אבולוציה של סכיזופרניה

אבולוציה של סכיזופרניה היא חקירת הגורמים האבולוציוניים היכולים להסביר את ההתמדה של הפרעת נפש זו באוכלוסייה במספרים גבוהים, בהתאם לתאוריית הברירה הטבעית. תסמיני ההפרעה הם מאפיינים שאינם קיימים אצל אנשים בריאים, אך מופיעים כתוצאה מתהליך המחלה. אלה כוללים הזיות חזותיות ו/או שמיעתיות, מחשבות שווא, פרנויה והפרעות קשות בחשיבה. תסמינים שליליים מתייחסים לתכונות נפוצות אשר מופחתות או נעדרות כתוצאה מתהליך המחלה, כולל נסגנות (ריחוק) חברתית, אדישות, אנהדוניה, אלוגיה וחזרתיות (נטייה לחזור ללא צורך על תנועות או מלל). תסמינים קוגניטיביים של סכיזופרניה כוללים הפרעות בתפקודים ניהוליים, פגיעה בזיכרון עבודה וחוסר יכולת לשמור על קשב. בהתחשב במספר הרב של אנשים המאובחנים כסובלים מסכיזופרניה (כמעט 1% מהאוכלוסייה בימינו), לא סביר שההפרעה נוצרה רק כתוצאה ממוטציות אקראיות. לפיכך, ההשערה היא כי למרות אופייה הבלתי מותאם, סכיזופרניה נבררה לאורך השנים או קיימת כתוצר לוואי של תהליך הברירה הטבעית. סכיזופרניה העלתה שאלה מביכה עבור פסיכולוגים ואנתרופולוגים אבולוציוניים: מדוע הפרעה בעייתית כזו מתמידה במשך זמן כה רב, בתדירות כזו? פרדוקס זה כונה "חידת הסכיזופרניה", ומודלים אבולוציוניים רבים נוצרו כדי להסבירה. השערת איזון הברירה מציעה שהמנגנון האבולוציוני של איזון הברירה הטבעית הוביל להמשך קיום של גנים מסוימים באוכלוסייה. לפי השערה זו, ההיבטים השליליים של הסכיזופרניה מאוזנים על ידי יתרונות. מנגנון זה מוגדר כמנגנון שמטרתו שמירה על אללים מרובים של גן במאגר הגנים של אוכלוסייה, למרות לחצי ברירה. יתרון ההטרוזיגוט, מנגנון איזון הברירה, בא לידי ביטוי בכך שנוכחות האלל הדומיננטי והרצסיבי בגן מסוים מאפשרת כשירות גבוהה יותר של אדם בהשוואה לאדם שקיים אצלו רק סוג אלל אחד. ניתן למצוא מנגנון זה בנשאים של גן הסכיזופרניה המבטאים גם את האלל הדומיננטי וגם הרצסיבי. נשאים אלה עשויים לבטא תכונות מועילות מסוימות שהיו יכולות לתמוך בברירה של גן הסכיזופרניה. עדויות מצביעות על כך שנשא של גן הסכיזופרניה יכול ליהנות מיתרון סלקטיבי לאור תכונות מועילות הכרוכות בגן זה, בהשוואה למי שאינו נשא של גן הסכיזופרניה. מחקרים הראו שחלק מהנשאים של הגן הם בעלי יתרונות הסתגלותיים ותדירות מופחתת בזיהומים ויראליים. תכונות מועילות נוספות עשויות לכלול מנת משכל גבוהה, יצירתיות מוגברת והיגיון מתמטי. בשל נוכחותן של תכונות מועילות אלו, גן הסכיזופרניה לא נעלם בתהליך האבולוציוני והמשיך להתקיים באדם במשך דורות רבים. בעוד שהרעיון של השערת איזון הברירה נשמע הגיוני, אין ראיות מהותיות התומכות בהשערה זו. במסגרת המחקרים שמצאו מתאם חיובי בין מאפיינים חיוביים ספציפיים לגן הסכיזופרניה, נבדקו נשאים מעטים בלבד, כלומר אין די ראיות כדי להניח מתאם ישיר בין תכונות מועילות אלו לבין נשאי סכיזופרניה. למרות שהשערה זו טרם הוכחה, התכונות המועילות שהנשאים הללו מבטאים יכולות לספק הסבר סביר מדוע הגנים של סכיזופרניה לא נכחדו. ברירה חיובית היא מנגנון נוסף שהתיר ברירה של גנים התורמים לסכיזופרניה. זהו מנגנון של ברירה טבעית, שבו תכונות מועילות נבררות והופכות להיות נפוצות לאורך זמן באוכלוסייה. במחקר שנערך באמצעות פילוגניה מבוססת מקסימום סבירות (PAML), שיטה ששימשה לבדיקת ברירה חיובית, נמצאה עדות משמעותית לברירה חיובית בגנים הקשורים לסכיזופרניה. דוגמה לתכונה מועילה שנבררה באמצעות ברירה חיובית היא יצירתיות. שלושה וריאנטים של אללים של גנים של יצירתיות הקשורים גם לסכיזופרניה כוללים את האללים SLC6A4, TPH1 ו-DRD2. ההורשה הגבוהה של מאפיינים יצירתיים וקוגניטיביים של וריאנטים של אללים אלו אצל סכיזופרנים מאשרת ברירה חיובית במספר גנים של סכיזופרניה. מחקרים נוספים שנערכו באמצעות ניתוח SNP על הגן SLC39A8, גן הקשור לסכיזופרניה, מצאו כי אלל ה-T על הגן היה קשור להורדת לחץ דם וירידה בסיכון ליתר לחץ דם. תכונות מועילות אלו הקשורות לגנים של סכיזופרניה מספקות הסבר לברירה של גנים אלו במהלך האבולוציה. בעוד שעדויות מבטיחות ממשיכות להתגלות, ראיות נוספות טוענות כי השפעת הברירה החיובית עשויה שלא למלא תפקיד משמעותי בסכיזופרניה. מחקרים שנערכו באמצעות שימוש ב-FST ושיטות המבוססות על ספקטרום תדירות דגימה (SFS) לא הצליחו למצוא אותות משכנעים של ברירה חיובית בגן ST8SIA2, גן נוסף הקשור לסכיזופרניה. מוח חברתי מתייחס למערכות הקוגניטיביות והרגשיות הגבוהות יותר של המוח, המתפתחות כתוצאה מברירה חברתית ומשמשות בסיס לאינטראקציה חברתית. זהו הבסיס למורכבות של האינטראקציות החברתיות אצל בני האדם. מנגנונים של המוח החברתי כוללים עיבוד רגשי, את תורת הנפש, התייחסות עצמית, פרוספקציה וזיכרון עבודה. מטופלים מציגים פגמים באזורים שונים במוח החברתי, כמו חוסר יכולת לתפוס מטרות חברתיות, המצביעים על פגמים בתורת הנפש. פגם זה יכול לנבוע מברירה מהירה במין האנושי של גנים הקשורים לשפה ויכולת קוגניטיבית. במקרים מסוימים, שינויים אבולוציוניים מהירים אלו עלולים לעכב התפתחות תקינה במוח החברתי. מכיוון שסכיזופרניה היא בראש ובראשונה הפרעה של התודעה, הוצע כי היא תוצר לוואי לא רצוי באבולוציה של קליפת המוח הקדם-מצחית ואזורי מוח אחרים האחראים על המוח החברתי. תחת לחץ סלקטיבי יותר ויותר שנגרם עקב חיי חברה מורכבים יותר ויותר, אזורי המוח גדלו כאמצעי הסתגלותי, ובתורם הולידו מערכות עצביות רגישות. השערה אחת מציעה שפגיעות זו במערכות עצביות אפשרה שינויים בגנים הקשורים למוח החברתי. השערה שנייה מציעה שהפרעה במעגלים הקדמיים של המוח, אזור האחראי במידה רבה על המוח החברתי, עלולה להוביל לחוסר ויסות בשליטה ובעיבוד קוגניטיביים. פגם זה בוויסות עלול להגביר את הרגישות להפרעה חברתית כמו סכיזופרניה. טימותי קרואו משער שסכיזופרניה קשורה קשר הדוק להתפתחות השפה האנושית. השערה זו נתמכת בעיקר על ידי אי תפקוד שפה משמעותי אצל חולי סכיזופרניה. השערה זו מתייחסת להערצה שזכו לה שמאנים, מתקשרים ורואי עתידות בתקופת הציוויליזציה המוקדמת. פסיכוזה מניעה שמאנים לתקשר עם עולם הרוחות, מה שמביא להיווצרות מיתוסים דתיים ולכידות קבוצתית. ייתכן שההזיות ומחשבות השווא שגורמת הסכיזופרניה זכו לכבוד ואפשרו לראות באדם מסוג זה קדוש או נביא, מה שקידם את מעמדו החברתי ואפשר לברירה החברתית לפעול לטובת ההפרעה. התיאוריה השמאניסטית טוענת שהנוכחות האוניברסלית של השמאניזם בכל חברות הציידים-לקטים נובעת ככל הנראה מגורמים תורשתיים - אותם גורמים תורשתיים התומכים בתפוצה של סכיזופרניה בעולם. השערה זו חסרת ראיות, והיא לא סייעה בהסבר הקיום המתמשך של סכיזופרניה בחברה המודרנית, שבה סכיזופרנים אינם נחשבים לרוב לקדושים או לנביאים. עם זאת, גרסה מודרנית אחת של התיאוריה עשתה שימוש במנגנון האבולוציוני של ברירת קבוצות על מנת להסביר את הביסוס הגנטי של תפקיד השמאן. לפי השערה זו, לאנשים הסובלים מסכיזופרניה יש יתרון פיזיולוגי בצורת עמידות למחלות או לזיהומים, תיאוריה שנמצאה לה עדות במחלות כמו אנמיה חרמשית. במחקר מסוים נמצא כי NAD, נושא אנרגיה המצוי בבעלי חיים ובשמרים, מסוגל להפחית זיהומי שחפת כאשר הוא קיים בכמויות גדולות.[דרוש הסבר - מה הקשר לסכיזופרניה?] חשיפה סביב הלידה - הועלתה השערה כי דלקת עצבית חריפה במהלך ההתפתחות העוברית המוקדמת עלולה לתרום לפתוגנזה של סכיזופרניה. הסיכון לסכיזופרניה גבוה יותר בקרב מי שאמו סבלה מזיהומים ויראליים לפני הלידה כמו שפעת, אדמת, חצבת ופוליו, וכן זיהומים חיידקיים או זיהומים באיברי הרבייה. המוח רגיש מאוד למתקפות סביבתיות במהלך ההתפתחות המוקדמת. גורמים המשותפים לתגובה החיסונית למגוון פתוגנים קשורים לזיהום טרום לידתי/סביב לידתי והפרעות נוירו-התפתחותיות. רמות גבוהות של ציטוקינים וגורם נוירוטרופי מוחי - לפי אחת ההשערות, קיים קשר בין פגיעה במערכת החיסון לבין סכיזופרניה. רמות גבוהות של ציטוקינים פרו-דלקתיים ומתווכים אחרים של מערכת התגובה לדלקות בתאים האימהיים והעובריים עלול להשפיע לרעה על התפתחות המוח, ובכך להגביר את הסיכון להפרעות בתפקוד המוח לטווח ארוך בהמשך החיים.ואכן, אצל חולי סכיזופרניה נמצאו רמות גבוהות של ציטוקינים. לחולי סכיזופרניה יש רמות נמוכות יותר של גורם נוירוטרופי מוחי במוח או BDNF - האחראי על קידום התפשטות, התחדשות והישרדות של נוירונים. הדבר חשוב גם לוויסות התפקוד הקוגניטיבי, שחולי סכיזופרניה מתקשים בו. ביטוי נמוך יותר של BDNF קשור לביטוי מוגבר של IL-6 ולעלייה ברמות הקורטיזול. ככל שיש יותר ציטוקינים מעודדי דלקת במחזור, ייצור ה-BDNF יורד עוד יותר. מכאן שכמות עודפת של ציטוקינים פרו-דלקתיים משפיעה לרעה על ייצור BDNF. הדבר משפיע בתורו על הנוכחות והחומרה של פסיכוזה אצל סכיזופרנים. לפי תאוריית הביות העצמי, בתקופת הפּלֶיסטוֹקֵן המאוחרת התפצלו בני אדם קדמונים מאבותיהם ההומינידים ועברו שינויים התנהגותיים שהובילו להפחתת התוקפנות ולעלייה בביות. כתוצאה מכך חלו שינויים בהתפתחות הביולוגית, המורפולוגית, הפיזיולוגית והגנטית של בני האדם. הדבר הוביל לשינויים אנטומיים בגודל, במבנה הגולגולת ובהבדלים מבניים במוח, וכן לשינויים בהתנהגות הקשורים לרמות מופחתות של הורמוני לחץ ועיכוב בהבשלה של בלוטות יותרת הכליה. השערת הביות העצמי מכירה בחשיבות של אבולוציית הביות של האדם, תוך דגש על תרומתה להתפתחות הגנטית המשתנה של הרכס העצבי ולנישה התרבותית החברתית שלנו. הסתגלויות הקשורות לביות העדיפו פיתוח יכולות קוגניטיביות מורכבות, כולל תודעה לשונית מתקדמת. לפי השערת הביות העצמי, סכיזופרניה נובעת מתפקוד לקוי של התפתחות הרכס העצבי, המופעלת על ידי הבחירה ב"ביות", ומדגישה את מאפייני הביות המרכיבים את הפנוטיפ הקליני של סכיזופרניה. ליקויים הקשורים ליצירה ולעיבוד של שפה נפוצים בתסמינים חיוביים ושליליים של סכיזופרניה כאחד. בנוסף, סכיזופרנים מגלים לעיתים קרובות תכונות ביות בולטות יותר ברמה המורפולוגית, הפיזיולוגית וההתנהגותית, כולל הפרעות במבנה הגולגולת, חוסר רגישות של קליפת המוח למצבי לחץ ודיבור לא מאורגן. מחקר שפורסם בשנת 2017 התמקד במספר גנים אפשריים (FOXD3, RET, SOX9, SOX10, GDNF) לתפקוד חופף ביחס לסכיזופרניה, ביות והתפתחות הרכס העצבי. במחקר זה נמצא שהמספר הגדול ביותר של ביטויים לסכיזופרניה נמצאים בקליפת המוח הקדמית, בגרעין הסטריאטום ובהיפוקמפוס. למרות שהתוצאות אינן משקפות את האירועים המולקולריים שהתרחשו במהלך התפתחות עצבית מוקדמת באבולוציה, הן מספקות תובנה לגבי הרשת המולקולרית העומדת בבסיס התרחישים הקוגניטיביים והחברתיים הפגועים הפועלים במוח של סכיזופרנים, ומחזקות את ההשערה כי ביות עצמי, עיבוד שפה וסכיזופרניה קשורים זה בזה. השערה זו מתבססת על השערת המוח המוטבע של קרספי ובדקוק לגבי אוטיזם ופסיכוזה. היא מציעה שהתכונות ההתנהגותיות הקשורות לאוטיזם וסכיזופרניה הועילו לאסטרטגיות רבייה, הזדווגות והורות, ולפיכך הן נשמרו באוכלוסייה האנושית באמצעות ברירה מינית. לפי השערה זו, תכונות דמויות אוטיזם וסכיזופרניה מתקיימות כהפכים על אותו ספקטרום של קוגניציה נורמלית, ורוב האנשים מציגים דרגות מתונות של אחת מתכונות אלה או שתיהן. מאפיינים דמויי אוטיזם נבררים על סמך האינטליגנציה המכניסטית והמעשית שלהם להשגת משאבים ותמיכה בקשר ארוך טווח. לעומת זאת, תכונות סכיזופרניות מדגישות יצירתיות מילולית ואמנותית ומצביעות על אסטרטגיית הזדווגות לטווח קצר. לפיכך, השונות בתכונות קוגניטיביות נשארה בצורת אסטרטגיות הסתגלות של היסטוריית חיים, רבייה ואבהות בהתאם לתנאים אקולוגיים מקומיים ולמאפיינים אישיים. למרות שההשערה מציעה כי התכונות הקוגניטיביות לא נוצרו באמצעות ברירה מינית וסביר להניח שהתפתחו מסיבות שאינן קשורות להזדווגות, ההשפעות ההתנהגותיות המוכתבות על ידי התכונות הגנטיות האוטיסטיות והסכיזופרניות נותרו באדם, ורק גרסאות קיצוניות של אחת מהשתיים גורמות למצב קליני. גישות אבולוציוניות לדיכאון פסיכיאטריה אבולוציונית Meyer U, Feldon J, Dammann O (2011). "Schizophrenia and autism: Both shared and disorder-specific pathogenesis via perinatal inflammation?". Pediatric Research. 69 (5): 26R–33R. doi:10.1203/PDR.0b013e318212c196. PMC 3086802. PMID 21289540. Erlenmeyer-Kimling, L.; Paradowski, William (נוב'–דצמ' 1966). "Selection and Schizophrenia". The American Naturalist. 100 (916): 651–665. doi:10.1086/282458. {{cite journal}}: (עזרה) McClenon, J (2011). "Evolutionary Theories of Schizophrenia: An Experience-Centered Review". Journal of Mind and Behavior. 2 (2): 135–150. JSTOR 43854298. Charlesworth, Deborah (28 באפריל 2006). "Balancing Selection and Its Effects on Sequences in Nearby Genome Regions". PLOS Genetics. Public Library of Science (PLoS). 2 (4): e64. doi:10.1371/journal.pgen.0020064. ISSN 1553-7404. PMC 1449905. PMID 16683038. {{cite journal}}: (עזרה) Durisko, Mulsant (2016). "Using Evolutionary Theory to Guide Mental Health Research". Canadian Journal of Psychiatry. 61 (3): 159–165. doi:10.1177/0706743716632517. PMC 4813423. PMID 27254091. Polimeni, J (2003). "Evolutionary Perspectives on Schizophrenia". The Canadian Journal of Psychiatry. 48 (1): 34–39. doi:10.1177/070674370304800107. PMID 12635562. Pearlson, G.D. (2007). "Schizophrenia, psychiatric genetics, and Darwinian psychiatry: an evolutionary framework". Schizophrenia Bulletin. 34 (4): 722–733. doi:10.1093/schbul/sbm130. PMC 2632450. PMID 18033774. Crespi, Bernard; Summers, Kyle; Dorus, Steve (4 בספטמבר 2007). "Adaptive evolution of genes underlying schizophrenia". Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. The Royal Society. 274 (1627): 2801–2810. doi:10.1098/rspb.2007.0876. ISSN 0962-8452. PMC 2288689. PMID 17785269. {{cite journal}}: (עזרה) Crespi, Bernard; Summers, Kyle; Dorus, Steve (4 בספטמבר 2007). "Adaptive evolution of genes underlying schizophrenia". Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. The Royal Society. 274 (1627): 2801–2810. doi:10.1098/rspb.2007.0876. ISSN 0962-8452. PMC 2288689. PMID 17785269. {{cite journal}}: (עזרה) Li, Ming; Wu, Dong-Dong; Yao, Yong-Gang; Huo, Yong-Xia; Liu, Jie-Wei; Su, Bing; Chasman, Daniel I.; Chu, Audrey Y.; Huang, Tao; Qi, Lu; Zheng, Yan (25 במאי 2015). "Recent Positive Selection Drives the Expansion of a Schizophrenia Risk Nonsynonymous Variant atSLC39A8in Europeans". Schizophrenia Bulletin. Oxford University Press (OUP). 42: 178–190. doi:10.1093/schbul/sbv070. ISSN 0586-7614. PMC 4681542. PMID 26006263. {{cite journal}}: (עזרה) Fujito, Naoko T.; Satta, Yoko; Hane, Masaya; Matsui, Atsushi; Yashima, Kenta; Kitajima, Ken; Sato, Chihiro; Takahata, Naoyuki; Hayakawa, Toshiyuki (25 ביולי 2018). Iwamoto, Kazuya (ed.). "Positive selection on schizophrenia-associated ST8SIA2 gene in post-glacial Asia". PLOS ONE. Public Library of Science (PLoS). 13 (7): e0200278. Bibcode:2018PLoSO..1300278F. doi:10.1371/journal.pone.0200278. ISSN 1932-6203. PMC 6059407. PMID 30044798. {{cite journal}}: (עזרה) Burns, Jonathan (5 ביוני 2006). "The Social Brain Hypothesis of Schizophrenia". World Psychiatry. 2. 5 (2): 77–81. PMC 1525115. PMID 16946939. {{cite journal}}: (עזרה) Burns, Jonathan (2004). "An Evolutionary Theory of Schizophrenia: Cortical Connectivity, Metarepresentation and the Social Brain". Behavioral and Brain Sciences. 27 (6): 831–855. doi:10.1017/s0140525x04000196. PMID 16035403. Mathalon, D.H. (2008). "Divergent approaches converge on frontal lobe dysfunction in schizophrenia". The American Journal of Psychiatry. 165 (8): 944–8. doi:10.1176/appi.ajp.2008.08050735. PMC 2671635. PMID 18676596. Nesse, R.M. (2002). "Evolutionary biology: a basic science for psychiatry". World Psychiatry. 1 (1): 7–9. PMC 1489830. PMID 16946805. Burns, Jonathan (2004). "An evolutionary theory of schizophrenia: Cortical connectivity, metarepresentation, and the social brain". The Behavioral and Brain Sciences. 27 (6): 831–55, discussion 855–85. doi:10.1017/s0140525x04000196. PMID 16035403. Crow, T (במרץ 2000). "Schizophrenia as the price that Homo sapiens pays for language: a resolution of the central paradox in the origin of the species". Brain Research Reviews. 31 (2–3): 118–129. doi:10.1016/s0165-0173(99)00029-6. ISSN 0165-0173. PMID 10719140. {{cite journal}}: (עזרה) Polimeni, J. (2012), Shamans Among Us: Schizophrenia, Shamanism and the Evolutionary Origins of Religion, EvoEbooks Miller, Christine L. (2009). "The Evolution of Schizophrenia: A Model of Selection by Infection, with a Focus on NAD". Current Pharmaceutical Design. 15 (1): 100–109. doi:10.2174/138161209787185805. PMID 19149605. Song XQ, Lu LX, Li WQ, Hao YH, Zhao JP (2009). "The interaction of nuclear factor-kappa B and cytokines is associated with schizophrenia". Biol Psychiatry. 65 (6): 481–8. doi:10.1016/j.biopsych.2008.10.018. PMID 19058794. Zhang XY, Cao LY, Song C, Wu GY, Chen da C, Qi LY, Kosten TR (2008). "Lower serum cytokine levels in smokers than nonsmokers with chronic schizophrenia on long-term treatment with antipsychotics". Psychopharmacology. 201 (3): 383–389. doi:10.1007/s00213-008-1295-4. PMID 18719893. Zhang XY, Zhou DF, Zhang PY, Wu GY, Cao LY, Shen YC (2002). "Elevated interleukin-2, interleukin-6 and interleukin-8 serum levels in neuroleptic-free schizophrenia: Association with psychopathology". Schizophrenia Research. 57 (2–3): 247–258. doi:10.1016/S0920-9964(01)00296-1. PMID 12223256. Yang Zhang X, Feng Zhou D, Yuan Cao L, Yan Zhang P, Ying Wu G (2002). "Decreased production of interleukin-2 (IL-2), IL-2 secreting cells and CD4+ cells in medication-free patients with schizophrenia". Journal of Psychiatric Research. 36 (5): 331–336. doi:10.1016/S0022-3956(02)00023-7. PMID 12127601. Mondelli V, Cattaneo A, Murri MB, Forti MD, Handley R, Hepgul N, Pariante CM (2011). "Stress and inflammation reduce brain-derived neurotrophic factor expression in first-episode psychosis: A pathway to smaller hippocampal volume". Journal of Clinical Psychiatry. 72 (12): 1677–1684. doi:10.4088/JCP.10m06745. PMC 4082665. PMID 21672499. Brüne, Martin (2007). "On human self-domestication, psychiatry, and eugenics". Philosophy, Ethics, and Humanities in Medicine. Springer Science and Business Media LLC. 2 (1): 21. doi:10.1186/1747-5341-2-21. ISSN 1747-5341. PMC 2082022. PMID 17919321. Benítez-Burraco, Antonio; Di Pietro, Lorena; Barba, Marta; Lattanzi, Wanda (2017). "Schizophrenia and Human Self-Domestication: An Evolutionary Linguistics Approach". Brain, Behavior and Evolution. S. Karger AG. 89 (3): 162–184. doi:10.1159/000468506. ISSN 0006-8977. PMID 28463847. Del Giudice, M.; Angeleri, R.; Brizio, A.; Elena, M. R. (2010). "The evolution of autistic-like and schizotypal traits: A sexual selection hypothesis". Frontiers in Psychology. 1: 41. doi:10.3389/fpsyg.2010.00041. PMC 3153759. PMID 21833210. Byars, S. G.; Stearns, S. C.; Boomsma, J. J. (2014). "Opposite risk patterns for autism and schizophrenia are associated with normal variation in birth size: phenotypic support for hypothesized diametric gene-dosage effects". Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. 281 (1794): 20140604. doi:10.1098/rspb.2014.0604. PMC 4211440. PMID 25232142.