Neu5Gc

Neu5Gc (‏N-Glycolylneuraminic acid) הוא מולקולת סוכר מסוג חומצה סיאלית (sialic acid), שנמצאת ברקמות רוב בעלי החיים היונקים. לפני 2 עד 3 מיליון שנה, בחפיפה להופעת המין הומו, התרחשה באדם מוטציה ששיתקה את ייצור Neu5Gc, והיא השתלטה על המין במהירות. המוטציה לא התרחשה בהומינואידים (קופי האדם) האחרים. אף שגוף האדם אינו מייצר בעצמו Neu5Gc, מולקולה זו נמצאת ברקמות בכמות קטנה ומקורה בתזונה, בעיקר מבשר יונקים ובמידה פחותה ממוצרי חלב. המערכת המטבולית משתמשת במולקולה זו ומטמיעה אותה בדפנות התאים, אך בהיותה מולקולה זרה המערכת החיסונית עלולה לעיתים לזהות את התאים הללו כתאים זרים, ולגרום לגוף לייצר תגובה אוטואימונית כדי להילחם בהם. מולקולה זו הוצעה כהסבר אפשרי לקשר האפידמיולוגי החלש בין צריכת בשר אדום לבין סוגי סרטן מסוימים, ובפרט סרטן המעי הגס. כל התאים בעלי הגרעין בטבע מכוסים בצפיפות בשרשראות סוכר (גליקנים - glycans), שאחראיות על העברת חומרים לתוך התא ומתוך התא החוצה. אצל בעלי החוליות וחסרי חוליות עילאיים שרשראות סוכר אלה מסתיימות במולקולה של חומצה סיאלית, ועל דפנות כל תא נמצאות עשרות או מאות מיליוני מולקולות כאלה. ביונקים שתי החומצות הנפוצות הן Neu5Gc ו-Neu5Ac. שתי חומצות סיאליות אלה נבדלות רק באטום חמצן אחד, והגן CMAH אחראי על הוספת אטום זה ל-Neu5Ac כדי להפוך אותה ל-Neu5Gc. באדם קרתה מוטציה בגן CMAH והוא אינו מייצר Neu5Gc. בהינתן כמותן הגדולה והתפקיד שלהן בהעברת חומרים לתוך התא, החומצות הסיאליות הן אתר למרוץ חימוש אבולוציוני בלתי פוסק בין המארחים בעלי החוליות לפתוגנים (מחוללי מחלה כגון נגיפים וחיידקים) שלהם, מרוץ שמתאפיין בתהליכי "המלכה האדומה" - יש לרוץ כל הזמן כדי להישאר במקום. פתוגנים מנסים להיצמד אל המולקולות האלה או לחקות אותן כדי לחדור לתא, וחיידקים מסוימים מייצרים חומצות סיאליות כדי להסוות את עצמם ולמנוע תגובה חיסונית כלפיהם. לאור זה יש שונות בין המופעים של החומצות הסיאליות במינים השונים, גם בין מינים קרובים זה לזה. על פי הערכה המוטציה האנושית שמונעת ייצור Neu5Gc התרחשה לפני כ-3 מיליון שנה, והשתלטותה על המין הומו מתוארכת ללפני 2.9 מיליון שנה. ההשתלטות המהירה רומזת על תהליכי ברירה טבעית חזקים שהביאו לכך. אחת ההשערות היא שהעדר Neu5Gc אפשר את התפתחות המוח באדם. לגליקנים, שהם שרשראות הפחמימות שצמודות לקרומי התאים, יש חשיבות רבה בהעברת איתותים בין התאים, ובמוח איתותים אלה סבוכים וקריטיים במיוחד. במוח האדם יש פי 20 יותר חומצות סיאליות מאשר בשאר אברי הגוף. גם המוח של בעלי החיים האחרים עשיר בחומצות סיאליות, אך במוח האדם יש פי 2–4 יותר חומצות סיאליות מאשר במוח בעלי החיים האחרים. מסיבה שאינה ידועה עדיין, במוחם של כל בעלי החוליות כמעט אין Neu5Gc; כ-98% ממנו מסולק, ונראה שהוא רעיל למוח בדרך כלשהי. Neu5Gc נעדר באופן בלתי תלוי במספר יונקים אחרים, למשל בקופי העולם החדש כגון קפוצ'ינים וקופי עכביש שאצלם היה תהליך של התרחבות המוח, ובחמוסים שידועים כחכמים במיוחד. אם אכן נוכחות Neu5Gc מזיקה למוח, העדרו עשוי להיות דחף ברירתי חזק. השערה אחרת היא שהמוטציה העניקה לאדם חסינות בפני זן של נגיף המלריה שהיה שכיח באותו זמן והתחבר למולקולת Neu5Gc. כיום אנו חשופים לנגיף מלריה בצורה חמורה יותר מגורילות ושימפנזות משום שהזן השכיח כיום מתחבר ל-Neu5Ac, שממנה יש כמות גדולה בגוף האדם. ייתכן שמה שדחף את הברירה הטבעית עוד יותר הוא חוסר יכולת התרבות של בעלי המוטציה עם חסרי המוטציה. לפי אחת ההשערות הנוגדנים ל-Neu5Gc היקשו על הפריה של נקבות בעלות המוטציה לזכרים חסרי המוטציה שהזרע שלהם מצופה מולקולת Neu5Gc. תופעה זו נצפתה אצל עכברות שהגן CMAH שותק בהן. המערכת החיסונית רואה ב-Neu5Gc גוף זר. מאידך גיסא, מאחר שהמולקולה שונה מ-Neu5Ac רק באטום אחד, והוסרה רק לאחרונה במונחים אבולוציוניים, המסלולים הביוכימיים בגוף מטפלים בה כאילו היא אנדוגנית, כלומר שייכת לגוף. המולקולה משובצת בשרשראות הסוכר על דפנות התאים, והיא מעין סוס טרויאני משום שהיא מפעילה את המערכת החיסונית נגד התא עצמו. קרוב ל-100% מבני האדם פיתחו טווח רחב של נוגדנים נגד Neu5Gc, ואצל חלק מהאנשים רמת הנוגדנים גבוהה מאוד. נוגדנים אלה יחד עם ההטמעה המתמדת של Neu5Gc מהתזונה בתאים, עשוים להיות מקור לדלקת כרונית, במיוחד בכלי דם ובציפוי של איברים חלולים. אלה גם האתרים של טרשת עורקים וקרצינומה, ששניהם קשורים מתאמית לאכילת בשר יונקים ומוצרי חלב, והם מחמירים כתוצאה מדלקתיות. ניסויים שנעשו בעכברים שבהם שותק הגן CMAH כדי לדמות אותם לבני אדם, מצאו שהדלקתיות כתוצאה מפעולת הנוגדנים נגד Neu5Gc עודדה גידולים סרטניים. Neu5Gc נמצא בכמות גדולה במיוחד בגידולים סרטניים. מחקר שבדק אנשים עם תת פעילות של בלוטת התריס ומחלת השימוטו שהיא מחלה אוטואימונית, מצא אצל אנשים אלה רמה גבוהה של נוגדנים שונים נגד Neu5Gc יחסית לאוכלוסייה הכללית. ככל שרמת הנוגדנים ל-TPO הייתה גבוהה יותר כך עלתה רמת נוגדני Neu5Gc בדם, מה שמצביע על קשר אפשרי בין Neu5Gc לתת פעילות אוטואימונית של בלוטת התריס השפעתם של הנוגדנים כנגד Neu5Gc איננה ברורה דיה ודרושים מחקרים נוספים. קיים קשר אפידמיולוגי בין אכילת בשר יונקים לבין עלייה בסוגי סרטן מסוימים וסרטן המעי הגס בפרט. הועלו לכך הסברים שונים, וביניהם המוטגנים שנוצרים בעת בישול בשר בטמפרטורה גבוהה, תכולת הניטראטים בבשר מעובד, וברזל-הם שמעודד יצירת רדיקלים חופשיים. אך מוטגנים נוצרים גם בצליית עוף ודגים בטמפרטורה גבוהה, וההשערה לגבי ברזל-הם לא הוכחה בצורה מובהקת. Neu5Gc הוצע כגורם אפשרי, והקשר בינו לסרטן עדיין נחקר. בניסוי גודלו תאי מעי גס שהועשרו ב-Neu5Gc, בתוך מצע מועשר בנוגדני Neu5Gc מסרום אנושי. בתרבית המועשרת בנוגדנים נצפתה עלייה בשכיחות מוטציות בגן MUC1 ועלייה בשכיחות מוטציות בחלבון הריבוזומי S6. לדעת החוקרים נוגדני Neu5Gc מעלים את שכיחות המוטציות בתאים שמכילים Neu5Gc. TPO הוא אנזים חשוב בייצור הורמוני בלוטת התריס, ורמת הנוגדנים אליו משמשת מרקר בבדיקות דם Uniquely human evolution of sialic acid genetics and biology תהליכי מלכה אדומה באבולוציה Innovations in host and microbial sialic acid biosynthesis revealed by phylogenomic prediction of nonulosonic acid structure Sialic acids as regulators of molecular and cellular interactions Molecular mimicry of host sialylated glycans allows a bacterial pathogen to engage neutrophil Siglec-9 and dampen the innate immune response Fixation of the human-specific CMP-N-acetylneuraminic acid hydroxylase pseudogene and implications of haplotype diversity for human evolution Molecular Mechanism Underlying Sialic Acid as an Essential Nutrient for Brain Development and Cognition Why Is N-Glycolylneuraminic Acid Rare in the Vertebrate Brain? Evolution of human–chimpanzee differences in malaria susceptibility: Relationship to human genetic loss of N-glycolylneuraminic acid Human-specific evolution of sialic acid targets: Explaining the malignant malaria mystery? Sexual selection by female immunity against paternal antigens can fix loss of function alleles Multiple changes in sialic acid biology during human evolution Involvement of a non-human sialic acid in human cancer Effects of Natural Human Antibodies against a Nonhuman Sialic Acid That Metabolically Incorporates into Activated and Malignant Immune Cells Prevalence of Anti-Neu5Gc Antibodies in Patients with Hypothyroidism Red Meat and Colorectal Cancer Lectin-Like Properties of Human Antibodies Against the Red Meat-derived Antigen N-Glycolylneuraminic Acid: A Mitogenic Factor Promoting Carcinoma Growth