SV40

SV40 (קיצור של Simian vacuolating virus 40 או Simian virus 40), הוא מין של נגיף מהסוג Polyomavirus, המצוי בקופים ובבני אדם. בדומה לנגיפים אחרים מהסוג Polyomavirus, נגיף זה הוא וירוס דנ"א, הכולל גנום המורכב מדנ"א מעגלי. מאפיין נוסף המשותף בין נגיף ה-SV40 לנגיפים אחרים מאותו הסוג הוא היכולת לגרום לגידולים, אך בדרך כלל הוא נמצא כזיהום חבוי. הנגיף חולק דמיון מולקולרי וגנטי רב עם שני נגיפים נוספים במשפחה: JCV ו-BKV. הנגיף זוהה לראשונה בשנת 1960 בתרביות תאי כליה של מקוקי רזוס (Macaca mulatta), ששימשו לייצור חיסון כנגד נגיף הפוליו. מעריכים כי עשרות מיליוני אנשים בארצות הברית נחשפו לנגיף, בעיקר בעקבות חיסון שהופק מתאי כליה של קופים. בשנת 1961 הורתה הממשלה האמריקנית על כך שכל החיסונים החדשים יהיו נקיים מהנגיף, ואולם השימוש בחיסונים ישנים המשיך עד 1963. שמו של הנגיף נגזר מהשפעתו על תאים נגועים של קופים ירוקים שפיתחו מספר יוצא דופן של חלוליות. רצף הדנ"א המלא של הנגיף נמצא בשנת 1978 על ידי קבוצת מחקר מאוניברסיטת גנט שבבלגיה בראשותו של ולטר פירס ‏. הנגיף שכיח באוכלוסיות רבות של קופי המקוק בטבע אולם לרוב במצב רדום, ולא מראה השפעות הנראות לעין על קופי מקוק, כלומר גורם למחלה לעיתים נדירות. ואולם, בקופים בהם קיים ליקוי במערכת החיסונית, למשל בעקבות הדבקות ב-SIV ‏(Simian Immunodeficiency Virus; נגיף הכשל החיסוני הנרכש בפרימטים), גורם SV40 למחלת כליות ולעיתים למחלה במערכת העצבים. בבעלי חיים אחרים, ובמיוחד באוגרים, יכול SV40 לגרום לגידולים שונים, לרוב מסוג סרקומה. המנגנונים המולקולריים שבאמצעותם הנגיף מתרבה ומשנה את פעילות התא המאכסן לא היו ידועים בעבר, אך מחקרים שנעשו על הנגיף אפשרו את הבנתם, ואף הגדילו את הידע בתחומים שונים של ביולוגיה של התא, לרבות ביטוי גנים וויסות של גדילת תאים. נגיף ה-SV40 הוא נגיף קטן יחסית בגודל של 40 ננומטר בעל קפסיד איקוסהדרלי ללא מעטפת חיצונית (וירוס פשוט). הקפסיד שלו מורכב מחלבוני המבנה VP1-3, כשבעזרת החלבון VP1 מצליח הנגיף לחדור לתאים בגוף. הגנום שלו טבעתי, ומורכב מכ-5000 נוקלאוטידים, ובדומה לגנומים של polyomavirus אחרים, הגנום של SV40 מורכב משני מערכי גנים מבוטאים: גנים השייכים לאזור ה"מוקדם", המקודדים לחלבונים הדרושים השכפול של הווירוס, בהם אנטיגן-T גדול ואנטיגן-t קטן (large T Ag, small t Ag) וחלבון kT ‏17 . גנים השייכים לאזור ה"מאוחר", המקודדים לחלבונים מבניים, בהם חלבוני המעטפת (VP1 ,VP2 ,VP3) ו-agnoprotein. בין האזור ה"מוקדם" ל"מאוחר" נמצא מקור השכפול (Ori). הנגיף מצליח לחדור לתא על ידי הצמדות לקולטני MHC מסוג 1 הנמצאים על קרום התא בעזרת חלבון הקפסיד VP1. מיד עם כניסתו לתא חומק הנגיף אל תוך הגרעין, שם האנזים RNA פולימראז II מזהה את הפרומוטר של האזור ה"מוקדם" שלו, ויוצר mRNA אשר עובר שחבור (Splicing) המניב את האנטיגנים T גדול ו-t קטן (large T Ag, small t Ag). בשלב הבא, נקשר חלבון T גדול אל מקור השכפול בגנום הנגיפי ומתווך את קישורו של DNA פולימראז ממקור תאי אל האתר. כתוצאה מכך מתחיל תהליך השכפול של הגנום הנגיפי. כמו כן חלבון T גדול מקדם את שעתוק הגנים המאוחרים של הנגיף אשר מקודדים לחלבוני הקפסיד. חלבוני הקפסיד חוזרים חזרה אל תוך הגרעין מפני שתהליך האנקפסידציה, במהלכו מארז הגנום בקפסיד, מתרחש בתוך הגרעין. מספר מחקרים רומזים על הקשר של SV40 למחלת הסרטן, בהתבסס על נוכחות כמויות גדולות יחסית של מה שעשויים להיות מקטעי דנ"א של SV40 בגידולים, בעיקר בסרטן מסוג מזותליומה ממאירה ולימפומה שאינה הודג'קין. ההתמרה מתרחשת ככל הנראה על ידי עיכוב חלבון האנטי-סרטני p53 הנגרמת על ידי חלבוני T גדול ו-t קטן של הנגיף. תפקידו של חלבון p53 היא לבצע בקרה מתמדת ולגלות נזקי דנ"א, שבעקבותיהם הוא יגרום לעצירת מחזור התא ויגייס חלבוני תיקון. אם המוטציה לא תתוקן, ידחוף p53 את התא לעבר אפופטוזה על מנת למנוע את הפיכתו לסרטני. כמו כן נמצא כי האנטיגן T גדול מסוגל לקשור ולעכב את החלבון RB , אשר העדר פעילותו הוא גורם מוביל להתפתחות סרטן, ובעיקר רטינובלסומה. עם זאת SV40 לא הוכח כגורם רשמי למחלת הסרטן באדם. מדיה וקבצים בנושא SV40 בוויקישיתוף CDC.gov - 'Simian Virus 40 (SV40), Polio Vaccine, and Cancer Q&A' (fact sheet), US Center for Disease Control David S. Goodsell, Simian Virus 40 (אורכב 31.05.2008 בארכיון Wayback Machine), RCSB Protein Data Bank NIP: Vacsafe/Concerns/Cancer/SV40, polio, and cancer Fiers W et al., Complete nucleotide-sequence of SV40 DNA, Nature, 273, 113-120, 1978 Dobbelstein M, et al., "The large T antigen of simian virus 40 binds and inactivates p53 but not p73" , Journal of General Virology (1998), 79, 3079–3083 Ludlow JD, et al., "SV40 large T antigen binds preferentially to an underphosphorylated member of the retinoblastoma susceptibility gene product family", Cell, Volume 56, Issue 1, 57-65, 13 January 1989, doi:10.1016/0092-8674(89)90983-5 Gazdar AF, et al., "SV40 and human tumours: myth, association or causality?", Nature Reviews Cancer 2, 957-964 (December 2002), doi:10.1038/nrc947