プロテインチロシンホスファターゼ

プロテインチロシンホスファターゼ（英: protein tyrosine phosphatase、EC 3.1.3.48、系統名: protein-tyrosine-phosphate phosphohydrolase、略称: PTP）または単にチロシンホスファターゼは、タンパク質中のリン酸化されたチロシン残基からリン酸基を除去する酵素のグループである。すなわち、次の反応を触媒する。 [タンパク質]-チロシンリン酸 + H2O = [タンパク質]-チロシン + リン酸 チロシンのリン酸化は一般的な翻訳後修飾であり、タンパク質間相互作用や細胞内局在のための新たな認識モチーフを作り出したり、タンパク質の安定性に影響を及ぼしたり、酵素活性を調節したりする。タンパク質のチロシンリン酸化を適切なレベルに維持することは、多くの細胞機能に必要不可欠である。チロシン特異的プロテインホスファターゼは、チロシン残基に付加されたリン酸基に対し、システイン-リン酸中間体を介して除去を触媒する。これらの酵素はシグナル伝達経路（MAPキナーゼ経路など）や細胞周期の制御における主要な調節因子であり、成長、増殖、分化、形質転換、シナプス可塑性（英語版）の制御に重要である。 PTPはチロシンキナーゼ（英語版）とともに、MAPキナーゼなど多くの重要なシグナル伝達分子のリン酸化状態を調節している。PTPがシグナル伝達カスケードの重要な構成要素であるという見方は強まっているが、チロシンキナーゼと比較して研究や理解は進んでいない。 PTPは次のような細胞過程の調節に関与していることが示唆されているが、これらに限定されるわけではない。 細胞成長 細胞分裂 有糸分裂サイクル 発がん性形質転換 受容体介在型エンドサイトーシス（英語版） PTPは4つのファミリーに分類される。 クラスIはPTPの最大のグループであり、ヒトのタンパク質では99種類のメンバーが属する。さらに次のように分類される。 古典的（classical）PTP 38種類 受容体型PTP（英語版） 21種類 非受容体型PTP 17種類 VH-1様ホスファターゼもしくは二重特異性ホスファターゼ（DSP） 61種類 MAPKホスファターゼ（MPK） 11種類 Slingshot型 3種類 PRL型 3種類 CDC14型 4種類 非典型的（atypical）DSP 19種類 PTEN型 5種類 ミオチュブラリン（英語版） 16種類 二重特異性ホスファターゼ（DSP）は、さまざまなリン酸化タンパク質のセリン/スレオニンに結合したリン酸基ととチロシンに結合したリン酸基の双方を除去することができる。DSPは分裂促進性シグナル伝達の調節や細胞周期の制御を行っている。 このクラスに属するPTPN11は、LEOPARD症候群、ヌーナン症候群、メタコンドロマトーシスと関係している。 PTPN5（英語版）の活性化レベルの上昇はシナプスの安定性に負の影響を及ぼし、アルツハイマー病、脆弱X症候群、統合失調症、パーキンソン病に関与している。一方PTPN5の低下は、ハンチントン病、脳虚血、アルコール依存症、ストレス関連疾患への関与が示唆されている。こうした知見は、PTPN5が適切なレベルにあるときのみシナプスが正しく機能することを示している。 低分子量ホスファターゼ（LMW-PTP）または酸性ホスファターゼは、チロシンリン酸化タンパク質、低分子量アリールリン酸、天然・合成アシルリン酸に対して作用する。 ヒトではクラスIIに属するPTPは、ACP1（英語版）のみである。 クラスIIIのPTPには、Cdc25ファミリーのCDC25A（英語版）、CDC25B（英語版）、CDC25C（英語版）の3種の二重特異性ホスファターゼが含まれる。 クラスIVはHADスーパーファミリー（英語版）のメンバーであり、リン酸化チロシンやリン酸化セリン/スレオニン特異的ホスファターゼのほか、低分子量ホスファターゼやその他の酵素も含まれる。EYAサブファミリーの作用はリン酸化チロシン特異的であると考えられており、ヒトではEYA1（英語版）、EYA2（英語版）、EYA3、EYA4（英語版）の4つのメンバーが存在する。このクラスは他の3つのクラスとは触媒機構が異なる。 細胞内の局在によって次のように分類されることもある。 受容体型: PTPドメインを持つ膜貫通受容体が含まれる。構造面では、受容体型PTPは全て、さまざまな長さの細胞外ドメイン、続いて膜貫通領域、細胞内のC末端触媒ドメインという構成をしている。受容体型PTPの細胞外ドメインには、フィブロネクチンIII型リピート、免疫グロブリン様ドメイン、MAMドメイン、カルボニックアンヒドラーゼ様ドメインなどが存在する。一般的に、細胞質領域には2コピーのPTPドメインが存在し、1つ目のPTPドメインは酵素活性を有するのに対し、2つ目のドメインは不活性であるようである。 非受容体型: 細胞内に位置するPTP EYAファミリーを除く全てのPTPは、C(X)5Rからなる高度に保存された活性部位モチーフ（PTP signature motif）が存在し、共通の触媒機構を持つ。そして中心部の平行βシートと隣接するαヘリックスからなる類似したコア構造を持ち、そこにはPTP signature motifを取り囲むβ-ループ-α-ループ構造が含まれている。PTP間の機能的多様性は、調節ドメインや調節サブユニットによって付与されている。 PTPには全ての細胞種で発現しているものも、厳密に組織特異的に発現しているものもある。大部分の細胞では全てのPTPのうちの30%から60%が発現しているが、他の細胞種と比較して造血系細胞や神経細胞では発現しているPTPの種類が多い。造血系由来のT細胞やB細胞では、60種類から70種類のPTPが発現している。LYP（英語版）、SHP1（英語版）、CD45、HePTP（英語版）など、いくつかのPTPの発現は造血系細胞に限定されている。また、PTPN5（英語版）の発現は脳に限定されている。PTPN5の発現レベルは脳領域によって異なるが、小脳では発現していない。 ^ “Protein tyrosine phosphatases: mechanisms of catalysis and regulation”. Curr Opin Chem Biol 2 (5): 633–41. (2018). doi:10.1016/S1367-5931(98)80095-1. PMID 9818190.  ^ “Receptor and nonreceptor protein tyrosine phosphatases in the nervous system”. Cell. Mol. Life Sci. 60 (11): 2465–82. (2020). doi:10.1007/s00018-003-3123-7. PMID 14625689.  ^ a b “Genetic reduction of striatal-enriched tyrosine phosphatase (STEP) reverses cognitive and cellular deficits in an Alzheimer's disease mouse model”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (44): 19014–9. (Nov 2018). Bibcode: 2010PNAS..10719014Z. doi:10.1073/pnas.1013543107. PMC 2973892. PMID 20956308. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2973892/.  ^ a b “Genetic manipulation of STEP reverses behavioral abnormalities in a fragile X syndrome mouse model”. Genes, Brain and Behavior 11 (5): 586–600. (Jul 2019). doi:10.1111/j.1601-183X.2012.00781.x. PMC 3922131. PMID 22405502. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3922131/.  ^ “Abeta-mediated NMDA receptor endocytosis in Alzheimer's disease involves ubiquitination of the tyrosine phosphatase STEP61”. The Journal of Neuroscience 30 (17): 5948–57. (Apr 2022). doi:10.1523/JNEUROSCI.0157-10.2010. PMC 2868326. PMID 20427654. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2868326/.  ^ “An overview of the protein tyrosine phosphatase superfamily”. Curr Top Med Chem 3 (7): 739–48. (2017). doi:10.2174/1568026033452302. PMID 12678841.  ^ “Protein tyrosine phosphatases in the human genome”. Cell 117 (6): 699–711. (2020). doi:10.1016/j.cell.2004.05.018. PMID 15186772.  ^ “The tyrosine phosphatase STEP: implications in schizophrenia and the molecular mechanism underlying antipsychotic medications”. Translational Psychiatry 2 (7): e137. (2021). doi:10.1038/tp.2012.63. PMC 3410627. PMID 22781170. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3410627/.  ^ “STEP61 is a substrate of the E3 ligase parkin and is upregulated in Parkinson's disease”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 112 (4): 1202–7. (Jan 2018). Bibcode: 2015PNAS..112.1202K. doi:10.1073/pnas.1417423112. PMC 4313846. PMID 25583483. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4313846/.  ^ “Striatal-enriched protein tyrosine phosphatase expression and activity in Huntington's disease: a STEP in the resistance to excitotoxicity”. The Journal of Neuroscience 31 (22): 8150–62. (Jun 2021). doi:10.1523/JNEUROSCI.3446-10.2011. PMC 3472648. PMID 21632937. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3472648/.  ^ “Calpain and STriatal-Enriched protein tyrosine phosphatase (STEP) activation contribute to extrasynaptic NMDA receptor localization in a Huntington's disease mouse model”. Human Molecular Genetics 21 (17): 3739–52. (Sep 2020). doi:10.1093/hmg/dds154. PMC 3412376. PMID 22523092. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3412376/.  ^ “Neuroprotective role of a brain-enriched tyrosine phosphatase, STEP, in focal cerebral ischemia”. The Journal of Neuroscience 33 (45): 17814–26. (Nov 2020). doi:10.1523/JNEUROSCI.2346-12.2020. PMC 3818554. PMID 24198371. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3818554/.  ^ “Alcohol inhibition of the NMDA receptor function, long-term potentiation, and fear learning requires striatal-enriched protein tyrosine phosphatase”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 (16): 6650–5. (Apr 2020). Bibcode: 2011PNAS..108.6650H. doi:10.1073/pnas.1017856108. PMC 3081035. PMID 21464302. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3081035/.  ^ “Inhibition of striatal-enriched tyrosine phosphatase 61 in the dorsomedial striatum is sufficient to increased ethanol consumption”. Journal of Neurochemistry 129 (6): 1024–34. (Jun 2019). doi:10.1111/jnc.12701. PMC 4055745. PMID 24588427. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4055745/.  ^ “A critical role for protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 5 in determining individual susceptibility to develop stress-related cognitive and morphological changes”. The Journal of Neuroscience 32 (22): 7550–62. (May 2022). doi:10.1523/JNEUROSCI.5902-11.2022. PMC 6703597. PMID 22649233. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6703597/.  ^ “Striatal-enriched protein tyrosine phosphatase-STEPs toward understanding chronic stress-induced activation of corticotrophin releasing factor neurons in the rat bed nucleus of the stria terminalis”. Biological Psychiatry 74 (11): 817–26. (Dec 2020). doi:10.1016/j.biopsych.2013.07.032. PMC 3818357. PMID 24012328. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3818357/.  ^ “Sequencing, cloning, and expression of human red cell-type acid phosphatase, a cytoplasmic phosphotyrosyl protein phosphatase”. J. Biol. Chem. 267 (15): 10856–10865. (2023). doi:10.1016/S0021-9258(19)50097-7. PMID 1587862.  ^ “Identification of the adipocyte acid phosphatase as a PAO-sensitive tyrosyl phosphatase”. Protein Sci. 1 (6): 710–721. (1992). doi:10.1002/pro.5560010603. PMC 2142247. PMID 1304913. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2142247/.  ^ “Genomics and evolution of protein phosphatases”. Science Signaling 10 (474): eaag1796. (April 2023). doi:10.1126/scisignal.aag1796. PMID 28400531.  ^ Plaxton, William C.; McManus, Michael T. (2020). Control of primary metabolism in plants. Wiley-Blackwell. pp. 130–. ISBN 978-1-4051-3096-7. https://books.google.com/books?id=U-8GgunwoRYC&pg=PA130 2020年12月12日閲覧。  ^ “The crystal structure of human receptor protein tyrosine phosphatase kappa phosphatase domain 1”. Protein Sci. 15 (6): 1500–1505. (2006). doi:10.1110/ps.062128706. PMC 2242534. PMID 16672235. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2242534/.  ^ Perrimon N, Johnson MR, Perkins LA, Melnick MB (2018). “The nonreceptor protein tyrosine phosphatase corkscrew functions in multiple receptor tyrosine kinase pathways in Drosophila”. Dev. Biol. 180 (1): 63–81. doi:10.1006/dbio.1996.0285. PMID 8948575.  ^ “The structure and mechanism of protein phosphatase s: insights into catalysis and regulation”. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 27 (1): 133–64. (2021). doi:10.1146/annurev.biophys.27.1.133. PMID 9646865.  ^ “The crystal structure of a low-molecular-weight phosphotyrosine protein phosphatase”. Nature 370 (6490): 575–8. (August 1994). Bibcode: 1994Natur.370..575S. doi:10.1038/370575a0. PMID 8052313.  ^ “Crystal structure of Yersinia protein tyrosine phosphatase at 2.5 A and the complex with tungstate”. Nature 370 (6490): 571–5. (August 1994). Bibcode: 1994Natur.370..571S. doi:10.1038/370571a0. hdl:2027.42/62819. PMID 8052312. https://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/62819/1/370571a0.pdf.  ^ “Crystal structure of the dual specificity protein phosphatase VHR”. Science 272 (5266): 1328–31. (May 1996). Bibcode: 1996Sci...272.1328Y. doi:10.1126/science.272.5266.1328. PMID 8650541.  ^ “Structural and functional characterization of a novel phosphatase from the Arabidopsis thaliana gene locus At1g05000”. Proteins 73 (1): 241–53. (October 2008). doi:10.1002/prot.22041. PMC 4437517. PMID 18433060. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4437517/.  ^ “Protein tyrosine phosphatases and the immune response”. Nat. Rev. Immunol. 5 (1): 43–57. (2018). doi:10.1038/nri1530. PMID 15630428.  ^ “Molecular characterization of a protein-tyrosine-phosphatase enriched in striatum”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 88 (16): 7242–6. (Aug 2021). Bibcode: 1991PNAS...88.7242L. doi:10.1073/pnas.88.16.7242. PMC 52270. PMID 1714595. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC52270/.  ^ “STEP61: a member of a family of brain-enriched PTPs is localized to the endoplasmic reticulum”. The Journal of Neuroscience 16 (24): 7821–31. (Dec 2021). doi:10.1523/JNEUROSCI.16-24-07821.2021. PMC 6579237. PMID 8987810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6579237/.  ^ “A protein tyrosine phosphatase expressed within dopaminoceptive neurons of the basal ganglia and related structures”. The Journal of Neuroscience 13 (7): 3064–74. (Jul 2021). doi:10.1523/JNEUROSCI.13-07-03064.2021. PMC 6576687. PMID 8331384. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6576687/.  PTP Summary and Relevant Publications at Monash University Protein-Tyrosine-Phosphatase - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語） EC 3.1.3.48