בופרופיון

בופרופיון (Bupropion) היא תרופה נוגדת דיכאון א-טיפית הידועה בעיקר בשמה המסחרי Wellbutrin (וולבוטרין), ומוכרת גם בפורמט של שחרור מושהה (Wellbutrin SR). מוכרת גם כזייבאן (Zyban) תרופה המשמשת להפסקת עישון. התרופה משמשת בעיקר לטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי ולתמיכה בהפסקת עישון. שימוש נוסף הוא כתוספת במקרים של "תגובה לא מלאה" לתרופה נוגדת דיכאון מקבוצת ה-SSRI המשמשות כקוו ראשון לטיפול בדיכאון. תרופות הקו הראשון כנגד דיכאון הן התרופות מקבוצת ה-SSRI, ובופרופיון משמשת לעיתים קרובות כתוספת לחיזוק הטיפול. בופרופיון היא תרופה ממשפחה ה-NDRI שמנגנון הפעולה שלה מבוסס על עיכוב שאיבה חוזרת (reuptake) של המוליכים עצביים דופמין ונוראדרנלין, כמו כן כחומר אנטיכולינרגי פועלת על קולטנים ניקוטינים. לבופרופיון בגלל מנגנון הפעולה השונה שלה יש טווח שונה של תופעות לוואי המבדילות אותה מתרופות נוגדות דיכאון אחרות: היא אינה גורמת בדרך כלל להפרעות בתפקוד המיני, אינה קשורה לעלייה במשקל ואינה גורמת לישנוניות. היא יעילה יותר מתרופות מקבוצת ה-SSRI בשיפור תסמיני היפרסומניה ועייפות. בבופרופיון, במיוחד התכשיר בשחרור מידי, יש סיכון גבוה יותר להתקפי התכווצות מאשר תרופות נוגדות דיכאון אחרות לכן חשוב להיזהר במתן לחולים שיש להם היסטוריה של התקפים. שוני נוסף הוא היעדר תסמונת הפסקת הטיפול, המלווה לעיתים קרובות הפסקת טיפול בתרופות מקבוצת ה-SSRI. בופרופיון ניתנת בשתי מנות ביום, או בצורתה בשחרור ממושך לאורך יממה שלמה (Wellbutrin XR) הניתנת במנה אחת ביום או בצורתה לגמילה מעישון - זייבאן (Zyban). במינונים גבוהים יחסית התגלתה כיעילה ביותר כתרופה להפסקת עישון. בופרופיון שייכת לקבוצה הכימית של האמינוקטונים ודומה במבנה הכימי לחומר הממריץ קאתינון הנמצא בצמח הקאת, לחומר המדכא תיאבון דיאתילפרופיון (דיאתילקאתינון) ובכלל לפנתילאמינים (הכוללים את חומצות האמינו תירוזין ופנילאלנין, קטכולאמינים וחומרים אחרים). מולקולה זו סונתזה על ידי נרימן מהטה בשנת 1966 וקיבלה את השם אמפבוטמון (Amphebutamone). נרשמה על ידי חברת התרופות גלקסו סמית' קליין רק בשנת 1974. מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר שיווקה כתרופה נוגדת דיכאון בשנת 1985. בגלל גילוי של תופעות לוואי פרכוסיות (קונבולסיביות) במיוחד לחולות בולימיה נרבוזה ואנורקסיה נרבוזה עם הקאות יזומות, ובמינונים של 450–600 מ"ג, הוסרה מהשוק בשנת 1986. לאחר מכן התרופה הוחזרה לשימוש בשנת 1989 אחרי שנקבעו המינונים שהם גם מועילים ושהסיכון שלהם לגרימת פרכוסים הוא קטן (2% אחרי המינון המרבי של 450 מ"ג). החל משנת 1997 אושר השימוש בתרופה זו לצורך גמילה מעישון טבק. בשנת 2006 הורחבה ההתוויה הרשמית של התרופה גם לדיכאון עונתי (Seasonal Affective Disorder - SAD). בארצות הברית הבופרופיון היא התרופה האנטי-דיכאונית הרביעית לפי תפוצת השימוש. בשנת 1996 הומצאה בארצות הברית גרסה עם שחרור מושהה (Wellbutrin SR) הניתנת בשתי מנות יומיות. בשנת 2003 הומצאה גרסה עם שחרור עוד יותר איטי (Wellbutrin XL) ו־Wellbutrin XR הניתנת במנה אחת ביום. גרסה זו אושרה לטיפול בהפרעה אפקטיבית עונתית (SAD) על ידי ה־FDA. למרות שתרופות מקבוצת ה-SSRI הן הקו הראשון לטיפול בדיכאון יעילותו של הבופרופיון בדיכאון מוכחת. מדובר הן בפציינטים מאושפזים והן באוכלוסייה אמבולטורית. אחוזי השיפור והתגובה משתווים לאלו של התרופות מקבוצת ה-SSRI. בופרופיון הוכח כמונע דיכאון עונתי אצל פציינטים שלהם היסטוריה של מתכונת עונתית. קיימות ראיות התומכות ביעילות בופרופיון על פני פלצבו לטיפול בדיכאון. יש מחקרים המצביעים על כך שאיכות הראיות נמוכה. יש כמה מטא-אנליזות המדווחות שלבופרופיון יש השפעה קטנה על דיכאון.. עדויות מצביעות על כך שהיעילות של בופרופיון לדיכאון דומה לזו של תרופות נוגדות דיכאון אחרות. מספר תכונות של הבופרופיון מבדילות אותה מתרופות נוגדות דיכאון אחרות: בניגוד לרוב התרופות נוגדות הדיכאון, היא אינה גורמת בדרך כלל להפרעות בתפקוד המיני, השכיחות של תופעות לוואי מיניות אינה שונה מפלסבו. טיפול בבופרופיון אינו קשור לעלייה במשקל, להפך, ברוב המחקרים הבחינו בירידה משמעותית במשקל במשתתפים שטופלו בבופרופיון. טיפול בבופרופיון גם אינו קשור לישנוניות שקשורה כתופעת לוואי של תרופות נוגדות דיכאון אחרות. בופרופיון יעיל יותר ממעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (SSRI) בשיפור תסמיני היפרסומניה ועייפות בחולים מדוכאים. בופרופיון יעיל בטיפול בדיכאון חרדתי. היעילות של בופרופיון לדיכאון חרדתי מקבילה לזו של תרופות מקבוצת ה-SSRI במקרה של דיכאון עם חרדה נמוכה עד בינונית, ואילו בדיכאון עם חרדה גבוהה לתרופות מקבוצת ה-SSRI יש יתרון יעילות צנוע. במהלך חודשי הסתיו והחורף, בופרופיון מונע התפתחות של דיכאון עונתי אצל אלה שיש להם הפרעה רגשית עונתית חוזרת. בופרופיון משפר דיכאון בהפרעה דו קוטבית, כאשר היעילות והסיכון שלו דומים לתרופות נוגדות דיכאון אחרות. בהיעדר שילוב עם תרופה מווסתת מצב רוח או תרופה אנטיפסיכוטית בופרופיון עלול לגרום למעבר מדיכאון למצב מאני. בופרופיון גורם פחות להיפוך מדיכאו למאניה אצל אנשים הסובלים מהפרעה ביפולארית מסוג I לעומת אנשים המקבלים טיפול תרופתי בתרופות מ קבוצת נוגדי הדיכאון הטריציקליים (TCA). הוא גורם פחות מנוגדי דיכאון אחרים חילוף מעגלי מהיר אצל ביפולריים מסוג 2 (rapid-cycling bipolar II). תוספת של בופרופיון כחיזוק לטיפול נגד דיכאון על ידי תרופה מקבוצת ה-SSRI היא אסטרטגיה נפוצה כאשר אנשים אינם מגיבים ל-SSRI. בופרופיון יעילה כעזר להפסקת עישון. התרופה מפחיתה את חומרת הכמיהה לניקוטין ותסמיני גמילה. תסמיני הגמילה כוללים: מצב רוח מדוכא, עצבנות, קשיי ריכוז ותיאבון מוגבר. בופרופיון מאטה את העלייה במשקל שמתרחשת לעיתים קרובות בשבועות הראשונים לאחר הפסקת העישון. אולם עם הזמן, השפעתה נעשית זניחה. לטיפול בהפסקת עישון התרופה ניתנת תחת השם זייבאן. ההמלצה היא שילוב טיפול התנהגותי עם התרופה במסגרת הפסקת עישון. מכוון לאנשים עם מוטיבציה גבוהה המקבלים תמיכה מובנית התנהגותית. זייבאן יעיל במיוחד בקומבינציה עם תחליפי ניקוטין (Nico-Derm, Nicotrol|). הטיפול בזייבאן לצורך הפסקת עישון נמשך שבעה עד שנים עשר שבועות, הפסקת השימוש בטבק נעשית עשרה ימים אחרי התחלת הקורס. לאחר הקורס, היעילות של זייבאן לשמירה על הימנעות מעישון יורדת עם הזמן. לא ברור אם המשך הטיפול בזייבאן מסייע למניעת החזרה לעישון. בופרופיון משמשת כקוו שני (אחרי הסימפטומימטיים) לטיפול בהפרעת קשב/היפר-אקטיביות (ADHD). הבדיקה נעשתה בהשוואה לתרופות שהוכחו כיעילות להפרעה כמו ריטלין או אטומוקסטין (atomoxetine, Strattera) בילדים ובמבוגרים. בופרפיון מתאימה לטיפול באנשים עם תחלואה מקבילה של ADHD עם: דיכאון, או שימוש בסמים או conduct disorder. אפשר שזה עוזר לאנשים עם טיקים בתגובה לטיפול בפסיכו-סטימולנטיים. בופרופיון ניתן לעיתים קרובות כתוספת לתרופה מקבוצת ה-SSRI כתגובה לתופעת הלוואי המינית. יכול גם לעזור לאנשים ללא דיכאון הסובלים מהפרעה של ירידה ברציה מינית. בופרופיון יכול לשפר עוררות מינית, אורגזמות וסיפוק מיני. בופרופיון נמצאת בשימוש לטיפול בעלייה ארוכת טווח במשקל לאורך תקופה של 6 עד 12 חודשים, מביאה לירידה ממוצעת במשקל של 2.7 ק"ג לעומת פלצבו. זה לא שונה בהרבה מהירידה במשקל שנוצרת על ידי מספר תרופות אחרות להורדה במשקל כגון סיבוטרמין או אורליסטט. התרופה המשולבת נלטרקסון/בופרופיון אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לטיפול בהשמנת יתר. קיימת אזהרה שלא לתת בופרופיון לאנשים שיש סיכון של ירידה בסף להתקף אפילפטי כמו: אנשים הסובלים מאפילפסיה מצבים המורידים את הסף להתקפים אפילפטיים: אנורקסיה נרבוזה, בולימיה נרבוזה, גמילה מבנזודיאזפינים גמילה מאלכוהול. יש להימנע מכך באנשים הנוטלים מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI). יש המלצה לנקוט זהירות בטיפול באנשים עם נזק לכבד, מחלת כליות חמורה ויתר לחץ דם חמור. אזהרה לגבי ילדים, מתבגרים ומבוגרים צעירים בשל הסיכון המוגבר לרעיונות אובדניים. תופעות לוואי שכיחות: כאב ראש, הפרעה בשינה, פה יבש, רעד, בחילה. תופעות אפשריות: חוסר מנוחה, אגיטציה ועצבנות. פציינטים עם חרדה חמורה או הפרעת פאניקה אין לתת להם וולבוטרין. בופרופיון יכול גרום לסימפטומים פסיכוטיים ובכללם: הלוצינציות, דלוזיות, קטטוניה וגם דליריום. חלק מהאנשים יחוו יובש בפה, עצירות וירידה במשקל. עליה בלחץ דם יכולה להתרחש, אבל ללא הפרעות קרדיו-וסקולריות משמעותיות אחרות. לוולבוטרין יכולה להיות פעילות לא ישירה סיפטומימטית, היכולה לגרום לתופעות אינוטרופיות חיוביות על המיוקרדיום (הגברת התכווצות הלב). חלק מהפציינטים יכולים לסבול מפגיעה קוגניטיבית, נכרת במיוחד – קושי במציאת מילים. נעדרות תופעות לוואי כמו ירידה בלחץ דם במעבר מישיבה לעמידה (orthostatic hypotension), עליה במשקל, נמנום במהלך היום, ותופעות אנטי-כולינרגיות. תופעת לוואי אפשרית אבל נדירה של בופרופיון היא העלאת לחץ הדם. מידע המרשם מציין שיתר לחץ דם, לפעמים חמור, נצפה אצל חלק מהאנשים הנוטלים בופרופיון, גם עם ובלי יתר לחץ דם קודם. הבטיחות של בופרופיון באנשים הסובלים ממחלות לב וכלי דם ופרופיל הבטיחות הקרדיווסקולרי הכללי שלו נותרו לא ברורים בגלל היעדר נתונים. דווחו מקרים נדירים של רעילות בכבד המובילה למוות או להשתלת כבד אחרי טיפול בבופרופיון. לעומת תרופות נוגדות דיכאון אחרות היא נחשבת לאחת התרופות עם סיכון מוגבר להרעלת כבד. הסיכון להשפעה על הכבד הוא בערך 0.1-1 %. במקרה הצורך עוקבים אחרי בדיקות דם תקופתיות. שימוש בבופרופיון על נשים הרות בשליש הראשון של ההיריון קשור לעלייה של 23% בסיכויים למומי לב מולדים בילדיהן. התרופה מופרשת בחלב, כך שהשימוש אצל נשים מניקות צריך להתבסס על הנסיבות הקליניות של הפציינט, ושיקול הדעת של הקלינאי. בופרופיון נחשב למסוכן במינון יתר. על פי ניתוח של US National Poison Data System, מותאם למספר המרשמים, בופרופיון וונלאפקסין (venlafaxine) הן שתי התרופות נוגדות הדיכאון מהדור החדש (שלא כולל תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות נוגדי דיכאון מקבוצת המונואמין אוסדאז אינהיביטור) שגורמות לתמותה ולתחלואה הגבוהים ביותר. במינוני יתר משמעותיים דווחו התקפי התכווצויות בכשליש מכלל המקרים. תופעות חמורות אחרות כוללות: הזיות, אובדן הכרה וקצב לב חריג. כאשר בופרופיון היה אחד מכמה סוגים של כדורים שנלקחו במנת יתר, דווח על חום, קשיחות שרירים, נזק לשרירים, יתר לחץ דם או תת-לחץ דם, קהות חושים, תרדמת ואי ספיקת נשימה. בעוד שרוב האנשים מתאוששים, חלק מהאנשים מתו, לאחר שעברו התקפים מרובים בלתי מבוקרים ואוטם שריר הלב. סימנים פסיכוטיים: הזיות, דלוזיות, קטטוניה ודליריום ליקוי בזיכרון, קושי בשליפת מילים פרכוס (0.05-0.1% כתלות במינון) פרכוס אפילפטי הוא תופעת לוואי נדירה אך חמורה של בופרופיון. התופעה היא תלוית מינון: בתכשיר לשחרור מיידי שכיחות ההתקפים היא 0.4% במינון 300-450 מ"ג ליום; השכיחות עולה בכמעט פי עשר עבור מינון-יתר של 600 מ"ג. בהשוואה שכיחות התקפים אפילפטיים באוכלוסייה הכללית היא 0.07-0.09%, והסיכון להתקף פרכוסי עבור מגוון תרופות נוגדות דיכאון אחרות הוא בדרך כלל 0-0.5% במינונים המומלצים. החשש מפרכוסים גרמו לחלק מהרופאים להימנע מלתת בופרופיון. הסיכון לפרכוסים קשור למינון. במינון של עד 300 מ"ג בשחרור מושהה השכיחות של פרכוסים הוא 0.05%, שהוא גבוה מנוגדי דיכאון אחרים. הסיכון הוא 0.1% במינון של 400 מ"ג ליום. שינויים בגלי EEG דווחו בהקשר לשימוש בוולבוטרין. כ-20% מהמשתמשים בתרופה מדגימים גלים חדים, ואיטיות מוקדית. השינויים שכיחים יותר אצל גברים. קיום השינויים אצל הלוקחים את התרופה מראים על סף נמוך לפרכוסים ויכול להוות גורם סיכון להתפתחות פרכוסים. גורמים נוספים של סיכון לפרכוסים: היסטוריה של פרכוסים בעבר, שימוש באלכוהול, גמילה לאחרונה מבנזודיאזפינים, מחלת מוח אורגנית, חבלת ראש, או EEG לא תקין פרה-אפילפטי. בהתחשב בעובדה שבופרופיון משולב לעיתים קרובות עם תרופות מקבוצת ה-SSRI או ונלפקאסין (venlafaxine) אינטראקציות אפשריות משמעותיות. נמצא שבופרופיון משפיע על הפרמקוקינטיקה של ונלפאקסין. מחקר אחד ציין תוצאה משמעותית של עלייה ברמות ונלפאקסין במהלך טיפול משולב עם בופרופיון בשחרור מושהה. לפי דיווחים אין שינויים משמעותיים ברמות הפלזמה של פארוקסטין ופלואוקסטין. עם זאת, קיימים דיווחי מקרים מעטים מצביעים על כך שהשילוב של בופרופיון ופלוקסטין עשוי להיות קשור להופעת פאניקה, הזיות או התקפי התכווצויות. בופרופיון, בשילוב עם ליתיום עלול לגרום לרעילות של מערכת העצבים המרכזית, כולל התקפי התכווצויות. בגלל החשש מעלייה מסוכנת בלחץ הדם מומלץ לא שלב טיפול בפוברופיון במקביל עם תרופה מקבוצת המונואמין אוקסידאז אינהיביטור (MAOI). ההמלצה היא לחכות לפחות 14 ימים לאחר הפסקת הטיפול ב-MAOI לפני תחילת הטיפול עם בופרופיון. במקרים מסוימים, תוספת בופרופיון עשויה לאפשר לאנשים ירידה בנטילת תרופות אנטי-פרקינסוניות תוך הורדת במינונים של התרופות הדופמינרגיות. עם זאת מתן משותף של בופרופיון עם תרופות דופמינריות (כמו תרופות נגד פרקינסון) יכול לגרום: דליריום, תסמינים פסיכוטיים ותנועות דיסקינטיות. יש סכנה לסינוס ברדיקרדיה במתן משולב של בופרופיון עם מטופרולול (metoprolol). בופרופיון מוריד את סף להתקפי פרכוסים, ולכן יכול להיות עליה בסיכון במתן משולב עם תרופות אחרות שמורידות את הסף להתכווצויות. מדובר על תרופות כגון תרופות אנטי פסיכוטיות, תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, תיאופילין וקורטיקוסטרואידים מערכתיים. יש המלצה למזער את השימוש באלכוהול, מכיוון שבמקרים נדירים בופרופיון מפחית את סבילות האלכוהול. קארבאמזפין וחומצה ולפרואית הן שתי תרופות המשמשות כתרופות נגד אפילפסיה וגם כתרופות ליצוב מצב הרוח במצבי דיכאון והפרעה ביפולרית. בופרופיון יכול להעלות את רמת החומצה הולפרואית בפלזמה, וקארבאמזפין יכול להוריד את רכוז הבופרופיון בפלסמה. מדיה וקבצים בנושא בופרופיון בוויקישיתוף R. Boland, Verduin, Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry /, 2021, עמ' 635 Patel K, Allen S, Haque MN, Angelescu I, Baumeister D, Tracy DK (באפריל 2016). "Bupropion: a systematic review and meta-analysis of effectiveness as an antidepressant". Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 6 (2): 99–144. doi:10.1177/2045125316629071. PMC 4837968. PMID 27141292. {{cite journal}}: (עזרה) Arandjelovic K, Eyre HA, Lavretsky H (באוקטובר 2016). "Clinicians' Views on Treatment-Resistant Depression: 2016 Survey Reports". The American Journal of Geriatric Psychiatry. 24 (10): 913–917. doi:10.1016/j.jagp.2016.05.010. PMC 5540329. PMID 27591914. {{cite journal}}: (עזרה) Dhillon S, Yang LP, Curran MP (2008). "Bupropion: a review of its use in the management of major depressive disorder". Drugs. 68 (5): 653–689. doi:10.2165/00003495-200868050-00011. PMID 18370448. Steinert T, Fröscher W (ביולי 2018). "Epileptic Seizures Under Antidepressive Drug Treatment: Systematic Review". Pharmacopsychiatry. 51 (4): 121–135. doi:10.1055/s-0043-117962. PMID 28850959. {{cite journal}}: (עזרה) Monden R, Roest AM, van Ravenzwaaij D, Wagenmakers EJ, Morey R, Wardenaar KJ, de Jonge P (באוגוסט 2018). "The comparative evidence basis for the efficacy of second-generation antidepressants in the treatment of depression in the US: A Bayesian meta-analysis of Food and Drug Administration reviews" (PDF). Journal of Affective Disorders. 235: 393–398. doi:10.1016/j.jad.2018.04.040. PMID 29677603. ארכיון (PDF) מ-27 בפברואר 2022. נבדק ב-13 בדצמבר 2021. {{cite journal}}: (עזרה) Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH, Higgins JP, Egger M, Takeshima N, Hayasaka Y, Imai H, Shinohara K, Tajika A, Ioannidis JP, Geddes JR (באפריל 2018). "Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis". Lancet. 391 (10128): 1357–1366. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7. PMC 5889788. PMID 29477251. {{cite journal}}: (עזרה) Hengartner MP, Jakobsen JC, Sørensen A, Plöderl M (2020). "Efficacy of new-generation antidepressants assessed with the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, the gold standard clinician rating scale: A meta-analysis of randomised placebo-controlled trials". PLOS ONE. 15 (2): e0229381. Bibcode:2020PLoSO..1529381H. doi:10.1371/journal.pone.0229381. PMC 7043778. PMID 32101579. Clayton AH (2003). "Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction: A Potentially Avoidable Therapeutic Challenge". Primary Psychiatry. 10 (1): 55–61. אורכב מ-המקור ב-4 ביוני 2020. נבדק ב-21 במרץ 2013. {{cite journal}}: (עזרה) Baldwin DS, Papakostas GI (2006). "Symptoms of fatigue and sleepiness in major depressive disorder". The Journal of Clinical Psychiatry. 67 (Suppl 6): 9–15. PMID 16848671. Papakostas GI, Stahl SM, Krishen A, Seifert CA, Tucker VL, Goodale EP, Fava M (באוגוסט 2008). "Efficacy of bupropion and the selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of major depressive disorder with high levels of anxiety (anxious depression): a pooled analysis of 10 studies". The Journal of Clinical Psychiatry. 69 (8): 1287–1292. doi:10.4088/JCP.v69n0812. PMID 18605812. {{cite journal}}: (עזרה) Li DJ, Tseng PT, Chen YW, Wu CK, Lin PY (במרץ 2016). "Significant Treatment Effect of Bupropion in Patients With Bipolar Disorder but Similar Phase-Shifting Rate as Other Antidepressants: A Meta-Analysis Following the PRISMA Guidelines". Medicine. 95 (13): e3165. doi:10.1097/MD.0000000000003165. PMC 4998539. PMID 27043678. {{cite journal}}: (עזרה) guide du prescripteur, Flammarion, 2007 עמ' 33, 35 Wilkes S (2008). "The use of bupropion SR in cigarette smoking cessation". International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 3 (1): 45–53. doi:10.2147/copd.s1121. PMC 2528204. PMID 18488428. Mooney ME, Sofuoglu M (ביולי 2006). "Bupropion for the treatment of nicotine withdrawal and craving". Expert Review of Neurotherapeutics. 6 (7): 965–981. doi:10.1586/14737175.6.7.965. PMID 16831112. {{cite journal}}: (עזרה) Rosen LJ, Galili T, Kott J, Goodman M, Freedman LS (במאי 2018). "Diminishing benefit of smoking cessation medications during the first year: a meta-analysis of randomized controlled trials". Addiction. 113 (5): 805–816. doi:10.1111/add.14134. PMC 5947828. PMID 29377409. {{cite journal}}: (עזרה) Livingstone-Banks J, Norris E, Hartmann-Boyce J, West R, Jarvis M, Chubb E, Hajek P (באוקטובר 2019). "Relapse prevention interventions for smoking cessation". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019 (10). doi:10.1002/14651858.CD003999.pub6. PMC 6816175. PMID 31684681. {{cite journal}}: (עזרה) R. Boland, Verduin, Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 635-636 R. Boland, Verduin, Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 636 Li Z, Maglione M, Tu W, Mojica W, Arterburn D, Shugarman LR, Hilton L, Suttorp M, Solomon V, Shekelle PG, Morton SC (באפריל 2005). "Meta-analysis: pharmacologic treatment of obesity". Annals of Internal Medicine. 142 (7): 532–546. doi:10.7326/0003-4819-142-7-200504050-00012. PMID 15809465. {{cite journal}}: (עזרה) "Contrave Extended-Release - naltrexone hydrochloride and bupropion hydrochloride tablet, extended release". DailyMed. 26 באפריל 2019. ארכיון מ-4 ביוני 2020. נבדק ב-5 במאי 2020. {{cite web}}: (עזרה) "Wellbutrin SR - bupropion hydrochloride tablet, film coated". DailyMed. 5 בנובמבר 2019. ארכיון מ-4 ביוני 2020. נבדק ב-6 במאי 2020. {{cite web}}: (עזרה) Stephen M.Stahl Psychophrmacologie essentielle - Le guide du prescripteur, Flammarion, 2007 עמ' 33 Wilens TE, Hammerness PG, Biederman J, Kwon A, Spencer TJ, Clark S, Scott M, Podolski A, Ditterline JW, Morris MC, Moore H (בפברואר 2005). "Blood pressure changes associated with medication treatment of adults with attention-deficit/hyperactivity disorder". The Journal of Clinical Psychiatry. 66 (2): 253–259. doi:10.4088/jcp.v66n0215. PMID 15705013. {{cite journal}}: (עזרה) "Wellbutrin XL® Prescribing Information" (PDF). GlaxoSmithKline. ביוני 2006. אורכב מ-המקור (PDF) ב-17 ביולי 2011. {{cite web}}: (עזרה) Kittle J, Lopes RD, Huang M, Marquess ML, Wilson MD, Ascher J, Krishen A, Hasselblad V, Kolls BJ, Roe MT, McGuire DK, Russell SD, Mahaffey KW (באוקטובר 2017). "Cardiovascular adverse events in the drug-development program of bupropion for smoking cessation: A systematic retrospective adjudication effort". Clinical Cardiology. 40 (10): 899–906. doi:10.1002/clc.22744. PMC 6490529. PMID 28605035. {{cite journal}}: (עזרה) Grandi SM, Shimony A, Eisenberg MJ (בדצמבר 2013). "Bupropion for smoking cessation in patients hospitalized with cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials". The Canadian Journal of Cardiology. 29 (12): 1704–1711. doi:10.1016/j.cjca.2013.09.014. PMID 24267809. {{cite journal}}: (עזרה) Voican CS, Corruble E, Naveau S, Perlemuter G (באפריל 2014). "Antidepressant-induced liver injury: a review for clinicians". The American Journal of Psychiatry. 171 (4): 404–415. doi:10.1176/appi.ajp.2013.13050709. PMID 24362450. {{cite journal}}: (עזרה) Rapid bupropion-induced hepatotoxicity: a case report and review of the literature De Vries C, Gadzhanova S, Sykes MJ, Ward M, Roughead E (במרץ 2021). "A Systematic Review and Meta-Analysis Considering the Risk for Congenital Heart Defects of Antidepressant Classes and Individual Antidepressants". Drug Safety. 44 (3): 291–312. doi:10.1007/s40264-020-01027-x. PMID 33354752. ארכיון מ-7 במרץ 2023. נבדק ב-17 במאי 2022. {{cite journal}}: (עזרה) White N, Litovitz T, Clancy C (בדצמבר 2008). "Suicidal antidepressant overdoses: a comparative analysis by antidepressant type". Journal of Medical Toxicology. 4 (4): 238–250. doi:10.1007/BF03161207. PMC 3550116. PMID 19031375. {{cite journal}}: (עזרה) Nelson JC, Spyker DA (במאי 2017). "Morbidity and Mortality Associated With Medications Used in the Treatment of Depression: An Analysis of Cases Reported to U.S. Poison Control Centers, 2000-2014". The American Journal of Psychiatry. 174 (5): 438–450. doi:10.1176/appi.ajp.2016.16050523. PMID 28135844. {{cite journal}}: (עזרה) Pisani F, Oteri G, Costa C, Di Raimondo G, Di Perri R (2002). "Effects of psychotropic drugs on seizure threshold". Drug Safety. 25 (2): 91–110. doi:10.2165/00002018-200225020-00004. PMID 11888352. הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.