נוגדי דיכאון טריציקליים

נוגדי דיכאון טריציקליים וטטרהציקליים (באנגלית: TCA - TriCyclic Antidepressant) הן תרופות נוגדות דיכאון מהדור הישן, אשר שיווקן החל בשנים 1950–1960. תרופות אלו יעילות גם במצבים של הפרעת פאניקה, הפרעת חרדה מוכללת - GAD, הפרעת דחק פוסט-טראומטית והפרעה טורדנית-כפייתית. כמו כן קיימת אינדיקציה (סימן) לטיפול בתרופות אלו בתסמונות כאב שונות. תחילת השיווק של נוגדי דיכאון מסוג SSRI (הראשון בהם הפלואוקסטין) הפחיתה בחדות את המרשמים לתרופות מסוג TCA, אולם הן עדיין משמשות במגוון של תסמינים ומחלות. תרופות אלו כוללות, בין היתר, את התרופות הבאות: קלומיפרניל (מרוניל), דסיפרמין, דוקספין, פרוטריפטילין ועוד. נוגדות הדיכאון הטריציקליות אינן מהוות היום קוו ראשון לטיפול בדיכאון ובחרדה. כקוו ראשון משמשות היום תרופות נוגדות דיכאון חדשות יותר כגון מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI), מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין-נוראפינפרין (SNRI) ומעכבי נוראפינפרין (NRI inhibitors). הפלואוקסטין הייתה התרופה הראשונה שיצאה לשוק מקבוצת התרופות החדשות והייתה הראשונה שהביאה לשיפור בדיכאון בהיעדר תופעות לוואי שונות שאפיינו את הדור הקודם ובראשן התרופות נוגדות הדיכאון הלוואי הטריציקליות. התרופות מקבוצת ה-SSRI (ובתוכן הפלואוקסטין) יש להן פרופיל תופעות לוואי יותר קל ופרופיל בטיחות בשימוש יותר גבוה. רמות השיא של התרופות בדם מגיעות תוך 2–8 שעות ממועד נטילתן, וזמן מחצית החיים נע בין 10 ל-70 שעות. לתרופה פרוטריפטילין (שם מסחרי - vivactil) יש זמן מחצית חיים ארוך יחסית לשאר. עובדה זו מאפשרת לתרופות אלו להינטל אחת ליום. נחוצים כחמישה עד שבעה ימים לצורך הגעה לשיווי משקל בדם. תרופות מסוג TCA עוברות מטבוליזם בכבד על ידי ציטוכרום P450. אינטראקציות תרופתיות יכולות לנבוע כתוצאה מתחרות על האנזים CYP 2D6 בין תרופות אלו לתרופות אחרות, וכתוצאה מכך להעלות ריכוז תרופות אלו בדם בחלק מן המקרים.[דרושה הבהרה] תרופות מסוג TCA חוסמות את הנשאים (טרנספורטרים) לנוראדרנלין (נוראפינפרין) וסרוטונין, ובכך מעלות את הריכוז של מוליכים עצביים (נוירוטרנסמיטרים) אלו במרווח הסינפטי. כל תרופה שונה באפיניות (זיקה) שלה לנשאים הללו: למשל, קלומיפרניל היא הסלקטיבית ביותר לסרוטונין, ודסיפרמין היא הסלקטיבית ביותר לנוראדרנלין. העלאת הרמות של סרוטונין ונוראדרנלין מביאה לירידה בסף הדיכאון ולהפחתת חרדה. בנוסף, תרופות אלו פועלות באופן אנטגוניסטי (התנגדותי) על קולטנים (רצפטורים) מוסקרינים של אצטילכולין, היסטמין, וקולטנים אדרנרגיים (אדרנורצפטורים) מסוג a1 ו-a2. השפעות משניות אלו, הן ההשפעות אשר מכתיבות את פרופיל תופעות הלוואי של כל תרופה, על פי מידת ההשפעה האנטיכולינרגית או, למשל, אנטיהיסטמינרגית שלה. התרופה דוקספין היא בעלת הפעילות האנטיהיסטמינרגית הגבוהה ביותר. תופעות הלוואי המקושרות לפעולה על קולטנים אלו הן עצירות, סדציה (טשטוש) וכן יובש בפה, אשר מתרחשות בתדירות נמוכה יותר בתרופות מסוג SSRI, אולם מצד שני, תרופות מסוג SSRI מקושרות יותר לפגיעה בחשק המיני, עלייה משמעותית במשקל ובעיות בשינה, לעומת תרופות מסוג TCA. האינדיקציות למתן התרופות מסוג TCA דומות לאינדיקציות למתן תרופות מסוג SSRI. התרופות מקבוצת ה-SSRI החליפו את הטיפול ב-TCA. תרופות מסוג TCA, משמשות כטיפול קוו שני לאנשים שאיתם הטיפול ב-SSRI לא צלח או שלא סבלו את תופעות הלוואי. ההתוויות הרפואיות כוללות: דיכאון קליני (דיכאון מג'ורי) הוא ההתוויה העיקרית לנוגדי הדיכאון מהקבוצה של TCA. הפרעות חרדה ובכללן: חרדה כללית, פוביה חברתית, הפרעה אובססיבית קומפולסיבית (OCD), הפרעת פאניקה, הפרעת דחק פוסט טראומטית (PTSD) הפרעה דיסמורפית בגוף (BDD) הפרעות אכילה כמו אנורקסיה נרבוזה ובולמיה הפרעות אישיות הפרעת קשב (ADHD) מחלת פרקינסון כאב כרוני פיברומיאלגיה כאבי ראש טריכוטילומניה תסמונת המעי הרגיז (IBS) דלקת שלפוחית השתן (IC) הרטבת לילה (NE), נרקולפסיה נדודי שינה בכי פתולוגי ו/או צחוק שיהוקים כרוניים חיזוק לטיפול בסכיזופרניה האינדיקציה העיקרית לשימוש בנוגדי דיכאון טריציקליים היא דיכאון מג'ורי, הטיפול מתאים גם במהלך האפיזודה הדיכאונית וגם כטיפול מונע למניעת אפיזודה כזו. שנים רבות ה-TCAs היו הבחירה הראשונה לטיפול תרופתי בדיכאון מג'ורי. עם הופעת דור התרופות החדש הן הוחלפו יותר ויותר בתרופות נוגדות דיכאון בעלות פרופיל בטיחות ותופעות לוואי משופרות, כגון תרופות SSRI ו-SNRI. התרופות מהדור החדש הן גם פחות מסוכנות וקיימת סבירות פחותה לנזק במקרה של מינון יותר (מכוון או מקרי) שכן המינונים הנדרשים לטיפול קליני ולמנת יתר העלולה להיות קטלנית, כלומר האינדקס טיפולי, הוא רחב יותר. מאפיינים מלנכוליים, אפיזודות של דיכאון מג'ורי קודמות והיסטוריה משפחתית קודמת של דיכאון מעלים את הסיכוי לתגובה טיפולית לתרופות מקבוצת הטריציקלים. יש הטוענים שתרופות מקבוצות הטריציקלים יעילות יותר בטיפול בדיכאון מלנכולי מאשר סוגים אחרים של תרופות נוגדות דיכאון. כל ה-TCA הזמינים יעילים במידה שווה לדיכאון. לאדם מסוים TCA אחד יכול להיות טוב מאחר. בדיכאון עם מאפיינים פסיכוטיים כמעט תמיד נדרש מתן מקביל של נוגדי פסיכוזה. במקרים בהם הדיכאון הוא חלק מהפרעה דו־קוטבית הטיפול בתרופות מקבוצת הטריציקלים יכול לגרום למעבר מדיכאון למצב של אפיזודה של מאניה, היפומאניה או מצב של ציקלותימיה. עקב הסיכון לא מומלץ לתת תרופות מהקבוצה הטריציקלית למצבים ביפולריים, מומלץ להשתמש בנוגדי דיכאון מקבוצות אחרות, בעיקר מסוג SSRI או בבופרופיון. במקרה של התפרצות התקף מאני הכולל פסיכוזה, יש לשלב תרופות אנטי פסיכוטיות. למרות שמשמש נגד דיכאון, אנפרניל מוגדר בארצות הברית רק כנגד OCD. נוגדי דיכאון מקבוצת הטריציקלים נמצאו יעילים כנגד הפרעת פאניקה עם אגורופוביה. אימיפרמין (Imipramine) היא התרופה שנבדקה באופן הנרחב ביותר לגבי התוויה זו. יצוין כי בתחילת הטיפול לתרופות מסוג TCA יש נטייה להגביר חרדה במקום לשככה, ולכן מומלץ כי הטיפול יחל במינון נמוך יחסית. כמו כן, ניתן להשתמש כהרגעה בבנזודיאזפינים בתחילת הטיפול ולאחר מכן להפסיק את השימוש בהם. הפרעת חרדה כוללנית מסוג GAD: ברוב המקרים, הטיפול המועדף הוא דוקספין, אם כי נמצא שאימפרמין יעיל גם כן. הפרעה טורדנית-כפייתית: הפרעה זו מגיבה היטב לטיפול בקלומיפרמין. ניתן לראות שיפור בתסמינים תוך שבועיים עד ארבעה שבועות, אולם ירידה בסימפטומים ממשיכה במהלך ארבעה-חמישה חודשים ראשונים לטיפול. לבד מקלומיפרמין, אין תרופה ממשפחת ה-TCA אשר מותווית להפרעה זו. כאב: תרופות ממשפחת ה-TCA ניתנות באופן רחב לשימוש בכאבים כרוניים נוירופתיים וכתרופה מניעתית נגד כאבי ראש מסוג מיגרנה. התרופה המשמשת ביותר לצורך התוויה זו היא אמיטריפטילין. במהלך הטיפול בכאב, המינון הנרשם הוא לרוב נמוך יותר מהמינון הנהוג במצבים של דיכאון- כך למשל, מינון של 75 מ"ג אמיטריפטילין יכול להיות יעיל כטיפול לכאב. הפרעות נוספות: מצב של אנאורזיס (אי שליטה על השתנה בילדות) מטופל לרוב על ידי אימיפרמין. כיבים בקיבה לעיתים מטופלים על ידי דוקספין, אשר כולל השפעה אנטיהיסטמינרגית מובהקת. אינדיקציות נוספות למתן תרופות מסוג TCA כוללות נרקולפסיה, הפרעת סיוטי לילה ותסמונת פוסט טראומתית, וכן מצבים שונים נוספים. לתרופות ממשפחת ה-TCA יש מגוון תופעות לוואי, כאשר נטילת יתר של התרופות עלולה להיות קטלנית. תופעות הלוואי העיקריות כוללות תופעות לוואי אנטיכולינרגיות, תת-לחץ דם, פרכוסים וסדציה. תופעות לוואי פסיכיאטריות: תרופות אלו יכולות להביא למצב של מאניה, אם ניתנות לחולים באפיזודה דיכאונית שהם חולים עם הפרעה דו־קוטבית. לעיתים תרופות אלו יכולות להביא להחרפה פסיכוטית אצל אנשים מסוימים. ברמות גבוהות בדם האפקטים האנטיכולינרגיים של התרופה, שיידונו בהמשך, עלולים להביא לבלבול או לדליריום. מטופלים הסובלים מדמנציה הם פגיעים יחסית להתרחשות מצב זה. תופעות לוואי אנטיכולינרגיות: כוללות יובש בפה, עצירות, ראייה מטושטשת, דליריום ואצירת שתן. אין לתת תרופה מסוג TCA במצבים בהם יש גלאוקומה צרת זווית, ויש להעדיף שימוש ב-SSRI במקום. תופעות לוואי לבביות: כוללות טכיקרדיה, השטחה של גלי T באק"ג, הארכת מקטע QT וירידה במקטע ST. מאחר שהתרופות מאריכות את זמן ההולכה, השימוש שלהן אסור אצל חולים עם בעיות הולכה. במצבים של מחלות לב, יש להתחיל ראשית בתרופות נוגדות דיכאון מסוג SSRI או נוגדי דיכאון חדשים אחרים, טרם השימוש בתרופות מסוג TCA. כל התרופות מסוג TCA עלולות להביא למצב של טכיקרדיה אשר נמשך חודשים והוא אחת מהסיבות השכיחות ביותר להפסקת התרופה, בעיקר אצל מטופלים צעירים. אין לתת טיפול משולב בנזעי חשמל ובתרופות מסוג TCA לאור הסיכון לתופעות לוואי לבביות חריפות. תופעות לוואי אוטונומיות: תת לחץ דם אורתוסטטי הוא תופעת הלוואי הקרדיווסקולרית הנפוצה ביותר בשימוש בתרופות אלו, וזיה הסיבה הנפוצה ביותר להפסקת נטילת התרופה. זה יכול להביא לנפילות ולפציעות אצל מטופלים הנוטלים אותן. התרופה אשר הכי פחות מביאה לתופעת לוואי זו היא נורטריפטילין. תופעות לוואי נוספות כוללות הזעה, פעמת והעלאת הדופק. במקרה ומתוכנן ניתוח כלשהו יש להפסיק את השימוש ב-TCA מספר ימים לפני הניתוח לאור נטייה לאפיזודות של יתר לחץ דם במהלך הניתוח. ישנוניות: זוהי תופעת לוואי שכיחה, אשר לעיתים יכולה להועיל במקרים בהם קיימות בעיות שינה. ההשפעה הסדטיבית שיש לתרופות אלו נובעת מפעילותן האנטיכולינרגית והאנטיהיסטמינרגית. התרופות שהכי פחות מביאות לסדציה הן פרוטריפטילין ודסיפרמין. תופעות לוואי נוירולוגיות: התרופות עלולות להביא לרעד קל במקומות שונים בגוף. תופעות לוואי נדירות יותר כוללות נימול או אטקסיה. התרופה אמוקספין מיוחדת בכך שהיא עלולה להביא לסימנים פרקינסוניאניים כגון אקתיזיה או לעיתים דיסקינזיה. תרופה זו גם עלולה לגרום לתסמונת נוירולפטית ממאירה במצבים נדירים. חלק מן התרופות מורידות את סף הפרכוס, עם זאת כקבוצה, תרופות שהן TCA הן בעלות סיכון נמוך יחסית לגרום לפרכוסים, למעט אצל חולים המועדים יותר לפרכוסים כגון חולי אפילפסיה. תופעות אלרגיות והמטולוגיות: בחלק מן המקרים עלולת להיות פריחות. תופעות כגון אגרנולוציטוזיס, לויקוציטוזיס, לויקופניה ואאוזינופיליה הן נדירות. עם זאת, אדם המתלונן על כאב בגרון או חום במהלך החודשים הראשונים של הטיפול בתרופות אלו, חייב לדווח על כך מיידית לצורך בדיקת ספירת דם. כבד: עליה קלה באנזימי כבד יכולה להתרחש בשימוש בתרופה. בכ- 0.1% עד 1% מהמקרים עלולה להיווצר הפטיטיס מסכנת חיים (פולמיננטית) ויש להפסיק מיידית את הטיפול בתרופה. תופעות לוואי נוספות כוללות עליה קלה במשקל, גינקומסטיה ואמנוריאה וכן בחילות והקאות. התרופה אמוקספין, שיש לה השפעה אנטי דופמינרגית, כוללת תופעות לוואי נוספות המיוחסות להשפעה זו כגון היפרפרולקטינמיה, אימפטונטיות, גלקטוריאה ואנאורגזמיה. אין לקחת תרופות מסוג TCA במהלך השבועיים הראשונים שלאחר מתן תרופות מסוג MAOI. תרופות מסוג TCA יכולות להביא לחסימה של רצפטורים עליהם פועלות תרופות נגד יתר לחץ דם ובפרט פרופרנולול וקלונידין. מתן משולב של תרופות אנטי פסיכוטיות א-טיפיות ותרופות מסוג TCA מגדיל את ריכוזן בפלסמה (של שני סוגי התרופות). גלולות למניעת הריון עלולות להביא לירידה ברמות תרופות TCA בדם, כמו גם ניקוטין וחומרים נוספים. מתן משולב של תרופות ספציפיות מסוג SSRI עם תרופות מסוג TCA יכול להביא לעליה בריכוז תרופות מסוג TCA בדם, לעיתים פי שלושה עד ארבעה. מטופלים המתעתדים ליטול תרופות מסוג TCA צריכים לעבור בדיקות פיזיקליות ובדיקות מעבדה באופן רוטיני. ניתן להתחיל בכל התרופות מסוג TCA (מלבד פרוטריפטילין) במינון שהוא 25 מ"ג ליום ולהעלותו בהדרגה. באופן כללי יש לנסות ולהימנע לתת תרופות מסוג TCA לילדים, אלא כמוצא אחרון. הפסקת התרופה נעשית בהדרגתיות, כדי למנוע תופעת ריבאונד הכוללת הזעה, כאבי בטן, כאבי ראש, כאבי צוואר והקאות. מנת יתר של נוגדי דיכאון טריציקליים עלול להביא להרעלה וידרוש טיפול. מינון יתר של תרופות מסוג TCA עלול להיות קטלני ולהביא למוות. אין לתת מרשם של התרופות מעבר לשבוע, כדי להקטין את הסיכון לניסיון התאבדות. אמוקספין מקושרת יותר משאר התרופות הטריציקליות למוות במינון יתר. סימפטומים של מינון יתר כוללים אגיטציה, דליריום, פרכוסים, הרחבת אישונים, הפרעות קצב לבביות ומצבים מסוכנים נוספים. מדיה וקבצים בנושא נוגדי דיכאון טריציקליים בוויקישיתוף R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 624 חומר מעכב פעולה של אצטילכולין. חומר מעכב פעולה של היסטמין. R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 641 "Nonstimulant Therapy (Strattera) and Other ADHD Drugs - MedicineNet". MedicineNet. אורכב מ-המקור ב-2016-03-05. נבדק ב-2014-11-19. Paumier KL, Siderowf AD, Auinger P, Oakes D, Madhavan L, Espay AJ, et al. (ביוני 2012). "Tricyclic antidepressants delay the need for dopaminergic therapy in early Parkinson's disease". Movement Disorders. 27 (7): 880–887. doi:10.1002/mds.24978. PMID 22555881. {{cite journal}}: (עזרה) Caldwell PH, Sureshkumar P, Wong WC (בינואר 2016). Glazener CM (ed.). "Tricyclic and related drugs for nocturnal enuresis in children". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016 (1): CD002117. doi:10.1002/14651858.CD002117.pub2. PMC 8741207. PMID 26789925. {{cite journal}}: (עזרה) R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 624-625 Mitchell PB, Mitchell MS (בספטמבר 1994). "The management of depression. Part 2. The place of the new antidepressants". Australian Family Physician. 23 (9): 1771–3, 1776–81. PMID 7980178. {{cite journal}}: (עזרה) הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.