מעכבי SGLT2

תרופות ממשפחת מעכבי SGLT2, הן תרופות לטיפול בסוכרת, שנקראות גם גליפלוזינים Gliflozin (מאחר שזוהי הסיומת של השמות הגנריים של התרופות האלו). התרופה הראשונה שיצאה לשוק היא dapagliflozin (שם מסחרי: Forxiga) והיא אושרה לשימוש על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) בינואר 2014.. תרופות אלו מעכבות קו-טרנספורטר של נתרן-גלוקוז מסוג SGLT2, שמבוטא באבובית המפותלת המקורבת של הנפרון. עיכוב זה גורם למניעת ספיגה מחדש של גלוקוז בדם, הגברת ריכוז גלוקוז בשתן והפחתה ברמות הגלוקוז בדם. כמו כן תרופות אלו מסייעות בהפחתת לחץ הדם במידה מתונה. על מנת שגלוקוז יגיע לתאים בגוף האדם, קיימים חלבונים על ממברנות התאים שהם נשאים של גלוקוז ונתרן. חלבונים נשאים אלו מכונים Sodium-Glucose Transport protein. קיימים כחמישה סוגים של SGLT, כאשר בכליות קיים חלבון ממשפחה זאת המכונה SGLT2. חלבון זה אחראי לכמעט 90% ספיגה בחזרה של גלוקוז בכליות. הכרת מנגנון זה היוותה את הקרקע להיווצרותם של התרופות שמעכבות את SGLT2. מעכבי SGLT2 מעכבים את החלבון שאחראי לספיגת הגלוקוז מהשתן לדם וגורמים ל: הפרשת גלוקוז בשתן הורדת רמות הגלוקוז בדם מאידך, מחקר חדש שפורסם לאחרונה, הראה שעיכוב SGLT2 בתאי אלפא בלבלב בעכברים (על ידי dapagliflozin) עלול דווקא לגרות הפרשת גלוקגון ומכאן לגרום לעלייה ברמות הגלוקוז בדם. לא ידוע אם השפעה זאת קיימת גם בבני אדם אבל במידה והיא קיימת גם בבני אדם, מן הסתם היא תעלה שאלות בנוגע לאיזון הגלוקוז בדם במטופלים עם סוכרת שמקבלים את מעכבי SGLT2. מאחר שהתרופות השייכות למשפחה זאת הן תרופות חדשות, אין מספיק מידע לגבי הבטיחות שלהן ולכן הן אינן נחשבות כקו ראשון לטיפול. יחד עם זאת הן יכולות לשמש כקו שני או שלישי במטופלים שאינם מאוזנים על טיפול אופטימלי באחת או שתי תרופות לטיפול בסוכרת ובמטופלים שמסרבים להשתמש באינסולין. התרופות ממשפחת מעכבי SGLT2 נחקרו במספר מחקרים קליניים שכללו גם טיפול יחידני (מונותרפיה) בהן וגם שילוב שלהן עם תרופות אחרות כגון מטפורמין, תרופות ממשפחת הסולפוניל-אוראה, אינסולין, מעכבי האנזים DPP-IV (סיטאגליפטין) ועם פיוגליטזון. מכאן שניתן לתת אותן למטופלים שמקבלים תרופות אחרות לטיפול בסוכרת. השפעתן על איזון הסוכרת היא השפעה מתונה. מבחינת הורדת ערכי המוגלובין מסוכרר, הן מורידות את הרמות שלו בערכים שבין 0.5-1%. היתרונות של התרופות הן הורדה במשקל והורדה מתונה של לחץ הדם ללא תופעות של תת-לחץ דם תנוחתי. בהשוואה לתרופות ממשפחת הסולפוניל-אוראה הן פחות גורמות להיפוגליקמיה והן תורמות בירידה במשקל לעומת עלייה במשקל בטיפול עם סולפוניל-אוראה. נכון להיום ה-FDA ו-EMEA אישרו לשימוש שלוש תרופות ממשפחה זאת. בארץ אושרו לשימוש, נכון ל-,2015 פורסיגה וג'ארדיאנס. יחד עם זאת קיימות גם תרופות שנמצאות בשלבי פיתוח. הטבלה הבאה מרכזת את שמות התרופות הקיימות בארץ: מחקר גדול שפורסם ב-2015 הראה שגארדיאנס מוריד תמותה קרדיו-וסקולרית ב-38% לעומת אינבו. היפוגליקמיה - היפוגליקמיה היא תופעת לוואי אפשרית של תרופות לטיפול בסוכרת. היפוגליקמיה על רקע מעכבי SGLT2 התרחשה בעיקר שהתרופות ניתנו יחד עם אינסולין או תרופות ממשפחת הסולפוניל-אוראה זיהומים - השימוש בתרופות אלו מעלה את הסיכון לזיהומים במערכת המין והשתן (בשל ריכוז גבוה של גלוקוז בשתן) כגון זיהומים פטרייתיים בנרתיק, זיהומים בדרכי השתן, דלקת העטרה אצל גברים (balanitis) וזיהומים נוספים. יש להיזהר במתן של התרופות האלו למטופלות שנוטות לסבול מזיהומים חוזרים במערכת המין והשתן. גברים ערלים נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח את דלקת העטרה. תת-לחץ דם - בעיקר במטופלים עם תפקוד כליה לקוי, קשישים, מטופלים שנוטלים תרופות להורדת לחץ הדם ומטופלים שיש להם לחץ דם סיסטולי נמוך. שתן מוגבר וכאבים במתן השתן השפעות כלייתיות - התרופות עלולות לגרום להחמרה בתפקוד הכליה (עם עלייה בערך הקריאטינין בדם) ולכן יש לעקוב אחרי תפקודי הכליה. אין להשתמש בדאפאגליפלוזין במטופלים שיש להם קצב סינון גלומרולרי מתחת ל-60 מ"ל/דקה/מ"ר ואין להשתמש בקאנאגליפלוזין במטופלים שיש להם קצב סינון גלומרולרי מתחת ל-45 מ"ל/דקה/מ"ר. מאידך, במטופלים סוכרתיים שסובלים מסינון יתר של הכליות (היפרפילטרציה), מתן של מעכבי SGLT2 יכול לשפר את התפקוד הכלייתי. הפרעות באיזון פרופיל השומנים - עלייה ברמות כולסטרול LDL תתכנה על רקע מתן תרופות אלו. הן בדרך כלל גורמות להעלאה של עד 5% ברמות LDL תופעות לוואי במערכת העיכול - תרופות אלו די נסבלות אבל בדומה להרבה תרופות עלולות לגרום לשלשול או עצירות, בעיקר בתחילת הטיפול בתרופה היפרקלמיה - עלייה ברמות אשלגן ומגנזיום נצפו במתן התרופות ממשפחת מעכבי SGLT2, בעיקר עם קאנאגליפלוזין. יש לעקוב אחרי רמות האלקטרוליטים האלו בדם ולהיזהר במיוחד כשנותנים אותם עם תרופות נוספות שמעלות את רמות האשלגן כגון מעכבי ACE או ARB חמצת קטוטית סוכרתית - במאי 2015 ה-FDA יצא עם אזהרה כי התרופות ממשפחת מעכבי ה-SGLT2 עלולות לגרום לחמצת קטוטית סוכרתית. חמצת קטוטית סוכרתית היא בדרך כלל איננה שכיחה אצל מטופלים עם סוכרת מסוג 2, אבל הוצעו מספר סיבות לכך שהתרופות הללו עלולות לגרום לחמצת קטוטית סוכרתית וביניהם עלייה בהפרשת גלוקגון (על ידי עיכוב SGLT2 בתאי אלפא בלבלב), צורך במינונים נמוכים יותר של אינסולין כאשר יש טיפול משולב עם מעכבי SGLT2 וירידה בהפרשת גופי קטון בשתן (אפקט שנצפה על ידי phlorizin, שהוא חומר המופק מקליפת עץ התפוח וממנו פיתחו את מעכבי SGLT2) ה-FDA חוקר כרגע גם את הבטיחות של התרופות מבחינת סרטן (ניתוח המחקרים הראה כי בקבוצה של dapagliflozin היו מספר אירועים של סרטן שלפוחית השתן, אבל הקשר לתרופה איננו ברור) ומבחינת בטיחות לבבית מדיה וקבצים בנושא מעכבי SGLT2 בוויקישיתוף הערך "מעכבי SGLT2", באתר ויקירפואה http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm380829.htm Dagan A et al. SGLT2 inhibitors: a new therapeutic class for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Harefuah. 2015 Mar;154(3):200-3, 210. Bonner C et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat Med. 2015 May;21(5):512-7. doi: 10.1038/nm.3828. Epub 2015 Apr 20. Hattersley AT and Thorens B. Type 2 Diabetes, SGLT2 Inhibitors, and Glucose Secretion. N Engl J Med. 2015 Sep 3;373(10):974-6. doi: 10.1056/NEJMcibr1506573. Whalen K et al. The Role of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors in the Treatment of Type 2 Diabetes. Clin Ther. 2015 Jun 1;37(6):1150-66. doi: 10.1016/j.clinthera.2015.03.004. Epub 2015 Apr 16. [1] S. Halimia and B. Vergèsb. Adverse effects and safety of SGLT-2 inhibitors. Diabetes & Metabolism 40 (2014) S28-S34 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm Taylor SI et al. SGLT2 Inhibitors May Predispose to Ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Aug;100(8):2849-52. doi: 10.1210/jc.2015-1884. Epub 2015 Jun 18. Vivian EM. Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors: a growing class of antidiabetic agents. Drugs Context. 2014; 3: 212264. הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.