FLT3

FLT3（FMS-like tyrosine kinase 3）またはCD135（cluster of differentiation antigen 135）は、ヒトではFLT3遺伝子にコードされるタンパク質である。FLT3はクラスIII受容体型チロシンキナーゼに属するサイトカイン受容体（英語版）である。FLT3はサイトカインFLT3L（英語版）（FLT3リガンド）に対する受容体として機能する。 FLT3は多くの造血系前駆細胞の表面に発現しており、FLT3シグナルは造血幹細胞や前駆細胞の正常な発生に重要である。 FLT3遺伝子は、急性骨髄性白血病（AML）で最も高頻度で変異が生じている遺伝子の1つである。FLT3遺伝子に変異を持たない一部のAML患者の芽球では、野生型FLT3の高レベル発現が報告されている。こうした高レベル発現は予後不良と関係している。 FLT3は、5個の細胞外Ig様ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近接ドメイン、そしてチロシンキナーゼドメインから構成される。チロシンキナーゼドメインは2つのローブからなり、両者はKI（Tyrosine-kinase Insert）と呼ばれる領域で連結されている。細胞質に位置するFLT3はグリコシル化を受け、それによって受容体の膜局在が促進される。 FLT3はクラスIII受容体型チロシンキナーゼである。この受容体がFTL3Lに結合すると、2分子のFLT3の間を1分子のFLT3Lが橋渡しした三者複合体が形成される。こうした複合体の形成によって、2つの細胞内ドメインが互いに近接し、各キナーゼドメインで1つ目のトランスリン酸化が引き起こされる。このリン酸化イベントによってチロシンキナーゼ活性はさらに活性化され、シグナル伝達分子をリン酸化して活性化することにより、細胞内へシグナルが伝播する。FLT3を介したシグナル伝達は、細胞生存、増殖、分化に関与している。FLT3はリンパ球（B細胞やT細胞）の発生に重要である。 次の2種類のサイトカインがFLT3の活性をダウレギュレーションし、FLT3による造血活性を遮断する。 TNF-α TGF-β 特に、TGF-βはFLT3のタンパク質レベルを低下させ、FLT3による造血系前駆細胞のG1期短縮作用を逆転させる。 CD分子は細胞表面に位置するマーカーであり、特定の抗体群によって認識されるため、細胞種、分化段階、細胞の活性を特定するために用いられている。マウスでは、Flt3（CD135）は、長期・短期造血幹細胞（HSC）のほか、多能性造血前駆細胞（multipotent progenitor、MPP）、リンパ系共通前駆細胞（common lymphoid progenitor、CLP）のような前駆細胞など、いくつかの造血系細胞上に発現している。 FLT3はがん原遺伝子であり、このことはこの遺伝子の変異ががんの原因となる場合があることを意味している。FLT3は、骨髄の造血前駆細胞のがんである、白血病の発症をもたらす場合がある。FLT3の遺伝子内縦列重複（internal tandem duplication、FLT3-ITD）は急性骨髄性白血病（AML）と関係した変異の中で最も一般的であり、予後不良と関係したマーカーとなる。 ギルテリチニブはFLT3-AXL二重阻害剤であり、FLT3-ITDまたはチロシンキナーゼドメイン（TKD）変異を有する再発性・難治性AML患者に対する第3相臨床試験が完了している。2017年、ギルテリチニブはFDAによってAMLを対象としたオーファンドラッグとして指定された。2018年11月FDAは、FDA承認検査によってFLT3変異が確認された再発性・難治性AML成人患者に対する治療として、ギルテリチニブ（ゾスパタ）を承認した。 2023年7月、FDA承認検査でFLT3-ITD陽性が確認された、新たにAMLと診断された患者に対する治療として、キザルチニブ（ヴァンフリタ）が承認された。キザルチニブは標準的なシタラビンとアントラサイクリンによる導入療法やシタラビンによるコンソリデーション療法との併用、そしてコンソリデーション療法後の単剤維持療法として利用される。 ミドスタウリンは2017年4月に、新たに診断されたFLT3変異陽性の成人AML患者に対する治療として、化学療法との併用によるFDAの承認を受けた。この薬剤は、AML患者のFLT3変異の検出に利用されるコンパニオン診断薬LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assayとともに使用することで承認を受けている。 ソラフェニブはFLT3-ITD変異陽性AMLに対して大きな活性を示すことが報告されている。 2012年4月に発表された論文では、FLT3阻害剤耐性患者では特定のDNA配列が耐性獲得に寄与していることが発見されており、耐性獲得変異を考慮した将来的な阻害剤開発の可能性が示されている。 ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000122025 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000042817 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y, Suzuki R, Kodera Y, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Yagasaki F, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Saito H, Ueda R, Ohno R, Naoe T (April 2001). "Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies". Blood. 97 (8): 2434–9. doi:10.1182/blood.V97.8.2434. PMID 11290608。 ^ a b “FLT3 Signaling”. Pathway Central. SABiosciences. 2017年11月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年12月18日閲覧。 ^ Verstraete K, Vandriessche G, Januar M, Elegheert J, Shkumatov AV, Desfosses A, Van Craenenbroeck K, Svergun DI, Gutsche I, Vergauwen B, Savvides SN (February 2011). "Structural insights into the extracellular assembly of the hematopoietic Flt3 signaling complex". Blood. 118 (1): 60–68. doi:10.1182/blood-2011-01-329532. PMID 21389326。 ^ Mooney CJ, Cunningham A, Tsapogas P, Toellner KM, Brown G. Selective Expression of Flt3 within the Mouse Hematopoietic Stem Cell Compartment. Int J Mol Sci. 2017 May 12;18(5):1037. doi:10.3390/ijms18051037. PMID 28498310; PMC 5454949. ^ Huret J-L. “FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3)”. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. University Hospital of Poitiers. 2023年8月5日閲覧。 ^ Chew S, Mackey MC, Jabbour E (2020). "Gilteritinib in the treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation". Review. Therapeutic Advances in Hematology. 11: 2040620720930614. doi:10.1177/2040620720930614. PMC 7271272. PMID 32547718。 ^ Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, Neubauer A, Berman E, Paolini S, et al. (October 2019). "FLT3-Mutated AML". The New England Journal of Medicine. 381 (18): 1728–1740. doi:10.1056/NEJMoa1902688. PMID 31665578。 ^ “Gilteritinib Granted Orphan Drug Status for Acute Myeloid Leukemia” (2017年7月20日). 2023年8月5日閲覧。 ^ “FDA approves gilteritinib for relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML) with a FLT3 mutatation”. Drugs. FDA (2018年12月14日). 2023年7月21日閲覧。 ^ a b “FDA approves quizartinib for newly diagnosed acute myeloid leukemia”. Drugs. FDA (2023年7月20日). 2023年7月21日閲覧。 ^ Office of the Commissioner. “Press Announcements - FDA approves new combination treatment for acute myeloid leukemia” (英語). www.fda.gov. 2017年5月4日閲覧。 ^ Metzelder S, Wang Y, Wollmer E, Wanzel M, Teichler S, Chaturvedi A, Eilers M, Enghofer E, Neubauer A, Burchert A (June 2009). "Compassionate use of sorafenib in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia: sustained regression before and after allogeneic stem cell transplantation". Blood. 113 (26): 6567–71. doi:10.1182/blood-2009-03-208298. PMID 19389879. S2CID 206878993。 ^ Zhang W, Konopleva M, Shi YX, McQueen T, Harris D, Ling X, Estrov Z, Quintás-Cardama A, Small D, Cortes J, Andreeff M (February 2008). "Mutant FLT3: a direct target of sorafenib in acute myelogenous leukemia". J. Natl. Cancer Inst. 100 (3): 184–98. doi:10.1093/jnci/djm328. PMID 18230792。 ^ Smith CC, Wang Q, Chin CS, Salerno S, Damon LE, Levis MJ, et al. (April 2012). "Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia". Nature. 485 (7397): 260–3. Bibcode:2012Natur.485..260S. doi:10.1038/nature11016. PMC 3390926. PMID 22504184。 Kazi JU, Rönnstrand L (2019). "FMS-like Tyrosine Kinase 3/FLT3: From Basic Science to Clinical Implications". Physiol Rev. 99 (3): 1433–1466. doi:10.1152/physrev.00029.2018. PMID 31066629。 Reilly JT (2003). “FLT3 and its role in the pathogenesis of acute myeloid leukaemia.”. Leuk. Lymphoma 44 (1): 1–7. doi:10.1080/1042819021000040233. PMID 12691136.  Kottaridis PD, Gale RE, Linch DC (2003). "Prognostic implications of the presence of FLT3 mutations in patients with acute myeloid leukemia". Leuk. Lymphoma. 44 (6): 905–13. doi:10.1080/1042819031000067503. PMID 12854887. S2CID 44447515。 Gilliland DG (2004). “FLT3-activating mutations in acute promyelocytic leukaemia: a rationale for risk-adapted therapy with FLT3 inhibitors.”. Best Practice & Research. Clinical Haematology 16 (3): 409–17. doi:10.1016/S1521-6926(03)00063-X. PMID 12935959.  Drexler HG, Quentmeier H (2005). "FLT3: receptor and ligand". Growth Factors. 22 (2): 71–3. doi:10.1080/08977190410001700989. PMID 15253381. S2CID 86614476。 Naoe T, Kiyoi H (2005). "Normal and oncogenic FLT3". Cell. Mol. Life Sci. 61 (23): 2932–8. doi:10.1007/s00018-004-4274-x. PMID 15583855. S2CID 27189321。 Sternberg DW, Licht JD (2005). "Therapeutic intervention in leukemias that express the activated fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3): opportunities and challenges". Curr. Opin. Hematol. 12 (1): 7–13. doi:10.1097/01.moh.0000147891.06584.d7. PMID 15604885. S2CID 1590938。 Marcucci G, Mrózek K, Bloomfield CD (2005). "Molecular heterogeneity and prognostic biomarkers in adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics". Curr. Opin. Hematol. 12 (1): 68–75. doi:10.1097/01.moh.0000149608.29685.d1. PMID 15604894. S2CID 6183391。 Markovic A, MacKenzie KL, Lock RB (2005). "FLT-3: a new focus in the understanding of acute leukemia". Int. J. Biochem. Cell Biol. 37 (6): 1168–72. doi:10.1016/j.biocel.2004.12.005. PMID 15778081。 Zheng R, Small D (2006). "Mutant FLT3 signaling contributes to a block in myeloid differentiation". Leuk. Lymphoma. 46 (12): 1679–87. doi:10.1080/10428190500261740. PMID 16263569. S2CID 20518363。 Parcells BW, Ikeda AK, Simms-Waldrip T, et al. (2007). "FMS-like tyrosine kinase 3 in normal hematopoiesis and acute myeloid leukemia". Stem Cells. 24 (5): 1174–84. doi:10.1634/stemcells.2005-0519. PMID 16410383。 Stubbs MC, Armstrong SA (2007). "FLT3 as a therapeutic target in childhood acute leukemia". Current Drug Targets. 8 (6): 703–14. doi:10.2174/138945007780830782. PMID 17584026。 CD分類 サイトカイン受容体（英語版） 受容体型チロシンキナーゼ チロシンキナーゼ（英語版） がん遺伝子 造血 CD135 Antigen - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語） Human FLT3 genome location and FLT3 gene details page in the UCSC Genome Browser. Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P36888 (Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3) at the PDBe-KB.