Cav1.1

Cav1.1は別名、電位依存性L型カルシウムチャネルαサブユニット(CACNA1S)と呼ばれ、CACNA1S遺伝子にエンコードされているヒトのタンパク質である。 CACNL1A3およびジヒドロピリジン受容体 (DHPR)の名でも知られる。 この遺伝子は、骨格筋細胞中のゆっくりと非活性化されるL型電位依存性カルシウムチャネルの5つのサブユニットの1つをエンコードしている。この遺伝子の変異は、低カリウム性周期性四肢麻痺、甲状腺中毒性周期性四肢麻痺、および悪性高熱症素因性に関与している。 Cav1.1は、筋肉のT管中に見出された電位依存性カルシウムチャネルである。骨格筋中で、機械的なリンクを経て筋小胞体のリアノジン受容体RyR1と結合している。この神経筋接合部において、神経刺激から終板電位の形で引き起こされた電位変化は、次にナトリウムチャネルを介して筋側の活動電位となってT管を伝達し、Cav1.1はT管の電位変化を検出する。 筋が脱分極する際、このチャネルはカルシウムが細胞質へと流入するように開口し、それに反応してRyR1が筋小胞体から増倍されたカルシウム流入を引き起こす。この一連の信号伝達はカルシウムシグナリングと呼ばれ、筋を収縮するために引き起こされる興奮収縮連関のプロセスである。 低カリウム性周期性四肢麻痺(HOKPP)では、Cav1.1のタンパク質ドメイン2および4中の電位センサーが変異し(機能欠失型変異)、脱分極に反応するチャネルが利用できなくなり、そのため効果的にリアノジン受容体を活性化できなくなる。その結果、筋肉がうまく収縮することが不可能となり、麻痺の形で患者に現れる。低カリウム性周期性四肢麻痺では、細胞外カリウムイオン濃度の低下により、筋が静止電位へと再分極されるのが速くなった結果、カルシウムの伝達が発生してもそれを維持することができない。筋が収縮する閾値に達するのは困難であり、たとえ到達した場合でも筋は弛緩する傾向にある。このためカリウムイオン濃度が維持されれば重症度は改善する。対照的に、高カリウム性周期性四肢麻痺は、筋の脱分極を維持するナトリウムチャネルの機能獲得型変異のことを指し、カリウムイオン濃度が「高い」と悪化する。 Cav1.1はジヒドロピリジンによって遮断される。 カルシウムチャネル [脚注の使い方] ^ a b “Entrez Gene: CACNA1S calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha 1S subunit”. 2010年1月28日閲覧。 ^ 和田　勝 (2003年2月13日). “神経による筋収縮の指令（伝達）”. 2010年1月28日閲覧。 ^ Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F. Muscle channelopathies and critical points in functional and genetic studies. J Clin Invest. 2005 Aug;115(8):2000-9. Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (2006). “International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels.”. Pharmacol. Rev. 57 (4): 411–25. doi:10.1124/pr.57.4.5. PMID 16382099.  Rotman EI, De Jongh KS, Florio V, et al. (1992). “Specific phosphorylation of a COOH-terminal site on the full-length form of the alpha 1 subunit of the skeletal muscle calcium channel by cAMP-dependent protein kinase.”. J. Biol. Chem. 267 (23): 16100–5. PMID 1322891.  Röhrkasten A, Meyer HE, Nastainczyk W, et al. (1988). “cAMP-dependent protein kinase rapidly phosphorylates serine- 687 of the skeletal muscle receptor for calcium channel blockers.”. J. Biol. Chem. 263 (30): 15325–9. PMID 2844809.  Tanabe T, Takeshima H, Mikami A, et al. (1987). “Primary structure of the receptor for calcium channel blockers from skeletal muscle.”. Nature 328 (6128): 313–8. doi:10.1038/328313a0. PMID 3037387.  Hogan K, Powers PA, Gregg RG (1995). “Cloning of the human skeletal muscle alpha 1 subunit of the dihydropyridine-sensitive L-type calcium channel (CACNL1A3).”. Genomics 24 (3): 608–9. doi:10.1006/geno.1994.1677. PMID 7713519.  Elbaz A, Vale-Santos J, Jurkat-Rott K, et al. (1995). “Hypokalemic periodic paralysis and the dihydropyridine receptor (CACNL1A3): genotype/phenotype correlations for two predominant mutations and evidence for the absence of a founder effect in 16 caucasian families.”. Am. J. Hum. Genet. 56 (2): 374–80. PMID 7847370.  Boerman RH, Ophoff RA, Links TP, et al. (1995). “Mutation in DHP receptor alpha 1 subunit (CACLN1A3) gene in a Dutch family with hypokalaemic periodic paralysis.”. J. Med. Genet. 32 (1): 44–7. doi:10.1136/jmg.32.1.44. PMID 7897626.  Gregg RG, Couch F, Hogan K, Powers PA (1993). “Assignment of the human gene for the alpha 1 subunit of the skeletal muscle DHP-sensitive Ca2+ channel (CACNL1A3) to chromosome 1q31-q32.”. Genomics 15 (1): 107–12. doi:10.1006/geno.1993.1017. PMID 7916735.  Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F, Elbaz A, et al. (1995). “A calcium channel mutation causing hypokalemic periodic paralysis.”. Hum. Mol. Genet. 3 (8): 1415–9. doi:10.1093/hmg/3.8.1415. PMID 7987325.  Ptácek LJ, Tawil R, Griggs RC, et al. (1994). “Dihydropyridine receptor mutations cause hypokalemic periodic paralysis.”. Cell 77 (6): 863–8. doi:10.1016/0092-8674(94)90135-X. PMID 8004673.  Drouet B, Garcia L, Simon-Chazottes D, et al. (1994). “The gene coding for the alpha 1 subunit of the skeletal dihydropyridine receptor (Cchl1a3 = mdg) maps to mouse chromosome 1 and human 1q32.”. Mamm. Genome 4 (9): 499–503. doi:10.1007/BF00364784. PMID 8118099.  Iles DE, Segers B, Olde Weghuis D, et al. (1994). “Refined localization of the alpha 1-subunit of the skeletal muscle L-type voltage-dependent calcium channel (CACNL1A3) to human chromosome 1q32 by in situ hybridization.”. Genomics 19 (3): 561–3. doi:10.1006/geno.1994.1106. PMID 8188298.  O'Brien RO, Taske NL, Hansbro PM, et al. (1996). “Exclusion of defects in the skeletal muscle specific regions of the DHPR alpha 1 subunit as frequent causes of malignant hyperthermia.”. J. Med. Genet. 32 (11): 913–4. doi:10.1136/jmg.32.11.913. PMID 8592342.  Hogan K, Gregg RG, Powers PA (1997). “The structure of the gene encoding the human skeletal muscle alpha 1 subunit of the dihydropyridine-sensitive L-type calcium channel (CACNL1A3).”. Genomics 31 (3): 392–4. doi:10.1006/geno.1996.0066. PMID 8838325.  Robinson RL, Monnier N, Wolz W, et al. (1997). “A genome wide search for susceptibility loci in three European malignant hyperthermia pedigrees.”. Hum. Mol. Genet. 6 (6): 953–61. doi:10.1093/hmg/6.6.953. PMID 9175745.  Monnier N, Procaccio V, Stieglitz P, Lunardi J (1997). “Malignant-hyperthermia susceptibility is associated with a mutation of the alpha 1-subunit of the human dihydropyridine-sensitive L-type voltage-dependent calcium-channel receptor in skeletal muscle.”. Am. J. Hum. Genet. 60 (6): 1316–25. doi:10.1086/515454. PMID 9199552.  Meyers MB, Puri TS, Chien AJ, et al. (1998). “Sorcin associates with the pore-forming subunit of voltage-dependent L-type Ca2+ channels.”. J. Biol. Chem. 273 (30): 18930–5. doi:10.1074/jbc.273.30.18930. PMID 9668070.  Morrill JA, Brown RH, Cannon SC (1999). “Gating of the L-type Ca channel in human skeletal myotubes: an activation defect caused by the hypokalemic periodic paralysis mutation R528H.”. J. Neurosci. 18 (24): 10320–34. PMID 9852570.  Protasi F, Paolini C, Nakai J, et al. (2003). “Multiple regions of RyR1 mediate functional and structural interactions with alpha(1S)-dihydropyridine receptors in skeletal muscle.”. Biophys. J. 83 (6): 3230–44. doi:10.1016/S0006-3495(02)75325-3. PMID 12496092.  Carsana A, Fortunato G, De Sarno C, et al. (2003). “Identification of new polymorphisms in the CACNA1S gene.”. Clin. Chem. Lab. Med. 41 (1): 20–2. doi:10.1515/CCLM.2003.004. PMID 12636044.  CACNA1S protein, human - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）