מחלת קרוהן

מחלת קרוהן (באנגלית: Crohn's disease) היא מחלה מעיים דלקתית כרונית. שייכת לקבוצת מחלות הנקראות מחלות מעי דלקתיות. המחלה עלולה להשפיע על כל מקטע של מערכת העיכול, מהפה ועד האזור פי הטבעת. החלק הנפוץ הנפגע הוא החלק המרוחק של המעי הדק, המעי העקום. הסיבה המדויקת למחלה לא ידועה אך נמצא שהיא מושפעת מגנטיקה, סביבה והתגובה של מערכת החיסון. לא ניתן לרפא את מחלת הקרוהן במלואה, אך באמצעות אבחון וטיפולים מתאימים, ניתן לשלוט בשינויים דלקתיים המתעוררים. אפשרויות הטיפול כוללות תרופות, תוספי תזונה, ניתוחים או שילוב של כל אלה. המטרה בטיפול היא לטפל בדלקת, לתקן חוסרים תזונתיים ולהקל על תסמינים כמו כאבי בטן, שלשולים ודימום מפי הטבעת וכך למנוע סיבוכים. שיעור ההימצאות המחלה היא שלושה עד 20 מקרים לכל 100,000 בארצות המפותחות, במיוחד צפון אמריקה ומערב אירופה. שיעור ההימצאות נמצא בעליה באסיה ודרום אמריקה. יש מעט יותר מקרים של נשים לעומת גברים ונפוץ יותר אצל יהודים אשכנזים לעומת לא יהודים. בישראל שיעור הימצאות המחלה הוא 15 מקרים לכל 100,000, אצל ילדים שמונה מקרים לכל 100,000. המחלה יכולה להופיע בכל גיל, אך המחלה מאובחנת לרוב בקרב מתבגרים ומבוגרים בין הגילאים 20 עד 30. המחלה נושאת את שמו של הרופא היהודי-אמריקאי בריל ברנרד קרוהן שתיאר אותה יחד עם שני עמיתים, לאון גינצבורג וגורדון ד' אופנהיימר מבית החולים מאונט סיני. ערך מורחב – מחלות מעי דלקתיות ההנחה היא, שמחלות מעי דלקתיות מתפרצות לאור סיבות שונות. אחת מהן היא מנגנון בקרה לא תקין במעיים, היוצר מצב כרוני שבו רירית המעיים עצמה לא מתפקדת כהלכה ברמה החיסונית. כלומר, התפקוד החיסוני איננו מיטבי. מצב זה, יחד עם הפגמים הגנטיים שנמצאו במחלות מעי דלקתיות, קשורים למספר תהליכים שונים: יכולת פגומה של מערכת החיסון להגיב לחיידקים ולהכחידם, תפקוד פגום של בקרה על תאים מפרישים המעורבים בתגובה מול התוצרים המטבוליים של החיידקים, וכן פגמים שנמצאו בתהליך הקשור להתפתחות הדלקת ולרזולוציה שלה. מחקרים שבדקו את מכלול הגנים התורשתיים (גנום) מצאו מיקומים ספציפיים וקבועים בכרומוזומים (לוקוס), מופעלים על ידי גורמים סביבתיים שהתוצאה היא שתגובת מערכת החיסון המולדת (Innate immune system) או מערכת החיסון ההסתגלותית (Adaptive immune system) לקויה. גורמים שקשורים לתגובת מערכת החיסון המולדת: לקוי בתפקוד של רירית המעי (Intestinal mucosal barrier), לקוי בתפקוד של תאי פנאט, שחיקה של הרשתית תוך-פלזמית בתוך תאי מערכת העיכול, תגובה לקויה לחלבונים לא מקופלים, תהליכי אוטופגיה לקויים, פגיעה בזיהוי מיקרוביוטה על ידי קולטני זיהוי דפוסים (Pattern recognition receptors). גורמים שקשורים לתגובת מערכת החיסון הסתגלותית: חוסר איזון של תא T רגולטורי (Regulatory T cell) וציטוקינים (Cytokines), הפרעה בנדידת תאי דם לבנים ממערכת הדם למעי. הגורם הסיכון הכי משמעותי לחלות במחלת קרוהן הוא קרוב משפחה מדרגה ראשונה שחולה במחלה. גורמי סיכון נוספים הם: עישון , חשיפה לטיפול אנטיביוטי, עירוניות, אפנדקטומיה (כריתת תוספתן) , ניתוח שקדים, מבחינה תזונתית- תזונה עשירה בשומן , מוצרי בשר, מחסור בויטמין D, צריכה של מזון מעובד(Ultra-processed food). המחלה היא תוצאה של גורמים פתולוגים רבים, שהגורם המרכזי הוא מידת התגובה החיסונית והדלקתית. התגובה החיסונית המולדת קשורה לפגמים ברירית המעי. התגובה החיסונית המסתגלת קשורה לתגובת תאי לימפציט מסוג TH1 , תא T רגולטורי בתיווך ציטוקינים. הנדידה של תאים לאזור הדלקת נקבעת גם על ידי המטריצה חוץ-תאית ופעילות המטאלופרוטאין וביטוי יתר של מולקולות הדבקה (אנ'). כמו כן המחלה נגרמת מהאינטארקציה של הפתוגן הפונדקאי בין רירית המעי למיקריוביוטה של דרכי העיכול. מחלת קרוהן מתאפיינת בפגיעות סגמנטליות, כלומר, המחלה אינה מופיעה בצורה רציפה לאורך כל המעי, אלא במקטעים חולים שמופרדים על ידי אזורים בריאים. מצב זה מכונה Skip lesions. הפגיעה במקטעים החולים כוללת את כל שכבות דופן המעי, תהליך הקרוי פגיעה טרנסמוראלית (Transmural). במקרים קלים של המחלה, ניתן לראות כיבים שטחיים ואפתות על פני שטח המעי במהלך בדיקה אנדוסקופית. במחלה פעילה יותר, מספר כיבים יכולים להתאחד ולהתפרש לאורך ולרוחב המעי, תוך שמירה על אזורים בריאים סביבם, מראה המכונה "cobblestone appearance" (מראה של רחוב מרוצף אבנים). בנוסף, מחלת קרוהן עשויה להוביל להיווצרות פסאודו-פוליפים (Pseudopolyps), בדומה למה שניתן לראות בקוליטיס כיבית. בחלק מהמקרים מחלה פעילה מתאפיינת ביצירת דלקת מקומית באזורים מסוימים של המעי, לצד הופעה של פיסטולות, שהן חיבורים לא תקינים בין חלקי מעיים שונים או בין המעיים לרקמות אחרות בגוף, כמו שלפוחית השתן או העור. פיסטולות אלו עשויות לעבור תהליך של ריפוי לא תקין, שבמהלכו נוצרת צלקת (פיברוזיס) שגורמת להיצרות של המעיים. נוסף על כך, אחד המאפיינים הייחודיים של מחלת קרוהן הוא התעבות המזנטריום, רקמת שומן העוטפת את המעיים, אשר תהליך זה מתבטא בתופעה הקרויה "creeping fat" שבה השומן העוטף את המעי מתפשט ומתעבה. תופעה זו עשויה לגרום להיווצרות הידבקויות בין חלקי מעיים שונים ולפיסטולות נוספות. הימצאות גרנולומות משתנה בין מחקרים שונים. נוכחותן של גרנולומות משויכת להופעת גיל צעיר יותר של ההמחלה, ולתסמינים קליניים רבים יותר. סוג הגרנולומות השכיח בקרוהן הוא מסוג Noncaseating granulomas במצב תקין, הרירית של המעי מכילה כמות קטנה של לימפוציטים ותאי פלסמה המפוזרים בשכבה הנקראת השכבה המיוחדת (Lamina propria) מספר המצבורים הלימפואידיים ברירית, המורכבים מלימפוציטים, תאי פלסמה והיסטוציטים (Histiocyte), הוא מועט יחסית. עם זאת, במחלת קרוהן, ישנה עלייה משמעותית במספר הלימפוציטים ותאי הפלסמה בלמינה פרופריה, וכן במספר המצבורים הלימפואידיים. בנוסף, מופיעים מצבורים לימפואידיים חדשים בשכבת התת רירית (Submucosa) (הנקראת גם מצבור לימפואידי סובמוקוזלי), ולעיתים אף בשכבות עמוקות יותר של דופן המעי. מטופלים עם מחלת קרוהן יכולים להציג קשת רחבה של תסמינים קליניים, החל ממחלה קלה ועד מחלה קשה המחייבת ניתוחים חוזרים. מחלת קרוהן יכולה לפגוע לכל אורך מערכת העיכול, מהפה ועד לפי הטבעת. כ-50% מן החולים, סובלים ממחלה המערבת הן את המעי העקום והן את המעי הגס, 25% סובלים ממחלה המערבת את המעי העקום בלבד ו-25% מעורבות של המעי הגס בלבד. מעורבות של אזור האנלי (פי הטבעת) ופריאנלי (סביב פי הטבעת) שכיחה בין 25%-35% מהחולים. הפגיעה באזור הפריאנלי יכול לבוא לידי ביטוי כפיסטולה, פיסורה, אבצסים והיצרות של התעלה האנאלית. ב1998 נבחרו שלושה קריטריונים (Vienna classification) להבנת הסימפטומים של המחלה: 1. גיל האבחון (עד גיל 40 או מעל גיל 40), 2. מיקום המחלה (המעי העקום, המעי הגס, מעי הגס והעקום יחד, מערכת עיכול עילונה). 3. אופי המחלה (דלקתית, נוטה ליצור הצרות ונוטה ליצור פיסטולות) ב2005 הורחבו קריטריונים אלה (Montreal classifications) מבחינת גיל (עד גיל 16, בין גיל 16 עד 40 ומעל גיל 40), לאופי המחלה התווסף מעורבות של האזור הפריאנלי. התסמינים של המחלה מושפעים מהמיקום שלה במערכת העיכול ומנוכחות או היעדר הצרויות ופיסטולות. התסמינים הנפוצים הם: שלשול, ירידה במשקל, כאבי בטן ועייפות. יש מחקרים המצביעים שתסמינים עשויים להיות נוכחים באופן כרוני לאורך תקופה סמויה ארוכה של חודשים ואפילו שנים לפני שהאבחנה מתבססת. התסמינים שמובילים את המטופל לפניה לגורם רפואי הם בדרך כלל שלשולים, כאבי בטן וירידה במשקל, אך לא תמיד. לפעמים, קיים רק סימפטום בודד למשל כאבי בטן , במקרים אחרים, דלקת התוספתן עשוי להוביל לתחילה זיהוי של המחלה. עבור אחרים, ממצאים מחוץ למערכת העיכול (למשל, בעיות במפרקים או ממצאים בעור) עשויים להיות הסימן הראשון ללא כאבי בטן משמעותיים. מחלה דלקתית: החולה יתלונן לרב על כאבי בטן ושלשולים, וסימנים מערכתיים יותר כמו ירידה במשקל, חום ועייפות. מחלה שגורמת להצרויות: החולה עלול לפתח חסימות מעיים (בדרך כלל של המעי הדק). חסימות מעיים מאופיינים בחוסר גזים ויציאות, קולות מעיים מוגברים, בחילות והקאות. מחלה שמאופיינת בפיסטולות חודרניות או מורסות: כאשר קיימת מורסה, בנוסף לכאבי בטן, חולים עלולים לסבול מסימנים מערכתיים כגון חום וצמרמורות. עלול גם להופיע סימנים חריפים של דַלֶקֶת הַצֶפֶק. סימנים יופיעו בהתאם למיקום הפיסטולה: שלשול במקרים של פיסטולה בין שני חלקים של המעי הדק (enteroenteric), זיהום בדרכי השתן בפיסטולה בין שלפוחית השתן למעי (enterovesicular) או בין דרכי השתן למעי (enterouretheral), או מעבר של צואה מהנרתיק במקרה של פיסטולה בין הנרתיק למעי (enterovaginal). דוגמה נוספת של פיסטולה היא בעור במקרה של חיבור בין העור למעי (enterocutaneous). מחלה של מערכת העיכול העליונה: אפתות בפה, פגיעה בקיבה והתריסריון, היכולה להביא לבחילות, הקאות וכאב אפיגסטרי. במקרים קשים של מחלת קרוהן עלול להיות גם דימום בצואה אם כי זה מאפיין יותר את מחלת קוליטיס כיבית. קרוהן היא מחלה המערבת מערכות נוספות מלבד מערכת העיכול, אצל 43% מחולי קרוהן נראה השפעה של המחלה על מערכות גוף נוספות. תסמינים במערכת העיכול ומחוצה יכולים להיות תוצאה של פעילות המחלה (למשל, אנמיה מחוסר ברזל), קשורה לטיפולים רפואיים וכירורגיים (למשל, חוסר ספיגה עקב תפקוד לא תקין של המעיים או לאחר הסרת אזור של המעיים), או שניהם. הפרעות עוריות: אפתות בפה, אריתמה נודוזום (Erythema nodosum), פסוריאזיס, פיסטולה. חלק מהתופעות העוריות קשורות לדפוס ההסטולוגי של המחלה (לדוגמה פיסטולות), מבין מחלות העור הקשורות לקרוהן השכיחה ביותר היא אריתמה נודוזום. ביטויים עוריים יכולים להופיע גם עקב הטיפול במחלה כמו התפרצות דמוית פסואריאזיס ואקזמה. עיניים: דלקת הענבייה (Uveitis), דלקת לובן העין (Scleritis), (Episcleritis). סיבוכים בעיניים הקשורים ישירות למחלת הקרוהן, יראו סימני הטבה יחד עם הטיפול המערכתי במחלה. מערכת השלד: סיכון מוגבר לשברים על רקע דלדול עצם (Osteoporosis). גורמי סיכון להתפתחות סיבוכים אלה: גיל מבוגר, מצב תזונתי לא מאוזן (משקל עודף, חוסר ויטמין D) ושימוש בטיפול בסטרואידים. כמו ניתן לראות דלקות מפרקיםarthritis Enteropathic arthropathy , ankylosing spondylitis מחלות הקשורות לכבד ולדרכי המרה: מחלת כבד כרונית חסימתית (primary sclerosing cholangitis), שחמת הכבד (Cirrhosis), אבני כיס מרה ובדרכי המרה (choledocholithiasis, cholelithiasis).השכיחות של אבני מרה בקרב חולי קרוהן מוערכת בכ-15%. גורמי הסיכון להיווצרות אבני מרה כוללים גיל מעל 40, משך מחלה של יותר מ-15 שנים, מחלה הממוקמת במעי העקום (Ileum), היסטוריה של ניתוחים ואשפוזים מרובים, טיפול בסטרואידים, טיפול אימונותרפי, וקבלת הזנה תוך ורידית. הפרעות אורולוגיות: אצל חלק מחולי קרוהן קיימת תופעה של אבני כליה ואבנים בדרכי השתן, בעיקר לאחר כריתה חלקית של המעי העקום (Ileum). האבנים הנוצרות הן אבני אוקסלט הסידן, המתפתחות באופן משני כתוצאה מעודף אוקסלט בשתן. באופן רגיל, סידן נקשר לאוקסלט במעיים על ידי חומצות שומן וחומצות מרה, תרכובת זו הופכת להיות לא מסיסה ומופרשת בצואה. אצל חולים הסובלים מלקוי בתפקוד של המעי העקום קיים ליקוי בספיגה של חומצות שומן וחומצות מרה שמותירות את האוקסלט חופשי במעיים והוא עובר ספיגה מחדש במעי הגס לדם וכתוצאה מכך עולות רמותיו בדם ואחר כך בשתן. מחלות על רקע תהליך דלקתי: אסתמה, דלקת סימפונות (Inflammatory Bronchitis), דלקת קרום הלב (Pericarditis), דלקת מפרקים שיגרונית (Rheumatoid arthritis), טרשת נפוצה (Multiple sclerosis). מחזור הדם: סיכון להתפתחות פקקת (Thrombosis) , תסחיף ריאתי (Pulmonary embolism) יתר לחץ דם פורטלי (Portal hypertension)). מערכת הנשימה: דום נשימה בשינה (Obstructive sleep apnoea), זיהומים במערכת הנשימה (Chest infections). סיבוכי מעיים שכיחים במחלת קרוהן כוללים דלקת במעי הדק והגס (ileocolitis) המלווה בהיווצרות פיסטולות פנימיות או חיצוניות ואבצסים. כמו כן, קיימים מקרים של היצרויות העלולות להוביל לחסימת מעיים. סיבוכים נדירים יותר כוללים התנקבות המעי, התפשלות מעיים, והתפתחות של גידול ממאיר. התנקבות המעי: מתרחשת בכ-1% עד 2% מן החולים, לרוב במעי העקום (Terminal Ileum). אבצסים תוך בטניים ואגניים: מתרחשים אצל 10% עד 30% מן החולים. הטיפול בהם נעשה באמצעות ניקוז תחת הדמיה (CT), כאשר מרבית החולים יזקקו גם לניתוח כריתה של מקטע המעי החולה. יש עליה בסיכון לפתח אבצסים תחת טיפול בסטרואידים. חסימת מעיים: חסימת מעיים מתרחשת אצל 40% מן החולים. חולי קרוהן נמצאים בסיכון לפתח סרטן ככל שמחלתם ממושכת יותר ונרחבת יותר, לכן ההמלצה היא לבצע מעקב באמצעות קולונוסקופיה בדומה לחולי קוליטיס כיבית. ממצאים של דיספלסיה ממוינת היטב בביופסיה אצל חולי קרוהן מעידים על הצורך בניתוח. לעיתים של כריתת המקטע עצמו בלבד ללא כריתת המעי הגס כולו, אלא אם מדובר בדיספלסיה שאינה ממוינת היטב. חולי קרוהן נמצאים בסיכון רב יותר מאשר האוכלוסייה הכללית לפתח ממאירויות אחרות כגון לימפומה נון הודג'קין, לויקמיה, ותסמונות מייאלודיספלסטיות. נוסף על כך הם נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח ממאירויות הקשורות לתעלה האנאלית ולרקטום התחתון כתוצאה ממעורבות פרי אנאלית חריפה וכרונית. ממצאי מעבדה כוללים עליה במדדי דלקת, שיכולים לכלול שקיעת דם מוחשת וכן עליה ב-CRP. לעיתים יש גם אנמיה, עליה בתאי הדם הלבנים ובמצבים חריפים תת-אלבומין בדם. הדמיה על ידי אנדוסקופ תציג כיבים דמויי אפטות, פיסטולות ואזורים בריאים לרבות אי מעורבות של הרקטום. היצרויות יכולות להיות מטופלות על ידי הרחבה באמצעות בלון דרך אנדוסקופיה. שימוש בקפסולה מאפשר התבוננות לאורך המעי הדק. יכולת הקפסולה לאתר נגעים המעידים על מחלה פעילה, גבוהה יותר מאשר ביצוע של CT enterography, אם כי לא ניתן להשתמש בקפסולה בנוכחות של היצרות. הממצאים הרדיוגרפיים הראשונים במחלת קרוהן כוללים התעבות הקפלים במעיים וכיבים דמויי אפטות. יש מראה של Cobblestoning המערב את המעי הדק. במצבים מתקדמים של המחלה יש פיסטולות, מסות דלקתיות ואבצסים. במעי הגס, בדומה לכך, הממצא הראשוני הוא של כיבים דמויי אפטות. כיבים אלו הם קטנים ומרובים ומופרדים על ידי רקמה בריאה, אולם לאחר מכן הופכים להיות גדולים, עמוקים ומחוברים אחד לשני. תהליך טראנסמוראלי זה מביא לירידה בקוטר הפנימי של המעי וליכולת התרחבות מוגבלת, וכאשר הכיבים הופכים עמוקים יותר כך הם עלולים להביא ליצירה של פיסטולות. דרך אחת להדגים את המחלה הקיימת בתוך המעי הדק היא על ידי ביצוע של CT enterography המהווה את הבדיקה הראשונה (בדיקת קו ראשון) לצורך אבחנה של חשד למחלת קרוהן או סיבוכים של המחלה. עם זאת, אצל ילדים או אצל מבוגרים צעירים שנחשפו לקרינה, יש התוויה לביצוע MR enterography אשר דומה ל-CT מבחינת יכולות האבחון. הדגמה של אבצס ופיסטולות באזור האגן נעשית באופן הטוב ביותר על ידי MRI של האגן, המדגים ממצאים אלו באופן טוב יותר מאשר CT. הטיפול במחלת קרוהן מתחלק הן לטיפול אחזקה במחלה (Maintenance) ולטיפול בעת התלקחות, כאשר הטיפול משתנה אם מדובר במחלת קרוהן דלקתית או מחלת קרוהן המביאה להיווצרות של פיסטולות. במחלת קרוהן הנוטה ליצור פיסטולות, הטיפול הראשוני יהיה מתן אנטיביוטיקה כגון מטרונידזול או ציפרופלוקסצין, אשר הוכחו בטיפול במצבים אלו. לעומת זאת, במחלת קרוהן שאינה מאופיינת בפיסטולות אלא בהיצרויות ודלקות, הטיפול ההתחלתי יכלול מתן תרכובות של 5-ASA, ובמצבי התלקחויות מתן סטרואידים. החמרה של המחלה בכל אחד מתתי-הסוגים המאפיינים אותה, מביא לשימוש בתרופות כגון אימוראן, טיפולים ביולוגיים, ולבסוף, תרופות הניתנות כאמצעי אחרון לפני צורך בניתוח (ציקלוספורין, נטליזומאב, טקרולימוס). דיאטה: מחלת קרוהן מגיבה למנוחת מעיים, למזון הניתן באופן תוך-ורידי (TPN), וכן למזון הניתן בצורה אלמנטלית, כלומר מפורק לפפטידים. בחיי היום יום, קיימות מספר המלצות תזונתיות באשר לחולי קרוהן. אלו יכולות לכלול למשל נטילת מוצרי פרוביוטיקה מדי יום, מיעוט באכילת שומנים, קמח לבן, אורז לבן ופחמימות פשוטות אחרות, יחד עם המלצה על צריכת ירקות מאודים ורכים ועוד. ישנן מספר תרופות שנועדו לטיפול במחלת קרוהן. חומרים הכוללים את התרכובת 5-ASA: תרופות אלו יעילות ביצירת רמיסיה (נסיגה או הפוגה) של המחלה ושמירה עליה, כאשר הטיפול ב-סולפסלזין (sulfasalazine) אצל חולי קרוהן הוא לרוב אצל חולים שמחלתם מערבת את המעי הגס. תופעות הלוואי של תרופה זו, המקושרות בעיקר לתרכובת הסולפה הקיימת בה, מגבילות את העלאת המינונים שבה. תופעות הלוואי יכולות לכלול, בין השאר, כאבי ראש, בחילות והקאות וכן תגובות אלרגיות שכוללות פריחה, חום וירידה בספירות הדם. חולים הנוטלים תרופה זו צריכים לקחת בנוסף חומצה פולית, מאחר שתרופה זו מפחיתה את ספיגת החומצה הפולית בגוף. לאור תופעות הלוואי האמורות פותחו תרופות חדשות יותר שאינן מכילות סולפה, כמו מסלזין כגון רפאסאל, פנטסה ואסאקול (שמות מסחריים). את התרופות החדשות ניתן לקחת בצורה של כדורים, חוקנים נוזליים, פתילות וגרנולות. נמצא כי שילוב של חוקנים ונטילה דרך הפה מטפלת באופן יעיל יחסית במחלות המערבות את הרקטום והמעי הגס התחתון. תרופות חדשות יותר כגון Lialda פועלות בדרך של התפרקות במעי הגס בלבד ומאפשרות את נטילתן אחת ליום, כאשר קומבינציות אחרות הפועלות לשחרור מושהה ופירוק במעי הגס ממשיכות להתפתחות. התרופות נקראות אימוראן ומתוטרקסט סטרואידים: חולים עם מחלת קרוהן בדרגה בינונית עד קשה מטופלים בסטרואידים ומרביתם מציגים רמיסיה של המחלה. בהקשר זה פותחו סטרואידים המציגים פחות תופעות לוואי סיסטמיות כגון budesonide, אשר נמצא יעיל כמעט כמו פרדניזון אולם עם פחות תופעות לוואי. עם זאת, סטרואידים אינם משחקים תפקיד בטיפול אחזקה (Maintenance) ולכן כאשר מושגת רמיסיה, יש להפחית את המינון עד להפסקת הטיפול. אנטיביוטיקה: אנטיביוטיקה מסוג ציפרו פלג'יל (מטרונידזול)וציפרודקס משמשת אצל חולי קרוהן כטיפול במצבי דלקת פעילים, פיסטולות ומחלה פריאנאלית. לרוב משמשת תרופה זו וכן ציפרופלוקסצין כטיפול קו ראשון לתקופות קצרות, במצבי דלקת פעילים הכוללים בין היתר פיסטולות או מחלות פריאנאליות. אנלוגים לפורין (אימוראן, 6-MP): (כדורים). לתרופות אלו יש מקום אצל חולים התלויים בטיפול בסטרואידים. תרופות אלו משמשות כטיפול מעבר בעת הפסקת טיפול בסטרואידים (glucocorticoid-sparing agents) ולרוב יעילותן מושגת תוך זמן ארוך יחסית, עד ל-4 או אף 6 חודשים. אחת מתופעות הלוואי הידועות של תרופות אלו היא פנקראטיטיס המתרחשת אצל כ-3% עד 4% מהחולים, בעיקר בשבועות הראשונים לשימוש. תופעות לוואי אחרות כוללות בחילות, חום, פריחה, הפטיטיס ולעיתים ירידה בספירות הדם. קיים סיכון לפתח לימפומה אצל חולים המקבלים טיפול בתרופות אלו. מתוטרקסט: תרופה זו משמשת אצל חולי קרוהן לצורך הפחתת מינון סטרואידים ויצירת רמיסיה של המחלה.(זו זריקה שניתנת פעם בשבוע במינונים שונים לכל חולה. ציקלוספורין: תרופה המדכאת את מערכת החיסון ומשמשת לצורך טיפול במצבים חריפים של קוליטיס כיבית בעיקר, שאינם מגיבים לסטרואידים. תרופה זו יכולה לשמש חלופה לביצוע ניתוח קולקטומי, אם כי תוצאותיה לטווח הארוך אינן כה דרמטיות. תרופה זו בעלת תופעות לוואי משמעותיות, הכוללות יתר לחץ דם, הפרעות אלקטרוליטריות, פרכוסים, נימול, רעד ועוד. יש לנטר את תפקוד הכליות בזמן שימוש בתרופה. טקרולימוס: אנטיביוטיקה מקבוצת המקרולידים הכוללת תכונות אימונו-מודולטוריות הדומות לתכונות של ציקלוספורין. תרופה זו יעילה יחסית אצל ילדים עם מחלות מעי דלקתיות רפרקטוריות, וכן אצל חולים מבוגרים עם מעורבות רחבה של המעי הדק. בנוסף, נמצא כי תרופה זו יעילה אצל חולים התלויים בטיפול בסטרואידים או חולים רפרקטוריים. טיפולים ביולוגיים: טיפולים אלו ניתנים לרוב לחולים שדרגת מחלתם נעה בין בינונית עד קשה ושלא הגיבו לטיפולים אחרים כגון אימוראן ומתוטרקסט. טיפולים אלו כוללים נוגדי TNF) Anti-TNF Therapy), כשהתרופות הקלאסיות תחת רשימה זו הן אינפליקסימאב ו-אדלימומאב (הומירה). אינפליקסימאב הוא נוגדן ל-TNF-alpha, המשמש לטיפול אצל חולי קרוהן וחולי קוליטיס כיבית. חולים אשר קיבלו טיפול בתרופה זו הראו שיעורי רמיסיה ותגובה טובים יחסית. לעיתים מתפתחים נוגדנים לתרופה זו, תהליך המכונה antibodies to infliximab‏ (ATI). במצבים אלו מקובל להעלות את המינון או לחלופין לתת את התרופה במרווחים קצרים יותר. מחקרים חדשים הראו תועלת גדולה יותר בקומבינציה של אימוראן יחד עם אינפליקסימאב, ללא עליה בתופעות לוואי. תופעות הלוואי המשמעותיות הקשורות בטיפול באינפליקסימאב, כולל קומבינציה עם אימוראן למשל, הן עליה בסיכון להתפתחות של לימפומה, לרבות לימפומה קטלנית מסוג Hepatosplenic T cell lymphoma. כמו כן, נצפתה גם עליה בסיכון לפתח לויקמיה ופסוריאזיס לאחר שימוש בנוגדי TNF. תופעות לוואי נוספות הן עליה בסיכון לזיהומים, בעיקר ראקטיבציה של שחפת לטנטית או התפתחות של זיהומים פטרייתיים קשים. תרופה נוספת ממשפחה זו היא אדאלימומאב, תרופה המהווה נוגדן ל-TNF בדומה לאינפליקסימאב אולם עם ככל הנראה פחות אימונוגניות. תרופה זו מיועדת בעיקר לחולי קרוהן. עם זאת, כשליש מהחולים לא מגיבים לטיפול באינפליקסימאב. במקרה זה, מקובל להניח כי היה כישלון לטיפול ביולוגי והאלטרנטיבות העומדות בפני המטופלים הם ניתוח או לחלופין טיפול בתרופה הקרויה Natalizumab. נטליזומאב (Natalizumab): נוגדן רקומביננטי נגד אינטגרינים ספציפיים (אלפא-4-אינטגרין) אשר אושר ב-2008 לטיפול בחולי קרוהן שאינם מגיבים לטיפול ביולוגי. אינטגרינים הן מולקולות אשר פועלות להבאת תאי דם לבנים (לויקוציטים) למוקוזת המעי הדק ומכאן להתחלת תהליך דלקתי. אחת מתופעות הלוואי החמורות שנצפתה עד כה היא חולי מוח מתקדם רב-מוקדי (PML) והסיכון המשוער עומד על 1:1000. קנאביס: ישנן עדויות לכך ששאיפת קנאביס מפחיתה את תסמיני מחלת הקרוהן. מרבית חולי קרוהן יזדקקו לפחות לניתוח אחד במהלך חייהם. עיקר החולים הזקוקים להתערבות ניתוחית הם חולים עם מעורבות של המעי הדק, אולם גם כמחצית מן החולים עם מעורבות של המעי הגס בלבד יזדקקו לניתוח.( האינדיקציות לניתוח אצל חולי קרוהן: מחלה של המעי הדק המאופיינת בהיצרויות ובחסימות ושאינה מגיבה לטיפול תרופתי דימום מסיבי פיסטולה שאיננה בת-ריפוי תחת טיפול תרופתי, במעי הדק או הגס אבצס מחלה סוערת או עיקשת של המעי הגס שאינה מגיבה לטיפול תרופתי מחלה פריאנאלית שלא מגיבה לתרופות כטיפול מניעתי לסרטן המעי הגס סרטן המעי הגס או דיספלזיה של המעי הגס כממצא טרום-סרטני התהוות של חסימה במעי הגס אופציות הניתוח במעי הדק כוללות כריתה של מקטע חולה או ביצוע פעולה ניתוחית הנקראת strictureplasty ומטרתה להרחיב את ההיצרות במעיים. לאחר הניתוח יש להמשיך ולקבל טיפול תרופתי לצורך מניעת חזרת המחלה עד כמה שניתן. אצל חולים הנמצאים בסיכון לחזרת המחלה (חולים עם מחלה של פיסטולות חודרניות, חולים שבעברם מספר ניתוחים או ניתוחים בגיל צעיר למשל) צריכים ליטול טיפול תרופתי אגרסיבי כאימוראן או באינפליקסימאב כדי לנסות ולמנוע את חזרת המחלה. אופציות הניתוח במעי הגס כוללות אילאסטום זמני, כריתת חלק מהמעי הגס ולעיתים כריתה של כל המעי הגס. ניתוח השקה בין לולאת המעי הדק לתעלה האנאלית, הנקרא IPAA והמבוצע אצל חולי קוליטיס כיבית, אינו מומלץ ואף לדעת רוב המנתחים מהווה קונטרה-אינדיקציה אצל חולי קרוהן. זאת כיוון שבמרבית המקרים הפאוץ' הנוצר מלולאת המעי הדק, נכשל. בחלק מן המקרים, הרקטום לא מעורב במחלה ועובדה זו מאפשרת השקה לרקטום עם שימור שליטה בצרכים. השתלת צואה FMT (Faecal microbiota transplantation) היא תהליך של השתלת צואה מעובדת מתורם בריא לאדם עם מחלת קרוהן. FMT הראה תוצאות מבטיחות בבע"ח ובמקרים קליניים של חולי IBD בפתרון למחלה. תורמי צואה הם אנשים בריאים העוברים בדיקות מקיפות כדי לראות שהם תורמים אידיאליים. את המיקרואורגניזמים בצואה מפיקים לנוזל ומקיפיאים בקור של 80 - מעלות. מחדירים את הנוזל באמצעות קפסולות, חוקן וכו'.. היתרון בהשתלת צואה הוא המגוון הגדול החיידקי שניתן להחדיר לאדם חולה ועל היעילות של קליטת אותם מיקרואורגניזמים במעי החולה. הרבה חולים לא מגיבים לאנטיביוטיקה או פרוביוטיקה. לעומת השתלת צואה ששם יש אחוזי הצלחה של 80-100%. הרכב החיידקים משתנה לאחר התרומה. דיסביוזה משתנה ונהפכת למאוזנת אצל החולים. אצל חולי קרוהן ישנם אחוזי הצלחה גבוהים בתהליך FMT. לחולות במחלה "שקטה" של קרוהן או קוליטיס כיבית שיעורי פוריות נורמליים. עם זאת, התלקחויות במחלת קרוהן עלולות להביא להתהוות צלקות על החצוצרה, וכן מחלות פריאנאליות שונות היכולות להתבטא בכאב בעת קיום יחסי מין. אצל נשים החולות בקוליטיס כיבית ושעברו ניתוח להסרת המעי הגס עם יצירת פאוץ', נמצאו שיעורי פריון נמוכים יותר, ככל הנראה לאור צלקת או חסימה של החצוצרות בגלל תהליך אגני דלקתי. טרם הכניסה להריון, יש להיות ברמיסיה (הפוגה מן המחלה) לפחות חצי שנה, היות שיש עליה בשכיחות של הפלות, לידות מת ופגמים התפתחותיים עובריים כאשר יש התפרצות של המחלה במהלך ההריון. אצל חולות קרוהן עם מחלה פריאנאלית, יש המלצה לניתוח קיסרי כדי להקטין את הסיכוי להתהוות של פיסטולה או אבצס כתוצאה מלידה ווגינלית רגילה. במהלך ההריון וההנקה ניתן להשתמש בתרופות כגון Sulfasalazine, mesalamine ו-balsalazide (בישראל: סאלאזופירין, פנטסה, רפאסל, אסאקול) אולם יש ליטול תוספת של חומצה פולית במקרה שנוטלים סאלאזופירין (Sulfasalazine). גם בסטרואידים ניתן להשתמש במהלך ההריון אם יש מחלה בינונית עד חריפה. אנטיביוטיקה לשימוש במהלך ההריון היא אמפיצילין וצפלוספורין, לתקופות מוגבלות, כאשר ניתן לקחת מטרונידזול רק החל מהטרימסטר השני. אין לקחת ציפרופלוקסצין בהריון. אימוראן ו-6-MP ניתנות בהריון ומקושרים לסיכון מינימלי אם בכלל, אולם הניסיון שבמתן תרופות אלו עודנו מוגבל, ומקובל לקחתן כשיש החרפה של המחלה ואין מנוס מלקחתן. תרופות ביולוגיות (אינפליקסימאב, אדאלימומאב) מאושרות לשימוש במהלך ההריון ולא הראו עליה בהפלות או בסיבוכים אחרים אולם יש להשתמש בהן רק במקרה שהשימוש חיוני (מסווגות כ-Class B). מדיה וקבצים בנושא מחלת קרוהן בוויקישיתוף European Crohn's and Colitis Organisation הערך "מחלת קרוהן - Crohn's disease", באתר ויקירפואה הערך "מחלת קרוהן - כירורגיה של המעי הדק", באתר ויקירפואה אתר העמותה לחולי קרוהן וכוליטיס כיבית בישראל מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית - האנציקלופדיה החופשית של החולים "עמותת "עזרה ומזור" לחולי קרוהן פורום קרוהן, לייעוץ ושאלות באתר כמוני פורום גלובלי בנושא מחלת הקרוהן Crohn's Disease Forum אלה בניאן, ״האשפוז הראשון שלי - יומן קרוהן״, באתר פוליטיקלי קוראת, 21 במאי 2016 גלי וינרב, ‏כשהבטן מתהפכת: פתרונות חדשים למחלות דלקתיות של המעי, באתר גלובס, 8 באוקטובר 2016 יפעת סני‏, למה כל כך הרבה אנשים חולים בקרוהן ואיך חיים עם זה?, באתר וואלה, 25 בפברואר 2018 מחלת קרוהן, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) Bain, C. & Ceruvic, V. (2019). Immunological mechanisms underpinning faecal microbiota transplantation for the treatment of inflammatory bowel disease. Clinical and Experimental Immunolog. 199, 24–38. איתן גפן, חוקרי הטכניון גילו: כך "מתהפך" החיידק על חולי קרוהן וקוליטיס, באתר ynet, 9 באפריל 2024 Petagna, L.et al, Pathophysiology of Crohn’s disease inflammation and recurrence, Biol Direct 15, 23, 2020 Mahesh Gajendran et al, A comprehensive review and update on Crohn's disease, Disease-a-Month 64,2, 2018, עמ' 20-57 Gade, A. K., Douthit, N. T., & Townsley, E., Medical Management of Crohn's Disease, Cureus, 12(5), 2020 Pasternak, G et al, Crohn’s Disease: Basic Characteristics of the Disease, Diagnostic Methods, the Role of Biomarkers, and Analysis of Metalloproteinases: A Review, Life 13(10), 2023 Molodecky NA et al, Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review, Gastroenterology 142(1), 2012 Feuerstein JD, Cheifetz AS., Crohn Disease: Epidemiology, Diagnosis, and Management, Mayo Clin Proc. 92(7), 2017, עמ' 1088-1103 Stulman MY et al, Epidemiology of Inflammatory Bowel Diseases in Israel: A Nationwide Epi-Israeli IBD Research Nucleus Study, Inflamm Bowel Dis 27(11), 2021, עמ' 1784-1794 Overview of Crohn's Disease, Crohn’s & Colitis Foundation Baumgart DC, Sandborn WJ., Crohn's disease, Lancet Nov 3;380, 2012, עמ' 1590-1605 Sa'ad Y. Salim & Johan D. Söderholm, Importance of disrupted intestinal barrier in inflammatory bowel diseases, Inflammatory Bowel Diseases 17, Issue 1, 2011, עמ' 362–381 Lee VH, Gulati AS, Implications of Paneth cell dysfunction on gastrointestinal health and disease, Curr Opin Gastroenterol Nov 1;38(6), 2022, עמ' 535-540 Eugene, S. P., Reddy, V. S., & Trinath, J, Endoplasmic Reticulum Stress and Intestinal Inflammation: A Perilous Union, Frontiers in immunology 11, 2020 Kirsty M Hooper et al, Between Autophagy and the Unfolded Protein Response: Implications for Inflammatory Bowel Disease, Inflammatory Bowel Diseases Volume 25, Issue 4, 2019, עמ' 661–671 C. Abraham, M. T. Abreu & J. R. Turner, Pattern Recognition Receptor Signaling and Cytokine Networks in Microbial Defenses and Regulation of Intestinal Barriers, Gastroenterology 162(6), 2022, עמ' 1602-1616 K. Iyer, L. Erkert & C.Becker, Know your neighbors: microbial recognition at the intestinal barrier and its implications for gut homeostasis and inflammatory bowel disease, Frontiers, ‏2023 Clough JN et al, Regulatory T-cell therapy in Crohn’s disease: challenges and advances, Gut 69, 2020, עמ' 942–952 M. Leppkes & M.F. Neurath, Cytokines in inflammatory bowel diseases – Update 2020, Pharmacological Research 158, 2020 M. Veny et al., Controlling leukocyte trafficking in IBD, Pharmacological Research 159, 2020 M. Dolinger et al, Crohn's disease, The Lancet 403, 2024 D. Piovani et al, Environmental Risk Factors for Inflammatory Bowel Diseases: An Umbrella Review of Meta-analyses, Gastroenterology 157 (3), 2019 M. Zhao et al, Systematic review with meta-analysis: environmental and dietary differences of inflammatory bowel disease in Eastern and Western populations, Alimentary Pharmacology & Therapeutics 55 (3), 2022 J. Chen et al, Intake of Ultra-processed Foods Is Associated with an Increased Risk of Crohn’s Disease, Journal of Crohn's and Colitis 17(4), 2023 Petagna, L et al, Pathophysiology of Crohn’s disease inflammation and recurrence., Biol Direct 15, 2020 V. Solitano et al, Endoscopic Skipping, Stricturing, and Penetrating Complications in Crohn’s Disease on Tandem Ileo-colonoscopy and Cross-sectional Imaging: A Retrospective Cohort Study, Inflammatory Bowel Diseases, 2024-08-31 doi: 10.1093/ibd/izae192 Tadakazu Hisamatsu, Typical Endoscopic Findings and Diagnostic Criteria for Crohn’s Disease, Tokyo: Springer Japan, 2018, עמ' 77–83, ISBN 978-4-431-56018-0. (באנגלית) M. Rezapour et al, Reclassifying Pseudopolyps in Inflammatory Bowel Disease: Histologic and Endoscopic Description in the New Era of Mucosal Healing, Crohn's & Colitis 360 1, 2019 doi: 10.1093/crocol/otz033 Y. Yin et al, Creeping fat formation and interaction with intestinal disease in Crohn's disease, United European Gastroenterology Journal 10, 2022-12 doi: 10.1002/ueg2.12349 P. Wetwittayakhlang et al, The Optimal Management of Fistulizing Crohn’s Disease: Evidence beyond Randomized Clinical Trials, Journal of Clinical Medicine 11, 2022-01 doi: 10.3390/jcm11113045 I. Aggeletopoulou et al, Creeping Fat in Crohn’s Disease—Surgical, Histological, and Radiological Approaches, Journal of Personalized Medicine 13, 2023-07 doi: 10.3390/jpm13071029 K. Turner et al, Significance of the Epithelioid Granuloma in Biopsies of Crohnʼs Colitis, Inflammatory Bowel Diseases 20, 2014-12 doi: 10.1097/mib.0000000000000196 W. Massey et al, NON-CASEATING GRANULOMAS ARE ASSOCIATED WITH STRICTURING CROHN’S DISEASE AND THEIR NUMBER AND SIZE ARE INCREASED IN THE MUSCULARIS PROPRIA OF STRICTURED COMPARED TO NON-STRICTURED INTESTINGAL SEGMENTS, Inflammatory Bowel Diseases 30, 2024 doi: 10.1093/ibd/izae020.126 C. A. Rubio et al, Lymphoid aggregates in Crohn's colitis and mucosal immunity, Virchows Archiv 463, 2013 doi: 10.1007/s00428-013-1474-5 M. Gajendran et al, A comprehensive review and update on Crohn's disease, Disease-a-Month 64(2), 2018 P. Alyssa et al, Management of Perianal Crohn's Disease, The American Journal of Gastroenterology 118(8), 2023 Gasche, C. et al, A simple classification of Crohn's disease: Report of the Working Party for the World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998, Inflammatory Bowel Diseases 6 (1), 2000 R. Sehgal & W. A. Koltun, Scoring systems in inflammatory bowel disease, Expert Review of Gastroenterology & Hepatology 4 (4), 2010 P. Hendy & A.Hart, A Review of Crohn’s Disease, EUROPEAN MEDICAL JOURNAL, 2013 Burgmann T. C. I. et al, The Manitoba Inflammatory Bowel Disease Cohort Study: prolonged symptoms before diagnosis--how much is irritable bowel syndrome?, Clin Gastroenterol Hepatol 4 (5), 2006 Freeman H. J., Natural history and long-term clinical course of Crohn's disease, World journal of gastroenterology 20(1), 2014 G. Roda, Crohn’s disease, Nature Reviews Disease Primers 6(22), 2020 Lichtenstein G.R. et al, Increased Lifetime Risk of Intestinal Complications and Extraintestinal Manifestations in Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis, Gastroenterology & hepatology 18(1), 2022 אריתמה נודוזום, באתר אינופמד A. V. Marzano et al, Cutaneous Manifestations in Patients With Inflammatory Bowel Diseases: Pathophysiology, Clinical Features, and Therapy, Inflammatory Bowel Diseases 20 (1), 2014 W Pytrus, A Review of Ophthalmic Complications in Inflammatory Bowel Diseases, J. Clin. Med, 2022, עמ' 11(24) Yan Gong, Yishu He, Mengting Wan, Hong Chen, Risk Factors for Gallstones in Crohn’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis, Digestive Diseases and Sciences, 2024-09-25 doi: 10.1007/s10620-024-08597-1 Libor Vítek, Bile Acid Malabsorption in Inflammatory Bowel Disease, Inflammatory Bowel Diseases 21 (2), 2015 R. Zissin et al, Computed tomographic findings of abdominal complications of Crohn's disease--pictorial essay, Canadian Association of Radiologists Journal 56, 2005 J. W. Kim et al, Incidence of and Risk Factors for Free Bowel Perforation in Patients with Crohn’s Disease, Digestive Diseases and Sciences 62, 2017 doi: 10.1007/s10620-017-4539-5 S.Köklü et al, Crohn's disease presenting with multiple intestinal "perforation", Journal of Crohn's and Colitis 4, 2010 doi: 10.1016/j.crohns.2009.11.003 Department of Gastroenterology and Hepatology, Meir Medical Center and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Kfar Saba, Israel., Cannabis induces a clinical response in patients with Crohn's disease: a prospective placebo-controlled study. הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.