GABA

חומצה גאמא-אמינובוטירית בקיצור משמה בלועזית – "גאבא" (Gamma-Aminobutyric Acid , ובקיצור GABA), היא חומצה אמינית לא-חלבונית הקיימת בכל ממלכות החי: בפרוקריוטים, באאוקריוטים חד תאיים, ובכל האאוקריוטים הרב תאיים, כולל צמחים. GABA היא נגזרת של חומצת האמינו גלוטמט. בבעלי חיים GABA היא המוליך העצבי המעכב השכיח ביותר במערכת העצבים המרכזית ובמוח. בהתאם לכך, רוב הסינפסות המעכבות במוח משתמשות ב-GABA. הסם פיקרוטוקסין, אשר חוסם קולטני GABA, גורם לעוויתות משום שללא השפעתו המעכבת של GABA, ובאין שיווי משקל בין עירור לעיכוב ברשת העצבית, התאים המעוררים במוח פועלים בלי שליטה ומגיעים לכדי התפרצויות סינכרוניות. תרופות רבות נגד חרדה מעכבות את פירוק ה-GABA וכך מגבירות את פעילותו במוח. בבעלי חוליות, GABA משמש כמוליך עצבי בסינפסות מעכבות במוח. GABA נקשרת לקולטן על קרומי תאי העצב הקדם-סינפטי והבתר-סינפטי. היקשרות המולקולה לקולטן מביאה לפתיחת תעלות יונים בררניות – תעלות אשלגן או תעלות כלור. יציאת יוני אשלגן טעונים חיובית מהתא, או כניסת יוני כלור טעונים שלילית אל תוך התא, מביאה להגדלת הפרש הפוטנציאלים החשמלי בין התא לבין התמיסה החוץ-תאית, מצב המכונה היפרפולריזציה. כתוצאה מכך מתרחק מתח הקרום של התא מערך הסף הדרוש לעירור דחף עצבי. כך משמשת GABA כמוליך עצבי מעכב. מנגנון נוסף של עיכוב דרך קולטנים ל-GABA הוא הגדלה של המוליכות החשמלית של קרום התא בשל עוצמת הזרם היוני דרך התעלות לכלור. כאשר המוליכות היונית על קרום התא עולה, זרמים יוניים חיוביים דרך סינפסות אקסיטטוריות מתקשות לפתח שינוי משמעותי במתח על פני קרום התא. מנגנון זה נקרא "עיכוב על ידי דלף" (אנ'). מעשית, צורה זו של עיכוב היא הדומיננטית במערכת העצבים המרכזית בחרקים ריכוז הכלור החוץ-תאי נמוך מריכוז הכלור התוך-תאי, כך שפתיחת תעלות כלור גורמת ליציאת יוני כלור מהתא. כתוצאה מכך קטן הפרש הפוטנציאלים בין התא לתמיסה החוץ-תאית, מצב המכונה דפולריזציה, ומתח הקרום של התא מתקרב למתח הסף הדרוש לעירור דחף עצבי. לכן בחרקים משמשת GABA כמוליך עצבי מעורר. באופן דומה, גם בראשית ההתפתחות העוברית, ריכוז הכלור החוץ-תאי נמוך מריכוז הכלור התוך-תאי, ו-GABA משמשת מוליך עצבי מעורר. במהלך ההיריון יורד ריכוז יוני הכלור בתא, מפל הריכוזים על פני קרום התא מתהפך, ו-GABA הופכת להיות מוליך עצבי מעכב. מאחר שהשפעות ה-GABA הפוכות בעובר ובאדם הבוגר, קיימת אפשרות שתרופות הרגעה נפוצות, כגון בנזודיאזפינים וברביטורטים, הפועלות על קולטנים של GABA ונלקחות במהלך ההיריון, עלולות לפעול בצורה הפוכה על האם ועל העובר. קולטני GABA מסווגים לשתי משפחות: GABAA ו-GABAB. משפחה שלישית שזוהתה בעבר בשם GABAC מסווגת כיום כתת-משפחה של GABAA. GABAA הם קולטנים של תעלות יונים תלויות ליגנד (יונוטרופיים), הבנויים מחמש תת-יחידות מתוך מגוון כולל של 19 תת-יחידות, המתבטאות באזורים שונים במערכת העצבים המרכזית. משפחה זו כוללת תת-משפחה בשם GABAA-ρ, בה כל חמש תת-היחידות של הקולטן הן מסוג ρ. תת-משפחת הקולטנים GABAA-ρ כונתה בעבר GABAC לאור התגובה הפרמקולוגית השונה שהפגינה, אך סימון זה אינו מומלץ עוד על ידי האיחוד הבינלאומי לפרמקולוגיה. קולטנים מסוג זה הם תעלות סלקטיביות לכלור. GABAB הם משפחת קולטנים מטבוטרופיים, הנחלקים לשני תת-סוגים: GABAB1 ו-GABAB2. קולטנים מטבוטרופיים משחררים לתמיסה התוך-תאית חלבוני G הנקשרים לתעלות יונים סמוכות. לאור זאת, היקשרות מולקולת GABA יחידה לקולטן מטבוטרופי מביאה לפתיחת כמה וכמה תעלות יונים מטבוטרופיות, בעוד שהיקשרותה לקולטן יונוטרופי מביאה לפתיחת תעלת יונים אחת בלבד. התעלות הנפתחות כתוצאה מקשירת GABA לקולטנים מסוג זה הן תעלות סלקטיביות לאשלגן. GABA מופקת מחומצת האמינו גלוטמט באמצעות האנזים L-glutamic acid decarboxylase ובסיוע צורה זרחתית של ויטמין B6 המשמשת קו-פקטור. יצוין כי גלוטמט משמש כמוליך עצבי מעורר עיקרי במערכת העצבים המרכזית: כ-80% מהסינפסות במוח משתמשות בגלוטמט כמוליך עצבי. כלומר, המוליך העצבי המעכב הנפוץ ביותר הוא נגזרת של המוליך העצבי המעורר הנפוץ ביותר. בעקבות ההשפעה המעכבת שלו על הפעילות העצבית, המוליך העצבי GABA ממלא תפקיד מרכזי בכמה צורות של פסיכופתולוגיה. למשל, רמות נמוכות של GABA עלולות להוביל לפעילות יתר עצבית, אשר באה לידי ביטוי בתחושת חרדה. בהתאם לכך, תרופות הנקשרות לקולטני GABA או מעכבות את פירוקו של GABA משמשות כתרופות הרגעה נגד חרדה ודיכאון. תרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים כמו קסנקס או וליום, המשמשות לטיפול בחרדה, אינן נצמדות ישירות לקולטני ה-GABA, אלא מאפשרות לו להיקשר ביעילות רבה יותר לקולטנים הבתר-סינפטיים. חלק מהחומרים הנקשרים לקולטני GABA (למשל אלכוהול ובנזודיאזפינים) משבשים תהליכי קידוד זיכרון. התרופה מאזנת מצב הרוח דפלפט היא אגוניסט לחומצת GABA. Y. Chagnac-Amitai, B. W. Connors, Horizontal spread of synchronized activity in neocortex and its control by GABA-mediated inhibition, Journal of Neurophysiology 61, 1989-04, עמ' 747–758 doi: 10.1152/jn.1989.61.4.747 Mark F. Bear, Barry W. Connors, Michael A. Paradiso, Neuroscience: Exploring the Brain, Philadelphia: Wolters Kluwer, 2016, עמ' 167-169 גריג ר. ג. וזימברדו פ.ג. (2010). מבוא לפסיכולוגיה, הוצאת האוניברסיטה הפתוחה