BRCA1

BRCA1（breast cancer susceptibility gene I、乳がん感受性遺伝子I）とは、がん抑制遺伝子のひとつ。BRCA1遺伝子の変異により、遺伝子不安定性を生じ、最終的に乳癌や卵巣癌を引き起こす（遺伝性乳癌・卵巣癌症候群）。BRCA1の転写産物であるBRCA1タンパク質は他の多数の腫瘍抑制因子とともに核内で大きな複合体を形成し、相同性による遺伝子の修復に関わっている。 17番染色体長腕のセントロメアに近い17q21.32領域にマップされている。 1990年にカリフォルニア大学バークレー校のメアリー＝クレア・キングらよって、早期発症の家族性乳がんの原因遺伝子が17番染色体の長腕に存在することが発見され、 1994年にはユタ大学の三木義男らにより、BRCA1が同定された。 BRCA1は、DNA損傷時のシグナル伝達において重要な役割を持つことが知られており。細胞周期に依存したリン酸化を受けるほか、DNA損傷に伴ってリン酸化を受ける。リン酸化されたBRCA1はRAD51などのDNA修復蛋白と協調してDNA損傷を修復する。RAD51はDNAのらせん構造を解きほぐしDNAの相同性を利用した損傷したDNAの修復を助けるが、RAD51を制御するBRCA1やRAD51と会合するBRCA2に変異があるとDNAの修復がうまくいかないことになる。実際、培養細胞にX線を当ててDNAの修復をみる実験からもBRCA1の機能を部分的に失った細胞はX線に対する感受性が高くなることが知られている。BRCA1変異を伴う家族性乳癌家系では、若年性乳癌と両側性乳癌の頻度が高く卵巣癌の併発も多い。BRCA1とBRCA2の変異を併せ持っていると、乳癌の生涯罹患率が80%以上にまで跳ね上がる（アメリカ合衆国のデータ）。このことが確認されて以来、米国ではその変異遺伝子キャリアに対する乳房の予防的切除が任意で行われており、女優のアンジェリーナ・ジョリーがリスク低減のために切除した際に話題となった。 BRCA1やBRCA2の変異のために生じた癌は進行が速くこれまで有効な治療に乏しかったが、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害薬というDNA修復酵素を阻害するオラパリブという分子標的薬が海外での臨床試験で有望な結果を示している。オラパリブはDNAを1本鎖切断しDNAの修復に関わるPARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）を阻害する。BRCA1やBRCA2に変異がある腫瘍細胞はもともとDNAの修復能が落ちて変異が生じたために癌化したものであるが、自身の増殖に使える程度の修復能は残っている。これがオラパリブで阻害されることにより増殖できなくするというもので、この薬剤は、いわばがんを「アポトーシス」に導く薬といえる。PARP阻害薬タラゾパリブも開発中である。 BRCA1とBRCA2の遺伝子単離と同定に関する技術はMyriad Genetics社により米国において特許が取得されている。この特許に関しては特許無効を求める裁判が起こされており、アメリカ自由人権協会が提訴した裁判では、2010年5月29日にMyriad社の特許を無効とする判決がニューヨーク地方裁判所において出された。その後は控訴され、連邦巡回控訴裁判所では2011年7月29日にMyriad社の特許を認める判決が出されている。この裁判はさらに上告されたが、2013年6月合衆国最高裁判所において特許無効の判決が出された。この判決は裁判官が全員一致で「天然のDNA配列は自然の産物で有り、現在までに見つかっていなかった物を単離したというだけでは特許たり得ない。」という理由であった。これにより、Myriad社のBRCA1とBRCA2に関する特許は失効した。ただし判決では、自然界に存在しない遺伝子の作出には特許が認められる可能性を留保している。 BRCA1の遺伝子座 BRCA1とBARD1のRINGドメイン同士のヘテロ二量体の構造。 ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000012048 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000017146 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “BRCA1 breast cancer 1, early onset -Homo sapiens (human) -”. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. 2015年6月15日閲覧。 ^ セドキーナ・アンナ、福田貴代、太田智彦 BRCA１と DNA 損傷応答 生化学第84巻 第7号，pp.529―538, 2012〕 ^ Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1.Science 1994; 266: 66-71 PMID 7545954 ^ 三木義男　家族性乳癌原因遺伝子　戸井雅和編「乳癌の基礎と臨床」pp.35-43 ^ ロバート・ワインバーグ著, 武藤 誠, 青木 正博訳 ワインバーグがんの生物学, 南江堂 ISBN 978-4-524-24307-5 pp.506-507 ^ アンジェリーナ・ジョリーさんが両乳腺切除手術　遺伝性がん予防で（CNN） ^ Peter C. Fong, David S. Boss, Timothy A. Yap, Andrew Tutt, Peijun Wu, Marja Mergui-Roelvink, Peter Mortimer, Helen Swaisland, Alan Lau, Mark J. O'Connor, Alan Ashworth, James Carmichael, Stan B. Kaye, Jan H.M. Schellens and Johann S. de Bono.Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers, New England Journal of Medicine.;361:123-134July 9,2009 →元の記事 ^ Litton JK, et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 2018; 379:753-763 DOI: 10.1056/NEJMoa1802905 ^ US patent 5747282, Skolnick HS, Goldgar DE, Miki Y, Swenson J, Kamb A, Harshman KD, Shattuck-Eidens DM, Tavtigian SV, Wiseman RW, Futreal PA, "7Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene", issued 1998-05-05, assigned to Myraid Genetics, Inc., The United States of America as represented by the Secretary of Health and Human Services, and University of Utah Research Foundation  ^ “ACLU sues over patents on breast cancer genes”. CNN. オリジナルの15 May 2009時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20090515095043/http://edition.cnn.com/2009/HEALTH/05/12/us.genes.lawsuit/index.html 2009年5月14日閲覧。  ^ “Legal Decision”. Case 1:09-cv-04515-RWS Document 255. United States District Court Southern District of New York (2010年3月29日). 2012年12月5日閲覧。 ^ Shipman J (2010年3月30日). “BRCA1/2 patents ruled invalid in PUBPAT/ACLU lawsuit”. (S U P R A S P I N A T U S). 2012年12月5日閲覧。 ^ “US Court upholds Myriad's breast cancer gene patents”. Nature News Blog. 2012年12月5日閲覧。 ^ United States Court of Appeals for the Federal Circuit. “blogs.nature.com”. Appeal from the United States District Court for the Southern District of New York in Case No. 09-CV-4515. blogs.nature.com. 2012年12月5日閲覧。 ^ “Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics o. 12-398”. SCOTUS blog. 2013年6月13日閲覧。 がん抑制遺伝子 BRCA2 乳癌 表示 編集