הקומפלקס הסינפטונמי

הקומפלקס הסינפטונמי הוא קומפלקס חלבוני שנוצר בשלב הפרופאזה במהלך המיוזה הראשונה, והוא חיוני לצימוד, ולאחר מכן להפרדה תקינה של הכרומוזומים ההומולוגיים בתאי המין של מרבית האאוקריוטים. בשלב הפרופאזה של מיוזה I, הקומפלקס מחבר את הכרומוזומים ההומולוגיים זה לזה לכל אורכם, תוך יצירת צומתי חיבור (סינפסיס). הקישור בין כרומוזומים הומולוגיים, הוא שמאפשר שחלוף של דנ"א ביניהם, תוך כדי תיקון של שברים דו-גדיליים. על אף שהקומפלקס חיוני לקישור הפיזי שבין הכרומוזומים ההומולוגיים, הוא אינו משתתף בתהליך הצימוד הראשוני ביניהם. הקומפלקס נוצר רק לאחר סידור הכרומוזומים זה מול זה במיוזה. כמו כן, היווצרותו אינה תלויה בהומולוגיה מלאה בין כרומוזומים, והוא ייווצר גם במצב של הטרו-סינפסיס בין כרומוזומים שאינם הומולוגיים לכל אורכם, למשל בין כרומוזומי מין בזכרים ביונקים (כרומוזומי X ו-Y). הקומפלקס הסינפטונמי בנוי משלושה מרכיבים: שני אלמנטים צדדיים מקבילים דמויי פסי רכבת, ואזור מרכזי ברוחב של כ-100 ננומטר. האלמנטים הצדדיים נגזרים מאלמנטים ציריים חלבוניים (axial elements) המשמשים כפיגומים עבור הכרומוזומים, והם מעגנים אליהם את לולאות הכרומטין המסודרות באופן ליניארי זו אחר זו. נהוג להתייחס לרכיבים הציריים בתוך הקומפלקס הסינפטונמי (לאחר תהליך הסינפסיס) כאלמנטים צדדיים. מרבית הגנים המקודדים לחלבונים הדרושים ליצירת הקומפלקס מתבטאים רק בזמן תהליך המיוזה. דבר זה נכון גם לגבי האלמנטים החלבוניים הציריים, המרכיבים את ה"פיגומים". היווצרות ופירוק הקומפלקס תלויים בשינויים במבנה הכרומטין המתרחשים בשלב הפרופאזה הראשונה. ביצורים שונים, הרכיבים הצדדיים מורכבים ממגוון חלבונים, אך במרבית המקרים מופיע חלבון בעל אזור HORMA (אנ'). חלבוני ה־HORMA נקשרים לפפטידים קצרים על גבי הקצה הקרבוקסילי של חלבונים, הנקראים מוטיבי סגירה (closure motifs). כמו כן, בדרך כלל קיימים באלמנטים הצדדיים חלבונים ממשפחת הקוהנסין (אנ') וחלבוני ליבה. חלבוני קוהנסין קושרים DNA; לכן, משערים שראשית הם נקשרים לכרומטין, ויתר חלבוני הרכיבים הצדדיים מורכבים על גביהם. חלבוני הליבה מכילים סלילים מלופפים, היוצרים סיבים ומהווים את החלק הקשיח של ה'פיגום'. ביונקים, והרכיבים הצדדיים מורכבים בעיקר מחלבוני SYCP3 (אנ'), וגם מחלבוני SYCP2 (אנ'). שני הרכיבים הציריים מחוברים על ידי סיבים (פילמנטים) רוחביים המרכיבים את האזור המרכזי. האזור המרכזי מורכב מאלמנט מרכזי (central element) ומסיבים רוחביים. הסיבים הרוחביים מורכבים מסלילים מלופפים ושני אזורים מעובים סימטריים, המכונים עמודים (pillars), אשר תוחמים את האזור המרכזי. ביונקים, הסיבים הרוחביים מורכבים בעיקר מחלבוני SYCP1, כאשר הקצה הקרבוקסילי שלהם פונה לרכיבים הצדדיים, ואילו הקצה האמיני שלהם חופף עם חלבוני הרכיב המרכזי (ראו בהמשך התייחסות למבנה הקומפלקס ביצורים אחרים). חלבוני הרכיב המרכזי (SYCE) תורמים ליציבות הקומפלקס הסינפטונמי. במרכז האזור המרכזי נמצאים קומפלקסים בעלי צפיפות אלקטרונים גבוהה הנקראים "recombination nodules". הם משמשים כאתר עגינה עבור חלבונים המצטברים בעת התהוות אתרי השחלוף. נראה כי לקומפלקס מבנה מאורגן ומסודר, אך בכל זאת, התברר כי לקומפלקס מרכיבים ניידים בעלי תכונות דמויות נוזל. בעכבר ובשמרים, הקומפלקס הסינפטונמי מתחיל להיווצר בשלב הראשון של הפרופאזה, בשלב הלפטוטין (אנ'). בשלב זה הכרומוזומים אינם דחוסים. הרכיבים הציריים מתחילים להיווצר לאורך אחת הכרומטידות בכל זוג של כרומוזומים הומולוגיים, עד ליצירת מבנה המשמש כפיגום, כאשר לולאות הכרומטין מאונכות לו. בשלב הזיגוטין (אנ') הרכיבים הציריים כבר הושלמו, והאזור המרכזי מתחיל להיווצר. רכיב זה קושר בין שני הרכיבים הציריים, ליצירת צומתי קישור – סינפסיס. בסוף שלב זה הרכיב המרכזי מושלם, והוא מחבר בין הרכיבים הציריים, הנקראים כעת רכיבים צדדיים לכל אורך הכרומוזומים. לאחר מכן, בשלב הפקיטין (אנ'), הכרומוזומים ההומולוגיים כבר מחוברים לכל אורכם. בשלב זה מתרחש תהליך השחלוף, ולאחריו הכרומוזומים נארזים ונדחסים לקראת החלוקה. לקראת סוף שלב זה, האזור המרכזי של הקומפלקס הסינפטונמי מתחיל להתפרק, והכרומוזומים ההומולוגיים מתחילים להידחות זה מזה. בשלב הדיפלוטין (אנ'), הכרומוזומים ההומולוגיים נעים לכיוונים מנוגדים, והרכיבים הצדדיים מתחילים להתפרק. עד סוף שלב זה, הקומפלקס הסינפטונמי מתפרק כולו, אך הכרומוזומים ההומולוגיים עוד קשורים דרך הצמתים בהם נערכים שחלופים – צומתי הכיאזמה (אנ'). לקומפלקס הסינפטונמי מספר תפקידים משוערים. מחד, הוא נחוץ להשלמת תהליך השחלוף, בין היתר ליצירת כיאזמה באתר השחלוף, המאפשרת היפרדות תקינה של ההומולוגים. כמו כן, נתגלה כי מחסור בקומפלקס הסינפטונמי גורם לירידה במספר השיחלופים, ולעלייה בכשל בהפרדת זוגות הכרומוזומים ההומולוגיים לאחר חלוקת התא (non-disjunction). מאידך, הוא גם משתתף בבקרת מספר השיחלופים, ונחוץ להגבלת מספר אירועי השחלוף. כיוון שהקומפלקס הסינפטונמי הוא גורם מרכזי ביצירת כיאזמות, יש לו תפקיד בהפרדה תקינה של הכרומוזומים במהלך המיוזה. אי היפרדות כרומוזומים הומולוגיים בזמן מיוזה באדם היא גורם עיקרי להפלות, ולמחלות גנטיות כמו תסמונת דאון. בדרך כלל, שחלוף מתבצע בעקבות שבירה יזומה של ה-DNA הדו גדילי. לאחר מכן, השבר מאוחה על ידי מנגנון תיקון DNA מיוחד המהווה חלק מתהליך השחלוף. סוג מנגנון תיקון ה-DNA אשר ישמש לאיחוי השבר, נקבע כבר בשלב יצירת השבר היזום. נמצא, כי לחלבונים באזור המרכזי של הקומפלקס הסינפטונמי יש תפקיד בהשלמת תהליך השחלוף בחיית המודל, התולעת Caenorhabditis elegans. בשלב הפקיטין המאוחר, חלבוני האזור המרכזי יוצרים באתרים המיועדים לשחלוף מבנה המזכיר בועה, ומקיפים קבוצת חלבוני תיקון DNA הנכנסים בין שכבות האזור המרכזי. הקומפלקס הסינפטונמי נחוץ להשלמת תהליך השחלוף, אך יש הטוענים כי הקומפלקס מעורב גם בבקרה על המספר ועל הפיזור של השיחלופים על גבי הכרומוזומים ההומולוגיים, בתהליך המכונה "הפרעה" (interference). מעורבות זו יכולה להסביר מדוע לא כל שבר דו גדילי ב-DNA הופך לאתר שחלוף בזמן הפרופאזה הראשונה. בתוך כך, מחקר שנעשה בתולעת Caenorhabditis elegans הראה כי פגיעה בחלבוני האזור המרכזי הובילה לעלייה במספר השיחלופים ובהקטנת המרחק ביניהם. יתר על כן, הראו כי בתולעת Caenorhabditis elegans, חלבוני האזור המרכזי (חלבוני SYP) משתתפים בתהליך ה"הפרעה". כאשר פגעו חלקית בחלבוני ה-SYP, תהליך זה נפגע ונצפתה עלייה במספר אירועי השחלוף, וירידה במרחקים בין שיחלופים. מחקר בצמח תודרנית לבנה חשף קשר בין הקומפלקס הסינפטונמי לתהליך ה"הפרעה", מה שמדגים את המעורבות הכללית של הקומפלקס הסינפטונמי בשחלופים הן בבעלי חיים והן בצמחים. מנגנון הבקרה של תהליך ה"הפרעה" אינו ידוע, אך הראו כי באזורים המועדים לשחלוף ("hot spots"), הקומפלקס הסינפטונמי עובר מודיפיקציות ביוכימיות ופיזיקליות כגון זירחון. ייתכן כי שינויים אלה מהווים אותות המסייעים להגבלת מספר אתרי השחלוף. מחקר בתולעת Caenorhabditis elegans גילה כי גיוס הקינאז PLK2 (אנ') לקומפלקס הסינפטונמי במהלך הפקיטין מוביל לזירחון ואינאקטיבציה של CHEK2 (אנ') זהו קינאז מיוטי המשתתף בין היתר ביצירת שברים דו-גדיליים ובייעוד שלהם לאתרי שחלוף. אינאקטיבציה של CHK-2 פוגעת ביצירת השברים הדו-גדיליים וכך מעורבת בבקרה על מספר אתרי השחלוף. מחקר בשמר האפייה גילה כי חלבוני הרכיבים הצדדיים מעורבים בבקרה על מספר אתרי השחלוף. ירידה בכמות החלבונים בעלי אזור ה-HORMAD, אשר מגייסים את החלבונים האחראיים ליצירת השברים הדו-גדיליים, מתרחשת במקביל להיווצרות הקומפלקס הסינפטונמי ותהליך הסינפסיס. לפיכך, בזמן היווצרות הקומפלקס הסינפטונמי, ישנו גיוס מופחת של חלבונים המעורבים ביצירת השברים הדו-גדיליים באזורים מסוימים. הקומפלקס הסינפטונמי נמצא במרבית היצורים המתרבים מינית, בצמחים, משמרים ועד יונקים. מבנה הקומפלקס שמור באבולוציה, בניגוד לרצפים החלבוניים המרכיבים אותו – אך קיימים הבדלים בין יצורים שונים. מבנה הקומפלקס נבדל בעיקר בסידור האזור המרכזי, ובעובי הרכיב המרכזי והרכיבים הצדדיים. בנקבת זבוב הדרוזופילה, למשל, נתגלה כי הקומפלקס הסינפטונמי מורכב משתי שכבות – זאת בשונה מהחיפושית B. cribrosa, מהעכבר ומהחולדה, להם קומפלקס רב שכבתי. עם זאת, משערים כי לקומפלקס הסינפטונמי בבעלי חיים מקור קדום משותף, המורכב משלושת חלבוני SYCP ו-SYCE2 (אנ'). הרכב ומבנה זה נמצא שמור באבולוציה מעכבר (ממערכת היונקים) ועד ההידרה (ממערכת הצורבים), למעט יצורים יוצאי דופן. לקומפלקס הסינפטונמי אבולוציה דינאמית, וביצורים שונים נצפו חלבונים חלופיים ביחס לאלה המרכיבים את הקומפלקס הקדום, או חלבונים אשר נוספו לקומפלקס במהלך האבולוציה. כך למשל, ביונקים, הקומפלקס מכיל את החלבונים SYCE1/3. כמו כן, נתגלו יצורים המתרבים מינית (שמר החלוקה ו-Aspergillus nidulans (אנ')), בהם נצפה תהליך מיוזה תקין, אך ללא הקומפלקס הסינפטונמי. מדיה וקבצים בנושא הקומפלקס הסינפטונמי בוויקישיתוף Elena Llano, Alberto M. Pendás, Synaptonemal Complex in Human Biology and Disease, Cells 12, 2023-06-25, עמ' 1718 doi: 10.3390/cells12131718 Spencer G. Gordon, Lisa E. Kursel, Kewei Xu, Ofer Rog, Synaptonemal Complex dimerization regulates chromosome alignment and crossover patterning in meiosis, PLOS Genetics 17, 17 במרץ 2021, עמ' e1009205 doi: 10.1371/journal.pgen.1009205 Cori K. Cahoon, R. Scott Hawley, Regulating the construction and demolition of the synaptonemal complex, Nature Structural & Molecular Biology 23, 2016-05, עמ' 369–377 doi: 10.1038/nsmb.3208 Spencer G. Gordon, Ofer Rog, Building the synaptonemal complex: Molecular interactions between the axis and the central region, PLOS Genetics 19, 20 ביולי 2023, עמ' e1010822 doi: 10.1371/journal.pgen.1010822 Elena Llano, Alberto M. Pendás, Synaptonemal Complex in Human Biology and Disease, Cells 12, 2023-01, עמ' 1718 doi: 10.3390/cells12131718 Cathleen M. Lake, R. Scott Hawley, Synaptonemal complex, Current Biology 31, 2021-03, עמ' R225–R227 doi: 10.1016/j.cub.2021.01.015 Lexy von Diezmann, Ofer Rog, Let's get physical – mechanisms of crossover interference, Journal of Cell Science 134, 2021-05-15 doi: 10.1242/jcs.255745 Christa Heyting, Synaptonemal complexes: structure and function, Current Opinion in Cell Biology 8, 1996-06-01, עמ' 389–396 doi: 10.1016/S0955-0674(96)80015-9 Ian R. Adams, Owen R. Davies, Meiotic Chromosome Structure, the Synaptonemal Complex, and Infertility, Annual Review of Genomics and Human Genetics 24, 2023-08-25, עמ' 35–61 doi: 10.1146/annurev-genom-110122-090239 Anton Svetlanov, Paula E Cohen, Mismatch repair proteins, meiosis, and mice: understanding the complexities of mammalian meiosis, Experimental Cell Research 296, 2004-05-15, עמ' 71–79 doi: 10.1016/j.yexcr.2004.03.020 Sarah N. Ur, Kevin D. Corbett, Architecture and Dynamics of Meiotic Chromosomes, Annual Review of Genetics 55, 2021-11-23, עמ' 497–526 doi: 10.1146/annurev-genet-071719-020235 Diana E. Libuda, Satoru Uzawa, Barbara J. Meyer, Anne M. Villeneuve, Meiotic chromosome structures constrain and respond to designation of crossover sites, Nature 502, 2013-10, עמ' 703–706 doi: 10.1038/nature12577 James H. Crichton, James M. Dunce, Orla M. Dunne, Lucy J. Salmon, Paul S. Devenney, Jennifer Lawson, Ian R. Adams, Owen R. Davies, Structural maturation of SYCP1-mediated meiotic chromosome synapsis by SYCE3, Nature Structural & Molecular Biology 30, 2023-02, עמ' 188–199 doi: 10.1038/s41594-022-00909-1 Scott L. Page, R. Scott Hawley, THE GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY OF THE SYNAPTONEMAL COMPLEX, Annual Review of Cell and Developmental Biology 20, 2004-11-01, עמ' 525–558 doi: 10.1146/annurev.cellbio.19.111301.155141 Alexander Woglar, Anne M. Villeneuve, Dynamic Architecture of DNA Repair Complexes and the Synaptonemal Complex at Sites of Meiotic Recombination, Cell 173, 2018-06, עמ' 1678–1691.e16 doi: 10.1016/j.cell.2018.03.066 Laia Capilla-Pérez, Stéphanie Durand, Aurélie Hurel, Qichao Lian, Aurélie Chambon, Christelle Taochy, Victor Solier, Mathilde Grelon, Raphael Mercier, The synaptonemal complex imposes crossover interference and heterochiasmy in Arabidopsis, Proceedings of the National Academy of Sciences 118, 2021-03-23 doi: 10.1073/pnas.2023613118 Laura I. Láscarez-Lagunas, Saravanapriah Nadarajan, Marina Martinez-Garcia, Julianna N. Quinn, Elena Todisco, Tanuj Thakkar, Elizaveta Berson, Don Eaford, Oliver Crawley, Alex Montoya, Peter Faull, Nuria Ferrandiz, Consuelo Barroso, Sara Labella, Emily Koury, Sarit Smolikove, Monique Zetka, Enrique Martinez-Perez, Monica P. Colaiácovo, ATM/ATR kinases link the synaptonemal complex and DNA double-strand break repair pathway choice, Current Biology 32, 2022-11, עמ' 4719–4726.e4 doi: 10.1016/j.cub.2022.08.081 Liangyu Zhang, Weston T Stauffer, John S Wang, Fan Wu, Zhouliang Yu, Chenshu Liu, Hyung Jun Kim, Abby F Dernburg, Recruitment of Polo-like kinase couples synapsis to meiotic progression via inactivation of CHK-2, eLife 12, 2023-01-26, עמ' e84492 doi: 10.7554/eLife.84492 Vijayalakshmi V. Subramanian, Xuan Zhu, Tovah E. Markowitz, Luis A. Vale-Silva, Pedro A. San-Segundo, Nancy M. Hollingsworth, Scott Keeney, Andreas Hochwagen, Persistent DNA-break potential near telomeres increases initiation of meiotic recombination on short chromosomes, Nature Communications 10, 2019-02-27, עמ' 970 doi: 10.1038/s41467-019-08875-x Johanna Fraune, Céline Brochier-Armanet, Manfred Alsheimer, Jean-Nicolas Volff, Katharina Schücker, Ricardo Benavente, Evolutionary history of the mammalian synaptonemal complex, Chromosoma 125, 2016-06-01, עמ' 355–360 doi: 10.1007/s00412-016-0583-8 Cori K. Cahoon, Zulin Yu, Yongfu Wang, Fengli Guo, Jay R. Unruh, Brian D. Slaughter, R. Scott Hawley, Superresolution expansion microscopy reveals the three-dimensional organization of the Drosophila synaptonemal complex, Proceedings of the National Academy of Sciences 114, 2017-08-15 doi: 10.1073/pnas.1705623114