אכונדרופלזיה

אכונדרופלזיה (באנגלית: Achondroplasia) היא פגם גנטי הגורם לגמדות. גופם של הלוקים בפגם ניכר בגפיים עליונות ותחתונות קצרות באופן יחסי, בעוד הגו (טורסו) באורך נורמלי ביחס לגיל. גובהם הממוצע של בני אדם כאלה הוא 131 ס"מ לגברים ו- 123 ס"מ לנשים. בחלק מהמקרים ייתכנו שינויים נוספים, כמו היקף ראש מוגדל, מצח בולט וגשר אף שקוע. אכונדרופלזיה נגרמת כתוצאה ממוטציה גנטית בקולטן להורמון הגדילה של פיברובלסטים מסוג 3 (אנ'). ב-80% מהמקרים התהליך מתרחש כמוטציה ספונטנית (חדשה) בשלב ההתפתחות המוקדמת. במקרים אחרים, המוטציה עוברת בתורשה מההורים ביחסי דומיננטיות. אלה הסובלים מפגיעה בשני גנים, בדרך כלל לא שורדים. האבחנה מבוססת לעיתים קרובות על פי הסימפטומים, אך אם אינה וודאית, היא יכולה להתבסס גם על בדיקות גנטיות. הטיפולים יכולים לכלול קבוצות תמיכה וניתוחים להארכת גפיים. בנוסף, מתבצעים מאמצים למנוע סיבוכים שיכולים להתלוות להפרעה, כמו השמנת יתר, הידרוצפלוס, דום נשימה במהלך שינה, דלקת האוזן התיכונה והיצרות בתעלת עמוד השדרה. תוחלת החיים של הסובלים מההפרעה פחותה בעשר שנים מהממוצע. ב-80% מהמקרים התהליך מתרחש כמוטציה ספונטנית בגן הורמון הגדילה של פיברובלסטים מסוג 3 (FGFR3) המקושרת לגילו של האב. גן זה אחראי בעיקר ליצירת החלבון, פיברובלסט של רצפטור הגדילה. חלבון זה תורם לייצור קולגן ורכיבים מבניים אחרים ברקמות ובעצמות. כשהגן עובר מוטציה מתרחשת פגיעה באינטראקציה בין החלבון לבין גורמי הגדילה המובילים לסיבוכים ביצירת העצם. הסחוס אינו מסוגל להתפתח באופן מלא בתוך העצם, דבר אשר גורם לאדם להיות נמוך באופן לא פרופורציונלי בגובה. בהתפתחות תקינה, לגן הפיברובלסט השפעה שלילית מווסתת על צמיחת העצם. באכונדרופלזיה, בעקבות מוטציית הגן, הרצפטור פעיל ללא ויסות וכתוצאה מכך גורם לעצמות קצרות מאוד. האפקט דומיננטי מאוד מבחינה גנטית, עותק אחד של מוטציית גן מספיקה כדי לגרום לאכונדרופלזיה, בזמן ששני עותקים של מוטציית הגן קטלניים מאוד בעיקר לפני או בסמוך ללידה. אכונדרופלזיה יכולה להיות מורשת כתוצאה מיחסי דומיננטיות מההורים. בזוגות בהם אחד מההורים סובלים מההפרעה הם יכולים להעביר את הגן לצאצאיהם בסיכוי של 50% לכל הריון. במקרים בהם שני ההורים סובלים מההפרעה, יש סיכוי של 50% שהצאצא יסבול גם הוא מההפרעה וסיכוי של 25% שהצאצא יירש את הגן משני הוריו וכתוצאה מדומיננטיות כפולה יוביל למקרה מוות. השם "אכונדרופלזיה" כולל את המחלות הנגרמות מפגם בגן- FGFR3 המתבטאות בשלוש מחלות בדרגות חומרה שונות המועברות בתורשה אוטוזומלית דומיננטית (אוטוזומלית, הגן המקודד לחלבון נמצא על אחד מהכרומוזומים האוטוזומיים (ה"רגילים", שאינם כרומוזומי המין X או Y), ושהגן הוא דומיננטי, כלומר מספיק הורה אחד החולה במחלה כדי להעביר את המחלה לדור הבא): Thanatophoric Dysplasia, אכונדרופלזיה והיפוכונדרופלזיה. Thanatophoric Dysplasia - זוהי הצורה הקשה ביותר של המחלה שאינה מאפשרת יילודים ברי חיות, הלוקים בה מאופיינים בקיצור ניכר של הגפיים, ראש גדול, עיניים בולטות, חזה צר וקטן, בטן בולטת ומומים בלב ובמוח. בצילום רנטגן אופיינית צורת U של החוליות במבט קדמי. העצמות הארוכות קצרות מאוד ומעוקמות (לעצם הירך מראה כשל 'שפופרת טלפון'). המטאפיזות (אזור הגדילה בין קצה העצם לגוף העצם) נראות שלוחות מחודדות. אכונדרופלזיה - היא הצורה השכיחה ביותר של הפגם הגנטי בקרב מחלות השלד הקשות. ההפרעה מועברת בצורה אוטוזומלית דומיננטית, אך ב־80% מן המקרים נובעת ממוטציות חדשות המקושרות לגיל האב. המחלה מאופיינת בהאטה של קצב גדילת העצם האנכונדרלית (עצם הנוצרת מסחוס), אף כי מתחת המיקרוסקופ כל שכבות העצם נראות תקינות. העצמות השטוחות (האחראיות על גדילת החוליות והגו) תקינות, ולכן הגפיים חסרות פרופורציה. אדם הלוקה באכונדרופלזיה יעביר את המחלה לילדיו בשיעור של 50%. היפוכונדרופלזיה - היא צורה קלה של אכונדרופלזיה, הממצאים הקליניים של היפוכונדרופלזיה דומים מאוד לאכונדרופלזיה, אך הם קלים יותר, ולכן היא אינה מאובחנת ברוב המקרים, היות שהפגיעה בגובה קלה (המחלה מאובחנת לרוב בגיל 2–3 שנים), בבדיקת חולים הלוקים בהיפוכונדרופלזיה נמצא שהפגם הגנטי באותו גן FGFR3 וברוב החולים אותן 2–3 מוטציות שונות מזו שבאכונדרופלזיה. גם צורה זו מועברת בצורה דומיננטית. היא מתבטאת בגפיים קצרות בחלקן הפרוקסימלי ובשינויים רדיולוגיים דומים לאלו שבאכונדרופלזיה, אם כי במידה קלה יותר. במרבית המקרים לא מופיעים שינויים בפנים, והיקף הראש הוא בגבול הנורמה. המראה הקליני של המחלה די אופייני, קיים קיצור גפיים, בעיקר באזורים המרוחקים מהגוף (הפרוקסימליים). הגפיים קצרות כבר מלידה, ולרוב קיים גם היקף ראש גדול יחסית (היקף הראש הממוצע הוא מעל אחוזון 97 של ילדים נורמלים, קיימות עקומות גדילה מיוחדות של היקף הראש ללוקים באכונדרופלזיה), בליטה של המצח קדימה וגשר אף שקוע. בתקופת הילדות הגפיים מכוסות קפלי עור מיותרים, כפות הידיים קצרות ורחבות, וקיים רווח גדול יחסית בין האגודל לאצבע 2, ובין אצבע 3 לאצבע 4. בינקות קיימת גיבנת באזור הגב התחתון, המתחלפת בהדרגה והופכת ללורדוזיס(אנ'). צורה אופיינית נוספת היא 'רגלי O' זאת מכיוון שעצם השוקית (פיבולה) ארוכה יותר מעצם השוקה (הטיביה). רוב החולים סובלים גם מהיפוטוניה, ובדרך כלל, עקב כך גם באיחור בהתפתחות המוטורית, אך ההתפתחות השכלית נורמלית. לחולים קיימת גמישות מרובה של המפרקים. בנוסף, קיימים מאפיינים בפנים, עצם הלסת העליונה אינה מפותחת יחסית, והלסת התחתונה נראית בולטת קדימה, לכן יש לחולים אלה בעיות במנשך. החולים סובלים מדלקות אוזניים רבות, ולכן ישנה שכיחות גדולה של הפרעות שמיעה בגיל מבוגר. קיימת חשיבות רבה ביותר לאבחנה מדויקת, שכן במקרה של לידת ילד חולה להורים בריאים, ניתן יהיה למנוע זאת בילדים הבאים. בצילום CT ניתן לראות עודף נוזל בחדרים וסביב המוח. גם צילומי הרנטגן אופייניים. אין שינויים באפיפיזות (קצות העצמות) או במטאפיזות (אזורי הגדילה בין קצה העצם לגוף העצם) של העצמות (לעיתים למטאפיזות יש צורת V). בצילום עמוד השדרה ניתן לראות כי המרחק בין החוליות הולך וקטן בהדרגה מחוליה L1 עד ל- L5 במקום לגדול. ייתכנו גם שינויים נוספים בחוליות. נקב העורף הגדול קטן ואינו סדיר בצורתו. בצילום העצמות הארוכות ניתן להבחין שהן קצרות ורחבות, ובפרט באזורים המרוחקים (הפרוקסימליים) של הגפיים. בצילום חזה צדדי ניתן להבחין בקיצור הממד האנטרו-פוסטריורי (-מקדימה אחורה). ניתוח להארכת הגפיים המוצע לחולים. במהלך הניתוח שוברים את העצמות הארוכות ומרחיקים אותן זו מזו, ובתהליך רגנרציה מתמלא מקום הרווח. ניתן לקבל הארכה של כ־20% מאורך העצם המקורית (תוספת של כ־15 ס"מ), קצב הארכה הוא כ-1 מ"מ ביום, כל התהליך נמשך כשנה וחצי, שמתוכו יושבים החולים על כיסא גלגלים כחצי שנה. באוגוסט 2021 אושר באיחוד האירופי שימוש בתרופה Vosoritide (שם מסחרי Voxzogo) לשיפור הגדילה של ילדים ונערים הסובלים מאכונדרופלזיה. התרופה אושרה לשימוש בארצות הברית בנובמבר אותה שנה. בישראל התרופה ניתנה לראשונה במסגרת טיפול בבית החולים איכילוב בשנת 2022, ובמרץ 2024 התרופה נכנסה לסל הבריאות. באירופה ניתן להשתמש בתרופה החל מגיל שנתיים ובארצות הברית החל מגיל 5. התרופה פותחה על ידי החברה האמריקאית ביומרין פרמסוטיקל (BioMarin Pharmaceutical). במחקר שנערך על שימוש בתרופה נמצא שגובהם של ילדים עם אכונדרופלזיה שקיבלו את התרופה צמח בממוצע בכ-5.5 ס"מ בשנה, כ-1.5 ס"מ יותר מילדים עם אכונדרופלזיה שלא קיבלו את התרופה. העלייה בקצב הגדילה שנצפתה נשמרה גם במחקרי ההמשך שנעשו, ולאחר שנתיים נצפתה תוספת של 3.52 ס"מ בנוסף לקצב הגדילה רגיל שלהם. כמו כן, נצפה שיפור בפרופורציית הגוף. תוחלת החיים של החולים תקינה, פרט למקרים נדירים שמופיע הידרוצפלוס המלווה בלחץ על מח השדרה והשורשים הספינליים. כמו כן בשנה הראשונה לחיי החולים ישנה שכיחות יתר של מוות פתאומי עקב היצרות דרכי האוויר העליונות וסטנוזיס של הפורמן מגנום העלול לגרום לדום נשימה בשינה. החולים המבוגרים סובלים מבעיות גב, ועקב היצרות של חלל חוט השדרה להרבה מהם יש לחץ על חוט השדרה וכלי הדם המזינים אותו, אשר מתבטא בתופעות נירולוגיות, בעיקר בזמן הליכה. בילדים עם אכונדרופלזיה לעיתים קרובות יש פחות טונוס שרירים ובעקבות כך נפוץ עיכוב בהליכה ובמיומנויות המוטוריות במהלך התפתחות הילד. אצל ילדים לרוב גם נראה כיפוף ברגליים, עקשת, דלקות פרקים, בעיות נשימה, דלקות אוזניים ושיניים צפופות. כל אלה יכולים להיות מטופלים על ידי ניתוח, טיפול מתאים או פיזיותרפיה. הידרוצפלוס הוא סיבוך קשה המופיע במקרים נדירים בהמשך לאכונדרופלזיה אצל ילדים. מצב זה מתבטא בחוסר היכולת של הנוזל השדרתי לנזול פנימה והחוצה מהגולגולת בגלל היצרות של תעלת עמוד השדרה. הצטברות נוזל זה גורמת לראש מוגדל, הקאות, עייפות, כאבי ראש ועצבנות. הטיפול במצב זה הוא בדרך כלל ניתוח המאפשר את ניקוז הנוזל. מבוגרים הסובלים מאכונדרופלזיה לעיתים קרובות נאלצים להתמודד עם בעיות השמנה וסובלים מסיכון מוגבר למחלות קרדיווסקולריות. בנוסף, אופייניות תחושות של עקצוצים וחוסר תחושה ברגליים בגלל הדחיסה העצבית. אצל נשים עם אכונדרופלזיה ההריון נחשב בסיכון גבוה, בדרך כלל מבוצע ניתוח קיסרי על מנת למנוע את הסיבוכים העלולים להתרחש בלידה הטבעית. אכונדרופלזיה הוא אחד מכמה מומים מולדים עם מאפיינים דומים, כמו פרכת, הפרעה בהתפתחות ראשי העצמות הארוכות, אכונדרוגינזיס, אוסטאופרוזיס וטנטופוריק דיספלזיה. עובדה זו מקשה בחישוב שכיחות כל אחת מההפרעות בנפרד בעיקר לאור העובדה כי קריטריוני האבחנה ממשיכים להשתנות. גמדות גמדות פרימורדיאלית מדיה וקבצים בנושא אכונדרופלזיה בוויקישיתוף מאמר אודות אכונדרופלזיה מתוך מאגרי מידע גנטים המיועדים לאנשי מקצוע, רופאים, גנטיקאים (באנגלית) אכונדרופלזיה, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) achondroplasia | Definition of achondroplasia in English by Oxford Dictionaries, Oxford Dictionaries | English Richard M. Pauli, Achondroplasia: a comprehensive clinical review, Orphanet Journal of Rare Diseases 14, 2019-01-03, עמ' 1 doi: 10.1186/s13023-018-0972-6 Achondroplasia | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program, rarediseases.info.nih.gov William A. Horton, Judith G. Hall, Jacqueline T. Hecht, Achondroplasia, Lancet (London, England) 370, 2007-07-14, עמ' 162–172 doi: 10.1016/S0140-6736(07)61090-3 Sara Kieffer, Achondroplasia | Johns Hopkins Pediatric Neurosurgery, www.hopkinsmedicine.org (באנגלית) Hydrocephalus - Diagnosis and treatment - Mayo Clinic, www.mayoclinic.org Voxzogo, European Medicines Agency FDA Approves First Drug to Improve Growth in Children with Most Common Form of Dwarfism, FDA website, November 19, 2021 תרופה פורצת דרך לגמדות עוזרת לשחר לגבוה, אתר שווים, 27 בדצמבר 2022 הרחבת סל שירותי הבריאות לשנת 2024, באתר משרד הבריאות, ‏14 במרץ, 2024 Savarirayanet et al., "Vosoritide treatment accelerates bone growth in children with Achondroplasia, Future Medicine, accepted 22 July 2021 Ravi Savarirayan, Louise Tofts, Melita Irving, William R. Wilcox, Carlos A. Bacino, Julie Hoover-Fong, Rosendo Ullot Font, Paul Harmatz, Frank Rutsch, Michael B. Bober, Lynda E. Polgreen, Ignacio Ginebreda, Klaus Mohnike, Joel Charrow, Daniel Hoernschemeyer, Keiichi Ozono, Yasemin Alanay, Paul Arundel, Yumiko Kotani, Natsuo Yasui, Klane K. White, Howard M. Saal, Antonio Leiva-Gea, Felipe Luna-González, Hiroshi Mochizuki, Donald Basel, Dania M. Porco, Kala Jayaram, Elena Fisheleva, Alice Huntsman-Labed, Jonathan R. S. Day, Safe and persistent growth-promoting effects of vosoritide in children with achondroplasia: 2-year results from an open-label, phase 3 extension study, Genetics in Medicine: Official Journal of the American College of Medical Genetics 23, 2021-12, עמ' 2443–2447 doi: 10.1038/s41436-021-01287-7 OMIM Entry - # 100800 - ACHONDROPLASIA; ACH, omim.org (באנגלית)