אצטילכולין

אצטילכולין (באנגלית: Acetylcholine או ACh) הוא מולקולה פחמימנית קטנה המשמשת בבעלי חיים רבים כולל האדם כמוליך עצבי – חומר המשוחרר על ידי תאי עצב כדי להעביר את המסר שלהם לתאים אחרים. השם נלקח מהמבנה הכימי - הוא מורכב מנגזרת של חומצה אצטית וכולין. המקור של אצטילכולין במוח הוא בקבוצות קטנות של תאים בגזע המוח (pontomesencephalotegmental complex) ובתחתית המוח הקדמי (Nucleus basalis). האצטילכולין משמש מוליך עצבי בין תאי העצב המוטוריים והשרירים, במערכת העצבים האוטונומית המווסתת את פעילות האיברים הפנימיים, ובמערכת העצבים המרכזית שם הוא אחד ממוליכים עצביים רבים. כמו חומרים ביולוגיים פעילים אחרים, אצטילכולין נקשר לקולטנים הנמצאים על פני קרום תא המטרה. הפעילות הנוצרת בהשפעת הקישור של אצטילכולין לקולטנים אלו מכונה פעילות כולינרגית (cholinergic ; כולין+ארגית = cholin שם מקוצר לאצטילכולין + ergic השפעה, בהקשר של פעולת מוליך עצבי). קיימים שני סוגים של קולטנים לאצטילכולין - ניקוטיני ומוסקריני. שמות הקולטנים האלה נלקחו מחומרים המפעילים אותם באופן בררני (סלקטיבי): ניקוטין (Nicotine) הנמצא בטבק, ומוסקרין (Muscarine) הנמצא בפטריה אמניטה מוסכריה. הקולטן הניקוטיני לאצטילכולין הוא תעלה יונית החדירה, כאשר היא נפתחת, ליונים החיוביים נתרן אשלגן וסידן. כאשר אצטילכולין נקשר לתעלה הוא גורם לפתיחתה ותנועה של היונים בהתאם למפל הריכוזים שלהם במשך מספר אלפיות השנייה, ובכך נגרמת דפולריזציה של קרום התא. קולטנים ניקוטיניים נמצאים בצמתי עצב-שריר, בגנגליונים אוטונומיים (גם סימפתטיים וגם פאראסימפתטיים), ובמערכת העצבים המרכזית. בצומתי המעבר שבין העצבים לשרירים, האצטילכולין משמש כמעורר הגורם לשרירים להתכווץ. לקולטן המוסקריני לאצטילכולין אופן פעולה מסובך וממושך יותר. זהו קולטן המצומד לחלבון G. קישור לקולטן מפעיל שרשרת תגובות ביוכימית בתוך התא, אשר בסופה פתיחה או סגירה של תעלות יוניות על-פני הקרום ובכך שינוי חשמלי קל, הנמשך מאות אלפיות השנייה עד מספר שניות. לפיכך, לאצטילכולין המפעיל את הקולטן המוסקריני יש השפעה מווסתת (מודולטורית). הקולטנים נמצאים בחלקים שונים של מערכת העצבים המרכזית, ועל תאים של איברים פנימיים המעוצבבים על ידי המערכת הפאראסימפתטית. רבים מהתאים הללו הם תאי שריר חלק. פעילות כולינרגית מוסקרינית גורמת למשל להצרה של האישונים, האטה של הדופק, הפרשת רוק, כיווץ סימפונות הריאה, הפעלת המעי, כיווץ שלפוחית השתן ועוד. כאמור למעלה, במערכת העצבים המרכזית אצטילכולין הוא מוליך עצבי אחד בין רבים, ולכן קשה לייחס לו פעילות ייחודית ונבדלת. עם זאת, ניתן להראות השפעה חשובה שלו על תפקודים כמו המעבר בין שינה לערנות, ותהליכים תאיים של זיכרון ולמידה. האצטילכולין מעורב בתהליכי ויסות ושליטה של עיבוד מידע מלמעלה-למטה, המאפשרים מתן עדיפות למידע רלוונטי על פני מידע לא רלוונטי. לפגיעה במערכת הכולינרגית במוח יש, כנראה, תפקיד בהתפתחות מחלת אלצהיימר, שהיא הפרעה הרסנית, המשפיעה על אוכלוסייה מבוגרת על ידי פגיעה בזיכרון ובתפקודים קוגניטיביים אחרים. אובדן הזיכרון במחלת אלצהיימר נגרם מהתדרדרות הנוירונים אשר מפרישים את האצטילכולין. כאמור, אצטילכולין קשור לזיכרון וללמידה: במוחן של חולדות בסביבה מרובת גירויים נמצאו ריכוזים גבוהים שלו. אגדת השוקולד ותרומתו להצלחה במבחנים נולדה משום שהאנזים יוצר האצטילכולין מצוי בו. תרומתו הקוגניטיבית של השוקולד הוכחה אמנם עבור חולדות, אולם לא לגבי בני אדם. על האזורים שבהם עובר האצטילכולין נמנה ההיפוקמפוס, מעבד הזכרונות, וכנראה בשל כך אין חולה האלצהיימר, שההיפוקמפוס שלו נפגע, מסוגל לאחסן זיכרונות לטווח ארוך. לאצטילכולין קולטנים ניקוטיניים ומוסקריניים. לראשונים, הקולטים גם ניקוטין, יש השפעה מעוררת (ולכן הניקוטין ממריץ). רעלנים עצביים מסוימים, המשפיעים על אצטילכולין, יכולים לגרום לשיתוק שרירים: רעלן הבוטולינום, אשר נוצר מבקטריה בקופסאות שימורים שלא נאטמו היטב, חוסם את שחרור האצטילכולין בצמתי עצב-שריר ויכול לגרום למוות על ידי שיתוק העצבים המשמשים בנשימה. גזי-עצבים מסוימים, כגון סארין, אשר פותחו למטרות לחימה, וכן מספר חומרי הדברה נגד מזיקים, גורמים לשיתוק על ידי הרס האצטילכולין אסטראז, אנזים המפרק את האצטילכולין וכך מצמצם את ריכוזו, ברגע שהוא "נורה" לסינפסה. כאשר תהליך הצמצום נכשל, ישנה הצטברות בלתי נשלטת של אצטילכולין במערכת העצבים, דבר אשר הופך את ההעברה הנורמלית של שדרים במערכת העצבים לבלתי אפשרית. האטרופין מסוגל לחסום קולטנים של אצטילכולין, ולפיכך הוא מהווה תרופה לגז עצבים, אם כי גם הוא מסוכן כשלעצמו. האינדיאנים באזור האמזונס מושחים את חציהם ברעלים שונים המכונים קורארה. רעלים אלה נצמדים לקולטני אצטילכולין חיוניים, מפריעים לפעילותם וגורמים לשיתוק שרירי הריאות. תרופות המשפיעות על פעולת האצטילכולין נחלקות לתרופות כולינרגיות (המגבירות פעילותו) ולתרופות אנטי-כולינרגיות (המדכאות את פעילותו). תרופות כולינרגיות כוללות מעכבי אצטילכולין אסטראז כגון ריבסטיגמין (אקסלון), דונפזיל (אריספט, אסנטה, ממוריט) וגלנטאמין (רמיניל), המשמשות לטיפול נגד תסמיני מחלת אלצהיימר או מחלת פרקינסון ואשר תופעות הלואי שלהן כוללות הפרעות דופק, אי יציבות עם נפילות, ירידה בתיאבון ועוד. תרופות אנטיכולינרגיות כוללות מגוון רחב והן משמשות לטיפול במצבים הבאים: הפרעות דרכי נשימה - מרחיבי סמפונות, למשל איפראטרופיום ברומיד (ארובנט, אטרובנט, אוטריוין קומפליט), טיוטרופיום (ספיריבה, ספיולטו); כאב בטן או 'תסמונת מעי רגיז' - 'נוגדי עווית' (אנטיספזמוטים), למשל מבוורין (קולוטאל), דיציקלומין (נוטנסיל); דיכאון או כאב-עצבי, בעיקר טריציקליים, דוגמת אמיטריפטילין (אלטרולט, אלטרול) ועוד; 'שלפוחית רגיזה' (פעילות יתר של שלפוחית השתן, המתבטאים בדחיפות ותכיפות ו/או אי שליטה במתן שתן) - מרפי שלפוחית, למשל אוקסיבוטינין (לירינל, נוביטרופן), טולטרודין ׁ(דטרוסיטול), טרוספיום (ספזמקס, ספסמו-ליט, טרוסמוליט, טרוספס), סוליפנצין (וסיקר) תופעות הלוואי של תרופות אנטיכולינרגיות, נובעות בדרך כלל מעצם הפגיעה בפעילות של אצטילכולין במערכות הגוף והמוח השונות. הן כוללות דופק מהיר, ישנוניות, טשטוש ראייה, סחרחורת, אצירת שתן (צבירת שתן בשלפוחית מבלי יכולת להתרוקן), בלבול קל עד חמור (דליריום), הזיות, פה יבש, עצירות, עור יבש ועליית חום הגוף, נפילות ושברי עצם, פגיעה בתפקוד המיני ועוד. תופעות אלו שכיחות ומסוכנות במיוחד לבריאות בגיל המבוגר. אצטילכולין אסטראז אצטילכולין, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) Li, S. C. (2012). Neuromodulation of behavioral and cognitive development across the life span. Developmental psychology, 48(3), 810. גריג ר. ג. וזימברדו פ.ג. (2010). מבוא לפסיכולוגיה. הוצאת האוניברסיטה הפתוחה. Thiele, A., & Bellgrove, M. A. (2018). Neuromodulation of attention. Neuron, 97(4), 769-785. משרד הבריאות, אוטריוין קומפליט, עלון לצרכן משרד הבריאות, ספיריבה, עלון לצרכן משרד הבריאות, קולוטאל, עלון לצרכן משרד הבריאות, נוטנסיל, עלון לצרכן משרד הבריאות, אלטרול אלטרולט, עלון לצרכן משרד הבריאות, לירינל, עלון לצרכן משרד הבריאות, נוביטרופן, עלון לצרכן משרד הבריאות, דטרוסיטול, עלון לצרכן משרד הבריאות, ספזמקס, עלון לצרכן משרד הבריאות, וסיקר, עלון לצרכן Agnese Collamati, Anna Maria Martone, Andrea Poscia, Vincenzo Brandi, Anticholinergic drugs and negative outcomes in the older population: from biological plausibility to clinical evidence, Aging Clinical and Experimental Research 28, 2016-2, עמ' 25–35 doi: 10.1007/s40520-015-0359-7 M. Feinberg, The problems of anticholinergic adverse effects in older patients, Drugs & Aging 3, 1993-7, עמ' 335–348 doi: 10.2165/00002512-199303040-00004 ד"ר איריס רסולי, פרופ' יעקב מנצ'ל, טיפול תרופתי בקשישים, PharmaLine רבעון מקצועי לרוקחים, 2008, עמ' 6-7 מגר' דליה רבינוביץ'-פרוטר, פוליפרמסי בקשישים - תופעות לוואי של תרופות אנטיכולינרגיות, PharmaLine רבעון מקצועי לרוקחים, 2008, עמ' 8