腫瘍随伴マクロファージ

腫瘍随伴マクロファージまたは腫瘍関連マクロファージ（しゅようずいはん/かんれんマクロファージ、Tumor-associated macrophage：TAM）は、固形癌の微小環境に豊富に存在する免疫細胞の一種である。TAMの起源は、骨髄由来末梢血単球がケモカインCCL2依存的に腫瘍に遊走し、TAMへと分化したものと考えられてきたが、最近の研究ではTAMは骨髄由来末梢血単球だけでなく、もともとの組織に存在していたマクロファージ（組織常在型マクロファージ）の両方から構成されるものと考えられている。 腫瘍微小環境に存在する単球由来マクロファージと組織常在型マクロファージの割合は、腫瘍の種類、大きさ、病期、発生部位などに依存し、TAMの特性や腫瘍内不均一性は、その腫瘍が由来する組織の特異性や発生シグナルなどの相互作用により複雑に制御されるものと考えられる。 TAMは腫瘍内不均一性が高く（異なる表現型を有するTAMが混在していること）、その表現型により産生するサイトカインや機能が異なる。しかし一般的な特徴として、TAMは腫瘍を促進する働きを有すると考えられており、腫瘍細胞の増殖、腫瘍の血管新生、浸潤・転移、免疫抑制、薬剤耐性などに関与している。 腫瘍の血管新生は、腫瘍が新しい血管を形成するプロセスであり、栄養や酸素を供給したり、腫瘍の大きさを増殖に関与する。血管新生は、腫瘍細胞の血液循環への移動を可能にすることで、転移を容易にする。TAMの主要な癌促進機序の1つとして、血管新生促進因子の高い分泌能力が挙げられる。TAMにおいて最も高く発現が誘導され、よく知られる血管新生促進因子は、VEGF-Aである。TAMは腫瘍の低酸素領域に蓄積し、VEGFの発現を調節するHIF-1αの発現を誘導する。TAMは、VEGF-Aの産生に加えて、MMP-9の活性を介して、あるいは内皮細胞にVEGF-A産生を誘導するWNT7Bを発現することで、VEGF-A濃度を調節することが示唆されている。 VEGF-Aに加えて、TAMは血管新生促進因子であるTNF-α、bFGF、uPA、アドレノメデュリン（AM）、およびセマホリン4Dを分泌する。さらに、TAMにより産生されるサイトカインは、腫瘍細胞に対し血管新生促進因子の産生を促し、協調的に作用することで血管新生を誘導する。 Tie2を発現するTAMのクラスは、腫瘍の血管新生を誘導することが示唆されている。Tie2+TAMは、内皮細胞により産生されるアンジオポエチン2（Ang-2）を介して血管と結合し、傍分泌シグナル伝達を介して血管新生を活性化する。Ang-2が結合すると、これらのTAMは、チミジンホスホリラーゼ（TP）やカテプシンBなどのより血管新生因子の発現を誘導する。またAng-2は、Tie2+TAMにT細胞調節因子であるIL-10やCCL17の発現を誘導する 。これによりT細胞の増殖を抑制し、また制御性T細胞の増殖を促進し、腫瘍細胞が免疫応答を回避できるよう促す。さらに、マクロファージ系統を調節するCSF1は、TAMにおけるTie2の発現を増加させ、CSF1およびTie2+TAMが血管新生に重要な役割を果たす可能性があることが示唆されている。 腫瘍のリンパ管新生は腫瘍の血管新生と密接に関連しており、TAMにより産生される因子、特にVEGFファミリーとその受容体型チロシンキナーゼが関与する可能性が示唆されている。 TAMのもう一つの主要な機能として、CD8陽性細胞傷害性T細胞を介した抗腫瘍免疫応答の抑制作用が知られる。乳癌や線維肉腫のマウスモデルにおける遺伝子発現解析では、TAMが免疫抑制性の転写プロファイルを有し、IL-10やTGF-βなどのサイトカインを発現することが示されている。 ヒトのTAMでは、細胞表面に発現するPD-L1を介して、直接的にT細胞機能を抑制することが示されている。また、TAMのB7-ホモログは、T細胞の抑制性シグナルを活性化するPD-1およびCTLA-4に結合する。 B7-ホモログのPD-1およびCTLA-4への結合は、T細胞受容体を介したシグナル伝達を抑制し、T細胞の細胞傷害機能を阻害し、T細胞のアポトーシスを促進する。またHIF-1αは、TAMのアルギナーゼ-1（Arg1）を介してT細胞機能を抑制するように機能するが、この作用機序は明らかにされていない。最近、Siglec-15が、TAMにおいてのみ発現する免疫抑制分子としても同定されており、癌免疫療法の潜在的な治療標的となる可能性が示唆されている。 TAMは、その機能から大きくM1とM2の２種類に分類される。 M1-TAMは、インターフェロン-γ（IFNγ）とリポ多糖（LPS）あるいはTNFによる「古典的」活性化を受けたマクロファージを指し、M2は、 IL-4、IL-10、TGF-β等による「代替」活性化を受けたマクロファージを指す。 M1-TAMは、炎症誘発性および細胞傷害（抗腫瘍）活性を有していると考えられており、M2-TAMは抗炎症性（腫瘍促進性）の作用を有し、正常組織では創傷治癒などを促進する。しかし、M1/M2という用語は成熟したマクロファージを説明するために用いられる。TAMの活性化プロセスは非常に複雑であり、マクロファージファミリーに属するあらゆるタイプの細胞が関与するため、M1/M2分極という用語の使用だけでは説明が難しいのが現状である。また近年の報告では、特定の組織および腫瘍に特異的なマクロファージの集団が存在することが示されており、TAMを含むあらゆるタイプのマクロファージを2つの大きなサブセットの一方に分類することは不十分であるとの提案もなされており、マクロファージの包括的な分類系の構築も推奨されているが、現状免疫学の一般的な研究では採用されていない。 様々な癌種において、TAMの浸潤度合が病態の予後を予測する有用なマーカーになる可能性が示されている。 TAMは、乳がん、卵巣がん、神経膠腫、食道がんおよびリンパ腫の予後不良と相関している。結腸がんと胃がんでの予後は良好であり、肺がんと前立腺がんでの予後は不良である。 臨床的には、128人の乳癌症例においてM2-TAMが多い患者では、M2-TAMが少ない患者に比べ悪性度が高く、微小血管密度も高く、全生存率が低いことが示されている。一方、M1-TAMが多く存在する患者では、予後が良いことが示されている。 CSF1R阻害剤は、腫瘍微小環境におけるTAMの数を減弱させたり、M2フェノタイプからM1フェノタイプへの再分極を促進するものと期待される。 2017年現在、ペキシダルチニブ、 PLX7486 、ARRY-382、JNJ-40346527、BLZ945、エマクツズマブ、AMG820、IMC-CS4、MCS110、カビラリズマブなどのCSF1阻害剤に対して初期段階の臨床試験が行われている。PLX3397などのCSF1R阻害剤は、腫瘍全体のTAMの分布を変化させ、M1様表現型へのシフトを促進することが示されている。 マウスを用いた前臨床モデルでは化学療法に対する腫瘍免疫を促進するアプローチとして、腫瘍部位へのマクロファージの集積阻害、TAMの再分極、TAMのM1活性化の誘導などの試みが実施されている。TAMを標的とする際の課題として、併用療法で枯渇または再分極を標的にするかどうか、どの腫瘍タイプおよびどの腫瘍段階でTAM標的療法が有効であるかを決定することが含まれます。 薬物治療によるTAMのM2からM1表現型への再分極は、チェックポイント阻害剤療法との併用を含め、腫瘍増殖を制御する能力を示しているます。 食道癌など複数の癌種においてTAMの集積やそれらに関与するサイトカインなどの因子が化学療法の感受性に負の影響を及ぼす可能性が報告されている。 [脚注の使い方] ^ “Tumor-associated macrophages: Potential therapeutic targets for anti-cancer therapy”. Advanced Drug Delivery Reviews 99 (Pt B): 180–185. (April 2016). doi:10.1016/j.addr.2015.11.009. PMID 26621196.  ^ a b c “Macrophages and cancer: from mechanisms to therapeutic implications”. Trends in Immunology 36 (4): 229–39. (April 2015). doi:10.1016/j.it.2015.02.004. PMID 25770924.  ^ “Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis”. Cell 141 (1): 39–51. (April 2010). doi:10.1016/j.cell.2010.03.014. PMC 4994190. PMID 20371344. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4994190/.  ^ “Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology”. Nature Reviews. Clinical Oncology 14 (7): 399–416. (July 2017). doi:10.1038/nrclinonc.2016.217. PMC 5480600. PMID 28117416. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5480600/.  ^ a b “Role of tumor associated macrophages in tumor angiogenesis and lymphangiogenesis”. Frontiers in Physiology 5: 75. (5 March 2014). doi:10.3389/fphys.2014.00075. PMC 3942647. PMID 24634660. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3942647/.  ^ Therapeutic potential of anti-VEGF receptor 2 therapy targeting for M2-tumor-associated macrophages in colorectal cancer. Cancer Immunol Immunother. 70:289-298, 2021 . doi: 10.1007/s00262-020-02676-8. Epub 2020 Jul 23.PMID: 32705303 ^ “Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis”. Nature Cell Biology 2 (10): 737–44. (October 2000). doi:10.1038/35036374. PMC 2852586. PMID 11025665. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2852586/.  ^ “Myeloid WNT7b mediates the angiogenic switch and metastasis in breast cancer”. Cancer Research 74 (11): 2962–73. (June 2014). doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-2421. PMC 4137408. PMID 24638982. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4137408/.  ^ “Tie2 identifies a hematopoietic lineage of proangiogenic monocytes required for tumor vessel formation and a mesenchymal population of pericyte progenitors”. Cancer Cell 8 (3): 211–26. (September 2005). doi:10.1016/j.ccr.2005.08.002. PMID 16169466.  ^ “Angiopoietin 2 stimulates TIE2-expressing monocytes to suppress T cell activation and to promote regulatory T cell expansion”. Journal of Immunology 186 (7): 4183–90. (April 2011). doi:10.4049/jimmunol.1002802. PMID 21368233.  ^ “Macrophage colony-stimulating factor augments Tie2-expressing monocyte differentiation, angiogenic function, and recruitment in a mouse model of breast cancer”. PLOS ONE 9 (6): e98623. (3 June 2014). doi:10.1371/journal.pone.0098623. PMC 4043882. PMID 24892425. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4043882/.  ^ “Tumor angiogenesis and lymphangiogenesis: tumor/endothelial crosstalk and cellular/microenvironmental signaling mechanisms”. Life Sciences 92 (2): 101–7. (February 2013). doi:10.1016/j.lfs.2012.10.008. PMC 3740377. PMID 23178150. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3740377/.  ^ “Crosstalk between angiogenesis and lymphangiogenesis in tumor progression”. Leukemia 18 (6): 1054–8. (June 2004). doi:10.1038/sj.leu.2403355. PMID 15057248.  ^ “A distinct and unique transcriptional program expressed by tumor-associated macrophages (defective NF-kappaB and enhanced IRF-3/STAT1 activation)”. Blood 107 (5): 2112–22. (March 2006). doi:10.1182/blood-2005-01-0428. PMID 16269622. https://semanticscholar.org/paper/51072e2c7e728ca741887070ab4e5cc62a103a9d.  ^ “High-density gene expression analysis of tumor-associated macrophages from mouse mammary tumors”. The American Journal of Pathology 174 (3): 1048–64. (March 2009). doi:10.2353/ajpath.2009.080676. PMC 2665764. PMID 19218341. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2665764/.  ^ “Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1”. The Journal of Experimental Medicine 206 (6): 1327–37. (June 2009). doi:10.1084/jem.20082173. PMC 2715058. PMID 19451266. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2715058/.  ^ “B7-H4 expression identifies a novel suppressive macrophage population in human ovarian carcinoma”. The Journal of Experimental Medicine 203 (4): 871–81. (April 2006). doi:10.1084/jem.20050930. PMC 2118300. PMID 16606666. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2118300/.  ^ “Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy”. Immunity 41 (1): 49–61. (July 2014). doi:10.1016/j.immuni.2014.06.010. PMC 4137410. PMID 25035953. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4137410/.  ^ “Macrophage expression of hypoxia-inducible factor-1 alpha suppresses T-cell function and promotes tumor progression”. Cancer Research 70 (19): 7465–75. (October 2010). doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-1439. PMC 2948598. PMID 20841473. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948598/.  ^ “Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy”. Nature Medicine 25 (4): 656–666. (April 2019). doi:10.1038/s41591-019-0374-x. PMC 7175920. PMID 30833750. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7175920/.  ^ “The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment”. F1000prime Reports 6: 13. (3 March 2014). doi:10.12703/P6-13. PMC 3944738. PMID 24669294. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3944738/.  ^ “The inflammatory micro-environment in tumor progression: the role of tumor-associated macrophages”. Critical Reviews in Oncology/Hematology 66 (1): 1–9. (April 2008). doi:10.1016/j.critrevonc.2007.07.004. PMID 17913510.  ^ De la Cruz-Merino L, Barco-Sanchez A, Henao Carrasco F, et al.: New insights into the role of the immune microenvironment in breast carcinoma. Dev Immunol 2013; 2013: 785317. ^ “Tumor-associated macrophages: unwitting accomplices in breast cancer malignancy”. NPJ Breast Cancer 2 (1). (2016-01-20). doi:10.1038/npjbcancer.2015.25. PMC 4794275. PMID 26998515. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4794275/.  ^ “CSF-1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression”. Nature Medicine 19 (10): 1264–72. (October 2013). doi:10.1038/nm.3337. PMC 3840724. PMID 24056773. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3840724/.  ^ “Colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) inhibitors in cancer therapy”. Journal for Immunotherapy of Cancer 5 (1): 53. (July 2017). doi:10.1186/s40425-017-0257-y. PMC 5514481. PMID 28716061. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5514481/.  ^ Sankhala, Kamalesh Kumar; Blay, Jean-Yves; Ganjoo, Kristen N.; Italiano, Antoine; Hassan, Andrew Bassim; Kim, Tae Min; Ravi, Vinod; Cassier, Philippe Alexandre et al. (2017). “A phase I/II dose escalation and expansion study of cabiralizumab (cabira; FPA-008), an anti-CSF1R antibody, in tenosynovial giant cell tumor (TGCT, diffuse pigmented villonodular synovitis D-PVNS)”. Journal of Clinical Oncology 35 (15_suppl): 11078. doi:10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11078.  ^ 臨床試験番号 NCT03158272 研究名 "A Study to of Cabiralzumab Given by Itself or With Nivolumab in Advanced Cancer or Cancer That Has Spread" - ClinicalTrials.gov ^ Inman (2017年11月12日). “Novel Combination Shows Promising Responses in Pancreatic Cancer”. OncLive. 2022年4月10日閲覧。 ^ “Heterogeneity of macrophage infiltration and therapeutic response in lung carcinoma revealed by 3D organ imaging”. Nature Communications 8: 14293. (February 2017). doi:10.1038/ncomms14293. PMC 5309815. PMID 28176769. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5309815/.  ^ a b “TLR7/8-agonist-loaded nanoparticles promote the polarization of tumour-associated macrophages to enhance cancer immunotherapy”. Nature Biomedical Engineering 2 (8): 578–588. (August 2018). doi:10.1038/s41551-018-0236-8. PMID 31015631.  ^ “Macrophages and therapeutic resistance in cancer”. Cancer Cell 27 (4): 462–72. (April 2015). doi:10.1016/j.ccell.2015.02.015. PMC 4400235. PMID 25858805. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4400235/.  ^ “Class IIa HDAC inhibition reduces breast tumours and metastases through anti-tumour macrophages”. Nature 543 (7645): 428–432. (March 2017). doi:10.1038/nature21409. PMID 28273064.  ^ Neoadjuvant chemotherapy induces IL-34 signaling and promotes chemoresistance via tumor-associated macrophage polarization in esophageal squamous cell carcinoma. Mol Cancer Res 19:1085-1095, 2021.