トラスツズマブ エムタンシン

トラスツズマブ エムタンシン（Trastuzumab emtansine、米国ではAdo-trastuzumab emtansine）は、抗体薬物複合体の一つであり、HER2陽性の進行・再発乳癌の治療に用いられる。モノクローナル抗体であるトラスツズマブと細胞毒性物質エムタンシン（DM1）が結合している。トラスツズマブは癌細胞のHER2/neu受容体に結合して成長を停止させ、エムタンシンが細胞内に入りチューブリンに結合し重合を阻害する事で細胞毒性を発揮する。モノクローナル抗体が癌細胞に過剰に発現しているHER2をターゲットとするため、エムタンシンは腫瘍細胞に選択的に送達される。商品名カドサイラ、開発コードT-DM1、PRO132365。 トラスツズマブ単剤治療に抵抗性となった女性のHER2陽性の進行乳癌を対象としたEMILIA臨床試験では、ラパチニブ・カペシタビン併用療法に比べて生存期間を5.8ヶ月延長した。同試験に基づき、米国FDAは2013年2月に製造を承認した。日本でも国内第I相・第II相臨床試験およびEMILIA試験の結果に基づき、2013年9月に製造販売が承認された。 日本における効能・効果は「HER2陽性の手術不能または再発乳癌」「HER2陽性の乳癌における術後薬物療法」である。 米国での効能・効果は「トラスツズマブとタキサン（パクリタキセルまたはドセタキセル）併用治療後のHER2陽性転移性乳癌（mBC）ならびに 6ヶ月以内にアジュバント治療を実施した既治療のmBCまたは進行乳癌の再燃例」である。 EMILIA試験は第III相無作為化比較臨床試験であり、トラスツズマブとタキサンで既治療の991名の切除不能な局所進行性または転移性HER2陽性乳癌患者がトラスツズマブ エムタンシン群とカペシタビンおよびラパチニブ併用療法群に割り付けられた。その結果、トラスツズマブ エムタンシン群では無増悪生存期間が有意に延長し（中央値、T-DM1群：9.6ヶ月、カ・ラ併用群：6.4ヶ月）、全生存期間も延長が確認された（中央値、T-DM1群：30.9ヶ月、カ・ラ併用群：25.1ヶ月）。また安全性も確認された。 英国では、NICEの評価の結果、正当な価格が製造業者から示されなかったとしてトラスツズマブ エムタンシンは国民保健サービス（NHS）での使用を推奨しないとされた。2015年1月には、英国抗がん剤ファンド（英語版）の承認リストからの削除が提案された。 2013年時点で、いくつかの臨床試験が実施中または計画中であった。 MARIANNE試験：未治療のHER2陽性乳癌について、タキサン（ドセタキセルまたはパクリタキセル）+トラスツズマブ（TT群） 対 トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1群） 対 トラスツズマブ エムタンシン+ペルツズマブ（T-DM1+Pe）の3群の治療効果を比較検討する第III相臨床試験であったが、T-DM1を含む治療群はTT群と比較して無増悪生存期間を延長することを示せなかった。 TH3RESA試験：トラスツズマブとラパチニブ既治療のHER2陽性転移性乳癌に対してT-DM1と任意の既承認薬を比較する第III相臨床試験である。結果は、T-DM1群は対照群に比べて、1.無増悪生存期間を3ヶ月延長し、2.腫瘍が縮小した患者が多く（T-DM1群：31%、対照群：9%）、3.重篤な副作用の発現率はほぼ同程度であった。 HER2陽性胃癌についてT-DM1と任意のタキサン（ドセタキセルまたはパクリタキセル）を比較する第III相試験が進行中である。 重大な副作用として添付文書に記載されているものは、間質性肺疾患、心障害（左室駆出率（LVEF）低下、鬱血性心不全等）、過敏症、注入反応、肝機能障害、肝不全、血小板減少症、末梢神経障害である。 臨床試験中に見られた主な副作用は、疲労、嘔気、筋骨格痛、血小板減少症、頭痛、トランスアミナーゼ増加、便秘であった。 EMILIA試験中に見られた重篤な副作用は、肝障害（肝不全、肝性脳症、結節性再生性過形成（英語版）（肝臓の良性腫瘍）を含む）、心障害（左室駆出率（LVEF）低下）、間質性肺疾患（急性間質性肺炎を含む）、血小板減少、末梢神経障害であった。トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）群での副作用発現率は43%、対照群（ラパチニブ+カペシタビン）の副作用発現率は59%であり、T-DM1は対照群の治療に比べて概して忍容性が良好であるとされた。さらに、副作用による治療中止率はT-DM1群の方が少なかった。貧血、血小板減少、末梢神経障害はT-DM1群の方が多かったが、心障害、消化管障害（嘔吐、下痢、腹痛等）は対照群の方が多かった。 日本の添付文書では、肺臓炎、間質性肺炎等の間質性肺疾患について警告欄が設けられている。 米国の添付文書では、肝障害、心障害、妊婦へ投与した時の胎児死亡について黒枠警告が設けられている。 米国では、一般名は“ado-trastuzumab emtansine”とされ、医療過誤防止が図られている。前臨床試験では、トラスツズマブ-DM1またはトラスツズマブ-MCC-DM1（略称はいずれもT-DM1）あるいは開発コードPRO132365と呼ばれていた。 トラスツズマブ エムタンシンは抗体薬物複合体（ADC）であり、モノクローナル抗体と小分子薬物が結合している。トラスツズマブ1分子に対して数個のマイタンシン類（英語版）系細胞毒“DM1”がぶら下がっている。スクシンイミジルtrans-4-(マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸エステル（英語版）（SMCC）はスクシンイミドエステル基とマレイミド基を含むヘテロ二機能性架橋剤である。SMCCのスクシンイミド基はトラスツズマブ分子内の保護されていないリシンのアミノ基と反応し、SMCCのマレイミド基はDM1のスルフヒドリル基と共有結合して、抗体とDM1を繋ぐ。トラスツズマブ1分子に対して結合しているDM1分子の個数は0〜8個であると思われる（平均3.5個）。 ^ LoRusso PM, Weiss D, Guardino E, Girish S, Sliwkowski MX (October 2011). “Trastuzumab emtansine: a unique antibody-drug conjugate in development for human epidermal growth factor receptor 2-positive cancer”. Clin. Cancer Res. 17 (20): 6437–47. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0762. PMID 22003071.  ^ Poon, Kirsten Achilles (6 May 2010). Safety Assessment of Antibody Drug Conjugates (PDF). Drug Development: From Small Molecules to Biologics. NorCal Society of Toxicology 2010 Spring Meeting. 2013年2月23日閲覧。 ^ a b “Trastuzumab emtansine”. NCI Drug Dictionary. 2013年2月23日閲覧。 ^ "FDA denies accelerated approval of Genentech's trastuzumab-DM1 (T-DM1) BLA for metastatic breast cancer" (Press release). Genentech. 27 August 2010. 2013年2月23日閲覧。 ^ Teicher BA, Doroshow JH (November 2012). “The promise of antibody-drug conjugates”. N. Engl. J. Med. 367 (19): 1847–8. doi:10.1056/NEJMe1211736. PMID 23134386.  ^ a b c Verma S, Miles D, Gianni L, et al. (November 2012). “Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer”. N. Engl. J. Med. 367 (19): 1783–91. doi:10.1056/NEJMoa1209124. PMID 23020162.  ^ "New data from Phase III EMILIA study showed Roche's trastuzumab emtansine (T-DM1) significantly improved survival of people with HER2-positive metastatic breast cancer" (Press release). Hoffmann-La Roche. 27 August 2012. 2013年2月23日閲覧。 ^ Pollack A (2013年2月22日). “F.D.A. Approves a New Drug for Advanced Breast Cancer”. The New York Times. http://www.nytimes.com/2013/02/23/business/fda-approves-breast-cancer-drug.html 2013年2月22日閲覧。  ^ "FDA approves new treatment for late stage breast cancer" (Press release). U.S. Food and Drug Administration. 22 February 2013. 2013年2月22日閲覧。 ^ “カドサイラ点滴静注用100mg／カドサイラ点滴静注用160mg インタビューフォーム”. 中外製薬 (2014年8月). 2015年4月6日閲覧。 ^ “抗悪性腫瘍剤 HER2を標的とする初の抗体薬物複合体「カドサイラ」HER2陽性の手術不能または再発乳癌に対する製造販売承認を取得”. 中外製薬 (2013年9月20日). 2015年4月6日閲覧。 ^ a b c “カドサイラ点滴静注用100mg／カドサイラ点滴静注用160mg 添付文書” (2015年10月). 2016年6月27日閲覧。 ^ a b c d e f U.S. FDA. Full Prescribing Information for Kadcyla (PDF, 556 kB) . Retrieved 2012-02-23. ^ “NHS says no to new breast cancer drug Kadcyla”. BBC Health News (8 August 2014). 2014年8月8日閲覧。 ^ “David Cameron’s flagship Cancer Drugs Fund ‘is a waste of NHS cash’”. Guardian. (10 January 2015). http://www.theguardian.com/politics/2015/jan/10/cancer-drugs-fund-waste-of-nhs-cash-david-cameron 11 January 2015閲覧。  ^ 臨床試験番号 NCT01120184 研究名 "A Study of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Plus Pertuzumab/Pertuzumab Placebo Versus Trastuzumab (Herceptin) Plus a Taxane in Patients With Metastatic Breast Cancer (MARIANNE)" - ClinicalTrials.gov. Retrieved 2013-02-23. ^ Roche provides update on Phase III MARIANNE study in people with previously untreated advanced HER2-positive breast cancer, (2014), http://www.roche.com/med-cor-2014-12-19-e.pdf 2015年1月16日閲覧。  ^ “Frontline T-DM1 Results Disappointing in Phase III MARIANNE Trial”. OncLive (2014年12月19日). 2015年4月6日閲覧。 ^ 臨床試験番号 NCT01419197 研究名 "A Study of Trastuzumab Emtansine in Comparison With Treatment of Physician's Choice in Patients With HER2-Positive Breast Cancer Who Have Received at Least Two Prior Regimens of HER2-Directed Therapy (TH3RESA)" - ClinicalTrials.gov. Retrieved 2013-02-23. ^ “Final Results of TH3RESA Trial Confirm Effectiveness of T-DM1”. LIVING BEYOND BREAST CANCER (2014年10月17日). 2015年4月6日閲覧。 ^ 臨床試験番号 NCT01641939 研究名 "A Study of Trastuzumab Emtansine Versus Taxane in Patients With Advanced Gastric Cancer" - ClinicalTrials.gov. Retrieved 2013-02-23. ^ Kim TE, Pazdur R (2013). Summary Review for Regulatory Action (PDF) (Technical report). U.S. Food and Drug Administration. p. 8. 2013年2月22日閲覧。 ^ a b Girish S, Gupta M, Wang B, et al. (May 2012). “Clinical pharmacology of trastuzumab emtansine (T-DM1): an antibody-drug conjugate in development for the treatment of HER2-positive cancer”. Cancer Chemother. Pharmacol. 69 (5): 1229–40. doi:10.1007/s00280-011-1817-3. PMC 3337408. PMID 22271209. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3337408/.  ^ Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al. (November 2008). “Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate”. Cancer Res. 68 (22): 9280–90. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1776. PMID 19010901.