ヘルキノリン

ヘルキノリン（英: herkinorin）は、サルビノリンAのアナログであるオピオイド鎮痛剤である。2005年、ネオクレロダンジテルペン類の構造活性相関の研究から発見された。 μ-オピオイド受容体（英語版）に対するアフィニティーをほとんど持たずκ-オピオイド受容体（英語版）の選択的アゴニストであるサルビノリンAとは異なり、ヘルキノリンはサルビノリンAと比較してμ-オピオイド受容体に対するアフィニティーは100倍高く、κ-オピオイド受容体に対するアフィニティーは50倍低い。ヘルキノリンは、サルビノリンBから合成される半合成化合物であり、サルビノリンBはサルビノリンAの脱アセチル化によって最も簡便に合成される。サルビノリンAとサルビノリンBはどちらもサルビア・ディビノラムに含まれるが、サルビノリンAの方が存在量は多い。 霊長類を対象とした研究では、μ-オピオイド受容体とκ-オピオイド受容体の双方に対して末梢で活性を有するアゴニストとして作用し、作用の発現は早いことが示されている。この研究では霊長類における中枢での活性の証拠は見つからず、ヘルキノリンの作用の少なくとも一部は末梢での結合によるものであることが示されている。ほとんどのμ-オピオイドアゴニストとは異なり、ヘルキノリンはμ-オピオイド受容体の細胞内ドメインへのβ-アレスチン2のリクルートを促進したり、受容体のインターナリゼーションを誘導したりすることはない。このことは、ヘルキノリンが他のオピオイドと同じ機構による耐性や依存性を引き起こさない可能性があることを意味している。ただし、他の機構による耐性の発現が観察されており、ヘルキノリン関連アナログの中にはβ-アレスチンをリクルートするものもある。 2-エトキシメチルサルビノリンB 2-メトキシメチルサルビノリンB サルビノリンA ^ Harding, Wayne W.; Tidgewell, Kevin; Byrd, Nathan; Cobb, Howard; Dersch, Christina M.; Butelman, Eduardo R.; Rothman, Richard B.; Prisinzano, Thomas E. (2005-07-28). “Neoclerodane diterpenes as a novel scaffold for mu opioid receptor ligands”. Journal of Medicinal Chemistry 48 (15): 4765–4771. doi:10.1021/jm048963m. ISSN 0022-2623. PMID 16033256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16033256.  ^ Tidgewell, Kevin; Harding, Wayne W.; Lozama, Anthony; Cobb, Howard; Shah, Kushal; Kannan, Pavitra; Dersch, Christina M.; Parrish, Damon et al. (2006-06). “Synthesis of salvinorin A analogues as opioid receptor probes”. Journal of Natural Products 69 (6): 914–918. doi:10.1021/np060094b. ISSN 0163-3864. PMID 16792410. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16792410.  ^ Holden, Kenneth G.; Tidgewell, Kevin; Marquam, Alfred; Rothman, Richard B.; Navarro, Hernán; Prisinzano, Thomas E. (2007-11-15). “Synthetic studies of neoclerodane diterpenes from Salvia divinorum: exploration of the 1-position”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (22): 6111–6115. doi:10.1016/j.bmcl.2007.09.050. ISSN 0960-894X. PMC 2111044. PMID 17904842. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17904842.  ^ Tidgewell, Kevin; Harding, Wayne W.; Schmidt, Mark; Holden, Kenneth G.; Murry, Daryl J.; Prisinzano, Thomas E. (2004-10-18). “A facile method for the preparation of deuterium labeled salvinorin A: synthesis of [2,2,2-2H3-salvinorin A”]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (20): 5099–5102. doi:10.1016/j.bmcl.2004.07.081. ISSN 0960-894X. PMID 15380207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15380207.  ^ Butelman, Eduardo R.; Rus, Szymon; Simpson, Denise S.; Wolf, Angela; Prisinzano, Thomas E.; Kreek, Mary Jeanne (2008-10). “The effects of herkinorin, the first mu-selective ligand from a salvinorin A-derived scaffold, in a neuroendocrine biomarker assay in nonhuman primates”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 327 (1): 154–160. doi:10.1124/jpet.108.140079. ISSN 1521-0103. PMC 2614932. PMID 18593955. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18593955.  ^ “An opioid agonist that does not induce mu-opioid receptor--arrestin interactions or receptor internalization”. Molecular Pharmacology 71 (2): 549–57. (February 2007). doi:10.1124/mol.106.028258. PMC 3926195. PMID 17090705. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3926195/.  ^ “A comparison of noninternalizing (herkinorin) and internalizing (DAMGO) mu-opioid agonists on cellular markers related to opioid tolerance and dependence”. Synapse 61 (3): 166–75. (March 2007). doi:10.1002/syn.20356. PMID 17152090. https://zenodo.org/record/1229371.  ^ “Herkinorin analogues with differential beta-arrestin-2 interactions”. Journal of Medicinal Chemistry 51 (8): 2421–31. (April 2008). doi:10.1021/jm701162g. PMC 2494883. PMID 18380425. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2494883/.