TOR (אנזים)

TOR או Target Of Rapamycin (המטרה של התרופה רפמיצין) הוא אנזים (חלבון), אשר מחד, מסדיר את המטבוליזם (חילוף החומרים), המיטוזה (התחלקות) וגידול נפח התא הביולוגי, ומאידך, גורם להזדקנותו. החל מגיל העמידה בערך, עיכוב פעילותו של אנזים זה, על ידי התרופה רפמיצין ונגזרותיה, מאט את הופעת כמה מתסמיני הזדקנות התא ומאריך את תוחלת החיים המקסימלית. גן המקודד ליצירתו של אנזים זה אצל היונקים קרוי FRAP1, אף כי לעיתים גם הוא מכונה בשם TOR. האנזים TOR והגן המקודד אליו התגלו ב-1991 על ידי מייקל הול מאוניברסיטת בזל ושותפים נוספים, בשמרים. הול וחבריו גילו זאת כשחקרו את התרופה רפמיצין ודרך פעילותה. זוהי גם הסיבה שהם קראו לגן ולאנזים הנוצר על ידו, בשם זה, על פי התרופה הפועלת עליהם. שלוש שנים אחר כך, ב-1994 התגלו על ידי סטיוארט שרייבר ואחרים גן ואנזים (חלבון) דומים מאוד, גם ביונקים והם כינו אותם, בהתאמה, mTOR, דהיינו TOR של יונקים (Mammalian). התרופה רפמיצין, זו שבגללה ובעזרתה התגלה ה-TOR, נחשבה בשעתו רק לתרופה אנטיביוטית, הפועלת כנגד פטריות. בהמשך המחקר עליה הסתבר שהיא פועלת גם כנגד התרבות לימפוציטים, פעילות אשר כתוצאה ממנה התרופה הזו גם מדכאת את המערכת החיסונית של הגוף. לאור זאת, החלו להשתמש ברפמיצין בעיקר למניעת דחיית שתלים בעת ביצוע ניתוחי השתלת איברים. במשך הזמן התגלו עוד ועוד פעילויות של התרופה והמחקר עליה הלך והתרחב. במסגרת זו, ב-2006 התגלה לראשונה כי הרפמיצין מסוגלת להאריך את תוחלת החיים המקסימלית של התא - התרופה הראשונה, מאז ומעולם, שהתגלה כי היא מסוגלת לעשות זאת. ב-2009 הוכח כי היא מסוגלת להאריך חיים, גם של עכברי מעבדה. בהמשך המחקר התגלה כי הארכת תוחלת החיים המקסימלית, נעשית על ידי עיכוב פעילותו של האנזים TOR. מייקל הול גילה בשמרים, שני גנים שונים - TOR1 ו-TOR2, המקודדים לשני אנזימים שונים בעלי שמות בהתאמה. הוא והחוקרים האחרים, אלה שעבדו עמו ואלה שהמשיכו את מחקריו, מצאו שמדובר בשני אנזימים בעלי הרכב דומה מאוד ופעולה דומה מאוד - א. אבחנה כי בסביבת התא יש מספיק חומרי מזון וכי התנאים מכל הבחינות מתאימים לצורך התרבות, ב. לאור זאת, מתן האישור לתא להתחיל לגדול בנפחו ולהתחלק. הם גילו, שגם ההפך נכון - כשהמזון חסר, או כשרמות החמצן בסביבתו של התא נמוכות, או כשהייתה פגיעה בדנ"א, או בכל מצב אחר שבו התא חש שקיומו נתון בסכנה, פעילותם של אנזימי TOR הללו, מואטת. כשהמזון מצוי בשפע ותנאי החיים באופן כללי, טובים, הפעילות של הגן הרלוונטי עולה וכתוצאה מכך גם כמות האנזים TOR, שבאותו תא, עולה. עלייה זו, בתורה, מעודדת את התא להגביר את הייצור הכולל של החלבונים, ובהמשך לכך, מעודדת אותו גם להתחלק. כשכמות המזון מוגבלת ותנאי החיים בכלל, קשים, פעילותו של TOR פוחתת, וכתוצאה מכך יש ירידה בייצור החלבונים בתא, והתא נמנע מחלוקה ושומר יותר על המשאבים שנעשו כעת נדירים. האטת קצב ייצור החלבונים מאטה אם כן את התרבות התא ומאפשרת לו לתעל משאבים, למשל לצורכי תיקון דנ"א שנפגע, או לאמצעי הגנה אחרים, הכול לפי המצב הקשה הנתון. מחקרים בזבובי פירות הראו כי בעוד קצב ייצור החלבונים פוחת באופן כללי במצבי חירום אלו, בתוך התא מתגבר קצב הייצור של מרכיבים ספציפיים אחדים, אלה שכנראה הם שמסייעים לתא לחדש את מערכותיו השונות. בזמנים קשים שכאלה, מתגבר מאוד בתא גם תהליך האוטופגיה (בליעה עצמית). בתהליך זה, התא מפרק מרכיבים פגומים המצויים בו ואשר בזמני שפע הוא נוטה להשאירם כפי שהם. הכוונה למשל, לחלבונים בעלי צורה מעוותת, למיטוכונדריה (תחנות הכוח האחראיות על הפקת האנרגיה בתא) בעלות תפקוד לקוי, וכו'. בתהליך זה מפורקים אותם מרכיבים פגומים, לחלקיהם הקטנים יותר, כאשר חלק מאותם חלקים קטנים, התא מנצל מחדש, כדלק או כחומרי בנייה. כששוב יש מזון, היחס ההפוך בין TOR לאוטופאגיה שב לקדמותו - פעילות TOR עולה והאוטופאגיה מתמעטת. גורי עכברים למשל, סמוך לאחר לידתם, ובטרם החלו לינוק, מסתמכים על אוטופגיה כדי לספק לעצמם את האנרגיה שהם זקוקים לה. יש חוקרים הטוענים שזהו סוד אריכות הימים שגורם עיכובו של TOR - הגברת האוטופאגיה. האנזים TOR שייך לקבוצת הקינאזות, אנזימים המבצעים פוספורילציה - זירחון, דהיינו, לוקחים קבוצה זרחתית ממולקולה עתירת אנרגיה כמו ATP ומעבירים אותה למולקולה ספציפית אחרת, ובכך גורמים לשפעולה או לשיתוקה של המולקולה המקבלת, כלומר, גורמים לה לבצע פעולה מסוימת, כפי שנדרש ממנה, או להפסיק את פעילותה. עיכוב פעילותו של האנזים, יגרום אם כן לעיכוב פעילות המולקולה המקבלת. מסתבר, שהגן הרלוונטי מקודד את האנזים המתאים, שנקשר בציטופלסמה (הנוזל התוך תאי), לחלבונים נוספים אחרים, ליצירת חלבון מורכב יותר הקרוי בהתאמה - TORC1 ו-TORC2. שני הקומפלקסים כוללים בתוכם גם את האנזים TOR ושניהם מפקחים על פעילויות רבות בתא, הקשורות בגדילה. רפאמיצין מסוגלת לעכב בעיקר את פעילותו של TORC1. התרופה עושה זאת על ידי היצמדות לרצפטור תוך תאי בשם FKBP12, כאשר הקומפלקס הנוצר נצמד ל-TOR1 ומשתק את פעילותו. בהיעדר רפמיצין, אם יש גורמים מעוררים בתא, כגון רמות גבוהות של מזון או אנרגיה, מתעורר TOR לפעולה ולהפך כאשר רמות המזון או האנרגיה יורדות. כבר ב-1935 הראה קלייב מקיי מאוניברסיטת קורנל, שחולדות צעירות, שקיבלו תזונה על סף הרעבה, גדלו לאט, אך האריכו ימים באופן יוצא דופן. חוקרים מאוחרים יותר הראו, שהגבלת צריכת קלוריות, האריכה את תוחלת החיים המרבית במינים ביולוגיים שונים, משמרים עד עכביש וכלבים. קיצוץ הצריכה הקלורית הרגילה, בערך בשליש, בשלב מוקדם בחיים, הגדיל לרוב את תוחלת החיים המרבית ב-30% עד 40%. כיום יש הוכחות ראשוניות לתופעה דומה גם בקופים. במחקרים ארוכי-טווח בנושא הגבלת צריכת קלוריות, נמצא שקופים מסוג רזוס, שקוצץ מזונם, היו בריאים באופן יוצא דופן ובעלי מראה צעיר לגילם. העדויות המצטברות מרמזות שהגבלת צריכת הקלוריות יכולה להביא להזדקנות בריאה גם בבני אדם, בדיוק כפי שהיא עושה בקופים. לאור כל זאת, חוקרי ההזדקנות, מנסים כיום לאתר תרכובות, המשפיעות כמו הגבלת צריכת קלוריות, בלי לגרום בפועל לרעב. ובנקודה זו בדיוק נכנסו התגליות על פעילותם של ה-TOR והרפמיצין. ב-2003 הצליח חוקר הונגרי בשם טיבור וולאי, שעבד עם חוקרים נוספים באוניברסיטת פריבורג בשווייץ, לעכב באופן גנטי את הסינתזה של TOR, בתולעים ולהאריך כתוצאה מכך את תוחלת החיים הממוצעת שלהם, ביותר מפי שניים. שנה לאחר מכן, ב-2004, חוקר מהמכון הטכנולוגי של קליפורניה, פנקאג' קאפהי, שעובד כיום במכון באק לחקר ההזדקנות בנובטו שבקליפורניה, הראה שגם דיכוי פעילות TOR בזבובי פירות, האריך את תוחלת החיים הממוצעת שלהם והגן עליהם מפני ההשלכות של תזונה עשירה, בדיוק כפי שהגבלת צריכת קלוריות עושה. וב-2005 הוכיחו בריאן קנדי ואחרים, באותה עת מאוניברסיטת וושינגטון, שנטרולם של גנים שונים המצויים במסלול העברת האותות של TOR, בתאי שמר, האריך את תוחלת החיים שלהם גם הוא. בנוסף, מחקר שבוצע במסגרת הקולג' האוניברסיטאי של לונדון מצא, ששיתוק גן הקרוי S6K1, שקשור לבקרת mTOR על ייצור חלבונים, מקנה לעכברות (אך לא עכברים) עמידות בפני מחלות הקשורות בגיל ומאריך את תוחלת החיים המרבית שלהן. מחקרים אלה ואחרים רמזו, כי עיכובו של TOR מחקה את הפעולה שעושה דיאטת כמעט רעב וכי רפמיצין ונגזרותיו מעכבים את פעילותו של TOR. נראה ש-TOR הוא הדבר הקרוב ביותר ליחידת הבקרה הראשית על קצב ההזדקנות, לפחות בכמה מינים ביולוגיים וייתכן שגם בבני אדם. מחקרים חדישים אף מרמזים כי החלבונים עמילואיד בטא וטאו, הנחשבים כגורמי מחלת אלצהיימר, פועלים את פעולתם ההרסנית על הכישורים השכליים בדרך של הגברת פעילותו של mTOR וכי רפמיצין או נגזרותיה בעלות השפעות הלוואי הפחותות יותר, הפועלות כנגד האנזים הזה, יכולות אולי לעצור או לעכב את תהליך ההידרדרות השכלית המתרחשת במחלה זו. אנדריי ברטקה סינתיה קניון רונלד דה פיניו רונית ויסמן חיי נצח גבול הייפליק הורמון גדילה והזדקנות מאמר של עזרא כהן מהמרכז לחקר הסרטן שבאוניברסיטת שיקגו - 20 בינואר 2008, באתר Journal Of Clinical Oncology נתיב חדש לאריכות ימים / דייוויד סטיפ - 29 במרץ 2012, סיינטיפיק אמריקן ישראל GRCh38: Ensembl גרסה 89: ENSG00000198793 - Ensembl, מאי 2017 GRCm38: Ensembl גרסה 89: ENSMUSG00000028991 - Ensembl, מאי 2017 "Human PubMed Reference:". "Mouse PubMed Reference:". 23 באוגוסט 1991, במגזין Science 30 ביוני 1994, במגזין Nature Mechanisms of resistance to rapamycins, Drug Resist Updat - דצמבר 2001 mTOR interacts with raptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cell growth machinery, Cell - יולי 2002 Extension of chronological life span in yeast by decreased TOR pathway signaling, ינואר 2006 - Genes Dev The role of mTOR signaling in Alzheimer disease, ינואר 2012 - Front Biosci Molecular Interplay between Mammalian Target of Rapamycin (mTOR), Amyloid-β, and Tau, אפריל 2010 - Journal Of Biological Chemistry