נוסינרסן

נוסינרסן (בלועזית: nusinersen) הוא החומר הפעיל בתרופה ספינראזה (spinraza)‏. מרכיב פעיל זה משמש לטיפול בניוון שרירים שדרתי (SMA)‏, הפרעה נוירומוסקולרית נדירה. בחודש דצמבר 2016, ספינראזה של חברת ביוג'ן הפכה לתרופה הראשונה שאושרה בטיפול בהפרעה זו. ספינראזה מוגדרת כ"תרופת יתום" בארצות הברית ובאיחוד האירופי. התרופה אינה רשומה בישראל, אך מיובאת לישראל, על פי הצורך, תחת אישור מיוחד של משרד הבריאות. התרופה כלולה בסל הבריאות. התרופה משמשת לטיפול בניוון שרירים שדרתי (SMA) הקשור למוטציה בגן SMN1. התרופה ניתנת ישירות למערכת העצבים המרכזית (CNS) באמצעות זריקה תוך-שדרתית (Intrathecal). בניסויים קליניים, התרופה עצרה את התקדמות המחלה. ב -60% מהתינוקות שנפגעו מניוון שרירים שדרתי סוג-1, התרופה אף שיפרה משמעותית את התפקוד המוטורי. בניסויים קליניים, אנשים שטופלו עם נוסינרסן היו בעלי סיכון גבוה לזיהומים במערכת הנשימה העליונה והתחתונה, לגודש, לזיהומי אזניים, לעצירות, לאספירציה ריאתית, לבקיעת שיניים, וכן לעקמת. בתינוק אחד בניסוי קליני חלה ירידה חדה ברמות המלחים, ולמספר תינוקות היו פריחות. קיים סיכון כי הגדילה של תינוקות וילדים עלולה להיעצר. בניסויים קליניים של חולים מבוגרים יותר, תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו כאבי ראש, כאבי גב ותופעות לוואי כתוצאה מהזריקה התוך-שדרתית. אף על פי שלא נצפו בחולים, במסגרת הניסויים הקליניים, ירידה במספר טסיות הדם וכן סיכון לנזק בכליות, הם סיכונים תאורטיים, עבור תרופות אנטיסנס (antisense) ולכן יש לנטר את מספר הטסיות ואת תפקוד הכליות, במהלך הטיפול. התפתחות של נוגדנים כנגד נוסינרסן, היא סיכון תאורטי נוסף; נכון לדצמבר 2016, לא היה ברור, מה תהיה ההשפעה לכך, על היעילות או הבטיחות. ניוון שרירים שדרתי (SMA) היא מחלה נוירומוסקולרית תורשתית, המאופינת על ידי ניוון של נוירונים מוטוריים בחוט השדרה וגזע המוח, המביא לחולשה מתקדמת בשרירים הפרוקסימליים, היפוסטניה ושיתוק. ניוון שרירים שדרתי נגרם על ידי מוטציות של אובדן-תפקוד, בגן SMN1, המקדד לחלבון השרידות של הנוירון המוטורי (SMN). אנשים שורדים עקב כמויות קטנות של חלבון SMN, אשר מיוצרות מהגן SMN2. נוסינרסן משפיע על שחבור חלופי (alternate splicing) של הגן SMN2, ההופך אותו פונקציונלית לגן SMN1 ועל ידי כך מעלה את רמות חלבון ה-SMN במערכת העצבים המרכזית. התרופה עוברת פיזור למערכת העצבים המרכזית ולרקמות היקפיות. זמן מחצית החיים של התרופה מוערך בין 135 ל -177 ימים בנוזל המוחי-שדרתי (CSF) ו 63 עד 87 ימים בפלזמה. התרופה עוברת מטבוליזם באמצעות הידרוליזה, מתווכת על ידי אקסונוקליאז ('3 ו '5) ואינה מגיבה עם אנזימי CYP450‏. הדרך העיקרית של סילוק התרופה, היא כנראה על ידי הפרשה בשתן, עבור נוסינרסן והמטבוליטים שלו. נוסינרסן הוא אוליגונוקלאוטיד אנטיסנס שבו קבוצות '2-הידרוקסי של טבעות הריבופוראנוזיל (ribofuranosyl) מוחלפות עם קבוצות 2'-O-2—מתוקסיאתיל (2’-O-2-methoxyethyl) וקישרי הפוספט מוחלפים בקישרי פוספורותיואט (phosphorothioate). נוסינרסן התגלה במהלך שיתוף פעולה בין אדריאן קריינר(אנ') ממעבדת קולד ספרינג הארבור ואיוניס (Ionis) פרמסוטיקלס (שנקראה בעבר איסיס פרמסוטיקלס). חלק מהמחקר בוצע בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מסצ'וסטס, במימון של קיור SMA ‏(Cure SMA). החל משנת 2012, חברת איוניס חברה לחברת ביוג'ן לגבי פיתוח התרופה, וב־2015 רכשה חברת ביוג'ן את הזכויות הבלעדיות עבור התרופה, תמורת תשלום עבור הזכויות, של $75 מיליון, תשלומים על פי אבני דרך, עד ל-$150 מיליון, ותמלוגים מהמכירות, לאחר מכן; חברת ביוג'ן אף שילמה את עלויות הפיתוח של התרופה, לאחר רכישת הזכויות. הזכויות לחברת ביוג'ן כללו זכויות לגבי הקניין רוחני, שרכשה חברת איוניס ממעבדת קולד ספרינג הרבור ואוניברסיטת מסצ'וסטס. בנובמבר 2016, הבקשה לאישור תרופה חדשה, התקבלה במסגרת הליך "המסלול המועדף" של מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), בהתבסס על תוצאות הניסוי הקליני שלב III והצורך הבלתי-נענה. הבקשה לאישור התקבלה לצורך סקירה בסוכנות התרופות האירופאית (EMA) באותה תקופה. התרופה אושרה על ידי ה-FDA בדצמבר 2016 ועל ידי EMA במאי 2017, כתרופה הראשונה לטיפול בניוון שרירים שדרתי. לאחר מכן, ספינראזה אושרה לטיפול של SMA בקנדה (יולי 2017), יפן (יולי 2017)‏, ברזיל (אוגוסט 2017)‏ ושווייץ (ספטמבר 2017)‏. המחיר הרשמי של ספינראזה הוא 125,000 דולר לכל זריקה (נכון ל-2016), אשר מעמיד את עלות הטיפול השנתית על $750,000 בשנה הראשונה ועל $375,000 בשנה לאחר מכן. על פי עיתון ה"ניו יורק טיימס ", זה ממקם את ספינראזה, בין התרופות היקרות ביותר בעולם ". באוגוסט 2018, המכון הלאומי למצוינות בבריאות ובטיפול (NICE) בבריטניה, המעריך את יחס העלות-תועלת של טיפולים עבור מערכת הבריאות הציבורית של אנגליה ויילס, המליץ כנגד מתן ספינראזה לחולי SMA‏. החלטה זו נתקבלה בזעם על ידי קבוצות התמיכה בחולים. Finkel, Richard S; Chiriboga, Claudia A; Vajsar, Jiri; Day, John W; Montes, Jacqueline; De Vivo, Darryl C; Yamashita, Mason; Rigo, Frank; Hung, Gene; Schneider, Eugene; Norris, Daniel A; Xia, Shuting; Bennett, C Frank; Bishop, Kathie M (2016). "Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: A phase 2, open-label, dose-escalation study". The Lancet. 388 (10063): 3017. doi:10.1016/S0140-6736(16)31408-8. מדיה וקבצים בנושא נוסינרסן בוויקישיתוף Nusinersen - Ionis Pharmaceuticals/Biogen International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) World Health Organization Eric W. Ottesen ISS-N1 makes the first FDA-approved drug for spinal muscular atrophy, Translational Neuroscience. 8 (1): 1–6. doi:10.1515/tnsci-2017-0001. ISSN 2081-6936. PMC 5382937. PMID 28400976. "Nusinersen". UK Specialist Pharmacy Service Nusinersen US Label FDA. December 2016. Zanetta, C; Nizzardo, M; Simone, C; Monguzzi, E; Bresolin, N; Comi, GP; Corti, S (1 January 2014). "Molecular Therapeutic Strategies for Spinal Muscular Atrophies: Current and Future Clinical Trials". Clinical Therapeutics. 36 (1): 128–40. doi:10.1016/j.clinthera.2013.11.006. PMID 24360800. Garber, K (11 October 2016). "Big win possible for Ionis/Biogen antisense drug in muscular atrophy". Nature Biotechnology. 34(10): 1002–1003. doi:10.1038/nbt1016-1002. PMID 27727217. Meredith Wadman Updated: FDA approves drug that rescues babies with fatal neurodegenerative disease, 23 בדצמבר 2016 Oligonucleotide Therapeutics Near Approval Oligonucleotide Therapeutics Near Approval FDA approval of life-saving SMA drug is hailed by its researcher-inventor at CSHL Biogen Shells Out $75M to Develop Ionis’ Nusinersen after Positive Phase III Results Biogen and Ionis Pharmaceuticals Report Nusinersen Meets Primary Endpoint at Interim Analysis of Phase 3 ENDEAR Study in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy Ionis. August 1, 2016. "Regulatory Applications for SMA Therapy Nusinersen Accepted in US, EU". BioNews Services, LLC. Retrieved 2016-11-15. Katie Thomas (December 30, 2016). "Costly Drug for Fatal Muscular Disease Wins F.D.A. Approval". New York Times. Grant, Charley (2016-12-27). "Surprise Drug Approval Is Holiday Gift for Biogen". Wall Street Journal. ISSN 0099-9660. Retrieved 2016-12-27. "Spinraza (nusinersen)". European Medicines Agency. Retrieved 2017-10-27. "Biogen's SPINRAZA(TM) (nusinersen) Receives Notice of Compliance from Health Canada for the Treatment of 5q Spinal Muscular Atrophy (SMA)". Marketwatch. 2017-07-04. "Biogen to launch Spinraza in Japan soon". 2017-07-10. "Remédio inédito para atrofia muscular espinhal é liberado" (in Portuguese). 2017-08-25. "Spinraza – Zulassung nun auch in der Schweiz" (in German). SMA Schweiz. 2017-09-30. biogens-pricey-muscle-drug-spinraza-too-costly-for-britain NICE refuses to recommend Spinraza to treat SMA