שעון צירקדי

שעון צירקדי, או מתנד צירקדי, הוא שעון ביולוגי מחזורי עם מופע יציב, המסונכרן עם היממה השמשית. ביונקים, "שעון העל" הביולוגי המכתיב את המקצבים המחזוריים בתפקודים הפיזיולוגיים נמצא בגרעין העל-תצלובתי (SCN) שבהיפותלמוס. שעון זה מכתיב לרקמות הגוף מקצב מחזורי של קרוב ל-24 שעות, אבל לא בדיוק. כדי להתאים את מקצבי הגוף ליממה, קיימים מנגנונים המשתמשים באותות חיצוניים שיש להם מחזוריות ביממה כדי לווסת את זמן המחזור. אותות אלה נקראים צייטגבר. שעונים צירקדיים מסונכרנים פנימיים מאפשרים לרוב היצורים החיים להיות מוכנים לשינויים סביבתיים יום יומיים, הקשורים למחזור היום והלילה, ולשנות את הביולוגיה וההתנהגות שלהם בהתאם. המונח צירקדי מקורו במילה הלטינית circa (בעברית: בערך) ו-dies (בעברית: יום), שכן בהיעדר רמזים חיצוניים (כגון אור סביבתי) המחזור אינו נמשך 24 שעות בדיוק. בבני אדם, למשל, בתנאי ניסוי של תאורה נמוכה וקבועה, אורך המחזור הביולוגי יהיה בממוצע כ-24.2 שעות ולא 24 שעות בדיוק. שעון הגוף הרגיל, ה"שעון הביולוגי", נמשך פרק זמן של 24 שעות בדיוק כאשר הוא מקבל מספיק אותות תיקון, צייטגברים, מהסביבה. הצייגבר העיקרי הוא חילופי התאורה בין היום והלילה. שעונים צירקדיים הם המנגנונים המרכזיים המניעים את המקצבים הביולוגיים, והם בנויים משלושה מרכיבים עיקריים: קוצב תאי מרכזי, בעל זמן מחזור קרוב ל-24 שעות. סדרה של מסלולי קלט לקוצב התאי המרכזי, כדי לאפשר סחיפה (Entrainment (chronobiology)) של השעון והתאמת המקצב ליממה. סדרה של מסלולי פלט הקשורים לשלבים שונים של הקוצב, המווסתים מקצבים ברורים בביוכימיה, פיזיולוגיה והתנהגות בכל יצור חי. השעון מתאפס כאשר אורגניזם חש ברמזי זמן סביבתיים, שהעיקרי שבהם הוא אור. שעונים צירקדיים נמצאים בכל מקום ברקמות הגוף, שם הם מסונכרנים על ידי אותות פנימיים וחיצוניים כאחד, כדי לווסת את הפעילות הקבועה לאורך היום באופן המתאים לרקמות הספציפיות. השעון הצירקדי שזור ברוב התהליכים המטבוליים התאיים והוא מושפע מהזדקנות היצור החי. המנגנונים המולקולריים הבסיסיים של השעון הביולוגי הוגדרו במינים של בעלי חוליות, חרקים, כגון, Drosophila melanogaster, צמחים, פטריות, חיידקים, וככל הנראה גם בעל-ממלכת ה-Archaea. בשנת 2017, הוענק פרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה לג'פרי סי. הול, מייקל רוסבאש ומייקל וו. יאנג "על גילוייהם של מנגנונים מולקולריים השולטים בקצב הצירקדי" בזבובי פירות. בחולייתנים, השעון הצירקדי העליון הוא הגרעין העל-תצלובתי (Suprachiasmatic nucleus, SCN), צבר דו-צדדי של כ-20,000 תאי עצב הנמצא בהיפותלמוס. ההיפותלמוס הוא אזור מוחי קטן הממוקם מעל תצלובת הראייה, והוא משמש כ"מפקדה ההורמונלית העליונה" במוח. הגרעין העל-תצלובתי מקבל קלט מקבוצה של תאי גנגליון ברשתית המבטאים פוטו-פיגמנט מיוחד, ובאמצעותם מועבר המידע על שינויי התאורה הסביבתית לשעון. הגרעין העל-תצלובתי מפנה את הפלט שלו למרכזים אחרים בהיפותלמוס ולבלוטת האצטרובל (pineal gland), כדי לווסת הפרשת הורמונים כמו קורטיזול ומלטונין. ההורמונים האלה מופרשים למחזור הדם ומווסתים השפעות של השעון על רקמות האורגניזם. השעון הצירקדי מתאפס כאשר אורגניזם חש ברמזי זמן סביבתיים שהראשוני בהם הוא האור. מתנדים מחזוריים נמצאים בכל מקום ברקמות הגוף, שבהם הם מסונכרנים על ידי אותות אנדוגניים ואקסוגניים כאחד, כדי לווסת את הפעילות לאורך היממה באופן ייחודי לרקמות השונות. השעון הצירקדי שזור ברוב התהליכים המטבוליים התאיים ומושפע מהזדקנות האורגניזם. השעון הצירקדי האנושי מדגימה מנגנוני פיצוי פעילים כדי לשמור על תפקוד השעון. מספר גנים של שעון צירקדי יונקים זוהו ואופיינו באמצעות ניסויים בבעלי חיים המכילים מוטציות טבעיות, הנגרמות כימית וממוקדות, וגישות גנומיות השוואתיות שונות. רוב מרכיבי השעון המזוהים הם מפעילי תעתיק או מדכאים המווסתים את יציבות החלבון והטרנסלוקציה הגרעינית ויוצרים שתי לולאות משוב משתלבות. בלולאת המשוב העיקרית, חברי משפחת גורמי התעתוק הבסיסית CLOCK helix-loop-helix (bHLH)-PAS (Period-Arnt-Single-minded), ו-BMAL1, התרודימרים בציטופלזמה ויוצרים קומפלקס שבעקבות הטרנסלוקציה אל הגרעין, יוזם שעתוק של גנים מטרה כגון גנים הליבה של הגנים PER1, PER2 ו-PER3 ושני גנים קריפטוכרום (CRY1 ו-CRY2). משוב שלילי מושג על ידי הטרודימרים של PER:CRY שעוברים חזרה לגרעין כדי לדכא את השעתוק שלהם על ידי עיכוב הפעילות של הקומפלקסים CLOCK:BMAL1. לולאה רגולטורית נוספת נגרמת כאשר ההטרודימרים CLOCK:BMAL1 מפעילים את השעתוק של Rev-ErbA ורורה, שני קולטנים גרעיניים יתומים הקשורים לחומצה רטינואית. REV-ERBa ו-RORa מתחרים לאחר מכן על קשירת רכיבי קולטן הקשורים לחומצה הרטינואית (ROREs) הנמצאים במקדם Bmal1. באמצעות הקישור הבא של ROREs, חברי ROR ו-REV-ERB מסוגלים לווסת את Bmal1 . בעוד RORs מפעילים שעתוק של Bmal1, REV-ERBs מדחיקים את אותו תהליך שעתוק. לפיכך, התנודה הצירקדית של Bmal1 מווסתת באופן חיובי ושלילי על ידי RORs ו-REV-ERBs. בזבוב D. melanogaster, מחזור הגנים (CYC) הוא האורתולוג של BMAL1 ביונקים. לפיכך, דימרים של CLOCK-CYC מפעילים את השעתוק של גנים צירקדיים. הגן נצחי (TIM) הוא האורתולוג ל-CRY של יונקים כמעכבים; D. melanogaster CRY מתפקד כפוטורצפטור במקום זאת. בזבובים, CLK-CYC נקשר למקדמים של גנים מווסתים ביממה רק בזמן השעתוק. לולאה מייצבת קיימת גם כאשר הגן vrille (VRI) מעכב בעוד PAR-domain protein-1 (PDP1) מפעיל את שעתוק השעון. בפטריה החוטית N. crassa מנגנון השעון מקביל, אך אינו אורתולוגי לזה של יונקים וזבובים. לשעון הצירקדי בצמחים יש מרכיבים שונים לחלוטין מאלה שבשעוני החיות, הפטריות או החיידקים. לשעון הצמח אכן יש דמיון רעיוני לשעון החיות בכך שהוא מורכב מסדרה של לולאות משוב תעתיק משתלבות. הגנים המעורבים בשעון מראים את שיא הביטוי שלהם בשעה קבועה ביום. הגנים הראשונים שזוהו בשעון הצמח היו TOC1, CCA1 ו-LHY . שיא הביטוי של הגנים CCA1 ו-LHY מתרחש עם עלות השחר, וביטוי השיא של הגן TOC1 מתרחש בערך בשעת בין ערביים. חלבוני CCA1/LHY ו-TOC1 מדחיקים את הביטוי של הגנים אחד של השני. התוצאה היא שכאשר רמות החלבון CCA1/LHY מתחילות להצטמצם לאחר עלות השחר, היא משחררת את ההדחקה על הגן TOC1, ומאפשרת לעלות ביטוי הגן TOC1 ורמות חלבון TOC1. ככל שרמות החלבון TOC1 עולות, הוא מדכא עוד יותר את הביטוי של הגנים CCA1 ו-LHY. ההפך מרצף זה מתרחש בן לילה כדי לבסס מחדש את שיא הביטוי של הגנים CCA1 ו-LHY עם עלות השחר. יש הרבה יותר מורכבות מובנית בשעון, עם לולאות מרובות הכוללות את הגנים PRR, קופלקס הערב (Evening Complex) וחלבוני GIGANTIA ו-ZEITLUPE הרגישים לאור. במקצבי יממה של חיידקים, התנודות של הזרחון של חלבון Kai C הציאנובקטריאלי שוחזרו במערכת חוץ תאית על ידי הדגרת המקטעים KaiC עם KaiA, KaiB ו-ATP . שעון ביולוגי מדיה וקבצים בנושא שעון צירקדי בוויקישיתוף שעון צירקדי, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) השעונים הטבעיים של בעלי החיים, באתר מכון דוידסון לחינוך מדעי, ‏2017-03-25 כיצד התאים שלנו יודעים מה השעה?, באתר Frontiers for Young Minds Cromie W (1999-07-15). "Human Biological Clock Set Back an Hour". Harvard Gazette. נבדק ב-2015-07-29. Ueda HR, Hayashi S, Chen W, Sano M, Machida M, Shigeyoshi Y, et al. (בפברואר 2005). "System-level identification of transcriptional circuits underlying mammalian circadian clocks". Nature Genetics. 37 (2): 187–192. doi:10.1038/ng1504. PMID 15665827. {{cite journal}}: (עזרה) Tevy MF, Giebultowicz J, Pincus Z, Mazzoccoli G, Vinciguerra M (במאי 2013). "Aging signaling pathways and circadian clock-dependent metabolic derangements". Trends in Endocrinology and Metabolism. 24 (5): 229–237. doi:10.1016/j.tem.2012.12.002. PMC 3624052. PMID 23299029. {{cite journal}}: (עזרה) Harmer SL, Panda S, Kay SA (2001). "Molecular bases of circadian rhythms". Annual Review of Cell and Developmental Biology. 17: 215–253. doi:10.1146/annurev.cellbio.17.1.215. PMID 11687489. Lowrey PL, Takahashi JS (2004). "Mammalian circadian biology: elucidating genome-wide levels of temporal organization". Annual Review of Genomics and Human Genetics. 5: 407–441. doi:10.1146/annurev.genom.5.061903.175925. PMC 3770722. PMID 15485355. Edgar RS, Green EW, Zhao Y, van Ooijen G, Olmedo M, Qin X, et al. (במאי 2012). "Peroxiredoxins are conserved markers of circadian rhythms". Nature. 485 (7399): 459–464. Bibcode:2012Natur.485..459E. doi:10.1038/nature11088. PMC 3398137. PMID 22622569. {{cite journal}}: (עזרה) Dvornyk V, Vinogradova O, Nevo E (במרץ 2003). "Origin and evolution of circadian clock genes in prokaryotes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (5): 2495–2500. Bibcode:2003PNAS..100.2495D. doi:10.1073/pnas.0130099100. PMC 151369. PMID 12604787. {{cite journal}}: (עזרה) Whitehead K, Pan M, Masumura K, Bonneau R, Baliga NS (2009). "Diurnally entrained anticipatory behavior in archaea". PLOS ONE. 4 (5): e5485. Bibcode:2009PLoSO...4.5485W. doi:10.1371/journal.pone.0005485. PMC 2675056. PMID 19424498. "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2017". www.nobelprize.org. נבדק ב-2017-10-06. Walton ZE, Altman BJ, Brooks RC, Dang CV (4 במרץ 2018). "Circadian Clock's Cancer Connections". Annual Review of Cancer Biology (באנגלית). 2 (1): 133–153. doi:10.1146/annurev-cancerbio-030617-050216. ISSN 2472-3428. {{cite journal}}: (עזרה) Zhang EE, Liu AC, Hirota T, Miraglia LJ, Welch G, Pongsawakul PY, et al. (באוקטובר 2009). "A genome-wide RNAi screen for modifiers of the circadian clock in human cells". Cell. 139 (1): 199–210. doi:10.1016/j.cell.2009.08.031. PMC 2777987. PMID 19765810. {{cite journal}}: (עזרה) Baggs JE, Price TS, DiTacchio L, Panda S, Fitzgerald GA, Hogenesch JB (במרץ 2009). "Network features of the mammalian circadian clock". PLOS Biology. 7 (3): e52. doi:10.1371/journal.pbio.1000052. PMC 2653556. PMID 19278294. {{cite journal}}: (עזרה) Brancaccio M, Edwards MD, Patton AP, Smyllie NJ, Chesham JE, Maywood ES, Hastings MH (בינואר 2019). "Cell-autonomous clock of astrocytes drives circadian behavior in mammals". Science. 363 (6423): 187–192. Bibcode:2019Sci...363..187B. doi:10.1126/science.aat4104. PMC 6440650. PMID 30630934. {{cite journal}}: (עזרה) Ko CH, Takahashi JS (באוקטובר 2006). "Molecular components of the mammalian circadian clock". Human Molecular Genetics. 15 (Spec No 2): R271–R277. doi:10.1093/hmg/ddl207. PMID 16987893. {{cite journal}}: (עזרה) Susan Jones, An overview of the basic helix-loop-helix proteins, Genome Biology 5, 2004-05-28, עמ' 226 doi: 10.1186/gb-2004-5-6-226 Gallego M, Virshup DM (בפברואר 2007). "Post-translational modifications regulate the ticking of the circadian clock". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 8 (2): 139–148. doi:10.1038/nrm2106. PMID 17245414. {{cite journal}}: (עזרה) Brunner M, Schafmeier T (במאי 2006). "Transcriptional and post-transcriptional regulation of the circadian clock of cyanobacteria and Neurospora". Genes & Development. 20 (9): 1061–1074. doi:10.1101/gad.1410406. PMID 16651653. {{cite journal}}: (עזרה) Catarina S. Silva, Aditya Nayak, Xuelei Lai, Stephanie Hutin, Véronique Hugouvieux, Jae-Hoon Jung, Irene López-Vidriero, Jose M. Franco-Zorrilla, Kishore C. S. Panigrahi, Max H. Nanao, Philip A. Wigge, Chloe Zubieta, Molecular mechanisms of Evening Complex activity in Arabidopsis, Proceedings of the National Academy of Sciences 117, 2020-03-24, עמ' 6901–6909 doi: 10.1073/pnas.1920972117 Nakajima M, Imai K, Ito H, Nishiwaki T, Murayama Y, Iwasaki H, et al. (באפריל 2005). "Reconstitution of circadian oscillation of cyanobacterial KaiC phosphorylation in vitro" (PDF). Science. 308 (5720): 414–415. Bibcode:2005Sci...308..414N. doi:10.1126/science.1108451. PMID 15831759. אורכב מ-המקור (PDF) ב-2019-02-25. {{cite journal}}: (עזרה)