ATR-X症候群

ATR-X症候群もしくはX連鎖αサラセミア・精神遅滞症候群（英: X-linked α-thalassemia/intellectual disability syndrome）は、ATRX遺伝子の変異と関係したX連鎖劣性遺伝疾患である。この疾患の男性は中度の知的障害を伴う傾向があり、粗な（coarse）顔貌、小頭症、両眼隔離症（英語版）、低い鼻梁、テント状の上口唇、反転した下口唇などの身体的特徴がみられる。αサラセミア（英語版）と関係した軽度から中程度の貧血も、この疾患の症状の1つである。同じ遺伝子変異を有する女性では表現型はみられないことが多いが、これは偏りのある（skewed）X染色体不活性化が原因である可能性がある。 ATRXタンパク質のヘテロクロマチンダイナミクスの調節因子としての役割は、患者間での表現型的差異に加えて、ATRX遺伝子の変異が疾患と関連した遺伝子群や反復領域の転写に影響を及ぼしている可能性から浮上した。一例として、ATRXの変異はαグロビン（英語版）遺伝子クラスターの発現に影響を与え、αサラセミアを引き起こす。ATRXは転写コファクターDAXX（英語版）と相互作用し、これらは共にテロメアやセントロメア周辺域へのヒストンH3.3（英語版）の蓄積や、これらの領域での遺伝子発現の調節を担っている。ATR-X症候群の患者では、通常はメチル化されていないCpGアイランドやプロモーター領域などで全体的な高メチル化がみられる。メチル化の変化がみられる遺伝子のいくつかは生合成、代謝、メチル化過程を担うものであり、こうした遺伝子の42.5%はテロメアもしくはセントロメア周辺域に位置している。このような遺伝子には、PRDM9（英語版）やBHMT2が含まれる。PRDM9はH3K4トリメチルトランスフェラーゼをコードし、ATRXの標的遺伝子であることが知られている。BHMT2はベタイン-ホモシステインメチルトランスフェラーゼをコードし、ホモシステインのメチル化を触媒する。 αサラセミア・精神遅滞症候群（ATR）は2つのグループに分けられる。ATR-16症候群（英語版）の患者では16番染色体（英語版）のp腕の末端部に1–2Mbの欠失がみられ、メンデル型遺伝するαサラセミアと関係している。一方、ATR-X症候群では16番染色体には欠失は見られず、αサラセミアは稀であり、X連鎖劣性型の遺伝パターンを示す。しかしながら、どちらのグループでも類似した表現型がみられる。ATR-X症候群の保因者の女性では非常に偏ったX染色体不活性化が観察され、変異型アレルを持つX染色体はほとんどの細胞で不活性化されている。このことは、ATR-Xの原因となる座位がX染色体の不活性化を調節するXistの制御中心にまたがって位置していることと関係している可能性がある。Xq13.3領域の変異によってATR-Xは引き起こされるが、この領域にはSNF2グループに属するヘリカーゼがコードされており、このグループはαグロビン遺伝子の転写調節に重要である。 ^ Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM) 301040 ^ “Altered visual function and interneuron survival in Atrx knockout mice: inference for the human syndrome”. Hum. Mol. Genet. 18 (5): 966–77. (March 2009). doi:10.1093/hmg/ddn424. PMID 19088125.  ^ Robert J. Gorlin; Meyer Michael Cohen; Raoul C. M. Hennekam (2001). Syndromes of the Head and Neck. Oxford University Press. p. 986. ISBN 0-19-511861-8  ^ Stevenson, Roger E. (1993-01-01). Pagon, Roberta A.; Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H. et al.. eds. Alpha-Thalassemia X-Linked Intellectual Disability Syndrome. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. PMID 20301622. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1449/  ^ a b c Gibbons, R. J.; Suthers, G. K.; Wilkie, A. O.; Buckle, V. J.; Higgs, D. R. (1992-11). “X-linked alpha-thalassemia/mental retardation (ATR-X) syndrome: localization to Xq12-q21.31 by X inactivation and linkage analysis”. American Journal of Human Genetics 51 (5): 1136–1149. ISSN 0002-9297. PMC 1682840. PMID 1415255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1415255.  ^ a b c d e f g Schenkel, Laila C.; Kernohan, Kristin D.; McBride, Arran; Reina, Ditta; Hodge, Amanda; Ainsworth, Peter J.; Rodenhiser, David I.; Pare, Guillaume et al. (2017). “Identification of epigenetic signature associated with alpha thalassemia/mental retardation X-linked syndrome”. Epigenetics & Chromatin 10: 10. doi:10.1186/s13072-017-0118-4. ISSN 1756-8935. PMC 5345252. PMID 28293299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28293299.  ^ Iwase, Shigeki; Xiang, Bin; Ghosh, Sharmistha; Ren, Ting; Lewis, Peter W.; Cochrane, Jesse C.; Allis, C. David; Picketts, David J. et al. (2011-06-12). “ATRX ADD domain links an atypical histone methylation recognition mechanism to human mental-retardation syndrome”. Nature Structural & Molecular Biology 18 (7): 769–776. doi:10.1038/nsmb.2062. ISSN 1545-9985. PMC 3130887. PMID 21666679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21666679.  ^ Higgs, D. R.; Vickers, M. A.; Wilkie, A. O.; Pretorius, I. M.; Jarman, A. P.; Weatherall, D. J. (1989-04). “A review of the molecular genetics of the human alpha-globin gene cluster”. Blood 73 (5): 1081–1104. ISSN 0006-4971. PMID 2649166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2649166.  ^ Harvey, M. P.; Kearney, A.; Smith, A.; Trent, R. J. (1990-09). “Occurrence of the alpha thalassaemia-mental retardation syndrome (non-deletional type) in an Australian male”. Journal of Medical Genetics 27 (9): 577–581. doi:10.1136/jmg.27.9.577. ISSN 0022-2593. PMC 1017221. PMID 2231651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2231651.  ^ a b Gibbons, R. J.; Picketts, D. J.; Villard, L.; Higgs, D. R. (1995-03-24). “Mutations in a putative global transcriptional regulator cause X-linked mental retardation with alpha-thalassemia (ATR-X syndrome)”. Cell 80 (6): 837–845. doi:10.1016/0092-8674(95)90287-2. ISSN 0092-8674. PMID 7697714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7697714.  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Alpha-Thalassemia X-Linked Mental Retardation Syndrome; ATRX Syndrome; Alpha Thalassemia/Mental Retardation, X-Linked; XLMR-Hypotonic Face Syndrome OMIM entries on Alpha-Thalassemia X-Linked Mental Retardation Syndrome