OGG1

OGG1もしくは8-オキソグアニン-DNAグリコシラーゼ（8-oxoguanine DNA glycosylase）は、ヒトではOGG1遺伝子にコードされるDNAグリコシラーゼである。塩基除去修復に関与しており、細菌、古細菌、真核生物で見つかっている。 OGG1は8-オキソグアニン（8-oxoG）の除去を担う主要な酵素である。8-oxoGは活性酸素種への曝露の結果生じる、変異原性の塩基である。OGG1は二機能型グリコシラーゼであり、変異原性損傷部位のグリコシド結合の切断とDNA骨格の切断を引き起こすことができる。OGG1のC末端領域に生じる選択的スプライシングは、最後のエクソンが存在するかどうかによってタイプ1、2という大きなグループに分けられる。タイプ1のスプライスバリアントはエクソン7で終わり、タイプ2はエクソン8で終わる。スプライシングアイソフォームは1a、1b、2aから2eと命名されている。全てのバリアントでN末端領域は共通している。真核生物ではN末端にミトコンドリア標的化シグナルが存在し、ミトコンドリアへの局在に必要不可欠である。しかしながら、OGG1-1aのC末端には核局在シグナルも存在し、それによってミトコンドリアへの標的化は抑制され、核への局在が引き起こされる。ミトコンドリアに局在する主要なOGG1はOGG1-2aである。保存されたN末端ドメインは8-oxoG結合ポケットの形成に寄与し、1つのTBP様フォールドへと折りたたまれる。 OGG1は重要であることが予測されるものの、Ogg1を欠くマウスの寿命は正常である。Ogg1ノックアウトマウスはがんが発生する可能性が高いが、Mth1（英語版）遺伝子の破壊によってOgg1-/-マウスでの肺がんの発生は抑制される。Ogg1を欠くマウスでは、体重増加や肥満、高脂肪食誘発性のインスリン抵抗性が発生しやすいことが示されている。 酸化ストレスの増加によってOGG1は一時的に不活性化され、NF-κBなどの転写因子がリクルートされて炎症関連遺伝子の発現が活性化される。 機能的なOgg1を持たないマウスは野生型マウスと比較して、肝臓中の8-オキソ-2'-デオキシグアノシン（英語版）（8-oxo-dG）が約5倍増加する。また、Ogg1欠損マウスはがんのリスクが増加する。機能的なOgg1を持たないマウス（Ogg1ノックアウトマウス）と野生型マウスに対し、40週間にわたって週1度UVBを比較的低線量（皮膚の発赤を起こさない程度）で照射した実験では、照射3時間後の表皮細胞ではどちらも高レベルの8-oxo-dGがみられるが、野生型マウスでは24時間後には8-oxo-dGが半分以上除去されていたのに対し、ノックアウトマウスでは8-oxo-dGは増加したままであった。照射されたOgg1ノックアウトマウスは照射された野生型マウスと比較して皮膚腫瘍の発生率が2倍以上高く、その悪性率もノックアウトマウス（73%）の方が野生型マウス（50%）よりも高かった。 組織内の8-oxo-dGの増加は酸化ストレスのバイオマーカーとして利用することができる。また、発がん過程では8-oxo-dGの増加が高頻度でみられる。正常な飼料で飼養されたマウスでは結腸陰窩の8-oxo-dGは低レベルであるが、試料へのデオキシコール酸の添加によって腫瘍形成を起こしたマウスでは結腸上皮の8-oxo-dGが高レベルとなっていた。デオキシコール酸は細胞内の活性酸素種産生の増加によって酸化ストレスの増大を引き起こし、腫瘍形成や発がんを引き起こす。 乳がんに関する研究では、OGG1プロモーターのメチル化レベルとOGG1のmRNAの発現レベルは負に相関していることが示されている。このことは、高メチル化はOGG1の低発現と、低メチル化は過剰発現と関係していることを意味している。このように、OGG1の発現はエピジェネティックな制御下に置かれている。乳がんでは、OGG1プロモーターのメチル化レベルが正常値から2SD以上または以下の場合、患者の生存期間の減少と関係している。 OGG1は8-oxo-dGの除去を担う主要な酵素である。OGG1の発現が正常な場合であっても、OGG1の効率は100%ではないため、8-oxo-dGの存在は発がん性となる。デオキシグアノシンの酸化誘導体である8-oxo-dGを800クローンの培養細胞の特定の遺伝子へ挿入した影響を観察した実験では、86%のクローンで8-oxo-dGはGへ戻っていた。これはおそらくOGG1による正確な塩基除去修復、もしくは変異を伴わない損傷乗り越え合成（translesion synthesis）によるものである。5.9%のクローンではG:CからT:Aへのトランスバージョン（英語版）が、2.1%では一塩基欠失が、1.2%がG:CからC:Gへのトランスバージョンが生じていた。解析された800クローンでみられた変異の中には、6、33、135塩基対の大きな欠失も含まれていた。このように、8-oxo-dGは直接変異を引き起こし、その一部は発がんに寄与している可能性がある。 細胞内でOGG1の発現が低下している場合、変異の増加、そしてそのため発がん性の増加が予想される。下の表はOGG1の発現低下と関係した一部のがんを示している。 米軍の退役軍人582人を対象とした前向き研究において、血液細胞におけるOGG1のメチル化レベルの測定が行われている。対象の中央値は72歳で、13年間の追跡が行われた。その結果、OGG1の特定のプロモーター領域の高メチル化はがん、特に前立腺がんのリスクの増加と関係していた。 非小細胞肺がん（英語版）の患者では、DNAから8-oxo-dGを除去する酵素活性が末梢血単核細胞（英語版）（PBMC）や肺組織で低下していた。この活性は頭頸部扁平上皮がん患者のPMBCでも低下していた。 また、OGG1は、BRCA1やBRCA2の変異の保有者におけるがんリスクと関係している可能性がある。 OGG1はXRCC1（英語版）、PKCα（英語版）と相互作用することが示されている。 [脚注の使い方] ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000114026 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030271 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ a b c Nishioka, K.; Ohtsubo, T.; Oda, H.; Fujiwara, T.; Kang, D.; Sugimachi, K.; Nakabeppu, Y. (1999-05). “Expression and differential intracellular localization of two major forms of human 8-oxoguanine DNA glycosylase encoded by alternatively spliced OGG1 mRNAs”. Molecular Biology of the Cell 10 (5): 1637–1652. doi:10.1091/mbc.10.5.1637. ISSN 1059-1524. PMC 30487. PMID 10233168. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10233168.  ^ “OGG1 8-oxoguanine DNA glycosylase [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]”. www.ncbi.nlm.nih.gov. 2023年1月2日閲覧。 ^ Bjørås, Magnar; Seeberg, Erling; Luna, Luisa; Pearl, Laurence H.; Barrett, Tracey E. (2002-03-22). “Reciprocal "flipping" underlies substrate recognition and catalytic activation by the human 8-oxo-guanine DNA glycosylase”. Journal of Molecular Biology 317 (2): 171–177. doi:10.1006/jmbi.2002.5400. ISSN 0022-2836. PMID 11902834. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11902834.  ^ Klungland, A.; Rosewell, I.; Hollenbach, S.; Larsen, E.; Daly, G.; Epe, B.; Seeberg, E.; Lindahl, T. et al. (1999-11-09). “Accumulation of premutagenic DNA lesions in mice defective in removal of oxidative base damage”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96 (23): 13300–13305. doi:10.1073/pnas.96.23.13300. ISSN 0027-8424. PMC 23942. PMID 10557315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10557315.  ^ a b c Sakumi, Kunihiko; Tominaga, Yohei; Furuichi, Masato; Xu, Ping; Tsuzuki, Teruhisa; Sekiguchi, Mutsuo; Nakabeppu, Yusaku (2003-03-01). “Ogg1 knockout-associated lung tumorigenesis and its suppression by Mth1 gene disruption”. Cancer Research 63 (5): 902–905. ISSN 0008-5472. PMID 12615700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12615700.  ^ Sampath, Harini; Vartanian, Vladimir; Rollins, M. Rick; Sakumi, Kunihiko; Nakabeppu, Yusaku; Lloyd, R. Stephen (2012). “8-Oxoguanine DNA glycosylase (OGG1) deficiency increases susceptibility to obesity and metabolic dysfunction”. PloS One 7 (12): e51697. doi:10.1371/journal.pone.0051697. ISSN 1932-6203. PMC 3524114. PMID 23284747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23284747.  ^ Pan, Lang; Zhu, Bing; Hao, Wenjing; Zeng, Xianlu; Vlahopoulos, Spiros A.; Hazra, Tapas K.; Hegde, Muralidhar L.; Radak, Zsolt et al. (2 December 2016). “Oxidized Guanine Base Lesions Function in 8-Oxoguanine DNA Glycosylase-1-mediated Epigenetic Regulation of Nuclear Factor κB-driven Gene Expression”. The Journal of Biological Chemistry 291 (49): 25553–25566. doi:10.1074/jbc.M116.751453. PMC 5207254. PMID 27756845. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5207254/.  ^ a b Prasad, Anil R.; Prasad, Shilpa; Nguyen, Huy; Facista, Alexander; Lewis, Cristy; Zaitlin, Beryl; Bernstein, Harris; Bernstein, Carol (2014-07-15). “Novel diet-related mouse model of colon cancer parallels human colon cancer”. World Journal of Gastrointestinal Oncology 6 (7): 225–243. doi:10.4251/wjgo.v6.i7.225. ISSN 1948-5204. PMC 4092339. PMID 25024814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25024814.  ^ Kunisada, Makoto; Sakumi, Kunihiko; Tominaga, Yohei; Budiyanto, Arief; Ueda, Masato; Ichihashi, Masamitsu; Nakabeppu, Yusaku; Nishigori, Chikako (2005-07-15). “8-Oxoguanine formation induced by chronic UVB exposure makes Ogg1 knockout mice susceptible to skin carcinogenesis”. Cancer Research 65 (14): 6006–6010. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0724. ISSN 0008-5472. PMID 16024598. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16024598.  ^ Valavanidis, Athanasios; Vlachogianni, Thomais; Fiotakis, Konstantinos; Loridas, Spyridon (2013-08-27). “Pulmonary oxidative stress, inflammation and cancer: respirable particulate matter, fibrous dusts and ozone as major causes of lung carcinogenesis through reactive oxygen species mechanisms”. International Journal of Environmental Research and Public Health 10 (9): 3886–3907. doi:10.3390/ijerph10093886. ISSN 1660-4601. PMC 3799517. PMID 23985773. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23985773.  ^ Tsuei, Jessica; Chau, Thinh; Mills, David; Wan, Yu-Jui Yvonne (2014-11). “Bile acid dysregulation, gut dysbiosis, and gastrointestinal cancer”. Experimental Biology and Medicine (Maywood, N.J.) 239 (11): 1489–1504. doi:10.1177/1535370214538743. ISSN 1535-3699. PMC 4357421. PMID 24951470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24951470.  ^ Ajouz, Hana; Mukherji, Deborah; Shamseddine, Ali (2014-05-24). “Secondary bile acids: an underrecognized cause of colon cancer”. World Journal of Surgical Oncology 12: 164. doi:10.1186/1477-7819-12-164. ISSN 1477-7819. PMC 4041630. PMID 24884764. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24884764.  ^ a b Fleischer, Thomas; Edvardsen, Hege; Solvang, Hiroko K.; Daviaud, Christian; Naume, Bjørn; Børresen-Dale, Anne-Lise; Kristensen, Vessela N.; Tost, Jörg (2014-06-01). “Integrated analysis of high-resolution DNA methylation profiles, gene expression, germline genotypes and clinical end points in breast cancer patients”. International Journal of Cancer 134 (11): 2615–2625. doi:10.1002/ijc.28606. ISSN 1097-0215. PMID 24395279. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24395279.  ^ Yasui, Manabu; Kanemaru, Yuki; Kamoshita, Nagisa; Suzuki, Tetsuya; Arakawa, Toshiya; Honma, Masamitsu (2014-03). “Tracing the fates of site-specifically introduced DNA adducts in the human genome”. DNA repair 15: 11–20. doi:10.1016/j.dnarep.2014.01.003. ISSN 1568-7856. PMID 24559511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24559511.  ^ Mahjabeen, Ishrat; Kayani, Mahmood Akhtar (2016). “Loss of Mitochondrial Tumor Suppressor Genes Expression Is Associated with Unfavorable Clinical Outcome in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Data from Retrospective Study”. PloS One 11 (1): e0146948. doi:10.1371/journal.pone.0146948. ISSN 1932-6203. PMC 4718451. PMID 26785117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785117.  ^ Kohno, Yukiko; Yamamoto, Hidetaka; Hirahashi, Minako; Kumagae, Yoshiteru; Nakamura, Masafumi; Oki, Eiji; Oda, Yoshinao (2016-06). “Reduced MUTYH, MTH1, and OGG1 expression and TP53 mutation in diffuse-type adenocarcinoma of gastric cardia”. Human Pathology 52: 145–152. doi:10.1016/j.humpath.2016.01.006. ISSN 1532-8392. PMID 26980051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26980051.  ^ Jiang, Zheng; Hu, Jin; Li, Xingang; Jiang, Yuquan; Zhou, Wei; Lu, Daru (2006-12-01). “Expression analyses of 27 DNA repair genes in astrocytoma by TaqMan low-density array”. Neuroscience Letters 409 (2): 112–117. doi:10.1016/j.neulet.2006.09.038. ISSN 0304-3940. PMID 17034947. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17034947.  ^ a b Kubo, N.; Morita, M.; Nakashima, Y.; Kitao, H.; Egashira, A.; Saeki, H.; Oki, E.; Kakeji, Y. et al. (2014-04). “Oxidative DNA damage in human esophageal cancer: clinicopathological analysis of 8-hydroxydeoxyguanosine and its repair enzyme”. Diseases of the Esophagus: Official Journal of the International Society for Diseases of the Esophagus 27 (3): 285–293. doi:10.1111/dote.12107. ISSN 1442-2050. PMID 23902537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23902537.  ^ Gao, Tao; Joyce, Brian Thomas; Liu, Lei; Zheng, Yinan; Dai, Qi; Zhang, Zhou; Zhang, Wei; Shrubsole, Martha J. et al. (2016). “DNA methylation of oxidative stress genes and cancer risk in the Normative Aging Study”. American Journal of Cancer Research 6 (2): 553–561. ISSN 2156-6976. PMC 4859680. PMID 27186424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27186424.  ^ Paz-Elizur, Tamar; Krupsky, Meir; Blumenstein, Sara; Elinger, Dalia; Schechtman, Edna; Livneh, Zvi (2003-09-03). “DNA repair activity for oxidative damage and risk of lung cancer”. Journal of the National Cancer Institute 95 (17): 1312–1319. doi:10.1093/jnci/djg033. ISSN 1460-2105. PMID 12953085. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12953085.  ^ Paz-Elizur, Tamar; Ben-Yosef, Rami; Elinger, Dalia; Vexler, Akiva; Krupsky, Meir; Berrebi, Alain; Shani, Adi; Schechtman, Edna et al. (2006-12-15). “Reduced repair of the oxidative 8-oxoguanine DNA damage and risk of head and neck cancer”. Cancer Research 66 (24): 11683–11689. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2294. ISSN 0008-5472. PMID 17178863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17178863.  ^ Osorio, Ana; Milne, Roger L.; Kuchenbaecker, Karoline; Vaclová, Tereza; Pita, Guillermo; Alonso, Rosario; Peterlongo, Paolo; Blanco, Ignacio et al. (2014-04). “DNA glycosylases involved in base excision repair may be associated with cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers”. PLoS genetics 10 (4): e1004256. doi:10.1371/journal.pgen.1004256. ISSN 1553-7404. PMC 3974638. PMID 24698998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24698998.  ^ Marsin, Stéphanie; Vidal, Antonio E.; Sossou, Marguerite; Ménissier-de Murcia, Josiane; Le Page, Florence; Boiteux, Serge; de Murcia, Gilbert; Radicella, J. Pablo (2003-11-07). “Role of XRCC1 in the coordination and stimulation of oxidative DNA damage repair initiated by the DNA glycosylase hOGG1”. The Journal of Biological Chemistry 278 (45): 44068–44074. doi:10.1074/jbc.M306160200. ISSN 0021-9258. PMID 12933815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12933815.  ^ Dantzer, Françoise; Luna, Luisa; Bjørås, Magnar; Seeberg, Erling (2002-06-01). “Human OGG1 undergoes serine phosphorylation and associates with the nuclear matrix and mitotic chromatin in vivo”. Nucleic Acids Research 30 (11): 2349–2357. doi:10.1093/nar/30.11.2349. ISSN 1362-4962. PMC 117190. PMID 12034821. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12034821.  “The human OGG1 gene: structure, functions, and its implication in the process of carcinogenesis”. Archives of Biochemistry and Biophysics 377 (1): 1–8. (May 2000). doi:10.1006/abbi.2000.1773. PMID 10775435.  “The human 8-oxoguanine DNA N-glycosylase 1 (hOGG1) DNA repair enzyme and its association with lung cancer risk”. Pharmacogenetics 14 (2): 103–109. (February 2004). doi:10.1097/00008571-200402000-00004. PMID 15077011.  “Genetic polymorphisms in the base excision repair pathway and cancer risk: a HuGE review”. American Journal of Epidemiology 162 (10): 925–942. (November 2005). doi:10.1093/aje/kwi318. PMID 16221808.  “Use of a molecular beacon to track the activity of base excision repair protein OGG1 in live cells”. DNA Repair 9 (2): 144–152. (February 2010). doi:10.1016/j.dnarep.2009.11.009. PMID 20042377.  “The roles of base excision repair enzyme OGG1 in gene expression”. Cellular and Molecular Life Sciences 75 (20): 3741–3750. (October 2018). doi:10.1007/s00018-018-2887-8. PMC 6154017. PMID 30043138. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6154017/.  “Roles of DNA repair enzyme OGG1 in innate immunity and its significance for lung cancer”. Pharmacology & Therapeutics 194: 59–72. (2018). doi:10.1016/j.pharmthera.2018.09.004. PMC 6504182. PMID 30240635. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6504182/.  oxoguanine glycosylase 1, human - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）