פלצבו

פלצבו (ידוע גם בתור פלסבו; מקור המילה בלטינית ופירושה "אני ארַצה"; המונח העברי הוא תְּרוּפַת דֶּמֶה - לפי קביעת האקדמיה ללשון העברית משנת תשנ"ה, או אֵינְבּוֹ) הוא טיפול דמה שבו נותנים לחולה בדרך כלל חומר נטול השפעה. אפשר לבצע שימוש בפלצבו במגוון צורות, כמו נטילת כדורים, זריקה, ואפילו ניתוחי דמה. האפקט מתרחש גם בטיפולים אמיתיים - מצבו של החולה משתפר בחלקו ללא קשר להשפעתה הישירה של התרופה שקיבל. תרופות פלצבו (או פרוצדורות דמה) משמשות במחקרים קליניים לבחינת יעילות הטיפול הרפואי (מתן הלא דמה). מעצם הידיעה, ההכרה והציפייה שהתרופה תטפל בבעיה הבריאותית חל שיפור במצב הגופני. כתוצאה, החולה עשוי להרגיש שיפור בתסמיניו. הפלצבו מעורר השפעה של תגובה פיזיולוגית בהמשך לגירוי הכרתי, והשפעה זו נקראת תגובת פלצבו, בהמשך לשכנועו של החולה כי קיבל תרופה (אף על פי שלא ניתן לו כל טיפול). תופעה זאת נקראת אפקט הפלצבו. השפעת הפלצבו נגזרת במידה רבה מהשקפותיו של החולה על הטיפול במחלה. בתוך כך, מערכת האמונות התרבותית בנוגע לטיפול עשויה להשפיע על יעילות אפקט הפלצבו, ולכן זו יכולה להשתנות מאזור לאזור. למשל, נמצא כי השפעת הפלצבו בניסוי בחולים בגרמניה הייתה גבוהה מהשפעת פלצבו בחולים בברזיל. מאפייני הפלצבו, כמו גודל, כמות, מחיר ומראה, משפיעים גם הם על תגובתו של החולה לטיפול. לדוגמה, נמצא כי גלולות בצבעים חמים גורמות להמרצה וגלולות בעלות צבעים קרים גורמות לדיכוי. אפקט נוֹצֶבּוֹ הוא היפוכו של הפלצבו. זהו מצב בו החולה חושב שהטיפול אמור להזיק לו, ואכן מצבו מידרדר לאחר הטיפול (גם אם זה היה טיפול דמה). "פלצבו" היא מילה לטינית שפירושה הוא הפועל לרַצות (placeo) בעתיד בגוף ראשון (אני אֲרַצֶּה). מקור המונח "פלצבו" בפסוק מספר תהילים בתרגום הלטיני של התנ"ך (הוולגטה): ”אֶתְהַלֵּךְ לִפְנֵי ה' בְּאַרְצוֹת הַחַיִּים” (קט"ז, ט'). התרגום הלטיני, "Placebo Domino in regione vivorum", הוא תרגום ישיר של תרגום השבעים, ופירושו "אֲרַצֶּה את אלוהים בארצות החיים". הפסוק שימש כפתיח לתפילה שהייתה מקובלת אצל כמרים נוצריים במאה ה-12. מאוחר יותר, המילה פלצבו עברה לשמש כתיאור של מתן מחמאה לשם ריצוי. כך רופאים החלו לקרוא לטיפול שניתן רק כדי לרצות את החולה בתור פלצבו. עד מחצית המאה ה-20, השימוש בפלצבו היה נפוץ כשיטה שרופאים הרבו להשתמש בה במודע. ב-1807, תומאס ג'פרסון תיאר את מה שכינה "התרמית האדוקה" כשסיפר על אחד מהרופאים המצליחים של זמנו שסיפר לו על השימוש הנפוץ בכדורי לחם, טיפות מים צבועות וכו' בפרקטיקה שלו. אפילו 100 שנה לאחר מכן ניתן למצוא תיאורים של רופאים המשתמשים במודע בתרופות דמה כחלק מהפרקטיקה המקובלת. ג'ון היגארת' היה אולי הראשון שתיאר ניסוי מבוקר של השוואת טיפול הנחשב אמיתי כנגד פלצבו ב-1801. הוא בחן טיפול במוטות מתכת שנקרא "perkin tactors" ואשר נחשב כיעיל, במחשבה שמשפיע באמצעות כוח אלקטרומגנטי. היגארת' השתמש כפלסבו במוטות חיקוי מעץ, ומצא שארבעה מתוך חמישה נבדקים הגיבו בהקלה של הסימפטומים, שיעור דומה למספר החולים שהגיבו בהקלה לשימוש במוטות המקוריים. הוא הסיק שהשפעת טיפול "dummy" המדומה זהה להשפעת הטיפול ה"פעיל". אמיל קואה, רוקח צרפתי שעסק רבות במחלות נפש, השתמש ברעיון של השימוש בפלצבו והתמיד בכתיבת מאמרים חיוביים לגבי פעילות תרופות דמה על ידי אוטוסוגסטיה. כך, בתחילת שנות ה-60 של המאה ה-20, האתיקה הרפואית השכיחה איפשרה שימוש בתרופות דמה המשפיעות רק באמצעות אפקט הפלצבו. פלצבו יכול לשפר את התוצאות המדווחות על ידי מטופלים כמו כאבים ובחילה, אך השפעה זו בלתי צפויה וקשה למדידה, אפילו בניסויים שנערכו בצורה מיטבית. לדוגמה, אם משתמשים בו לטיפול בנדודי שינה, פלצבו יכול לגרום לחולים לדווח שהם ישנים טוב יותר, אך אינו משפר מדידות אובייקטיביות של הזמן עד התחלת השינה. מטא-אנליזה של אפקט הפלצבו של שיתוף פעולה של קבוצת Cochrane משנת 2010 בדקה ניסויים ב-40 מצבים רפואיים שונים, והסיקה כי המקרה היחיד בו הוכח כי הפלצבו השפיע בצורה משמעותית היה על כאבים. לעומת זאת, נראה כי פלצבו אינו משפיע על המחלות בפועל, או על תוצאות שאינן תלויות בתפיסתו של המטופל. מעניין לציין כי יוצאת מן הכלל היא מחלת פרקינסון, בה מחקרים עדכניים קישרו התערבויות פלצבו לתפקודים מוטוריים משופרים. המחשבה היא כי מנגנון הפעולה של אפקט הפלצבו מעורב ישירות במנגנון הפגיעה של המחלה, ומכאן ההשפעה. לפלצבו יש גם השפעה פסיכולוגית: ציפייה, הפחתת חרדה, תקווה. מסיבה זו רופאים רבים נותנים פלצבו לחולים חרדתיים מתוך שאיפה להרגיע אותם. על כך אמר החוקר יורם יובל: "כשאתה נותן למטופל תקווה, נתת לו משהו יקר ערך: נבואה שלעיתים קרובות מגשימה את עצמה. ... אחת הסיבות שעולה יותר ממיליארד דולר לפתח תרופה חדשה, היא כי כמעט לכל התרופות יש קושי אדיר להראות במה הן יותר טובות מפלצבו. וזה לא כי התרופות גרועות, אלא כי הפלצבו חזק." פלצבו הוא חומר בלתי מזיק שאין לו השפעה פיזיולוגית ספציפית. עם זאת, לא ניתן לומר שלפלצבו אין כל השפעה. זאת משום שכאשר האדם הנוטל אותו סבור שיש לו השפעה מסוימת הוא יכול לגרום לה להתרחש. אופיאטים פנימיים הם פפטידים המופקים על ידי המוח, המתפקדים כמשככי כאבים טבעיים ומשרים תחושה נעימה. אופיום ונגזרותיו פועלים על אותם הרצפטורים במוח המשמשים את האופיאטים הפנימיים. במהלך ניסוי ניתן לחולים פלצבו, ולאחר שאלה דיווחו על ירידה בכאב הוזרק להם ללא ידיעתם הסם נלוקסון, החוסם את השפעת האופיאטים הפנימיים. החולים דיווחו על חזרת הכאב. ממצא זה מצביע על כך שהאופיאטים הפנימיים ממלאים תפקיד באפקט פלצבו. במחקרים מאוחרים יותר הראה פרופ' בנדטי כי מתן פלצבו לאחר התניה יכול להשפיע גם על פרמטרים פיזיולוגיים אובייקטיביים (כמו נשימה), אף בלי שהמטופלים מודעים להשפעה זו. בעבודות חדשות הודגם, כי אפקט האֵינבְּוֹ אינו פועל בהכרח במסלולים אופיואידיים, אלא שהוא תלוי בסוג ההתניה. כאשר ההתניה הייתה עם חומרים אופיואידיים אזי גם אפקט הפלצבו פעל דרך מסלולים אופיואידיים ונחסם על ידי נלוקסון. אך כאשר ההתניה נעשתה בחומרים לא אופיואידיים, הפלצבו פעל במסלולים אחרים, כגון המסלול האנדוקנבינואידי, ולכן האפקט נחסם על ידי Rimonabant (חסם לקולטנים קנבינואידים), אך לא על ידי נלוקסון. ההשלכות הפילוסופיות וטיפוליות של תהליך זה הן משמעותיות ומכוננות במגוון תחומים של רפואה אלטרנטיבית, ששמה לעיתים דגש על יכולת התכנות העצמי של המוח. התגובה לתרופה אמיתית כוללת שני רכיבים: אפקט פלצבו והשפעת הרכיב הפעיל. מחקרים השואפים לגלות את ההשפעה של תרופה מסוימת חייבים להשתמש בקבוצת ביקורת שבה הנבדקים מקבלים פלצבו. זאת משום שרק כך הם יוכלו לוודא שההשפעה הנראית של התרופה היא תוצאה של החומר הפעיל שלה ולא של אפקט פלצבו. במחקר קליני אפקט פלצבו מתאר מצב בו מטרת התרופה מושגת גם כשניתן במקומה חומר בלתי פעיל. ברוב המחקרים, לפחות שליש מהחולים שקיבלו תרופות דמה מדווחים על הקלה או העלמות של הסימפטומים מהם סבלו. יש גם מחקרים שבהם מתן תרופות דמה הוביל לשיפור באחוזים ניכרים. בחלק מהמחקרים לא מדובר רק בדיווח של החולים, אלא גם מדדים פיזיולוגיים העידו שחל שיפור במצבו של החולה. הצורך בקבוצת ניסוי של פלצבו קיים גם עבור ניסויים בבעלי חיים. אף על פי שסביר מאוד להניח שהחיות אינן מושפעות מ"אמונות" כלשהן בנוגע לתרופה, הן יכולות להיות מושפעות מהאופן שבו ניתנת התרופה וכן מהתניה פבלובית. אופן החדרת התרופה הנפוץ ביותר עבור חיות מעבדה הוא הזרקה ורידית (IV). תהליך זה יכול להיות בלתי נעים לחיה, בעיקר כאשר החוקר מגביל את תנועתה. לכן גם כאשר נעשה שימוש בחומר בלתי פעיל, עצם תהליך קבלת התרופה באמצעות הזרקה יכול לעורר את מערכת העצבים האוטונומית של החיה, לגרום לשחרור של הורמוני לחץ ולהשפעות פיזיולוגיות אחרות. כיום, על מנת להוכיח את יעילותה של תרופה, יש לערוך, תוך שימוש בשיטת סמיות כפולה, ניסוי שבו חלק מהמשתתפים מקבלים מנת דמה ("קבוצת ביקורת"), ושמצבם ישתפר פחות ממצבם של אלה שקיבלו תרופה אמיתית. בניסוי כזה גם קבוצת החוקרים אינה יודעת אילו המשתתפים קיבלו את התרופה ומי את תרופת הדמה. מצב זה מונע השפעות סובייקטיביות, מודעות או לא מודעות, של החוקרים על המשתתפים. לדוגמה, מחלקים אנשים עם הפרעות שינה לשתי קבוצות. קבוצה אחת מקבלת כדורי שינה, והשנייה מקבלת גלולת דמה (פעמים רבות זוהי גלולת סוכר). בדרך כלל אנשים משתי הקבוצות מדווחים על שינה טובה יותר. בשנות ה-50 הוכנס ניתוח חדש לטיפול במחלת לב כלילית ולסובלים מכאבים בחזה בעקבות מחלה זו. בניתוח החדש נקשר עורק בבית החזה. בערך 40% מהחולים שעברו את הניתוח דיווחו על היעלמות הכאב בחזה, וכן השתפרו המדדים הפיזיולוגיים שלהם. קבוצת רופאים ספקנים חשבו שהניתוח לא עוזר וביצעו את הניסוי הבא: הם חילקו חולים שהיו מיועדים לעבור את הניתוח לשתי קבוצות באופן אקראי. חברי קבוצה אחת עברו את הניתוח. חברי הקבוצה השנייה הוכנסו לחדר ניתוח והורדמו, ביצעו להם חתך בחזה ותפרו, מבלי לנתח את העורק. שתי הקבוצות הציגו שיפור זהה במצבן לאחר הניתוח. השימוש בניתוח הופסק, לאחר שבארצות הברית בוצעו בין 10,000 ל-15,000 ניתוחים מסוג זה. ניסויים עם סמיות כפולה שכיחים פחות בהערכת אפקטיביות של פסיכותרפיה מאשר בהערכת אפקטיביות של טיפולים תרופתיים. במחקר מטא-אנליזה משנת 2003 נמצא שכאשר יוצרים פלצבו אמין לטיפול פסיכולוגי, הפער באפקטיביות בינו לבין הטיפול קטן מאוד ואף זניח. תוצאות דומות נמצאו במחקר מטא-אנליזה משנת 2015 שבחן טיפול פסיכולוגי לחולים בדיכאון. כאשר השוו בין פסיכותרפיה לבין היעדר טיפול בכלל, נמצא אפקט טיפולי גדול. אך כאשר השוו פסיכותרפיה לקבוצת ביקורת שקיבלה טיפול אחר (פלצבו פסיכולוגי, פלצבו תרופתי, טיפול כרגיל), גודל האפקט (אנ') היה קטן עד שולי. קיימות מחלוקות רבות סביב השימוש בפלצבו, שמצד אחד שימוש כהטעיה עלול לסכן את היחס בין הרופא לחולה המבוסס על אמינות וצדק, בנוסף שהוא פוגע באוטונומיה של החולה, מאידך נטען שהימנעות משימוש בפלצבו משבש העזרה לחולה ברגע שהוא נושא פוטנציאל גדול לרפא החולה, בנוסף שקידום הרפואה מחייב לעיתים קרובות ניסויים בבני אדם, שניסויים אלו יכולים לרפא חולים אשר יזדקקו בעתיד לתרופה שעדיין בפיתוח. דרך ביניים גורסת שניתן להשתמש בפלצבו רק במקרים שאין אמצע רפואי אחר שיעילותו כבר הוכחה, השימוש בפלצבו בניסוי קליני מותר בנסיבות מסוימות: כאשר יש סיבות מדעיות שמחייבות שימוש בפלצבו כדי למדוד יעילות אמצעי רפואי. שימוש בפלצבו לא גורם נזק לחולה. שימוש בזהירות יתר, במיוחד כאשר הוא ניתן ללא הסכמה מדעת של החולים, דבר שקורה לעיתים קרובות בקרב חולים פסיכיאטריים. על פי עקרונות הצהרת הלסינקי יש לתת למטופל את הטיפול הטוב ביותר האפשרי. מצד שני, על מנת לאמת את תוצאות הטיפול או על מנת לבצע ניסוי קליני, נדרש לעיתים לתת לקבוצת ביקורת טיפול פלצבו. לשם פתרון דילמת האתיקה הרפואית, נקבעו על ידי ההסתדרות הרפואית העולמית, ובישראל על ידי ההסתדרות הרפואית, כללים מחייבים ומגבילים לשימוש בפלצבו לצורך ניסוי קליני. שימוש שנוי במחלוקת ב'פלצבו פעיל' נעשה במחקרים דוגמת ניסוי החיסון לנגיף הפפילומה האנושי (גרדסיל). באותו מחקר, קיבלו נבדקות קבוצת הביקורת 'זריקת פלצבו' שהכילה אדג'ובנט עם אלומיניום, באופן שחושף אותן לסיכונים שלא לצורך, ולכן מנוגד, לדעת המבקרים, לאתיקה הרפואית. מחקרים הראו שאפקט הפלצבו הראה יעילות אף בטיפול בבעלי חיים ובתינוקות, על אף שאין להם מודעות לטיפול, ומשכך אינם נתונים לכאורה להשפעות של תרופות פלצבו[דרוש מקור]. ההסבר לתופעה הוא פעולתה של ההתניה הפבלובית המאותתת לגוף על התרופה, והגוף פועל בהתאם באופן ביולוגי מבלי מודעות מצידו של המטופל[דרוש מקור]. ערך מורחב – נוצבו פירוש המילה נוצבו הוא: "אני אפגע", וזה מעיד על השפעה הפוכה של הטיפול כך שמצב החולה שלא מאמין ביעילות הטיפול עלול להיפגע. ההשפעה השלילית לא נגרמת על ידי החומר שניתן לחולה, אלא בעקבות גורמים אחרים כמו אי-אמון של החולה ביכולתו להירפא או שהסימפטומים מידרדרים בצורה אקראית. כשם שאפקט הפלצבו מתווך על ידי אופיאטים, כך גם אפקט הנוצבו מתווך עלי ידי חסימת קולטנים אופיאטים. הסכמה מדעת ניסויים בבני אדם נוירופסיכולוגיה פסיכולוגיה קוגניטיבית ד"ר ארז גרטי, הכל בראש – אפקט הפלצבו, מכון דוידסון לחינוך מדעי, 28 במאי 2012 אריאלה איילון, ההשפעות המדהימות של הפלסבו (תרופת דמה), באתר ynet, 18 בדצמבר 2006 מיכאל טל, אפקט הפלצבו: הכאב מתחיל בראש, אבל התרופה עוזרת, באתר הארץ, 3 במאי 2009 לי אברמוביץ', "צמיד האיזון: אמת או בלוף?" - על אפקט הפלצבו. כתבה מצולמת. חדשות ערוץ 2, מאקו, 19 במרץ 2011 אסנת עופר, הפלסבו לא משקר, באתר הארץ, 11 בדצמבר 2011 איתי גל, הכל בראש: איך תרופות פלצבו מצליחות לרפא?, באתר ynet, 6 בספטמבר 2015 עידו אפרתי, תורת הפלסיבו: הכל באמת בראש, להלן ההוכחות, באתר הארץ, 15 ביולי 2016 יעל (פרוינד) אברהם, זריקת עידוד: המחקר שפיצח את פעולת תרופות הפלצבו, באתר nrg‏, 13 באוקטובר 2016 פלסבו - סדרת מאמרים מתוך הבלוג חשיבה חדה בן גולדייקר: להילחם במדע גרוע – הרצאה באנגלית על שימוש נכון בפלצבו מאתר TED עם כתוביות בעברית רן לוי, אפקט הפלצבו – הונאה או תרופת פלא?, חלק א', חלק ב', בתוכנית עושים היסטוריה, יוני 2016 נדב בנדל, הכול בראש? בעד ונגד הטיפול בפלצבו מירי פרקס, ‏מה סטרס עושה לגוף שלנו?, באתר ‏מאקו‏, 28 במאי 2015 ניק בארומן, מיתוס הפלצבו, אלכסון, 28 בדצמבר 2016 האדם כמכלול - גוף ונפש, באתר עמלנט גארי גרינברג, הניו יורק טיימס, ומה אם אפקט הפלצבו הוא לא עבודה בעיניים?, באתר הארץ, 14 בנובמבר 2018 פלצבו, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) איתי משיח, מתברר שדי בכך שנחשוב שאנחנו עומדים לחלות, כדי שנחלה באמת, באתר הארץ, 16 במאי 2024 תְּרוּפַת דֶּמֶה במילון שימוש כללי (תשנ"ה), באתר האקדמיה ללשון העברית Gottlieb, Scott (2014-02-19). "Scott Gottlieb: The FDA Wants You for Sham Surgery". Wall Street Journal (באנגלית אמריקאית). ISSN 0099-9660. נבדק ב-2023-10-20. Yoni K. Ashar, Luke J. Chang, Tor D. Wager, Brain Mechanisms of the Placebo Effect: An Affective Appraisal Account, Annual Review of Clinical Psychology 13, 2017-05-08, עמ' 73–98 doi: 10.1146/annurev-clinpsy-021815-093015 E. Kokkotou, L. A. Conboy, D.c. Ziogas, M. T. Quilty, Serum correlates of the placebo effect in irritable bowel syndrome, Neurogastroenterology & Motility 22, 2010-03-01, עמ' 285-e81 doi: 10.1111/j.1365-2982.2009.01440.x הפועל הלטיני placeo בוויקימילון (באנגלית) הערך placebo במילון האטימולוגיה המקוון A J de Craen, T J Kaptchuk, J G Tijssen, J Kleijnen, Placebos and placebo effects in medicine: historical overview., Journal of the Royal Society of Medicine 92, 1999-10, עמ' 511–515 doi: 10.1177/014107689909201005 Hróbjartsson A, Gøtzsche PC (January 2010). Hróbjartsson A (ed.), Placebo interventions for all clinical conditions, The Cochrane Database of Systematic Reviews Yeung V, Sharpe L, Glozier N, Hackett ML, Colagiuri B (באפריל 2018). "A systematic review and meta-analysis of placebo versus no treatment for insomnia symptoms". Sleep Medicine Reviews. 38: 17–27. doi:10.1016/j.smrv.2017.03.006. PMID 28554719. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Quattrone, Aldo; Barbagallo, Gaetano; Cerasa, Antonio; Stoessl, A. Jon (August 2018), Neurobiology of placebo effect in Parkinson's disease: What we have learned and where we are going, Movement Disorders Jau-Shin Lou, Placebo responses in Parkinson's disease, International Review of Neurobiology 153, 2020, עמ' 187–211 doi: 10.1016/bs.irn.2020.03.031 Neil R. Carlson, (2013). Physiology of Behavior. Boston: Pearson. רענן שקד, אומת הסטרס, ידיעות אחרונות, 16 ביוני 2023 Levine JD, Gordon NC, Fields HL; Gordon; Fields (1978). "The mechanism of placebo analgesia". Lancet. 2 (8091): 654–7. doi:10.1016/s0140-6736(78)92762-9. PMID 80579.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link) Marie D. Sauro, Roger P. Greenberg, Endogenous opiates and the placebo effect: a meta-analytic review, Journal of Psychosomatic Research 58, 2005-02, עמ' 115–120 doi: 10.1016/j.jpsychores.2004.07.001 Benedetti F, Amanzio M, Baldi S, Casadio C, Cavallo A, Mancuso M, Ruffini E, Oliaro A, Maggi G; Amanzio; Baldi; Casadio; Cavallo; Mancuso; Ruffini; Oliaro; Maggi (1998). "The specific effects of prior opioid exposure on placebo analgesia and placebo respiratory depression". Pain. 75 (2–3): 313–9. doi:10.1016/S0304-3959(98)00010-4. PMID 9583767.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link) Lubotzky A, Aran A (2017). "THE PLACEBO EFFECT - NEUROBIOLOGICAL ASPECTS". Harefuah. 156 (3): 181–4. PMID 28551941. ובעברית: ד"ר עשהאל לובוצקי וד"ר עדי ארן, אפקט האינבו - היבטים נירוביולוגיים Henry K. Beecher, M.D, The Powerful Placebo, JAMA. 1955;159(17):1602-1606. doi:10.1001/jama.1955.02960340022006 Thomas W. Baskin, Sandy Callen Tierney, Takuya Minami, Bruce E. Wampold, Establishing Specificity in Psychotherapy: A Meta-Analysis of Structural Equivalence of Placebo Controls., Journal of Consulting and Clinical Psychology 71, 2003, עמ' 973–979 doi: 10.1037/0022-006X.71.6.973 Ellen Driessen, Steven D. Hollon, Claudi L. H. Bockting, Pim Cuijpers, Does Publication Bias Inflate the Apparent Efficacy of Psychological Treatment for Major Depressive Disorder? A Systematic Review and Meta-Analysis of US National Institutes of Health-Funded Trials, PLOS ONE 10, 2015-09-30, עמ' e0137864 doi: 10.1371/journal.pone.0137864 Lucija Tomljenovic, Leemon B. McHenry, A reactogenic "placebo" and the ethics of informed consent in Gardasil HPV vaccine clinical trials: A case study from Denmark, The International Journal of Risk & Safety in Medicine 35, 2024, עמ' 159–180 doi: 10.3233/JRS-230032 (באנגלית) Nocebo, priory.com Scott DJ, Stohler CS, Egnatuk CM, Wang H, Koeppe RA, Zubieta JK; Stohler; Egnatuk; Wang; Koeppe; Zubieta (2008). "Placebo and nocebo effects are defined by opposite opioid and dopaminergic responses". Arch Gen Psychiatry. 65 (2): 220–31. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2007.34. PMID 18250260.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)