מחלת ון היפל לינדאו

מחלת וון היפל-לינדאו (VHL), הידועה גם בשם אנגיומה צרבלו-רשתית משפחתית, היא הפרעה גנטית נדירה עם מעורבות של מערכות שונות בגוף. המחלה מאופיינת על ידי ציסטות באיברים הפנימיים וגידולים שפירים שעשויים להפוך לממאירים לאחר מכן. זהו סוג של פקומטוזיס, כלומר מחלה שמקורה באקטודרם העוברי ומערבת את מערכת העצבים, הראייה והעור. המחלה נגרמת עקב מוטציה בגן מדכא הגידול ון היפל-לינדאו על כרומוזום 3p 25.3. ניתן לחלק את המחלה לתת-קבוצות על פי התופעות הקליניות, אם כי קבוצות אלה לעיתים קרובות בקורלציה עם סוגים מסוימים של מוטציות בגן VHL. סימנים ותסמינים הקשורים למחלת VHL כוללים כאבי ראש, בעיות בשיווי המשקל ובהליכה, סחרחורת, חולשה בגפיים, הפרעות ראייה ולחץ דם גבוה. מצבים המקושרים למחלת VHL כוללים אנגיומה (גידול שפיר בכלי דם מורחבים שעלול ללחוץ על המוח), המנגיובלסטומה (גידול שפיר שמקורו בתאים של כלי הדם, לרוב באזור המוחון), פאוכרומוציטומה, קרצינומה של תאי הכליה, ציסטות בלבלב (ציסטאדנומה סרוזית של הלבלב), גידול בשק האנדולימפטי, וכן ציסטאדנומה פטמתית של יותרת האשך בגברים או של הרצועה הרחבה של הרחם אצל נשים. אצל 37.2% מהחולים ב-VHL יש אנגיומה, בדרך כלל ברשתית העין, שעלולה לגרום לאובדן ראייה. תסמינים נפוצים נוספים כוללים שבץ, התקפי לב וכן מחלות לב וכלי דם. המנגיובלסטומה בחולים עשויה להופיע במערכת העצבים המרכזית או במערכת העצבים ההיקפית. אף על פי שכל הגידולים הנ"ל נפוצים במחלת VHL, כמחצית מהחולים יסבלו רק מסוג אחד של גידול. בנוסף, המחלה מקושרת להופעת כתמי קפה בחלב (Café au lait spot). המחלה נגרמת בשל מוטציות בגן מדכא גידולים (tumor suppressor) בשם VHL. הגן נמצא על הזרוע הקצרה של כרומוזום 3 (3p25-26). מוכרות מעל 1500 מוטציות סומטיות ומוטציות ברמת תאי הנבט (germline) המקושרות למחלת VHL. בכל תא בגוף יש 2 עותקים מכל גן (למעט גנים על כרומוזומי המין, X ו- Y). במחלת VHL יש מוטציה בעותק אחד של הגן VHL ונוצר חלבון VHL פגום (pVHL). עם זאת, העותק השני עדיין מייצר חלבון פונקציונלי. בתאים בהם גם האלל השני של הגן עבר מוטציה, החלבון למעשה חסר וכך יכולים להתפתח הגידולים האופיינים למחלת ון היפל לינדאו. 80% מהחולים במחלת ון היפל לינדאו ירשו את המוטציה מאחד מהוריהם באופן אוטוזומלי דומיננטי, ואילו 20% חסרי היסטוריה משפחתית למחלה ואצלם המוטציה נוצרה דה-נובו. 30-40% מהמוטציות הידועות בגן VHL הן מוטציות השמטה, (deletion) של 50–250 אלף בסיסים, כלומר מחיקה של חלקים מהגן או של הגן בשלמותו. שאר המוטציות גורמות לחיתוך לא תקין של החלבון, למשל מוטציות פסק (nonsense), שילוב החדרה והשמטה (indel) או באתר השחבור (splice site). חלבון VHL או pVHL מעורב בבקרה על חלבון המכונה פקטור מושרה היפוקסיה 1α או בקיצור HIF1α. זוהי יחידת משנה של גורם שעתוק המורכב משתי יחידות שונות זו מזו (הטרודימר), שברמות חמצן נורמליות נמצאת תחת עיכוב. בתנאים פיזיולוגיים pVHL מזהה את HIF1α ונקשר אליו רק בנוכחות חמצן עקב הידרוקסילציה של 2 שיירי פרולין בתוך חלבון HIF1α שנעשתה לאחר התרגום. pVHL הוא E3 ליגאז שקושר מולקולת יוביקוויטין ל-HIF1α הגורמת לפירוק החלבון בפרוטאזום. בתנאים של מחסור בחמצן או במקרים של מחלת VHL שבה הגן VHL מוטנטי, pVHL אינו נקשר ל- HIF1α, ובכך מאפשר לתת-יחידה HIF1α ליצור דימר עם HIF1β ולהפעיל שעתוק של מספר גנים, כולל VEGF, PDGFRB, אריתרופויטין וכן גנים המעורבים בספיגת גלוקוז ומטבוליזם. מוטציות סלף (missense) מסוימות עלולות לגרום לקרצינומה של תאי הכליה. איתור גידולים הספציפיים למחלת VHL חשוב באבחון המחלה. אצל אנשים בעלי היסטוריה משפחתית של מחלת VHL, מספיק אחד מהבאים - המנגיובלסטומה, פאוכרומוציטומה או קרצינומה של תאי הכליה לצורך מתן אבחנה. כל הגידולים הקשורים למחלת VHL עשויים להימצא באופן ספורדי ולכן אצל אדם ללא היסטוריה משפחתית למחלה יש צורך בזיהוי של לפחות שני גידולים כאלה כדי לאבחן מחלת VHL. אבחון גנטי גם הוא חשוב לאבחון המחלה. במחלת VHL תורשתית, טכניקות כגון תספיג DNA וריצוף גנטי יכולות לשמש לניתוח הגנום ולזיהוי מוטציות. ניתן להשתמש בבדיקות אלה כדי לסקור גם את בני המשפחה של החולים ב-VHL. במקרי דה נובו המציגים פסיפס גנטי הזיהוי קשה יותר כי המוטציות לא נמצאות בתוך תאי הדם הלבנים המשמשים לאנליזה הגנטית. אין דרך לבטל את המוטציות, אבל זיהוי מוקדם וטיפול בביטויים ספציפיים של VHL יכולים להפחית את הסיבוכים באופן משמעותי ולשפר את איכות החיים. לכן אנשים החולים ב-VHL עוברים בדיקות שגרתיות לאיתור הגידולים האופיינים. המנגיובלסטומות במערכת העצבים המרכזית לרוב יוסרו בניתוח אם גורמות להופעת תסמינים. לטיפול באנגיומה ברשתית ניתן להשתמש בטכנולוגיות המערבות קרני לייזר או קירור, או בטיפול אנטיאנגיוגני. ניתן להסיר גידולים בכליה בנפרוקטומיה חלקית או טכניקות אחרות כגון RFA (radiofrequency ablation). היארעות מחלת VHL היא אחת מתוך 36,000 לידות. החדירות גבוהה מ-90% עד גיל 65. הגיל בעת האבחון משתנה מגיל ינקות ועד לגיל 60–70 שנים, אך הגיל הממוצע שבו החולה מאובחן הוא 26. בין הראשונים שתיאר את המחלה היה הוגו מגנוס. רופא העיניים הגרמני יוג'ן פון היפל תיאר אנגיומות בעין בשנת 1904. ארוויד לינדאו תיאר אנגיומות במוחון ובעמוד השדרה בשנת 1927. המונח "מחלת ון היפל לינדאו" שימש לראשונה בשנת 1936, אולם השימוש בו הפך נפוץ רק בשנות ה-70. לעיתים נדירות ניתן למצוא התייחסות למחלה בשמות אחרים כמו אנגיומטוזיס רשתי, אנגיומטוזיס צרבלו-רטינלי משפחתי, צרבלורטינלהמנגיובלסטומטוזיס, מחלת היפל, תסמונת היפל-לינדאו, HLS, VHL, מחלת לינדאו או רטינוצרבלר אנגיומטוזיס. נפרון האבובית המקורבת מדיה וקבצים בנושא מחלת ון היפל לינדאו בוויקישיתוף GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Von Hippel-Lindau Syndrome The VHL Handbook ארגון VHL הגן באתר OMIM עלון VHL מפגשים מקצועיים "Von Hippel-Lindau disease | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program|accessdate=2018-04-17|website=rarediseases.info.nih.gov|language=en". Richard, S; Gardie, B; Couvé, S; Gad, S (30 במאי 2012). "Von Hippel-Lindau: How a rare disease illuminates cancer biology" (PDF). Seminars in Cancer Biology. 23 (1): 26–37. doi:10.1016/j.semcancer.2012.05.005. PMID 22659535. {{cite journal}}: (עזרה) Henry, Todd; Campell, James; Hawley, Arthur (1969). Todd-Sanford clinical diagnosis by laboratory methods, edited by Israel Davidsohn [and] John Bernard Henry (14th ed.). Philadelphia: Saunders. p. 555. ISBN 978-0-7216-2921-6. Wong WT; Agrón E; Coleman HR; et al. (בפברואר 2007). "Genotype–phenotype correlation in von Hippel–Lindau disease with retinal angiomatosis". Archives of Ophthalmology. 125 (2): 239–45. doi:10.1001/archopht.125.2.239. PMC 3019103. PMID 17296901. אורכב מ-המקור ב-2008-12-12. נבדק ב-2008-10-22. {{cite journal}}: (עזרה) Calzada, MJ (במרץ 2010). "Von Hippel-Lindau syndrome: molecular mechanisms of the disease". Clinical & Translational Oncology. 12 (3): 160–5. doi:10.1007/s12094-010-0485-9. PMID 20231120. {{cite journal}}: (עזרה) אנגיומה ( angioma ), באתר אינפומד ד"ר יעקב זאוברמן, גידולי מוח שפירים Lindsay, Kenneth W; Ian Bone; Robin Callander; J. van Gijn (1991). Neurology and Neurosurgery Illustrated. United States: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-04345-1. Frantzen, Carlijn; Links, Thera P.; Giles, Rachel H. (21 ביוני 2012). "Von Hippel-Lindau Syndrome". Von Hippel-Lindau Disease. GeneReviews at NCBI. University of Washington, Seattle. נבדק ב-30 במרץ 2013. {{cite book}}: (עזרה) Maher ER; Glenn GM; Walther M; et al. (ביוני 2011). "von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review". European Journal of Human Genetics. 19 (6): 617–23. doi:10.1038/ejhg.2010.175. PMC 3110036. PMID 21386872. {{cite journal}}: (עזרה) Friedrich, CA (1 דצמ' 1999). "Von Hippel-Lindau syndrome. A pleomorphic condition". Cancer. 86 (11 Suppl): 2478–82. doi:10.1002/(SICI)1097-0142(19991201)86:11+<2478::AID-CNCR4>3.0.CO;2-5. PMID 10630173. {{cite journal}}: (עזרה) Kondo, K; Kaelin Jr, WG (10 במרץ 2001). "The von Hippel–Lindau Tumor Suppressor Gene". Experimental Cell Research. 264 (1): 117–125. doi:10.1006/excr.2000.5139. PMID 11237528. {{cite journal}}: (עזרה) Nordstrom-O'Brien M; van der Luijt RB; van Rooijen E; et al. (במאי 2010). "Genetic analysis of von Hippel-Lindau disease". Hum. Mutat. 31 (5): 521–37. doi:10.1002/humu.21219. PMID 20151405. {{cite journal}}: (עזרה) Knudson, AG (נוב' 2001). "Two genetic hits (more or less) to cancer". Nature Reviews Cancer. 1 (2): 157–62. doi:10.1038/35101031. PMID 11905807. {{cite journal}}: (עזרה) Kaelin, WG (2007). "Von Hippel-Lindau disease". Annual Review of Pathology. 2: 145–73. doi:10.1146/annurev.pathol.2.010506.092049. PMID 18039096. Bader, HL; Hsu, T (4 יוני 2012). "Systemic VHL gene functions and the VHL disease". FEBS Letters. 586 (11): 1562–9. doi:10.1016/j.febslet.2012.04.032. PMC 3372859. PMID 22673568. {{cite journal}}: (עזרה) Kumar, P. S.; Venkatesh, K.; Srikanth, L.; Sarma, P. V.; Reddy, A. R.; Subramanian, S.; Phaneendra, B. V. (ביולי 2013). "Novel three missense mutations observed in Von Hippel-Lindau gene in a patient reported with renal cell carcinoma". Indian Journal of Human Genetics. 19 (3): 373–376. doi:10.4103/0971-6866.120809. PMC 3841571. PMID 24339559. {{cite journal}}: (עזרה) Lonser RR (ביוני 2003). "von Hippel-Lindau disease". Lancet. 361 (9374): 2059–67. doi:10.1016/S0140-6736(03)13643-4. PMID 12814730. {{cite journal}}: (עזרה) Priesemann M; Davies KM; Perry LA; et al. (2006). "Benefits of screening in von Hippel-Lindau disease – comparison of morbidity associated with initial tumours in affected parents and children". Horm. Res. 66 (1): 1–5. doi:10.1159/000093008. PMID 16651847. Kim, JJ; Rini, BI; Hansel, DE (2010). Von Hippel Lindau syndrome. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 685. pp. 228–49. doi:10.1007/978-1-4419-6448-9_22. ISBN 978-1-4419-6447-2. PMID 20687511. https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/abstract/10.1055/s-2008-1054543 Von Hippel E (1904). "Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut". Albrecht von Graefes Arch Ophthal. 59: 83–106. doi:10.1007/bf01994821. Lindau A (1927). "Zur Frage der Angiomatosis Retinae und Ihrer Hirncomplikation". Acta Ophthalmol. 4 (1–2): 193–226. doi:10.1111/j.1755-3768.1926.tb07786.x. "NORD national organisation for rare disorders". "MeSH (Medical Subject Headings)". נבדק ב-11 אוג' 2012. {{cite web}}: (עזרה) הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.