デスモプラキン

デスモプラキン（英: desmoplakin）は、ヒトではDSP遺伝子によってコードされるタンパク質である。デスモプラキンは心筋と表皮細胞のデスモソーム構造の重要な構成要素であり、隣接する細胞との接着の構造的完全性を維持する機能を持つ。心筋では、デスモプラキンは介在板に局在する。介在板は心筋細胞（英語版）を機械的に共役させ、協調的な合体構造を形成する。デスモプラキンの変異は、拡張型心筋症、不整脈源性右室心筋症（英語版）、線状掌蹠角化症（英語版）、Carvajal症候群（英語版）、腫瘍随伴性天疱瘡（英語版）などに関与していることが示されている。 デスモプラキンには2つの主要なアイソフォームが存在する。1つ目はDPIIと呼ばれ、2272アミノ酸からなり260.0 kDaである。2つ目はDPIと呼ばれ、2871アミノ酸からなり332.0 kDaである。これらのアイソフォームは、DPIIはロッドドメイン（rod domain）が短いことを除いて同一である。DPIは心筋で主に発現しているアイソフォームである。DSP遺伝子は6番染色体（英語版）の6p24に位置し、長さは約45 kbで24個のエクソンが含まれる。デスモプラキンは巨大な接着斑板（desmosomal plaque）タンパク質で、ホモ二量体を形成してダンベル型の構造をとる。N末端の球状のヘッドドメインは一連のαヘリカルバンドルからなり、デスモソームへの局在とプラコフィリン1（英語版）のN末端領域、プラコグロビン、デスモコリン、デスモグレインとの相互作用の双方に必要である。この領域はプラキンドメイン（plakin domain）と呼ばれる領域にさらに分割される。プラキンドメインは6つのスペクトリンリピート（英語版）からなり、その1つにはSH3ドメインが挿入されている。プラキンドメインの一部の結晶構造が解かれており、プラキンドメイン全体の構造はX線小角散乱によって明らかにされている。X線小角散乱のデータからは、プラキンドメイン全体はL字型の構造をとることが示された。デスモプラキンのC末端領域は、A、B、Cと名付けられた3つのプラキンリピートドメインから構成され、中間径フィラメントとの結合と共整列[訳語疑問点]（coalignment）に必要不可欠である。最もC末端側に位置する領域のセリンのリン酸化はデスモプラキン-中間径フィラメント間の相互作用に影響を与えることが示されている。デスモプラキンの中央領域はロッドドメインと呼ばれるコイルドコイルで、ホモ二量体化を担う。 デスモソームは隣接する細胞との固い連結を行う、細胞内の接合部である。デスモプラキンは機能的なデスモソームの必須の構成要素であり、中間径フィラメントを接着斑板に固定する。心筋細胞では、デスモプラキンは中間径フィラメントデスミンとともに接着斑板を形成し、内皮細胞ではサイトケラチン（英語版）型中間径フィラメント、クモ膜細胞や濾胞樹状細胞ではビメンチンがリクルートされる。どのタイプの中間径フィラメントも、フィラメントの側面でデスモプラキンと接着することで接着斑板は形成される。心筋では、デスモプラキンは介在板のデスモソームに局在する。デスモプラキンのDPIアイソフォームが高度に発現しており、デスモソームの組み立てと安定化の双方に関与していると考えられている。その役割は重要であり、デスモプラキンのノックアウトマウスは胚性致死となる。C末端が変異したデスモプラキンを過剰発現するマウスでは、心筋でのデスモプラキンのデスミンへの結合が破壊されるため、異常な構造の介在板が形成される。デスモプラキンの機能に関する知見の多くは、不整脈源性右室心筋症（英語版）の患者でみられる変異から得られたものである。この疾患の変異では特定の結合ドメインの変異によってプラコグロビンやデスミンへの結合に変化が生じ、細胞死や機能不全が引き起こされる。 DSP遺伝子の変異は、拡張型心筋症、不整脈源性右室心筋症など、いくつかの心筋症の原因となる。DSPの変異は、線状掌蹠角化症（英語版）とも関係している。Carvajal症候群（英語版）はDSPのフレームシフト（7901delG）による常染色体劣性変異によって引き起こされ、拡張型心筋症、角化症（英語版）、羊毛状毛髪など、上述の疾患でみられる複数の症状が引き起こされる。Carvajal症候群の患者は、10代のうちに心不全を発症することが多い。DSP遺伝子の2つのナンセンス変異の複合ヘテロ接合（英語版）により、致死性棘融解性表皮水疱症（英語版）（lethal acantholytic epidermolysis bullosa）が引き起こされることが報告されている。デスモプラキンに対する自己抗体は、自己免疫疾患である腫瘍随伴性天疱瘡（英語版）の特徴である。口腔咽頭がん（英語版）や乳がんの患者ではデスモプラキンの発現の低下がみられ、細胞間接着が変化して転移が広がっている可能性がある。 デスモプラキンは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。 デスミン ケラチン1（英語版） プラコフィリン1（英語版） プラコフィリン2（英語版） プラコグロビン ビメンチン ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000096696 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000054889 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “Chromosomal assignment of the human genes coding for the major proteins of the desmosome junction, desmoglein DGI (DSG), desmocollins DGII/III (DSC), desmoplakins DPI/II (DSP), and plakoglobin DPIII (JUP)”. Genomics 10 (3): 640–5. (October 1991). doi:10.1016/0888-7543(91)90446-L. PMID 1889810.  ^ “Entrez Gene: DSP desmoplakin”. 2021年4月22日閲覧。 ^ “Breaking the connection: displacement of the desmosomal plaque protein desmoplakin from cell-cell interfaces disrupts anchorage of intermediate filament bundles and alters intercellular junction assembly”. J. Cell Biol. 134 (4): 985–1001. (August 1996). doi:10.1083/jcb.134.4.985. PMC 2120955. PMID 8769422. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2120955/.  ^ “Protein sequence of human desmoplakin (Uniprot ID: P15924)”. Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgabase (COPaKB). 27 June 2015時点のオリジナルよりアーカイブ。26 June 2015閲覧。 ^ “Protein sequence of human desmoplakin (Uniprot ID: P15924-2)”. Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB). 27 June 2015時点のオリジナルよりアーカイブ。26 June 2015閲覧。 ^ “Mechanistic basis of desmosome-targeted diseases”. Journal of Molecular Biology 425 (21): 4006–22. (Nov 2013). doi:10.1016/j.jmb.2013.07.035. PMC 3807649. PMID 23911551. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3807649/.  ^ Green, K. J.; Guy, S. G.; Cserhalmi-Friedman, P. B.; McLean, W. H.; Christiano, A. M.; Wagner, R. M. (1999-12-XX). “Analysis of the desmoplakin gene reveals striking conservation with other members of the plakin family of cytolinkers”. Experimental Dermatology 8 (6): 462–470. doi:10.1111/j.1600-0625.1999.tb00304.x. ISSN 0906-6705. PMID 10597135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10597135.  ^ “Structure of the human desmoplakins. Implications for function in the desmosomal plaque”. The Journal of Biological Chemistry 265 (5): 2603–12. (Feb 1990). PMID 1689290.  ^ a b “Defining the interactions between intermediate filaments and desmosomes”. J. Cell Biol. 141 (5): 1229–41. (1998). doi:10.1083/jcb.141.5.1229. PMC 2137181. PMID 9606214. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2137181/.  ^ Daday, Csaba; Kolšek, Katra; Gräter, Frauke (2017-09-15). “The mechano-sensing role of the unique SH3 insertion in plakin domains revealed by Molecular Dynamics simulations”. Scientific Reports 7 (1): 11669. doi:10.1038/s41598-017-11017-2. ISSN 2045-2322. PMC 5601466. PMID 28916774. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28916774.  ^ “Crystal structure of a rigid four-spectrin-repeat fragment of the human desmoplakin plakin domain”. J. Mol. Biol. 409 (5): 800–12. (2011). doi:10.1016/j.jmb.2011.04.046. PMC 3107870. PMID 21536047. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3107870/.  ^ a b c “The nonlinear structure of the desmoplakin plakin domain and the effects of cardiomyopathy-linked mutations”. J. Mol. Biol. 411 (5): 1049–61. (2011). doi:10.1016/j.jmb.2011.06.047. PMID 21756917.  ^ “Structures of two intermediate filament-binding fragments of desmoplakin reveal a unique repeat motif structure”. Nature Structural Biology 9 (8): 612–20. (Aug 2002). doi:10.1038/nsb818. PMID 12101406.  ^ “Functional analysis of desmoplakin domains: specification of the interaction with keratin versus vimentin intermediate filament networks”. The Journal of Cell Biology 123 (3): 691–705. (Nov 1993). doi:10.1083/jcb.123.3.691. PMC 2200123. PMID 7693716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2200123/.  ^ “Phosphorylation of the desmoplakin COOH terminus negatively regulates its interaction with keratin intermediate filament networks”. The Journal of Biological Chemistry 269 (47): 29351–4. (Nov 1994). PMID 7525582.  ^ a b “Desmosome structure, composition and function”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 1778 (3): 572–87. (Mar 2008). doi:10.1016/j.bbamem.2007.07.014. PMID 17854763.  ^ “Attachment of vimentin filaments to desmosomal plaques in human meningiomal cells and arachnoidal tissue”. The Journal of Cell Biology 98 (3): 1072–81. (Mar 1984). doi:10.1083/jcb.98.3.1072. PMC 2113124. PMID 6365927. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2113124/.  ^ “Specific attachment of desmin filaments to desmosomal plaques in cardiac myocytes”. The EMBO Journal 2 (5): 735–42. (1983). doi:10.1002/j.1460-2075.1983.tb01493.x. PMC 555178. PMID 6416832. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC555178/.  ^ “Desmoplakin is required early in development for assembly of desmosomes and cytoskeletal linkage”. The Journal of Cell Biology 143 (7): 2009–22. (Dec 1998). doi:10.1083/jcb.143.7.2009. PMC 2175222. PMID 9864371. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2175222/.  ^ a b “Desmosomal dysfunction due to mutations in desmoplakin causes arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy”. Circulation Research 99 (6): 646–55. (Sep 2006). doi:10.1161/01.RES.0000241482.19382.c6. PMID 16917092.  ^ “Mechanisms of disease: molecular genetics of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy”. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine 5 (5): 258–67. (May 2008). doi:10.1038/ncpcardio1182. PMC 2822988. PMID 18382419. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2822988/.  ^ a b “Recessive mutation in desmoplakin disrupts desmoplakin-intermediate filament interactions and causes dilated cardiomyopathy, woolly hair and keratoderma”. Human Molecular Genetics 9 (18): 2761–6. (Nov 2000). doi:10.1093/hmg/9.18.2761. PMID 11063735.  ^ “Epidermolytic palmoplantar keratoderma with woolly hair and dilated cardiomyopathy”. Journal of the American Academy of Dermatology 39 (3): 418–21. (Sep 1998). doi:10.1016/s0190-9622(98)70317-2. PMID 9738775.  ^ “Mutation in human desmoplakin domain binding to plakoglobin causes a dominant form of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy”. American Journal of Human Genetics 71 (5): 1200–6. (Nov 2002). doi:10.1086/344208. PMC 385098. PMID 12373648. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC385098/.  ^ “A recessive mutation in desmoplakin causes arrhythmogenic right ventricular dysplasia, skin disorder, and woolly hair”. Journal of the American College of Cardiology 42 (2): 319–27. (Jul 2003). doi:10.1016/s0735-1097(03)00628-4. PMID 12875771.  ^ a b “Loss of desmoplakin isoform I causes early onset cardiomyopathy and heart failure in a Naxos-like syndrome”. Journal of Medical Genetics 43 (2): e5. (Feb 2006). doi:10.1136/jmg.2005.032904. PMC 2564645. PMID 16467215. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2564645/.  ^ “A genetic variants database for arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy”. Human Mutation 30 (9): 1278–83. (Sep 2009). doi:10.1002/humu.21064. PMID 19569224.  ^ “Haploinsufficiency of desmoplakin causes a striate subtype of palmoplantar keratoderma”. Human Molecular Genetics 8 (1): 143–8. (Jan 1999). doi:10.1093/hmg/8.1.143. PMID 9887343.  ^ “Striate palmoplantar keratoderma resulting from desmoplakin haploinsufficiency”. The Journal of Investigative Dermatology 113 (6): 940–6. (Dec 1999). doi:10.1046/j.1523-1747.1999.00783.x. PMID 10594734.  ^ “Compound heterozygosity for non-sense and mis-sense mutations in desmoplakin underlies skin fragility/woolly hair syndrome”. The Journal of Investigative Dermatology 118 (2): 232–8. (Feb 2002). doi:10.1046/j.0022-202x.2001.01664.x. PMID 11841538.  ^ “Epidermolytic palmoplantar keratoderma with woolly hair and dilated cardiomyopathy”. Journal of the American Academy of Dermatology 39 (3): 418–21. (Sep 1998). doi:10.1016/s0190-9622(98)70317-2. PMID 9738775.  ^ “Loss of desmoplakin tail causes lethal acantholytic epidermolysis bullosa”. American Journal of Human Genetics 77 (4): 653–60. (Oct 2005). doi:10.1086/496901. PMC 1275614. PMID 16175511. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1275614/.  ^ “Lethal acantholytic epidermolysis bullosa”. Dermatologic Clinics 28 (1): 131–5. (Jan 2010). doi:10.1016/j.det.2009.10.015. PMID 19945626.  ^ “Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia”. The New England Journal of Medicine 323 (25): 1729–35. (Dec 1990). doi:10.1056/NEJM199012203232503. PMID 2247105.  ^ “Human autoantibodies against desmoplakins in paraneoplastic pemphigus”. The Journal of Clinical Investigation 89 (6): 1775–82. (Jun 1992). doi:10.1172/JCI115781. PMC 295873. PMID 1601988. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC295873/.  ^ “Altered desmoplakin expression at transcriptional and protein levels provides prognostic information in human oropharyngeal cancer”. Human Pathology 40 (9): 1320–9. (Sep 2009). doi:10.1016/j.humpath.2009.02.002. PMID 19386346.  ^ “Epidermal growth factor suppresses induction by progestin of the adhesion protein desmoplakin in T47D breast cancer cells”. Breast Cancer Research 6 (3): R239–45. (2004). doi:10.1186/bcr780. PMC 400677. PMID 15084247. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC400677/.  ^ a b c “Two-hybrid analysis reveals fundamental differences in direct interactions between desmoplakin and cell type-specific intermediate filaments”. J. Biol. Chem. 272 (34): 21495–503. (August 1997). doi:10.1074/jbc.272.34.21495. PMID 9261168.  ^ “Interaction of plakophilins with desmoplakin and intermediate filament proteins: an in vitro analysis”. J. Cell Sci. 113 (13): 2471–83. (July 2000). PMID 10852826.  ^ “Protein binding and functional characterization of plakophilin 2. Evidence for its diverse roles in desmosomes and beta -catenin signaling”. J. Biol. Chem. 277 (12): 10512–22. (March 2002). doi:10.1074/jbc.M108765200. PMID 11790773.  ^ “VE-cadherin and desmoplakin are assembled into dermal microvascular endothelial intercellular junctions: a pivotal role for plakoglobin in the recruitment of desmoplakin to intercellular junctions”. J. Cell Sci. 111 (20): 3045–57. (October 1998). PMID 9739078.  ^ “The amino-terminal domain of desmoplakin binds to plakoglobin and clusters desmosomal cadherin-plakoglobin complexes”. J. Cell Biol. 139 (3): 773–84. (November 1997). doi:10.1083/jcb.139.3.773. PMC 2141713. PMID 9348293. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2141713/.  “Epithelial structural proteins of the skin and oral cavity: function in health and disease”. Crit. Rev. Oral Biol. Med. 11 (4): 383–408. (2000). doi:10.1177/10454411000110040101. PMID 11132762.  “Undulin is a novel member of the fibronectin-tenascin family of extracellular matrix glycoproteins”. J. Biol. Chem. 266 (26): 17326–32. (1991). PMID 1716629.  “Molecular structure of the human desmoplakin I and II amino terminus”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (2): 544–8. (1992). Bibcode: 1992PNAS...89..544V. doi:10.1073/pnas.89.2.544. PMC 48275. PMID 1731325. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC48275/.  “Structure of the human desmoplakins. Implications for function in the desmosomal plaque”. J. Biol. Chem. 265 (19): 11406–7. (1990). PMID 2391353.  “Making a connection: direct binding between keratin intermediate filaments and desmosomal proteins”. J. Cell Biol. 127 (4): 1049–60. (1994). doi:10.1083/jcb.127.4.1049. PMC 2200061. PMID 7525601. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2200061/.  “Direct evidence that involucrin is a major early isopeptide cross-linked component of the keratinocyte cornified cell envelope”. J. Biol. Chem. 272 (3): 2021–30. (1997). doi:10.1074/jbc.272.3.2021. PMID 8999895.  “Fine mapping of 39 ESTs on human chromosome 6p23-p25”. Genomics 46 (2): 303–6. (1997). doi:10.1006/geno.1997.5032. PMID 9417921.  “Ceramides are bound to structural proteins of the human foreskin epidermal cornified cell envelope”. J. Biol. Chem. 273 (28): 17763–70. (1998). doi:10.1074/jbc.273.28.17763. PMID 9651377.  “A novel E2F binding protein with Myc-type HLH motif stimulates E2F-dependent transcription by forming a heterodimer”. Oncogene 17 (7): 853–65. (1998). doi:10.1038/sj.onc.1202163. PMID 9780002.  “Shotgun sequencing of the human transcriptome with ORF expressed sequence tags”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (7): 3491–6. (2000). Bibcode: 2000PNAS...97.3491D. doi:10.1073/pnas.97.7.3491. PMC 16267. PMID 10737800. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC16267/.  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy, Autosomal Dominant OMIM entries on Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy, Autosomal Dominant Desmoplakins - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語） Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P15924 (Desmoplakin) at the PDBe-KB.