גורם נוירוטרופי מוחי

גורם נוירוטרופי מוחי או BDNF (באנגלית: Brain-derived Neurotrophic Factor) הוא חלבון המקודד אצל בני אדם על ידי הגן BDNF. הוא משתייך למשפחה הנוירוטרופינים(אנ') המשוייכים לגורמי הגדילה העצביים. הגורמים הנוירוטרופים נמצאים במוח (מערכת העצבים המרכזית) וכן במערכת העצבים ההיקפית. BDNF פועל על נוירונים במערכת העצבים המרכזית ובמערכת העצבים ההיקפית, ותורם להישרדות הנוירונים הקיימים וכן מסייע לגדילה ולדיפרנציאציה (התמיינות) של נוירונים חדשים ושל סינפסות. במוח, ה-BDNF פעיל בהיפוקמפוס, בקליפת המוח ובמח הקדמי התחתון (basal prosencephalon או basal forebrain) - אזורים חיוניים ללמידה, זיכרון וחשיבה. ה-BDNF ממלא תפקיד חשוב בזיכרון לטווח ארוך (ראה מנגנוני פעולה מטה). הגורם הנוירוטרופי המוחי היה הגורם הנוירוטרופיני השני שנתגלה אחרי גורם הגדילה העצבי NGF. המבנה של ה-BDNF התגלה על ידי ר.ס. רובינסון, ס. רדז'ייבסקי, ס. סטיוארט וא.וו. ג'ונס בשנת 1995. למרות שרוב רובם של הנוירונים במוחם של היונקים נוצרים לפני הלידה, חלקים מסוימים (אך לא רבים) במוח הבוגר שומרים על היכולת להצמיח נוירונים חדשים על בסיס תאי גזע נוירליים בתהליך הנקרא נוירוגנזה. הנוירוטרופינים מסייעים לגרות ולבקר את תהליך הנוירוגנזה, כאשר ה- BDNF הוא אחד הנוירוטרופינים הפעילים ביותר. עכברים שנולדו ללא היכולת ליצור BDNF סובלים מהפרעות בהתפתחותם של המוח ושל מערכת העצבים התחושתית ולעיתים קרובות מתים זמן קצר אחרי לידתם. עובדה זו תומכת בהשערה כי ה- BDNF משחק תפקיד חשוב בהתפתחות הנוירונלית. BDNF נמצא בריכוז גדול בהיפוקמפוס ובקליפת המוח. למרות שמו, הוא נמצא ברקמות ובסוגי תאים רבים ולא רק במוח. הוא פועל גם ברשתית, במערכת עצבים המרכזית, בנוירונים המוטוריים, וכן בכליות, בערמונית וברוק של בני אדם. ברמה התאית, BDNF פועל בעיקר באמצעות קשירה לקולטן טרופומיוזין-קנאז-בי (TrkB) שהוא בעל זיקה (אפיניות) גבוהה, וכן במידה פחותה לקולטן  LNGFR (קולטן נוירוטרופין  p75) שהוא בעל זיקה נמוכה יותר (ומכאן אף שמו באנגלית - Low-affinity nerve growth factor receptor, LNGFR). עם הקישור ל-TrkB, ה-BDNF מפעיל מפל של מסלולי איתות (ראה biochemical cascade): ראשית, מתחילה פעילות של טירוזין קינאז (Tyrosine kinase, ראה ערך קינאז אודות קינאזות באופן כללי) אשר נמצא בקולטן, מה שמוביל לתהליכי זרחון (אוטפוספורילציה) מסוימים בתוך התא וכן מספר פעולות ביוכימיות נוספות בשרשרת האיתות. בתוך התא, ישנם מספר מסלולי איתות עיקריים כגון מסלול ה-MAPK (mitogen-activated protein kinase), מסלול ה- PI3K (phosphoinositide 3-kinase) וכן מסלול ה- PLCγ (phospholipase C-gamma). מסלולי איתות אלו הם קריטיים לתיווך ההשפעות של BDNF על הישרדות נוירונאלית, התמיינות תאים ופלסטיות סינפטית. לדוגמה, מסלול PI3K מעודד צמיחה של תאים על ידי עיכוב תהליכים אפופטוטיים (מוות תאי), בעוד שמסלול ה-MAPK מעורב בפלסטיות סינפטית ובהיווצרות זיכרון תאי לטווח ארוך (הגברה סינפטית ארוכת טווח - LTP), תהליך העומד בבסיס הלמידה והזיכרון. מסלול PLCγ, תורם אף הוא לפלסטיות הסינפטית. בנוסף למסלולים אלה, איתות BDNF-TrkB משפיע על ביטוי גנים. האינטראקציה בין BDNF ל-LNGFR (p75) פחות מובנת, אך חוקרים סבורים שהיא מווסתת את הזיקה והספציפיות של איתות נוירוטרופינים ומשפיעה על צמיחה עצבית, אפופטוזיס ומנגנוני תיקון. רשת האיתות המורכבת הזו מדגישה את התפקיד הרב-תכליתי של BDNF במערכת העצבים, ומקלה על כוונון עדין של תפקוד העצבים והפלסטיות הדרושים לתהליכים קוגניטיביים והתאמה לאתגרים סביבתיים. בבסיס הנתונים האירופי לחלבונים תיאור BDNF כולל תקציר על מנגנון הפעולה ותפקיד ה-BDNF בבסיס הנתונים האירופי לחלבונים InterPro גישה בדצמבר 2013 הערך "גורם נוירוטרופי מוחי - Brain-derived neurotrophic factor", באתר ויקירפואה GRCh38: Ensembl גרסה 89: ENSG00000176697 - Ensembl, מאי 2017 GRCm38: Ensembl גרסה 89: ENSMUSG00000048482 - Ensembl, מאי 2017 "Human PubMed Reference:". "Mouse PubMed Reference:". [Yamada K, Nabeshima T, « Brain-derived neurotrophic factor/TrkB http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12719654 signaling in memory processes », J. Pharmacol. Sci., vol. 91, no 4, avril 2003, p. 267–270] Bekinschtein P, Cammarota M, Katche C, Slipczuk L, Rossato JI, Goldin A, Izquierdo I, Medina JH, « BDNF is essential to promote persistence of long-term memory storage », Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 105, no 7, février 2008, p. 2711–2716 Zigova T, Pencea V, Wiegand SJ, Luskin MB, « Intraventricular administration of BDNF increases the number of newly generated neurons in the adult olfactory bulb », Mol. Cell. Neurosci., vol. 11, no 4, juillet 1998, p. 234–245 Benraiss A, Chmielnicki E, Lerner K, Roh D, Goldman SA, « Adenoviral brain-derived neurotrophic factor induces both neostriatal and olfactory neuronal recruitment from endogenous progenitor cells in the adult forebrain », J. Neurosci., vol. 21, no 17, 1er septembre 2001, p. 6718–6731 Pencea V, Bingaman KD, Wiegand SJ, Luskin MB, « Infusion of brain-derived neurotrophic factor into the lateral ventricle of the adult rat leads to new neurons in the parenchyma of the striatum, septum, thalamus, and hypothalamus », J. Neurosci., vol. 21, no 17, 1er septembre 2001, p. 6706–6717 Ernfors P, Kucera J, Lee KF, Loring J, Jaenisch R, « Studies on the physiological role of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 in knockout mice », Int. J. Dev. Biol., vol. 39, no 5, octobre 1995, p. 799–807 Siresha Bathina, Undurti N. Das, Brain-derived neurotrophic factor and its clinical implications, Archives of Medical Science : AMS 11, 2015-12-10, עמ' 1164–1178 doi: 10.5114/aoms.2015.56342 Przemysław Kowiański, Grażyna Lietzau, Ewelina Czuba, Monika Waśkow, Aleksandra Steliga, Janusz Moryś, BDNF: A Key Factor with Multipotent Impact on Brain Signaling and Synaptic Plasticity, Cellular and Molecular Neurobiology 38, 2018-04-01, עמ' 579–593 doi: 10.1007/s10571-017-0510-4 Manju Sasi, Beatrice Vignoli, Marco Canossa, Robert Blum, Neurobiology of local and intercellular BDNF signaling, Pflügers Archiv - European Journal of Physiology 469, 2017-06-01, עמ' 593–610 doi: 10.1007/s00424-017-1964-4