アロマターゼ

アロマターゼ（Aromatase, EC 1.14.14.14）は、エストロゲンシンテターゼ（estrogen synthetase）またはエストロゲンシンターゼと（estrogen synthase）も呼ばれ、エストロゲンの生合成に関与する酵素である。シトクロムP450スーパーファミリーの一つCYP19A1は、ステロイドの産生に関する様々な反応を触媒するモノオキシゲナーゼである。特に、アロマターゼはアンドロゲンを芳香化（英語版）してエストロゲンに変換する反応に関与している。アロマターゼは、性腺（顆粒膜細胞）、脳、脂肪組織、胎盤、血管、皮膚、骨などの多くの体組織のほか、子宮内膜症や子宮筋腫、乳癌、および子宮体癌の病巣部に見られる[要出典]。 アロマターゼは思春期に重要な役割を果たしている。 アロマターゼは小胞体に局在し、ホルモンやサイトカイン、その他の因子によって制御される組織特異的プロモーターにより制御される。アンドロゲンからエストロゲンを生合成する最終反応、具体的にはアンドロステンジオンをエストロンに、テストステロンをエストラジオールに変換する反応を触媒する。この反応では、アンドロゲンの19位のメチル基を3回ヒドロキシル化することでギ酸塩として脱離するとともに、A環が芳香化される。 アンドロステンジオン + 3O2 + 3NADPH + 3H+ ⇌ {\displaystyle \rightleftharpoons } エストロン + ギ酸塩 + 4H2O + 3NADP+ テストステロン + 3O2 + 3NADPH + 3H+ ⇌ {\displaystyle \rightleftharpoons } 17β-エストラジオール + ギ酸塩 + 4H2O + 3NADP+ アロマターゼは、性腺、胎盤、脳、脂肪組織、骨などの組織で発現する[要出典]。一方、成人の肝臓ではほとんど検出されない。 アロマターゼの遺伝子には2つの転写変異体が存在する。ヒトでは染色体15q 21.1にある遺伝子CYP19がアロマターゼをコードしている。この遺伝子には、9つのコーディングエクソンに加え組織特異的発現を調節する非翻訳領域がいくつかある。 CYP19は、系統分類において脊索動物のうちより古い時期に分岐した頭索動物であるアンフィオクサス（フロリダナメクジウオ、Branchiostoma floridae）に存在するが、より新しい時期に分岐した尾索動物であるカタユウレイボヤ (Ciona intestinalis）には存在しない。このため、アロマターゼの遺伝子は脊索動物の進化の初期に現れ、脊索動物以外の無脊椎動物（昆虫、軟体動物、棘皮動物、海綿動物、サンゴなど）には存在しないと考えられている、ただし、これらの生物の一部において、未知の経路によりエストロゲンが合成されている可能性がある。 アロマターゼ活性は、年齢、肥満、インスリン、ゴナドトロピンおよびアルコール摂取により増加する。また、乳房組織、子宮内膜がん、子宮内膜症、子宮筋腫など特定のエストロゲン依存性局所組織でも増強されると考えられている。 アロマターゼ活性は、プロラクチン、抗ミュラー管ホルモンおよびグリホサートによって低下あるいは拮抗される。 一般に、アロマターゼは分化中の卵巣に非常に多い。また、環境、特に温度の影響を受けやすく、温度依存性決定をする種においてはメスとなる温度帯でより多く発現する。一方で、温度によりアロマターゼの量が制御されることがデータからも示唆されているという事実にもかかわらず、アロマターゼが温度の影響に打ち勝つという研究も存在し、オスとなる温度帯でも多量のアロマターゼにさらされるとメスになり、メスとなる温度帯でもアロマターゼが少ないとオスになることが観察されている（性転換を参照）。遺伝子性決定をする生物では、温度はアロマターゼの発現と機能に影響を与えないため、アロマターゼは温度依存性決定における温度標的分子であることが示唆される。アロマターゼタンパク質の活性が温度によって変化するか否か、あるいはアロマターゼ遺伝子の転写量が温度感受性であるか否かは種によって異なるが、いずれの場合でも温度により発達に差違が生じることが観察されている。 脳内のアロマターゼは通常、神経細胞でのみ発現する。しかし、マウスとキンカチョウでは貫通性脳損傷により星状細胞でも発現することが示されている。また、キンカチョウでは脳損傷後のアポトーシスを減少させることが示されている。これは、エストラジオールを含むエストロゲンの神経保護作用によるものと考えられており、研究によると炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-1β （IL-1β）とインターロイキン-6 （IL-6）が貫通性脳損傷後の星状細胞におけるアロマターゼ発現の誘導に関与していることが分かっている。 過剰なアロマターゼ活性により症状が現れることはまれであるが、多くの研究者が報告している。男子では女性化乳房を、女子では思春期早発症と思春期乳腺肥大症を認め、男女ともに早過ぎる骨端閉鎖により低身長となる。これはアロマターゼをコードするCYP19A1遺伝子の変異によるもので、常染色体優性遺伝である。エジプト第18王朝のファラオ、アメンホテプ4世とその家族が本症に苦しんだ可能性が示唆されているが、最近の遺伝子検査ではそれを否定を所見もある。この遺伝子変異は、1937年に初めて報告された家族性思春期早発症の原因の1つである。 これもCYP19遺伝子の突然変異によるものであり、常染色体劣性で遺伝する。妊娠中にアンドロゲンが蓄積することにより、出生した女児に男性化が生じる可能性があるほか、原発性無月経の原因となる（これに対して男児は影響を受けない）。エストロゲンの不足により骨端軟骨が閉鎖しないため、男女とも身長が高くなる。 アロマターゼの阻害により、低エストロゲン症（エストロゲン低値）を引き起こし得る。アロマターゼ阻害作用を持つ天然物として、以下のものが知られている。 アピゲニン カテキン カルコノイド エリオジクチオール ヘスペレチン イソリキリチゲニン マンゴスチン（Mangostin）（マンゴスチン（Mangosteen）から抽出されるキサントノイド） ミオスミン ニコチン レスベラトロール ビタミンE 亜鉛 特定のキノコ（白マッシュルーム：Agaricus bisporus）の抽出物は、in vitroでアロマターゼを阻害することが示されている。 閉経後の女性のエストロゲン産生を停止するアロマターゼ阻害剤は、エストロゲン受容体陽性である乳癌患者の管理に利用されている。現在臨床で使用されているアロマターゼ阻害剤には、アナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾールがある。この他、テストステロン補充療法の男性においても、テストステロンがアロマターゼによりエストロゲンに変換されて血中エストロゲン濃度が上昇するのを防ぐために処方される。 ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000137869 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032274 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “Chapter 1: Cytochrome activation by cytochromes P450: a role for multiple oxidants in the oxidation of substrates”. Drug metabolizing enzymes: cytochrome P450 and other enzymes in drug discovery and development. Lausanne, Switzerland: FontisMedia SA. (2003). ISBN 978-0-8247-4293-5  ^ “Aromatase in human liver and its diseases”. Cancer Med 2 (3): 305–15. (June 2013). doi:10.1002/cam4.85. PMC 3699842. PMID 23930207. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3699842/.  ^ “Entrez Gene: CYP19A1 cytochrome P450, family 19, subfamily A, polypeptide 1”. 2007年11月5日閲覧。 ^ “Molecular cloning of a cDNA showing alternative splicing of the 5'-untranslated sequence of mRNA for human aromatase P-450”. European Journal of Biochemistry 213 (1): 383–9. (April 1993). doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb17772.x. PMID 8477708.  ^ “Aromatase research and its clinical significance”. Endokrynologia Polska 61 (1): 126–34. (2010). PMID 20205115.  ^ a b c Hussain, Aatif; Gilloteaux, Jacques (2020-09-01). “The human testes: Estrogen and ageing outlooks” (英語). Translational Research in Anatomy 20: 100073. doi:10.1016/j.tria.2020.100073. ISSN 2214-854X. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214854X20300121.  ^ a b c d “Ontogenesis of gonadal aromatase gene expression in atlantic silverside (Menidia menidia) populations with genetic and temperature-dependent sex determination”. Journal of Experimental Zoology Part A 313 (7): 421–31. (August 2010). doi:10.1002/jez.612. PMID 20623799.  ^ “Potential contributions of heat shock proteins to temperature-dependent sex determination in the American alligator”. Sexual Development 4 (1–2): 73–87. (2010). doi:10.1159/000260374. PMC 2855287. PMID 19940440. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2855287/.  ^ Gilbert SF (2010). Developmental biology. Sunderland, Mass: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-384-6  ^ “Aromatase expression by astrocytes after brain injury: implications for local estrogen formation in brain repair”. Neuroscience 89 (2): 567–78. (March 1999). doi:10.1016/s0306-4522(98)00340-6. PMID 10077336.  ^ “Estrogen provision by reactive glia decreases apoptosis in the zebra finch (Taeniopygia guttata)”. Journal of Neurobiology 64 (2): 192–201. (August 2005). doi:10.1002/neu.20147. PMID 15818556.  ^ “Neuroinflammation induces glial aromatase expression in the uninjured songbird brain”. Journal of Neuroinflammation 8 (81): 81. (July 2011). doi:10.1186/1742-2094-8-81. PMC 3158750. PMID 21767382. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158750/.  ^ “Molecular bases and phenotypic determinants of aromatase excess syndrome”. International Journal of Endocrinology 2012: 584807. (2012). doi:10.1155/2012/584807. PMC 3272822. PMID 22319526. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3272822/.  ^ “Aromatase excess syndrome: identification of cryptic duplications and deletions leading to gain of function of CYP19A1 and assessment of phenotypic determinants”. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 96 (6): E1035-43. (June 2011). doi:10.1210/jc.2011-0145. PMID 21470988.  ^ “Akhenaten and the strange physiques of Egypt's 18th dynasty”. Annals of Internal Medicine 150 (8): 556–60. (April 2009). doi:10.7326/0003-4819-150-8-200904210-00010. PMID 19380856.  ^ “The breasts of Tutankhamun”. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 16 (3): 429–30. (May 2012). doi:10.4103/2230-8210.95696. PMC 3354854. PMID 22629513. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3354854/.  ^ “[Familial precocious puberty -- a variant of norm or pathology?]” (ポーランド語). Endokrynologia, Diabetologia I Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego 12 (1): 53–8. (2006). PMID 16704862.  ^ a b c d “Natural products as aromatase inhibitors”. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 8 (6): 646–82. (August 2008). doi:10.2174/1871520610808060646. PMC 3074486. PMID 18690828. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3074486/.  ^ “Inhibition of aromatase activity by green tea extract catechins and their endocrinological effects of oral administration in rats”. Food and Chemical Toxicology 40 (7): 925–33. (July 2002). doi:10.1016/S0278-6915(02)00066-2. PMID 12065214.  ^ “High tea consumption diminishes salivary 17beta-estradiol concentration in Polish women”. The British Journal of Nutrition 95 (5): 989–95. (May 2006). doi:10.1079/BJN20061755. PMID 16611391.  ^ “Chalcones are potent inhibitors of aromatase and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase activities”. Life Sciences 68 (7): 751–61. (January 2001). doi:10.1016/S0024-3205(00)00974-7. PMID 11205867.  ^ “The citrus flavonone hesperetin inhibits growth of aromatase-expressing MCF-7 tumor in ovariectomized athymic mice”. The Journal of Nutritional Biochemistry 23 (10): 1230–7. (October 2012). doi:10.1016/j.jnutbio.2011.07.003. PMID 22209285.  ^ “Inhibition of human aromatase by myosmine”. Drug Metabolism Letters 3 (2): 83–6. (April 2009). doi:10.2174/187231209788654045. PMID 19601869.  ^ “Nicotine blocks brain estrogen synthase (aromatase): in vivo positron emission tomography studies in female baboons”. Biological Psychiatry 67 (8): 774–7. (April 2010). doi:10.1016/j.biopsych.2010.01.004. PMC 2904480. PMID 20188349. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2904480/.  ^ “The red wine polyphenol resveratrol displays bilevel inhibition on aromatase in breast cancer cells”. Toxicological Sciences 92 (1): 71–7. (July 2006). doi:10.1093/toxsci/kfj190. PMID 16611627.  ^ “Lycopene and vitamin E interfere with autocrine/paracrine loops in the Dunning prostate cancer model”. FASEB Journal 18 (9): 1019–21. (June 2004). doi:10.1096/fj.03-1116fje. PMID 15084515.  ^ “Dietary zinc deficiency alters 5 alpha-reduction and aromatization of testosterone and androgen and estrogen receptors in rat liver”. The Journal of Nutrition 126 (4): 842–8. (April 1996). doi:10.1093/jn/126.4.842. PMID 8613886.  ^ “Anti-aromatase activity of phytochemicals in white button mushrooms (Agaricus bisporus)”. Cancer Research 66 (24): 12026–34. (December 2006). doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2206. PMID 17178902.  ^ “Aromatase Inhibitors”. Breastcancer.org (29 October 2020). 2014年11月16日閲覧。 “Aromatase inhibitors: the next generation of therapeutics for endometriosis?”. Fertility and Sterility 85 (5): 1307–18. (May 2006). doi:10.1016/j.fertnstert.2005.09.064. PMID 16647373.  “Aromatase and breast cancer”. Frontiers in Bioscience 3 (4): d922–33. (August 1998). doi:10.2741/A333. PMID 9696881.  “Cytochromes P450 in brain: function and significance”. Current Drug Metabolism 2 (2): 199–214. (June 2001). doi:10.2174/1389200013338577. PMID 11469726.  “Aromatase--a brief overview”. Annual Review of Physiology 64: 93–127. (2002). doi:10.1146/annurev.physiol.64.081601.142703. PMID 11826265.  “Role of aromatase in endometrial disease”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 79 (1–5): 19–25. (December 2001). doi:10.1016/S0960-0760(01)00134-0. PMID 11850203.  “Phosphorylation processes mediate rapid changes of brain aromatase activity”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 79 (1–5): 261–77. (December 2001). doi:10.1016/S0960-0760(01)00143-1. PMID 11850233.  “Signaling pathways regulating aromatase and cyclooxygenases in normal and malignant breast cells”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 80 (2): 203–12. (February 2002). doi:10.1016/S0960-0760(01)00187-X. PMID 11897504.  “Interactions between aromatase (estrogen synthase) and dopamine in the control of male sexual behavior in quail”. Comparative Biochemistry and Physiology. Part B, Biochemistry & Molecular Biology 132 (1): 37–55. (May 2002). doi:10.1016/S1096-4959(01)00531-0. PMID 11997208.  “The aromatase cytochrome P-450 and its clinical impact”. Hormone Research 57 (5–6): 145–52. (2002). doi:10.1159/000058374. PMID 12053085.  “Reproductive system: aromatase and estrogens”. Molecular and Cellular Endocrinology 193 (1–2): 137–43. (July 2002). doi:10.1016/S0303-7207(02)00107-7. PMID 12161013.  “The essential role of the aromatase/p450arom”. Seminars in Reproductive Medicine 20 (3): 277–84. (August 2002). doi:10.1055/s-2002-35374. PMID 12428207.  “[Testicular aromatase]”. Journal de la Société de Biologie 196 (3): 241–4. (2003). doi:10.1051/jbio/2002196030241. PMID 12462076.  “[Estrogen resistance and aromatase deficiency in humans]”. Journal de la Société de Biologie 196 (3): 245–8. (2003). doi:10.1051/jbio/2002196030245. PMID 12462077.  “Aromatase in primate pregnancy: a review”. Endocrine Research 28 (3): 121–8. (August 2002). doi:10.1081/ERC-120015041. PMID 12489562.  “Biology of aromatase in the mammary gland”. Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 5 (3): 251–8. (July 2000). doi:10.1023/A:1009590626450. PMID 14973387.  “Organization of the human aromatase p450 (CYP19) gene”. Seminars in Reproductive Medicine 22 (1): 5–9. (February 2004). doi:10.1055/s-2004-823022. PMID 15083376.  “Aromatase: biologic relevance of tissue-specific expression”. Seminars in Reproductive Medicine 22 (1): 11–23. (February 2004). doi:10.1055/s-2004-823023. PMID 15083377.  “Aromatase and endometriosis”. Seminars in Reproductive Medicine 22 (1): 45–50. (February 2004). doi:10.1055/s-2004-823026. PMID 15083380.  “Aromatase and leiomyoma of the uterus”. Seminars in Reproductive Medicine 22 (1): 51–60. (February 2004). doi:10.1055/s-2004-823027. PMID 15083381.  “Positive and negative transcriptional regulation of aromatase expression in human breast cancer tissue”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 95 (1–5): 17–23. (May 2005). doi:10.1016/j.jsbmb.2005.04.002. PMID 15955695.  “Aromatase in testis: expression and role in male reproduction”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 95 (1–5): 63–9. (May 2005). doi:10.1016/j.jsbmb.2005.04.020. PMID 16019206.  “Aromatase in endometriosis and uterine leiomyomata”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 95 (1–5): 57–62. (May 2005). doi:10.1016/j.jsbmb.2005.04.012. PMID 16024248.  “Aromatase and oestrogens in human male germ cells”. International Journal of Andrology 28 (5): 254–9. (October 2005). doi:10.1111/j.1365-2605.2005.00546.x. PMID 16128984.  “Aromatase and prostate cancer”. Minerva Endocrinologica 31 (1): 1–12. (March 2006). PMID 16498360.  “Relationship between aromatase and cyclooxygenases in breast cancer: potential for new therapeutic approaches”. Minerva Endocrinologica 31 (1): 13–26. (March 2006). PMID 16498361.  “Aromatase in the context of breast and endometrial cancer. A review”. Minerva Endocrinologica 31 (1): 47–60. (March 2006). PMID 16498363.  “Aromatase enzyme and Alzheimer's disease”. Minerva Endocrinologica 31 (1): 61–73. (March 2006). PMID 16498364.  "U.S. study of gay sheep may shed light on sexuality", via WikiNews, 15 August 2005. Human CYP19A1 genome location and CYP19A1 gene details page in the UCSC Genome Browser. Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P11511 (Aromatase) at the PDBe-KB.