אופסונין

אוֹפְּסוֹנִין (Opsonin) הוא חלבון חוץ-תאי מסיס, אשר על פי רוב מצוי בנסיוב ומעודד פגוציטוזיס על ידי פגוציטים, בעת היקשרותו לחומר או לתא, ולמעשה משמש תג לסימון מטרה לבליעה עבור פגוציטים. עם המטרות המסומנות על ידי האופסונין נמנים פתוגנים, תאים סרטניים, תאים המיועדים לאפופטוזה, עודף סינפסות או תלכידי חלבון דוגמת רבדים עמילואידיים. בכך האופסונין מסייע למערכת החיסון להיפטר מפתוגנים חיצוניים ולמנוע מחלות הקשורות בהזדקנות תאים. האופסונינים התגלו בשנת 1904 על ידי אלמרות רייט וסטיבן דאגלס, שמצאו כי הדגרת חיידקים עם פלזמה אפשרה לפגוציטים לבלוע ולהשמיד את החיידקים. הם הסיקו כי מדובר בהוכחה לכך שנוזלי הדם משנים את החיידקים באופן שהופך אותם לטרף עבור הפגוציטים, והגדירו זאת כאפקט "אופסוני" (מיוונית: ὄψον, אוֹפְּסוֹן – תבלין), תוך שהם טובעים את המונח "אופסונינים" כדי לציין את המרכיבים בפלזמה שמייצרים אפקט זה. מחקרים שבאו בהמשך מצאו שני סוגים עיקריים של אופסונינים בדם שביצעו את פעולתם על חיידקים: חלבוני מערכת המשלים, בפרט שברי חלבון C3, ונוגדנים, בפרט מסוג IgG. נכון לשנות ה-20 של המאה ה-21, יש עשרות חלבונים הפועלים כאופסונינים עבור פתוגנים או מטרות אחרות. אופסונינים משרים פגוציטוזיס על ידי היקשרות למטרות, למשל לחיידקים, ולאחר מכן לקולטנים פגוציטיים על פגוציטים. ההיקשרות לקולטן הפגוציטי משרה תהליכים בתא הבולען שמתווכים את בליעת המטרה. בכך האופסונינים לא רק מחברים בין הפגוציט למטרה, אלא גם מתניעים את תהליך הבליעה ומזרזים אותו. על מנת שאופסונינים לא יתווכו בליעה של תאים בריאים, יכולת ההיקשרות שלהם מכוונת למולקולות מסוימות על פני תא המטרה. למשל, אופסונינים המזהים חיידקים, נקשרים למולקולות מסוג PAMP, הנמצאות על גבי פני השטח של חיידקים בלבד, והם מתווכים את בליעת החיידקים הללו על ידי הפגוציטים של מערכת החיסון המולדת. בנוסף, נוגדנים נקשרים לאנטיגנים על פני הפתוגן ומושכים את הפגוציטים של מערכת החיסון הנרכשת. לעומתם, אופסונינים שמזהים תאים לאפופטוזה נקשרים לאותות מסוג "אכול-אותי" דוגמת פוספטידילסרין, המוצגים על ידי תאים מתים, גוססים או נתונים תחת עקה. האופסונינים משתייכים לשתי זרועות מערכת החיסון: מערכת החיסון המולדת ומערכת החיסון הנרכשת. מערכת המשלים, ללא תלות בתגובה החיסונית הנרכשת, מסוגלת לבצע אופסוניזציה של פתוגן בטרם תידרש חסינות נרכשת. עם חלבוני המשלים המעורבים באופסוניזציה של המערכת המולדת נמנים: C4b, C3b ו-iC3b. במסלול האלטרנטיבי של הפעלת המשלים, C3b נשלח ישירות על אנטיגנים עם PAMP מסוימים, כגון ליפופוליסכרידים על גבי חיידקים גראם-שליליים, והוא מזוהה על ידי CR1 שעל גבי הפגוציטים. iC3b נצמד לתאים אפופטוטיים ומאפשר פינוי של תאים מתים ושאריות מבלי להפעיל מסלולים דלקתיים, באמצעות אינטראקציה עם CR3 ו-CR4 על גבי פגוציטים. לקטינים קושרי מנוז, או פיקולינים, יחד עם פנטרקסינים וקולקטינים מסוגלים לזהות סוגים מסוימים של פחמימות המבוטאות על קרומי התא של חיידקים, פטריות, נגיפים וטפילים, ויכולים לפעול כאופסונינים על ידי הפעלת מערכת המשלים והתאים הפגוציטיים. הנוגדנים, המהווים את מסלול האופסוניזציה העיקרי של המערכת הנרכשת, מיוצרים על ידי תאי B ומופרשים בתגובה לזיהוי של אפיטופים אנטיגנים מסומים, והם נקשרים רק לאפיטופים מסוימם על אנטיגן. הנוגדנים מורכבים משני מקטעים: אזור קושר אנטיגן (אזור Fab) והאזור הקבוע (אזור Fc). אזור ה-Fab הוא החלק המסוגל להיקשר לאפיטופ מסוים על אנטיגן, כגון אזור ספציפי של חלבון פני שטח חיידקי. לעומתו, אזור Fc של נוגדנים מסוג IgG מזוהה על ידי קולטן Fc ‏(FcR) על גבי תאי הרג טבעיים ותאי T אפקטוריים נוספים. הקישור של IgG לאנטיגן גורם לשינוי קונפורמציה בנוגדן, המאפשר ל-FcR לקשור את אזור ה-Fc וליזום התקפה על הפתוגן באמצעות שחרור תוצרים הממוססים אותו. נוגדן עשוי גם לתייג תאי גידול או תאים נגועים בנגיף, כאשר תאי NK מגיבים באמצעות ה-FcR; תהליך זה ידוע בתור ציטוטוקסיות תאית תלוית נוגדנים (ADCC). הן IgM והן IgG עוברים שינוי קונפורמציה לאחר קשירת אנטיגן, המאפשר לחלבון מערכת המשלים C1q להתחבר לאזור Fc של הנוגדן. קישור זה ל-C1q מוביל בסופו של דבר לגיוס של חלבוני המשלים C4b ו-C3b, המזוהים על ידי קולטני המשלים CR1,‏CR3 ו-CR4, שנמצאים ברוב הפגוציטים. כך מערכת המשלים משתתפת בתגובה החיסונית הנרכשת. C3d, תוצר ביקוע של C3, מזהה מולקולות PAMP ויכול לבצע אופסוניזציה לקולטן CR2 בתאי B. הדבר מוריד את הסף הנדרש להפעלת תאי B דרך הקולטן של תאי B, ומסייע בהפעלת התגובה החיסונית הנרכשת. מספר אופסונינים ממלאים תפקיד בסימון תאים אפופטוטיים לפאגוציטוזיס מבלי לעורר תגובה דלקתית. חלבונים משפחת הפנטרקסינים יכולים להיקשר לרכיבים של קרום תא אפופטוטי כמו פוספטידילכולין ופוספטידילאתנולמין. נוגדני IgM נקשרים גם הם לפוספיטידילכולין. מולקולות קולקטין, כגון לקטין קושר מנוז (MBL) וחלבוני סורפקטנט A ו-D, פועלות באינטראקציה עם ליגנדים שטרם זוהו על קרום התא האפופטוטי. כאשר מולקולות אלו קשורות לליגנד המתאים, הן נקשרות לקולטני פגוציטים, מה שמגביר את הפגוציטוזיס של התא המסומן. C1q יכול להיקשר ישירות לתאים אפופטוטיים, והוא יכול להיקשר גם בעקיפין לתאים אפופטוטיים באמצעות תוצרי ביניים, כמו נוגדנים עצמיים מסוג IgM, לקטין קושר מנוז ופנטרקסינים. בשני המקרים C1q מפעיל את מערכת המשלים, וכתוצאה מכך התאים מסומנים לפאגוציטוזיס על ידי C3b ו-C4b ‏.C1q הוא תורם חשוב לפינוי תאים אפופטוטיים ופסולת, בתהליך שמתרחש בדרך כלל בתאים אפופטוטיים מאוחרים. אופסוניזציה של תאים אפופטוטיים מתרחשת על ידי מנגנונים שונים בדפוס תלוי רקמה. לדוגמה, בעוד ש-C1q נדרש לסילוק תקין של תאים אפופטוטיים בחלל הצפק, אין לו תפקיד משמעותי בריאות, שם חלבון סורפקטנט D ממלא תפקיד. כחלק מהתגובה החיסונית הנרכשת המאוחרת, פתוגנים וחלקיקים אחרים מסומנים על ידי נוגדני IgG. נוגדנים אלה נקשרים עם קולטני Fc על מקרופאגים ונויטרופילים, דבר שמביא לפגוציטוזה. מכלול המשלים של C1 יכול גם להיקשר לאזור Fc של המכלולים החיסוניים IgG ו-IgM, בהפעילו את מסלול המשלים הקלאסי ובסמנו את האנטיגן עם C3b. האחרון בתורו יכול להיקשר באופן ספונטני לפתוגנים דרך מסלול המשלים החלופי. יתר על כן, פנטרקסינים יכולים להיקשר ישירות ל-C1q ממכלול C1. חלבון סורפקטנט A מבצע אופסוניזציה למספר פתוגנים חיידקיים ונגיפיים לצורק סילוקם על ידי מקרופאגים מנאדיות הריאה. אינטרלוקין כימוקין ציטוקין מדיה וקבצים בנושא אופסונין בוויקישיתוף Wright, A. E.; Douglas, S. R.; Sanderson, J. B. (1989). "An experimental investigation of the rôle of the blood fluids in connection with phagocytosis. 1903". Reviews of Infectious Diseases. 11 (5): 827–834. doi:10.1093/clinids/11.5.827. PMID 2682954. Merle NS, Noe R, Halbwachs-Mecarelli L, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT. Complement System Part II: Role in Immunity. Front Immunol. 2015 May 26;6:257. doi: 10.3389/fimmu.2015.00257. PMID 26074922; PMCID: PMC4443744. Cockram TOJ, Dundee JM, Popescu AS, Brown GC. The Phagocytic Code Regulating Phagocytosis of Mammalian Cells. Front Immunol. 2021 Jun 9;12:629979. doi: 10.3389/fimmu.2021.629979. PMID 34177884; PMCID: PMC8220072. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol. 2010 Sep;11(9):785-97. doi: 10.1038/ni.1923. Epub 2010 Aug 19. PMID 20720586; PMCID: PMC2924908.