アトルバスタチン

アトルバスタチン（Atorvastatin）は、リピトール（Lipitor）などの商品名で販売されている高リスクの心血管疾患の予防と異常な脂質レベルの治療に用いられるスタチン薬である。スタチンは、心血管疾患の予防の一次治療に用いられる医薬品である。投与法は経口である。 一般的な副作用には、関節痛、下痢、胸やけ、吐き気、筋肉痛などがあげられる。重度の副作用には、横紋筋融解症、肝臓障害、糖尿病などがあげられる。妊娠中の人への投与により胎児に害を及ぼす可能性がある。 すべてのスタチンと同様に、アトルバスタチンの作用機序は、肝臓でのコレステロールの生成するために働く酵素であるHMG-CoAレダクターゼを阻害することによって効果がある。 アトルバスタチンは1986年に特許認可され、1996年に米国で医薬品として承認された。日本では2000年3月に承認された。後発医薬品として入手でき、比較的に低価格で購入できる。 アトルバスタチンの主な用途は、脂質異常症の治療と心血管疾患の予防である。 高コレステロール血症 家族性高コレステロール血症 ジェネリックシンスタチンより強力とされる脂質修飾薬で、主に心血管疾患に使用される 高コレステロール血症（ヘテロ接合性家族性および非家族性）および混合型脂質異常症（フレドリクソンIIa型およびIIb型）では、総コレステロール値、LDL-C値、アポB値、トリグリセリド値、CRPを低下させるとともに、HDL-C値を上昇させる。 小児のヘテロ接合性家族性高コレステロール血症 ホモ接合性家族性高コレステロール血症 高トリグリセリド血症（フレドリクソンIV型） 原発性異常βリポタンパク質血症（フレドリクソンIII型） 複合型高脂血症 年齢、喫煙、高血圧、低HDL-C、初期心疾患の家族歴などの危険因子を有するが、冠動脈疾患を発症していない人の、心筋梗塞、脳卒中、血行再建術の必要性の一次予防 心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症の二次予防、冠動脈疾患が確立している患者の再灌流治療 2型糖尿病患者における心筋梗塞および脳卒中の予防 肝代謝能が低下していると考えられる以下のような患者：急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸 グレカプレビル・ピブレンタスビルを投与中の患者 妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦 活動性肝疾患：胆汁鬱滞、肝性脳症、肝炎、黄疸など 原因不明のAST、ALT値の上昇 妊娠中の患者：アトルバスタチンは、胎児の発育に不可欠な血清コレステロール値やトリグリセリド値に影響を与えることにより、胎児に悪影響を及ぼす可能性がある。 授乳中の患者：アトルバスタチンは特に研究されていないが、他のスタチン系薬剤は少量であれば母乳に移行することがわかっている。授乳中の乳児の脂質代謝を阻害する危険性があるため、アトルバスタチンは授乳に適合しないと考えられている。 顕著なCPK値の上昇、またはアトルバスタチン投与開始後にミオパチーが疑われたり診断された場合：ごくまれに、アトルバスタチンは横紋筋融解症を引き起こすことがあり、ミオグロビン尿による急性腎不全につながる重篤な症状となることがある。横紋筋融解症が疑われたり、診断された場合は、アトルバスタチンの治療を直ちに中止すべきである。シクロスポリン、フィブラート誘導体、エリスロマイシン、ナイアシン、アゾール系抗真菌薬との併用でミオパチーが発生する可能性が高くなる。 重大な副作用は、 横紋筋融解症、ミオパチー 筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中、尿中ミオグロビン上昇 免疫介在性壊死性ミオパチー 近位筋脱力、CK高値、炎症を伴わない筋線維の壊死、抗HMG-CoA還元酵素（HMGCR）抗体陽性など 劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸 過敏症 血管神経性浮腫、アナフィラキシー反応、蕁麻疹など 無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症 中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑 高血糖、糖尿病 間質性肺炎 である。 5%以上の患者に、AST上昇、ALT上昇、γ-GTP上昇、CK上昇、テストステロン低下が発現する。 2型糖尿病はごく少数の患者に認められ、すべてのスタチン系薬剤のクラス効果としては珍しいものである。しかし、致命的および非致命的な脳卒中、致命的な冠動脈疾患、ならびに非致命的な心筋梗塞を予防するスタチン治療の効果は大きい。殆どの患者にとって、スタチン治療の利点は、糖尿病発症のリスクを遥かに上回っている。最近のメタアナリシスでは、255人の患者にスタチンを4年間投与する毎に、主要な冠動脈イベントが5.4件減少し、新たに糖尿病を発症したのは1件のみであった。 クレアチンキナーゼ（CK、別名CPK）の上昇を伴うミオパチーと横紋筋融解症が最も重篤な副作用であり、アトルバスタチン服用者の1万人年あたり2.3～9.1人の割合でまれに発生する。前述のように、このような症状が出た場合は、アトルバスタチンを直ちに中止しなければならない。 持続的な肝酵素異常（肝トランスアミナーゼの上昇）が報告されている。プラセボではなくアトルバスタチン10mg-80mgを投与した人の0.5%に正常値の3倍の上昇が記録された。アトルバスタチン投与開始前に臨床検査で肝機能を評価し、その後も臨床的に必要に応じて繰り返すことが推奨されている。アトルバスタチン服用中に重篤な肝機能障害の証拠が得られた場合は、肝機能障害の原因が明らかになるまで服用を中止し、再開してはならない。他の原因が見つからない場合は、アトルバスタチンを永久に中止すべきである。 フィブラート系薬剤は、重度または難治性の混合型高脂血症に対して、スタチン系薬剤との併用または単剤で使用することができる薬剤群である。アトルバスタチンとフィブラート系薬剤（ゲムフィブロジル、フェノフィブラートなど）を併用すると、ミオパチーや横紋筋融解症のリスクが高まる可能性がある。 アトルバスタチンとイトラコナゾール、テリスロマイシン、ボリコナゾールなどのCYP3A4阻害剤のいずれかとの併用により、アトルバスタチンの血中濃度が上昇し、副作用が生じる可能性がある。これは、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、シクロスポリン、プロテアーゼ阻害薬、ベラパミルなどのCYP3A4阻害剤では起こりにくく、アミオダロンやアプレピタントなどのCYP3A4阻害剤ではまれにしか起こらない。CYP3A4誘導剤であるボセンタン、ホスフェニトイン、フェニトインがアトルバスタチンの血漿中濃度を低下させることがよくある。しかし、ごくまれに、同じくCYP3A4誘導剤であるバルビツール酸塩、カルバマゼピン、エファビレンツ、ネビラピン、オクスカルバゼピン、リファンピシン、リファマイシンがアトルバスタチンの血中濃度を低下させることがある。経口避妊薬を併用している場合。ノルエチステロンとエチニルエストラジオールのAUC値が増加する。アトルバスタチンを服用している女性が経口避妊薬を選択する際には、これらの増加を考慮する必要がある。 制酸薬は、まれにスタチン系薬剤の血漿中濃度を低下させることがあるが、LDL-C低下作用には影響しない。 また、ナイアシンはミオパチーや横紋筋融解症のリスクを高めることが確認されている。 また、スタチン系薬剤の中には、ワルファリンやジゴキシンなどの他の薬剤の濃度を変化させるものがあり、その結果、効果が変化したり、臨床的なモニタリングが必要になることがある。アトルバスタチンによりジゴキシン濃度は、曲線下面積（AUC）で1.2倍に上昇し、軽度の薬物相互作用となる。米国心臓協会は、ジゴキシンとアトルバスタチンの併用は妥当であるとしている。他のいくつかのスタチン系薬剤とは対照的に、アトルバスタチンは臨床的に意味のある方法でワルファリン濃度と相互作用しない（ピタバスタチンと同様）。 ビタミンDの補給は、アトルバスタチンおよび活性代謝物の濃度を低下させ、LDLおよび総コレステロールの濃度を相乗的に低下させる。 グレープフルーツジュースの成分は、腸内CYP3A4の阻害剤として知られている。アトルバスタチンとグレープフルーツジュースを一緒に飲むと、Cmaxおよび曲線下面積（AUC）が増加する可能性がある。この結果を受けて、2000年には、アトルバスタチンを服用している人は、“管理されていない状態で”グレープフルーツジュースを摂取しないように勧告された。主に低用量のアトルバスタチンに対するグレープフルーツジュース摂取の影響を調べた小規模な研究（主に若年者を対象）では、グレープフルーツジュースがアトルバスタチンの血中濃度を上昇させ、副作用のリスクを高める可能性があることが示されている。心血管疾患（心臓発作や虚血性脳卒中など）の既往歴がある患者や心血管疾患のリスクが高い人に処方されることが多い最高用量のアトルバスタチン（1日80mg）を服用している患者を対象に、グレープフルーツジュースの摂取による影響を評価した研究はない。アトルバスタチンを服用している患者は、グレープフルーツジュースを摂取する前に、医師または薬剤師に相談しべきである。グレープフルーツジュースの摂取によるアトルバスタチンへの影響は、ジュースの成分、品質、ジュースの調製方法がロットやブランドによって異なることに加えて、ジュースを摂取する量や頻度などの要因によって異なる。 アトルバスタチンとコルヒチンを併用した場合、ミオパチーが数例報告されている。 心血管疾患のある人において、アトルバスタチンを含むスタチン系薬剤は、腎不全のリスクを減少させないが、進行する腎機能の低下と尿中のタンパク質排泄の重症度をわずかに減少させることが示されている。心臓手術の前にアトルバスタチンを含むスタチンを投与しても、急性腎不全を予防することはできない。 心臓カテーテル検査、冠動脈造影検査（CAG）、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）などのインターベンション治療を受ける慢性腎臓病（CKD）の既往がある患者（eGFR＜60mL/min/1.73m2）では、造影剤（CM）投与前にアトルバスタチン療法を行うことで、造影剤による急性腎障害（CI-AKI）のリスクを低減することができる。21件のRCTを対象としたメタ分析の結果、高用量（80mg）のアトルバスタチン療法は、通常用量や低用量のスタチン療法に比べて、CI-AKIの予防効果が高いことが確認された。また、アトルバスタチン療法は、CM投与後の院内透析の予防にも役立つが、CI-AKIに関連する全死亡率を低下させるというエビデンスはない。以上のことから、スタチン製剤の投与量にかかわらず、無治療やプラセボと比較して、CI-AKIのリスクを低減する効果があると結論づけている。 アトルバスタチンは、胆汁酸分泌抑制薬やエゼチミブと併用することで、コレステロール値の低下効果を高めることができる。また、心血管疾患のリスクが高い2型糖尿病患者の脂質異常症を管理するために、スタチン系薬剤とフィブラート系薬剤を併用することもある。しかし、スタチンのグルクロン酸抱合により横紋筋融解症のリスクが高まる可能性があるため、ゲムフィブロジルとの併用は避けることが推奨されている。 多くのスタチン系薬剤は、最適な効果を得るために就寝時に投与する必要があるが、アトルバスタチンは、1日1回、同じ時間に継続して投与する限り、どの時間帯でも投与可能である。 アトルバスタチンは、他のスタチン系薬剤と同様に、HMG-CoA還元酵素の競合阻害剤である。アトルバスタチンは、他のスタチンと同様にHMG-CoA還元酵素を競合的に阻害するが、他のスタチンとは異なり、完全な合成化合物である。HMG-CoA還元酵素は、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムA（HMG-CoA）からメバロン酸への還元を触媒し、肝臓でのコレステロール生合成の律速段階となっている。この酵素を阻害すると、de novo コレステロール合成が減少し、肝細胞上の低密度リポタンパク質受容体（LDL受容体）の発現が増加する。これにより、肝細胞へのLDLの取り込みが増加し、血中のLDL-コレステロール量が減少する。また、他のスタチン系薬剤と同様に、アトルバスタチンは血中のトリグリセリドを減少させ、HDL-コレステロールをわずかに増加させる。 急性冠症候群の患者では、高用量のアトルバスタチン治療がプラークを安定化させる役割を果たす可能性がある。高用量のスタチンは、抗炎症作用があり、壊死したプラークのコアを減少させ、内皮機能を改善することで、プラークの安定化、時にはプラークの退縮をもたらす。血栓性脳梗塞の再発予防のために高用量のスタチンを使用する場合も、同様の考え方がある。 アトルバスタチンの主な作用部位は肝臓であり、肝臓はコレステロールの合成とLDLのクリアランスを行う主要な部位である。アトルバスタチンの投与量が、LDL-Cの減少の程度と相関しているのは、全身の薬の濃度ではなく、投与量である。コクランのシステマティックレビューでは、アトルバスタチンの血中脂質に対する用量依存性の大きさが決定された。10～80mg/日の用量範囲で、総コレステロールが27.0～37.9%、LDLコレステロールが37.1～51.7%、トリグリセリドが18.0～28.3%減少した。 アトルバスタチンは、経口投与されると速やかに吸収され、最大血漿濃度（Tmax）までの時間はおよそ1～2時間である。絶対的なバイオアベイラビリティは約14%であるが、HMG-CoA還元酵素活性による全身への利用率は約30%である。アトルバスタチンは高い腸管クリアランスと初回通過代謝を受け、これが全身での利用率が低い主な原因となっている。アトルバスタチンを食事と一緒に投与すると、Cmax（吸収速度）が25%、AUC（吸収の程度）が9%低下するが、食事はアトルバスタチンの血漿LDL-C低下作用に影響を与えない。夕方の投与では、CmaxおよびAUCがそれぞれ30%減少することが知られている。しかし、投与時間はアトルバスタチンの血漿中LDL-C低下作用に影響を及ぼさない。 アトルバスタチンの平均分布容積は約381Lである。アトルバスタチンはタンパク質との結合率が高く（98%以上）、母乳中に分泌される可能性が高いことが示されている。 アトルバスタチンの代謝は、主にシトクロムP450 3A4による水酸化によって、活性のあるオルソおよびパラヒドロキシル化代謝物、ならびにさまざまなβ酸化代謝物が生成される。オルソおよびパラヒドロキシル化代謝物は、全身のHMG-CoA還元酵素活性の70%を担っている。オルトヒドロキシ代謝物は、グルクロン酸を介してさらに代謝される。CYP3A4アイソザイムの基質として、CYP3A4の阻害剤および誘導剤に感受性を示し、それぞれ血漿中濃度の上昇または低下を引き起こす。この相互作用は、CYP3A4アイソザイム阻害剤として知られるエリスロマイシンを同時投与してin vitro で検証したところ、アトルバスタチンの血漿中濃度が上昇した。また、アトルバスタチンはシトクロム3A4の阻害剤でもある。 アトルバスタチンは、主に肝胆道排泄により排泄され、尿中には2%以下しか回収されない。胆汁排泄は、肝や肝外の代謝後に続いて行われる。腸-肝間の再循環はないと思われる。アトルバスタチンの排泄半減期は約14時間である。注目すべき点は、HMG-CoA還元酵素阻害作用の半減期が20～30時間であることで、これは活性代謝物によるものと考えられている。また、アトルバスタチンは、腸管のP糖タンパク質排出トランスポーターの基質であり、薬の吸収時に薬を腸管内腔に戻すポンプとなる。 肝不全では、アトルバスタチンの血漿中濃度は、同時に発症している肝疾患に大きく影響される。Child-PughステージAの肝疾患を持つ人は、CmaxとAUCの両方で4倍の増加を示す。Child Pugh Stage Bの肝疾患を持つ人は、Cmaxが16倍、AUCが11倍に増加する。 65歳以上の高齢者では、若年者に比べてアトルバスタチンの薬物動態が変化し、AUCおよびCmaxの平均値がそれぞれ40%および30%高くなった。また、健康な高齢者では、どのような用量でもアトルバスタチンに対する薬力学的な反応が大きいため、この集団では有効用量が低くなる可能性がある。 いくつかの遺伝子多型がスタチン関連の副作用の増加と関連している可能性があり、SLCO1B1遺伝子の一塩基多型（SNP）では、この多型を持たない患者と比較して、スタチン関連ミオパチーの発生率が45倍高いことが示されている。 遺伝的変異とアトルバスタチンに対する反応が異なることを示す研究が幾つかある。白人集団でゲノム全般に有意性を示した多型は、アポE領域のSNPであるrs445925、rs7412、rs429358、rs4420638であり、アトルバスタチンを投与した場合、遺伝子型によってLDL-cの反応が異なることが示された。また、白人においてゲノム全般での意義を示したもう一つの遺伝子変異は、LPA遺伝子のSNP rs10455872で、これはリポ蛋白(a)（Lp(a)）レベルを上昇させ、アトルバスタチンに対するLDL-c反応を明らかに低下させる。これらの研究は白人を対象としたものであり、アトルバスタチンの薬物動態や治療効果に影響を及ぼす可能性のある多型を特定するためには、異なる民族を対象とした大規模なコホートを用いたさらなる研究が必要である。 2014年のメタアナリシスでは、急性冠症候群患者のプラーク体積の減少において、高用量スタチン療法は中用量または低用量スタチン療法に比べて有意に優れていることが示された。また、高用量のアトルバスタチンとロスバスタチンの効果を比較したSATURN試験でも、これらの知見が確認された。高用量であるにも拘らず、REVERSAL試験の40mgプラバスタチン試験群ではプラークの進行を止めることができなかった。このことは、スタチンの準備、投与期間、プラークの位置などの他の要因もプラーク体積の減少、ひいてはプラークの安定化に影響を及ぼす可能性を示唆している。全体として、プラークの減少は代用的なエンドポイントと考えるべきであり、治療の臨床的有用性を判断するために直接使用すべきではない。また、高用量のスタチン治療を検討する際には、有害事象のリスク増加を考慮する必要がある。 ^ a b c “Atorvastatin (Lipitor) Use During Pregnancy”. Drugs.com (3 February 2020). 26 February 2020閲覧。 ^ a b c d e f g h i “Atorvastatin Calcium Monograph for Professionals”. Drugs.com. AHFS. 23 December 2018閲覧。 ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 473. ISBN 9783527607495. https://books.google.ca/books?id=FjKfqkaKkAAC&pg=PA473  ^ “リピトール錠5mg／リピトール錠10mg インタビューフォーム”. PMDA. 2021年5月25日閲覧。 ^ Hitchings, Andrew; Lonsdale, Dagan; Burrage, Daniel; Baker, Emma (2014) (英語). The Top 100 Drugs e-book: Clinical Pharmacology and Practical Prescribing. Elsevier Health Sciences. p. 197. ISBN 978-0-7020-5515-7. https://www.google.com/books/edition/The_Top_100_Drugs_e_book/oeYjAwAAQBAJ?hl=en&gbpv=1&dq=Atorvastatin+inexpensive&pg=PA197  ^ “Atorvastatin Calcium”. American Society of Health-System Pharmacists. 3 April 2011閲覧。 ^ Liew, D.; Webb, K.; Meerding, W.-J.; Buskens, E.; Jukema, J. W. (2012-05). “Potential cardiovascular consequences of switching from atorvastatin to generic simvastatin in the Netherlands” (英語). Netherlands Heart Journal 20 (5): 197–201. doi:10.1007/s12471-012-0243-4. ISSN 1568-5888. PMC 3346871. PMID 22231155. http://link.springer.com/10.1007/s12471-012-0243-4.  ^ a b c “Efficacy and safety of atorvastatin in children and adolescents with familial hypercholesterolemia or severe hyperlipidemia: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial”. The Journal of Pediatrics 143 (1): 74-80. (July 2003). doi:10.1016/S0022-3476(03)00186-0. PMID 12915827.  ^ “Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial”. JAMA 295 (13): 1556-1565. (April 2006). doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002. PMID 16533939.  ^ “Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 15 (5): 678-682. (May 1995). doi:10.1161/01.ATV.15.5.678. PMID 7749881.  ^ “Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia”. JAMA 275 (2): 128-133. (January 1996). doi:10.1001/jama.1996.03530260042029. PMID 8531308.  ^ “The anti-atherosclerotic effects of lipid lowering with atorvastatin in patients with hypercholesterolemia”. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 13 (4): 216-219. (August 2006). doi:10.5551/jat.13.216. PMID 16908955.  ^ “Atorvastatin: an effective lipid-modifying agent in familial hypercholesterolemia”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17 (8): 1527-1531. (August 1997). doi:10.1161/01.ATV.17.8.1527. PMID 9301631.  ^ Rossi S, ed (2006). Australian medicines handbook 2006. Adelaide, S. Aust: Australian Medicines Handbook Pty Ltd.. ISBN 978-0-9757919-2-9  ^ “Lipitor- atorvastatin calcium tablet, film coated”. DailyMed. 26 February 2020閲覧。 ^ “Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial”. Lancet 361 (9364): 1149-1158. (April 2003). doi:10.1016/S0140-6736(03)12948-0. PMID 12686036.  ^ “Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis”. BMJ 326 (7404): 1423. (June 2003). doi:10.1136/bmj.326.7404.1423. PMC 162260. PMID 12829554. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC162260/.  ^ “Prediction of coronary heart disease using risk factor categories”. Circulation 97 (18): 1837-1847. (May 1998). doi:10.1161/01.CIR.97.18.1837. PMID 9603539.  ^ “Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study)”. The American Journal of Cardiology 81 (5): 582-587. (March 1998). doi:10.1016/S0002-9149(97)00965-X. PMID 9514454.  ^ “Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial”. Lancet 364 (9435): 685-696. (2004). doi:10.1016/S0140-6736(04)16895-5. PMID 15325833.  ^ “Analysis of efficacy and safety in patients aged 65-75 years at randomization: Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)”. Diabetes Care 29 (11): 2378-2384. (November 2006). doi:10.2337/dc06-0872. PMID 17065671.  ^ “Comparative efficacy study of atorvastatin vs simvastatin, pravastatin, lovastatin and placebo in type 2 diabetic patients with hypercholesterolaemia”. Diabetes, Obesity & Metabolism 2 (6): 355-362. (December 2000). doi:10.1046/j.1463-1326.2000.00106.x. PMID 11225965.  ^ “TOXNET”. toxnet.nlm.nih.gov. U.S. National Library of Medicine. 29 May 2018閲覧。 ^ “リピトール錠5mg／リピトール錠10mg 添付文書”. www.info.pmda.go.jp. 2021年5月24日閲覧。 ^ “Statin use and the risk of developing diabetes: a network meta-analysis”. Pharmacoepidemiology and Drug Safety (Wiley) 25 (10): 1131-1149. (October 2016). doi:10.1002/pds.4020. PMID 27277934.  ^ “Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials”. Lancet (Elsevier BV) 375 (9716): 735-742. (February 2010). doi:10.1016/s0140-6736(09)61965-6. PMID 20167359.  ^ “Statins and risk of new-onset diabetes mellitus”. Circulation 126 (18): e282-4. (October 2012). doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.122135. PMID 23109518.  ^ “Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial”. Lancet 361 (9364): 1149-1158. (April 2003). doi:10.1016/S0140-6736(03)12948-0. PMID 12686036.  ^ a b “Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials”. The Lancet (Elsevier BV) 376 (9753): 1670-1681. (2010). doi:10.1016/s0140-6736(10)61350-5. ISSN 0140-6736.  ^ “Unintended effects of statins from observational studies in the general population: systematic review and meta-analysis”. BMC Medicine 12: 51. (March 2014). doi:10.1186/1741-7015-12-51. PMC 3998050. PMID 24655568. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3998050/.  ^ “Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials”. Circulation 114 (25): 2788-2797. (December 2006). doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624890. PMID 17159064.  ^ “Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs”. Jama 292 (21): 2585-2590. (December 2004). doi:10.1001/jama.292.21.2585. PMID 15572716.  ^ “Long-term safety of pravastatin-gemfibrozil therapy in mixed hyperlipidemia”. Clinical Cardiology 22 (1): 25-28. (January 1999). doi:10.1002/clc.4960220110. PMC 6655916. PMID 9929751. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6655916/.  ^ “Statin-fibrate combination therapy”. The Annals of Pharmacotherapy 35 (7-8): 908-917. (July 2001). doi:10.1345/aph.10315. PMID 11485144.  ^ “Independent, reliable, relevant and respected” (英語). Therapeutic Guidelines. 2021年5月9日閲覧。 ^ “Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia”. American Journal of Health-System Pharmacy 62 (10): 1033-1047. (May 2005). doi:10.1093/ajhp/62.10.1033. PMID 15901588.  ^ a b “Recommendations for Management of Clinically Significant Drug-Drug Interactions With Statins and Select Agents Used in Patients With Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association”. Circulation 134 (21): e468-e495. (November 2016). doi:10.1161/CIR.0000000000000456. PMID 27754879.  ^ “Drug-grapefruit juice interactions”. Mayo Clinic Proceedings 75 (9): 933-942. (September 2000). doi:10.4065/75.9.933. PMID 10994829.  ^ a b “Effects of grapefruit juice on the pharmacokinetics of pitavastatin and atorvastatin”. British Journal of Clinical Pharmacology 60 (5): 494-497. (November 2005). doi:10.1111/j.1365-2125.2005.02462.x. PMC 1884940. PMID 16236039. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1884940/.  ^ a b “Serum concentrations and clinical effects of atorvastatin in patients taking grapefruit juice daily”. British Journal of Clinical Pharmacology 72 (3): 434-441. (September 2011). doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03996.x. PMC 3175512. PMID 21501216. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3175512/.  ^ a b “Grapefruit juice increases serum concentrations of atorvastatin and has no effect on pravastatin”. Clinical Pharmacology and Therapeutics 66 (2): 118-127. (August 1999). doi:10.1053/cp.1999.v66.100453001. PMID 10460065.  ^ “Meals and medicines”. Australian Prescriber 29 (2): 40-42. (2006-04-01). doi:10.18773/austprescr.2006.026. https://www.nps.org.au/australian-prescriber/magazine/29/2/40/2.  ^ “Effect of Statins on Kidney Disease Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis”. American Journal of Kidney Diseases 67 (6): 881-892. (June 2016). doi:10.1053/j.ajkd.2016.01.016. PMID 26905361.  ^ “Preoperative Statin Treatment for the Prevention of Acute Kidney Injury in Patients Undergoing Cardiac Surgery: A Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials”. Heart, Lung & Circulation 26 (11): 1200-1207. (November 2017). doi:10.1016/j.hlc.2016.11.024. PMID 28242291.  ^ “Comparative Efficacy of Statins for Prevention of Contrast-Induced Acute Kidney Injury in Patients With Chronic Kidney Disease: A Network Meta-Analysis”. Angiology 70 (4): 305-316. (April 2019). doi:10.1177/0003319718801246. PMID 30261736.  ^ “Comparative efficacy of pharmacological interventions for contrast-induced nephropathy prevention after coronary angiography: a network meta-analysis from randomized trials”. International Urology and Nephrology 50 (6): 1085-1095. (June 2018). doi:10.1007/s11255-018-1814-0. PMID 29404930. http://www.ijcem.com/files/ijcem0015476.pdf.  ^ “Beneficial effect of statin on preventing contrast-induced acute kidney injury in patients with renal insufficiency: A meta-analysis”. Medicine 99 (10): e19473. (March 2020). doi:10.1097/MD.0000000000019473. PMC 7478506. PMID 32150109. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7478506/.  ^ a b “Comparative Efficacy of Statins for Prevention of Contrast-Induced Acute Kidney Injury in Patients With Chronic Kidney Disease: A Network Meta-Analysis”. Angiology 70 (4): 305-316. (April 2019). doi:10.1177/0003319718801246. PMID 30261736.  ^ “Comparative efficacy of pharmacological interventions for contrast-induced nephropathy prevention after coronary angiography: a network meta-analysis from randomized trials”. International Urology and Nephrology 50 (6): 1085-1095. (June 2018). doi:10.1007/s11255-018-1814-0. PMID 29404930. http://www.ijcem.com/files/ijcem0015476.pdf.  ^ “Beneficial effect of statin on preventing contrast-induced acute kidney injury in patients with renal insufficiency: A meta-analysis”. Medicine 99 (10): e19473. (March 2020). doi:10.1097/MD.0000000000019473. PMC 7478506. PMID 32150109. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7478506/.  ^ “Meta-analysis of rosuvastatin efficacy in prevention of contrast-induced acute kidney injury”. Drug Design, Development and Therapy 12: 3685-3690. (October 2018). doi:10.2147/DDDT.S178020. PMC 6216974. PMID 30464400. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6216974/.  ^ “Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial”. The Lancet 366 (9500): 1849-1861. (November 2005). doi:10.1016/s0140-6736(05)67667-2. ISSN 0140-6736. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67667-2.  ^ a b “Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus”. New England Journal of Medicine 362 (17): 1563-1574. (2010-04-29). doi:10.1056/NEJMoa1001282. ISSN 0028-4793. PMC 2879499. PMID 20228404. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1001282.  ^ “Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)”. JAMA 285 (19): 2486-2497. (May 2001). doi:10.1001/jama.285.19.2486. PMID 11368702.  ^ “Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines”. Circulation 110 (2): 227-239. (July 2004). doi:10.1161/01.CIR.0000133317.49796.0E. PMID 15249516.  ^ a b “Statins reduce vascular inflammation in atherogenesis: A review of underlying molecular mechanisms”. International Journal of Biochemistry & Cell Biology 122: 105735. (May 2020). doi:10.1016/j.biocel.2020.105735. PMID 32126319.  ^ a b “Update on the efficacy of statin treatment in acute coronary syndromes”. European Journal of Clinical Investigation 44 (5): 501-515. (May 2014). doi:10.1111/eci.12255. PMID 24601937.  ^ “High-dose statins should only be used in atherosclerotic strokes”. Stroke 43 (7): 1994-1995. (July 2012). doi:10.1161/STROKEAHA.111.633339. PMID 22581818.  ^ “Atorvastatin for lowering lipids”. Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD008226. (March 2015). doi:10.1002/14651858.cd008226.pub3. PMC 6464917. PMID 25760954. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6464917/.  ^ “Genetic factors affecting statin concentrations and subsequent myopathy: a HuGENet systematic review”. Genet Med 16 (11): 810-819. (November 2014). doi:10.1038/gim.2014.41. PMC 4676271. PMID 24810685. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4676271/.  ^ a b c d “An association study of 43 SNPs in 16 candidate genes with atorvastatin response”. Pharmacogenomics Journal 5 (6): 352-358. (2005). doi:10.1038/sj.tpj.6500328. PMID 16103896.  ^ a b “Impact of statin therapy on coronary plaque composition: a systematic review and meta-analysis of virtual histology intravascular ultrasound studies”. BMC Medicine 13 (1): 229. (September 2015). doi:10.1186/s12916-015-0459-4. PMC 4575433. PMID 26385210. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4575433/.  ^ a b c “Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease”. The New England Journal of Medicine 365 (22): 2078-2087. (December 2011). doi:10.1056/NEJMoa1110874. PMID 22085316.  ^ a b c “Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial”. Jama 291 (9): 1071-1080. (March 2004). doi:10.1001/jama.291.9.1071. PMID 14996776.