אימונוגניות

אימונוגניות (באנגלית: Immunogenicity) היא היכולת של חומר זר, כגון אנטיגן, לעורר תגובה חיסונית בגוף של אדם או חיה אחרת. אימונוגניות עשויה להיות רצויה או לא רצויה: אימונוגניות רצויה מתייחסת בדרך כלל לחיסונים, שבהם הזרקת אנטיגן (החיסון) מעוררת תגובה חיסונית נגד הפתוגן, ומגינה על האורגניזם מחשיפה עתידית. אימונוגניות היא היבט מרכזי בפיתוח חיסונים. אימונוגניות לא רצויה היא תגובה חיסונית של אורגניזם נגד אנטיגן טיפולי. תגובה זו מובילה לייצור של נוגדנים נוגדי תרופות (ADA), משביתה את ההשפעות הטיפוליות של הטיפול ועלולה לגרום לתופעות לוואי. אתגר בביותרפיה הוא חיזוי הפוטנציאל האימונוגני של תרופות חלבון חדשניות. לדוגמה, נתוני אימונוגניות ממדינות בעלות הכנסה גבוהה לא תמיד ניתנים להעברה למדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית. אתגר נוסף הוא לשקול כיצד האימונוגניות של חיסונים משתנה עם הגיל. לכן, כפי שנאמר על ידי ארגון הבריאות העולמי, יש לחקור אימוגניות באוכלוסיית יעד מאחר שניסויים בבעלי חיים ומודלים במעבדה אינם יכולים לחזות במדויק את התגובה החיסונית בבני אדם. אנטיגניות היא היכולת של מבנה כימי (או אנטיגן או הפטן) להיקשר ספציפית לקבוצה של מוצרים מסוימים בעלי חסינות אדפטיבית, הסתגלותית: קולטני TCR או נוגדנים של תאי T (הידועים גם כקולטנים של תאי B). בעבר נעשה שימוש נפוץ יותר במונח אנטיגניות, כדי להתייחס למה שמכונה כיום אימונוגניות, ושני המונחים עדיין משמשים לעיתים קרובות לסירוגין. עם זאת, אימונוגניות מתייחסת ליכולתו של אנטיגן לגרום לתגובה חיסונית אדפטיבית. לפיכך אנטיגן עשוי להיקשר ספציפית לקולטן של תאי T או B, אך לא לעורר תגובה חיסונית אדפטיבית. אם האנטיגן אכן גורם לתגובה, זהו 'אנטיגן אימונוגני', המכונה אימונוגן. שומנים וחומצות גרעין רבות הן מולקולות קטנות יחסית ו/או בעלות תכונות לא אימונוגניות. כתוצאה מכך, הם עשויים לדרוש צימוד עם אפיטופ כגון חלבון או פוליסכריד כדי להגביר את העוצמה האימונוגנית כך שיוכלו לעורר תגובה חיסונית. לחלבונים ולמעט פוליסכרידים יש תכונות אימונוגניות, המאפשרות להם לעורר תגובות חיסוניות הומורליות. חלבונים וכמה שומנים/גליקוליפידים יכולים לשמש אימונוגנים לחסינות מתווכת תאים. חלבונים הם אימונוגניים יותר מפוליסכרידים. אימונוגניות מושפעת ממאפיינים רבים של אנטיגן: מרחק גנטי גודל מולקולרי: מולקולות גדולות יותר, במיוחד אלו הגדולות מ-10kDa, יהיו יותר אימונוגניות צפיפות אפיטופ הרכב כימי והטרוגניות מבנה חלבון פולימרים סינתטיים חומצות אמינו מסוג D התכלות (יכולת להיות מעובד ומוצג כפפטיד MHC לתאי T) תכולת האפיטופ של תאי T היא אחד הגורמים התורמים לאנטיגניות. באופן דומה, אפיטופים של תאי T יכולים לגרום לאימונוגניות לא רצויה, כולל פיתוח של ADA (נוגדנים נוגדי תרופות). גורם מכריע באימונוגניות של אפיטופ תאי T הוא חוזק הקישור של אפיטופים של תאי T למולקולות של קומפלקסים תואמי היסטולוגיה ראשיים (MHC או HLA). אפיטופים בעלי זיקת קשירה גבוהה יותר נוטים יותר להופיע על פני התא. מכיוון שקולטן תאי T מזהה אפיטופ ספציפי, רק תאי T מסוימים מסוגלים להגיב לפפטיד מסוים הקשור ל-MHC על פני תא. כאשר נותנים טיפול תרופתי חלבוני (כמו אנזימים, חד שבטיים, חלבונים חלופיים) או חיסונים, תאים מציגי אנטיגן (APCs), כגון תא B או תא דנדריטי, יציגו חומרים אלו כפפטידים, שתאי T עשויים לזהות. הדבר עלול לגרום לאימונוגניות לא רצויה, כולל ADA (נוגדנים נוגדי תרופות) ומחלות אוטואימוניות, כגון תרומבוציטופניה אוטואימונית (ITP) בעקבות חשיפה לטרומבופויטין רקומביננטי ואפלזיה (aplasia) של תאים אדומים טהורים, אשר קשורה לנוסחה מסוימת של אריתרופויאטין (Eprex). נוגדנים חד-שבטיים טיפוליים (mAbs) משמשים למספר מחלות, כולל סרטן ודלקת מפרקים שגרונית. האימונוגניות הגבוהה הגבילה את היעילות והייתה קשורה לתגובות אינפוזיה חמורות. המנגנון המדויק אינו ברור, אך יש חשד שנוגדנים חד-שבטיים מעוררים תגובות עירוי על ידי יצירת אינטראקציות אנטיגן של נוגדנים, כגון היווצרות מוגברת של נוגדני אימונוגלובולין E (IgE), שעלולים להיקשר לתאי פיטום ולאחר מכן היווצרות דה-גרנולציה, ולגרום לתסמינים דמויי אלרגיה כמו גם שחרור של ציטוקינים נוספים (סערת ציטוקינים). מספר חידושים בהנדסה גנטית הביאו לירידה באימונוגניות (הידועה גם בשם דה-אימוניזציה) של נוגדנים חד-שבטיים. הנדסה גנטית הובילה ליצירת נוגדנים מואנשים ונוגדני חלבון כימרי, על ידי החלפת האזורים הקבועים והמשלימים של שרשראות האימונוגלובולינים של העכברים עם מקבילות אנושיות. הדבר הפחית את האימונוגניות הקיצונית שלעיתים קשורה לנוגדנים חד-שבטיים של עכברים, אך הציפייה שהנוגדנים החד-שבטיים האנושיים לא יהיו בעלי תכונות אימונוגניות לא רצויות נותרה בלתי ממומשת. ניתן למדוד את תכולת האפיטופ של תאי T, שהוא אחד הגורמים התורמים לסיכון של אימונוגניות, באמצעות כלי אין סיליקו. אלגוריתמים של אימונואינפורמטיקה לזיהוי אפיטופים של תאי T מיושמים כדי לשלב טיפולי חלבון לקטגוריות סיכון גבוהות ונמוכות. קטגוריות אלו מתייחסות להערכה וניתוח האם אימונותרפיה או חיסון יגרמו לאימוגניות לא רצויה. גישה אחת היא לנתח רצפי חלבון למסגרות פפטיד נונאמר חופפות (כלומר 9 חומצות אמינו), שבכל אחת מהן מוערך פוטנציאל הקישור לכל אחד משישה אללים נפוצים מסוג I HLA ש"מכסים" את הרקע הגנטי של רוב בני האדם בעולם. על ידי חישוב הצפיפות של מסגרות בעלות ניקוד גבוה בתוך חלבון, ניתן להעריך את "ציון האימונוגניות" הכולל של חלבון. בנוסף, ניתן לזהות תת-אזורים של מסגרות עם ניקוד גבוה צפוף או "אשכולות" של אימונוגניות פוטנציאלית, וניתן לחשב ולרכז ציוני אשכול. באמצעות גישה זו, ניתן לחשב את האימונוגניות הקלינית של תרופת חלבון חדשנית. כתוצאה מכך, מספר חברות ביוטכנולוגיה שילבו אימונוגניות אין סיליקו בתהליך הפרה-קליני שלהן בזמן שהן מפתחות תרופות חלבון חדשות. Immunologists' Toolbox: Immunization. In: Charles Janeway (אנ'), Paul Travers, Mark Walport, Mark Shlomchik: Immunobiology. The Immune System in Health and Disease. 6th Edition. Garland Science, New York 2004, ISBN 0-8153-4101-6, p. 683–684 Descotes, Jacques (במרץ 2009). "Immunotoxicity of monoclonal antibodies". mAbs. 1 (2): 104–111. doi:10.4161/mabs.1.2.7909. PMC 2725414. PMID 20061816. {{cite journal}}: (עזרה) The European Immunogenicity Platform http://www.e-i-p.eu De Groot, Anne S.; Martin, William (במאי 2009). "Reducing risk, improving outcomes: Bioengineering less immunogenic protein therapeutics". Clinical Immunology. 131 (2): 189–201. doi:10.1016/j.clim.2009.01.009. PMID 19269256. {{cite journal}}: (עזרה) Porcelli, Steven A.; Modlin, Robert L. (באפריל 1999). "THE CD1 SYSTEM: Antigen-Presenting Molecules for T Cell Recognition of Lipids and Glycolipids". Annual Review of Immunology. 17 (1): 297–329. doi:10.1146/annurev.immunol.17.1.297. PMID 10358761. {{cite journal}}: (עזרה) Cruse, Julius M.; Lewis, Robert E. (1998). Atlas of Immunology. Boca Raton: CRC Press. ISBN 978-0849394898. Leroux-Roels, Geert; Bonanni, Paolo; Tantawichien, Terapong; Zepp, Fred (באוגוסט 2011). "Vaccine development". Perspectives in Vaccinology. 1 (1): 115–150. doi:10.1016/j.pervac.2011.05.005. {{cite journal}}: (עזרה) De Groot, Anne S.; Scott, David W. (בנובמבר 2007). "Immunogenicity of protein therapeutics". Trends in Immunology. 28 (11): 482–490. doi:10.1016/j.it.2007.07.011. PMID 17964218. {{cite journal}}: (עזרה) Baker, Matthew; Reynolds, Helen M.; Lumicisi, Brooke; Bryson, Christine J. (באוקטובר 2010). "Immunogenicity of protein therapeutics: The key causes, consequences and challenges". Self/Nonself. 1 (4): 314–322. doi:10.4161/self.1.4.13904. PMC 3062386. PMID 21487506. {{cite journal}}: (עזרה) Lindsey, Benjamin B; Armitage, Edwin P; Kampmann, Beate; de Silva, Thushan I (באפריל 2019). "The efficacy, effectiveness, and immunogenicity of influenza vaccines in Africa: a systematic review" (PDF). The Lancet Infectious Diseases. 19 (4): e110–e119. doi:10.1016/S1473-3099(18)30490-0. PMID 30553695. {{cite journal}}: (עזרה) Nic Lochlainn, Laura M; de Gier, Brechje; van der Maas, Nicoline; Strebel, Peter M; Goodman, Tracey; van Binnendijk, Rob S; de Melker, Hester E; Hahné, Susan J M (בנובמבר 2019). "Immunogenicity, effectiveness, and safety of measles vaccination in infants younger than 9 months: a systematic review and meta-analysis". The Lancet Infectious Diseases. 19 (11): 1235–1245. doi:10.1016/S1473-3099(19)30395-0. PMC 6838664. PMID 31548079. {{cite journal}}: (עזרה) Samson, Sandrine I.; Leventhal, Phillip S.; Salamand, Camille; Meng, Ya; Seet, Bruce T.; Landolfi, Victoria; Greenberg, David; Hollingsworth, Rosalind (4 במרץ 2019). "Immunogenicity of high-dose trivalent inactivated influenza vaccine: a systematic review and meta-analysis". Expert Review of Vaccines. 18 (3): 295–308. doi:10.1080/14760584.2019.1575734. PMID 30689467. {{cite journal}}: (עזרה) Dowds, C. Marie; Kornell, Sabin-Christin; Blumberg, Richard S.; Zeissig, Sebastian (1 בינואר 2014). "Lipid antigens in immunity". Biological Chemistry. 395 (1): 61–81. doi:10.1515/hsz-2013-0220. PMC 4128234. PMID 23999493. {{cite journal}}: (עזרה) Stephen, Tom Li; Groneck, Laura; Kalka-Moll, Wiltrud Maria (2010). "The Modulation of Adaptive Immune Responses by Bacterial Zwitterionic Polysaccharides". International Journal of Microbiology. 2010: 917075. doi:10.1155/2010/917075. PMC 3017905. PMID 21234388. Fishman, Jonathan M.; Wiles, Katherine; Wood, Kathryn J. (2015). "The Acquired Immune System Response to Biomaterials, Including Both Naturally Occurring and Synthetic Biomaterials". In Badylak, Stephen F. (ed.). Host Response to Biomaterials. Academic Press. pp. 151–187. doi:10.1016/B978-0-12-800196-7.00008-6. ISBN 978-0-12-800196-7. Weber, Constanze A.; Mehta, Preema J.; Ardito, Matt; Moise, Lenny; Martin, Bill; De Groot, Anne S. (30 בספטמבר 2009). "T cell epitope: Friend or Foe? Immunogenicity of biologics in context". Advanced Drug Delivery Reviews. 61 (11): 965–976. doi:10.1016/j.addr.2009.07.001. PMC 7103283. PMID 19619593. {{cite journal}}: (עזרה) Singh, Surjit; Kumar, Nitish K.; Dwiwedi, Pradeep; Charan, Jaykaran; Kaur, Rimplejeet; Sidhu, Preeti; Chugh, Vinay K. (9 באוקטובר 2018). "Monoclonal Antibodies: A Review". Current Clinical Pharmacology. 13 (2): 85–99. doi:10.2174/1574884712666170809124728. PMID 28799485. {{cite journal}}: (עזרה) Schnyder, Benno; Pichler, Werner J. (2009). "Mechanisms of Drug-Induced Allergy". Mayo Clinic Proceedings. 84 (3): 268–272. doi:10.4065/84.3.268. PMC 2664605. PMID 19252115. Doevendans, Erik; Schellekens, Huub (5 במרץ 2019). "Immunogenicity of Innovative and Biosimilar Monoclonal Antibodies". Antibodies. 8 (1): 21. doi:10.3390/antib8010021. PMC 6640699. PMID 31544827. {{cite journal}}: (עזרה) Stryjewska, Agnieszka; Kiepura, Katarzyna; Librowski, Tadeusz; Lochyński, Stanisław (בספטמבר 2013). "Biotechnology and genetic engineering in the new drug development. Part II. Monoclonal antibodies, modern vaccines and gene therapy". Pharmacological Reports. 65 (5): 1086–1101. doi:10.1016/s1734-1140(13)71467-1. PMID 24399705. {{cite journal}}: (עזרה) Lonberg, Nils; Huszar, Dennis (בינואר 1995). "Human Antibodies from Transgenic Mice". International Reviews of Immunology. 13 (1): 65–93. doi:10.3109/08830189509061738. PMID 7494109. {{cite journal}}: (עזרה) Pecoraro, Valentina; De Santis, Elena; Melegari, Alessandra; Trenti, Tommaso (ביוני 2017). "The impact of immunogenicity of TNFα inhibitors in autoimmune inflammatory disease. A systematic review and meta-analysis". Autoimmunity Reviews. 16 (6): 564–575. doi:10.1016/j.autrev.2017.04.002. PMID 28411169. {{cite journal}}: (עזרה) Kuriakose, Anshu; Chirmule, Narendra; Nair, Pradip (2016). "Immunogenicity of Biotherapeutics: Causes and Association with Posttranslational Modifications". Journal of Immunology Research. 2016: 1–18. doi:10.1155/2016/1298473. PMC 4942633. PMID 27437405. הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.