אוטופגיה

אוטופגיה (או אוטופאגוציטוזיס) היא המנגנון הטבעי שגורם להרס ופירוק של מרכיבים תאיים לא מתפקדים או לא נחוצים, בתהליך מבוקר. אוטופגיה מאפשרת דגרדציה (הפחתה) מסודרת ומִחזור של מרכיבים תאיים. במהלך תהליך זה, מרכיבים ציטופלזמטיים מבודדים משאר התא בתוך וזיקולה שעשויה מממברנה דו-שכבתית שנקראת אוטופאגוזום. לאחר מכן, האוטופאגוזום עובר איחוי עם ליזוזום ותוכנו עובר פירוק ומחזור. ישנן שלוש צורות שונות של אוטופגיה – מקרואוטופגיה, מיקרואוטופגיה ואוטופגיה מתווכת חלבון סוכך. בהקשר של מחלות, אוטופגיה נראית כתגובה נרכשת ללחץ שמעודדת שרידות, בעוד במקרים אחרים התהליך מעודד מוות תאי. במקרה הקיצוני של רעב, פירוק מרכיבים תאיים מעודד הישרדות של התאים על ידי שמירה על רמות אנרגיית התא.  השם "אוטופגיה" נטבע על ידי הביוכימאי הבלגי, כריסטיאן דה דוב בשנת 1963. אחת מפריצות הדרך הגדולות בתחום זה נעשתה על ידי יושינורי אושומי. הוא גילה את המנגנון שעומד מאחורי התהליך באמצעות שימוש בשמרים. ישנם שלושה מסלולי אוטופגיה והם מתווכים בעזרת גנים קשורי-אוטופגיה ואנזימים. מקרואוטופגיה היא המסלול הראשי, שמשמש בעיקר לחיסול אברונים פגומים בתאים, וחלבונים שאינם בשימוש. מסלול זה כולל יצירה של אוטופגוזום, העשוי מממברנה כפולה, בקרבת האברון שסומן להרס. לאחר מכן, האוטופגוזום נע בציטופלזמת התא לעבר ליזוזום ושני אלה עוברים איחוי. בתוך הליזוזום תכולת הפאגוזום עוברת פירוק על ידי הידרולאזות ליזוזומאליות חומציות. מסלול המיקרואוטופגיה כולל בליעה ישירה של חומר ציטופלזמטי לתוך הליזוזום. התהליך מתרחש על ידי שקיעה פנימה של ממברנת הליזוזום או התבלטות ממברנת התא. אוטופגיה מתווכת חלבון סוכך היא מסלול ספציפי, שכולל הכרה על ידי קומפלקס חלבונים מיוחד. במסלול זה החלבון המועמד לפירוק חייב להכיל אתר הכרה לקומפלקס זה כדי שיוכל להיקשר אליו. תהליך האוטופגיה מתחיל בעזרת קומפלקס הקינאז ULK1 שמכיל את ULK1, ATG13, ATG17 ומקבל אותות לחץ מקומפלקס mTOR1. כשפעילות הקינאז mTOR1 מעוכבת, מתרחשת יצירת האוטופגוזום. זה מערב את Vps34 שיוצר קומפלקס עם Beclin 1 לאחר קשר עם AMBRA1, Bif-1 ו-Bcl-2 שמבקרים את תכונות הקשירה שלו. ההיקשרות ל-Vps34 חיונית בגלל פעילותו של קינאז ליפידים. מחקרים אחרונים מציעים ש-ULK1 מזרחן את Beclin-1 שמאתחל את פעילות קומפלקס VPS34 שמכיל את ATG14L, ובכך מעודד השראת אוטופגיה. יצירת האוטופגוזום גם מצריכה Atg12 ו-LC3, מערכת איחוד חלבונים שדומה לאוביקוויטין. מערכת ה-LC3 חשובה להבשלת והעברת האוטופגוזום. ברגע שאוטופגוזום מבשיל, הוא מאחה את הממברנה הפנימית שלו עם ליזוזומים כדי לפרק את תכולתו. בתלות במיקום חלבון מדכא הגידולים p53, זה לוקח תפקיד אחר בבקרה על אוטופגיה. כאשר הוא ממוקם באזור הגרעין, p53 מתפקד כגורם שעתוק כדי לשפעל את DRAM1 ואת Sestrin-2 שמשפעלים את תהליך האוטופגיה. בציטופלזמה, p53 מעכב אוטופגיה. לכן, כדי לגרום לאוטופגיה, p53 מפורק בפרוטאזומים. לאוטופגיה יש מספר תפקידים בפעילויות תאיות שונות. דוגמה אחת היא בשמרים, שהרעב לחומרי המזון מוביל לרמות גבוהות של אוטופגיה. זה מאפשר לחלבונים לא נחוצים להיות מפורקים וחומצות האמינו ממוחזרות כדי לייצר חלבונים הכרחיים להישרדות. באאוקריוטים מפותחים יותר, אוטופגיה מושרה בתגובה למחסור בחומרי מזון שמתרחש בבעלי חיים בלידה, בעת ההתנתקות מאספקת המזון מהשליה, כמו כן ברעב של תאים בתרביות וברקמות. תאי שמרים מוטנטים שיש להם יכולות אוטופגיה מופחתות, מתים מהר בתנאים של מחסור מזון. למנגנון האוטופגיה התאי יש גם תפקיד חשוב במערכת החיסון המולדת. פתוגנים תוך-תאיים, למשל כמו Mycobacterium tuberculosis (החיידק שאחראי למחלת השחפת), מיועדים לפירוק על ידי אותם מנגנוני בקרה תאיים שמסמנים לפירוק את המיטוכונדריה של המאכסן. תהליך זה מוביל, באופן כללי, להרס האורגניזם הפולש, אף על פי שמספר חיידקים יכולים לחסום את הבשלת הפאגוזומים לאברונים מפרקים שנקראים פאגוליזוזומים. עידוד אוטופגיה בתאים מודבקים יכול לעזור להתגבר על תופעה זו ולהחזיר את פירוק הפתוגן. חושבים שהווירוס Vesicular stomatitis נלקח מהציטוזול אל האוטופגוזום ומועבר אל האנדוזומים, שם מתרחש זיהוי בעזרת רצפטורים מיוחדים, שמאתרים RNA חד-גדילי. לאחר שפעול רצפטורים אלו, מתחילה שרשרת אותות תוך-תאיים שמובילה להשראת יצירה של אינטרפרון וציטוקינים אנטי-ויראליים נוספים. תת-קבוצה של וירוסים וחיידקים מנצלים את מסלול האוטופגיה כדי לקדם את החלוקה שלהם. Galectin-8 שלאחרונה זוהה כ"רצפטור סכנה" תוך-תאי, מסוגל להתחיל את תהליך האוטופגיה כנגד פתוגנים תוך-תאיים. כאשר galectin-8 קושר וקואולה פגומה, הוא מגייס מתאם אוטופגיה (כמו NDP52) ומוביל ליצירת אוטופגוזום ופירוק של חיידקים. אוטופגיה מפרק אברונים, ממברנות תאים וחלבונים פגומים, וכישלון של אוטופגיה נחשב כאחת מהסיבות העיקריות לצבירה של נזק והזדקנות תאית. אחד מהמנגנונים של מוות תאי מתוכנת מקושר להופעת האוטופגוזום ותלוי בחלבונים של האוטופגיה. אחת השאלות שעולות היא האם האוטופגיה מסייע או מנסה למנוע את המוות התאי. מחקרים מורפולוגיים והיסטוכימיים עד היום לא הוכיחו קשר סיבתי בין תהליך האוטופגיה לבין מוות תאי. למעשה, יש ויכוחים שפעילות האוטופגיה בתאים גוססים היא בעצם מנגנון הישרדות. מחקרים פרמקולוגיים וביוכימיים חדשים הציעו שאוטופגיה השרדותי וקטלני יכול להיות מאופיין על ידי סוג ורמת אותות בקרה במהלך לחץ, בעיקר לאחר זיהום ויראלי. אך מחקרים אלה לא נבדקו במערכות לא ויראליות. מחקרים מציעים שאוטופגיה נחוצה לאפקט של הארכת תוחלת החיים כתוצאה מהגבלה קלורית. מחקר צרפתי משנת 2010 על נמטודות, עכברים וזבובים, מראה שעיכוב של אוטופגיה חושף את התאים ללחץ מטבולי. רסברטרול והגבלה על הדיאטה מאריכים את תוחלת החיים של נמטודות בעלות יכולת לאוטופגיה, אך לא אצל נמטודות שהאוטופגיה עוכבה אצלן. אוטופגיה נחוצה לשמירה על הומאוסטאזיס בסיסי. בנוסף, התהליך גם חשוב מאוד בשמירה על ההומאוסטאזיס של השרירים במהלך אימון גופני. הרמה המולקולרית של תהליך האוטופגיה מובנת רק באופן חלקי. מחקר על עכברים מראה שאוטופגיה חשובה לדרישות המשתנות באופן מתמיד של חומרי מזון ואנרגיה, בעיקר דרך המסלולים המטבוליים של קטבוליזם של חלבון. במחקר שנעשה באוניברסיטת טקסס בדאלאס בשנת 2012, עכברים מוטנטיים (שהוחדרה להם מוטציה באתר הזרחון של BCL2 כדי לייצר עכברים בעלי רמות תקינות של אוטופגיה בסיסית אך בעלי רמה לקויה של אוטופגיה מושרית-לחץ) נחקרו כדי לבדוק תאוריה זו. התוצאות הראו שבהשוואה לקבוצת ביקורת, עכברים אלו המחישו ירידה בסיבולת ושוני במטבוליזם של גלוקוז במהלך פעילות מאומצת. מחקר אחר הדגים שסיבי שריר שלד של עכברים עם מוטציה בקולגן 6 הראו סימני ניוון כתוצאה ממחסור באוטופגיה שהוביל לצבירת מיטוכונדריות פגומות ולמוות תאי מוגבר. אוטופגיה מושרית-אימון לא הצליחה. אך כשאוטופגיה הושרתה באופן מלאכותי לאחר אימון, נמנעה ההצטברות של אברונים פגומים בסיבי השריר עם מוטציה בקולגן 6, וההומאוסטאזיס התאי נשמר. שני המחקרים הדגימו שהשראת אוטופגיה יכולה לתרום לאפקטים המטבוליים המועילים של התעמלות, ושאוטופגיה הכרחית לשמירת ההומאוסטאזיס של השריר במהלך אימון, במיוחד בסיבי קולגן 6. היות שאוטופגיה פוחתת עם הגיל, וגיל הוא גורם סיכון עיקרי לדלקת מפרקים ניוונית, עלתה ההשערה שלאוטופגיה יש תפקיד בהתפתחות מחלה זו. חלבונים שמעורבים בתהליך האוטופגיה פוחתים עם הגיל במפרקים סחוסיים בבני אדם ובעכברים. גם פגיעות מכניות בסחוס בתרביות מפחיתות את רמות חלבוני האוטופגיה. אוטופגיה משופעלת באופן מתמיד בסחוס נורמלי, אך היא נפגעת עם הגיל ובעקבות זאת מתרחש מוות של תאי סחוס, ופגיעות מבניות. תוצאות אלו מציעות שאוטופגיה היא תהליך רגיל ומגן במפרק. לעיתים סרטן מתרחש כאשר יש הפרעה למספר מסלולים שונים שמבקרים התמיינות תאית. לאוטופגיה תפקיד חשוב בסרטן – הן בהגנה מפני סרטן והן בתרומה האפשרית שלה להמשך גדילת הגידול הסרטני. אוטופגיה יכולה להגן מפני סרטן על ידי בידוד אברונים פגומים, סיוע להתמיינות תאית, הגברת קטבוליזם של חלבונים ואפילו עידוד מוות תאי של תאים סרטניים. אך אוטופגיה גם יכולה לתרום לסרטן על ידי עידוד הישרדות של תאי גידול שהורעבו, או על ידי פירוק מתווכים אפופטוטיים. במקרים של מניעת אפופטוזה, שימוש במעכבים של השלבים המאוחרים של אוטופגיה בתאים שמשתמשים באוטופגיה כדי לשרוד, מעלה את מספר תאי הסרטן שמתים בעקבות תרופות אנטי-נאופלזטיות. התפקיד של אוטופגיה בסרטן נחקר רבות. קיימות ראיות שמדגישות את תפקיד האוטופגיה כמדכאת גידולים וגם בשרידות תאי סרטן. אך מחקרים אחרונים הצליחו להראות סבירות גדולה יותר שאוטופגיה תשמש כמדכאת גידולים לפי מספר מודלים. כדי לשמור על מצב של הומאוסטאזיס, אסור שתהיה הפרעה לאוטופגיה. אם יש הפרעה למנגנון חשוב זה, גדילת גידול יכולה לקרות. התפקיד המרכזי של אוטופגיה בדיכוי גידולים הוא היכולת שלה להסיר חלבונים ואברונים פגומים וכך להגביל אי יציבות גדילת תאים. מחקרים הראו שאוטופגיה מגבילה גם נקרוזה ודלקת כרונית, וכך עוזרת להגן מפני היווצרות של תאי גידול. מצד שני, מחקרים הראו גם שלאוטופגיה יש תפקיד חשוב בהישרדות של תאי גידול. בתאים סרטניים, אוטופגיה משמשת כדרך התמודדות עם לחץ בתא. ברגע שגנים קשורי אוטופגיה היו מעוכבים, מוות תאי היה מוגבר. לתאי גידול יש דרישות מטבוליות גבוהות בעקבות העלייה בפרוליפרציה התאית. העלייה באנרגיה המטבולית מפוצה על ידי אוטופגיה. לחצים מטבוליים אלו כוללים היפוקסיה, מחסור בחומרי מזון ועלייה ברמות הפרוליפרציה. לחצים אלו משפעלים אוטופגיה על מנת למחזר ATP לשמור על הישרדות תאי הסרטן. מחקרים הראו שאוטופגיה מאפשרת המשך גדילה של תאי גידול בעזרת שמירה על רמות ייצור האנרגיה בתא. על ידי עיכוב הגנים של אוטופגיה בתאי הגידול, נמצאו נסיגה של הגידול והארכת הישרדות האיברים שמושפעים מהגידול. יתר על כן, עיכוב אוטופגיה נראה כמגביר יעילות של טיפולים אנטי-סרטניים. תאים שנמצאים בלחץ רב עוברים מוות תאי דרך אפופטוזה או נקרוזיס. פעילות אוטופגיה ממושכת מובילה לתחלופה מהירה של חלבונים ואברונים. קצב גבוה, מעל סף ההישרדות, יכול להרוג תאים סרטניים בעלי סף אפופטוטי גבוה. טכניקה זו יכולה לשמש כטיפול לסרטן. התפתחויות חדשות במחקר מצאו שאוטופגיה מכוונת יכולה להיות מוצא טיפולי בר-ביצוע נגד סרטן. כמתואר למעלה, לאוטופגיה יש תפקיד גם כמדכאת גידולים וגם בהישרדות של תאי סרטן. לכן היא יכולה לשמש כטיפול מניעתי. האסטרטגיה הראשונה היא להשרות אוטופגיה ולהגביר את המאפיינים מדכאי הגידולים שלה. האסטרטגיה השנייה היא למנוע אוטופגיה ועל ידי כך לעודד אפופטוזה. האסטרטגיה הראשונה נבדקה על ידי התבוננות על השפעות אנטי סרטניות בתלות למינון במהלך טיפולי השראת אוטופגיה. טיפולים אלו הראו שפעילות האוטופגיה גוברת באופן תלוי-מינון. זה קשור ישירות גם לגדילה של תאי סרטן באופן תלוי-מינון. מידע זה תומך בהתפתחות טיפולים שיעודדו אוטופגיה. האסטרטגיה השנייה מבוססת על הרעיון שאוטופגיה הוא מערכת של פירוק חלבונים שמשמשת לשימור הומאוסטאזיס ועל הגילוי שדיכוי של אוטופגיה מוביל לעיתים קרובות לאפופטוזה. באסטרטגיה של דיכוי אוטופגיה יש סיכון גדול יותר מכיוון שהיא עלולה להוביל לשרידות של תאים במקום למותם המיוחל. אוביקוויטין אפופטוזה נקרוזה יושינורי אוסומי - חתן פרס נובל בזכות מחקריו בתחום מדיה וקבצים בנושא אוטופגיה בוויקישיתוף כתבה מתוך האתר הדוקטור פורטל רפואה ובריאות על טיפול באלצהיימר ופרקינסון? פיתוח שיצמצם מחלות עצביות. מאמרו של סאטורו קוביאשי משנת 2015 על גילוי מסלול חדש האוטופגיה (אנגלית). מאמרם של אביגנט פאטל, לינג לין, אלכסנדר גייר, ג'פרי הספל, צ'אנג היוק, ג'יאופיי קאו, איבן רוסס ודניאל מורס משנת 2012 על אוטופגיה בפיברוסיס של הריאות ממקור לא ידוע (אנגלית) מאמרו של דניאל קליאונסקי משנת 2008 על מחשבה מחודשת על אוטופגי (אנגלית). מאמרם של ג'יסון לי, סמנת'ה גיורדאנו וג'יאנהו זהנג משנת 2012 על אוטופגיה, מיטוכונדריה ולחץ חמצוני (אנגלית). מאמרם של נובורו מיצ'ושימה, יושינורו אושומי וטמוטסו יושימורי משנת 2003 על יצירת אוטופגוזום בתאי יונקים (אנגלית). מאמרם של בת' לוין, נובורו מיזושימה והרברט וירג'ין משנת 2011 על אוטופגיה במערכת החיסון ובזיהום (אנגלית). מאמרם של מרוסה הפנר סזן, קטרינה פגאן, אלס ספס ובוריס טורק משנת 2012 על מסלולים ליזוזומאליים למוות תאי והמשמעויות הטיפוליות שלהם (אנגלית). מתוך מאגר המידע של אוטופגיה (אנגלית). מאמרה של סוזנה קסטרו-אברגון משנת 2010 על הגילוי של ליזוזומים ואוטופגיה (אנגלית). מאמרם של אורמי בנדיופדיאי, סוסמיטה קאושיק, לייובה ורטיקובסקי ואנה מריה קוארבו משנת 2008 על הרפטור של אוטופגיה מתווך חלבון סוכך מתארגן בקומפלקסים חלבוניים על גבי ממברנת הליזוזומים (אנגלית). מאמרו של נבורו מיזושימה משנת 2009 על התפקיד של הקומפלקס Atg1/ULK1 בבקרה על אוטופגיה (אנגלית). מאמרם של ראיין ראסל, יה טייאן, היקסין יואן, היון יו פארק, יו-יאן צ'אנג, ג'ונגמוק קים, הארין קים, תומאס נאופלד, אנדרו דילין וקון-ליאנג גואן משנת 2012 על ULK1 משרה אוטופגיה על ידי זרחון של Beclin-1 ומשפעל את קינאז הליפידים VPS34 (אנגלית). מאמרם של מינאקו מטסושיטה, נובו סוזוקי, קייסוקה אוברה, יוקו פוג'יוקה, יושינורי אוסומי ופיוהיקו אינגאקי משנת 2007 על מבנה Atg5·Atg16, קומפלקס הכרחי לאוטופגיה (אנגלית). מאמרם של מריה צ'יארה מאיורי, שואיב מאליק, אוגניה מורסלי, אוליבר קפ, אלפרדו קיולו, פייר-לוק מושל, רוזה קרנוסיו וגואידו קרואמר משנת 2009 על גירוי של אוטופגיה על ידי Sestrin2, גן המטרה של P53 (אנגלית) מאמרם של פולביו רגיורי ודניאל קליונסקי משנת 2002 על אוטופגיה בתא האאוקריוטי (אנגלית). מאמרם של אקיקו קומה, משהיקו הטנו, מאקוטו מאטסוי ושותפיהם משנת 2004 על תפקיד האוטופגיה במהלך תקופת ההרעבה ביילודים (אנגלית). מאמרם של מיקי טסוקאדה ויושינורי אוסומי משנת 1993 על בידוד ואפיון של מוטנטים של שמר האפייה פגועי אוטופגיה (אנגלית). מאמרם של ויליאם ג'קסון, תומאס גידינגס, מת'יו טיילור, שרה מוליניאו, מרלן רבינוביץ', רון קופיטו וקרלה קירקגארד משנת 2005 על וירוסי RNA שחותרים תחת מנגנון האוטופגיה (אנגלית). מאמרם של תרזה תורסטון, מייקל וונדל, נטליה וון מוהלינן, אגנס פואגליין ופליקס רנדאו משנת 2012 על Galectin-8 מסמן שלפוחיות פגומות לאוטופגיה במטרה להגן על התא מפני חדירת חיידקים (אנגלית). מאמרם של אנה מריה קוארבו, אטור ברגמיני, אולף ברנק, וולף דרוג, מרטין פרנץ' ואלכסיי טרמן משנת 2005 על אוטופגיה והזדקנות (אנגלית). מאמרו של איבן טבסולי על הדינמיקה של החלטת גורל התא המתווכת על ידי אוטופגיה ואפופטוזה בתאים סרטניים (אנגלית). מאמרם של א. מורסלי, מ. מאיורי, מ. מרקאקי, א. מגלו, א. פספרקי ושותפיהם משנת 2009 על הגבלה קלורית ורסרברטול תורמים לאריכות ימים דרך השראת אוטופגיה תלויות Sirtuin-1 (אנגלית). מאמרם של בת' לוין, פיפי שרר ושותפיהם על אוטופגיה בהשראת התעמלות ובבקרת BCL2 דרושה לאיזון הגלוקוז בשריר (אנגלית). מאמרם של פאולו גרומאטי, לוסייה קולטו, אלביס שיאבינטו, סילבייה קסטגנארו, אנריקו ברטגייה, מרקו סנדרי ופאולו בונלדו משנת 2011 על אימון גופני מגרה אוטופגיה בשרירי שלד נורמליים אך מזיק לשרירים לקויי קולגן 6 (אנגלית). מאמרם של ביאטריס קאראמס, נובורו טניגוצ'י, שוהיי אוטצוקי, פרנסיסקו בלנקו ומרטין לוץ משנת 2010 על אוטופגיה היא מנגנון הגנה על סחוס נורמלי ואיבודו בהקשר גיל, מקושר למוות תאי ולדלקת מפרקים כרונית (אנגלית). מאמרם של ביאטריס קאראמס, מריסה אולמר, ויליאם קייוסס ומרטין לוץ משנת 2015 על הקשר בין פגמים באוטופגיה לבין נזק לסחוס במהלך הזדקנות המפרק במודל של עכברים (אנגלית). מאמרם של ג'ורג' מוסקט, מריה דיאז-מקו ושותפיהם משנת 2008 על מתאם האיתות p62 הוא מתווך NF-κB חשוב ביצירת גידול (אנגלית). מאמרם של שנגקן ג'ין ואיילין וויט משנת 2007 על תפקיד האוטופגיה בסרטן (אנגלית). מאמרם של זהיננג יאנג, צ'נג צ'י, שנגבינג הואנג ופרנק סיניקרופ משנת 2011 על תפקיד האוטופגיה בסרטן- היבטים טיפוליים (אנגלית).