אלמטוזומאב

אלמטוזומאב היא תרופה המשמשת לטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL), לימפומות עור של תאי T‏(CTCL) ולימפומה של תאי T, ונמכרת תחת השמות המסחריים Campath, MedCampath ו Campath 1H. כמו כן התרופה משמשת לטיפול בטרשת נפוצה ולאנמיה אפלסטית ונמכרת תחת השם המסחרי למטרדה (Lemtrada). אלמטוזומאב הוא נוגדן חד־שבטי והוא פועל על לימפוציטים מסוג B ו T אשר על פניהם מצוי חלבון CD-52. התקשרות התרופה לחלבון, גורמת למערכת החיסון של הגוף להגיב ולתקוף את התאים הסרטניים. הואיל והתרופה נקשרת גם ללימפוציטים בריאים, הטיפול גורם לירידה במספר תאי הדם הלבנים. ירידה זו גורמת להחלשות מערכת החיסון. בשנת 2014 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי, ה-FDA, את השימוש בלמטרדה לחולי טרשת נפוצה. בשנת 2015 התרופה הוכללה בסל הבריאות בישראל. התרופה פותחה ומשווקת על ידי חברת סאנופי ג'נזיים (Sanofi Genzyme). היא תרופת מרשם המשמשת לטיפול בטרשת נפוצה התקפית הפוגתית במבוגרים. התרופה הוכיחה את יעילותה ביכולת להפחית באופן משמעותי את התקפי המחלה ואף להביא לשיפור בנכות. אלמטוזומאב היא תרופה בקו טיפולי שני עבור חולים בלוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) אשר לא הגיבו לטיפול בחומרים אלקליים אנטינאופלסטיים (Alkylating antineoplastic agents) או לטיפול בפלודארבין (Fludarabine). למטרדה היא תרופה בקו טיפול מתקדם (שלישי), לטיפול בטרשת נפוצה התקפית (RRMS). לפי הוראות משרד הבריאות, התרופה מוגבלת לחולים אשר הציגו תגובה בלתי מספקת לטיפול בשתי תרופות שונות לפחות לטיפול בטרשת נפוצה. על פי ההוראות למתן התרופה בֿֿֿחוזר המנהל הכללי של משרד הבריאות, במסגרת הרחבת סל שירותי הבריאות (2017), נקבע כי למטרדה תינתן כטיפול יחידני לחולי טרשת נפוצה התקפית הפוגתית בהתוויה הבאה: כקו טיפול שני ואילך, לאחר כישלון בטיפול קודם למשך שנה לפחות בחולים העונים על אחד מאלה: מטופלים שחוו התקף אחד לפחות במהלך השנה האחרונה תחת הטיפול הקודם ובבדיקת MRI נצפו 9 נגעים מסוג T2 או לפחות נגע אחד העובר האדרה בגדוליניום. חולים אשר שיעור ההתקפים השנתי שווה או גדול יותר בעת הטיפול בתכשיר נוכחי, ביחס לשנה שקדמה לתחילת הטיפול. כקו ראשון בחולים עם מחלה סוערת המאופיינת ב-2 התקפים או יותר בשנה אחת ולפחות נגע אחד העובר האדרה בגדוליניום או עליה בנגעים מסוג T2 בבדיקת MRI ביחס לממצאי MRI קודמים. בחולים, אשר פיתחו תופעות לוואי קשות כתוצאה מטיפול קודם הן בתכשיר beta Interferon - והן ב-Glatiramer acetate, אשר לדעת הרופא המטפל לא מאפשרות את המשך הטיפול. הטיפול בלמטרדה יינתן אך ורק במרשם החתום על ידי רופא נוירולוג מומחה. עבור חולים עם זיהום מערכתי פעיל, מערכת חיסונית נמוכה (סרופוזיטיב ל-HIV) ותגובת רגישות יתר מסוג 1 לתרופה. תופעות לוואי בעת קבלת העירוי וזמן קצר לאחר מכן כוללות: תגובות אלרגיות, חום, חולשה, עייפות, בחילה, לחץ דם נמוך. תופעות לוואי מאוחרות – מספר שבועות לאחר הטיפול - כוללות: ירידה במספר תאי הדם הלבנים, דבר המגדיל את הסיכון לזיהומים. פרופיל הבטיחות של למטרדה כולל תופעות לוואי הקשורות לעירוי, עלייה בשיעור הזיהומים בחודשים הראשונים לאחר העירוי ומחלות אוטואימוניות (בין היתר סיכוי להפרעות בבלוטת התריס, ירידה בספירת טסיות הדם ומחלת כליה). תופעות לוואי אלו, ברובן נחשבות לנדירות, ניתנות לזיהוי מוקדם וברות טיפול. כחלק מפרופיל הבטיחות של למטרדה, במקביל פותחה תוכנית המדריכה הן את המטופלים והן את הרופאים המטפלים, לרבות רופא המשפחה, לזיהוי מוקדם של התפתחות תופעות לוואי. לכל החולים נערך מעקב חודשי צמוד, הכולל בדיקות דם ושתן, אחת לחודש, ובדיקת פעילות בלוטת התריס אחת ל-3 חודשים, במשך 4 שנים ממועד העירוי האחרון. אופן מתן התרופה הוא ייחודי: התרופה ניתנת בעירוי תוך-ורידי בשני מחזורי טיפול: המחזור הראשון של הטיפול נמשך 5 ימים עוקבים וכעבור שנה, ניתן המחזור השני, הנמשך ל-3 ימים עוקבים נוספים. במידת הצורך ניתן לחזור על הטיפול במרווחים של שנה. בניגוד לתרופות אחרות, כגון ֿֿגילניה (טיפול פומי כרוני הנלקח על ידי המטופל פעם ביום), או ֿֿטיסברי (עירוי חודשי הנעשה במסגרת אשפוז יום במרכזים הרפואיים), דרך הטיפול הייחודית של למטרדה משחררת את החולים מהצורך בלקיחה יומית, שבועית או חודשית של תרופה או תכשיר. עבור רוב החולים, די בשני מחזורי הטיפול על מנת לקבל את האפקט המלא והשפעת התרופה נמשכת שנים ללא צורך בטיפול נוסף. לכן, נחשבת התרופה כטיפול אשר ״מאפס" של מערכת החיסון ומשנה את מהלך המחלה. טרשת נפוצה מתאפיינת בתהליך דלקתי מתמשך במערכת העצבים המרכזית. תאי דם לבנים מסוג לימפוציטים הורסים את המעטפת העצבית (המיאלין) ובכך גורמים לנזק המתבטא בחסרים נוירולוגים שונים, כאשר עם הזמן יש צבירה של נכות בדרגות חומרה שונות. אלמטוזומאב הוא נוגדן חד שבטי ספציפי לרצפטור CD52 המבוטא בעיקר על גבי תאי B ו- T (לימפוציטים). קישור הנוגדן לרצפטור גורם למוות תאי ובעקבות כך לירידה חדה ברמת הלימפוציטים בדם. לאחר מכן, מגיע שלב איטי יותר של שיקום המערכת החיסונית ואכלוס מחדש בלימפוציטים חדשים, שברובם לא מוכוונים כנגד מערכת העצבים המרכזית. למעשה, נוצר שיווי משקל בין התאים שאחראיים לתהליך הדלקתי לבין תאים שממתנים אותה, לטובת האחרונים. מנגנון פעולה זה אחראי להשפעה המיטיבה של התרופה. ייצור מחדש של תאי B נמשך עד 6 חודשים ותאי T כשנה, כאשר לרוב האפקט של התרופה נשמר לאורך זמן ממושך של שנים. הנוגדן אלמטוזומאב (נקרא בעבר Campath-1H) סונתז לראשונה על ידי פרופ' הרמן וולדמן, חוקר בריטי בתחום אימונולוגיה במחלקה לפתולוגיה באוניברסיטת קיימברידג', בריטניה. ייעודו המקורי של הנוגדן אלמטוזומאב היה לטיפול במחלת הלוקמיה, אך מאוחר יותר בשנות ה-80, התבררה יעילותו לטיפול בטרשת נפוצה (בהתאמה למערכת החיסון עם מינון מופחת בהרבה). החל משנת 1991 נבחנה יעילותו של הנוגדן על חולים ספורים עם טרשת נפוצה. בספטמבר 2008 התפרסם המחקר הקליני המשמעותי הראשון CAMMS223I, שכלל 334 משתתפים ונמשך 3 שנים וקיים מעקב של 10 שנים לאחר חולים ממחקר זה. ב-2012 פורסמו 2 מחקרים נוספים, מסוג פאזה שלישית, ה- CARE MS І ו- CARE MS ІІ, שהמעקב אחרי החולים שהשתתפו במחקרים אלו נמשך עד היום. עד כה, הרוב המוחלט של החולים (כ-95%) נשארו במחקר. אלמטוזומאב, ובשמו המסחרי - למטרדה, אושר לשימוש כקו ראשון בספטמבר 2013 באיחוד האירופי, EMA. בחודש נובמבר 2014, אושרה למטרדה לשימוש בחולי טרשת נפוצה התקפית הפוגתית RRMS גם בארצות הברית על ידי ה-FDA. בארץ, אושרה הלמטרדה על ידי משרד הבריאות ואחר כך הוכללה בסל הבריאות ב-2015. התרופה קיבלה אישור להרחבת השימוש בה כקו ראשון למחלה סוערת וקו שני לאחר כישלון טיפולי ופעילות המחלה לשימוש במסגרת סל הבריאות 2017. מחקר קליני CARE MS І בדק את יעילות הטיפול בלמטרדה בחולים שנחשבו נאיבים לטיפול ורובם לא קיבלו טיפולים קודמים למחלה. מחקר דגל נוסף-CARE MS II - בדק את יעילות הטיפול בחולים שנכשלו בטיפולים קודמים (כ-70% מ-426 המטופלים בלמטרדה קיבלו אותה כקו טיפול שני). המחקרים הראו כי למטרדה הפחיתה משמעותית את שיעור ההתקפים השנתי, את ממצאי בדיקת MRI (מספר וגודל הנגעים, מידת אטרופיה מוחית) ואת מדד צבירת הנכות. בהקשר של האטה באטרופיה המוחית, כפי שנקבע לפי בדיקת הדמיה ב-MRI. חציון אובדן נפח מוח שנתי עמד על 0.20%- לכל היותר, החל מהשנה השלישית לטיפול, אחוז הזהה לאוכלוסייה הבריאה. מעבר לכך, במחקרי מעקב, נראה אפילו שיפור במצב הנכות. לאחר 6 שנות מעקב, מעל 70% ממטופלי למטרדה לא הראו כל החמרה קלינית (היו ללא עליה במדדי נכות). כמו כן, מעל שליש מהמטופלים הראו אף שיפור במצב הנכות הקיימת לפחות ב1 נק' ב-EDSS (סקאלת מדד הנכות). בשנת 2016 מומחים אירופאים למחלת הטרשת הנפוצה פרסמו המלצות לגבי הטיפול בלמטרדה לפיהן הטיפול יהיה אפקטיבי ביותר בשלבים מוקדמים של המחלה, עקב הורדת הדלקתיות ומניעת צבירה נוספת של נכות. בכנס ה-69 של האקדמיה האמריקאית לנוירולוגיה (AAN) שנערך בחודש אפריל בשנת 2017 בבוסטון, ארצות הברית, הוצג מחקר שבוצע על חולי טרשת נפוצה ונמצא כי הטיפול בלמטרדה מעכב משמעותית את המעבר למחלה פרוגרסיבית יותר שאין כנגדה טיפול יעיל (11). כמו כן, הוצגו נתונים מ"החיים האמיתיים" בהם נראה ששיעור רוב תופעות הלוואי נמוך בהרבה ממה שהוצג במחקרים הקליניים. Coles AJ et al. N Engl J Med. 2008);359(17):1786-1801 Cohen J et al. Lancet. 2012;380(9856):1819-1828 Coles AJ et al. Lancet. 2012;380(9856):1829-1839 Fox EJ. Expert Rev Neurother. 2010;10:1789-1797 Jones JL et al. Brain. 2010:133;2232-2247 Cox AL et al. Eur J Immunol. 2005;35:3332-3342 Traboulsee A et al. ECTRIMS 2016, Poster P1181. Coles AJ et al. ECTRIMS 2016, Platform 213 Fox EJ et al. ECTRIMS 2016, Poster P1150. 1Alemtuzumab Use in Clinical Practice: Recommendationsfrom European Multiple Sclerosis Experts, Thomas Berger et.al, CNS Drugs Horakova D, et al. AAN 2017. P4.407 Selmaj K, et al. AAN 2017. P5.338. מדיה וקבצים בנושא אלמטוזומאב בוויקישיתוף אלמטוזומאב (מאב-קאמפאט) Alemtuzumab MabCampath, Campath-1H, באתר האגודה למלחמה בסרטן האתר הרשמי של התכשיר למטרדה באנגלית האתר מכיל מידע אודות התכשיר, מחקרים קליניים, מנגנון הפעולה ועוד סקירה אודות למטרדה והאטת אטרופיה מוחית מאתר e-med(הקישור אינו פעיל) נגה גור אריה‏, "דעה: רכבת הרים ושמה טרשת נפוצה", באתר וואלה, 24 בדצמבר 2014 Coles AJ et al. N Engl J Med. 2008);359(17):1786-1801). 2=Cohen J et al. Lancet. 2012;380(9856):1819-1828). 3=Coles AJ et al. Lancet. 2012;380(9856):1829-1839). 4=Traboulsee A et al. ECTRIMS 2016, Poster P1181.). 5=10. Alemtuzumab Use in Clinical Practice: Recommendationsfrom European Multiple Sclerosis Experts, Thomas Berger et.al, CNS Drugs.). 6=Selmaj K, et al. AAN 2017. P5.338.). הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.