נוגדן

נוגדן (קרוי גם אימונוגלובולין, באנגלית: Immunoglobulin; בקיצור: Ig, או Antibody) הוא מולקולת חלבון השייכת למערכת החיסון. תפקיד הנוגדנים הוא להיקשר לאנטיגנים - מולקולות המצויות על-פני השטח של פתוגנים הפולשים לגוף והעלולים להזיק לו. חיבור הנוגדן לאנטיגן מאפשר את חיסולו של הפולש במספר דרכים. כאשר גורם זר, כגון חיידק, נגיף או אפילו מולקולת חלבון זרה, חודר לגופם של בעלי חיים שונים, בכללם יונקים ועופות, הוא גורם לגוף להגיב בניסיון לחסל את הגוף הזר. תגובת הגוף לגורם הזר, הנקראת תגובה חיסונית, מתבטאת, בין השאר, ביצירת נוגדנים הפועלים לניטרול הגוף הזר ("התוקף"). נוגדנים מהווים כלי מחקר נפוץ בביולוגיה, וביולוגים עושים שימוש בנוגדנים המיוצרים במיוחד לצורכי מחקר. הנוגדנים הם חלק ממערכת החיסון הנרכשת. כל נוגדן מסוגל לחבור לאפיטופ (Epitope, דטרמיננטה אנטיגנית) יחיד, וזאת בניגוד לרכיבי מערכת החיסון המולדת, אשר נצמדים ותוקפים כל פתוגן שהוא, ללא אבחנה. האפיטופ הוא אזור של רצף חלבוני קטן באנטיגן, שאליו נקשר נוגדן באופן ייחודי, ובכך מעורר תגובה חיסונית. אנטיגן יכול להיות מורכב מדטרמיננטה אנטיגנית אחת או יותר, בהתאם לגודלו. הנוגדנים מהווים למעשה את מערכת החיסון ההוּמוֹראלית; מונח זה (מהמילה הלטינית הומור, "נוזל"), מתייחס לתגובה החיסונית נגד פתוגנים הזורמים בדם באופן חופשי; זאת בניגוד למערכת החיסון התאית, המטפלת בפתוגנים שפלשו לתוך תאי הגוף או שנבלעו על ידי פגוציטים. לנוגדנים אין כל מגע ישיר עם פתוגנים שפלשו לתאי הגוף, אך כפי שמוסבר בהמשך, הם תורמים גם לחיסולם של אלו. קיימים נוגדנים רבים מסוגים שונים הפועלים נגד פולשים מסוגים שונים. הנוגדנים נוצרים על ידי לימפוציטים B. חלקם שוכנים באופן קבוע על-גבי ממברנת תאי ה-B, ובכך מהווים קולטנים; הנוגדנים מופרשים על ידי תאי הפלזמה אל הדם או הלימפה, שם הם נודדים עד שהם פוגשים פתוגן. הנוגדן בנוי כקומפלקס דמוי האות Y המורכב מארבעה חלבונים: שתי שרשראות קלות ושתי שרשראות כבדות, כשביניהן מחברים קשרי S-S (קשרים דיסולפידיים בין שני אטומי גופרית). צורת ה-Y של הנוגדן מגדירה בו שני אזורים נפרדים: ה"רגל" של הנוגדן הוא אזור שמור וקבוע הנקרא Fc (ראשי תיבות באנגלית של Fragment Crystalline, "קטע גבישי", זאת עקב נטיית אזור ה-Fc להתגבש בתמיסה). קיימים כחמישה סוגים עיקריים של אזורי Fc, והם אלו הקובעים את אופן פעולתו של הנוגדן ואת האזור או התאים שבהם הוא פועל. אזור ה-Fc אינו נקשר לאנטיגנים. אזור שתי ה"זרועות" של הנוגדן מכונה Fab (ראשי תיבות באנגלית של Fragment Antigen-Binding, "קטע קושר אנטיגן") הוא האזור הנקשר לאנטיגנים. אתר זה שונה במבנהו המרחבי מנוגדן אחד למשנהו. כל נוגדן יכול לקשור בעת ובעונה אחת שני אנטיגנים זהים(כיוון שיש בו שתי זרועות). אזור ה-Fab מורכב מאזור קבוע ומאזור משתנה Fv. בתוך האזור המשתנה נמצאות לולאות ה-CDR, שהן שרשראות בגודל 7–17 חומצות אמינו המרכיבות את האזורים המשתנים של הנוגדן, והן המעניקות לנוגדן את האפיניות לאפיטופ הספציפי. קומפלקס החלבונים המרכיב את הנוגדן כולל גם שרשראות סוכרים, ולפיכך מהווה הנוגדן גליקופרוטאין (גליקו=סוכר, פרוטאין=חלבון). הנוגדנים נוצרים בלימפוציטים-B בלתי בוגרים במח העצמות. במהלך הבשלת הלימפוציט מתרחשים ב-DNA שלו תהליכי שחלוף (ביולוגיה) מקומיים הבוחרים מספר אתרים קטן מבין אפשרויות רבות, ומסדר את ה-DNA כך שייווצר צירוף חומצות אמינו ייחודי, אשר יוצר את החלק המשתנה של הנוגדן, הקושר אליו את האנטיגן. צירוף ייחודי זה שונה בכל תא B, וכך נוצרים תאים בעלי שונות מבחינת יכולת הזיהוי והנטרול של אנטיגנים שונים. כל לימפוציט מציג על פני קרום התא שלו נוגדן מסוג אחד בלבד. עם הבשלת הלימפוציטים, הם יוצאים ממח העצמות ומשייטים בזרם הדם כ"תאים נאיביים". בעת גירוי הלימפוציט על ידי אנטיגן הנקשר לנוגדן שלו, הוא עובר שורה של תהליכים המשנים אותו ל"תא פלזמה". תא הפלזמה מתרבה למספר רב של תאים, ומפריש כמות גדולה של נוגדנים מהסוג אותו הוא מציג על פני קרום התא שלו. מאחר שהאנטיגנים האפשריים הם רבים מאוד, יצירת נוגדנים בעלי קישורים ספציפיים וייחודיים מצריכה מנגנון גנטי ייחודי הנקרא רקומבינציה של החלפת סוג הנוגדן: ה-DNA בתא עובר "סידור מחדש" הגורם לשינויים באזור Fv של הנוגדן, וכך נוצרת ספציפיות חדשה בכל פעם. הנוגדנים נוצרים בתהליך אקראי לחלוטין, ואחר כך, בתהליך של סינון וניטרול, מסולקים מן הגוף נוגדנים בעלי פוטנציאל הרסני לגוף, אשר עשויים לגרום למחלות אוטואימוניות (נוגדנים אוטוראקטיביים), וזאת על-פי תאוריה אימונולוגית מבוססת היטב הנקראת clonal selection. היצירה האקראית של נוגדנים באה בסתירה לתאוריות מיושנות ואף למה שניתן לצפות בדבר "התאמה מושכלת" של מערכת החיסון של נוגדן למחלה. הנוגדן אינו תוצר של המחלה אלא תוצר המקרה. האופי האקראי של מערכת הנוגדנים מהווה אחת מהדרכים של מערכת החיסון להתמודדות עם השינוי המהיר של המיקרואורגניזמים שבהם היא נלחמת, וזאת על ידי סריקה של מרחב אפשרויות מולקולריות גדול בזמנים קצרים. קיימות מספר תסמונות של חסך חיסוני המתבטאות בירידה בייצור הנוגדנים, או בהיעדר מוחלט של נוגדנים בגוף, כמו התסמונת התורשתית XLA. הנוגדנים נחלקים, כאמור, לחמש מחלקות, לפי ההרכב הכימי של אזור ה-Fc. כל מחלקה (Class) מסומנת ב-Ig (קיצור של אימונוגלובולין) בתוספת אות גדולה המציינת את המחלקה: IgG: נוגדנים המופרשים על ידי תאי B במהלך תגובה חיסונית נגד אנטיגן מוּכּר (למשל בעקבות חיסון או חשיפה קודמת לאנטיגן). זהו סוג הנוגדן בעל התגובה החיסונית היעילה ביותר. נוגדני IgG הם הנפוצים ביותר בדם (כ-80% מכלל הנוגדנים) וזמן החיים שלהם הוא הארוך ביותר (זמן מחצית החיים שלהם בפלזמה מוערך בכחודש). קיימים ארבעה תת-סוגים: IgG1 עד IgG4. נוגדני IgG הם היחידים שמסוגלים לעבור דרך השליה, מן האם אל העובר, ובכך להקנות לעובר הגנה חיסונית כבר בשבועות הראשונים לחייו. IgM: מופיעים כפּנְטַמֵרִים (קבוצות בנות חמישה נוגדנים הקשורים האחד לשני) ומשמשים בעת מפגש ראשון עם אנטיגן. שיעורם בדם מכלל הנוגדנים הוא 6%. הם נמצאים לרוב על-גבי ממברנת תאי B נאיביים (תאי B בוגרים שטרם פגשו אנטיגן) ומשמשים כקולטן - במצבם זה הם מופיעים כנוגדנים בודדים ולא כפנטמרים. הם אינם עוברים את השליה. צורתם הפנטמרית מאפשרת להם ללכוד אנטיגנים באופן יעיל יחסית. IgA: נוגדנים אלו מונעים היצמדות של חיידקים ווירוסים לממברנות מפרישות. אלו נוגדנים הנמצאים בכמות גבוהה מהרגיל אצל חולי צליאק. נוגדנים אלה מופיעים כמונומרים (יחידות בודדות) בזרימת הדם, כדימרים (זוגות)- כשהם מופרשים או כטרימרים (שלשות). אחראים על הרקמות הפריפריאליות, ובעיקר על הרקמות הריריות: עיניים, מערכת הרבייה: בחלב אם ראשון (הקולוסטרום), מערכת העיכול ומערכת הנשימה. אלו הם הנוגדנים הנפוצים ביותר בריריות, והיות ופתוגנים רבים חודרים לגוף דרך אזורים אלו, יש לנוגדני IgA תפקיד מרכזי במפגש הראשוני עם הפתוגנים. שיעורם בדם מכלל הנוגדנים הוא 13%. קיימים שני תת-סוגים: IgA1 ו-IgA2. IgE: נוגדנים הקשורים לתגובות אלרגיות; הם גורמים להפעלה של תאי פיטום, תאי הדם הלבנים העיקריים הגורמים לתגובה אלרגית ולעיתים לתגובות יתר רגישות מסוג I. ריכוזם בדם הוא הנמוך ביותר, ולמעשה כמעט ואינו קיים: 0.002% מכלל הנוגדנים. IgD: נמצאים לרוב על-גבי ממברנת תאי B נאיביים (או על סף הבשלה) ומשמשים כקולטן. ריכוזם בדם נמוך, כ-1% מכלל הנוגדנים. הם נמצאים בעיקר במערכת הנשימה ומשפעלים באזופילים. החלפת המחלקה נעשית בתהליך ההיפרמוטציה של תאי הגוף, תוך כדי התחלקות שבט תאי ה-B. האנטיגן נקשר לנוגדן באמצעות קשרים לא-קוולנטיים חלשים יחסית (קשרי מימן, בין השאר). האפיניות היא מידת הנטייה של הנוגדן לקשור אליו אנטיגנים, והיא נמדדת כריכוז האנטיגן בתמיסה הנדרש כדי להיקשר למחצית הנוגדנים. אחד המאפיינים של מערכת החיסון הנרכשת הוא התגברות האפיניות לאחר המפגש הראשון עם הפתוגן. כשאדם נדבק באותו הפתוגן בפעם השנייה, התגובה החיסונית חזקה, יעילה ומהירה יותר; אחד הגורמים לכך הוא התגברות האפיניות בין הנוגדנים והאנטיגנים. במפגש ראשון עם אנטיגנים, האפיניות של הנוגדנים המופרשים לדם נעה בין 6- 10 ו-9- 10 מולר. במפגש השני עולה האפיניות לבין 8- 10 ו-11- 10 מולר (כלומר, ריכוז האנטיגן הנדרש יורד). האפיניות של נוגדנים לאנטיגנים גדולה בהרבה (לפחות פי 100) מזו של קולטני תאי ה-T. בנוסף, מגוון האנטיגנים שהנוגדנים מסוגלים לזהות גדול אף הוא בהרבה מהמגוון שתאי ה-T מזהים (תאי T מסוגלים לזהות בעיקר אנטיגנים חלבוניים). התגובה החיסונית ההומוראלית היא, לפיכך, חזקה ואינטנסיבית הרבה יותר מהתגובה החיסונית התאית, לה אחראים תאי ה-T. הנוגדנים תורמים לניטרול פתוגנים ולמניעת זיהומים בכמה דרכים: ניטרוּל ישיר של פתוגנים או של רעלנים. היצמדות הנוגדן לממברנת התא של הפתוגן, המכילה בדרך-כלל מולקולות המסייעות לפתוגן לפלוש לתאי הגוף, מנטרלת יכולת זו של הפתוגן. נוגדנים הנצמדים לרעלנים מנטרלים אף הם את יכולתם של אלו לפגוע בתאי הגוף. אופסוניזציה של פתוגנים. הנוגדנים נצמדים לפתוגנים שפלשו למחזור הדם ומסמנים אותם. תאי הדם הלבנים מזהים ביתר קלות את הפתוגנים המסומנים, והפגוציטים שבהם מסוגלים כעת לבלוע את הפתוגן ולחסלו (לבצע פגוציטוזה). סימון הפתוגנים נקרא אוֹפּסוֹניזציה ופתוגנים שסומנו בדרך זו מכונים מופעלים. לחיידקים מסוימים מעטפת רירית הקרויה קפסולה שמונעת לחלוטין פגוציטוזה ללא אופסוניזציה. ריכוז גבוה של פגוציטים נמצא בטחול, שבו מתבצע חלק ניכר מהפגוציטוזה של פתוגנים שהופעלו על ידי נוגדנים. זוהי הסיבה שאנשים שנאלצו לעבור כריתת טחול (בדרך כלל עקב טראומה גופנית) חשופים בצורה ניכרת לזיהומים של חיידקים בעלי קפסולה. אופסוניזציה של תאי גוף מודבקים. הנוגדנים נצמדים לתאי גוף אליהם פלשו חיידקים או נגיפים. תאי NK מזהים את הנוגדנים, משחררים אנזימים וחומרים רעילים המחוררים את ממברנת התא הנגוע וגורמים למותו. תהליך זה אינו מתרחש לעיתים קרובות, שכן לא כל תא גוף שהודבק מייצר חלבוני ממברנה אשר מסוגלים למשוך נוגדנים. אופסוניזציה של תולעים שפלשו לגוף. תהליך זה מתבצע באופן בלעדי כמעט על ידי נוגדני IgE. הללו נצמדים לתולעת ומקיפים אותה מכל עבר. אאוזינופילים, הגרנולוציטים המתמחים בחיסול תולעים, מזהים את הנוגדנים, נמשכים ונצמדים אל התולעת ומשחררים אנזימים וחומרים רעילים הגורמים למותה. הפעלת מערכת המשלים. קיים מספר רב של שימושים בנוגדנים לצורכי רפואה ומחקר. העיקריים שבהם: אבחון (דיאגנוסטיקה) בעזרת נוגדנים - כושרם של הנוגדנים להגיב באופן ייחודי עם אנטיגן ועקב כך ליצור תצמיד אנטיגן-נוגדן, נוצל לפיתוח שיטות מעבדתיות פשוטות לזיהוי ולמדידה כמותית של חומרים שונים בתמיסות המכילות דגימות מנוזלי גוף, כגון דם ושתן, ואף על פני רקמות הגוף. מכונה גם בדיקות סרולוגיות או "סרולוגיה". ריפוי מחלות בעזרת נוגדנים - ניתן לנצל את יכולת הקישור הבררני של נוגדנים לאנטיגנים ייחודיים המצויים על פני תאים ורקמות, גם לשם אבחון וריפוי של מחלות בני-אדם. תהליך ריפוי של מחלות בעזרת נוגדנים שייך לתחום האימונותרפיה, וכולל טיפול במחלות זיהומיות (ויראליות ובקטריאליות), במחלות אוטואימוניות, במחלות של אלרגיה, במחלות ממאירות (סרטן) ובמניעת דחייה של השתל בהשתלות של רקמות ואיברים. הטיפול השכיח ביותר מסוג זה הוא עירוי נוגדן תוך ורידי (IVIG). שימוש בנוגדנים כאמצעי הפרדה - השימוש בנוגדנים להפרדה ולניקוי של אנטיגנים בתערובת, מבוסס על הגישה של כרומטוגרפית זיקה, לפיה הליגנד הקשור לעמודה הוא נוגדן, והבסיס להפרדה הוא הקישור הספציפי של אנטיגן לנוגדן, ליצירת תצמיד נוגדן-אנטיגן. שיטות חלבונים נוגדנים חד-שבטיים Anti-Hu מדיה וקבצים בנושא נוגדן בוויקישיתוף נוגדן, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית)