MAP3K5

MAP3K5（mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5）またはASK1（apoptosis signal-regulating kinase 1）は、MAPキナーゼ経路の一部を構成するMAPキナーゼキナーゼキナーゼである。MAP3K5は、酸化ストレス、小胞体ストレス、カルシウムの流入など一連のストレスに応答して、Raf非依存的にJNKとp38 MAPKを活性化する。MAP3K5は、がん、糖尿病、関節リウマチ、心血管疾患、神経変性疾患に関与していることが知られている。 MAP3K5タンパク質をコードするMAP3K5遺伝子は、6番染色体（英語版）の6q22.33に位置する。ノーザンブロット解析によって、MAP3K5の転写産物はヒトでは心臓と膵臓に豊富に存在することが示されている。 非ストレス状態では、MAP3K5はC末端のコイルドコイルドメイン（CCC）を介してオリゴマー化している（このことは活性化の必要条件である）が、還元型チオレドキシン（Trx）やCIB1（英語版）の抑制作用によって不活性型となっている。TrxはN末端のコイルドコイルドメイン（NCC）に直接結合することで、MAP3K5のキナーゼ活性を阻害している。TrxとCIB1は、それぞれ酸化還元状態、カルシウム感受的な形でMAP3K5の活性化を調節している。どちらもMAP3K5の活性化因子であるTRAF2（英語版）と競合しているようである。TRAF2とTRAF6（英語版）はMAP3K5へリクルートされ、より大きな分子量の複合体を形成する。その後、MAP3K5はCCCだけでなくNCCも介したホモオリゴマー相互作用を形成し、スレオニン845番の自己リン酸化によって完全に活性化される。 MAP3K5遺伝子の転写はIL-1やTNF-αなどの炎症性サイトカインによって、NF-κBタンパク質RelA（英語版）の活性化を介して誘導される。TNF-αは、MAP3K5タンパク質を脱ユビキチン化によって安定化することもできる。このように、MAP3K5の発現は転写段階だけでなく、翻訳後段階でも調節されている。 MAP3K5は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。 c-Raf CDC25A（英語版） DAXX（英語版） DUSP19（英語版） EIF2AK2 GADD45B（英語版） HSPA1A MAP2K6（英語版）, MAP3K7 MAPK8IP3（英語版） PDCD6（英語版） PPP5C（英語版） RB1CC1（英語版） TRAF2（英語版） TRAF5（英語版） TRAF6（英語版） MAP3K5は筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療標的の1つとなる可能性がある。MAP3K5は家族性ALSと孤発性ALSの双方でアップレギュレーションされていることがAIを活用した生物学的標的発見プラットフォームを用いて発見された。標的の発見に伴って、ALSの治療のためにいくつかの経路の解析や薬剤の設計が行われている。 ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000197442 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000071369 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “The roles of ASK family proteins in stress responses and diseases”. 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