の国内第Ⅰ相臨床試験治験計画届提出のお知らせ”. タカラバイオ (2015年1月21日). 2015年8月17日閲覧。 ^ “腫瘍溶解性ウイルスHF10の国内第Ⅰ相臨床試験において、第1例目の治療を開始”. タカラバイオ (2015年8月4日). 2015年8月17日閲覧。 ^ a b c Cheema, T. A.; Wakimoto, H.; Fecci, P. E.; Ning, J.; Kuroda, T.; Jeyaretna, D. S.; Martuza, R. L.; Rabkin, S. D. (2013). “Multifaceted oncolytic virus therapy for glioblastoma in an immunocompetent cancer stem cell model”. Proceedings of the National Academy of Sciences 110 (29): 12006. doi:10.1073/pnas.1307935110.  ^ Bell, John; Roy, Dominic (2013). “Cell carriers for oncolytic viruses: Current challenges and future directions”. Oncolytic Virotherapy: 47. doi:10.2147/OV.S36623.  ^ “自己免疫疾患をより良く理解するための免疫学 第7回 マクロファージ”. 日本血液製剤機構. 2015年8月17日閲覧。 ^ Xu Z, Tian J, Smith JS, Byrnes AP (2008-12-01). “Clearance of adenovirus by Kupffer cells is mediated by scavenger receptors, natural antibodies, and complement.”. J Virol. 82 (23): 11705-13. doi:10.1128/JVI.01320-08. PMID 18815305. http://jvi.asm.org/content/82/23/11705.abstract 2015年8月17日閲覧。.  ^ Bell, John C.; Lichty, David F.; Knowles, Brian; Marius, Shane; Atkins, Ricardo; Sonenberg, Harold; Bell, Nahum (2000). “Exploiting tumor-specific defects in the interferon pathway with a previously unknown oncolytic virus”. Nature Medicine 6 (7): 821–5. doi:10.1038/77558. PMID 10888934.  ^ a b Stojdl, David F; Lichty, Brian D; Tenoever, Benjamin R; Paterson, Jennifer M; Power, Anthony T; Knowles, Shane; Marius, Ricardo; Reynard, Jennifer et al. (2003). “VSV strains with defects in their ability to shutdown innate immunity are potent systemic anti-cancer agents”. Cancer Cell 4 (4): 263–75. doi:10.1016/S1535-6108(03)00241-1. PMID 14585354.  ^ Ahmed, M; Cramer, S; Lyles, D (2004). “Sensitivity of prostate tumors to wild type and M protein mutant vesicular stomatitis viruses”. Virology 330 (1): 34–49. doi:10.1016/j.virol.2004.08.039. PMID 15527832.  ^ Ebert, Oliver; Harbaran, Sonal; Shinozaki, Katsunori; Woo, Savio L C (2004). “Systemic therapy of experimental breast cancer metastases by mutant vesicular stomatitis virus in immune-competent mice”. Cancer Gene Therapy 12 (4): 350–8. doi:10.1038/sj.cgt.7700794. PMID 15565179.  ^ Porosnicu, M; Mian, A; Barber, GN (2003). “The oncolytic effect of recombinant vesicular stomatitis virus is enhanced by expression of the fusion cytosine deaminase/uracil phosphoribosyltransferase suicide gene”. Cancer Research 63 (23): 8366–76. PMID 14678998. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14678998.  ^ Bridle, Byram W; Stephenson, Kyle B; Boudreau, Jeanette E; Koshy, Sandeep; Kazdhan, Natasha; Pullenayegum, Eleanor; Brunellière, Jérôme; Bramson, Jonathan L et al. (2010). “Potentiating Cancer Immunotherapy Using an Oncolytic Virus”. Molecular Therapy 18 (8): 1430–9. doi:10.1038/mt.2010.98. PMC 2927075. PMID 20551919. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2927075/.  ^ Gromeier, M.; Lachmann, S.; Rosenfeld, M. R.; Gutin, P. H.; Wimmer, E. (2000). “Intergeneric poliovirus recombinants for the treatment of malignant glioma”. Proceedings of the National Academy of Sciences 97 (12): 6803–8. Bibcode: 2000PNAS...97.6803G. doi:10.1073/pnas.97.12.6803. JSTOR 122718. PMC 18745. PMID 10841575. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC18745/.  ^ Goetz, Christian; Gromeier, Matthias (2010). “Preparing an oncolytic poliovirus recombinant for clinical application against glioblastoma multiforme”. Cytokine & Growth Factor Reviews 21 (2–3): 197. doi:10.1016/j.cytogfr.2010.02.005.  ^ Lal, R; Harris, D; Postel-Vinay, S; De Bono, J (2009). “Reovirus: Rationale and clinical trial update”. Current opinion in molecular therapeutics 11 (5): 532–9. PMID 19806501.  ^ Thirukkumaran, Chandini; Morris, Don G. (2009). Oncolytic Viral Therapy Using Reovirus. “Gene Therapy of Cancer”. Methods in molecular biology. Methods in Molecular Biology 542: 607–34. doi:10.1007/978-1-59745-561-9_31. ISBN 978-1-934115-85-5. PMID 19565924.  ^ Kuhn I, Harden P, Bauzon M, Chartier C, Nye J, Thorne S, Reid T, Ni S, Lieber A, Fisher K, Seymour L, Rubanyi GM, Harkins RN, Hermiston TW. Directed evolution generates a novel oncolytic virus for the treatment of colon cancer. PLoS ONE 2008; 3 (6):e2409 ^ Kuhn I, Harden P, Bauzon M, Chartier C, Nye J, Thorne S, Reid T, Ni S, Lieber A, Fisher K, Seymour L, Rubanyi GM, Harkins RN, Hermiston TW. Directed evolution generates a novel oncolytic virus for the treatment of colon cancer. PLoS ONE 2008; 3 (6):e2409. ^ Chow, Amy. “Cell Cycle Control by Oncogenes and Tumor Suppressors: Driving the Transformation of Normal Cells into Cancerous Cells”. Nature Education. 5 April 2013閲覧。 ^ “Medical Dictionary”. Merriam-Webster. 5 April 2013閲覧。 ^ Gentry, Glenn A. (1992). “Viral thymidine kinases and their relatives”. Pharmacology & Therapeutics 54 (3): 319. doi:10.1016/0163-7258(92)90006-L.  ^ Davydova, J.; Le, LP; Gavrikova, T; Wang, M; Krasnykh, V; Yamamoto, M (2004). “Infectivity-Enhanced Cyclooxygenase-2-Based Conditionally Replicative Adenoviruses for Esophageal Adenocarcinoma Treatment”. Cancer Research 64 (12): 4319–27. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-0064. PMID 15205347.  ^ a b c Haddad, Dana; Chen, Chun-Hao; Carlin, Sean; Silberhumer, Gerd; Chen, Nanhai G.; Zhang, Qian; Longo, Valerie; Carpenter, Susanne G. et al. (2012). Gelovani, Juri G. ed. “Imaging Characteristics, Tissue Distribution, and Spread of a Novel Oncolytic Vaccinia Virus Carrying the Human Sodium Iodide Symporter”. PLoS ONE 7 (8): e41647. doi:10.1371/journal.pone.0041647. PMC 3422353. PMID 22912675. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3422353/.  ^ Poirier, J. T.; Reddy, P. S.; Idamakanti, N.; Li, S. S.; Stump, K. L.; Burroughs, K. D.; Hallenbeck, P. L.; Rudin, C. M. (2012). “Characterization of a full-length infectious cDNA clone and a GFP reporter derivative of the oncolytic picornavirus SVV-001”. Journal of General Virology 93 (Pt 12): 2606–13. doi:10.1099/vir.0.046011-0. PMID 22971818.  ^ Yu, Yong A; Shabahang, Shahrokh; Timiryasova, Tatyana M; Zhang, Qian; Beltz, Richard; Gentschev, Ivaylo; Goebel, Werner; Szalay, Aladar A (2004). “Visualization of tumors and metastases in live animals with bacteria and vaccinia virus encoding light-emitting proteins”. Nature Biotechnology 22 (3): 313–20. doi:10.1038/nbt937. PMID 14990953.  ^ Freeman, SM; Whartenby, KA; Freeman, JL; Abboud, CN; Marrogi, AJ (1996). “In situ use of suicide genes for cancer therapy”. Seminars in oncology 23 (1): 31–45. PMID 8607030.  ^ Duarte, Sónia; Carle, Georges; Faneca, Henrique; De Lima, Maria C. Pedroso de; Pierrefite-Carle, Valérie (2012). “Suicide gene therapy in cancer: Where do we stand now?”. Cancer Letters 324 (2): 160–70. doi:10.1016/j.canlet.2012.05.023. PMID 22634584.  ^ Frentzen, A.; Yu, Y. A.; Chen, N.; Zhang, Q.; Weibel, S.; Raab, V.; Szalay, A. A. (2009). “Anti-VEGF single-chain antibody GLAF-1 encoded by oncolytic vaccinia virus significantly enhances antitumor therapy”. Proceedings of the National Academy of Sciences 106 (31): 12915–20. Bibcode: 2009PNAS..10612915F. doi:10.1073/pnas.0900660106. JSTOR 40484625. PMC 2722284. PMID 19617539. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2722284/.  ^ Conner, J; Braidwood, L (2012). “Expression of inhibitor of growth 4 by HSV1716 improves oncolytic potency and enhances efficacy”. Cancer Gene Therapy 19 (7): 499–507. doi:10.1038/cgt.2012.24. PMID 22595793.  ^ Grünwald, G K; Klutz, K; Willhauck, M J; Schwenk, N; Senekowitsch-Schmidtke, R; Schwaiger, M; Zach, C; Göke, B et al. (2012). “Sodium iodide symporter (NIS)-mediated radiovirotherapy of hepatocellular cancer using a conditionally replicating adenovirus”. Gene Therapy 20 (6): 625–33. doi:10.1038/gt.2012.79. PMID 23038026.  ^ Penheiter, Alan R.; Wegman, Troy R.; Classic, Kelly L.; Dingli, David; Bender, Claire E.; Russell, Stephen J.; Carlson, Stephanie K. (2010). “Sodium Iodide Symporter (NIS)-Mediated Radiovirotherapy for Pancreatic Cancer”. American Journal of Roentgenology 195 (2): 341–9. doi:10.2214/AJR.09.3672. PMC 3117397. PMID 20651188. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3117397/.  ^ Li, H; Peng, K-W; Dingli, D; Kratzke, R A; Russell, S J (2010). “Oncolytic measles viruses encoding interferon β and the thyroidal sodium iodide symporter gene for mesothelioma virotherapy”. Cancer Gene Therapy 17 (8): 550–8. doi:10.1038/cgt.2010.10. PMC 2907639. PMID 20379224. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2907639/.  ^ Schmidt, C. (2013). “Awaiting a Moment of Truth for Oncolytic Viruses”. JNCI Journal of the National Cancer Institute 105 (10): 675. doi:10.1093/jnci/djt111.  ^ Kottke, T.; Thompson, J.; Diaz, R. M.; Pulido, J.; Willmon, C.; Coffey, M.; Selby, P.; Melcher, A. et al. (2009). “Improved Systemic Delivery of Oncolytic Reovirus to Established Tumors Using Preconditioning with Cyclophosphamide-Mediated Treg Modulation and Interleukin-2”. Clinical Cancer Research 15 (2): 561–9. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-1688. PMC 3046733. PMID 19147761. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3046733/.  ^ Lolkema, M. P.; Arkenau, H.-T.; Harrington, K.; Roxburgh, P.; Morrison, R.; Roulstone, V.; Twigger, K.; Coffey, M. et al. (2010). “A Phase I Study of the Combination of Intravenous Reovirus Type 3 Dearing and Gemcitabine in Patients with Advanced Cancer”. Clinical Cancer Research 17 (3): 581–8. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-2159. PMID 21106728.  ^ Magge, D; Guo, Z S; O'Malley, M E; Francis, L; Ravindranathan, R; Bartlett, D L (2013). “Inhibitors of C5 complement enhance vaccinia virus oncolysis”. Cancer Gene Therapy 20 (6): 342–50. doi:10.1038/cgt.2013.26. PMID 23661042.  ^ Heo, Jeong; Reid, Tony; Ruo, Leyo; Breitbach, Caroline J; Rose, Steven; Bloomston, Mark; Cho, Mong; Lim, Ho Yeong et al. (2013). “Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer”. Nature Medicine 19 (3): 329–36. doi:10.1038/nm.3089. PMID 23396206.  ^ Wonganan, Piyanuch; Croyle, Maria A. (2010). “PEGylated Adenoviruses: From Mice to Monkeys”. Viruses 2 (2): 468–502. doi:10.3390/v2020468. PMC 3185605. PMID 21994645. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3185605/.  ^ Muthana, M.; Rodrigues, S.; Chen, Y.-Y.; Welford, A.; Hughes, R.; Tazzyman, S.; Essand, M.; Morrow, F. et al. (2012). “Macrophage Delivery of an Oncolytic Virus Abolishes Tumor Regrowth and Metastasis after Chemotherapy or Irradiation”. Cancer Research 73 (2): 490–5. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-3056. PMID 23172310.  ^ w. Tong, Alex; Senzer, Neil; Cerullo, Vincenzo; Templeton, Nancy; Hemminki, Akseli; Nemunaitis, John (2012). “Oncolytic Viruses for Induction of Anti-Tumor Immunity”. Current Pharmaceutical Biotechnology 13 (9): 1750–60. doi:10.2174/138920112800958913. PMID 21740355.  ^ Naik, J. D.; Twelves, C. J.; Selby, P. J.; Vile, R. G.; Chester, J. D. (2011). “Immune Recruitment and Therapeutic Synergy: Keys to Optimizing Oncolytic Viral Therapy?”. Clinical Cancer Research 17 (13): 4214–24. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-2848. PMC 3131422. PMID 21576084. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3131422/.  ^ O'Regan, Brendan; Hirshberg, Caryle (1993). Spontaneous remission : an annotated bibliography. Sausalito, CA: Institute of Noetic Sciences. ISBN 0943951178. http://noetic.org/library/publication-books/spontaneous-remission-annotated-bibliography/ [要ページ番号] ^ Lattime, E (2013). Gene Therapy of Cancer: Translational Approaches from Preclinical Studies to Clinical Implementation. Academic Press. ISBN 0123942950. http://store.elsevier.com/Gene-Therapy-of-Cancer/isbn-9780123942951/ [要ページ番号] ^ Mastrangelo, Michael J; Lattime, Edmund C (2002). “Virotherapy clinical trials for regional disease: In situ immune modulation using recombinant poxvirus vectors”. Cancer Gene Therapy 9 (12): 1013–21. doi:10.1038/sj.cgt.7700538. PMID 12522440.  ^ Ottolino-Perry, Kathryn; Diallo, Jean-Simon; Lichty, Brian D; Bell, John C; McCart, J (2009). “Intelligent Design: Combination Therapy with Oncolytic Viruses”. Molecular Therapy 18 (2): 251–63. doi:10.1038/mt.2009.283. PMC 2839289. PMID 20029399. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2839289/.  ^ Chen, Y; Deweese, T; Dilley, J; Zhang, Y; Li, Y; Ramesh, N; Lee, J; Pennathur-Das, R et al. (2001). “CV706, a prostate cancer-specific adenovirus variant, in combination with radiotherapy produces synergistic antitumor efficacy without increasing toxicity”. Cancer Research 61 (14): 5453–60. PMID 11454691. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11454691.  ^ Mace, >A.T.M.; Harrow, S.J.; Ganly, I.; Brown, S.M. (2007). “Cytotoxic effects of the oncolytic herpes simplex virus HSV1716 alone and in combination with cisplatin in head and neck squamous cell carcinoma”. Acta Oto-laryngologica 127 (8): 880–7. doi:10.1080/00016480601075381. PMID 17763002.  ^ Toyoizumi, Takane; Mick, Rosemarie; Abbas, Abbas E.; Kang, Eugene H.; Kaiser, Larry R.; Molnar-Kimber, Katherine L. (1999). “Combined Therapy with Chemotherapeutic Agents and Herpes Simplex Virus Type 1 ICP34.5 Mutant (HSV-1716) in Human Non-Small Cell Lung Cancer”. Human Gene Therapy 10 (18): 3013–29. doi:10.1089/10430349950016410. PMID 10609661.  ^ Khuri, Fadlo R.; Nemunaitis, John; Ganly, Ian; Arseneau, James; Tannock, Ian F.; Romel, Larry; Gore, Martin; Ironside, Janet et al. (2000). “A controlled trial of intratumoral ONYX-015, a selectively-replicating adenovirus, in combination with cisplatin and 5-fluorouracil in patients with recurrent head and neck cancer”. Nature Medicine 6 (8): 879–85. doi:10.1038/78638. PMID 10932224.  ^ Currier, Mark A; Eshun, Francis K; Sholl, Allyson; Chernoguz, Artur; Crawford, Kelly; Divanovic, Senad; Boon, Louis; Goins, William F et al. (2013). “VEGF Blockade Enables Oncolytic Cancer Virotherapy in Part by Modulating Intratumoral Myeloid Cells”. Molecular Therapy 21 (5): 1014–23. doi:10.1038/mt.2013.39. PMC 3666636. PMID 23481323. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3666636/.  ^ Miest, Tanner S.; Roberto Cattaneo (2014-01). “New viruses for cancer therapy: meeting clinical needs”. Nature reviews. Microbiology 12 (1): 23–34. doi:10.1038/nrmicro3140. ISSN 1740-1526. PMC 4002503. PMID 24292552. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4002503/ 2014年8月21日閲覧。.  ^ a b Schmidt, Charlie (2011). “Amgen spikes interest in live virus vaccines for hard-to-treat cancers”. Nature Biotechnology 29 (4): 295–6. doi:10.1038/nbt0411-295. PMID 21478830.  ^ 臨床試験番号 NCT00769704 研究名 "Efficacy and Safety Study of OncoVEXGM-CSF Compared to GM-CSF in Melanoma" - ClinicalTrials.gov ^ Sheridan C (2015-06-09). “First oncolytic virus edges towards approval in surprise vote.”. Nature Biotechnology 33: 569–70. doi:10.1038/nbt0615-569. PMID 26057953.  ^ 臨床試験番号 NCT01161498 研究名 "Study of Safety and Efficacy of OncoVEXGM-CSF With Cisplatin for Treatment of Locally Advanced Head and Neck Cancer" - ClinicalTrials.gov ^ “Intravenous Administration of REOLYSIN in Combination with Paclitaxel and Carboplatin for Patients with Platinum-Refractory Head and Neck Cancers”. 31 May 2013閲覧。 ^ http://www.oncolytics.com/news_items/details?press_release_id=1916[要文献特定詳細情報] ^ "Oncolytics Biotech announces positive data from translational clinical trial investigating REOLYSIN in Patients with Metastatic Colorectal Cancer" (Press release). Biofind. 21 April 2011. 2011年8月7日閲覧。[リンク切れ] ^ Adair, R. A.; Roulstone, V.; Scott, K. J.; Morgan, R.; Nuovo, G. J.; Fuller, M.; Beirne, D.; West, E. J. et al. (2012). “Cell Carriage, Delivery, and Selective Replication of an Oncolytic Virus in Tumor in Patients”. Science Translational Medicine 4 (138): 138ra77. doi:10.1126/scitranslmed.3003578. PMC 3893925. PMID 22700953. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3893925/. , cited in "Oncolytics Biotech Inc. Announces Publication of Translational Clinical Trial Results in Science Translational Medicine" (Press release). Biofind. 13 June 2012. 2012年6月16日閲覧。 ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=reolysin[要文献特定詳細情報] ^ 臨床試験番号 NCT01387555 研究名 "A Phase 2b Study of Vaccinia Virus to Treat Advanced Liver Cancer (TRAVERSE)" - ClinicalTrials.gov ^ 臨床試験番号 NCT00625456 研究名 "Safety Study of Recombinant Vaccinia Virus to Treat Refractory Solid Tumors" - ClinicalTrials.gov ^ j. Breitbach, Caroline; Thorne, Steve; Bell, John; Kirn, David (2012). “Targeted and Armed Oncolytic Poxviruses for Cancer: The Lead Example of JX-594”. Current Pharmaceutical Biotechnology 13 (9): 1768–72. doi:10.2174/138920112800958922. PMID 21740365.  ^ 臨床試験番号 NCT01048892 研究名 "Seneca Valley Virus-001 and Cyclophosphamide in Treating Young Patients With Relapsed or Refractory Neuroblastoma, Rhabdomyosarcoma, or Rare Tumors With Neuroendocrine Features" - ClinicalTrials.gov, October 2012 ^ 臨床試験番号 NCT01017601 研究名 "Seneca Valley Virus-001 After Chemotherapy in Treating Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer" - ClinicalTrials.gov ^ “A trial of EnAd for ovarian cancer (OCTAVE)”. Cancer Research UK (2015年6月9日). 2015年8月19日閲覧。 ^ “Virttu.com”. 2015年8月14日閲覧。 ^ Seprehvir, Virttu Biologics ^ Oncolytic Virus Specialist Virttu Biologics Initiates Phase I/II SEPREHVIR™ Study in Mesothelioma, BioSpace, 11 September 2012 ^ “Oncos.net”. 2015年8月14日閲覧。 ^ "Oncolytic viruses mediating anti-tumor immunity in human cancer patients" (Press release). Oncos Therapeutics. 19 May 2010. ^ 臨床試験番号 NCT00794131 研究名 "Safety Study of GL-ONC1, an Oncolytic Virus, in Patients With Advanced Solid Tumors" - ClinicalTrials.gov ^ 臨床試験番号 NCT01766739 研究名 "Intra-pleural Administration of GL-ONC1, a Genetically Modified Vaccinia Virus, in Patients With Malignant Pleural Effusion: Primary, Metastases and Mesothelioma" - ClinicalTrials.gov ^ 臨床試験番号 NCT01443260 研究名 "A Study of GL-ONC1, an Oncolytic Vaccinia Virus, in Patients With Advanced Peritoneal Carcinomatosis" - ClinicalTrials.gov ^ 臨床試験番号 NCT01584284 研究名 "Safety Study of Attenuated Vaccinia Virus (GL-ONC1)With Combination Therapy in Head & Neck Cancer" - ClinicalTrials.gov ^ Oncolytic activity of Coxsackievirus A21 (CAVATAK™) in human pancreatic cancer. (June 2011 poster) ^ 臨床試験番号 NCT00832559 研究名 "A Study of the Intratumoural Administration of CAVATAK to Head and Neck Cancer Patients" - ClinicalTrials.gov ^ 臨床試験番号 NCT01227551 研究名 "A Study of Intratumoral CAVATAK in Patients With Stage IIIc and Stage IV Malignant Melanoma" - ClinicalTrials.gov ^ Russell, Stephen J.; Mark J. Federspiel, Kah-Whye Peng, Caili Tong, David Dingli, William G. Morice, Val Lowe, Michael K. O'Connor, Robert A. Kyle, Nelson Leung, Francis K. Buadi, S. Vincent Rajkumar, Morie A. Gertz, Martha Q. Lacy, Angela Dispenzieri (2014-07-01). “Remission of Disseminated Cancer After Systemic Oncolytic Virotherapy”. Mayo Clinic Proceedings 89 (7): 926–933. doi:10.1016/j.mayocp.2014.04.003. ISSN 0025-6196. PMID 24835528. http://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025619614003322/abstract 2014年8月21日閲覧。.  ^ “遺伝子治療 HF10プロジェクト”. タカラバイオ. 2015年8月19日閲覧。 ^ “腫瘍融解ウイルスが、骨肉腫に対する抗がん剤治療効果を増強” (PDF). 岡山大学 (2016年6月30日). 2016年7月6日閲覧。 ^ “OBP-301（テロメライシン）”. オンコリスバイオファーマ. 2015年8月19日閲覧。 ^ “肝細胞癌新薬臨床で最大用量を投与 オンコリスバイオファーマ、P1/2で2015年中に完了へ”. m3.com (2015年8月21日). 2015年8月24日閲覧。 ^ “脳腫瘍に対するウイルス療法の医師主導治験を開始”. 東京大学医科学研究所附属病院 (2014年12月18日). 2015年8月19日閲覧。 ^ “進行性膠芽腫患者に対する増殖型遺伝子組換え単純ヘルペスウイルスG47Δを用いたウイルス療法の臨床研究”. TR推進センター. 2015年8月19日閲覧。 ^ “東大 ウイルス療法 前立腺がんで臨床研究開始”. 化学工業日報 (2013年3月15日). 2015年8月19日閲覧。 ^ Williamson, Jack (2002). Dragon's Island and other stories. Waterville, Me.: Five Star. ISBN 0786243147 [要ページ番号] ^ Stableford, Brian M. (2004). Historical dictionary of science fiction literature. p. 133. ISBN 9780810849389. https://books.google.co.jp/books?id=nzmIPZg5xicC&pg=PR9&dq=Jack+Williamson+Dragon%27s+Island+genetic+engineering&q=&redir_esc=y&hl=ja  ^ “アイ・アム・レジェンド 公式サイト”. 2015年8月14日閲覧。 日本で開発中の腫瘍溶解性ウイルス (臨床研究・治験) - NIHS[リンク切れ] 腫瘍溶解性ウイルスは「抗がん剤」と成り得るか?｜名古屋大学大学院 医学系研究科 消化器外科学 ウイルス療法の臨床研究に関するQ&A｜東京大学医科学研究所附属病院 脳腫瘍外科 ウイルス医薬品｜一般向けページ｜大阪府立成人病センター研究所[リンク切れ] 腫瘍溶解性ウイルス療法とは - 東京薬科大学 生命科学部