אפיגנטיקה התנהגותית

אפיגנטיקה התנהגותית היא תחום מחקר שבוחן את ההשפעה של מנגנונים אפיגנטיים על התנהגות בעלי חיים ובני אדם. בשונה ממחקרי עבר אשר התמקדו בפן הכימי והביולוגי של שינויים גנטיים באבחנה בין נורמלי ואבנורמלי, האפיגנטיקה ההתנהגותית נוגעת בהשפעה הדו-כיוונית הקיימת בין תהליכים אפיגנטיים ביולוגים וסביבתיים. שינויים ביולוגים וסביבתיים הם מקור לשינויים אפיגנטיים התנהגותיים רבים שהשפעותיהם באות לידי ביטוי בצורות שונות ומגוונות כמו הפרעת דחק פוסט-טראומטית, אובדנות, זיכרון ולמידה. כיום, המקור של רוב הממצאים מתחום האפיגנטיקה ההתנהגותית הוא ממחקרים בבעלי חיים. תחום זה מושפע מתחומים מדעיים שונים כמו חקר המוח, פסיכולוגיה, פסיכיאטריה, גנטיקה, ביוכימיה ופסיכופרמקולוגיה. על אף שקיימים מחקרים רבים בנושא אפיגנטיקה, תחום הגנטיקה ההתנהגותית הוא יחסית צעיר. עם זאת, במספר מועט של שנות מחקר, אפיגנטיקה התנהגותית הצליחה להסביר ולקרב את המדע לפתור בעיות רפואיות רבות כמו פיגור, אוטיזם, סכיזופרניה והפרעות נוירולוגיות שונות. בעבר נעשה שימוש במונח אפיגנטיקה על מנת לתאר תהליכים שלא היו ניתנים להסבר באמצעות עקרונות גנטיים. הפער בהבנה לא נבע בעקבות מחסור ביכולות טכניות לאפיין גנים נוספים או ממחסור בידע תאורטי על גנים חדשים, אלא בעקבות פער בין הידע הקיים לנו על גנים (גנוטיפ) לבין המגוון הקיים בו הגנים באים לידי ביטוי (פנוטיפ). אפיגנטיקה התנהגותית מצמצמת את הפער הקיים על ידי כך שהיא מסבירה כיצד השפעות סביבתיות וביולוגיות עלולות להשפיע על הגנים באמצעות שינויים מולקולריים הגורמים לשינויים באופן בו גנים ספציפיים באים לידי ביטוי. קיימים שני מנגנונים עיקריים שגורמים לשינויים אפיגנטיים. שני המנגנונים משפיעים בעצמה שונה בהתאם למיקום הגנטי בו הם מתרחשים: מתילציה - בתהליך זה מולקולת מתיל מתקשרת לרצף גנים על גבי הגנום והיא מקשה על רצף גנים אלו לעבור תהליך שעתוק ובכך, לבוא לידי ביטוי בתצורה של חלבון. אצטילציה- בתהליך זה מולקולת אצטיל מחליפה מולקולת מימן ובכך היא גורם לרצף הגנים הספציפי בו היא מתיישבת לעבור תהליך שעתוק ביתר קלות ובכך לגרום לגן לבוא לידי ביטוי בתצורה של חלבון. סביבה מעשירה. בטווח הקצר לאירועי חיים מלחיצים יש השפעות הבאות לידי ביטוי בשינויים בהתנהגות וירידה ברמת הרווחה האישית. אולם, יש ללחץ גם השפעות בטווח הארוך ולעיתים אפילו השפעות בין דוריות. מחקרים מראים כי שינויים ארוכי טווח אלו נגרמים כתוצאה משינוי בצורה בה גנים באים לידי ביטוי במוח ובאזורים מרכזיים אחרים בגוף. הורמון קורטיזול. קורטיזול הוא הורמון שמשחק תפקיד מרכזי בתגובות לחץ. מחקרים מראים כי לרמה נמוכה או גבוהה מדי של קורטיזול יש השפעות התנהגותיות שעלולות להוביל להפרעות התנהגותיות שונות ופסיכופתלוגיות. אחד התהליכים שגורמים לשינוי ברמות קורטיזול הוא מתילציה בגן מסוים על גבי רצף ה- DNA שעלול לגרום לייצור מוגבר או מופחת של קורטיזול. מתילציה בגנים מסוימים עלולה להיגרם מגורמים סביבתיים, חברתיים וביולוגיים שמתרחשים בשלבים מוקדמים של הילדות כמו הינקות והילדות המוקדמת. הורמון אוקסיטוצין. למרות ההשפעות הנרחבות של ההורמון אוקסיטוצין על מגוון התנהגויות חברתיות, קיים מספר מועט של מחקרים שבחנו את הורמון אוקסיטוצין בהקשר של אפיגנטיקה. מחקרים מצאו שתהליך מתילציה של אוקסיטוצין, שיש לו השפעות נרחבות על כמות האוקיסטוצין בגוף, מושפע מהתעללות בילדות ומשפיע על כמות הסימפטומים של דיכאון וחרדה בבגרות. התאבדות ודיכאון. מכיוון שקיים מספר רב של מחקרים שבחנו את הגורמים הגנטיים שמטרימים להתאבדויות, הסיבות הנוירוביולוגיות עדיין נותרות לא ברורות. מחקרים מהשנים האחרונות מתחום האפיגנטיקה ההתנהגותית מראים שהגורמים הגנטיים אותם חיפשו במשך כל השנים אינם קבועים. מחקרים אלו טוענים כי הגורמים מצויים בשינויים אפיגנטיים הגורמים להשפעות העלולות להוביל לדיכאון שעלול להטרים להתנהגות אובדנית בשילוב של תנאים סביבתיים. הפרעת דחק פוסט טראומטית (PTSD). קיים מגוון נרחב של מחקרים שמציעים גורמי סיכון שונים ל- PTSD: גודל ההיפוקמפוס, גורמי לחץ סביבתי, שחרור עודף של קורטיזול ופעילות יתר של האמיגדלה. עם זאת, קיים מספר מוגבל של מחקרים שבוחנים את התפקיד של גנטיקה בהקשר של PTSD. עובדה זו תורמת להנחה כי גורמי סיכון ל- PTSD אינם קשורים לרצף גנים ספציפי אלא לשינויים אפיגנטיים. לפי הנחה זו, במקרה של PTSD, לחץ סביבתי גורם לשינויים מולקולריים אשר משפיעים על הדרך בה גנים מסוימים באים לידי ביטוי. זיכרון ולמידה. תחומים אלו נחקרים רבות בתחום האפיגנטיקה ההתנהגותית וממצאים מתחום זה משמשים כבסיס להבנת תהליכים רבים. מספר חוקרים הציגו מנגנון המסביר כיצד זיכרונות של אירועים רגשיים ומלחיצים שאנו חווים בחיינו נשמרים כזיכרונות "חזקים". המנגנון מכיל שינויים אפיגנטיים בתאים בהיפוקמפוס במקביל לפעילות באזורים לימביים במוח המעורבים בלמידה וזיכרון. מספר מחקרים הראו כי תהליך המתילציה של ה DNA הוא הכרחי לתהליכי הזכירה והלמידה. חלק נכבד ממחקרים אלו מבוססים על התניית פחד, בה עכברים לומדים להראות פחד למיקום מסוים בו חוו שוק חשמלי. מחקר בתרנגולות אשר בחן כיצד רמות לחץ משפיעות על ציר ה- HPA הראה כי לחץ גרם לפעילות נמוכה יותר בציר ובכך שיפר את הלמידה האסוציאטיבית של התרנגולות. מכאן, שלחשיפה של החיות ללחץ יכולה להיות השפעה חיוביות. עם זאת, מחקר אחר שנעשה בעכברים הראה כי חשיפה מוקדמת לסביבה מעשירה משפרת תהליכי זיכרון בעכברים ונמצא ששיפור זה נראה גם בצאצאיהם 19. מחקרים אלו מראים כי בעזרת גירוי שלילי או חיובי ניתן לעצב שינויים אפיגנטיים התנהגותיים בשלבי החיים השונים. מחקר נוסף שנערך בעכברים הראה כי שינויים אפיגנטיים התנהגותיים מעוברים בצורה בין דורית. את העכברים גידלו במעבדה בתנאי קהילה, בדומה לצורת חייהם בטבע, במטרה לראות כיצד זה משפיע על רווחתם. הממצאים הראו כי אכן חיי קהילה גרמו לשינויים מוחיים והתנהגותיים בעכברים והביאו לעליה ברווחתם. שינויים אלו נראו גם אצל הצאצאים של אותם עכברים אף על פי שהם עצמם לא נחשף לחיי קהילה. מכאן, שחוויות חברתיות אצל עכברים יכולות להביא לשינויים אפיגנטיים התנהגותיים בין דוריים. אפיגנטיקה התנהגותית היא תחום יחסית חדש אשר נחקר ועוד ייחקר רבות בספרות. חיבור התנהגות אנושית לשינויים אפיגנטיים היא משימה קשה אך באמצעות מודלים של בעלי חיים, ניתן לאפיין את הקשרים האפיגנטיים, הפיזיולוגים, ההתנהגותיים והסביבתיים. כיום, הפערים העיקריים נוגעים לקשר בין מורכבות הגנום, אפיגנטיקה והשפעות הסביבה בהבנה של אפיגנטיקה התנהגותית. השאלות עליהן מחקרים עתידיים על בעלי חיים ינסו למצוא תשובות הן: כיצד גנים משפיעים על היכולת של האורגניזם להגיב לסביבה על ידי שינויים אפיגנטיים? כיצד שינויים אפיגנטיים קשורים למוטציות בגנום כאשר חשופים לרמות לחץ גבוהות? וכיצד שינויים אפיגנטיים ספציפיים גורמים לשינויים התנהגותיים?. הבנה של שאלות אלו יעזרו להבין כיצד בעלי חיים מושפעים מתנאים סביבתיים וכיצד בעלי חיים משתנים לאורך הדורות. הבנה של תהליכי אפיגנטיקה בבני אדם יותר מאתגרת מאשר בעלי חיים. ולכן, על חוקרים לעשות כל מאמץ למצוא את ההשפעות של אפיגנטיקה על הפן הפסיכולוגי וההתנהגותי אצל בני אדם ולהשלים את החלקים החסרים באמצעות ממצאים ממחקרי בעלי חיים. פרויקט גנום האדם פרויקט האפיגנום מדעי המוח סוציוביולוגיה התפתחות הגנום: מבוא לאפיגנטיקה התנהגותית. אוניברסיטת אוקספורד, 2015. אריק ג' נסטלר, אפיגנטיקה: המתגים הסמויים של הנפש, סיינטיפיק אמריקן, 17 באפריל 2012 מחקר פורץ דרך: טראומת השואה עוברת בגנים, באתר ynet, 22 באוגוסט 2015 Lester, B., Tronick, E., Nestler, E., Abel, T., Kosofsky, B., Kuzawa, C. W., Marsit, C., Maze, I., Meaney, M., Monteggia, L., Skuse, D., Sweatt, D., Wood, M., & Reul, J. M. (2011). Behavioral epigenetics. Annals of the New York Academy of Sciences, 1226(1), 14-33. Powledge, T. M. (2011). Behavioral epigenetics: how nurture shapes nature. BioScience, 61(8), 588-592. Yehuda, R., & LeDoux, J. (2007). Response variation following trauma: a translational neuroscience approach to understanding PTSD. Neuron, 56(1), 19-32. Maze, I., Covington, H. E., Dietz, D. M., LaPlant, Q., Renthal, W., Russo, S. J., & Ren, Y. (2010). Essential role of the histone methyl transferase G9a in cocaine-induced plasticity. Science, 327(5962), 213-216. Rice, J. C., & Allis, C. D. (2001). Histone methylation versus histone acetylation: new insights into epigenetic regulation. Current opinion in cell biology, 13(3), 263-273 Kocerha, J., Dwivedi, Y., Brennand, K.J., (2015). Noncoding RNAs and neuro behavioral mechanisms in psychiatric disease. Mol. Psychiatry 20, 677– 684. Hunter, R.G., (2012). Epigenetic effects of stress and corticosteroids in the brain. Front. Cell Neurosci. 6, 1–8. Teicher, M.H., Andersen, S.L., Polcari, A., Anderson, C.M., Navalta, C.P.,Kim, D.M., (2003). The neurobiological consequences of early stress and childhood maltreatment. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 33 44. Glover, V., O’Connor, T., & O’Donnell, K. (2010). Prenatal stress and the programming of the HPA axis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 35, 17 22. doi: 10.1016/j.neubiorev.2009.11.008 Lester, B., Conradt, E., & Marsit, C. (2013). Epigenetic basis for the development of depression in children. Clinical Obstetrics and Gynecology, 56, 556–565. Doi: 10.1097/GRF.0b013e318299d2a8 Romens, S. E., McDonald, J., Svaren, J., & Pollak, S. D. (2015). Associations between early life stress and gene methylation in children. Child Development, 86, 303–309. doi: 10.1111/cdev.12270 Tyrka, A. R., Parade, S. H., Eslinger, N. M., Marsit, C. J., Lesseur, C., Armstrong, D. A., Seifer, R. (2015). Methylation of exons 1D, 1F, and 1H of the glucocorticoid receptor gene promoter and exposure to adversity in preschool aged children. Dev Psychopathol, 27, 577– 585. doi: 10.1017/S0954579415000176 Skinner, M., Anway, M., Savenkova, M., Gore, A., (2008). Transgenerational epigenetic programming of the brain transcriptome and anxiety behavior. PLoS ONE 3, e3745. Smearman, E. L., Almli, L. M., Conneely, K. N., Brody, G. H., Sales, J. M., Bradley, B., Ressler, K. J., & Smith, A. K. (2016). Oxytocin receptor genetic and epigenetic variation: Association with child abuse and adult. psychiatric symptoms. Child Development, 87, 122–134. Roy, B., & Dwivedi, Y. (2017). Understanding epigenetic architecture of suicide neurobiology: A critical perspective. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 72, 10-27. Harris, E.C., Barraclough, B., (1997). Suicide as an outcome for mental disorders: a meta-analysis. Br. J. Psychiatry J. Ment. Sci. 170, 205 228 Turecki, G., (2014). The molecular bases of the suicidal brain. Nat. Rev. Neurosci. 15,802–816. Arai, J.A., Li, S., Hartley, D.M., Feig, L.A., (2009). Transgenerational rescue of a genetic defect in long-term potentiation and memory formation by juvenile enrichment. J. Neurosci. 29, 1496–1502. Goerlich, V.C., Nätt, D., Elfwing, M., Macdonald, B., Jensen, P., (2012). Trans- generational effects of early experience on behavioral, hormonal and gene expression responses to acute stress in the precocial chicken. Horm. Behav. 61, 711–718 Jensen, P. (2014). Behaviour epigenetics–The connection between environment, stress and welfare. Applied Animal Behaviour Science, 157, 1-7.