フィンゴリモド

フィンゴリモド（Fingolimod、開発コードFTY720）は免疫抑制剤で、リンパ球がリンパ節から体液中に出るのを妨げて免疫を抑制する。多発性硬化症治療薬として発売されている。アメリカ合衆国では2010年9月、日本では2011年11月28日に発売された。商品名はイムセラ（田辺三菱製薬）、ジレニア（ノバルティスファーマ）。 京都大学の藤多哲朗教授と台糖、吉富製薬（FTYの名称は三者にちなむ）の共同研究でIsaria sinclairii （冬虫夏草菌の一種）に含まれる成分ミリオシン（Myriocin、ISP-1）に免疫抑制効果が見出されたことから、この化合物の構造に基づいて新たに合成され、その後三菱ウェルファーマ（現・田辺三菱製薬）等で開発が行われた。腎移植および多発性硬化症に対する治験が行われ、発売に至る。 従来の多発性硬化症治療薬のインターフェロンβ-1a（筋肉内注射）とは異なり、1日1回、1カプセルを経口投与する。 「多発性硬化症の再発予防および身体的障害の進行抑制」について認可されているが、偽薬対照第III相比較臨床試験の結果、身体的障害の進行抑制については効果が認められなかった。 スフィンゴシンのアナログであり、スフィンゴシンキナーゼによりリン酸化され、スフィンゴシン-1-リン酸受容体の1つであるS1PR1に結合してアゴニストとして働くと考えられている。またそれとは別に、カンナビノイド受容体のアンタゴニスト、ホスホリパーゼA2（cPLA2）阻害剤、またはセラミド合成酵素阻害剤であるとの報告もある。 その他の自己免疫疾患への適用も考えられている。 投与開始後数日間、心拍数が大きく低下することがある。 クラスIa（キニジン、プロカインアミド等）またはクラスIII（アミオダロン、ソタロール等）の抗不整脈剤を投与中の患者には禁忌である。また、重篤な感染症のある患者に用いてはならない。 心拍数の低下（徐脈もしくは徐脈性不整脈）、感染症、黄斑浮腫、呼吸障害、肝機能障害など。 重大な副作用は、感染症（細菌、真菌、ウイルス等　45.3%）、徐脈性不整脈（徐脈：11.2%、房室ブロック（第I度から第II度：5.0%、第III度：0.04%）等）、黄斑浮腫（0.6%）、悪性リンパ腫、可逆性後白質脳症症候群、進行性多巣性白質脳症（PML）、虚血性および出血性脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患（0.04%）。（頻度未記載は頻度不明） ^ 田辺三菱製薬とノバルティスファーマ、多発性硬化症における経口治療薬「フィンゴリモド」を発売、患者の負担軽減に期待、マイライフ手帳＠ニュース、2011年12月28日（2012年4月8日閲覧） ^ Lublin F, Miller DH, Freedman MS, Cree BA, Wolinsky JS, Weiner H et al. (2016). “Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.”. Lancet 387 (10023): 1075-84. doi:10.1016/S0140-6736(15)01314-8. PMID 26827074. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)01314-8/abstract.  ^ Paugh SW, Payne SG, Barbour SE, Milstien S, Spiegel S (2003). “The immunosuppressant FTY720 is phosphorylated by sphingosine kinase type 2”. FEBS Lett 554 (1-2): 189-93. doi:10.1016/S0014-5793(03)01168-2. PMID 14596938.  ^ Billich A, Bornancin F, Dévay P, Mechtcheriakova D, Urtz N, Baumruker T (2003). “Phosphorylation of the immunomodulatory drug FTY720 by sphingosine kinases”. J Biol Chem 278 (48): 47408-15. doi:10.1074/jbc.M307687200. PMID 13129923.  [1] ^ Hla T, Lee MJ, Ancellin N, Paik JH, Kluk MJ (2001). “Lysophospholipids--receptor revelations”. Science 294 (5548): 1875-8. doi:10.1126/science.1065323. PMID 11729304.  ^ Paugh SW, Cassidy MP, He H, Milstien S, Sim-Selley LJ, Spiegel S, Selley DE (2006). “Sphingosine and its analog, the immunosuppressant 2-amino-2-(2-[4-octylphenyl]ethyl)-1,3-propanediol, interact with the CB1 cannabinoid receptor.”. Mol Pharmacol. 70: 41-50. PMID 16571654.  ^ Payne SG, Oskeritzian CA, Griffiths R, Subramanian P, Barbour SE, Chalfant CE, Milstien S, Spiegel S. (2007). “The immunosuppressant drug FTY720 inhibits cytosolic phospholipase A2 independently of sphingosine-1-phosphate receptors.”. Blood 109: 1077-85. doi:10.1182/blood-2006-03-011437. PMID 17008548.  ^ Berdyshev EV, Gorshkova I, Skobeleva A, Bittman R, Lu X, Dudek SM, Mirzapoiazova T, Garcia JG, Natarajan V. (2009). “FTY720 inhibits ceramide synthases and up-regulates dihydrosphingosine 1-phosphate formation in human lung endothelial cells.”. Journal of Biological Chemistry 284 (9): 5467-77. doi:10.1074/jbc.M805186200. PMID 19119142.  ^ 千葉健治 (2009). “スフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬,フィンゴリモド（FTY720）の自己免疫疾患治療への応用”. 薬学雑誌 129 (6): 655-65. [2] ^ a b c “イムセラ カプセル 0.5mg 添付文書” (2016年7月). 2016年7月6日閲覧。 ^ a b c “ジレニアカプセル0.5mg 添付文書” (2016年7月). 2016年7月6日閲覧。 ^ ノバルティスのフィンゴリモドをFDAが承認〜多発性硬化症の再発を有意に抑制し、身体障害の進行を遅らせる新しい第一選択薬〜、ノバルティスファーマ、2010年9月28日（2012年4月8日閲覧） 「ジレニア」（フィンゴリモド）の使用経験が全世界で20,000患者年以上に - ノバルティスファーマ 冬虫夏草由来の画期的新薬がこん平さんを救う？ーFTY720 - 化学者のつぶやき