Ras

Ras היא משפחה של חלבונים שלהם תפקיד חשוב בהעברת אותות בתא. כל החלבונים במשפחה זו הם חלבונים מסוג small GTPase, חלבונים המסוגלים לפרק מולקולות GTP ל-GDP. השם של משפחת חלבונים זו נגזר מ"Rat sarcoma", הרומז לאופן הגילוי של החלבונים הראשונים במשפחה זו. השם ras מתייחס גם לגנים המקודדים חלבונים השייכים למשפחה. כאשר Ras "מופעל" בעקבות סיגנל שמגיע לתא הוא מפעיל בעקבותיו חלבונים נוספים שלבסוף משפיעים על ביטוי של גנים המעורבים בגדילה של התא, התמיינות והישרדות. בגנים של ras עשויות לקרות מוטציות הגורמות ליצירה של חלבוני Ras שנמצאים בצורה המופעלת באופן תמידי, ובכך לגרום לביטוי יתר של מסלולי איתות בתא, אף ללא קבלת סיגנלים. בשל תפקידו החשוב בגדילה ובהתחלקות של התא, מוטציות כאלו יכולות להביא לסרטן. Ras הוא אחד האונקוגנים הבולטים ביותר במחלות סרטן אנושיות - מוטציות הגורמות ל-Ras המופעל באופן תמידי מופיעות ב-20-25% מהגידולים באדם, ובסרטנים מסוימים (כדוגמת סרטן הלבלב) מוטציות כאלו מופיעות בכמעט 90% מהמקרים. בשנות השישים התגלו בחולדות נגיפים מחוללי סרטן על ידי ג'ניפר הארווי (Jennifer Harvey) וורנר קירשטיין (Werner Kirsten), ואלו נקראו בהתאם על שם מגליהם Harvey sarcoma virus ו-Kirsten sarcoma virus. במחקרים שערכו אדוארד שקולניק (Edward M. Scolnick) וחוקרים נוספים במכונים הלאומיים לבריאות (NIH) בנגיפים אלו זוהו שני הגנים הראשונים במשפחה של ras, והם נקראו בהתאמה נקראו HRAS ו-KRAS. גנים אלו נקראו ras על שם Rat sarcoma, שכן הם גרמו לסרקומות (גידולים ברקמת החיבור) בחולדות. ב-1982 התגלו ואופיינו גני ras מתמירים שהופיעו בסרטנים אנושיים על ידי ג'פרי קופר מהרווארד, מריאנו ברבסיד וסטיוארט הארונסון מ-NIH, ורוברט ויינברג מ-MIT‏. גן ras נוסף התגלה על ידי חוקרים במכון לחקר הסרטן (ICR) ונקרא NRAS כיוון שהתגלה בתאים שנלקחו מגידול נוירובלסטומה. שלושת הגנים של ras מקודדים חלבונים דומים מאוד המורכבים משרשראות של כ-188–189 חומצות אמינו ומסומנים כ-H-Ras, N-Ras ו־K-Ras4A ו-K-Ras4B (שני חלבוני ה-K-Ras הם בגלל שחבור חליפי). חלבוני Ras מתפקדים כמתגים מולקולריים המבקרים רשתות איתות תוך תאיות. Ras שולט על מסלולי מעבר אותות רבים כדוגמת פרוליפרציה, התמיינות, היצמדות תאים (adhesion), אפופטוזה ונדידת תאים. Ras מפעיל מספר מסלולי איתות בתא, אחד מהם הוא MAPK/ERK. מסלול זה מעביר אותות הלאה הגורמים לבסוף לשעתוק של גנים המעורבים בגדילה ובחלוקת תא. Ras הוא חלבון G או חלבון קושר נוקלאוטיד גואנין. הוא מורכב מתת יחידה של small GTPase, שלה דמיון לתת היחידה Gα בחלבוני G הטרוטרימרים (large GTPase). חלבוני G מתפקדים כמתגים איתות בינאריים ולהם מצב "מופעל" ו"כבוי". במצב "כבוי" הוא קשור ל-GDP, ואילו במצב "מופעל" Ras קשור ל-GTP, שביחס ל-GDP מכיל קבוצת זרחה נוספת. קבוצת הזרחה הנוספת מפעילה את החלבון, וכשהיא משתחררת החלבון חוזר למצב כבוי (באמצעות שינוי קונפורמציה). התהליך של החלפת הנוקלאוטיד הקשור מזורז על ידי חלבוני GAP‏ (GTPase activating protein) ו-GEF ‏(guanine nucleotide exchange factor). החלבון Ras מקדם פעילות GTPase, כלומר הוא בעצמו הופך מולקולת GTP ל-GDP, אולם תהליך זה איטי מכדי לפעול באופן יעיל, ולכן חלבון GAP יכול להיקשר אליו ולייצב המנגנון הקטליטי של Ras, באמצעות הספקת שיירים קטליטיים כך שמולקולת מים תמוקם באופן אופטימלי להתקפה נוקלאופילית של הגמא-פוספט של GTP. כשקבוצת הפוספט משתחררת מולקולת ה-Ras קשורה ל-GDP, ובצורה זו פעילות האיתות של Ras "נכבית". כיוון שבצורה זו Ras עובר למצב כבוי, חלבוני GAP מאיצים את האינאקטיבציה של Ras. לעומתם, GEF מזרז את התגובה של שחרור GDP מ-Ras, ולאחר שזה משוחרר נקשרת ל-Ras מולקולה חדשה של GTP, ולפיכך GEF מזרז אקטיבציה של Ras. חלבוני GEF מוכרים לדוגמה הם Sos ‏(Son of Sevenless) ו-Cdc25. Goodsell DS (1999). "The molecular perspective: the ras oncogene". Oncologist. 4 (3): 263–4. PMID 10394594. Cooper GM (באוגוסט 1982). "Cellular transforming genes". Science. 217 (4562): 801–6. doi:10.1126/science.6285471. PMID 6285471. {{cite journal}}: (עזרה) Santos E, Tronick SR, Aaronson SA, Pulciani S, Barbacid M (ביולי 1982). "T24 human bladder carcinoma oncogene is an activated form of the normal human homologue of BALB- and Harvey-MSV transforming genes". Nature. 298 (5872): 343–7. doi:10.1038/298343a0. PMID 6283384. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link) Parada LF, Tabin CJ, Shih C, Weinberg RA (ביוני 1982). "Human EJ bladder carcinoma oncogene is homologue of Harvey sarcoma virus ras gene". Nature. 297 (5866): 474–8. doi:10.1038/297474a0. PMID 6283357. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)