オベチコール酸

オベチコール酸（Obeticholic acid）は6α-エチル-ケノデオキシコール酸とも呼ばれる半合成胆汁酸アナログである。いくつかの肝疾患治療薬として開発中である。日本と中国では大日本住友製薬が、他地域ではIntercept Pharmaceuticalsが開発を担当している。開発コードINT-747。 天然の胆汁酸ケノデオキシコール酸は、1999年にファルネソイドX受容体(FXR)のリガンドの中で最も活性の高い分子として単離された。FXRは肝X受容体に属する核内受容体で、様々な生理的、病理的過程に関与する。アルキル化胆汁酸の中で最もFXR刺激作用の強い分子として6α-エチル-ケノデオキシコール酸が開発された。肝内ならびに消化管内でFXRが関与する疾患が治療対象となっている。OCAはファースト・イン・クラスのFXR刺激薬である。 肝疾患および消化管疾患に対する第II相ならびに第III相臨床試験が実施されている。 原発性胆汁性胆管炎(PBC)は自己免疫性の炎症性肝疾患であり、胆管を傷害し、線維化し、胆汁欝滞し、最終的に肝硬変に至る疾患である。男性より女性に多く、黄疸、瘙痒感、疲労感に始まる。ウルソデオキシコール酸による治療が有用であるが、疾患が進行して肝移植が必要となる場合が多い。PBCの様な胆汁鬱滞性疾患にはFXR作動薬による治療が有用であることが、動物実験で示された。OCAは2つの第II相臨床試験で生化学的なベネフィットを持つことが示された。OCA 5mg、10mg、プラセボを比較した無作為化二重盲検第III相臨床試験（POISE試験）の結果が2014年4月に公表され、プライマリ・エンドポイントである血中アルカリホスファターゼ（疾患進行の予測因子となる）、肝移植、死亡の大幅な減少が見られた。 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は組織学的には脂肪肝、炎症、線維化を伴う、よく見られる肝機能異常であり、その有病率は上昇傾向にある。肝硬変に進行すると、肝移植が必要となる。NASHの治療にOCAが有望である。2013年に示された第II相臨床試験の結果に拠ると、OCA 25mg/日または50mg/日を6週間投与すると、肝炎・線維化のマーカーが減少し、インスリン感受性が改善した。 米国国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所が出資したFLINT臨床試験(The Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid in Nonalcoholic Steatohepatitis Treatment)は283例の中間解析でプライマリ・エンドポイントに達し、2014年1月に中止された。治療群（OCA 25mg/日、72週）ではプラセボに対してITTベースで統計的に有意(p=0.0024)な改善が見られた。組織学的なプライマリ・エンドポイントに設定されていたのは、「非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)活動性スコア」(NAS)の2点以上改善および線維化の非進行であった。 動物実験でOCAが肝内の血管抵抗を改善し、門脈圧亢進症の治療に有用であることが示唆された。非盲検の第IIb相臨床試験が実施中である。 胆汁酸性下痢（または胆汁酸吸収不良）はクローン病等の続発症、あるいは特発性の疾患である。これらの病態では、回腸のホルモンで肝臓での胆汁酸合成を司るFGF19の分泌量が減少することが確かめられた。FGF19は胆汁酸やOCAによって分泌を刺激される。OCA 25mg/日の実証実験で臨床的、生化学的ベネフィットが実証された。 ^ Wall Street Journal. “A $4 Billion Surprise for 45-Person Biotech”. 10 January 2014閲覧。 ^ Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, Clerici C, Costantino G, Maloney PR, Morelli A, Parks DJ, Willson TM (August 2002). “6alpha-ethyl-chenodeoxycholic acid (6-ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with anticholestatic activity”. J. Med. Chem. 45 (17): 3569–72. doi:10.1021/jm025529g. PMID 12166927.  ^ Rizzo G, Renga B, Mencarelli A, Pellicciari R, Fiorucci S (September 2005). “Role of FXR in regulating bile acid homeostasis and relevance for human diseases”. Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 5 (3): 289–303. doi:10.2174/1568008054863781. PMID 16178789.  ^ “ClinicalTrials.gov”. 2014年11月18日閲覧。 ^ Hirschfield GM, Gershwin ME (January 2013). “The immunobiology and pathophysiology of primary biliary cirrhosis”. Annu Rev Pathol 8: 303–30. doi:10.1146/annurev-pathol-020712-164014. PMID 23347352.  ^ Lindor, KD (May 2011). “Farnesoid X receptor agonists for primary biliary cirrhosis”. Current opinion in gastroenterology 27 (3): 285–8. doi:10.1097/MOG.0b013e32834452c8. PMID 21297469.  ^ Fiorucci S, Cipriani S, Mencarelli A, Baldelli F, Bifulco G, Zampella A (August 2011). “Farnesoid X receptor agonist for the treatment of liver and metabolic disorders: focus on 6-ethyl-CDCA”. Mini Rev Med Chem 11 (9): 753–62. doi:10.2174/138955711796355258. PMID 21707532.  ^ Intercept Pharma. “Press release: Intercept Announces Positive Pivotal Phase 3 POISE Trial Results”. March 27, 2014閲覧。 ^ Adorini L, Pruzanski M, Shapiro D (September 2012). “Farnesoid X receptor targeting to treat nonalcoholic steatohepatitis”. Drug Discov. Today 17 (17–18): 988–97. doi:10.1016/j.drudis.2012.05.012. PMID 22652341.  ^ Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, Morrow L, Marschall HU, Kipnes M, Adorini L, Sciacca CI, Clopton P, Castelloe E, Dillon P, Pruzanski M, Shapiro D (September 2013). “Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease”. Gastroenterology 145 (3): 574–82.e1. doi:10.1053/j.gastro.2013.05.042. PMID 23727264.  ^ “The Farnesoid X Receptor (FXR) Ligand Obeticholic Acid in NASH Treatment Trial(FLINT)”. 2014年11月18日閲覧。 ^ Intercept Pharma (January 9, 2014). “Press release: Intercept Announces NASH Primary Endpoint Met: FLINT Trial Stopped Early for Efficacy Based on Highly Statistically Significant Improvement in Liver Histology”. 2014年11月18日閲覧。 ^ Verbeke L, Farre R, Trebicka J, Komuta M, Roskams T, Klein S, Vander Elst I, Windmolders P, Vanuytsel T, Nevens F, Laleman W (November 2013). “Obeticholic acid, a farnesoid-X receptor agonist, improves portal hypertension by two distinct pathways in cirrhotic rats”. Hepatology 59 (6): :2286-98. doi:10.1002/hep.26939. PMID 24259407.  ^ Walters JR, Tasleem AM, Omer OS, Brydon WG, Dew T, le Roux CW (November 2009). “A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis”. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 7 (11): 1189–94. doi:10.1016/j.cgh.2009.04.024. PMID 19426836.  ^ Zhang JH, Nolan JD, Kennie SL, Johnston IM, Dew T, Dixon PH, Williamson C, Walters JR (May 2013). “Potent stimulation of fibroblast growth factor 19 expression in the human ileum by bile acids”. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 304 (10): G940–8. doi:10.1152/ajpgi.00398.2012. PMC 3652069. PMID 23518683. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3652069/.  Intercept Pharmaceuticals: About Us（2014年1月10日時点のアーカイブ）