תסמונת לרון

תסמונת לרון ("הננסות על שם לרון") היא סוג נדיר של גמדות עקב חוסר ב-IGF-1, שאיננו מגיב לטיפול בהורמון הגדילה, עקב פגם בקולטנים להורמון הגדילה. התסמונת נקראת על שם הרופא והחוקר הישראלי פרופ' צבי לרון. הטיפול היחידי לתסמונת זו הוא IGF-1. תסמונת זו היא ההתבטאות הקלינית של שלושה סוגים שונים של מוטציות, אשר ביחד מכונות Severe primary IGF deficiency. לכולן רמה גבוהה של הורמון הגדילה, ורמה נמוכה מאוד של IGF-1. תסמונת לרון היא נדירה מאוד. ידועים כ-250 חולים בלבד ברחבי העולם, בעיקר בישראל ובכמה ממדינות ערב, אף כי גם באקוודור. המחלה היא תוצאה של מוטציות שונות בגן המקודד ליצירת הקולטן של הורמון הגדילה, הגורם לכך שהורמון הגדילה אינו נצמד אל הקולטן. בעקבות זאת, למרות שלבעלי תסמונת לרון יש כמות מספקת של הורמון הגדילה, ההורמון אינו מביא לייצור IGF-1, הגורם בפועל לגדילה, ובעלי התסמונת סובלים מחוסר IGF-1. הביטוי החיצוני של תסמונת לרון הוא גמדות - גובה החולים הבוגרים מגיע לכ-1 מטר בלבד - ותופעות נוספות, אבל גם מראה צעיר לכאורה של אותם גמדים. הטיפול בבעלי התסמונת הוא מתן IGF-1 לפני הגעה לגיל בגרות. התסמונת מופיעה בעיקר כתוצאה מנישואי קרובים במזרח התיכון ומזרח אסיה, ופוגעת בבלוטת יותרת המוח וגורמת למוח ולסת בלתי-מפותחים. התסמונת התגלתה על ידי פרופסור צבי לרון, ב-1958, אצל שלושה ילדים יהודים צאצאי יוצאי תימן, והוא פרסם את מחקריו עליה לראשונה ב-1966. הילדים היו בעלי קולות מאוד גבוהים ותסמינים דומים לאלו של אנשים בעלי חסר בהורמון גדילה, כמו היפרגליקמיה ורמות גבוהות של חומצות שומן חופשיות בפלזמה. בתחילה הונח שהילדים סובלים ממחסור בהורמון גדילה, אולם לאחר שהתגלו דרכים לבדוק את רמות הורמון הגדילה, הופתע לרון לגלות שלילדים היו רמות גבוהות יותר מאשר באנשים בריאים. בשלב זה הניח לרון שמדובר בתסמונת גנטית הגורמת לעיוות בהורמון הגדילה. לרון, ביחד עם שני עמיתים זיהו עוד אנשים בעלי התסמונת, כולם יהודים מארצות המזרח, ומיפו את התכונות המשותפות שלהם, שכללו עודף משקל, עצמות פנים קטנות, וגונדות ואיברי מין קטנים. בעלי התסמונת עברו התבגרות מינית מאוחרת אך מלאה וחלקם התחתנו והולידו ילדים. נמצא שלבעלי התסמונת היה היפוגליקמיה בילדות שהגוף התגבר עליו עם השנים, ולחלקם היה בבגרות רגישות לגלוקוז. מחקרים נוספים גילו רמות מאוד נמוכות של IGF-1 אצל בעלי התסמונת, ושמתן הורמון גדילה אינו משפיע על רמות ה-IGF-1. בשנת 1971 העלו לרון ועמיתיו את ההשערה שבעלי התסמונת סובלים ממחסור בסומטומדין(אנ'). בשנת 1974 טרם נודע מדוע הילדים מראים תסמונות של מחסור בהורמון גדילה למרות שיש להם ממנו בשפע. התסמונת תוארה אז: "תסמונת המופיעה בעיקר אצל ילדים יהודים מתימן ומאיראן. מופיעות אצלם תופעות קליניות של חוסר הורמון־גדילה כאשר, למעשה, יש להם עודף ממנו. השערת החוקרים היא, שההורמון לקוי במיבנהו, או שהעצמות אינן מסוגלות להגיב כלפיו באופן תקין. המחלה היא תורשתית, וגילו אותה גם בקרב לא־יהודים בחו"ל (ערבים, הולנדים וספרדים.(הסיבה אינה ידועה, ולכן אין עדיין אפשרות לטפל בבעיה. אבל המחקרים נמשכים במלוא המרץ." מחקרים נוספים הראו שהורמון הגדילה בבעלי התסמונת הוא תקין ועל כן עלתה ההשערה שיש בעיה בקולטן של ההורמון. בשנת 1983 הסכימו שניים מהנבדקים לנטילת דגימות בביופסיה מהכבד שלהם ואלו אישרו באופן חד משמעי שהבעיה היא בקולטנים. בשיתוף פעולה בין חוקרים ברחבי העולם נתגלה ופורסם בשנת 1989 שלבעלי התסמונת חסרים אקסונים מסוימים בחלק של קולטן הורמון הגדילה שמחוץ לציטופלזמה. כן נמצא שהחלק של קולטן הורמון הגדילה שמחוץ לציטופלזמה זהה לחלבוני הקישור של הורמון הגדילה החופשי ובהתאם לכך פותח דרך, שפורסם על ידי צבי לרון וצוותו בשנת 1989, לזיהוי נשאים לא חולים של תסמונת לרון. בסוף שנות ה-80, בעקבות מציאת דרך לביו סינתזה של IGF-1 הוחל בטיפולים ניסיוניים של הזרקת IGF-1 לבעלי תסמונת לרון. בניסויים אלו נמצא שאורך החיים של IGF-1 שהוכנס לגוף בבעלי תסמונת לרון הוא כמחצית אורך החיים באנשים בריאים. למרות זאת, נמצא שהזרקה יומית של IGF-1 במשך שבוע הביא להשראה של היפוגליקמיה לא סימפטומטית, ולהורדה ברמות האינסולין, הורמון גדילה, הורמון משחרר הורמון גדילה ותירוטרופין. בשנת 1992 דיווח צבי לרון על תוצאות ניסוי ארוך יותר בהזרקה יומית של IGF-1 לילדים בעלי התסמונת שהראו הגברה משמעותית של הגדילה, מרמה של בין 2.8-5.8 ס"מ לשנה לרמה של בין 8.8-13.6 ס"מ לשנה. הגדילה התרחשה בגפיים ובמרכז הגוף והיה גידול משמעותי בהיקף הראש. בעקבות זאת, קבע לרון שתסמונת לרון ניתנת לריפוי. במחקר נמצא שבעלי תסמונת לרון חסינים כמעט באופן מוחלט מפני סרטן וסוכרת. במחקר באקוודור שנערך על 99 בעלי תסמונת לרון, במשך 24 שנים, נמצאה אשה אחת בלבד שחלתה בסוג כלשהו של סרטן ואף לא אחד מהם שחלה בסוכרת. כמו כן, ידוע כי שמרים, תולעים ומכרסמים בעלי מוטציה דומה, חיים באופן משמעותי יותר זמן מאשר קרוביהם חסרי המוטציה. צוות חוקרים מאוניברסיטת אוהיו, בראשות ג'ון קופצ'יק, גילה שעכברי מעבדה בעלי גן לקוי לקידוד הקולטן של הורמון הגדילה, ממש כמו חולי תסמונת לרון, חיים 40% יותר מאשר עכברי המעבדה המקבילים להם, ה"בריאים". מחקרים עדכניים השתמשו בחולי תסמונת לרון כדי לעמוד על הקשר בין הורמון גדילה והזדקנות. המחקרים הללו הצביעו על כך, שככל שתאי המטרה קולטים יותר הורמון גדילה, הם מייצרים יותר IGF-1 ומזדקנים יותר, ובהתאמה גם הגוף כולו חולה יותר במחלות הקשורות להזדקנות, לרבות ובמיוחד סרטן וסוכרת. עוד נמצא, שגם ההפך נכון, דהיינו, מניעת קליטת הורמון גדילה בתאי המטרה יכולה להקטין את כמויות IGF-1 ולמנוע סרטן, סוכרת ואולי גם הזדקנות באופן כללי. בשנת 2006 הציע האנטומאי האמריקני גארי ריצ'רדס ששלדי ההומו פלורסיינסיס שנמצאו בליאנג בואה סבלו מתסמונת לרון. בשנת 2007 חזרו על טענה זו חוקרים מאוניברסיטת תל אביב: ישראל הרשקוביץ, ליאורה קורנרייך וצבי לרון. החוקרים השוו תצלומי רנטגן של ישראלים חולים בתסמונת לרון עם נתונים מגולגולת מליאנג בואה ומצאו קווי דמיון רבים. הם גם הציעו דרך לבחון את השערתם: חולי תסמונת לרון מראים בין השאר התעבות של אזור החלק הפטמתי (mastoidea) בעצם הרקה של הגולגולת. החוקרים הישראלים לא יכלו לבדוק השערה זו משום שלא היו בידם תצלומי רנטגן מתאימים של הגולגולת מליאנג בואה. דין פאלק בדקה את ההשערה בעזרת סריקות טומוגרפיה ממוחשבת של החלק הפטמתי בגולגולת מליאנג בואה ומצאה כי היא אינה מפגינה סימנים כאלו. Zvi Laron, Hereditary Dwarfism with High GH Levels, March 7, 1990 Laron's syndrome Whonamedit Genetic pituitary dwarfism with high serum concentation of growth hormone--a new inborn error of metabolism? Isr J Med Sci. 1966 Mar-Apr;2(2):152-5. Laron Syndrome (Primary Growth Hormone Resistance or Insensitivity): The Personal Experience 1958–2003 JCEM, מרץ 2004 נילי ארקין ומרדכי אלקן, בישראל מייצרים הורמון לעזרת ילדים ננסים, מעריב, 14 באוגוסט 1974 Zvi Laron, An update on Laron syndrome, Archives of Disease in Childhood. 1993;68(3):345-346. Ecuadorean Villagers May Hold Secret to Longevity, NY times, 16 בפברואר 2011 Dwarfism May Hold Key to Fighting Cancer and Diabetes, and Living a Long Life, טיים מגזין, 17 בפברואר 2011 Gene Mutation Key To Ecuador Group's Health Hershkovitz, I. (2007) Comparative skeletal features between Homo floresiensis and patients with primary growth hormone insensitivity (Laron Syndrome). American Journal of Physical Anthropology. Vol. 134(2), p. 198-208; doi:10.1002/ajpa.20655 Falk, D.; Hildebolt, C.; Smith, K.; Morwood, M.J.; Sutikna, T. (2007). "Brain shape in human microcephalics and Homo floresiensis". Proceedings of the National Academy of Sciences. 104 (7): 2513. doi:10.1073/pnas.0609185104. PMID 17277082. נבדק ב-2008-03-05.; "lay summary". 2007-01-29. נבדק ב-2008-03-05.