ヘテロ三量体Gタンパク質

ヘテロ三量体Gタンパク質（ヘテロさんりょうたいGタンパクしつ、英: heterotrimeric G protein）は、ヘテロ三量体型複合体を形成する膜結合型Gタンパク質であり、単量体の低分子量GTPアーゼとの対比で"large G protein"と呼ばれることもある。ヘテロ三量体Gタンパク質と単量体Gタンパク質との最大の差異は、ヘテロ三量体タンパク質はGタンパク質共役受容体（GPCR）と呼ばれる細胞表面受容体に直接結合することである。これらのGタンパク質は、α、β、γのサブユニットから構成される。αサブユニットはGTPとGDPのいずれかを結合しており、Gタンパク質の活性化のオン・オフのスイッチとして機能する。 リガンドがGPCRに結合すると、GPCRはグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）としての能力を獲得し、Gタンパク質αサブユニットに結合したGDPをGTPへ交換することでGタンパク質を活性化する。αサブユニットへのGTPの結合によって構造変化が引き起こされ、Gタンパク質の残りの部分からの解離が引き起こされる。一般的に、αサブユニットは下流のシグナル伝達カスケードの膜結合型エフェクタータンパク質に結合するが、βγ複合体もこうした機能を果たす。Gタンパク質はcAMP/PKA経路、イオンチャネルやMAPK、PI3Kを介した経路などに関与している。 このようなGタンパク質には、Gi/o、Gq、Gs、G12/13という4つの主要なクラスが存在する。 1980年代初頭に行われた再構成実験では、精製されたGαサブユニットが直接エフェクター酵素を活性化することが示された。GTP結合型のトランスデューシン（英語版）（Gt）αサブユニットは網膜の桿体の外節のcGMPホスホジエステラーゼを活性化し、GTP結合型のGsタンパク質αサブユニットはホルモン感受性アデニル酸シクラーゼを活性化する。同じ組織に複数のタイプのGタンパク質が共在することもあり、例えば脂肪組織では、アデニル酸シクラーゼを活性化または阻害するために、交換可能なβγ複合体を持つ2種類の異なるGタンパク質が利用される。刺激ホルモンの受容体によって活性化されたGsタンパク質のαサブユニットはアデニル酸シクラーゼを活性化し、アデニル酸シクラーゼによってcAMPが産生されて下流のシグナル伝達カスケードに利用される。一方、抑制ホルモンの受容体によって活性化されたGiタンパク質のαサブユニットはアデニル酸シクラーゼを阻害し、下流のシグナル伝達カスケードが遮断される。 Gαサブユニットは、GTPアーゼドメインとαヘリカルドメインの2つのドメインから構成される。 Gαサブユニットは少なくとも20種類存在し、配列相同性に基づいて4つの主要なグループへ分類される。 βサブユニットとγサブユニットは互いに密接に結合しており、Gβγ複合体と呼ばれる。βサブユニットとγサブユニットの双方にさまざまなアイソフォームが存在し、いくつかの組み合わせで二量体が形成されるが、他の組み合わせでは形成されない。例えば、β1はγ1、γ2の双方と結合するが、β3はどちらとも結合しない。GPCRの活性化に伴って、Gβγ複合体はGαサブユニットのGDP-GTP交換後に放出される。 遊離したGβγ複合体はそれ自身がシグナル伝達分子として作用し、他のセカンドメッセンジャーを活性化したり、イオンチャネルを直接開閉したりする。 例えば、ヒスタミン受容体に結合していたGβγ複合体はホスホリパーゼA2を活性化する。一方、ムスカリン性アセチルコリン受容体に結合していたGβγ複合体はGタンパク質共役内向き整流カリウムチャネル（GIRK）を直接開口する。アセチルコリンが細胞外リガンドである場合、心臓細胞は正常に過分極して心筋の収縮を低下させる。ムスカリンのような物質がリガンドとして作用すると、危険なレベルの過分極によって幻覚が引き起こされる。このよに、Gβγが正しく機能することは我々の生理的な健康に重要である。他の機能としては、H3受容体の薬理作用としてみられるように、L型カルシウムチャネルの活性化がある。 ^ “Genomic characterization of the human heterotrimeric G protein alpha, beta, and gamma subunit genes”. DNA Research 7 (2): 111–20. (April 2000). doi:10.1093/dnares/7.2.111. PMID 10819326.  ^ Nature Reviews Drug Discovery GPCR Questionnaire Participants (July 2004). “The state of GPCR research in 2004”. Nature Reviews. Drug Discovery 3 (7): 575, 577–626. doi:10.1038/nrd1458. PMID 15272499.  ^ “Flow of information in the light-triggered cyclic nucleotide cascade of vision”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 78 (1): 152–6. (January 1981). doi:10.1073/pnas.78.1.152. PMC 319009. PMID 6264430. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC319009/.  ^ “Reconstitution of a hormone-sensitive adenylate cyclase system. The pure beta-adrenergic receptor and guanine nucleotide regulatory protein confer hormone responsiveness on the resolved catalytic unit”. The Journal of Biological Chemistry 259 (16): 9979–82. (August 1984). doi:10.1016/S0021-9258(18)90913-0. PMID 6088509.  ^ “Reconstitution of catecholamine-stimulated adenylate cyclase activity using three purified proteins”. The Journal of Biological Chemistry 260 (29): 15829–33. (December 1985). doi:10.1016/S0021-9258(17)36333-0. PMID 2999139.  ^ “G alpha 12 and G alpha 13 subunits define a fourth class of G protein alpha subunits”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 88 (13): 5582–6. (July 1991). doi:10.1073/pnas.88.13.5582. PMC 51921. PMID 1905812. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC51921/.  ^ a b “Inactive-state preassembly of G(q)-coupled receptors and G(q) heterotrimers”. Nature Chemical Biology 7 (10): 740–7. (August 2011). doi:10.1038/nchembio.642. PMC 3177959. PMID 21873996. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3177959/.  ^ a b c d Saroz, Yurii; Kho, Dan T.; Glass, Michelle; Graham, Euan Scott; Grimsey, Natasha Lillia (2019-10-19). “Cannabinoid Receptor 2 (CB 2 ) Signals via G-alpha-s and Induces IL-6 and IL-10 Cytokine Secretion in Human Primary Leukocytes” (英語). ACS Pharmacology & Translational Science 2 (6): 414–428. doi:10.1021/acsptsci.9b00049. ISSN 2575-9108. PMC 7088898. PMID 32259074. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7088898/.  ^ “Specificity of G protein beta and gamma subunit interactions”. The Journal of Biological Chemistry 267 (20): 13807–10. (July 1992). doi:10.1016/S0021-9258(19)49638-5. PMID 1629181. http://www.jbc.org/content/267/20/13807.  ^ “Targeting G protein-coupled receptor signaling at the G protein level with a selective nanobody inhibitor”. Nature Communications 9 (1): 1996. (2018). Bibcode: 2018NatCo...9.1996G. doi:10.1038/s41467-018-04432-0. PMC 5959942. PMID 29777099. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5959942/.  Heterotrimeric G-Proteins - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語） EC 3.6.5.1