מלטונין

מלטונין (אנגלית: Melatonin, ‏5-methoxy-N-acetyltryptamine) המכונה גם 'הורמון החושך', הוא הורמון המיוצר בבני אדם, בעלי חיים, צמחים וחיידקים. בבעלי חיים, רמות המלטונין בדם משתנות במחזור יומי ובכך משמשות כסמן פיזיולוגי המשקף לאיברי הגוף את מצב המחזור היממתי שחשוב לתפקוד מערכות ביולוגיות שונות. למלטונין השפעות ביולוגיות הבאות לידי ביטוי באמצעות הפעלת קולטני המלטונין, כאשר השפעות נוספות באות לידי ביטוי מעצם היותו נוגד חמצון רב עוצמה ותפקידו בהגנה על ה-DNA שבגרעין התא והמיטוכונדריה. מלטונין מוגדר בישראל כתרופת מרשם המאושרת לשיווק כמלטונין בשחרור ממושך (סירקדין) המיועדת עבור מטופלים בגילאי 55 ומעלה הסובלים מנדודי שינה ובנוסף בהכנה מיוחדת במעבדה עבור מלטונין רגיל. מדיניות זו שונה מהנהוג ברוב העולם המערבי, שבו מלטונין נמכר כתוסף תזונה ללא מרשם, ומעלה את מחירו פי 150[דרוש מקור]. על פי מספר מחקרים קליניים, מלטונין בשחרור ממושך קיצר את משך זמן ההירדמות ושיפר משמעותית את איכות השינה והתפקוד ביום שלמחרת. בעלי חיים רבים עושים שימוש בשינויים בהפרשת המלטונין כבשעון עונתי. בבעלי חיים, כמו גם בקרב בני אדם, הפרופיל של הפרשת המלטונין מבלוטת האצטרובל הנמצאת במוח מושפע מאורכו המשתנה של הלילה בקיץ בהשוואה לחורף. שינוי הפרשה זה משמש כסמן ביולוגי לתזמון פעולות התלויות במשך שעות האור ביממה, כגון רבייה, התנהגות, וצמיחה ושינוי צבע הפרווה. בקרב בעלי חיים המתרבים עונתית בהתאם לעונות השנה משמש המלטונין לוויסות הפיזיולוגיה המינית שלהם בהתאם לעונות. בקרב יונקים, מסונתז המלטונין במהלך ארבעה שלבים אנזימטיים מחומצת האמינו טריפטופן, כאשר בשלב השלישי, שהוא שלב הבקרה על קצב ייצור המלטונין, מופק N-אצטיל-סרוטונין באמצעות האנזים אראלקילאמין N-אצטילטרנספראז. הפרשת המלטונין למחזור הדם נעשית בבלוטת האצטרובל בשעות החשכה גם בקרב בעלי חיים הפעילים בשעות היום וגם בקרב בעלי חיים ליליים. מלטונין עשוי להיות מיוצר גם במגוון רחב של תאים היקפיים כגון תאי מח עצם, לימפוציטים ותאי אפיתל. לרוב, ריכוז המלטונין בתאים הללו גבוה בהרבה מזה הנמצא בדם, אולם נראה כי הוא אינו מושפע משעות האור. המלטונין, המיוצר בבלוטת האצטרובל הנמצאת מחוץ למחסום הדם-מוח, מתפקד כהורמון אנדוקריני מאחר שהוא מופרש לדם. מידע אודות אור/חושך מגיע אל הגרעין העל-כיאזמטי (SCN) מתאי הגנגליון הרגישים לאור הנמצאים ברשתית העין, אשר נבדלים מהתאים האחראיים על פעולת היווצרות התמונה הראשונית בעין. מלטונין מיוצר אצל בני אדם בבלוטת האצטרובל, בלוטה אנדוקרינית קטנה שנמצאת במרכזו של המוח אך מחוץ למחסום דם-מוח. המלטונין מהווה חלק מהמערכת המווסתת את מחזור העירות-שינה בצורה כימית, תוך גרימת תחושת נמנום והורדת טמפרטורת הגוף, אולם זוהי מערכת העצבים המרכזית (בעיקר הגרעין הסופרכאיזמטי) אשר מפקחת על המחזור היומי במרבית המרכיבים של המערכות האנדוקריניות והפאראקריניות ולא אות המלטונין. בקרב בני האדם, 90% מהמלטונין עובר תהליך מטבולי מהיר בכבד, כאשר כמות קטנה מופרשת בשתן וכמות קטנה נמצאת ברוק. רמות המלטונין בקרב פעוטות מתייצבות כשלושה חודשים לאחר הלידה, כאשר הרמות הגבוהות ביותר נמדדו בין חצות לשעה 8:00 בבוקר. בנעורים מתעכב זמן שחרור המלטונין וגורם לכך שזמן השינה והעירות מתאחרים. כמות המלטונין המופקת בבלוטת האצטרובל פוחתת ככל שהאדם מתבגר. ייצור המלטונין באמצעות בלוטת האצטרובל מעוכב כאשר אור נקלט ברשתית העין, ומתאפשר בעת חשיכה. התחלת הייצור בכל ערב נקראת 'הופעת מלטונין באור עמום' (DLMO). מדובר בעיקר באור הכחול באורכי הגל שבין 460 ל-480 ננומטר, אשר מעכב את ייצור המלטונין, ביחס לעוצמה ולמשך החשיפה. בעבר, בני אדם שחיו באקלים מתון היו חשופים למעט שעות אור (כחול) במהלך החורף; כאשר אש סיפקה בעיקר אור צהוב. נורות הליבון בהן נעשה שימוש נרחב במהלך המאה ה-20 הפיקו יחסית מעט אור כחול. הרכבת משקפיים אשר חוסמים אור כחול בשעות הקודמות לשינה, עשויה להפחית את אובדן המלטונין. שימוש במשקפיים מסוג זה הוצע בעבר כפתרון להקדמת שעת השינה מאחר שמלטונין משרה שינה. מעבר להיותו מכוון השעון הביולוגי, מלטונין הוא גם נוגד חמצון עוצמתי ורחב טווח. בצורות חיים רבות אחרות, זהו תפקידו היחידי. מלטונין הוא נוגד חמצון אשר יכול לחדור בקלות את ממברנת התא ואת מחסום הדם-מוח. מלטונין פועל בשיתוף עם נוגדי חמצון אחרים על מנת לשפר את יעילותם. הוכח כי מלטונין פעיל פי שניים מויטמין E, והסברה היא כי הוא נוגד החמצון הליפופילי היעיל ביותר. גם תוצרי הפירוק של מלטונין פועלים כנוגדי חמצון. בהשוואה לנוגדי חמצון סינתטיים המגינים על המיטוכונדריה, נמצא כי מלטונין מהווה מגן טוב יותר כנגד עקה חמצונית מיטוכונדריאלית. פולימורפיזם של נוקלאוטיד יחיד (SNP) של קולטן המלטונין האנושי MT2 נקשר להעלאת הסיכון לפתח סוכרת מסוג 2. יתרה מזאת, נשים עם רמות הפרשת מלטונין נמוכות נמצאו כבעלות סיכוי גבוה יותר לפתח סוכרת מסוג 2 לעומת נשים עם רמות מלטונין גבוהות. ידוע כי למלטונין יש אינטראקציות עם מערכת החיסון, אך פרטי האינטראקציות אינם ידועים. האפקט האנטי-דלקתי הוא הרלוונטי והמתועד ביותר בספרות. נערכו מספר ניסויים על מנת להעריך את היעילות של מלטונין בטיפול במחלות. מרבית המידע הקיים מבוסס על מחקרים קליניים קטנים שלא הושלמו. ישנה סברה כי כל אפקט חיסוני חיובי הוא תוצאה של זיקה גבוהה של מלטונין לקולטנים אנטי-דלקתיים (MT1, MT2) הבאים לידי ביטוי בתאי מערכת החיסון. מחקרים נוספים הראו כי מלטונין עשוי להיות יעיל בטיפול במחלות זיהומיות כולל נגיפים, כגון HIV וזיהום חיידקי, ופוטנציאל לטיפול בסרטן. בחולי דלקת מפרקים שיגרונית, נמצא כי ייצור המלטונין מוגבר בהשוואה לאנשים בריאים בגילאים זהים. מספר מטופלים בתוסף מלטונין דיווחו על עלייה בכמות החלומות המוחשיים במהלך השינה. מינונים גבוהים של מלטונין (50 מ"ג) הגבירו משמעותית את שנת החלום בקרב אנשים שסובלים או שאינם סובלים מנרקולפסיה. מחקרים גנטיים גילו קשר בין השעון הביולוגי, ובעיקר נתיב ייצור המלטונין, לבין ASD. ישנן ראיות ההולכות ומצטברות לכך שהפרעות שינה בילדים הסובלים מ-ASD קשורות לשיבוש במנגנון הפרשת המלטונין. כמו כן, ידוע כי ילדים בעלי חריגות התפתחותיות נוטים לסבול מבעיות תזמון או הפרשה של מלטונין ולכן טיפול באמצעות תחליפים עשוי להימצא כמועיל לפתרון הבעיה. טיפול באמצעות מלטונין בהפרעות שינה שבבסיסן חריגות התפתחותיות, הראה יחס תגובה חיובי של כ-70%. בקרב ילדים אלו נראה כי למלטונין בשחרור ממושך ישנו יתרון על פני הכנה רוקחית של מלטונין בשחרור מהיר עבור מטופלים החווים הפרעות ברצף השינה, שכן הוא מקצר את משך זמן ההירדמות ומשפר את משך זמן השינה. מספר מחקרים הראו כי מתן מלטונין באופן מלאכותי יעיל ובטוח גם בקרב ילדים. במחקר שהתבצע בילדים בעלי הפרעות נוירו-התפתחותיות, נמצא כי מתן מלטונין בשחרור ממושך (סירקדין) קיצר את משך זמן ההירדמות ושיפר משמעותית את איכות השינה, ללא כל בעיות בטיחות משמעותיות. המלטונין מבוקש בעיקר כתרופה להשראת שינה. למלטונין בשחרור מהיר יש ערך בעיקר כדי למנוע הפרעות שינה שנגרמות בגלל יעפת (jet lag). המלטונין משמש בעיקר לטיפול בתסמונת פאזת השינה הדחויה, שמקורה הוא שעון ביולוגי דחוי. מחקרים רבים שנעשו במלטונין בשחרור ממושך הראו כי הוא יעיל בטיפול בנדודי שינה. מלטונין נחקר כטיפול אפשרי לרפלוקס קיבתי ושטי (GERD), סרטן, בעיות במערכת החיסון, מחלות לב וכלי דם, דיכאון, דיכאון עונתי (SAD), הפרעות שינה ונדודי שינה במבוגרים. בשנת 2008 אושרה לשימוש תרופת המרשם סירקדין (Circadin), מלטונין בשחרור ממושך (time release), בישראל, באירופה ובארצות שונות מסביב לעולם לטיפול בנדודי שינה עבור מטופלים בגילאי 55 ומעלה[דרושה הבהרה]; עלה ממחקרים קליניים כי היא מקצרת את משך זמן ההירדמות, ומשפרת את איכות השינה והתפקוד ביום שלמחרת. התרופה פותחה על ידי החברה הישראלית נעורים פרמצבטיות (Neurim Pharmaceuticals) שבבעלות יהודה זיסאפל וזהר זיסאפל; עם השנים פיתחו חברות מתחרות, לא ישראליות, כגון חברת Natrol האמריקנית מוצרי מלטונין בשחרור ממושך משלהן הנמכרים בארצות הברית וברבות ממדינות העולם כתוסף תזונה (ברבות ממדינות העולם מלטונין נחשב לתוסף תזונה) כולל באינטרנט. מלטונין בכלל ובשחרור ממושך בפרט יכולים לגרום לחלימה מוחשית מאוד (vivid dreaming) מה שיכול להתבטא בסיוטים בעיקר אצל פוסט טראומטיים אך קיימים טיפולים נלווים לכך כגון Prazosin וייתכן שיישקל שימוש גם בקנאביס רפואי. מאמר: האם מלטונין מספק את הסחורה?(הקישור אינו פעיל) מידע מקיף על מלטונין אתר הבית של סירקדין - מלטונין בשחרור ממושך מלטונין, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) מלטונין, דף שער בספרייה הלאומית Rosamaria Caniato, Raffaella Filippini, Anna Piovan, Lucia Puricelli, Anna Borsarini, Elsa M. Cappelletti, Melatonin in Plants, Developments in Tryptophan and Serotonin Metabolism, Springer US, 2003, עמ' 593-597 Sergio D. Paredes, Ahmet Korkmaz, Lucien C. Manchester, Dun-Xian Tan, Russel J. Reiter, Phytomelatonin: a review, Journal of Experimental Botany 60 (1), 2009, עמ' 57-69 doi: 10.1093/jxb/ern284 Altun A, Ugur-Altun B, Melatonin: therapeutic and clinical utilization, International Journal of Clinical Practice doi: 10.1111%2Fj.1742-1241.2006.01191.x(הקישור אינו פעיל, 2.5.2020) Jean A. Boutinemail, Valérie Audinot, Gilles Ferry, Philippe Delagrange, Molecular tools to study melatonin pathways and actions, Elsevier Ltd., 2005 doi: 10.1016%2Fj.tips.2005.06.006(הקישור אינו פעיל, 2.5.2020) Dr. Rüdiger Hardeland, Atioxidative protection by melatonin, Endocrine doi: 10.1385/ENDO:27:2:119 RUSSEL J. REITER, DARIO ACUÑA-CASTROVIEJO, DUN-XIAN TAN, SUSANNE BURKHARDT, Free Radical-Mediated Molecular Damage. Mechanisms for the Protective Actions of Melatonin in the Central Nervous System, Annals of the New York Academy of Sciences doi: 10.1111/j.1749-6632.2001.tb03627.x משרד הבריאות - אגף הרוקחות, סירקדין 2 מ"ג - עלון מידע פרופ' אשר טל, נדודי שינה: אינסומניה כרונית במבוגרים, ‏1 ביולי 2018 Lemoine P, Zisapel N, Prolonged-release formulation of melatonin (Circadin) for the treatment of insomnia, Expert Opinion Pharmacotherphy doi: 10.1517/14656566.2012.667076 Lyseng-Williamson KA, Melatonin prolonged release: in the treatment of insomnia in patients aged ≥55 years, Drugs Aging doi: 10.1007/s40266-012-0018-z GA Lincoln, H Andersson, A Loudon, Clock genes in calendar cells as the basis of annual timekeeping in mammals--a unifying hypothesis, Journal of Endocrinology doi: 0.1677/joe.0.1790001(הקישור אינו פעיל, 2.5.2020) Arendt J, Skene DJ, Melatonin as a chronobiotic, Sleep Medicine Reviews doi: 10.1016/j.smrv.2004.05.002 Challet E, Minireview: Entrainment of the suprachiasmatic clockwork in diurnal and nocturnal mammals, Endocrinology doi: 10.1210/en.2007-0804 Maestroni GJ, The immunotherapeutic potential of melatonin, Expert Opin Investig Drugs doi: 10.1517/13543784.10.3.467 Conti A, Conconi S, Hertens E, Skwarlo-Sonta K, Markowska M, Maestroni JM, Evidence for melatonin synthesis in mouse and human bone marrow cells, J Pineal Res. doi: 10.1034/j.1600-079X.2000.280401.x Charanjit Kaur, Eng-Ang Ling, Antioxidants and Neuroprotection in the Adult and Developing Central Nervous System, Current Medicinal Chemistry, עמ' 3068-3080 doi: 10.2174/092986708786848640 RUSSEL J. REITER, Pineal Melatonin: Cell Biology of Its Synthesis and of Its Physiological Interactions, Endocrine Review doi: dx.doi.org/10.1210/edrv-12-2-151(הקישור אינו פעיל, 2.5.2020) Richardson GS, The human circadian system in normal and disordered sleep., Journal of Clinical Psychiatry Perreau-Lenz S, Pévet P, Buijs RM, Kalsbeek A, The biological clock: the bodyguard of temporal homeostasis, Chronobiology International doi: 10.1081/CBI-120027984 Buscemi N, Vandermeer B, Pandya R, Hooton N, Tjosvold L, Hartling L, Baker G, Vohra S, Klassen T, Melatonin for treatment of sleep disorders, Evidence Report/Technology Assessment Ardura J, Gutierrez R, Andres J, Agapito T, Emergence and evolution of the circadian rhythm of melatonin in children, Hormone Research doi: 10.1159/000068571 Why Don't Teens Get Enough Sleep? Sack RL, Lewy AJ, Erb DL, Vollmer WM, Singer CM, Human melatonin production decreases with age, Journal of Pineal Research doi: 10.1111/j.1600-079X.1986.tb00760.x Brainard GC, Hanifin JP, Greeson JM, Byrne B, Glickman G, Gerner E, Rollag MD, Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian photoreceptor, Journal of Neuroscience Cornell University Program of Computer Graphics, Light Source Spectra Burkhart K, Phelps JR, Amber lenses to block blue light and improve sleep: a randomized trial, Chronobiology International doi: 10.3109/07420520903523719 Poeggeler B, Saarela S, Reiter RJ, Tan DX, Chen LD, Manchester LC, Barlow-Walden LR, Melatonin--a highly potent endogenous radical scavenger and electron donor: new aspects of the oxidation chemistry of this indole accessed in vitro, Annals of the New York Academy of Sciences doi: 10.1111/j.1749-6632.1994.tb21831.x Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ, One molecule, many derivatives: a never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species?, Journal of Pineal Research doi: 10.1111/j.1600-079X.2006.00407.x Reiter RJ, Manchester LC, Tan DX, Neurotoxins: free radical mechanisms and melatonin protection, Current Neuropharmacology Arnao MB, Hernández-Ruiz J, The physiological function of melatonin in plants, Plant Signaling & Behavior Pieri C, Marra M, Moroni F, Recchioni R, Marcheselli F, Melatonin: a peroxyl radical scavenger more effective than vitamin E, Life Sciences Lowes DA, Webster NR, Murphy MP, Galley HF, Antioxidants that protect mitochondria reduce interleukin-6 and oxidative stress, improve mitochondrial function, and reduce biochemical markers of organ dysfunction in a rat model of acute sepsis, British Journal of Anaesthesia Peschke E, Mühlbauer E, New evidence for a role of melatonin in glucose regulation, Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism Carrillo-Vico A, Guerrero JM, Lardone PJ, Reiter RJ, A review of the multiple actions of melatonin on the immune system, Endocrine Pohanka M, Impact of melatonin on immunity: a review, Central European Journal of Medicine Maestroni GJ, The immunotherapeutic potential of melatonin, Expert Opinion Investigation Drugs Maestroni GJ, Therapeutic potential of melatonin in immunodeficiency states, viral diseases, and cancer, Advances in Experimental Medicine and Biology Cutolo M, Maestroni GJ, The melatonin-cytokine connection in rheumatoid arthritis, Annals of Rheumatic Diseases Melke J, Goubran Botros H, Chaste P, Betancur C, Nygren G, Anckarsäter H, Rastam M, Ståhlberg O, Gillberg IC, Delorme R, Chabane N, Mouren-Simeoni MC, Fauchereau F, Durand CM, Chevalier F, Drouot X, Collet C, Launay JM, Leboyer M, Gillberg C, Bourgeron T, Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders, Molecular Psychiatry De Leersnyder H, Inverted rhythm of melatonin secretion in Smith-Magenis syndrome: from symptoms to treatment, Trends in Endocrinology and Metabolism Gringras P, Gamble C, Jones AP, Wiggs L, Williamson PR, Sutcliffe A, Montgomery P, Whitehouse WP, Choonara I, Allport T, Edmond A, Appleton R; MENDS Study Group, Melatonin for sleep problems in children with neurodevelopmental disorders: randomised double masked placebo controlled trial, BMJ Braam W, Smits MG, Didden R, Korzilius H, Van Geijlswijk IM, Curfs LM, Exogenous melatonin for sleep problems in individuals with intellectual disability: a meta-analysis, Developmental Medicine and Child Neurology doi: 10.1111/j.1469-8749.2008.03244.x De Leersnyder H, Claustrat B, Munnich A, Verloes A, Circadian rhythm disorder in a rare disease: Smith-Magenis syndrome, Molecular and Cellular Endocrinology Wade AG et al, Nightly treatment of primary insomnia with prolonged release melatonin for 6 months: a randomized placebo controlled trial on age and endogenous melatonin as predictors of efficacy and safety, BMC Med 8, 2010, עמ' 51 doi: 10.1186/1741-7015-8-51 Lemoine P et al, Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects, J Sleep Res 16(4), 2007, עמ' 372-80 Lemoine P, Zisapel N, Prolonged-release formulation of melatonin (Circadin) for the treatment of insomnia, Expert Opin Pharmacother 13(6), 2012, עמ' 895-905 doi: 10.1517/14656566.2012.667076 Kandil TS, Mousa AA, El-Gendy AA, Abbas AM, The potential therapeutic effect of melatonin in Gastro-Esophageal Reflux Disease, BMC Gastroenterology doi: 10.1186/1471-230X-10-7 Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Trahkt I, Spence DW, Poeggeler B, Hardeland R, Cardinali DP, Melatonin and melatonergic drugs on sleep: possible mechanisms of action, International Journal of Neuroscience doi: 10.1080/00207450802328607 Fornaro M, Prestia D, Colicchio S, Perugi G, A systematic, updated review on the antidepressant agomelatine focusing on its melatonergic modulation, Current Neuropharmacology doi: 10.2174/157015910792246227 Turek FW, Gillette MU, Melatonin, sleep, and circadian rhythms: rationale for development of specific melatonin agonists, Sleep Medicine הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.