מעגל האוריאה

מעגל האוריאה (או מעגל השתנן) הוא מסלול מטבולי המתרחש במרבית היצורים החיים שמטרתו היא לסלק את עודפי האמוניה מהגוף על ידי המרתה לאוריאה. מעגל האוריאה התגלה על ידי הרופא והביוכימאי ממוצא יהודי הנס אדולף קרבס בשנת 1932 והיה למסלול המטבולי הראשון שהתגלה אי פעם. ביונקים מתרחש המסלול בתאי הכבד בלבד. בשל היותה של האמוניה רעילה לתאים, הצטברותה עלולה לגרום לנזקים פיזיולוגיים רבים ולכן קיים הצורך להרחיקה במהירות. מרבית היצורים החיים אינם מסוגלים להפריש ביעילות את האמוניה בצורתה החופשית (צורת יון האמוניום), עקב כך נחוצה מערכת אשר תמיר את האמוניה לאוריאה אשר פחות רעילה מהאמוניה וניתנת להפרשה הרבה יותר יעילה ומהירה מהגוף. מעגל האוריאה מורכב משני שלבים עיקריים: השלב המיטוכונדריאלי והשלב הציטוזולי. השלב המיטוכונדריאלי מורכב משתי ריאקציות בעוד שהציטוזולי משלוש. אולם היות שביונקים מתרחש מעגל האוריאה רק בתאי הכבד יש צורך במספר שלבים מקדימים על מנת להבטיח את שינוע האמוניה מתאי הגוף השונים אל הכבד. השינוע עצמו מתבצע על ידי שתי חומצות האמיניות: גלוטמין ואלנין כשהשינוע על ידי הגלוטמין מתרחש מכל תאי הגוף והשימוש באלנין מתרחש ספציפית רק מתאי השריר. השלב המקדים הראשון כולל את פירוק קבוצות האמינו (בצורת יון האמוניום) מחומצות האמינו (שמתקבלות מצריכת חלבונים במזון או בפירוק רקמות המכילות חלבונים בגוף כגון רקמת שריר וחלבוני הפלזמה) בתגובה הנקראת דיאמינציה, ושתילתן במולקולות של אלפא קטו גלוטרט או פירובט (בתאי השריר בלבד). בתאי הגוף מתרחש התהליך של יצור חומצה אמינית גלוטמט על ידי שתילה של קבוצות האמינו במולקולה של אלפא קטו גלוטרט על ידי אנזימים ספציפיים הנקראים אמינוטרספראז המותאמים כל אחד לחומצת אמינו שלו. בתאי השריר מתרחשת ריאקציה שונה, שבה לאחר יצור הגלוטמט, מועברת הקבוצה האמינית שלה למולקולה של פירובט ההופכת אותה לאלנין. ריאקציה זו מזורזת על ידי האנזים אלנין אמינוטרנספראז. מולקולת האלנין מסוגלת כעת לנדוד בזרם הדם אל עבר הכבד, אולם מולקולת הגלוטמט שנוצרה אינה נודדת לכבד לפני הפיכתה לגלוטמין, מפני שיש עדיפות לשנע גלוטמין אשר מורכבת משתי קבוצות אמינו על פני גלוטמט בעלת קבוצה אחת בלבד (יתרון הכמות של האמוניה המסולקת). השלב המקדים השני כולל את הפיכת מולקולת הגלוטמט לגלוטמין, שינועה לעבר הכבד והפיכתה מחדש למולקולת גלוטמט באתר המטרה. בריאקציה הראשונה בעצם "מוקרבת" מולקולת גלוטמט אחרת שנוצרה בשלב המקדים הראשון כלומר, נחתכת הקבוצה האמינית שלה על ידי האנזים גלוטמט דהידרוגנאז ומושתלת על מולקולת גלוטמט אחרת. ריאקציה זו מזורזת על ידי האנזים גלוטמין סינתאז והתוצאה היא קבלת הגלוטמין. כעת מולקולת הגלוטמין מסוגלת לנדוד בדומה לאלנין בזרם הדם לכבד, וברגע כניסתה לתאי הכבד הופכת מחדש למולקולת גלוטמט על ידי הריאקציה המתווכת על ידי האנזים גלוטמינאז. התוצאה היא כאמור גלוטמט וקבוצה אמינית חופשית אחת הנכנסת ישירות למעגל האוריאה. מולקולת האלנין שהגיעה מתאי השריר "מחזירה" את קבוצת האמינו שלה לאלפא קטו גלוטרט ובכך חוזרת להיות פירובאט חופשי שהופך לגלוקוז בתהליך הגלוקונאוגנזה. האלפא קטו גלוטראט הופך, בקבלת קבוצת האמין, לגלוטמאט שנכנס לשלב המיטוכונדריאלי של מעגל האוריאה. זהו השלב הראשון במעגל האוריאה עצמו והוא מתרחש במיטוכונדריה של תאי הכבד. לגלוטמט אשר התקבל מהגלוטמין יש כעת שתי אפשרויות: או באמצעות האנזים, שכבר השתתף בשלב המקדים השני - גלוטמט דהידרוגנאז לוותר על קבוצת האמינו שנותרה לו או להידחס יחד עם מולקולת אוקסלואצטט אשר מקורה במעגל קרבס ולהרכיב חומצת אמינו אספרטט שתכנס למעגל האוריאה בשלב מאוחר יותר. הקבוצה האמינית שמתקבלת מהאפשרות הראשונה עוברת שלב של דחיסה עם מולקולת ביקרבונט בנוכחות ATP והאנזים קָרְבּוֹמוֹאִיל פוספט סינתאז I והתוצר שמתקבל היא מולקולת קרבומואיל פוספט אשר נכנסת למעגל האוריאה על ידי התרכבות עם מולקולת האוֹרְנִיטִין שהוא גם המטבוליט האחרון במעגל והתוצר שמתקבל הוא המטבוליט הראשון במעגל - צִיטְרוּלִין. מולקולת הציטרולין מוצאת אל מחוץ למיטוכונדריה אל עבר הציטוזול על ידי חלבון נשא מתאים. בציטוזול של תאי הכבד על ידי הוספת מולקולת ATP וחומצת האמינו אספרטט (שהתקבלה מדחיסת גלוטמט עם האוקסלואצטט) לציטרולין נוצרת מולקולת אַרְגִּינִינוֹסוּקְסִינָט. בשלב הבא עוזבת מולקולת הפומרט את מעגל האוריאה ומועברת אל מעגל קרבס, כתוצאה מזה הופך הארגינינוסוקסינט לחומצת אמינו ארגינין טהורה. לאחר מכן בנוכחות האנזים ארגינאז משתחררת האוריאה שמועברת בזרם הדם לעבר הכליות והתוצר שמתקבל במעגל הוא האורניטין מחדש שחוזר בעזרת נשא מתאים חזרה אל המיטוכונדריה ומאפשר התחלת המסלול מחדש. מעגל האוריאה צורך כמות יחסית גבוהה של אנרגיה (3 מולקולות של ATP שמתפרקות ל-2 מולקולות ADP ומולקולת AMP אחת) ועל כן עולה חשיבות הבקרה על מעגל. הבקרה המרכזית והחשובה ביותר מתאפשרת הודות ליצירת מולקולת ה N-אציל גלוטמט הנוצרת מריאקציה בין הגלוטמט לאצטיל קואנזים A, אשר מזרזת את האנזים קרבומואיל פוספט סינתאז I ובכך את יצירת קרבומואיל פוספט בשלב המיטוכונדריאלי של המעגל. היות שמעגל האוריאה ומעגל קרבס קשורים אחד לשני דרך הפומרט והאוקסלואצטט ניתן לראות את האחרון בתור מבקר קצב מעגל האוריאה על ידי פעילותו עצמו. בקרה נוספת מתבצעת על סמך ריכוז המטבוליטים במעגל עצמו בכלל ובפרט ריכוז הארגינין אשר גורם לזירוז ריאקציית בניית ה N-אציל גלוטמט (שבעצמו מתפקד כזרז בתהליך). בני אדם עם פגם כלשהו במעגל האוריאה הקשור באנזימים המשתתפים במסלול יראו סימנים של הצטברות אמוניה או/ו תוצרי הביניים במעגל. הצטברותה של האמוניה מסוכנת במיוחד שכן היא עלולה לגרום להפרעות במעברי אותות עצביים בגוף. כמו כן תאי עצב עלולים למצוא את עצמם במחסור חמור באנרגיה מכיוון שעודפי האמוניה יגרמו להגברת פעילותם של האנזימים גלוטמט דהידרוגנאז וגלוטמין סינתאז (המשתתפים בשלבים המוקדמים) הדורשים אנרגיה לפעילותם. הצטברותם של תוצרי הביניים השונים בתהליך עלולים להוביל לתופעות קליניות כגון בצקות במוח. מעגל קרבס חומצת אמינו מעגל האלנין Albert L. Lehninger, Principles Of Biochemistry 4th edition 665-671 מדיה וקבצים בנושא מעגל האוריאה בוויקישיתוף