אבולוציה של ארס נחשים

ארס הנחש הוא תמיסה ביולוגית המורכבת מרעלנים ומאנזימים בה משתמש הנחש לצורך צייד או התגוננות. נחשים התפתחו לפני כ-140 מיליון שנים מאב קדמון המשותף להם ולמשפחות הכוללות היום את האיגואנות ואת לטאות הכח. בעולם קיימים כ-2,500 סוגי נחשים, מתוכם כ-15% נחשבים ארסיים. בישראל מצויים 41 סוגי נחשים, כאשר תשעה מתוכם הם נחשים ארסיים, המשתייכים לשלוש משפחות: צפעוניים, פתניים, ושרפיים. הנחשים משתמשים בארס כדי לשתק את הטרף, או לצורך התגוננות מפני תוקפים. לכל "הנחשים המתקדמים" השייכים לאל-משפחת דמויי-זעמן יש בלסת העליונה בלוטה אחת או זוג בלוטות המפרישות את הארס. אל הבלוטות מחוברים לצינורות דרכם מוזרם הארס אל זוג ניבים חלולים או אל שיניים מחורצות בגדלים שונים, הנמצאים בקדמת חלל הפה, או בחלקו הפנימי, באמצעותם מוחדר הארס לגוף הטרף בעת ההכשה או הלעיסה. נחשים מסוימים כגון הקוברה היורקת, הקוברה הטבעתית וסוגים מסוימים של צפעיים, שמתאפיינים ביכולתם להרים את ראשם מעל פני האדמה, פיתחו בנוסף ליכולת ההכשה, את היכולת להתיז את הארס לתוך עיניי הטרף או התוקף ובכך לשתקו או להניסו. מערכת הארס, הכוללת את בלוטות הארס, את מערכות השיניים השונות, את השרירים האחראיים להכשה ולהזרמת\ התזת הארס, והארס עצמו התפתחו על מנת לתת מענה לצורכי הצייד וההגנה של הנחשים. ארס הנחשים מכיל תערובת של רעלנים, ביניהם המוטוקסינים (רעלן דמי) הגורמים להרס דפנות כלי הדם, או להפרעה במנגנון הקרישה וכתוצאה מכך לדימום, ציטוטוקסינים הגורמים להרס רקמות, נוירוטוקסינים (רעלן עצבי) הגורמים לפגיעה במערכת העצבים והשרירים על ידי שיבוש העברת המסרים בין הנוירונים. כתלות בסוג הרעלן הנמצא בארס, הכשת נחש עשויה לגרום לפגיעה מוטורית או עצבית, לדימום ואף לעצירת פעילות הלב. הארס המותז אל עיני התוקף או הטרף עלול לגרום לעיוורון. בנוסף לכך, הארס של נחשים מסוימים מכיל אנזימים המפרקים ומעכלים את רקמות הטרף באת הלעיסה ובכך מסייעים בתהליך העיכול. לנחשים הקדמוניים הייתה בלוטה יחידה שהפרישה תערובת של רוק ורעלנים, אותה ירשו מהאב הקדמות האחרון. ההתפשטות המהירה של הנחשים המתקדמים מעל-משפחת דמויי-זעמן באה בעקבות חלוקת הבלוטה הקדמונית לשתי בלוטות נפרדות, אחת המיועדת ליצירת ולהפרשת ארס והשנייה ליצירת ולהפרשת רוק. מאחר שמרבית שושלות דמויי הזעמן הן בעלות שתי בלוטות נפרדות, מניחים שהחלוקה התרחשה אצל האב הקדמון המשותף של על-משפחה זאת. הרעלנים שבארס הנחש התפתחו מאנזימים של מערכת העיכול והרוק, כלומר מחומרים בעלי יכולת פרוק של רקמות, וממולקולות המשמשות לתקשורת במערכת העצבים. הנחש לא נדרש לייצר חומר חדש אלא רק לנצל את יכולתם של חלבונים קיימים להקשר לאתרים ספציפיים במערכות השונות בגוף הטרף. כך למשל, מוטציה באנזים אצטילכולין אסטראז, החיוני להעברת מסרים בין תא עצב אחד לחברו, יצרה מרכיב ארס שתוקף את אותה מערכת. מוטציה של לֶקטינים, חלבונים הצמודים לקרום התא ומזהים עבורו את סביבתו הכימית, יצרה רעלן שמשבש את מנגנון קרישת הדם. חקר האבולוציה של ארס הנחשים מתבסס על בניית עצים פילוגנטיים המייצגים את היחסים ההיסטוריים-אבולוציוניים המשוערים בין מינים ביולוגים שונים על סמך דמיון גנטי או מורפולוגי. הנחה שעומדת בבסיס בניית העצים הפילוגנטיים, היא כי לטקסונים בעץ יש אב קדמון משותף. ההצעה הראשונה למקור יחיד מוקדם של ארס הזוחלים הוגשה בשנת 2006 על סמך ניתוח פילוגנטי שמצא מספר משפחות של רעלניים משותפות ללטאות לא ארסיות ולנחשים מתקדמים. לפיכך הוצע לכלול את תת-הסדרות נחשים, דמויי קמטן ואיגואנה בענף חדש שכונה טוקסיקופרה. השערת הטוקסיקופרה, או השערת המקור היחיד, מציעה קיום זוחל בעל קשקשים קדום לו בלוטות מפרישות ארס בשני הלסתות. מערכות הארס אצל נחשים ולטאות הן נגזרות הומולוגיות אך שונות מבחינה מורפולוגית של מערכת פרימיטיבית זאת, כאשר אצל הנחשים השתמרו הבלוטות בלסת העליונה ואצל הלטאות הארסיות הבלוטות בלסת התחתונה. על פי השערה זאת, הארס התפתח בשלב אחד לפני כ-170 מיליון שנים. לדעת החוקרים, ארס זה המשיך להתגוון ולהתפתח בעופן עצמאי במשפחות השונות, במקביל לפיתוח האמצעים להחדרתו לתוך הטרף. השערת המקור היחיד מציעה גם שמערכות ארס התנוונו לאחר מכן, או אבדו לחלוטין, באופן עצמאי במספר שושלות כתלות בשימוש בהן. מחקר שנערך באוניברסיטה הלאומית של אוסטרליה ובמכון המדע והטכנולוגיה באוקינאווה, יפן בשנת 2021 מצא שארס הנחשים וארס היונקים התפתחו ממקור משותף. באמצעות שיטות מחקר גנומיות, החוקרים הצליחו לזהות ולהשוות את כל הגנים האחראים להיווצרות קַלִיקְרֶין (Kallikrein) אצל זוחלים, דו-חיים, דגים ויונקים ולבנות עץ פילוגנטי, בעזרתו הראו שהרעלן קַלִיקְרֶין-סרין פרוטאז, הנמצא בארס של נחשים, וקַלִיקְרֶין לא רעיל הנמצא ברוק של יונקים, כולל עכברים ובני אדם, התפתחו מאותו גן קדמון. המחקר תומך בהשערה שקבוצת גנים בעלי פוטנציאל רעיל, משותפת לאבות הקדמונים של הנחשים והיונקים אחראית התפתחות ארס הנחשים. אבולוציית ארס בשני שלבים (A two step mode of evolution) מניחה שבשלב הראשון מושג הגיוון התפקודי של רעלנים תחת ברירה מפריעה (אנ'), בתהליך של אבולוציה מואצת, כאשר משפחות הגנים האחראיות ליצירת רעלנים מתאימים המשיכו להתפתח עד להשגת היעילות המרבית. השלב השני, כאשר הארס הגיע לחוזק האופטימלי, מתבטא בתקופה ארוכה של אבולוציה איטית, בה משפחות הגנים המועדפות עוברות תהליך של שימור. תהליך דו שלבי זה מתגלה כאשר משווים בין הארס של נחשים שהפכו ארסיים לפני עשרות מיליוני שנים לבין אלה שהפכו ארסיים לפני מאות מיליוני שנים. משפחות הגנים האחראים ליצירת ארס נחשים מתאפיינות על ידי אבולוציה מואצת ונאו-פונקציונליזציה מהירה. סבורים שתכונות אלה הן תוצאה של ברירה טבעית ליכולת להרוג ולעכל סוגי טרף שונים, או חלק ממרוץ חימוש טורף-נטרף. נמצא שמשפחות רעלנים, ביניהן 3FTx, אצטילכולין אסטראז, פפטידים נטריאורטיים מסוג C (CNP), אנזימי קליקריין, היאלורונידאז, קוניץ, לקטינים ומטלופרוטאז של ארס הנחש (SVMP), היו משותפות לכל הנחשים המתקדמים. המנגנון האחראי ליצירת הרכבים שונים של ארס מורכב ממספר שלבים: שכפול גנים המקודדים לרקמות אחרות, הביטוי שלהם בבלוטות הארס והתפתחות רעלנים שונים באמצעות ברירה טבעית. תהליך זה, המכונה מודל הלידה והמוות, אחראי לכמה מאירועי גיוס החלבון בארס נחשים. דוגמאות בולטות כוללות את 3FTx, נוירוטרנסמיטור קדום שנמצא במוח, שהפך לרעלן עצבי הקושר וחוסם קולטנים לאצטילכולין. דוגמה נוספת היא פוספוליפז A2 (PLA2), אנזים שהיה מעורב בתהליכים דלקתיים, שהתפתח לרעלן המסוגל לעורר פעילות ליפאז והרס רקמות. השינוי בתפקוד של PLA2, במיוחד, תועד היטב; ישנן עדויות למספר אירועי שכפול גנים נפרדים, הקשורים לעיתים קרובות למקורם של מיני נחשים חדשים. רקומבינציה הומולוגית לא אללית הוצעה כמנגנון שכפול של גנים PLA2 בנחשים, כהסבר לאבולוציה המהירה שלו. חלבוני ארס אלה גויסו מדי פעם בחזרה לגנים של רקמות. שכפול גנים אינו הדרך היחידה לגיוון הרכב הארס. היו מקרים של חלבוני ארס חדשים שנוצרו על ידי שחבור חלופי. אצל נחש קרייט מפוספס, למשל, יש גן שחובר לחלופין כדי להניב גם רכיב ארס וגם חלבון פיזיולוגי. גיוון נוסף עשוי להתרחש על ידי אובדן גנים של מרכיבי ארס ספציפיים. לדוגמה, מאמינים כי לאב הקדמון של הנחש היו גנים PLA2 עבור רעלן עצבי הטרודימרי המצוי כעת ב-עכסן מוהאבי, אך גנים אלה נעדרים במינים המודרניים של נחש זה. הגנים PLA2 עבור Lys49-myotoxin, שייתכן כי היו קיימים באב הקדמון המשותף של הנחשים, אבדו גם הם מספר פעמים בשושלות האחרונות של מינים קיימים. חקירה של ההיסטוריה האבולוציונית של גנים לרעלן SVMP של צפעיים גילתה מקרים חוזרים של אובדן מתחמים בקיפול החלבון, יחד עם ברירה חיובית משמעותית ברוב הענפים הפילוגנטיים שבהם חשבו שהתרחש אובדן מתחם. רעלני ארס התפתחו גם באמצעות "חטיפת גנים" או "שיתוף פעולה" (co-option), או שינוי בתפקוד של גנים לא קשורים. מחקר משנת 2021 הציע כי שיתוף פעולה יכול להסביר את האבולוציה של רוב סוגי הרעלנים, אך לא את זו של הרעלנים שנמצאים בשפע בארס הנחשים. אירועי גיוס חלבונים התרחשו בנקודות שונות בהיסטוריה האבולוציונית של נחשים. לדוגמה, משפחת החלבונים 3FTX נעדרת בשושלת הצפעים, מה שמרמז על כך שהיא גויסה לארס נחשים לאחר שנחשי הצפע הסתעפו ממשפחת דמויי-זעמן. נהוג לחשוב ש-PLA2 גויס לפחות בשתי פעמים נפרדות לארס נחשים, פעם אחת בפתניים ופעם בצפעיים, ומציג התפתחות מתכנסת של חלבון זה לרעלן. מחקר משנת 2019 העלה כי שכפול גנים יכול היה לאפשר לרעלנים שונים להתפתח באופן עצמאי, ולאפשר לנחשים להגיע להרכבי הארס המיטביים. זה הוצע כאחת הדרכים שבהן גיוונו נחשים את הרכב הארס שלהם במשך מיליוני שנים של אבולוציה. כתוצאה מאירועי הגיוס השונים, ארס עכסנים התפתח לתערובת מורכבת הכוללת כ-40 חלבונים ממשפחות חלבונים שונות, וארסי נחשים אחרים נמצאו מכילים יותר מ-100 חלבונים שונים. הוכח שהרכבה של תערובת זו משתנה מבחינה גאוגרפית, ובהקשר למיני הטרף הזמינים באזור מסוים. ארס הנחשים התפתח מהר יותר מאשר שאר המערכות הקשורות. השערת "הריגת יתר" (overkill), שהייתה מקובלת במשך תקופה ארוכה, גרסה שרוב הנחשים מחדירים לטרף כמות ארס גדולה מזאת הנדרשת כדי לגרום למותו, לכן הרכב הארס לא יהיה נתון לברירה טבעית. מחקרים עדכניים שעקבו אחר ההתפתחות המולקולרית של הארס סתרו השערה זאת. המחקרים מצאו עדויות לאבולוציה הסתגלותית מהירה בשושלות רבות ושונות, כולל אפעה, עכסן קטן, וגומצן המלאי, וכן באופן כללי בגיוון של חלבוני PLA2. ישנן עדויות פילוגנטיות לברירה חיובית ולשיעורים מהירים של הוספה ואובדן גנים האחראים על התפתחות ארס הנחשים ממשפחת עכסן קטן הניזונים מסוגי טרף שונים. נכון לשנת 2019, קיימות עדויות הן ל"הריגת יתר " המתרחשת בשושלות מסוימות, והן לאבולוציה הסתגלותית מהירה, ולמרוץ חימוש אבולוציוני נגד הפיזיולוגיה של הטרף, בשושלות רבות אחרות. לגנים המקודדים לחלבוני ארס בכמה סוגים של נחשים יש שיעור החלפה נרדפת נמוך ממה שניתן היה לצפות, לו הארס היה מתפתח באמצעות תהליכים אבולוציוניים נייטרליים. עם זאת, שיעור המוטציות הלא נרדפות נמצא גבוה יותר במקרים רבים, מה שמצביע על בחירה חיובית. בנוסף, ייצור הארס גובה מחיר מטבולי יקר מהנחש, מה שמדענים הציעו כראיה נוספת לכך שמופעל לחץ אבולוציוני על ארס נחשים (במקרה זה, כדי למזער את נפח הארס הנדרש). יש גורסים כי השימוש במודלים של אורגניזמים, ולא בטרף הטבעי של נחשים, במחקרי הרעילות גרם להדגשת יתר של השערת "הריגת יתר". בניגוד למצופה, נמצא שאצל נחשים המסוג מוקסין הרכב הארס קשור למיקומם של המינים בתוך העץ הפילוגני, דבר המרמז על כך שאותם נחשים התפתחו בעיקר באמצעות תהליכים נייטרליים (מוטציה וסחף גנטי), ושתיתכן שונות משמעותית בלחץ האבולוציוני המופעל על ארסי נחשים שונים. מספר מחקרים מצאו עדויות לכך שארס ועמידות לארס אצל מינים שונים של טרף התפתחו במסגרת מרוץ חימוש קו-אבולוציוני. לדוגמה, לחולדות עץ מהסוג חולדה סוחרת יש רמה גבוהה של עמידות לארס של נחשים, מה שמצביע על כך שהחולדות התפתחו בתגובה לארס הנחשים, ובכך חידשו את הלחץ האבולוציוני המופעל על הנחשים. התנגדות לארס של מיני נחשים טורפים סימפטריים נמצאה בצלופחים, סנאים קרקעיים, סנאי סלעים, וסנאים אפורים מזרחיים. לדעת החוקרים מרוץ חימוש בין טורף לנטרף עשוי להפעיל לחץ אבולוציוני נוסף על ארס הנחשים ולהוביל לגיוון תפקודי של חלבוני הארס וליצירת רעלנים חדשים או להגברת כוחם של הרעלנים הקיימים אצל מיני נחשים מסוימים. קיימות עדויות לכך שארס נחשים התפתח בתגובה לפיזיולוגיה של הטורפים ושל הנטרפים כאחד. מחקר משנת 2019 מצא שמסת גוף גדולה יותר ובתי גידול אקולוגיים קטנים יותר היו בקורלציה עם תפוקת ארס מוגברת. מחקר אחר מצא שלמזג האוויר ולטמפרטורה יש מתאמים חזקים יותר עם ארס נחשים מאשר לתזונה או לסוגי הטרף. למרות שנחשים ארסיים משתמשים בארס שלהם להגנה, לא ידוע עד כמה היבט זה השפיע על התפתחות הארס. הארס של פתן אלמוגי טקסס, ומינים אחרים של פתן אלמוגי נמצאו מכילים רעלנים בעלי פעילות ספציפית גוררת כאב, דבר המצביע על פונקציה הגנתית. עם זאת, סקר שהועבר בין אנשים שהוכשו על ידי מגוון רחב של מינים ארסיים הראה כי הכאב לאחר רוב ההכשות מתפתח לאט, דבר המעמיד בספק את תאוריית ההגנה. יריקת הארס על ידי כמה מינים של קוברה יורקת היא אך ורק הסתגלות הגנתית. מחקר משנת 2021 הראה שהארס של כל שלוש השושלות של הקוברה היורקת גורמים לכאב חריף יותר מאשר הארס של קוברה לא יורקת, דבר המצביע על הבחירה בפונקציה הגנתית. לא נמצא קשר בין תפוקת הארס, או כמות הארס המיוצרת על ידי נחש בודד, לבין מסת הגוף של החיות הנטרפות, אך נמצא שהתפוקה עולה עם מסת גוף הנחש. דבר זה מחזק את הסברה שנחשים משקיעים חלק קבוע מהתפוקה המטבולית בייצור ארס. נחשים משתמשים בארס שלהם כדי להרוג או להכניע טרף, כמו גם לתפקודים אחרים הקשורים לתזונה, כמו עיכול. התיאוריה המדעית העדכנית מציעה כי ארס נחשים אינו משמש להגנה או לתחרות בין בני אותו המין, שלא כמו במשפחות אחרות. לפיכך, האבולוציה ההסטגלותית של ארס הנחשים הביאה למספר התאמות ביחס לתפקודים הקשורים לתזונה. הדבר בא לידי ביטוי גם בשונות בהרכב הארס בתוך מין; ידוע כי הארס משתנה מבחינה גאוגרפית, לפי גיל וגודל, וככל הנראה משקף שונות בטרף הנצרך על ידי קבוצות שונות באותו מין. שונות גאוגרפית קיימת גם ברמת המין. נחשים החיים על איים מבודדים נוטים להיות בעלי ארס פחות מורכב מאלה החיים בבתי גידול בעלי גיוון רב, דבר המרמז על דפוס ביוגאוגרפי. ארס רעיל רק לטקסון מסוים, או רעיל מאוד רק לטקסון מסוים, נמצא במספר נחשים, מה שמצביע על כך שהארסים הללו התפתחו באמצעות ברירה טבעית כדי להכניע מיני טרף מועדפים. דוגמאות לתופעה זו נמצאו בנחש המנגרוב בויגה המנגרובים, בעל ארס רעיל במיוחד לציפורים, וכן בסוגים אפע ועכסן קטן, ובנחשי ים. הארס של נחשים מהסוג Spilotes sulphureus בעל שני מרכיבים, אחד מהם רעיל ללטאות אך אינו רעיל ליונקים, ואילו השני רעיל ליונקים ואינו רעיל ללטאות. עם זאת, בעוד שלכמה נחשים יש ארס שהוא רעיל מאוד למין הטרף המועדף עליהם, המתאם ההפוך לא בהכרח נכון. התזונה הטבעית של נחשים במסוג הצפע מגוונת מאוד, וכוללת פרוקי רגליים, כגון עקרבים, כמו גם בעלי חוליות. מיני עכסן שונים צורכים כמויות שונות של פרוקי רגליים בתזונה שלהם. מחקר משנת 2009 הזריק לעקרבים ארס של מיני עכסן שונים, ומצא מתאם גבוה בין שיעור פרוקי הרגליים שהנחשים צרכו בסביבתם הטבעית, לבין רעילות הארס שלהם לעקרבים. החוקרים מצאו גם ראיות לכך שהתפתחות ארס רעיל יותר לפרוקי רגליים קשורה לעלייה בשיעור פרוקי הרגליים בתזונת הנחשים, וכי ייתכן שתזונה וארס התפתחו בתהליך של אבולוציה משותפת. פילוגניה של הסוג שנבנה באמצעות DNA מיטוכונדריאלי הראתה שאירוע אחד של שינוי בהרכב הארס באב הקדום של כל נחשי העכסן נמצא בקורלציה עם מעבר לתזונה מבוססת פרוקי רגליים, בעוד ששינוי נוסף בשושלת צעירה יותר הותאם לתזונה של חולייתנים. למרות שרעילותו של הארס של מינים הצורכים בעיקר פרוקי רגליים גבוהה יותר, הוא אינו הורג את טרף מהר יותר מאשר הארס של מינים שאינם צורכים פרוקי רגליים. לפיכך, חושבים שהארס התפתח כדי למזער את הנפח הנדרש, שכן ייצור הארס כרוך בעלות מטבולית משמעותית, ובכך מספק יתרון כושר. דפוס זה נמצא גם בשושלות אחרות. תוצאות דומות התקבלו על ידי מחקר משנת 2012 שמצא כי הארס של מיני עכסן שאוכלים פרוקי רגליים היה רעיל יותר לארנבים מזה של מינים אוכלי חוליות. מחקר משנת 2009 על הארס של ארבעה מיני צפע עכסן קטן מצא שוני משמעותי ברעילות לעכברים. שונות זו הייתה קשורה לשיעור היונקים הקטנים בתזונה של אותם מינים. הרעיון שארס העכסן הקטו התפתח כדי להתאים לתזונה המבוססת על יונקים נתמך על ידי ניתוח פילוגנטי. החוקרים הציעו כי הבסיס להבדל ברעילות הוא ההבדל בפיזיולוגיה של השרירים בחיות הטרף השונות. שתי שושלות של נחשים פתניים, נחשי ים מצויים ו-נחש רחב זנב, התיישבו באופן עצמאי בסביבות ימיות, ועברו לתזונה פשוטה מאוד המבוססת על כליל-גרמיים, או דגי סנפיר. מחקר משנת 2005 מצא הארס של שתי השושלות הללו מכיל קבוצה פשוטה הרבה יותר של חלבוני ארס מאשר קרובי משפחה יבשתיים החיים ביבשת אוסטרליה, שתזונתם מגוונת ומורכבת יותר. ממצאים אלו אושרו על ידי מחקר משנת 2012, שהשווה בין הארס של Toxicocalamus longissimus, מין יבשתי, ולזה של Hydrophis cyanocinctus, מין ימי, שניהם מתת-משפחת פתני הים. למרות היותם קשורים זה לזה, למין הימי הייתה קבוצה פשוטה משמעותית של חלבוני ארס. הארס של נחשי הים הוא בין הרעילים ביותר. נטען שמכיוון שנחשי ים בדרך כלל אינם מסוגלים למנוע בריחת טרף מוכש, הארס שלהם התפתח לפעול במהירות רבה. תת-המינים השונים של סוג הנחשים עכסן, מייצרים ארס הממלא שתי פונקציות: הארס משתק את הטרף לאחר נשיכה, ובמקביל מסייע לעיכול על ידי פירוק רקמות. בדומה לשאר בני משפחת הצפעיים, הארס של עכסנים משבש את התהליכים ההומיאוסטטיים של הטרף. הרכב הארס אצל המינים השונים של עכסנים מגוון מאוד. מחקר משנת 2010 מצא שפעילות מטאלופרוטאז אצל הנחש הרעיל ביותר חזקה פי 100 מאשר אצל הנחש הפחות רעיל ופעילות הפרוטאז פי 15 יותר חזקה. המטאלופרוטאז גורם לדימום ונמק, תהליך המסייע לעיכול. הפרוטאז, לעומת זאת, משבש את תפקוד הטסיות והשרירים ופוגע ב קרום התא, ובכך גורם למוות מהיר של הטרף. המחקר מצא שהארס של עכסנים מתחלק לשתי קטגוריות; אלה שהעדיפו מטאלופרוטאז (סוג I) ואלה שהעדיפו פרוטאז (סוג II). המחקר קבע כי פונקציות אלו סותרות זו את זו. החוקרים שיערו גם שהסיבה לדיכוטומיה זו היא שארס עתיר רעלנים עצביים, כגון ארס מסוג II, הורג חיה במהירות, ומונע מהמטאלפרוטאז הפועל איטי יחסית לעכל רקמות. ארס צפעיים מאפשר לנחש לעקוב אחר החיה המוכשת, תהליך המכונה "איתור מחדש של טרף". התאמה חשובה זו אפשרה לנחשים לפתח את מנגנון ההכשה והשחרור, אשר סיפק יתרון עצום לנחשים על ידי צמצום המגע עם הטרף שעלול היה להיות מסוכן. הסתגלות זו מחייבת את הנחש לאתר את החיה המוכשת בסביבה מלאה בבעלי חיים אחרים מאותו המין. מחקר משנת 2013 מצא שנחשי גב יהלום מערביים (עכסן אימתן) הגיבו בצורה פעילה יותר לפגרי עכברים שהוזרקו בארסלהם הוזרק ארס נחש גולמי. כאשר הרכיבים השונים של הארס הופרדו, הנחשים הגיבו לעכברים להם הוזרקו שני רכיבי ארס שונים. המחקר הגיע למסקנה שחלבוני הפירוק הללו סייעו לנחשים לעקוב אחר טרפם, על ידי שינוי ריח החיה המוכשת. קיימות ראיות לכך שהארס במספר שושלות נחשים התנוון בתגובה לשינויים בתזונה. מחקר משנת 2005 בנחש הים המשויש מצא שמחיקת שני בסיסים חנקניים בבגן האחראי לחלבון 3FTX שנמצא בארס גרמה לירידה של פי 50–100 ברעילות הארס. שינוי זה נמצא בקשר ישר למעבר מתזונת דגים לתזונה המורכבת כמעט כולה מביצי דגים. שינוי דומה ברעילות ארס בעקבות מעבר לתזונה מבוססת ביצים נמצאה בנחש ביצים מצוי שתזונתו מורכבת כולה מביצי ציפורים. על סמך מחקרים אלה, החוקרים הגיעו למסקנה שכאשר מין נחשים אינו צקוק לארס לצורך תזונה, הוא מפסיק לייצר אותו. מדיה וקבצים בנושא אבולוציה של ארס נחשים בוויקישיתוף יורם שורק, נחש נשך נחש, באתר הידען - Hayadan, ‏2010-01-08 הרעלה מארס נחש (Snake bite) - הסימפטומים, הבדיקות ודרכי הטיפול, באתר Infomed Nicholas R. Casewell, Timothy N.W., Jackson Andreas H., Laustsen and Kartik Sunaga, Causes and Consequences of Snake Venom Variation להיזהר בלי להילחץ מנחשים – מדעת יורם שורק, נחש נשך נחש, באתר הידען - Hayadan, ‏2010-01-08 Venoms in snakes and salivary protein in mammals share a common origin, Okinawa Institute of Science and Technology OIST, ‏2021-12-23 (באנגלית) האם ישנו מירוץ חימוש גם אצל חיות ארסיות ?, באתר פורטל חקלאות טבע וסביבה Xie, Bing et al, Dynamic genetic differentiation drives the widespread structural and functional convergent evolution of snake venom proteinaceous toxins • Casewell, Nicholas R.; Jackson, Timothy N.W.; Laustsen, Andreas H.; Sunagar, Kartik (2020)., "Causes and Consequences of Snake Venom Variation" • Fry, B.G.; Casewell, N.R.; Wuster, W.; Vidal, N.; Young, B.; Jackson, T. N. W. (2012)., The structural and functional diversification of the Toxicofera reptile venom system • Lynch, V.J. (2007), Inventing an arsenal: adaptive evolution and neofunctionalization of snake venom phospholipase A(2) genes Casewell, N. R.; Wagstaff, S. C.; Harrison, R. A.; Renjifo, C.; Wuster, W. (4 April 2011)., Domain Loss Facilitates Accelerated Evolution and Neofunctionalization of Duplicate Snake Venom Metalloproteinase Toxin Genes Almeida, Diego Dantas; Viala, Vincent Louis; Nachtigall, Pedro Gabriel; Broe, Michael; Gibbs, H. Lisle; Serrano, Solange Maria de Toledo; Moura-da-Silva, Ana Maria; Ho, Paulo Lee; Nishiyama-Jr, Milton Yutaka; Junqueira-de-Azevedo, Inácio L. M. (10 May 2021)., Tracking the recruitment and evolution of snake toxins using the evolutionary context provided by the Bothrops jararaca genome". Fry, Bryan G.; Wuster, Wolfgang (2004)., Assembling an Arsenal: Origin and Evolution of the Snake Venom Proteome Inferred from Phylogenetic Analysis of Toxin Sequences Fry, Bryan G.; Scheib, Holger; Junqueira de Azevedo, Inacio de L.M.; Silva, Debora Andrade; Casewell, Nicholas R. (2012)., "Novel transcripts in the maxillary venom glands of advanced snakes". Mikheyev, Alexander S.; Barua, Agneesh (2019)., Many Options, Few Solutions: Over 60 My Snakes Converged on a Few Optimal Venom Formulations Gibbs, H.L.; Mackessy, S.P. (2009)., "Functional basis of a molecular adaptation: Prey-specific toxic effects of venom from Sistrurus rattlesnakes". Lomonte, B.; Fernandez, J.; Sanz, L.; Angulo, Y.; Sasa, M.; Gutierrez, J. M.; Calvete, J. J. (2014)., Venomous snakes of Costa Rica: Biological and medical implications of their venom proteomic profiles analyzed through the strategy of snake venomics. Casewell, Nicholas R.; Jackson, Timothy N.W.; Laustsen, Andreas H.; Sunagar, Kartik (2020)., Causes and Consequences of Snake Venom Variation Gibbs, H. Lisle; Rossiter, Wayne (6 February 2008)., Rapid Evolution by Positive Selection and Gene Gain and Loss: PLA2 Venom Genes in Closely Related Sistrurus Rattlesnakes with Divergent Diets Healy, Kevin; Carbone, Chris; Jackson, Andrew L. (7 January 2019) ., H "Snake venom potency and yield are associated with prey-evolution, predator metabolism and habitat structure Lomonte, B.; Fernandez, J.; Sanz, L.; Angulo, Y.; Sasa, M.; Gutierrez, J. M.; Calvete, J. J. (2014)., Venomous snakes of Costa Rica: Biological and medical implications of their venom proteomic profiles analyzed through the strategy of snake venomics Gibbs, H.L.; Mackessy, S.P. (2009)., Functional basis of a molecular adaptation: Prey-specific toxic effects of venom from Sistrurus rattlesnakes. Heatwole, Harold; Poran, Naomie S. (1995)., Resistances of sympatric and allopatric eels to sea snake venoms Biardi, James E.; Chien, David C.; Coss, Richard G. (2005)., 32 California ground squirrel (Spermophilus beecheyi) defenses against rattlesnake venom digestive and hemostatic toxins Biardi, JE; Coss, RG (2011)., Rock squirrel (Spermophilus variegatus) blood sera affects proteolytic and hemolytic activities of rattlesnake venoms Pomento, AM; Perry, BW; Denton, RD; Gibbs, HL; Holding, ML (2016)., No safety in the trees: Local and species-level adaptation of an arboreal squirrel to the venom of sympatric rattlesnakes Sanz, Libia; Gibbs, H. Lisle; Mackessy, Stephen P.; Calvete, Juan J. (2006)., Venom Proteomes of Closely Related Sistrurus rattlesnakes with Divergent Diets Zancolli, Giulia; Calvete, Juan J.; Cardwell, Michael D.; Greene, Harry W.; Hayes, William K.; Hegarty, Matthew J.; Herrmann, Hans-Werner; Holycross, Andrew T.; Lannutti, Dominic I.; Mulley, John F.; Sanz, Libia (13 March 2019)., When one phenotype is not enough: divergent evolutionary trajectories govern venom variation in a widespread rattlesnake species Bohlen, Christopher J. (17 November 2011)., A heteromeric Texas coral snake toxin targets acid-sensing ion channels to produce pain Ward-Smith, Harry; Arbuckle, Kevin; Naude, Arno; Wüster, Wolfgang (2020)., Fangs for the memories? A survey of pain in snakebite patients does not support a strong role for defense in the evolution of snake venom composition. Kazandjian, T. D.; Petras, D.; Robinson, S. D.; van Thiel, J.; Greene, H. W.; Arbuckle, K.; Barlow, A.; Carter, D. A.; Wouters, R. M.; Whiteley, G.; Wagstaff, S. C.; Arias, A. S.; Albulescu, L.-O.; Plettenberg Laing, A.; Hall, C.; Heap, A.; Penrhyn-Lowe, S.; McCabe, C. V.; Ainsworth, S.; da Silva, R. R.; Dorrestein, P. C.; Richardson, M. K.; Gutiérrez, J. M.; Calvete, J. J.; Harrison, R. A.; Vetter, I.; Undheim, E. A. B.; Wüster, W.; Casewell, N. R. (2021). ", Convergent evolution of pain-inducing defensive venom components in spitting cobras Casewell, N.R.; Wuster, W.; Vonk, F.J.; Harrison, R.A.; Fry, B.G. (2013)., Complex cocktails: the evolutionary novelty of venoms Siqueira‐Silva, Tuany; Lima, Luiz Antônio Gonzaga; Chaves‐Silveira, Jônatas; Amado, Talita Ferreira; Naipauer, Julian; Riul, Pablo; Martinez, Pablo Ariel; Sheard, Catherine (27 July 2021)., Ecological and biogeographic processes drive the proteome evolution of snake venom Modahl, Cassandra M.; Mrinalini, null; Frietze, Seth; Mackessy, Stephen P. (2018)., Adaptive evolution of distinct prey-specific toxin genes in rear-fanged snake venom. Richards, D. P.; Barlow, A.; Wüster, W. (1 January 2012)., Venom lethality and diet: Differential responses of natural prey and model organisms to the venom of the saw-scaled vipers (Echis) Gibbs, H.L.; Mackessy, S.P. (2009)., Functional basis of a molecular adaptation: Prey-specific toxic effects of venom from Sistrurus rattlesnakes Gibbs, H.L.; Mackessy, S.P. (2009)., "Functional basis of a molecular adaptation: Prey-specific toxic effects ofvenom from Sistrurus rattlesnakes Mackessy, Stephen P. (2010), Evolutionary trends in venom composition in the Western Rattlesnakes (Crotalus viridis sensu lato): Toxicity vs. tenderizers Anthony J. Saviola, David Chiszar, Chardelle Busch, Stephen P. Mackessy, Molecular basis for prey relocation in viperid snakes, BMC Biology 11, 2013-03-01, עמ' 20 doi: 10.1186/1741-7007-11-20 Fry, B.G.; Casewell, N.R.; Wuster, W.; Vidal, N.; Young, B.; Jackson, T. N. W. (2012)., The structural and functional diversification of the Toxicofera reptile venom system Fry, Bryan G.; Scheib, Holger; Van Der Weerd, Louise; Young, Bruce; McNaughtan, Judith; Ramjan, S. F. Ryan; Vidal, Nicolas; Poelmann, Robert E.; Norman, Janette A. (2008)., Evolution of an Arsenal