פרדוקס פיטו

הפרדוקס של פיטו הוא תצפית המראה שבהתייחס למינים שונים, נראה כי שכיחות הסרטן אינה קשורה למספר התאים באורגניזם, בשונה מבני אותו מין, אצלם מספר התאים נקשר באופן ישיר לסיכוי לחלות בסרטן. לדוגמה, שכיחות הסרטן בבני אדם גבוהה בהרבה משכיחות הסרטן בלווייתנים למרות שללווייתנים יש יותר תאים מבני אדם. אם ההסתברות לסרטן הייתה קבועה על פני תאים, אפשר היה לצפות שללווייתנים תהיה שכיחות גבוהה יותר של סרטן מאשר בני אדם. הפרדוקס של פיטו נקרא על שמו של הסטטיסטיקאי והאפידמיולוג האנגלי ריצ'רד פיטו, שצפה לראשונה בקשר. פיטו ניסח לראשונה את הפרדוקס בשנת 1977. כשכתב סקירה כללית של המודל הרב שלבי של הסרטן (אנ'), פיטו ציין כי על בסיס תא לתא, בני אדם היו הרבה פחות רגישים לסרטן מאשר עכברים. הוא הציע כפתרון כי שיקולים אבולוציוניים שהיו אחראים ככל הנראה לשיעורי קרצינוגנזה לכל תא, שונים בין המינים. הפרדוקס נותר בלתי פתור עד היום. בתוך בני אותו המין, נראה כי הסיכון לסרטן וגודל הגוף נמצאים בקורלציה חיובית, אפילו לאחר בקרה כלפי גורמי סיכון אחרים. מחקר אורך של 25 שנים על 17,738 עובדי מדינה בריטיים גברים, שפורסם ב-1998, הראה מתאם חיובי בין גובה לשכיחות סרטן עם רמה גבוהה של ביטחון סטטיסטי, גם לאחר שנבדקו גורמי סיכון כמו עישון. מחקר דומה משנת 2011 של יותר ממיליון נשים בריטיות מצא עדויות סטטיסטיות חזקות לקשר בין סרטן לגובה, גם לאחר בדיקה של מספר גורמי סיכון סוציו-אקונומיים והתנהגותיים. ניתוח משנת 2011 של סיבות המוות של 74,556 כלבים מבויתים מצפון אמריקה מצא ששכיחות הסרטן הייתה הנמוכה ביותר בגזעים הקטנים יותר, דבר המאשש את התוצאות של מחקרים קודמים. עם זאת, בין מינים שונים, הקשר מתפרק. במחקר משנת 2015, גן החיות של סן דייגו סקר תוצאות מ-36 מיני יונקים שונים בגודלם, החל מעכבר הדשא המפוספס, במשקל 51 גרם, ועד לפיל הגדול, שמשקלו מתקרב ל-100,000 ק"ג. המחקר לא מצא קשר מובהק סטטיסטית בין גודל הגוף לשכיחות הסרטן, מה שמציע תמיכה אמפירית לתצפית הראשונית של פיטו. האבולוציה של הרב-תאיים דרשה דיכוי של סרטן במידה מסוימת, ונמצאו קשרים בין מקורות הרב-תאיות לסרטן. על מנת לפתח גופים גדולים יותר ותוחלת חיים ארוכה יותר, אורגניזמים נדרשו לדיכוי סרטן רב יותר. עדויות מצביעות על כך שאורגניזמים גדולים, כמו פילים, פיתחו יותר עמידות לסרטן. הסיבה המוצעת לכך שלאורגניזמים בגודל בינוני יש מעט יחסית מהגנים הללו היא שהיתרון של מניעת סרטן שהעניקו גנים אלה היה פחות מהחסרונות שלהם, למשל הפחתה בפוריות. מינים שונים פיתחו מנגנונים שונים לדיכוי סרטן. בינואר 2015, במאמר שפורסם ב-Cell Reports נטען שמצאו גנים בלווייתן קשת שעשויים להיות קשורים לאריכות ימים. בערך באותו זמן, צוות שני של חוקרים זיהה פוליסכריד בחולד עירום שנראה חוסם התפתחות של גידולים. באוקטובר 2015, שני מחקרים בלתי תלויים הראו שלפילים יש 20 עותקים של גן מדכא סרטן TP53 בגנום שלהם, כאשר לבני אדם ויונקים אחרים יש רק אחד. מחקר נוסף הראה 14 עותקים של הגן הקיים ב-DNA של ממותות משומרות, אבל רק עותק אחד של הגן ב-DNA של תחש נהרות ושפנאים, קרובי משפחתו החיים הקרובים ביותר של הפיל. הגן מדכא הגידול TP53 מסמן חלבון שמזהה אתרים פגועים ב-DNA, או תא שחווה לחץ. לאחר מכן, החלבון TP53 מאט את צמיחת התא לתקופה קצרה שבמהלכה יתוקנו הנזקים שנגרמו לDNA, במקרה בו הנזק שנגרם הוא בלתי הפיך החלבון יהרוג את התא (אפופטוזה). יכולת משופרת לתקן נזקי DNA עשויה להסביר את דיכוי הסרטן שנצפה בפילים. התוצאות מצביעות על קשר אבולוציוני בין גודל בעלי חיים ודיכוי הגידול, כפי שטען פיטו. מאמר משנת 2014 ב- Evolutionary Applications הדגיש את מה שכינו הכותבים - "יחס לא מוערך במידה רבה של גודל תאים הן לחילוף החומרים והן לקצבי חלוקת התא בין המינים" כגורמי מפתח העומדים בבסיס הפרדוקס, והגיע למסקנה ש"לאורגניזמים גדולים יותר יש חלוקת תאים יותר גדולה ויותר איטית עם מחזור אנרגיה נמוך יותר. כל זה מפחית משמעותית את הסיכון לחלות בסרטן". הכותבים טענו כי גודל התא אינו אחיד בין מיני יונקים, מה שהופך את גודל הגוף לפרוקסי לא מושלם למספר התאים באורגניזם (לדוגמה, הנפח של כדורית דם אדומה בודדת של פיל הוא בערך פי ארבעה מנפח של כדורית דם של אדם). יתר על כן, תאים גדולים יותר מתחלקים לאט יותר מתאים קטנים יותר, הבדל שמתערב באופן אקספוננציאלי לאורך החיים - תוחלת האורגניזם. פחות חלוקת תאים פירושה פחות הזדמנויות למוטציות סרטניות, ומודלים מתמטיים של שכיחות סרטן רגישים מאוד לשיעורי חלוקת התאים. בנוסף, לבעלי חיים גדולים יותר יש בדרך כלל קצב חילוף חומרים בסיסי נמוך יותר, בעקבות קשר לוגריתמי הפוך מוגדר היטב[דרושה הבהרה]. כתוצאה מכך, התאים שלהם יגרמו פחות נזק לאורך זמן ליחידת מסת גוף. יחד, גורמים אלה עשויים להסביר חלק ניכר מהפרדוקס. היכולת הנראית לעין של בעלי חיים גדולים לדכא סרטן במספר עצום של תאים עוררה מחקר רפואי פעיל בנושא. בניסוי אחד, עכברי מעבדה שונו גנטית כדי לבטא מצב של "always-on" (בעברית: תמיד פעיל. כלומר, ולא מושבת על ידי הגן MDM2) באנטיגנים פעילים של TP53, בדומה לאלו שנמצאו בפילים. העכברים שעברו מוטציה הפגינו יכולת דיכוי גידול מוגברת, אך גם הראו סימני הזדקנות מוקדמת. מחקר אחר הציב את p53 תחת פיקוח רגולטורי רגיל ולא מצא סימנים להזדקנות מוקדמת. ההנחה היא שתחת המקדם המקורי שלו p53 אינו גורם להזדקנות מוקדמת, בניגוד ל-p53 המבוטא באופן מכונן. Caulin, Aleah; Maley, Carlo (April 2011). "Peto's Paradox: Evolution's Prescription for Cancer Prevention". Trends in Ecology and Evolution. 26 (4): 175–182. doi:10.1016/j.tree.2011.01.002. PMC 3060950. PMID 21296451. Smith, George; Shipley, Martin (14 November 1998). "Height and mortality from cancer among men: prospective observational study". BMJ. 317 (7169): 1351–1352. doi:10.1136/bmj.317.7169.1351. PMC 28717. PMID 9812932 Jane Green; Benjamin J Cairns; Delphine Casabonne; F Lucy Wright; Gillian Reeves; Valerie Beral; Million Women Study collaborators (August 2011). "Height and cancer incidence in the Million Women Study: prospective cohort, and meta-analysis of prospective studies of height and total cancer risk". Lancet Oncology. 12 (8): 785–794. doi:10.1016/S1470-2045(11)70154-1. PMC 3148429. PMID 21782509 Fleming, J.M.; Creevy, K.E. (25 בפברואר 2011). "Mortality in North American Dogs from 1984 to 2004: An Investigation into Age-, Size-, and Breed-Related Causes of Death". Journal of Veterinary Internal Medicine. 25 (2): 187–198. doi:10.1111/j.1939-1676.2011.0695.x. PMID 21352376. S2CID 29868508. {{cite journal}}: (עזרה) Schiffman, Joshua (8 באוקטובר 2015), "Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans", JAMA, 314 (17): 1850–60, doi:10.1001/jama.2015.13134, PMC 4858328, PMID 26447779 {{citation}}: (עזרה) Gewin, Virginia (21 בינואר 2013). "Massive animals may hold secrets of cancer suppression". Nature News. doi:10.1038/nature.2013.12258. S2CID 87061133. נבדק ב-12 במרץ 2014. {{cite journal}}: (עזרה) Zimmer, Carl (8 באוקטובר 2015). "Elephants: Large, Long-Living and Less Prone to Cancer". The New York Times. נבדק ב-13 באוקטובר 2015. {{cite news}}: (עזרה) Keane, Michael; Semeiks, Jeremy; Webb, Andrew E.; Li, Yang I.; Quesada, Víctor; Craig, Thomas; Madsen, Lone Bruhn; van Dam, Sipko; Brawand, David; Marques, Patrícia I.; Michalak, Pawel; Kang, Lin; Bhak, Jong; Yim, Hyung-Soon; Grishin, Nick V.; Nielsen, Nynne Hjort; Heide-Jørgensen, Mads Peter; Oziolor, Elias M.; Matson, Cole W.; Church, George M.; Stuart, Gary W.; Patton, John C.; George, J. Craig; Suydam, Robert; Larsen, Knud; López-Otín, Carlos; O’Connell, Mary J.; Bickham, John W.; Thomsen, Bo; de Magalhães, João Pedro (6 בינואר 2015). "Insights into the Evolution of Longevity from the Bowhead Whale Genome". Cell Reports. 10 (1): 112–122. doi:10.1016/j.celrep.2014.12.008. PMC 4536333. PMID 25565328. {{cite journal}}: (עזרה) Xian, T.; Azpurua, J. (27 בינואר 2015). "INK4 locus of the tumor-resistant rodent, the naked mole rat, expresses a functional p15/p16 hybrid isoform". Proceedings of the National Academy of Sciences. 112 (4): 1053–8. Bibcode:2015PNAS..112.1053T. doi:10.1073/pnas.1418203112. PMC 4313802. PMID 25550505. {{cite journal}}: (עזרה) Callaway, E. (8 באוקטובר 2015). "How elephants avoid cancer: Pachyderms have extra copies of a key tumour-fighting gene". Nature. 526. doi:10.1038/nature.2015.18534. S2CID 181698116. {{cite journal}}: (עזרה) Sulak, Michael; Fong, Lindsey; Mika, Katelyn; Chigurupati, Sravanthi; Yon, Lisa; Mongan, Nigel P.; Emes, Richard D.; Lynch, Vincent J. (19 בספטמבר 2016). "TP53 copy number expansion is associated with the evolution of increased body size and an enhanced DNA damage response in elephants". eLife. 5: e11994. bioRxiv 10.1101/028522. doi:10.7554/eLife.11994. PMC 5061548. PMID 27642012. {{cite journal}}: (עזרה) MacIak, S.; Michalak, P. (2015). "Cell size and cancer: A new solution to Peto's paradox?". Evolutionary Applications. 8 (1): 2–8. doi:10.1111/eva.12228. PMC 4310577. PMID 25667599. Tyner, Stuart D.; Venkatachalam, Sundaresan; Choi, Jene; Jones, Stephen; Ghebranious, Nader; Igelmann, Herbert; Lu, Xiongbin; Soron, Gabrielle; Cooper, Benjamin; Brayton, Cory; Hee Park, Sang; Thompson, Timothy; Karsenty, Gerard; Bradley, Allan; Donehower, Lawrence A. (בינואר 2002). "p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes". Nature. 415 (6867): 45–53. Bibcode:2002Natur.415...45T. doi:10.1038/415045a. PMID 11780111. S2CID 749047. {{cite journal}}: (עזרה) García-Cao, Isabel; García-Cao, Marta; Martín-Caballero, Juan; Criado, Luis M.; Klatt, Peter; Flores, Juana M.; Weill, Jean-Claude; Blasco, María A.; Serrano, Manuel (15 בנובמבר 2002). "'Super p53' mice exhibit enhanced DNA damage response, are tumor resistant and age normally". The EMBO Journal. 21 (22): 6225–6235. doi:10.1093/emboj/cdf595. PMC 137187. PMID 12426394. {{cite journal}}: (עזרה) ערך זה הוא יתום, כלומר אין ערכים בוויקיפדיה שמקשרים אליו. אתם מוזמנים לתרום לוויקיפדיה ולקשר אליו מכמה מהערכים שמכילים את המונח "פרדוקס פיטו".