קורטיזול

קורטיזול הוא הורמון סטרואידי ממשפחת הגלוקוקורטיקואידים (שעמו נמנים גם הקורטיזון והקורטיקוסטרון), שמופרש בכמות משמעותית יחסית להורמונים אחרים ממשפחה זו. הוא מופרש בגוף מבלוטת יותרת הכליה. השפעה על המטבוליזם בגוף. עידוד עלייה ברמת הגלוקוז בדם והגברת גלוקונאוגנזה. עידוד פירוק גליקוגן בכבד. סיוע לגוף להסתגל לאספקה לא רציפה של מזון, תוך שמירה על רמת גלוקוז בדם, בגבולות יציבים. בזמן אירוע טראומטי, הקורטיזול משפיע על אופן תפקוד המוח: גורם להפסקת פעילות ההיפוקמפוס, ומגביר את פעילות האמיגדלה, וזאת כחלק מתגובת הילחם או ברח. פעילויות אלו של הגוף מתאפשרות, הודות לכך שהוא מעודד הן גלוקונאוגנזה והן פירוק וניצול שומנים וחלבונים כמקורות חליפיים לאנרגיה. הפרשת הקורטיזול מווסתת על ידי מערכת משוב. ההפרשה מזורזת על ידי ACTH, ומעוכבת על ידי משוב שלילי המופעל על ידי הקורטיזול עצמו. בתנאים רגילים רמת הקורטיזול משתנה במחזוריות יומית: בבוקר, עם היקיצה, עולה רמת הקורטיזול, ובשעות הערב, לקראת השינה ובתחילתה, רמת הקורטיזול יורדת. משום כך, לדוגמה, ניתוחים רבים בבתי חולים נקבעים לשעות הבוקר בהן רמות הקורטיזול של המטופל גבוהות יחסית. רמת הקורטיזול עולה גם במקרים אחרים שבהם יש צורך באספקה מוגברת של מקורות אנרגיה לתאי הגוף, כמו במצבי עקה של פעילות גופנית מוגברת. קורטיזול אחראי לכ-95% מההשפעות של הורמונים גלוקוקורטיקואידים, בעוד שההורמון קורטיזון אחראי רק ל-4-5% מהשפעות אלה ברקמות. לכן קורטיזול הוא הורמון בעל השפעה רבה יותר מקורטיזון, ומשפיע על יותר מערכות בגוף. קורטיזול מומר ברקמות לקורטיזון על ידי האנזים 11-בטא,סטרואיד דהידרוגנאז. בטיפול במינונים גבוהים מאוד ההורמון קורטיזול גורם לדיכוי של מערכת החיסון ולכן הוא בשימוש בטיפול במחלות אוטו-אימוניות (בהן הגוף תוקף את הרקמות של עצמו). במינונים נמוכים יותר (פיזיולוגיים) משמש לטיפול במצבי חסר בהורמון הטבעי בגוף, כאשר בלוטת יותרת הכליה אינה מפרישה אותו בכמות מספקת (מצב של תת פעילות בלוטת יותרת הכליה). כמו כן קיימת גם משחת קורטיזול (הידרוקורטיזון) המשמשת לטיפול בדלקות עור שונות. מערכת הדחק פועלת בגוף על ידי ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-בלוטת יותרת הכליה (ובנוסף מופעלת מערכת נוירו-אנדרנרגית), כשהתוצר הסופי הוא הפרשה של קורטיזול מבלוטת יותרת הכליה. הקורטיזול מוכר כ"הורמון הדחק", היות שהוא משפיע על המטבוליזם בגוף, מעודד עלייה ברמת הגלוקוז בדם, מסייע בפירוק של גליקוגן בכבד, מעלה לחץ דם, ומפחית את תגובות מערכת החיסון. כל זאת כדי לאפשר לגוף האדם להתמודד בצורה יעילה יחסית עם מצבי דחק. הפעלת מערכת הדחק בגוף קשורה במצבים של היריון, דיכאון, שימוש כרוני באלכוהול, תסמונת קושינג, פעילות מאומצת לאורך זמן, וכן בסטרס כרוני. במצבים אלו מופעלת המערכת וישנה הפרשה מוגברת של קורטיזול. דיכוי של הפרשת קורטיזול, לעומת זאת, קיים במצבים שונים, כגון אי ספיקה של בלוטת יותרת הכליה, תת-פעילות של בלוטת התריס, פיברומיאלגיה, גמילה מעישון, Rheumatoid arthritis ועוד. ההורמון CRH, (הורמון משחרר קורטיקוטרופין) הוא הורמון המופרש מההיפותלמוס וגורם להפרשה של ACTH מההיפופיזה הקדמית. ההורמון ACTH המופרש מההיפופיזה, מגרה את קורטקס בלוטת יותרת הכליה לייצר קורטיזול. הקורטיזול פועל במנגנון של משוב שלילי ומדכא הן את ההפרשה של CRH והן את ההפרשה של ACTH, כדי שתגובת הגוף לסטרס לא תימשך מעבר לצורך. קורטיזול מיוצר מכולסטרול. תאי קליפת בלוטת יותרת הכליה מייצרים כולסטרול באופן אנדוגני, אולם ברמה מועטה מאוד, והם בעיקר תלויים באספקה חיצונית של כולסטרול. שלב 1: בשלב זה, מנותקת מהכולסטרול שרשרת צדדית בין פחמן 20 לפחמן 22, על ידי האנזים CYP11A1. התוצר: כתוצאה מכך מתקבל הסטרואיד פרוגננלון- ממנו ניתן לייצר את שאר הסטרואידים. שלב 2: בשלב זה, פועל האנזים 3 beta hydroxy steroid dehydrogenase והוא בעל שתי פעולות- פעולה ראשונה היא דה-הידרוגנציה (מעבר של הידרוקסיל לקטו בעמדה 3). הפעולה השנייה היא קטו-סטרואיד איזומראז- מעבר של הקשר הכפול ממיקומו בטבעת B למיקום סמוך בפחמן חמש. התוצר: כתוצאה משתי פעולות אלו מתקבל פרוגסטרון. שלב 3: בשלב זה, פועל האנזים CYP17 על פחמן 17 (17 הידרוקסילציה) הנמצא בטבעת מחומשת D. התוצר הוא 17 אלפא הידרוקסי פרוגסטרון. שלב 4: בשלב זה, פועל האנזים CYP21A2, ומבצע 21 הידרוקסילציה. התוצר הוא הסטרואיד 11 דה-אוקסי קורטיזול (השם ההיסטורי הוא compound S, זהו הפרקורסור המיידי של קורטיזול). מחסור באנזים זה (נקרא גם 21 hydroxylase deficiency) מביא להיפרפלזיה מולדת של בלוטת יותרת הכליה (ביותר מ-90% מהמקרים)- זוהי מחלה המתבטאת בעיקר אצל אשכנזים והיא מתאפיינת ברמות נמוכות של קורטיזול, היפר-אנדרוגניזם – ייצור יתר של הורמוני מין, (טסטוסטרון), התבגרות מוקדמת, ורמות גבוהות של ACTH. למחלה יש צורה קשה יותר- שהיא יחסית נדירה, ובה יש אי ספיקה של בלוטת יותרת הכליה, ואובדן של מלחים - הטיפול הוא מתן גלוקו-קורטיקואידים לדיכוי ACTH ומינרלו-קורטיקואידים כגון פלורינף (אלדוסטרון סינתטי)- להשבת מלחים. בצורה הפחות קשה של המחלה- הטיפול בעיקר באסטרוגן במקרים של אקנה ושיעור יתר. שלב 5: בשלב זה, פועל האנזים CYP11B1 - זהו אנזים מיטוכונדריאלי המבצע הידרוקסילציה בעמדה 11 ליצירה של קורטיזול פעיל. (תרופות כגון מטירפון מעכבות את האנזים הזה, לטיפול במצבים של עודף קורטיזול כגון תסמונת קושינג). מחסור באנזים זה (נקרא גם 11 hydroxylase deficiency) הוא מצב בו יש חוסר בקורטיזול, וכתוצאה מכך רמות ה- ACTH עולות. נוצרת היפרפלזיה של בלוטת יותרת הכליה וכן הסטה לייצור של אנדרוגנים, ובמקרים קשים גם לעודף של דה-אוקסי-קורטיקו סטרון, אשר מביא לעליית לחץ דם. זוהי מחלה שהיא שכיחה יותר אצל יוצאי עדות המזרח ממוצא צפון אפריקאי. כאמור לעיל, כולסטרול יכול להביא לייצורם של הורמונים נוספים מלבד קורטיזול: הורמוני מין: ניתן לדלג על שלב 2, ולעשות הידרוקסילציה על פחמן 17 של הפרוגננלון לקבלת 17 אלפא הידרוקסי פרוגננלון. לאחר מכן, חיתוך הקשר בין פחמן 17 לפחמן 20 תביא ליצירת הורמוני המין- לקבלת הפרקורסור של איברי המין הנקרא DHEA. אלדוסטרון: כדי לייצר אלדוסטרון, מתבצעים שלבים 1 ו- 2, ולאחר מכן מתבצעת הידרוקסילציה בעמדה 21 של הפרוגסטרון- מתקבל 11 דה אוקסי קורטיקו סטרון. לאחר מכן, באזור הגלומרולוזה של קליפת בלוטת יותרת הכליה, מתבצעים שלושה תת-שלבים לקבלת אלדוסטרון, על ידי האנזים אלדוסטרון סינתאז (שמבוטא רק בשכבה זו). הקורטיזול פועל על ידי היקשרות לרצפטור הנקרא גלוקוקורטיקואיד רצפטור. זהו רצפטור גרעיני- לאחר הקישור של קורטיזול אליו, הוא נע, נקשר ל-DNA התוך תאי ומביא להפעלה של תהליכים שונים בתוך תא המטרה. קורטיזון הוא קורטיזול, אשר קבוצת OH בעמדה 11 שלו הפכה לקבוצת קטו. למעשה, קורטיזון הוא חסר פעילות מינרלו-קורטיקואידית, בשונה מקורטיזול שהוא גם בעל פעילות גלוקו-קורטיקואידית וגם בעל פעילות מינרלו-קורטיקואידית. הפיכה של קורטיזול לקורטיזון לצורך ניטרול פעילותו המינרלו-קורטיקואידית, נעשית עקב העובדה שהן קורטיזול, והן אלדוסטרון, יודעים להיקשר באותה האפיניות לקולטן לאלדוסטרון, כאשר הריכוזים של קורטיזול בסרום הם פי 100 עד 1,000 מריכוזי האלדוסטרון, ולכן עלול לנבוע מכך כי הקורטיזול ישפעל את הקולטן לאלדוסטרון בעודף ויביא לתופעות של יתר לחץ דם, היפוקלמיה, ועליה בנפח הנוזלים בגוף – תופעות של עודף באלדוסטרון. כדי למנוע תופעות אלו, פועל האנזים 11 beta hydroxyl steroid de hydrogenase (type 2) שהופך את הקורטיזול לקורטיזון ומונע למעשה את היקשרותו של הקורטיזון לקולטן לאלדוסטרון. קיים אנזים אחר בגוף שהופך קורטיזון בחזרה לקורטיזול (type 1) והוא נמצא בעיקר בכבד, ברקמת שומן ובמערכת העצבים המרכזית. בלוטת יותרת הכליה טיפול הורמונלי סטרואידים פרדניזון קורטיזון קורטיזול, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) הערך "קורטיזול", באתר ויקירפואה הידרוקורטיזון, דף שער בספרייה הלאומית הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.