פרוטאין קינאז A

פרוטאין קינאז A (ובקיצור PKA) שייך למשפחה של אנזימים שפעילותם תלויה ברמת ה-cAMP) cyclic AMP) בתא. אנזים זה משמש במספר תפקידים בתא ובהם: בקרה על גליקוגן, סוכר ומטבוליזם של ליפידים. PKA הוא הטרו-טטרמר המורכב מדימר (שתי יחידות) רגולטורי ושתי יחידות קטליטיות (R2C2). PKA מזרחן חלבונים שונים וכך משפיע על פעילותם, וביכולתו לשפעל או לעכב אותם. הזירחון נעשה בשיירים של תראונין או סרין. PKA משמש לתפקידים שונים בהתאם לאופי התא שבו הוא נמצא. לדוגמה, PKA מזרחן אנזימים רבים החשובים בתהליכי מטבוליזם. בתאים רבים בגוף, PKA מהווה אנזים תגובתי לתנאי רעב או סטרס. בהינתן תנאים אלו, גלוקגון יופרש מתאי ה-α בלבלב, ואדרנלין יופרש מבלוטת יותרת הכליה, ואלו בתורם יקשרו את הקולטנים שלהם בתאי המטרה. אמנם מדובר בקולטנים שונים, אך הדמיון ביניהם רב: מדובר בקולטני GPCR (המצומדים לחלבון G); תת-היחידה α של חלבון ה-G היא מסוג αs (בקולטנים אדרנרגיים מסוג ביטא); ובשני המקרים יופעל, כתוצאה מקשירת ההורמון את הקולטן, האנזים אדנליאט ציקלאז. תפקידו של האנזים הנ"ל הוא לסנתז cAMP מ-ATP. רמות ה-cAMP העולות מהוות הטריגר לשפעול PKA, כיוון ש-cAMP נקשר ליחידות ה-R של PKA, ובעקבותן משוחררת תת-יחידה קטליטית. PKA הוא קינאז מרכזי בתא, שכן הוא מבקר אנזימים רבים אחרים. כך למשל PKA מזרחן, ומאקטב, את האנזים פוספורילאז קינאז, שהוא בתורו מזרחן ומשפעל את האנזים גליקוגן פוספורילאז אשר מפרק את מאגרי הגליקוגן. במקביל, PKA מזרחן ומעכב את גליקוגן סינתאז, אשר תפקידו לייצר גליקוגן מגלוקוז בתא. PKA גם מזרחן את האנזים PFK2, שהוא בתורו אנזים אשר מבקר את כיוון ומהירות הגליקוליזה. זרחון PFK2 מעכב את פעילותו כקינאז, ומגבירה את פעילותו כפוספטאז, ובכך מדכאת גליקוליזה ומגבירה גלוקונאוגנזה. השפעתו של PKA לדיכוי גליקוליזה מתבטאת גם בזרחון האנזים פירובאט קינאז, ועיכובו, מה שמהווה עידוד נוסף לגלוקונאוגנזה על פני גליקוליזה - אך מנגנון זה קיים אך ורק באיזופורם הכבדי של פירובאט קינאז. מנגנון שלישי לעיכוב הגליקוליזה הוא איטי יותר, ונשען על זרחון פקטור שעתוק המכונה CREB (ראשי תיבות ל-cAMP Response Element-Binding Protein). המנגנונים שתוארו עד כה מתבצעים בציטוזול, אך PKA המשופעל מסוגל גם לחדור לגרעין התא. בגרעין, PKA מזרחן את CREB, שמגביר את האפיניות שלו לאתר בגנום המכונה CRE (קרי cAMP Response Element). שפעול זה מוביל לביטוי גנים הקשורים לגלוקונאוגנזה, והפחתת ביטוי גנטי של פקטורים הקשורים לגליקוליזה. ההשפעות שתוארו לעיל מתמקדות בהשפעות השונות של PKA על מטבוליזם של סוכרים בתאי הגוף. ישנן גם השפעות דומות על מטבוליזם של חלבונים, ועל מטבוליזם של שומנים, לצד מגוון אלמנטים תאיים נוספים כגון תנועה, שרידות, חלוקה, ועוד. PKA מזרחן ומדכא למשל את האנזים ACC, אשר מהווה אלמנט מפתח בתהליך הליפוגנזה (בניית שומנים). במקביל, PKA מזרחן ומאקטב ליפאזות, אנזימים המפרקים שומן, כגון HSL ו-Perilipin. כך מאגרי הגוף מנוצלים לאספקה אנרגטית רציפה לכלל תאי הגוף. cAMP משמש כאפקטור אלוסטרי חיובי של האנזים. כאשר ריכוז ה-cAMP נמוך, תתי היחידות הקטליטיות קשורות לתתי היחידות הרגולטוריות. במצב זה היחידות הרגולטוריות חוסמות את האתר הפעיל של היחידות הקטליטיות ולכן הן אינן פעילות. כאשר ריכוז ה-cAMP עולה (לדוגמה בעקבות שפעול של אדנילאט ציקלאז על ידי חלבון Gαs) ה-cAMP נקשרים לאתרי הקישור ביחידות הרגולטוריות (שני אתרים בכל שרשרת רגולטורית; סה"כ 4 יחידות cAMP). הקישור משרה שינוי מבני באנזים וגורם לשחרור של היחידות הקטליטיות. לאחר ניתוקן מהרגולטוריות, תתי היחידות הקטליטיות פעילות. PKA מבוקר על ידי רמת cAMP כפי שתואר קודם לכן. ישנה בקרה נוספת על תת-היחידות הקטליטיות על ידי פוספורילציה. הבקרה מתרחשת על ידי עיכוב בהיזון חוזר. אחד הסובסטרטים שמשופעל על ידי קינאז הוא פוספודיאסטראז שיודע להמיר cAMP ל-AMP, דבר אשר גורם לירידה ברמת ה cAMP אשר יכולים לשפעל את PKA. קינאז