ATF6

ATF6（Activating transcription factor 6）は、ATFファミリーに属する転写因子であり、小胞体ストレスに応答して小胞体タンパク質の発現を誘導する。 折りたたみ不全のタンパク質が小胞体に蓄積すると、ATF6の切断が起こる。切断された細胞質部分は核へ移行し、小胞体シャペロンなどの転写を促進する。 ATF6は、小胞体膜に局在する1回膜貫通タンパク質として合成される（II型であり、細胞質側にN末端、小胞体内腔側にC末端がある）。 ATF6は小胞体内腔部分で小胞体ストレスを感知するとゴルジ体に送られ、S1P（site 1 protease）、S2P（site 2 protease）という2つのプロテアーゼにより切断され転写因子部分が放出され核内に移行する。また、切断された転写因子部分はMAPキナーゼであるp38にリン酸化されることでその機能が亢進する 転写因子の部分は、塩基性ロイシンジッパー構造をとっており、ATF/CREBファミリーに属している。核内では、DNAのER stress response element（ERSE）と呼ばれる領域に結合する。ATF6が転写する標的遺伝子として、転写因子であるCHOPやXBP1、分子シャペロンであるBiP、小胞体関連分解 (Endoplasmic Reticulum(ER)-associated degradation; ERAD）に関わるタンパク質、糖鎖修飾酵素などの小胞体タンパク質などがある。 放出された転写因子は、その後ユビキチン-プロテアソームシステムにおいて分解される。 ATF6はATF6遺伝子にコードされたATF6（またはATF6α）とG13（またはATF6B）遺伝子にコードされたATF6βの2種類のタンパク質が存在する。ATF6βはATF6αに比べて、遅くまた弱く作用する。 ATF6は、ATF6同士のホモダイマーやXBP1とのヘテロダイマーを形成しうる。また、YY1やNF-Y、TFII-I、血清応答因子と相互作用する。 肝細胞癌では、ATF6や、他の小胞体ストレスタンパク質であるXBP1、BiPの発現上昇・活性化が見られた。また、C型肝炎ウイルスのレプリコンはATF6の活性化を促進する。 ^ “Mammalian Transcription Factor ATF6 Is Synthesized as a Transmembrane Protein and Activated by Proteolysis in Response to Endoplasmic Reticulum Stress”. Mol. Biol. Cell 10 (11): 3787–99. (1999). doi:10.1091/mbc.10.11.3787. PMC 25679. PMID 10564271. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC25679/.  ^ “The luminal domain of ATF6 senses endoplasmic reticulum (ER) stress and causes translocation of ATF6 from the ER to the Golgi”. J. Biol. Chem. 277 (15): 13045–52. (2002). doi:10.1074/jbc.M110636200. PMID 11821395.  ^ “ER stress induces cleavage of membrane-bound ATF6 by the same proteases that process SREBPs”. Mol. Cell 6 (6): 1355–64. (2001). doi:10.1016/S1097-2765(00)00133-7. PMID 11163209.  ^ “A serine protease inhibitor prevents endoplasmic reticulum stress-induced cleavage but not transport of the membrane-bound transcription factor ATF6”. J. Biol. Chem. 278 (33): 31024–32. (2003). doi:10.1074/jbc.M300923200. PMID 12782636.  ^ “Requirement of the p38 mitogen-activated protein kinase signalling pathway for the induction of the 78 kDa glucose-regulated protein/immunoglobulin heavy-chain binding protein by azetidine stress: activating transcription factor 6 as a target for stress-induced phosphorylation”. Biochem. J. 366 (Pt 3): 787–95. (2002). doi:10.1042/BJ20011802. PMC 1222838. PMID 12076252. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1222838/.  ^ “Identification of the cis-acting endoplasmic reticulum stress response element responsible for transcriptional induction of mammalian glucose-regulated proteins. Involvement of basic leucine zipper transcription factors”. J. Biol. Chem. 273 (50): 33741–9. (1999). doi:10.1074/jbc.273.50.33741. PMID 9837962.  ^ “The molecular biology and nomenclature of the activating transcription factor/cAMP responsive element binding family of transcription factors: activating transcription factor proteins and homeostasis”. Gene 273 (1): 1–11. (2001). doi:10.1016/S0378-1119(01)00551-0. PMID 11483355.  ^ a b “Identification of the G13 (cAMP-response-element-binding protein-related protein) gene product related to activating transcription factor 6 as a transcriptional activator of the mammalian unfolded protein response”.  Biochem J. 355 (Pt 1): 19-28. (2001). doi:10.1042/0264-6021:3550019. PMC 1221707. PMID 11256944. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1221707/.  ^ “Nitric oxide-induced apoptosis in RAW 264.7 macrophages is mediated by endoplasmic reticulum stress pathway involving ATF6 and CHOP”. J. Biol. Chem. 277 (14): 12343–50. (2002). doi:10.1074/jbc.M107988200. PMID 11805088.  ^ “XBP1 mRNA is induced by ATF6 and spliced by IRE1 in response to ER stress to produce a highly active transcription factor”. Cell 107 (7): 881-91. (2001). doi:10.1016/s0092-8674(01)00611-0. PMID 11779464.  ^ “Distinct roles of activating transcription factor 6 (ATF6) and double-stranded RNA-activated protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) in transcription during the mammalian unfolded protein response”. Biochem. J. 366 (Pt 2): 585–94. (2002). doi:10.1042/BJ20020391. PMC 1222788. PMID 12014989. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1222788/.  ^ “ATF6 is a transcription factor specializing in the regulation of quality control proteins in the endoplasmic reticulum”. Cell Struct Funct 33 (1): 75-89. (2008). doi:10.1247/csf.07044. PMID 18360008.  ^ “Coordination of ATF6-mediated transcription and ATF6 degradation by a domain that is shared with the viral transcription factor, VP16”. J. Biol. Chem. 277 (23): 20734–9. (2002). doi:10.1074/jbc.M201749200. PMID 11909875.  ^ “Transcription factor ATF cDNA clones: an extensive family of leucine zipper proteins able to selectively form DNA-binding heterodimers”. Genes Dev. 3 (12B): 2083–90. (December 1989). doi:10.1101/gad.3.12b.2083. PMID 2516827.  ^ “Activating transcription factor 6 polymorphisms and haplotypes are associated with impaired glucose homeostasis and type 2 diabetes in Dutch Caucasians”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 (7): 2720–5. (July 2007). doi:10.1210/jc.2006-2280. PMID 17440018.  ^ “Effects of the isoform-specific characteristics of ATF6 alpha and ATF6 beta on endoplasmic reticulum stress response gene expression and cell viability”.   J Biol Chem. 282 (31): 22865-78. (2007). doi:10.1074/jbc.M701213200. PMID 17522056.  ^ “Comprehensive identification of human bZIP interactions with coiled-coil arrays”. Science 300 (5628): 2097–101. (2003). Bibcode: 2003Sci...300.2097N. doi:10.1126/science.1084648. PMID 12805554.  ^ a b “ATF6 as a transcription activator of the endoplasmic reticulum stress element: thapsigargin stress-induced changes and synergistic interactions with NF-Y and YY1”. Mol. Cell. Biol. 20 (14): 5096–106. (2000). doi:10.1128/MCB.20.14.5096-5106.2000. PMC 85959. PMID 10866666. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC85959/.  ^ “Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Formation of Transcription Factor Complex ERSF Including NF-Y (CBF) and Activating Transcription Factors 6α and 6β That Activates the Mammalian Unfolded Protein Response”. Mol. Cell. Biol. 21 (4): 1239–48. (2001). doi:10.1128/MCB.21.4.1239-1248.2001. PMC 99577. PMID 11158310. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC99577/.  ^ “Identification of TFII-I as the Endoplasmic Reticulum Stress Response Element Binding Factor ERSF: Its Autoregulation by Stress and Interaction with ATF6”. Mol. Cell. Biol. 21 (9): 3220–33. (2001). doi:10.1128/MCB.21.9.3220-3233.2001. PMC 86961. PMID 11287625. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC86961/.  ^ “Interaction of ATF6 and serum response factor”. Mol. Cell. Biol. 17 (9): 4957–66. (September 1997). doi:10.1128/MCB.17.9.4957. PMC 232347. PMID 9271374. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC232347/.  ^ “Activation of the ATF6, XBP1 and grp78 genes in human hepatocellular carcinoma: a possible involvement of the ER stress pathway in hepatocarcinogenesis”. J. Hepatol. 38 (5): 605–14. (2004). doi:10.1016/S0168-8278(03)00029-1. PMID 12713871.  ^ “Hepatitis C Virus Subgenomic Replicons Induce Endoplasmic Reticulum Stress Activating an Intracellular Signaling Pathway”. J. Virol. 76 (15): 7453–9. (2002). doi:10.1128/JVI.76.15.7453-7459.2002. PMC 136367. PMID 12097557. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC136367/.  ATF6 protein, human - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語） Human ATF6 genome location and ATF6 gene details page in the UCSC Genome Browser.