כשל חיסוני משולב חמור

כשל חיסוני משולב חמור (באנגלית: Severe combined immunodeficiency, SCID, המבוטא "סְקִיד") היא מחלת כשל חיסוני גנטית המאופיינת בהתפתחות לקויה של תאי לימפוציטים מכל הסוגים, T ו-B, שנגרמת כתוצאה ממספר מוטציות גנטיות שתוצאתן ביטויים קליניים שונים. SCID כוללת תגובת נוגדנים פגומה הנובעת ממעורבות ישירה של לימפוציטים מסוג B ו/או משפעול בלתי תקין של לימפוציטים מסוג B, כתוצאה מתפקוד לקוי של לימפוציטים T. כך, שתי ״זרועות״ (לימפוציטים T ו- B) המערכת החיסונית הנרכשת אינם מתפקדים לאור פגמים באחד או יותר גנים אפשריים. SCID היא החמורה מבין מחלות החסר החיסוניים הראשוניים, ומוכרים לא פחות מתשעה גנים שונים, שמוטציות שלהם מובילות לצורות של SCID. SCID ידועה כ"מחלת ילד הבועה", כיוון שהחולים רגישים במיוחד למחלות זיהומיות וחלקם, כמו דייוויד וטר, הפכו למפורסמים בשל חייהם בסביבה (״בבועה״) סטרילית. SCID הוא תוצאה של מערכת חיסונית חלשה עד כדי כך, שהיא נראית כבלתי קיימת. חולי SCID מושפעים לרוב מזיהומים בקטריאליים, וירליים או פטרייתיים בשלב מוקדם מאוד בחיים, ולרוב סובלים ממחלת ריאות אינטרסטיציאלית, משלשול כרוני ומבעיות גדילה. זיהומי אוזניים, דלקת ריאות ופטרת פה שכיחים. תינוקות אלה, ללא טיפול, מתים בדרך כלל תוך שנה לאחר זיהומים חוזרים ונשנים. הטיפולים החדשים שנבדקים בניסויים קליניים הם השתלת תאי גזע המטופואטיים, או ריפוי גנטי (הטמעת גנים מתפקדים תחת אלה שנזוקו). בשנת 2017 יצא לאקרנים הסרט "הכל הכל" (everything everything) שמספר על נערה שחולה בסוג של כשל חיסוני משולב חמור. אבחון מוקדם של SCID קשה לאור הצורך ביישום שיטות גילוי מתקדמות. תסמינים מסוימים עשויים להצביע על אפשרות ל- SCID בוולדות, כגון היסטוריה משפחתית של תמותת וולדות, שיעול כרוני, ריאות מנופחות, וזיהומים מתמשכים. ספירת לימפוציטים בדם נחשבת כמדד אמין לאבחון SCID, אך סיפרות גבוהות האופייניות לגיל הרך עשויות להשפיע על התוצאות. אבחון קליני המבוסס על קביעת פגמים גנטיים הוא הליך אבחוני אפשרי, כנהוג באנגליה. מקרי SCID מסוימים ניתנים לגילוי באמצעות קביעת רצף DNA, באם קיימת היסטוריה ידועה על המחלה. לרוב, SCID אינו מאובחן עד לגיל 6 חודשים, וזאת על פי זיהומים נשנים. העיכוב בגילוי נובע מכך שבוולדות יש "נוגדנים אמהיים" הפעילים במשך השבועות הראשונים לחיים, תקופה שבה תינוקות SCID נראים בריאים. במדינות מסוימות סקירת וולדות לנוכחות SCID הוא דבר שבשגרה. בכל מדינות ארה״ב מתבצעת סריקה המבוססת על טכנולוגיית real-time quantitative PCR לקביעת מבנה הקולטנים על פני לימפוצטים T. באנגליה, הוכנסה טכנולוגיית סריקה ב־2021. כיום סריקה מוקדמת לגילוי SCID מתקיימת ב־10 מדינות, ובכללן ישראל, ותוכניות מוקדמות לבדיקת SCID מיושמות ב־10 מדונות נוספות. השכיחות של SCID מדווחת כ־1 ל־100,000 לידות. יש הסוברים שאומדן זה נמוך מהשכיחות האמיתית; יש הערכות הטוענות שהשכיחות האמיתית היא כ־1 ל־50,000 לידות. שכיחות של 1 ל־65,000 לידות דווחה מאוסטרליה. לאור האופי הגנטי המיוחד ל- SCID, שכיחות גבוהה יותר עשויה להימצא באזורים ותרבויות, שבהן יש שיעור גבוה של נישואים בין קרובי משפחה (בעלי קרבת דם). מחקר שנערך במרוקו דווח שב־75% ממקרי ה- SCID הייתה למשפחות קרבת דם. מחקרים שנעשו לאחרונה, הצביעו על שכיחות SCID של 1 ל־2,500 באוכלוסיית הנאוואחו שבארה״ב; SCID הוא גורם משמעותי למחלות ומוות בקרב ילדי הנאוואחו. מחקרים עכשוויים גילו דפוס גנטי דומה בקרב בני האפאצ'י. הטיפול השכיח ביותר הניתן לחולי SCID הוא השתלת מח עצם. הטיפול מוצלח ביותר בין אם השתל מגיע מתורם מותאם גנטית, מתורם לא מותאם גנטית או מתורם בעלה התאמה חלקית (אחד משני ההורים). השתלות בעלות התאמה גנטית חלקית נקראות הפלואידנטיקליות (haploidentical). השתלת מח עצם הפלואידנטיקלית דורשת לרוקן ממח העצמות של התורם את כל הלימפוציטים T הבשלים שבו, וזאת כדי להימנע מהתפתחות מחלת graft versus host disease או GVHD, שבה תאי השתל דוחים את רקמת הפונדקאי. בהשתלה הפלואידנטיקלית (התאמה גנטית חלקית), הזמן הדרוש להבשלת מערכת החיסון המבוססת על השתל ארוכה יותר מזה הנדרש בעקבות השתלה בהתאמה גנטית מלאה. דייוויד וטר, ילד הבועה המקורי (לעיל), היה אחד מהמטופלים הראשונים שלהם הושתל מח עצם, אך נפטר בעקבות וירוס אפשטיין בר, שהיה בשתל שקיבל מאחותו, וגרם להיווצרות תאי סרטן מפושטים בכל גופו. כיום, להשתלות הנעשות בשלושת החודשים הראשונים של החיים יש אחוזי הצלחה גבוהים. בנוסף, רופאים בצעו בהצלחה השתלות קדם לידתיות על ידי שימוש בדם הטבורי העשיר בתאי גזע. בהשתלות קדם לידתיות ניתן לעובר לפתח מערכת חיסונית מתפקדת בסביבה הסטרילית של הרחם. עם זאת, סיבוכים כגון GVHD יהיו קשים לאיתור באם יתרחשו. לאחרונה נעשים ניסיונות לעשות שימוש בריפוי גני כתחליף להשתלת עצם. החדרת הגן החסר לתאי גזע המטופואטים תוך שימוש בוקטורים ויראליים (או וקטור ביטוי) נבחן במספר תצורות של SCID . ב-1990, ילדה בת 4 בשם אשנתי דסילבה הייתה המטופלת הראשונה שעברה תרפיה גנטית מוצלחת: חוקרים בודדו תאי דם הלבנים מתוך דוגמאות דם שלה, והחדירו את הגן החסר (גן לאנזים אדנוזין דאמינזה המונע הרעלת לימפוציטים) באמצעות וקטור ויראלי מוכר. התאים עם הגן המוחדר הוזרקו חזרה לגופה, והחלו לייצר את האנזים כראוי. פעולה זו, בתוספת זריקות שבועיות של אדנוזין דאמינזה, סייעו בהחלמתה. בשנות ה-2000 המוקדמות התעכב הריפוי הגנטי לאחר שנתגלה כי יחד עם הגן המרפא הועברו גם גנים מחוללי סרטן (אונקוגנים) שגרמו למחלות סרטן במטופלים. מקרים אלה מקדו מאמצים לצמצם ככל הניתן השפעות גנטיות מזיקות העלולות לעבור תוך כדי טיפול ריפוי גני. ואמנם מאז 1999 לפחות 17 ילדים חולי SCID עברו תרפיה גנטית מוצלחת. קיימים מספר טיפולים נוספים לחולי SCID, שאינם מובילים לריפוי. דוגמה מוכרת היא יצירת סביבה סטרילית סביב המטופל כדי למנוע זיהומים. דרך אחרת היא הזרקה ישירה של המטבוליט או האנזים החסר, ובכך עוקפים את החסר הגנטי הקיים במטופל. טיפולים ארעיים אלה משקמים לזמן קצר את פעילות המערכת החיסונית, ובכך להסיר זיהומים קיימים, וזהו שלב ביניים כדי להתקדם בטיפול מרפא, כגון השתלת מח עצם. מחלות SCID תוארו בהרחבה בארבעה מיני בע״ח: עכברי מעבדה, סוסים ערביים, כלבים ולאחרונה גם בחזירים. בעלי חיים החולים ב- SCID, מבטאים סימנים קליניים דומים לאלה שבאדם. הסתייגות (disclaimer): בפרק זה מופיע תיאור הפיתוח למטרות ניסוייות של SCID בעכברים וחזירים, מהלך שאינו עולה בהכרח עם כללי רווחת בעלי החיים. עכברי SCID משתייכים לסוג של עברי מעבדה שנוצרו באופן טבעי עקב מוטציה רצסיבית אוטוזומלית בכרומוזום 16. המוטציה משפיעה על ההתפתחות של מספר קוי תאים, אך בעיקר על זו של לימפוציטים. לעכברים איברים לימפטיים מנוונים, והם חסרי תגובה חיסונית נרכשת. חסרונה של תגובה חיסונית בעכברים אלה הביאו לפיתוח זנים שונים של עכברי SCID, המשמשים למחקר מערכת החיסון בהיבטים שונים, כגון מחלות אוטואימוניות, מנגנונים לדחיית שתל, מחלות טפיליות, התפתחות גידולים סרטניים ועוד. המחקרים אפשריים הודות לעובדה שניתן לשתול בעכברי SCID תאים שונים מבני אדם, ולחקור מנגנוני תחלואה in vivo.העכברים שורדים מכיוון שניתן לגדלם ולהחזיקם בתנאים סטריליים (Specific Pathogen Free - SPF) המונעים זיהומים ממיתים. כך, הם מהווים מודל פשוט ומעשי למחקרים אודות התמיינות לימפוציטים תקינה ובלתי תקינה. SCID בסוסים אופייני לסוס הערבי, ומתרחש עקב מוטציה רצסיבית אוטוזומלית. סייחים חולים, הנושאים גן מן האם וגן מן האב, נולדים ללא מערכת חיסונית מתפקדת, ומתים מזיהומים מזדמנים במהלך 4–6 חודשים לחיים. אין כיום טיפול ל- SCID בסוסים. עם זאת, קיימת בדיקת DNA המאתרת סוסים נשאים בריאים (הטרוזיגוטים), כך שניתן לתכנן זיווגי סוסים, ולמנוע לידת סייחים חולים. בדיקת ה- DNA, ההולכת ומתרחבת בעולם, קיימת בערכה מסחרית, מבוססת על שיטות PCR המאפשרות לאתר סוסים נגועים. בכלבים, מוכרים שני סוגים של SCID: אחד בתאחיזה למין (כרומוזום X) בכלבים מסוג באסט האונד וה - Cardigan Welsh Corgis, הדומה בתסמיניו ל- SCID בתאחיזה למין בבני אדם. הסוג השני הוא צורה אוטוזומלית רצסיבית שמופיע בגזע ג'ק ראסל טרייר, הדומה במאפייניו ל- SCID בעכברים וסוסים. ב- X-SCID (הצורה המצויה בתאחיזה למין) הנקבות הן נשאיות, והמחלה מופיעה רק בזכרים. אלה חולים בזיהומים נשנים ואינם שורדים מעבר ל־3-4 חודשים לחייהם. גורם המוות הנפוץ הוא כלבלבת, המתפתחת בעקבות שימוש בחיסון נגד כלבלבת, המבוסס על תרכיב שמכיל וירוס כלבלבת מוחלש. נעשות בדיקות לבדיקת השתלת מח עצם וריפו גנטי כאמצעי טיפול. אף במופע האוטוזומלי, סיבת המוות העיקרית היא כתוצאה מזיהומים נשנים. במופע זה ניתן לאתר SCID גם בנקבות. SCID מופיע בחזירים באופן טבעי בעקבות שתי מוציות המתרחשות בגן Artemis, הקשור להתמיינות הקולטנים לאנטיגן במערכת החיסון. תסמיני Artemis-SCID בחזירים דומים לאלה של Artemis-SCID בבני אדם, לאמור הם חסרי מערכת חיסונית נרכשת. בנוסף, מדענים יצרו מודלים מעבדתיים שונים של SCID בחזירים, במטרה לעשות שימוש בבע״ח גדול כמודל ל- SCID בבני אדם. החזיר הוא בע״ח גדול שיש בו קווי דמיון רבים לגנטיקה, אנטומיה ופיזיולוגיה של האדם. לדוגמה, מערכת החיסון של החזיר דומה לזה של האדם בשיעור של 80% מן המדדים שנבדקו, וזאת לעומת 10% דמיון בלבד בין העכבר לאדם. נתונים אלה מציעים יתרון לשימוש מעבדתי בחזיר כמודל ביו-רפואי למערכת החיסון, למחקר ביו-רפואי ופיתוח אמצעי ריפוי. ההנחה היא שהמודל הטבעי, יחד עם המודלים המושרים, עשויים להיות דומים לאדם מבחינה פיזיולוגית, והם מהווים כלי מחקר רב ערך לבדיקות קליניות, שיפור מהלכי ריפוי וכן לפיתוח תרופתי. דייוויד וטר חסר חיסוני XLA הרצאתה של שירי גואקיל אם לליבי שנולד עם SCID וחייו ניצלו, מתוך כנס באבל קר 2024 הרצאה של האימונולוג ד"ר דוד חגין, שמסביר על חסרים חיסוניים, מתוך כנס באבל קר 2024 אתר עמותת באבל-קר למען חולים במחלות חסר חיסוני ומשפחותיהם בישראל דף פייסבוק של עמותת באבל קר למען חולים במחלות חסר חיסוני ומשפחותיהם בישראל Burg M, & Gennery A.R., Educational paper: The expanding clinical and immunological spectrum of severe combined immunodeficiency, Eur. J. Pediatr., 2011, עמ' 170 (5): 561–571 doi: https://doi.org/10.1007/s00431-011-1452-3 Aloj, G. et al., Severe Combined Immunodeficiencies: New and Old Scenarios., Int Rev Immunol 31, 2012, עמ' 43-65 doi: https://doi.org/10.3109/08830185.2011.644607 Lankester, A.C. et. al., Hematopoietic cell transplantation in severe combined immunodeficiency: The SCETIDE 2006-2014 European cohort., J. Allergy Clin. Immunol. 149, 2021, עמ' 1744-1754 doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.10.017 Pai, S-Y & Thrasher, A.J., Gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency: Historical outcomes and current status., J. Allergy Clin. Immunol. 146, 2020, עמ' 258-261 doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.05.055 Hague, R A, Rassam, S, Morgan G, & Cant A J, Early diagnosis of severe combined immunodeficiency syndrome., Arch. Dis. Child. 70, 1994, עמ' 260-263 doi: 10.1136/adc.70.4.260 NHS England, SCID screening: helping you decide if you want this for your baby, ‏2022 Puck, JM & Gennery AR, Establishing Newborn Screening for SCID in the USA: Experience in California, Int. J. Neonatal Screen. 7, 2021, עמ' 72-82 doi: 10.3390/ijns7040072 Quinn, J et al., The case for severe combined immunodeficiency (SCID) and T cell lymphopenia newborn screening: saving lives…one at a time, Immunol. Res. 68, 2020, עמ' 48-53 doi: https://doi.org/10.1007/s12026-020-09117-9 Kwan, A. et al., Successful Newborn Screening for SCID in the Navajo Nation, ‏2015 Or-Geva, N. & Reisner, Y., The evolution of T-cell depletion in haploidentical stem-cell transplantation, B. J. Haem. 172, 2016, עמ' 667-684 doi: https://doi.org/10.1111/bjh.13868 Rail, E.Y. et al, Long Term Clinical Outcome of Patients with Severe Combined Immunodeficiency who Received Related Donor Bone Marrow Transplants without Pre-transplant Chemotherapy or Posttransplant GVHD Prophylaxis, ‏2009 Magnani, A. et al., Successful in utero stem cell transplantation in X-linked severe combined immunodeficiency Moritz, J., Ashanthi DeSilva’s Story: A Look Back at the First Gene Therapy Trial, https://premier-research.com/blog-ashanthi-desilva-gene-therapy-trial/, ‏2018 Kohn, LA & Kohn D.B., Gene Therapies for Primary Immune Deficiencies, Front. Immunol. 12, 2021 doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.648951 Secord E, & Hartog NL., Review of Treatment for Adenosine Deaminase Deficiency (ADA) Severe Combined Immunodeficiency (SCID)., Ther Clin Risk Manag., 2022, עמ' 939-944. doi: 10.2147/TCRM.S350762 Perryman, L.E, Molecular Pathology of Severe Combined Immunodeficiency in Mice, Horses, and Dogs, ‏2004 Powell, E.J. et al, SCID pigs: An emerging large animal NK model, ‏2017 Vladutiu, A.O., The severe combined immuno-deficient (SCID) mouse as a model for the study of autoimmune diseases, ‏1991 Bosma, M.J & Carroll, A.M., The SCID Mouse Mutant: Definition, Characterization, and Potential Uses, Ann. Rev. Immunol. 9, 1991, עמ' 323-350 doi: DOI/pdf/10.1146/annurev.iy.09.040191.001543 AbouEl Ela N. A., et al., Molecular Detection of Severe Combined Immunodeficiency Disorder in Arabian Horses in Egypt., J Equine Vet Sci. 68, 2018, עמ' 55-58 doi: 10.1016/j.jevs.2018.05.210. K. Meek, et al, SCID Dogs: Similar Transplant Potential but Distinct Intra-Uterine Growth Defects and Premature Replicative Senescence Compared with SCID Mice., J Immunol 183, 2009, עמ' 2529–2536 https://doi.org/10.4049/jimmunol.0801406 doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.0801406 Humbert, O., et al, Rapid immune reconstitution of SCID-X1 canines after G-CSF/AMD3100 mobilization and in vivo gene therapy, Blood Adv 2, 2018, עמ' 987-999 doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2018016451 Waide E.H., et al., Not all SCID pigs are created equally: Two independent mutations in Artemis gene found to cause Severe Combined Immunodeficiency (SCID) in pigs., J. Immunol. 195, 2015, עמ' 3171-3179 doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1501132 Meurens, F. et al., The pig: a model for human infectious diseases., Trends Microbiol. 20, 2012, עמ' 50-57 doi: https://doi.org/10.1016/j.tim.2011.11.002 הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.