LKB1

LKB1（liver kinase B1）またはSTK11（serine/threonine kinase 11）、renal carcinoma antigen NY-REN-19は、ヒトではSTK11遺伝子にコードされるプロテインキナーゼである。 マウス3T3-L1細胞やヒトSGBS細胞をテストステロンやジヒドロテストステロンで24時間処理すると、アンドロゲン受容体を介してLKB1のmRNAの発現が大きく低下し、その結果AMPKのリン酸化による活性化が低下する。対照的に、17β-エストラジオール処理はLKB1のmRNAを増加させる。この効果はエストロゲン受容体α（ERα）によって媒介される。 一方、ER陽性乳がん細胞株MCF-7では、エストラジオールはLKB1転写産物とタンパク質発現の用量依存的な低下を引き起こし、LKB1の標的であるAMPKのリン酸化を大きく低下させる。ERαはSTK11のプロモーター領域にリガンド非依存的に結合し、この相互作用はエストラジオール存在下で低下する。さらに、STK11のプロモーター活性はエストラジオールの存在下で大きく低下する。 STK11遺伝子はセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバーをコードする。細胞の極性を調節し、がん抑制遺伝子として機能する。 LKB1活性の喪失は、高度にアグレッシブなHER2＋乳がんと関係している。乳腺でLkb1の発現を喪失するよう遺伝子改変されたHER2/neuマウスは、腫瘍形成の潜伏期間が減少する。これらのマウスは、非常に代謝が高く、mTORが過剰に活性化された乳腺腫瘍を形成する。AZD8055（mTORC1とmTORC2（英語版）の阻害剤）と2-DGを用いてｍTORと代謝を同時に標的とした臨床前研究では、乳腺腫瘍の形成が阻害されている。乳腺腫瘍を持たない対照群のマウスでは、ミトコンドリアの機能はAZD8055/2-DG処理の影響を受けない。 ポイツ・ジェガーズ症候群でみられる、触媒活性を失ったLKB1変異体は、プロモーター領域の応答エレメントへのリクルートによってサイクリンD1の発現を活性化する。触媒活性を失ったLKB1変異体は発がん因子としての性質を持つ。 この遺伝子の生殖細胞系列変異は、消化管でのポリープの成長、皮膚や口の色素斑、その他の新生物（英語版）によって特徴づけられる常染色体優性遺伝疾患である、ポイツ・ジェガーズ症候群と関係している。また、散発性の肺がん、主に腺癌でも変異がみられる。さらに、子宮頸がん、乳がん、腸がん、精巣がん、膵がん、皮膚がんでもこの遺伝子の体細胞変異は多数発見されている。 LKB1は、偽キナーゼ（英語版）STRAD（英語版）とアダプタータンパク質MO25（英語版）の結合によって、アロステリックに活性化される。LKB1-STRAD-MO25ヘテロ三量体複合体は生物学的活性単位として、AMPKや、AMPK関連キナーゼファミリーの少なくとも12種類の他のキナーゼをリン酸化して活性化する。STRADαのいくつかのスプライスアイソフォームはLKB1の活性、複合体の組み立て、LKB1の細胞内局在、そしてLKB1依存的なAMPK経路の活性化に異なる影響を与える。 LKB1-STRAD-MO25複合体の結晶構造はX線結晶構造解析によって明らかにされており、LKB1がアロステリックに活性化される機構が解明されている。LKB1は他のプロテインキナーゼでも見られる典型的な構造をしており、リガンドであるATPを結合するポケットの両側に2つのローブが位置している。STRADとMO25は協働してLKBの活性型コンフォメーションを促進する。LKB1のキナーゼ活性に重要なエレメントである活性化ループはMO25によって適切な位置に保持されており、STRADとMO25の存在下でLKB1の活性が大きく増大することが説明される。 LKB1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。 CDC37（英語版） FYN HSP90AA1 LYK5（英語版） SMARCA4 ESR1 ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000118046 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000003068 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serine threonine kinase”. 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