ACSF3

הגן ACSF3 (קרוי גם ACSF3_HUMAN) הוא גן רצסיבי הממוקם בכרומוזום ה-16 בתאי בני-אדם. הגן בנוי מ-17 אקסונים ומצוי במקטע 16q24.3 של הכרומוזום. כיום ידועות כשתים-עשרה מוטציות של הגן הגורמות לתסמונת CMAMMA. המוטציה הבי-אללית נחשבת לנדירה מאד. הגן ACSF3 הוא גן רצסיבי האחראי על קידוד אנזים מקבוצת האנזימים (Acetyl-CoA synthetase) המשתייך לאנזימים מקבוצת הליגזות. האנזים אחראי על יצירת תיואסטר בין חומצות השומן המסונתזות בתאי הכבד לבין קואנזים A. האנזים נמצא במיטוכונדריה. הדיאגנוזה של תסמונת CMAMMA מתאפשרת על ידי כימות ריכוז החומצה המאלונית -MA (Malonic acid), והחומצה המתיל-מאלונית- MMA (Methylmalonic acid) בנסיוב. כאשר ריכוז החומצה המתיל-מאלונית גבוה יותר מריכוז החומצה המאלונית ושתיהן מצויות בריכוז גבוה בנסיוב, מתאפשר הזיהוי של תסמונת נדירה זו לעומת תסמונת ה-MMA הקלאסית הנגרמת עקב עליה של חומצה מתיל-מאלונית בלבד. במקביל לשיטה הכימית, מבוצעות בדיקות מיפוי גנטי כדי לאתר מוטציות בגן ACSF3. הגן הוא רצסיבי ולכן תיתכן נשאות ללא ביטוי פנוטיפי.Methylmalonic acid pathway ערך מורחב – אצידוריה משולבת חומצה מלונית ומתיל-מלונית התסמונת הנגרמת כתוצאה ממוטציות בגן ACSF3 קרויה אצידוריה משולבת חומצה מלונית ומתיל-מלונית -CMAMMA. המוטציות גורמות למספר תופעות פתולוגיות כתוצאה מהצטברות החומצה המאלונית והחומצה המתיל-מאלונית בנסיוב וברקמות ולפגיעה בכושר החמצון של חומצות שומן בשריר הלב Methylmalonic acid pathway. התסמונת מלווה בתסמינים קליניים רבים: חמצת פגיעה בשריר הלב- קרדיומיופתיה תרדמת התייבשות פיגור התפתחותי- Developmental delays עיוות גופני- Dysmorphic features אנצפלופתיה כישלון בשגשוג-Failure to thrive מחלות בדרכי העיכול- Gastrointestinal disease כבד מוגדל- Hepatomegaly היפראמונמיה היפרגליצינמיה/גליצינאוריה-Hyperglycinemia/ Hyperglycinuria היפוגליקמיה היפוטוניה דלקות חוזרות-Infections, recurrent קטנונמיה/קטונאוריה-Ketosis אי ספיקת כליות לתרגיה, עייפות יתר-Lethargy ירידה משמעותית במספר כדוריות דם אדומות, כדוריות דם לבנות וטרומבוציטים בעיות של זיכרון פנקראטיטיס קשיי נשימה פיגור בדיבור עוויתות שבץ מוחי הקאות המוטציות בילדים גורמות לעיכוב התפתחותי, עיכוב בגדילה, ולרמות סוכר נמוכות בדם. לעיתים רחוקות נצפו גם מקרים של גולגולת קטנה מהנורמה המכונה מיקרוצפליה. באנשים מבוגרים המוטציות מתבטאות בתסמינים פסיכיאטריים ונוירולוגיים, כגון אלצהיימר, דיסוטניה והיפוטוניה, טרשת נפוצה ותסמינים של צהבת ואנמיה. בסקרים גנטיים של אוכלוסיות נרחבות בסין התגלו גם מקרים של חוסר ביטוי פנוטיפי של התסמינים למרות הנשאות הבי-אללית, דהיינו, אנשים שנשאו את המוטציות הגנטיות ללא תסמינים פתולוגיים. היות שהאנזים(Malonyl-CoA) אחראי על חמצון חומצות שומן בשריר הלב, התסמונת עלולה להשפיע על מחלות קרדיווסקולאריות והשמנת יתר. קיימים גם מקרים שבהם הנשאות הגנטית הבי-אללית (biallelic) אינה מתבטאת בילדות, מגיעה לידי ביטוי רק בגיל הבגרות ומתבטאת בשורה של תסמינים נוירולוגיים (Neurological disorder), ירידה קוגניטיבית, פרכוסים, ותסמינים פסיכיאטריים (Mental disorder) שונים. מיקום הגן ACFS3 בגנום האנושי באתר UCSC Genome Browser מידע על הגן ACSF3 באתר UCSC Genome Browser Exon, Genome.gov (באנגלית) ACSF3 acyl-CoA synthetase family member 3 [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI], www.ncbi.nlm.nih.gov Ping Wang, Jianbo Shu, Chunyu Gu, Xiaoli Yu, Jie Zheng, Chunhua Zhang, Chunquan Cai, Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients, Frontiers in Pediatrics 9, 2021 doi: 10.3389/fped.2021.751895 ACSF3 gene: MedlinePlus Genetics, medlineplus.gov (באנגלית) Methylmalonic Acidemia - Symptoms, Causes, Treatment | NORD, rarediseases.org (באנגלית אמריקאית) Monique G. M. de Sain-van der Velden, Maria van der Ham, Judith J. Jans, Gepke Visser, Hubertus C. M. T. Prinsen, Nanda M. Verhoeven-Duif, Koen L. I. van Gassen, Peter M. van Hasselt, A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA, כרך 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2016, עמ' 15–22, ISBN 978-3-662-53680-3 NIH Intramural Sequencing Center Group, Jennifer L Sloan, Jennifer J Johnston, Irini Manoli, Randy J Chandler, Caitlin Krause, Nuria Carrillo-Carrasco, Suma D Chandrasekaran, Justin R Sysol, Kevin O'Brien, Natalie S Hauser, Julie C Sapp, Heidi M Dorward, Marjan Huizing, Bruce A Barshop, Susan A Berry, Philip M James, Neena L Champaigne, Pascale de Lonlay, Vassilli Valayannopoulos, Michael D Geschwind, Dimitar K Gavrilov, William L Nyhan, Leslie G Biesecker, Charles P Venditti, Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria, Nature Genetics 43, 2011-09, עמ' 883–886 doi: 10.1038/ng.908 ACSF3 acyl-CoA synthetase family member 3 [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI], www.ncbi.nlm.nih.gov Combined malonic and methylmalonic aciduria - About the Disease - Genetic and Rare Diseases Information Center, rarediseases.info.nih.gov (באנגלית) Combined malonic and methylmalonic aciduria: MedlinePlus Genetics, medlineplus.gov (באנגלית) C FOLMES, G LOPASCHUK, Role of malonyl-CoA in heart disease and the hypothalamic control of obesity, Cardiovascular Research 73, 2007-01-15, עמ' 278–287 doi: 10.1016/j.cardiores.2006.10.008