מוטציית פסק

בגנטיקה, מוּטַצְיַת פֶּסֶק (Nonsense mutation) היא מוטציה נקודתית ברצף ה-DNA, שיוצרת קודון סיום במיקום מוקדם מדי בתוך רצף ה-mRNA, וגורמת ליצירת חלבון קטוע, לא שלם, שלרוב אינו פעיל. מוטציית פסק היא לא תמיד מזיקה, והשפעתה על החלבון תלויה במיקום שלה בתוך ה-DNA המקודד. לדוגמה, ההשפעה תלויה במידת הקרבה של מוטציית הפסק לקודון הסיום התקין, והאם המוטציה מונעת (או קוטעת) את התרגום של תתי האזורים (דומיינים) הפונקציונליים בתוך החלבון. מוטציית פסק שונה ממוטציית סלף, שהיא מוטציה נקודתית שמשנה את זהות החומצה האמינית המתורגמת. מוטציית פסק גם שונה ממוטציית אל-פסק, שהיא מוטציה נקודתית בקודון סיום שהופכת אותו לקודון רגיל, וגורמת לכך שהתרגום ממשיך מעבר לסוף התקין של החלבון, עד למיקום שבו נמצא קודון הסיום הבא, או עד סוף מולקולת ה-mRNA. מספר פגמים גנטיים נגרמים עקב מוטציית פסק, למשל תלסמיה וסיסטיק פיברוזיס. DNA: 5' - ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA - 3' 3' - TAC TGA GTG GCT CGC GCT TCG ACT - 5' mRNA: 5' - AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA - 3' Protein: Met Thr His Arg Ala Arg Ser Stop בדוגמה לעיל מופיע בשורה הראשונה רצף DNA שמתחיל בקצה 5', ובו 24 נוקלאוטידים (8 קודונים, כל קודון הוא שְלָשׇה של נוקלאוטידים). מתחת לרצף מופיע הרצף המשלים שלו. בשורה השלישית מופיע רצף ה-mRNA, שמיוצר על ידי תעתוק. לבסוף, השורה הרביעית מציגה את חומצות האמינו שמתורגמות מהקודונים שמעליהן. הקודון השמיני והאחרון הוא קודון הסיום. הקודונים של חומצת האמינו הרביעית, ארגינין, מסומנים בצבע מפני שהם יעברו מוטציית פסק בתרשים הבא של הדוגמה. DNA: 5' - ATG ACT CAC TGA GCG CGA AGC TGA - 3' 3' - TAC TGA GTG ACT CGC GCT TCG ACT - 5' mRNA: 5' - AUG ACU CAC UGA GCG CGU AGC UGA - 3' Protein: Met Thr His Stop עכשיו, נניח שנוצרה מוטציית פסק בשְלָשׇה הרביעית של רצף ה-DNA שמתחיל בקצה 5' (CGA), שגורמת להחלפת הציטוזין בתימין, ויוצרת TGA ברצף שמתחיל בקצה 5' ו-ACT ברצף המשלים. היות ש-ACT מתועתק ל-UGA, הוא מתורגם כקודון סיום. כתוצאה מכך הקודונים הבאים של ה-mRNA אינם מתורגמים לחומצות אמינו, בגלל שקודון הסיום הופיע לפני הזמן במהלך התרגום. לכן החלבון שנוצר הוא קטוע, כלומר מקוצר, בהשוואה לחלבון הרגיל, התקין. במקרים רבים, חלבון כזה חסר את הפונקציונליות של החלבון התקין. המינוח לשינוי שהוצג בפיסקה הקודמת הוא R4X, כאשר האות הראשונה מייצגת את החומצה האמינית התקינה (כאן – R שמייצגת ארגינין), הספרה מייצגת את העמדה שבה חל השינוי (כאן – 4), והאות X מייצגת קודון סיום. בצורת מינוח זו, תמיד יופיע X במצב של מוטציית פסק. בסוג זה של מינוח לא ניתן לדעת מהו הבסיס שהשתנה. צורת מינוח נוספת, שממנה לא ניתן לדעת ישירות שמדובר במוטציית פסק, נראית כך: c.10C>T, ובה המספר מייצג את העמדה שבה חל השינוי, C את הנוקלאוטיד המקורי ציסטאין שהשתנה לתימין, T. האות c מהווה קיצור ל-cDNA, כדי להבהיר לקורא שמדובר במספור המתייחס לרצף ה-DNA. לחלופין ניתן לסמן g לסימון הגנום, האות r לרצף ה-RNA, האות p לרצף החלבון או m לרצף מיטוכונדרי. ערך מורחב – NMD ביצורים רבים, מוטציית פסק מופיעות הרבה פחות מהצפוי. יצורים אלו פיתחו מנגנון באמצעותו מולקולות mRNA המכילות מוטציית פסק מפורקות. מנגנון זה נקרא nonsense-mediated decay וידוע בראשי התיבות NMD. מוטציות פסק יכולות לגרום למחלות גנטיות שונות מכיוון שהן פוגעות ברצף DNA המוביל ליצירה של חלבון. עם זאת, ייתכן שמוטציות נוספות מסוגים אחרים יובילו לאותה המחלה. להלן מחלות שידוע שהן עלולות להיגרם ממוטציית פסק: סיסטיק פיברוזיס, אשר נגרמת מהמוטציה G542X (כלומר, גליצין בעמדה 542 בחלבון מוחלף בקודון סיום). β תלסמיה תסמונת Hurler תסמונת דרווה מוטציה מוטציית סלף מוטציה שקטה החלפה נרדפת פגם גנטי עמותה עבור חולים עם מוטציה מסוג פסק הנחיות מינוח