מערכת החיסון

מערכת החיסון היא מכלול מורכב של מערכות ביולוגיות שמגינות על יצור חי מפני מחלות. היא מזהה ומגיבה למספר גדול של פתוגניים, כגון נגיפים, חיידקים, פטריות וטפילים שונים, וכן מפני רעלנים, פציעות עור או התפתחות סרטן תוך שהמערכת מפרידה בין אובייקטים אלה לבין תאים בריאים של הגוף. כמעט לכל היצורים החיים יש סוג של מערכת חיסון. לחיידקים יש מערכת חיסונית בסיסית בצורת אנזימים המגנים מפני מחלות נגיפיות. מנגנוני חיסון בסיסיים אחרים התפתחו ביצורים אאוקריוטים עתיקים ונשארו בצאצאיהם המודרניים כגון בצמחים ובחרקים. מנגנונים אלה כוללים פגוציטוזיס, פפטידים אנטימיקרוביאליים הנקראים דפנסינים (אנ') ומערכת המשלים. במהלך האבולוציה של בעלי חיים קדומים התפחה המחלקה של חולייתנים לסתניים, הכוללת את בני אדם, ובה התפתחו מנגנוני הגנה מתוחכמים אף יותר, כולל היכולת לזהות ולזכור מספר עצום של פתוגנים באמצעות הזיכרון החיסוני. חשיפה של מערכת החיסון לגורם זר או לפתוגן עמו היא התמודדה בעבר, מעוררת תגובת זיכרון (Memory Response), המתאפיינת במהירות גבוהה יותר ובעוצמה חזקה יותר. תגובת הזיכרון מאפשרת למערכת החיסון לפעול ביתר נמרצות כנגד הפתוגן, לסלקו ביעילות ולמנוע התפתחות מחלה. תהליך זה של חסינות נרכשת הוא הבסיס לחיסון. בין מרכיביה השונים של מערכת החיסון קיימים יחסי גומלין ענפים, המאפשרים להם לפעול באופן מסונכרן ומתואם נגד פולשים זרים שמהם נשקפת סכנה לגוף. למעשה, מערכת החיסון פועלת כל הזמן, אך אנו נותנים דעתנו עליה בדרך כלל רק בעת "כישלון". התחום בביולוגיה העוסק בפעילות מערכת החיסון נקרא אימונולוגיה (תורת החיסון) (Immunology). פתוגן הוא אורגניזמים, כגון וירוסים, חיידקים ופטריות, המסוגלים לגרום למחלה. חומר רעיל או מולקולה המצויה על פני השטח של פתוגן הפולש לגוף, ומעוררת תגובה המסוגל לעורר את מערכת החיסון מכונה אנטיגן. חשיפה של מערכת החיסון לאנטיגן עשויה לגרום לסוגים שונים של תגובה חיסונית, בהתאם למאפייניו הביוכימיים של האנטיגן, אופן חדירתו לגוף וכמותו. מערכות חיסון מופיעות בצורות החיים העתיקות הפשוטות ביותר מבחינה מבנית: חיידקים משתמשים במנגנון הגנה ייחודי, הנקרא מערכת שינוי ההגבלה (Restriction modification system) כדי להגן על עצמם מפני פתוגנים נגיפיים, הנקראים בקטריופאגים. לפרוקריוטים (חיידקים וארכיאה) יש גם חסינות נרכשת, באמצעות מערכת המשתמשת ברצפי CRISPR כדי לשמור על שברי הגנום של הפאג איתם הם באו במגע בעבר, מה שמאפשר להם לחסום את שכפול הנגיפים באמצעות RNAi. לפרוקריוטים יש גם מנגנוני הגנה אחרים. אלמנטים פוגעניים של מערכת החיסון קיימים גם באאוקריוטים חד-תאיים, אך תפקידיהם בהגנה נחקרו מעט. קולטני זיהוי דפוסים הם חלבונים המשמשים כמעט את כל האורגניזמים לזיהוי מולקולות הקשורות לפתוגנים. פפטידים אנטי-חיידקיים הנקראים דפנסינים הם מרכיב שמור אבולוציונית של התגובה החיסונית המולדת שנמצאת בכל בעלי החיים והצמחים, ומייצגים את הצורה העיקרית של חסינות מערכתית בקרב חסרי חוליות. מערכת המשלים והפגוציטים משמשים גם ברוב חסרי החוליות. ריבונוקלאזים ומסלול ההתערבות של RNA נשמרים בכל האיקריוטים, ונחשבים כבעלי תפקיד בתגובה החיסונית לנגיפים. בניגוד לבעלי חיים, לצמחים אין פגוציטים. תגובות חיסון רבות של צמחים כרוכות באותות כימיים מערכתיים הנשלחים דרך הצמח. תאי צמחים בודדים מגיבים למולקולות הקשורות לפתוגנים הידועים כדפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן או PAMPs. כאשר חלק מצמח נדבק בפתוגן, הצמח מייצר כתגובה רגישות-יתר מקומית, ובה תאים באתר ההדבקה עוברים אפופטוזיס מהיר כדי למנוע את התפשטות המחלה לחלקים אחרים של הצמח. עמידות נרכשת מערכתית היא סוג של תגובה הגנתית המשמשת צמחים, אשר הופכת את הצמח כולו לעמיד בפני גורם זיהומי מסוים. מנגנוני השתקת RNA (כאמור, RNAi) חשובים בתגובה מערכתית זו מכיוון שהם יכולים לחסום שכפול נגיפים. סביר להניח שמערכת חיסון מרובת רכיבים, אדפטיבית, נוצרה עם החולייתנים הראשונים, שכן חסרי חוליות אינם יוצרים לימפוציטים או תגובה הומורלית מבוססת נוגדנים. עם זאת, מינים רבים משתמשים במנגנונים שנראים כמבשרים של היבטים אלה של מערכת חיסון של בעלי חוליות. התגובה החיסונית נחלקת אפוא לשני שלבים עיקריים, הקשורים זה בזה קשר הדוק: שלב הכרה ושלב תגובה. ראשיתה של התגובה החיסונית בהכרה, אשר משמעותה זיהוי הפתוגן על ידי מערכת החיסון. מערכת החיסון מסוגלת לזהות באופן ספציפי ומדויק מגוון עצום, למעשה כמעט אינסופי, של פתוגנים שונים, והיא מצטיינת בכושר הבחנה דק להבדלים מזעריים בין פתוגן אחד למשנהו. לאחר שמערכת החיסון מזהה גורם זר, כגון מיקרואורגניזם או פתוגן אחר, היא מפעילה נגדו תגובה חיסונית תוך גיוס מגוון רחב של תאים ומולקולות, הפועלים יחד במטרה לנטרל את הפולש הזר או לסלקו. תגובה חיסונית זו, שבאמצעותה מערכת החיסון מנטרלת או מסלקת את הפתוגן, מכונה "תגובה אפקטורית" (Effector Response). מערכת החיסון משתמשת במנגנונים אפקטוריים רבים ומגוונים, אשר כל אחד מהם מותאם לטיפול בסוג אחר של פתוגן. מערכת החיסון מסוגלת להבחין בין "עצמי" ל"זר", כלומר בין מולקולות ותאים השייכים לגוף עצמו לבין מולקולות ותאים ממקור זר, באופן אשר מבטיח כי התגובה החיסונית תופעל אך ורק כנגד גורמים זרים לגוף. הבחנה זו בין "עצמי" ל"זר" מכונה סבילות חיסונית (immunotolerance), והיא מהווה מנגנון חיוני שתפקידו למנוע גרימת נזק עצמי לגוף. כאשר קיים פגם או ליקוי במנגנון הסבילות החיסונית עלולות להתפתח מחלות אוטואימוניות, שבהן מערכת החיסון תוקפת מרכיבים עצמיים של הגוף. הסבילות החיסונית היא גם מה שמקשה על מציאת תרומת איבר מתאים להשתלה. מערכת החיסון נחלקת לשתי מערכות משנה: מערכת החיסון המולדת, המכונה גם חיסון מולד או חסינות מולדת (innate immunity), ומערכת החיסון הנרכשת, המכונה גם חיסון נרכש או חסינות נרכשת (acquired immunity ,adaptive immunity). שתי המערכות שונות זו מזו במהותן, אך הן שלובות זו בזו ופועלות בשיתוף פעולה ובתיאום. כל אחת משתי המערכות מפעילה מנגנונים שונים אשר מעוררים, מגבירים ומייעלים את התגובה של המערכת השנייה. יתרה מכך, שתי המערכות תלויות זו בזו: רכיבים שונים של מערכת החיסון המולדת נחוצים לצורך תפקודה היעיל של מערכת החיסון הנרכשת, ולהפך. שילוב זה בין שתי המערכות מאפשר הגנה מיטבית לגוף מפני פתוגנים. ניתן לומר כי מערכת החיסון המולדת מהווה את קו ההגנה הראשון של הגוף מפני פתוגנים, מרגע החשיפה לאנטיגן ועד שמערכת החיסון הנרכשת נכנסת לפעולה. מנגנוני ההגנה הבלתי-ספציפיים של המערכת המולדת מצליחים, בדרך כלל, לסלק בכוחות עצמם את המיקרואורגניזמים והפולשים הזרים האחרים. מנגנוני החיסון הנרכש נחוצים לייעול התגובה החיסונית, בפרט כאשר מנגנוני ההגנה המולדים אינם אפקטיביים או כאשר פתוגנים מצליחים לחמוק מהם, וכן לצורך יצירת זיכרון חיסוני. מערכת החיסון המולדת קיימת באורגניזם החל משלב ההתפתחות העוברית. ככלל, מערכת זו מתאפיינת בכך שרכיביה השונים פועלים באופן בלתי-ספציפי, כלומר כל תא או מולקולה השייכים אליה פועלים כנגד מגוון רחב של פתוגנים, רק על בסיס ההבחנה בין "עצמי" ל-"זר". מחקרים מצאו כי תאי גזע מסוימים במוח, מקושרים למערכת החיסונית עוד לפני שעוברים התמיינות תאים לתאים במערכת החיסון. עוד נמצא כי תאים אלה הם בעלי זיכרון חיסוני שמאפשר להם "להפעיל" את מערכת החיסון כל פעם שיש צורך בכך. מערכת החיסון המולדת כוללת ארבעה מנגנוני הגנה עיקריים: מחסומים אנטומיים ופיזיולוגיים המונעים או מעכבים את כניסת הפתוגנים לגוף והתרבותם בתוכו. מחסומים אלה כוללים, בין היתר, את העור והרקמות הריריות שבדרכי הנשימה, מערכת העיכול, אברי המין והעיניים; טמפרטורת הגוף; רמת החומציות הגבוהה בקיבה ובעור (תנאי pH נמוך). גורמים ביוכימיים מסיסים, כגון: ליזוזים - אנזים הידרוליטי המבקע את שכבת הפפטידוגליקן בדופן התא של חיידקים. אינטרפרונים - חלבונים ממשפחת הציטוקינים המיוצרים ומופרשים על ידי תאים שהודבקו בנגיף, נקלטים על ידי תאים בריאים הנמצאים בקרבתם, ומשרים בהם מצב אנטי-ויראלי המסייע להם להתגונן מפני הדבקה בנגיף. מערכת "המשלים" – קבוצה של חלבוני סרום אשר מנטרלים פתוגנים שונים ומסייעים בסילוקם וכן מעורבים בהתפתחות של תגובה דלקתית. תאים בולעניים (פגוציטים) ותאי הרג טבעיים. הפגוציטים, כדוגמת המקרופאגים והנויטרופילים, הם תאים המתמחים בבליעה, הרג ועיכול של מיקרואורגניזמים שונים. תאי ההרג הטבעיים הם לימפוציטים גדולים וגרגיריים (granular), הממלאים תפקיד חשוב בהגנה מפני תאים סרטניים ומפני נגיפים מסוימים. דלקת - תגובה חיסונית מורכבת הנגרמת עקב זיהום או נזק לרקמה, ואשר כרוכה בגיוס מגוון תאים ומולקולות של מערכת החיסון אל אתר הזיהום. מערכת החיסון הנרכשת מתפתחת במהלך חיי האורגניזם עקב חשיפתו לפתוגנים, והיא מתייחדת בכך שרכיביה פועלים באופן בררני וספציפי: כל תא או מולקולה המשתייכים אליה מסוגלים לפעול כנגד פתוגן מסוים אחד ויחיד. לכן, בניגוד לתגובה החיסונית המולדת, שהיא זהה באופן עקרוני בקרב כל הפרטים המשתייכים למין מסוים, התגובה החיסונית הנרכשת משתנה מפרט אחד באוכלוסייה למשנהו בהתאם לניסיון האישי שרכש, כלומר בהתאם לפתוגנים אליהם נחשף במהלך חייו. מאפיין מרכזי נוסף המייחד את מערכת החיסון הנרכשת הוא היכולת לייצר זיכרון חיסוני. מערכת החיסון הנרכשת כוללת את הלימפוציטים מסוג B ו-T ואת הנוגדנים. מקובל לחלק את מנגנוני התגובה החיסונית, כלומר המנגנונים האפקטוריים, לשתי זרועות: זרוע הוּמוֹרָאלית וזרוע תאית. כל אחת משתי הזרועות כוללת הן מרכיבים בלתי-ספציפיים ממערכת החיסון המולדת והן מרכיבים ספציפיים ממערכת החיסון הנרכשת. שתי הזרועות פועלות בשיתוף פעולה ובוויסות הדדי. הזרוע ההומוראלית (The Humoral Branch), המכונה גם תגובה הומוראלית (Humoral Response) או חסינות הומוראלית (Humoral Immunity) (הומוראלי = של נוזלי הגוף), מקנה הגנה בעיקר מפני מיקרואורגניזמים ופתוגנים חוץ-תאיים, אשר גדלים ומתרבים מחוץ לתאי המאכסן, בנוזלי הגוף. הזרוע ההומוראלית כוללת שני מרכיבים עיקריים: נוגדנים - חלבונים המופרשים על ידי תאי פלזמה, שמוצאם בהתמיינות לימפוציטים מסוג B. הנוגדנים מזהים חלבונים ספציפיים על גבי אנטיגן, נקשרים אליהם ומסייעים בנטרולו ובסילוקו של האנטיגן. מערכת "המשלים". הזרוע התאית (The Cellular Branch), המכונה גם חסינות תאית (Cell-Mediated Response או Cellular Immunity), מספקת הגנה בעיקר מפני מיקרואורגניזמים ופתוגנים תוך-תאיים, אשר פולשים לתוך תאי המאכסן ומתרבים בתוכם, כגון נגיפים (וירוסים), חיידקים תוך-תאיים, פרוטוזואה וכיוצא באלה. כמו כן היא פועלת לחיסול תאים סרטניים ותאים שמקורם ברקמת שתל זרה. תפקיד מרכזי נוסף של הזרוע התאית הוא להפעיל ולווסת את התגובה ההומוראלית, ובפרט לשפעל לימפוציטים מסוג B שבאו במגע עם אנטיגן, ולגרום להם להתחלק ולהתמיין לתאי פלזמה מפרישי נוגדנים אשר מתאימים באופן ספציפי לאנטיגן זה. הזרוע התאית כוללת מספר מרכיבים: לימפוציטים מסוג T, אשר נחלקים לשני סוגים עיקריים: תאי T מסייעים, המסומנים באותיות Th‏ (T helper). תאי T רעילי-תא (או תאי T ציטוטוקסיים), המסומנים באותיות Tc או CTL ‏(Cytotoxic T cell, T cytotoxic). תאי הרג טבעיים (ר' לעיל). תאים בולעניים (פגוציטים) מסוגים שונים, ובתוכם: מונוציטים, מקרופאגים, ונויטרופילים אאוזינופילים, באזופילים ותאי פיטום. שתי מערכות החיסון, המולדת והנרכשת, עושות שימוש ברכיבים מן הזרוע ההומוראלית ומן הזרוע התאית. כך, המערכת המולדת כוללת את הפגוציטים השונים, תאי ההרג הטבעיים וכן את מערכת "המשלים". המערכת הנרכשת כוללת את הנוגדנים ואת הלימפוציטים מסוגים B ו-T. תאי ההרג הטבעיים, מערכת "המשלים" וחלק מהפאגוציטים, אשר משתייכים באופן עקרוני למערכת המולדת, הבלתי-ספציפית, פועלים לעיתים באופן ספציפי במנגנון מיוחד אשר נקרא הרעלת תאים תלוית נוגדנים (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity, ובר"ת ADCC). במנגנון זה נוגדנים מזהים באופן ספציפי תאי מטרה, ומסמנים אותם כיעד לחיסול בידי תאי הרג טבעיים, מערכת "המשלים" ופגוציטים מסוימים. הפעלת תגובה חיסונית אפקטיבית, המשלבת תאים ומרכיבים רבים ושונים, מצריכה תיאום מורכב בין מערכת החיסון המולדת למערכת הנרכשת, ובין הזרוע ההומוראלית לזרוע התאית. תיאום זה מתבצע בעיקר בידי קבוצה של חלבונים המכונים ציטוקינים. הציטוקינים הם חלבונים או גליקופרוטאינים בעלי משקל מולקולרי נמוך, המופרשים על ידי תאי דם לבנים (לויקוציטים) ותאים אחרים בגוף בתגובה לגירויים שונים. הם משמשים כמעין שליחים המעבירים מסרים בין תאיה השונים של מערכת החיסון וכן בין מערכת החיסון ליתר תאי הגוף, ובכך הם מסייעים לוויסות התגובה החיסונית ולהסדרתה. מערכת החיסון המולדת מעוררת ומכווינה את תגובות מערכת החיסון הנרכשת בעיקר על ידי הפרשת ציטוקינים מתאימים והצגת אנטיגנים (Antigen Presentation) לתאי T מסייעים (Th) על ידי תאים מציגי אנטיגן. תאים מציגי-אנטיגן (תאים דנדריטיים, מקרופאגים ולימפוציטים מסוג B) בולעים אנטיגן בתהליך של אנדוציטוזה ולאחר מכן מציגים מקטעים פפטידיים של האנטיגן על שטח פני הממברנה שלהם על-גבי מולקולות MHC מטיפוס II. תאי T-המסייעים מזהים באמצעות קולטן תא ה-T שלהם (TCR) קומפלקסים אלה של אנטיגן הנישא על מולקולת MHC מטיפוס II, ובאמצעות סיגנל מעורר נוסף הניתן על ידי התא מציג-האנטיגן, הם עוברים שפעול ומסוגלים להתרבות ולגייס מגוון של תאים ומולקולות לתגובה חיסונית כנגד האנטיגן. מערכת החיסון הנרכשת מייצרת אף היא מסרים אשר מעוררים ומגבירים את יעילות התגובה המולדת. כך, למשל, לאחר שתאי T מסייעים מזהים אנטיגן המוצג על-גבי מולקולת MHC מטיפוס II, הם מייצרים ומפרישים ציטוקינים אשר משפרים את יכולתם של המקרופג'ים לבלוע ולהרוג אנטיגנים, ובנוסף לכך מגבירים את ביטוי מולקולות ה-MHC מטיפוס II על פני הממברנות של המקרופאגים, ובכך הופכים אותם לתאים מציגי-אנטיגן יעילים יותר. דוגמה נוספת היא הגיוס וההפעלה של מערכת "המשלים" על ידי נוגדנים: נוגדנים שיוצרו והופרשו על ידי תאי פלזמה בתגובה לפתוגן מסוים, נקשרים אל הפתוגן ומצפים אותו, ובכך מסמנים אותו כמטרה להתקפה מצד מערכת "המשלים". חיסון ברירת שבטים העברה אנטיגנית אימונולוגיה קלינית מחלה אוטואימונית מרים סורוז'ון ורות לומניצר, אימונולוגיה, רעננה, האוניברסיטה הפתוחה, 2009–2011 יהודה שינפלד, המחלות האוטואימוניות - ירי על כוחותינו, אוניברסיטה משודרת, משרד הביטחון 2001 מערכת החיסון באתר ויקירפואה עמית בנימין, הישמרו מחיזוק מערכת החיסון, במדור "יש מקום לספק" באתר של מכון דוידסון לחינוך מדעי, 27 במרץ 2020 ארז גרטי, התגובה החיסונית הנרכשת, במדור "מאגר המדע" באתר של מכון דוידסון לחינוך מדעי, 30 ביולי 2009 מערכת החיסון, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) מערכת החיסון, דף שער בספרייה הלאומית דוגמאות: א. האוכל והאוויר שאנו שואפים מכילים אנטיגנים רבים ב. כל הזמן נוצרים בגוף תאים סרטניים, והגוף יודע לגלות ולהשמידם ברוב המקרים ג. אנו נחתכים פעמים רבות, אך נרפאים "כרגיל", למרות אנטיגנים שנכנסו תחת העור Bickle TA, Krüger DH (יוני 1993). "Biology of DNA restriction". Microbiological Reviews. 57 (2): 434–50. doi:10.1128/MMBR.57.2.434-450.1993. PMC 372918. PMID 8336674. {{cite journal}}: (עזרה) Barrangou R, Fremaux C, Deveau H, Richards M, Boyaval P, Moineau S, Romero DA, Horvath P (מרץ 2007). "CRISPR provides acquired resistance against viruses in prokaryotes". Science. 315 (5819): 1709–12. Bibcode:2007Sci...315.1709B. doi:10.1126/science.1138140. hdl:20.500.11794/38902. PMID 17379808. S2CID 3888761. {{cite journal}}: (עזרה) Brouns SJ, Jore MM, Lundgren M, Westra ER, Slijkhuis RJ, Snijders AP, Dickman MJ, Makarova KS, Koonin EV, van der Oost J (אוג' 2008). "Small CRISPR RNAs guide antiviral defense in prokaryotes". Science. 321 (5891): 960–64. Bibcode:2008Sci...321..960B. doi:10.1126/science.1159689. PMC 5898235. PMID 18703739. {{cite journal}}: (עזרה) Hille F, Charpentier E (בנובמבר 2016). "CRISPR-Cas: biology, mechanisms and relevance". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 371 (1707): 20150496. doi:10.1098/rstb.2015.0496. PMC 5052741. PMID 27672148. {{cite journal}}: (עזרה) Koonin EV (בפברואר 2017). "Evolution of RNA- and DNA-guided antivirus defense systems in prokaryotes and eukaryotes: common ancestry vs convergence". Biology Direct. 12 (1): 5. doi:10.1186/s13062-017-0177-2. PMC 5303251. PMID 28187792. {{cite journal}}: (עזרה) Bayne CJ (2003). "Origins and evolutionary relationships between the innate and adaptive arms of immune systems". Integr. Comp. Biol. 43 (2): 293–99. doi:10.1093/icb/43.2.293. PMID 21680436. Stram Y, Kuzntzova L (יוני 2006). "Inhibition of viruses by RNA interference". Virus Genes. 32 (3): 299–306. doi:10.1007/s11262-005-6914-0. PMC 7088519. PMID 16732482. {{cite journal}}: (עזרה) Schneider D. "Innate Immunity – Lecture 4: Plant immune responses" (PDF). Stanford University Department of Microbiology and Immunology. נבדק ב-1 בינואר 2007. {{cite web}}: (עזרה) Jones JD, Dangl JL (נוב' 2006). "The plant immune system". Nature. 444 (7117): 323–29. Bibcode:2006Natur.444..323J. doi:10.1038/nature05286. PMID 17108957. {{cite journal}}: (עזרה) Baulcombe D (ספט' 2004). "RNA silencing in plants". Nature. 431 (7006): 356–63. Bibcode:2004Natur.431..356B. doi:10.1038/nature02874. PMID 15372043. S2CID 4421274. {{cite journal}}: (עזרה) Flajnik MF, Kasahara M (בינואר 2010). "Origin and evolution of the adaptive immune system: genetic events and selective pressures". Nature Reviews. Genetics. 11 (1): 47–59. doi:10.1038/nrg2703. PMC 3805090. PMID 19997068. {{cite journal}}: (עזרה) עידו קמינסקי, דיכוי מערכת החיסון בתהליך השתלת איברים, במדור "מאגר המדע" באתר של מכון דוידסון לחינוך מדעי, 11 באוגוסט 2012 Blood Stem Cells Boost Immunity by Keeping a Record of Previous Infections, EurekAlert