קורארה

קוּרארָה הוא שם נפוץ לאלקלואידים שונים שמקורם בתמציות צמחים המשמשים בהכנת חצים מורעלים (אנ'). בשימוש כחומר משתק (אנ') על ידי עמים ילידים באמריקה המרכזית והדרומית לציד ולמטרות טיפוליות. קורארה הופך פעיל רק כאשר הוא מזהם פצע. רעלים אלו גורמים לחולשה של שרירי השלד, וכאשר הם ניתנים במינון מספיק, בסופו של דבר למוות כתוצאה מחנק עקב שיתוק של הסרעפת. מכינים את הקורארה על ידי הרתחת הקליפה של אחד מעשרות המקורות הצמחיים, שבסופו של דבר משאירה משחה כהה וכבדה שניתן למרוח על ראשי חצים. ברפואה נעשה שימוש בקורארה כטיפול בהרעלת טטנוס או סטריכנין וכחומר משתק לניתוחים. המילה 'קורארה' מקורה במילה "וורארי", מהשפה הקאריבית של המאקושי (אנ') של גויאנה. מקורו בביטוי הקאריבי "תרופת ה-Mawa", שפירושו של גפן ה-Mawa, הידוע מדעית בשם Strychnos toxifera (סטריכנוס טוקסיפרה (אנ')). הקורארה הייתה ידועה גם בקרב עמים ילידים נוספים. אין לטעות בין שם העצם קורארה עם הפועל הלטיני 'curare' ('לרפא, לטפל'). בשנת 1895 ביקש הפרמקולוג הגרמני רודולף בוהם (אנ') לסווג את הרעלים האלקלואידים השונים על סמך המכלים המשמשים להכנתם. הוא האמין שניתן לסווג את הקורארה לשלושה סוגים עיקריים כפי שניתן לראות להלן. עד כמה שזה נראה שימושי, סיווג זה התיישן במהירות. ריצ'רד גיל (Richard Gill), אספן צמחים, גילה שהעמים הילידים החלו להשתמש במגוון של מכלים להכנת הקורארה שלהם, מה שפסל את בסיס הסיווג של בוהם. קורארה בצינור – קורארה המאוחסן בקנה חזרן: רעל זה מורכב בעיקר מהרעלן D-tubocurarine (אנ'), שמקורו בצמחים מהסוג כונדרודנדרון (Chondrodendron) (בעיקר Chondrodendron tomentosum (אנ')) ומסוגים אחרים במשפחת הסהרוניים (Menispermaceae). על פי ערכי ה-LD50 שלו, נחשב סוג זה לרעיל ביותר. קורארה בסיר – קורארה המאוחסן בסירי טרקוטה: מורכב בעיקר מרכיבי האלקלואידים פרוטוקורארין (החומר הפעיל), פרוטוקורין (רעילות חלשה) ופרוטוקרידין (לא רעיל) הן ממשפחת הסהרוניים (Menispermaceae) והן ממשפחת הלוגניים. קורארה בדלעת: הרעל הזה מורכב בעיקר מטוקספרין (אנ') הממוצה מצמחים ממשפחת הלוגניים בלבד. בספרו האלקלואידים (The Alkaloids) כתב מנסקה: התוצאות של העבודה המוקדמת [לפני 1900] היו מאוד לא מדויקות בגלל המורכבות והשונות של הרכב תערובות האלקלואידים המעורבים... אלו היו אלקלואידים לא טהורים, לא גבישיים... כמעט כל תכשירי הקורארה היו ועודם תערובות מורכבות, ורבות מהפעולות הפיזיולוגיות המיוחסות לתכשירים המוקדמים של הקורארה נבעו ללא ספק מזיהומים, במיוחד מאלקלואידים אחרים שהיו קיימים בהם. תכשירי הקורארה נחשבים כיום לשני סוגים עיקריים, אלו מהסוג Chondrodendron או מבני משפחת ה-Menispermaceae ואלה מסטריכנוס, סוג של משפחת הלוגניים. תכשירים מסוימים עשויים להכיל אלקלואידים משניהם... ולרובם יש מרכיבים משניים אחרים. — R. H. F. Manske, The Alkaloids: Chemistry and Physiology קורארה שימש כרעל משתק על ידי ילידים רבים מאמריקה הדרומית. מכיוון שהיה יקר מכדי להשתמש בו בלחימה, נעשה שימוש בקורארה בעיקר לציד. הטרף נורה על ידי חיצים מקנה נשיפה הטבולים בקורארה, מה שהוביל לחנק בגלל חוסר יכולתם של שרירי הנשימה של הקורבן להתכווץ. מכיוון שלקורארה אין השפעה רעילה בבליעה (ראו בהמשך), אזי ניתן לאכול בבטחה את הטרף שניצוד בשיטה זו. בפרט, הרעל שימש את בני הקאריב, ילידים מהאנטילים הקטנים בקריביים, על קצות החיצים שלהם. בנוסף, בני היאגואה (אנ'), ילידי קולומביה וצפון-מזרח פרו, השתמשו בדרך כלל ברעלים הללו באמצעות קני נשיפה כדי לכוון לטרף במרחק של 30 עד 40 צעדים. בשל הפופולריות שלו בקרב הילידים כאמצעי לשיתוק טרף, שבטים מסוימים הקימו מונופולים לייצור קורארה. כך הפך הקורארה לסמל של עושר בקרב האוכלוסיות הילידיות. בשנת 1596, הזכיר סר וולטר ראלי את החיצים הרעילים בספרו "גילוי האימפריה הגדולה, העשירה והיפה של גויאנה" (הנוגע למסעותיו בטרינידד וגויאנה (אנ')), אם כי ייתכן שהרעל שתיאר לא היה קורארה. בשנת 1780 גילה אב המנזר פליקס פונטנה (Felix Fontana) שהרעל פועל על השרירים הרצוניים ולא על העצבים והלב. בשנת 1832, סיפק אלכסנדר פון הומבולדט את התיאור המערבי הראשון על אופן הכנת הרעלן מצמחים על ידי ילידי נהר האורינוקו. במהלך 1811–1812, ערך הפיזיולוג האנגלי סר בנג'מין קולינס ברודי (אנ') ניסויים בקורארה. הוא היה הראשון שהראה שקורארה אינה הורגת את החיה וההחלמה מההרעלה מלאה אם מנשימים את בעל החיים באופן מלאכותי. בשנת 1825, תיאר צ'ארלס ווטרטון ניסוי קלאסי שבו הוא החזיק בחיים אתון, שהוזרק לה קורארה, באמצעות הנשמה מלאכותית עם מפוח באמצעות פיום קנה. ווטרטון נחשב גם כמי שהביא את הקורארה לאירופה. החוקר הגרמני רוברט הרמן שומבורגק (אנ'), שהיה בוטנאי מיומן, זיהה את הצמח כשייך לסוג סטריכנוס והעניק לו את השם המקובל כיום Strychnos toxifera. הרופא הסקוטי ג'ורג' הארלי (אנ') (1829–1896) הראה ב-1850 שקורארה יעילה לטיפול בהרעלת טטנוס וסטריכנין. בשנת 1857 פרסם קלוד ברנאר (1813–1878) את תוצאות הניסויים שלו בהם הוכיח כי מנגנון הפעולה של הקורארה הוא תוצאה של הפרעה בהולכה של דחפים עצביים מתא עצב תנועתי לשריר השלד, וכי הפרעה זו התרחשה בצומת עצב-שריר. משנת 1887, כלל הקטלוג של Burroughs Wellcome תחת שם המותג 'Tabloids', טבליות 1⁄12 גריין (5.4 מיליגרם) של קורארה (מחיר: 8 שילינג) לשימוש בהכנת תמיסה להזרקה היפודרמית. בשנת 1914 תיאר הנרי האלט דייל (1875–1968) את הפעולות הפיזיולוגיות של אצטילכולין. לאחר 25 שנים, הוא הראה כי אצטילכולין אחראי על העברה עצבית-שרירית, אותה ניתן לחסום על ידי קורארה. הרעלן הידוע והחשוב ביותר מבחינה היסטורית (בגלל יישומיו הרפואיים) הוא D-tubocurarine (אנ'). הוא בודד מהסם הגולמי - מדגימה של קורארה ממוזיאון - בשנת 1935 על ידי הרולד קינג מלונדון, שעבד במעבדתו של סר הנרי דייל. קינג גם גילה את המבנה הכימי שלו. פסקוואל אסקנונה (Pascual Scannone), רופא מרדים מוונצואלה שעבר הכשרה והתמחות בעיר ניו יורק, ערך מחקר מקיף על קורארה כגורם משתק אפשרי עבור חולים במהלך פרוצדורות כירורגיות. בשנת 1942, הוא הפך לאדם הראשון באמריקה הלטינית שהשתמש בקורארה במהלך הליך רפואי, כאשר ביצע בהצלחה צנרור של קנה הנשימה בחולה לו נתן קורארה עבור שיתוק שרירים בבית החולים אל אלגודונאל (El Algodonal) בקראקס, בירת ונצואלה. לאחר השימוש הראשון ב-1942, הפכו הקורארה ונגזרותיה לחומר משתק בשימוש נרחב במהלך פרוצדורות רפואיות וכירורגיות. ברפואה הוחלף הקורארה על ידי מספר חומרים דמויי קורארה, כגון פנקורוניום ברומיד (אנ') (משווק תחת השם פבולון – Pavulon) אשר להם פרופיל פרמקודינמי דומה, אך עם פחות תופעות לוואי. המרכיבים השונים של קורארה הם תרכובות אורגניות המסווגות כאלקלואידים איזוקווינולין (אנ') או אינדול. טובוקרארין (אנ') הוא אחד המרכיבים הפעילים העיקריים ברעל החיצים הדרום אמריקאי. בתור אלקלואיד, טובוקרארין הוא תרכובת המורכבת מבסיסים חנקניים, אם כי המבנה הכימי של האלקלואידים משתנה במידה רבה. כמו רוב האלקלואידים, טובוקרארין וטוקסיפרין C מורכבים ממערכת מחזורית עם אטום חנקן בקבוצת אמינים. מצד שני, בעוד שאצטילכולין אינו מכיל מערכת מחזורית, הוא מכיל קבוצת אמינים. בגלל קבוצת אמינים זו, אלקלואידים מסוג קורארה יכולים להיקשר בקלות לאתר הפעיל של קולטני אצטילכולין (ACh) בצומת העצב-שריר, ולחסום דחפים עצביים מלהישלח לשרירי השלד, ולמעשה לשתק את שרירי הגוף. קורארה הוא דוגמה לתרופה להרפיית שרירים (אנ') ללא דפולריזציה החוסמת את הקולטן הניקוטיני לאצטילכולין (nAChR), אחד משני הסוגים של קולטני אצטילכולין (ACh), בצומת עצב-שריר. הרעלן העיקרי של הקורארה ה-d-tubocurarine, תופס את אותו מיקום על הקולטן כמו ACh עם זיקה שווה או גדולה יותר, ואינו מעורר תגובה, מה שהופך אותו לאנטגוניסט תחרותי. התרופה נגד הרעלת קורארה היא מעכב אצטילכולין אסטראז (AChE) (אנטי כולינסטראז), כגון פיזוסטיגמין או נאוסטיגמין. על ידי חסימת פירוק ACh, מעכבי AChE מעלים את כמות ACh בצומת העצב-שריר; לאחר מכן, ה-ACh המצטבר יתקן את השפעת הקורארה על ידי הפעלת הקולטנים שאינם חסומים על ידי רעלן בקצב גבוה יותר. זמן ההשפעה משתנה בין דקה אחת (עבור טובוקרארין בעירוי, שחודר לווריד גדול יותר), לבין 15 עד 25 דקות (למתן תוך שרירי, כאשר החומר מוחדר לרקמת השריר). הקורארה לא מזיק אם הוא נלקח דרך הפה כי תרכובות הקורארה גדולות מדי וטעונות מאוד כדי לעבור דרך רירית מערכת העיכול כדי להיספג בדם. מסיבה זו, אנשים יכולים לאכול בבטחה טרף מורעל בקורארה, ואין לזה השפעה על הטעם שלו. ניסיונות בודדים להשתמש בקורארה במהלך הרדמה מתוארכים לשנת 1912 על ידי ארתור לאוון מלייפציג, אך קורארה הגיעה להרדמה באמצעות פסיכיאטריה (נזעי חשמל). בשנת 1939 השתמש בה אברם בנט (אנ') כדי לשנות את הטיפול בפרכוסים הנגרמים על ידי מטרזול (אנ'). מרפי שרירים משמשים בהרדמה מודרנית מסיבות רבות, כגון מתן תנאי פעולה אופטימליים והקלת צנרור של קנה הנשימה. לפני מרפי שרירים, הרופאים המרדימים היו צריכים להשתמש במינונים גדולים יותר של חומר ההרדמה, כגון דיאתיל אתר, כלורופורם או ציקלופרופאן כדי להשיג מטרות אלו. הרדמה עמוקה כזו הגבירה את הסיכון להרוג חולים מבוגרים או עם בעיות לב. מקור הקורארה באמזונס נחקר לראשונה על ידי האתנובוטנאי האמריקאי ריצ'רד אוונס שולטס (אנ') בשנת 1941. מאז שנות ה-30 של המאה ה-20, היא שימשה בבתי חולים כמרפי שרירים. הוא גילה שסוגים שונים של קורארה דורשים עד 15 מרכיבים, ועם הזמן עזר לזהות יותר מ-70 מינים שייצרו את התרופה. בשנות הארבעים של המאה ה-20, היא שימשה בהזדמנויות בודדות במהלך הניתוח, מכיוון שהיא נחשבה בטעות למשכך כאבים או לחומר הרדמה. המטופלים דיווחו שהרגישו את מלוא עוצמת הכאב אף על פי שהם לא היו מסוגלים לעשות דבר בנידון מכיוון שהם בעצם היו משותקים. ב-23 בינואר 1942, נתנו הרולד גריפית' (אנ') ואניד ג'ונסון (אנ') תכשיר סינתטי של קורארה (Intercostrin/Intocostrin) למטופל שעבר כריתת תוספתן (להשלמת הרדמה קונבנציונלית). נגזרות של קורארה בטוחות יותר, כגון רוקורוניום (אנ') (מוכר בשם זמורון) ופנקורוניום (אנ') (משווק תחת השם פבולון – Pavulon), החליפו את ה-d-tubocurarine להרדמה במהלך הניתוח. בשימוש עם האלוטן (אנ') יכול d-tubocurarine לגרום לירידה עמוקה בלחץ הדם בחלק מהחולים שכן שתי התרופות הן חוסמות גנגליון (אנ'). עם זאת, בטוח יותר להשתמש ב-d-tubocurarine עם אתר. בשנת 1954 פורסם מאמר מאת ביצ'ר וטוד שטענו שהשימוש בתרופות להרפיית שרירים (תרופות הדומות לקורארה) הגביר את המוות עקב הרדמה כמעט פי שישה. טענה זו הופרכה ב-1956. לרשות המרדימים המודרניים עומד מגוון תרופות להרפיית שרירים לשימוש בהרדמה. היכולת לייצר הרפיית שרירים ללא קשר להרגעה אפשרה למרדים להתאים את שתי ההשפעות באופן עצמאי ובאופן מיידי כדי להבטיח שהמטופלים שלהם יהיו מחוסרי הכרה בבטחה ורגועים מספיק כדי לאפשר ניתוח. השימוש בתרופות חוסמות עצב-שריר טומן בחובו סיכון למודעות בזמן הרדמה. ישנם עשרות צמחים שניתן לבודד מהם אלקלואידים של איזוקווינולין ואינדול בעלי השפעות מרפאות, ואשר נוצלו על ידי שבטים ילידים של אמריקה המרכזית והדרומית לייצור רעל חצים. ביניהם: במשפחת הסהרוניים (Menispermaceae) הסוג Chondrodendron בעיקר C. Tomentosum הסוג Curarea, המינים C. Toxicofera ו-C. Tecunarum הסוג Sciadotenia הסוג Telitoxicum הסוג Abuta הסוג Caryomene הסוג Anomospermum הסוג Orthomene הסוג Cissampelos, קטע L. (Cocculeae) של הסוג משפחות אחרות: כמה מינים מהסוג סטריכנוס של משפחת הלוגניים כולל S. Toxifera‏, S. Guianensis‏, S. Castelnaei‏, S. Usambarensis צמח בתת-משפחת Aroideae ממשפחת הלופייםe הנקרא טאג'ה (taja) לפחות שלושה חברים מהסוג Artanthe ממשפחת הפלפליים Paullinia cururu במשפחת הסבונניים (Sapindaceae) כמה צמחים ממשפחת הספלוליים דווחו גם הם כמקורות. אלקלואידים בעלי פעילות דמוית קורארה קיימים בצמחים מהסוג Erythrina של משפחת הקטניות. הרעילות של אלקלואידים של הקורארה בבני אדם לא הוכחה. מתן הקורארה חייב להיות פרנטרלי, שכן ספיגה במערכת העיכול אינה יעילה. LD50 (מיליגרם/קילוגרם) אנושי: 0.735 הערכה (צורה ושיטת מתן לא מצוינים) עכבר: סיר: 0.8–25; צינור: 5-10; דלעת: 2-15. בשנת 1807, סיפק אלכסנדר פון הומבולדט תיאור של עד הראייה הראשון של הכנת קורארה. תערובת של גרדת קליפות צעירות של צמח סטריכנוס, חלקי צמחים מנוקים אחרים, ומדי פעם ארס נחשים מבושל במים במשך יומיים. לאחר מכן מסננים את הנוזל הזה ומאדים כדי ליצור משחה כהה, כבדה וצמיגה שתיבדק על עוצמתה מאוחר יותר. משחת הקורארה זו תוארה כמרירה מאוד בטעמה. ב-1938, אספו ריצ'רד גיל (Richard Gill) והמשלחת שלו דוגמאות של קורארה מעובד ותיארו את שיטת ההכנה המסורתית שלו; אחד ממיני הצמחים שבהם השתמשו באותה תקופה היה Chondrodendron tomentosum (אנ'). לתכשיר מוסיפים צמחי מרפא מגרים שונים, חרקים עוקצים, תולעים רעילות וחלקים שונים של דו-חיים וזוחלים. חלק מאלה מאיצים את תחילת הפעולה או מגבירים את הרעילות; אחרים מונעים מהפצע להחלים או את קרישת הדם. ניתן לזהות הרעלת קורארה על ידי סימנים אופייניים של תרופות חוסמות עצב-שריר (אנ') כגון שיתוק, כולל נשימה, אך לא משפיעות ישירות על הלב. הרעלת קורארה יכולה להיות מטופלת על ידי הנשמה מלאכותית כגון הנשמה מפה לפה (אנ'). במחקר שנערך על 29 מתנדבי צבא שהיו משותקים בקורארה, הצליחה הנשמה מלאכותית לשמור על ריווי חמצן בדם של תמיד מעל 85%, רמה שבה אין עדות לשינוי במצב התודעה (אנ'). עם זאת, הרעלת קורארה מחקה את תסמונת הנעילה בכך שיש שיתוק של כל שריר שנשלט מרצון בגוף (כולל העיניים), מה שהופך למעשה לבלתי אפשרי עבור הקורבן לאשר שהוא בהכרה בעודו משותק. נשימה ספונטנית מתחדשת לאחר סיום משך הפעולה של הקורארה, שהוא בדרך כלל בין 30 דקות ל-8 שעות, בהתאם לסוג הרעלן והמינון. שריר הלב אינו מושפע ישירות מהקורארה, אך אם חלפו יותר מארבע עד שש דקות מאז הפסקת הנשימה, שריר הלב עלול להפסיק לתפקד בשל חוסר חמצן, מה שמחייב החייאה לב-ריאה כולל עיסוי בית החזה. מכיוון שטובוקרארין ושאר מרכיבי הקורארה נקשרים באופן הפיך לקולטני ACh, הטיפול בהרעלת קורארה כרוך בהוספת מעכב אצטילכולין אסטראז (AChE), שיעצור את הרס האצטילכולין כך שיוכל להתחרות בקורארה. ניתן לעשות זאת על ידי מתן מעכבי אצטילכולין אסטראז (AChE) כגון פירידוסטיגמין (אנ'), נאוסטיגמין, פיזוסטיגמין ואדרופוניום (אנ'). אצטילכולין אסטראז הוא אנזים המשמש לפירוק המוליך העצבי אצטילכולין (ACh) שנשאר בסינפסות של תאי עצב מוטוריים. המעכבים שהוזכרו לעיל, המכונים תרופות "אנטי-קוראריות", נקשרים באופן הפיך לאתר הפעיל של האנזים, ומונעים ממנו להיקשר ליעד המקורי שלו, ACh. על ידי חסימת פירוק ACh, מעכבי AChE יכולים להעלות ביעילות את כמות ACh הקיימת בצומת עצב-שריר. לאחר מכן, ה-ACh המצטבר יתקן את השפעת הקורארה על ידי הפעלת הקולטנים שאינם חסומים על ידי הרעלן בקצב גבוה יותר, החזרת הפעילות לתאי העצב המוטוריים ולתנועת הגוף. Foldes, F. F. (1993), "Anästhesie vor und nach Curare" [Anesthesia before and after curare], Anaesthesiol Reanim (בגרמנית), vol. 18, no. 5, pp. 128–131, PMID 8280340, נבדק ב-20 ביוני 2005 {{citation}}: (עזרה) "Harold Griffith, Fonds P090". Archival Collections Catalogue. Osler Library of the History of Medicine, McGill University Library, McGill University. – contains papers and records pertaining to Griffith's introduction of curare into anesthesiology James, Mel, "Harold Griffith", Canada Heirloom Series, Volume 6, אורכב מ-המקור ב-27 בנובמבר 2004, נבדק ב-20 ביוני 2005 {{citation}}: (עזרה) Raghavendra, Thandla (ביולי 2002). "Neuromuscular blocking drugs: discovery and development". Journal of the Royal Society of Medicine. 95 (7): 363–367. doi:10.1177/014107680209500713. PMC 1279945. PMID 12091515. {{cite journal}}: (עזרה) Smith, Roger P., "Cholernergic Transmission", Dartmouth College, Trustees of Dartmouth College, אורכב מ-המקור ב-29 בדצמבר 2007, נבדק ב-13 במרץ 2007 {{citation}}: (עזרה) Strecker, G.J.; Jackson, M.B. (באוקטובר 1989). "Curare binding and the curare-induced subconductance state of the acetylcholine receptor channel". Biophysical Journal. 56 (4): 795–806. Bibcode:1989BpJ....56..795S. doi:10.1016/S0006-3495(89)82726-2. PMC 1280535. PMID 2479422. {{cite journal}}: (עזרה) Waterton, Charles. Bullen, A. H. (ed.). Wanderings In South America. אורכב מ-המקור ב-2008-06-05 – via Project Gutenberg. מדיה וקבצים בנושא קורארה בוויקישיתוף קורארה, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) intubation, הליך רפואי הכולל החדרת צינור לגוף "curare (n.)". Online Etymology Dictionary. Douglas Harper. Manske, R. H. F., ed. (1955). The Alkaloids: Chemistry and Physiology – Volume 5, Pharmacology. New York, New York: Academic Press Inc. p. 269. ISBN 9781483221922. LCCN 50-5522. Gibson, Arthur C. "Curare, a South American Arrow Poison". Plants and Civilization. UCLA Mildred E. Mathias Botanical Garden, University of California, Los Angeles. אורכב מ-המקור ב-28 ביולי 2012. {{cite web}}: (עזרה) Lee, MR (2005). "Curare: The South American Arrow Poison" (PDF). The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh. 35 (1): 83–92. PMID 15825249. Aimé Bonpland and Alexander von Humboldt, Personal Narrative of Travels to the Equinoctial Regions of America, During the Year 1799-1804 — Volume 2 Brodie, Benjamin Collins (1811). "X. Experiments and Observations on the different Modes in which Death is produced by certain vegetable Poisons. By B. C. Brodie, Esq. F. R. S. Communicated by the Society for promoting the Knowledge of Animal Chemistry". Philosophical Transactions. The Royal Society. 101: 178–208. doi:10.1098/rstl.1811.0011. Brodie, Benjamin Collins (1812). "XI. Further Experiments and Observations on the Action of Poisons on the Animal System. By B. C. Brodie, Esq. F. R. S. Communicated to the Society for the Improvement of Animal Chemistry, and by them to the Royal Society". Philosophical Transactions. The Royal Society. 102: 205–227. doi:10.1098/rstl.1812.0013. "CURARE (Chondrodendron tomentosum - Menispermaceae): From Arrow Poison to Surgical Muscle Relaxant". Ye Olde Log. n.d. אורכב מ-המקור ב-9 במאי 2008. {{cite web}}: (עזרה) Birmingham, A T (1999). "Waterton and Wouralia". British Journal of Pharmacology. The British Pharmacological Society. 126 (8): 1685–1689. doi:10.1038/sj.bjp.0702409. PMC 1565951. PMID 10372809. "George Harley". Whonamedit? – A dictionary of medical eponyms. Gray, TC (1947). "The Use of D-Tubocurarine Chloride in Anæsthesia". Ann R Coll Surg Engl. The Royal College of Surgeons of England. 1 (4): 191–203. PMC 1940167. PMID 19309828. Dale, H. H. (1 בנובמבר 1914). "THE ACTION OF CERTAIN ESTERS AND ETHERS OF CHOLINE, AND THEIR RELATION TO MUSCARINE". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics. 6: 147–190. {{cite journal}}: (עזרה) Dale, Henry (12 במאי 1934). "Chemical Transmission of the Effects of Nerve Impulses". British Medical Journal. 1 (3827): 835–841. doi:10.1136/bmj.1.3827.835. PMC 2445804. PMID 20778253. {{cite journal}}: (עזרה) King, H. (1935). "Curare alkaloids: Part 1, Tubocurarine". Journal of the Chemical Society. The Royal Society of Chemistry. 57: 1381–1389. doi:10.1039/jr9350001381. King, Harold (1935). "Curare". Nature. The Physical Society. 135 (3412): 469–470. Bibcode:1935Natur.135..469K. doi:10.1038/135469b0. Eger, Edmond I II; Saidman, Lawrence J.; Westhorpe, Rod N., eds. (2014). The Wondrous Story of Anaesthesia. Springer. p. 438. ISBN 978-1-4614-8440-0. Editors of Encyclopaedia Britannica (7 במרץ 2016). "Curare, chemical compound". Encyclopædia Britannica. {{cite encyclopedia}}: (עזרה) "Curare (Chondrodendron tomentosum - Menispermaceae): From Arrow Poison to Surgical Muscle Relaxant". Ye Olde Log. n.d. אורכב מ-המקור ב-9 במאי 2008. {{cite web}}: (עזרה) Schaffner, Brynn (2000). "Curare". Blue Planet Biomes. Milner, Daniel (Summer 2009). "From the Rainforests of South America to The Operating Room: A History of Curare". Faculty of Medicine, Department of Innovation in Medical Education. University of Ottawa. אורכב מ-המקור ב-30 ביולי 2011. {{cite web}}: (עזרה) Bennett, A. E. (1940). "Preventing traumatic complications in convulsive shock therapy by curare". Journal of the American Medical Association. American Medical Association. 114 (4): 322–324. doi:10.1001/jama.1940.02810040032009. Beecher, H. K.; Todd, D. P. (1954). "A Study of the Deaths Associated with Anesthesia and Surgery: Based on a Study of 599,548 Anesthesias in Ten Institutions 1948–1952, Inclusive". Annals of Surgery. 140 (2): 2–35. doi:10.1097/00000658-195407000-00001. PMC 1609600. PMID 13159140., reprinted in "Classical File". Survey of Anesthesiology. 15 (5): 496 ff. באוקטובר 1971. doi:10.1097/00132586-197110000-00013. {{cite journal}}: (עזרה) Albertson, HA; Trout, HH; Morfin, E (ביוני 1956). "The Safety of Curare in Anesthesia". Annals of Surgery. 143 (6): 833–837. doi:10.1097/00000658-195606000-00012. PMC 1465152. PMID 13327828. {{cite journal}}: (עזרה) Kemp, Christopher (17 בינואר 2018). "The Amazonian arrow poison that made modern anaesthesia: Adventurer Richard Gill sought relief from symptoms of multiple sclerosis in an Ecuadorian tribal weapon – with wider results that live on in medicine today". New Scientist (3161). {{cite journal}}: (עזרה) Idress, A.H.; Gabrielli, A. (2007). "Techniques of ventilation during CPR". In Paradis, Norman A.; Halperin, Henry R.; Kern, Karl B.; Wenzel, Volker; Chamberlain, Douglas A. (eds.). Cardiac Arrest: The Science and Practice of Resuscitation Medicine (2nd ed.). Cambridge, UK: Cambridge University Press. p. 520. ISBN 978-0-521-84700-1. McEvoy, Mike (12 באוקטובר 2010), Oxymoron: Our Love-Hate Relationship with Oxygen (PDF), Albany, New York: Albany Medical College, אורכב מ-המקור (PDF) ב-21 באוגוסט 2011 {{citation}}: (עזרה) For 20-fold paralytic dose of toxiferine ("calabash curare"), according to: The Alkaloids: v. 1: A Review of Chemical Literature (Specialist Periodical Reports). Cambridge, England: Royal Society of Chemistry. 1971. p. 330. ISBN 978-0-85186-257-6. "Cardiopulmonary Resuscitation (CPR)", Gale Encyclopedia of Medicine, The Gale Group, Inc., 2008 – via The Free Dictionary by Farlex