וזופרסין

וזופרסין (Vasopressin) הוא הורמון סומטי המורכב מ-9 חומצות אמינו המכונה גם הורמון נוגד השתנה (הורמון אנטי-דיורטי) (ADH – Antidiuretic hormone) מסונתז על ידי ההיפותלמוס ומופרש מההיפופיזה (בלוטת יותרת המוח), משפיע על הכליות כשהוא מווסת את הפרשת השתן בהתאם לרמת המלחים בדם וכמות הנוזלים בגוף. במינים שונים ישנן גרסאות שונות להורמון זה: בבני האדם זהו הArginine vasopressin או Argipressin בו חומצה אמינית מס' 8 היא ארגינין ואילו אצל החזירים זהו הLyspressin בו הארגינין מתחלף בליזין. וזופרסין משמש גם מוליך עצבי ממשפחת הנוירופפטידים במערכת העצבים. כאשר הגוף חש בירידת שיעור המים בדם (ובעליית שיעור המלחים) מופרש ההורמון מבלוטת יותרת המוח, ההיפופיזה, אל הדם ומגיע דרך מערכת ההובלה אל הכליות שם, באמצעות הגברת הספיגה החוזרת של מים מהנפרון שבכליה אל הדם, הוא מקטין את כמות המים אשר יגיעו לשלפוחית השתן. כך ייווצר איזון בין אחוז המלחים בגוף ולבין אחוז המים בו, ותישמר כמות מתאימה של נוזלים בגוף. ההורמון עושה זאת על ידי סטימולצית תאים המקיפים את הצינור המאסף ("Collecting duct"), בצינור זה נערך הסינון האחרון של השתן המופרש לפני ההגעה לשלפוחית השתן. ADH מגרה תאים אלו לייצור ושחרור שלפוחיות המכילות חלבונים הנקראים "אקוופורינים" (ובמקרה זה- AQP2). חלבונים אלו משמשים תעלות להולכת מים. השלפוחיות מתמזגות עם קרום התא הפונה אל הצינור המאסף וריכוז תעלות המים שבקרום עולה משמעותית. בעקבות כך, מים יוצאים מהצינור המאסף אל תאים אלו ומשם בפעפוע אל מחזור הדם. מצב בו קיים חסר בהפרשת ההורמון וזופרסין נקרא תפלת השתן (סוכרת תפלה), ובו מופרשות כמויות גדולות מאוד של שתן והחולה נמצא בסכנת התייבשות. הטיפול במחלה הוא מתן ההורמון בזריקה. עוד מצב בו יש ירידה ברמות הADH בגוף הוא שכרות. אלכוהול גורם לדיכוי של הפרשת ADH, לכן כאשר אחוז האלכוהול בדם גבוה, רמת ייצור הADH נמוכה ומופרשות כמויות גבוהות באופן מופרז של מים בשתן (לכן השתן המופרש בעת שתייה מרובה חסר צבע), מה שגורם בסופו של דבר להתייבשות ולחמרמורת (הנג-אובר) המוכרת. במינים רבים, ריכוז גבוה של ADH בדם גורם לעליה מרחבית בריכוז העורקיקים הגוררת עליה בלחץ הדם העורקי. בבני אדם בריאים ADH משפיע באופן מזערי בלבד על לחץ הדם. מבנה הווזופרסין: מקור ההורמון בגן הממוקם על כרומוזום 20. לגן 3 אקסונים שרק אחד מהם (אקסון A) קשור לרצף התרגום של הוואזופרסין, אולם לרצפים באקסונים נוספים יש גם חשיבות פיזיולוגית: האקסון הראשון A מקודד את הרצף של ה- signal peptide, ומכיל גם את הרצף בעל 9 חומצות האמינו המהווה את ההורמון עצמו. האקסון השני B מקודד לנוירופיזין 2, אשר קשור להורמון הווזופרסין. האקסון השלישי C מקודד לגליקופפטיד נוסף בעל תפקיד לא ידוע, אשר קשור גם הוא לווזופרסין. מבנה ההורמון דומה למבנה הורמון האוקסיטוצין (שתפקידו בעיקר בכיווץ שריר הרחם). ההבדל ביניהם הוא שבמקום חומצת האמינו לאוצין יש ארגינין (בקצה הקרבוקסילי) ובמקום איזו לאוצין יש פניל אלנין. הורמון ה- DDAVP שהוא הורמון סינתטי הניתן במקרים של תפלת השתן (סוכרת תפלה) כאשר יש מחסור בהורמון הווזופרסין, הוא הורמון בעל משך חיים ארוך יותר (שעות ולא דקות) ובעל שתי מודיפיקציות עיקריות המבדילות בינו לבין ה- ADH האנדוגני. הורמון ה-ADH הוא פפטיד המורכב מתשע חומצות אמינו. סדר החומצות האמיניות בפפטיד הוא: ציסטאין-טירוזין-פנילאלנין-גלוטמין-אספרגין-ציסטאין-פרולין-ארגינין-גליצין-אמיד. הווזופרסין מיוצר בהיפותלמוס, תחת השפעתה של המערכת הסימפתטית והלוקוס צרוליוס. בהיפותלמוס שני סוגי תאים נוירונלים הקשורים לייצורו: א. תאים פרבי סלולריים (parvicellular): אלו הם תאי נוירון אשר נמצאים בגרעין הפרא-וונטריקולרי בהיפותלמוס. הם מייצרים בעיקר את ההורמון CRH אולם יודעים לייצר גם את הווזופרסין (בי פונקציונליים). תאים אלו משפיעים בעיקר על ההיפופיזה הקדמית- הוואזופרסין משתחרר אל ההיפופיזה הקדמית ומביא לשחרור של ההורמון ACTH. ב. תאים מגנו סלולריים (magnicellular): אלו הם תאי נוירון אשר נמצאים בגרעינים הסופרה-אופטיים שבהיפותלמוס. האקסונים של תאים אלו מגיעים להיפופיזה האחורית ומפרישים שם את הוואזופרסין. מלבד ההשפעה על ההיפופיזה האחורית, קצוות של אקסונים מאזור זה מגיעים למערכת הפורטלית המגיעה אל ההיפופיזה הקדמית, כך שהפרשת התאים המגנו סלולריים מתבצעת הן על ההיפופיזה האחורית והן על ההיפופיזה הקדמית. גופי הרינג משמשים מאגר זמני של ADH עד לשחרורו. בהיפותלמוס קיימים אוסמו-רצפטורים המופעלים על ידי שינוי בתכולה התוך תאית של מים. רצפטורים אלו מכילים תעלות מים, אשר הופכות אותם לחדירים למים ומאפשרים למים תנועה חופשית לפי מפלי הריכוזים. במצבים של התייבשות מים יעברו מתוך התא (המשמש כאוסמו- רצפטור) אל התווך החוץ תאי, וכתוצאה מכך נפח התא יצטמצם. הקטנת נפח התא תביא להפעלת תעלות קטיוניות (stretch inactivated cation channels) ותחול דה-פולריזציה בתא, אשר תגרום לשחרורו של ההורמון ואזופרסין. מצב של התייבשות, אשר מביא למעבר מים מתוך התא אל חוץ התא, מופעל בעיקר על ידי היפרנתרמיה (יתר נתרן בדם)- הרצפטורים כאמור לעיל חשים בשטף העודף של הנתרן וכתוצאה מכך מווסתים את ההפרשה של הוואזופרסין. מכאן, שהנתרן הוא האוסמו-רגולטור העיקרי אשר קובע את מידת ההפרשה של ואזופרסין. רגולטור נוסף המשפיע על שחרור של הוואזופרסין הוא גלוקוז, בעיקר במצבים של סוכרת לא מאוזנת: כאשר רמת הסוכר עולה בדם, ישתחרר אינסולין אשר יכניס את הגלוקוז לתאים, אולם במצבים של סוכרת לא מאוזנת, המאופיינת ברמות גבוהות של סוכר ולעיתים במחסור או בסבילות לאינסולין, התא ישווה ריכוזי אוסמולליות על ידי הוצאת מים החוצה, נפח התא יקטן והאוסמו-רצפטורים כאמור לעיל יביאו להפרשת ואזופרסין. קיימים כמה רצפטורים לווזופרסין. מבנה הרצפטורים הוא G פרוטאין רצפטור, עם 7 לולאות טרנסממברנליות. רצפטור מסוג V1- רצפטור זה נמצא על כלי דם, בעיקר עורקים. לאחר היקשרות הורמון הוואזופרסין לרצפטור זה, מתבצעת הפעלה של פוספוליפאז C אשר מפרק PIP2 לאינוזיטול תלת זרחתי(IP3). כתוצאה מהגעתו של IP3 לרטיקולום האנדופלסמטי (ER), משתחרר סידן, ומתרחש כיווץ. הפעלת הרצפטור בכליה מביאה גם לשחרור של פרוסטגלנדין. short loop negative feedback effect: הפרשת ההורמון ואזופרסין מביאה להפרשה של פרוסטגלנדין ופרוסטציקלין. חומרים אלו מפריעים לפעילותו של ההורמון בכליה וגם לפעילותו בכיווץ כלי דם. כלומר, ההורמון מפעיל חומרים אשר מעכבים את פעילותו. רצפטור מסוג V3- אלו רצפטורים הקשורים להשפעת ההורמון על ההיפופיזה הקדמית והפרשת ACTH. רצפטור מסוג V2- אלו רצפטורים הקשורים בהשפעה הנוגדת למתן השתן של ההורמון: ההורמון מגיע אל הכליה וגורם לחדירה של מים בחזרה אל הגוף דרך תעלות מים מסוג aqua-porin 2, בדרך הבאה: ההורמון מגיע מכיוון הסירקולציה, נקשר לרצפטור מסוג V2 אשר נמצא בצד הבאזו-לטרלי של האבובית המאספת- collecting duct. על ידי ההיקשרות לרצפטור, יש שפעול של אדנילאט ציקלאז המביא לשחרור של cAMP, אשר בתורו מביא לשינוי של אנזים ה- PKA המביא לפוספורליציה של תעלות המים מסוג aqua porin 2. תעלות אלו נמצאות בצד הלומינלי (שפונה ללומן) ולא בצד הבאזולטרלי, ועל כן מים חודרים דרכן לתוך התא, אולם על מנת לצאת ולחזור בחזרה לגוף יש צורך בתעלות מסוג aqua porin 3 ו- 4. כאשר נפסקת פעולת הווזופרסין, תעלות אלו עוברות אנדוציטוזה לתוך התא. פעילותו של ההורמון גורמת לריכוז השתן- כדי לרכז את השתן יש צורך שהמדולה (ראה- כליה) תהיה היפרטונית- מרוכזת. לעיתים, במצבים של שתייה מוגזמת, המדולה אינה היפרטונית מספיק והיכולת להגיב לווזופרסין נמוכה. במצבים של מתן משתנים כגון פוסיד, הרה-אבסורפציה קטנה ויש שיבוש ביכולת לרכז שתן. תסמונת ההפרשה הלא תואמת של הורמון ADH אתר מט"ח גלילאו - מגזין ישראלי למדע ואקולוגיה GRCh38: Ensembl גרסה 89: ENSG00000101200 - Ensembl, מאי 2017 GRCm38: Ensembl גרסה 89: ENSMUSG00000037727 - Ensembl, מאי 2017 "Human PubMed Reference:". "Mouse PubMed Reference:".