מחקר התערבות (אפדמיולוגיה)

מחקר התערבות הוא מחקר מדעי פרוספקטיבי (מתוכנן לפני ההתערבות), בדרך כלל ניסוי רפואי, שמטרתו היא לבחון האם התערבות רפואית או התנהגותית חדשה היינה בטוחה, יעילה או מועילה לשימוש. שאלת המחקר ההתערבותי נוגעת להשפעת התערבות רפואית או התנהגותית חדשה על המטופלים. דוגמאות להתערבות כזו כוללות חיסון, תרופה חדשה, שינוי מינון או צורת מתן, טיפול שיחתי, ייעוץ, בדיקת מעבדה, שינוי במבנה מערכות בריאות ועוד. מחקר התערבות הוא הדומה ביותר, מבין המחקרים, למחקר הנעשה בתנאי מעבדה. במחקר התערבות, המשתתפים מוקצים להתערבות אחת או יותר מבין ההתערבויות הנבחנות במחקר והחוקר יכול לשלוט בהקצאה של המשתתפים לקבוצות הניסוי. כאשר השאיפה היא לבודד את שאלת המחקר ולנטרל גורמים אחרים - ערפלנים (כמו למשל גיל, מין, מצב חברתי-כלכלי או עישון) שיכולים להשפיע על תוצאות המחקר, רצוי שהערפלנים יהיו מפוזרים באופן שווה בין קבוצות המחקר על מנת למנוע הטיות. ניתן למנוע הטיות כאלו על ידי מחקר התערבותי שהוא מבוקר רנדומיזציה (ניסוי אקראי מבוקר; Randomized Controlled Trial - RCT). מחקרי התערבות ללא רנדומיזציה הם מקור פחות אמין לידע על השפעת ההתערבות, אך לא פעם הם קלים יותר לביצוע. כך למשל - מחקרים עם הקצאה לקבוצת ניסוי אחת, המשווים מדדים של המטופלים לפני ואחרי ההתערבות. במחקרי התערבות, כמו במחקרים אפידמיולוגיים, נבדק המיתאם (קורלציה) בין הגורם הנבדק לבין מחלה או ממצא בריאותי כלשהו, אך רק במחקרי התערבות ניתן לקבוע סיבתיות - כלומר אם התערבות מסוימת (הגורם הנבדק) מביאה להשפעה מסוימת (תוצא). במחקר תצפיתי (אפידמיולוגי) לעומת זאת, החלוקה לקבוצות המחקר נעשית לפי נתוני המטופלים והחוקר רק צופה באופן סביל (פסיבי) במתרחש. לדוגמה: במחקר שבוחן הארעות של סרטן ריאות במעשנים לעומת לא מעשנים חלוקת הקבוצות תהיה מעשנים לעומת לא מעשנים. התערבויות רפואיות רבות לא הוערכו מעולם על ידי מחקרי התערבות עם רנדומיזציה. במשך מאה שנה ניתוח כריתת שד (mastectomy) נחשב לטיפול סטנדרטי בנשים שאובחנו כחולות בסרטן השד, בשלב מוקדם של המחלה. רק ב-1970 נערך מחקר התערבות קליני ובעקבותיו הטיפול הוחלף בטיפול שמרני יותר. המחקר הראה שאין הבדל בהישנות המחלה או באחוזי ההישרדות כאשר מבצעים את הניתוח או כאשר מבצעים טיפולים אחרים, שמרניים יותר. כיום מקובל בדרך כלל שיש לערוך מחקרי ההתערבות מבוקרי-רנדומיזציה לפני שהמוצר או הטיפול יוצא לשוק, כלומר לפני שהוא נהפך לטיפול קונבנציונלי ומוכר. מחקר התערבותי עם רנדומיזציה מספק את ההוכחה המדעית החזקה ביותר לבחינת ההיפותזה הנבדקת. למרות זאת, מחקרים אלו אינם הנפוצים ביותר, בשל עלותם ולעיתים עקב שיקולים אתיים הכרוכים בהם. סוגים מחקרי התערבות כוללים מחקרים על זיהוי מוקדם של מחלות (screening trials), מחקרים על מניעת מחלות (prevention trials), מחקרים על טיפול במחלות קיימות (treatment trials) ומחקרים על טיפולי-הקלת-סבל (Quality-of-Life/Supportive Care/Palliative Care Trials). המטרה של המחקר הקליני היא להעריך טיפול חדש (אחד או יותר), למחלה או למצב קיים. כיוון שמחקרים אלו מערבים אנשים חולים הם יתבצעו לרוב בבתי חולים או במרפאות קליניות אחרות שבהם מטופלים האנשים ושם יתבצע מעקב. מחקרים אלו מכילים ארבעה שלבים: שלב 1 (Phase I): שלב זה בודק כיצד התרופה החדשה או הטיפול החדשני, פועל במטופלים בריאים מבחינת תופעות לוואי אפשריות, פיזור החומר מהגוף, מנגנון הפעולה, בטיחות השימוש במוצר ולעיתים קביעת מינון אפקטיבי. שלב זה מתבצע בדרך כלל במספר מצומצם של מתנדבים בריאים. (20-80) שלב 2 (Phase II): שלב זה יתבצע לאחר שרשויות הבריאות בדקו את תוצאות שלב 1 ונכחו לדעת, כי המוצר החדש בטוח לשימוש ויש הגיון רפואי להמשיך לשלב 2. בשלב זה נבדקת יעילות המוצר בחולים במחלה הספציפית (בין 100–300 מטופלים) ומידע בטיחותי נוסף על המוצר. אם המוצר נמצא יעיל לשימוש והסיכונים (תופעות הלוואי) נסבלים עוברים לשלב 3. שלב 3 (Phase III): בשלב זה המוצר נבדק במספר גדול של מטופלים הסובלים מהמחלה (בערך 1,000–3,000 מטופלים), שלב זה ממשיך לבדוק יעילות המוצר, תופעות לוואי ולעיתים משווים בין הטיפול החדש לטיפול המקובל (הסטנדרטי) אם קיים. בתום שלב זה בהנחה כי הסתיים בהצלחה וניתן להראות כי המוצר החדש יעיל ובטוח לשימוש, החברה המייצרת את המוצר הרפואי יכולה לבקש את רשות רשויות התרופות (כגון FDA) לשווק את המוצר. שלב 4 (Phase IV), מתקיים לעיתים: מתקיים לאחר שהתרופה או המוצר הרפואי אושר לשימוש על ידי רשויות הבריאות ונמצא בשימוש. שלב זה נועד למצוא סיכונים ויעילות בטווח הרחוק (של שנים), שימוש אופציונלי נוסף למוצר הרפואי או לבדוק על אוכלוסיית חולים אחרת כגון ילדים. מחקרים למניעת מחלות מתמודדים עם מטופלים ללא מחלה. מחקרים אלו יבדקו האם גורם או מוצר מסוים מפחיתים את הסיכון לפתח מחלה בקרב אנשים שכעת הם ללא המחלה. מכיוון שהם מערבים בתוכם מטופלים בריאים ולא חולים, הם עשויים להיות קשים יותר לביצוע מבחינה טכנית ובדרך כלל יתבצעו ב"שטח" ולא בבית החולים או בקליניקה. בנוסף, הסיכוי לפתח מחלה, במיוחד נדירה, במטופלים בריאים, הוא קטן ולכן מחקר זה דורש תקופת מעקב ארוכה ומדגם גדול של מטופלים. מחקר זה יכול להתבצע על אנשים בודדים או בקבוצות (שכונות, בתי ספר, ערים, קהילות). מחקר שנעשה על קהילה שלמה נקרא מחקר קהילתי (community trails). במחקר זה, קבוצות הניסוי והביקורת הן קהילות שלמות. החלוקה לקבוצות מתבצעת ברמת אוכלוסייה (קהילות, ערים, יישובים) ולא ברמת הפרט. התוקף של ניסוי זה הוא פחות גבוה, מפני שבעוד שבניסוי קליני אנחנו מתייחסים באופן פרטני לכל אחד מהנבדקים, כאן אנחנו מתייחסים לאוכלוסייה כולה. ניסויים סביבתיים הם מוטים מעצם הגדרתם, שכן הם מבדילים בין אוכלוסיות שונות מבחינת קבוצת המחקר וקבוצת הביקורת. מטרת המחקר צריכה להיות ברורה וספציפית לפני שהמחקר מתחיל. עליה להיות תמציתית ולכלול תיאור של הערכת ההתערבות, המדדים הנבדקים ואוכלוסיית היעד. בשלב זה, חשוב להחליט האם המחקר מכוון להיות בעיקר מדעי (משמש כהסבר לרעיון מסוים) או מעשי (pragmatic). אם המחקר הוא מדעי, עליו להיות מנוהל תחת תנאים אידיאליים כך שיהיה אפשרי להשיג את מקסימום הרווח מההתערבות. בשלב זה, הגיוני לעשות את המחקר על קבוצה מיוחדת של אנשים (לדוגמה מתנדבים), על מנת לוודא שיש רמה גבוהה של היענות. לעומת זאת, מחקרים פרגמטיים מעריכים מה קורה כאשר מיישמים את המחקר תחת תנאים מציאותיים- בקליניקה או בבריאות הציבור. במחקרים אלו, אפקט ההתערבות עלול להיות חלש יותר עקב גורמים נוספים, כגון היענות נמוכה. המחקר מורכב מקבוצת ניסוי שמקבלת 'טיפול'- עליה מופעל המשתנה הבלתי תלוי (המשתנה הנבדק), וקבוצת ביקורת שאינה מקבלת את ה 'טיפול'. אחד המאפיינים של מחקר התערבות הוא קיומה של קבוצת ביקורת אחת לפחות. חשוב מאוד לשים לב איזו התערבות קבוצת הביקורת מקבלת במקום הטיפול הנבדק. זה יכול להיות פלצבו (בניסוי קליני)/ הטיפול המסורתי הקיים/ חוסר התערבות ועוד. (יש לשים לב לשיקולים אתיים שכן, אם ישנו טיפול מסורתי שכבר קיים כנגד הטיפול החדש הנבדק, זה יחשב כלא אתי לתת לקבוצת הביקורת פלסבו ובכך למנוע מהם טיפול שייתכן שיועיל להם). לאחר שנבחרה אוכלוסיית הניסוי, ומשתתפים פוטנציאלים שבחרו לא לקחת בו חלק, הוצאו מן המאגר, מגיע שלב החלוקה לקבוצות המחקר. רנדומיזציה (הקצאה אקראית) היא השיטה הטובה ביותר לחלוקת המשתתפים לקבוצות המחקר השונות. בשיטה זו, אקראיות בלבד קובעת את סיווג המשתתפים לקבוצות המחקר השונות. זוהי הדרך היחידה להבטיח שתוצאות ההתערבות השונות בין קבוצת הניסוי לקבוצת הביקורת, נובעות מההתערבות עצמה ולא מגורמים אחרים (כגון ערפלנים) ובכך למנוע הטיות. מחקרי התערבות שמשתמשים ברנדומזציה נקראים (Randomized controlled trial (RCT. יתרונות השיטה: משמיטה השפעה אישית של החוקר על החלוקה לקבוצות ובכך מאפשרת לכל משתתף הזדמנות שווה להיות בקבוצת הניסוי או הביקורת. יוצרת קבוצות שמושוות בגורמים הידועים, וחשוב מכך, בגורמים שעלולים לערפל את תוצאות ההתערבות. (ערפלנים לא ידועים). בנוסף, חשוב שרשימת החלוקה האקראית תהיה מוסתרת מעיני החוקר או האדם שאחראי על גיוס המשתתפים והפיקוח על המחקר. ישנן מספר רמות של סמיות: מחקר חד סמיות (Single blind)- מחקר שבו אחד הצדדים, המשתתף או החוקר לא יודע איזה טיפול ניתן (פלצבו/ התערבות). מחקר כפול סמיות (Double blind)- מחקר שבו גם החוקר וגם המטופל אינם יודעים לאיזה קבוצה המטופל משתייך (הקבוצה שמקבלת את התרופה הניסיונית או קבוצה שמקבלת פלסבו). מחקר משולש סמיות (Triple blind)- מחקר שבו בנוסף לחוקר ולמשתתף, גם ממעבד הנתונים מוסתרת ההקצאה לקבוצות . מתבצע כאשר קבוצות המחקר עלולות להתפלג באופן לא שווה במאפיינים מסוימים (לדוגמה גיל, מין) ועלולה להיווצר מכך הטיה. ריבוד היא שיטה בה לוקחים מאפיין מסוים, לדוגמה מין, ודואגים כי יתפלג באופן שווה, עד כמה שניתן, בין קבוצות המחקר. כאשר לא מתבצע ריבוד, המחקר עלול להתבצע כאשר יש בו הטיה מובנית, במיוחד עם מספר המשתתפים בו קטן ואז ההטיה תורגש יותר בתוצאות המחקר. החיסרון של הריבוד הוא שהוא מגושם ולא נוח לביצוע. מקרה ספציפי של ריבוד, מתבצעת כאשר ישנן רק שתי קבוצות במחקר (התערבות וביקורת). במקרה זה דואגים שעל כל מטופל או קבוצה (בניסוי קהילתי) בקבוצת ההתערבות, יהיה מקרה דומה, עד כמה שניתן, בקבוצת הביקורת. השיקול שעומד מאחורי התאמת הזוגות הוא, שלכל אחד בבני הזוג ישנו את אותו הסיכוי לחלות במחלה, לולא ההתערבות. לאחר החלוקה לזוגות, כל אחד מבני הזוג מוקצה באופן רנדומלי לאחת הקבוצות (ביקורת או התערבות). במחקרים בעלי מדגם גדול, אין צורך בהתאמה מכיוון שכנראה היא כבר מתרחשת באופן טבעי, נחוצה יותר במחקרים קטנים. במחקרים אלה, אותו הפרט משמש גם כקבוצת הביקורת וגם כקבוצת ההתערבות בזמנים שונים, לאורך המחקר. לדוגמה, אותו המטופל מקבל את התרופה הסטנדרטית, ואחר כך עובר לקבל את התרופה הנבדקת. סדר מתן התרופות לכל פרט נקבע באופן אקראי. צריכה להיות תקופת צינון בין שתי ההתערבויות (סטנדרטית וחדשה) על מנת לנטרל תופעות לואי כתוצאה מהאינטראקציה בניהן. בנוסף, מחקר כזה יכול להתבצע רק כאשר בשתי ההתערבויות אין חשש לאפקט ארוך טווח. היתרון בשיטה זו, הוא שכל פרט מושווה לעצמו וכך קבוצת הביקורת היא הדומה ביותר שיכולה להיות לקבוצת המחקר וההטיות שיכולות להיווצר מהשוואה לקבוצת הביקורת נמנעות. גם מבחינה סטטיסטית יש לשיטה זו יתרונות מפני שהיא מנטרלת את השונויות הפנימיות במחקר. במחקר התערבות, החוקר הרבה פעמים לא צופה לאורך כל הזמן בנושא הנחקר (מטופל/ קהילה/ בית ספר). מכיוון שהחוקר מבצע את התערבות באופן מכוון, השיקולים האתים חשובים במחקר זה יותר מבכל מחקר אפידמיולוגי אחר. מחקרי התערבות מאושרים מבחינה אתית רק כאשר יש מצב של חוסר ודאות אמיתי לגבי הערך של התערבות חדשה, במושגים של רווח וסיכון. לחוקר חיבות להיות מספר הוכחות שההתערבות יכולה להיות יעילה (לדוגמה מניסויים קודמים בבע"ח או ממחקרים אפידמיולוגים תצפיתיים) אחרת, לא תהיה הצדקה לעשות את המחקר. לדוגמה, לא ניתן להחליט איזה אנשים יהיו חשופים/ לא חשופים למוצר שההיפותזה מעריכה שהוא יעיל, ומנגד, לחשוף אנשים להתערבות שההיפותזה מעריכה שהיא מזיקה. ניתן, מבחינה אתית, לנהל מחקר ששואל האם הסרה של חשיפה מסוימת מורידה היארעות או תמותה. לכן, מחקרי התערבות באפידמיולוגיה מוגבלים לכאלו שיש ביטחון מריבי שהם מביאים לטובת הפרט. חוסר ביצוע של מחקר כאשר הוא אפשרי וראוי, עלול גם הוא להוות בעיה אתית. השיקולים וההגדרות שקובעים האם מחקר מסוים הוא אתי או לא, מושפעות מנורמות תרבותיות שיכולות להיות שונות זו מזו ולהשתנות עם הזמן. ועדת הלסנקי, היינה ועדה אתית המחליטה האם לאשר לחוקר את הניסוי ומאשרת את כל הניסויים הקליניים המבוצעים במוסד. הוועדה פועלת על-סמך נוהל לניסויים רפואיים בבני אדם, בהתאם לתקנות בריאות העם (ניסויים רפואיים בבני אדם, התשמ”א, 1980, על תוספותיהן ותיקוניהן 1999), ומיישמת את עקרונות הצהרת הלסינקי הבינלאומית. הוועדה מורכבת ממומחים בתחומי רפואה שונים, מנציגי ציבור כולל עורך דין ואיש דת. הוועדה מאשרת את כל מסמכי הניסוי השונים: פרוטוקולים, טופסי הסכמה מדעת ועוד. הוועדה עובדת בשיתוף פעולה הדוק עם משרד הבריאות כשבטיחות המשתתפים בניסוי עומדת בראש מעייניה. המשתתפים במחקר חייבים לחתום על טופס בו הם מצהירים כי הם מוכנים להשתתף במחקר. לפני כניסה של משתתף חדש למחקר, עליו להיות מודע למטרות המחקר, תהליך ההתערבות, מה נדרש ממנו, סיכונים אפשריים ומנגד, רווחים. בנוסף, יש ליידע את המשתתפים שהם מוקצים לקבוצת התערבות או קבוצת ביקורת, ובכך שאין להם ידיעה לאיזו קבוצה הם משתייכים. כמו כן, המשתתפים צריכים לקבל הבטחה שפרטיהם האישים וזהותם נשמרים בסודיות ומשמשים לצורכי המחקר בלבד. עליהם לדעת כי הם מורשים לעזוב את המחקר בכל שלב בו ירצו, ויינתן להם מספיק זמן על מנת לשקול את רצונם להשתתף במחקר. רק כאשר המשתתף מודע לדברים הנ"ל ומאשר את השתתפותו, עליו לחתום על טופס ההסכמה. במדינות רבות, טופס ההסכמה מנוסח על ידי ועדות אתיקה ציבוריות (לדוגמה ועדת הלסנקי). אוכלוסיית היעד היא הקבוצה הכללית שעליה החוקר מצפה שיחולו תוצאות המחקר. זו יכולה להיות האוכלוסייה הכללית של כל בני האדם, אם החוקר מאמין שלהתערבות יש השפעה חיובית על כולם, או תת-קבוצה ספציפית של מעשנים או נשים לדוגמה. אוכלוסיית היעד מייצגת את הטווח הציבורי הרחב, שיש להתערבות הרלוונטית השפעה עליו. כאשר אוכלוסיית היעד מאותרת, מתוכה בוחרים את הפרטים שישתתפו במחקר- אוכלוסיית הניסוי (experimental population). בחירת אוכלוסיית הניסוי תלויה במספר גורמים: הכללה - חשוב שאוכלוסיית הניסוי תאפיין בצורה טובה את אוכלוסיית היעד, כך שניתן יהיה להכליל את מסקנות המחקר ממנה על אוכלוסיית היעד. גודל האוכלוסייה - יש להחליט מהו גודל המדגם הנחוץ על מנת שהתוצאות תהיינה בעלות משמעות סטטיסטית. סיכוי לתוצאה - חשוב שאוכלוסיית הניסוי תהיה כזו, שהסיכוי שהמקרים בהם הניסוי מתעניין, יתרחשו בה בסבירות גבוהה. לדוגמה: אם המחקר בודק השפעה של תוכנית גמילה מעישון על הופעת סרטן ריאות, אוכלוסיית היעד תהיה אוכלוסיית מעשנים עם המצאות גבוהה של סרטן ריאות. בחירת אוכלוסיית הניסוי תלויה גם בגורמים לוגיסטיים רבים: בסביבה שבה יש אפשרות לקבל תמיכה מהסמכות וההנהגה המקומית ובמקום בו אפשרי לבצע מעקב טוב למשך תקופת המחקר. קרטריוני הכללה צריכים להיות ברורים לפני ביצוע המחקר בפועל. עליהם להבהיר באופן מדויק מי יכול להיכלל במחקר. הם שונים ממחקר למחקר אבל באופן כללי, צריכים להיות כאלה שמסננים פרטים שההתערבות עלולה לסכן אותם או פרטים בעלי תנאים בסיסים שעלולים לייצור הטיה בתוצאות המחקר. לדוגמה, מחקר יכול לכלול אנשים בעלי מצב פיזי או מנטלי מסוים, אך הא לא יכלול נשים בהריון או נשים מניקות אם יש איזשהו חשש, אפילו הקטן ביותר שההתערבות עלולה לפגוע בהן. הטיות רבות יכולות להתרחש במחקר ויש צורך לשים אליהן לב ולנסות למנוע אותן, עד כמה שניתן. הטיה אחת יכולה להיות הטיית בחירה- המשתתפים במחקר יכולים להיות שונים מפרטים אחרים שיכלו להשתתף במחקר. דבר זה עלול ליצור הטיה ולהשפיע על תוצאות המחקר. לדוגמה: אנשים שרוצים להשתתף במחקר המציע דיאטה חדשה לירידה במשקל, יהיו מן הסתם עם מוטיבציה יותר גדולה לרדת במשקל מאשר אנשים בעלי קריטריוני הכללה דומים שבחרו לא להשתתף במחקר. יכול להיות שהירידה במשקל נובעת מהמוטיבציה ולאו דווקא מהדיאטה הנבדקת. חשוב לציין, כי תוקף התוצאות על אוכלוסיית המחקר, במקרה זה, לא משתנה, אך ההטיה יכולה להוות בעיה בהכללת התוצאות על אוכלוסיית היעד. ישנן שתי גישות עיקריות לניתוח הנתונים: על פי מטרת המחקר (intention to treat) - אנליזה שמבוססת על התוצאות שהתקבלו לאורך כל תקופת המחקר, בלי קשר לרמת ההיענות וההתמדה של המשתתפים במחקר (נלקחים גם תוצאות של המשתתפים שעזבו או נשרו מהמעקב). on randomization treatment- אנליזה שמגבילה את תוצאות המחקר רק לתקופה שבה המשתתפים היו בקבוצות המחקר שלהם, ללא המשתתפים שנשרו מהמעקב. הגישה הנכונה יותר לניתוח הנתונים היא הראשונה, (intention to treat), זוהי גישה מחמירה שלעיתים גורמת ל"דילול" והחלשת התוצאות. שלב ראשון באנליזת המחקר הוא השוואת הנתונים ההתחלתיים בין קבוצות המחקר כך שיהיו זהים עד כמה שניתן בין הקבוצות על מנת שבהמשך, בשלב ניתוח התוצאות, יהיה ניתן להשוות ביניהן. השוואה זו נעשית בעזרת מבחנים סטטיסטים. לאחר מכן, החוקר מעריך האם ההתערבות הייתה בעלת ערך. קבוצות המחקר מושוות ומידת שונות התוצאות בניהן מוערכת. השוואה זו יכולה להיעשות באמצעות טבלת 2x2 המשמשת ככלי מחקר מרכזי באפדמיולוגיה ובעזרתה ניתן לחשב מדדי קשר שונים: סיכון יחסי (RR), יחס צולב (OR), סיכון אבסולוטי (RD) ו'המספר הדרוש לטיפול' (NNT). כאשר המשתתפים מתחילים ומסיימים את המעקב בתקופה אחת אחידה, חישוב הסיכונים יכול להיעשות באופן פשוט בעזרת הטבלה הנ"ל. כאשר המשתתפים לוקחים חלק במחקר לתקופות שונות (לדוגמה כאשר כל אחד גויס למחקר בזמן שונה או עזב בנקודת זמן אחרת), חישוב מדדי הסיכון יעשה בעזרת זמן- אדם (מקרי הארעות/ (סך משתתפים X סכום זמן ההשתתפות שלהם במחקר)). (y1,y2= סך משתתפים X סכום זמן ההשתתפות שלהם במחקר). מדד חשוב נוסף במחקרי התערבות הוא יחס המוגנים (prevented fraction), הוא מודד את פרופורציית המקרים/ מוות שנמנעו עקב ההתערבות, בקרב אלה שקיבלו אותה: p r e v e n t e d f r a c t i o n ( % ) = ( 100 × [ r a t e ( o r r i s k ) d i f f e r e n c e ∖ r a t e ( o r r i s k ) i n t h e u n e x p o s e d ] {\displaystyle preventedfraction{\bigl (}\%)=(100\times [rate{\bigl (}orrisk{\bigr )}difference\backslash rate(orrisk)intheunexposed]} Bill and Melinda Gates Foundation, Clinical Trials, Retrieved January 2014 Robert H.Fletcher, Suzanne W. Fletcher, fourth edition clinical epidemiology the essentials, lippincott Williams&wilkins, 2005 Isabel dos Santos Silva, Cancer Epidemiology: Principles and Methods, IARC, 1999 המכון הלאומי (האמריקאי) לסרטן, Types of Clinical Trials, ‏June 27, 2016 Medical - מושגי יסוד במחקרים רפואיים| מושגים במחקר קליני, באתר medical-research.co.il האוניברסיטה הפתוחה, פרק 9, ניסוי(הקישור אינו פעיל) Page citations and linking, TheFreeDictionary.com triple-blinded study, TheFreeDictionary.com http://www.health.gov.il/Services/Committee/Helsinky/Pages/default.aspx, אתר משרד הבריאות