ボスチニブ

ボスチニブ（Bosutinib）はチロシンキナーゼ阻害作用を持つ抗がん剤（分子標的薬）であり、慢性骨髄性白血病の治療に用いられる。ワイスにより創薬され、ファイザーによる買収後、同社で開発が継続された。商品名ボシュリフ。治験コードSKI-606。 ボスチニブは治療抵抗性または治療不忍容のフィラデルフィア染色体陽性（Ph+）慢性骨髄性白血病（CML）を効能・効果として、米国で2012年9月4日、欧州で2013年3月27日、日本で2014年9月26日にそれぞれ承認された。 筋萎縮性側索硬化症 - 2024年現在、日本において医師主導第2相臨床試験が終了し、主要評価項目達成。 国内治験では100%の患者に副作用が見られた。 重大な副作用として、 肝炎、肝機能障害（AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP、ビリルビンなどの上昇）(60.3%)、 骨髄抑制（血小板減少（33.3%）、貧血(31.7%)、白血球減少(27.0%)、好中球減少(27.0%)、顆粒球減少など）(57.1%)、 体液貯留（心嚢液貯留(3.2%)、胸水(7.9%)、肺水腫、末梢性浮腫など）(9.5%)、 ショック、アナフィラキシー、重度の下痢(12.7%)、膵炎(3.2%)、間質性肺疾患、腎不全、肺高血圧症、腫瘍崩壊症候群、 心障害（QT間隔延長(1.6%)、不整脈、心筋梗塞、心房細動など）(6.3%)、 感染症（鼻咽頭炎(23.8%)、胃腸炎(4.8%)、肺炎、尿路感染(1.6%)、敗血症など）(36.5%)、 出血（脳出血、胃腸出血、膣出血、眼出血、口腔内出血など）(15.9%) が記載されている。（頻度未記載は頻度不明） ボスチニブは欧米では肝障害のある患者に対して禁忌である。 ボスチニブはP-糖蛋白質(P-gp)およびCYP3A4の基質であり阻害薬である。従って、P-gpおよびCYP3A4の阻害薬は血中ボスチニブ濃度を上昇させる。一方CYP3A4誘導薬は血中ボスチニブ濃度を低下させる。また、P-gpまたはCYP3A4の基質である他の薬剤の代謝および取り込みを（P-gp阻害作用の結果として）変化させることがある。 動物実験では、臨床用量の3倍までは、発癌性は認められなかった。in vitro では、変異原性および染色体異常誘発効果は検出されていない。 ボスチニブはSrcファミリーキナーゼ（Src、Lyn、Hck）阻害作用を有するATP競合的Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬である。ボスチニブは、イマチニブ耐性Bcr-Ablチロシンキナーゼを発現する18種の齧歯類骨髄細胞系の内、16種で阻害作用を示したが、T315IおよびV299L変異細胞系では阻害作用を示さなかった。 米国では、臨床試験で用いられたファイザー製の物を除く原薬の一部に構造式が異なるものがあり、有効性に関する懸念が示されている（日本での状況は不明）。 ^ Puttini M, Coluccia AM, Boschelli F, Cleris L, Marchesi E, Donella-Deana A, Ahmed S, Redaelli S, Piazza R, Magistroni V, Andreoni F, Scapozza L, Formelli F, Gambacorti-Passerini C. In vitro and in vivo activity of SKI-606, a novel Src-Abl inhibitor, against imatinib-resistant Bcr-Abl+ neoplastic cells. Cancer Res. 2006 Dec 1;66(23):11314-22. Epub 2006 Nov 17. ^ Vultur A, Buettner R, Kowolik C, et al. (May 2008). “SKI-606 (bosutinib), a novel Src kinase inhibitor, suppresses migration and invasion of human breast cancer cells”. Mol. Cancer Ther. 7 (5): 1185–94. doi:10.1158/1535-7163.MCT-08-0126. PMC 2794837. PMID 18483306. http://mct.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18483306.  ^ Cortes, JE; Kantarjian, HM; Brümmendorf, TH; Kim, DW; Turkina, AG; Shen, ZX; Pasquini, R; Khoury, HJ; Arkin, S; Volkert, A; Besson, N; Abbas, R; Wang, J; Leip, E; Gambacorti-Passerini, C (October 2011). “Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib” (PDF). Blood 118 (17): 4567–76. doi:10.1182/blood-2011-05-355594. PMID 21865346. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/17/4567.full.pdf.  ^ Cortes, JE; Kim, DW; Kantarjian, HM; Brümmendorf, TH; Dyagil, I; Griskevicus, L; Malhotra, H; Powell, C; Gogat, K; Countouriotis, AM; Gambacorti-Passerini, C (October 2012). “Bosutinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia: Results From the BELA Trial” (PDF). Journal of Clinical Oncology 30 (28): 3486–3492. doi:10.1200/JCO.2011.38.7522. PMID 22949154. http://jco.ascopubs.org/content/30/28/3486.full.pdf.  ^ “Bosulif Approved for Previously Treated Philadelphia Chromosome-Positive Chronic Myelogenous Leukemia”. (5 Sep 2012). http://www.empr.com/bosulif-approved-for-previously-treated-philadelphia-chromosome-positive-chronic-myelogenous-leukemia/article/257548/  ^ “Bosulif : EPAR - Product Information” (PDF). European Medicines Agency. Pfitzer Ltd (9 April 2013). 3 January 2014閲覧。 ^ “慢性骨髄性白血病治療薬「ボシュリフ錠100mg」の製造販売承認を取得” (2014年9月26日). 2014年10月28日閲覧。 ^ “筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者さんを対象としたボスチニブ第2相試験 主要評価項目達成（速報）～iPS創薬からALS進行停止を目指すiDReAM Study～”. 京都大学iPS細胞研究所 CiRA（サイラ）. 京都大学iPS細胞研究所 CiRA（サイラ）. 2024年6月12日閲覧。 ^ “iPS創薬でALS進行を抑制 京都大学、白血病既存薬で治験”. 日本経済新聞. 日本経済新聞社 (2024年6月12日). 2024年6月12日閲覧。 ^ “ALS治療薬候補「ボスチニブ」が病状の進行を一定抑制 iPS細胞使い、京都大学など治験｜社会｜地域のニュース｜京都新聞”. 京都新聞. 京都新聞社 (2024年6月12日). 2024年6月12日閲覧。 ^ “ボシュリフ錠100mg 添付文書” (2016年8月). 2016年11月6日閲覧。 ^ “Bosulif 100mg and 500mg Tablets - Summary of Product Characteristics (SPC)”. electronic Medicines Compendium. Pfitzer Limited (7 June 2013). 3 January 2014閲覧。 ^ a b c “BOSULIF (bosutinib monohydrate) tablet, film coated [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]”. DailyMed. Pfitzer Inc (September 2013). 3 January 2014閲覧。 ^ a b c d e f “Bosulif (bosutinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 3 January 2014閲覧。 ^ Daud, AI; Krishnamurthi, SS; Saleh, MN; Gitlitz, BJ; Borad, MJ; Gold, PJ; Chiorean, EG; Springett, GM; Abbas, R; Agarwal, S; Bardy-Bouxin, N; Hsyu, PH; Leip, E; Turnbull, K; Zacharchuk, C; Messersmith, WA (February 2012). “Phase I study of bosutinib, a src/abl tyrosine kinase inhibitor, administered to patients with advanced solid tumors” (PDF). Clinical Cancer Research 18 (4): 1092–100. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-2378. PMID 22179664. http://clincancerres.aacrjournals.org/content/18/4/1092.full.pdf.  ^ Derek Lowe, In The Pipeline (blog), "Bosutinib: Don't Believe the Label!" http://www.eurekalert.org/pub_releases/2007-12/uotm-epi120707.php http://professional.cancerconsultants.com/oncology_main_news.aspx?id=39941