טטרודוטוקסין

טטרודוטוקסין (Tetrodotoxin, TTX) הוא רעלן עצבי חזק החוסם תעלות נתרן ממותגות מתח בתאי עצב. המולקולה נקשרת לפתחי תעלות הנתרן ומונעת את מעבר הדחף העצבי. הרעלת טטרודוטוקסין השכיחה בעולם כיום נגרמת בעיקר מאכילת דגים ממשפחת הנפוחיתיים. שמו של החומר נגזר משמה של סדרת הנפוחיתאים (Tetraodontiformes), שכוללת את הדג פוגו, הנחשב למעדן ביפן ובארצות אחרות לחופי האוקיינוס השקט. למרות שהנפוחיתאים העניקו לחומר את שמו, ישנם בעלי חיים נוספים המצוידים בו, כגון דגים, סרטני פרסה, דו-חיים (כמה מיני טריטונים וקרפדות), תמנונים, תולעים, כוכבי ים, ואפילו ישנם חיידקים כפסאודומונס וויבריו המייצרים אותו. בבעלי חיים הרעל מתפקד כארס, ומשמש הן להגנה והן לציד. טטרודוטוקסין נקשר לאתר מוגדר בצד החוץ-תאי של תעלת נתרן על קרום תא עצב. כל קישור לאתר זה חוסם מעבר יונים דרך התעלה: כמה רעלנים אחרים פועלים באמצעות אותו מנגנון. הרעלן חוסם את זרימת יוני הנתרן בתעלות הנתרן המהירות בתאי העצב השולטים בהפעלת השרירים, ובכך מונע את תנועתם. תאי העצב הקוצבים את פעולת הלב אינם נפגעים משום שהם מופעלים על ידי תעלות נתרן איטיות. הנפגע מת, לפיכך, לא מהפסקת פעולת שריר הלב אלא מחנק, בשל שיתוק שרירי בית החזה והסרעפת. רוב ההרעלות נגרמות מאכילת דגים השייכים לסדרת הנפוחיתאים, ובפרט דג הפוגו. בעור ובאיברים הפנימיים של דג הפוגו יש די טוקסין לגרום לשיתוק של הסרעפת ולמוות. הרעילות משתנה בהתאם למין הדג, העונה והמקום הגאוגרפי ובשרם של דגים רבים אינו מסוכן. הדיווח הראשון על הרעלת טטרודוטוקסין בקרב אנשי המערב נמצא ביומניו של ג'יימס קוק: נתקפנו חולשה נוראה בכל הגפיים, אשר הייתה מלווה בחוסר תחושה או בתחושה הדומה לזו הנגרמת כשמקרבים אל האש ידיים או רגליים שנחשפו לכפור במשך זמן רב, לא יכולתי להבחין בין גופים קלים לכבדים, ספל מלא מים ונוצה שהושמו בידי נדמו לי כאילו משקלם שווה — יומן ג'יימס קוק ממסע ה"רזולושן", מצוטט ב"קווי רוחב כחולים", טוני הורוביץ, וכן ב-Wade Davis, The Serpent and the Rainbow כמה מאנשי צוותו אכלו דג טרופי מקומי ונתנו את השאריות לחזירים שהוחזקו על הסיפון. המלחים סבלו מאובדן תחושה וקוצר נשימה, והחזירים שקיבלו את האיברים הפנימיים מתו. הטוקסין בודד לראשונה על ידי המדען היפני יושיזומי טהרה (Yoshizumi Tahara) בשנת 1909. הסימנים מופיעים בדרך כלל כ-30 דקות לאחר ההרעלה אך לפעמים מתעכבת הופעת הסימנים עד כדי 4 שעות מאכילת הדג. הסימן הראשון הוא שיתוק של השפתיים והלשון המלווה ריור (בשל הקושי בבליעת הרוק). בהמשך מופיעים איבוד יכולת הדיבור והבליעה, הזעה, כאב ראש, חולשה, תשישות, אובדן קואורדינציה, פרפורים, שיתוק, הכחלה, עוויתות, הפרשת ליחה מוגברת מדרכי הנשימה, ואובדן הכרה. סימפטומים של ההרעלה בדרכי העיכול כוללים בחילה, הקאה, שלשול וכאבי בטן. הפרעות קצב יופיעו לפני הפסקת נשימה מוחלטת. למרות השיתוק החולה נשאר בדרך כלל בהכרה עד סמוך למוות, המגיע לאחר 4–6 שעות אם כי משך הזמן עשוי להשתנות בין 20 דקות ל-8 שעות. הטיפול בהרעלה הוא טיפול תומך, וכולל הנשמה. לטטרודוטוקסין אין אנטידוט (סותר רעלים) (אנ') מתאים, משום שהרעל מהיר והקישור שלו לתעלות הנתרן חזק וקשה לניתוק. נפגע ששרד ב-24 השעות הראשונות, לרוב יתאושש ללא סימני לוואי לאחר מספר ימים. הרעלן ספציפי וכמויות מזעריות שלו יכולות להיות קטלניות, אבל הספציפיות שלו לתאי עצב מעסיקה חוקרים באפשרות להשתמש בו גם לצרכים רפואיים. נגזרות של החומר נמצאות בשלבים שונים של מחקר, בעיקר בטיפול במצבים של כאב כרוני קשה. שימושים נוספים תחת מחקר הם תסמונת גמילה מסמים קשים, וספסטיות של פגיעות חוט שידרה. דר' דרור בר ניב, מאמר בעיתון גליליאו: הדג, הרעלן והחיידק. https://telem.openu.ac.il/courses/c20237/tetrodotoxin-g.htm לפי Hwang, D. F., Arakawa, O., Saito, T., Noguchi, T., Simidu, U., Tsukamoto, K., Shida, Y., Hashimoto, K. Marine Biology 1989, 100, 327-332 חיידקים מייצרים את הטוקסין אצל התמנון ודג הפוגו מקבל אותו במזונו Jorge Lago, Laura P. Rodríguez, Lucía Blanco, Juan Manuel Vieites, Ana G. Cabado, Tetrodotoxin, an Extremely Potent Marine Neurotoxin: Distribution, Toxicity, Origin and Therapeutical Uses, Marine Drugs 13, 2015-10-19, עמ' 6384–6406 doi: 10.3390/md13106384 Gary M. Bucciarelli, Maren Lechner, Audrey Fontes, Lee B. Kats, Heather L. Eisthen, H. Bradley Shaffer, From Poison to Promise: The Evolution of Tetrodotoxin and Its Potential as a Therapeutic, Toxins 13, 2021-08, עמ' 517 doi: 10.3390/toxins13080517