נירפריב

נירפריב (בלועזית: niraparib) הוא מעכב PARP(אנ'), הזמין במתן פומי, והחומר הפעיל בתרופה זג'ולה (Zejula), שפותחה על ידי חברת טסארו(אנ') לטיפול בסרטן השחלות, הניטלת אחת ליום בקפסולות דרך הפה. לנירפריב הוענק אישור לפיתוח מואץ(אנ') על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני (ה־FDA), וחברת טסארו הגישה בקשה לאישור תרופה חדשה(אנ') ב־2016. התרופה אושרה לשיווק בארצות הברית ב־27 במרץ 2017, ובאירופה ב־16 בנובמבר 2017. התרופה אינה רשומה בישראל, אך מיובאת לישראל, על פי הצורך, תחת אישור מיוחד של משרד הבריאות. התרופה מאושרת על ידי ה- FDA בארצות הברית לטיפול תחזוקה של חולות מבוגרות עם סרטן שחלות אפיתליאלי(אנ') נישנה, סרטן החצוצרות(אנ'), או סרטן ראשוני של הצפק(אנ'), עם תגובה מלאה או חלקית לכימותרפיה מבוססת-תרכובות פלטינה(אנ'). בניסוי קליני עם 553 חולות, שרידות חופשית-מהתקדמות מחלה(אנ')‏ (PFS), בחולות עם מוטציית חסר או עם חשד למוטציית חסר ב-BRCA(אנ') בתאי נבט(אנ'), שטופלו עם נירפריב, הייתה 21.0 חודשים, לעומת 5.5 חודשים עם אינבו. בחולות ללא מוטציה זו, ה- PFS בקבוצה שטופלה עם נירפריב הייתה של 9.3 חודשים לעומת 3.9 חודשים עם אינבו. בניסוי הקליני שלב II ‏QUADRA שתוצאותיו פורסמו בחודש מאי 2019, נמצא כי מונותרפיה(אנ') עם נירפריב, כקו טיפול מאוחר, בנשים עם סרטן שחלות, שטופלו בעבר בצורה אינטנסיבית, הראתה פעילות רלוונטית קלינית, ללא סיגנלים חדשים של בטיחות, לא רק בכאלה עם מוטציה ב-BRCA, אלא גם בחולות עם זן הבר של BRCA‏. אין פירוט של התוויות נגד, במידע הרשמי של התרופה. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר בניסויים הקליניים, היו ספירות דם נמוכות, כלומר, תרומבוציטופניה (ב -61% מהחולים, ותרומבוציטופניה חמורה ב -29%), אנמיה (ב -50%, ואנמיה חמורה ב -25%), נויטרופניה (ב -30%, ונויטרופניה חמורה ב-20%). תופעות לוואי אחרות, בעיקר קלות עד מתונות בחומרתן, כללו בחילה, עייפות ועצירות. בניסוי קליני שנערך על פני יותר מ-250 יום (חציון), 15% מהחולים נאלצו להפסיק לצמיתות את הטיפול עם נירפריב, בשל תופעות לוואי. לא נערכו מחקרים קליניים לבחינת פעילויות גומלין בין תרופתיות קליניות. הפוטנציאל לפעילויות גומלין עם תרופות אחרות הוא נמוך, מאחר שנירפאריב והמטבוליט העיקרי שלו, M1, לא הגיבו באופן משמעותי עם אי אלו מאנזימי הכבד החשובים של קבוצת ציטוכרום P450(אנ'). בניסויי אין ויטרו. נירפריב, אך לא M1, נישא על ידי P-glycoprotein ו-BRCP, אך אינו מעכב אותם, באופן משמעותי. נירפריב ו-M1 אינם מגיבים, באופן משמעותי, עם אי אלו מחלבוני הנשא החשובים האחרים. נירפריב הוא מעכב של האנזימים PARP1 ו-PARP2‏. 73% מהנירפריב שניטל, נספגים במעיים, ומגיע לריכוזי שיא בפלזמה לאחר כשלוש שעות, ללא תלות בצריכת מזון. במחזור הדם, 83% של התרופה, קשורים לחלבוני פלזמה(אנ'). התרופה עוברת אינאקטיבציה על ידי קרבוסילאסטראזות(אנ'), לנגזרת החומצה הקרבוקסילית, שהיא המטבוליט העיקרי - M1, אשר בהמשך עובר גלוקורוניזציה(אנ'). זמן מחצית החיים הביולוגי(אנ') הממוצע של התרופה הוא 36 שעות. 47.5% מהחומר מופרשים בשתן ו-38.8% בצואה. 11% מהנירפריב שלא עבר מטבוליזם, מופרשים בשתן ו- 19% בצואה. התרופה נמצאת בשימוש בצורת נירפריב טוסילאט(אנ') מונוהידראט, כגבישים שאינם היגרוסקופיים, בצבע שמנת. במחקר שנערך בשנת 2012, בקו תאים(אנ'), נמצא כי מעכבי PARP מציגים השפעות ציטוטוקסיות, שאינן מבוססות אך ורק על העיכוב האנזימטי של PARP, אלא על ידי לכידה של PARP בדנ"א פגום, ומעכבי PARP שונים, הם בעלי עוצמות שונות של פעילות לכידה, על פי הסדר הבא: נירפריב >> אולפריב(אנ') >> וליפריב(אנ')‏. מדיה וקבצים בנושא נירפריב בוויקישיתוף Clinical trial number NCT01905592 for "A Phase III Trial of Niraparib Versus Physician's Choice in HER2 Negative, Germline BRCA Mutation-positive Breast Cancer Patients (BRAVO)" at ClinicalTrials.gov אתר התרופה Zejula, European Medicines Agency Niraparib Receives FDA Fast Track Designation for the Treatment of Recurrent Platinum-Sensitive Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer, EUROPEAN SOCIETY FOR MEDICAL ONCOLOGY, ‏15 בספטמבר 2016 Niraparib (ZEJULA), FDA Ben Adams Tesaro’s PARP ovarian cancer drug hits PhIII goal; prepares to file Moore KN, Secord AA, Geller MA, Miller DS, Cloven N, Fleming GF, Wahner Hendrickson AE, Azodi M, DiSilvestro P, Oza AM, Cristea M, Berek JS, Chan JK, Rimel BJ, Matei DE, Li Y, Sun K, Luptakova K, Matulonis UA, Monk BJ. Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Zejula Drugs.com L. van Andel,corresponding author H. Rosing, Z. Zhang, L. Hughes, V. Kansra, M. Sanghvi, M. M. Tibben, A. Gebretensae, J. H. M. Schellens, and J. H. Beijnen1, Determination of the absolute oral bioavailability of niraparib by simultaneous administration of a 14C-microtracer and therapeutic dose in cancer patients Lotte van Andel,corresponding author Z. Zhang, S. Lu, V. Kansra, S. Agarwal, L. Hughes, M. M. Tibben, A. Gebretensae, L. Lucas, M. J. X. Hillebrand, H. Rosing, J. H. M. Schellens, and J. H. Beijnen Human mass balance study and metabolite profiling of 14C-niraparib, a novel poly(ADP-Ribose) polymerase (PARP)-1 and PARP-2 inhibitor, in patients with advanced cancer Junko Murai, Shar-yin N. Huang, Benu Brata Das, Amelie Renaud, Yiping Zhang, James H. Doroshow, Jiuping Ji, Shunichi Takeda, and Yves Pommier1, Differential trapping of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitors