הידרוקסיקרבמיד

הידרוקסיקרבמיד, הידועה גם בשם הידרוקסיאוריאה ובשם המסחרי הידריאה, היא תרופה המשמשת לאנמיה חרמשית, תרומבוציטמיה ראשונית, לוקמיה מיאלואידית כרונית וסרטן צוואר הרחם. באנמיה חרמשית היא מגבירה את ביטוי ההמוגלובין העוברי ומפחיתה את מספר ההתקפים. התרופה ניטלת על ידי בליעה. תופעות הלוואי השכיחות כוללות דיכוי מח עצם, חום, אובדן תיאבון, בעיות פסיכיאטריות, קוצר נשימה וכאבי ראש. יש גם חשש מהגברת הסיכון לסרטן בשלב מאוחר יותר. שימוש במהלך ההיריון בדרך כלל מזיק לתינוק. הידרוקסיקרבמיד היא כימותרפיה ודרך פעולתה המשוערת היא חסימת יצירת DNA. הידרוקסיקרבמיד אושרה לשימוש רפואי בארצות הברית בשנת 1967. התרופה נמצאת ברשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי וזמינה כתרופה גנרית. הידרוקסיקרבמיד משמשת בהתוויות הבאות: מחלה מילופרוליפרטיבית (בעיקר תרומבוציטמיה ראשונית ופוליציטמיה ורה). היא נמצאה עדיפה על פני אנאגרליד מבחינת השליטה בתרומבוציטמיה ראשונית. אנמיה חרמשית (כתרופה המגבירה את ייצור ההמוגלובין העוברי שמעכב את הפיכת ההמוגלובין לפולימר וכן על ידי הפחתת תאי דם לבנים התורמים למצב הדלקתי הכללי בחולי אנמיה חרמשית). טיפול קו שני בפסוריאזיס (כתרופה המאטה את החלוקה המהירה של תאי העור) מסטוציטוזיס מערכתית לוקמיה מיאלואידית כרונית (הוחלפת ברובה על ידי אימטיניב, אך עדיין בשימוש בשל עלות-תועלת שלה) תופעות הלוואי המדווחות הן: תגובות נוירולוגיות (כגון כאב ראש, סחרחורת, נמנום, חוסר התמצאות, הזיות ועוויתות), בחילות, הקאות, שלשולים, עצירות, רירית, אנורקסיה, סטומטיטיס, דיכוי מח עצם (רעילות מגבילת מינון; עלולה להימשך 7–21 ימים עד להתאוששות אחרי שהתרופה הופסקה), אנמיה מגלובלסטית, מיעוט טסיות, דימום, שטפי דם, כיב במערכת העיכול וניקוב, דיכוי חיסוני, מיעוט תאים לבנים בדם, התקרחות (נשירת שיער), פריחות בעור (למשל, פריחה maculopapular), אריתמה, גרד, שלפוחיות או גירוי של העור והריריות, בצקת ריאות, הפרעות ברמות אנזימי כבד, קריאטינין ואוריאה בדם. בשל השפעתה השלילית על מח העצם, מעקב קבוע אחר ספירת הדם המלאה הוא חיוני, כמו גם תגובה מוקדמת לזיהומים אפשריים. בנוסף, תפקוד הכליות, חומצת שתן ואלקטרוליטים, כמו גם אנזימי כבד, נבדקים בדרך כלל. יתר על כן ובגלל כך, קיימת התוויית נגד לשימוש בו באנשים עם לויקופניה, טרומבוציטופניה או אנמיה חמורה. הידרוקסיקרבמיד שימשה בעיקר לטיפול במחלות מיאלופרוליפרטיביות, שיש להן סיכון מובנה להפוך ללוקמיה מיאלואידית חריפה. קיים חשש ותיק כי הידרוקסיבמיד עצמה נושאת סיכון ללוקמיה, מה שהיווה מחסום לשימוש הרחב יותר בחולים עם אנמיה חרמשית. הידרוקסיקרבמיד מקטינה את הייצור של דה-אוקסי-נוקלאוטידים באמצעות עיכוב של האנזים ריבונוקלאוטיד רדוקז על ידי ספיחת רדיקלים חופשיים של טירוסיל - המעורבים בחיזור דיפוספטים של נוקלאוזיד (NDPs). בטיפול באנמיה חרמשית, הידרוקסיקרביד מעלה את ריכוז ההמוגלובין העוברי. מנגנון הפעולה המדויק עדיין לא ברור, אך נראה כי הידרוקסיקרביד מגביר את רמות תחמוצת החנקן, וגורם להפעלת גואניליל ציקלאז מסיס וכתוצאה מכך לעלייה ב-GMP הציקלי, להפעלה של ביטוי גן גמא גלובין ולבניית שרשרת גמא הנחוצה להמוגלובין עוברי (HbF) אשר אינו מתפלמר. לכן נמנע עוות תאי דם אדומים על ידי ההמוגלובין עם המוטציה (HbS), האחראי למחלת תאי החרמש. תאים אדומים בוגרים המכילים יותר מ-1% HbF נקראים תאי F. תאים אלה הם צאצאים של מאגר קטן של מבשרי אריתרואידים לא בשלים (BFU-e) השומרים על היכולת לייצר HbF. הידרוקסיקרבמיד גם מדכאת את הייצור של גרנולוציטים במח העצם, כך שיש לו השפעה מדכאת חיסון, במיוחד באתרי כלי דם שבהם תאי חרמש חסמו את זרימת הדם. הידרוקסיאוריאה דווחה כאנדוגנית בפלסמת דם אנושית בריכוזים של כ-30 עד 200 נ"ג/מ"ל. הידרוקסיאוריאה הוכנה בדרכים רבות ושונות מאז הסינתזה הראשונית שלה בשנת 1869. כימאי התרופות דרסלר וסטיין יצרו הידרוקסיאוריאה מהידרוקסילאמין, חומצה הידרוכלורית ואשלגן ציאניד כתרגול טכני בכימיה אורגנית, כחלק מסדרת ניסויים המייצרים נגזרות של אוריאה. רק אחרי יותר מחמישים שנה נבדקה הידרוקסיאוריאה במחקר על רעילות של מטבוליטים של חלבונים. בשל תכונותיה הכימיות, הידרוקסיאוריאה נחקרה כחומר נגד-התחרמשות. מנגנון נפוץ אחד לסינתזה של הידרוקסיאוריאה הוא תגובה של סידן ציאנאט עם הידרוקסילאמין חנקתי באתנול נקי ועל ידי תגובה של ציאנטים של מלח (כגון נתרן או אשלגן) והידרוקסילאמין הידרוכלוריד בתמיסה מימית. הידרוקסיאוריאה הוכנה גם על ידי המרת שרף חילופי אניוני אמוניום רבעוני מצורת הכלוריד לצורת ציאנט עם נתרן ציאנט והגבה של השרף בצורת ציאנט עם הידרוקסילאמין הידרוכלוריד. שיטה זו של סינתזת הידרוקסיאוריאה נרשמה כפטנט על ידי חוסיין וחב' ב-2015. הידרוקסיאוריאה היא אנטי-מטבוליט, של אוריאה בעלת מונו-הידרוקסיל-מוחלף (הידרוקסיקרבמט). בדומה לתרופות נוגדות מטבוליטים אחרות נגד סרטן, היא פועלת על ידי שיבוש תהליך שכפול ה-DNA של תאי סרטן המתחלקים בגוף. הידרוקסיאוריאה מעכבת באופן סלקטיבי ריבונוקלאוזיד-דיפוספט-רדוקטז, אנזים הנדרש להמרת ריבונקלאוזיד דיפוספטים לדאוקסיריבונוקלאוזיד דיפוספטים, ובכך מונע מהתאים לעזוב את שלב G1/S של מחזור התא. הידרוקסיאוריאה גם יוצרת רגישות לקרינה על ידי שמירת התאים בשלב G1 הרגיש לקרינה ועל ידי הפרעה לתיקון ה-DNA. מחקר ביוכימי בחן את תפקידה כמעכבת שכפול DNA באמצעות דלדול של מאגר הדאוקסיריבונוקלאוטידים בתא והחוקרים הציעו כי השכפול נעצר באמצעות מנגנון המזהה ירידה מערך סף של רמת דאוקסיריבונוקלאוטידים. הידוקסיאוריאה גם גורמת לשבירת גדיל כפול של DNA ליד מזלגות שכפול (ראה תיקון DNA). תיקון של DNA שניזוק על ידי כימיקלים או הקרנה מעוכב גם הוא על ידי הידרוקסיאוריאה, מה שמציע סינרגיה פוטנציאלית בין הידרוקסיאוריאה לבין קרינה או חומרי אלקילציה. להידרוקסיאוריאה יש יישומים פרמקולוגיים מחקריים רבים, לפי מערכת הסיווג של נושאים רפואיים במאמרים (MeSH): חומר אנטי-נאופלסטי - חומר המעכב או מונע התפשטות של ניאופלזמה. תרופה אנטי חרמשית - המשמשת למניעה או השבתה של אירועים פתולוגיים המובילים ל'התחרמשות' של אריתרוציטים באנמיה חרמשית. מעכבת סינתזת חומצות גרעין - מעכבת ייצור של DNA או RNA בתאים. מעכבת אנזים - תרכובות או חומרים המתחברים עם אנזים באופן שימנע את שילוב הסובסטרט-אנזים התקין ואת התגובה הקטליטית. מעכבי ציטוכרום P-450 CYP2D6 - פועל כמעכב לאחד האנזימים החשובים ביותר המעורבים בחילוף החומרים של קסנוביוטיקה בגוף, CYP2D6 חבר במערכת ציטוכרום P450 מעורב אוקסידאז. שמות המותג כוללים: Hydrea, Litalir, Droxia ו-Siklos.[דרוש מקור] מדיה וקבצים בנושא הידרוקסיקרבמיד בוויקישיתוף "Hydroxyurea". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. "Hydroxyurea". The American Society of Health-System Pharmacists. נבדק ב-8 בדצמבר 2016. {{cite web}}: (עזרה) "Hydrea 500 mg Hard Capsules – Summary of Product Characteristics (SPC) – (eMC)". www.medicines.org.uk. אורכב מ-המקור ב-20 בדצמבר 2016. נבדק ב-14 בדצמבר 2016. {{cite web}}: (עזרה) World Health Organization, [https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1237479/retrieve World Health Organization Model List of Essential Medicines 21st List 2019], ‏2019 "Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia". N. Engl. J. Med. 353 (1): 33–45. ביולי 2005. doi:10.1056/NEJMoa043800. PMID 16000354. {{cite journal}}: (עזרה) "Systematic review: Hydroxyurea for the treatment of adults with sickle cell disease". Ann. Intern. Med. 148 (12): 939–55. ביוני 2008. doi:10.7326/0003-4819-148-12-200806170-00221. PMC 3256736. PMID 18458272. {{cite journal}}: (עזרה) "Hydroxyurea as an alternative therapy for psoriasis". Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2004. pp. 13–7. PMID 17642550. אורכב מ-המקור ב-2009-07-03. Escribano, L.; Álvarez-Twose, I. N.; Sánchez-Muñoz, L.; Garcia-Montero, A.; Núñez, R.; Almeida, J.; Jara-Acevedo, M.; Teodósio, C.; et al. (2009). "Prognosis in adult indolent systemic mastocytosis: A long-term study of the Spanish Network on Mastocytosis in a series of 145 patients". Journal of Allergy and Clinical Immunology. 124 (3): 514–521. doi:10.1016/j.jaci.2009.05.003. PMID 19541349. Dalziel, K.; Round, A.; Stein, K.; Garside, R.; Price, A. (2004). "Effectiveness and cost-effectiveness of imatinib for first-line treatment of chronic myeloid leukaemia in chronic phase: A systematic review and economic analysis". Health Technology Assessment. 8 (28): iii, ii1–120. doi:10.3310/hta8280. PMID 15245690free{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: postscript (link) Liebelt, E.; Balk, S.; Faber, W.; Fisher, J.; Hughes, C.; Lanzkron, S.; Lewis, K.; Marchetti, F.; Mehendale, H. (2007). "NTP-CERHR expert panel report on the reproductive and developmental toxicity of hydroxyurea". Birth Defects Research, Part B. 80 (4): 259–366. doi:10.1002/bdrb.20123. PMID 17712860. The Gale encyclopedia of cancer : a guide to cancer and its treatments, Detroit : Thomson/Gale, 2005, עמ' 514-516, ISBN 978-1-4144-0362-5 "HYDREA" (PDF). Accessdata.fda.gov. US Food and Drug Administration. Platt OS (2008). "Hydroxyurea for the treatment of sickle cell anemia". N. Engl. J. Med. 358 (13): 1362–9. doi:10.1056/NEJMct0708272. PMID 18367739. Orah S. Platt, Hydroxyurea for the treatment of sickle cell anemia, The New England Journal of Medicine 358, 2008-03-27, עמ' 1362–1369 doi: 10.1056/NEJMct0708272 "Hydroxyurea induces fetal hemoglobin by the nitric oxide-dependent activation of soluble guanylyl cyclase". J Clin Invest. 111 (2): 231–9. 2003. doi:10.1172/JCI16672. PMC 151872. PMID 12531879. Kettani, T; Gulbis, B; Ferster, A; Kumps, A (2009). "Plasma hydroxyurea determined by gas chromatography-mass spectrometry". Journal of Chromatography B. 877 (4): 446–450. doi:10.1016/j.jchromb.2008.12.048. PMID 19144580. Dresler WFC; Stein R (1869). "Ueber den Hydroxylharnstoff". Justus Liebigs Ann. Chem. pp. 1317–22. doi:10.1002/jlac.18691500212. Rees C. David (2011). "The rationale for using hydroxycarbamide in the treatment of sickle cell disease". Haematologica. 96 (4): 488–491. doi:10.3324/haematol.2011.041988. PMC 3069221. PMID 21454878. Graham P.J. (1955). "Synthesis of Ureas". E.I. du Pont de Nemours & Co., Wilmington, DE. US Patent No. 2, 705, 727. "New Method for Synthesis of Hydroxyurea and Some of its Polymer Supported Derivatives As New Controlled Release Drugs". Journal of Basrah Research. 41 (1). 2016. doi:10.13140/RG.2.1.3607.2720. "Pharmacology and Biochemistry". PubChem. אורכב מ-המקור ב-2017-05-18. "Hydroxyurea arrests DNA replication by a mechanism that preserves basal dNTP pools". J. Biol. Chem. בינואר 2004. pp. 223–30. doi:10.1074/jbc.M303952200. PMID 14573610free {{cite web}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: postscript (link) Yarbro JW (1992). "Mechanism of Action". Seminars in Oncology. 19 (3): 1–10. PMID 1641648. "Pharmacology and Biochemistry". PubChem. אורכב מ-המקור ב-2017-05-18. הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.