コネキシン43

コネキシン43（英: connexin 43、Cx43）またはGJA1（gap junction protein alpha 1）は、ヒトでは6番染色体（英語版）上のGJA1遺伝子にコードされるタンパク質である。GJA1はコネキシンとしてギャップジャンクションの構成要素となり、ギャップジャンクションを介した細胞間コミュニケーション（GJIC）を可能にすることで細胞死、増殖、分化を調節する。コネキシン43は筋収縮（英語版）、胚発生、炎症、精子形成など多くの生物学的過程のほか、眼歯指異形成症（英語版）（ODDD）、心奇形、がんなどの疾患への関与も示唆されている。 コネキシン43は382アミノ酸から構成される43.0 kDaのタンパク質である。長いC末端テール、N末端ドメイン、そして複数の膜貫通ドメインから構成される。このタンパク質は脂質二重層を4回通過し、N末端とC末端は細胞質へ露出している。C末端テールは50アミノ酸から構成され、翻訳後修飾部位のほか、転写因子、細胞骨格要素やその他のタンパク質の結合部位が含まれ、pHゲート機能の調節やチャネルの組み立てなどに中心的な役割を果たす。このテールをコードするDNA領域は高度に保存されており、変異に対する抵抗性があるか、もしくは変異した場合には致死的となることが示唆される。一方、N末端ドメインはチャネルのゲート機能やオリゴマー化に関与しており、チャネルの開状態と閉状態の切り替えを制御している可能性がある。膜貫通ドメインはギャップジャンクションチャネルを形成し、細胞外ループはチャネルの適切なドッキングを促進している。2つの細胞外ループはジスルフィド結合を形成し、2つのコネクソン間で相互作用して完全なギャップジャンクションチャネルの形成を担う。 GJA1のmRNAの5' UTRにはIRESが存在し、熱ショックやストレスなどの条件下でのキャップ非依存的な翻訳を可能にしている。 コネキシン43はコネキシンファミリーの一員であり、ギャップジャンクションの構成要素となる。ギャップジャンクションは隣接する細胞間を連結する細胞間チャネルであり、イオンやセカンドメッセンジャーなどの低分子の交換を可能にすることで恒常性を維持している。 コネキシン43は最も普遍的に発現しているコネキシンであり、ほとんどの細胞種で検出される。心臓のギャップジャンクションの主要なタンパク質であり、心臓の同調した収縮に重要な役割を果たしているとされる。コネキシン43は心臓やその他の重要な器官で重要な役割を果たしている一方、その半減期は短い（2時間から4時間）。このことは心臓では毎日ターンオーバーが起こっていることを示しており、コネキシン43は非常に豊富に存在するか、もしくは他のコネキシンによって機能が補償されている可能性がある。コネキシン43には胚発生にも大きく関与している。例えば、TGF-β1はSmadやERK1/2シグナル伝達経路を介してコネキシン43の発現を誘導し、栄養芽層（英語版）細胞の胎盤への分化を引き起こすことが観察されている。 さらにコネキシン43は好酸球やT細胞など多くの免疫細胞でも発現しており、そのギャップジャンクション機能はこれらの細胞の成熟と活性化を促進する。またその延長として、炎症応答を起こすために必要なクロスコミュニケーションを促進している。 コネキシン43はチャネルタンパク質であるが、チャネル非依存的な機能も果たす。コネキシン43は細胞質で微小管ネットワークを調節し、細胞の遊走や極性を調節する。こうした機能は脳や心臓の発生時のほか、内皮細胞の創傷治癒の際にも観察されている。コネキシン43はミトコンドリアにも局在していることが観察されており、そこで酸化ストレス条件下における内因性アポトーシス経路をダウンレギュレーションすることで細胞の生存を促進している。 GJA1遺伝子の変異はODDD、頭蓋骨幹端骨異形成症（英語版）、乳幼児突然死症候群（不整脈と関係している）、ハラーマン・ストライフ症候群、内臓心房錯位などの心奇形と関係している。ODDDとは無関係な聴力消失と皮膚障害も数例報告されている。コネキシン43はもともとの配列からの逸脱に対する許容性が低く、機能喪失または機能獲得変異は疾患表現型を引き起こす。一方で、コネキシン43は心筋細胞のギャップジャンクションを形成している最も豊富に存在するタンパク質であり、正常な活動電位の伝播に必要であるにもかかわらず、多くのGJA1体細胞変異を抱える患者でほとんどの場合に不整脈がみられないことは逆説的である。 コネキシン43の発現は、鼻咽頭癌（英語版）、髄膜腫、血管周皮腫（英語版）、肝臓腫瘍、結腸癌、食道癌、乳癌、中皮腫、膠芽腫、肺癌、副腎腫瘍、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巣腫瘍、子宮体癌、前立腺癌、甲状腺癌、精巣腫瘍などさまざまな種類のがんと関係している。がんの発生や転移にはコネキシン43の細胞運動性や極性の制御における役割が寄与していると考えられているが、ギャップジャンクションタンパク質としての役割も関与している可能性がある。さらに、このタンパク質の細胞保護効果も放射線療法下での腫瘍細胞の生存を促進しており、GJA1遺伝子のサイレンシングは放射線感受性を増大させる。そのため、コネキシン43はがんに対する放射線治療の奏功を改善するための標的となる可能性がある。コネキシン43はバイオマーカーとして、若年男性の精巣がんのリスクのスクリーニングにも利用される。 現在、抗不整脈ペプチドベースの薬剤であるロチガプチド（英語版）、そしてダネガプチド（danegaptide）などの誘導体のみが、心臓病治療の臨床試験に到達している。コネキシン40（英語版）など、コネキシン42と同様の機能を果たす補完的なコネキシンも薬剤標的となる可能性がある。しかしながらどちらのアプローチにおいても、病変組織のみを標的とし、その他の部位で発生異常を誘導しないようなシステムを必要とする。そのため、アンチセンスオリゴヌクレオチド、トランスフェクションまたは感染によって変異型GJA1のmRNAのみをノックダウンするmiRNAを設計し、それによって野生型GJA1の発現を可能にして正常な表現型を保持することがより効果的なアプローチとなる。 コネキシン43は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。 コネキシン37（英語版） コネキシン40（英語版） コネキシン45（英語版） MAPK7（英語版） カベオリン1 TJP1（英語版） CSNK1D（英語版） PTPRM（英語版） ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000152661 - Ensembl, May 2017 ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000050953 - Ensembl, May 2017 ^ Human PubMed Reference: ^ Mouse PubMed Reference: ^ “Linkage analysis narrows the critical region for oculodentodigital dysplasia to chromosome 6q22-q23”. Genomics 58 (1): 34–40. (May 1999). doi:10.1006/geno.1999.5814. PMID 10331943.  ^ “The human connexin gene family of gap junction proteins: distinct chromosomal locations but similar structures”. Genomics 10 (1): 250–256. (May 1991). doi:10.1016/0888-7543(91)90507-B. PMID 1646158.  ^ a b c d e f g “Entrez Gene: GJA1 gap junction protein, alpha 1, 43kDa”. 2022年7月9日閲覧。 ^ a b c “TGF-β1 up-regulates connexin43 expression: a potential mechanism for human trophoblast cell differentiation”. Journal of Cellular Physiology 230 (7): 1558–1566. (Jul 2015). doi:10.1002/jcp.24902. PMID 25560303.  ^ a b c d e f g h “Connexin 43 a check-point component of cell proliferation implicated in a wide range of human testis diseases”. Cellular and Molecular Life Sciences 70 (7): 1207–1220. (Apr 2013). doi:10.1007/s00018-012-1121-3. PMID 22918484.  ^ a b “Connexin 43 expression on peripheral blood eosinophils: role of gap junctions in transendothelial migration”. BioMed Research International 2014: 803257. (2014). doi:10.1155/2014/803257. PMC 4109672. PMID 25110696. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4109672/.  ^ “Protein sequence of human GJA1 (Uniprot ID: P17302)”. Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB). 5 October 2015時点のオリジナルよりアーカイブ。18 September 2015閲覧。 ^ a b c d e f g h i j k l m “Syndromic and non-syndromic disease-linked Cx43 mutations”. FEBS Letters 588 (8): 1339–1348. (Apr 2014). doi:10.1016/j.febslet.2013.12.022. PMID 24434540.  ^ a b c “Channel-independent influence of connexin 43 on cell migration”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 1818 (8): 1993–2001. (Aug 2012). doi:10.1016/j.bbamem.2011.11.016. PMID 22155212.  ^ “Connexin43 mRNA contains a functional internal ribosome entry site”. FEBS Letters 464 (3): 118–122. (Dec 1999). doi:10.1016/S0014-5793(99)01699-3. PMID 10618489.  ^ a b c d “Connexin-43 downregulation in G2/M phase enriched tumour cells causes extensive low-dose hyper-radiosensitivity (HRS) associated with mitochondrial apoptotic events”. Cancer Letters 363 (1): 46–59. (Jul 2015). doi:10.1016/j.canlet.2015.03.046. PMID 25843295.  ^ “A homozygous GJA1 gene mutation causes a Hallermann-Streiff/ODDD spectrum phenotype”. Human Mutation 23 (3): 286. (Mar 2004). doi:10.1002/humu.9220. PMID 14974090.  ^ “Cardiac connexins, mutations and arrhythmias”. Current Opinion in Cardiology 27 (3): 236–241. (May 2012). doi:10.1097/HCO.0b013e328352220e. PMID 22382502.  ^ “Regulation of epidermal growth factor-induced connexin 43 gap junction communication by big mitogen-activated protein kinase1/ERK5 but not ERK1/2 kinase activation”. The Journal of Biological Chemistry 278 (20): 18682–18688. (May 2003). doi:10.1074/jbc.M213283200. PMID 12637502.  ^ “Connexin family members target to lipid raft domains and interact with caveolin-1”. Biochemistry 41 (18): 5754–5764. (May 2002). doi:10.1021/bi0121656. PMID 11980479.  ^ “The gap junction protein connexin43 interacts with the second PDZ domain of the zona occludens-1 protein”. Current Biology 8 (16): 931–934. (1998). doi:10.1016/S0960-9822(07)00375-2. PMID 9707407.  ^ “Casein kinase 1 regulates connexin-43 gap junction assembly”. The Journal of Biological Chemistry 277 (47): 44962–44968. (Nov 2002). doi:10.1074/jbc.M209427200. PMID 12270943.  ^ “Association of connexin43 with a receptor protein tyrosine phosphatase”. Cell Communication & Adhesion 10 (4–6): 201–205. (2003). doi:10.1080/cac.10.4-6.201.205. PMID 14681016.  Connexins, A Guide. New York: Springer. (2009). p. 574. ISBN 978-1-934115-46-6. https://www.springer.com/978-1-934115-46-6  “Connexin expression and turnover : implications for cardiac excitability”. Circulation Research 86 (7): 723–728. (Apr 2000). doi:10.1161/01.res.86.7.723. PMID 10764404.  コネキシン 左心低形成症候群 Rfam page for Connexin-43 internal ribosome entry site (IRES)