נוגדי דלקת שאינם סטרואידים

תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידים (באנגלית: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs ובראשי תיבות - NSAIDs) הן משפחה של תרופות המשמשות לשיכוך כאבים, להורדת חום ובמינונים גבוהים יותר להפחתת דלקות. שמן של תרופות אלו מבדילן ממשפחת הסטרואידים, המשמשות גם הן לצורך הפחתת דלקת. התרופות הידועות ביותר במשפחה זו הן אספירין, איבופרופן (המשווקת בשמות המסחריים אדוויל, נורופן ועוד) ונפרוקסן. חלק מהתרופות ניתנות לרכישה ללא צורך במרשם רופא, וחלקן מחייבות מרשם רופא, במיוחד משפחת התרופות היותר חדישות, יותר ממוקדות (COX2) ובמינונים יותר גבוהים. תרופות אלה ידועות בתופעות לוואי שקשורות לאולקוסים במערכת העיכול, העלאת לחץ דם, ודימום. תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידים ניתנות לרוב לטיפול במצבים כרוניים או חריפים המקושרים בכאב ובדלקת. לחלק מהתרופות במשפחה זו השפעה חיובית גם על מחלות לב וכלי דם (אספירין לדוגמה). מחקרים בוחנים את השפעת של תרופות אלו גם על סרטן המעי הגס. דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis) דלקת מפרקים ניוונית מחלות מפרקים דלקתיות כגון דלקת חוליות מקשחת, דלקת מפרקים עקב פסוריאזיס ועוד. התקף של מחלת השיגדון (גאוט GOUT) כאבי מחזור (דיסמנוריאה) כאבים בעצמות כתוצאה משליחת גרורות (Metastatic bone pain) כאב ראש ומיגרנה כאב שלאחר ניתוח כאב כתוצאה מדלקת ופגיעה ברקמות חום אילאוס חסימת מעיים כאב לאור אבנים בדרכי השתן אצל ילודים במצב בו ההצינור העורקי לא נסגר ב-24 השעות הראשונות שלאחר הלידה אספירין היא התרופה היחידה ממשפחת זו הגורמת לעיכוב בלתי הפיך של האנזים COX-1 והיא בעלת התוויה נוספת - מניעת היצמדות (אגרגציה) של טסיות הדם בעיקר אצל חולים עם מחלות לב וכלי דם. אספירין מגבילה את יכולתן של הטסיות להיקשר זו לזו באמצעות עיכוב פעולתו של תרומבוקסן A2, אשר אחראי הן לאקטיבציה של טסיות חדשות והן להיצמדות הטסיות. שתי תופעות הלוואי העיקריות המקושרות לשימוש בתרופות ממשפחת נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים קשורות למערכת העיכול ולכליה. תופעות לוואי אלו מוחמרות בנטילת מינונים גבוהים ולעיתים חמורות מספיק על מנת להעלות את הסיכון להתנקבות (היווצרות חור) של כיב במערכת העיכול, דימום במערכת העיכול ואף מוות. כ-10% עד 20% מהמטופלים אשר נוטלים NSAIDS מדווחים על חוסר נוחות בטנית או דיספפסיה, ומספר האשפוזים כתוצאה מתופעות לוואי הקשורות במערכת העיכול, בגין שימוש ב-NSAIDS הוא גבוה יחסית. תרופות אלו יכולות כמובן לעבור אינטראקציה עם תרופות אחרות. כך למשל, שימוש ב-NSAIDS יחד עם תרופות ממשפחת הקינולונים (אחת מקבוצות אנטיביוטיקה) יכול להביא לעליה בתופעות לוואי הקשורות למערכת העצבים המרכזית לרבות פרכוסים. כמו כן, יש להיזהר בנטילת שתי תרופות ממשפחה זו יחדיו. למעט אספירין במינון נמוך, כל התרופות ממשפחת ה-NSAIDS, הן החדשות יותר שמעכבות את האנזים COX-2 בלבד, והן התרופות המסורתיות יותר, מעלות ככל הנראה את הסיכון לאוטם לבבי ולשבץ. הן אינן מומלצות אצל אנשים אשר עברו אוטם לבבי ("התקף לב") מאחר שהן מקושרות בעליה בסיכון לאירוע חוזר של אוטם לבבי ואף עליה בסיכון למוות, אם כי קיימות תרופות ממשפחה זו שמקושרות בסיכון נמוך יחסית (למשל - נפרוקסן). כמו כן, תרופות אלו מקושרות בהכפלת הסיכון לאי ספיקת לב תסמינית אצל חולים ללא סיפור של מחלת לב, ובמידה ויש סיפור של מחלת לב, הסיכון עולה פי 10 (למעט שימוש באספירין כאמור). אנשים אשר סובלים מאי ספיקת לב והנוטלים NSAIDS, נמצאים בסיכון גבוה יותר לתמותה (פי 2.1 תחת שימוש ב-diclofenac (וולטרן) למשל). כל בני המשפחה הפרמקולוגית שנמצאים בקטגוריה של NSAID הן הספציפיים ל-COX2 והן האחרים, עלולים להעלות לחץ דם, במידה זו או אחרת, למטופלים שנוטלים אותם. תופעות הלוואי העיקריות המקושרות עם שימוש ב-NSAIDS הן תופעות הלוואי הקשורות למערכת העיכול. NSAIDS מביא הן לגירוי המוקוזה של המעי הדק על ידי מולקולות חומציות, והן על ידי הפעלת עיכוב על האנזימים COX-1 ו-COX-2 שמביאים להפחתת רמות הפרוסטגלנדינים. הפחתת סינתיזה של פרוסטגלנדינים מביאה לעליה בהפרשת חומצות בקיבה ולירידה בהפרשה של ביקרבונט, ומכאן להפרשה מופחתת של מוקוס שמגן על רירית הקיבה. תופעות לוואי נפוצות בשימוש ב-NSAIDS הן הבאות: בחילה והקאות דיספפסיה (חוסר נוחות בקיבה) כיב פפטי, דימום מכיב פפטי שלשול הסיכון לכיב במערכת העיכול עולה ככל שעולה משך זמן הטיפול ב-NSAIDS, וככל שהמינון הניתן גבוה יותר. על כן מומלץ לנסות ככל האפשר לטפל במינון נמוך ככל הניתן ולמשך תקופת הזמן הקצרה ביותר המומלצת, על מנת להימנע מתופעות לוואי כאמור לעיל. קיים גם שוני בין התרופות השונות מבחינת היכולת לגרום לתופעות לוואי של מערכת העיכול - נמצא כי תרופות כגון אינדומתצין, קטופרופן ופירוקסיקאם מקושרות לתלונות גסטרואינטסטינאליות, בעוד שדיקלופנק מקושר פחות עם תופעות לוואי אלו. תרופות כגון אספירין, משווקות לעיתים עם מעטפת מסוג enteric-coated שמטרתה להגן על מערכת העיכול בעת נטילת הכדור. תלונות גסטריות (הקשורות לקיבה ופחות למעיים) יכולות להיות מופחתות במידה ובנוסף לטיפול ב-NSAIDS ניתן טיפול בנוגדי חומצה מסוג מעכבי משאבות פרוטונים כגון אומפרדקס, אומפרזול וכדומה. NSAIDS עלולות להביא כאמור לדימום ממערכת העיכול - ובמיוחד בקיבה - ועל כן יש לתת תרופות אלו בזהירות אצל חולים עם מחלות מעי דלקתיות כגון מחלת קרוהן או מחלת קוליטיס כיבית ובמקרים שיש להשתמש במשככי כאבים קיימת עדיפות לשימוש במשככי כאבים אחרים כגון אקמול או תרופות המכילות קודאין. NSAIDS מקושרים בעליה בשכיחות לתופעות לוואי כלייתיות. המנגנון המביא לכך הוא מנגנון הקשור לזרימת הדם לכליה - פרוסטגלנדינים באופן רגיל מביאים להרחבה של הארטריולות ה-afferent בכליה. מנגנון זה עוזר לשמור על שיעור סינון כלייתי (GFR) תקין, ומצב זה חשוב במיוחד אצל חולים הסובלים מאי ספיקת כליות, ואשר מנסים לשמור על זרימת דם תקינה לכליה על ידי הפעלת מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, והעלאה של רמות אנגיוטנסין 2 אשר מכווץ את הארטריולה הזו. שימוש ב-NSAIDS מביא לירידה ברמות פרוסטגלנדינים ומכאן להיצרות של הארטריולה ה-afferent בכליה ולירידה ביכולת הסינון הכלייתית. תופעות לוואי נפוצות בשימוש ב-NSAIDS מבחינה כלייתית הן: אגירת נוזלים ומלחים בגוף יתר לחץ דם תרופות אלו עלולות להביא לירידה בתפקוד הכלייתי, בעיקר כאשר הן משולבות עם תרופות נפרוטוקסיות אחרות. בעיקר הדבר אמור כאשר המטופל נוטל תרופות שהן מעכבי ACE ומשתן. NSAIDS עלולות להביא למצבים נדירים נוספים ובהם: נפריטיס אינטרסטיציאלי תסמונת נפרוטית אי ספיקת כליות חריפה נמק טובולרי חריף רגישות לאור היא תופעת לוואי המתרחשת בנטילת חלק מן התרופות במשפחה זו. נטילת NSAIDS אינה מומלצת במהלך ההריון, בעיקר לא במהלך הטרימסטר השלישי. אף על פי שתרופות אלו אינן נחשבות טרטוגניות (גורמות מומים לעובר) הן עלולות להביא לסגירה מוקדמת מדי של הצינור העורקי אצל העובר ולתופעות לוואי כלייתיות. בנוסף, תרופות אלו מקושרות בלידה מוקדמת ובעליה בסיכון להפלות. עם זאת, נשים אשר סובלות מתסמונת אנטי-פוספוליפידית או APLA, נוטלות במהלך ההריון אספירין המשולב בהפרין. התרופה אינדומד (אינדומתצין) משמשת בהריון לטיפול במקרים של ריבוי מי שפיר על ידי הפחתת כמות השתן של העובר (בדרך של עיכוב זרימת הדם לכליה). תופעות לוואי נוספות כוללות עליה באנזימי כבד, כאב ראש, סחרחורת. תופעות לוואי פחות נפוצות כוללות היפרקלמיה, בלבול, ברונכוספאזם, פריחה, ולעיתים מצבים כגון תסמונת סטיבנס ג'ונסון ואלרגיה. מרבית התרופות ממשפחת ה-NSAIDS חודרות באופן מועט למערכת העצבים המרכזית, אולם גם חדירה מועטה זו עלולה להביא לתופעות לוואי הקשורות למערכת העצבים המרכזית כגון סחרחורת ונמנום. במקרים מאוד נדירים, איבופרופן עלול להביא לתמונה של דלקת קרום המוח שאיננה זיהומית - aseptic meningitis, או לתופעות המזכירות את תסמונת המעי הרגיז. NSAIDS מפחיתות את זרימת הדם לכליה ועל כן מפחיתות את היעילות של תרופות ממשפחת המשתנים, ומונעות אלימינציה (סילוק) של תרופות כגון ליתיום או מתוטרקסט המפונות על ידי הכליה. NSAIDS מביאות לירידה בקרישת הדם, ויש לנהוג בזהירות בעת נטילתן אם המטופל נוטל תרופות נוספות ה"מדללות את הדם" כגון קומדין היות שהשילוב עלול להיות מסוכן. NSAIDS עלולות להחמיר יתר לחץ דם ועל כן הן סותרות את הפעילות של מורידי יתר לחץ דם, כגון מעכבי ACE.‏ NSAIDS מורידות את היעילות של תרופות ממשפחת ה-SSRI (נוגדי דיכאון). מרבית התרופות ממשפחת ה-NSAIDS פועלות כמעכבות לא ספציפיות של האנזים ציקלואוקסיגנאז (COX) (כלומר מעכבות הן את הפעילות של COX-1 והן את הפעילות של COX-2). אנזים זה מזרז ייצור של פרוסטגלנדינים ותרומבוקסאן מחומצה ארכידונית. פרוסטגלנדינים פועלים (בין היתר) כמולקולות מתווכות בתהליך של דלקת. האנזים COX-1 מבוטא באופן קונסטיטוטיבי ברגולציה של תהליכים פיזיולוגיים רבים. אחד מאלו הוא שמירת מעטה הקיבה באופן בו פרוסטגלנדינים שומרים על המוקוזה של הקיבה מהחומציות המופרשת על ידה. האנזים COX-2 התגלה בשנת 1991 על ידי דניאל סימונס. זהו אנזים פקולטטיבי, המבוטא במצבי דלקת, וחסימתו היא זו אשר מייצרת את האפקט הרצוי של התרופה. הגילוי של האנזים COX-2 הביא למחקר ולפיתוח של תרופות אשר חוסמות באופן בררני את האנזים הזה בלבד, וכתוצאה מכך כך נמנעות בעיות בקיבה אשר מאפיינות את ה-NSAIDS הישנים יותר. עם זאת, בשנים האחרונות קיימים חילוקי דעות באשר להשפעתן של תרופות מקבוצה זו בכל הקשור לעליה בסיכון למחלות קרדיווסקולריות, וחלק מהתרופות ממשפחת ה-COX-2 בהן נמצא עליה בסיכון כאמור כגון rofecoxib (ויוקס) הופסקו לשיווק. כאשר משתמשים בתרופות ממשפחת ה-NSAIDS אשר חוסמות הן את COX-1 והן את COX-2 (כגון אספירין, איבופרופן, נפרוקסן), יש ירידה ברמות הפרוסטגלנדינים בקיבה, תהליך העלול להביא ליצירת כיב בקיבה (או בתריסריון) ולדימום כתוצאה מכך. הורדת חום: תרופות ממשפחת ה-NSAIDS הן בעלות תכונות להורדת חום ועל כן ניתן להשתמש בהן כאמצעי להורדת חום. חום נגרם בשל עליות רמות של פרוסטגלנדין E2, שגורם לעליה בקצב היריה של נוירונים בהיפותלמוס אשר מבקרים את תהליך התרמו-רגולציה. אצטמינופן (אקמול) איננה נחשבת תרופה השייכת למשפחת ה-NSAIDS, אף על פי שהיא פועלת להורדת חום וכאב על ידי חסימת האנזים COX-2 בעיקר במערכת העצבים המרכזית, זאת מאחר שלאקמול יש השפעה קטנה מאוד יחסית מבחינת תכונות אנטי-דלקתיות. מלבד פעילות זו של NSAIDS על האנזים COX, התרופות משמשות גם למניעת כאב חריף הנגרם בשל מחלת הגאוט, מאחר שהן מונעות פגוציטוזה של urate crystal. Aspirin (acetylsalicylic acid) Diflunisal Salsalate Propionic acid derivatives Ibuprofen (nurofen, advil, adex) Dexibuprofen Naproxen Fenoprofen Ketoprofen Dexketoprofen Flurbiprofen Oxaprozin Loxoprofen Indomethacin Sulindac Etodolac Ketorolac Diclofenac (Safety alert by FDA) - (voltaren) Nabumetone (drug itself is non-acidic but the active, principal metabolite has a carboxylic acid group) Piroxicam Meloxicam Tenoxicam Droxicam Lornoxicam Isoxicam Mefenamic acid Meclofenamic acid Flufenamic acid Tolfenamic acid סלקוקסיב Rofecoxib (withdrawn from market) - (vioxx) Valdecoxib (withdrawn from market) Parecoxib FDA withdrawn, licenced in the EU Lumiracoxib TGA cancelled registration Etoricoxib FDA withdrawn, licenced in the EU - (arcoxia) Firocoxib used in dogs and horses Nimesulide (systemic preparations are banned by several countries for the potential risk of hepatotoxicity) Licofelone acts by inhibiting LOX (lipooxygenase) & COX and hence known as 5-LOX/COX inhibitor Lysine clonixinate למרבית התרופות במשפחת ה-NSAIDS תכונות דומות, ויש שוני מועט בין התרופות עצמן. מרבית התרופות נספגות היטב בקיבה ובמעי הדק. הן קשורות ברובן לאלבומין. מרבית התרופות עוברות מטבוליזם בכבד על ידי תהליך של אוקסידציה ומופרשות בשתן. מדיה וקבצים בנושא נוגדי דלקת שאינם סטרואידים בוויקישיתוף נוגדי דלקת שאינם סטרואידים (NSAIDs), באתר כמוני נוגדי דלקת שאינם סטרואידים, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) Buer, JK: «Origins and impact of the term 'NSAID'», Inflammopharmacology, vol. 22, no 5, 2014, p. 263–267. PMID 25064056 Luis A. García Rodríguez, Low‐dose aspirin and risk of gastric and oesophageal cancer: A population‐based study in the United Kingdom using The Health Improvement Network, Int J Cancer, 2020 NSAIDs: Adverse cardiovascular effects, UPTODATE Foong Way David Tai, Mark E. McAlindon, Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract, Clinical Medicine 21, 2021-03-01, עמ' 131–134 doi: 10.7861/clinmed.2021-0039 D. Alan Nelson, MPAS, PhD, Association of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Prescriptions With Kidney Disease Among Active Young and Middle-aged Adults, JAMA Network open, 2019 הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.