ニチシノン

ニチシノン（Nitisinone、略称：NTBC）は、高チロシン血症I型の治療薬である。米国で1991年に承認されてから、肝移植に代わって治療の第一選択肢となった。似た病態であるアルカプトン尿症の治療に対する効果も研究されている。初めは除草剤として開発されていた。 ニチシノンは高チロシン血症I型の治療薬として、チロシン制限食と共に用いられる。 1991年に米国で承認されて以来、肝移植に代わってI型高チロシン血症治療の第一選択肢となった。日本でも厚生労働省の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」で必要性が高いと判断されて製薬企業に開発が依頼され、2014年12月に承認された。 ニチシノンの作用機序は、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（HPPD）の可逆的阻害である。マレイルアセト酢酸およびフマリルアセト酢酸の生成が阻害され、肝および腎障害性を持つスクシニルアセトンの生成が抑制される。肝・腎障害は高チロシン血症I型の主要な症状である。 またアルカプトン尿症はホモゲンチジン酸ジオキシゲナーゼ（HGD）の異常であり、ホモゲンチジン酸（HGA）を体内で分解することができなくなる。患者にニチシノンを投与するとHPPDが阻害され、HGA生成の最初の段階が妨げられてHGAの尿中排泄量が95%低下する。罹患期間の長い患者に発現する組織褐変症（英語版）の予防効果について、臨床試験が進行中である。 ニチシノンにはいくつかの副作用が知られている。腹部膨満、暗色尿、腹痛、倦怠感、頭痛、明色便、食欲不振、体重減少、悪心、嘔吐、眼黄変、黄疸である。日本の添付文書に明記されている重大な副作用は、眼障害、血小板減少症、白血球減少症、顆粒球減少症である。 アルカプトン尿症モデルマウスにニチシノンを投与すると、膝軟骨の組織褐変症が抑止された。対照的に、ニチシノンを投与されなかったマウスでは全例が組織褐変症を発症した。 アルカプトン尿症の患者にニチシノンを投与すると、患者のホモゲンチジン酸の尿中排泄量が95%減少することが示された。アルカプトン尿症に伴う組織褐変症の治療に対する一連の研究が実施されている。研究の結果によっては、アルカプトン尿症への適応申請がなされる可能性がある。 ニチシノンの有効性は、DevelopAKUreと呼ばれる一連の国際共同治験で示されている。欧州でアルカプトン尿症に対する臨床試験が実施される予定がある。 ニチシノンはマウスにおいて眼および皮膚色素を増加させたため、アルビノの治療薬となる可能性がある。 ニチシノンは当初、HPPD阻害剤系除草剤として開発されていた。HPPDは動植物においてチロシンの異化に必須の酵素である。植物の場合、この過程を阻害する事でクロロフィルの破壊が起こり、植物は枯死する。除草剤の毒性学的研究で、ラットおよびヒトのHPPD阻害作用が発見された。 高チロシン血症I型では、チロシンを分解する別の酵素であるフマリルアセト酢酸加水分解酵素（FAAH）が変異し活性を失い、体内に有害物質が生成する。FAAHはチロシン分解の工程でHPPDの次に作用するので、HPPD阻害剤を高チロシン血症I型の治療に用いることができると予想された。一連の小規模臨床試験が実施されてニチシノンが見出され、希少疾病用医薬品に指定された。 ^ a b National Organization for Rare Disorders. Physician’s Guide to Tyrosinemia Type 1[リンク切れ] Archived 2014年2月11日, at the Wayback Machine. ^ Nitisinone (Oral Route) Description and Brand Names - Mayo Clinic ^ Sobi Orfadin (nitisinone) ^ a b McKiernan PJ (2006). “Nitisinone in the treatment of hereditary tyrosinaemia type 1”. Drugs 66 (6): 743–50. doi:10.2165/00003495-200666060-00002. PMID 16706549.  ^ “新薬14製品が承認　8製品が難病等患者数の少ない疾患向け” (2014年12月26日). 2015年1月9日閲覧。 ^ Lock EA, Ellis MK, Gaskin P, Robinson M, Auton TR, Provan WM, Smith LL, Prisbylla MP, Mutter LC, Lee DL (1998). “From toxicological problem to therapeutic use: The discovery of the mode of action of 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione (NTBC), its toxicology and development as a drug”. Journal of Inherited Metabolic Disease 42 (21): 498–506. doi:10.1023/A:1005458703363. PMID 9728330.  ^ Kavana M, Moran GR (2003). “Interaction of (4-hydroxyphenyl)pyruvate dioxygenase with the specific inhibitor 2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzoyl]-1,3-cyclohexanedione”. Biochemistry 42 (34): 10238–45. doi:10.1021/bi034658b. PMID 12939152.  ^ “高チロシン血症1型 publisher=小児慢性特定疾病センター”. 2015年1月9日閲覧。 ^ Newborn Screening ^ [1][リンク切れ] ^ a b http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3148330/pdf/nihms-300591.pdf ^ a b [2][リンク切れ] ^ Nitisinone (Oral Route) Side Effects - Mayo Clinic ^ “オーファディンカプセル2mg／オーファディンカプセル5mg／オーファディンカプセル10mg 添付文書” (2015年4月). 2016年6月27日閲覧。 ^ Ochronotic osteoarthropathy in a mouse model of alkaptonuria, and its inhibition by nitisinone. - PubMed - NCBI ^ Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB et al. (2002). “Natural history of alkaptonuria”. New England Journal Medicine 347 (26): 2111–21. doi:10.1056/NEJMoa021736. PMID 12501223. http://content.nejm.org/cgi/content/full/347/26/2111.  ^ “A 3-year Randomized Therapeutic Trial of Nitisinone in Alkaptonuria” (2011年5月6日). 2015年1月9日閲覧。 ^ [3][リンク切れ] ^ DevelopAKUre Home ^ https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2012-005340-24/GB ^ [4][リンク切れ] ^ Nitisinone improves eye and skin pigmentation defects in a mouse model of oculocutaneous albinism. - PubMed - NCBI ^ http://www.sciencedaily.com/releases/2011/09/110926131748.htm ^ Nitisinone for Type 1B Oculocutaneous Albinism - Full Text View - ClinicalTrials.gov ^ a b Moran GR. 4-Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Archived 2014年3月3日, at the Wayback Machine. Arch Biochem Biophys. 2005 Jan 1;433(1):117-28. PMID 15581571 ^ Ellis, M.K., A.C. Whitfield, L.A. Gowans, T.R. Auton, W.M. Provan, E.A. Lock and L.L. Smith 1995, Inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase by 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-cyclohexane-1,3-dione and 2-(2-chloro-4-methylsulfonylbenzoyl)-cyclohexane-1,3-dione. Toxicol. Appl Pharmacol. 133:12-19 ^ Lindsted, W. and B. Odelhög , 4-Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase from human liver (1987) Methods Enzymol. 142;139-142 ^ Lock EA et al. From toxicological problem to therapeutic use: the discovery of the mode of action of 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione (NTBC), its toxicology and development as a drug. J Inherit Metab Dis. 1998 Aug;21(5):498-506. PMID 9728330 DevelopAKUre サイト