O'nyong-nyong virus

O'nyong-nyong virus (שם נוסף: O'nyong'nyong virus, בקיצור: ONNV, בתעתיק לעברית: נגיף אוֹ'נְיוֹנְג-נְיוֹנְג, בתרגום מנילוטית: כאב חריף במפרקים) הוא נגיף המצוי במזרח, מרכז ומערב אפריקה השייך למשפחת נגיפי Togaviridae (בסוג Alphavirus), שאליה שייך גם נגיף ה-Chikungunya, החולק עמו קרבה גנטית. הנגיף זוהה ובודד לראשונה בשנת 1959 ב"מרכז לחקר נגיפים באוגנדה" ("Uganda Virus Research Institute"), הממוקם באנטבה, מתוך דוגמאות דם ויתושים שנאספו במחוז גולו (Gulu) שבצפון המדינה. נגיף ה-ONNV הוא נגיף בעל מעטפת ליפידית חיצונית, בגודל של כ-60 ננומטר, המכיל קפסיד איקוסהדרלי. נגיף זה מכיל גנום RNA חד-גדילי בעל מובן חיובי בגודל של כ-11-12 אלף בסיסים. RNA זה מקודד לשתי קבוצות של חלבונים - חלבונים מבניים (Structural proteins) ולא מבניים (Non-structural proteins) אשר מסונתזים בעקבות נוכחות 2 מסגרות קריאה נפרדות בגנום הנגיפי. בדומה ליתר נגיפי משפחת Togaviridae גם הגנום של נגיף ה-ONNV מכיל "CAP" בקצה 5' וזנב רב-אדנולי בקצה 3' המייעדים אותו לתרגום מידי בריבוזומי התא המאכסן. הגנום של נגיף ה-ONNV ארוז בתוך ליבה חלבונית קשיחה, הקרויה "קפסיד" והוא חולק כ-90% קרבה גנטית לנגיף ה-Chikungunya (נקבע על סמך השוואת רצף בסיסי ה-RNA של שני הנגיפים). צורתו של הקפסיד היא כאמור, איקוסהדרלית, והוא מורכב מ-240 תת-יחידות של חלבון קפסיד (Capsid protein). על פני המעטפת הליפידית של הנגיף, בעודם פונים כלפי חוץ, קבועים 80 חלבונים הקרויים Spikes. חלבונים אלה, המורכבים מהטרודימרים או הטרוטרימרים של חלבוני מעטפת E1, E2, E3, משמשים את הנגיף להכרת רצפטורים ספציפיים על גבי קרומי התאים, שאליהם הם חודרים. נגיף ה-ONNV מועבר אל בני האדם באמצעות עקיצת יתושים מהסוג אנופלס (בעיקר על ידי המינים: Anopheles funestus ו-Anopheles gambiae) בלבד. לאחר העקיצה מגיע הנגיף אל מחזור הדם, אשר באמצעותו מועבר אל רקמת המטרה בגוף המאכסן. מיד לאחר הגעת הנגיף לרקמה מתרחשת אינטראקציה בין חלבוני Spike נגיפיים לרצפטורי למינין (Laminin receptors) ופוליסכרידים מסוג הפאראן גופרתי. אינטראקציה זו מאפשרת, למעשה, את חדירת הנגיף אל תוך התא בתהליך של אנדוציטוזה המושרית על ידי חלבוני קלתרין. בשלב הבא, כתוצאה מהסביבה החומצית השוררת בתוך האנדוזום מתרחש ניתוק של חלבון המעטפת E1. חלבוני E1 מתאספים יחד על מנת ליצור הומוטרימר הנחוץ לאיחוי מעטפת הנגיף עם קרום האנדוזום. תהליך זה מעודד את תחילתו של שלב השלת הקפסיד (Uncoating), דבר המוביל לחשיפת תכולת הנגיף בציטוזול. מיד בתום שלב השלת הקפסיד מתחיל שלב סינתזת חלבוני הנגיף וזאת משום שגנום הנגיף מופיע במובן חיובי ומכיל "CAP" בקצה 5' וזנב רב-אדנולי בקצה 3' המייעדים אותו לתרגום מידי בריבוזומי התא המאכסן על גבי רשתית אנדופלזמית. ראשית מסונתזת מולקולה חלבונית ארוכה שנקראת Non-structural polyprotein. מולקולה חלבונית זו מכילה, למעשה, את כל 4 החלבונים הלא מבניים של הנגיף (nsP1, nsP2, nsP3, nsP4) אולם הם מאוחים אחד לשני. חלבון nsP2 הוא אנזים פרוטאז אשר מבקע את עצמו מתוך המולקולה החלבונית הארוכה ומיד לאחר מכן מבקע את nsP3-nsP4 אחד מהשני. לאחר ביקוע כל 4 החלבונים הלא מבניים מתחילה סינתזה של מולקולה חלבונית ארוכה נוספת שנקראת Structural polyprotein. מולקולה חלבונית זו מכילה, בדומה לראשונה, את כל 4 החלבונים המבניים של הנגיף (Capsid protein, E1, E2, E3) כשהם מאוחים אחד לשני גם כן. חלבון הקפסיד מבקע את עצמו אל מחוץ למולקולה החלבונית הארוכה ואילו יתר 3 החלבונים המבניים (חלבוני המעטפת) מופרדים אחד מהשני באמצעות מנגנונים המושאלים מהתא המאכסן (אנזימי Furin ו-Signal peptidase). מיד לאחר ביקועם משונעים חלבוני המעטפת אל קרום התא המאכסן, בו נשתלים. בתום שלב ביקוע 4 החלבונים הלא מבניים מתחיל שלב שכפול הגנום הנגיפי. חלבון nsP4 הוא אנזים מסוג ‏RNA dependent RNA polymerase - RdRP אשר מסנתז, בעת ההדבקה, גדיל RNA משלים בעל מובן שלילי ל-RNA הנגיפי בעל המובן החיובי. הגדיל המשלים מהווה תבנית לשכפול גנום נגיפי חדש בעל מובן חיובי. שכפול הגנום הנגיפי מתרחש בציטוזול של התאים המודבקים. בתום שלב שכפול הגנום נארז ה-RNA הנגיפי לתוך יחידות הקפסיד שזה עתה נוצרו והויריונים החדשים מנצים מתוך התא המודבק, בעודם רוכשים את המעטפת הליפידית יחד עם חלבוני המעטפת הנגיפיים שנשתלו מבעוד מועד על פני קרום התא המודבק, ומתפזרים ברקמה על מנת להדביק תאים שכנים. לאחר תקופת דגירה ברקמה המודבקת שנעה בין 8-11 ימים בממוצע גורם הנגיף להתפתחות מחלת חום שמלווה בכאבי מפרקים חריפים (לרוב כאבים ברכיים, קרסוליים, מפרקי אצבעות הגפיים) ופריחה. תסמינים נוספים שעלולים לבוא לידי ביטוי כוללים לימפדנופתיה וכאבים בשרירי העין ובית החזה. יחד עם זאת נכון להיום (2013) לא נרשמו מקרי מוות כתוצאה מהדבקות בנגיף ONNV. חולים אשר מחלימים מהמחלה מפתחים במרבית המקרים נוגדני IgG ספציפיים כנגד הנגיף, אשר מונעים תחלואה נוספת בעתיד. מאז גילויו של נגיף ONNV תועדו 2 התפרצויות רחבות היקף של המחלה. הראשונה התפרצה בין השנים 1959-1962 (במהלכה גם בודד לראשונה הנגיף) באוגנדה והתפשטה בהדרגה לקניה, טנזניה, זמביה, הרפובליקה הדמוקרטית של קונגו (באותן השנים נקראה זאיר), מלאווי ומוזמביק. לפי כל ההערכות התפרצות זו הובילה לתחלואה של כ-2 מיליון בני אדם ונחשבת עד היום לאחת המגפות הגדולות ביותר שהועברו על ידי וקטור ממערכת פרוקי-רגליים (Arbovirus). השנייה התרחשה בין השנים 1996-1997 והובילה לתחלואה של כ-400 בני אדם באוגנדה ובמחוז בוקובה (Bukoba) שבטנזניה. מדינות נוספות באפריקה בהן אותר הנגיף הן: צ'אד, סנגל וחוף השנהב. בהיותו נגיף העטוף במעטפת ליפידית חיצונית מפגין ONNV רגישות גבוהה למגוון חומרי חיטוי דוגמת: תמיסת אתנול בריכוז 70%, תמיסת נתרן תת-כלורי בריכוז של 1%, תמיסת גלוטראלדהיד בריכוז של 2% וכן ממסים אורגניים שונים. בנוסף לכך נמצא כי הנגיף מפגין רגישות מסוימת לתנאי הסביבה כשלחות גבוהה וטמפרטורה גבוהה מ-38°c גורמים להרסיתו. היות שנגיף ONNV מועבר דרך עקיצת יתושי אנופלס, מזעור החשיפה ליתושים על ידי ניטור ושימוש בקוטלי חרקים עוזר למנוע את מקרי ההדבקות. עבודה עם נגיף ONNV נחשבת לבעלת סיכון ביולוגי ברמה 2 (Biosafety level 2). כיום נהוג להשתמש במספר שיטות לזיהוי הנגיף המשלבות כלים מתחום הסרולוגיה ומתחום הווירולוגיה הקלאסית. ELISA - איתור נוגדנים מסוג IgM ו-IgG כנגד חלבוני מעטפת נגיפיים (E1, E2) בדם החולים היא שיטה נפוצה מאוד לזיהוי הנגיף. RT-PCR - הגברת רצף RNA ייחודי לנגיף בדם החולים וביתושים. היתרון של השיטה על אף היותה יחסית מורכבת ויקרה היא הקטנת האפשרות לקבלת טעויות בזיהוי הנגיף העלולות להתקבל בשיטת ה-ELISA (כלומר מניעת תוצאות שליליות שגויות או חיוביות שגויות). כיום לא קיים טיפול תרופתי וחיסון ספציפי כנגד נגיף ONNV. עיקר הטיפול הרפואי מתבסס על טיפול תומך בסימפטומים נלווים, דוגמת הורדת חום ושיכוך כאבים. O'nyong-nyong virus, באתר NCBI (באנגלית) ‏ Etymologia: O’nyong-nyong virus. ‏ Alphavirus from http://viralzone.expasy.org/. Seymour RL, Rossi SL, Bergren NA, Plante KS, Weaver SC (2013). The Role of Innate versus Adaptive Immune Responses in a Mouse Model of O'Nyong-Nyong Virus Infection. Am J Trop Med Hyg 88(6):1170-9. PMID 23568285. Williams MC, Woodall JP, Corbet S, and Gillett JD (1965). O'nyong nyong fever: an epidemic virus disease in East Africa. Virus isolations from anopheles mosquitoes. Trans R Soc Trop Med Hyg (59):300-306. PMID 14298035. Shin G, Yost SA, Miller MT, Elrod EJ, Grakoui A, Marcotrigiano J (2012). Structural and functional insights into alphavirus polyprotein processing and pathogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 109(41):16534-9. PMID 23010928. ‏ O'Nyong-Nyong virus - Material Safety Data Sheets (MSDS). Saxton-Shaw KD, Ledermann JP, Borland EM, Stovall JL, Mossel EC, Singh AJ, Wilusz J, Powers AM (2013). O'nyong nyong virus molecular determinants of unique vector specificity reside in non-structural protein 3. PLoS Negl Trop Dis 7(1):e1931. PMID 23359824. Sanders EJ, Rwaguma EB, Kawamata J, Kiwanuka N, Lutwama JJ, Ssengooba FP, Lamunu M, Najjemba R, Were WA, Bagambisa G, Campbell GL (1999). O'nyong-nyong fever in south-central Uganda, 1996-1997: description of the epidemic and results of a household-based seroprevalence survey. J Infect Dis 180(5):1436-43. PMID 10515801. Rwaguma EB, Lutwama JJ, Sempala SD, Kiwanuka N, Kamugisha J, Okware S, Bagambisa G, Lanciotti R, Roehrig JT, Gubler DJ (1997). Emergence of epidemic O'nyong-nyong fever in southwestern Uganda, after an absence of 35 years. Emerg Infect Dis 3(1):77. PMID 9126450. Kiwanuka N, Sanders EJ, Rwaguma EB, Kawamata J, Ssengooba FP, Najjemba R, Were WA, Lamunu M, Bagambisa G, Burkot TR, Dunster L, Lutwama JJ, Martin DA, Cropp CB, Karabatsos N, Lanciotti RS, Tsai TF, Campbell GL (1999). O'nyong-nyong fever in south-central Uganda, 1996-1997: clinical features and validation of a clinical case definition for surveillance purposes.. Clin Infect Dis 29(5):1243-50. PMID 10524970. Bessaud M, Peyrefitte CN, Pastorino BA, Gravier P, Tock F, Boete F, Tolou HJ, Grandadam M (2006). O'nyong-nyong Virus, Chad. Emerg Infect Dis 12(8):1248-50. PMID 16965706. Bres P, Chambon L, Pape Y, Michael R (1963). Les arbovirus au Senegal. II. Isolement de plusieurs souches. Bull Soc Med Afr Noire Lang Fr 8:710-2. Posey DL, O'rourke T, Roehrig JT, Lanciotti RS, Weinberg M, Maloney S (2005). O'Nyong-nyong fever in West Africa. Am J Trop Med Hyg 73(1):32. PMID 16014827. ‏ Cusabio ONNV ELISA kit. Smith DR, Lee JS, Jahrling J, Kulesh DA, Turell MJ, Groebner JL, O'Guinn ML (2009). Development of field-based real-time reverse transcription-polymerase chain reaction assays for detection of Chikungunya and O'nyong-nyong viruses in mosquitoes. Am J Trop Med Hyg 81(4):679-84. PMID 19815886. הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.