Myc

Myc ‏(c-Myc) הוא גן רגולטורי שמקודד לגורם שעתוק. בגנום האדם, Myc נמצא בכרומוזום 8 והוא אחראי לבקרת ההתבטאות של כ-15% מכלל הגנים, באמצעות היקשרות לרצפי E-box ‏(Enhancer Box) וגיוס אנזימי היסטון אצטילטרנספראז (HATs). מלבד תפקידו כגורם שעתוק קלאסי, Myc משמש אפוא גם לבקרה על מבנה הכרומטין הכללי, באמצעות בקרה על האצטילציה של היסטונים הן באזורים עשירים בגנים והן באתרים רחוקים מכל גן ידוע. במחלות סרטן רבות מופיעה גרסה מוטנטית של Myc, אשר גורמת ל-Myc להתבטא בצורה קונסטיטוטיבית (ללא הפסקה). בעקבות זאת גנים רבים מתבטאים בצורה לא מבוקרת, חלקם מעורבים בשגשוג של התא ובכך נוצר סרטן. טרנסלוקציה נפוצה המשפיעה על Myc היא t(8;14)‎, שקריטית להתפתחות של מרבית מקרי לימפומת בירקיט. ב-1964 בודד הנגיף MC29 אשר גורם לסוגים שונים של סרטן בעופות. במחקרים שנעשו בהמשך התברר כי חלק מה-DNA הנגיפי מצוי באופן טבעי בבעלי חיים שונים. הגן שאחראי להתמרה הסרטנית שכונה v-Myc (מקור השם מ-myelocytomatosis), אופיין ורוצף ב-1983 באמצעות שיטות של DNA רקומביננטי. בתחילת שנות השמונים התגלה כי בחולי לימפומת בירקיט, מופיעים בתאים הסרטניים טרנסלוקציות כרומוזומליות, שבהן לעיתים קרובות משתתף כרומוזום 8. הגן שהתגלה באמצעות שיבוט נקודת השבר של הכרומוזומים המחוברים, היה דומה לאונקוגן הנגיפי v-Myc, ולפיכך הגן התאי החדש שהתגלה נקרא c-Myc. עם גילויו של הגן Myc, התגלה כי כרומוזומים שעברו טרנסלוקציה עם כרומוזום 8 כוללים גנים של אימונוגלובולין בנקודת השבר. מעצמים (Enhancers) אשר באופן נורמלי מגבירים את הביטוי של גנים של אימונוגלובולין, גרמו בתאי לימפומה לביטוי יתר של הפרוטו-אונקוגן Myc. במטרה ללמוד את המנגנון הסרטני בלימפומת בירקיט באמצעות חיקוי תבנית הביטוי של Myc בתאים סרטניים פותחו עכברים טרנסגניים כחיות מודל. בעכברים טרנסגניים אלו הגן Myc הושם תחת בקרה של מעצם של IgM והעכברים פיתחו לימפומות. במטרה לחקור את תפקידו של Myc בסוגי סרטן אחרים פותחו עכברים טרנסגניים שמבטאים ביתר את Myc ברקמות אחרות (כבד, שד). בעכברי המודל הללו ביטוי יתר של Myc גרם לפיתוח סרטן, דבר שהדגים פעולתו של Myc כאונקוגן. חלבון Myc שייך למשפחת Myc של פקטורי שעתוק, הכוללת בנוסף גם את הגנים N-Myc ו L-Myc. חלבונים ממשפחה זו מכילים מתחם bHLH/LZ ‏(basic Helix-Loop-Helix Leucine Zipper). חלבון Myc באמצעות מתחם ה-BHLH יכול להיקשר ל-DNA, בעוד שמתחם LZ מאפשר התחברות (דימריזציה) עם חלבון MAX ‏(myc-associated factor X). ה-mRNA של Myc מכיל רצף IRES ‏(internal ribosome entry site), שמאפשר תרגום של ה-RNA לחלבון כאשר יש עיכוב של תרגום המבוסס על קצה 5', כמו במקרה של הדבקה נגיפית. חלבון Myc הוא גורם שעתוק שמעורר את הביטוי של מספר רב של גנים באמצעות היקשרות לרצפי קונצנזוס (רצפי E-box) וגיוס היסטון טרנספראזות (HATs). בנוסף לכך יכול Myc לפעול כגורם המדכא שעתוק. באמצעות היקשרות לגורם השעתוק Miz-1 ומניעת היקשרות של הקו-אקטיבטור p300, הוא מעכב את הביטוי של גני המטרה של Miz-1. יתר על כן myc הוא בעל תפקיד ישיר בשליטה על שכפול DNA.‏ Myc מופעל על ידי מספר אותות מיטוגניים כדוגמת Wnt, Shh ו-EGF (דרך מסלול MAPK/ERK). הפעלתו גורמת לשינוי הביטוי של גני המטרה שלו, ולכך יש מספר השפעות. ההשפעה הראשונה שהתגלתה הייתה יכולתו לגרום לפרוליפרציה (הגברת ביטוי של ציקלינים והפחתת ביטוי של p21), אך יש לו גם תפקיד מרכזי בבקרת גדילת התא (הגברת ביטוי של RNA ריבוזומלי וחלבונים), אפופטוזה (הקטנת ביטוי של Bcl-2), התמיינות והתחדשות עצמית של תאי גזע. Myc הוא פרוטו-אונקוגן ולעיתים קרובות הוא נמצא בביטוי יתר בסוגים רבים של סרטן. ביטוי יתר של Myc קשור ביצירת עותקים רבים של גנים (אמפליפקציות). Amanda R. Wasylishen, Linda Z. Penn, Myc The Beauty and the Beast, Genes & Cancer GRCh38: Ensembl גרסה 89: ENSG00000136997 - Ensembl, מאי 2017 GRCm38: Ensembl גרסה 89: ENSMUSG00000022346 - Ensembl, מאי 2017 "Human PubMed Reference:". "Mouse PubMed Reference:". Gearhart J, Pashos EE, Prasad MK, Pluripotency Redeux -- advances in stem-cell research, N Engl J Med 357(15):1469 Free full text Cotterman R, Jin VX, Krig SR, Lemen JM, Wey A, Farnham PJ, Knoepfler PS. (2008). "N-Myc regulates a widespread euchromatic program in the human genome partially independent of its role as a classical transcription factor". Cancer Res. 68 (23): 9654–62. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1961. PMC 2637654. PMID 19047142.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link) Diana Sheiness, J. Michael Bishop DNA and RNA from Uninfected Vertebrate Cells Contain Nucleotide Sequences Related to the Putative Transforming Gene of Avian Myelocytomatosis Virus, J. Virol. August 1979 vol. 31 no. 2 514-521 Alitalo K, Bishop JM, Smith DH, Chen EY, Colby WW and Levinson AD., Nucleotide sequence to the v-myc oncogene of avian retrovirus MC29., (1983). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 100-104 Reddy EP, Reynolds RK, Watson DK, Schultz RA, Lautenberger J and Papas TS., Nucleotide sequence analysis of the proviral genome of avian myelocytomatosis virus (MC29)., (1983). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 2500-2504 R Dalla-Favera, M Bregni, J Erikson, D Patterson, R C Gallo, C M Croce, Human c-myc onc gene is located on the region of chromosome 8 that is translocated in Burkitt lymphoma cells, PNAS December 1, 1982 vol. 79 no. 24 7824-7827 R Taub, I Kirsch, C Morton, G Lenoir, D Swan, S Tronick, S Aaronson, and P Leder,Translocation of the c-myc gene into the immunoglobulin heavy chain locus in human Burkitt lymphoma and murine plasmacytoma cells, PNAS December 1, 1982 vol. 79 no. 24 7837-7841 Dominguez-Sola D, Ying CY, Grandori C, Ruggiero L, Chen B, Li M, Galloway DA, Gu W, Gautier J, Dalla-Favera R (ביולי 2007). "Non-transcriptional control of DNA replication by c-Myc". Nature. 448 (7152): 445–51. doi:10.1038/nature05953. PMID 17597761. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link) Denis N, Kitzis A, Kruh J, Dautry F, Corcos D (באוגוסט 1991). "Stimulation of methotrexate resistance and dihydrofolate reductase gene amplification by c-myc". Oncogene. 6 (8): 1453–7. PMID 1886715. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)