כימיה תרופתית

כימיה תרופתית היא תחום מדעי העוסק בגילוי ופיתוח תרכובות פעילות מבחינה ביולוגית, ובאפיון ופיענוח אופן פעולתן ברמה המולקולרית. הדגש מושם על תרופות, אך הכימיה התרופתית עוסקת גם בחקר, זיהוי וסינתזה של תוצרים מטבוליים של התרופות והתרכובות הקשורות. (IUPAC Specialized Commission) מטרת הכימיה התרופתית היא לתכנן ולייצר תרכובות בהן ניתן להשתמש ברפואה לצורך מניעת, טיפול וריפוי מחלות בבני אדם או בבעלי חיים. בנוסף לכך, הכימיה התרופתית עוסקת גם בחקר התכונות הפרמקולוגיות והקשר מבנה-פעילות של תרופות קיימות. חומרים המשמשים כתרופות יכולים להיות תרכובות אורגניות, תכשירים ביולוגיים מבוססי חלבונים או תרכובות אי-אורגניות ואורגנו-מתכתיות. מכיוון שכך, כימיה תרופתית משלבת בין כימיה אורגנית, כימיה אי-אורגנית, ביוכימיה, כימיה חישובית, פרמקולוגיה, ביולוגיה מולקולרית, סטטיסטיקה וכימיה פיזיקלית. השימוש בחומרים מן הטבע ובתכשירים שהוכנו מחומרים אלה לצורך ריפוי מחלות ידוע ומתועד היטב משחר ההיסטוריה. שימוש זה התבסס על ידע עממי שנבנה מתוך ניסוי וטעיה ועירב אמונות בכוחות מגיים של אחדים מהחומרים ואף של המרפאים. בשונה מכך, הכימיה התרופתית כמדע מבססת את פיתוח התרופות על היכולת לבודד ולאפיין את החומר הפעיל ברמה מולקולרית ולהגדיר את הקשר בין מבנה המולקולה לבין יעילות החומר כתרופה. להלן מספר אירועים מכוננים בדרך שעברה הכימיה התרופתית מבידוד ואפיון חומרים פעילים מן הטבע, דרך פיתוח שיטות מדעיות לקביעת הקשר בין מבנה המולקולה לבין פעילותה הביולוגית וחיזוי מבנה מולקולרי העשוי להיות פעיל מבחינה ביולוגית, ועד לסינתזה של חומרים פעילים ידועים וחדשים במעבדה. בשנת 1804, הרוקח הגרמני פרדריך סרטירנר ( (Friedrich Serturner) בודד את המורפין מגבעולים, עלים ותרמילי זרעים יבשים של צמח הפרג. מקובל לחשוב שמורפין היה האלקלואיד הראשון לשימוש רפואי שבודד ממקור צמחי. בשנת 1819 בודד לראשונה קפאין מפולי קפה על ידי הכימאי הגרמני פרידליב פרדיננד רונגה (Friedlieb Ferdinand Runge). הנוסחה האמפירית של הקפאין (C8H10N4O2) נקבעה בשנת 1832 על ידי יוסטוס פון ליביג וצוותו. המבנה המולקולרי נקבע בשנת 1882 על ידי חתן פרס נובל בכימיה הרמן אמיל פישר, אשר הצליח לסנתז אותו בשנת 1895. חקר הפעילות הביולוגית של הקפאין תרם רבות להבנת האופן בו מולקולות בעלות מבנה מסוים משפעיות על גוף האדם. בשנת 1820, הרוקחים הצרפתים ז'וסף קבנטו (Joseph Caventou) ופייר פלטייה (Pierre Pelletier) השתמשו באותה שיטת הפרדה כימית לצורך בידוד הכינין מתוך קליפת צמח הצִינְכּוֹנָה. בשנת 1831, הצליח הרוקח הגרמני הנריך מיין (Heinrich F.G. Mein) להפיק את החומר הפעיל מצמח הבלדונה (Atropa belladonna) בצורת גבישים נקיים וכינה אותו אטרופין. בשנת 1875, הכימאי הגרמני אוסוואלד שמיברג ( Oswald Schmieeberg) הצליח לבודד דוגמה של דיגיטוקסין מהצמח אצבעונית ארגמנית. השימוש בצמח זה לטיפול רפואי היה ידוע כבר מאמצע המאה ה-19. המבנה הכימי הראשוני של המולקולה הפעילה פורסם בשנת 1925 על ידי אדולף אוטו ריינהולד וינדאוס, אך התיאור המדויק של מבנה המולקולה הושג רק בשנת 1962. בשנת 1928, ד"ר אלכסנדר פלמינג הבחין בכך שעובש שהתפתח בצלחת פטרי בה חיידקי סטפילוקוקוס עיכב את התפתחות החיידק. הוא הפסיק את המחקר בנושא בגלל חוסר אמצעים טכניים ומימון. החומר האנטיבקטריאלי טטרציקלין התגלה לראשונה כחומר טבעי המיוצר על ידי חיידקי קרקע ודווח בספרות הרפואית בשנת 1948. האטרופין סונתז לראשונה במעבדה בשנת 1901 על ידי הכימאי הגרמני ריכרד מרטין וילשטֶטר. בשנת 1909, הכימאי הגרמני פול ארליך הצליח לסנתז במעבדתו את החומר הפעיל ארספנאמין (®Salvarsan) התרופה הסינתטית הראשונה נגד מחלת העגבת, ובכך הוכיח באופן מעשי שתרופות יכולות לפעול באופן בררני. ב-1936 סונתז במעבדות באייר בגרמניה הסולפונאמיד הראשון בעל פעילות אנטי-בקטריאלית. המחקר על פניצילין חודש בשנת 1937 במעבדתם של הווארד פלורי וארנסט צ'יין (Howard Florey and Ernst Chain ). בשנת 1942 הוחל בייצור תעשייתי של הפניצילין. הייצור המסחרי של טטראציקלין התחיל בסוף שנות ה-40 של המאה ה-20. כלוראמפניקול בודד לראשונה בסוף שנות ה-40 של המאה העשרים מתוך חיידקי קרקע, על ידי חוקרים במעבדת החברה פארק-דייוויס (דטרויט). בשנת 1949 הקבוצה פרסמה את המבנה המולקולארי של החומר יחד עם שיטה להכנתו במעבדה. זאת הייתה האנטיביוטיקה הסינתטית הראשונה. באמצע המאה ה-19 התחילו להתגבש התאוריות הראשונות בנושא הקשר בין המבנה המולקולרי לפעילות הביולוגית של תרכובות. ב-1867, הכימאי הסקוטי אלכסנדר קרום-בראון (Alexander Crum-Brown) חקר יחד עם הרוקח והרופא הבריטי סר תומאס ריצ'רד פרייזר (Sir Thomas Richard Fraser) את הקשר בין המבנה הכימי של חומרים לבין פעילותם הפיזיולוגית. הם הגיעו למסקנה שתאים בגוף האדם יכולים להגיב לאותות הנמסרים על ידי מולקולות מסוימות. בסוף שנות ה-40 של המאה ה-20 התאפשר כבר לבטא את הפעילות הביולוגית של תרכובת במונחים של תכונות מולקולריות הניתנות לכימות. על ידי ביצוע שינוי הדרגתי בקטעים שונים של המולקולות וניתוח השפעת השינוי על הפעילות הביולוגית, המדענים יכולים לקבוע את מאפייני המבנה המשפיעים על פעילותה הביולוגית של המולקולה. חקר הקשר בין המבנה לפעילות הפך לטכניקה המקובלת ביותר בתהליך הפיתוח של תרופות סינתטיות. במסגרת המאמצים שהושקעו בתחילת שנות ה-60 של המאה ה-20 למציאת שיטות לקביעת תאורטית של פעילותן הביולוגית של מולקולות, ללא צורך בהכנתן ובדיקתן במעבדה, ניסח בשנת 1964 קורבין הרמן האנש (Corwin Herman Hansch ), פרופסור לכימיה בקליפורניה את המתודולוגיה לחקר היחסים הכמותיים בין הפעילות הביולוגית של תרכובות לבין המבנה המולקולרי שלהן (QSAR ). מתודולוגיה חישובית זאת היא הבסיס לפיתוח השיטתי של תרופות ולתהליך קבלת ההחלטות בתכנון פרוטוקולי מחקר. עם התפתחות השיטות האנליטיות המשמשות להגדרה מדויקת של המבנה המולקולרי, דוגמת ספקטרוסקופיה באמצעות תהודה מגנטית גרעינית, ספקטרוסקופיית IR (אנ'), מס ספקטרומטריה (אנ'), כרומטוגרפיה בפאזה גזית (GC ) (אנ') ועוד, והאפשרות להגדיר את הפעילות הביולוגית של קבוצות פונקציונליות במולקולות החומרים הפעילים, הוחל בתכנון מולקולות חדשות של חומרים פעילים. בשנת 1974 פותח במעבדות איליי לילי (Eli Lili ) אחד מנוגדי הדיכאון הראשונים מקבוצת המעכבים הסלקטיביים של ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI) הפרוזאק (פלואוקסטין כלוריד). בשנת 1985, ברוס רוט ממעבדות ורנר-למברט פיתח את האטורבסטטין (Atorvastatin), סטטין סינתטי המשמש להורדת רמות הכולסטרול בדם ולמניעת מחלות לב וכלי הדם. חומר פעיל סינתטי זה פותח על בסיס המבנה המולקולרי של סטטינים ידועים שמקורם בפטריות. קבוצת המחקר של ד"ר אנדרו מיירס מאוניברסיטת הרווארד יחד עם ד"ר יורי פוליקנוב מאוניברסיטת אילינוי פרסמו ב-16 בפברואר 2024 את תוצאות הפיתוח של תרכובת סינתטית שכונתה קרסומיצ'ין (cresomycin) המבוססת על המבנה המולקולרי של קבוצת חומרים אנטיביוטיים סינתטיים למחצה – לינקוזאמידים, שהכנתם מבוססת על מולקולות הקיימות בטבע. על בסיס הבנת המבנה המולקולרי של קבוצת אנטיביוטיקה זאת ואופן ההתקשרות שלה לריבוזומים של החיידקים, הם הרכיבו מולקולה חדשה לחלוטין המסוגלת להתקשר באופן הדוק לריבוזומים של חיידקים מסוג גרם חיוביים וגרם שליליים כאחד בניסויים שנוהלו על עכברים. מדיה וקבצים בנושא כימיה תרופתית בוויקישיתוף Pharmaceutical Chemistry Andreas Luch, Molecular, Clinical and Environmental Toxicology: Volume 1: Molecular Toxicology, Springer Science & Business Media, 2009-04-03, ISBN 978-3-7643-8336-7. (באנגלית) Foxglove גאמנון: אצבעונית, באתר www.gamnon.net William Withering, University of Leeds. Library, An account of the foxglove, and some of its medical uses : with practical remarks on dropsy, and other diseases, Birmingham : Printed by M. Swinney for G. G. J. and J. Robinson, London, 1785 Peter Valent, Bernd Groner, Udo Schumacher, Giulio Superti-Furga, Meinrad Busslinger, Robert Kralovics, Christoph Zielinski, Josef M. Penninger, Dontscho Kerjaschki, Georg Stingl, Josef S. Smolen, Rudolf Valenta, Hans Lassmann, Heinrich Kovar, Ulrich Jäger, Gabriela Kornek, Markus Müller, Fritz Sörgel, Paul Ehrlich (1854-1915) and His Contributions to the Foundation and Birth of Translational Medicine, Journal of Innate Immunity 8, 2016-02-05, עמ' 111–120 doi: 10.1159/000443526 How was penicillin developed? | Science Museum, www.sciencemuseum.org.uk (באנגלית) Mark L. Nelson, Stuart B. Levy, The history of the tetracyclines, Annals of the New York Academy of Sciences 1241, 2011-12, עמ' 17–32 doi: 10.1111/j.1749-6632.2011.06354.x המוציא אנטיביוטיקה מן הארץ, באתר מכון דוידסון לחינוך מדעי, ‏2018-02-13 Chloramphenicol, American Chemical Society (באנגלית) Alexander Crum Brown (1838-1922), The University of Edinburgh, ‏2024-02-16 (באנגלית) T. R. Fraser, www.nndb.com Dr. Narasimhan B, QSAR BY HANSCH ANALYSIS David T. Wong, Kenneth W. Perry, Frank P. Bymaster, The Discovery of Fluoxetine Hydrochloride (Prozac), Nature Reviews Drug Discovery 4, 2005-09, עמ' 764–774 doi: 10.1038/nrd1821 Bruce D. Roth, The discovery and development of atorvastatin, a potent novel hypolipidemic agent, Progress in Medicinal Chemistry 40, 2002, עמ' 1–22 doi: 10.1016/s0079-6468(08)70080-8