神経管閉鎖障害

神経管閉鎖障害（しんけいかんへいさしょうがい、neural tube defects、NTD）は、ヒトの発生の初期から脊椎または頭蓋骨の開口部が残る一軍の先天性欠損症である。発生第3週に、胚の背側にある特殊な細胞が形を変えて神経管を形成し始める。神経管が完全に閉じない場合、神経管閉鎖障害が発生する。 具体的には、脊椎に影響を与える二分脊椎症 spina bifida、脳がほとんどない無脳症 anencephaly、頭蓋骨に影響を与える脳瘤（脳ヘルニア）encephalocele、重度の頸部の問題を引き起こす後頭孔脳脱出 iniencephaly が含まる 。 神経管閉鎖障害は、最も一般的な先天性欠損症の1つであり、世界中で毎年30万人以上の出生児が罹患している。 たとえば、二分脊椎症は米国で年間約1500人の出生児が罹患しており、千出生当たり 0.35人に相当する 。これは、葉酸強化開始前の千出生当たりあたり0.5人より低い値である。神経管閉鎖障害による米国での年間の死亡者数も、葉酸強化開始の前後で、1200人から840人に減少した 。 神経管閉鎖障害には開放型と閉鎖型があり、開放型の方が多い。開放型の神経管閉鎖障害は、頭蓋骨や脊椎の欠損により、出生時に脳や脊髄が露出している場合に発生する。開放型の神経管閉鎖障害には、無脳症、脳瘤、水無脳症、、裂脳症、二分脊椎が含まれる。閉鎖型の神経管閉鎖障害は、脊椎欠損が皮膚で覆われている場合に発生する。 無脳症とは、神経管の最前端が閉じないことによる重度の神経管欠損症であり、発生23日目〜26日目に発生する。脳（前脳の主要部分）と頭蓋骨の大部分が欠失し、盲目、難聴、頭蓋顔面異常を示す。大脳が機能しないため、児は意識をもつことができない。 脳瘤（脳ヘルニア）は、頭蓋骨から脳が嚢状に突出し、膜で覆われている。脳瘤は場所とそれが引き起こす欠陥のタイプによって分類される。サブタイプには、後頭脳瘤、カーニバルボールトの脳瘤、および鼻脳瘤（前頭エスモイド脳瘤および基底脳瘤）が含まれ、すべての脳瘤の約80％が後頭領域で発生する。脳瘤はしばしば明白であり、すぐに診断される。鼻と額の小さな脳瘤が検出されないことがある。 水無脳症は、大脳半球が欠損し、代わりに脳脊髄液の嚢で満たされている状態。水無脳症は先天的だが、症状が出るのは出生後しばらくしてからである。水無脳症の新生児は、飲み込み、泣き、眠ることができ、頭囲は体の大きさ相応である。しかし、数週間後、筋緊張が亢進して過敏になる。数ヶ月後、脳が脳脊髄液（水頭症）で満たされるようになると、視覚、聴覚、成長、学習に関して問題を起こし始める。脳の一部が欠損し、脳脊髄液の量が増えることで、発作、痙攣、体温調節異常、呼吸障害、消化障害を引き起こす可能性がある。脳内の脳脊髄液が多くなることで、頭囲が拡大する 。 水無脳症の原因は明らかではない。水無脳症は、神経系の損傷または神経系の異常な発達の結果である。神経管は妊娠6週目に閉じ、水無脳症は妊娠のこれらの週に発症する。 水無脳症の原因は次のとおり。 頸動脈の閉塞：一部の研究者は、頸動脈の閉塞が脳の発達不足/発達なしにつながると考えている 遺伝的な状態 感染症：妊娠中、女性は子宮に感染症を発症し、神経管に問題を引き起こす可能性がある 環境毒素：妊娠中、女性は乳児の健康に影響を与える可能性のある環境毒素にさらされる可能性がある 後頭孔脳脱出はまれな神経管閉鎖障害であり、脊椎への頭の極端な屈曲を引き起こします。出生前の超音波検査で診断可能だが、出生前に診断されていなくても、頭が後ろに曲がって顔が上を向いているため、出生直後に診断される。通常、首はない。顔の皮膚は胸に、頭皮は背中の上部に接続する。 二分脊椎症は嚢胞性二分脊椎と潜在性二分脊椎に分けられる。 嚢胞性二分脊椎症には髄膜瘤と脊髄髄膜瘤がある。髄膜瘤は脊髄膜の脊柱管開口部からのヘルニアを呈する。髄膜脊髄瘤はより重症で、髄膜に加えて脊髄の脊柱管開口部からのヘルニアを呈する。 潜在性二分脊椎症は隠れた二分脊椎を意味する。髄膜の脊柱管開口部からのヘルニアはみられない 。 妊娠中の葉酸（ビタミンB9）とビタミンB12のレベルが不十分であると、神経管閉鎖障害のリスクが高まることがわかっている 。両方とも同じバイオパスウェイの一部だが、葉酸欠乏症の方がはるかに頻度が高い 。 初期のヒト胚は、葉酸欠乏症に対して特に脆弱である可能性があると考えられている。分化に必要な細胞骨格の翻訳後メチル化の失敗は、神経管閉鎖不全症に関係している。ビタミンB12は葉酸バイオパスウェイの重要な受容体でもあり、ビタミンB12の欠乏が神経管閉鎖障害のリスクにも寄与することが示されている。葉酸補給が生物学的に利用可能な葉酸の血清レベルを増加させるという証拠がある 。葉酸が豊富な食事（350μg/日）は、低レベルの葉酸摂取（250μg/日）と同じくらい血漿葉酸の増加を示す。しかし、葉酸強化だけが神経管閉鎖障害を減らすことが分かった。2012年のシステマティック・レビューで、葉酸の補給が癌のリスクを増やすといった証拠はみられなかった。 神経管閉鎖障害、葉酸欠乏症、さまざまな緯度の人間集団内の皮膚の色素沈着の違いの間の関係を示す研究がある。紫外線などの環境因子に関しては、紫外線によって葉酸が光分解され、ヒトだけでなく他の両生類種の神経管閉鎖障害のに関係していることが示されている。紫外線への曝露が年間にわたって多い熱帯地域に住む人間集団では、紫外線からの保護が不可欠である。メラニンは、入ってくる紫外線を分散させる光学フィルターとして、または危険な光化学生成物を安定させるフリーラジカルとして機能する。複数の研究により、ネイティブアメリカンまたはアフリカ系アメリカ人における葉酸光分解に対する防御としての高度にメラニン化した外皮は、一般にNTDの発生率の低下と相関していることが示されている 。 Bruno Reversadeらは、ヒトにおけるNUAK2キナーゼの不活性化が無脳症を引き起こすと報告した。この致命的な先天性欠損症は、 HIPPOシグナル伝達障害の結果として生じると考えられている。TRIM36などの他の遺伝子も、ヒトの無脳症に関連する。 葉酸欠乏そのものが神経管閉鎖不全症を引き起こすわけではない。神経管閉鎖不全症の減少と葉酸補給の間に見られる関連性は、C677Tメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）変異体によって引き起こされる脆弱性などの遺伝子と環境の相互作用によるものである。妊娠中に葉酸を補給すると、この他の方法では非臨床的な突然変異を悪化する状態にさらさないことにより、神経管閉鎖障害の有病率が低下します。他の潜在的な原因には、葉酸代謝拮抗剤（メトトレキサートなど）、汚染されたコーンミール中のマイコトキシン、ヒ素、発達初期の高体温、および放射線が含まれる可能性がある 。母体の肥満も神経管閉鎖障害の危険因子であることがわかっている。母親の喫煙と間接喫煙への母親の曝露の両方が、子孫の神経管欠損のリスクを高めたことが報告されている。妊娠中の喫煙は、神経管閉鎖不全症のリスクを高める可能性がある。正常な葉酸代謝および葉酸に関連するメチル化に関連する細胞プロセスのいくつかの側面への干渉によって作用する可能性がある。 葉酸の補給が神経管閉鎖障害の有病率を約70％減少させることから、30％が別の機序によるものと推定される。葉酸非感受性神経管閉鎖障害の候補である神経管閉鎖不全症関連遺伝子が複数存在する。メッケル症候群や三倍体症候群など、葉酸代謝とは無関係に神経管閉鎖不全症を呈する症候群もある。 神経管閉鎖不全症の検査には、超音波検査と母体血清α-フェトプロテイン（MSAFP）の測定が含まれる。神経管閉鎖障害の一次スクリーニングツールとして妊娠中期の超音波が推奨され、二次スクリーニングツールとしてMSAFPが推奨される。羊水α-フェトプロテイン（AFAFP）および羊水アセチルコリンエステラーゼ（AFAChE）検査も、超音波スクリーニングが陽性リスクを示しているかどうかを確認するために使用される。妊娠16〜18週で測定されたMSAFPの上昇は神経管閉鎖障害の優れた予測因子だが、この検査の偽陽性率は非常に高い。超音波検査による検出はオペレーターの訓練と機器の品質に左右されるものの、ルーチンの超音波検査とMSAFPスクリーニングを組み合わせることで最高の検出率を示す 。 妊娠前および妊娠中に十分な葉酸濃度を維持することによって、神経管閉鎖不全症の発生率が低下することが示されている。これは、食事からの摂取とと葉酸のサプリメントによって達成される。 1996年、アメリカ食品医薬品局は、パン、シリアル、小麦粉、その他の穀物製品に葉酸を添加することを義務づける規制を発表した。カナダでも、1998年までに特定の穀物製品を葉酸で強化することが義務付けられた。受精後の最初の4週間（ほとんどの人が妊娠していることにさえ気づいていない時期）は、神経胚形成過程を適切に動作させるために十分な葉酸の摂取が不可欠である。妊娠する可能性がある人は、深刻な先天異常のリスクを減らすため、葉酸を多く含む食品を食べることに加え、葉酸で強化された食品を食べるか、サプリメントを摂取することが推奨される 。 カナダでは、特定の食品に葉酸の強化を義務づけることで、神経管閉鎖障害の発生率を46％減少することが示された。しかし、通常の食事には妊娠に必要な要件を充分に摂取できないため、妊娠を希望する場合、葉酸の豊富な食事だけに頼ることは推奨されない 。妊娠する能力のあるすべての人は、毎日400µgの葉酸を摂取することが推奨されている 。カナダのガイドラインでは、神経管閉鎖障害の既往歴、分娩歴、家族歴がある、葉酸の吸収を妨げうる薬剤（抗けいれん薬、メトホルミン、スルファサラジン、トリアムテレン、トリメトプリムなど）を内服している、などのリスクがある場合には、葉酸を高用量の葉酸摂取を推奨している。すべての推奨用量とリスク評価は、資格のある医療従事者の助言を得て行う。 神経管閉鎖障害の治療は、合併症の重症度によって異なる。無脳症には治療法がなく、通常、児は数時間以上生存することができない。積極的な外科的治療により、二分脊椎や脊髄瘤の児の生存率と機能が改善された。手術の成功は、脳ヘルニアの程度に左右される。神経管閉鎖障害の治療の目標は、その人の最高レベルの機能と自立の達成である。在胎26週未満の胎児手術は、アーノルド・キアリ奇形が減少するなどの効果が期待されているが、母児ともにリスクが高く、確認バイアスによるものではないかと疑問視されている。さらに、この手術は神経管閉鎖障害の全ての問題を解決するものではない。組織工学と幹細胞治療も研究されているが、ヒトへの応用には至っていない。 神経管閉鎖障害により、2010年には世界で71,000人が死亡した。低所得国での頻度は不明である。 出生前診断を含めた技術の進歩により、中絶される児が増えたことが報告された。有病率を計算するほとんどの研究には、中絶と流産からのデータは含まれておらず、中絶によって見かけの有病率が低下した可能性もある。 神経管閉鎖障害には、母親の年齢（高齢または非常に若年）、肥満（BMI > 29）、社会経済的地位など、多くの母体因子が関与する。 ^ a b “Neural Tube Defects (NTDs): Condition Information”. National Institute of Child Health and Human Development, U.S. National Institutes of Health (2017年). 30 November 2017閲覧。 ^ a b “Spina Bifida - Data and Statistics”. National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, US Centers for Disease Control and Prevention (12 October 2016). 29 November 2017閲覧。 ^ National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities. “Folic Acid – Birth Defects Count”. US Centers for Disease Control and Prevention. 13 May 2014閲覧。 ^ Abdel-Aziz, Mosaad; El-Bosraty, Hussam (2010). “"Nasal encephalocele: Endoscopic excision with anesthetic consideration"”. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 74 (8): 869–873. doi:10.1016/j.ijporl.2010.04.015. PMID 20554034. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165587610002065#! 2020年11月19日閲覧。.  ^ “Encephaloceles Information Page”. NIH. National institute of Neurological Disorders and Stroke. September 15, 2017閲覧。 ^ “Hydranencephaly Information Page”. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (2019年3月27日). 2022年3月20日閲覧。 ^ “Hydranencephaly” (英語). NORD (National Organization for Rare Disorders). 2020年5月12日閲覧。 ^ a b “Hydranencephaly: Symptoms, Causes, Complications, and Treatment” (英語). Healthline (24 July 2017). 2020年5月12日閲覧。 ^ “Fetal development: What happens during the first trimester?” (英語). Mayo Clinic. 2020年5月12日閲覧。 ^ a b Le, Tao; Bhushan, Vikas; Vasan, Neil (2010). First Aid for the USMLE Step 1: 2010 (20th ed.). McGraw-Hill. p. 127. ISBN 978-0-07-163340-6. https://archive.org/details/firstaidforusmle0000unse_r6p4/page/127  ^ Saladin, Kenneth (2010). Anatomy and Physiology: The Unity of Form and Function. McGraw-Hill. p. 485. ISBN 978-0-07-352569-3. https://archive.org/details/anatomyphysiolog00sala_868  ^ Pittman, T (2008). “Spina bifida occulta.”. Journal of Neurosurgery. Pediatrics 1 (2): 113. doi:10.3171/PED/2008/1/2/113. PMID 18352777.  ^ a b Molloy, A. M.; Kirke, P. N.; Troendle, J. F.; Burke, H.; Sutton, M.; Brody, L. C.; Scott, JM; Mills, JL (2009). “Maternal Vitamin B-12 Status and Risk of Neural Tube Defects in a Population With High Neural Tube Defect Prevalence and No Folic Acid Fortification”. Pediatrics 123 (3): 917–23. doi:10.1542/peds.2008-1173. PMC 4161975. PMID 19255021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4161975/.  ^ a b De-Regil, Luz Maria; Peña-Rosas, Juan Pablo; Fernández-Gaxiola, Ana C.; Rayco-Solon, Pura (2015-12-14). “Effects and safety of periconceptional oral folate supplementation for preventing birth defects”. The Cochrane Database of Systematic Reviews (12): CD007950. doi:10.1002/14651858.CD007950.pub3. ISSN 1469-493X. PMID 26662928.  ^ Bjorklund N, Gordon R (2006). “A hypothesis linking low folate intake to neural tube defects due to failure of post-translation methylations of the cytoskeleton”. Int. J. Dev. Biol. 50 (2–3): 135–41. doi:10.1387/ijdb.052102nb. PMID 16479482. http://www.ijdb.ehu.es/web/paper.php?doi=052102nb.  ^ Akchiche (2012). “Homocysteinylation of neuronal proteins contributes to folate deficiency-associated alterations of differentiation, vesicular transport, and plasticity in hippocampal neuronal cells”. The FASEB Journal 26 (10): 3980–92. doi:10.1096/fj.12-205757. PMID 22713523etal  ^ Li, F.; Watkins, D.; Rosenblatt, D. S. (2009). “Vitamin B-12 and birth defects”. Molecular Genetics and Metabolism 98 (1–2): 166–72. doi:10.1016/j.ymgme.2009.06.004. PMID 19586788.  ^ Anderson C. (2013). “Response of serum and red blood cell folate concentrations to folic acid supplementation depends on methylenetetrahydrofolate reductase C677T genotype: results from a crossover trial”. Mol. Nutr. Food Res. 57 (4): 637–44. doi:10.1002/mnfr.201200108. PMC 4132693. PMID 23456769. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4132693/etal  ^ “The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake”. Proc Natl Acad Sci U S A 106 (36): 15424–29. (Sep 2009). Bibcode: 2009PNAS..10615424B. doi:10.1073/pnas.0902072106. PMC 2730961. PMID 19706381. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2730961/.  ^ Brouwer, I. A.; Van Dusseldorp, M.; West, C. E.; Meyboom, S.; Thomas, C. M.; Duran, M.; Van Het Hof, K. H.; Eskes, T. K. et al. (1999). “Dietary Folate from Vegetables and Citrus Fruit Decreases Plasma Homocysteine Concentrations in Humans in a Dietary Controlled Trial”. J. Nutr. 129 (6): 1135–39. doi:10.1093/jn/129.6.1135. PMID 10356077.  ^ International retrospective cohort study of neural tube defects in relation to folic acid recommendations: are the recommendations working? BMJ 2005;330:571 ^ Wein, TN; Pike, E; Wisløff, T; Staff, A; Smeland, S; Klemp, M (12 January 2012). “Cancer risk with folic acid supplements: a systematic review and meta-analysis”. BMJ Open 2 (1): e000653. doi:10.1136/bmjopen-2011-000653. PMC 3278486. PMID 22240654. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3278486/.  ^ Jablonski, Nina G.; Chaplin, George (2010-05-11). “Human skin pigmentation as an adaptation to UV radiation” (英語). Proceedings of the National Academy of Sciences 107 (Supplement 2): 8962–8968. Bibcode: 2010PNAS..107.8962J. doi:10.1073/pnas.0914628107. ISSN 0027-8424. PMC 3024016. PMID 20445093. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3024016/.  ^ “Evolution of Human Skin Coloration — Department of Anthropology”. anth.la.psu.edu. 2020年5月16日閲覧。 ^ a b Bonnard, Carine; Navaratnam, Naveenan; Ghosh, Kakaly; Chan, Puck Wee; Tan, Thong Teck; Pomp, Oz; Ng, Alvin Yu Jin; Tohari, Sumanty et al. (2020-12-07). “A loss-of-function NUAK2 mutation in humans causes anencephaly due to impaired Hippo-YAP signaling”. The Journal of Experimental Medicine 217 (12). doi:10.1084/jem.20191561. ISSN 1540-9538. PMC 7953732. PMID 32845958. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7953732/.  ^ Singh, Nivedita; Kumble Bhat, Vishwanath; Tiwari, Ankana; Kodaganur, Srinivas G.; Tontanahal, Sagar J.; Sarda, Astha; Malini, K. V.; Kumar, Arun (2017-03-15). “A homozygous mutation in TRIM36 causes autosomal recessive anencephaly in an Indian family”. Human Molecular Genetics 26 (6): 1104–1114. doi:10.1093/hmg/ddx020. ISSN 1460-2083. PMID 28087737.  ^ Yan, L; Zhao, L; Long, Y; Zou, P; Ji, G; Gu, A; Zhao, P (October 3, 2012). “Association of the Maternal MTHFR C677T Polymorphism with Susceptibility to Neural Tube Defects in Offsprings: Evidence from 25 Case-Control Studies”. PLOS ONE 7 (10): e41689. Bibcode: 2012PLoSO...741689Y. doi:10.1371/journal.pone.0041689. PMC 3463537. PMID 23056169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3463537/.  ^ Neural Tube Defects - eMedicine ^ Suarez, L.; Brender, J. D.; Langlois, P. H.; Zhan, F. B.; Moody, K. (2007). “Pregnant women taking medication for epilepsy have a higher chance of having a child with a neural tube defect. Maternal exposures to hazardous waste sites and industrial facilities and risk of neural tube defects in offspring”. Annals of Epidemiology 17 (10): 772–77. doi:10.1016/j.annepidem.2007.05.005. PMID 17689262.  ^ Zhou, F. C.; Fang, Y.; Goodlett, C. (2008). “Peptidergic Agonists of Activity-Dependent Neurotrophic Factor Protect Against Prenatal Alcohol-Induced Neural Tube Defects and Serotonin Neuron Loss”. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 32 (8): 1361–71. doi:10.1111/j.1530-0277.2008.00722.x. PMC 2758042. PMID 18565153. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2758042/.  ^ Huang, Hai-Yan; Chen, Hong-Lin; Feng, Li-Ping (March 2017). “Maternal obesity and the risk of neural tube defects in offspring: A meta-analysis”. Obesity Research & Clinical Practice 11 (2): 188–197. doi:10.1016/j.orcp.2016.04.005. ISSN 1871-403X. PMID 27155922.  ^ Wang, M; Wang, ZP; Gong, R; Zhao, ZT (January 2014). “Maternal smoking during pregnancy and neural tube defects in offspring: a meta-analysis.”. Child's Nervous System 30 (1): 83–89. doi:10.1007/s00381-013-2194-5. PMID 23760473.  ^ Meng, Xin; Sun, Yanxin; Duan, Wenhou; Jia, Chongqi (2018). “Meta-analysis of the association of maternal smoking and passive smoking during pregnancy with neural tube defects” (英語). International Journal of Gynecology & Obstetrics 140 (1): 18–25. doi:10.1002/ijgo.12334. ISSN 1879-3479. PMID 28963797.  ^ a b Greene ND, Stanier P, Copp AJ (October 2009). “Genetics of human neural tube defects”. Hum. Mol. Genet. 18 (R2): R113–29. doi:10.1093/hmg/ddp347. PMC 2758708. PMID 19808787. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2758708/.  ^ “Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group”. Lancet 338 (8760): 131–37. (1991). doi:10.1016/0140-6736(91)90133-a. PMID 1677062.  ^ Rose, N, Mennuti, M, Glob. Fetal Neural Tube Defects: Diagnosis, Management, and Treatment libr. women's med., (ISSN 1756-2228) 2009; doi:10.3843/GLOWM.10224 ^ Wilson, R. Douglas; Audibert, Francois; Brock, Jo-Ann; Campagnolo, Carla; Carroll, June; Cartier, Lola; Chitayat, David; Gagnon, Alain et al. (October 2014). “Prenatal Screening, Diagnosis, and Pregnancy Management of Fetal Neural Tube Defects”. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada 36 (10): 927–939. doi:10.1016/s1701-2163(15)30444-8. PMID 25375307.  ^ Milunsky, A; Alpert, E. (1984). “Results and benefits of a maternal serum alpha-fetoprotein screening program”. JAMA 252 (11): 1438–42. doi:10.1001/jama.252.11.1438. PMID 6206249.  ^ Summer Maternal Serum Screening in Ontario Using the Triple Marker Test J Med Screen September 2003 vol. 10 no. 3 107–11. ^ Boyd, PA; Devigan, C.; Khoshnood, B.; Loane, M.; Garne, E.; Dolk, H. (2008). “Survey of prenatal screening policies in Europe for structural malformations and chromosome anomalies, and their impact on detection and termination rates for neural tube defects and Down's syndrome”. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology 115 (6): 689–696. doi:10.1111/j.1471-0528.2008.01700.x. PMC 2344123. PMID 18410651. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2344123/.  ^ Norem et.al Routine Ultrasonography Compared With Maternal Serum Alpha-fetoprotein for Neural Tube Defect Screening Obstetrics & Gynecology: October 2005 Vol 106:4 pp. 747–52 ^ De Wals, Philippe; Tairou, Fassiatou; Van Allen, Margot I.; Uh, Soo-Hong; Lowry, R. Brian; Sibbald, Barbara; Evans, Jane A.; Van den Hof, Michiel C. et al. (2007-07-12). “Reduction in Neural-Tube Defects after Folic Acid Fortification in Canada” (英語). New England Journal of Medicine 357 (2): 135–142. doi:10.1056/NEJMoa067103. ISSN 0028-4793. http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa067103.  ^ Daly, S; Mills, JL; Molloy, AM; Conley, M; Lee, YJ; Kirke, PN; Weir, DG; Scott, JM (1997). “Minimum effective dose of folic acid for food fortification to prevent neural-tube defects”. Lancet 350 (9092): 1666–69. doi:10.1016/S0140-6736(97)07247-4. PMID 9400511.  ^ Ray, Joel G. (2004-06-01). “Folic Acid Food Fortification in Canada” (英語). Nutrition Reviews 62 (6): 35–39. doi:10.1301/nr.2004.jun.S35-S39. http://doi.wiley.com/10.1301/nr.2004.jun.S35-S39.  ^ Greene, ND; Stanier, P; Copp, AJ (2009). “Genetics of human neural tube defects”. Human Molecular Genetics 18 (R2): R113–29. doi:10.1093/hmg/ddp347. PMC 2758708. PMID 19808787. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2758708/.  ^ Milunsky, A; Jick, H; Jick, SS; Bruell, CL; MacLaughlin, DS; Rothman, KJ; Willett, W (1989). “Multivitamin/folic acid supplementation in early pregnancy reduces the prevalence of neural tube defects”. Journal of the American Medical Association 262 (20): 2847–52. doi:10.1001/jama.262.20.2847. PMID 2478730.  ^ Goh, YI; Koren, G (2008). “Folic acid in pregnancy and fetal outcomes”. J. Obstet. Gynaecol. 28 (1): 3–13. doi:10.1080/01443610701814195. PMID 18259891.  ^ De Wals P; Tairou F; Van Allen MI; Uh, Soo-Hong; Lowry, R. Brian; Sibbald, Barbara; Evans, Jane A.; Van Den Hof, Michiel C. et al. (2007). “Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada”. N Engl J Med 357 (2): 135–42. doi:10.1056/NEJMoa067103. PMID 176251253  ^ Naithani, Manisha; Saxena, Vartika; Mirza, Anissa Atif; Kumari, Ranjeeta; Sharma, Kapil; Bharadwaj, Jyoti (2016). “Assessment of Folic Acid Supplementation in Pregnant Women by Estimation of Serum Levels of Tetrahydrofolic Acid, Dihydrofolate Reductase, and Homocysteine” (英語). Scientifica 2016: 1–5. doi:10.1155/2016/1520685. ISSN 2090-908X. PMC 4811260. PMID 27064332. http://www.hindawi.com/journals/scientifica/2016/1520685/.  ^ Canada (2009年4月28日). “Prenatal Nutrition Guidelines for Health Professionals - Folate Contributes to a Healthy Pregnancy”. www.canada.ca. 2021年12月1日閲覧。 ^ a b Canada (2018年1月5日). “Folic acid and neural tube defects”. www.canada.ca. 2022年2月27日閲覧。 ^ a b Wilson, R. Douglas (2015-06-01). “Pre-conception Folic Acid and Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary Prevention of Neural Tube Defects and Other Folic Acid-Sensitive Congenital Anomalies” (English). Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada 37 (6): 534–549. doi:10.1016/S1701-2163(15)30230-9. ISSN 1701-2163. https://www.jogc.com/article/S1701-2163(15)30230-9/abstract.  ^ Sutton, Leslie N. (2008). “Fetal surgery for neural tube defects”. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 22 (1): 175–188. doi:10.1016/j.bpobgyn.2007.07.004. PMC 2293328. PMID 17714997. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2293328/.  ^ Lozano, R (Dec 15, 2012). “Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010.”. Lancet 380 (9859): 2095–128. doi:10.1016/S0140-6736(12)61728-0. PMID 23245604. https://zenodo.org/record/2557786.  ^ Zaganjor, Ibrahim; Sekkarie, Ahlia; Tsang, Becky L.; Williams, Jennifer; Razzaghi, Hilda; Mulinare, Joseph; Sniezek, Joseph E.; Cannon, Michael J. et al. (2016-04-11). “Describing the Prevalence of Neural Tube Defects Worldwide: A Systematic Literature Review”. PLOS ONE 11 (4): e0151586. Bibcode: 2016PLoSO..1151586Z. doi:10.1371/journal.pone.0151586. ISSN 1932-6203. PMC 4827875. PMID 27064786. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4827875/.  ^ a b c Frey, Lauren; Hauser, W. Allen (2003). “Epidemiology of Neural Tube Defects” (英語). Epilepsia 44 (s3): 4–13. doi:10.1046/j.1528-1157.44.s3.2.x. ISSN 1528-1167. PMID 12790881.  “Neural Tube Defects”. U.S. National Library of Medicine. 2022年3月20日閲覧。 Preventing Neural Tube Birth Defects: A Prevention Model and Resource Guide: Centers for Disease Control and Prevention (CDC)