העברה סינפטית

העברה סינפטית (Neurotransmission – בתרגום חופשי: תִּמְסֹרֶת-עצבית) היא התהליך שבאמצעותו תאי העצב במערכת העצבים מתקשרים זה עם זה, או עם תאים אחרים. זהו תהליך כימי מורכב של הפרשת מוליך עצבי על ידי תא אחד, וקליטתו על ידי התא השני, ליצירת המסר המועבר ביניהם. העברה סינפטית מהווה חלק בלתי נפרד מאופן עיבוד המידע של מערכת העצבים. תאי העצב במוח מסוגלים ליצור פעילות חשמלית בצורת דחף עצבי, המכונה גם "פוטנציאל פעולה". הדחף העצבי הוא פעימת שינוי במתח החשמלי על-פני קרום התא, אשר המשרעת שלה היא כ-100 מיליוולט, ומשכה כ-2 מילישניות. פעימה זו מתקדמת לאורך האקסון של תא העצב, המכונה גם "סיב עצבי". הדחף העצבי תורם לתקשורת של מערכת העצבים בכך שהוא מאפשר שליחה של אותות למרחקים ארוכים כמו קצות הגפיים. אותות אלו משודרים מתא העצב לתאים שאליהם הוא מקושר. ההסתעפויות של האקסון מאפשרות לו ליצור מגע עם תאי מטרה רבים, אך לא קיים מגע פיזי וישיר בין קצוות האקסון לבין תאי המטרה שלו. המרווח הצר שקיים בין קצוות האקסון לתאי המטרה מכונה סינפסה או "מרווח סינפטי". סינפסות יכולות להיות חשמליות או כימיות. במערכת העצבים של יונקים הרוב המוחלט של הקשרים בין תאי עצב ובין תאי עצב לתאי השריר נעשה באמצעות סינפסות כימיות, ותהליך העברת המסר בסינפסות אלה מתואר בקטע הבא. מכיוון שאין רציפות מבנית בין תא העצב לתא המטרה, נוצר מצב שבו הולכה חשמלית אינה אפשרית במרבית המקרים. עבור מקרים אלו יש צורך בהעברה כימית של הגירוי. במסגרת תהליך ההעברה הסינפטית האותות החשמלים המגיעים לאקסון מגוף התא מתורגמים לאותות כימיים המועברים לתא המטרה דרך הסינפסה. ההעברה של האותות הכימיים מתבצעת על ידי שחרור מוליכים עצביים, המכונים גם "נוירוטרנסמיטרים", אל המרווח הסינפטי וקליטתם בתא המטרה. כאשר תא המטרה הוא תא עצב אחר האותות נקלטים על ידי הדנדריט שלו. אם עוצמת הגירוי שנקלט עולה על סף מסוים יתפתח דחף עצבי בתא המטרה. ההעברה הסינפטית היא תהליך רב שלבי. במהלך תהליך זה המוליכים העצביים מופקים ומאוחסנים באקסון עד שמגיע דחף עצבי הגורם לשחרור שלהם בסינפסה. הם נמצאים בסינפסה במשך זמן קצר המאפשר להם ליצור מגע עם תא המטרה ולאחר מכן הם מוסרים ממנה בדרכים שונות. השלב הראשון של ההעברה הסינפטית הוא היצור והאריזה של המוליכים העצביים. המוליכים העצביים הם מולקולות קטנות שמשמשות להעברת המסר ומאפשרות בכך את התקשורת. ידועים היום למעלה מ – 20 מוליכים עצביים שונים, וכל תא עצב מתמחה בייצור ואריזה של מוליך אחד (או שניים לכל היותר במקרים מסוימים). היצור של המוליכים העצביים נשלט על ידי אנזימים, המיוצרים בגוף התא ומובלים באופן פעיל לקצה האקסון (הטרמינל). ברוב המקרים המוליכים מאוחסנים בשלפוחית סינפטית, אשר נמצאות בקצה האקסון של תא העצב. נעות לעבר הממברנה הקדם-סינפטית, עוגנות שם וממתינות ל'פקודה'. כל שלפוחית מכילה כעשרות אלפי מולקולות של המוליך העצבי. בשלב זה המוליך העצבי משוחרר מקצוות האקסונים הקדם סינפטיים. תהליך זה הוא שכלול של תהליך האקסוציטוזה (פליטה תאית) הקיים בתאים מפרישים רבים, אבל במקרה של תאי עצב הוא מצטיין במהירות רבה ורמת דיוק גבוהה. הפרשת המוליכים העצביים לעבר המרווח הסינפטי מתחילה כאשר מגיע פטנציאל פעולה במורד האקסון אל הקצה בו מתרחש התהליך. חולפת פחות מאלפית שנייה בין הופעת הדחף העצבי בקצה האקסון לבין שחרור המוליך העצבי. בתגובה לדחף העצבי נפתחות תעלות סידן תלויות מתח הקבועות בקרום התא באזור הטרמינל ומאפשרות כניסה של יוני סידן (+Ca2). יוני הסידן יוצרים אינטראקציה עם חלבוני העגינה (docking proteins), המובילה לאיחוי של חלק מהשלפוחיות הסינפטיות עם הממברנה הקדם-סינפטית. עם האיחוי נפתח פנים השלפוחיות אל הנוזל החוץ-תאי ומאפשר למוליך העצבי שבהן להשתחרר למרווח הסינפטי. מספר השלפוחיות המשתחררות הוא מספר אקראי המשתנה מפעם לפעם בהתאם לאירועים שקדמו לכל אירוע של שחרור. בנוסף, יש הבדלים גדולים בין סינפסות שונות במספר השלפוחיות המשתחררות. בסינפסה בין תא העצב לשריר גורם כל פוטנציאל פעולה לשחרור של כ-200 שלפוחיות בממוצע בכל פעם. לעומת זאת, רוב הסינפסות במערכת העצבים המרכזית קטנות, מספר השלפוחיות האגורות בהן קטן, ולא כל פוטנציאל פעולה מצליח לשחרר אפילו שלפוחית אחת. בסינפסות אלו אנחנו מדברים על סיכוי לשחרור של שלפוחית בודדת שהוא קטן מ-1. ריכוז יוני הסידן בטרמינל משפיעה על הסיכוי לשחרור של שלפוחיות המוליך העצבי: ככל שריכוז יוני סידן גבוה יותר, כך מתאחות יותר שלפוחיות עם הממברנה הקדם-סינפטית והסיכוי לשחרור עולה. הדבר יתבטא בשחרור של מספר גבוה יותר של שלפוחיות של המוליך העצבי בעקבות הדחף העצבי בסינפסה בין עצב לשריר, או בעליה בסיכוי לשחרור בסינפסה מרכזית. התהליך של השינויים במספר השלפוחיות המשתחררות עם כל דחף עצבי המגיע לטרמינל נקרא באנגלית short-term synaptic plasticity. כשהמוליך העצבי משתחרר למרווח הסינפטי הוא פועל על תא המטרה שנמצא בעברה השני של הסינפסה. זהו השלב הבא בתהליך ההעברה הסינפטית. כאמור, המוליכים העצביים משוחררים למרווח הסינפטי כדי לשמש כאותות כימיים בתהליך התקשורת של מערכת העצבים. על מנת שאות כלשהו יהיה משמעותי לתא המטרה ההבתר-סינפטי, עליו לזהות אותו. הזיהוי של האותות נעשה לרוב על ידי מולקולות חלבוניות המצויות בקרום התא. מולקולות אלו מכונות קולטנים והן יכולות לחוש את השינויים החלים בסביבה החיצונית של התא. כל קולטן נקשר למולקולות של חומרים מסוימים בלבד, כפי שמנעול יפתח רק באמצעות המפתח המתאים לו. כל שאר החומרים לא יצליחו להתקשר לקולטן. בהתאם לכך, המוליכים העצביים יוכלו להשפיע על תא המטרה רק אם הממברנה שלו מכילה קולטנים המסוגלים לחוש בנוכחותם. ישנם מוליכים עצביים אשר יכולים להתקשר למספר קולטנים (כמו מפתח "מסטר" שיכול לפתוח מספר דלתות) ולעומתם יש מוליכים עצביים המתקשרים לקולטן אחד בלבד. קליטת המוליכים העצביים בממברנה הבתר-סינפטית מאפשרת את העברת האות העצבי. לאחר השחרור של המוליכים העצביים למרווח הסינפטי המולקולות שלהם מגיעות לתא המטרה, נקשרות לקולטנים הבתר-סינפטיים שלו וגורמות לתעלות סידן מסוימות להיפתח. הן יכולות לעשות זאת בדרך ישירה או עקיפה. הפתיחה של תעלות הסידן בדנדריט של התא הבתר-סינפטי יכולות לגרום לפוטנציאל בתר-סינפטי מעורר או מעכב. על מנת שתתרחש ההפעלה של תא המטרה כמות הנוירוטרזמיטר שמשתחררת מהתא הקדם סינפטי צריכה להספיק להבאת המתח החשמלי של התא הקולט לערך הסף שלו. ערך הסף של כל תא מושפע ממתח המנוחה שלו. אם המתח החשמלי יהיה נמוך מערך הסף תא המטרה לא יופעל. מסיבה זו פעילות חשמלית בתא עצב אשר אינה מתפתחת לדחף עצבי לא מפיקה אותות פלט העוברים לתאים אחרים. השפעתם של המוליכים העצביים יכולה להתמקד בתא המטרה הבתר-סינפטי משום ששם ריכוזם הוא הגבוה ביותר. תהליך הפעפוע גורם לדלול של המוליך העצבי שהופרש. תהליך זה מתעצם ככל שהמרחק מהסינפסה גדל, כך שריכוזו של המוליך העצבי מחוץ לסינפסה שואף לאפס. באופן זה המוליך העצבי שהופרש לסינפסה מסוימת לא יצליח להשפיע על סינפסות שכנות. במקביל, הגירוי של קולטנים עצמיים (autoreceptor) בכפתורי הטרמינלים של האקסון מווסת את הסינתזה והשחרור של המוליך העצבי. פתיחת התעלות של יוני הנתרן בתא הבתר-סינפטי גורמת לשינוי במתח החשמלי של הקרום וליצירת הדחף העצבי. כדי שהאות העצבי שמופק בתא המטרה יהיה חד וברור, על השינוי במתח להיות קצר מועד ולהסתיים בצורה ברורה. בהתאם לכך, ההשפעה של המוליכים העצביים מתרחשת במשך זמן קצר בלבד, שלאחריו הם מוסרים מהמרווח הסינפטי. ההסרה המהירה של המוליכים העצביים מהמרווח הסינפטי מאפשרת העברה מדויקת של האות הקדם סינפטי לתא המטרה. למוליכים עצביים שונים יש מנגנוני סילוק שונים. המוליכים העצביים נהרסים על ידי אנזימים, או שהם עוברים ספיגה חוזרת בידי חלבון נשא המחזיר אותם לתוך תא העצב הקדם-סינפטי. הספיגה החוזרת מאפשרת גם להפסיק את האות במהירות הנדרשת וגם למחזר את המולקולות של המוליך העצבי בטרמינל. בדרך כלל הטרמינל הקדם-סנפטי מייצר ומאחסן כמות מספיקה של מוליך עצבי כדי שיהיה מוכן לפעולה. גירוי חוזר של תא העצב מפחית את כמות השלפוחיות, אך הן מתחדשות במהרה. על פי רוב תהליכי החזרה למצב מנוחה לאחר ההעברה הסינפטית אורכים שניות עד דקות. תאי עצב נבדלים ביכולת שלהם לעמוד בקצב מתגבר של קבלת אותות. רוב התרופות שמשפיעות על ההתנהגות עושות זאת באמצעות השפעה על תהליך ההעברה המתרחש בסינפסה. קיימות תרופות רבות המשפיעות בדרך זו על מערכת העצבים. אפשר להבדיל ביניהן על פי קריטריונים שונים. הגיוון העצום של המוליכים העצביים מאפשר לייצר תרופות המשפיעות על פעולתו של המוליך העצבי בסינפסה. תרופות יכולות להגביר או להחליש את הפעולה של המולך העצבי על התא הבתר-סינפטי. אגוניסט (AGO) – סוג של תרופה הגורמת לשפעול הפעולה של המוליך העצבי המסוים על התא הבתר-סינפטי. אנטגוניסט (ANT) – סוג של תרופה שמתנגד או מעכב את הפעולה של המוליך העצבי המסוים על התא הבתר-סינפטי. כאמור, ההעברה הסינפטית היא תהליך רב שלבי. אפשר למקד את השפעת התרופה על כל אחד מהשלבים הללו ולקבוע האם היא תפעל כאגוניסט מסייע או כאנטגוניסט מפריע. בשלב הראשון של ההעברה הסינפטית המוליכים העצביים מסונתזים מתוך הרכיבים שלהם. ישנם מקרים שבהם מתן אספקה של רכיב של מוליך עצבי מגביר את קצב היצור והשחרור שלו. במקרים אלו הרכיב משמש כאגוניסט. הסינתזה של המוליכים העצביים נשלטת על ידי אנזימים. כתוצאה מכך, תרופה שמשביתה את אחד האנזימים מונעת את היצור של המולך העצבי. תרופה זו תשמש כאנטגוניסט. לאחר שהמוליכים העצביים מסונתזים מאוחסנים בשלפוחיות הסינפטיות, אשר מובילות אותם לממברנה הקדם-סינפטית שממנה הם יכולים להשתחרר לסינפסה. ישנן תרופות החוסמות את הנשאים האחראיים להכנסת המוליך העצבי לשלפוחית הסינפטית ומונעים מהן להתמלא. אלו תרופות אנטגוניסטיות משום שכשהשלפוחיות הריקות יגיעו לממברנה לא ישתחרר מהן שום דבר. השחרור של המוליך העצבי מכפתורי הטרמינל של האקסון אל תוך הסינפסה מתרחש בעקבות פעולתו של חלבון אשר גורם לשלפוחית הסינפטית להתמזג עם הממברנה הקדם-סנפטית. ישנן תרופות היכולות לחסום או לעורר את הפעולה של חלבונים אלו. בתהליך ההעברה הסינפטית חלק מהמולקולות של המוליך העצבי נקשרות למולקולות של הקולטנים בממברנה של התא הבתר-סינפטי. הקולטנים הקדם-סינפטיים והבתר-סינפטיים הם אזורי הפעולה החשובים והמורכבים ביותר עבור תרופות המיועדות למערכת העצבים. ההשפעה של תרופות מסוג זה תלויה במספר גורמים: היכן נמצא הקולטן, מהן תכונותיו והאם המולקולות גורמות להפעלה או חסימה שלו. בתהליך ההעברה הסינפטית האותות הכימיים מועברים על ידי המולקולות של המוליך העצבי כאשר הן יוצרות מגע עם הקולטנים של התא הבתר-סינפטי. הקולטן יכול להתחבר לכל חומר בתנאי שהמולקולות שלו תואמות את המבנה של המולקולות של הקולטן המדובר. תרופה הנקשרת לקולטנים הבתר-סינפטיים יכולה להיות בעלת השפעה אגוניסטית אם המולקולות שלה מחקות את פעולת המוליך העצבי ומובילות לפתיחה של תעלות היונים. ברגע שמולקולה של חומר מסוים נקשרת לקולטן היא חוסמת את הדרך ממולקולות אחרות. בהתאם לכך, תרופה יכולה להיות גם בעלת השפעה אנטגוניסטית, כאשר המולקולות שלה מתחברות לקולטנים בלי לפתוח את תעלות היונים, תוך מניעת הגישה של המולקולות של המוליך העצבי אליהם. קולטנים עצמיים בממברנה הקדם-סינפטית מווסתים את כמות המוליך העצבי שישתחרר למרווח הסינפטי. תרופות שהמולקולות שלהן מגרות את הקולטנים העצמיים מובילות להפחתת בכמות של המוליך העצבי שמשוחרר ועל כן יש להן השפעה אנטגוניסטית. לעומת זאת, תרופות שהמולקולות שלהן חוסמות את הקולטנים העצמיים מגבירות את הכמות של המוליך העצבי שמשוחררת ומשמשות כאגוניסט. כאמור, בתום תהליך ההעברה הסינפטית המוליך העצבי מנוטרל או מסולק במהרה מהסינפסה. תרופות יכולות ליצור השפעה אגוניסטית על ידי חסימה של תהליך הספיגה החוזרת או פעולת האנזימים שמפרקים את המוליך העצבי. פעולה זו מאריכה את משך הזמן שבו המולקולות של המוליך העצבי נמצאות במרווח הסינפטי ויכולות להתקשר לקולטנים של תא המטרה. תעלת יונים תעלת יונים ממותגת מתח How Neurotransmission Works – הסבר על ההעברה הסינפטית מעבר מידע בסינפסה שרה דרויאן (1999). עקרונות אבולוציוניים בהתפתחות החשיבה. רעננה: רמות. רמי רחמימוב (2004). מהפכת המוח: תקשורת, מחלות נפש וסמים. רעננה: מכון ון ליר בירושלים הקיבוץ המאוחד. Neil R. Carlson, (2013). Physiology of Behavior. Boston: Pearson. Mark R. Rosenzweig, Arnold L. Leiman, S. Marc Breedlove (1999). Biological psychology: an introduction to behavioral, cognitive, and clinical neuroscience. 2nd ed. Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates.