SAMHD1

SAMHD1（SAM domain and HD domain-containing protein 1）は、ヒトではSAMHD1遺伝子にコードされるタンパク質である。SAMHD1は細胞内酵素であり、樹状細胞、マクロファージ、単球、休止期のCD4＋T細胞中でのHIVの複製の遮断を担う。ホスホヒドロラーゼ（リン酸加水分解）活性を示す酵素であり、デオキシリボヌクレオシド三リン酸（dNTP）を無機三リン酸（iPPP）と2'-デオキシヌクレオシド（リン酸基を持たないデオキシヌクレオシド）へ変換する。SAMHD1はこの反応によってdNTPのプールを枯渇させ、ウイルスのcDNA合成の際の逆転写酵素による利用を防ぐことでウイルスの複製を防ぐ。また、SAMHD1はヌクレアーゼ活性も示す。HIV-1の感染制限にはリボヌクレアーゼ活性が必要であることが記載されたものの、近年のデータではSAMHD1による細胞内でのHIV-1の制限にはリボヌクレアーゼ活性は関与していないことが確認されている。 ヒトのSAMHD1をコードする遺伝子は、ヒト樹状細胞cDNAライブラリ中でマウスのIFN-γ誘導遺伝子Mg11のオルソログとして同定された。SAMHD1遺伝子は20番染色体（英語版）上に位置する。ゲノム上での長さは59,532 bp（chromosome 20:34,954,059–35,013,590）で16個のエクソンからなり、626アミノ酸からなる72.2 kDaのタンパク質をコードする。SAMHD1は細胞周期が進行しているとしていない細胞の双方で発現しているが、抗ウイルス活性は非周期細胞に限定される。 SAMHD1は626アミノ酸からなり、SAMドメインとHDドメイン（英語版）の2つのドメインが含まれる。SAM（Sterile Alpha Motif）ドメインは45–110番残基の領域である。一般的に、SAMドメインは酵母からヒトまで生物においてタンパク質間相互作用やタンパク質-核酸相互作用、キナーゼのドッキング部位、シグナル伝達、転写調節に機能することが知られている。HD（Histidine-Aspartic）ドメインは164–319番残基の領域である。HDドメインを持つタンパク質はヒスチジンとアスパラギン酸からなる触媒残基によって特徴づけられ、dGTPトリホスファターゼ、ホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ活性を有することが示されている。 触媒コアを含むSAMHD1断片の結晶構造からは、SAMHD1が二量体であることが明らかにされている。また、SAMHD1はオリゴマー化し四量体を形成することも示されている。SAMHD1は周期細胞ではT592残基がリン酸化されているが、このリン酸化は細胞が非周期状態となった際には失われる。 SAMHD1の変異はエカルディ・グティエール症候群（AGS）でみられる。この疾患はI型インターフェロンの異常な産生によって特徴づけられる遺伝性の自己免疫性脳症であり、その症状は先天性ウイルス感染症と類似している。AGSの患者から単離された単球は、HIV-1に対する感受性が非常に高い。 SAMHD1はレンチウイルスタンパク質Vpxが結合して遮断する宿主タンパク質として同定された。VpxはSAMHD1を標的とすることでマクロファージや樹状細胞への感染を促進する。 ヒトのSAMHD1はdNTPトリホスファターゼ活性、具体的にはdGTP刺激dNTPトリホスホヒドロラーゼ活性と、HDドメインに結合した一本鎖DNAやRNAに対するヌクレアーゼ活性を持つ。他の研究では、SAMHD1のサイレンシングはHIV-1やVpxを欠くサル免疫不全ウイルス（SIV Δvpx）の樹状細胞への感染を高め、また休止期のCD4＋T細胞へのHIV-1の感染を高めることが示されている。 エカルディ・グティエール症候群の患者では、SAMHD1遺伝子に16種類の変異が同定されている。変異はSAMHD1の機能を低下させる。しかしながら、このタンパク質の機能不全がどのように免疫系の異常、脳や皮膚への炎症損傷やその他の特徴をもたらしているのかは明らかではない。 SAMHD1は骨髄系細胞や静止期CD4＋T細胞において、HIV-1感染時の逆転写の遮断を担う細胞タンパク質として同定された。骨髄系細胞では、SAMHD1は細胞内のdNTPプールを制限することでHIV-1の感染を阻害する。SAMHD1のdNTPトリホスホヒドロラーゼ活性は細胞内のdNTPレベルを低下させることでHIV-1の感染を防いで免疫系の活性化を防ぐ。SAMHD1のレトロウイルス制限能力はリン酸化によって調節され、このT592のリン酸化はSAMHD1に結合したはサイクリンA2/CDK1複合体によって媒介される。周期細胞でみられるリン酸化されたSAMHD1ははほとんどまたは全く抗ウイルス活性を示さないことが観察されている。逆に、非周期細胞の非リン酸化型SAMHD1は強力な制限活性を示す。 がん細胞におけるSAMHD1タンパク質の発現は、4つのレベルで影響を受ける場合がある。まず、SAMHD1遺伝子の変異はSAMHD1のmRNAの産生や、翻訳後の機能的タンパク質の産生を防ぐ場合がある。2つ目に、プロモーターのメチル化もSAMHD1のmRNAの転写を防ぐ場合がある。3つ目に、miRNA-155やmiRNA-181aはSAMHD1のmRNAの翻訳を防ぎ、SAMHD1タンパク質の産生を阻害する場合がある。最後に、細胞周期のS期にはSAMHD1の分解が行われる。B細胞、T細胞、骨髄系細胞は迅速に分裂する場合があり、こうした細胞由来の非接着性の腫瘍細胞株では、接着性細胞と比較してSAMHD1タンパク質は低いか検出できないレベルとなっている。がん細胞におけるSAMHD1によるdNTP濃度の調節は治療との関係において重要な機構である可能性がある。代謝拮抗薬は抗がん剤として利用されるヌクレオシド、ヌクレオチド、塩基アナログであり、いくつかの異なる作用機序で細胞死を促進する。こうした代謝拮抗薬の一部は、アナログの三リン酸型が細胞内で活性化合物として機能する。SAMHD1はアラビノース-5'-三リン酸を加水分解することが示されており、シタラビン（ara-C）応答性に影響を与えるバイオマーカーとなることが示されている。Vpxは血液のがんに対するシタラビン治療の有効性を改善する可能性が提唱されている。 ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000101347 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000027639 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “SAMHD1 is the dendritic- and myeloid-cell-specific HIV-1 restriction factor counteracted by Vpx”. Nature 474 (7353): 654–7. (May 2011). doi:10.1038/nature10117. PMC 3595993. PMID 21613998. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3595993/.  ^ “Vpx relieves inhibition of HIV-1 infection of macrophages mediated by the SAMHD1 protein”. Nature 474 (7353): 658–61. (June 2011). doi:10.1038/nature10195. PMC 3179858. PMID 21720370. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3179858/.  ^ a b c “SAMHD1-deficient CD14+ cells from individuals with Aicardi-Goutières syndrome are highly susceptible to HIV-1 infection”. PLOS Pathogens 7 (12): e1002425. (December 2011). doi:10.1371/journal.ppat.1002425. PMC 3234228. PMID 22174685. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3234228/.  ^ “Restrictions to HIV-1 replication in resting CD4+ T lymphocytes”. Cell Research 23 (7): 876–885. (June 2013). doi:10.1038/cr.2013.74. PMC 3698640. PMID 23732522. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3698640/.  ^ “Aicardi-Goutieres syndrome gene and HIV-1 restriction factor SAMHD1 is a dGTP-regulated deoxynucleotide triphosphohydrolase”. The Journal of Biological Chemistry 286 (51): 43596–600. (December 2011). doi:10.1074/jbc.C111.317628. PMC 3243528. PMID 22069334. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3243528/.  ^ a b “HIV-1 restriction factor SAMHD1 is a deoxynucleoside triphosphate triphosphohydrolase”. Nature 480 (7377): 379–82. (November 2011). Bibcode: 2011Natur.480..379G. doi:10.1038/nature10623. PMID 22056990.  ^ “SAMHD1 restricts the replication of human immunodeficiency virus type 1 by depleting the intracellular pool of deoxynucleoside triphosphates”. Nature Immunology 13 (3): 223–8. (February 2012). doi:10.1038/ni.2236. PMC 3771401. PMID 22327569. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3771401/.  ^ a b Beloglazova N, Flick R, Tchigvintsev A, Brown G, Popovic A, Nocek B, Yakunin AF. “Nuclease activity of the human SAMHD1 protein implicated in the Aicardi-Goutieres syndrome and HIV-1 restriction”. “Nuclease activity of the human SAMHD1 protein implicated in the Aicardi-Goutieres syndrome and HIV-1 restriction”. The Journal of Biological Chemistry 288 (12): 8101–10. (March 2013). doi:10.1074/jbc.M112.431148. PMC 3605629. PMID 23364794. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3605629/.  ^ “The ribonuclease activity of SAMHD1 is required for HIV-1 restriction”. Nature Medicine 20 (8): 936–41. (August 2014). doi:10.1038/nm.3626. PMC 4318684. PMID 25038827. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4318684/.  ^ “SAMHD1-mediated HIV-1 restriction in cells does not involve ribonuclease activity”. Nature Medicine 22 (10): 1072–1074. (October 2016). doi:10.1038/nm.4163. PMC 5069697. PMID 27711056. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5069697/.  ^ “Identification of human homologue of mouse IFN-gamma induced protein from human dendritic cells”. Immunology Letters 74 (3): 221–4. (November 2000). doi:10.1016/S0165-2478(00)00276-5. PMID 11064105.  ^ “Mutations involved in Aicardi-Goutières syndrome implicate SAMHD1 as regulator of the innate immune response”. Nature Genetics 41 (7): 829–32. (July 2009). doi:10.1038/ng.373. PMC 4154505. PMID 19525956. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4154505/.  ^ “Identification and characterization of naturally occurring splice variants of SAMHD1”. Retrovirology 9: 86. (October 2012). doi:10.1186/1742-4690-9-86. PMC 3503569. PMID 23092512. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3503569/.  ^ a b “SAMHD1 restricts HIV-1 infection in resting CD4(+) T cells”. Nature Medicine 18 (11): 1682–7. (November 2012). doi:10.1038/nm.2964. PMC 3828732. PMID 22972397. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3828732/.  ^ a b “Contribution of SAM and HD domains to retroviral restriction mediated by human SAMHD1”. Virology 436 (1): 81–90. (February 2013). doi:10.1016/j.virol.2012.10.029. PMC 3767443. PMID 23158101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3767443/.  ^ a b c d “Aicardi-Goutieres syndrome and related phenotypes: linking nucleic acid metabolism with autoimmunity”. Human Molecular Genetics 18 (R2): R130-6. (October 2009). doi:10.1093/hmg/ddp293. PMC 2758706. PMID 19808788. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2758706/.  ^ a b c “Restricting HIV the SAMHD1 way: through nucleotide starvation”. Nature Reviews. Microbiology 10 (10): 675–80. (October 2012). doi:10.1038/nrmicro2862. PMID 22926205.  ^ “SAM domains: uniform structure, diversity of function”. Trends in Biochemical Sciences 28 (12): 625–8. (December 2003). doi:10.1016/j.tibs.2003.11.001. PMID 14659692.  ^ “The HD domain defines a new superfamily of metal-dependent phosphohydrolases”. Trends in Biochemical Sciences 23 (12): 469–72. (December 1998). doi:10.1016/s0968-0004(98)01293-6. PMID 9868367.  ^ “Tetramerization of SAMHD1 is required for biological activity and inhibition of HIV infection”. The Journal of Biological Chemistry 288 (15): 10406–17. (April 2013). doi:10.1074/jbc.M112.443796. PMC 3624423. PMID 23426366. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3624423/.  ^ a b “The retroviral restriction ability of SAMHD1, but not its deoxynucleotide triphosphohydrolase activity, is regulated by phosphorylation”. Cell Host & Microbe 13 (4): 441–51. (April 2013). doi:10.1016/j.chom.2013.03.005. PMC 3864637. PMID 23601106. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3864637/.  ^ a b c “Molecular mechanisms of HIV immune evasion of the innate immune response in myeloid cells”. Viruses 5 (1): 1–14. (January 2013). doi:10.3390/v5010001. PMC 3564108. PMID 23344558. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3564108/.  ^ a b “SAMHD1 restricts HIV-1 reverse transcription in quiescent CD4(+) T-cells”. Retrovirology 9: 87. (October 2012). doi:10.1186/1742-4690-9-87. PMC 3494655. PMID 23092122. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3494655/.  ^ “SAMHD1 is mutated recurrently in chronic lymphocytic leukemia and is involved in response to DNA damage”. Blood 123 (7): 1021–31. (February 2014). doi:10.1182/blood-2013-04-490847. PMC 3924925. PMID 24335234. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3924925/.  ^ “SAMHD1 is down regulated in lung cancer by methylation and inhibits tumor cell proliferation”. Biochemical and Biophysical Research Communications 455 (3–4): 229–33. (December 2014). doi:10.1016/j.bbrc.2014.10.153. PMID 25449277.  ^ “Downregulation of SAMHD1 expression correlates with promoter DNA methylation in Sézary syndrome patients”. The Journal of Investigative Dermatology 134 (2): 562–5. (February 2014). doi:10.1038/jid.2013.311. PMC 3844041. PMID 23884314. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3844041/.  ^ “MicroRNA-181 contributes to downregulation of SAMHD1 expression in CD4+ T-cells derived from Sèzary syndrome patients”. Leukemia Research 52: 58–66. (January 2017). doi:10.1016/j.leukres.2016.11.010. PMC 5195900. PMID 27889686. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5195900/.  ^ “Sterile alpha motif and histidine/aspartic acid domain-containing protein 1 (SAMHD1)-facilitated HIV restriction in astrocytes is regulated by miRNA-181a”. Journal of Neuroinflammation 12: 66. (April 2015). doi:10.1186/s12974-015-0285-9. PMC 4410490. PMID 25890101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4410490/.  ^ “SAMHD1 prevents autoimmunity by maintaining genome stability”. Annals of the Rheumatic Diseases 74 (3): e17. (March 2015). doi:10.1136/annrheumdis-2013-204845. PMC 4345975. PMID 24445253. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4345975/.  ^ “Regulation of deoxynucleotide metabolism in cancer: novel mechanisms and therapeutic implications”. Molecular Cancer 14: 176. (September 2015). doi:10.1186/s12943-015-0446-6. PMC 4587406. PMID 26416562. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4587406/.  ^ a b “Metabolism, Biochemical Actions, and Chemical Synthesis of Anticancer Nucleosides, Nucleotides, and Base Analogs”. Chemical Reviews 116 (23): 14379–14455. (December 2016). doi:10.1021/acs.chemrev.6b00209. PMC 7717319. PMID 27960273. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7717319/.  ^ “Substrates and Inhibitors of SAMHD1”. PLOS ONE 12 (1): e0169052. (Jan 2017). Bibcode: 2017PLoSO..1269052H. doi:10.1371/journal.pone.0169052. PMC 5207538. PMID 28046007. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5207538/.  ^ “SAMHD1 is a biomarker for cytarabine response and a therapeutic target in acute myeloid leukemia”. Nature Medicine 23 (2): 250–255. (February 2017). doi:10.1038/nm.4255. PMID 27991919. https://kar.kent.ac.uk/60380/1/Schneider%20et%20al.pdf.  ^ “Targeting SAMHD1 with the Vpx protein to improve cytarabine therapy for hematological malignancies”. Nature Medicine 23 (2): 256–263. (February 2017). doi:10.1038/nm.4265. PMID 28067901.  “How SAMHD1 changes our view of viral restriction”. Trends in Immunology 33 (1): 26–33. (January 2012). doi:10.1016/j.it.2011.11.002. PMC 3595995. PMID 22177690. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3595995/.  “Global, in vivo, and site-specific phosphorylation dynamics in signaling networks”. Cell 127 (3): 635–48. (November 2006). doi:10.1016/j.cell.2006.09.026. PMID 17081983.  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Aicardi-Goutières Syndrome OMIM entries on Aicardi-Goutieres syndrome Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q9Y3Z3 (Human Deoxynucleoside triphosphate triphosphohydrolase SAMHD1) at the PDBe-KB. Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q60710 (Mouse Deoxynucleoside triphosphate triphosphohydrolase SAMHD1) at the PDBe-KB.