インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ

インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ（indoleamine 2,3-dioxygenase）は、トリプトファン代謝酵素の一つで、次の化学反応を触媒する酸化還元酵素である。 (1) D-トリプトファン + O2 ⇌ {\displaystyle \rightleftharpoons } N-ホルミル-D-キヌレニン (2) L-トリプトファン + O2 ⇌ {\displaystyle \rightleftharpoons } N-ホルミル-L-キヌレニン 酵素の組織名はD-tryptophan:oxygen 2,3-oxidoreductase (decyclizing)で、別名にIDO (ambiguous)、tryptophan pyrrolase (ambiguous)がある。 インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼはキヌレニン経路におけるトリプトファン代謝の第一段階かつ律速酵素であり、トリプトファンの枯渇を引き起こし、微生物やT細胞の増殖抑制を引き起こす。 IDOは代替活性化マクロファージやその他の免疫調節細胞によって産生される免疫調節酵素であり、多くの腫瘍における免疫逃避戦略にも使われている。 インターフェロンγは多くの腫瘍細胞に対して抗増殖効果をもち、トキソプラズマやクラミジアのような細胞内の病原体を阻害しており、これらの効果はインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼの誘導によるところが幾分かある。 腫瘍細胞がIDOを用いてL-トリプトファンの局所的な枯渇による免疫逃避を行なっていることが知られている。前立腺、大腸、膵臓、胃、卵巣、脳、肺ガンといった様々なヒトのガンにおいてヒトIDO（hIDO）が過剰発現している。 ノルハルマン（Norharmane）は、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼの阻害を介して、キヌレン酸、3-ヒドロキシ-キヌレニン、一酸化窒素合成酵素といったキヌレニン神経毒性代謝物を抑制するため、神経保護の性質を有する。ロスマリン酸は、シクロオキシゲナーゼ（COX）の阻害を経由してインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼの発現を阻害する。COX-2阻害剤はインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼを減少させ、それにより炎症性サイトカインの活性を下げるとともに、キヌレニンレベルの低下を生じさせる。α-メチル-トリプトファンもインドールアミンジオキシゲナーゼを阻害する。 トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ ^ Uyttenhove C, Pilotte L, Theate I, Stroobant V, Colau D, Parmentier N et al. (2003). "Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase". Nat. Med. 9 (10): 1269?74. doi:10.1038/nm934. PMID 14502282. ^ Jiang T, Sun Y, Yin Z, Feng S, Sun L, Li Z (2015). "Research progress of indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors". Future Med Chem 7 (2): 185?201. doi:10.4155/fmc.14.151. PMID 25686005. ^ Chiarugi A, Dello Sbarba P, Paccagnini A, Donnini S, Filippi S, Moroni F (Aug 2000). "Combined inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase and nitric oxide synthase modulates neurotoxin release by interferon-gamma-activated macrophages". Journal of Leukocyte Biology 68 (2): 260?6. PMID 10947071. ^ Lee H, Jeong Y, Lee T, Jung I, Lee J, Lee C et al. (May 2007). "Rosmarinic acid inhibits indoleamine 2,3-dioxygenase expression in murine dendritic cells". Biochemical Pharmacology 73 (9): 1412?21. doi:10.1016/j.bcp.2006.12.018. PMID 17229401. ^ Cesario A, Rocca B, Rutella S (2011). "The interplay between indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) and cyclooxygenase (COX)-2 in chronic inflammation and cancer". Current Medicinal Chemistry 18 (15): 2263?71. doi:10.2174/092986711795656063. PMID 21517752. ^ Hou D, Muller A, Sharma M, DuHadaway J, Banerjee T, Johnson M et al. (2007). "Inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase in dendritic cells by stereoisomers of 1-methyl-tryptophan correlates with antitumor responses". Cancer Res. 67 (2): 792?801. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2925. PMID 17234791. Yamamoto, S. and Hayaishi, O. Tryptophan pyrrolase of rabbit intestine. D- and L-tryptophan-cleaving enzyme or enzymes. J. Biol. Chem. 242 (1967) 5260-5266. PMID 6065097 Yasui, H., Takai, K., Yoshida, R. and Hayaishi, O. Interferon enhances tryptophan metabolism by inducing pulmonary indoleamine 2,3-dioxygenase: its possible occurrence in cancer patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83 (1986) 6622-6626. PMID 2428037 Takikawa, O., Yoshida, R., Kido, R. and Hayaishi, O. Tryptophan degradation in mice initiated by indoleamine 2,3-dioxygenase. J. Biol. Chem. 261 (1986) 3648-3653. PMID 2419335 Hirata, F., Ohnishi, T. and Hayaishi, O. Indoleamine 2,3-dioxygenase. Characterization and properties of enzyme. O2- complex. J. Biol. Chem. 252 (1977) 4637-4642. PMID 19488 Dang, Y., Dale, W.E. and Brown, O.R. Comparative effects of oxygen on indoleamine 2,3-dioxygenase and tryptophan 2,3-dioxygenase of the kynurenine pathway. Free Radic. Biol. Med. 28 (2000) 615-624. PMID 10719243 Littlejohn, T.K., Takikawa, O., Truscott, R.J. and Walker, M.J. Asp274 and His346 are essential for heme binding and catalytic function of human indoleamine 2,3-dioxygenase. J. Biol. Chem. 278 (2003) 29525-29531. PMID 12766158 Thomas, S.R. and Stocker, R. Redox reactions related to indoleamine 2,3-dioxygenase and tryptophan metabolism along the kynurenine pathway. Redox Rep. 4 (1999) 199-220. PMID 10731095 Sono, M. Spectroscopic and equilibrium studies of ligand and organic substrate binding to indolamine 2,3-dioxygenase. Biochemistry 29 (1990) 1451-1460. PMID 2334706