אדיפונקטין

אדיפונקטין (באנגלית: Adiponectin) הוא אדיפוקין (הורמון שמופרש מרקמת השומן), משקלו המולקולרי כ-30kD והוא בנוי מ-244 חומצות אמינו. בבני אדם החלבון מקודד על ידי הגן AdipoQ. מאז נתגלה ב-1995 נמצא כי ההורמון משפיע על מטבוליזם של גלוקוז וחומצות שומן וכן כי יש לו השפעות נוגדות דלקת. יחד עם זאת, להבדיל מאדיפוקינים אחרים דוגמת לפטין, רמות אדיפונקטין בדם מצויות ביחס הפוך למסת רקמת השומן, כלומר ככל שמסת רקמת השומן בגוף גדולה, רמות ההורמון בדם נמוכות יותר. הרצף הראשוני של אדיפונקטין יוצר חלבון מונומרי הכולל ארבעה מתחמי קיפול (Domains): בקצה האמיני רצף איתות שנחתך מהחלבון הבוגר מתחם לא שמור מתחם בעל מבנה דמוי קולאגן קצה קרבוקסילי בעל מבנה גלובולרי (דמוי כדור) המראה דמיון מבני ל-TNFα למרות היעדר דמיון ברצף הראשוני. בדם ניתן למצוא מבנים מסדר גבוה יותר: אדיפונקטין בעל משקל מולקולרי נמוך: טרימר - מקבץ של 3 יחידות מונומר דרך קשר די-סולפידי בקצה הקולאגני. הקסאמר - מקבץ של שני טרימרים. אדיפונקטין בעל משקל מולקולרי גבוה - קיבוץ של מספר טרימרים. עם הפרשתו מרקמת השומן אדיפונקטין מגיע בדם לשתי רקמות מטרה עיקריות: הכבד והשרירים, שם הוא נקשר לקולטנים ייעודיים ומפעיל מסלול איתות של מספר אנזימי קינאז. תחילה מזורחן ומופעל האנזים AMPK - פעילותו של אנזים זה עולה כאשר רמות האנרגיה בתא נמוכות, מה שמביא לעלייה ברמות אדנוזין מונופוספט (AMP) בתא. עם הפעלתו, מזרחן AMPK ומעכב את האנזים אצטיל קו-A קרבוקסילאז (ACC), אנזים הבקרה על סינתזת השומן בתא. בכך גורם אדיפונקטין לירידה בייצור של מלוניל-CoA שהוא השלב הקובע בסינתזת חומצות שומן וכתוצאה מכך חומצות השומן מופנות לחמצון בטא במיטוכונדריה. השימוש בחומצות השומן כמקור אנרגטי מביא לירידה בתכולת השומנים בתאים ובכך מגדיל את רגישות הרקמות לאינסולין. מנגנון ההגברה של חמצון חומצות שומן דרך עיכוב האנזים ACC משותף הן לשריר והן לכבד, אולם לשפעול של AMPK נמצאו גם השפעות שונות ברקמות השונות: בשריר נמצא כי השפעול של AMPK עורר הגברה בספיגת הגלוקוז באופן שאינו תלוי בהשפעותיו על חומצות שומן. בתאי כבד נמצא גם כי השפעול של AMPK הביא לירידה בביטוי של מולקולות המעורבות בגלוקוניאוגנזה. כך, ההורמון מביא לעלייה ברגישות הרקמות לאינסולין ולירידה ברמות בגלוקוז בדם. בשנים אחרונות מצטבר מידע על המעורבות של אדיפונקטין במצבי מחלה ודלקת, במנגנון שלא תמיד פוענח. נמצא שאדיפונקטין משפיע על תאי מערכת החיסון כגון עיכוב הפיכת מאקרופאג'ים לתאי קצף, עירור הפרשת הציטוקין נוגד הדלקת IL-10 ממאקרופאג'ים, עיכוב הביטוי של מולקולות צימוד על תאי אנדותל ועוד. לאדיפונקטין השפעה דואלית על המסלול הדלקתי של NF-κB - נמצא כי הוא יכול להביא לשפעול המסלול בתאי שריר, אנדותל, פיברובלסטים ותאי כבד בעוד שבמקביל נמצא כי ביכולתו לעכב את שפעול המסלול בתגובה ל-LPS באדיפוציטים (תאי רקמת שומן) ובתגובה ל-TNF-α בתאי אנדותל. בבני אדם נמצאו רמות נמוכות של אדיפונקטין בחולים קריטיים בעוד שבמחלות כרוניות דוגמת זאבת, ציסטיק פיברוזיס ודלקת מפרקים שגרונית נמצאו רמות אדיפונקטין גבוהות. ידוע כי השמנה ועלייה במאגרי שומן תוך גופיים מביאה לירידה ברמות אדיפונקטין (היפואדיפונקטינמיה) ועלייה ברמות חומצות שומן חופשיות בפלסמה. שינויים אלה גורמים בהמשך לתנגודת לאינסולין ברקמות הפריפריאליות הכבד והשרירים. נמצא שהיפואדיפונקטינמיה היא גורם סיכון בלתי תלוי להתפתחות התסמונת המטבולית וסוכרת מסוג 2. יחד עם זאת, מתן אדיפונקטין ממקור חיצוני במצבי חסר היא מורכבת היות שכמו הורמונים אחרים, דוגמת אינסולין והורמון גדילה, אדיפונקטין הוא חלבון המתפרק בקיבה במתן דרך הפה. מכאן, שהדרך היחידה לטיפול באדיפונקטין היא מתן תוך ורידי (IV) הכרוך גם הוא במגבלות לוגיסטיות ואחרות. לפיכך הטיפול כיום הוא בעיקר התערבות התנהגותית. מעדויות שמצטברות עולה כי הצריכה הקלורית מעורבת בוויסות רמות אדיפונקטין בסרום. נמצא שצריכה קלורית גבוהה בתזונה מביאה לירידה ברמות אדיפונקטין בסרום. מצד שני, הגבלה קלורית וירידה במשקל שהושגו באמצעות שינויים ארוכי טווח בסגנון החיים נמצאו קשורים לריכוזי אדיפונקטין גבוהים בסרום הערך "אדיפונקטין", באתר ויקירפואה GRCh38: Ensembl גרסה 89: ENSG00000181092 - Ensembl, מאי 2017 GRCm38: Ensembl גרסה 89: ENSMUSG00000022878 - Ensembl, מאי 2017 "Human PubMed Reference:". "Mouse PubMed Reference:". Hu E, Liang P, Spiegelman BM. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem. 1996 May 3;271(18):10697-703. PMID 8631877 Scherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G, Lodish HF. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem. 1995 Nov 10;270(45):26746-9. PMID 7592907 Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, Hara K, Ueki K, Tobe K. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J Biol Chem. 1996 May 3;271(18):10697-703. PMCID: PMC1483172 Katherine R, John P, and Bala V. Clinical review: adiponectin biology and its role in inflammation and critical illness. Crit Care. 2011 Apr 20;15(2):221. PMCID: PMC3219307 Hardie DG, Pan DA. Regulation of fatty acid synthesis and oxidation by the AMP-activated protein kinase. Biochem Soc Trans. 2002 Nov;30(Pt 6):1064-70. PMID 12440973 Buemann B, Sørensen TI, Pedersen O, Black E, Holst C, Toubro S, Echwald S, Holst JJ, Rasmussen C, Astrup A. Lower-body fat mass as an independent marker of insulin sensitivity--the role of adiponectin. Int J Obes (Lond). 2005 Jun;29(6):624-31. PMID 15824752 Esposito K, Pontillo A, Di Palo C, Giugliano G, Masella M, Marfella R, Giugliano D. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial.JAMA. 2003 Apr 9;289(14):1799-804.PMID 12684358