גנטיקה של תכונות מורכבות

גנטיקה של תכונות מורכבות הוא תחום בגנטיקה העוסק בחיפוש גורמים גנטיים לתכונות מורכבות, או תכונות כמותיות. השיטות המשמשות בתחום זה הן סטטיסטיות. תכונות מורכבות הן תכונות גנטיות בעלות דפוסי הורשה מורכבים. בתכונות מורכבות אין התאמה פשוטה בין הגנוטיפ והפנוטיפ. תכונות אלו, בניגוד לתכונות בעלות הורשה מנדליאנית (או מונוגנית; בה התכונה נקבעת על ידי גן יחיד), מושפעות ממספר רב של גנים וכל אחד תורם רק מעט לשונות הביטוי של התכונה. עובדה זו יוצרת קושי בזיהוי הגנים המעורבים. הגנים השונים, האינטראקציה ביניהם, כמו גם השפעת גורמי הסביבה, כל אלו יחדיו יקבעו את ביטוי התכונה. למעשה רוב התכונות הן בעלות הורשה מורכבת, והתכונות המנדליאניות הן מעטות. כשמדובר בחקר הגנטיקה של האדם, המונח "תכונות מורכבות", מוחלף לעיתים בשם "מחלות שכיחות", מאחר שהן אלו העומדות במרכז מחקר מסוג זה. מרבית המחלות הנפוצות, כגון סכיזופרניה, אסתמה, סרטן או סוכרת, הן בעלות דפוסי הורשה מורכבים: כאשר נבחנים הפנוטיפים בשושלת משפחתית שבה מופיעה המחלה, קשה למצוא מודל הורשה ברור המסביר את הופעת הפרטים החולים, כפי שנעשה עבור מחלות מונוגניות. מודלים ברורים כאלו כוללים למשל את מודל ההורשה הדומיננטי, לפיו קיים 50% סיכוי לצאצא חולה כאשר ההורה חולה (והטרוזיגוט, אך זהו המצב בדרך כלל, מאחר שאלל המחלה במקרים אלו נדיר יחסית), או מודל הורשה רצסיבי, לפיו קיים 25% סיכוי לצאצא חולה כאשר שני ההורים נשאים. כמו כן, תכונה מורכבת אינה דיכוטומית, ומחלה כזו יכולה להופיע בצורות שונות, בגיל התפרצות שונה או ברמת חומרה שונה בין פרטים שונים, ועל כן נקראת גם "תכונה כמותית". כשמדובר במחלה מונוגנית, הגישה לזיהוי הגן האחראי היא זיהוי מקטעים גנומיים זהים בין פרטים שונים הנושאים את אותה המחלה. שיטות אלו אינן יעילות כשמדובר בתכונות מורכבות, מאחר שהגורם למחלה בכל פרט ופרט יכול להיות שונה. קיימות שיטות סטטיסטיות שמטרתן להצביע על אזורים בגנום החשודים כגורמי סיכון למחלות. הגישה המקובלת כיום נקראת מבחני אסוציאציה. ההנחה בבסיס גישה זו, היא שקיום מתאם סטטיסטי בין סמן גנטי להופעת מחלה, מצביע על מיקום של גורם מחלה אפשרי. במחקר גנטי העוסק בבעלי חיים או צמחים, אתר בגנום התורם לתכונה מורכבת נקרא "אתר תכונה כמותית" (Quantitative Trait Locus). שיטות המחקר שונות מאלו הנהוגות בחקר האדם, מאחר שניתן לבודד זנים טהורים, להכליא ולברור פרטים לפי הצורך. ראו Quantitative Trait Locus בוויקיפדיה האנגלית ערך מורחב – מבחני אסוציאציה במבחני אסוציאציה (Association Analysis) נבדקת התלות בין התפלגות אללים בסמן לבין אוכלוסיית חולים או בריאים. הבדל מובהק בתדירות אלל של סמן מסוים בין שתי הקבוצות הוא תוצאה של אחד מהמקרים הבאים: הפולימורפיזם בסמן הוא המוטציה שתרמה למחלה. הסמן נמצא בקרבת הגן עם המוטציה למחלה, ושמר על תאחיזה לא שוויונית (ראו המשך) עם הגן. קבוצות החולים והבריאים אינן תואמות בהרכבן האתני. יכול להתקבל אפקט חיובי שהוא תוצאה של תדירות אללים שונה בין אוכלוסיות ללא קשר לתכונה הנבדקת. שני המקרים הראשונים מובילים למציאת האזור בו נמצא גן התורם למחלה. מהמקרה השלישי ניתן להימנע על ידי בחירת קבוצות מאוכלוסיות הומוגניות. לשימוש באוכלוסייה הומוגנית יתרונות נוספים: סבירות גבוהה שגורם המחלה העיקרי אצל רוב החולים באוכלוסייה הוא אותו הגן (מאחר שהם צאצאי מספר אבות קדמונים מועט). מידת התאחיזה הלא שוויונית גבוהה יותר והיא פרושה על אזור כרומוזומלי נרחב יותר מאשר באוכלוסייה כללית מעורבת. מבחני אסוציאציה נערכים במספר דרכים, בין הנפוצות ביותר נמנות: תדירות האלל של סמן מסוים נמדדת בקרב קבוצת חולים (case), ובקרב קבוצת פרטים בריאים המשמשים כביקורת (control). מבחן סטטיסטי לשוויון פרופורציות נערך כדי לקבוע האם יש הבדל מובהק בתדירות האלל בין שתי הקבוצות. במבחני (Transmission Disequilibrium Test) TDT נבדקת ההטיה בתדירות האללים השונים המועברים מהורה לצאצא חולה. בגרסה אחרת של אותו מבחן, מבחני sib-TDT נבדקת ההטיה באללים המשותפים בין אחים חולים. ערך מורחב – תאחיזה לא שוויונית התכונה העומדת בסיס מבחני האסוציאציה, היא תאחיזה לא שוויונית (Linkage Disequilibrium), הקיימת בין אתרים גנומיים שונים הנמצאים בקרבה פיזית על אותו הכרומוזום. משמעותה של "תאחיזה לא שוויונית", היא ששני אתרים גנומיים (למשל אתר של גורם מחלה, וסמן גנטי כלשהו) יופיעו יחד, יותר או פחות ממה שצפוי באקראי. פרויקט גנום האדם גנטיקה אבולוציונית אנושית משה סולר ויואב איתן, גנטיקה של תכונות כמותיות - על סף פריצת דרך, "מדע". משה רום וז'אק ברמן, רב גוניות בדנ"א -כלי חדש לזיהוי ולמיפוי גנטי, "מדע".