תסמונת סנפיליפו

תסמונת סנפיליפו או מוקופוליסכרידוזיס סוג III (אנגלית: Sanfilippo syndrome, או MPS-III), היא אחת מ-11 מהמחלות המוקופוליסכרידוזות (MPS), קבוצה של מחלות תורשתיות רצסיביות, הנבדלות זו מזו בגן הפגוע בכל אחת מהן. כולן מאופיינות באגירה ליזוזומלית של מוקופוליסכרידים שונים, הידועים גם בשם גליקוזאמינוגליקנים (GAG). תסמונת סנפיליפו מאופיינת במחסור באנזים הדרוש כדי לפרק גליקוזאמינוגליקן מסוג הפאראן גופרית, המצוי בקרום התא ובמטריצה החוץ-תאית. התסמונת נקראת על שם סילבסטר סנפיליפו, רופא ילדים ממינסוטה, שתיאר את המחלה לראשונה, במסגרת מחקר פוסט-דוקטורט שערך בשנת 1960, על ילדים עם מחלות מוקופוליסכרידוזות. המחקר שילב אבחון כימי והערכה קלינית יסודית של כל חולה. עבודתו של סנפיליפו ועמיתיו תיארה שמונה ילדים עם מוגבלות נפשית הסובלים ממוקופוליסכרידזה של תרכובת אחת, הפאראן גופרתי, לעומת 13 חולים עם תסמונת האנטר-הורלר אשר הראו הפרשה בשתן של שתי תרכובות מוקופוליסכארידזות שונות, הפריטין גופריתי וכונדרויטין סולפט B. רוב הנחקרים בהם זוהה מחסור בהפאראן גופרתי היו בעלי מראה פנים רגיל או כמעט-נורמלי, ונראו בהם ביטויים סומטיים ורדיוגרפיים קלים עד קטנים. זאת בהשוואה לעמיתיהם בעלי תסמונת האנטר-הורלר, שהראו מעורבות חמורה יותר. תצפיות אלה הצביעו על קיומה של טעות מולדת חדשה, של חילוף החומרים של הרירית. סנפיליפו הציג את תוצאות המחקר באספה הכללית של האגודה האמריקאית לפדיאטריה במאי 1963, ופרסם דו"ח מקיף מאוחר יותר באותה שנה. המחלה מתבטאת בילדים צעירים. התינוקות נולדים במראה נורמלי, אם כי בחלקם ניתן לזהות דיסמורפיזם של הפנים. קישיון המפרקים, שיעור-היתר והשיער הגס האופייני לשאר המחלות המוקופוליסכרידוזות, בדרך כלל מתבטאים בשלב המחלה הסופי. לאחר תקופה ראשונית ללא תסמינים, החולים מופיעים עם פיגור בהתפתחות או בהפרעות התנהגותיות, כאשר בהמשך מופיע ירידה פרוגרסיבית באינטליגנציה, המובילה לדמנציה חמורה ולמחלה מוטורית מתקדמת. רכישת השפה היא לעיתים קרובות איטית ולא מלאה. עם התקדמות המחלה תופענה הפרעות התנהגותיות גוברות, כולל התפרצויות זעם, היפראקטיביות, הרס עצמי, התנהגות תוקפנית והפרעות שינה. לילדים החולים במחלה יש תנועתיות וכוח שרירים נורמלי, מה שמקשה על טיפול וריסון ההפרעות ההתנהגותיות. הפרעות השינה מהוות קושי ניכר בעיקר למטפלים. בשלב האחרון של המחלה, הילדים הופכים מוגבלים בתנועה, בדרך כלל נזקקים לכיסאות גלגלים ומפתחים קשיי בליעה והתקפים אפילפטיים. תוחלת החיים של ילד חולה אינה עולה על גיל העשרה או שנות העשרים המאוחרות. אנשים עם MPS III נוטים לסבול מהפרעות קלות בשלד, עד כדי נמק של ראש הירך, בדרגות חמורות. כמו כן, ניתן להבחין בחולים עם ניוון העצב האופטי, חירשות ודלקת אזנים בינונית עד חמורה. מאפיינים נוספים כוללים תווי פנים גסים, שפתיים עבות וקישיון מפרקים. שלשולים כרוניים, כבד וטחול מוגדלים, גם הם שכיחים. קשה מאוד להבדיל קלינית בין ארבעת סוגי תסמונת סנפליפו, עם זאת, MPS IIIA הוא בדרך כלל תת-הקבוצה החמורה ביותר, המאפיינת בהופעה מוקדמת, התדרדרות קלינית מהירה עם הופעה של התסמינים החמורים ואורך חיים קצר. משך החיים החציוני של ילדים הסובלים מ-MPS III-A הוא 4.1+15.4 שנים. מכל המחלות המוקופוליסכרידוזות, הסוג השלישי מתבטא בהפרעות הפיזיות הקלות ביותר. חשוב לציין, עם זאת, כי אין להתעלם ממצבים פשוטים ובני-טיפול כמו דלקות אוזניים וכאבי שיניים, שבדרך כלל קשים לאבחון בגלל ההפרעות ההתנהגותיות. ילדים עם תסמונת סנפיליפו הם בעלי סף כאב גבוה ולכן, חבלות או דלקות אוזניים שבדרך כלל מכאיבים לילדים אחרים, לעיתים קרובות לא יאובחנו בזמן אצל החולים בתיסמונת. חלק מהילדים עשויים לסבול מבעיה בקרישיות הדם, אשר עלולה להתבטא לראשונה במהלך או לאחר ניתוח. גליקוזאמינוגליקנים (GAG) הם שרשראות ארוכות של רב-סוכרים ביחידות דו-סוכריות חוזרות הקשורות לשיירי סולפט והמחוברות לחומצות האמינו Serine ו-Threonine המצויות על פני השטח של הפרוטאוגליקנים במטריצה החוץ תאית ובקרום התא, או מאוחסנים בגרנולות הפרשה. GAG מאוחסנים בליזוזום התא, ועוברים פירוק על ידי אנזימים ליזוזומליים. הרכב ה-GAG המצטברים בכל אחת מהמחלות הללו נקבע על ידי הפגם המטבולי הספציפי הנובע מתפקוד לקוי או חסר של אחד מהאנזימים הליזוזומאליים. אגירה משמעותית מתקדמת לאורך חיי החולה, באופן שעודף GAG מופרש מתאים מתים, ולכן מופיע בנוזלים חוץ-תאיים, כפלזמת הדם, נוזל סינוביאלי, במפרקים ועוד. בנוסף, חולים עם מוקופוליסכרידוזות מפרישים בשתן כמויות ניכרות של מוקופוליסכרידים, בכמות ובהרכב האופייני לכל אחת מהמחלות. פגיעה בתפקוד של כל אחד מהאנזימים הליזוזומליים Glycosidases, Sulfatases ו-Acetyltransferases עלול להוביל לאחד מארבע תתי-הסוגים של MPS III. כאשר, כל ארבעת תתי-הסוגים של תסמונת סנפיליפו מורשים באופן אוטוזומלי רצסיבי, כלומר נשאי המחלה, כגון הורי הילדים, אינם מראים סמני מחלה כלשהם, וכן ילד חולה ייוולד רק אם שני הוריו הם נשאים של המוטציות. הפעילות האנזימטית במחלה נפגעת על ידי מגוון מוטציות. גן ה-SGSH, הנמצא על כרומוזום 17q25.3 מקודד לאנזים heparan-N-sulfatase שחסר שלו אחראי להופעת התסמונת MPS IIIA. עד כה זוהו 137 מוטציות הגורמות לתסמונת סנפיליפו, כאשר MPS IIIA נפוצה יותר בצפון אירופה. הגן NAGLU, הממוקם על כרומוזום 17q21.2 מקודד לאנזים אלפא-N-acetylglucosaminidase, שחסר בו גורם לתסמונת MPS IIIB. עד כה, זוהו 152 מוטציות הגורמות MPS IIIB, כאשר צורה זו של התסמונת נפוצה יותר בדרום אירופה. הגן HGSNAT אשר מקודד לאנזים CoA: alpha-glucosaminidase N-acetyltransferase אשר ממוקם על כרומוזום 8p11.21 חסר בו גורם לתסמונת MPS IIIC. עד כה זוהו 64 מוטציות הקשורות לתסמונת זו. חסר באנזים N-acetylglucosamine 6-sulfatase שמוביל לתסמונת MPS IIID נגרם על ידי מוטציות בגן GNS, הממוקם בכרומוזום 12q14.3 ועד כה זוהו 23 מוטציות הגורמות לה. באופן כללי MPS IIIA ו-B הן הצורות הנפוצות ביותר של תסמונת סנפיליפו. הרופא אשר בדרך כלל מאבחן לראשונה את הילד הסובל מהמחלה הוא רופא הילדים או רופא גנטיקאי. לאבחון מדויק ומשמעותי קיים צורך בניסיון קודם ובהיכרות מעמיקה עם מחלות אלה, ולכן כשמועלה חשד לנוכחות אחת המחלות ההמוקופוליסכרידוזיות בכלל, ותסמונת סנפיליפו בפרט, החולה מופנה בדרך כלל לרופא מומחה בתחום זה. בשלב הראשון בבדיקת שתן המצביעה על הפרשה מוגברת של מוקופוליסכרידים אופייניים. אולם, אפיון הפרשת הסוכרים אינו מדויק דיו ואינו מאפשר אבחון מדויק. כמו כן, קיימת חפיפה גבוהה מאוד בתסמינים הקליניים האופייניים בכל גיל בין התסמונות השונות ולכן האבחון המדויק והמשמעותי מבוסס רק לאחר בדיקות מעבדתיות ספציפיות והדגמת חוסר פעילות האנזים הרלוונטי. בתסמונת סנפיליפו, הפגיעה העיקרית היא פיגור שכלי ומינימום פגיעות שלדיות, ולכן האבחון הקליני קשה יותר ועשוי לקחת זמן רב עד להעלאת חשד מתאים. אבחון התסמונת מבוסס על הדגמה של חסר משמעותי בפעילות האנזים מהרמה הנורמלית. לכן למשל, במצב של הטרוגניות גנטית כמו בתסמונת סנפיליפו, רק לאחר האבחון האנזימטי ניתן לשייך את החולה לתסמונת המתאימה. קיימת חשיבות לאבחון תת-סוג המחלה המו משום שרק לאחר קביעת הסוג ניתן להציע טיפול מתאים אם קיים. האבחון האנזימטי של החולים הוא חד-משמעי, אולם אבחון מצב נשאות פחות מדויק. לכן בהמשך יש לבצע בדיקה לאיתור המוטציה המאפשר אז זיהוי נשאות במדויק. האבחון האנזימטי נעשה בדגימת דם, והאבחון מבוצע בתמצית תאי דם לבנים (לויקוציטים) לאחר בידודם מהדם המלא. אבחון ניתן לבצע גם בתרביות תאים, כגון תאי פיברובלסטים בתרבית, תאים אמניוציטים בתרבית לאחר בדיקת מי שפר או דגימת סיסי השליה. באבחון הטרום לידתי קיימת טכנולוגיה חדשה יחסית - אבחון גנטי טרום השרשה, במסגרתה ניתן לבחון את הימצאות המחלה בעובר הנוצר בהפריה חוץ-גופית, ברמת תא בודד המבודד מהעובר המתפתח בשלב של 6–8 תאים. אבחון זה דורש אפיון מוקדם של המוטציה הגנטית אצל הורי העובר, מכיוון שרק בשיטה המולקולרית ניתן להשיג אבחון מדויק ורגיש בכמות חומר כה קטנה. בעוד שהטיפול בתיסמונת הוא בעיקר טיפול תומך, ההפרעות ההתנהגותיות אינן מגיבות לטיפול תרופתי. אם נעשה אבחון מוקדם, ניתן לבצע השתלת מח עצם. השתלת מח עצם מבוצעת מתורם בריא, רצוי לא נשא. תאי מח העצם המתבגרים לתאי דם שונים מגיעים לכל אזורי הגוף, כולל גם העברה למוח. התאים מהתורם הבריא מייצרים את האנזים התקין המופרש בחלקו מהתא ונקלט על ידי התאים השונים. נוכחות או חדירה של אנזים ברמות העולות על 10% מהרמה הנורמלית מספיקות לתיקון האגירה הליזוזומלית והתאים נראים אז ללא אגירה ולמעשה לא נבדלים מתא תקין. אף על פי שניתן לייצר את האנזים החסר ולהזריקו לתוך הוריד, הוא לא יכול לחדור את מחסום דם-מוח (BBB) ולכן לא מתאפשר טיפול בתופעות העצביות של המחלה. יחד עם מחלות אגירה ליזוזומליות רבות אחרות, תסמונת סנפיליפו מהווה מודל של מחלה מונוגנטית המערבת את מערכת העצבים המרכזית. מספר טיפולים מבטיחים מצויים בפיתוח. תיקון גני מצוי בניסויים קליניים בשלב 1 ו-2 בצרפת כבר מאז אוקטובר 2011 בהנהגת חברת הביוטכנולוגיה ליסוג'ן בפריס. טיפולים פוטנציאליים אחרים כוללים שינוי המבנה הכימי של האנזימים הלקויים, כדי לאפשר להם לחדור את מחסום הדם במוח, או, ייצוב האנזים הפגום אך הפעיל וכך למנוע את פירוקו. אפשרות נוספת היא השתלה של תאי גזע המבטאים בצורה מוגברת את האנזים הפגום. הפלבנואיד- גניסטיין מפחית את ההצטברות הפתולוגית של גליקוזאמינוגליקנים (GAG) בתסמונת סנפיליפו בדם ובשתן על ידי עיכוב הייצור של הפרן גופריתי, כפי שנצפה בתרביות של פיברובלסטים. ניסיונות בתרביות תאים, במחקרים בבעלי חיים ובניסויים קליניים, מצביעים על שיפור בתסמיני המחלה בעקבות מתן מינון מתאים של גניסטיין. נציין שלמרות השיפור הנצפה, קיימות תופעות לוואי רעילות בעקבות מתן הגניסטיין. ללא תלות בטיפול שניתן, מומלץ לעשות את הטיפולים לעיל בשלבים המוקדמים ביותר, רצוי לפני שהתפתחו באופן ניכר סימני המחלה השונים, שכן באספקטים שונים של תסמיני המחלה הטיפולים רק עוצרים או מאיטים את התקדמות המחלה, ולאו דווקא מביאים חזרה למצב תקין. לפיכך הועלתה גם האפשרות לבצע בדיקות אבחנתיות מוקדמות באמצעות סקר יילודים לאיתור חולים כבר מיד לאחר הלידה. בישראל, המחלקה לגנטיקה של האדם בבית החולים הדסה בירושלים מתמחה בתחום זה יותר מ-30 שנה, ומהווה מרכז אבחנות ארצי למחלות אלה, כמו גם למחלות ליזוזומליות אחרות. מרכז נוסף המתמחה בתחום הוא המרפאה המטבולית-גנטית-נוירולוגית (מג"ן) במרכז רפואי אדית וולפסון. מרפאת מג"ן נותנת מענה לילדים עם בעיות מורכבות באספקטים נוירולוגיים, התפתחותיים, גנטיים ומטבוליים. פגם גנטי מטבוליזם פדיאטריה Missy's Medical Reference for Sanfilippo Syndrome Type A, Rosetta Fairbanks, January 30, 2013 Schaap, T., & Bach, G. (1980). Incidence of mucopolysaccharidoses in Israel: is Hunter disease a “Jewish disease”?. Human genetics, 56(2), 221-223. Sharkia, R., Mahajnah, M., Zalan, A., Sourlis, C., Bauer, P., & Schöls, L. (2014). Sanfilippo type A: new clinical manifestations and neuro-imaging findings in patients from the same family in Israel: a case report. Journal of medical case reports, 8(1), 78. Valstar, M. J., Ruijter, G. J. G., Van Diggelen, O. P., Poorthuis, B. J., & Wijburg, F. A. (2008). Sanfilippo syndrome: a mini-review. Journal of inherited metabolic disease, 31(2), 240-252. Kamp, J. V. D., Niermeijer, M. F., Figura, K. V., & Giesberts, M. A. H. (1981). Genetic heterogeneity and clinical variability in the Sanfilippo syndrome (types A, B, and C). Clinical genetics, 20(2), 152-160. מדיה וקבצים בנושא תסמונת סנפיליפו בוויקישיתוף הערך "מוקופוליסכרידוזות", באתר ויקירפואה המחלקה לגנטיקה ומחלות מטבוליות (אורכב 13.09.2019 בארכיון Wayback Machine), בבית החולים הדסה עין כרם מרפאת מג"ן - המרכז הארצי למחלות נדירות (ראשי תיבות של מטבולית-גנטית-נוירולוגית) בבית החולים וולפסון נטעלי גבירץ, ‏יש תקווה: הילדה שכל העולם רוצה להציל, באתר ‏מאקו‏, 23 באפריל 2014 A Guide to Understanding MPS III, Wayback Machine תסמונת סנפיליפו, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) "Mucopolysaccharidoses Fact Sheet". National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 15 נוב' 2017. נבדק ב-25 במאי 2018. {{cite web}}: (עזרה) "eMedicine - Mucopolysaccharidosis Type III : Article by Germaine L Defendi". Sanfilippo, S. J.; Podosin, R.; Langer, L. O., Jr.; Good, R. A. : Mental retardation associated with acid mucopolysacchariduria (heparitin sulfate type). J. Pediat. 63: 837-838, 1963. Marlies J. Valstar; Hennie T. Bruggenwirth; Renske Olmer; Ron A. Wevers; Frans W. Verheijen; et al. (בספטמבר 2010). "Mucopolysaccharidosis type IIIB may predominantly present with an attenuated clinical phenotype" (PDF). Inherit Metab Dis. 10.1007/s10545-010-9199-y. אורכב מ-המקור (PDF) ב-2020-04-27. נבדק ב-2019-01-05. {{cite journal}}: (עזרה) Andrade, F., Aldámiz-Echevarría, L., Llarena, M., & Couce, M. L. (2015). Sanfilippo syndrome: Overall review. Pediatrics International, 57(3), 331-338. doi:10.1111/ped.12636 Tardieu, Marc (בפברואר 2014). "Intracerebral Administration of Adeno-Associated Viral Vector Serotype rh.10 Carrying Human SGSH and SUMF1 cDNAs in Children with Mucopolysaccharidosis Type IIIA Disease: Results of a Phase I/II Trial". Human Gene Therapy. Vol. 25, no. 6. p. 506-516. נבדק ב-25 במאי 2018. {{cite news}}: (עזרה) Andrade, F., Aldámiz-Echevarría, L., Llarena, M., & Couce, M. L. (2015). Sanfilippo syndrome: Overall review. Pediatrics International, 57(3), 331-338. doi:10.1111/ped.12636 Bach G. Prenatal diagnosis of disorders of mucopolysaccharide metabolism. In; Genetic disorders and the Fetus. Diagnosis, prevention and treatment. Ed. Milunsky A, Johns Hopkins University Press 1998;429-444 Clarke LA. The mucopolysaccharidoses: a success of molecular medicine. Expert reviews in Molecular Medicine 2008;10:1-18 Staba SL, Escolar ML, Poe M, et al. Cord blood transplants from unrelated donors in patients with Hurler's Syndrome. NEJM 2004;350:1960-1969 Elihau R, Sekeles E, Cohen R, et al. The correction of Hunter fibroblasts by exogenous iduronate sulfatase: Biochemical and ultrastructural studies. Am J Hum Genet 1981;33:576-583 Koberstein, Wayne (7 בנובמבר 2018). "Lysogene: Mother of Invention". Life Science Leader. United States: VertMarkets. {{cite journal}}: (עזרה) Intracerebral Gene Therapy for Sanfilippo Type A Syndrome on clinicaltrials.gov http://www.bgo.ug.gda.pl/kbm/dmb/staff/gw.htm Piotrowska, E.; Jakóbkiewicz-Banecka, J.; Barańska, S.; Tylki-Szymańska, A.; Czartoryska, B.; Wegrzyn, A.; Wegrzyn, G. (יולי 2006). "Genistein-mediated inhibition of glycosaminoglycan synthesis as a basis for gene expression-targeted isoflavone therapy for mucopolysaccharidoses". European Journal of Human Genetics. 14 (7): 846–52. doi:10.1038/sj.ejhg.5201623. PMID 16670689. {{cite journal}}: (עזרה) הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.