המוגלובין

המוגלובין (באנגלית: Hemoglobin) הוא מבנה (קומפלקס) חלבוני אורגנו-מתכתי שתפקידו העיקרי הוא נשיאת חמצן אל תאי הגוף במערכת הדם. ההמוגלובין בנוי מארבע יחידות חלבוניות (פוליפפטידיות) הקשורות כל אחת ליון ברזל שבקבוצת הם (Heme) בקשר קואורדינטיבי. ההמוגלובין מצוי בתאי דם אדומים של בעלי חוליות וברקמות של חלק מחסרי חוליות. בתאי דם אדומים של יונקים אין גרעין תא, וקומפלקסי ההמוגלובין מהווים אחוז גבוה מהמסה הכללית שלהם. ההמוגלובין נושא חמצן מהריאות או הזימים לכל חלקי הגוף, כמו השרירים, שם משתחרר החמצן. בנוסף, להמוגלובין תפקיד חשוב במנגנון הובלת גזים שהם תוצרי לוואי רעילים בנשימה תאית. שמו של ההמוגלובין נובע משני המבנים הכימיים המרכיבים אותו: קבוצה פרוסטטית הם, שהיא מולקולה לא-חלבונית המורכבת ממבנה טבעתי שבמרכזו אטום ברזל ומוקף בארבעה אטומי חנקן, וגלובין, חלבון גלובולרי שבתוכו משובץ ההם בקשר קואורדינאטיבי]. האינטראקציה בין מולקולת החמצן לאטום הברזל בקבוצת ההם דרך אינטראקציות אלקטרוסטטיות (אנ') מתאפשרות בגלל האופי המרחבי של המולקולה ופיזור המטען עליה. הסוג הנפוץ ביותר ביונקים: מולקולת המוגלובין שמורכבת מארבע יחידות גלובין הקשורות האחת לשנייה, ומארבע קבוצות הם המצויות בתוך יחידות אלו. כל קבוצת הם יכולה לקשור מולקולת חמצן אחת ולכן מולקולת המוגלובין אחת בעלת פוטנציאל קשירה של עד ארבע מולקולות חמצן. הסינתזה של המוגלובין נעשית דרך סדרה של מסלולים מורכבים. מולקולת ההם בחלקה מסונתזת במיטוכונדריה ובציטוזול של תא אדום לא בוגר, בעוד שחלבון הגלובין מסונתז על ידי הריבוזומים החופשיים בציטוזול. הבניה של החלבון השלם בתא ממשיכה דרך מסלולים במח העצמות שעוברים התאים האדומים עצמם. בשלבים הללו יש עיבוד בגרעין התא בתאי דם אדומים של יונקים, אך לא במינים רבים של עופות לדוגמה. העיבוד וההרכבה של החלבון ממשיכים גם לאחר איבוד הגרעין. כאשר התאים האדומים נהרסים כפונקציה של זמן מחצית חיים או עקב הריסה רנדומלית, או בעקבות פקטור לתפקוד לקוי, ההמוגלובין מתפרק ומתחיל תהליך מחזור שבו מפורקת טבעת ההם. הברזל מוסע על ידי חלבונים המכונים טרנספרינים (אנ') למח העצמות, שם נעשה בו שימוש חוזר ליצירת ההמוגלובין בתאים האדומים. שארית קבוצות ההם, משמשת כבסיס ליצירת בילירובין המופרש לכיס המרה כמלחי מרה (אנ'), המגיעים למעי הדק ומשמשים כחומרים מְתַחלבים בתהליך הפרוק האנזימטי של שומנים על ידי האנזים ליפאז המופרש למעי הדק מבלוטת הלבלב. הבילירובין נותן לצואה את צבעה החום. ההמוגלובין קושר ומשחרר חמצן בסביבות שונות כפונקציה של תנאים (חומציות, ריכוזים וכדומה). הדרישה לחמצן בשרירים וביתר רקמות הגוף גבוהה לצורך יצירת אנרגיה במעגל קרבס. על כן יש צורך שלאנזים תהיה יכולת שחרור גבוהה ובמקביל יכולת קישור גבוהה לפסולת הגזית של הנשימה התאית. בהגיעו שוב לריאות התנאים משתנים וכן גם העדיפות בקישור: קישור חמצן והעברתו לרקמות לצורך יצירת אנרגיה, ושחרור פחמן דו-חמצני כתוצר לוואי בתהליך יצירת האנרגיה. תפקידו העיקרי של ההמוגלובין הוא ביצירת קשרים רופפים בלתי יציבים והפיכים עם החמצן שנקשר בריאות ולהעבירו באמצעות זרם הדם אל כל תאי הגוף. מהתאים נושא ההמוגלובין בחזרה אל הריאות חלק מהפחמן הדו-חמצני (~15-20%) ואטומי מימן (אחראי לאיזון רמת החומציות ברקמות). החמצן נקשר אל אטום הברזל של קבוצות ההם בהמוגלובין בעוד הפחמן הדו-חמצני נקשר לקצה האמיני כיוון קרבמיד ואטומי המימן יוצרים אינטראקציות באתרי קישור אחרים בחלבון. קבוצות ההם מהוות רק ארבעה אחוזים מהמסה של מולקולת ההמוגלובין. חלבוני הגלובין תורמים ליצירת מבנה מרחבי המאפשר קשירה יעילה של הגזים אל אטום הברזל, כמו כן המבנה החלבוני מניע את חמצון הברזל שבקבוצת ההם. משמע, יש חשיבות למבנה המרחבי השלם של החלבון. ממצא נוסף שתומך בהנחה הזו הוא שקבוצות הם עצמאיות אינן מסוגלות לקשור חמצן באופן ספונטני. ההמוגלובין בנוי מארבע תת-יחידות, אשר נמצאות בטבע בכמה מופעים דומים. כל יחידה מורכבת משרשרת פוליפפטידית בעל מספר סלילי α, הקשור באמצעות חומצת האמינו היסטדין קואורדינטיבית לקבוצת הם, ללא קבוצת ההם הקומפלקס כולו לא מתפקד זאת מכיוון שבמרכז קבוצת ההם ישנו יון ברזל בעל היכולת לקשור חמצן אטמוספירי (O2), סך הכל המוגלובין יכול לקשור בו זמנית עד ארבע מולקולות של חמצן אטמוספירי. בקומפלקס ההמוגלובין המצוי ביותר בגוף האדם הבוגר יש שתי תתי יחידות חלבוניות מסוג α ושתיים נוספות מסוג β, אך קיימים בטבע מופעים נוספים לתתי היחידות החלבוניות מלבד α ו-β. ההבדל בין המופעים השונים נוצר מהחלפת כמה חומצות אמינו אשר הבדלי תפקודם זניח לפעילות תת-היחידה. המשותף לכל המופעים הוא מספר סלילי אלפה, המקושרים בחלקים ללא מבנה שניוני מוגדר. כמו כן החלק הקושר בין תת-היחידה החלבונית לקבוצת ההם הוא חומצת האמינו היסטדין. ציר הקשר בין חומצת אמינו זו ליון הברזל הוא מאונך למשטח מולקולת ההם, זאת בזכות המבנה המרחבי האוקטהדרלי (אנ') של יון הברזל. על ציר זה נקשר גם החמצן האטמוספירי בכיפוף מסוים הנובע מהאלקטרונים הבלתי קושרים של החמצן כפי שאפשר לראות בתרשים לקמן. בהיעדר קישור לחמצן אטמוספירי תמצא במקום מולקולת מים אשר מעניקה למולקולה יציבות. מבחינה תרמודינמית יון הברזל יכול להיקשר מלבד לחמצן אטמוספירי למספר מולקולות נוספות בכללם למולקולת פחמן דו-חמצני וגם למולקולת פחמן חד-חמצני, והגלובין מכיל מספר אתרי קישור נוספים מלבד יון הברזל. המבנה המרחבי של הגלובין מאלץ קישור זוויתי של הליגנד אל קבוצת ההם. זווית זו באמצעות אילוץ היקשרות במיקום מרחבי מאוד ספציפי הופכת את הזיקתיות של פחמן חד-חמצני לאטום הברזל לקטנה יותר ובכך מפחיתה את קשירתו, לעומת זאת החמצן באופן טבעי נקשר בכיפוף כך שהשפעת ההפרעה הסטרית על הזיקה של החמצן היא זניחה. הקטנת הזיקתיות לפחמן חד-חמצני היא תכונה חשובה זאת כיוון שהקשר של הפחמן החד-חמצני ליון הברזל הוא מאוד יציב, ונמצא בזיקה של פי 20,000 מזיקתו של חמצן אטמוספירי, ולכן ברגע שהוא נוצר הוא יכול להשבית את פעולת ההמוגלובין לזמן רב. המוגלובין כנשא חמצן צריך להיות בעל יכולת לשנות בהתאם לתפקיד את הזיקה לחמצן, זאת כיוון שמלבד לשאת את החמצן הוא גם צריך לשחרר אותו. במינוח ביוכימי נאמר שעל ההמוגלובין להיות חלבון אלוסטרי. היקשרות של מולקולות בצורה המשנה את הזיקתיות של ההמוגלובין למולקולות אחרות נקראת היקשרות קואופרטיבית. אחת המולקולות הנקשרות קואופרטיבית להמוגלובין היא הליגנד עצמו, קרי חמצן אטמוספירי. כלומר בעת קישור של מולקולת חמצן לאחת מתתי היחידות של ההמוגלובין, הזיקה של ההמוגלובין לחמצן עולה בעקבות שינוי מבני של ההמוגלובין. כמו כן רמת החומציות של הסביבה בה נמצא ההמוגלובין ומולקולות נוספות משפיעות על רמת הזיקתיות. להמוגלובין עצמו מוגדרים שני מצבים מבניים עיקריים בהם הוא יכול להימצא, המבטאים את רמת הזיקתיות שלו לחמצן - מצב T (מתוח - tense) בעל זיקתיות נמוכה לחמצן ומצב R (רגוע - relaxed) בעל זיקתיות גבוהה לחמצן. נתבונן בתת-יחידת המוגלובין מסוימת, כאשר אין יון הברזל קשור לליגנד, אזי הקישור עם ההיסטדין מושך את הברזל לכיוון השרשרת החלבונית מחוץ למולקולת ההם. כאשר מולקולת החמצן נקשרת מצידו השני של הברזל, ההיסטדין יחד עם השרשרת החלבונית נמשך מעט לכיוון מולקולת ההם, כך שיון הברזל לאחר הקישור נמצא על מישור מולקולת ההם. דבר זה גורם לשבירת קשרי מימן בין חלקי ההמוגלובין השונים, ומשנה מבנית את תצורת הקומפלקס כולו. שינוי זה מגביר את הזיקה של הקומפלקס לחמצן. המולקולה 2,3-ביספוספוגליצרט (BPG) היא מולקולה אורגנית אשר נקשרת בין שתי תת-יחידות בטא כאשר הוא נמצא בקונפורמציית T. המולקולה כפי שאפשר לראות באיור משמאל מכילה מטען שלילי וחומצות אמינו חיוביות הנמצאות באתר האלסטרי שלו ממסכות את המטען הזה באמצעות שיירים צדיים חיוביים. קישור זה מייצב את מצב ה-T ולכן ה-BPG משרה את קונפורמציית T ומשפיע על כל הטטרמר בבת אחת. כאשר יש מחסור בחמצן כגון בהרים גבוהים מאוד, הגוף מגביר את ייצור ה-BPG ובכך גורם לשחרור רב יותר של חמצן ברקמות. עם זאת עיקר השפעתו של ה-BPG מתבטאת ברקמות, אך כאשר יש ריכוז גבוה של חמצן כמו בריאות השפעתו של BPG על הקונפורמציה פוחתת. ערך מורחב – משוואת היל כאשר האינטראקציה בין אתרי הנשיאה השונים חיובית באופן מקסימלי, דהיינו כל אתרי הנשיאה מלאים אם התרחש קישור בין הליגנד לנשא, המשוואה המתארת את תפוסת נשא בעל n אתרי נשיאה בריאקציית קישור ליגנד היא: nL + P ↽ − − ⇀ PL n {\displaystyle {\ce {nL +P <=> PL_n}}} כאשר P מייצג את הנשא, L מסמן את הליגנד, PLn מייצג את הנשא רווי ב-n מקומות. לפיכך קבוע שיווי המשקל יהיה של הריאקציה יהיה: K a = [ P L n ] [ P ] [ L ] n {\displaystyle Ka={\frac {[PL_{n}]}{[P][L]^{n}}}} נגדיר θ {\displaystyle \theta } להיות אחוז הנשאים התפוסים מסך כל הנשאים: θ = d e f [ P L n ] [ P ] + [ P L n ] {\displaystyle \theta \;{\overset {\underset {\mathrm {def} }{}}{=}}\;{\frac {[PL_{n}]}{[P]+[PL_{n}]}}} נקשר את תטא לקבוע שיווי המשקל באמצעות כמה פעולות אלגבריות פשוטות: θ = K a [ P ] [ L n ] [ P ] + K a [ P ] [ L n ] = [ L n ] 1 K a + [ L n ] = [ L n ] K d + [ L n ] {\displaystyle \theta ={\frac {K_{a}[P][L^{n}]}{[P]+K_{a}[P][L^{n}]}}={\frac {[L^{n}]}{{\frac {1}{K_{a}}}+[L^{n}]}}={\frac {[L^{n}]}{K_{d}+[L^{n}]}}} מהוצאת לוג על שני האגפים וסידור המשוואה נקבל את המשוואה הבאה: log ⁡ θ 1 − θ = n log ⁡ [ L ] − log ⁡ K d {\displaystyle \log {\frac {\theta }{1-\theta }}=n\log[L]-\log K_{d}} . עם זאת בטבע לרוב איננו מוצאים אינטראקציה חיובית באופן מקסימלי. על כן יש לעדכן את המשוואה לפי מידת ההשפעה של היקשרות הליגנד על שאר מקומות הקישור של הנשא. החוקר ארצ'יבלד היל החליף את n בפקטור חדש בשם מקדם היל המסומן ב- n H {\displaystyle n_{H}} כמבטא את מידה זו. כאשר n H = 1 {\displaystyle n_{H}=1} הדבר מעיד על כך שלהיקשרות ליגנד לנשא אין השפעה על שאר מקומות הקישור בנשא. כאשר n H < 1 {\displaystyle n_{H}<1} הדבר מעיד על הפרעה להיקשרות נוספת של ליגנדים לאותו הנשא. כאשר n H > 1 {\displaystyle n_{H}>1} הדבר מעיד על עידוד היקשרויות נוספות לאותו הנשא. ישנו חסם עליון על מידת האינטראקציה האפשרית של n H = n {\displaystyle n_{H}=n} , זאת משום שכמות האתרים בהם ניתן לקשור ליגנדים היא סופית ושווה ל- n {\displaystyle n} . ערך מורחב – אפקט בוהר כמו שהוזכר לעיל אחד המאפיינים המשפיעים על האפיניות של ההמוגלובין לחמצן הוא רמת החומציות בסביבת ההמוגלובין. נמצא כי כאשר יש חומציות גבוהה נקשרות מולקולות מימן לחומצות האמינו המרכיבות את תתי יחידות החלבוניות, ובכך יורדת הזיקתיות של ההמוגלובין לחמצן. ברקמות יש חומציות גבוהה יחסית לסביבה הריאתית, דבר זה מאפשר את שחרור החמצן דווקא ברקמות המטרה, ואת קשירת החמצן ביתר שאת בריאות. מולקולה נוספת היכולה להגיב עם ההמוגלובין היא פחמן דו-חמצני. כל חלבון מכיל שני קצוות, אחד פחמני, הנקרא הקצה הקרבונילי, ואחד המכיל קבוצת אמין, שנקרא הקצה האמיני. כמו כן הוא יכול להיקשר אל הקצה האמיני של תת-יחידת המוגלובין כקבוצת קרבומט (אנ'), ליצור קשרי מלח ובכך לייצב את מצב T. בנוסף לייצוב בעזרת גשרי מלח, בריאקצייה בה הוא נקשר לקצה האמיני משתחרר פרוטון, דבר שבאמצעות אפקט בוהר מגדיל עוד יותר את היציבות של מצב T. בנוסף לזאת הפחמן הדו-חמצני המופרש מהרקמות יכול גם להגיב עם מים באמצעות האנזים קרבוניק אנהידרז וליצור ביקרבונט ויון מימן המעלה גם הוא את החומציות. פחמן דו-חמצני נפוץ לרוב ברקמות וריכוזו בדם עולה בעת מאמץ. תהליך זה רצוי כיוון שבעת מאמץ יש צורך בפליטת חמצן רבה יותר ברקמות, וריאקציה זו גורמת להורדת הזיקה לחמצן ובכך לפליטתו ברקמה. ערך מורחב – אנמיה חרמשית אנמיה חרמשית היא מחלת דם תורשתית הגורמת להמוגלובין, המצוי בתאי הדם האדומים ואשר נושא חמצן לכל תאי הגוף, להיווצר בצורה לקויה. שם המחלה נובע מצורתם האופיינית של תאי הדם האדומים. רמות תקינות של המוגלובין אצל גברים הן 12 עד 18 גרם לדציליטר, ואצל נשים - 12 עד 16 גרם לדציליטר. רמת המוגלובין נמוכה (אנמיה) עשויה לנבוע מאי ייצור או אי תפקוד או עודף פירוק של המוגלובין, כמו גם מבעיות שונות בתאי הדם האדומים: מחסור באריתרופויאטין (Erythropoietin), הורמון המווסת את ייצור תאי הדם האדומים (מחלה משנית למחלת כליות) הרעלת עופרת המוליזה (תמס דם) דימום תזונה לקויה: מחסור באחד או יותר מהרכיבים הבאים: ברזל, ויטמין B12, חומצה פולית או ויטמין B6, או תת-תזונה כללית אנמיה חרמשית (מחלה תורשתית הממיתה תאי דם אדומים) רמת המוגלובין גבוהה יכולה לנבוע ממגורים במקומות גבוהים, מעישון, או מהתייבשות שגורמת לרמה גבוהה כוזבת של המוגלובין, שמתאזנת עם צריכת נוזלים נאותה. סיבות אחרות לכך, שאינן נפוצות, הן מחלות ריאה מתקדמות, גידולים מסוימים וכו'. מודל קישור קואופרטיבי של המוגלובין: מודל MWC. בקרה אלוסטרית המוגלובין מסוכרר מיוגלובין 2,3-ביספוספוגליצרט קולורימטר - מכשיר למדידת ערכי המוגלובין בדם. ארז גרטי, ההמוגלובין – מוביל החמצן בגוף, במדור "מאגר המדע" באתר של מכון דוידסון לחינוך מדעי, 25 אוגוסט 2009 איתי גל, המדריך המלא: כך תפענחו את בדיקות הדם שלכם, באתר ynet, 26 ביולי 2004 science/oxyhemoglobin המוגלובין, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) המוגלובין, דף שער בספרייה הלאומית Ronald F. Rieder, Synthesis of hemoglobin Gun Hill: increased synthesis of the heme-free βGH globin chain and subunit exchange with a free α-chain pool, Journal of Clinical Investigation 50, 1971-02-01, עמ' 388–400 doi: 10.1172/JCI106506 תהליך סינתזת החלבון בריבוזום | מכון דוידסון לחינוך מדעי, באתר davidson.weizmann.ac.il blood - Production of red blood cells (erythropoiesis) | Britannica, www.britannica.com (באנגלית) UpToDate, www.uptodate.com Lehninger, A. L., Nelson, D. L., Cox, M. M., & Cox, M. M. (2005). Lehninger principles of biochemistry. Macmillan. ספירת דם | שירותי בריאות כללית Hemoglobin, באתר MedicineNet.com הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.