טטרה-הידרו-ביופטרין

טטרה-הידרו-ביופטרין (בלועזית: tetrahydrobiopterin‏ - BH4, THB) הידוע גם כספרופטרין (sapropterin) הוא קופקטור של שלושה אנזימי הידרוקסילאז של חומצות אמינו ארומטיות(אנ')‏. המשמשים בפירוק של חומצת האמינו פנילאלנין ובביוסינתזה(אנ') של המוליכים העצביים סרוטונין (hydroxytryptamine‏-5,‏ HT‏-5), מלטונין, דופמין, נוראפינפרין (נוראדרנלין), אפינפרין (אדרנלין), והוא אף קופקטור לייצור של תחמוצת החנקן (NO), באמצעות ניטריק אוקסיד סינתאזות. מבחינה כימית, המבנה שלו הוא של נגזרת מחוזרת של פטרידין(אנ'). טטרה-הידרו-ביופטרין זמין כטבלייה למתן פומי, בצורה של טטרה-הידרו-ביופטרין דיהידרוכלוריד (BH4*2HCL)‏‏. BH4*2HCL מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) בשם המסחרי קובן (kuvan). חברת ביומרין פרמסוטיקל(אנ') מחזיקה בפטנט על קובן עד 2024 לפחות, אבל לחברת פאר פרמסוטיקל יש זכות לייצר גרסה גנרית של התרופה, החל מ-2020‏. BH4*2HCL מותווה עבור חסר בטטרה-הידרו-ביופטרין(אנ'), שנגרם עקב חסר ב-GTPCH או חסר בPTPS‏. כמו כן, BH4*2HCL מאושר על ידי ה- FDA לשימוש בפנילקטונוריה (Phenylketonuria), בשילוב עם אמצעים תזונתיים. אך, לרוב האנשים עם פנילקטונוריה, יש רק תועלת מעטה או אין תועלת כלל מהשימוש ב BH4*2HCL‏. פנילקטונוריה הידועה גם כ-PKU, היא מחלה תורשתית הנגרמת מרמות גבוהות של פנילאלנין בדם. פנילאלנין היא חומצת אמינו המתקבלת מהמזון ומצויה בכל החלבונים ובמספר ממתיקים מלאכותיים. אם PKU אינה מטופלת, פנילאלנין עלולה להצטבר לרמות מזיקות בגוף ולגרום לנכות אינטלקטואלית ולבעיות בריאות רציניות אחרות. הצורה החמורה ביותר של המחלה נקראת PKU קלאסית. תסמיני המחלה הנפוצים כוללים התקפי כיפיון, התפתחות מאוחרת, בעיות התנהגותיות והפרעות פסיכיאטריות. צורות פחות חמורות של המחלה, הנקראות לעיתים PKU וריאנטית או היפרפנילאלנינמיה שאינה-PKU, והן בעלות סיכון קטן יותר לפגיעה מוחית. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר, שנצפו ביותר מ -10% מהחולים, כוללות כאבי ראש ואף נוזל או סתום. שלשולים והקאות נפוצים אף הם, ונצפו אצל לפחות 1% מהחולים. לא נערכו מחקרים בנושא פעילות גומלין. עקב מנגנון פעולתו, טטרה-הידרו-ביופטרין, עשוי להגיב עם מעכבי דיהידרופולאט רדוקטאז(אנ'), כמו מתוטרקסאט(אנ') וטרימתופרים(אנ'), ועם תרופות מקדמות-NO, כמו ניטרוגליצרין, מולסידומין(אנ'), מינוקסידיל(אנ') ומעכבי PDE5(אנ'). שילוב של טטרה-הידרו-ביופטרין עם לבודופה עלול להוביל להתרגשות מוגברת. טטרה-הידרו-ביופטרין ממלא שלושה תפקידים כקופקטור לאנזימים הבאים: הידרוקסילאזות(אנ')‏: טריפטופן הידרוקסילאז‏(אנ')‏ (TPH) עבור ההפיכה של L-טריפטופן (TRP) ל-5-הידרוקסיטריפטופן(אנ')‏ (HTP‏-5) פנילאלנין הידרוקסילאז(אנ')‏ (PAH) עבור ההפיכה של L-פנילאלנין (PHE) ל-L-טירוזין (TYR) טירוזין הידרוקסילאז(אנ')‏ (TH) עבור ההפיכה של L-טירוזין ל-L-דופה (DOPA) ניטריק אוקסיד סינתאז(אנ')‏ (NOS) עבור ההפיכה של החנקן הגואנידיני של L-ארגינין (L-Arg) לניטריק אוקסיד (NO) אתר (ether) ליפיד אוקסידאז (אלקילגליצרול מונואוקסיגנאז(אנ')‏, AGMO) עבור ההפיכה של 1-אלקיל-sn-גליצרול ל-1-הידרוקסיאלקיל-sn-גליצרול טטרה-הידרו-ביופטרין הוא בעל תפקידים רבים בביוכימיה של האדם. אחד מהם הוא להפוך חומצות אמינו כגון פנילאלנין, טירוזין, וטריפטופן לפרקורסורים של דופמין וסרוטונין, מוליכים עצביים מונואמינים עיקריים. בשל תפקידו בהפיכה של L-טירוזין ל-L-דופה, המהווה את הפרקורסור לדופמין, חסר בטטרה-הידרו-ביופטרין עלול לגרום לבעיות נוירולוגיות חמורות, שאינן קשורות להצטברות רעילה של L-פנילאלנין; דופמין הוא מוליך עצבי חיוני, והוא הפרקורסור של נוראפינפרין ואפינפרין. לפיכך, חסר של BH4 עלול להוביל לחוסרים מערכתיים של דופמין, נוראפינפרין ואפינפרין. למעשה, אחד ממצבי המחלה העיקריים אשר יכול לנבוע מחסר ב-BH4 הקשור ל- GTPCH הוא דיסטוניה המגיבה-לדופמין(אנ')‏.‏ נכון לעכשיו, מצב זה, מטופל בדרך כלל, עם התרופה קרבידופה/לבודופה(אנ'), אשר משחזרת ישירות את רמות הדופמין, בתוך המוח. BH4 משמש גם כזרז לייצור ניטריק אוקסיד. בין היתר, ניטריק אוקסיד מעורב בהרחבה של כלי דם, מה שמשפר את זרימת הדם הסיסטמית. תפקידו של BH4 בתהליך אנזימטי זה, כל כך קריטי, שמספר מחקרים מצביעים על חסר ב- BH4 (ולכן, לחסר של ניטריק אוקסיד) כעל גורם הליבה של אי-תפקוד נוירווסקולרי, המהווה את הסימן הבולט של מחלות הקשורות למחזור הדם, כגון סוכרת. טטרה-הידרו-ביופטרין התגלה כבעל תפקיד של קופקטור אנזימטי. האנזים הראשון שנמצא כמשתמש בטטרה-הידרו-ביופטרין הוא פנילאלנין הידרוקסילאז(אנ') ‏(PAH). טטרה-הידרו-ביופטרין מסונתז ביולוגית מגואנוזין טריפוספט(אנ')‏ (GTP) על ידי שלוש תגובות כימיות מתווכות על ידי האנזימים ציקלוהידראז רדוקטאז(אנ') ‏(GTPCH)‏, 6-פירובואילטטרהידרופטרין סינתאז(אנ')‏ (PTPS) וספיאפטרין רדוקטאז(אנ')‏ (SR)‏. טטרה-הידרו-ביופטרין יכול להתחמצן ידי אחת או שתי ריאקציות אלקטרונים, כדי ליצור BH4 או רדיקל BH3 ו-BH2, בהתאמה. מחקרים מראים, כי חומצה אסקורבית (הידועה כאסקורבט או ויטמין C) יכולה לחזר רדיקל BH3 ל-BH4‏, מה שמונע מרדיקל BH3 מלהגיב עם רדיקלים חופשיים אחרים (באופן ספציפי, סופראוקסיד ופראוקסיניטריל(אנ')). ללא תהליך מיחזור זה, קורים אי-צימוד של האנזים, ניטריק אוקסיד סינתאז אנדותליאלי(אנ')‏ (eNOS) וזמינות נמוכה של ניטריק אוקסיד וזודילטורי(אנ'), מה שיוצר סוג של אי-תפקוד אנדותליאלי(אנ')‏. חומצה אסקורבית מתחמצנת לחומצה דהידרואסקורבית(אנ'), במהלך תהליך זה, על אף שהיא יכולה להתמחזר בחזרה לחומצה אסקורבית. חומצה פולית והמטבוליטים שלה מסתמנים כחשובים במיוחד במיחזור של BH4 וצימוד של NOS‏. לבד מניסויים בפנילקטונוריה, טטרה-הידרו-ביופטרין השתתף בניסויים קליניים, שבחנו גישות אחרות, כדי לפתור מצבים הנובעים מחסר של טטרה-הידרו-ביופטרין. אלה כללו אוטיזם, הפרעת קשב וריכוז\היפראקטיביות (ADHD), יתר לחץ דם, אי-תפקוד אנדותליאלי, ומחלת כליות כרונית. מחקרים ניסיוניים רמזו כי טטרה-הידרו-ביופטרין משתתף בבקרה של ייצור לקוי של ניטריק אוקסיד, במצבים של מחלה קרדיווסקולרית ותורם לתגובה לדלקת ולפציעה, למשל, בכאב עקב פגיעה בעצב. ניסוי שמומן על ידי חב' ביומרין מ-2015, של חולים עם פנילקטונוריה, מצא כי אלו שהגיבו לטטרה-הידרו-ביופטרין, הראו אף הפחתה בתסמיני ADHD‏. בשנת 1997, פורסם מחקר מקדים, בהקף קטן, לגבי היעילות של טטרה-הידרו-ביופטרין (BH4) בהקלת התסמינים של אוטיזם, אשר הגיע למסקנה כי טטרה-הידרו-ביופטרין "עשוי להיות שימושי עבור תת-קבוצה של ילדים עם אוטיזם" וכי יש צורך בניסויים כפולי- סמיות, כמו גם בניסויים אשר מודדים תוצאים על פני תקופת זמן ארוכה יותר. בשנת 2010, פריי וחב' פרסמו מאמר אשר הגיע למסקנה כי טטרה-הידרו-ביופטרין נמצא בטוח, וכן ציינו כי "מספר ניסויים קליניים רמזו כי טיפול עם BH4 שיפר תסמינים של הפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD) באנשים מסוימים.". מכיוון שייצור ניטריק אוקסיד חשוב בוויסות לחץ הדם וזרימת הדם, ולכן ממלא תפקיד משמעותי במחלות קרדיווסקולריות, טטרה-הידרו-ביופטרין מהווה יעד טיפולי פוטנציאלי. בשיכבה הפנימית של התאים האנדותליאלים של כלי הדם, ניטריק אוקסיד סינתאז אנדותליאלי, תלוי בזמינות טטרה-הידרו-ביופטרין. העלאת רמות טטרה-הידרו-ביופטרין בתאים אנדותליאלים על ידי הגדלת הרמות של האנזים הביוסינתטי GTPCH, יכולה לשמר את התפקוד של ניטריק אוקסיד סינתאז אנדותליאלי, במודלים ניסיוניים של מצבי מחלה, כמו סוכרת, טרשת עורקים ויתר לחץ דם ריאתי היפוקסי. עם זאת, טיפול בחולים עם מחלת עורקים כלילית קיימת, עם טטרה-הידרו-ביופטרין, במתן פומי, הוא מוגבל עקב חמצון של טטרה-הידרו-ביופטרין לצורה הלא פעילה, די-הידרו-ביופטרין(אנ'), שהיא בעלת תועלת מועטה על תפקוד ווסקולרי התרופה קובן מאושרת לשיווק בישראל, בצורת טבליות מסיסות, ומיועדת לטיפול במבוגרים ובילדים בכל הגילאים, במקרים של הצטברות רמות גבוהות בדם של החומצה האמינית פנילאלנין, במצבים הבאים: היפרפנילאלנינאמיה Hyperphenylalaninaemia) או (HPA‏ ופנילקטונוריה (PKU). קובן מוריד את רמות הפנילאלנין במטופלים אשר מגיבים ל- BH4, ומאפשר הגדלת כמות הפנילאלנין במזונם של מטופלים אלו. התרופה כלולה בסל הבריאות מאז 23 בינואר 2011. מדיה וקבצים בנושא טטרה-הידרו-ביופטרין בוויקישיתוף הערך "Sapropterin dihydrochloride", באתר "ויקיתרופות" הערך "קובן - Kuvan", באתר "ויקיתרופות" התרופה קובן באתר משרד הבריאות פרטי מסגרת הכללה בסל הבריאות Kappock, T. Joseph; Caradonna, John P. (1996). "Pterin-Dependent Amino Acid Hydroxylases". Chemical Reviews. 96 (7): 2659–2756. doi:10.1021/CR9402034. PMID 11848840. Jarosław Całka The role of nitric oxide in the hypothalamic control of LHRH and oxytocin release, sexual behavior and aging of the LHRH and oxytocin neurons. Folia Histochemica et Cytobiologica. 44 (1): 3–12. PMID 16584085. J Schaub, S Däumling, H C Curtius, A Niederwieser, K Bartholomé, M Viscontini, B Schircks, and J H Bieri Tetrahydrobiopterin therapy of atypical phenylketonuria due to defective dihydrobiopterin biosynthesis. Arch. Dis. Child. 53 (8): 674–6. doi:10.1136/adc.53.8.674. PMC 1545051. PMID 708106. BioMarin Announces Kuvan® (sapropterin dihydrochloride) Patent Challenge Settlement Tetrahydrobiopterin Deficiency National Organization for Rare Disorders (NORD) What are common treatments for phenylketonuria (PKU)? NICHD. 2013-08-23 Camp, Kathryn M.; Parisi, Melissa A.; Acosta, Phyllis B.; Berry, Gerard T.; Bilder, Deborah A.; Blau, Nenad; Bodamer, Olaf A.; Brosco, Jeffrey P.; Brown, Christine S.; Burlina, Alberto B.; Burton, Barbara K.; Chang, Christine S.; Coates, Paul M.; Cunningham, Amy C.; Dobrowolski, Steven F.; Ferguson, John H.; Franklin, Thomas D.; Frazier, Dianne M.; Grange, Dorothy K.; Greene, Carol L.; Groft, Stephen C.; Harding, Cary O.; Howell, R. Rodney; Huntington, Kathleen L.; Hyatt-Knorr, Henrietta D.; Jevaji, Indira P.; Levy, Harvey L.; Lichter-Konecki, Uta; Lindegren, Mary Lou; Lloyd-Puryear, Michele A.; Matalon, Kimberlee; MacDonald, Anita; McPheeters, Melissa L.; Mitchell, John J.; Mofidi, Shideh; Moseley, Kathryn D.; Mueller, Christine M.; Mulberg, Andrew E.; Nerurkar, Lata S.; Ogata, Beth N.; Pariser, Anne R.; Prasad, Suyash; Pridjian, Gabriella; Rasmussen, Sonja A.; Reddy, Uma M.; Rohr, Frances J.; Singh, Rani H.; Sirrs, Sandra M.; Stremer, Stephanie E.; Tagle, Danilo A.; Thompson, Susan M.; Urv, Tiina K.; Utz, Jeanine R.; van Spronsen, Francjan; Vockley, Jerry; Waisbren, Susan E.; Weglicki, Linda S.; White, Desiree A.; Whitley, Chester B.; Wilfond, Benjamin S.; Yannicelli, Steven; Young, Justin M. Phenylketonuria Scientific Review Conference:State of the science and future research needs (Submitted manuscript). Molecular Genetics and Metabolism. 112 (2): 87–122. doi:10.1016/j.ymgme.2014.02.013. PMID 24667081. Phenylketonuria Genetics Home Reference. Haberfeld, H, ed. (1 March 2017). Austria-Codex (in German). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. Kuvan 100 mg-Tabletten. GCH1 gene National Institutes of Health. Wu, Guoyao; Meininger, Cynthia J. (2009). "Nitric oxide and vascular insulin resistance". BioFactors. 35 (1): 21–7. doi:10.1002/biof.3. PMID 19319842. SEYMOUR KAUFMAN "A new cofactor required for the enzymatic conversion of phenylalanine to tyrosine". The Journal of Biological Chemistry. 230 (2): 931–9. PMID 13525410. B Thöny, G Auerbach, and N Blau Tetrahydrobiopterin biosynthesis, regeneration and functions. Biochemical Journal. 347: 1–16. doi:10.1042/0264-6021:3470001. PMC 1220924. PMID 10727395. Kuzkaya, N.; Weissmann, N.; Harrison, D. G.; Dikalov, S. (2003). "Interactions of Peroxynitrite, Tetrahydrobiopterin, Ascorbic Acid, and Thiols: Implications For Uncoupling Endothelial Nitric-Oxide Synthase". Journal of Biological Chemistry. 278 (25): 22546–54. doi:10.1074/jbc.M302227200. PMID 12692136. Muller-Delp, J. M. (2009). "Ascorbic acid and tetrahydrobiopterin: looking beyond nitric oxide bioavailability". Cardiovascular Research. 84 (2): 178–9. doi:10.1093/cvr/cvp307. PMID 19744948. Tommaso Gori, Jason M. Burstein, Sofia Ahmed, Steve E.S. Miner, Abdul Al-Hesayen, Susan Kelly, and John D. Parker Folic Acid Prevents Nitroglycerin-Induced Nitric Oxide Synthase Dysfunction and Nitrate Tolerance Circulation. 104 (10): 1119–1123. doi:10.1161/hc3501.095358. ISSN 0009-7322. Biotech BioMarin Initiates Phase 3b Study to Evaluate the Effects of Kuvan on Neurophychiatric Symptoms in Subjects with PKU BioMarin Pharmaceutical Inc. 17 August 2010. Burton, B.; Grant, M.; Feigenbaum, A.; Singh, R.; Hendren, R.; Siriwardena, K.; Phillips, J.; Sanchez-Valle, A.; Waisbren, S.; Gillis, J.; Prasad, S.; Merilainen, M.; Lang, W.; Zhang, C.; Yu, S.; Stahl, S. (2015). "A randomized, placebo-controlled, double-blind study of sapropterin to treat ADHD symptoms and executive function impairment in children and adults with sapropterin-responsive phenylketonuria". Molecular Genetics and Metabolism. 114 (3): 415–24. doi:10.1016/j.ymgme.2014.11.011. PMID 25533024. Fernell, Elisabeth; Watanabe, Yasuyoshi; Adolfsson, Ingrid; Tani, Yoshihiro; Bergström, Mats; Phd, Per Hartvig; Md, Anders Lilja; Phd., Anne-Liis von Knorring MD.; Phd., Christopher Gillberg MD.; Phd., Bengt Lángström (2008). "Possible effects of tetrahydrobiopterin treatment in six children with autism - clinical and positron emission tomography data: A pilot study". Developmental Medicine & Child Neurology. 39 (5): 313–8. doi:10.1111/j.1469-8749.1997.tb07437.x. PMID 9236697. Richard E. Frye, Lynne C. Huffman and Glen R. Elliot Tetrahydrobiopterin as a novel therapeutic intervention for autism eurotherapeutics. 7 (3): 241–9. doi:10.1016/j.nurt.2010.05.004. PMC 2908599. PMID 20643376. Channon, Keithm. (2004). "Tetrahydrobiopterin". Trends in Cardiovascular Medicine. 14 (8): 323–7. doi:10.1016/j.tcm.2004.10.003. PMID 15596110. Nicholas J. Alp, Shafi Mussa, Jeffrey Khoo, Shijie Cai, Tomasz Guzik, Andrew Jefferson, Nicky Goh, Kirk A. Rockett, and Keith M. Channon Tetrahydrobiopterin-dependent preservation of nitric oxide–mediated endothelial function in diabetes by targeted transgenic GTP–cyclohydrolase I overexpression Journal of Clinical Investigation. 112 (5): 725–35. doi:10.1172/JCI17786. PMC 182196. PMID 12952921. Khoo, J. P.; Zhao, L; Alp, N. J.; Bendall, J. K.; Nicoli, T; Rockett, K; Wilkins, M. R.; Channon, K. M. (2005). "Pivotal Role for Endothelial Tetrahydrobiopterin in Pulmonary Hypertension". Circulation. 111 (16): 2126–33. doi:10.1161/01.CIR.0000162470.26840.89. PMID 15824200. Colin Cunnington, MRCP, Tim Van Assche, PhD, Cheerag Shirodaria, MD, MRCP, Ilias Kylintireas, MD, Alistair C. Lindsay, DPhil, MRCP, Justin M. Lee, MD, MRCP, Charalambos Antoniades, MD, PhD, Marios Margaritis, MD, Regent Lee, MBBS, MS, Ruha Cerrato, MD, Mark J. Crabtree, PhD, Jane M. Francis, DCRR, DNM, Rana Sayeed, PhD, FRCS, Chandi Ratnatunga, FRCS, Ravi Pillai, FRCS, Robin P. Choudhury, DM, MRCP, Stefan Neubauer, MD, FRCP, FMedSci, and Keith M. Channon, MD, FRCP, FMedSci Systemic and Vascular Oxidation Limits the Efficacy of Oral Tetrahydrobiopterin Treatment in Patients With Coronary Artery Disease Circulation. 125 (11): 1356–66. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.038919. PMC 5238935. PMID 22315282.