שליח שניוני

השליחים השניונים (גם: סיגנלים שניונים) הם מערכת בפיזיולוגיית התא המשמשת להעברת אותות ביוכימיים. בתהליך זה, קישור חוץ-תאי של מולקולת סיגנל ראשונית מתועל לקסקדת (שרשרת) אירועים שמובילה לשינויים בתהליכים תוך-תאיים. מערכת השליחים השניוניים מסתמכת על קולטנים חוצי ממברנה. קולטנים אלה נמצאים על פני שטח קרום התא, אליהם נקשרים הורמונים או מוליכים עצביים המהווים את הסיגנל הראשוני. הקישור נעשה מחוץ לתא באינטראקציה חלשה והפיכה וגורם לשינוי קונפורמצית החלבון, במבנה השניוני והרביעוני, וכתוצאה מכך במדיום התוך תאי שבו נוצרות מולקולות של השליחים השניונים המתווכות את תהליך התקשורת שהתחיל. השליחים השניונים הם למעשה מולקולות קטנות וחופשיות במדיום התוך תאי המסוגלות להגיע לכל מקום בתא (אברונים שונים, גרעין התא וכדומה) ולהעביר את המידע האצור בהן ועל ידי כך לגרום לשינוי בפעילות חלבונים שונים בתא. הסיגנלים יכולים להיות ממגוון רחב של מולקולות כגון פוספוליפידים, יונים ועוד. כל סיגנל ישתחרר בהתאם לתגובה מסוימת ויגרום להשפעה שונה. למרות המגוון הרב הסיגנלים השונים בעלי מספר תכונות משותפות, כל הסיגנלים השניוניים יכולים על ידי ראקציה אנזימטית ספציפית להיות מסונזים ופעילים ומנגד להעצר ולהתפרק, זאת בהתאם לדרישות התא. בנוסף, חלק מהסיגנלים השניוניים (כמוCa+2) יכולים להיות מאוחסנים באורגנלות תאיות ולהשתחרר במהירות רבה כשהתא זקוק להם, ללא צורך בסנתוז מחדש בכל פעם. ישנם שלושה סוגים עיקריים של מולקולות סיגנל שניוני: מולקולות הידרופוביות: מולקולות שאינן מסיסות במים, כמו: דיאצילגליצרול, IP3 ופוספאטידילינוזיטולז, אשר עוברות בדיפוזיה מהרשתית הציטופלסמתית לחלל הפלסמתי בו נקשרות ומשפעלות חלבונים מסוימים. מולקולות הידרופיליות: מסיסות במים כמו: cAMP, cGMP, וCa+2 שממוקמות בתוך הציטוזול. גזים: כמו ניטריט אוקסיד (NO) ופחמן חד-חמצני (CO) שיכולות לעבור בציטוזול בדיפוזיה ולחצות ממברנה תאית. סיגנלים שניוניים פועלים במספר מנגנונים שונים, אך התהליך הכללי הוא די דומה. השוני בהשפעה ובפעילות נובע ממעורבות של מולקולות שונות בתהליך העברת האותות. בכל המקרים הסיגנל הראשוני מועבר על ידי מוליך עצבי או הורמון שנקשר לקולטן על פני הממברנה. הקישור המתואר גורם לשינוי הרצפטור וגורם לו לחשוף אתר קישור לחלבון G (ה G-protein). חלבוני הG (נקראים על שם מולקולות ה-GDP וה-GTP שנקשרות אליהן) קשורים בקשר קוולנטי לממברנה הפנימית של התא, אלו הם חלבונים הטרוטימרים, המורכבים משלוש תתי יחידות: אלפא, בטא וגמא. עם קשירת חלבוני הG לרצפטור הם מסוגלים להחליף GDP (גואנוזין דיפוספאט) שנמצא על תת-יחידה אלפא שלו למולקולת GTP (גואנוזין טריפוספאט). עם החלפה זו תת-היחידה אלפא משתחררת מהטרימר, משנה אפיניות וקונפורמציה ומשתחררת מתתי היחידות בטא וגמא. כעת אלפא נמצאת חופשייה ונעה לאורך הממברנה התוך תאית כאשר היא מאוקטבת ויכולה להעביר מידע. בסופו של דבר אלפא נקשרת לחלבון אפקטור שעם הקישור מתחיל ביצירת שליחים שניוניים. השליחים השניוניים יאקטבו מולקולות חלבוניות נוספות ויגרמו לפעילות. התא זקוק לרמת פעילות וייצור מסוימת. לכן, כאשר התא קיבל את האספקה הדרושה לו, יש לעצור את התהליך על מנת שלא יהיה בזבוז של אנרגיה וחומר שלא לצורך. הפסקת פעילות הסיגנלים נעשית על ידי אנזים, כדוגמת GTpase, בעל פעילות הידרוליזה איטית שיגרום לקשירת הGDP מחדש לחלבוני הG ובכך בהדרגה לכיבוי והפסקת כל השלבים המעורבים בתהליך. מחלות סרטן שונות רבות נובעות מתאים סרטניים שהשתלטו על מנגנון כיבוי הסיגנלים וגורמים לחוסר בוויסות פעילותם. בעיות שיכולות לנבוע מכך למשל: אי הפסקת חלוקה של תא, הגברת תהליכים כמו הגליקוליזה ועוד. ניתן להשתמש בתרופות המכילות מעכבים שונים לאחד התהליכים שתוארו לעיל על מנת לטפל. ניתן לראות בתהליך העברת הסיגנלים אמפליפיקציה, הגברה של תגובה, מספיק לתא מעט מאוד סיגנל ראשוני שיקשר לתא על מנת שתגובה תוגבר. עם ההקשרות ישנו שינויי מבני, אקטיבציה של חלבונים ומאותה כמות קטנה של סיגנל ראשוני ייווצרו הרבה מאוד סיגנלים שניוניים. קולטן המצומד לחלבון G cAMP Alexandra C. Newton, Martin D. Bootman, John D. Scott, Second Messengers, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 8, 2016-8, עמ' a005926 doi: 10.1101/cshperspect.a005926