נוגד טסיות

נוגדי טסיות (antiplatelet agents), או נוגדי התלכדות (antiaggregants), הם קבוצה של תרופות נוגדות פקקת הפועלות לעיכוב תהליך הקרישה על ידי מניעת הפעלת טסיות הדם. קבוצה זו, הגם שמביאה לתוצאה דומה של עיכוב פעולת הטסיות, מכילה תרופות בעלות מנגנון פעולה שונה, ולעיתים אף ניתנות מספר תרופות ממשפחות שונות במטרה להגביר את עיכוב הטסיות. התרופות הללו משמשות בעיקר באירועי פקקת עורקיים, דוגמת אוטם שריר הלב ושבץ מוחי, שם ריכוז הטסיות בקריש דם ופעילותן גבוהים יותר לעומת אירועי פקקת אחרים. כאשר דופן כלי הדם שלמה נמצאות הטסיות בדם במצב לא פעיל, בין היתר בשל הפרשת חנקן חמצני ופרוסטציקלין מתאי האנדותל המצפים את נהור כלי דם. נזק לדופן כלי הדם, למשל בזמן פציעה, מביא לירידה בהפרשת החנקן החמצני והפרוסטציקלין, ולחשיפת הרקמה מתחת לאנדותל. הטסיות שבמחזור הדם נצמדות לקולגן שברקמה הנחשפת, דרך מספר קולטנים על ממברנת הטסיות, בהם גליקופרוטאינים שונים דוגמת GP IIb/IIIa וגורם פון וילברנד, ומשופעלות. בתהליך שפעול הטסיות הן מפרישות ADP ומייצרות תרומבוקסאן A2, המגייסים טסיות נוספות להתלכדות בקריש הדם. במקביל, חשיפת הרקמה גורמת להפעלה של מערכת הקרישה במסלולים האינטרינזי והאקסטרינזי, אשר מחזקת את יציבות קריש הדם על פני אתר הפציעה. אספירין היא נוגד הטסיות הנפוץ ביותר ואחד מאבני היסוד בטיפול נוגד הטסיות. זוהי תרופה ותיקה מאוד המעכבת בצורה בלתי הפיכה את האנזים ציקלואוקסיגנאז 1 (COX-1), אשר משמש בתהליך היצירה של תרומבוקסאן A2. במינונים גבוהים אספירין גם משמש נוגד דלקת, בעיכובו את האנזים ציקלואוקסיגנאז 2 (COX-2), אך גם מבטל את העיכוב של התלכדות הטסיות על ידי פרוסטציקלין, שכן COX-2 מזרז יצירה של פרוסטציקלין. אספירין משמש לטיפול בתסמונת כלילית חדה וכן משמש למניעה שניונית של אירועי לב וכלי דם, לרבות אוטם שריר הלב ותעוקת לב, שבץ מוחי ומחלת העורקים הפריפריאליים. בהשוואה לפלצבו אספירין נמצא כמפחית את הסיכון להישנות אירועים אלה ב-25%. עם זאת, השימוש באספירין למניעה ראשונית של מחלת לב איסכמית שנוי במחלוקת, ובאוגוסט 2018 פורסם מחקר שלא מצא כי באוכלוסייה בעלת סיכון בינוני ונמוך ללקות במחלות לב וכלי דם אין תועלת בנטילת אספירין לצורך מניעה ראשונית, וכי הסיכון המוגבר לדמם אינו מצדיק את נטילת התרופה באנשים אלה. התרופות ממשפחה זו מעכבות באופן בלתי הפיך את P2Y12, הקולטן העיקרי ל-ADP על פני הטסיות, ופעמים רבות משמשות בטיפול משולב יחד עם אספירין. תרופות ממשפחת התיינופירידינים, קלופידוגרל ופרסוגרל הן קדם-תרופות, הדורשות שפעול מטבולי על ידי אנזים ממשפחת הציטוכרומים בכבד. לעומת זאת, טיקגרלור וקנגרלור הניתנת בעירוי אינן דורשות מטבוליזם בכבד ועובדת ישירות על הקולטן. קלופידוגרל נבדקה מול אספירין ונמצאה מורידה את הסיכון להישנות אירועי לב וכלי דם בכמעט 9%. טיפול משולב של קלופידוגרל ואספירין נמצא בהתוויה לטיפול לאחר השתלת תומכן. משך הטיפול נקבע לפי סוג התומכן והסיכון לדמם כתוצאה מהטיפול המשולב. כמו כן, השילוב משמש לטיפול בתסמונת כלילית חדה. קלופידוגרל אף משמשת למניעה שניונית של שבץ מוחי ממקור עורקי, אך לא הוכח כי טיפול משולב של אספירין וקלפוידוגרל יעיל יותר לעומת כל אחת מהתרופות לבד למניעה שניונית של שבץ מוחי או למניעה ראשונית של מחלת לב איסכמית. באנשים עם תסמונת כלילית חדה שהיו עתידים לעבור צנתור לב, נמצאה פרסוגרל יעילה יותר בהשוואה לקלופידוגרל בהפחתת הסיכון לתוצא משולב של תמותה, אוטם שריר הלב ושבץ מוחי ובהפחתת הסיכון לאירוע פקקת בתומכן מושתל. אולם, באנשים שלא עברו צנתור לא נצפתה יעילות דומה, ולכן התרופה ניתנת בהתוויה רק לאנשים שצונתרו או שמיועדים לעבור צנתור. שימוש בפרסוגרל גם כרוך בסיכון מוגבר לדמם מסכן חיים, ועל כן ננקטת זהירות במתן התרופה לאנשים מבוגרים, וקיימת התוויית נגד לתתה לאנשים עם דימום מוחי בעבר. טיקגרלור אף היא משמשת לטיפול בתסמונת כלילית חדה ונמצאה יעילה יותר מקלופידוגרל למניעת תוצא משולב של תמותה, אוטם שריר הלב ושבץ מוחי, ללא שיעורים מוגברים בדמם מסכן חיים, אך כן בדמם לא משמעותי. לציין כי השיעורים במניעת שבץ מוחי בלבד נמצאו דומים בין שתי התרופות. לפיכך, הקווים המנחים לטיפול בתסמונת כלילית חדה מציינים את טיקגרלור כעדיפה על קלופידוגרל בהתוויה זו. מעבר לסיכון המוגבר לדמם, לטיקגרלור תופעת לוואי נפוצה של קוצר נשימה והחמצה של פעימות חדריות באופן שאינו גורם לתסמינים. אלו תסמינים קלים החולפים מאליהם עם התארכות השימוש בתרופה. קנגרלור ניתנת בעירוי לפני צנתור לאנשים שלא קיבלו קודם לכן מעכבי קולטן ל-ADP. התרופה פועלת מידית ולזמן קצר. תרופות ממשפחה זו משמשות בתסמונת כלילית חדה טרם ביצוע צנתור לב באנשים שלא קיבלו קודם לכן מעכבי קולטן ל-ADP. אף שכולן מעכבות את הקולטן GP IIb/IIIa, הן בעלות מבנה ומנגנון פעולה שונים. אבסיקסימאב הוא מקטע Fab של נוגדן חד-שבטי ממקור עכברי נגד הצורה הפעילה של GP IIb/IIIa. הוא נקשר לקולטן ומונע את קישורו למולקולות ההדבקה של הטסיות. לעומתו, אפטיפיבטיד הוא פפטיד מעגלי בן שבע חומצות אמינו הנקשר למוטיב מסוים בפיברינוגן שאליו הקולטן נקשר, ואילו טירופיבאן הוא נגזרת לא פפטידית של טירוזין הדומה למוטיב אחר בפיברינוגן ובגורם פון וילברנד. מעבר לשימוש בתסמונת כלילית חדה, טירופיבאן ואפטיפיבטיד משמשים גם באנשים עם תעוקת לב לא יציבה בסיכון גבוה. שלוש התרופות ניתנות בעירוי עם מנת העמסה שלאחריה טיפול ממושך בן מספר שעות. התרופות מגבירות את הסיכון לדמם, וגם עלולות לגרום בשיעור נמוך לתרומבוציטופניה במנגנון מתווך חיסונית. תרומבוציטופניה שכיחה יותר עם אבסיקסימאב. דיפירידמול הוא נוגד טסיות חלש כשלעצמו, אולם הוא נמצא בתכשירים בשילוב עם אספירין, אשר משמשים למניעת שבץ מוחי לאחר התקף איסכמי חולף (TIA). התרופה מעכבת פוספודיאסטראז, ועל ידי כך מונעת את הפירוק של cAMP, שרמות גבוהות שלו מעכבות את שפעול הטסיות. כמו כן, התרופה מונעת קליטת אדנוזין על ידי הטסיות, דבר אשר מגביר עוד יותר את רמות cAMP. למרות יתרונותיו של התכשיר המשולב, הוא לא נמצא יעיל לפחות כמו קלופידוגרל במניעת שניונית של שבץ מוחי. בנוסף, הוא אינו מתאים לאנשים עם מחלת לב כלילית פעילה, בניגוד לקלופידוגרל. וורפקסר היא אנטגוניסט לקולטן לתרומבין PAR-1, ובכך היא מעכבת את שפעול הטסיות המתווך על ידי תרומבין. במחקר שבדק את התרופה למניעה שניונית היא נמצאה כמפחיתה סיכון לתמותה מאירועי לב וכלי דם, לאוטם שריר הלב ולשבץ, אך במחיר של הגברת הסיכון לדימום תוך-גולגולתי בצורה משמעותית לעומת פלצבו. לפיכך היא רשומה למניעה שניונית של אירועי לב וכלי דם באנשים עד גיל 75, השוקלים 60 ק"ג לפחות, שלא חוו אירועים של שבץ מוחי, התקף איסכמי חולף או דימום תוך-גולגולתי בעברם. נוגד קרישה מדיה וקבצים בנושא נוגדי טסיות בוויקישיתוף ד"ר איתי גל, מפתיע: מחקר נרחב מצא - אספירין לא מונע התקפי לב או שבץ, באתר ynet, 28 באוגוסט 2018