ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ヒストンだつアセチルかこうそそがいざい、英: histone deacetylase inhibitor、HDAC阻害剤、HDI）は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する薬剤・化合物である。 HDAC阻害剤は精神医学や神経学の分野において、気分安定薬や抗てんかん薬としての長い歴史を持つ。近年では、がんや寄生虫感染、炎症性疾患に対する治療薬としての可能性の研究も行われている。 真核細胞で遺伝子発現を行うためには、ヒストンに対するDNAの巻き付き方を制御する必要がある。この過程はヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）の助けを借りて行われる。この酵素はコアヒストンのリジン残基をアセチル化することで、パッキングが緩く、転写活性の高いユークロマチンの形成をもたらす。反対に、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）はアセチル化リジン残基からアセチル基を除去し、より凝縮した転写不活性なクロマチンの形成をもたらす。こうしたコアヒストンのテール部分の可逆的修飾は、クロマチンの高次構造を再構成し、遺伝子発現を制御するための主要なエピジェネティック機構となっている。HDAC阻害剤（HDI）はHDACの作用を遮断してヒストンの高アセチル化をもたらし、遺伝子発現に影響を及ぼす。HDACの阻害による開いたクロマチン構造の形成は、遺伝子発現の活性化または抑制のいずれかを引き起こす。 HDAC阻害剤は、培養腫瘍細胞やin vivoにおいて、細胞周期の停止、分化、またはアポトーシスを誘導することで増殖を阻害する、cytostatic agentである。HDAC阻害剤は、ヒストンのほか、転写因子などの非ヒストンタンパク質に対してもアセチル化/脱アセチル化を調節することでがん遺伝子もしくはがん抑制遺伝子の発現の変化を誘導し、抗腫瘍効果を発揮する。ヒストンのアセチル化と脱アセチル化はクロマチンのトポロジーや遺伝子転写の調節に重要な役割を果たしている。HDACの阻害はクロマチンの大部分の領域で高アセチル化ヌクレオソームの蓄積をもたらすが、発現に影響が生じるのは一部の遺伝子のみであり、一部の遺伝子は転写が活性化されるのに対し、それと同数もしくはそれ以上の数の遺伝子で抑制が生じる。転写因子などの非ヒストンタンパク質もアセチル化の標的となっており、さまざまな機能的影響を及ぼしている。アセチル化は、p53やGATA1（英語版）など一部の転写因子の活性を高めるが、ACTRなど他の転写因子の活性を抑制している可能性がある。HDACの阻害に応答してエストロゲン受容体α（ERα）も高アセチル化状態となり、リガンド感受性の抑制や転写活性化の調節が行われていることが示されている。ERαのアセチル化モチーフが他の核内受容体でも保存されていることは、多様な核内受容体のシグナル伝達機能を調節する重要な役割をアセチル化が果たしている可能性を示唆している。構造的に多様なHDAC阻害剤が、in vivoや動物モデルにおいて、毒性をほとんど示すことなく強力な抗腫瘍効果を及ぼすことが示されている。いくつかの化合物は固形腫瘍や血液のがんの治療法として、単剤療法としてまたは他の細胞傷害性薬剤や分化誘導薬との併用療法として、臨床開発が行われている。 これまでにヒトでは18種類のHDACが知られており、酵母のHDACの付属的ドメインとの相同性に基づいて4つのグループに分類されている。 クラスI: HDAC1（英語版）、HDAC2（英語版）、HDAC3（英語版）、HDAC8（英語版）。酵母RDP3との関連性。 クラスI: 酵母HDA1との関連性 クラスIIA: HDAC4（英語版）、HDAC5（英語版）、HDAC7（英語版）、HDAC9（英語版） クラスIIB: HDAC6、HDAC10（英語版） クラスIII: サーチュインと呼ばれるもの（SIRT1からSIRT7）。酵母SIR2との関連性。 クラスIV: HDAC11（英語版）のみ。クラスIとIIの特徴を併せ持つ。 「古典的」（classical）なHDAC阻害剤はクラスI、II、IVのみに作用し、HDACの亜鉛含有触媒部位に結合する。こうした古典的HDAC阻害剤は、亜鉛イオンに結合する部分などに基づいていくつかのグループに分類される。 ヒドロキサム酸系（トリコスタチンAなど） 環状ペプチド（トラポキシンB（trapoxin B）など）・デプシペプチド ベンズアミド系 エポキシケトン 脂肪族化合物（フェニル酪酸（英語版）、バルプロ酸など） 「第二世代」のHDAC阻害剤には、ヒドロキサム酸系のボリノスタット（SAHA）、ベリノスタット（英語版）（PXD101）、LAQ824、パノビノスタット（LBH589）、ベンズアミド系のエンチノスタット（MS-275）、タセジナリン（tacedinaline、CI994）、モセチノスタット（MGCD0103）などがある。 クラスIIIのHDACであるサーチュインはNAD＋に依存しており、ニコチンアミドのほか、NADの誘導体であるジヒドロクマリン（dihydrocoumarin）、ナフトピラノン（naphthopyranone）、2-ヒドロキシナフトアルデヒド（2-hydroxynaphthaldehyde）によって阻害される。 HDAC阻害剤はヒストンに対するアセチル化反応のみを阻害するわけではない。広範囲の非ヒストン転写因子や転写コレギュレーターがアセチル化修飾を受けることが知られている。HDAC阻害剤はこうした非ヒストン型のエフェクター分子に対してもアセチル化の程度の変化を引き起こし、遺伝子転写の増加や抑制を引き起こす。影響受けるものとしては、ACTR、c-Myb（英語版）、E2F1（英語版）、EKLF（英語版）、FEN1（英語版）、GATA（英語版）、HNF-4（英語版）、HSP90、Ku70、MKP-1（英語版）、NF-κB、PCNA、p53、RB、Runx、SF1（英語版）、Sp3（英語版）、STAT、TFIIE（英語版）、TCF、YY1などがある。 HDAC阻害剤は精神医学や神経学の分野において、気分安定薬や抗てんかん薬としての長い歴史を持つ。その最たる例はバルプロ酸であり、デパケン（Depakene）、デパコート（Depakote）、ジバルプロエクス（Divalproex）の商標名で販売されている。HDAC阻害剤はアルツハイマー病やハンチントン病などの神経変性疾患の症状緩和のための研究も行われている。ボリノスタットを投与したマウスやHDAC2遺伝子をノックアウトしたマウスでは、記憶形成の向上がみられる。この現象はアルツハイマー病と関係している可能性があり、実際にアルツハイマー病モデルマウス（3xTg-AD）ではサーチュイン（クラスIII HDAC）の競合的阻害剤であるニコチンアミドの経口投与によって一部の認知機能が回復することが示されている。 うつ病の病因に関する研究では遺伝と環境の相互作用（英語版）が関係している可能性が強調されており、このことは多くの研究が行われてているにもかかわらず、うつ病のリスク因子となる特異的遺伝子や遺伝子座が発見されていないことの説明となる可能性がある。複数の抗うつ薬による連続的な治療後も患者の約35%では寛解がみられないと推計されており、現行の薬物治療では対処することができないエピジェネティックな要素がうつ病に存在する可能性が示唆されている。環境ストレス、すなわち母性剥奪や幼児虐待などの小児期のトラウマと、成人期のうつ病のリスクとの関係が研究されており、こうしたトラウマは特に行動と情動調整の連結を担うことが知られている遺伝子座においてヒストンアセチル化に大きな影響を及ぼすことが動物モデルで示されている。うつ病エピソード中にあるうつ病患者を対象とした研究では、対照群や寛解患者と比較してHDAC2やHDAC5のmRNAの発現が増加していることが示されており、うつ病治療に対するHDAC阻害剤の使用が注目を集めている。 さまざまなHDAC阻害剤で気分や行動の調節との関係が研究されており、それぞれさまざまな遺伝子の調節に異なる特異的影響を及ぼす。最も広く研究されている遺伝子としてはBDNFやGDNFの遺伝子がある。これらはどちら神経細胞の成長と健康を調節し、ダウンレギュレーションによって抑うつの症状が生じる場合がある。複数の研究でHDAC阻害剤による処理がBDNFのアップレギュレーションを助けることが示されており、例えばバルプロ酸（てんかんや双極性障害の治療に広く用いられる）や酪酸ナトリウム（英語版）は抑うつの動物モデルでBDNFの発現を高めることが示されている。また腹側線条体におけるGDNF濃度を追跡した研究では、ボリノスタット処理による遺伝子発現の上昇が観察されている。 うつ病の治療を目的としたHDAC阻害剤の使用に関する前臨床研究では、ヒトのうつ病のモデルとしてマウスが用いられている。尾懸垂試験（英語版）（TST）や強制水泳試験（英語版）（FST）は通常は慢性的ストレス処理後に測定が行わるが、これらはヒトの抑うつの症状を反映したものとなる。HDACのmRNAやアセチル化、遺伝子発現の試験に加え、こうした行動試験がHDAC阻害剤による抑うつ症状緩和の有効性の判断に利用されている。ボリノスタットやエンチノスタットを治療化合物として用いた実験では、処理マウスの遺伝子発現プロファイルはフルオキセチン処理時と類似したものとなり、同様の抗うつ様行動を示した。酪酸ナトリウムは気分障害の治療薬候補として広く利用されており、単独もしくはフルオキセチンとの共処理を行ったマウスでは、BDNFの発現上昇とともに、TSTやFSTのパフォーマンスの向上がみられた。 汎HDAC阻害剤は、膵臓がん、食道扁平上皮がん、多発性骨髄腫、前立腺がん、胃がん、白血病、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、非ホジキンリンパ腫、神経芽腫に関するin vitroやin vivoでのいくつかの研究で、抗がん剤としての可能性が示されている。HDAC全体の阻害は非常に低用量で無数の生化学的機能に影響が生じるなど、その影響は非常に大きいものであるため、特異性の低いHDAC阻害剤とより特異性の高い抗がん剤との併用療法に焦点が当てられている。一例として、汎HDAC阻害剤であるパノビノスタット（LBH589）とBET阻害剤であるJQ1の併用療法の研究が行われている。 トリコスタチンA（TSA）などは抗炎症薬としての研究が行われている。 HDAC阻害剤によってHIVが潜伏感染したリザーバーからHIVを除去し、その後で複製中のウイルスに対する免疫系の中和反応を補助するためにワクチン接種を行う、という治療法の開発を目的とした臨床試験が行われている。 リザーバーを減少させるために潜伏HIVを再活性化する目的でパノビノスタット、エンチノスタット、ロミデプシン、ボリノスタットを用いた研究では、ボリノスタットが最も効力が弱いことが報告されている。他の研究では、T細胞に潜伏感染したHIVの再活性化に関してはボリノスタットよりもロミデプシンの作用がより高レベルで持続的であることがin vitroとex vivoで示されている。 ジビノスタット（英語版）（ITF2357）は、真性多血症（PV）、本態性血小板血症（ET）、骨髄線維症（MF）の治療へ向けた研究が行われている。HDAC阻害剤は、急性心筋梗塞時の心筋の保護のための研究も行われている。 ^ “Histone deacetylase inhibitors”. Journal of Medicinal Chemistry 46 (24): 5097–116. (November 2003). doi:10.1021/jm0303094. PMID 14613312. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm0303094.  ^ “Macrocyclic histone deacetylase inhibitors”. Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (14): 1423–40. (2010). doi:10.2174/156802610792232079. PMC 3144151. PMID 20536416. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3144151/.  ^ “Antimalarial and antileishmanial activities of histone deacetylase inhibitors with triazole-linked cap group”. Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (1): 415–25. (January 2010). doi:10.1016/j.bmc.2009.10.042. PMC 2818366. PMID 19914074. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2818366/.  ^ “Histone deacetylase inhibitors: new drugs for the treatment of inflammatory diseases?”. Drug Discovery Today 10 (3): 197–204. (February 2005). doi:10.1016/S1359-6446(04)03309-4. PMID 15708534. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1359644604033094.  ^ “Histone deacetylases: unique players in shaping the epigenetic histone code”. Annals of the New York Academy of Sciences 983 (1): 84–100. (March 2003). Bibcode: 2003NYASA.983...84T. doi:10.1111/j.1749-6632.2003.tb05964.x. PMID 12724214. https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1749-6632.2003.tb05964.x.  ^ “Histone deacetylase inhibitors: inducers of differentiation or apoptosis of transformed cells”. Journal of the National Cancer Institute 92 (15): 1210–6. (August 2000). doi:10.1093/jnci/92.15.1210. PMID 10922406.  ^ a b “Histone deacetylase inhibitors: overview and perspectives”. Molecular Cancer Research 5 (10): 981–9. (October 2007). doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-0324. PMID 17951399.  ^ “Mechanisms of Histone Deacetylase Inhibitor-Regulated Gene Expression in Cancer Cells”. Antioxidants & Redox Signaling 23 (1): 66–84. (July 2015). doi:10.1089/ars.2014.5863. PMC 4492771. PMID 24512308. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4492771/.  ^ Wang, C.; Fu, M.; Angeletti, R. H.; Siconolfi-Baez, L.; Reutens, A. T.; Albanese, C.; Lisanti, M. P.; Katzenellenbogen, B. S. et al. (2001-05-25). “Direct acetylation of the estrogen receptor alpha hinge region by p300 regulates transactivation and hormone sensitivity”. The Journal of Biological Chemistry 276 (21): 18375–18383. doi:10.1074/jbc.M100800200. ISSN 0021-9258. PMID 11279135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11279135.  ^ “Targeted histone deacetylase inhibition for cancer therapy”. Current Cancer Drug Targets 4 (2): 205–18. (March 2004). doi:10.2174/1568009043481560. PMID 15032670. http://www.eurekaselect.com/article/7456.  ^ “Histone deacetylase (HDAC) Inhibitors Database”. hdacis.com. 6 October 2015閲覧。 ^ a b “Clinical development of histone deacetylase inhibitors as anticancer agents”. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 45: 495–528. (2005). doi:10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095825. PMID 15822187. https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095825.  ^ “Distinct pharmacological properties of second generation HDAC inhibitors with the benzamide or hydroxamate head group”. International Journal of Cancer 121 (5): 1138–48. (September 2007). doi:10.1002/ijc.22751. PMID 17455259.  ^ “Rational development of histone deacetylase inhibitors as anticancer agents: a review”. Molecular Pharmacology 68 (4): 917–32. (October 2005). doi:10.1124/mol.105.014167. PMID 15955865. https://molpharm.aspetjournals.org/content/68/4/917.  ^ “The emerging therapeutic potential of sirtuin-interacting drugs: from cell death to lifespan extension”. Trends in Pharmacological Sciences 26 (2): 94–103. (February 2005). doi:10.1016/j.tips.2004.12.009. PMID 15681027. https://www.cell.com/trends/pharmacological-sciences/fulltext/S0165-6147(04)00323-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0165614704003232%3Fshowall%3Dtrue.  ^ “HATs and HDACs: from structure, function and regulation to novel strategies for therapy and prevention”. Oncogene 26 (37): 5310–8. (August 2007). doi:10.1038/sj.onc.1210599. PMID 17694074.  ^ “Histone deacetylase isoforms regulate innate immune responses by deacetylating mitogen-activated protein kinase phosphatase-1”. J Leukoc Biol 95 (4): 651–9. (April 2014). doi:10.1189/jlb.1013565. PMID 24374966. https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1189/jlb.1013565.  ^ “Histone deacetylase inhibitors: possible implications for neurodegenerative disorders”. Expert Opinion on Investigational Drugs 17 (2): 169–84. (February 2008). doi:10.1517/13543784.17.2.169. PMID 18230051. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.17.2.169?journalCode=ieid20.  ^ “HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity”. Nature 459 (7243): 55–60. (May 2009). Bibcode: 2009Natur.459...55G. doi:10.1038/nature07925. PMC 3498958. PMID 19424149. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3498958/.  ^ “Nicotinamide restores cognition in Alzheimer's disease transgenic mice via a mechanism involving sirtuin inhibition and selective reduction of Thr231-phosphotau”. The Journal of Neuroscience 28 (45): 11500–10. (November 2008). doi:10.1523/JNEUROSCI.3203-08.2008. PMC 2617713. PMID 18987186. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2617713/.  ^ a b c “The epigenetic code in depression: implications for treatment”. Clinical Pharmacology and Therapeutics 91 (2): 310–4. (February 2012). doi:10.1038/clpt.2011.282. PMID 22205200. https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/clpt.2011.282.  ^ a b c d e “The potential use of histone deacetylase inhibitors in the treatment of depression”. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 64: 320–4. (January 2016). doi:10.1016/j.pnpbp.2015.03.010. PMID 25818247.  ^ a b c d e f “Histone deacetylases and mood disorders: epigenetic programming in gene-environment interactions”. CNS Neuroscience & Therapeutics 17 (6): 699–704. (December 2011). doi:10.1111/j.1755-5949.2010.00203.X. PMC 3026916. PMID 20961400. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3026916/.  ^ “Histone Deacetylases (HDACs): Evolution, Specificity, Role in Transcriptional Complexes, and Pharmacological Actionability”. Genes 11 (5): 556–604. (May 2020). doi:10.3390/genes11050556. PMC 7288346. PMID 32429325. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7288346/.  ^ “The Bromodomain Inhibitor JQ1 and the Histone Deacetylase Inhibitor Panobinostat Synergistically Reduce N-Myc Expression and Induce Anticancer Effects”. Clinical Cancer Research 22 (10): 2534–2544. (May 2016). doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1666. PMID 26733615.  ^ “HDAC inhibitors as anti-inflammatory agents”. British Journal of Pharmacology 150 (7): 829–31. (April 2007). doi:10.1038/sj.bjp.0707166. PMC 2013887. PMID 17325655. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2013887/.  ^ Gayomali, Chris (April 29, 2013). “Breakthrough: Is an HIV cure just a few months away?”. The Week (The Week Publications). http://theweek.com/article/index/243402/breakthrough-is-an-hiv-cure-just-a-few-months-away September 12, 2013閲覧。  ^ “Activation of HIV transcription with short-course vorinostat in HIV-infected patients on suppressive antiretroviral therapy”. PLOS Pathogens 10 (11): e1004473. (2014). doi:10.1371/journal.ppat.1004473. PMC 4231123. PMID 25393648. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4231123/.  ^ “Histone deacetylase inhibitor romidepsin induces HIV expression in CD4 T cells from patients on suppressive antiretroviral therapy at concentrations achieved by clinical dosing”. PLOS Pathogens 10 (4): e1004071. (April 2014). doi:10.1371/journal.ppat.1004071. PMC 3983056. PMID 24722454. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3983056/.  ^ “Histone deacetylase inhibition reduces myocardial ischemia-reperfusion injury in mice”. FASEB Journal 22 (10): 3549–60. (October 2008). doi:10.1096/fj.08-108548. PMC 2537432. PMID 18606865. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2537432/.  HK application 1124320, Maier, Thomas; Beckers, Thomas; Hummel, Rolf-Peter; Feth, Martin; Müller, Matthias; Bär, Thomas; Volz, Jürgen, "Novel Sulphonylpyrroles as Inhibitors of Hdac S Novel Sulphonylpyrroles", published October 22, 2009  HDAC inhibitors base information about molecules that block HDACs. “Identification of a better Homo sapiens Class II HDAC inhibitor through binding energy calculations and descriptor analysis”. BMC Bioinformatics 11 Suppl 7 (Suppl 7): S16. (2010). doi:10.1186/1471-2105-11-S7-S16. PMC 2957684. PMID 21106123. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2957684/.