איזופלוראן

איזופלוראן (בלועזית: isoflurane) היא תרופה להרדמה כללית. משמשת להתחלת התהליך ההרדמה (induction) או לתיחזוקה (maintenance). איזופלורן ניתנת באינהלציה. עבור התחלת ההרדמה, איזופלוראן ניתנת בריכוזים של 1.5-3% ופועלת תוך 7–10 דקות. נדרשים 1-2.5% בלבד לצורך תחזוקת ההרדמה כאשר האיזופלוראן ניתנת ביחד עם תחמוצת חנקן (NO), אך בהיעדר NO יש צורך בתוספת של מעט יותר מאחוזי התחזוקה אלו (כ-1% יותר). אחד החסרונות במתן איזופלוראן לצורך החלת הרדמה היא הזמן הארוך שלוקח לה לפעול, ולכן יש העדפה למתן תרופות הרדמה תוך-וורידיות לצורך זה. בנוסף, איזופלוראן יכול לגרום לגירוי בדרכי הנשימה ולכן כיום יש יותר שימוש בחומרי הרדמה נשאפים חילופיים כגון דזפלוראן וסבופלוראן. איזופלוראן יכולה לגרום לתופעות לוואי כגון ירידה בלחץ דם, דיכוי נשימתי, הפרעות קצב, בחילות, הקאות, בלבול, היפרתרמיה ממאירה (Malignant hyperthermia), רעד וצמרמורות. נכון להיום, אין מספיק מידע אודות בטיחות השימוש בתרופה בהריון או אצל ילודים, אך היא נמצאה כבטוחה בשימוש בניתוח קיסרי. באופן כללי, הנקה לאחר מתן איוזפלורן אפשרית כאשר התינוק בריא ואינו בקבוצת סיכון. תינוקות עם סכנה לדום נשימה, תת-לחץ הדם או היפוטוניה חייבים להיות יציבים טרם קבלת חלב האם לאחר שזאת טופלה עם איזופלוראן, וייתכן ועדיף מתן כלכלה חילופית עד שהתרופה תעבור מהחלב (6–12 שעות). ד"ר רוס טרל (Ross Terrell) היה מחלוצי האנסתזיה המודרנית. הוא סינתז את רוב סוגי התרופות המרדימות הקיימות כיום. בשנת 1965, טרל ועמיתיו סנתזו את תרכובת מספר 469 שלהם, הלא היא איזופלוראן. בדיקות ראשוניות בבעלי חיים וכן בבני אדם הוכיחו אותו כיעיל במיוחד, אך בשל חששות לרעילות כבדית, נמשכו בדיקות עד להפרכת חששות אלה. איזופלוראן מאושר על ידי ה־FDA מאז 1979. תהליך של הרדמה כללית חשוב מאוד עבור הליכים רפואיים וכירורגיים. אתרי פעילות מולקולריות שונות זוהו כמטרות לחומרי הרדמה, אך המנגנון ההרדמה עצמו אינו מובן במלואו. בתוך מערכת העצבים המרכזית, מטרות אלה כוללים בין היתר תעלות יונים של GABA ורצפטורים של NMDA. עיכוב אתרים אלה גורם לאמנזיה וסדציה, אשר מהווים חלק ממאפייני ההרדמה הכללית. עבור חומרי הרדמה נדיפים, וביניהם איזופלוראן, ישנם גם אתרי מטרה בתוך חוט השדרה, מה שתורם להרפיית שרירי שלד על ידי עיכוב קולטנים דמויי NMDA לגלוטמאט וגליצין. כיום מחקרים מראים שאחת המנגנוני הפעילות של איזופלוראן היא הגברת פעילות רצפטור הנקראת GABAAR. מולקולת GABA הוא הנוירוטרנסמיטר המעכב השכיח ביותר במערכת העצבים המרכזית ובמוח. כאשר רצפטור GABAAR עובר גירוי, הדבר גורם לזרימת כלוריד לתוך התא. איזופלוראן מגביר את הזרימה הזאת המתווכת אגוניסט, ובכך מעצים רצפטור זה, מה שיכול להסביר באופן חלקי את ההשפעה הקלינית שלה. איזופלוראן היא תרופה הניתנת בשאיפה. מדד הזהב (gold standard) לקביעת חוזקתם של תרופות מסוג זה הוא minimum alveolar concentration (MAC), כלומר, ריכוז המינימלי בנאדיות הריאה שבו אצל 50% מהאנשים לא תהיה תגובה לגירוי מכאיב. כל סטייה של 0.1 מעל או מתחת ל־MAC משמעו סטיית תקן אחת של העלאה או הורדת מינון בהתאמה. ככל שה-MAC גבוה יותר, כך חוזק החומר הדרוש לסדציה יורדת. מהירות החלת הסדציה היא פועל יוצא של הריכוז בנאדיות הריאה (FA) והריכוז הנשאף (FI). הקצב שבו יחס זה שואף לאחד נקרא "מהירות האינדוקציה". לאיזופלוראן יש MAC של 1.2% בגובה פני הים. עם זאת, ה־MAC יכול להשתנות כתלות בגורמים שונים. היפותרמיה, גיל מבוגר, ונטילת רמות גבוהות של תרופות מרדימות אחרות, יכולות להוריד את ה־MAC. היפרתרמיה ושימוש כרוני בקוקאין ואלכוהול יכולות להעלות את MAC. בנוגע לגיל, אחרי גיל 40 יש ירידה של 6% ב־MAC עבור כל עשור שמתווסף. איזופלוראן, בדומה לחומרי הרדמה נשאפות שונות, משפיע על מערכות שונות בגוף. מוח: חומרים מרדימים נשאפים מורידים את הקצב המטאבולי של המוח. עם זאת, איזופלוראן גם גורמת להורדה של התנגודת הווסקולרית המוחית, מה שיכול להעלות את זרימת הדם המוחית. כתוצאה, יכולה להיות עלייה בלחץ תוך-גולגולתי, דבר לא רצוי במיוחד אצל מטופלים הסובלים מפגיעת ראש, גידול בראש ולחץ תוך-גולגולתי גבוה. מערכת קרדיווסקולרית (לב): איזופלורן, כמו תרופות הרדמה נשאפות אחרות, גורם לירידה בלחץ העורקי הממוצע, ביחס ישר לריכוזו בנאדית הריאה. אצל איזופלוראן, תופעה זאת נובעת מהירידה בתנגודת הוסקולרית הסיסטמית. בנוסף, הוא גורם לעלייה בקצב הלב. מערכת הנשימה: איזופלוראן גורם לירידה בנפח החילופי וכן עלייה בקצב הנשימה, כתלות במינון. אך העלייה בקצב אינו מפצה על הירידה בנפח, ולכן יש ירידה באוורור הדקתי. כתוצאה, יש דיכוי נשימתי, כלומר יש דיכוי בתגובה הרגילה של הגוף לרמות פחמן-דו-חמצני גבוהות. איזופלוראן ודומהו אנאפלוראן, הם בעלי השפעה מדכאת-נשימה המשמעותית ביותר מכל תרופות ההרדמה הנשאפות. בסביבה הניתוחית, מתגברים על תופעה זאת על ידי הנשמה מכנית. כליות: כתלות בריכוז, איזופלוראן יכולה לגרום לירידה בקצב הסינון הגלומרולי ואספקת הדם הכלייתית. ירידה פתאומית בלחץ הדם עקב הרחבת כלי דם פריפריים (סיכון הולך וגובר במינונים גבוהים). סיכון זה גבוה יותר במטופלים בשוק בכלל ובהיפוולמיה בפרט. להלן תופעות לוואי על פי שחיכותן מעל 10%: מערכת עיכול: בחילות מערכת העצבים: אי-שקט, רעד וצמרמורות. מערכת הנשימה: דום נשימה, שיעול (במיוחד בתחילת ההרדמה) 1-10%: ירידה בלחץ הדם (dose dependent) הפרעות קצב בלבול וחוסר התמצאות בסביבה לרינגוספזם פחות מ־1%: Malignant hyperthermia - מצב אקוטי מסכן חיים מדיה וקבצים בנושא איזופלוראן בוויקישיתוף Tyson F. Hawkley, Matthew Preston, Christopher V. Maani, Isoflurane, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2022 UpToDate, www.uptodate.com Forane (isoflurane) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more, reference.medscape.com UpToDate, www.uptodate.com Girish P. Joshi, Inhalational techniques in ambulatory anesthesia, Anesthesiology Clinics of North America 21, 2003-06, עמ' 263–272 doi: 10.1016/s0889-8537(02)00074-3 American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins—Obstetrics, ACOG Practice Bulletin No. 209: Obstetric Analgesia and Anesthesia, Obstetrics and Gynecology 133, 2019-03, עמ' e208–e225 doi: 10.1097/AOG.0000000000003132 Sarah Reece-Stremtan, Matilde Campos, Lauren Kokajko, Wendy Brodribb, Larry Noble, Nancy Brent, Maya Bunik, Cadey Harrel, Ruth A. Lawrence, Yvonne LeFort, Kathleen A. Marinelli, Casey Rosen-Carole, Susan Rothenberg, Tomoko Seo, Rose St. Fleur, Michal Young, ABM Clinical Protocol #15: Analgesia and Anesthesia for the Breastfeeding Mother, Revised 2017, Breastfeeding Medicine 12, 2017-11-01, עמ' 500–506 doi: 10.1089/bfm.2017.29054.srt William Burns Burns, Edmond I. Eger, Ross C. Terrell, PhD, an anesthetic pioneer, Anesthesia and Analgesia 113, 2011-08, עמ' 387–389 doi: 10.1213/ANE.0b013e3182222b8a Olivia A. Moody, Edlyn R. Zhang, Kathleen F. Vincent, Risako Kato, Eric D. Melonakos, Christa J. Nehs, Ken Solt, The Neural Circuits Underlying General Anesthesia and Sleep, Anesthesia and Analgesia 132, 2021-05-01, עמ' 1254–1264 doi: 10.1213/ANE.0000000000005361 M. V. Jones, P. A. Brooks, N. L. Harrison, Enhancement of gamma-aminobutyric acid-activated Cl - currents in cultured rat hippocampal neurones by three volatile anaesthetics, The Journal of Physiology 449, 1992-04, עמ' 279–293 doi: 10.1113/jphysiol.1992.sp019086 Tyson F. Hawkley, Matthew Preston, Christopher V. Maani, Isoflurane, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2022 Ognen A. C. Petroff, GABA and glutamate in the human brain, The Neuroscientist: A Review Journal Bringing Neurobiology, Neurology and Psychiatry 8, 2002-12, עמ' 562–573 doi: 10.1177/1073858402238515 Susanne Neumahr, Gerhard Hapfelmeier, Michaela Scheller, Hajo Schneck, Christian Franke, Eberhard Kochs, Dual Action of Isoflurane on the γ-aminobutyric Acid (GABA)-Mediated Currents Through Recombinant α1β2γ2L-GABAA-Receptor Channels, Anesthesia & Analgesia 90, 2000-05, עמ' 1184 doi: 10.1097/00000539-200005000-00035 A. Aranake, G. A. Mashour, M. S. Avidan, Minimum alveolar concentration: ongoing relevance and clinical utility, Anaesthesia 68, 2013-05, עמ' 512–522 doi: 10.1111/anae.12168 Eileen M. Sakai, Lois A. Connolly, James A. Klauck, Inhalation Anesthesiology and Volatile Liquid Anesthetics: Focus on Isoflurane, Desflurane, and Sevoflurane, Pharmacotherapy 25, 2005-12, עמ' 1773–1788 doi: 10.1592/phco.2005.25.12.1773 Alan A. Artru, Intracranial Volume/Pressure Relationship During Desflurane Anesthesia in Dogs: Comparison with Isoflurane and Thiopental/Halothane, Anesthesia & Analgesia 79, 1994-10, עמ' 751 Tainor Tisotti, Alexander Valverde, Ashley Hopkins, M. Lynne O'Sullivan, Brad Hanna, Luis Arroyo, Use of intravenous lidocaine to treat dexmedetomidine-induced bradycardia in sedated and anesthetized dogs, Veterinary Anaesthesia and Analgesia 48, 2021-03, עמ' 174–186 doi: 10.1016/j.vaa.2020.11.005 Bertram Katzung, Anthony Trevor, Basic And Clinical Pharmacology 15th edition, McGraw Hill, 2020 Isoflurane, Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012 הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.