תאוריית החיידקים כגורמי מחלות

תאוריית החיידקים כגורמי מחלות או תורת המחלות עקב פתוגנים היא תאוריה מדעית לפיה מיקרואורגניזמים הידועים כפתוגנים יכולים לגרום למחלות מידבקות. תאוריה זו פותחה במהלך המאה ה-19 והיא התאוריה המקובלת עד היום למחקר וריפוי מחלות רבות. האורגניזמים, זעירים מכדי להיראות ללא מיקרוסקופ, פולשים לגופם של בני אדם, לבעלי חיים אחרים, לצמחים ולמארחים חיים אחרים. הגידול והרבייה שלהם בתוך המארחים שלהם עלולות לגרום למחלות - אלו משפיעות על בריאות בני האדם, על החקלאות ובאופן כללי יותר על מערכות אקולוגיות ועל כלל המינים החיים והאבולוציה שלהם. המילה "פתוגן" מתייחס לא רק לחיידק אלא לכל סוג של מיקרואורגניזם, כגון פרוטיסטים או פטריות, ואף לפתוגנים שאינם חיים, כגון נגיפים, פריונים או וירואידים. מחלות הנגרמות על ידי פתוגנים נקראות מחלות זיהומיות. גם כאשר פתוגן הוא הגורם העיקרי למחלה, גורמים סביבתיים ותורשתיים ומצב בריאות מערכת החיסון משפיעים לרוב על חומרת המחלה, ולשאלה האם פרט מארח פוטנציאלי נדבק כאשר הוא נחשף לפתוגן. פתוגנים הם גורמים נושאי מחלות שיכולים לעבור מפרט אחד לאחר בכל יצור חי. מחלות זיהומיות נגרמות על ידי גורמים ביולוגיים כגון מיקרואורגניזמים פתוגניים (וירוסים, חיידקים ופטריות) וכן על ידי טפילים. צורות בסיסיות של תאוריית החיידקים הוצעו על ידי ג'ירולמו פרקסטורו בשנת 1546, והורחבו על ידי מרקוס פון פלנצ'יז בשנת 1762. עם זאת, דעות כאלה ספגו זלזול במדינות המערביות ולא היו ידועות כלל במדינות אחרות. מדענים ורופאים האמינו במקום זאת בהסברים כמו תאוריית המיאזמה של גאלן שטענה כי "אוויר רע" (לדוגמה אוויר מסריח מביצות או ביוב) גורם לרוב המחלות המידבקות. בתחילת המאה ה-19, חיסון נגד אבעבועות שחורות היה נפוץ באירופה, אם כי הרופאים לא הבינו כיצד הוא פועל או כיצד להרחיב את עקרון החיסון למחלות אחרות. תקופת מעבר החלה בסוף שנות ה-1850 עם עבודתו של לואי פסטר. התאוריה זו הורחבה מאוחר יותר על ידי רוברט קוך בשנות ה-80 של המאה ה-19. בסוף אותו עשור, תאוריית המיאזמה נאבקה מול תאוריית הפתוגנים כגורמי מחלות. וירוסים התגלו לראשונה בשנות ה-90 של המאה ה-19. בסופו של דבר, התפתח "עידן זהב" של בקטריולוגיה, שבמהלכו הובילה תורת הפתוגנים לזיהוי מהיר של האורגניזמים הממשיים הגורמים למחלות רבות. בעקבות ביסוס התאוריה חוקרים החלו להשתמש בה לחקר מחלות מידבקות בקרב בני אדם, בעלי חיים וצמחים (כולל צמחים לחקלאות) והחלו לפתח טיפולים ותרופות רבות במחלות מידבקות. דבר זה גרר שינוי בריאותי, חברתי וכלכלי בעל היקף והשלכות אדירות. לדוגמה באמצע המאה ה-19 שיעור תמותת התינוקות (מוות עד גיל שנה) בארצות הברית היה מעל 217 מקרי מוות לאלף לידות, עד 1950 נתון זה ירד ל-30 מקרי מוות ועד 2010 ירד לרמה של 7 מקרי מוות לאלף לידות (פחות מאחוז). בזכות התאוריה חוקרים ורופאים יכולים לרפא מחלות שהיו מחסלות בעבר מיליוני בני אדם בכל שנה, והיא מהווה את אחד היסודות החשובים למיקרוביולוגיה קלינית. ערך מורחב – מיאזמה תאוריית המיאזמה הייתה התאוריה השלטת של העברת מחלות לפני שתאוריית המיקרואורגניזמים תפסה אחיזה לקראת סוף המאה ה-19. הסבר זה כבר אינו מקובל כהסבר נכון למחלות מידבקות על ידי הקהילה המדעית. ההסבר קבע שמחלות כמו כולרה, זיהום בכלמידיה או המוות השחור נגרמות על ידי מיאסמטה (μίασμα, יוונית עתיקה: "זיהום"), צורה מזיקה של "אוויר רע" הנובע מחומר אורגני נרקב. מיאזמה נחשבה ל"אדים רעילים" או ערפל מלאים בחלקיקים מחומר מפורק (מיאסמטה) שניתן לזהות על ידי ריחו המגעיל. התאוריה טענה שמחלות הן תוצר של גורמים סביבתיים כמו מים מזוהמים, אוויר מלוכלך ותנאים היגייניים לקויים. זיהומים כאלה, על פי התאוריה, אינם עוברים בין אנשים אלא משפיעים על אלה שנמצאים באזור שהוליד אדים כאלה. למרות חשדות של מספר חוקרים כ-200 שנה לפני התבססות התאוריה המודרנית שמיקרוארגניזמים גורמים למחלות רבות, רוב החוקרים לא שמעו כלל על דעה זו או דחו אותה עקב תמיכתם בתאוריית המיאזמה, או עקב מספר רב של הסברים אחרים. היו רופאים והוגים בתרבות ההודית, העברית, היוונית והרומית שטענו כי מחלות יכולות לעבור במגע בין אנשים או עקב היגיינה גרועה, אך טרם גילוי המיקרו-אורגניזמים דעות אלה היו בגדר השערות ובמקרים רבים רופאים היו חסרי אונים מול מגפות או תחלואה במחלות מידבקות נפוצות. מצב זה הוחמר בגלל קיומן של מחלות לא-מידבקות (כמו סרטן) או העברת מיקרו-אורגניזמים על ידי חרקים. ב-Sushruta Samhita, חיבור רפואי בסנסקריט שנכתב בסביבות המאה ה-6 לפנה"ס, הרופא ההודי הקדום סושרוטה כתב את פרק Nidána Sthána על פתולוגיה תוך תאוריה ש"צרעת, חום, צריכה, מחלות עיניים ומחלות זיהומיות אחרות התפשטו מאדם אחד לאחר על ידי יחסי מין, מגע פיזי, אכילה משותפת, שינה משותפת, ישיבה משותפת ושימוש באותם בגדים, זרים ומשחות". התורה מכילה את המחשבות המתועדות הקדומות ביותר על הדבקה בהתפשטות מחלות, העומדות בניגוד למסורת הרפואית הקלאסית ולכתבי היפוקרטס. באופן ספציפי, היא מציגה הנחיות להסגר ולרחצה בהקשר של צרעת ומחלות מין. עם זאת תאורים שונים בתנ"ך תומכים ברעיון לפיו חטא לאלוהים הוא הגורם המרכזי למחלות ומגפות. לדוגמה בפרשת מלחמת מדין התנ"ך מספר על מגפה שהרגה עשרים וארבעה אלף איש מבני ישראל ומייחס אותה למזימה של בני מדין. לפי התנ"ך, כדי לעצור את המגפה על בני ישראל להלחם ואף לטבוח את רוב בני מדין. ההיסטוריון היווני תוקידידס (460–400 לפנה"ס) היה האדם הראשון שכתב, בתיאורו על המגפה באתונה, שמחלות עלולות להתפשט מאדם נגוע לאחרים. אחת התאוריות על התפשטותן של מחלות מידבקות שלא הופצו במגע ישיר הייתה שהן הופצו על ידי "זרעים" דמויי נבגים (בלטינית: semina) שהיו מצויים באוויר ומתפזרים באוויר. בשירו, De rerum natura (על טבע הדברים, 56 לפנה"ס), המשורר הרומי לוקרטיוס (99 לפנה"ס – 55 לפנה"ס) קבע כי העולם מכיל "זרעים" שונים, שחלקם עלולים לגרום לאדם לחלות אם הוא שואף או בולע אותם. המדינאי הרומי מרקוס טרנטיוס וארו (116–27 לפנה"ס) כתב, ב-Rerum rusticarum libri III שלו (שלושה ספרים על חקלאות, 36 לפנה"ס): "יש לנקוט באמצעי זהירות גם בסביבה של ביצות... כי גדלים שם יצורים זעירים מסוימים. יצורים שלא ניתן לראות בעיניים, שמרחפים באוויר וחודרים לגוף דרך הפה והאף וגורמים שם למחלות קשות". הרופא היווני גאלן (אנ') (129 לספירה – בסביבות 216/200) העלה השערות בספרו "על סיבות ראשוניות" (175 לספירה) כי לחלק מהחולים יש "זרעי חום". בספרו "על סוגי החום השונים" (175 לספירה), גאלן שיער שמגפות הופצו על ידי "זרעים מסוימים של מגפה", שהיו קיימים באוויר. בספרו "מגפות" (176–178 לספירה), גאלן הסביר שמצבם של חולים עלול להידרדר מחדש במהלך ההתאוששות מחום מכיוון שאיזשהו "זרע של המחלה" אורב בגופם, מה שיגרום להישנות המחלה אם החולים לא ימלאו אחר המשטר הטיפולי של הרופא. צורה בסיסית של תאוריית הדבקה מתוארכת לרפואה בעולם האסלאמי של ימי הביניים, שם היא הוצעה על ידי הרופא הפרסי אבן סינא ב"קנון הרפואה" (1025), שהפך מאוחר יותר לספר הלימוד הרפואי הסמכותי ביותר בתחום אירופה עד המאה ה-16. בספר הרביעי של "אל-קאנון", אבן סינא דן במגפות, תוך שהוא מתאר את תאוריית המיאזמה הקלאסית וניסה למזג אותה עם תאוריית ההידבקות המוקדמת שלו. הוא הזכיר שאנשים יכולים להעביר מחלות לאחרים בנשימה, ציין הידבקות בשחפת, ודן בהעברת מחלות דרך מים ולכלוך. המושג של הדבקה בלתי נראית נדון מאוחר יותר על ידי כמה חוקרים איסלאמיים בסולטנות האיובית שכינו אותם "נַגַ'אסַא֫ת" (בערבית: نجاسات – "חומרים לא טהורים"). חוקר הפיקה אבן אל-חאג' אל-עבדרי (אנ') (1250–1336), תוך כדי דיון בתזונה והיגיינה אסלאמית, נתן אזהרות לגבי האופן שבו הדבקה עלולה לזהם מים, מזון ובגדים, ועלולה להתפשט דרך אספקת המים, וייתכן שהידבקות היא חלקיקים בלתי נראים. במהלך ימי הביניים המוקדמים, איזידורוס מסביליה (560–636) הזכיר "זרעים נושאי מגפה" ("pestifera semina") בספרו "על טבע הדברים" (בערך 613 לספירה).  מאוחר יותר בשנת 1345, Tommaso del Garbo (אנ') ‏ (1305–1370) מבולוניה, איטליה הזכיר את "זרעי המגפה" של גאלן ביצירתו "Commentaria non-parum utilia in libros Galeni" (פירושים מועילים לספרי גאלן). בשנת 1546, פרסם הרופא האיטלקי ג'ירולמו פרקסטורו את "De Contagione et Contagiosis Morbis" ("על הדבקה ומחלות מידבקות"), קבוצה של שלושה ספרים המכסים את אופי המחלות המידבקות, סיווג פתוגנים עיקריים ותאוריות על מניעה וטיפול במצבים אלו. פראקאסטרו האשים את "זרעי המחלה" שמתפשטים באמצעות מגע ישיר עם מארח נגוע, מגע עקיף עם פומיטים (אנ') או דרך חלקיקים באוויר. למרות ההסברים האלה, ושימוש בכלים כמו הסגר או שטיפת ידיים על ידי חלק מהאנשים והרופאים נגד מגפות, היו הסברים אחרים, נפוצים בהרבה, מדוע מחלות מידבקות מתקיימות ומדביקות אנשים. הסברים נפוצים היו בגלל חטא דתי, התנהגות בלתי מוסרית, שדים, או גורמים מיסטיים רבים אחרים כמו קללה על ידי מכשפות ועין הרע. מלומדים האמינו בהסברים כמו אוויר רע, חוסר איזון בין 4 ליחות, מזון מקולקל ועוד הסברים רבים אחרים. לדוגמה, מגפת המוות השחור הובילה לצמיחת "תנועת המצליפים" (הפלגלנטים) שהופיעה לראשונה בשנת 1260 באירופה, והתחזקה מאוד בתקופת ההתפרצות הגדולה של המגפה בשנת 1347. חברי התנועה נהגו לקיים תהלוכות המוניות שבהן קיימו הצלפה העצמית באמצעות שוט כאשר המשתתפים עירומים בפלג גופם העליון ומסכה מכסה את פניהם. פצעיהם דימו את פצעי הסטיגמטה של ישו. הם קיוו שהצלפה עצמית זו ביכולתם לתקן את חטאי המאמינים, ועל ידי כך לסייע בסיום המגפה. הסבר אחר למוות השחור היה האמונה כי יהודים מרעילים בארות, דבר שגרם למהומות ופרעות ביהודים ברחבי אירופה; הרדיפות היו בעיקר בצרפת, בשווייץ ובגרמניה. בהיעדר היכולת לזהות מיקרואורגניזמים, רופאים וחוקרים היו חסרי אונים לזהות ולוודא את גורמי המחלות, להכריע בין הסברים שונים או לְהָזֵם דעות קדומות של האוכלוסייה הכללית או של רופאים אחרים. בשנת 1668, הרופא האיטלקי פרנצ'סקו רדי פרסם ראיות ניסיוניות הדוחות את תאוריית הבריאה הספונטנית, התאוריה שיצורים חיים נובעים מחומר שאינו חי. הוא הבחין כי רימות נוצרו רק מבשר נרקב שלא כוסה. כאשר בשר הושאר בצנצנות מכוסות בגזה, הרימות היו מופיעות במקום זאת על פני הגזה. כיום מבינים שריח של בשר נרקב שעובר דרך הרשת מושך זבובים שהטילו ביצים. מקובל להגיד כי מיקרואורגניזמים נצפו לראשונה בשנות ה-70 של המאה ה-17 על ידי אנטוני ואן לוונהוק, סוחר בדים וחלוץ מוקדם במיקרוביולוגיה, שנחשב ל"אבי המיקרוביולוגיה". לוונהוק שיכלל את ליטוש עדשות זכוכית כדי לבחון איכות של בדים ויצר באמצעותן חלק מן המיקרוסקופים הראשונים. מקובל כי הוא היה הראשון שראה ותיאר חיידקים (1674), תאי שמרים (סוג של פטריות), את החיים השופעים שקיימים בטיפות מים (כגון אצות), ומחזור של תאי דם בנימים. המילה "חיידק" עדיין לא הייתה קיימת, אז הוא כינה את האורגניזמים החיים המיקרוסקופיים האלה "animalcules", כלומר "חיות קטנות". את ה"חיות הקטנות מאוד" הללו הוא הצליח לבודד ממקורות שונים, כגון מי גשמים, מי בריכות, בארות, והפה והמעי האנושי. לוונהוק כתב על הממצאים שלו לחברה המלכותית לקידום המדע בלונדון וכך זכה לפרסום ולתמיכה במחקריו. עם זאת, ייתכן שהכומר והחוקר הישועי הגרמני אתנסיוס קירכר צפה במיקרואורגניזמים כאלה לפני כן. אחד מספריו שנכתב ב-1646 מכיל פרק בלטינית, שנקרא בתרגום "בנוגע למבנה הנפלא של דברים בטבע, נחקר על ידי מיקרוסקופ". בפרק נכתב "מי יאמין שחומץ וחלב שופעים בשפע אינספור של תולעים". קירכר הגדיר את האורגניזמים הבלתי נראים המצויים בגופים מתפוררים, בבשר, בחלב ובהפרשות כ"תולעים". מחקריו עם המיקרוסקופ הובילו אותו לרעיון, שאולי הוא היה הראשון שהחזיק בו, כי מחלות וריקבון נגרמו מנוכחותם של גופים חיים בלתי נראים. בשנת 1646 כתב קירכר (או "קירשנר" Kirchner, כפי שהוא מאוית לעיתים קרובות), ש"מספר דברים עלולים להתגלות בדמם של חולי קדחת". כאשר רומא נפגעה במגפת דבר הבלוטות (המוות השחור) ב-1656, קירכר חקר את דמם של קורבנות המגפה תחת המיקרוסקופ. הוא ציין את נוכחותן של "תולעים קטנות" או "חיות" בדם והגיע למסקנה שהמחלה נגרמת על ידי מיקרואורגניזמים. הוא היה הראשון שייחס מחלה זיהומית לפתוגן מיקרוסקופי, והמציא את תורת הפתוגניות של המחלה, שאותה תיאר ב-"Scrutinium Physico-Medicum" (רומא 1658). המסקנה של קירכר שהמחלה נגרמת על ידי מיקרואורגניזמים הייתה נכונה, אם כי סביר שמה שראה במיקרוסקופ היו למעשה תאי דם אדומים או לבנים ולא גורם המגפה עצמו. קירכר גם הציע אמצעים היגייניים למניעת התפשטות המחלות, כגון בידוד, הסגר, שריפת בגדים שלבשו הנגועים וחבישת מסכות פנים כדי למנוע שאיפה של חיידקים. קירכר היה זה שהציע לראשונה את הרעיון שיצורים חיים זרים עלולים להיכנס ולהתקיים בדם. בשנת 1700 טען הרופא ניקולס אנדרי שמיקרואורגניזמים שהוא כינה "תולעים" אחראים לאבעבועות שחורות ולמחלות אחרות. בשנת 1720, ריצ'רד בראדלי העלה תאוריה שהמגפה ו"כל חולי מגונה" נגרמו על ידי "חרקים רעילים", יצורים חיים שניתן לצפות בהם רק בעזרת מיקרוסקופים. בשנת 1762 פרסם הרופא האוסטרי מרקוס אנטוניוס פון פלנצ'יז (אנ') (1705–1786) ספר בשם "Opera medico-physica". הוא התווה תאוריה של הדבקה שקבעה שבעלי-חיים-זעירים (animalcules) ספציפיים באדמה ובאוויר היו אחראים לגרימת מחלות ספציפיות. פון פלנצ'יז ציין את ההבחנה בין מחלות שהן גם מגפות וגם מידבקות (כמו חצבת ודיזנטריה), לבין מחלות מידבקות אך לא מגפות (כמו כלבת וצרעת). הספר ציטט את אנטוני ואן לוונהוק כדי להראות עד כמה "חיות" מסוג זה נמצאות בכל מקום והיה ייחודי בתיאור נוכחותם של חיידקים בפצעים כיביים. בסופו של דבר, התאוריה שבה דגל פון פלנצ'יז לא התקבלה על ידי הקהילה המדעית בזמנו. במהלך תחילת המאה ה-19, האנטומולוג האיטלקי אגוסטינו באסי חקר מחלה בקרב תולעי משי הגורמת לכתמי פטרייה לבנים לאורך הזחל. מחלה זו מכונה "מוסקרדין" (סוג של בונבון לבן) בצרפתית ו"קלצינצ'יו" (הריסות) או "מאל דל סגנו" (סימן רע) באיטלקית. הרקע למחקר היה חששות כלכליים מפני קריסת ייצור המשי באירופה. מ-1835 עד 1836 פרסם באסי את ממצאיו שנבגי פטריות מעבירים את המחלה בין זחלים. הוא המליץ על הסרה מהירה של זחלים חולים וחיטוי משטחיהם. כך הציג באסי שיטות המשמשות בטיפול רפואי מונע מודרני. חוקר הטבע האיטלקי ג'וזפה גבריאל בלסמו-קריבלי קרא למין הפטרייה הגורם למחלה על שם באסי, המסווג כיום כ-Beauveria bassiana. בשנת 1838, המומחה הצרפתי ברפואה טרופית לואי-דניאל בופרטוי היה חלוץ בשימוש במיקרוסקופ לשם חקר מחלות ופיתח באופן עצמאי תאוריה שכל המחלות הזיהומיות נבעו מזיהום טפילי ב"חיות" (מיקרואורגניזמים). בעזרת ידידו מ' אדל דה רוסוויל, הוא הציג את התאוריה שלו במצגת רשמית בפני האקדמיה הצרפתית למדעים בפריז. עד 1853, הוא היה משוכנע שהמלריה והקדחת הצהובה מופצות על ידי יתושים. הוא אפילו זיהה את קבוצת היתושים המסוימת שמעבירים קדחת צהובה כ"מין הביתי" של "יתוש מפוספס", שניתן לזהות אותו בתור "Aedes aegypti", הווקטור האמיתי. הוא פרסם את התאוריה שלו ב-1854 ב-Gaceta Oficial de Cumana ("העיתון הרשמי של קומאנה"). הדוחות שלו הוערכו על ידי ועדה רשמית, שביטלה את תאוריית היתושים שלו. (התאוריה קיבלה אישוש והכרה רק בתחילת המאה ה-20 כאשר וולטר ריד גילה את שיטת ההדבקה בקדחת הצהובה במחקר בקובה). איגנץ זמלווייס, רופא מיילד הונגרי שעבד בבית החולים הכללי של וינה ("Allgemeines Krankenhaus") בשנת 1847, הבחין בדפוסים ביחס לתמותה גבוהה בקרב אמהות יולדות בבית החולים. זמלווייס שם לב כי נשים מתו מקדחת לידה באחוזים גבוהים יותר כאשר הן ילדו בסיוע רופאים וסטודנטים לרפואה. לעומת זאת נשים שילדו בסיוע מיילדות היו בטוחות יחסית. לאחר בדיקה נוספת, זמלווייס יצר את הקשר בין קדחת לידה לבין בדיקות של נשים לידות על ידי רופאים, והבחין כי רופאים אלו הגיעו בדרך כלל ישירות מניתוחים שלאחר המוות ללא כל חיטוי. בטענה שקדחת הלידה היא מחלה מידבקת ושחומר מנתיחות שלאחר המוות היה מעורב בהתפתחותה, זמלווייס גרם לרופאים לשטוף את ידיהם במי סיד מוכלרים לפני שבדקו נשים הרות. לאחר מכן הוא תיעד ירידה פתאומית בשיעור התמותה מ-18% ל-2.2% במהלך תקופה של שנה. למרות הראיות הללו, הוא והתאוריות שלו נדחו על ידי רוב הממסד הרפואי שהיה בזמנו. ההסבר של "אוויר רע" מנע מרופאים וחוקרים לקבל את עמדותיו. גדעון מנטל, רופא מסאסקס, המפורסם בעיקר עקב חלקו בגילוי מאובני דינוזאורים, השתמש במיקרוסקופ שלו במשך זמן רב, וכתב בספרו "Thoughts on Animalcules"‏ (1850) שייתכן כי "רבות מהמחלות החמורות ביותר הפוגעות באנושות, נוצרות על ידי מצבים מוזרים של בעלי חיים בלתי נראים. חַיִים". הרופא הבריטי ג'ון סנואו נחשב כמייסד האפידמיולוגיה המודרנית עקב חקר התפרצות הכולרה ברוד סטריט ב-1854. סנואו מתח ביקורת על האנטומאי האיטלקי ג'ובאני מריה לנצ'יסי, שטען בכתביו מתחילת המאה ה-18 כי "מיאזמת הביצות" מפיצה מלריה. להפרכת התאוריה של לנצ'יסי, סנואו הצביע על כך שאוויר רע מאורגניזמים מתפרקים לא היה קיים בכל מקרי התחלואה. בספרו הקצר משנת 1849 "על אופן התקשורת של כולרה", סנואו הציע כי הכולרה מתפשטת דרך מחזור הצואה-פה, ומשתכפלת במעיים התחתונים של האדם. במהדורה השנייה של הספר, שפורסמה ב-1855, סנואו העלה תאוריה שכולרה נגרמת על ידי תאים קטנים יותר מתאי אפיתל אנושיים. דבר זה אושר בהמשך על ידי רוברט קוך, שמצא ב-1884 שחיידק מהמין Vibrio cholerae הוא הגורם הסיבתי למחלה. עקב ההכרה במקור ביולוגי למחלה, המליץ סנואו על הרתחה וסינון מים כדי למנוע אותה, ויצר את התקדים להנחיות המודרניות להרתיח מים במקרה של חשש לזיהום ביולוגי. חברת Southwark and Vauxhall Waterworks סיפקה מים מזוהמים בשפכים מנהר התמזה, לחלק מאזורי לונדון. באמצעות ניתוח סטטיסטי שקושר בין מקרי כולרה למשאבות מים ספציפיות הקשורות לחברה, סנואו הראה כי אזורים שבהם הספקת המים בוצעה על ידי חברה זו חוו מקרי מוות בשיעור גבוה פי ארבעה עשר לעומת תושבים שהשתמשו במים מחברת Lambeth Waterworks, שהמשאבות שלה השיגו מים ממעלה הנהר, מאזור נקי יותר שנקרא Seething Wells. סנואו זכה לשבחים על כך ששכנע את המועצת המקומית של קהילת סנט ג'יימס להסיר את ידיות המשאבות המזוהמות, אך הוא ציין גם כי מקרי ההתפרצות כבר פחתו כאשר תושבים מפוחדים נמלטו מהאזור. במהלך אמצע המאה ה-19, המיקרוביולוג והכימאי הצרפתי לואי פסטר הציג לראווה כיצד טיפול במערכת הרבייה הנקבית בחומצה בורית הרג את המיקרואורגניזמים שגרמו לזיהומים לאחר לידה תוך הימנעות מנזק לריריות. בהתבסס על עבודתו של Redi, פסטר הפריך את תאוריית הבריאה הספונטנית על ידי בניית צלוחיות צוואר ברבור המכילות אגר מזין. מאחר שתכולת הבקבוק הותססה רק במגע ישיר עם האוויר של הסביבה החיצונית על ידי הסרת הצינור המעוקל, פסטר הדגים שחיידקים חייבים לעבור בין אתרי זיהום כדי להתיישב במושבות חיידקים. בדומה לבאסי, פסטר הרחיב את מחקרו על תורת החיידקים על ידי חקר פברין, מחלה הגורמת לכתמים חומים על תולעי משי. בעוד הבוטנאי השווייצרי קרל נאגלי גילה את הפטרייה ממין Nosema bombycis (אנ') בשנת 1857, פסטר יישם את הממצאים כדי להמליץ על אוורור וסינון משופר של ביצי תולעי משי, צורה מוקדמת של מעקב אחר מחלות. הבקטריולוג הגרמני רוברט קוך היה בתחילת דרכו רופא מחוזי באזור כפרי בוולשטיין. קוך התמקד בחקר הגחלת (אנתרקס). באותה תקופה המחלה הייתה נפוצה בקרב פרות וחיסלה לעיתים עדרים שלמים וגרמה גם מוות בקרב בני אדם. באותו זמן קוך היה ללא הכשרה במחקר, מנותק מהקהילה המדעית, ומספריות מדעיות, וכמעט ללא ציוד מדעי. כמו כן הוא היה רופא עסוק עם פציינטים רבים. למרות כל זאת הוא החל לחקור את המחלה. המעבדה שעמדה לרשותו הייתה ממוקמת בדירה בת 4 החדרים בה גר, והציוד המרכזי שהיה לו היה מיקרוסקופ שקיבל כמתנה מאשתו, וכן ציוד מאולתר שהכין במו ידיו. בשנת 1884 פרסם קוך ארבעה קריטריונים לביסוס סיבתיות בין מיקרואורגניזמים ספציפיים ומחלות, הידועים כיום בשם העיקרים של קוך: חובה על המיקרואורגניזם להימצא בכל האורגניזמים הסובלים מן המחלה, אך לא באורגניזמים בריאים. חובה לבודד את המיקרואורגניזם מתוך אורגניזם חולה ולגדלו בתרבית טהורה. המיקרואורגניזם שגודל בתרבית צריך לחולל את המחלה כאשר הוא מוצג לאורגניזם בריא. חובה לבודד את המיקרואורגניזם מתוך הנשא הניסיוני ולגלות שהוא זהה למיקרואורגניזם מחולל המחלה המקורי. במהלך חייו, קוך זיהה כי ההנחות אינן ישימות באופן אוניברסלי – לדוגמה, נשאים אסימפטומטיים של כולרה מפרים את ההנחה הראשונה. מאותה סיבה, ההנחה השלישית מציינת "צריך", ולא "חייב", מכיוון שלא כל האורגניזמים המארחים שנחשפים לגורם זיהומי רוכשים את הזיהום, אולי בשל הבדלים בחשיפה קודמת לפתוגן. יתר על כן, לא ניתן לגדל וירוסים בתרביות טהורות מכיוון שהם טפילים תוך-תאיים, מה שהופך לבלתי אפשרי למלא את ההנחה השנייה. באופן דומה, חלבונים פתוגניים שקופלו בצורה שגויה, הידועים בשם פריונים, התפשטו רק על ידי העברת המבנה שלהם לחלבונים אחרים, במקום שכפול עצמי. להנחות של קוך יש אומנם חשיבות היסטורית, מפני שהן מדגישות כי מתאם אינו בהכרח מעיד על סיבתיות, אך פתוגנים רבים מקובלים כיום כגורמים סיבתיים של מחלות ספציפיות מבלי שהם עומדים בכל הקריטריונים. בשנת 1988, המיקרוביולוג האמריקאי סטנלי פאלקוב פרסם גרסה מולקולרית של הנחותיו של קוך כדי לבסס מתאם בין גנים של חיידקים ובין תכונותיהם הפתוגניות. לאחר קריאת מאמרים של פסטר על תסיסה באמצעות חיידקים, המנתח הבריטי ג'וזף ליסטר זיהה ששברים מורכבים, הכוללים עצמות הפורצות דרך העור, נוטים יותר להזדהם עקב חשיפה למיקרואורגניזמים סביבתיים. הוא זיהה שניתן למרוח חומצה קרבולית על מקום הפציעה כחומר חיטוי יעיל. ליסטר פרסם את תוצאות מחקריו ב-1867. אלכסנדר פלמינג תאוריית התא אפידמיולוגיה רוברט הוק רודולף וירכו תאוריית החיידקים כגורמי מחלות, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) "Definition of Germ in English from the Oxford dictionary". Oxford Dictionaries. אורכב מ-המקור ב-6 באפריל 2016. נבדק ב-5 באפריל 2016. {{cite web}}: (עזרה) Susser, Mervyn; Stein, Zena (באוגוסט 2009). Chapter 10: Germ Theory, Infection, and Bacteriology. Eras in Epidemiology: The Evolution of Ideas (באנגלית). Oxford University Press. pp. 107–122. doi:10.1093/acprof:oso/9780195300666.003.0010. ISBN 9780199863754. {{cite book}}: (עזרה) "miasma theory", A Dictionary of Public Health, Westminster College, Pennsylvania: Oxford University Press, 2007, ISBN 9780195160901 Tsoucalas G, Spengos K, Panayiotakopoulos G, Papaioannou T, Karamanou M (2018-02-15). "Epilepsy, Theories and Treatment Inside Corpus Hippocraticum". Current Pharmaceutical Design. 23 (42): 6369–6372. doi:10.2174/1381612823666171024153144. PMID 29076418. Sushruta (1911). Sushruta Samhita (באנגלית). Vol. 2. Kolkata: Kaviraj Kunja Lal Bhishagratna. pp. 35–42. OCLC 956546750. McGrew RE (1985). Encyclopedia of medical history. London: Macmillan. ISBN 978-0-333-28802-3. Singer, Charles and Dorothea (1917) "The scientific position of Girolamo Fracastoro [1478?–1553] with especial reference to the source, character and influence of his theory of infection," Annals of Medical History, 1 : 1–34; see p. 14. Thucydides with Richard Crawley, trans., History of the Peloponnesian War (London, England: J.M. Dent & Sons, Ltd., 1910), Book III, § 51, pp. 131–32. From pp. 131–32: " … there was the awful spectacle of men dying like sheep, through having caught the infection in nursing each other. This caused the greatest mortality. On the one hand, if they were afraid to visit each other, they perished from neglect; indeed many houses were emptied of their inmates for want of a nurse: on the other, if they ventured to do so, death was the consequence." Nutton V (בינואר 1983). "The seeds of disease: an explanation of contagion and infection from the Greeks to the Renaissance". Medical History. 27 (1): 1–34. doi:10.1017/s0025727300042241. PMC 1139262. PMID 6339840. {{cite journal}}: (עזרה) Lucretius with Rev. John S. Watson, trans., On the Nature of Things (London, England: Henry G. Bohn, 1851), Book VI, lines 1093–1130, pp. 291–92; see especially p. 292. From p. 292: "This new malady and pest, therefore, either suddenly falls into the water, or penetrates into the very corn, or into other food of men and cattle. Or even, as may be the case, the infection remains suspended in the air itself; and when, as we breathe, we inhale the air mingled with it, we must necessarily absorb those seeds of disease into our body." Varro MT, Storr-Best L (1912). "XII". Varro on Farming. Vol. Book 1. London, England: G. Bell and Sons, Ltd. p. 9. Byrne JP (2012). Encyclopedia of the Black Death. ABC-CLIO. p. 29. ISBN 9781598842531. Reid MH (2013). Law and Piety in Medieval Islam. Cambridge University Press. pp. 106, 114, 189–190. ISBN 9781107067110. Morgan, Ewan (22 בינואר 2021). "The Physician Who Presaged the Germ Theory of Disease Nearly 500 Years Ago". Scientific American (באנגלית). נבדק ב-2023-01-18. {{cite web}}: (עזרה) Redi, Francesco (1668). Esperienze Intorno alla Generazione degl' Insetti [Experiments on the Generation of Insects] (באיטלקית). Florence, Italy. doi:10.5962/bhl.title.149072. LCCN 18018365. OCLC 9363778. Parke, Emily C. (2014-03-01). "Flies from meat and wasps from trees: Reevaluating Francesco Redi's spontaneous generation experiments". Studies in History and Philosophy of Science Part C: Studies in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences (באנגלית). 45: 34–42. doi:10.1016/j.shpsc.2013.12.005. ISSN 1369-8486. PMID 24509515. "The Life and Work of Athanaseus Kircher, S.J." mjt.org. ארכיון מ-17 באפריל 2016. נבדק ב-18 באפריל 2016. {{cite web}}: (עזרה) "The History of the Germ Theory". The British Medical Journal. 1 (1415): 312. 1888. Santer M (2009). "Richard Bradley: a unified, living agent theory of the cause of infectious diseases of plants, animals, and humans in the first decades of the 18th century". Perspectives in Biology and Medicine. 52 (4): 566–78. doi:10.1353/pbm.0.0124. PMID 19855125. Winslow CE (1967). Conquest of Epidemic Disease: A Chapter in the History of Ideas. Hafner Publishing Co Ltd. ISBN 978-0028548807. Bassi, Agostino (1836). Del Mal del Segno, Calcinaccio o Moscardino : Malattia che Affligge i Bachi da Seta [Bad Sign, Rubble, or Muscardine: Disease that Afflicts Silkworms] (באיטלקית). Lodi, Lombardy. doi:10.5962/bhl.title.152962. Lovett, Brian (6 בדצמבר 2019). "Sick or Silk: How Silkworms Spun the Germ Theory of Disease". American Society for Microbiology. {{cite web}}: (עזרה) Agramonte, A (2001). "The inside history of a great medical discovery. 1915". Military Medicine. 166 (9 Suppl): 68–78. doi:10.1093/milmed/166.suppl_1.68. PMID 11569397. Carter KC (בינואר 1985). "Ignaz Semmelweis, Carl Mayrhofer, and the rise of germ theory". Medical History. 29 (1): 33–53. doi:10.1017/S0025727300043738. PMC 1139480. PMID 3883083. {{cite journal}}: (עזרה) From p. 90 of "The invisible world revealed by the microscope or, thoughts on animalcules.", second edition, 1850 (May have appeared in first edition, too. (Revise date in article to 1846, if so.)) Snowise, Neil G. (2021-05-07). "Memorials to John Snow - Pioneer in Anaesthesia and Epidemiology". Journal of Medical Biography. SAGE Publishing. 31 (1): 47–50. doi:10.1177/09677720211013807. ISSN 1758-1087. PMID 33960862. Snow, John (1855). On the Mode of Communication of Cholera (2nd ed.). London: John Churchill. Pasteur, Louis (3 במאי 1880). Translated by H.C. Ernst. "Extension Of The Germ Theory To The Etiology Of Certain Common Disease". Comptes rendus de l'Académie des Sciences. French Academy of Sciences. 90: 1033–44 – via Fordham University Modern History Sourcebook. {{cite journal}}: (עזרה) "The Middle Years 1862-1877". Pasteur Institute. 10 בנובמבר 2016. נבדק ב-22 בינואר 2023. {{cite web}}: (עזרה) ביוגרפיה של קוך באתר פרס נובל לרפואה פאול דה קריף, ציידי החיידקים, 1926 Walker L, Levine H, Jucker M (ביולי 2006). "Koch's postulates and infectious proteins". Acta Neuropathologica. 112 (1): 1–4. doi:10.1007/s00401-006-0072-x. PMC 8544537. PMID 16703338. {{cite journal}}: (עזרה) Koch R (1884). "Die Aetiologie der Tuberkulose". Mittheilungen aus dem Kaiserlichen Gesundheitsamte. Vol. 2. pp. 1–88. Koch R (1893). "Über den augenblicklichen Stand der bakteriologischen Choleradiagnose". Zeitschrift für Hygiene und Infektionskrankheiten (בגרמנית). 14: 319–33. doi:10.1007/BF02284324. Brock TD (1999). Robert Koch: a life in medicine and bacteriology. Washington DC: American Society of Microbiology Press. ISBN 1-55581-143-4. Evans AS (במאי 1976). "Causation and disease: the Henle-Koch postulates revisited". The Yale Journal of Biology and Medicine. 49 (2): 175–195. PMC 2595276. PMID 782050. {{cite journal}}: (עזרה) Inglis TJ (בנובמבר 2007). "Principia aetiologica: taking causality beyond Koch's postulates". Journal of Medical Microbiology. 56 (Pt 11): 1419–1422. doi:10.1099/jmm.0.47179-0. PMID 17965339. {{cite journal}}: (עזרה) Jacomo V, Kelly PJ, Raoult D (בינואר 2002). "Natural history of Bartonella infections (an exception to Koch's postulate)". Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. 9 (1): 8–18. doi:10.1128/CDLI.9.1.8-18.2002. PMC 119901. PMID 11777823. {{cite journal}}: (עזרה) Falkow S (1988). "Molecular Koch's postulates applied to microbial pathogenicity" (PDF). Reviews of Infectious Diseases. 10 Suppl 2 (Suppl 2): S274–S276. doi:10.1093/cid/10.Supplement_2.S274. PMID 3055197. אורכב מ-המקור (PDF) ב-2019-03-03. Pitt, Dennis; Aubin, Jean-Michel (1 באוקטובר 2012). "Joseph Lister: Father of Modern Surgery". Canadian Journal of Surgery. 55 (5): E8–E9. doi:10.1503/cjs.007112. PMC 3468637. PMID 22992425. {{cite journal}}: (עזרה) הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.