代謝型グルタミン酸受容体

代謝型グルタミン酸受容体またはメタボトロピックグルタミン酸受容体（たいしゃがた/メタボトロピックグルタミンさんじゅようたい、英: metabotropic glutamate receptor、略称: mGluR）はグルタミン酸受容体の一種であり、メタボトロピック（英語版）過程を介した間接的活性を有する。これらはGタンパク質共役受容体（GPCR）のクラスC（英語版）のメンバーである。他のグルタミン酸受容体と同様、興奮性神経伝達物質として機能するアミノ酸であるグルタミン酸を結合する。 mGluRは中枢神経系と末梢神経系でさまざまな機能を果たしており、学習、記憶、不安、痛覚などの過程に関与している。海馬、小脳や大脳皮質のシナプス前・後細胞やその他の脳領域や末梢組織に存在する。 他のメタボトロピック受容体と同様、mGluRは7回膜貫通ドメインを持つ。mGluRはイオノトロピック受容体とは異なり、すなわちイオンチャネルではない。その代わり、これらは生化学的カスケードを活性化し、それによってイオンチャネルなど他のタンパク質の修飾を引き起こす。その結果、神経伝達のシナプス前抑制（英語版）やシナプス後応答の調節や誘導によって、シナプスの興奮特性に変化が生じる。 アゴニストによるシグナル伝達が引き起こされるためには、mGluRの二量体化が必要である。 mGluRにはmGluR1からmGluR8の8種類が存在し、これらはグループI、II、IIIへと分類されている。この分類は受容体の構造や生理活性に基づいたものである。さらに、mGluR7a、mGluR7bのようにサブタイプによるさらなる分類が行われる場合がある。 グループIのmGluR（mGluR1とmGluR5）は、興奮性アミノ酸アナログであるL-キスカル酸によって最も強力に刺激される。刺激の結果、受容体に結合している酵素ホスホリパーゼCによって細胞膜中のホスホイノシチドの加水分解が引き起こされ、イノシトール-1,4,5-トリスリン酸（IP3）とジアシルグリセロールが形成される。親水性のIP3は膜を離れて小胞体へ移動し、小胞体膜上のIP3受容体に結合することでカルシウムチャネルの開口を引き起こし、細胞質基質のカルシウム濃度を上昇させる。親油性のジアシルグリセロールは膜にとどまり、プロテインキナーゼC（英語版）活性化の補因子として作用する。 グループIのmGluRは3,5-ジヒドロキシフェニルグリシン（英語版）（DHPG）によって活性化されるが、この作用は他のグループのmGluRではみられない。このことを利用して単離・同定を行うことができるため、実験的に有用である。 グループII（mGluR2とmGluR3）とグループIII（mGluR4、mGluR6、mGluR7、mGluR8）の受容体は、ATPからcAMPの形成を担うアデニル酸シクラーゼを阻害するGタンパク質を活性化することで、cAMPの形成を阻害する。これらの受容体はシナプス前抑制に関与しており、これら自体はシナプス後膜電位には影響を与えていないようである。グループII、IIIの受容体は皮質において興奮性・抑制性のいずれのシナプス後電位も低下させる。 DCG-IV（英語版）とエグルメガド（英語版）はグループIIのmGluRのみを活性化し、L-AP4（英語版）はグループIIIのmGluRのみを活性化する。mGluR2のみを活性化するビフェニルインダノンA（英語版）など、サブタイプ選択的なポジティブアロステリックモジュレーターも現在では開発されている。 LY-341495（英語版）やMGS-0039（英語版）は、グループIIのmGluRであるmGluR2とmGluR3の双方を遮断する選択的アンタゴニストとして作用する。RO4491533（英語版）はmGluR2とmGluR3のネガティブアロステリックモジュレーターとして作用する。 mGluRはサブタイプごとに細胞内の分布が異なる。一例として、ある研究ではグループIのmGluRは大部分がシナプス前領域に、グループIIとIIIのmGluRは大部分がシナプス後領域に分布していることが示されているが、どちらもシナプス前後の双方の膜に存在している。 また、mGluRの体内の分布もサブタイプごとに異なる。例えば、mGluR4は脳にのみ存在し、視床、視床下部、尾状核などに位置している。mGluR6を除く全てのmGluRが海馬と嗅内野（英語版）に存在していると考えられている。 mGluRはさまざまな機能を果たしていると考えられている。 mGluRは他の受容体の調節因子として、他の受容体の活性に影響を与える作用を示すことが知られている。一例として、グループIのmGluRはNMDA受容体の活性を高めることが知られている。NMDA受容体はイオンチャネル型受容体の一種であり、興奮毒性に中心的役割を果たしている。PDZタンパク質と呼ばれるタンパク質群がmGluRをNMDA受容体の近傍に固定し、その活性調節を可能にしている。 mGluRはNMDA受容体の調節を介して、神経の興奮毒性に対する脆弱性の調節因子として作用している可能性が示唆されている。NMDA受容体に対する選択的かつ特異的なアゴニストであるNMDAは、グループIのmGluRの存在下で神経により多くの損傷を引き起こすことが知られている。一方、グループIIとIIIのmGluRに対するアゴニストはNMDA受容体活性を低下させる。グループIIとIIIのmGluRはおそらくこのNMDA受容体活性低下作用によって、神経を興奮毒性から保護していると考えられている。 mGluRはドーパミン作動性やアドレナリン作動性の神経伝達にも影響を与えると考えられている。 他のグルタミン酸受容体と同様、mGluRはシナプス可塑性（英語版）、神経毒性、神経保護に関与していることが示されている。mGluRは長期増強や長期抑圧（英語版）と関係しており、アゴニストの結合に応答してシナプス膜から除去される。 mGluRはさまざまな機能に関与しているため、その発現の異常は疾患に寄与する場合がある。一例として変異型マウスを用いた研究では、mGluR1の変異が特定種のがんの発生に関与している可能性が示唆されている。さらに、mGluRの操作が一部の疾患の治療に有用である場合がある。mGluR2/3のアゴニストであるLY354740（エグルメガド）は全般性不安障害の治療に有効である。また、一部の研究ではmGluR4の活性化によるパーキンソン病治療の可能性が示唆されている。グループIのmGluRは自閉症の一種である脆弱X症候群の病因への関与が示唆されており、これらの受容体を修飾する薬剤による治療の試験が現在行われている。グループIIのmGluRのアゴニストが統合失調症の治療に有効である可能性を示すエビデンスも蓄積している。統合失調症は、GABAを放出する抑制性皮質介在ニューロンの欠陥や、NMDA受容体機能の欠陥と関連したシナプス異常と関係している。こうした抑制性欠陥は皮質の脱抑制や非同期を介して皮質機能を損なっている可能性がある。LY354740は、NMDA受容体アンタゴニストやセロトニン作動性幻覚薬の作用に関する動物やヒトでの研究で観察される生理・認知機能の異常を減弱することが示されており、mGluR2/3アゴニストの統合失調症治療における有効性の臨床的エビデンスが支持される。この薬剤は視床下部-下垂体-副腎系に干渉することが示されており、長期的経口投与によってコルチゾールのベースライン値が顕著に低下することがボンネットモンキーMacaca radiataで示されている。また、LY354740の注入はヨヒンビン誘発性ストレス応答を顕著に低下させる。LY354740はヒト副腎皮質細胞上のmGluR3に対しても作用し、アルドステロンシンターゼ（英語版）やCYP11B1（英語版）をダウンレギュレーションして副腎皮質ステロイド（アルドステロンやコルチゾールなど）の産生を低下させる。 グルタミン酸が主要なセカンドメッセンジャー系に属する分子の形成を誘導する可能性が初めて示されたのは1985年であり、その研究ではイノシトールリン酸の形成を刺激している可能性が示された。1987年にはイオノトロピックグルタミン酸受容体阻害剤の影響を受けない、新規受容体の特性解析が行われ、代謝型グルタミン酸受容体の存在に関するさらなる証拠がもたらされた。1991年、7回膜貫通受容体ファミリーに属する代謝型グルタミン酸受容体が初めてクローニングされた。近年の報告ではイオノトロピックグルタミン酸受容体がメタボトロピックシグナル伝達系と共役していることが報告されており、グルタミン酸に対するメタボトロピック応答は7回膜貫通型の代謝型グルタミン酸受容体に限定されないことが示唆されている。 ^ a b c d e f “Modulatory action of metabotropic glutamate receptor (mGluR) 5 on mGluR1 function in striatal cholinergic interneurons”. Neuropharmacology. 49 49 Suppl 1: 104–13. (2005). doi:10.1016/j.neuropharm.2005.05.012. PMID 16005029.  ^ a b “A novel binding assay for metabotropic glutamate receptors using [3H L-quisqualic acid and recombinant receptors”] (subscription required). Zeitschrift für Naturforschung C 57 (3–4): 348–55. (2002). doi:10.1515/znc-2002-3-425. PMID 12064739. http://www.znaturforsch.com/sc/57c/s57c0348.pdf.  ^ a b c “Characterization with [3H]quisqualate of group I metabotropic glutamate receptor subtype in rat central and peripheral excitable tissues”. Neurochemistry International 38 (3): 277–85. (March 2001). doi:10.1016/S0197-0186(00)00075-9. PMID 11099787.  ^ a b c d e f g “Quisqualate induces an inward current via mGluR activation in neocortical pyramidal neurons”. Brain Research 879 (1–2): 88–92. (October 2000). doi:10.1016/S0006-8993(00)02752-9. PMID 11011009.  ^ a b “The role of glutamate in central nervous system health and disease--a review”. Veterinary Journal 173 (2): 278–86. (March 2007). doi:10.1016/j.tvjl.2005.11.007. PMID 16376594.  ^ “The acid-sensitive, anesthetic-activated potassium leak channel, KCNK3, is regulated by 14-3-3β-dependent, protein kinase C (PKC)-mediated endocytic trafficking”. The Journal of Biological Chemistry 287 (39): 32354–66. (September 2012). doi:10.1074/jbc.M112.391458. PMC 3463364. PMID 22846993. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3463364/.  ^ Sladeczek, F.; Momiyama, A.; Takahashi, T. (1993-09-22). “Presynaptic inhibitory action of a metabotropic glutamate receptor agonist on excitatory transmission in visual cortical neurons”. Proceedings. Biological Sciences 253 (1338): 297–303. doi:10.1098/rspb.1993.0117. ISSN 0962-8452. PMID 8234367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8234367.  ^ a b c d e f “Characterization of modulatory effects of postsynaptic metabotropic glutamate receptors on calcium currents in rat nucleus tractus solitarius”. Brain Research 1024 (1–2): 212–24. (October 2004). doi:10.1016/j.brainres.2004.07.074. PMID 15451384.  ^ “Distinct roles of metabotropic glutamate receptor dimerization in agonist activation and G-protein coupling”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (40): 16342–7. (October 2012). Bibcode: 2012PNAS..10916342E. doi:10.1073/pnas.1205838109. PMC 3479612. PMID 22988116. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3479612/.  ^ a b If not otherwise specified in table:TABLE 1 Classification of the metabotropic glutamate (mGlu) receptors From the following article: ^ “Metabotropic glutamate receptors as novel targets for anxiety and stress disorders”. Nature Reviews. Drug Discovery 4 (2): 131–44. (February 2005). doi:10.1038/nrd1630. PMID 15665858.  ^ a b “mGluR1-mediated potentiation of NMDA receptors involves a rise in intracellular calcium and activation of protein kinase C”. Neuropharmacology 40 (7): 856–65. (June 2001). doi:10.1016/S0028-3908(01)00005-3. PMID 11378156.  ^ a b “Neuronal and glial mGluR5 modulation prevents stretch-induced enhancement of NMDA receptor current”. Pharmacology Biochemistry and Behavior 73 (2): 287–98. (September 2002). doi:10.1016/S0091-3057(02)00825-0. PMID 12117582.  ^ a b c d e f g “Differential presynaptic localization of metabotropic glutamate receptor subtypes in the rat hippocampus”. The Journal of Neuroscience 17 (19): 7503–22. (October 1997). doi:10.1523/JNEUROSCI.17-19-07503.1997. PMC 6573434. PMID 9295396. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6573434/.  ^ a b c d “Metabotropic glutamate receptors negatively coupled to adenylate cyclase inhibit N-methyl-D-aspartate receptor activity and prevent neurotoxicity in mesencephalic neurons in vitro” (abstract). Molecular Pharmacology 47 (5): 1057–64. (May 1995). PMID 7746273. http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/content/abstract/47/5/1057.  ^ “Characterization of mGluR5R, a novel, metabotropic glutamate receptor 5-related gene”. Brain Research. Molecular Brain Research 109 (1–2): 18–33. (December 2002). doi:10.1016/S0169-328X(02)00458-8. PMID 12531512.  ^ a b MRC (Medical Research Council), Glutamate receptors: Structures and functions. Archived 2007-09-15 at the Wayback Machine., University of Bristol Centre for Synaptic Plasticity (2003). Retrieved January 20, 2008. ^ “Involvement of the mammalian target of rapamycin signaling in the antidepressant-like effect of group II metabotropic glutamate receptor antagonists”. Neuropharmacology 61 (8): 1419–23. (December 2011). doi:10.1016/j.neuropharm.2011.08.034. PMID 21903115.  ^ “Characterization of an mGluR2/3 negative allosteric modulator in rodent models of depression”. Journal of Neurogenetics 25 (4): 152–66. (December 2011). doi:10.3109/01677063.2011.627485. PMID 22091727.  ^ InterPro. InterPro: IPR001786 Metabotropic glutamate receptor 4. Retrieved on January 20, 2008. ^ “Coupling of mGluR/Homer and PSD-95 complexes by the Shank family of postsynaptic density proteins”. Neuron 23 (3): 583–92. (July 1999). doi:10.1016/S0896-6273(00)80810-7. PMID 10433269.  ^ “Understanding regulation of nerve cell death by mGluRs as a method for development of successful neuroprotective strategies”. Journal of the Neurological Sciences 229–230: 201–9. (March 2005). doi:10.1016/j.jns.2004.11.028. PMID 15760640.  ^ a b “Activation of metabotropic glutamate receptors coupled to inositol phospholipid hydrolysis amplifies NMDA-induced neuronal degeneration in cultured cortical cells”. Neuropharmacology 34 (8): 1089–98. (August 1995). doi:10.1016/0028-3908(95)00077-J. PMID 8532158.  ^ “DCG-IV selectively attenuates rapidly triggered NMDA-induced neurotoxicity in cortical neurons”. The European Journal of Neuroscience 8 (1): 138–43. (January 1996). doi:10.1111/j.1460-9568.1996.tb01174.x. PMID 8713457.  ^ “Activation of class II or III metabotropic glutamate receptors protects cultured cortical neurons against excitotoxic degeneration”. The European Journal of Neuroscience 7 (9): 1906–13. (September 1995). doi:10.1111/j.1460-9568.1995.tb00712.x. PMID 8528465.  ^ “Group II metabotropic glutamate receptor activation attenuates traumatic neuronal injury and improves neurological recovery after traumatic brain injury” (abstract). The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 290 (1): 112–20. (July 1999). PMID 10381766. http://jpet.aspetjournals.org/cgi/content/abstract/290/1/112.  ^ “Neuroprotective effects of group III mGluR in traumatic neuronal injury”. Journal of Neurotrauma 14 (12): 885–95. (December 1997). doi:10.1089/neu.1997.14.885. PMID 9475370.  ^ “Development of metabotropic glutamate receptor ligands for neuroimaging”. Current Medical Imaging Reviews 3 (3): 186–205. (2007). doi:10.2174/157340507781387059.  ^ “Activation of the glutamate metabotropic receptor protects retina against N-methyl-D-aspartate toxicity”. European Journal of Pharmacology 219 (1): 173–4. (August 1992). doi:10.1016/0014-2999(92)90598-X. PMID 1397046.  ^ “Activation of neuroprotective pathways by metabotropic group I glutamate receptors: a potential target for drug discovery?”. Annals of the New York Academy of Sciences 1053 (1): 55–73. (August 2005). Bibcode: 2005NYASA1053...55B. doi:10.1196/annals.1344.006. PMID 16179509.  ^ “Metabotropic glutamate receptor 1 and glutamate signaling in human melanoma”. Cancer Research 67 (5): 2298–305. (March 2007). doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-3665. PMID 17332361.  ^ “Efficacy and tolerability of an mGlu2/3 agonist in the treatment of generalized anxiety disorder”. Neuropsychopharmacology 33 (7): 1603–10. (June 2008). doi:10.1038/sj.npp.1301531. PMID 17712352.  ^ “Allosteric modulation of group III metabotropic glutamate receptor 4: a potential approach to Parkinson's disease treatment”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (23): 13668–73. (November 2003). Bibcode: 2003PNAS..10013668M. doi:10.1073/pnas.1835724100. PMC 263871. PMID 14593202. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC263871/.  ^ “Correction of fragile X syndrome in mice”. Neuron 56 (6): 955–62. (December 2007). doi:10.1016/j.neuron.2007.12.001. PMC 2199268. PMID 18093519. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2199268/.  ^ “Mechanism-based approaches to treating fragile X”. Pharmacology & Therapeutics 127 (1): 78–93. (July 2010). doi:10.1016/j.pharmthera.2010.02.008. PMID 20303363.  ^ “NMDA receptor antagonist effects, cortical glutamatergic function, and schizophrenia: toward a paradigm shift in medication development”. Psychopharmacology 169 (3–4): 215–33. (September 2003). doi:10.1007/s00213-003-1582-z. PMID 12955285.  ^ “Neural synchrony in schizophrenia: from networks to new treatments”. Schizophrenia Bulletin 33 (4): 848–52. (July 2007). doi:10.1093/schbul/sbm062. PMC 2632315. PMID 17567628. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2632315/.  ^ “Activation of metabotropic glutamate 2/3 receptors reverses the effects of NMDA receptor hypofunction on prefrontal cortex unit activity in awake rats”. Journal of Neurophysiology 93 (4): 1989–2001. (April 2005). doi:10.1152/jn.00875.2004. PMID 15590730. https://semanticscholar.org/paper/51fb5479165c7eb91d09a276a188c0659d6df7f9.  ^ “Reversal of phencyclidine effects by a group II metabotropic glutamate receptor agonist in rats”. Science 281 (5381): 1349–52. (August 1998). Bibcode: 1998Sci...281.1349M. doi:10.1126/science.281.5381.1349. PMID 9721099.  ^ “Preliminary evidence of attenuation of the disruptive effects of the NMDA glutamate receptor antagonist, ketamine, on working memory by pretreatment with the group II metabotropic glutamate receptor agonist, LY354740, in healthy human subjects”. Psychopharmacology 179 (1): 303–9. (April 2005). doi:10.1007/s00213-004-1982-8. PMID 15309376.  ^ “Serotonin model of schizophrenia: emerging role of glutamate mechanisms”. Brain Research. Brain Research Reviews 31 (2–3): 302–12. (March 2000). doi:10.1016/S0165-0173(99)00046-6. PMID 10719157.  ^ “Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial”. Nature Medicine 13 (9): 1102–7. (September 2007). doi:10.1038/nm1632. PMID 17767166.  ^ “Effects of LY354740, a novel glutamatergic metabotropic agonist, on nonhuman primate hypothalamic-pituitary-adrenal axis and noradrenergic function”. CNS Spectrums 6 (7): 607–12, 617. (July 2001). doi:10.1017/S1092852900002157. PMID 15573025.  ^ “Glutamate receptors and the regulation of steroidogenesis in the human adrenal gland: the metabotropic pathway”. Molecular and Cellular Endocrinology 382 (1): 170–7. (January 2014). doi:10.1016/j.mce.2013.09.025. PMID 24080311.  ^ “Glutamate stimulates inositol phosphate formation in striatal neurones”. Nature 317 (6039): 717–9. (1985). Bibcode: 1985Natur.317..717S. doi:10.1038/317717a0. PMID 2865680.  ^ “A new type of glutamate receptor linked to inositol phospholipid metabolism”. Nature 325 (6104): 531–3. (1987). Bibcode: 1987Natur.325..531S. doi:10.1038/325531a0. PMID 2880300.  ^ “Sequence and expression of a metabotropic glutamate receptor”. Nature 349 (6312): 760–5. (February 1991). Bibcode: 1991Natur.349..760M. doi:10.1038/349760a0. PMID 1847995.  ^ “The glutamate receptor ion channels”. Pharmacological Reviews 51 (1): 7–61. (March 1999). PMID 10049997. http://pharmrev.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10049997.  ^ “AMPA receptor-mediated regulation of a Gi-protein in cortical neurons”. Nature 389 (6650): 502–4. (October 1997). Bibcode: 1997Natur.389..502W. doi:10.1038/39062. PMID 9333240.  Jin, Chaobin; Ma, Shutao (2017). “Recent advances in the medicinal chemistry of group II and group III mGlu receptors”. Med. Chem. Commun. 8 (3): 501–515. doi:10.1039/C6MD00612D. ISSN 2040-2503. PMC 6072351. PMID 30108768. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6072351/.  “Neurobiological Insights from mGlu Receptor Allosteric Modulation”. Int. J. Neuropsychopharmacol. 19 (5): pyv133. (2016). doi:10.1093/ijnp/pyv133. PMC 4886670. PMID 26647381. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4886670/.  “Molecular Insights into Metabotropic Glutamate Receptor Allosteric Modulation”. Mol. Pharmacol. 88 (1): 188–202. (2015). doi:10.1124/mol.114.097220. PMC 4468636. PMID 25808929. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4468636/.  Metabotropic Glutamate Receptors - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）