חמצון בטא

חמצון בטא (β oxidation), הוא מסלול מטבולי בו מפורקות חומצות שומן בתאי הגוף לשם הפקת אנרגיה במיטוכונדריה במסגרת מעגל קרבס. התהליך נקרא כך משום שחיתוך מולקולות האצטיל קואנזים A המתרחש בתהליך מתבצע אחרי הפחמן המסומן בתור פחמן בטא. ניצול חומצות השומן כמקור לאנרגיה היא תופעה שכיחה וחשובה המתרחשת בגוף החי כאשר אין אספקת גלוקוז זמינה לתהליך. פירוק חומצות השומן מניב כמות של פי כמה וכמה יותר אנרגיה מאשר פירוק הסוכרים בתהליך הגליקוליזה. תהליך הגלוקונאוגנזה, כלומר סינתזת הגלוקוז בגוף דורש כמויות גדולות של אנרגיה. תהליך חמצון בטא הוא המנגנון הבלעדי להספקת אנרגיה זו. חמצון בטא מורכב מסדרה של ארבעה תהליכים עוקבים המתבצעים על חומצת שומן מסוימת אשר בסופם מתקבלת מולקולת אצטיל קואנזים A חופשית המועברת ישירות אל מעגל קרבס, וחומצת שומן שהתקצרה בשני פחמנים אשר כעת עוברת גם היא את אותו התהליך וחוזר חלילה עד לפירוקה הסופי. המקור לחומצות השומן הוא במאגרי השומן בגוף ומהמזון. מאגרי השומן מתרכזים בתאי שומן (אדיפוציטים) בצורת מולקולות טריגליצריד, המורכבות מחד סוכר גליצרול ושלש חומצות שומן. על מנת לנצל את חומצות השומן הללו להפקת האנרגיה יש לבצע תחילה מספר שלבים מקדימים הכוללים את פירוק הטריגליצריד למרכיביו, ושינוע חומצות השומן החופשיות לתאי הגוף השונים. גם ניצול חומצות השומן מהמזון דורש מספר שלבים מקדימים הכוללים את אריזת הטריגליצרידים בליפופרוטאינים מיוחדים. תהליך פירוק הטריגליצרידים בתאי השומן מתבצע הודות לעלייה בהורמוני הגלוקגון או האפינפרין בדם. הורמונים אלה גורמים בראש ובראשונה להפעלת אנזים ליפאז ספציפי (Hormone Sensitive Lipase) אשר מתחיל לפרק את הטריגליצריד למרכיביו. חומצות השומן החופשיות משונעות בשלב הבא, על ידי חלבון האלבומין אל תאי הגוף השונים. בהגיעם אל התאים, מסוגלות חומצות השומן לעבור את ממברנות התאים הודות לשומניות שלהם ולמסיסות הנמוכה שלהם במים. תוצרי המזון וביניהם גם טריגליצרידים אשר מגיעים למעי הדק מפורקים על ידי סדרה של אנזימים ונספגים בדופן אפיתל המעי. בעוברם את האפיתל הם נבנים מחדש כטריגליצריד ונארזים בליפופרוטאינים מיוחדים שנקראים כילומיקרונים ומשונעים בזרם הדם אל תאי הגוף. בהגיעם אל התאים, מפורקים הכילומיקרונים וחומצות השומן מועברות אל פנים התא. בעוברם את קרום התא מגיעות חומצות השומן לציטוזול התאי ומיד מגיבות עם קואנזים A ויוצרות מולקולת אציל קואנזים A אשר נחוצה לתהליך חמצון בטא. ריאקציה זו דורשת השקעה של אנרגיה ולכן מולקולת ATP אחת מנוצלת בתהליך. אולם מולקולות האציל קואנזים A אינן מסוגלות להיכנס אל תוך פנים המיטוכונדריה, מפני שהן אינן מצליחות לחדור את הקרום הפנימי שלהן. המעבר למיטוכנדריה מתאפשר אם כך הודות למולקולת הקרניטין, אשר מגיבה עם האציל קואנזים A ליצירת מולקולת אציל קרניטין. ריאקציה זו מזורזרת בנוכחות האנזים קרניטין אציל טְרַנְסְפֵרַאז I. אציל קרניטין חודרת את הקרום הפנימי ובתוך חלל המיטוכונדריה חוזרת לצורת אציל קואנזים A בנוכחות האנזים אציל טרנספראז II. כעת מולקולות האציל קואנזים A מתחילות את חמצון הבטא בפועל. כאמור, מטרת העל של התהליך הזה היא לבצע חיתוכים של מולקולות אצטיל קואנזים A על מנת לנצל אותן במעגל קרבס לצורך הפקת אנרגיה. לתהליך ארבעה שלבים: סילוק זוג מימנים מחומצת השומן ויצירת קשר כפול זמני מסוג טראנס בין פחמן האלפא לבין פחמן הבטא. ריאקציה זו מתרחשת הודות לאנזים אציל קואנזים A דֵהִידְרוֹגֵנָאז והמטבוליט שמתקבל נקרא טְרַאנְס-Δ אֶנוֹאִיל קואנזים A. אנזים זה נעזר במולקולה נשאית האלקטרונים FAD המשמשת לו כקואנזים. זהו השלב החשוב ביותר אשר קובע את קצב התהליך כולו. הכנסת מולקולת מים באמצעות האנזים אֶנוֹאִיל הִידְרַטָאז, דבר הגורם לפתיחת הקשר הכפול וקבלת מולקולת הִידְרוֹקְסִיאָצִיל קואנזים A. הוצאת מימנים נוספת, הפעם בעזרת מולקולה נשאית האלקטרונים NAD והאנזים בטא הידרוקסיאציל קואנזים A דהידרוגנאז לקבלת המטבוליט קֵטוֹאִצִיל קואנזים A. חיתוך מולקולת קואנזים A בעזרת האנזים תִּיאוֹלִאז מתוך מולקולת קטואציל קואנזים A. דבר הגורם לחומצת השומן להקצר בשני פחמנים. אצטיל קואנזים A מנוצל במעגל קרבס בעוד שחומצת השומן הנותרת חוזרת על אותו התהליך מהתחלה כאשר היא נדחסת עם קואנזים A, לקבלת אציל קואנזים A חדשה בנוכחות אותו התיאולאז (ראו איור). התהליך אשר מפורט לעיל מתרחש במצב האידיאלי בו חומצת השומן היא רוויה, כלומר ללא נוכחות של קשרים כפולים בין הפחמנים המרכיבים אותה. אולם רוב חומצות השומן בטבע הן בלתי רוויות, כלומר בעלות אחד או יותר קשרים כפולים. נוכחות של קשרים כפולים אינה מהווה בעיה בתנאי שהקשר הכפול הוא מסוג טראנס, מפני שקשר מסוג זה מתקבל באופן טבעי לאחר השלב הראשון בתהליך. הבעיה תיווצר אם הקשר הכפול הוא מסוג ציס, מפני שהאנזים אנואיל הידרטאז (האנזים אשר מכניס מולקולת מים) אינו מסוגל לתפקד במצב כזה. בשביל להתגבר על הבעיה מגיע האנזים אֶנוֹאִיל קואנזים A אִיזוֹמֵרָאז אשר משנה את מצב הציס למצב טראנס ובכך מאפשר את המשך החמצון. תהליך הפירוק של חומצות שומן בעלות מספר פחמנים אי זוגי מתבצע באופן זהה לתהליך אשר מתבצע עבור חומצות שומן זוגיות עד לשלב האחרון בו נותרת חומצת שומן בודדת בעלת שלושה פחמנים שנקראת פְּרוֹפְּיוֹנִיל קואנזים A. חומצת שומן זו אינה יכולה להיכנס למעגל קרבס אשר דורש מולקולות אצטיל קואנזים A בלבד אשר מתקבלות אך ורק בתום חמצון בטא לחומצות שומן זוגיות. ולכן לטובת ניצול הפרופיוניל קואנזים A מגיע האנזים פְּרוֹפְּיוֹנִיל קואנזים A קָרְבּוֹקְסִילָאז אשר תוך השקעת מולקולת ATP וביקרבונט הופך אותה למולקולת מַתִיל מָלוֹנִיל קואנזים A. מולקולה זו מיד הופכת לסוּקְסִינִיל קואנזים A על ידי האנזימים מַתִיל מָלוֹנִיל קואנזים A אֵפִּימֵרָאז ומוּתָאז בריאקציה עוקבת, אשר יכולה להיכנס כעת ישירות למעגל קרבס בתור אחד מהמטבוליטים שלו (ראו איור). חמצון חומצות שומן ארוכות מאוד (למעלה מ-18 פחמנים) מתחיל בציטוזול בפראוקסיזומים. החמצון הזה מתרחש עד לשלב שבו חומצות שומן מגיעות לאורך של 18 פחמנים. בשלב הבא משונעות חומצות השומן הללו למיטוכונדריה ומשם ממשיך התהליך כפי שפורט. הבקרה על חמצון בטא מתחלקת למספר סוגים: בקרה הורמונלית - נוכחות הורמון הגלוקגון גורמת לזירוז תהליך חמצון בטא על ידי הפעלת אנזים הליפאז בתאי השומן וקרניטין אציל טרנספראז I בתאי הגוף. מנגד, נוכחות האינסולין גורמת להאטת תהליך החמצון על ידי דיכוי האנזימים הנ"ל. בקרה מטבוליטית - יצור עודף של מולקולות התוצר אצטיל קואנזים A, גורם לעיכוב בהיזון חוזר על האנזים תיאולאז ובכך מאט את תהליך החמצון כולו. עודף NADH - עודף של מולקולות נשאיות האלקטרונים NAD במצב המחוזר שלהן מונע מהאנזים השלישי בתהליך - בטא הידרוקסיאציל קואנזים A דהידרוגנאז לתפקד כראוי, דבר אשר יגרום להאטה עד לכדי עצירת תהליך החמצון. חומצת שומן מעגל קרבס Albert L. Lehninger, Principles Of Biochemistry 4th edition 631-650 מדיה וקבצים בנושא חמצון בטא בוויקישיתוף