デラマニド

デラマニド（Delamanid）は、多剤耐性肺結核の治療に用いられる有機化合物である。商品名デルティバ。多剤耐性肺結核に対する新たなオプションとして2014年に欧州、日本で承認された。感受性を有する既存の抗結核薬3剤以上に上乗せして用いる必要がある。日本ではリファマイシン系のリファンピシンが1971年に承認されて以来、約40年ぶりの新系統（ニトロイミダゾール系）の抗結核薬である（抗結核薬としては2008年承認のリファブチン（リファマイシン系）以来6年ぶり）。開発コードOPC-67683。 結核菌が菌体の最外周部に持っているミコール酸の合成を阻害し、結核菌の細胞壁を不安定化させる。一方、ミコール酸合成活性が低い、潜伏感染する結核菌に対しても実際は有効であることから、ミコール酸合成阻害は本来の作用機序の一部である可能性がある。同じ系統の他薬（PA-824; プレトマニド（英語版））を用いた研究により、結核菌特異的なニトロ還元酵素（deazaflavin-dependent nitroreductase; Ddn）による代謝を受けて一酸化窒素を産生し、細胞傷害活性を示すことが示唆されていることから、デラマニドも同様の作用を有すものと考えられる。 添付文書に記載されている重大な副作用はQT延長症候群（5%以上）であり、これが心室性頻脈を誘発して、最悪の場合心室細動（心停止）に至って死亡する可能性がある。従って、投与開始前および投与中は定期的に心電図検査等を行う必要がある。 治験では52.7%に副作用が見られ、その内容は不眠症（12.2%）、頭痛（10.4%）、QT延長（7.1%）、傾眠（6.3%）等であった。 デラマニドは肝臓のCYP3A4で代謝されるので、CYP3A4を誘導（増加）する医薬品はデラマニドの作用を減弱し得る。 第II相臨床試験では、デラマニドは標準治療薬であるエタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、アミノグリコシド系抗生物質、キノロン系抗菌剤と併用された。患者の治癒率（喀痰中結核菌の消失率）はデラマニドを用いた患者群で有意に高かった。 欧州医薬品庁（EMA）の医薬品委員会（CHMP）は2013年7月に一旦デラマニドの承認勧告を見送った。しかし、2013年11月になって治療効果の持続性を裏付ける臨床試験の追加解析ならびに用法・用量の最適化に関する新規臨床試験の実施を条件に、一転して制限付きで販売承認勧告し、2014年4月にEMAが最終承認した。EMAは臨床試験データが投与の便益が危険を上回っていることを示しているものの、長期投与時の有効性についてさらなるデータが必要であると考えている。デラマニドは成人の多剤耐性結核患者で抵抗性または不忍容性の問題で他の治療選択肢がない場合に使用できる。 日本では2014年7月に承認された。日本結核病学会治療委員会はこれを受けてデラマニドの使用ガイドラインを発表した。 プレトマニド（英語版） - 関連薬 ベダキリン ^ a b c “デルティバ錠50mg 添付文書” (2015年10月). 2016年7月1日閲覧。 ^ “40年ぶりの抗結核薬の新薬「デルティバ」 日本初の多剤耐性肺結核の適応で承認取得”. 大塚製薬 (2014年7月4日). 2015年8月31日閲覧。 ^ Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. (2006). “OPC-67683, a Nitro-Dihydro-Imidazooxazole Derivative with Promising Action against Tuberculosis in Vitro and in Mice”. PLoS Medicine 3 (11): e466. doi:10.1371/journal.pmed.0030466. PMC 1664607. PMID 17132069. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1664607/.  ^ Skripconoka, V.; Danilovits, M.; Pehme, L.; Tomson, T.; Skenders, G.; Kummik, T.; Cirule, A.; Leimane, V. et al. (2012). “Delamanid Improves Outcomes and Reduces Mortality for Multidrug-Resistant Tuberculosis”. European Respiratory Journal 41 (6): 1393–1400. doi:10.1183/09031936.00125812. PMC 3669462. PMID 23018916. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3669462/.  ^ a b H. Spreitzer (18 February 2013). “Neue Wirkstoffe – Bedaquilin（英語版） und Delamanid” (German). Österreichische Apothekerzeitung (4/2013): 22.  ^ Singh R, Manjunatha U, Boshoff HI, Ha YH, Niyomrattanakit P, Ledwidge R, Dowd CS, Lee IY, Kim P, Zhang L, Kang S, Keller TH, Jiricek J, Barry CE 3rd (2008). “PA-824 kills nonreplicating Mycobacterium tuberculosis by intracellular NO release.” (abstract). Science 322 (5906): 1392-5. doi:10.1126/science.1164571.. PMID 19039139. http://www.sciencemag.org/content/322/5906/1392.abstract.  ^ a b Pharmazeutische Zeitung: Delamanid: Neuer Wirkstoff gegen multiresistente TB, 9 May 2014. （ドイツ語） ^ Gler, M. T.; Skripconoka, V.; Sanchez-Garavito, E.; Xiao, H.; Cabrera-Rivero, J. L.; Vargas-Vasquez, D. E.; Gao, M.; Awad, M. et al. (2012). “Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis”. New England Journal of Medicine 366 (23): 2151–2160. doi:10.1056/NEJMoa1112433. PMID 22670901.  ^ “大塚製薬の新規抗結核薬「デラマニド」、欧州で承認勧告得られず”. ロイター通信 (2013年7月27日). 2015年8月30日閲覧。 ^ “多剤耐性結核の治療薬として開発中の「デラマニド」欧州医薬品委員会が販売承認を推奨”. 大塚製薬 (2013年11月25日). 2015年8月30日閲覧。 ^ “欧州当局による新抗結核薬「デラマニド」承認について”. 国境なき医師団 (2013年11月23日). 2015年8月30日閲覧。 ^ “An Activist’s Guide to Delamanid (Deltyba)”. Treatment Action Group (2014年9月). 2015年8月31日閲覧。 ^ Drug Discovery & Development. EMA Recommends Two New Tuberculosis Treatments. November 22, 2013. ^ “40年ぶりの抗結核薬の新薬「デルティバ」 日本初の多剤耐性肺結核の適応で承認取得”. 大塚製薬 (2014年7月4日). 2015年8月31日閲覧。 ^ “デラマニドの使用について”. 日本結核病学会 (2014年7月). 2015年8月31日閲覧。