הורמון גדילה והזדקנות

מחקרים עדכניים מצביעים על קשר בין הורמון גדילה להזדקנות. ככל שנקלט בתאי המטרה יותר הורמון גדילה, הם מזדקנים יותר, ובהתאמה גם הגוף כולו חולה יותר במחלות הקשורות להזדקנות, כגון סרטן, סוכרת ועוד, ולהפך. תסמונת לרון היא סוג של מחלה נדירה. ידועים כ-250 חולים בלבד ברחבי העולם, בעיקר בישראל ובכמה ממדינות ערב, אף כי גם באקוודור. המחלה מתבטאת בכך שיש אמנם בגוף החולה כמות מספקת של הורמון גדילה, אולם עקב מוטציות שונות בגן המקודד ליצירת הקולטן (רצפטור) של ההורמון הזה, הרצפטור משתנה וההורמון איננו מצליח לבצע את פעולתו הרגילה, דהיינו להיצמד אל הרצפטור. בדרך הפעולה הרגילה, חלקו העליון של הרצפטור, הנמצא על פני המעטפת של תאי המטרה, קולט את ההורמון וכתוצאה מכך, חלקו התחתון, שבתוך התא, משחרר חלבונים מתאימים הגורמים לתא לבצע פעולה מסוימת. במקרה של הורמון הגדילה, הרצפטורים שלו בתאי הכבד, אלה שאין בהם מוטציה כמובן, גורמים לייצור insulinlike growth factor 1 או בקיצור IGF-1, אשר הוא הגורם לגדילה. לפיכך, בעלי המוטציה סובלים מחוסר IGF-1, או Severe primary IGF deficiency. הביטוי החיצוני של המחלה הוא גמדות - גובה החולים הבוגרים מגיע לכ-1 מטר בלבד - ותופעות נוספות, אבל גם מראה צעיר לכאורה של אותם גמדים. הביטוי הביוכימי הוא אותו חוסר ב-IGF-1, אשר אספקתו לחולים היא התרופה היחידה הידועה כיום למחלתם. המחלה התגלתה על ידי חתן פרס ישראל לרפואה לשנת 2009 פרופסור צבי לרון, ב-1958, אצל שלושה ילדים יהודים צאצאי יוצאי תימן, והוא פרסם את מחקריו עליה לראשונה ב-1966. התופעה החשובה ביותר לענייננו, הקשורה למחלה זו, היא חסינות כמעט מוחלטת מפני סרטן וסוכרת, בנוסף לאותו מראה צעיר לכאורה. כמו כן, ידוע כי שמרים, תולעים ומכרסמים בעלי מוטציה דומה, חיים באופן משמעותי יותר זמן מאשר קרוביהם חסרי המוטציה. צוות חוקרים מאוניברסיטת אוהיו, בראשות ג'ון קופצ'יק, גילה שעכברי מעבדה בעלי גן לקוי לקידוד הרצפטור של הורמון הגדילה, ממש כמו חולי תסמונת לרון, חיים 40% יותר מאשר עכברי המעבדה המקבילים להם, ה"בריאים". בפברואר 2011 פרסמה קבוצת חוקרים בראשות ד"ר (אוניברסיטת קיטו, אקוודור) חיימה גווארה-אגייר (Jaime Guevara-Aguirre), ופרופסור (אוניברסיטת דרום קליפורניה) ולטר לונגו (Valter D. Longo) ואחרים, מאמר, המתאר את תוצאותיהן של 24 שנות תצפית ומחקר, על 99 חולי תסמונת לרון תושבי דרום אקוודור. הנבדקים היו כולם ככל הנראה, לפי שמות משפחתם, צאצאי יהודי או יהודים אנוסים מספרד. גווארה-אגייר גילה אותם ב-1987 וכעבור שבע שנים הבחין בהבדלי התחלואה ביניהם לבין קרובי משפחתם שאינם חולים בתסמונת לרון. ב-2005 הוא צירף למחקרו גם את פרופסור לונגו האמריקאי. מסתבר, שבמשך כל שנות המחקר, דור שלם, איש מ-99 הנבדקים לא חלה בסוכרת. בהשוואה, אצל בני משפחתם, שחיו באותו אזור ואפילו באותו בית, אך לא היו חולים בתסמונת לרון, התגלתה סוכרת באחוזים דומים מאוד לאחוזי חולי הסוכרת המקובלים אצל שאר האוכלוסייה באזור - 5%. בנוסף, אישה אחת בלבד מכל הנבדקים חלתה במהלך 24 השנים הללו בסרטן. בהשוואה, אצל 17% מבני המשפחה הבריאים התגלו מקרי סרטן, שוב, דומה לאוכלוסייה הכללית באזור. בשל כל אלה, החוקרים מניחים שמושאי מחקרם הם בעלי פוטנציאל לתוחלת חיים ארוכה במיוחד, אולם מסתבר שאותם חולי תסמונת לרון גם חשופים הרבה מעבר למקובל לתאונות שונות, לוקים באלכוהוליזם ועוד, כך שהפוטנציאל הזה איננו בא לידי ביטוי. החוקרים גם השוו תרביות תאים של חולי תסמונת לרון, לאלה של קרוביהם הבריאים. נמצא כי ה-DNA בגרעיני תאי חולי תסמונת לרון נפגע הרבה פחות מפגיעות חיצוניות שונות, מאשר זה של קרוביהם הבריאים. בנוסף, אצל חולי לרון, תאים שה-DNA שלהם כן נפגע, השמידו את עצמם - התאבדו, תהליך ידוע של הגנה מפני סרטן. חולד ארצישראלי (החולד העיוור) וחולד עירום Heterocephalus glaber, הקרוב אליו, הם שני בעלי חיים, שידוע כי תהליך שכזה בדיוק מגן גם עליהם מפני סרטן לסוגיו. משך חייהם של שני בעלי חיים אלה ידוע כארוך מהמקובל אצל מכרסמים בגודלם וגם תופעות ההזדקנות ה"רגילות" נדירות אצלם. החולד העיוור חי עד גיל 21 שנים לפחות. החולד העירום - עד 31 שנים. יצוין כי הוספת כמויות קטנות של IGF-1, לתרבית תאי תסמונת לרון, העלימה לחלוטין את אפקט ההגנה הזה מפני מחלת הסרטן. בניסויים שערכה פרופסור סינתיה קניון בנמטודות היא גילתה גן בשם DAF-2, המקודד לרצפטור הקולט את אותו IGF-1. מסתבר שעצירתו של הגן DAF-2, המונעת את קליטת IGF-1, מכפילה את משך חיי התולעים הזעירות הללו. פרופסור קניון אף כינתה את הגן שגילתה בשם The Grim Reaper Gene או בעברית, גן מלאך המוות, על שום תכונותיו אלה. יש לשים לב כי מדובר בחבלה בחוליה אחרת לחלוטין מזו של חולי תסמונת לרון, בשרשרת המובילה מהורמון הגדילה ועד לתוצר הסופי. הורמון הגדילה נקשר לרצפטור, שגורם מצידו לשחרור IGF-1, הנקשר לרצפטור שונה לחלוטין. אצל חולי לרון נפגע הרצפטור הקולט את הורמון הגדילה. קניון לעומת זאת פגעה בגן המקודד ליצירתו של הרצפטור השני. הייתה כאן הוכחה כי כל פגיעה בכל חוליה בשרשרת, גורמת לננסות, אבל במקביל גם מאריכה את החיים, וככל הנראה גם מונעת סוכרת וסרטן. פרופסור (אוניברסיטת דרום אילינוי) אנדריי ברטקה זכה ב-2003 בפרס קרן מתושלח לאריכות ימים, לאחר שהצליח להכפיל את משך חייו של עכבר מעבדה בעל מוטציה דומה, אף כי לחלוטין לא זהה, לא למוטציה שאצל חולי תסמונת לרון, ולא לזו של תולעי פרופסור קניון. על פי ברטקה, העכברים שלו היו בעלי כמות נמוכה של IGF-1. כלומר, מדובר בפגיעה בחוליה גנטית דומה או קרובה יותר לזו של חולי תסמונת לרון, מאשר לזו של הנמטודות של קניון. שוב, החשוב לענייננו, כדברי ברטקה: "הראינו שהעכברים הגמדים שלנו האריכו ימים ושמרו על יכולות קוגניטיביות (שכליות), כגון יכולות למידה וזיכרון כמו של עכברים צעירים, אפילו בגיל מבוגר". ברטקה טוען ש"דיאטת רעב", כמו גם התרופה רפמיצין, הפוגעת בגן לייצור TOR (אנזים), גם הן פוגעות כל אחת בחוליה אחרת בשרשרת הקשר הזו בין הורמון גדילה והזדקנות, והתוצאה שלהן דומה גם היא - אריכות ימים, חסינות למחלות זיקנה למיניהן, כמו סרטן וסוכרת, ואם הדברים קורים בטרם בגר מושא הניסויים, אזי גם לננסות. ברטקה חוקר במקביל גם עכברים בעלי תופעה ביולוגית הפוכה, דהיינו בעלי עודף הורמון גדילה ומכאן גם כמות גדולה יחסית של IGF-1. זה מכבר ידוע לגבי אלה, כי תוחלת חייהם נמוכה והם בעלי תנגודת לאינסולין, כלומר חולים בסוכרת. בהקשר זה, בשוק התרופות הנוכחי קיימת ומשווקת כבר לציבור תרופה נדירה הקרויה pegvisomant או Somavert. התרופה מיועדת לריפוי אקרומגליה (Acromegaly) או "ענקות", מחלה ההפוכה לאלה שתוארו למעלה, בה יש בגוף עודף בהורמון גדילה. אחד הרעיונות הוא לבדוק אם התרופה הנ"ל כנגד הענקות, מורידה את רמות IGF-1 בגוף החולים במחלה זו ואולי תרופה זו מסוגלת גם להאריך את תוחלת החיים ולרפא את הסוכרת של העכברים שיקבלו אותה. כאן המקום להזהיר עם זאת, כי כמות מסוימת של IGF-1 בגוף היא הכרח וכי העדרו של הורמון זה עלול לגרום לסיבוכים ולמחלות רציניות. רונלד דה פיניו חיי נצח לובסטר טלומראז רפמיצין סינתיה קניון גבול הייפליק DAF-2 קצב לב ותוחלת חיים West Michael, The Immortal Cell, One Scientist’s Quest to solve the Mystery of Human Aging, Doubleday, NY, 2003 Gavrilov L.A., Gavrilova N.S., The Biology of Life Span, A Quantitative Approach, NY: Harwood Academic Publishers, 1991 Leonard Hayflick, How and Why We Age, Ballantine Books, NYC, 1994 לנארד הייפליק, "כיצד ומדוע אנו מזדקנים?", הוצאת מגנס, תרגום: עמנואל לוטם, 1999. נעמי דרום, המדע בדרך להביס את הזקנה: "הגוף הוא מכונה נפלאה - ומכונות אפשר לתקן", באתר TheMarker‏, 25 בדצמבר 2010 Laron's syndrome Whonamedit Genetic pituitary dwarfism with high serum concentation of growth hormone--a new inborn error of metabolism? Isr J Med Sci. 1966 Mar-Apr;2(2):152-5. Laron Syndrome (Primary Growth Hormone Resistance or Insensitivity): The Personal Experience 1958–2003 JCEM, מרץ 2004 Growth Hormone Receptor Deficiency is Associated With a Major Reduction in Pro-aging Signaling, Cancer and Diabetes in Humans Sci Transl Med 16 February 2011: Vol. 3 no. 70 pp. 70ra13 הניו יורק טיימס, 16 בפברואר 2011 טיים מגזין, 17 בפברואר 2011 Gene Mutation Key To Ecuador Group's Health HAGR דיילי מייל, 26 באוקטובר 2010 פרס קרן מתושלח לאנדריי ברטקה, באתר הקרן מסר מאנדריי ברטקה, באתר אוניברסיטת דרום אילינוי על הספר, באתר הוצאת מגנס צבי ינאי, ‏מוכרחים למות?, באתר "הידען", 4 ביולי 2000 הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.