אורקסין

אורקסין (באנגלית: Orexin), הידוע גם בשם היפוקרטין (hypocretin), הוא נוירופפטיד המווסת עוררות, ערנות ותיאבון. הוא קיים בצורות של orexin-A ו־orexin-B. הצורה הנפוצה ביותר של נרקולפסיה סוג 1, שבה הפרט חווה איבודים קצרים של טונוס שרירים ("התקפי ירידה" או קטפלקסיה), נגרמת על ידי חוסר באורקסין במוח עקב הרס התאים המייצרים אותו. ישנם 50,000–80,000 נוירונים המייצרים אורקסין במוח האנושי, הממוקמים בעיקר באזור הפריפורני ובהיפותלמוס הרוחבי. הם מקרינים באופן נרחב על מערכת העצבים המרכזית ומווסתים ערנות, האכלה והתנהגויות אחרות. ישנם שני סוגים של פפטיד אורקסין ושני סוגים של קולטן אורקסין. אורקסין התגלה ב-1998 כמעט בו זמנית על ידי שתי קבוצות עצמאיות של חוקרים שעבדו על מוח החולדות. קבוצה אחת קראה לו אורקסין מ-orexis שפירושו "תיאבון" ביוונית. הקבוצה האחרת קראה לו היפוקרטין מכיוון שהוא מיוצר בהיפותלמוס ודומה קצת לסקרטין, פפטיד נוסף. באופן רשמי, המילה היפוקרטין (HCRT) משמשת לגנים ולשעתוק, בעוד שאורקסין מתייחס לפפטידים שקודדו מהגנים. מערכת האורקסין במוח החולדות דומה לזו שבמוח האנושי. ב-1998 פורסמו דיווחים על גילוי האורקסין/היפוקרטין כמעט במקביל. לואיס דה לצ'אה (de Lecea), תומאס קילדוף (Kilduff) ועמיתים דיווחו על גילוי מערכת ההיפוקרטין. במקביל, טקשי סקוראי (Takeshi Sakurai) מהמעבדה של מאסאשי יאנאגיסאווה (Masashi Yanagisawa) במרכז הרפואי של אוניברסיטת טקסס סאות'ווסטרן בדאלאס דיווח על גילוי האורקסינים, מונח שמשקף אורקסיגניות (עירור תיאבון) של פפטידים אלה. במאמרם משנת 1998 המתאר את הנוירופפטידים הללו, דיווחו על גילוי שני קולטני אורקסין, OX1 R ו-OX2 R. יאנאגיסאווה ועמנואל מיניו (Mignot) זכו בפרס פריצת הדרך (Breakthrough Prize) בשנת 2022 על תגלית זו. שתי הקבוצות נקטו גישות שונות לשם גילוי. צוות אחד היה מעוניין למצוא גנים חדשים שבאו לידי ביטוי בהיפותלמוס. בשנת 1996, מדענים ממכון המחקר סקריפס (Scripps) דיווחו על גילוי של גנים במוח החולדה, כולל "שיבוט 35". עבודתם הראתה שביטוי של שיבוט 35 מוגבל להיפותלמוס הצדדי (לטרלי). הם חילצו DNA סלקטיבי שנמצא בהיפותלמוס הצדדי. הם שיבטו את ה-DNA הזה וחקרו אותו באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים. נוירוטרנסמיטורים שנמצאו באזור זה היו דומים להורמון המעי, סיקטין, בן למשפחת האינקרטינים. הם קראו לכך היפוקרטין, לסימולו בתור חבר היפותלמי במשפחת האינקרטינים. תחילה חשבו שתאים אלה שוכנים ופועלים רק באזור ההיפותלמוס הצידי, אך טכניקות אימונוציטוכימיה חשפו את ההשלכות שיש לאזור הזה על חלקים אחרים של המוח. רוב ההשפעות הללו הגיעו למערכת הלימבית ולמבנים קשורים כולל האמיגדלה, המחיצה (Septum pellucidum) ואזור המוח הבסיסי, הבזאלי (Basal forebrain). סאקורי ועמיתיו חקרו את מערכת האורקסין כקולטנים יתומים. לשם כך השתמשו בשורות תאים מהונדסות המבטאות קולטנים יתומים בודדים וחשפו אותם לליגנדים פוטנציאליים. הם גילו שפפטידי האורקסין הפעילו את התאים שמבטאים את קולטני האורקסין והמשיכו למצוא ביטוי של פפטידי אורקסין, במיוחד בהיפותלמוס. בנוסף כאשר כל אחד מהפפטידים של האורקסין ניתן לחולדות, הוא עורר האכלה, והוליד את השם "אורקסין". המינוח של מערכת האורקסין/היפוקרטין מזהה כעת את ההיסטוריה של גילויה. "היפוקרטין" מתייחס לגן או למוצרים גנטיים ו"אורקסין" מתייחס לחלבון, המשקף את הגישות השונות שהביאו לגילויו. השימוש בשני המונחים הוא גם הכרח מעשי מכיוון ש-"HCRT" הוא סמל הגן הסטנדרטי במאגרי מידע, למשל GenBank ו-"OX" משמש להתייחסות לפרמקולוגיה של מערכת הפפטידים על ידי האיגוד הבין-לאומי לפרמקולוגיה בסיסית וקלינית (International Union of Basic and Clinical Pharmacology). יש שני סוגים של אורקסין: אורקסין A ואורקסין B (היפוקרטין 1 והיפוקרטין 2). אלה נוירופפטידים מעוררים בעלי זהות רצף של כ-50%, המיוצרים על ידי ביקוע של קודמן חלבון בודד (prepro-orexin או preprohypocretin) עם 130 חומצות אמינו שמקודד על ידי הגן HRCT וממוקם על כרומוזום 17 (17q21). אורקסין-A הוא באורך 33 שאריות חומצות אמינו ויש לו שני קשרים דיסולפידים (Disulfide) תוך שרשרתיים (intrachain disulfide bonds); אורקסין B הוא פפטיד ליניארי בן 28 חומצות אמינו. פפטידים אלה מיוצרים על ידי מעט תאים בהיפותלמוס הצדדי והאחורי, אך משליכים על כל המוח. הפפטידים של האורקסין נקשרים לשני קולטני האורקסין המחוברים לחלבון G, קולטן האורקסין OX1 וכן הקולטן OX2. אורקסין-A נקשר גם ל-OX1 וגם ל-OX2 בזיקה דימה ואורקסין-B נקשר בעיקר ל-OX2 וחוזקו הוא חמישית משל OX1. האורקסינים הם פפטידים שמורים היטב, שנמצאים בכל הקבוצות העיקריות של בעלי חוליות. תחילה נטען שמערכת האורקסין מעורבת בעיקר בגירוי של צריכת מזון, בהתבסס על הממצא שמתן אורקסין A ו-B הגביר את צריכת המזון. בנוסף הוא ממריץ ערות, מווסת את הוצאת האנרגיה ומווסת את תפקוד הקרביים. הוצע שמערכת האורקסין מעוררת נוירונים המייצרים נוירוטרנסמיטורים (כגון אזור הסרולאוס במוח, Locus coeruleus), וכן מעכבת נוירונים בגרעין הקדם-אופטי הוונטרולטרלי (Ventrolateral preoptic nucleus), שהוא אזור בהיפותלמוס שפעילותו הנוירונית היא הכרחית לתפקוד תקין של השינה. מחקרים רבים תומכים בכך שהנוירונים מייצרי האורקסין מווסתים את פעילות רקמת השומן החומה (BAT) באמצעות מערכת העצבים הסימפתטית כדי לשפר את הוצאת האנרגיה. אמנם דווח שעכברי נוקאאוט (Knockout mouse) של אורקסין הראו התפתחות לקויה של רקמת שומן חומה, דו"ח מאחור הראה התפתחות תקינה של רקמה זו. נראה שאורקסין מקדם ערות. מחקרים מצביעים על כך שתפקידה העיקרי של מערכת האורקסין הוא לשלב השפעות מטבוליות, צירקדיות ושינה כדי לקבוע אם בעל חיים צריך להיות ישן או ער ופעיל. נוירוני אורקסין גורמים עוררות לגרעיני מוח בעלי תפקידים חשובים בערנות, כולל מערכות הדופמין, הנוראפינפרין, ההיסטמין והאצטילכולין ונראה שהם ממלאים תפקיד חשוב בייצוב הערנות והשינה. הגילוי שמוטציה בקולטן לאורקסין גורמת להפרעת השינה נרקולפסיה של כלבים אצל דוברמן פינצ'ר הצביע על תפקיד מרכזי שיש למערכת זו בוויסות השינה. דווח כי עכברי נוקאאוט גנטי חסרי הגן לאורקסין הפגינו נרקולפסיה. עכברים אלה עוברים בתדירות גבוהה ובמהירות בין שינה וערות, ומציגים רבים מהסימפטומים של נרקולפסיה. חוקרים משתמשים במודל החיה הזה של נרקולפסיה כדי לחקור את המחלה. נרקולפסיה גורמת לישנוניות מוגזמת בשעות היום, חוסר יכולת לגבש ערנות ביום ולישון בלילה, וקטפלקסיה, שהיא אובדן טונוס השרירים בתגובה לרגשות חזקים, בדרך כלל חיוביים. כלבים שחסר להם קולטן פונקציונלי לאורקסין סובלים מנרקולפסיה, בעוד שחיות ואנשים החסרים את הנוירופפטיד אורקסין סובלים גם מנרקולפסיה. נמצא שאורגניזמים עם נרקולפסיה חווים שנת REM בכל שעה ביום, דבר המצביע על שינוי בתפקוד של שנת REM אשר יכול להוביל להזיות היפנוגוגיות (הזיות המתרחשות כאשר אורגניזם הולך לישון). מתן מרכזי של אורקסין A מקדם ערנות, מגביר את טמפרטורת הגוף והתנועה, ומעורר עלייה חזקה בהוצאת האנרגיה. מחסור בשינה מגביר גם הוא את העברת האורקסין A. מערכת האורקסין עשויה להיות חשובה יותר בוויסות הוצאת האנרגיה מאשר בוויסות צריכת המזון. לאנשים חסרי אורקסין עם נרקולפסיה יש השמנת יתר מוגברת ולא ירידה ב-BMI, כפי שניתן היה לצפות אילו אורקסין היה בעיקר פפטיד מעורר תיאבון. אינדיקציה נוספת לכך שמחסור באורקסין גורם לנרקולפסיה היא שמניעת שינה של קופים למשך 30–36 שעות ולאחר מכן הזרקת הנוירוכימיקל מקלים על הליקויים הקוגניטיביים הנראים בדרך כלל עם כמות כזו של אובדן שינה. בבני אדם, נרקולפסיה קשורה לגרסה ספציפית של קומפלקס אנטיגנים לויקוציטיים אנושיים (HLA). ניתוח רחב של הגנום מראה שבנוסף לגרסה של HLA, לאנשים עם נרקולפסיה יש גם מוטציה גנטית ספציפית בנקודת האלפא של קולטן תאי T. יחד, חריגות גנטיות אלו גורמות למערכת החיסון לתקוף ולהרוג את נוירוני האורקסין הקריטיים. מכאן שהיעדר נוירונים המייצרים אורקסין אצל אנשים עם נרקולפסיה עשוי להיות תוצאה של הפרעה אוטואימונית. אורקסין מגביר את התשוקה למזון ויש לו מתאם עם תפקוד החומרים שמקדמים את ייצורו. הוכח שאורקסין מגדיל את גודל הארוחה על ידי דיכוי משוב מעכב לאחר האכלה. עם זאת, מחקרים מצביעים על כך שההשפעות המעוררות של אורקסין על האכלה עשויות להיות עקב עוררות כללית מבלי להגדיל בהכרח את צריכת המזון הכוללת. ממצאי סקירה מצביעים על כך שהיפרגליקמיה המופיעה בעכברים עקב דיאטה עתירת שומן רגילה מובילה להפחתה באיתות על ידי קולטן אורקסין B, ושקולטני אורקסין עשויים להוות יעד טיפולי עתידי. לפטין הוא הורמון המיוצר על ידי תאי שומן ופועל כמדד פנימי לטווח ארוך למצב האנרגיה. גרלין הוא גורם לטווח קצר המופרש מהקיבה ממש לפני ארוחה צפויה, ומקדם מאוד צריכת מזון. הוכח כי תאים המייצרים אורקסין מעוכבים על ידי לפטין (דרך מסלול הקולטן ללפטין), אך מופעלים על ידי גרלין והיפוגליקמיה (גלוקוז מעכב את ייצור האורקסין). אורקסין, נכון לשנת 2007, נחשב לקשר חשוב בין חילוף החומרים לוויסות שינה. חוקרים סברו זמן רב שיש קשר כזה, בהתבסס על התצפית לפיה חוסר שינה ארוך טווח במכרסמים מגביר את צריכת המזון ואת חילוף החומרים, כלומר קטבוליזם, עם השלכות קטלניות על בסיס ארוך טווח. חוסר שינה מוביל לחוסר אנרגיה. על מנת לפצות על חוסר אנרגיה זה, אנשים רבים משתמשים במזונות עתירי פחמימות ושומן שעלולים להוביל לבריאות לקויה ולעלייה במשקל. רכיבים תזונתיים אחרים, חומצות אמינו, יכולים גם הם להפעיל נוירוני אורקסין, וכך לדכא את תגובת נוירוני אורקסין לגלוקוז, מה שגורם להפרת איזון האנרגיה שהאורקסין שומר עליו. מחקר ראשוני מראה פוטנציאל לחוסמי אורקסין בטיפול בהתמכרות לקוקאין, אופיואידים ואלכוהול. לדוגמה, חולדות מעבדה שקיבלו תרופות המכוונות למערכת האורקסין איבדו עניין באלכוהול אף על פי שניתנה להם גישה חופשית בניסויים. עכברי פרא שטופלו במורפיום נמצאו בסיכון גבוה יותר לפתח התמכרות בהשוואה לעכברים שלא ייצרו אורקסין. למחקרים על מעורבות אורקסין בהתמכרות לניקוטין היו תוצאות מעורבות. לדוגמה, חסימת הקולטן לאורקסין A עם אנטגוניסט האורקסין הסלקטיבי SB-334,867 הפחיתה את הניהול העצמי של ניקוטין בחולדות. מעשנים שאצלם נגרם נזק לאינסולה, אזור מוחי שמווסת את התשוקה ומכיל קולטני אורקסין A, איבדו את החשק לעשן. עם זאת, מחקרים אחרים בחולדות המשתמשות באנטגוניסט לקולטן האורקסין הכפול TCS 1102 לא מצאו השפעות דומות. הוכח של-Orexin-A ובקיצור OXA יש השפעה ישירה על היבט של חילוף החומרים השומניים. OXA ממריץ את ספיגת הגלוקוז באדיפוציטים 3T3-L1. ספיגת אנרגיה מוגברת מאוחסנת כשומנים (טריצילגליצרול). OXA מגביר לפיכך את הליפוגנזה – המרת חומצות שומן וגליצרול לשומן. הוא גם מעכב ליפוליזה (המסלול המטבולי דרכו הופכים טריגליצרידים שומניים בהידרוליזה לגליצרול וחומצות שומן חופשיות) וממריץ את הפרשת אדיפונקטין. ההשפעות הללו קורות לרוב דרך מסלול PI3K (קיצור של Phosphoinositide 3-kinases הנקראים גם phosphatidylinositol 3-kinases – אנזימים המעורבים בתפקודים תאיים כגון צמיחת תאים, התמיינות, תנועתיות, הישרדות וחילופי חומרים תוך תאיים, אשר בתורם מעורבים בסרטן). מעכב מסלול זה (LY294002) חוסם את השפעות OXA באדיפוציטים. הקשר בין OXA לחילוף חומרים שומנים נחקר כעת. רמות גבוהות של orexin-A נקשרו לאושר אצל נבדקים אנושיים, בעוד שרמות נמוכות נקשרו לעצב. הממצא מצביע על כך שהגברת רמות האורקסין-A יכולה להעלות את מצב הרוח בבני אדם, ולפיכך לטפל בדיכאון וכדומה. עלתה השערה שאורקסינים עשויים לסייע בפיתוח עמידות לתגובת לחץ, כי פעילותם בפלידום הגחון (Ventral pallidum) מפחיתה תסמיני דיכאון על ידי הפעלת נוירוני GABAergic באותו אתר. אורקסין מעורב בהתמכרות ודיכאון, אך גם באנהדוניה והפרעות קשב וריכוז. תפקוד תקין של אורקסין הוכח כבעל מידה רבה של שליטה על התנהגויות שמונעות על ידי צורך לשרוד, כגון חיפוש מזון כאשר האורגניזם מורעב. כאשר האורקסין אינו מתפקד היטב, הוא פוגע ביכולתו של האורגניזם לחוש הנאה מפעולות בעלות מניע חזק. נוירונים אורקסינרגיים הוכחו כרגישים לתשומות מקולטני גלוטמט מטבוטרופיים מקבוצה III, קולטן קנבינואיד 1 והטרודימרים לקולטן CB1–OX1, קולטני אדנוזין A1, קולטני מוסקרין 5M3, קולטני סרוטונין 5-HT1A, קולטני נוירופפטיד Y, קולטני כולציסטוקינין A, וקטכולאמינים, וכן לקולטני גרלין ולפטין. נוירונים אורקסינרגיים מווסתים שחרור של אצטילכולין, סרוטונין ונוראדרנלין. נוירונים אורקסינרגיים מתחלקים לשתי קבוצות על סמך קישוריות ופונקציונליות. נוירונים אורקסינרגיים בקבוצת ההיפותלמוס הצידית קשורים לתפקודים הקשורים לתגמול, כגון העדפת מקום מותנה. נוירונים אלה מעירים באופן מועדף את אזור הטגמנטום הגחוני וקליפת המוח הקדם-מצחית הגחונית-אמצעית. הנוירונים באזור הטגמנטום הגחוני, בקליפת המוח הקדם-מצחית הגחונית-אמצעית ובקליפת גרעין האקומבנס מעורבים בהתמכרות וברגישות של נוירונים לסמים מעוררים כגון אמפטמינים. נוירונים מייצרי אורקסין באזורים אלה מעורבים בהתנהגות חיפושית כשהם מגורים באופן קיצוני על ידי אותות סביבתיים שיוצרים לחץ ומתח. נוירונים אלו מנוגדים לנוירוני ההיפותלמוס הצדדיים, הקבוצה הפריפורנית-דורסלית של נוירונים אורקסינרגיים שמעורבת בתפקודים הקשורים לעוררות ולתגובה אוטונומית. נוירונים אלה מקרינים באופן בין-היפותלמי, כמו גם לגזע המוח, שם שחרור האורקסין מווסת תהליכים אוטונומיים שונים. תפקוד לקוי של מערכת האורקסין/היפוקרטין עשוי להיות קשור למגוון הפרעות ומצבים רפואיים. תפקוד לקוי של מערכת האורקסין/היפוקרטין הוצע כמודל פתופיזיולוגי של תסמונת הלב השבור – תסמונת כשל חריף. ESSENCE (ראשי תיבות של "תסמינים מוקדמים של [בדיקות המעידות על] בעיות עצביות התפתחותיות" – Early Symptomatic Syndromes Eliciting Neuro-developmental Clinical Examinations) הוא מונח גג המכסה מגוון רחב של הפרעות וקשיים נוירו-התפתחותיים (ADHD, הפרעת קואורדינציה התפתחותית, הפרעת הספקטרום האוטיסטי) כמו גם מצבים הקשורים ל-ESSENCE (תסמונות התנהגותיות ותסמונות נוירולוגיות מסוימות) והפרעות נפשיות קשות בילדות. תפקוד לקוי של מערכת אורקסין/היפוקרטין עשוי להיות קשור לתסמינים רבים של ESSENCE. מערכת האורקסין/היפוקרטין היא המטרה של התרופה סובורקסנט (Suvorexant) לנדודי שינה (Belsomra), הפועלת על ידי חסימת שני קולטני האורקסין. סובורקסנט עבר שלושה ניסויים שלב III ואושר בשנת 2014 על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לאחר שנדחה האישור שנה קודם לכן. האנטגוניסטים האחרים לאורקסין שאושרו על ידי ה-FDA הם למבורקסנט (lemborexant – Dayvigo) ודארידורקסנט (Quviviq). בשנת 2016, מרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת טקסס (University of Texas System) רשם ניסוי קליני לשימוש בסובורקסנט לאנשים עם תלות בקוקאין. הניסוי מודד תגובתיות, חרדה ומתח. בשנת 2022 אישרה הסוכנות האירופית לתרופות את השימוש בדארידורקסנט (Quviviq) לטיפול בהפרעות התחלת שינה והמשכה. אורקסין תוך-נאלי מסוגל להגביר את הקוגניציה אצל פרימטים, במיוחד במצבים של חוסר שינה, מה שעשוי לספק הזדמנות לטיפול בישנוניות מוגזמת בשעות היום. מחקר דיווח שהשתלה של נוירוני אורקסין לתוך התצורה הרשתית הפונטינית (pontine reticular nucleus) בחולדות אפשרית, מה שמעיד על אפשרות לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חלופיות בנוסף להתערבויות תרופתיות לטיפול בנרקולפסיה. ייתכן שלטיפול באורקסין יש פוטנציאל בלמידה ובסיוע במניעת מחלות כגון דמנציה והפרעות אחרות הפוגעות בקוגניציה. ארכיטקטורת האקסון של אורקסין היא שמורה אבולוציונית בכל בעלי החוליות. מדיה וקבצים בנושא אורקסין בוויקישיתוף orexins at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) Compare Different Sleep Aids, National Sleep Foundation Orexin receptor antagonists: A new class of sleeping pill, National Sleep Foundation GRCh38: Ensembl גרסה 89: ENSG00000161610 - Ensembl, מאי 2017 GRCm38: Ensembl גרסה 89: ENSMUSG00000045471 - Ensembl, מאי 2017 "Human PubMed Reference:". "Mouse PubMed Reference:". Davis JF, Choi DL, Benoit SC (2011). "24. Orexigenic Hypothalamic Peptides Behavior and Feeding - 24.5 Orexin". In Preedy VR, Watson RR, Martin CR (eds.). Handbook of Behavior, Food and Nutrition. Springer. pp. 361–2. ISBN 9780387922713. Stanford Center for Narcolepsy FAQ (retrieved 27-Mar-2012) Sutcliffe JG, de Lecea L (באוקטובר 2000). "The hypocretins: excitatory neuromodulatory peptides for multiple homeostatic systems, including sleep and feeding". Journal of Neuroscience Research. 62 (2): 161–168. doi:10.1002/1097-4547(20001015)62:2<161::AID-JNR1>3.0.CO;2-1. PMID 11020209. {{cite journal}}: (עזרה) Scammell TE, Winrow CJ (2011-02-10). "Orexin receptors: pharmacology and therapeutic opportunities". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 51: 243–266. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010510-100528. PMC 3058259. PMID 21034217. Marcus JN, Elmquist JK (2006). "3. Orexin Projections and Localization of Orexin Receptors". In Nishino S, Sakurai T (eds.). The Orexin/Hypocretin System: Physiology and Pathophysiology. Springer. p. 195. ISBN 9781592599509. Boss C, Roch C (באוגוסט 2015). "Recent trends in orexin research--2010 to 2015". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 25 (15): 2875–2887. doi:10.1016/j.bmcl.2015.05.012. PMID 26045032. {{cite journal}}: (עזרה) Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, et al. (בפברואר 1998). "Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior". Cell. 92 (4): 573–585. doi:10.1016/S0092-8674(00)80949-6. PMID 9491897. {{cite journal}}: (עזרה) de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, et al. (בינואר 1998). "The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (1): 322–327. Bibcode:1998PNAS...95..322D. doi:10.1073/pnas.95.1.322. PMC 18213. PMID 9419374. {{cite journal}}: (עזרה) "The brain chemicals that control what we enjoy". chemistryworld.com. Royal Society of Chemistry. 2022-11-07. נבדק ב-2023-04-04. Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (ביולי 2012). "International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXVI. Orexin receptor function, nomenclature and pharmacology". Pharmacological Reviews. 64 (3): 389–420. doi:10.1124/pr.111.005546. PMID 22759794. {{cite journal}}: (עזרה) Gautvik KM, de Lecea L, Gautvik VT, Danielson PE, Tranque P, Dopazo A, et al. (באוגוסט 1996). "Overview of the most prevalent hypothalamus-specific mRNAs, as identified by directional tag PCR subtraction". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (16): 8733–8738. Bibcode:1996PNAS...93.8733G. doi:10.1073/pnas.93.16.8733. PMC 38742. PMID 8710940. {{cite journal}}: (עזרה) Ebrahim IO, Howard RS, Kopelman MD, Sharief MK, Williams AJ (במאי 2002). "The hypocretin/orexin system". Journal of the Royal Society of Medicine. 95 (5): 227–230. doi:10.1177/014107680209500503. PMC 1279673. PMID 11983761. {{cite journal}}: (עזרה) Inutsuka A, Yamanaka A (2013). "The physiological role of orexin/hypocretin neurons in the regulation of sleep/wakefulness and neuroendocrine functions". Frontiers in Endocrinology. 4: 18. doi:10.3389/fendo.2013.00018. PMC 3589707. PMID 23508038. Mogavero MP, Silvani A, Lanza G, DelRosso LM, Ferini-Strambi L, Ferri R (2023-01-22). "Targeting Orexin Receptors for the Treatment of Insomnia: From Physiological Mechanisms to Current Clinical Evidence and Recommendations". Nature and Science of Sleep (Review) (באנגלית). 15: 17–38. doi:10.2147/NSS.S201994. PMC 9879039. PMID 36713640. Nakamachi T (2021). "Orexin". Handbook of Hormones (2 ed.). Elsevier. pp. 133–135. doi:10.1016/B978-0-12-820649-2.00036-X. ISBN 9780128206492. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (בינואר 2004). "Characterisation of the binding of [3H]-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor". British Journal of Pharmacology. 141 (2): 340–346. doi:10.1038/sj.bjp.0705610. PMC 1574197. PMID 14691055. {{cite journal}}: (עזרה) Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F, et al. (בספטמבר 1999). "Characterization of recombinant human orexin receptor pharmacology in a Chinese hamster ovary cell-line using FLIPR". British Journal of Pharmacology. 128 (1): 1–3. doi:10.1038/sj.bjp.0702780. PMC 1571615. PMID 10498827. {{cite journal}}: (עזרה) Wong KK, Ng SY, Lee LT, Ng HK, Chow BK (באפריל 2011). "Orexins and their receptors from fish to mammals: a comparative approach". General and Comparative Endocrinology. 171 (2): 124–130. doi:10.1016/j.ygcen.2011.01.001. PMID 21216246. {{cite journal}}: (עזרה) Kawashima S, Lou F, Kusumoto-Yoshida I, Hao L, Kuwaki T (בפברואר 2023). "Activation of the rostral nucleus accumbens shell by optogenetics induces cataplexy-like behavior in orexin neuron-ablated mice". Scientific Reports. 13 (1): 2546. doi:10.1038/s41598-023-29488-x. PMC 9925750. PMID 36781929. {{cite journal}}: (עזרה) Martins L, Seoane-Collazo P, Contreras C, González-García I, Martínez-Sánchez N, González F, et al. (באוגוסט 2016). "A Functional Link between AMPK and Orexin Mediates the Effect of BMP8B on Energy Balance". Cell Reports. 16 (8): 2231–2242. doi:10.1016/j.celrep.2016.07.045. PMC 4999418. PMID 27524625. {{cite journal}}: (עזרה) Tupone D, Madden CJ, Cano G, Morrison SF (בנובמבר 2011). "An orexinergic projection from perifornical hypothalamus to raphe pallidus increases rat brown adipose tissue thermogenesis". The Journal of Neuroscience. 31 (44): 15944–15955. doi:10.1523/JNEUROSCI.3909-11.2011. PMC 3224674. PMID 22049437. {{cite journal}}: (עזרה) Sellayah D, Bharaj P, Sikder D (באוקטובר 2011). "Orexin is required for brown adipose tissue development, differentiation, and function". Cell Metabolism. 14 (4): 478–490. doi:10.1016/j.cmet.2011.08.010. PMID 21982708. {{cite journal}}: (עזרה) Kakizaki M, Tsuneoka Y, Takase K, Kim SJ, Choi J, Ikkyu A, et al. (באוקטובר 2019). "Differential Roles of Each Orexin Receptor Signaling in Obesity". iScience. 20: 1–13. Bibcode:2019iSci...20....1K. doi:10.1016/j.isci.2019.09.003. PMC 6817686. PMID 31546102. {{cite journal}}: (עזרה) Sherin JE, Elmquist JK, Torrealba F, Saper CB (ביוני 1998). "Innervation of histaminergic tuberomammillary neurons by GABAergic and galaninergic neurons in the ventrolateral preoptic nucleus of the rat". The Journal of Neuroscience. 18 (12): 4705–4721. doi:10.1523/JNEUROSCI.18-12-04705.1998. PMC 6792696. PMID 9614245. {{cite journal}}: (עזרה) Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, et al. (באוגוסט 1999). "The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene". Cell. 98 (3): 365–376. doi:10.1016/S0092-8674(00)81965-0. PMID 10458611. {{cite journal}}: (עזרה) Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, et al. (באוגוסט 1999). "Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation". Cell. 98 (4): 437–451. doi:10.1016/S0092-8674(00)81973-X. PMID 10481909. {{cite journal}}: (עזרה) Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE (ביולי 2004). "Behavioral state instability in orexin knock-out mice". The Journal of Neuroscience. 24 (28): 6291–6300. doi:10.1523/JNEUROSCI.0586-04.2004. PMC 6729542. PMID 15254084. {{cite journal}}: (עזרה) Deadwyler SA, Porrino L, Siegel JM, Hampson RE (בדצמבר 2007). "Systemic and nasal delivery of orexin-A (Hypocretin-1) reduces the effects of sleep deprivation on cognitive performance in nonhuman primates". The Journal of Neuroscience. 27 (52): 14239–14247. doi:10.1523/JNEUROSCI.3878-07.2007. PMC 6673447. PMID 18160631. {{cite journal}}: (עזרה) Klein J, Sato A (בספטמבר 2000). "The HLA system. Second of two parts". The New England Journal of Medicine. 343 (11): 782–786. doi:10.1056/NEJM200009143431106. PMID 10984567. {{cite journal}}: (עזרה) Hallmayer J, Faraco J, Lin L, Hesselson S, Winkelmann J, Kawashima M, et al. (ביוני 2009). "Narcolepsy is strongly associated with the T-cell receptor alpha locus". Nature Genetics. 41 (6): 708–711. doi:10.1038/ng.372. PMC 2803042. PMID 19412176. {{cite journal}}: (עזרה) "Narcolepsy is an autoimmune disorder, Stanford researcher says". EurekAlert. American Association for the Advancement of Science. 2009-05-03. נבדק ב-2009-05-31. Baird JP, Choe A, Loveland JL, Beck J, Mahoney CE, Lord JS, Grigg LA (במרץ 2009). "Orexin-A hyperphagia: hindbrain participation in consummatory feeding responses". Endocrinology. 150 (3): 1202–1216. doi:10.1210/en.2008-0293. PMC 2654731. PMID 19008313. {{cite journal}}: (עזרה) Ida T, Nakahara K, Katayama T, Murakami N, Nakazato M (במרץ 1999). "Effect of lateral cerebroventricular injection of the appetite-stimulating neuropeptide, orexin and neuropeptide Y, on the various behavioral activities of rats". Brain Research. 821 (2): 526–529. doi:10.1016/S0006-8993(99)01131-2. PMID 10064841. {{cite journal}}: (עזרה) Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T (במרץ 2010). "Role of orexin in the regulation of glucose homeostasis". Acta Physiologica. 198 (3): 335–348. doi:10.1111/j.1748-1716.2009.02008.x. PMID 19489767. {{cite journal}}: (עזרה) Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, Flores S, et al. (בפברואר 2007). "Promotion of sleep by targeting the orexin system in rats, dogs and humans". Nature Medicine. 13 (2): 150–155. doi:10.1038/nm1544. PMID 17259994. {{cite journal}}: (עזרה) Sakurai T (במרץ 2007). "The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness". Nature Reviews. Neuroscience. 8 (3): 171–181. doi:10.1038/nrn2092. PMID 17299454. {{cite journal}}: (עזרה) Inutsuka A, Yamanaka A (2013-03-06). "The physiological role of orexin/hypocretin neurons in the regulation of sleep/wakefulness and neuroendocrine functions". Frontiers in Endocrinology. 4 (18): 18. doi:10.3389/fendo.2013.00018. PMC 3589707. PMID 23508038. "Neurotransmitter Orexin Associated With Pleasure And Reward Pathways In The Brain". ScienceDaily. נבדק ב-2018-05-08. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G (בספטמבר 2005). "A role for lateral hypothalamic orexin neurons in reward seeking". Nature. 437 (7058): 556–559. Bibcode:2005Natur.437..556H. doi:10.1038/nature04071. PMID 16100511. {{cite journal}}: (עזרה) Smith RJ, See RE, Aston-Jones G (באוגוסט 2009). "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking". The European Journal of Neuroscience. 30 (3): 493–503. doi:10.1111/j.1460-9568.2009.06844.x. PMC 2771107. PMID 19656173. {{cite journal}}: (עזרה) Helen Puttick (2006-12-26). "Hope in fight against alcoholism". The Herald. אורכב מ-המקור ב-2012-02-10. נבדק ב-2007-02-11. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B (ביולי 2006). "The orexin system regulates alcohol-seeking in rats". British Journal of Pharmacology. 148 (6): 752–759. doi:10.1038/sj.bjp.0706789. PMC 1617074. PMID 16751790. {{cite journal}}: (עזרה) Chieffi S, Carotenuto M, Monda V, Valenzano A, Villano I, Precenzano F, et al. (2017-05-31). "Orexin System: The Key for a Healthy Life". Frontiers in Physiology. 8: 357. doi:10.3389/fphys.2017.00357. PMC 5450021. PMID 28620314. "Blocking A Neuropeptide Receptor Decreases Nicotine Addiction". ScienceDaily LLC. 2008-12-01. נבדק ב-2009-02-11. Khoo SY, McNally GP, Clemens KJ (2017). "The dual orexin receptor antagonist TCS1102 does not affect reinstatement of nicotine-seeking". PLOS ONE. 12 (3): e0173967. Bibcode:2017PLoSO..1273967K. doi:10.1371/journal.pone.0173967. PMC 5351999. PMID 28296947. Skrzypski M, T Le T, Kaczmarek P, Pruszynska-Oszmalek E, Pietrzak P, Szczepankiewicz D, et al. (ביולי 2011). "Orexin A stimulates glucose uptake, lipid accumulation and adiponectin secretion from 3T3-L1 adipocytes and isolated primary rat adipocytes". Diabetologia. 54 (7): 1841–1852. doi:10.1007/s00125-011-2152-2. PMID 21505958. {{cite journal}}: (עזרה) Blouin AM, Fried I, Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA, et al. (2013). "Human hypocretin and melanin-concentrating hormone levels are linked to emotion and social interaction". Nature Communications. 4: 1547. Bibcode:2013NatCo...4.1547B. doi:10.1038/ncomms2461. PMC 3595130. PMID 23462990. Ji MJ, Zhang XY, Chen Z, Wang JJ, Zhu JN (בפברואר 2019). "Orexin prevents depressive-like behavior by promoting stress resilience". Molecular Psychiatry. 24 (2): 282–293. doi:10.1038/s41380-018-0127-0. PMC 6755988. PMID 30087452. {{cite journal}}: (עזרה) Katzman MA, Katzman MP (בינואר 2022). "Neurobiology of the Orexin System and Its Potential Role in the Regulation of Hedonic Tone". Brain Sciences. 12 (2): 150. doi:10.3390/brainsci12020150. PMC 8870430. PMID 35203914. {{cite journal}}: (עזרה) Acuna-Goycolea C, Li Y, Van Den Pol AN (במרץ 2004). "Group III metabotropic glutamate receptors maintain tonic inhibition of excitatory synaptic input to hypocretin/orexin neurons". The Journal of Neuroscience. 24 (12): 3013–3022. doi:10.1523/JNEUROSCI.5416-03.2004. PMC 6729849. PMID 15044540. {{cite journal}}: (עזרה) Flores A, Maldonado R, Berrendero F (בדצמבר 2013). "Cannabinoid-hypocretin cross-talk in the central nervous system: what we know so far". Frontiers in Neuroscience. 7: 256. doi:10.3389/fnins.2013.00256. PMC 3868890. PMID 24391536. Direct CB1-HcrtR1 interaction was first proposed in 2003 (Hilairet et al., 2003). Indeed, a 100-fold increase in the potency of hypocretin-1 to activate the ERK signaling was observed when CB1 and HcrtR1 were co-expressed ... In this study, a higher potency of hypocretin-1 to regulate CB1-HcrtR1 heteromer compared with the HcrtR1-HcrtR1 homomer was reported (Ward et al., 2011b). These data provide unambiguous identification of CB1-HcrtR1 heteromerization, which has a substantial functional impact. ... The existence of a cross-talk between the hypocretinergic and endocannabinoid systems is strongly supported by their partially overlapping anatomical distribution and common role in several physiological and pathological processes. However, little is known about the mechanisms underlying this interaction. {{cite journal}}: (עזרה) Thompson MD, Xhaard H, Sakurai T, Rainero I, Kukkonen JP (2014). "OX1 and OX2 orexin/hypocretin receptor pharmacogenetics". Frontiers in Neuroscience. 8: 57. doi:10.3389/fnins.2014.00057. PMC 4018553. PMID 24834023. OX1–CB1 dimerization was suggested to strongly potentiate orexin receptor signaling, but a likely explanation for the signal potentiation is, instead, offered by the ability of OX1 receptor signaling to produce 2-arachidonoyl glycerol, a CB1 receptor ligand, and a subsequent co-signaling of the receptors (Haj-Dahmane and Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). However, this does not preclude dimerization. Jäntti MH, Mandrika I, Kukkonen JP (במרץ 2014). "Human orexin/hypocretin receptors form constitutive homo - and heteromeric complexes with each other and with human CB1 cannabinoid receptors". Biochemical and Biophysical Research Communications. 445 (2): 486–490. doi:10.1016/j.bbrc.2014.02.026. PMID 24530395. Orexin receptor subtypes readily formed homo - and hetero(di)mers, as suggested by significant BRET signals. CB1 receptors formed homodimers, and they also heterodimerized with both orexin receptors. ... In conclusion, orexin receptors have a significant propensity to make homo - and heterodi-/oligomeric complexes. However, it is unclear whether this affects their signaling. As orexin receptors efficiently signal via endocannabinoid production to CB1 receptors, dimerization could be an effective way of forming signal complexes with optimal cannabinoid concentrations available for cannabinoid receptors. {{cite journal}}: (עזרה) Liu ZW, Gao XB (בינואר 2007). "Adenosine inhibits activity of hypocretin/orexin neurons by the A1 receptor in the lateral hypothalamus: a possible sleep-promoting effect". Journal of Neurophysiology. 97 (1): 837–848. doi:10.1152/jn.00873.2006. PMC 1783688. PMID 17093123. {{cite journal}}: (עזרה) Ohno K, Hondo M, Sakurai T (במרץ 2008). "Cholinergic regulation of orexin/hypocretin neurons through M(3) muscarinic receptor in mice". Journal of Pharmacological Sciences. 106 (3): 485–491. doi:10.1254/jphs.FP0071986. PMID 18344611. {{cite journal}}: (עזרה) Muraki Y, Yamanaka A, Tsujino N, Kilduff TS, Goto K, Sakurai T (באוגוסט 2004). "Serotonergic regulation of the orexin/hypocretin neurons through the 5-HT1A receptor". The Journal of Neuroscience. 24 (32): 7159–7166. doi:10.1523/JNEUROSCI.1027-04.2004. PMC 6729168. PMID 15306649. {{cite journal}}: (עזרה) Fu LY, Acuna-Goycolea C, van den Pol AN (באוקטובר 2004). "Neuropeptide Y inhibits hypocretin/orexin neurons by multiple presynaptic and postsynaptic mechanisms: tonic depression of the hypothalamic arousal system". The Journal of Neuroscience. 24 (40): 8741–8751. doi:10.1523/JNEUROSCI.2268-04.2004. PMC 6729969. PMID 15470140. {{cite journal}}: (עזרה) Tsujino N, Yamanaka A, Ichiki K, Muraki Y, Kilduff TS, Yagami K, et al. (באוגוסט 2005). "Cholecystokinin activates orexin/hypocretin neurons through the cholecystokinin A receptor". The Journal of Neuroscience. 25 (32): 7459–7469. doi:10.1523/JNEUROSCI.1193-05.2005. PMC 6725310. PMID 16093397. {{cite journal}}: (עזרה) Li Y, van den Pol AN (בינואר 2005). "Direct and indirect inhibition by catecholamines of hypocretin/orexin neurons". The Journal of Neuroscience. 25 (1): 173–183. doi:10.1523/JNEUROSCI.4015-04.2005. PMC 6725201. PMID 15634779. {{cite journal}}: (עזרה) Yamanaka A, Muraki Y, Ichiki K, Tsujino N, Kilduff TS, Goto K, Sakurai T (ביולי 2006). "Orexin neurons are directly and indirectly regulated by catecholamines in a complex manner". Journal of Neurophysiology. 96 (1): 284–298. CiteSeerX 10.1.1.320.260. doi:10.1152/jn.01361.2005. PMID 16611835. {{cite journal}}: (עזרה) Ohno K, Sakurai T (בינואר 2008). "Orexin neuronal circuitry: role in the regulation of sleep and wakefulness". Frontiers in Neuroendocrinology. 29 (1): 70–87. doi:10.1016/j.yfrne.2007.08.001. PMID 17910982. {{cite journal}}: (עזרה) Bernard R, Lydic R, Baghdoyan HA (באוקטובר 2003). "Hypocretin-1 causes G protein activation and increases ACh release in rat pons". The European Journal of Neuroscience. 18 (7): 1775–1785. doi:10.1046/j.1460-9568.2003.02905.x. PMID 14622212. {{cite journal}}: (עזרה) Frederick-Duus D, Guyton MF, Fadel J (בנובמבר 2007). "Food-elicited increases in cortical acetylcholine release require orexin transmission". Neuroscience. 149 (3): 499–507. doi:10.1016/j.neuroscience.2007.07.061. PMID 17928158. {{cite journal}}: (עזרה) Soffin EM, Gill CH, Brough SJ, Jerman JC, Davies CH (ביוני 2004). "Pharmacological characterisation of the orexin receptor subtype mediating postsynaptic excitation in the rat dorsal raphe nucleus". Neuropharmacology. 46 (8): 1168–1176. doi:10.1016/j.neuropharm.2004.02.014. PMID 15111023. {{cite journal}}: (עזרה) Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G (2012). "Multiple roles for orexin/hypocretin in addiction". Orexin/Hypocretin System. Progress in Brain Research. Vol. 198. pp. 79–121. doi:10.1016/B978-0-444-59489-1.00007-0. ISBN 9780444594891. ISSN 0079-6123. PMC 3643893. PMID 22813971. Aston-Jones G, Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L, Tahsili-Fahadan P, Richardson KA (בפברואר 2010). "Lateral hypothalamic orexin/hypocretin neurons: A role in reward-seeking and addiction". Brain Research. 1314: 74–90. doi:10.1016/j.brainres.2009.09.106. PMC 2819557. PMID 19815001. {{cite journal}}: (עזרה) Grimaldi D, Silvani A, Benarroch EE, Cortelli P (בינואר 2014). "Orexin/hypocretin system and autonomic control: new insights and clinical correlations". Neurology. 82 (3): 271–278. doi:10.1212/WNL.0000000000000045. PMID 24363130. {{cite journal}}: (עזרה) Al-Kuraishy HM, Abdulhadi MH, Hussien NR, Al-Niemi MS, Rasheed HA, Al-Gareeb AI (26 יוני 2020). "Involvement of orexinergic system in psychiatric and neurodegenerative disorders: A scoping review". Brain Circulation. 6 (2): 70–80. doi:10.4103/bc.bc_42_19. PMC 7511915. PMID 33033776. {{cite journal}}: (עזרה) Villano I, La Marra M, Di Maio G, Monda V, Chieffi S, Guatteo E, et al. (ביולי 2022). "Physiological Role of Orexinergic System for Health". International Journal of Environmental Research and Public Health. 19 (14): 8353. doi:10.3390/ijerph19148353. PMC 9323672. PMID 35886210. {{cite journal}}: (עזרה) Knez R, Niksic M, Omerovic E (3 נוב' 2022). "Orexin/hypocretin system dysfunction in patients with Takotsubo syndrome: A novel pathophysiological explanation". Frontiers in Cardiovascular Medicine. 9: 1016369. doi:10.3389/fcvm.2022.1016369. PMC 9670121. PMID 36407467. {{cite journal}}: (עזרה) Knez R, Stevanovic D, Fernell E, Gillberg C (15 נוב' 2022). "Orexin/Hypocretin System Dysfunction in ESSENCE (Early Symptomatic Syndromes Eliciting Neurodevelopmental Clinical Examinations)". Neuropsychiatric Disease and Treatment. 18: 2683–2702. doi:10.2147/NDT.S358373. PMC 9675327. PMID 36411777. {{cite journal}}: (עזרה) "BELSOMRA® (suvorexant) C-IV". Belsomra. נבדק ב-2015-10-31. "FDA approves new type of sleep drug, Belsomra". Food and Drug Administration (FDA). 2014-08-31. נבדק ב-2015-10-31. "Dayvigo - lemborexant tablet, film coated". DailyMed. U.S. National Library of Medicine. נבדק ב-30 בספטמבר 2021. {{cite web}}: (עזרה) ""Quviviq - daridorexant tablet" (PDF). fda.gov. "Quviviq". European Medicines Agency. 22 בפברואר 2022. {{cite web}}: (עזרה) Nixon JP, Mavanji V, Butterick TA, Billington CJ, Kotz CM, Teske JA (במרץ 2015). "Sleep disorders, obesity, and aging: the role of orexin". Ageing Research Reviews. 20: 63–73. doi:10.1016/j.arr.2014.11.001. PMC 4467809. PMID 25462194. {{cite journal}}: (עזרה) Billiard M (ביוני 2008). "Narcolepsy: current treatment options and future approaches". Neuropsychiatric Disease and Treatment. 4 (3): 557–566. PMC 2526380. PMID 18830438. {{cite journal}}: (עזרה) Arias-Carrión O, Murillo-Rodriguez E, Xu M, Blanco-Centurion C, Drucker-Colín R, Shiromani PJ (בדצמבר 2004). "Transplantation of hypocretin neurons into the pontine reticular formation: preliminary results" (PDF). Sleep. 27 (8): 1465–1470. doi:10.1093/sleep/27.8.1465. PMC 1201562. PMID 15683135. אורכב מ-המקור (PDF) ב-2016-03-03. {{cite journal}}: (עזרה) López JM, Sanz-Morello B, González A (בנובמבר 2014). "Organization of the orexin/hypocretin system in the brain of two basal actinopterygian fishes, the cladistians Polypterus senegalus and Erpetoichthys calabaricus". Peptides. 61: 23–37. doi:10.1016/j.peptides.2014.08.011. PMID 25169954. {{cite journal}}: (עזרה)