חלבון טאו

חלבון הטאו שייך למשפחת החלבונים שקשורים למיקרוטובולים, והוא מקדם את יצירתם וייצובם בתוך הנוירונים. בנוסף, הוא מפחית את רגישות הנוירונים לעירור יתר וממלא תפקיד בבניית הקשרים בין נוירונים לתאי גלייה. חלבון הטאו מהווה חלק בשלד התא. פגיעה בחלבונים אלו מהווה סימן היכר דומיננטי במחלת אלצהיימר ובמחלות נוספות, כמו: פרקינסון, דמנציה, מחלת פיק ועוד. חלבון זה התגלה לראשון במעבדתו של מארק קרישנר ב-1975 וכיום ידוע כי הוא קיים בקרב בני אדם ובזנים רבים של חיות, כמו: בקיינורהבדיטיס אלגנס (סוג מסוים של תולעת), בזבוב הפירות, בדגי זהב, בקרפדות, במכרסמים, בפרים, בעזים, בקופים ובבני האדם. בבני האדם, חלבון הטאו נמצא בעיקר בנוירונים, אך גם תאים נוספים בגוף מכילים אותו במידה מסוימת. למשל, חלבון טאו יכול להתקיים בתאי גלייה, במיוחד בתנאים בהם קיימת הפרעה לפעולתו התקינה של האורגניזם, ולפעמים אפשר לאתר אותו ואת ה-mRNA שלו ברקמות פריפריאליות, כגון: בלב, בכליות, בריאות, בשרירים, בלבלב, באשכים ובפיברובלסטים. במערכת העצבים המרכזית של האדם, הגן שמקודד לחלבון הטאו נמצא על כרומוזום 17 והוא מכיל 16 אקסונים (רצף נוקלאוטידים ב-DNA המהווה חלק מגן ומקודד לחומצות אמינו). טאו הוא חלבון הידרופילי שמבנהו אסימטרי מאוד ולא מקופל בצורת סליל אלפא (α-helix) ומשטח בטא (β-sheet). מבנה רופף ופתוח זה עשוי להסביר מדוע חלבון הטאו עמיד לחום, לדנטורציה או לחומצות, שכן תהליכים אלה הורסים את הקיפול הקומפקטי של חלבונים אחרים, אך אינם יכולים להזיק לטאו בגלל מבנהו הייחודי. קיימים שישה סוגי איזופורמים של חלבון הטאו במערכת העצבים המרכזית של האדם, אשר נוצרים מווריאציות שונות של שחבור האקסונים 2, 3 ו-10 בגן שמקודד את החלבון. איזופורמים אלו נבדלים זה מזה בנוכחות של שלושה או ארבעה אזורים חוזרים (מסומן ב-R) בקצה הקרבוקסילי (C-terminus) של המולקולה (לקידוד זה אחראי אקסון 10) והיעדר או נוכחות של תוספת אחת או שתיים (29 חומצות אמינו בכל תוספת) בקצה האמיני (N-terminus) של המולקולה, להם אחראיים אקסונים 2 ו-3. בעקבות שינויים אלו, קיימים אורכים שונים של חלבוני טאו אשר נוצרים באופן דיפרנציאלי במהלך ההתפתחות. כך, במוחו של אדם בוגר נמצאים כל ששת סוגי האיזופורמים הכוללים את החלבונים הארוכים ביותר (ארבעה אזורים חוזרים בקצה הקרבוקסילי יחד עם שתי תוספות בקצה האמיני) שמייצבים בצורה הטובה ביותר את המיקרוטובולים; בעוד שבמוחו של עובר קיימים חלבוני הטאו הקצרים ביותר (שלושה אזורים חוזרים בקצה הקרבוקסילי ללא תוספות בקצה האמיני). חלבון הטאו בעל תפקיד חשוב בפעילות עצבית, פלסטיות סינפטית, שמירה על יציבות הגנום וויסות התפתחות המיקרוטובולים. חלק מתפקידיו של חלבון הטאו הוא נגזרת של מיקומו ואינטראקציות עם חלבונים נוספים. חלבון הטאו הוא חלק מהשלד התאי שמטרתו לעטוף ולייצב את המיקרוטובולים (MAPs; microtubule associated proteins), המרכיב המבני העיקרי של שלד התא אשר אחראי לקביעת צורתו, חלוקתו ולתנועתו. חלבון הטאו נמצא בעיקר בנוירונים, בפרט באקסון התא ובדנדריטים סומטיים. קיימות מספר עדויות המבוססות על מחקרי מעבדה ובעלי חיים, להשתתפותו של חלבון הטאו בצמיחת האקסונים. למשל, ממצאי מחקרי מבחנה (in vitro) מצביעים על כך שחלבון הטאו מסוגל לקדם את צמיחת המיקרוטובולים, חיבורם, והפחתה דרמטית בחוסר יציבותם. מעבר לכך, ממצאי מחקרים בבעלי חיים (in vivo) בתאים שאינם נוירונים העידו על כך שהחדרת מקטע גנטי של חלבון הטאו, אשר היה זר במיקום התאים, הובילה לייצור מיקרוטובולים. המיקרוטובולים שנוצרו הצטברו במיקום בו הוחדר החלבון, ששימר את יציבותם בעזרת מיקרוטובולים מסוג נוקלאוס ופולימראז'. מחקרים נוספים התומכים בממצאים אלו, בחנו את תפקידו של חלבון הטאו כמווסת את יצירת המיקרוטובולים באקסון. מחקרים אלו השתמשו בתרביות נוירונים בהם דוכא חלבון הטאו באמצעות מולקולות קצרות של DNA חד גדילי, כאשר הדיכוי הוביל לכך שלא חלו שינויים במבנה האקסונים והמיקרוטובולים. ממצאים אלו שוחזרו גם במחקר בו דללו את חלבון הטאו בעזרת שימוש באוליגונוקליאוטידים (שרשרת קצרה של חומצות גרעין המכילה כ-20 נוקליאוטידים) ונראה כי חלבון הטאו מעורב גם בתהליכים עצביים. בתאי הנוירונים, תפקידו של חלבון הטאו הוא מיצוב המיקרוטובולים, חיבורם והגנה מפני רעלים. בפרט, בתאי Sf9 בנוירונים, חלבון הטאו אחראי לייצור הציטופלסמה. בקרב בני אדם חלבון הטאו מקודד על ידי גן ה-MAPT, אשר ממוקם בכרומוזום ה-17. הגן המקודד את חלבון הטאו מתורגם לגרעין ה-RNA, בעזרת תהליך השחבור של אקסונים מסוימים, אשר מוביל לזנים שונים של mRNA, לשינויים פוסט-טראנסלציוניים (זרחון) וליצירת 6 איזופורמים שונים של חלבון הטאו. ששת האיזופורמים מורכבים מ-352 עד 441 חומצות אמינו, והם מפוזרים באופן שונה במוח האנושי.  גן ה-MAPT מכיל 16 אקסונים, רצפים של נוקלאוטידים ב-DNA שמתורגמים לרצפים של חומצות אמיניות. מתוך 16 האקסונים, רק אקסון הקדם ואקסון מספר 14, אשר מכונים "אינטרונים", מועתקים אך אינם מתורגמים לרצפים של חומצות אמיניות. רוב האיזופורמים של חלבון הטאו במערכת העצבים המרכזית מקודדים מ-11 אקסונים, אשר ייחודיים לאזורים הספציפיים בו הם קיימים. למשל, האקסונים 4A, 6 ו-8 ספציפיים ל-mRNA אשר קיים בנוירונים הנמצאים באזורים פריפריאליים במוח האנושי ובפרט בגופי התאים ובאקסונים שלהם. אקסונים 1, 4, 5, 7, 9, 11, 12 ו-13 הם אקסונים חיוניים שקיימים בכל האיזופורמים של חלבון הטאו, כאשר אקסונים 2, 3 ו-10 משנים את מיקומם בשלב השחבור, בו האינטרונים נחתכים ממולקולת ה-mRNA והיא הופכת למולקולה שמוכנה להפוך לחלבון.       במערכת העצבים המרכזית של בני האדם, חלבון הטאו מתורגם מ-6 קילובייט של mRNA לתעתיק של שישה איזופורמים של טאו השוקלים בין 37 ל-46 קילודלטונים (kDa). אותם חלבוני טאו הם תוצאה של שחבור אקסונים 2, 3 ו-10. אקסונים 2 ו-3 מקודדים 29 חומצות אמינו באזור הטרמינל של חלבון הטאו, כאשר שעתוק אקסון 3 מותנה בקיומו של אקסון 2. אקסון 10 מקודד עבור אחד האזורים אשר אחראי לחיבור המיקרוטובולים לחלבון הטאו, חלופי השחבור של אקסון 10 מייצרים את האיזופורמים של חלבון הטאו אשר כוללים 3 מיקרוטובולים (חלבון טאו R3 בלי אקסון 10), או 4 (חלבון טאו עם אקסון 10; R4) מיקרוטובולים.   במערכת העצבים ההיקפית אקסונים A4, 6 ו-8 משועתקים מ-9 קילובייט של MAPT, ל-110–120 קילודלטונים של חלבוני טאו, אך חשוב לציין כי אקסונים 6 ו-8 פחות נפוצים בקרב בני אדם. אקסונים 9–12 מקודדים 4 יחידות של האנזים RNA פולימראז המורכב מ-30–31 חומצות אמינו אשר מרכיבות את המיקרוטובולים, כאשר אקסון 10 מקודד את הגדיל המשלים. כתוצאה מכך, קיימים 6 סוגים של איזופורמים שניתן להבחין ביניהם על ידי היעדרות או נוכחות של אחד או שניים מ- N מסופי הטרמינלים. גן ה-MAPT מתפתח בהתאם לשלבי ההתבגרות העצבית ולסוגי הנוירונים השונים. התפתחות של איזופורמים שונים של חלבון הטאו ומספר האקסונים של אותם איזופירמים משתנה במהלך התפתחות המוח. למשל, בשלבים מוקדמים של התפתחות המוח נמצא איזופורמים ללא אקסון 10, איזופורמים אותם ניטה למצוא בתאים ספציפיים בתלולית קליפת המוח (dentate gyrus). יתר על כן, במוח האנושי הבוגר כל ששת האיזופורמים של טאו מתבטאים במערכת העצבים המרכזית, בעוד שבמוח העובר בא לידי ביטוי האיזופורם הקצר ביותר (0N3R) בלבד. טאופתיות הן קבוצה של הפרעות נוירודגנרטיביות שמתרחשות כתוצאה מזרחון אבנורמלי של טאו, רמות חריגות של טאו, שחבור טאו חריג, או מוטציות בגן טאו. בנוסף, חלבון הטאו עלול להפוך להיות מזיק לסינפסות ובכך להוביל למוות תאי ופגיעות קוגניטיביות. מחלת אלצהיימר היא מחלה אשר גורמת לניוון מוחי, כאשר בשלביה הראשונים נפגעות האונות הטמפורליות והפריאטלית. מבחינה נוירופתולוגית, מחלת אלצהיימר מוגדרת כהצטברות של חומצת עמילואיד (Ab) בצורת פלאקים ואבנורמליות תוך תאית של חלבון הטאו הממוקם באקסונים של הנוירונים ותהליך זרחון לקוי אשר יוצר סבך נוירופיברילרי (neurofibrillary). פתוגניים בחלבון הטאו מתרחשים כתוצאה מסטיית קטיונים לאחר שלב התרגום, אשר יוצרים טווח של מבני חלבון הכוללים צמד סלילים המורכבים מצבר של 6 איסופורמים של חלבוני הטאו אשר עברו את תהליך הזירחון והקיטוע יתר על המידה. השינויים המבניים עוררו מגוון עצום של מולקולות פתולוגיות, ביניהן ווריאציות שונות של קיטוע בחלבון הטאו. בנוסף, השינויים הללו מאפשרים יצירה של מבנה חדש, בו חלבון הטאו הפתוגני נקשר למבני הטאו התקינים, מה שמקנה לחלבון הטאו תפקוד רעיל בשל זרחון היתר. יתר על כן, נמצא כי ככל שחוברים חלבוני טאו תקינים ופתוגניים באזורים מסוימים כך גוברים הסימפטומים של המחלה הקליניים המיוחסים לאותו אזור בו הצטברו החלבונים. הסבך הנוירופיברילרי גורם לנזק סינפטי, אובדן היציבות של המיקרוטובולים והשלד התאי, ירידה בפלסטיות המוחית ומוות של נוירונים. כיום, מחקרים חדשים בוחנים את ההשערה כי טיפול חיסוני יכול להגביל את התפתחות מגוון הפתוגנים בחלבון הטאו ולהפריד אותם ממולקולות טאו תקינות. 40-60% מחולי האלצהיימר סובלים גם מסימפטומים פסיכוטיים, אשר קשורים להחמרת הליקויים הקוגניטיביים ומנבאים התדרדרות רבה יותר והגברת הסבירות לאשפוז במוסדות סיעודיים. בקרב אותם חולים נמצאו הצטברות של חלבוני טאו פתוגניים בחומר האפור בקליפת המוח. ממצאים אלו מעידים על כך שההשפעות של פתוגניים בעמילואיד ובטאו עשויים להאיץ את התפתחות הפסיכוזה בקרב הסובלים מאלצהיימר. ריכוז הטאו המזורחן (P-Tau) נמצא בכמות רבה באזורים דורסולטרליים פרה-פרונטאליים, סימן פוטנציאלי לפעילות מוגברת של קִינָז (אנזים האחראי על שפעול תהליכים בתא), וכתוצאה מכך לזירחון חלבון הטאו. מחלת פרקינסון היא מחלה נוירודגנרטיבית המשפיעה בעיקר על נוירונים דופאמינרגיים ב-Substantia Nigra. עם זאת, בתיאורי המחלה הראשונים, תועדו גם סבכים נוירופיבראליים, דבר שיכול להעיד על מעורבות של פתולוגיה של חלבון הטאו במחלה. בנוסף, ייתכן כי קיים פן גנטי המקשר בין חלבון הטאו לבין המחלה. ישנם שני הפלוטיפים שולטים בקבוצת הגנים הקשורים למיקרוטובולים - H1 ו-H2. הפלוטיפ H1 קשור באופן משמעותי עם מחלת פרקינסון, אך תפקידו על הפתוגנזה של המחלה אינו ידוע עדיין. למרות זאת, הפלוטיפ H1 נמצא קשור עם ביטוי מוגבר של טאו במוח האנושי. כמו כן, ראיות פתולוגיות מוכיחות כי אלפא סינוקלאין, חלבון פרה-סינפטי מסיס שמעורב בתפקידים פיזיולוגיים ופתופיזיולוגיים רבים, מאגד חלבוני טאו ומגביר את הזרחון שלו על ידי גירוי חלבון קינאז A. אינטראקציה רעילה בין טאו לבין אלפא סינוקלאין יכולה להוביל הן להצלחה רעילה של תפקוד החלבון, והן לאובדן רעיל של תפקוד על ידי עיכוב העברת המסרים באקסונים, מנגנון שמעורב במחלת פרקינסון. עיכוב המסרים החשמליים באקסונים יכולים לנבוע בעקבות כשל בחלבוני הטאו שנגרם עקב האינטראקציה הרעילה ביניהם לבין האלפא סינוקלאין. המנגנון הביולוגי בין אלפא סינוקלאין לבין חלבוני הטאו אינו ידוע כיום, הוכח כי אלפא סינוקלאין נקשרת לטאו וגורמת לזרחון שלו, אשר עלול לערער את יציבותם של המיקרוטובולים ולגרום לשיעור מופחת של העברת מסרים חשמליים באקסונים. בשל ליקוי זה, מתרחשת פגיעה באספקת המטען החשמלי לתא, ומכאן גם לאלפא סינוקלאין ולטאו עצמם, דבר שמוביל לתגובת שרשרת שמביאה בסופו של דבר להתדרדרות מוחית. תסמונת דאון היא טריזומיה, פגם גנטי בו יש שלושה העתקים של כרומוזום 21, המוביל לצמיחה והתפתחות לקויה של המוח. כתוצאה מכך נגרמת פגיעה קוגניטיבית ומתפתחת דמנציה סביב גיל 50. בהפרעה זו חלה פגיעה בתהליך הזרחון של חלבון הטאו, בדומה לדפוס המתרחש במחלת אלצהיימר.  חלבון הטאו באתר MeSH 2. Buee, L., Bussiere, T., Buee-Scherrer, V., Delacourte, A., & Hof, P. R. (2000)., Tau protein isoforms, phosphorylation and role in neurodegenerative disorders., Brain Research Reviews, 33(1), 95-130. 3. Paglini, G., Peris, L., Mascotti, F., Quiroga, S., & Caceres, A. (2000)., Tau protein function in axonal formation., Neurochemical research, 25(1), 37-42. Kruger, L., & Mandelkow, E. M. (2016)., Tau neurotoxicity and rescue in animal models of human Tauopathies., Current opinion in neurobiology, 36, 52-58. 1. Weingarten, M.D., Lockwood, A.H., Hwo, S.Y., Kirschner, M.W. (1975)., A protein factor essential for microtubule assembly., Proc Natl Acad Sci U S A 1975, 72:1858-1862. 5. Friedhoff, P., von Bergen, M., Mandelkow, E. M., & Mandelkow, E. (2000)., Structure of tau protein and assembly into paired helical filaments., Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1502(1), 122-132. Avila, J., Lucas, J. J., Perez, M. A. R., & Hernandez, F. (2004)., Role of tau protein in both physiological and pathological conditions., Physiological reviews, 84(2), 361-384. Guo, T., Noble, W., & Hanger, D. P. (2017)., Roles of tau protein in health and disease., Acta Neuropathologica, 1-40. Tolnay, M., & Probst, A. (1999)., REVIEW: tau protein pathology in Alzheimer's disease and related disorders., Neuropathology and applied neurobiology, 25(3), 171-187. Novak, P., Schmidt, R., Kontsekova, E., Zilka, N., Kovacech, B., Skrabana, R., & Parrak, V. (2017)., Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial., The Lancet Neurology, 16(2), 123-134. Demirel, o. F., Cetin, I., Turan, Ş., Ygldiz, N., Sağlam, T., & Duran, A. (2017)., Total Tau and Phosphorylated Tau Protein Serum Levels in Patients with Schizophrenia Compared with Controls., Psychiatric Quarterly, 1-8. Lei, P., Ayton, S., Finkelstein, D. I., Adlard, P. A., Masters, C. L., & Bush, A. I. (2010)., Tau protein: relevance to Parkinson's disease., The international journal of biochemistry & cell biology, 42(11), 1775-1778.