איבקפטור

איבקפטור (ivacaftor) הוא המרכיב הפעיל של התרופה קליידקו (kalydeco) המשמשת לטיפול בסיסטיק פיברוזיס (CF)‏, באנשים עם מוטציות מסוימות בגן לחלבון המווסת הולכה טרנס-ממברנלית של סיסטיק פיברוזיס (CFTR) (בעיקר, המוטציה G551D), המהווים 4-5% מהמקרים של סיסטיק פיברוזיס. איבקפטור פותחה על ידי חברת וורטקס פרמסוטיקלס (אנ'), בשיתוף עם הקרן לסיסטיק פיברוזיס (אנ') ומרכיב את התרופה הראשונה המטפלת בגורם הבסיסי ולא בתסמינים של המחלה. התרופה קליידקו אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) בינואר 2012‏ וכעבור זמן קצר, התרופה אושרה גם על ידי הסוכנות האירופאית לתרופות (EMA)‏, בקנדה ובמספר מדינות אירופאיות. איבקפטור נכלל בתרופה המשולבת לומקפטור\איבקפטור (lumacaftor/ivacaftor) בעלת השם המסחרי אורקמבי - orkambi המשמשת לטיפול באנשים עם סיסטיק פיברוזיס בעלי המוטציה F508del ב-CFTR‏. אורקמבי, אושרה על ידי ה- FDA ביולי 2015, תחת ההגדרה "טיפול פורץ דרך" ובמסגרת "מסלול סקירה מועדף". סיסטיק פיברוזיס נגרמת על ידי כל אחד מהפגמים בחלבון ה- CFTR, המסדיר זרימת נוזל בתוך התאים ומשפיע על מרכיבי זיעה, מיצי עיכול וריר. פגם אחד כזה, הוא המוטציה G551D, שבה חומצת האמינו גליצין (G) בעמדה 551 מוחלפת עם חומצה אספרטית (D). G551D מאופיינת על ידי חלבון CFTR בלתי-תפקודי, על פני התא. במקרה של G551D, החלבון מועבר לאזור הנכון על פני תא האפיתל, אבל בהגיעו לשם, אינו יכול להעביר יוני כלוריד דרך התעלה. איבקפטור משפר את המעבר של יוני הכלוריד דרך תעלת היונים, באמצעות קשירה ישירות לתעלות היונים, וגורם למצב הלא-קונבנציונלי של gating אשר מגדיל את ההסתברות שהתעלה פתוחה. התרופה איבקפטור משמשת לטיפול בסיסטיק פיברוזיס אצל אנשים עם אחת מהמוטציות הספציפיות, בגן לחלבון המווסת הולכה טרנס-ממברנלית של סיסטיק פיברוזיס (CFTR) : E56K, G178R, S549R, K1060T, G1244E, P67L, E193K, G551D A1067T, S1251N, R74W, L206W, G551S, G1069R, S1255P, D110E, R347H, D579G, R1070Q, D1270N, D110H, R352Q, S945L, R1070W, G1349D, R117C, A455E, S977F, F1074L, R117H, S549N, F1052V, D1152H. ‏. הוא משולב עם טזאקפטור בתרופה סימדקו. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר, שחוו חולים שקיבלו איבקפטור, במסגרת הניסויים הקליניים שלב III, מבוקרי-אינבו (פלצבו), היו כאבי בטן (15.6% לעומת 12.5% בקבוצת האינבו), שלשולים (12.8% לעומת 9.6% בקבוצת האינבו), סחרחורות (9.2% לעומת % 1.0 על אינבו), פריחה (12.8% לעומת 6.7% בקבוצת האינבו), תופעות לוואי בדרכי הנשימה העליונות (בכללן, זיהום בדרכי הנשימה העליונות, גודש באף, אריתמה (אנ') בלוע, כאבים בלוע התחתון, נזלת, גודש בסינוסים, ודלקת אף ולוע (63.3% לעומת 50.0% על אינבו), כאבי ראש (23.9% לעומת 16.3% בקבוצת האינבו) וחיידקים בכיח (7.3% לעומת 3.8% בקבוצת האינבו). חולה אחד בקבוצת האיבקפטור דיווח על כאבי בטן כתגובת לוואי חמורה. איבקפטור הוא גורם מפעיל של CFTR (אנ'), כלומר, מגביר את ההסתברות כי התעלה הפגומה תהיה פתוחה ותאפשר ליוני כלוריד לעבור דרך נקבובית התעלה. איבקפטור נקשר ברמה של כ-99% לחלבוני הפלזמה, בעיקר ל-alpha 1-acid glycoprotein (אנ') ולאלבומין. איבקפטור אינו נקשר לתאי דם אדומים. איבקפטור עובר מטבוליזם משמעותי בבני אדם. נתוני ניסויים במבחנה ובבעלי חיים הראו כי איבקפטור עובר מטבוליזם בעיקר על ידי CYP3A.‏ M1 ו- M6 הם שני המטבוליטים העיקריים של איבקפטור בבני אדם. M1 הוא בעל כשישית מהפוטנטיות של איבקפטור ונחשב פעיל, מבחינה פרמקולוגית. M6 הוא בעל פחות מ-2% מהפוטנטיות של איבקפטור ואינו נחשב פעיל פרמקולוגית. בעקבות מתן פומי, רוב האיבקפטור (87.8%) מופרש בצואה, לאחר פעילות מטבולית. המטבוליטים העיקריים M1 ו- M6 היוו כ -65% מכלל המנה שסולקה, עם 22% כ- M1 ו- 43% כ- M6. דווחה הפרשה זניחה בשתן של איבקפטור, כתרופה לא-מפורקת. זמן מחצית החיים הטרמינלי היה כ־12 שעות, לאחר מתן מנה בודדת, עם אוכל. הפינוי לכאורה (CL/F) של איבקפטור נמצא דומה, בנבדקים בריאים ובחולים עם CF. הממוצע (± SD) של CL/F עבור מנה של 150 מ"ג היה 17.3 ליטר\שעה (8.4) בנבדקים בריאים, במצב יציב. הניסויים הקליניים שבוצעו לצורך האישור הרגולטורי של איבקפטור, מתוארים להלן: מתוך 70,000 המקרים של סיסטיק פיברוזיס ברחבי העולם, 4% (~ 3000) הם עקב המוטציה G551D‏. הבטיחות והיעילות של איבקפטור, לטיפול בסיסטיק פיברוזיס, בחולים עם מוטציה זו, נבדקו בשני ניסויים קליניים. הניסוי הראשון בוצע במבוגרים בעלי תפקוד נשימתי, בתחילת הניסוי (FEV1), שנע בין 32% ו-98% מהתפקוד הנורמלי, עבור אנשים באותו הגיל, הגובה והמשקל. הממוצע בתחילת הניסוי, היה 64%. שיפור ב-FEV1 היה מהיר ומתמשך. לאחר תום 48 שבועות, אנשים שטופלו עם איבקפטור, חוו בממוצע, עליה אבסולוטית ב-FEV1 של 10.4%, לעומת ירידה של 0.2% בקבוצת האינבו. התפרצויות ריאתיות, פחתו בכמחצית בקבוצת האיבקפטור, בהשוואה לקבוצת האינבו. בניסוי שני, שבוצע בילדים בגילאי 6 עד 11 שנים, השיפור הממוצע ב- FEV1, הייתה עליה אבסולוטית של 12.5% בקבוצת האיבקפטור, לאחר 48 שבועות, לעומת ירידה קלה מאוד בקבוצת האינבו. ניסוי קליני שלישי בחן את היעילות של איבקפטור, באנשים עם סיסטיק פיברוזיס עקב המוטציות:1244E, G1349D G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R. ניסוי זה, שכלל 39 משתתפים, בגיל של יותר מ-6 שנים, השתמש במתכונת מוצלבת. האנשים בניסוי היו עם FEV1 של 78% בממוצע, מהנורמלי, בתחילת המחקר. האנשים בניסוי חולקו באקראי לקבל איבקפטור או אינבו, למשך 8 שבועות. תקופת הטיפול הראשונה, לוותה לאחריה בתקופה ללא טיפול של 4 עד 8 שבועות, ולאחר מכן, כל קבוצה קיבלה את הטיפול ההפוך, ממה שניתן בחלק הראשון של הניסוי. בשבוע 8, אנשים שטופלו עם איבקפטור, חוו שיפור אבסולוטי ממוצע ב- FEV1 של 13.8%, אך נמצאה תלות חזקה של היעילות, במוטציה המדויקת שהייתה לחולה. הנתונים המפורטים עבור סוגי המוטציות השונות, מוצגים בעלון התרופה בארצות הברית. התרופה קליידקו מאושרת לשיווק בישראל, בצורת טבליות מצופות, ומיועדת לטיפול במטופלים עם לייפת כיסתית (סיסטיק פיברוזיס - CF) בני 6 שנים ומעלה ובמשקל 25 ק"ג או יותר שיש להם את אחת ממוטציות התעלה (III class ) בגן ה-CFTR. התרופה קליידקו מאושרת לשיווק בישראל גם כגרנולות, המיועדות לטיפול במטופלים עם לייפת כיסתית בני שנתיים ומעלה ובמשקל של פחות מ-25 ק"ג, עם אחת ממוטציות התעלה (III class ) בגן ה-CFTR‏. התרופה נכללת בסל הבריאות. מדיה וקבצים בנושא איבקפטור בוויקישיתוף המרכיב הפעיל Ivacaftor באתר משרד הבריאות הערך "Ivacaftor", באתר "ויקיתרופות" הערך "קליידקו - Kalydeco", באתר "ויקיתרופות" הערך "אורקמבי - Orkambi", באתר "ויקיתרופות" Jones AM, Helm JM (October 2009). "Emerging treatments in cystic fibrosis". Drugs. 69 (14): 1903–10. doi:10.2165/11318500-000000000-00000. PMID 19747007. McPhail GL, Clancy JP (April 2013). "Ivacaftor: the first therapy acting on the primary cause of cystic fibrosis". Drugs Today. 49 (4): 253–60. "Phase 3 Study of VX-770 Shows Marked Improvement in Lung Function Among People with Cystic Fibrosis with G551D Mutation". Press Release. Cystic Fibrosis Foundation. 2011-02-23. FDA Approves Kalydeco to Treat Rare Form of Cystic Fibrosis Matthew Herper The Most Important New Drug Of 2012 Annex I: Summary of product characteristics Health Canada Approves KALYDECO™ (ivacaftor), the First Medicine to Treat the Underlying Cause of Cystic Fibrosis in People with a Specific Genetic Mutation (G551D) 3 בדצמבר 2012 Kuk K, Taylor-Cousar JL (2015). "Lumacaftor and ivacaftor in the management of patients with cystic fibrosis: current evidence and future prospects". Ther Adv Respir Dis. 9: 313–26. doi:10.1177/1753465815601934. PMID 26416827. Orkambi (lumacaftor and ivacaftor) Lumacaftor/ivacaftor label Andrew Pollack Orkambi, a New Cystic Fibrosis Drug, Wins F.D.A. Approval FDA approves new treatment for cystic fibrosis Paul D. W. Eckford, Canhui Li, Mohabir Ramjeesingh, and Christine E. Bear Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Potentiator VX-770 (Ivacaftor) Opens the Defective Channel Gate of Mutant CFTR in a Phosphorylation-dependent but ATP-independent Manner J. Biol. Chem. 287 (44): 36639–49. doi:10.1074/jbc.M112.393637. PMC 3481266. PMID 22942289. Fredrick Van Goor, Sabine Hadida Peter D. J. Grootenhuis Bill Burton Dong Cao Tim Neuberger Amanda Turnbull Ashvani Singh John Joubran,a Anna Hazlewood,a Jinglan Zhou Jason McCartney Vijayalaksmi Arumugam Caroline Decker Jennifer Yang Chris Young Eric R. Olson Jeffery J. Wine Raymond A. Frizzell Melissa Ashlock and Paul Negulescua Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (44): 18825–30. doi:10.1073/pnas.0904709106. PMC 2773991. PMID 19846789. Peter A. Sloanea and Steven M. Rowe Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein repair as a therapeutic strategy in cystic fibrosis Curr Opin Pulm Med. 16 (6): 591–7. doi:10.1097/MCP.0b013e32833f1d00. PMC 3733473. PMID 20829696. FDA Approves Ivacaftor for 23 Additional CFTR Mutations Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products CF Foundation About Cystic Fibrosis Bobadilla JL, Macek M, Fine JP, Farrell PM (June 2002). "Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations--correlation with incidence data and application to screening". Hum. Mutat. 19 (6): 575–606. doi:10.1002/humu.10041. PMID 12007216. HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION עלון לצרכן באתר משרד הבריאות הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.