חיסון מוחלש

חיסון מוחלש (או חיסון חי מוחלש; באנגלית: live attenuated vaccine, או LAV) הוא חיסון שנוצר על ידי הפחתת האלימות של פתוגן (בעיקר נגיף) תוך שמירה על יכולת ההתרבות שלו (נגיף "חי"). ההחלשה משנה את האורגניזם המדבק כך שהוא הופך לבלתי מזיק או לאלים פחות. חיסונים אלו שונים מאלו המיוצרים תוך כדי הריסת הנגיף (חיסון מומת). בהשוואה לחיסונים מומתים,חיסונים מוחלשים מעוררים תגובה חיסונית חזקה ויעילה שנמשכת לאורך זמן, עם הופעת חסינות מהירה. חיסונים מוחלשים פועלים על ידי עידוד הגוף ליצור נוגדנים ותאי זיכרון חיסוני בתגובה לפתוגן הספציפי שהחיסון מגן מפניו. דוגמאות נפוצות של חיסונים חיים מוחלשים הם החיסונים נגד חצבת, חזרת, אדמת, קדחת צהובה וכמה מהחיסונים נגד שפעת. ניתן להחליש נגיף באמצעות עקרונות האבולוציה על ידי גידול מספר דורות של הנגיף בתוך זנים מארחים זרים, כגון: תרבית רקמה ביצים מופרות (לעיתים קרובות ביצי תרנגולת הבית) בעלי חיים אוכלוסיית הנגיפים הראשונית מוזרקת אל מארח זר. באמצעות מגוון גנטי טבעי או מוטציה מושרה, לחלק קטן מהנגיפים תהיה יכולת להדביק את התאים של המארח. נגיפים אלו יתפתחו כזן חדש בתוך המארח. לאחר זמן מה מועברים נגיפים שהתפתחו במארח לגידול בסביבה אחרת, בה חלק מהם יצליחו להתרבות, וחוזר חלילה. עקב היעדר לחץ אבולוציוני הנגיף יאבד בהדרגה את התכונות שגרמו לו להתאים במיוחד למארח אנושי בסוף תהליך זה הנגיף הופך מותאם למארח הזר עד שכמעט אינו מזיק לאדם. מצב זה מקל על המערכת החיסונית האנושית לחסל את הנגיף המוחלש הניתן בחיסון, וליצור את תאי הזיכרון החיסוני שאמורים להגן על החולה במקרה של חשיפה עתידית לנגיף המקורי. ניתן ליצור נגיפים מוחלשים גם בעזרת גנטיקה הפוכה. החלשה גנטית משמשת גם ליצירת נגיפים לתקיפת תאים סרטניים. ניתן ליצור חיידקים מוחלשים על ידי מעבר דרך מספר מארחים, בדומה לשיטה המשמשת בנגיפים. נעשה שימוש גם במניפולציה של גנים בהנחיית גנטיקה הפוכה. ניתן לתת חיסונים מוחלשים במגוון דרכים: זריקות: זריקה תת-עורית (למשל, רכיבי החצבת, חזרת ואדמת בחיסון המרובע, חיסון נגד אבעבועות רוח, חיסון נגד קדחת צהובה) תוך עורי (למשל חיסון נגד שחפת, חיסון נגד אבעבועות שחורות) מתן פנימי: דרך האף (למשל חיסון LAIV נגד שפעת) דרך הפה (למשל חיסון פומי נגד פוליו, חיסון כולרה חי מוחלש רקומביננטי, חיסון פומי נגד טיפוס, חיסון פומי נגד Rotavirus) חיסונים פועלים על ידי עידוד יצירת תאים, כגון CD8+ ו-CD4+ לימפוציטים T, או מולקולות, כגון נוגדנים, הספציפיות לפתוגן. התאים והמולקולות יכולים למנוע או להפחית את ההדבקה על ידי הריגת תאים נגועים או על ידי ייצור אינטרלוקינים. הגורמים הספציפיים המתעוררים תלויים בחיסון. חיסונים חיים מוחלשים נוטים לעזור בייצור של לימפוציטים T ציטוטוקסיים CD8+ ותגובות נוגדנים תלויי T. החיסון יעיל רק כל עוד הגוף שומר על אוכלוסייה של תאים אלו. חיסונים חיים מוחלשים יכולים לגרום לחסינות ארוכת טווח, לעיתים לכל החיים, מבלי להידרש למספר מנות חיסון. חיסונים חיים מוחלשים יכולים גם לעורר תגובות חיסוניות תאיות שאינן מסתמכות רק על נוגדנים אלא מערבות גם תאי חיסון כגון תאי T ציטוטוקסיים או מקרופאגים. חיסונים חיים מוחלשים מעוררים תגובה חיסונית חזקה ויעילה שנמשכת לאורך זמן. מאחר שהפתוגנים מוחלשים גנטית, נדיר ביותר שהם יחזרו לצורתם המקורית ובעקבות כך יגרמו למחלה. בחמשת החיסונים החיים המוחלשים המומלצים על ידי ארגון הבריאות העולמי (שחפת, פוליו פומי, חצבת, רוטה וירוס וקדחת צהובה) תגובות לוואי חמורות הן נדירות ביותר. עם זאת, בדומה לכל תרופה או הליך רפואי, לאף חיסון לא ניתן להבטיח שהוא בטוח או יעיל ב-100%. אנשים עם מערכת חיסונית מוחלשת (למשל, זיהום ב-HIV, כימותרפיה, או ליקוי חיסוני משולב) בדרך כלל אינם אמורים לקבל חיסונים מוחלשים, כיוון שהתגובה החיסונית שלהם עלולה להיות לא בטוחה או בלתי יעילה. אמנם אנשים שנמצאים במגע קרוב עם בעלי מערכת חיסונית מוחלשת יכולים לקבל את רוב החיסונים המוחלשים, מאחר שאין סיכון מוגבר להדבקה, למעט במקרה של חיסון פוליו פומי ובמקרים מסוימים גם חיסון המכיל וריצלה מוחלשת. כאמצעי זהירות, חיסונים מוחלשים אינם ניתנים בדרך כלל במהלך הריון, בשל הסיכון להעברת נגיף בין האם לעובר. בפרט, לחיסון נגד אבעבועות רוח ונגד קדחת צהובה הוכחו כבעלי השפעות שליליות על עוברים ותינוקות יונקים. לחלק מהחיסונים החיים המוחלשים יש תופעות לוואי מתונות כתוצאה מדרך הנתינה שלהם. לדוגמה, החיסון המוחלש נגד שפעת ניתן באף וקשור לגודש באף. בהשוואה לחיסונים מומתים, חיסונים חיים מוחלשים רגישים יותר לתקלות שכן יש לשמור אותם בתנאים מחמירים במהלך שרשרת האספקה ולהכינם בקפידה (למשל, במהלך המסה או הרחפה). ההיסטוריה של פיתוח חיסונים החלה עם יצירת החיסון נגד אבעבועות שחורות על ידי אדוארד ג'נר בסוף המאה ה-18. ג'נר גילה שהדבקה של אדם באבעבועות הפרות מעניקה חסינות נגד אבעבועות שחורות, מחלה שהייתה אחת ההרסניות ביותר בהיסטוריה האנושית. אף שהחיסון המקורי נגד אבעבועות שחורות נחשב לעיתים לחיסון מוחלש בשל אופיו החי, הוא לא היה מוחלש במובן המקובל כיום, כיוון שהוא לא נגזר ישירות מנגיף האבעבועות השחורות, אלא התבסס על נגיף קרוב אליו, שגורם למחלה פחות קטלנית. הגילוי שניתן להחליש מחלות באופן מלאכותי הגיע בסוף המאה ה-19 כאשר לואי פסטר הצליח להפיק זן מוחלש של נגיף הכולרה של עופות. פסטר יישם את הידע הזה כדי לפתח חיסון מוחלש נגד חיידק הגחלת ולהדגים את יעילותו בניסוי פומבי. החיסון נגד כלבת הראשון הופק לאחר מכן על ידי פסטר ואמיל רו על ידי גידול הנגיף בארנבות וייבוש רקמת העצבים הפגועה. הטכניקה של טיפוח חיידק או נגיף שוב ושוב במדיה מלאכותית ובידוד זנים פחות אלימים נוצרה בראשית המאה ה-20 על ידי אלברט קלמט וקאמי גרן שפיתחו חיסון מוחלש נגד שחפת הידוע כחיסון BCG. טכניקה זו שימשה מאוחר יותר מספר צוותים בעת פיתוח החיסון לקדחת צהובה, תחילה על ידי סלארדס וז'אן לגרה, ולאחר מכן על ידי תיילר וסמית. החיסון שפותח על ידי תיילר וסמית היה הצלחה גדולה ועזר לבסס שיטות עבודה עבור חיסונים רבים אחרים. שיטות אלה כוללות גידול של וירוסים בתרבית רקמה ראשונית (למשל, עוברי אפרוחים), ולא בבעלי חיים, ושימוש בנגיפים המוחלשים המקוריים ולא בנגיפים שנגזרו מהם (כדי להפחית את השונות בפיתוח החיסונים ולהפחית את הסיכוי לתופעות לוואי). באמצע המאה ה-20 פעלו בתחום זה וירולוגים בולטים רבים, כולל סבין, הילמן ואנדרס, ופותחו מספר חיסונים מוחלשים מוצלחים, כגון אלה נגד פוליו, חצבת, חזרת ואדמת. עבור רבים מהפתוגנים המפורטים להלן ישנם מספר חיסונים, הרשימה מציינת שיש חיסון מוחלש אחד (או יותר) עבור הפתוגן המסוים הזה, אך לא בהכרח שכל החיסונים עבור הפתוגן הם מוחלשים. חיסון נגד גחלת חיסון נגד כולרה חיסון נגד דבר חיסון נגד סלמונלה חיסון נגד שחפת חיסון נגד טיפוס הבטן חיסון נגד שפעת חי מוחלש (LAIV) חיסון נגד דלקת המוח היפנית חיסון נגד חצבת חיסון נגד חזרת חיסון נגד חצבת ואדמת (MR) חיסון נגד חצבת, חזרת ואדמת (MMR) חיסון נגד חצבת, חזרת, אדמת ואבעבועות רוח (MMRV) חיסון נגד פוליו חיסון נגד רוטה חיסון נגד אדמת חיסון נגד אבעבועות שחורות חיסון נגד אבעבועות רוח חיסון נגד קדחת צהובה חיסון נגד שלבקת חוגרת חיסון נגד Enterotoxigenic E. coli חיסון נגד דלקת מוח מקרציות COVID-19 מדיה וקבצים בנושא חיסון מוחלש בוויקישיתוף יוזמת הפוליו העולמית: יתרונות וחסרונות של סוגי חיסונים CDC H1N1 שפעת / 2009 H1N1 ריסוס לאף חיסון שאלות ותשובות באתר האינטרנט של המרכז האמריקאי לבקרת מחלות ומניעתן Badgett, Marty R.; Auer, Alexandra; Carmichael, Leland E.; Parrish, Colin R.; Bull, James J. (באוקטובר 2002). "Evolutionary Dynamics of Viral Attenuation". Journal of Virology. 76 (20): 10524–10529. doi:10.1128/JVI.76.20.10524-10529.2002. ISSN 0022-538X. PMC 136581. PMID 12239331. {{cite journal}}: (עזרה) Pulendran, Bali; Ahmed, Rafi (ביוני 2011). "Immunological mechanisms of vaccination". Nature Immunology. 12 (6): 509–517. doi:10.1038/ni.2039. ISSN 1529-2908. PMC 3253344. PMID 21739679. {{cite journal}}: (עזרה) "Vaccine Types | Vaccines". www.vaccines.gov. נבדק ב-2020-11-16. Gil, Carmen; Latasa, Cristina; García-Ona, Enrique; Lázaro, Isidro; Labairu, Javier; Echeverz, Maite; Burgui, Saioa; García, Begoña; Lasa, Iñigo (2020). "A DIVA vaccine strain lacking RpoS and the secondary messenger c-di-GMP for protection against salmonellosis in pigs". Veterinary Research. 51 (1): 3. doi:10.1186/s13567-019-0730-3. ISSN 0928-4249. PMC 6954585. PMID 31924274. Tretyakova, Irina; Lukashevich, Igor S.; Glass, Pamela; Wang, Eryu; Weaver, Scott; Pushko, Peter (2013-02-04). "Novel Vaccine against Venezuelan Equine Encephalitis Combines Advantages of DNA Immunization and a Live Attenuated Vaccine". Vaccine. 31 (7): 1019–1025. doi:10.1016/j.vaccine.2012.12.050. ISSN 0264-410X. PMC 3556218. PMID 23287629. Zou, Jing; Xie, Xuping; Luo, Huanle; Shan, Chao; Muruato, Antonio E.; Weaver, Scott C.; Wang, Tian; Shi, Pei-Yong (2018-09-07). "A single-dose plasmid-launched live-attenuated Zika vaccine induces protective immunity". EBioMedicine. 36: 92–102. doi:10.1016/j.ebiom.2018.08.056. ISSN 2352-3964. PMC 6197676. PMID 30201444. Plotkin's vaccines. Plotkin, Stanley A., 1932-, Orenstein, Walter A.,, Offit, Paul A. (Seventh ed.). Philadelphia, PA. 2018. ISBN 978-0-323-39302-7. OCLC 989157433.{{cite book}}: תחזוקה - ציטוט: others (link) Jordan, Ingo; Sandig, Volker (2014-04-11). "Matrix and Backstage: Cellular Substrates for Viral Vaccines". Viruses. 6 (4): 1672–1700. doi:10.3390/v6041672. ISSN 1999-4915. PMC 4014716. PMID 24732259free{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: postscript (link) Nunnally, Brian K.; Turula, Vincent E.; Sitrin, Robert D., eds. (2015). Vaccine Analysis: Strategies, Principles, and Control (באנגלית בריטית). doi:10.1007/978-3-662-45024-6. ISBN 978-3-662-45023-9. Hanley, Kathryn A. (בדצמבר 2011). "The double-edged sword: How evolution can make or break a live-attenuated virus vaccine". Evolution. 4 (4): 635–643. doi:10.1007/s12052-011-0365-y. ISSN 1936-6426. PMC 3314307. PMID 22468165. {{cite journal}}: (עזרה) "Immunology and Vaccine-Preventable Diseases" (PDF). CDC. Xiong, Kun; Zhu, Chunyue; Chen, Zhijin; Zheng, Chunping; Tan, Yong; Rao, Xiancai; Cong, Yanguang (24 באפריל 2017). "Vi Capsular Polysaccharide Produced by Recombinant Salmonella enterica Serovar Paratyphi A Confers Immunoprotection against Infection by Salmonella enterica Serovar Typhi". Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 7: 135. doi:10.3389/fcimb.2017.00135. PMC 5401900. PMID 28484685free {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: postscript (link) Herzog, Christian (2014). "Influence of parenteral administration routes and additional factors on vaccine safety and immunogenicity: a review of recent literature". Expert Review of Vaccines (באנגלית). 13 (3): 399–415. doi:10.1586/14760584.2014.883285. ISSN 1476-0584. PMID 24512188. Gasparini, R.; Amicizia, D.; Lai, P. L.; Panatto, D. (2011). "Live attenuated influenza vaccine--a review". Journal of Preventive Medicine and Hygiene. 52 (3): 95–101. ISSN 1121-2233. PMID 22010534. Morrow, W. John W. (2012). Vaccinology : Principles and Practice. Sheikh, Nadeem A., Schmidt, Clint S., Davies, D. Huw. Hoboken: John Wiley & Sons. ISBN 978-1-118-34533-7. OCLC 795120561. "MODULE 2 – Live attenuated vaccines (LAV) - WHO Vaccine Safety Basics". vaccine-safety-training.org. נבדק ב-2020-11-16. "U.S. Vaccine Safety - Overview, History, and How It Works | CDC". www.cdc.gov (באנגלית אמריקאית). 2020-09-09. נבדק ב-2020-11-16. Yadav, Dinesh K.; Yadav, Neelam; Khurana, Satyendra Mohan Paul (2014-01-01), Verma, Ashish S.; Singh, Anchal (eds.), "Chapter 26 - Vaccines: Present Status and Applications", Animal Biotechnology (באנגלית), San Diego: Academic Press: 491–508, doi:10.1016/b978-0-12-416002-6.00026-2, ISBN 978-0-12-416002-6, נבדק ב-2020-11-16 Sobh, Ali; Bonilla, Francisco A. (נוב' 2016). "Vaccination in Primary Immunodeficiency Disorders". The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice (באנגלית). 4 (6): 1066–1075. doi:10.1016/j.jaip.2016.09.012. PMID 27836056. {{cite journal}}: (עזרה) Merck Sharp & Dohme, ProQuad (חיסון מרובע) - עלון לרופא, באתר משרד הבריאות - מאגר התרופות, ‏01/2021 Su, John R.; Duffy, Jonathan; Shimabukuro, Tom T. (2019), "Vaccine Safety", Vaccinations (באנגלית), Elsevier: 1–24, doi:10.1016/b978-0-323-55435-0.00001-x, ISBN 978-0-323-55435-0, נבדק ב-2020-11-17 Plotkin, Stanley (2014-08-26). "History of vaccination". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (34): 12283–12287. Bibcode:2014PNAS..11112283P. doi:10.1073/pnas.1400472111. ISSN 1091-6490. PMC 4151719. PMID 25136134free{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: postscript (link) Eyler, John M. (באוקטובר 2003). "Smallpox in history: the birth, death, and impact of a dread disease". Journal of Laboratory and Clinical Medicine. 142 (4): 216–220. doi:10.1016/s0022-2143(03)00102-1. ISSN 0022-2143. PMID 14625526. {{cite journal}}: (עזרה) Thèves, Catherine; Crubézy, Eric; Biagini, Philippe (2016-09-15), Drancourt; Raoult (eds.), "History of Smallpox and Its Spread in Human Populations", Paleomicrobiology of Humans (באנגלית), American Society of Microbiology, 4 (4): 161–172, doi:10.1128/microbiolspec.poh-0004-2014, ISBN 978-1-55581-916-3, PMID 27726788, נבדק ב-2020-11-14 Galinski, Mark S.; Sra, Kuldip; Haynes, John I.; Naspinski, Jennifer (2015), Nunnally, Brian K.; Turula, Vincent E.; Sitrin, Robert D. (eds.), "Live Attenuated Viral Vaccines", Vaccine Analysis: Strategies, Principles, and Control (באנגלית), Berlin, Heidelberg: Springer: 1–44, doi:10.1007/978-3-662-45024-6_1, ISBN 978-3-662-45024-6, נבדק ב-2020-11-14 Frierson, J. Gordon (ביוני 2010). "The Yellow Fever Vaccine: A History". The Yale Journal of Biology and Medicine. 83 (2): 77–85. ISSN 0044-0086. PMC 2892770. PMID 20589188. {{cite journal}}: (עזרה) Schwartz, M. (7 ביולי 2008). "The life and works of Louis Pasteur". Journal of Applied Microbiology. 91 (4): 597–601. doi:10.1046/j.1365-2672.2001.01495.x. ISSN 1364-5072. PMID 11576293free {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: postscript (link) Shampo, Marc A.; Kyle, Robert A.; Steensma, David P. (ביולי 2011). "Albert Sabin—Conqueror of Poliomyelitis". Mayo Clinic Proceedings. 86 (7): e44. doi:10.4065/mcp.2011.0345. ISSN 0025-6196. PMC 3127575. PMID 21719614. {{cite journal}}: (עזרה) Newman, Laura (2005-04-30). "Maurice Hilleman". BMJ : British Medical Journal. 330 (7498): 1028. doi:10.1136/bmj.330.7498.1028. ISSN 0959-8138. PMC 557162. Katz, S. L. (2009). "John F. Enders and measles virus vaccine--a reminiscence". Current Topics in Microbiology and Immunology. 329: 3–11. doi:10.1007/978-3-540-70523-9_1. ISBN 978-3-540-70522-2. ISSN 0070-217X. PMID 19198559. Plotkin, Stanley A. (2006-11-01). "The History of Rubella and Rubella Vaccination Leading to Elimination". Clinical Infectious Diseases (באנגלית). 43 (Supplement_3): S164–S168. doi:10.1086/505950. ISSN 1058-4838. PMID 16998777free{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: postscript (link) Donegan, Sarah; Bellamy, Richard; Gamble, Carrol L (2009-04-15). "Vaccines for preventing anthrax". Cochrane Database of Systematic Reviews (2): CD006403. doi:10.1002/14651858.cd006403.pub2. ISSN 1465-1858. PMC 6532564. PMID 19370633. Harris, Jason B (2018-11-15). "Cholera: Immunity and Prospects in Vaccine Development". The Journal of Infectious Diseases. 218 (Suppl 3): S141–S146. doi:10.1093/infdis/jiy414. ISSN 0022-1899. PMC 6188552. PMID 30184117. Verma, Shailendra Kumar; Tuteja, Urmil (2016-12-14). "Plague Vaccine Development: Current Research and Future Trends". Frontiers in Immunology. 7: 602. doi:10.3389/fimmu.2016.00602. ISSN 1664-3224. PMC 5155008. PMID 28018363free{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: postscript (link) Odey, Friday; Okomo, Uduak; Oyo-Ita, Angela (2018-12-05). "Vaccines for preventing invasive salmonella infections in people with sickle cell disease". Cochrane Database of Systematic Reviews. 12 (4): CD006975. doi:10.1002/14651858.cd006975.pub4. ISSN 1465-1858. PMC 6517230. PMID 30521695. Schrager, Lewis K.; Harris, Rebecca C.; Vekemans, Johan (2019-02-24). "Research and development of new tuberculosis vaccines: a review". F1000Research. 7: 1732. doi:10.12688/f1000research.16521.2. ISSN 2046-1402. PMC 6305224. PMID 30613395. Meiring, James E; Giubilini, Alberto; Savulescu, Julian; Pitzer, Virginia E; Pollard, Andrew J (2019-11-01). "Generating the Evidence for Typhoid Vaccine Introduction: Considerations for Global Disease Burden Estimates and Vaccine Testing Through Human Challenge". Clinical Infectious Diseases. 69 (Suppl 5): S402–S407. doi:10.1093/cid/ciz630. ISSN 1058-4838. PMC 6792111. PMID 31612941. Jefferson, Tom; Rivetti, Alessandro; Di Pietrantonj, Carlo; Demicheli, Vittorio (2018-02-01). "Vaccines for preventing influenza in healthy children". Cochrane Database of Systematic Reviews. 2: CD004879. doi:10.1002/14651858.cd004879.pub5. ISSN 1465-1858. PMC 6491174. PMID 29388195. Yun, Sang-Im; Lee, Young-Min (2014-02-01). "Japanese encephalitis". Human Vaccines & Immunotherapeutics. 10 (2): 263–279. doi:10.4161/hv.26902. ISSN 2164-5515. PMC 4185882. PMID 24161909. Griffin, Diane E. (2018-03-01). "Measles Vaccine". Viral Immunology. 31 (2): 86–95. doi:10.1089/vim.2017.0143. ISSN 0882-8245. PMC 5863094. PMID 29256824. Su, Shih-Bin; Chang, Hsiao-Liang; Chen, And Kow-Tong (5 במרץ 2020). "Current Status of Mumps Virus Infection: Epidemiology, Pathogenesis, and Vaccine". International Journal of Environmental Research and Public Health. 17 (5): 1686. doi:10.3390/ijerph17051686. ISSN 1660-4601. PMC 7084951. PMID 32150969free {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: postscript (link) "Observed Rate of Vaccine Reactions – Measles, Mumps and Rubella Vaccines" (PDF). World Health Organization Information Sheet. במאי 2014. {{cite journal}}: (עזרה) Di Pietrantonj, Carlo; Rivetti, Alessandro; Marchione, Pasquale; Debalini, Maria Grazia; Demicheli, Vittorio (20 באפריל 2020). "Vaccines for measles, mumps, rubella, and varicella in children". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 4: CD004407. doi:10.1002/14651858.CD004407.pub4. ISSN 1469-493X. PMC 7169657. PMID 32309885. {{cite journal}}: (עזרה) Bandyopadhyay, Ananda S.; Garon, Julie; Seib, Katherine; Orenstein, Walter A. (2015). "Polio vaccination: past, present and future". Future Microbiology. 10 (5): 791–808. doi:10.2217/fmb.15.19. ISSN 1746-0921. PMID 25824845free{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: postscript (link) Bruijning-Verhagen, Patricia; Groome, Michelle (ביולי 2017). "Rotavirus Vaccine: Current Use and Future Considerations". The Pediatric Infectious Disease Journal. 36 (7): 676–678. doi:10.1097/INF.0000000000001594. ISSN 1532-0987. PMID 28383393. {{cite journal}}: (עזרה) Lambert, Nathaniel; Strebel, Peter; Orenstein, Walter; Icenogle, Joseph; Poland, Gregory A. (2015-06-06). "Rubella". Lancet. 385 (9984): 2297–2307. doi:10.1016/S0140-6736(14)60539-0. ISSN 0140-6736. PMC 4514442. PMID 25576992. Voigt, Emily A.; Kennedy, Richard B.; Poland, Gregory A. (בספטמבר 2016). "Defending against smallpox: a focus on vaccines". Expert Review of Vaccines. 15 (9): 1197–1211. doi:10.1080/14760584.2016.1175305. ISSN 1744-8395. PMC 5003177. PMID 27049653. {{cite journal}}: (עזרה) Marin, Mona; Marti, Melanie; Kambhampati, Anita; Jeram, Stanley M.; Seward, Jane F. (1 במרץ 2016). "Global Varicella Vaccine Effectiveness: A Meta-analysis". Pediatrics. 137 (3): e20153741. doi:10.1542/peds.2015-3741. ISSN 1098-4275. PMID 26908671free {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: postscript (link) Monath, Thomas P.; Vasconcelos, Pedro F. C. (במרץ 2015). "Yellow fever". Journal of Clinical Virology. 64: 160–173. doi:10.1016/j.jcv.2014.08.030. ISSN 1873-5967. PMID 25453327. {{cite journal}}: (עזרה) Schmader, Kenneth (7 באוגוסט 2018). "Herpes Zoster". Annals of Internal Medicine. 169 (3): ITC19–ITC31. doi:10.7326/AITC201808070. ISSN 1539-3704. PMID 30083718. {{cite journal}}: (עזרה) Mirhoseini, Ali; Amani, Jafar; Nazarian, Shahram (באפריל 2018). "Review on pathogenicity mechanism of enterotoxigenic Escherichia coli and vaccines against it". Microbial Pathogenesis. 117: 162–169. doi:10.1016/j.micpath.2018.02.032. ISSN 1096-1208. PMID 29474827. {{cite journal}}: (עזרה) Kubinski, Mareike; Beicht, Jana; Gerlach, Thomas; Volz, Asisa; Sutter, Gerd; Rimmelzwaan, Guus F. (2020-08-12). "Tick-Borne Encephalitis Virus: A Quest for Better Vaccines against a Virus on the Rise". Vaccines. 8 (3): 451. doi:10.3390/vaccines8030451. ISSN 2076-393X. PMC 7564546. PMID 32806696free{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: postscript (link) "Safety and Immunogenicity of COVI-VAC, a Live Attenuated Vaccine Against COVID-19". ClinicalTrials.gov. United States National Library of Medicine. נבדק ב-8 ביוני 2021. {{cite web}}: (עזרה)   הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.