השערת קנודסון

השערת קְּנוּדְסוֹן (Knudson hypothesis), הידועה גם כ"היפותזת שתי המכות" (Two-Hit Hypothesis), היא ההשערה כי מחלת הסרטן היא תוצאה של הצטברות מספר מוטציות ב-DNA של התא. הוצעה לראשונה על ידי קארל נורדלינג בשנת 1953 וגובשה על ידי אלפרד ג' קנודסון בשנת 1971. עבודתו של קנודסון הובילה, באופן עקיף, לגילוי גנים הקשורים לסרטן. ב-1998 קנודסון זכה בפרס אלברט לסקר למחקר רפואי על עבודתו בתחום הגנטיקה של סרטן. מודל המולטי-מוטציה של הסרטן הוצע על ידי נודרלינג בביטאון הסרטן הבריטי בשנת 1953. הוא ציין כי במדינות המתועשות נראה כי אחוז הסרטן עולה בחזקה שישית לגיל. קורלציה זו מתאימה להשערה כי התפרצות סרטן דורשת הצטברות של שש מוטציות. קנודסון ביצע ניתוח סטטיסטי למקרים של רטינובלסטומה, סרטן של הרשתית (רֶטִינָה) שמתרחש גם באופן תורשתי וגם באופן ספורדי (לא מורש). הוא גילה כי הרטינוסלסטומה המורשת מתרחשת בגיל צעיר יותר מזאת הספורדית. בנוסף, הילדים בעלי רטינובלסטומה מורשת, במקרים רבים, מפתחים גידולים בשתי העיניים. קנודסון הציע כי דרושות מספר "פגיעות" ב-DNA כדי לייצר סרטן. הילדים בעלי רטינובלסטומה מורשת, כבר קיבלו את "הפגיעה הראשונה" ב-DNA שירשו מהוריהם, ופגיעה נוספת עלולה להוביל לסרטן. ברטינובלסטומה ספורדית נדרשות "שתי פגיעות", מה שמסביר את הגיל מאוחר יותר של ההתפרצויות - וכן את הסיכוי הנמוך להופעת סרטן נרכש בשתי העיניים. ברמה המולקולרית-גנטית, היווצרות סרטן (קרציוגנזה) תלויה בשינוי פעילותם של שני סוגי תאים: אונקוגנים; וגנים מעכבי גידול (Tumor Suppressor Genes, להלן TSGs). שני סוגי הגנים הללו מקודדים לתוצרים אשר מווסתים את קצב חלוקת התא. כאשר מנגנוני הבקרה של האונקוגנים וה-TSGs מופרים, התא המושפע מתחלק ביתר ונוצר נגע סרטני. אוֹנְקוֹגְנִים, מלשון 'אוֹנְקוֹ' (סרטן), אלה גנים אשר מעודדים את התא להתחלק. תצורתם התקינה של הגנים הללו נקראת פְּרוֹטוֹ-אוֹנְקוֹגְנִים. במידה ותתרחש מוטציה אשר תוביל לפעילות יתר של גן מסוג זה, ישתנה שמו מ'פרוטו-אונקוגן' ל'אונקוגן', והתא עלול יהיה לעבור התמרה סרטנית כבר בשלב זה. כך למשל הגן HER2, אשר ידוע גם בשם ERBB2, מעודד חלוקה תאית תקינה בקרב תאי שַׁד. בכ-20% מסרטני השד ישנה מוטציית פעילות יתר (Gain of Function) ב-HER2, ובמקרים אלו ניתן להשתמש בתרופה מבוססת נוגדנים אשר תוקפת את תוצרי הגן הנ"ל. תרופה זו נמכרת תחת המסחרי הרצפטין (Herceptin), והיא הוכחה כיעילה לטיפול בסרטנים מתת-סוג זה. גנים מעכבי גידול (Tumor Suppressor Genes) הם גנים אשר אחראים על עיכוב הגדילה התאית, או לעידוד מוות תאי מתוכנן (אפופטוזה). לעיתים מסווגים את הגנים הללו כשייכים לאחת משתי קבוצות: 'Guardians', אשר פועלים כחיישנים ומנטרים את תקינות הגנום; ו-'Governors', אשר פועלים לתיקון הנזק ועצירת חלוקת התא בעת הצורך. על מנת שיתפתח נגע סרטני, יש צורך במוטציית פעילות חסר (Loss of Function) בשני העותקים של הגן. עבודתו של קנודסון בדבר סרטן הרשתית (רטינובלסטומה) הצביעה על גן סורר הממוקם על גבי כרומוזום 13. גן זה, אשר קיבל את השם RB לציון ההפרעה הסרטנית לה הוא מקושר, הוא דוגמה נפוצה ל-TSG. ביתר פירוט, מדובר בגן מדכא סרטן מסוג Governor, אשר מבקר את המעבר משלב ה-G1 לכדי שלב ה-S. בקרת חלוקת התא מתבצעת על ידי זרחון הגן RB. כאשר הגן איננו מזורחן, הוא מעכב את הגן מעודד-החלוקה E2F, וכאשר RB מזורחן הוא חדל מלעכב את E2F. לטענתו של קנודסון, רטינובלסטומה תורשתית, אשר מתבטאת בגיל צעיר ולרוב בשתי העיניים, נובעת מכך שהצאצא יורש עותק אחד מוטנטי של גן זה. תורשה זו מהווה ה"מכה" הראשונה בהיפותזת שתי-המכות, ומוטציה מקרית בעותק השני (התקין) תהווה ה"מכה" השנייה ותוביל להתפתחות רטינובלסטומה של ממש. לפיכך באופן מסורתי תאוריית שתי המכות התייחסה לאבדן פעילותם של שני האללים המקודדים לגן TSG מסוים; וזאת להבדיל מ"מכה" בודדת של פעילות יתר באונקוגן, אשר ביכולתה לגרום לתא לעבור התמרה סרטנית לבדה. כיום ידוע כי אמנם מספיקה מוטציה אחת מסוג Gain-of-Function באלל בודד של אונקוגן, ולחלופין מספיקות שתי מוטציות Loss-of Function בשני האללים של גן TSG, בפועל התמרה סרטנית מתרחשת לאחר הופעת מוטציות במספר גנים שונים. כמו כן, Loss-of Function של גן ה-RB מאפיין נגעים סרטניים נוספים מלבד רטינובלסטומה, ובהם סרטני שד וסרטני עצם (אוסטאו-סרקומה). משאבדה הבקרה על חלוקת התא ותקינות הגנום, עולה הסיכון להופעת מוטציות נוספות בתא הפגוע. אכן, תאים סרטניים נוטים להציג פגיעות גנטיות רבות, עד כדי אברציות כרומוזומליות ואנאופולאידיות. את המוטציות הרבות אותן תאי הסרטן מציגים נהוג לסווג כ"Driver Mutation" ו-"Passenger Mutation": מוטציות ה'נהג' הן אלו שגרמו לתא לסטות ממסלול התקין וגרמו להתמרה הסרטנית עצמה; ואילו מוטציות 'נוסע' הן אלו שנוצרו מאיבוד הבקרה הגנטית, ונחשבות כתופעת לוואי של הנגע הסרטני. ברוח זו גם מקובל לציין כי אונקוגנים וגנים מעכבי-סרטן מקבילים למערכת דוושות הגז והבלמים של כלי רכב, כאשר אונקוגנים דומים לדוושת הגז, ואילו TSGs מדמים את דוושת הבלמים.