מיטוכונדריון

מִיטוֹכוֹנְדְּרִיּוֹן (בעברית: נוֹשְׁמוֹן; באנגלית: Mitochondrion; ברבים: מִיטוֹכוֹנְדְרִיּוֹנִים או מִיטוֹכוֹנְדְרִיָּה; מיוונית: Μιτοχόνδριον,‏ μίτος (מיטוס): חוט + χονδρίον (כונדריון): גרגיר, "גרגיר דמוי סיב") הוא אֶבְרוֹן המצוי בציטופלזמה של כמעט כל התאים האֵיקַרְיוֹטִים. במיטוכונדריון מתבצעת הפקת האנרגיה הכימית בתא, והוא מכונה במדע פופולרי "תחנת הכוח של התא". מתרחשים בו שני תהליכים ביוכימיים חשובים: מעגל קְרֵבְּס וזרחון חמצוני. שני תהליכים אלו, יחד עם תהליך הגְלִיקוֹלִיזָה שמתרחש בציטופלסמה, מהווים את תהליך הנשימה התאית, שבאמצעותו כל היצורים האירוביים מפיקים אנרגיה. האנרגיה המשתחררת עם פירוק התרכובות משמשת לייצור הנוּקְלֵאוֹטִיד ATP. רוב החומר התורשתי בתא נמצא בכרומוזומים שבגרעין התא. מיעוט מהחומר התורשתי מצוי במיטוכונדריונים. החומר התורשתי שבמיטוכונדריון (mtDNA) שונה מזה שנמצא בגרעין התא (nDNA), והוא מקודד לחלבונים הדרושים לפעילותו הבלעדית של המיטוכונדריון. המיטוכונדריון, שגודלו הוא כמיקרומטר, מורכב משתי ממברנות, פנימית וחיצונית. הממברנה החיצונית, בין האברון לציטופלזמה, בררנית למולקולות גדולות אך מאפשרת מעבר חופשי של מומסים קטנים דרכה. הממברנה הפנימית אינה מאפשרת דיפוזיה של חומרים רבים, ובפרט יוני מימן (+H, פרוטון חופשי). היא מפותלת מאוד על מנת להגדיל את השטח שדרכו יכולים לעבור יוני מימן דרך תעלות ממברניות בשם ATP סִינְתָאזים. נוסף ל-ATP סִינְתָאזים, כוללת הממברנה מערכת חלבונית בשם שרשרת העברת אלקטרונים ונשאים חלבוניים המאפשרים העברה ייחודית של חומרים שאינם יכולים לחדור את הממברנה. הממברנה הפנימית מפרידה את המיטוכונדריון לשני אזורים: חלל מרכזי הקרוי מטריקס, והחיצוני – "החלל הבין-ממברני". זאת כדי לגרום למפל ריכוזים של יוני מימן, בין שני האזורים, על-מנת לסנתז ATP (ראו הרחבה בהמשך). התפקיד העיקרי של המיטוכונדריון הוא, כאמור, הפקת אנרגיה בתהליך נשימה תאית אירובית. בתהליך זה חומרי מזון של התא מתחמצנים בנוכחות חמצן והופכים לפחמן דו-חמצני ולמים תוך הפקת אנרגיה זמינה לתא, המועברת למולקולות ATP. מחוץ למיטוכונדריונים עובר הגלוקוז תהליך גליקוליזה ומפורק לשני פִּירוּבָטִים; אלה הופכים במיטוכונדריון לאָצֵטִיל קוֹאֶנְזִים A (בקיצור אָצֵטִיל co-A) לשם כניסה למסלול הנקרא מעגל קְרֵבְּס. במסלול זה אָצֵטִיל co-A מפורק, קבוצות -COO עוזבות כפחמן דו-חמצני, נפלטות מולקולות מים, ונשאי האלקטרונים NADH ו-FAD נטענים באלקטרונים. אלקטרונים אלו מועברים לממברנה הפנימית של המיטוכונדריון, שם הם עוברים דרך שרשרת העברת אלקטרונים, תוך כדי שהם פולטים אנרגיה המנוצלת להעברת יוני מימן לצד החיצוני של ממברנת המיטוכונדריון ונוצר פוטנציאל חשמלי ומפל ריכוזים בין שני צידי הממברנה. האנזים ATP סינתאז, המצוי בממברנה, משתמש בפוטנציאל הממברנה ליצירת סיבוב מכני, ובעזרת סיבוב זה מצרף קבוצת זַרְחָה ל-ADP, ליצירת ATP. במילים אחרות, יוני המימן נעים במורד מפל הריכוז שלהם (מהאזור החיצוני לאזור הפנימי של המיטוכונדריון) דרך תעלות ה-ATP סִינְתָאז שנמצאות בממברנה הפנימית, תוך כדי שהם פולטים אנרגיה. אנרגיה זו מנוצלת לחיבור זרחה חופשית ל-ADP בקשר האוצר בו אנרגיה, שניתן להשתמש בה לכל פעילויות התא (היא נפלטת כאשר הקשר מפורק בתהליך הידרוליזה של ATP). גנים בתוך ה-DNA המיטוכונדרי mtDNA מספקים הוראות ליצירת חלבונים המעורבים בזרחון חמצוני (שרשרת הנשימה או שרשרת הובלה של אלקטרונים). זהו התהליך שבו התא משתמש בחמצן ובסוכרים פשוטים כדי ליצור ATP, מקור האנרגיה העיקרי שלהם. שרשרת הנשימה מורכבת מחמישה מתחמי חלבון, המורכבים ממספר חלבונים כל אחד. המתחמים נקראים קומפלקס I, קומפלקס II, קומפלקס III, קומפלקס IV וקומפלקס V. ערך מורחב – גנום מיטוכונדרי ה-DNA המיטוכונדרי (mtDNA) שונה במספר מובנים מה-DNA שבגרעין: ה-DNA בגרעין הוא קווי – יש לו שני קצוות. ה-DNA במיטוכונדריונים הוא מעגלי, בדומה לזה שבחיידקים. ב-DNA שבגרעין יש מעט עותקים מכל גן. בכל מיטוכונדריון קיימים בדרך כלל כמה עותקים של הכרומוזום המעגלי, כך שלכל גן השוכן בכרומוזום זה יש כמה עותקים. יתרה מזאת, בכל תא קיימים מיטוכונדריונים רבים – לעיתים אלפים – כך שלכל גן מיטוכונדרי יכולים להיות עשרות אלפי עותקים בתא. ה-DNA שבגרעין מכיל שני סטים של כרומוזומים; האחד מקורו באב והשני – באם. DNA מיטוכונדרי מגיע מהאם בלבד. כשתא הזרע מפרה תא ביצה הוא כמעט שאינו תורם מיטוכונדריונים לתא החדש שנוצר (הזיגוטה). מקורם של המיטוכונדריונים ביצור החדש הוא לפיכך תא הביצה של האם. במקרה שכמה מיטוכונדריונים מתא הזרע מצליחים בכל זאת לחדור לזיגוטה, הם מושמדים זמן קצר לאחר מכן. DNA מיטוכונדרי אינו מבצע שחלופים, כפי שמתרחש ב-DNA שבגרעין. שכפול mtDNA של בעלי חיים מתבצע על ידי POLG, שהוא פולימראז ה-DNA המיטוכונדרי המשכפל היחיד הידוע ובעל סטואכיומטריה מגוונת של הרכב יחידות המשנה בין המינים. בבני אדם ויונקים אחרים, POLG מורכב מתת-יחידה קטליטית אחת, (POLGα (~140 kDa, ומתת-יחידה עזר דימרית, (POLGβ (~55 kDa × 2. במיטוכונדריון כמעט שלא קיימים אנזימים המתקנים שגיאות ב-DNA, כפי שקיימים בגרעין התא. לאנזימי התיקון בגרעין חשיבות רבה, והם הגורם לכך שמוטציה בחומר התורשתי היא אירוע נדיר יחסית (שכן שגיאות ב-DNA מתרחשות בשכיחות גבוהה מאוד). הדבר גורם לכך שמוטציות ב-DNA המיטוכונדרי שכיחות יותר. במיטוכונדריון מתרחש תהליך הזרחון החמצוני, שבמהלכו נוצרים תוצרי לוואי הנוטים לתקוף מולקולות בתא ולשנותן (ראו הרחבה בערך אנארובי). ה-DNA המיטוכונדרי קרוב מאוד למקום שבו מיוצרים תוצרי לוואי אלו, כך שהוא חשוף יותר לפגיעתם מאשר ה-DNA שבגרעין. זוהי סיבה נוספת לשיעור המוטציות הגבוה ב-DNA המיטוכונדרי. ה-DNA שבגרעין, בניגוד ל-DNA שבמיטוכונדריונים, כרוך סביב חלבונים הקרויים הִיסְטוֹנים, דבר המאפשר אריזה צפופה מאוד של ה-DNA. בתאי בעלי חיים, ה-DNA שבגרעין מורכב ברובו מרצפים שאינם מקודדים לחלבון, ורצפי הגנים עצמם מכילים אינטרוֹנים – קטעי DNA לא מקודדים. ב-DNA מיטוכונדרי ישנה כמות יחסית גדולה של DNA מקודד ולא קיימים כמעט אינטרונים (ב-DNA מיטוכונדרי של אדם למשל, אין כלל אינטרוֹנים). ה-DNA המיטוכונדרי של האדם מכיל 37 גנים. 13 מהם מקודדים לחלבונים המשתתפים בתהליכי הנשימה התאית המתרחשים במיטוכונדריונים. 24 הגנים האחרים מקודדים לייצור RNA כאשר 22 ל-tRNA ושניים ל-rRNA, ובכך תורמים לבניית הריבוזומים ולתהליך התרגום בתא, שבמהלכו מיוצרים חלבונים בריבוזומים בהתאם ל-mRNA המשמש כתבנית. קיימות מספר מחלות תורשתיות הנובעות מפגם ב-DNA המיטוכונדרי. התופעה התגלתה לראשונה בשנת 1962, ובינתיים התברר כי מחלות תורשתיות מיטוכונדריות הן שכיחות למדי. תא הזרע אינו תורם לביצית המופרית mtDNA כך שכל המיטוכונדריונים בעובר מקורם באם. המחלות משפיעות בראש ובראשונה על תאים הצורכים אנרגיה רבה ומכילים הרבה מיטוכונדריונים כגון תאי שריר ומוח. התוצאה היא תסמינים נוירולוגיים, חולשת שרירים, אי ספיקת לב ועוד. הילדים שורדים שנים ספורות בלבד. גם אם האם נשאית של המחלה ואינה סובלת ממנה הילדים יכולים להיות חולים מאוד. זה תלוי במספר המיטוכונדריונים הפגומים שהם מקבלים. סוגים שונים של מחלות דגנרטיביות ומספר רב של הפרעות ניווניות מתאפיינות בשיפוץ מיטוכונדרי פגום ו/או תפקוד לקוי של המיטוכונדריונים, כולל מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון כמו גם מחלת הנטינגטון וטרשת אמיוטרופית צידית. בישראל הוקמה עמותה לתמיכה בהורים ובחקר מחלות מיטוכונדריות. ב-2015 אושרה בבריטניה שיטה למניעת מחלה מיטוכונדרית בעובר בשיטת הפריה חוץ-גופית. מפרים בזרע הגבר את ביצית האישה הנשאית וביצית נוספת של תורמת בריאה. לאחר מכן מוציאים את הגרעינים משני העוברים ומחדירים את הגרעין של עובר ההורים הביולוגיים לעובר מהביצית עם המיטוכונדריונים הבריאים. מתקבל למעשה עובר משלושה הורים אבל היות שכמעט כל ה-DNA מקורו בגרעין, כל התכונות הגנטיות כמו מראה ותכונות אופי יהיו קשורים להורים שמהם בא ה-DNA בגרעין התא, ולא לאישה שתרמה את ה-DNA המיטוכונדרי. קבוצת מחקר של אוניברסיטת טקסס בארצות הברית פרסמה ב-2015 כי בעכברים בגיל מבוגר נמצא כי פעילותם של המיטוכונדריונים היא זו שמונעת את חלוקת תאי השריר, מה שעלול להביא להידבקות במחלות, להחמרה ואף למוות. זאת לעומת עכברים בני פחות משבוע שאצלם חלוקת השריר מתבצעת ומאפשרת בין היתר התחדשות של רקמות שונות בגוף, והבראה מהירה יותר. התאוריה האֶנְדּוֹסִימְבִּיּוֹטית (endo (בתוך) + sym (יחד) + biosis (חיים)) באה להסביר את מקורם של המיטוכונדריונים בתא האֵיקַרְיוֹטִי. לפי תאוריה מדעית זו, מקורו של המיטוכונדריון בחיידק קדום. חיידק זה נבלע בתהלך הפָגוֹצִיטוֹזָה על ידי תא אַרְכֵאָה קדום. החיידק הנבלע המשיך לחיות בתא הקדום ולהתרבות בתוכו, כך שנוצרו בין תא האַרְכֵאָה הבולע לתא הבקטריה הנבלע יחסים של סימביוזה הדדית. עובדות שונות תומכות בתיאוריה האֶנְדּוֹסִימְבִּיּוֹטִית: למיטוכונדריונים DNA מעגלי בדומה ל-DNA בקטריאלי, המיטוכונדריונים מתחלקים באורח בלתי תלוי בהתחלקות התא השלם, והממברנה שלהם דומה לזו של חיידקים אֲוִירַנִיים מסוימים. ישנו דמיון ברצף הנוקלאוטידים של ה-DNA המיטוכונדרי לרצף הנוקלאוטידים של חיידקים מהסדרה Rickettsiales (כגון רִיקֶצְיָה), ודמיון זה הופך את החיידקים מסדרה זו למועמדים מתאימים למקורם של המיטוכנדריונים. ניתן להסביר גם את שתי הממברנות שיש למיטוכנדריון – הפנימית שדומה בהרכבה לממברנה בקטריאלית והחיצונית שמזכירה ממברנה אֵיקַרְיוֹטִית – כתוצאה של הפָגוֹצִיטוֹזָה. יחסי האֶנְדּוֹסִימְבִּיּוֹזָה הביאו יתרון לתאים הסימביוטיים, ותאים אלו הלכו והתרבו. במשך הדורות, החיידק הקדום הפסיק לקיים תפקודים מסוימים שהתא המארח עשה עבורו, ובכך איבד את עצמאותו והפך למיטוכונדריון שאנו מכירים היום. מדענים מניחים כי ה-DNA של המיטוכונדריון הכיל בעבר את כל הגנים הדרושים לפעילותו העצמאית; בימינו אין זה כך וחלק מהחלבונים הדרושים לפעילותו התקינה מיוצרים מהגנים הנמצאים ב-DNA שבגרעין התא. לפרטים ראו גנום מיטוכונדרי. גנום מיטוכונדרי חוה המיטוכונדרית ביולוגיה של התא: מיטוכונדריה הורשה מיטוכונדריאלית, באתר Genopedia מיטוכונדריון, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) מיטוכונדריה, דף שער בספרייה הלאומית נוֹשְׁמוֹן במילון ביולוגיה כללית (תשס"ט), 2009, באתר האקדמיה ללשון העברית Lin, M.T. and Beal, M.F. (2006) Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature, 443, 787–795 Schon, E.A. and Przedborski, S. (2011) Mitochondria: the next (neurode)generation. Neuron, 70, 1033–1053 Galindo, M.F., Ikuta, I., Zhu, X., Casadesus, G. and Jorda´n, J. (2010) Mitochondrial biology in Alzheimer’s disease pathogenesis. J. Neurochem., 114, 933–945 Winklhofer, K.F. and Haass, C. (2010) Mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease. Biochim. Biophys. Acta, 1802, 29–44 Damiano, M., Galvan, L., De´glon, N. and Brouillet, E. (2010) Mitochondria in Huntington’s disease. Biochim. Biophys. Acta, 1802, 52–61 Cozzolino, M. and Carrı`, M.T. (2011) Mitochondrial dysfunction in ALS. Prog. Neurobiol. [Epub ahead of print August 2] עמותת אורי בריטניה אישרה להוליד ילד מ-3 הורים, באתר ynet, 3 בפברואר 2015 תינוק משלושה הורים, באתר Infomed The Oxygen Rich Postnatal Environment Induces Cardiomyocyte Cell Cycle Arrest Through DNA Damage Response, PubMed, 2015