ספינאמיד

ספינאמיד (safinamide) הוא החומר הפעיל בתרופה קסדגו (xadago). המשמשת כטיפול מוסף (add-on) למחלת פרקינסון, במהלך אפיזודות "קיפאון" (Off episodes). לתרופה מנגנוני פעולה רבים, בכללם עיכוב של מונואמין אוקסידז B‏. ספינאמיד משמש לטיפול במחלת פרקינסון אידיופתית, כטיפול מוסף עבור אנשים הנוטלים מנה קבועה של לבודופה (Levodopa – L-Dopa) בלבד או בשילוב עם תרופות אחרות למחלת פרקינסון, לסיוע במצבי "קיפאון" כאשר לבודופה מפסיקה לפעול. התרכובת התגלתה במקור ב-Farmitalia-Carlo Erba(אנ'), אשר נרכשה על ידי פרמסיה(אנ') בשנת 1993. בשנת 1995, פרמסיה התמזגה עם אפג'ון(אנ'). ספינאמיד נחשף לראשונה בשנת 1998‏. במסגרת ארגון מחדש משמעותי באותה שנה, הועברו כל הזכויות עבור ספינאמיד, לחברה חדשה בשם "ניורון פרמסוטיקלס" (Newron Pharmaceuticals), אשר פיתחה את התרופה, עד שזו נמכרה ל- Merck KGaA מקבוצת מרק בשנת 2006. בשנת 2007, החל ניסוי קליני שלב III, שתוכנן להתנהל עד 2011‏. אולם באוקטובר 2011, קבוצת מרק הודיעה כי כל הזכויות לפיתוח התרכובת יחזרו לחברת ניורון, משום שחברת מרק רצתה לתת עדיפות לפרויקטים אחרים וכי היא הנמיכה את הערכותיה לגבי פוטנציאל השוק של ספינאמיד. מנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA), סירב לקבל את הבקשה לאישור של ניורון שהוגשה בתחילת שנת 2014, בשל סיבות טכניות. ניורון הגישה את הבקשה מחדש בדצמבר 2014‏. באביב 2015, סוכנות התרופות האירופית (EMA) אישרה את התרופה. ספינאמיד היא התרופה הראשונה כנגד מחלת פרקינסון, שזכתה לאישור, מזה עשר שנים. ספינאמיד אושרה על ידי ה- FDA בארצות הברית במרץ 2017‏ עבור אנשים עם פרקינסון הנוטלים לבודופה\קרבידופה (levodopa/carbidopa), במהלך אפיזודות "קיפאון". התרופה אינה רשומה בישראל, אך מיובאת לישראל, על פי הצורך, תחת אישור מיוחד של משרד הבריאות. ערך מורחב – מחלת פרקינסון מחלת פרקינסון (רטטת) היא מחלה ניוונית של מערכת העצבים, המאופיינת בהפרעות מוטוריות טיפוסיות. המחלה מופיעה כאשר תאי עצבים במוח אינם מייצרים את המוליך העצבי, דופמין, בכמות מספקת. לעיתים, המחלה גנטית, אך רוב המקרים אינם קשורים לתורשה. חשיפה לכימיקלים בסביבה עלולה למלא תפקיד בהתפתחות המחלה. תסמיני המחלה מתחילים באופן הדרגתי, לעיתים בצד אחד של הגוף ומאוחר יותר הם משפיעים על שני צידי הגוף. התסמינים עלולים לכלול: רעידות של הידיים, הזרועות, הלסת והפנים, נוקשות של הזרועות, הרגליים והצוואר. איטיות בתנועה ושיווי משקל וקואורדינציה גרועים. ספינאמיד הוא בעל התוויות נגד באנשים עם מחלת כבד חמורה, עם לבקנות, רטיניטיס פיגמנטוזה, נוירופתיה סוכרתית חמורה, אובאיטיס ומחלות אחרות של הרשתית. שילוב עם מעכבים אחרים של מונואמין אוקסידז (MAO) ופטידין מהווה אף הוא התווית נגד. ספינאמיד אינו בטוח לנטילה על ידי נשים בהיריון. התרופה מופרשת בחלב אם וההשפעות על תינוקות אינן ידועות. תופעות לוואי נפוצות במהלך הניסויים הקליניים (יותר מאשר ב-1% מהאנשים) כללו: בחילה, סחרחורת, עייפות, נדודי שינה, תת-לחץ דם תנוחתי(אנ') וכאבי ראש. לא נמצא הבדל משמעותי לגבי ההיקרות של השפעות אלה, בין ספינאמיד לבין אינבו. בניסויים בחולדות (אך לא בקופים), נצפו רטינופתיות(אנ')‏. השפעות צפויות של מינון יתר הן יתר לחץ דם, תת-לחץ דם תנוחתי, הזיות, אי-שקט פסיכומוטורי(אנ'), בחילה, הקאות ודיסקינזיה. בניסויים, אדם יחיד נחשד כי קיבל מינון יתר על פני חודש; התסמינים היו: בלבול, נמנום ומידריאזיס(אנ') (אישונים מורחבים) ואלה נעלמו לחלוטין לאחר הפסקת השימוש בתרופה. אין בנמצא תרופת נגד(אנ') (אנטידוט). כמעכב של MAO, ספינאמיד יכול לגרום, באופן תאורטי, למשברים של יתר לחץ דם, תסמונת סרוטונין(אנ') ותופעות לוואי חמורות אחרות, בשילוב עם מעכבי MAO אחרים או עם תרופות הידועות כמגיבות עם מעכבי MAO, כגון פטידין, דקסטרומורפן(אנ'), מעכבי ספיגה-מחדש סלקטיביים של סרוטונין (SSRIs), מעכבי ספיגה-מחדש של סרוטונין-נור-אדרנלין (SNRIs), תרופות נוגדות-דיכאון טריציקליות ונוגדי דיכאון טטרציקליים(אנ'). אינטראקציה עם טיראמין(אנ'), חומר שנמצא במזונות שונים, צפויה מאותה סיבה, אך חומר זה לא נכלל במחקרים. ספינאמיד לא צריך להינתן עם אופיואידים; התגלו מספר תגובות קטלניות. אינטראקציה תאורטית נוספת היא עם תרופות עם זיקה לנשא (חלבון) ABCG2(אנ')(הידוע גם בשם BCRP), כגון פיתבסטטין(אנ'), מתוטרקסט, ציפרופלוקסצין, פרבסטטין(אנ') ודיקלופנק; מחקר עם דיקלופנק לא הראה רלוונטיות קלינית. מחקר שבחן אינטראקציות אפשריות עם מעכבי אמידז(אנ') הוא חלק מתוכנית הפיתוח שלאחר אישור התרופה. לא נמצאו אינטראקציות רלוונטיות, הקשורות לאנזימי ציטוכרום P450(אנ') ‏(CYP) בכבד, אף על פי שמסלול השבתה (אינאקטיבציה) אחד של ספינאמיד מסתמן כמתווך על ידי CYP3A4(אנ')‏. כמו תרופות קודמות כנגד מחלת פרקינסון, סלג'ילין ורסג'ילין, ספינאמיד הוא מעכב סלקטיבי של מונואמין אוקסידז B‏(אנ'), המפחית פירוק של דופמין; בניגוד לשתי התרופות האחרות, פעולתו הפיכה. ספינאמיד גם מעכב שחרור גלוטמט, דופמין וסרוטונין. ספינאמיד נקשר גם לקולטני סיגמא(אנ'), עם ערכי IC50‏(אנ'), עבור עיכוב קישור, של 19 ננומולר (nM) עבור σ1‏(אנ') ו-nM‏ 1,590 עבור σ2‏(אנ'). בנוסף, ספינאמיד חוסם תעלות נתרן(אנ') ותעלות סידן, אך, הרלוונטיות של חסימה זו, לגבי פעילותו האנטי-פרקינסונית, אינה ידועה. ספינאמיד נספג במהירות וכמעט לחלוטין מן המעיים ומגיע לריכוזים הגבוהים ביותר בפלזמה לאחר 1.8 עד 2.8 שעות. אין מטבוליזם רלוונטי של מעבר ראשון בכבד (first-pass metabolism); הזמינות הביולוגית הכוללת היא 95%. החומר נקשר לחלבוני פלזמה ברמה של 88-90%‏. החילוף החומרים אינו מובן היטב. השלב העיקרי מתווך על ידי אמידזות(אנ') אשר לא זוהו, ומייצרות חומצת ספינאמיד (NW-1153). מטבוליטים רלוונטיים אחרים הם O-Debenzylated safinamide‏ (NW-1199)‏. ה- amine N-dealkylated אשר עובר חימצון לאחר מכן, לחומצה קרבוקסילית (NW-1689), ולגלוקורוניד(אנ') שלו. בבדיקות עם מיקרוזומים(אנ') של תאי כבד, נראה כי דה-אלקילציה מתווכת על ידי CYP3A4, אבל נראה כי אנזימי CYP אחרים, מעורבים גם כן. חומצת ספינאמיד נקשרת לנשא אניונים אורגניים 3(אנ')‏ (OAT3), אך כנראה, ללא רלוונטיות קלינית. ספינאמיד עצמו נקשר אל ABCG2. לא נמצאו זיקות לנשאים נוספים, בניסויים מוקדמים. Safinamide מסולק בעיקר (> 90%) בצורה של המטבוליטים שלו, דרך הכליה, עם זמן מחצית חיים של אלימינציה של 20 עד 30 שעות. רק 1.5% מופרשים בצואה. שימושים פוטנציאליים נוספים, עשויים להיות עבור תסמונת הרגליים העצבניות (restless legs syndrome - RLS) ועבור אפילפסיה (כפיון). שימושים אלה נבחנו במהלך ניסויים קליניים שלב II, בשנת 2008‏, אך התוצאות אינן זמינות. מדיה וקבצים בנושא ספינאמיד בוויקישיתוף Xadago 50mg film-coated tablets Xadago 100mg film-coated tablets באתר UK Electronic Medicines Compendium Safinimide label Perez-Lloret, S; Rascol, O (2016). "The safety and efficacy of safinamide mesylate for the treatment of Parkinson's disease". Expert review of neurotherapeutics. 16 (3): 245–58. doi:10.1586/14737175.2016.1150783. PMID 26849427. Pevarello, P; Bonsignori, A; Dostert, P; Heidempergher, F; Pinciroli, V; Colombo, M; McArthur, RA; Varasi, M (1998). "Synthesis and Anticonvulsant Activity of a New Class of 2-[(Arylalkyl)amino]alkanamide Derivatives". Journal of Medicinal Chemistry. 41 (4): 579–590. doi:10.1021/jm970599m. PMID 9484507. http://www.pdtrials.org/en/browse/all/view/276 Study of Safinamide in Early Parkinson's Disease as Add-on to Dopamine Agonist (MOTION)] הודעה לעיתונות Information about FDA Refusal to File Information about FDA re-application Summary of Product Characteristics for Xadago FDA approves drug to treat Parkinson’s disease john carroll After an odyssey of setbacks, FDA finally green-lights Newron’s Parkinson’s drug Xadago Parkinson's Disease באתר MedlinePlus Haberfeld, H, ed. (2015). Austria-Codex. Vienna: Österreichischer Apothekerverlag] (בגרמנית) Summary of the risk management plan (RMP) for Xadago(safinamide) מסמך EMA/3163/2015 Caccia, C; Maj, R; Calabresi, M; Maestroni, S; Faravelli, L; Curatolo, L; Salvati, P; Fariello, RG (2006). "Safinamide: From molecular targets to a new anti-Parkinson drug". Neurology. 67 (7 Suppl 2): S18–23. doi:10.1212/wnl.67.7_suppl_2.s18. PMID 17030736. Fabbri M, Rosa MM, Abreu D, Ferreira JJ (2015). "Clinical pharmacology review of safinamide for the treatment of Parkinson's disease". Neurodegener Dis Manag. 5 (6): 481–96. doi:10.2217/nmt.15.46. PMID 26587996. Salvati P, Maj R, Caccia C, Cervini MA, Fornaretto MG, Lamberti E, Pevarello P, Skeen GA, White HS, Wolf HH, Faravelli L, Mazzanti M, Mancinelli E, Varasi M, Fariello RG (1999). "Biochemical and electrophysiological studies on the mechanism of action of PNU-151774E, a novel antiepileptic compound". J. Pharmacol. Exp. Ther. 288 (3): 1151–9. PMID 10027853. Pevarello, P; Bonsignori, A; Caccia, C; Amici, R; Salvati, P; Fariello, RG; McArthur, RA; Varasi, M (1999). "Sodium channel activity and sigma binding of 2-aminopropanamide anticonvulsants". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 9 (17): 2521–2524. doi:10.1016/s0960-894x(99)00415-1. Krösser, Sonja; Marquet, Anne; Gallemann, Dieter; Wolna, Peter; Fauchoux, Nicolas; Hermann, Robert; Johne, Andreas (2012). "Effects of ketoconazole treatment on the pharmacokinetics of safinamide and its plasma metabolites in healthy adult subjects". Biopharmaceutics & Drug Disposition. 33 (9): 550. doi:10.1002/bdd.1822. PMID 23097240. Chazot, PL (2007). "Drug evaluation: Safinamide for the treatment of Parkinson's disease, epilepsy and restless legs syndrome". Current Opinion in Investigational Drugs. 8 (7): 570–579. PMID 17659477.