גליקוגן

גליקוגן הוא רב-סוכר הבנוי מגלוקוז ומשמש לשימור עתודות אנרגיה זמינה בבעלי חיים. פולימר זה מצוי בעיקר בתאי הכבד שם הוא מהווה עד 8% ממסת תאי הכבד, וכן בשרירים, לפעילות שוטפת, שם ריכוזו מגיע עד 1%–2% ממסת השריר. כמו כן, כמויות קטנות שלו נמצאות באיברים נוספים בגוף דוגמת הכליות. אף שריכוזו בכבד גבוה במיוחד, רוב הגליקוגן בגוף נמצא דווקא בתאי השריר, משום שהמסה הכוללת של השרירים גדולה משל הכבד. הגליקוגן נמצא בתוך בועיות בציטוזול יחד עם האנזימים האחראים למטבוליזם שלו. בכל מולקולת גליקוגן ישנם כ-55,000 שיירי גלוקוז. פלמור שיירי הגלוקוז במולקולה אחת מאפשר אחסון מספר רב של שיירים, תוך השפעה מועטה יחסית על הלחץ האוסמוטי. בעוד שריכוז הגליקוגן בתאים הוא 0.01 מיקרומולר, ריכוז של אותה כמות שיירי גלוקוז לא מפולמרים היה 400 מילימולר. גליקוגן הוא חומר תשמורת חשוב על אף שכמות האנרגיה האצורה בו קטנה מזו שבמולקולות שומן, משום שהשבירה המבוקרת שלו מעלה את ריכוז הגלוקוז בין הארוחות ולכן הוא שומר על ויסות ריכוז הגלוקוז בדם. בנוסף, הגלוקוז המתקבל מפירוק גליקוגן, זמין יותר ממקורות אנרגיה אחרים, ולכן מתאים לתנאים הדורשים פעילות שרירית מהירה ופתאומית (כמו ריצה במרוצים). יתר על כן, פירוק גליקוגן לא צורך חמצן ולכן הוא משמש בתנאים אל-אווירניים. מולקולת הגליקוגן היא בעלת צורה כדורית בקוטר של כ-40 ננומטר, ולה 12 שכבות משותפות-מרכז לערך. הגליקוגן בנוי מיחידות גלוקוז המחוברות זו לזו בשרשראות ארוכות ומסועפות. בין כל 8–12 יחידות גלוקוז נמצאת הסתעפות לשרשרת גלוקוז נוספת. מולקולות הגלוקוז בשרשרת הישרה מחוברות בקשר גליקוזידי מסוג α-1,4, ואילו בנקודות ההסתעפות הן מחוברות בקשר גליקוזידי α-1,6. במרכז מולקולת הגליקוגן מצוי החלבון גליקוגנין, חלבון דימרי בעל פעילות אנזימטית עצמית, הנמצא בבסיסה של כל מולקולת גליקוגן ומשמש נקודת התחל ליצירת המולקולה. הסיעוף מעלה את מסיסותה של המולקולה. בנוסף, ריבוי הקצוות הלא-מחזרים מאפשר גישה למספר אנזימים במקביל בתהליך המטבוליזם של הגליקוגן, ובכללו פירוק גלוקוז מתוכו. באמצעות מודלים מתמטיים הוכח כי מבנה מולקולת הגליקוגן הוא המותאם ביותר לתפקידיה – אגירת מרב הגלוקוז בנפח הקטן ביותר האפשרי, תוך מתן אפשרות לשחרור מהיר שלו מתוך הגליקוגן. בניית גליקוגן, הנקראת גליקוגנזה, מתבצעת כאשר יש בדם ובתאים רמות גלוקוז גבוהות וכאשר רמת האנרגיה הזמינה בתאים מספיקה, שכן זהו תהליך אֶנְדֶרְגוני (דורש אנרגיה). התפלמרות הגליקוגן נעשית על גבי גליקוגנין. גליקוגנין קושר לפחות ארבעה שיירי גלוקוז, ומשזה מתבצע, יכול האנזים גליקוגן סינתאז לזרז הוספת שיירי גלוקוז נוספים. כתנאי להוספת שייר גלוקוז על ידי גליקוגן סינתאז, מוכרח הגלוקוז להיות קשור לנשא UDP. לצורך קבלת גלוקוז הקשור ל-UDP, הגלוקוז מזורחן ראשית על ידי הקסוקינאז ליצירת גלוקוז-6-פוספט. תהליך זה הוא גם השלב הראשון בגליקוליזה. לאחר מכן מחליף האנזים פוספוגלוקומוטאז את עמדת הזרחה שעל הגלוקוז מ-6 ל-1 ליצירת גלוקוז-1-פוספט. גלוקוז-1-פוספט נקשר אז ל-UTP באמצעות האנזים UDP-גלוקוז-פירופוספורילאז, שתוך הידרוליזה של פירופוספט משחרר שני יוני זרחה ויוצר UDP-גלוקוז. תגובה זו היא בלתי הפיכה. כאשר הגלוקוז קשור ל-UDP מעביר גליקוגן סינתאז את הגלוקוז מה-UDP לפולימר הגליקוגן בקשר גליקוזידי α-1,4. מולקולת הגליקוגן היא מסועפת, ולא מורכבת שרשרת אחת ארוכה. האנזים האחראי לסיעוף הוא אנזים הסיעוף, אנזים בעל פעילות טרנספראז, שכאשר אורך שרשרת עולה על 11 שיירים, לוקח 6–7 שיירי גלוקוז (מהגליקוגן) שקשורים בקשר α-1,4 וקושר אותם ליחידת גלוקוז אחרת (שעל הגליקוגן) בקשר α-1,6 ליצירת סיעוף. היתרון בסיעוף הוא יכולת אחסון במאגר, וכן אפשרות להשאיר מספר קצוות לא מחזרים דרכם מפורק הגליקוגן במהירות בעת הצורך. אל הגליקוגן קשור גם חלבון מכוון לגליקוגן (Glycogen Targeting Protein) שמגייס חלבונים נוספים שמשתתפים בבקרה על בנייתו ופירוקו. האנרגיה הדרושה לבניית מולקולת גליקוגן היא 1.1 מולקולות ATP לכל שייר גלוקוז. חישוב זה מתבסס על כך שבכל הוספה של שייר גלוקוז מתפרקת מולקולת UTP ל-UDP ועל כך שישנם כעשרה שיירים בממוצע על כל נקודת סיעוף, שפירוק הקשר α-1,6 המרכיב אותה מניב גלוקוז, שלצורך הפיכתו לגלוקוז-6-פוספט דורש מולקולת ATP. פירוק גליקוגן, הנקרא גליקוגנוליזה, מתבצע במיוחד כאשר בדם ובתאים ישנן רמות נמוכות של גלוקוז. בעת מנוחה, וביתר שאת בעת פעילות גופנית, גוף האדם מפיק אנרגיה מגליקוגן, משומן, מחד-סוכרים ולעיתים מחלבונים המפורקים מהשריר עצמו. ככל שעולה עצימות הפעילות (נתון הנמדד כשיעור ממאמץ מרבי או כשיעור השינוי בדופק בהשוואה להפרש בין דופק במנוחה לדופק במאמץ מרבי), נוטה הגוף לשימוש גדול יותר במסלולים מטבוליים העושים שימוש בגליקוגן ופחות לשימוש במסלולים מטבוליים העושים שימוש בשומן. האנזים גליקוגן פוספורילאז מסיר שייר גלוקוז מהגליקוגן בפרקו את הקשר α-1,4 ליצירת גלוקוז-1-פוספט. פירוק הקשר נעשה מהקצוות הלא-מחזרים של המולקולה ואינו יכול להתבצע כאשר מרחק האנזים מנקודת ההסתעפות הוא בן ארבעה שיירים ופחות. גלוקוז-1-פוספט הופך לגלוקוז-6-פוספט על ידי האנזים פוספוגלוקומוטאז ונכנס לתהליך הגליקוליזה לצורך הפקת אנרגיה. בכבד גלוקוז-6-פוספט יכול להפוך לגלוקוז ומשם להישלח דרך הדם לאיברי הגוף. כאשר ישנם ארבעה שיירים מנקודת ההסתעפות, אנזים טרנספראז מעביר שלושה שיירים אל ענף אחר סמוך ומותיר שייר גלוקוז אחד בענף. האנזים α-1,6 גלוקוזידאז (נקרא גם אנזים מסיר סיעוף – debranching enzyme) מבצע הידרוליזה לקשר α-1,6 שבנקודת הסיעוף. תוצר ההידרוליזה הוא מולקולת גלוקוז. 1%–3% מהגליקוגן מפורק בליזוזום על ידי האנזים מלטאז חומצי. ישנם מספר אפיקי בקרה על ייצור גליקוגן ופירוקו, אשר מחולקים לבקרה אלוסטרית והורמונלית. האנזים גליקוגן פוספורילאז, שמפרק שיירי גלוקוז מן הגליקוגן, משופעל כאשר נקשרת אליו מולקולת AMP ומעוכב כאשר נקשרות אליו מולקולות ATP או גלוקוז-6-פוספט. הקישור של כל אחת מהמולקולות האלה משרה שינוי אלוסטרי באנזים שמשפעל או מעכב את פעילותו. כאשר יש עודף של AMP, הדבר מעיד על מחסור באנרגיה זמינה בתא, ובשל כך עולה הצורך לפרק גליקוגן לגלוקוז, שיפורק בגליקוליזה על מנת להפיק אנרגיה. באותו אופן, כאשר יש עודף של ATP או עודף של גלוקוז-6-פוספט, הדבר מעיד על עודף של אנרגיה זמינה, שמעלה את הצורך באגירת מולקולות גלוקוז ובבנייה של גליקוגן. בכך, משפיע המצב האנרגטי בתא על בניית גליקוגן ופירוקו. בנוסף, בכבד גלוקוז נקשר לגליקוגן פוספורילאז a (המצב המזורחן הפעיל) ומגייס את הפוספטאז פוספורילאז a פוספטאז (PP-1) שמסיר את הזרחון והופך אותו למצב b הלא פעיל, כלומר, פירוק הגליקוגן מעוכב. ייצור ופירוק של גליקוגן מתווכים על ידי ההורמונים: אינסולין, שמעודד יצירת גליקוגן ומעכב פירוק שלו, ואפינפרין (אדרנלין) וגלוקגון, שמעודדים פירוק גליקוגן ומעכבים את ייצורו. אפינפרין פועל לפירוק גליקוגן בעיקר בשרירים, תוך דגש על פעילות שרירים מואצת, ואילו גלוקגון עושה זאת בכבד, תוך דגש על מצבי רעב, קרי, בעת רמות נמוכות של גלוקוז בדם. ערך מורחב – אינסולין אינסולין מופרש במצב שובע, כלומר בעת שרמות הגלוקוז בדם גבוהות, ומעודד בניית גליקוגן. הוא נקשר לקולטן לאינסולין, חלבון בעל שתי יחידות, המורכבות כל אחת משרשרת α ומשרשרת β, ולו פעילות של טירוזין קינאז. האינסולין משפעל את הקולטן, שמזרחן עצמו בשיירי הטירוזין שבשרשרת β ומאפשר בכך זרחון של חלבונים אחרים שלהם אתר SH2, כדוגמת IRS-1.‏ IRS-1 נקשר לאתר SH2 של האנזים פוספטידילאינוזיטול-3-קינאז (PI-3K) ומשפעל אותו. אנזים זה מזרחן פוספטידילאינוזיטול ביפוספט (PIP2) והופך אותו לפוספטידילאינוזיטול טריפוספט (PIP3). זה בתורו נקשר לאנזים פרוטאין קינאז B‏ (PKB) ומאפשר את זרחונו ושפעולו על ידי PDK-1.‏ PKB המשופעל מזרחן זרחון מעכב את האנזים גליקוגן סינתאז קינאז 3‏ (GSK3), שתפקידו לזרחן זרחון מעכב את האנזים גליקוגן סינתאז. כך, כאשר האנזים GSK3 מעוכב, גליקוגן סינתאז נמצא במצב הפעיל שלו, הלא-מזורחן, והוא יכול לפעול לבניית גליקוגן. אינסולין גם מגביר את הקשירה של פוספופרוטאין פוספטאז לקומפלקס של גליקוגן והחלבון המכוון לגליקוגן. פוספופרוטאין פוספטאז מסיר זרחה מגליקוגן סינתאז ומשאיר אותו במצבו הפעיל a. בנוסף למסלולים לעיל, אינסולין משרה הפעלה מספר מסלולים שגם סותרים את פעולת הגלוקגון והאפינפרין המובאת להלן. אינסולין גורם להגברת פעילות של GTP-אז, שמבצע הידרוליזה למולקולת ה-GTP שבחלבון G, ושל פוספודיאסטראז, שפותח את מולקולת ה-cAMP. מסלולים אלה מדכאים את האות שמעבירים הגלוקגון והאפינפרין לאחר היקשרותם לקולטניהם. מנגנוני הפעולה של אפינפרין וגלוקגון במסלולים הביוכימיים של פירוק גליקוגן דומים. המנגנון מורכב ממספר ענפים מקבילים, שמצד אחד מעודדים את פירוק הגליקוגן ומן הצד השני מעכבים את בנייתו. אפינפרין נקשר לקולטן המצומד לחלבון G מסוג בטא. חלבון G זה הוא הטרוטרימר, ושחלוף ה-GDP ב-GTP מנתק את תת-היחידה Gαs משתי תת-היחידות האחרות. תת-היחידה Gαs נקשרת לאנזים הממברנלי אדנילאט ציקלאז ומשפעלת אותו לצורך הפיכתו ATP ל-cAMP. ארבע מולקולות cAMP נקשרות לשתי יחידות הבקרה של החלבון פרוטאין קינאז A‏ (PKA), ובכך גורמות לשחרור שתי היחידות הקטליטיות ולשפעולן. כל יחידה כזו מזרחנת את האנזים פוספורילאז b קינאז (PhK) ביחידות α ו-β שלו, וגורמת להפעלה חלקית של היחידה γ בחלבון, שהיא היחידה הקטליטית בו. פוספורילאז b קינאז מזרחן את האנזים גליקוגן פוספורילאז ממצבו הבלתי פעיל b למצבו הפעיל a, שבתורו מפרק את שיירי הגלוקוז מהגליקוגן. במקביל, אפינפרין נקשר לקולטן המצומד לחלבון G מסוג אלפא. תת-היחידה Gαq נקשרת לאנזים פוספוליפאז C‏ (PLC-γ) שמבקע PIP2 לאינוזיטול טריפוספט (IP3) ולדיאציל גליצרול. אינוזיטול טריפוספט נקשר לתעלת יוני סידן ברשתית התוך-פלזמית וגורם לשחרור יוני סידן. יונים אלה נקשרים אלוסטרית ליחידה δ, שהיא חלבון קלמודולין. היחידה δ הקשורה לסידן משפעלת מצידה אף היא את היחידה הקטליטית γ של PhK. זאת, בשילוב עם השפעול שנגרם כתוצאה מהזרחון של יחידות α ו-β, מביא את האנזים פוספורילאז b קינאז לפעילות מלאה, שכאמור מוביל לפירוק הגליקוגן. PKA גם מזרחן זרחון מעכב את האנזים (PP-1), דבר שמעכב את הבקרה האלוסטרית באמצעות גלוקוז. יעד זרחון נוסף שלו הוא החלבון המכוון לגליקוגן, שכתוצאה מהזרחון מתנתק מפוספופרוטאין פוספטאז. כך הגליקוגן סינתאז נשאר במצבו המזורחן והבלתי פעיל, דהיינו מתקיים עיכוב של בניית גליקוגן. הגברה של עיכוב הפוספופרוטאין פוספטאז מתבצעת באמצעות זרחון משפעל של PKA את החלבון אינהיביטור-1, שבמצבו הפעיל נקשר לפוספופרוטאין פוספטאז ומשאיר אותו לא פעיל ומנותק מהחלבון המכוון לגליקוגן. נוסף על זירוז פירוק שיירי הגלוקוז מהגליקוגן, המולקולה דיאציל גליצרול, שהתקבלה מהביקוע של PIP2, מפעילה את האנזים פרוטאין קינאז C שכמו קינאזות אחרים תלויי קלמודולין, מזרחן זרחון מעכב גליקוגן סינתאז. על מנת למנוע פירוק יתר של גליקוגן, מכיל המנגנון גם משוב שלילי. PKA מזרחן ומשפעל את האנזים BARK‏ (beta-adrenergic receptor kinase) שמזרחן את שיירי הסרין בקולטן מסוג בטא ומגייס את החלבון ארסטין. החלבון ארסטין מונע את קישור הקולטן לחלבון G, ובכך מעכב את פירוק הגליקוגן ומבטל את עיכוב בנייתו. אף על פי שלספורטאי סיבולת יש מאגרי גליקוגן גדולים מהממוצע, הם נוהגים לוודא שמאגר הגליקוגן שלהם מלא עד גדותיו לפני תחרויות. לשם כך הם אוכלים ארוחה של לפחות 2000 קילוקלוריות המורכבות מפחמימות יום לפני התחרות. ספורטאים אלה, שנוהגים לכלות את כל מאגר הגליקוגן שלהם במהלך פעילות אחת, ניזונים מגלוקוז בצורה נוזלית במהלך אותה פעילות. המחלה הנפוצה ביותר הקשורה במטבוליזם לא תקין של גליקוגן היא סוכרת. בשני סוגי הסוכרת, הן בסוג 1, שבו אין ייצור של אינסולין עקב הרס תאי הבטא בלבלב, והן בסוג 2, שבו תאי הגוף עמידים לאינסולין והשפעתו עליהם נמוכה, תאי הכבד והשריר נמצאים למעשה במצב של רעב, ועל כן הם מפרקים גליקוגן, אף מעבר לדרוש, דבר המוביל לרמת גלוקוז גבוהה בדם. מספר מחלות, המסווגות תחת השם הכולל מחלות אגירת גליקוגן, נגרמות עקב פגמים באנזימים המשתתפים בבנייה או בפירוק של גליקוגן. רוב המחלות הללו הן גנטיות, כאשר החלק הגדול הוא אוטוזומלי רצסיבי ואחת אחוזה בכרומוזום X. בחלק מהמחלות החולים אינם שורדים מעבר לגיל שנתיים. עם מחלות אלה נמנות: מחלת אגירת גליקוגן מסוג 1, הנקראת גם מחלת פון גירקה, היא מחלה שבה נפגע האנזים גלוקוז 6-פוספטאז, וכתוצאה מכך יש הגדלה של הכבד ואי-התפתחות של התינוק. המחלה מאופיינת בעודף גליקוגן ובהיפוגליקמיה בין הארוחות, בקטוזיס ובהיפראוריצמיה. בנוסף, רמת הגלוקוז בדם אינה עולה בהשפעת האפינפרין. עובר החולה במחלה יסבול מפרכוסים. מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2, הנקראת גם מחלת פומפה, היא מחלה שבה נפגע האנזים α-1,4 גלוקוזידאז שמפרק את הקשר α-1,4 בליזוזום. אף שבליזוזום מפורקים רק 1%–3% מכמות הגליקוגן, הפגיעה באנזים גורמת להצטברות גליקוגן בליזוזום ולפגיעה כללית באברון. המחלה משפיעה על כל איברי הגוף. המחלה גורמת לכשל לב-ריאה, ותוחלת החיים של תינוקות הסובלים מהמחלה לא עולה על שנתיים. מחלת אגירת גליקוגן מסוג 3, הנקראת גם מחלת קורי, היא מחלה שבה נפגע האנזים α-1,6 גלוקוזידאז, שמפרק את קשרי α-1,6. הפגיעה באנזים זה מובילה לכך שפירוק הגליקוגן אינו יעיל. כתוצאה מהחסר יש עלייה ברמה הכללית של גליקוגן בכבד ובשרירים, והענפים החיצוניים בו קצרים יותר. למחלה זו מאפיינים דומים למחלה מסוג 1, אם כי היא מתונה ממנה. מחלת אגירת גליקוגן מסוג 4, הנקראת גם מחלת אנדרסן, היא מחלה שבה נפגע אנזים הסיעוף. כמות הגליקוגן היא תקינה אך הענפים החיצוניים ארוכים מאוד. המחלה גורמת לשחמת הכבד, וקריסה של הכבד מובילה למוות, על פי רוב לפני גיל שנתיים. מחלת אגירת גליקוגן מסוג 5, הנקראת גם מחלת מקארדל, היא מחלה שבה נפגע האנזים גליקוגן פוספורילאז בשרירים. רמת הגליקוגן בשרירים מעט גבוהה בשל כך. החולים מוגבלים לביצוע פעילויות גופניות פשוטות, ואינם מסוגלים לבצע פעילות מאומצת יותר. ניתן לחיות עם פגם זה תחת אורח חיים קפדני. ישנן עוד כעשר מחלות נוספות ושונות שקשורות למטבוליזם של גליקוגן. עמילן עמילוז עמילופקטין פפטידוגליקן כיטין Robert K. Murray, David A. Bender, Kathleen M Botham, Peter J. Kennelly, Victor W. Rodwell, P. Anthony Weil, Harper's Illustrated Biochemistry, 28th Edition, McGraw-Hill, 2009, pp. 157-164, ISBN 978-0-07-162591-3 גליקוגן, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) Enrique Meléndez-Hevia, Thomas G. Waddell and Erin D. Shelton, Optimization of molecular design in the evolution of metabolism: the glycogen molecule. Biochem J. 1993;295:477–483