רפמיצין

רפמיצין (מכונה גם רפמיון או סירולימוס; באנגלית: Sirolimus ,Rapamune ,Rapamycin) היא תרופה בה משתמשים כיום כנגד דחיית השתל, בהשתלת איברים. מזה כמה שנים היה כבר ידוע כי התרופה הזו מסייעת גם למלחמה במספר מחלות קשות נוספות. ב-2009 התגלתה הרפמיצין כתרופה הראשונה מאז ומעולם, שהצליחה להאריך את תוחלת החיים המרבית (להבדיל מ"תוחלת החיים הממוצעת") של עכברי מעבדה בריאים ורגילים, בכ-10% עד שליש בערך, ומאז מנסים מדענים ברחבי העולם לפענח את המנגנון שגרם לכך וכיצד ניתן להשתמש במנגנון זה להארכת תוחלת החיים המרבית של האדם. ב-1965 אספה קבוצת חוקרים, בראשות פרופסור סטנלי קורינה מאוניברסיטת מק'גיל שבמונטריאול, קנדה, דגימות צמחייה, בעלי חיים ואדמה מאי הפסחא שבאוקיינוס השקט, כ-3,500 קילומטר מערבית לצ'ילה. האיסוף נעשה לצורכי מחקר, בעקבות תוכניות להקים באי שדה תעופה ובטרם יחדור אליו העולם המודרני. עשר שנים אחר כך התגלה באחת מדגימות האדמה הללו חיידק, שכונה Streptomyces hygroscopicus, שהסתבר שהוא מייצר חומר אנטי-פטרייתי, בלתי-ידוע עד אותה עת. החומר החדש כונה רפמיצין, משום שאי הפסחא קרוי בפי תושביו Rapa Nui. לנוכח תפקידו בטבע, נחקר השימוש האפשרי ברפמיצין כתרופה נגד פטריות בניסויים בבעלי חיים שנערכו בשנות ה-70 של המאה ה-20. המחקרים מצאו כי רפמיצין גורם לפגיעה ברקמות מערכת הלימפה ולדיכוי המערכת החיסונית. ככל הנראה נגרמת הפגיעה החיסונית מהיקשרות של רפמיצין לחלבונים ממשפחת FKBP (אנ'), הגורמת לעיכוב פעילותו של קינאז p70-S6K (אנ') וכתוצאה מכך למניעת התרבות של תאי T ותאי B, האמורה להתרחש בתגובה להפרשת אינטרלוקין 2 ואינטרלוקין 15. לאור ממצאים אלה, נזנחה הכוונה להשתמש ברפמיצין נגד זיהומים פטרייתיים, ומנגד נערכו מחקרים טרום-קליניים לשימוש ברפמיצין לדיכוי המערכת החיסונית של מושתלי איברים, כדי להפחית את הסיכון לדחיית השתל על ידי המערכת החיסונית. בשנת 1999 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי את השימוש ברפמיצין בהתוויה של דיכוי המערכת החיסונית לקראת השתלת כליה, בין היתר מאחר שהיא פחות רעילה כלפי הכליות של המטופל המושתל בהשוואה לתרופות אחרות לדיכוי מערכת החיסון. תופעות הלוואי האופייניות לשימוש ברפמיצין הן היפרליפידמיה, מיעוט דם, מיעוט כדוריות לבנות, מיעוט טסיות דם ופגיעה בכבד . לאור זאת נהוג להימנע משימוש ברפמיצין בחודש הראשון לאחר השתלת כבד. מלבד דיכוי מערכת החיסון של מושתלי איברים, מאושר השימוש ברפמיצין בהתוויות הבאות: טיפול במחלת ריאות תורשתית נדירה מסוג לימפאנגיוליומיומטוזיס(אנ'). ציפוי תומכנים. טיפול בעיוות ורידים (אנ') רפמיצין מעכבת בין היתר את פעילותו של תצמיד חלבונים (אנ') mTORC1 (אנ'), המעורב במסלולי איתות מרכזיים המורים לתא לייצר חלבונים בתגובה לזיהוי ריכוז גבוה דיו של חומרי מזון בסביבת התא. פעילות-יתר של תצמיד חלבונים זה אופיינית לרקמות ממאירות שונות. עם זאת, לאור תפקידו המרכזי של אנזים TOR ככלל ושל מסלול mTORC1 בפרט בתפקודו התקין של הגוף, ולנוכח קיומם של מסלולי איתות משניים המפצים על השפעתו של רפמיצין, לא נמצאה עדיין דרך להשתמש ברפמיצין לטיפול נגד גידולים סרטניים בבני אדם. עם זאת נבחנים כיום מעכבי mTOR (אנ') מדור שני ושלישי האמורים להיות בררניים יותר ונסבלים יותר מאשר רפמיצין. פעילות-חסר של תצמיד חלבונים mTORC1, למשל בתנאי תת-תזונה, עשויה להיות קשורה להתארכות תוחלת החיים. ניסויים בחיות תומכים בהשערה כי רפמיצין עשוי להאריך את תוחלת החיים של חיות מעבדה, אולם נכון לשנת 2020 טרם נעשו מחקרים קליניים ברפמיצין, או במעכבי TOR דומים לו, להתמודדות עם זיקנה ומחלות ניווניות האופייניות לה, כגון אלצהיימר. במחקר על מודל חייתי של טרשת גבשושית, מחלה תורשתית הגורמת בין היתר לפיגור שכלי או לאוטיזם, נמצא כי טיפול קצר ברפמיצין משפר את התפקוד ההכרתי בעכברים בוגרים. עם זאת, כאשר נבדקה השפעתו של טיפול ברפמיצין על מודל עכברי של תסמונת X שביר ועל עכברים בריאים, נמצא כי הטיפול ברפמיצין פגע בהתנהגות החברתית ובדפוסי השינה של העכברים החולים והבריאים גם יחד לאור ממצאים אלה הסיקו החוקרים כי הטיפול במעכבי mTOR כגון רפמיצין אינה מועילה עבור חולי תסמונת X שביר, שחלקם מפגינים תסמינים הדומים לאלה שעל הקשת האוטיסטית. יש להבדיל בין תוחלת חיים ממוצעת לתוחלת חיים מרבית. העלאת תוחלת החיים הממוצעת נעשתה כבר בעבר, למשל על ידי טיפולים אנטיביוטיים ושיפור תנאי חיים. לעומת זאת, עד הרפמיצין לא הצליח המדע לפתח שום תרופה, המגדילה את תוחלת החיים המרבית, בוודאי לא של יונקים. השיטה היחידה המוצלחת לעניין זה עד אותה עת הייתה דיאטת רעב. הוכח כי מי שאוכל מעט, חי יותר. אם שני עכברים זהים קיבלו את כל היסודות החיוניים במידה שווה, אך לאחד מהם ניתנה כמות קלוריות שהשאירה אותו רעב, בעוד השני אוכל לשובע, הרעב האריך חיים יותר מהשבע, בצורה מובהקת. כבר ב-2004 יזם פרופסור דייוויד שארפ (Zelton David Sharp), כיום יו"ר המחלקה לרפואה מולקולרית של אוניברסיטת טקסס בסן אנטוניו את הרעיון לניסוי לבדיקת השפעתה של רפמיצין על תוחלת החיים המרבית. אבל התהליך עצמו לקח עוד כחמש שנים עד להשלמתו, וזאת מסיבות טכניות שונות, כגון הקושי בהוספת הרפמיצין למזונם של בעלי החיים הנבדקים ועוד. בינואר 2006 התפרסם לראשונה מאמר, שהצביע על כך, שרפמיצין מסוגל להאריך את תוחלת החיים המרבית של תאים איקריוטיים. במקרה הספציפי דובר על שמרים. בהתבסס על מחקר זה ומחקרים נוספים, שעסקו גם בבעלי חיים מפותחים יותר, לרבות רב תאיים חסרי חוליות (זבובים), נערך ב-2009 לראשונה ניסוי על יונקים - עכברים. חוקרים משלוש מעבדות שונות, שמומנו על ידי המכון הלאומי האמריקאי לזִיקנה, הצליחו, בנפרד אך במתואם, להאריך את תוחלת החיים המרבית של עכברים, שקיבלו רפמיצין כתוסף למזונם. מובילי המחקר הזה היו, בנוסף לשארפ מאוניברסיטת טקסס, גם פרופסור רנדי סטרונג (Randy Strong) מבית הספר לרפואה באותה אוניברסיטה, פרופסור דייוויד הריסון (David E. Harrison) ממעבדת ג'קסון במיין וריצ'רד מילר (Richard A. Miller) פרופסור לפתולוגיה מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מישיגן. משך החיים שנותר לעכברים התארך בכשליש (בזמן תחילת הטיפול הם היו בגיל המקביל לגיל אנושי של 60 בערך) ובכ-10% יותר ממשך החיים הכללי של עכברים מסוגם (9% בזכרים ו-14% בנקבות). במחקר המשך הראו שלוש המעבדות הללו, שהשפעת התרופה על הארכת תוחלת החיים, דומה, גם אם מתחילים לתת אותה בגיל צעיר יותר, כלומר, היא מועילה בעיקר אחרי אמצע החיים, כנראה בגלל שזה השלב שבו מתרחשת עיקר ההידרדרות שהיא מאטה. המחקר בימים אלה מתמקד במנגנון הפעולה של רפמיצין על אנזים "המטרה של רפמיצין" - TOR (אנזים), במטרה להבין כיצד עיכוב פעילותו של אותו חלבון גורם להארכת משך החיים. במקביל עוסק המחקר בניסיון למצוא את המינון הנכון של התרופה, שיוכל לתת לאדם, מצד אחד את אותה הארכת חיים, כולל מניעת מחלות המיוחסות לגיל המבוגר (מאלצהיימר ועד קמטים בעור), ומאידך, יימנע מתופעות הלוואי המיוחסות לטיפול בה. סינתיה קניון רונלד דה פיניו קצב לב ותוחלת חיים טלומראז חיי נצח אנטי-אייג'ינג אנדריי ברטקה הורמון גדילה והזדקנות David Stipp, The Youth Pill, Barnes&Noble, 2010 מדיה וקבצים בנושא רפמיצין בוויקישיתוף הרצאה של רונית ויסמן ביום עיון לזכר פרופ' מירי סורוז'ון. רפמיצין – גלגולה של תרופה: מהפסקת חלוקות תאים בשמר ועד טיפול במגוון מחלות באדם, סרטון בערוץ "האוניברסיטה הפתוחה", באתר יוטיוב, 24 בנובמבר 2014 רפמיצין, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) First Drug Shown to Extend Life Span in Mammals(הקישור אינו פעיל), יולי 2009 - MIT Technology Review Rapamycin’s Anti-Aging Promise: Mirage or Not?, הבלוג של דייוויד סטיפ, 11 ביולי 2012 מאמר מאוקטובר 1975 דייוויד סטיפ, סיינטיפיק אמריקן ישראל, גיליון אפריל - מאי 2012 https://doi.org/10.1155/2009/701464 Francis X. McCormack, Yoshikazu Inoue, Joel Moss, Lianne G. Singer, Charlie Strange, Koh Nakata, Alan F. Barker, Jeffrey T. Chapman, Mark L. Brantly, James M. Stocks, Kevin K. Brown, Joseph P. Lynch, Hilary J. Goldberg, Lisa R. Young, Brent W. Kinder, Gregory P. Downey, Eugene J. Sullivan, Thomas V. Colby, Roy T. McKay, Marsha M. Cohen, Leslie Korbee, Angelo M. Taveira-DaSilva, Hye-Seung Lee, Jeffrey P. Krischer, Bruce C. Trapnell, Efficacy and Safety of Sirolimus in Lymphangioleiomyomatosis, New England Journal of Medicine 364, 2011-04-28, עמ' 1595–1606 doi: 10.1056/NEJMoa1100391 https://doi.org/ 10.1097/MOH.0000000000000498 https://doi.org/10.12688/f1000research.9207.1 https://doi.org/10.1007/s11357-020-00274-1 Mikhail V. Blagosklonny, Rapamycin for longevity: opinion article, Aging 11, 2019-10-04, עמ' 8048–8067 doi: 10.18632/aging.102355 https://dx.doi.org/10.1038/nm1788 https://doi.org/10.3389/fnmol.2017.00452 [1] Genes & Development, מאמר מינואר 2006 מאמר מיולי 2009, ב-Nature [2] [3] הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.