סירטואין 6

סירטואין 6 ( SIRT6 או Sirt6 ) הוא חלבון סטרס, שיכול להוריד אצטילציות ולהוסיף ADP-ריבוז לחלבונים המקודד על ידי הגן SIRT6 . בכמה מחקרים, הראו כי SIRT6 פועל במספר מסלולים מולקולריים הקשורים להזדקנות, כולל תיקון DNA, תחזוקת טלומרים, גליקוליזה ודלקת . SIRT6 הוא חלק ממשפחת החלבונים הסירטואינים ביונקים, שהם הומולוגים לחלבון Sir2 בשמרים. Sirt6 ידוע בעיקר כ-דה-אצטילז של ההיסטונים H3 ו-H4, הסרת קבוצת האצטיל משנה את צפיפות הכרומטין ומווסתת את ביטוי הגנים. הפעילות האנזימטית של Sirt6, כמו גם של שאר חברי משפחת הסירטואינים, תלויה בקישור של גורם משלים NAD+. עכברים שהונדסו גנטית כדי לבטא את החלבון Sirt6 יתר על המידה, האריכו את תוחלת החיים המקסימלית בכ-15–16 אחוזים, הארכה זו, נצפת רק בעכברים זכרים. SIRT6 הוא חלבון שנדרש לתיקון מספר סוגי נזקי דנא - תיקון שברים דו גדיליים ותיקון בסיסים פגומים בתאי יונקים. מחסור ב-SIRT6 בעכברים מוביל לתופעות הדומות לתהליכים ניווניים הקשורים להזדקנות. מחקר על 18 מינים של מכרסמים הראה שאורך החיים של המין קורלטיבי ליעילות של האנזים SIRT6. SIRT6 מקדם את התיקון של שברים דו גדיליים ב-DNA על ידי תהליך של חיבור קצה לא הומולוגי ורקומבינציה הומולוגית . בנוסף, SIRT6 מייצב את חלבון התיקון DNA-PKcs באתרים שבהם ניזוק הכרומטין. ככל שפיברובלסטים אנושיים מזדקנים, היכולת לעבור תיקון הומולוגי רקומבינציוני (HRR) פוחתת. עם זאת, ביטוי יתר של SIRT6 בתאים לפני ההזדקנות מגרה מאוד HRR. השפעה זו תלויה בפעילות של הוספת ריבוז-ADP אחד שמפעילה את האנזים PARP1. SIRT6 גם עוזר במניעת ירידה במנגנון שמתקן פגיעה בבסיסי דנא בפיברובלסטים אנושיים זקנים כתלות בPARP1. ניתן לעורר את פעילות הדה-אצטילציה של Sirt6 על ידי ריכוזים גבוהים (כמה מאות מיקרומולרים) של חומצות שומן, ובעוצמה רבה יותר על ידי סדרה של חומרים סינתטיים המבוססים על טבעות פירוליות עם שישה איברים. מבנים גבישיים של קומפלקסים של Sirt6 עם האקטיבטור הראו שהתרכובות מנצלות כיס ספציפי לקישור SIRT6 לאנזים. מבין אנתוציאנידינים רבים שנחקרו, ציאנידין הפעיל את SIRT6 ברמה הכי גבוהה. https://www.inn.co.il/news/495154 https://www.mako.co.il/news-science/2022_q1/Article-0d194fa8fd4af71027.htm Frye RA (ביולי 2000). "Phylogenetic classification of prokaryotic and eukaryotic Sir2-like proteins". Biochemical and Biophysical Research Communications. 273 (2): 793–98. doi:10.1006/bbrc.2000.3000. PMID 10873683. {{cite journal}}: (עזרה) "Entrez Gene: SIRT6 sirtuin (silent mating type information regulation 2 homolog) 6 (S. cerevisiae)". Van Meter M, Mao Z, Gorbunova V, Seluanov A (2011). "Repairing split ends: SIRT6, mono-ADP ribosylation and DNA repair". Aging. 3 (9): 829–835. doi:10.18632/aging.100389. PMC 3227448. PMID 21946623. Bonkowski MS, Sinclair DA (2016). "Slowing ageing by design: the rise of NAD + and sirtuin-activating compounds". Nat Rev Mol Cell Biol. 17 (11): 679–690. doi:10.1038/nrm.2016.93. PMC 5107309. PMID 27552971. Kanfi Y, Naiman S, Amir G, Peshti V, Zinman G, Nahum L, Bar-Joseph Z, Cohen HY (בפברואר 2012). "The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice". Nature. 483 (7388): 218–21. Bibcode:2012Natur.483..218K. doi:10.1038/nature10815. PMID 22367546. {{cite journal}}: (עזרה) Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, Pang WW, Fischer MR, Gellon L, Liu P, Mostoslavsky G, Franco S, Murphy MM, Mills KD, Patel P, Hsu JT, Hong AL, Ford E, Cheng HL, Kennedy C, Nunez N, Bronson R, Frendewey D, Auerbach W, Valenzuela D, Karow M, Hottiger MO, Hursting S, Barrett JC, Guarente L, Mulligan R, Demple B, Yancopoulos GD, Alt FW (בינואר 2006). "Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6". Cell. 124 (2): 315–29. doi:10.1016/j.cell.2005.11.044. PMID 16439206. {{cite journal}}: (עזרה) Tian X, Firsanov D, Seluanov A, Vera Gorbunova V (2019). "SIRT6 Is Responsible for More Efficient DNA Double-Strand Break Repair in Long-Lived Species". Cell. 177 (3): 622–638. doi:10.1016/j.cell.2019.03.043. PMC 6499390. PMID 31002797. Klein MA, Denu JM (2020). "Biological and catalytic functions of sirtuin 6 as targets for small-molecule modulators". Journal of Biological Chemistry. 295 (32): 11021–11041. doi:10.1074/jbc.REV120.011438. PMC 7415977. PMID 32518153. McCord RA, Michishita E, Hong T, Berber E, Boxer LD, Kusumoto R, Guan S, Shi X, Gozani O, Burlingame AL, Bohr VA, Chua KF (בינואר 2009). "SIRT6 stabilizes DNA-dependent protein kinase at chromatin for DNA double-strand break repair". Aging. 1 (1): 109–21. doi:10.18632/aging.100011. PMC 2815768. PMID 20157594. {{cite journal}}: (עזרה) Mao Z, Tian X, Van Meter M, Ke Z, Gorbunova V, Seluanov A (ביולי 2012). "Sirtuin 6 (SIRT6) rescues the decline of homologous recombination repair during replicative senescence". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (29): 11800–05. Bibcode:2012PNAS..10911800M. doi:10.1073/pnas.1200583109. PMC 3406824. PMID 22753495. {{cite journal}}: (עזרה) Xu Z, Zhang L, Zhang W, Meng D, Zhang H, Jiang Y, Xu X, Van Meter M, Seluanov A, Gorbunova V, Mao Z (2015). "SIRT6 rescues the age related decline in base excision repair in a PARP1-dependent manner". Cell Cycle. 14 (2): 269–76. doi:10.4161/15384101.2014.980641. PMC 4614943. PMID 25607651. Feldman JL, Baeza J, Denu JM (באוקטובר 2013). "Activation of the protein deacetylase SIRT6 by long-chain fatty acids and widespread deacylation by mammalian sirtuins". The Journal of Biological Chemistry. 288 (43): 31350–56. doi:10.1074/jbc.C113.511261. PMC 3829447. PMID 24052263. {{cite journal}}: (עזרה) You W, Rotili D, Li TM, Kambach C, Meleshin M, Schutkowski M, Chua KF, Mai A, Steegborn C (בינואר 2017). "Structural Basis of Sirtuin 6 Activation by Synthetic Small Molecules". Angewandte Chemie. 56 (4): 1007–11. doi:10.1002/anie.201610082. PMID 27990725. {{cite journal}}: (עזרה)