ADAR

ADAR (בשמו המלא: אדנוזין דה-אמינאז הפועל על רנ"א; באנגלית: Adenosine Deaminase Acting on RNA) הוא שם של משפחת אנזימים המקודדים על ידי גנים בעלי שם זהה. אנזימים ממשפחה זו נקשרים לרנ"א דו-גדילי (dsRNA) ומשנים חומצת גרעין מסוג אדנוזין לאינוזין (תופעה נקראת גם עריכת RNA מסוג A-to-I) באמצעות דה-אמינציה. אנזימי ADAR פועלים לאחר השעתוק, ומשנים את הרכב הנוקלאוטידים של הRNA. מכיוון שאינוזין דומה במבנהו הכימי לחומצת הגרעין גואנין, הוא מזוהה ככזה בתהליך התרגום בתא, דבר היכול לגרום לשינוי של קודון בmRNA ולפיכך לשינוי של חומצה אמינית בחלבון אליו הmRNA מקודד. מוטציות בגנים המקודדים לאנזימי ADAR קשורות למספר מחלות אנושיות, כדוגמת HIV, חצבת ומנלומה. עריכת RNA לא שגרתית הקשורה לאנזימי ADAR עשויה להיות מקשורת למספר הפרעות מנטליות כמו סכיזופרניה, אפילפסיה ודיכאון אובדני. האנזים הראשון ממשפחה זו, והגן המקודד אליו גולו בטעות בשנת 1987 על ידי החוקרים ברנדה בס והרולד ונטראוב, במסגרת מחקר שערכו על גנים הקשורים בהתפתחות עוברים של צפרדע אפריקאית (Xenopus laevis). ביונקים קיימים שלושה סוגים של אנזימי ADAR, המקודדים על ידי גנים נפרדים: האנזים ADAR1 מתבטא בכל הרקמות בגוף, והוא בעל שני איזפורמים: ADAR1p110, אשר פועל בעיקר בגרעין התא, וADAR1p150 אשר נמצא הן בגרעין התא והן בציטופלזמה. ADAR2 (ידוע גם כADARB1ׂ) מתבטא גם הוא בכל הרקמות בגוף ואילו ADAR3 (ידוע גם כADARB2) מתבטא במוח בלבד ואינו פעיל מבחינה אינזימטית בגנום של הזבוב תסיסנית המחקר קיים גן אחד המוקדד לאנזים ADAR, אשר הומולגי לגן ADAR2 ביונקים. בגנום של נמוטדה מסוג C. elegans קיימים שני גנים המוקדדים לאנזימי ADAR שונים, ולפעילותם ישנה השפעה על התנהגות הנמטודה. תסמונת Aicardi–Goutières ADAR1 הוא אחד מהגנים הרבים שמוטציה בהם גורמת לעיתים קרובות תורמים לתסמונת Aicardi-Goutières. תסמונת איקרדי-גוטירס היא מחלה דלקתית גנטית הפוגעת בעיקר בעור ובמוח והיא מאופיינת ברמות גבוהות של אינטרפרון אלפא ( IFN-α) בנוזל השדרה. הדלקת נגרמת על ידי הפעלה לא נכונה של גנים המופעלים על ידי אינטרפרון, כגון אלה המופעלים כדי להלחם בזיהומים ויראליים. מוטציות המובילות לאובדן התפקוד של ADAR1 מונעות את העריכה של רנ"א דו-גדילי (dsRNA), דבר המוביל להצטברותו בתא. הצטברות זו של רנ"א דו גדילי בתא מעודדת ייצור IFN גם ללא כל זיהום ויראלי, וגורמת לתגובה דלקתית ולתגובה אוטואימונית. בניסוי שנערך בעכבר נמצא כי פעילות תקינה של האיזופרם p150 של ADAR1, המכיל את הדומיין החלבוני Zα שנקשר ספציפית לקונפורמציה הדו-גדילית השמאלית שנמצאת ב-Z-DNA ו-Z-RNA, היא האחראית על מניעת מחלה זו, אך לא פעילותו של האיזופורם p110, החסר דומיין זה. קרצינומה הפטוסלולרית מחקרים שבוצעו על חולים בקרצינומה הפטוסלולרית (HCC) הצביעו על עלייה בכמות חלבוני ADAR1 בתא הסרטני, וירידה בכמות חלבוני ADAR2 שבהם. התוצאות מצביעות על כך שהוויסות הבלתי סדיר של אנזימים אלו אחראי לדפוס עריכת הRNA המשובש שנראה בחולי קרצינומה הפטוסלולרית וכי ADAR1 פועל כאונקוגן בהקשר זה, בעוד של-ADAR2 יש פעילות מדכאת גידול. חוסר האיזון בביטוי אנזימי ADAR יכול לשנות את התדירות של שינויי אדנוזין לאינוזין בRNA המקודד לחלבונים של גנים אחרים בתא, וכתוצאה מכך לשנות את הרכב חומצות האמינו שלהם מלנומה מחקרים הצביעו על כך שאובדן פעילות של ADAR1 תורם ליצירת מלנומה ולגרורות. אנזימי ADAR יכולים לפעול על מיקרו-RNA ולהשפיע על הביוגנזה שלו, על יציבותו ו/או על יעד הקישור שלו. ADAR1 עשוי להיות מווסת מטה על ידי cAMP-response element binding protein (CREB), המגביל את יכולתו לפעול על miRNA. דוגמה אחת כזו היא miR-455-5p אשר נערך על ידי ADAR1. כאשר ADAR מדוכא על ידי CREB, ה-miR-455-5p הלא ערוך מווסת את החלבון מדכא הגידול הנקרא CPEB1, מה שתורם להתקדמות המלנומה במודל in vivo. HIV רמות הביטוי של החלבון ADAR1 הוכחו כמועלות במהלך הדבקה ב-HIV והוצע כי הוא אחראי למוטציות A ל-G בגנום ה-HIV, המעכב את שכפולו. המוטציה בגנום ה-HIV על ידי ADAR1 עשויה להוביל במקרים מסוימים למוטציות ויראליות מועילות שעלולות לתרום לעמידות לתרופות. עריכת RNA מנגנון עריכה טבעי של מולקולות אר-אן-אי עשוי לאפשר לרפא מחלות גנטיות, באתר "מסע הקסם המדעי" של מכון ויצמן GRCh38: Ensembl גרסה 89: ENSG00000160710 - Ensembl, מאי 2017 GRCm38: Ensembl גרסה 89: ENSMUSG00000027951 - Ensembl, מאי 2017 "Human PubMed Reference:". "Mouse PubMed Reference:". Kim U, Wang Y, Sanford T, Zeng Y, Nishikura K, "Molecular cloning of cDNA for double-stranded RNA adenosine deaminase, a candidate enzyme for nuclear RNA editing", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (24): 11457–11461 ADAR adenosine deaminase RNA specific [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI], www.ncbi.nlm.nih.gov (באנגלית) Savva YA, Rieder LE, Reenan RA, "The ADAR protein family", Genome Biology doi: doi:10.1186/gb-2012-13-12-252 Samuel CE, Adenosine deaminases acting on RNA (ADARs) and A-to-I editing, Heidelberg: Springer, 2012 Licht K, Hartl M, Amman F, Anrather D, Janisiw MP, Jantsch MF, "Inosine induces context-dependent recoding and translational stalling", Nucleic Acids Research doi: doi:10.1093/nar/gky1163 Nishikura K, "Functions and regulation of RNA editing by ADAR deaminases", Annual Review of Biochemistry doi: doi:10.1146/annurev-biochem-060208-105251 Simona Paro, Xianghua Li, Mary A. O'Connell, Liam P. Keegan, Regulation and functions of ADAR in drosophila, Current Topics in Microbiology and Immunology 353, 2012, עמ' 221–236 doi: 10.1007/82_2011_152 Leath A. Tonkin, Lisa Saccomanno, Daniel P. Morse, Thomas Brodigan, Michael Krause, and Brenda L. Bass,, RNA editing by ADARs is important for normal behavior in Caenorhabditis elegans, EMBO J doi: 10.1093/emboj/cdf607 Rice GI, Kasher PR, Forte GM, Mannion NM, Greenwood SM, Szynkiewicz M, et al. (בנובמבר 2012). "Mutations in ADAR1 cause Aicardi-Goutières syndrome associated with a type I interferon signature". Nature Genetics. 44 (11): 1243–1248. doi:10.1038/ng.2414. PMC 4154508. PMID 23001123. {{cite journal}}: (עזרה) Yang S, Deng P, Zhu Z, Zhu J, Wang G, Zhang L, et al. (באוקטובר 2014). "Adenosine deaminase acting on RNA 1 limits RIG-I RNA detection and suppresses IFN production responding to viral and endogenous RNAs". Journal of Immunology. 193 (7): 3436–3445. doi:10.4049/jimmunol.1401136. PMC 4169998. PMID 25172485. {{cite journal}}: (עזרה) Gallo A, Vukic D, Michalík D, O'Connell MA, Keegan LP (בספטמבר 2017). "ADAR RNA editing in human disease; more to it than meets the I". Human Genetics. 136 (9): 1265–1278. doi:10.1007/s00439-017-1837-0. PMID 28913566. {{cite journal}}: (עזרה) Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC, et al. (בספטמבר 2015). "RNA editing by ADAR1 prevents MDA5 sensing of endogenous dsRNA as nonself". Science. 349 (6252): 1115–1120. Bibcode:2015Sci...349.1115L. doi:10.1126/science.aac7049. PMC 5444807. PMID 26275108. {{cite journal}}: (עזרה) Chan TH, Lin CH, Qi L, Fei J, Li Y, Yong KJ, et al. (במאי 2014). "A disrupted RNA editing balance mediated by ADARs (Adenosine DeAminases that act on RNA) in human hepatocellular carcinoma". Gut. 63 (5): 832–843. doi:10.1136/gutjnl-2012-304037. PMC 3995272. PMID 23766440. {{cite journal}}: (עזרה) Heale BS, Keegan LP, McGurk L, Michlewski G, Brindle J, Stanton CM, et al. (באוקטובר 2009). "Editing independent effects of ADARs on the miRNA/siRNA pathways". The EMBO Journal. 28 (20): 3145–3156. doi:10.1038/emboj.2009.244. PMC 2735678. PMID 19713932. {{cite journal}}: (עזרה) Shoshan E, Mobley AK, Braeuer RR, Kamiya T, Huang L, Vasquez ME, et al. (במרץ 2015). "Reduced adenosine-to-inosine miR-455-5p editing promotes melanoma growth and metastasis". Nature Cell Biology. 17 (3): 311–321. doi:10.1038/ncb3110. PMC 4344852. PMID 25686251. {{cite journal}}: (עזרה) Weiden MD, Hoshino S, Levy DN, Li Y, Kumar R, Burke SA, et al. (2014). "Adenosine deaminase acting on RNA-1 (ADAR1) inhibits HIV-1 replication in human alveolar macrophages". PLOS ONE. 9 (10): e108476. Bibcode:2014PLoSO...9j8476W. doi:10.1371/journal.pone.0108476. PMC 4182706. PMID 25272020.