פיטואסטרוגן

פִיטוֹאֶסְטְרוֹגֶן (phytoestrogen, פיטו – צמחי ביוונית, אסטרוגן - ההורמון אסטרוגן) הוא שם לקבוצה מגוונת של מולקולות שנמצאות בצומח ואינן נמצאות בבעלי חיים. פיטואסטרוגנים אינם אסטרוגנים, אך המבנה שלהם דומה להורמון אסטרדיול שהוא אנדוגני ונמצא באדם ובבעלי חיים. דמיון מבני זה מאפשר לפיטואסטרוגנים להיקשר לקולטני אסטרוגן, ועל ידי כך ליצור השפעה אנטי-אסטרוגנית או אסטרוגנית חלשה פי 100 עד 1000 מזו של אסטרדיול. פיטואסטרוגנים נמצאים בצמחים רבים כולל דגנים, פירות, ירקות וירקות עלים. קטניות ובפרט סויה עשירות במיוחד בפיטואסטרוגנים. קיימות מספר קבוצות של פיטואסטרוגנים, שהמפורסמות ביניהן הן איזוֹפְלָבוֹנים (isoflavone) וליגנאנים (lignan), ובמידה פחותה פּרֶנילפְלָבוֹנוֹאידים (prenylflavonoid) וקוּמֶסטָנים (coumestan). מבין האיזופלבונים הגֶניסְטין (genistein) והדיאָדזין (daidzein) המצויים בסויה נחקרים במיוחד. לפיטואסטרוגנים מיוחסים יתרונות בריאותיים, שכן אוכלוסיות שהתזונה שלהם דלת שומן ועתירה בצמחים, ובעיקר אוכלוסיות ממזרח אסיה שצורכות סויה כמזון בסיסי, לוקות פחות במחלות לב וכלי דם, בריחת סידן, סוכרת וסוגים מסוימים של סרטן. פיטואסטרוגנים הם קְסֶנואסטרוגנים (xenoestrogens, 'קסֶנוֹ' ביוונית -'זר'), משום שהם נכנסים לגוף האדם או בעל החיים מבחוץ, לרוב דרך תזונה. קיימות קבוצות נוספות של קסנואסטרוגנים, ביניהם מיקוֹאסטרוגנים (Mycoestrogen) שהם מולקולות שמיוצרות על ידי פטריות חד תאיות מהסוג פוּסָריוּם (Fusarium). מיקואסטרוגנים שכיחים בתבואה מאוחסנת וכן בתחמיץ בגלל עובשים שמתפתחים על הגידולים בעת הצמיחה ובאחסון. כמו כן קיימים קסנואסטרוגנים מעשה ידי אדם בחומרי הדברה ומוצרי פלסטיק כמו ביספינול איי. פיטואסטרוגנים נספגים בקלות והם נמצאו בדם, במיץ המרה, בחלב אם, בזרע ובהפרשות של בני אדם ובעלי חיים. השפעתם תלויה בריכוז שלהם, בריכוז האסטרוגנים האנדוגניים בדם, באיבר בגוף האדם ובגורמים נוספים. ההשפעה האסטרוגנית של הפיטואסטרוגנים היא בסדר גודל של 10-2 עד 10-3 מזו של אסטרדיול, אך הריכוז שלהם עשוי להיות פי 100 מאסטרוגנים אנדוגנים. פיטואסטרוגנים משפיעים גם על תהליכים מטבוליים שאינם קשורים לאסטרוגן, כגון חלוקת תאים, אנגיוגנזה (יצירת כלי דם), שינוע סידן, השפעה על הורמון הגדילה, חמצון ליפידים, והתמיינות תאים. לאור המחקר האפידמיולוגי והקליני שהצטבר פיטואסטרוגנים נחשבים מועילים לבריאות. גלולות של תחליפי הורמונים לגיל המעבר מכילות אסטרוגן סינתטי או שמיוצר משתן סוסות, והן אמנם מקלות על תסמיני גיל המעבר ומשפרות את צפיפות העצם, אך גם מעלות את הסיכון לסרטן השד ומחלות לב. לעומת זה סויה, שמכילה כמות יחסית גבוהה של פיטואסטרוגנים (אך קטנה בהשוואה לכמות האסטרוגן בתחליפי ההורמונים), מקלה על תסמיני גיל המעבר ומשפרת את צפיפות העצם, ובד בבד דווקא מורידה את הסיכון לסרטן השד ולמחלות לב. הפרדוקס היה לא מוסבר, עד שב-1996 התגלה שאסטרוגן מתחבר לשני קולטנים שונים, שהפעולה שלהם באיברים מסוימים היא הפוכה. האסטרוגנים האנדוגניים (שמיוצרים בגוף) חודרים לתאים באמצעות קולטני אסטרוגן (ER – estrogen receptor), ובסוף המאה ה-20 התגלה שלא מדובר בקולטן אסטרוגן אחד אלא שני סוגי קולטני : קולטני אלפא (ERα) וקולטני בטא (ERβ). פעולתם של הקולטנים שונה בין רקמה לרקמה – האחד מעודד פעילות אסטרוגנית והשני מדכא פעילות אסטרוגנית. באיברים שונים קיים יחס שונה של קולטני אלפא לבטא, והשפעת האסטרוגן על איברים אלה מווסתת על ידי היחס בין הקולטנים. בין היתר קולטני אלפא הם רבים יותר בשד, ברחם ובאזור הסטרומה שבבלוטת הערמונית. בכבד יש רק - או כמעט רק - קולטני אלפא. לעומת זה קולטני בטא הם רבים יותר באשכים, באזורים מסוימים ברחם, במוח, ובמח העצם. לאסטרוגנים שונים יש אפיניות (affinity - זיקה) גדולה יותר לקולטני אלפא או בטא. למשל, ההורמון האנושי אסטרדיול נקשר במידה שווה לשני הקולטנים. אסטרון נקשר יותר לקולטני אלפא, ואסטריול נקשר טוב יותר לקולטני בטא. פיטואסטרוגנים הם חלשים מאסטרדיול, ובדומה לאסטרוגנים גם לפיטואסטרוגנים השונים יש אפיניות חזקה יותר או פחות לקולטני אלפא או בטא. למשל, לפיטואסטרוגן גניסטין שנמצא בסויה יש אפיניות גבוהה יותר לקולטני בטא - לפי מחקרים שונים פי 7 עד 30 חזקה יותר מלקולטני אלפא. לעומתו לפיטואסטרוגן 8PN שנמצא בכשותנית יש אפיניות חזקה יותר לקולטני אלפא. מאחר שבשד יש בעיקר קולטני אלפא ההשפעה של גניסטין על השד היא חלשה והוא נקשר בעיקר לקולטני בטא, שבשד הם מדכאים פעילות אסטרוגנית והתרבות תאים סרטניים. נראה שבכבד יש רק קולטני אלפא והגניסטין משפיע עליו רק מעט, ולכן בניגוד לאסטרוגן שבתחליפי ההורמונים הוא אינו מעודד קרישי דם. לעומת זה הגניסטין משפיע אסטרוגנית בצורה חיובית על רקמת העצם, שבה יש יותר קולטני בטא. צורת פעולה סלקטיבית זו מביאה לכך שלסויה יש השפעה מיטיבה על תופעות גיל המעבר ועל שמירת העצם, בלי תופעות הלוואי של תחליפי הורמונים. מחקר שבדק את השפעת הגניסטין על רירית הרחם מצא שאין השפעה. בגלל תכונה סלקטיבית זו בפיטואסטרוגנים מתייחסים אליהם כ-SERMs ‏(selective estrogen receptors modulators). חברות התרופות מפתחות חומרים שפועלים כ-SERM, ויכולים להעלות את רמת האסטרוגן באיברים מסוימים ולא באחרים, כדי להפיק את היתרונות של תוספות האסטרוגן ללא החסרונות. טמוקסיפן ורלוקסיפן הן תרופות מסוג SERM שמשתמשים בהן לטיפול בסרטן השד, משום שהן אנטגוניסטיות לאסטרוגן בשד ומאטות את התרבות התאים, ומצד שני הן אגוניסטיות למערכת השלד והמערכת הקרדיווסקולרית. בשונה מגניסטין, נמצא שהתרופה הסינתטית טמוקסיפן היא פעילה אסטרוגנית גם ברחם ומעלה את הסיכון לסרטן הרחם. הצמח סילפיום נודע בעת העתיקה כאמצעי מניעה וכמעודד הפלה טבעית. הביקוש לו היה כה גבוה, שבין המאה ה-5 ל-6 בספירה הוא ככל הנראה נכחד. ההשערה היא שזהו סוג של כֶּלֶך, צמח ממשפחת הסוככניים, שמשתייכים אליה גם הגזר והשמיר. שמיר, גזר ושומר, בדומה לשלל צמחים אחרים, מכילים פיטואסטרוגנים. היפוקרטס המליץ על שומר שהוא קרוב משפחה של הכלך, כדי לעודד יצירת חלב אצל נשים מיניקות. ההשפעה של השומר נחקרה ונמצא שיש לו השפעה אסטרוגננית. היפוקרטס המליץ גם על גזר בר, הזן הקדמון של גזר הגינה ובן אותה משפחה, כאמצעי מניעה. צמחים ידועים נוספים בעלי השפעה אסטרוגנית או אנטי-אסטרוגנית הם פשתן, רימון, יוקה ועוד. באמצע המאה ה-20 נשכרו כימאים אוסטרלים כדי לחקור תופעה של ירידה חדה בפוריות של כבשים. אחרי עשר שנות מחקר הם גילו שמקור הבעיה הוא בפיטואסטרוגן גניסטין שנמצא בזנים מסוימים של תלתן, והתופעה כונתה "מחלת התלתן". היות שגניסטין נמצא גם בסויה, הועלה חשש שאכילת מוצרי סויה עשויה לגרום לבעיות דומות באדם. מנגד, באוכלוסיות במזרח אסיה, שם הסויה הוא מזון בסיסי, לא נצפו תופעות כאלה. הכבשים אכלו כמות של 20–100 גרם איזופלבונים ליום. באדם כמות כזאת היא שוות ערך לצריכת מטר מעוקב של חלב סויה ליום. הצמח כשותנית שמעניק לבירה את טעמה המריר האופייני, ידוע כאסטרוגני, והוא משווק כתוסף להגדלת חזה. ככל הנראה היו לקוטפות כשותנית הפרעות במחזור החודשי, ולפי אגדה כפרית הן היו נכנסות למחזור יומיים אחרי התחלת הקטיף. בגרמניה אמבטיות כשותנית שימשו להקלה של תסמיני גיל המעבר. בכשותנית נמצא הפיטואסטרוגן 8PN ‏(8-prenylnaringenin) שהוא הפיטואסטרוגן הפוטנטי ביותר הידוע עד כה, פי 50 פוטנטי יותר מגניסטין. בנוסף האפיניות של 8PN לקולטני אלפא היא גבוהה יותר מאשר לקולטני בטא, ולכן נראה שבצריכה של כמות גבוהה יש לו השפעה אסטרוגנית על מערכת הרבייה. חוקרים משערים שהכשותנית היא הגורם לסימני פמיניזציה אצל גברים שמרבים לשתות בירה, כגון גינקומסטיה (הצמחת שדיים) והקטנת אשכים. לפיטואסטרוגנים משקל מולוקולי נמוך בדומה לאסטרוגן (MW=272), שמאפשר להם להיכנס בקלות רבה יותר לתאים, והם כוללים טבעת פנולית שהיא הכרחית להתקשרות לקולטנים. המרחק בין שתי קבוצות הידרוקסיל בפיטואסטרוגנים דומה למרחק באסטרוגנים האנדוגניים, ומאפיין זה נחשב חיוני להיקשרות לקולטנים. התכונות נוגדות החמצון של איזופלבונים קשורות מבנית לנוכחות של קבוצות ההידרוקסיל במיקומים 4 ו-5 ומיקום הטבעת הארומטית. ברוב המזון הנאכל פיטואסטרוגנים נמצאים קשורים למולקולת סוכר (glucoside). בצורה זו הם אינם זמינים ביולוגית. חלק מהפיטואסטרוגנים משתחררים מהקשר עם הסוכר במעי הדק, אבל חלק ניכר מגיעים בשלמותם למעי הגס, שם הם עוברים מטבוליזם נוסף על ידי פלורת המעיים. חלקם מתפרקים למרכיביהם הקטנים, וחלקם משתחרר בשלמות מהסוכר והופך לצורה זמינה ביולוגית. תופעה זו נצפתה באיזופלבונים ובליגנאנים. מחקר על ה-8PN בכשותית מצא שהרמה שלו בדם נשארה גבוהה יחסית גם מספר ימים אחרי האכילה, כתוצאה מפירוק מתמשך על ידי חיידקי המעיים לצורה הזמינה. גילוי קיומם של חומרים דמויי אסטרוגן בצמחים רבים עורר חשש מפני השפעות שליליות, כגון פמיניזציה אצל גברים. פיטואסטרוגנים הם שונים זה מזה, לכן אי אפשר להתייחס לכולם כקבוצה אחת. מחקרים אפידמיולוגיים לא מצאו השפעות שליליות של גניסטין, הפיטואסטרוגן שבסויה על בני אדם. השפעה על פוריות זכרים ונקבות נראתה אצל חיות רועות שצרכו כמות גדולה מאוד של גניסטין דרך אכילת סוגים מסוימים של תלתן. מקובל בקהילה המדעית שצריכה אנושית רגילה של פיטואסטרוגנים היא בטוחה ומועילה לבריאות. לא נצפתה עלייה באסטרוגן וירידה בטסטוסטרון אצל גברים. התפרסמו שני תאורי מקרה של גברים שהופיעו אצלם סימני פמיניזציה, שאפשר לתלות אותם באכילת בין 14 ל-20 מנות סויה ליום. הפיטואסטרוגנים הם חומרים טבעיים עתיקים, וסבורים שהם התפתחו בקו-אבולוציה עם יונקים. בתזונה האנושית פיטואסטרוגנים אינם המקור היחיד לקסנואסטרוגנים, קסנואסטרוגנים קיימים בתוספי מזון ונמצאים במוצרי קוסמטיקה, פלסטיק ומדבירי חרקים. מבחינה סביבתית ההשפעה של קסנואסטרוגנים אלה דומה להשפעת פיטואסטרוגנים, ובמחקרים שנעשים על אוכלוסיות קשה להפריד בין ההשפעות של גורמים שונים אלה. נראה שלפיטואסטרוגנים יש תפקיד במגנון ההגנה של הצמחים, במיוחד נגד עובשים. המקור העיקרי לליגנאנים בתזונת האדם הוא תבואה והמקור העיקרי לאיזופלבונים הן קטניות, ובראשן סויה. על פי מחקר קנדי שבדק שמונה מוצרי מזון בתזונה המערבית, תכולת הפיטואסטרוגנים הגבוהה ביותר נמצאה באגוזים ובזרעי שמן oilseeds, אחריהם מוצרי סויה, דגנים ולחמים, קטניות, מוצרי בשר ומוצרים מעובדים אחרים שעשויים להכיל סויה, ירקות, פירות, משקאות אלכוהוליים ולא אלכוהוליים. זרעי פשתן וזרעי שמן אחרים הכילו הכי הרבה פיטואסטרוגן, ואחריהם פולי סויה וטופו. מדיה וקבצים בנושא פיטואסטרוגן בוויקישיתוף Potential Health Benefits of Dietary Phytoestrogens: A Review of the Clinical, Epidemiological, and Mechanistic Evidence Oestrogens in pasture, hay and silage The novel estrogen receptor-β subtype: potential role in the cell- and promoter-specific actions of estrogens and anti-estrogens Phytoestrogens: a Review of the Present State of Research Quantitative structure-activityrelationship of various endogenous estrogen metabolites for human estrogen receptor alpha and beta subtypes: Insights into the structural determinants favoring a differential subtype binding Isoflavones made simple – Genistein’sagonist activity for the beta-type estrogen receptor mediates their health benefits 8-Prenyl naringenin 8-Prenyl naringenin is a potent ER selective phytoestrogenpresent in hops and beer Tissue Distribution and Quantitative Analysis of Estrogen Receptor-a (Era( and Estrogen Receptor-b Effects of genistein on the endometrium: ultrasonographic evaluation Efficacy of fennel and combined oral contraceptive on depot medroxyprogesterone acetate-induced amenorrhea: a randomized placebo-controlled trial Phytoestrogens, some good and some bad זנים של תלתן אדום ותלתן תת-קרקעי The chemistry of subterranean clover. Part I. Isolation of formononetin and genistein The Clinical Importance of the Metabolite Equol -A Clue to the Effectiveness of Soy and Its Isoflavones Xanthohumol and related prenylflavonoids from hops and beer: to your good health The intestinal microbiome: A separate organ inside the body with the metabolic potential to influence the bioactivity of botanicals New insight in the neuropharmacological activity of Humulus lupulus L. Identification of a potent phytoestrogen in hops (Humulus lupulus L.) and beer סיכום באתר של אוניברסיטת טולאן בלואיזיאנה, ארצות הברית Clinical studies show no effects of soy protein or isoflavones on reproductive hormones in men: results of a meta-analysis. Exploring the Soyfood Controversy Korach KS (1998). Reproductive and Developmental Toxicology. Marcel Dekker Ltd. pp. 278–279. ISBN 978-0-8247-9857-4. Leegood RC, Lea P (1998). Plant Biochemistry and Molecular Biology. John Wiley & Sons. p. 211 ISBN 978-0-471-97683-7 Thompson LU, Boucher BA, Liu Z, Cotterchio M, Kreiger N (2006). "Phytoestrogen content of foods consumed in Canada, including isoflavones, lignans, and coumestan". Nutrition and Cancer. 54 (2): 184–201. doi:10.1207/s15327914nc5402_5. PMID 16898863.