マロン酸およびメチルマロン酸尿合併症

マロン酸およびメチルマロン酸尿合併症 (英: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA) は、複合マロン酸・メチルマロン酸血症とも呼ばれ、マロン酸とメチルマロン酸の濃度上昇を特徴とする遺伝性の代謝疾患である。CMAMMAはメチルマロン酸血症の最も一般的な型の一つであり、おそらく最も一般的な先天性代謝異常の一つであろうとする研究者がいる。診断される頻度が低いため、ほとんどの場合、発見されないままである。 CMAMMAの臨床表現型は非常に不均一であり、無症状、軽度から重度の症状まで様々である。 基礎となる病態生理はまだ解明されていない。文献では以下の症状があると報告されている。 代謝性アシドーシス 昏睡 低血糖 発作 胃腸疾患 発達遅延 発話遅延 成長の失敗 精神疾患 メモリの問題 認知機能低下 脳症 心筋症 異形の特徴 小児期に最初の症状が現れる場合、中間代謝障害である可能性が高いが、成人では通常、神経症状である。 CMAMMAは、ACSF3遺伝子がコードするミトコンドリア酵素アシルCoA合成酵素ファミリーメンバー3の欠損（OMIM#614265）と、MLYCD遺伝子がコードするマロニルCoA脱炭酸酵素欠損（OMIM#248360）に原因によって分けられます。 臨床症状が多岐にわたり、新生児スクリーニング・プログラムをほとんどすり抜けてしまうため、CMAMMAは十分に認識されていない疾患であると考えられている。 ACSF3によるCMAMMAは、メチルマロニル-CoA、マロニル-CoA、プロピオニル-CoAの蓄積をもたらさず、アシルカルニチンプロファイルに異常が見られないため、CMAMMAは通常の血液による新生児スクリーニングプログラムでは検出されない。特殊なケースとして、ケベック州があり、血液検査に加えて、ケベック新生児血液・尿スクリーニングプログラムで出生後21日目に尿のスクリーニングも行っている。このようにケベック州は、選択バイアスのない世界で唯一の患者コホートであるため、CMAMMAの研究にとって興味深い存在となっています。 血漿中のマロン酸/メチルマロン酸比を計算することにより、CMAMMAは古典的なメチルマロン酸血症と明確に区別することができる。これは、メチルマロン酸血症におけるビタミンB12反応者と非反応者の両方に当てはまります。尿中のマロン酸値やメチルマロン酸値の使用は、この比率の算出には適さない。 ACSF3によるCMAMMAでは、メチルアムロン酸の値がマロン酸の値を上回ります。一方、マロニルCoA欠損によるCMAMMAでは、その逆となります。 CMAMMAは、ACSF3およびMLYCD遺伝子の解析により診断することができます。 メチルマロン酸血症 ^ a b c d de Sain-van der VeldenMonique G. M.; van der HamMaria; JansJudith J.; VisserGepke; PrinsenHubertus C. M. T.; Verhoeven-DuifNanda M.; van GassenKoen L. I.; van HasseltPeter M. 著、MoravaEva; BaumgartnerMatthias 編『A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA』 30巻、Springer Berlin Heidelberg、2016年、15–22頁。doi:10.1007/8904_2016_531。ISBN 978-3-662-53680-3。PMC 5110436。PMID 26915364。http://link.springer.com/10.1007/8904_2016_531。  ^ a b c d e f g h i j k l m NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D et al. (2011-09). “Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria” (英語). Nature Genetics 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779. http://www.nature.com/articles/ng.908.  ^ Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999-06). “Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program” (英語). The Journal of Pediatrics 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022347699702805.  ^ a b c Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021-11-25). “Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients”. Frontiers in Pediatrics 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2021.751895/full.  ^ a b c d e f g h i Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J. et al. (2011-09-01). “Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype” (英語). Journal of Medical Genetics 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. https://jmg.bmj.com/lookup/doi/10.1136/jmedgenet-2011-100230.  ^ a b c Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019-11). “The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism” (英語). Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1388198119301349.  ^ a b c d e f g h Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno et al. (2019-01). “Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort” (英語). Journal of Inherited Metabolic Disease 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jimd.12032.  ^ a b c d e f g Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998-06). “Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies” (英語). Journal of Inherited Metabolic Disease 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. http://doi.wiley.com/10.1023/A%3A1005302607897.  ^ Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011-09). “Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis” (英語). Journal of Biological Chemistry 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021925820739189.  ^ Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021-04). “Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria” (英語). Molecular Genetics & Genomic Medicine 9 (4). doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mgg3.1621.  Orphanetにおける複合型マロン酸・メチルマロン酸血症