דומפרידון

דומפרידון הנמכרת בשם המסחרי מוטיליום, היא תרופה הנלקחת דרך הפה ומשמשת להקלה על בחילות, להגברת מעבר המזון דרך הקיבה, לטיפול במיגרנות ולהגברת ייצור חלב אם. אולם, בשל הסיכון לתופעות לוואי, השימוש המומלץ הוא לפרק זמן של פחות משבוע ואינו מומלץ כתרופה להגברת ייצור חלב אם. תופעות הלוואי השכיחות כוללות יובש בפה, חרדה, שלשולים והפרעות בתפקוד המיני. השימוש בתרופה אינו מומלץ לסובלים ממחלות לב עקב הסיכון להפרעות קצב ודום לב פתאומי. עם זאת, שימוש במהלך הנקה נחשב בטוח עבור התינוק. דומפרידון הוא אנטגוניסט לקולטן דופמין סלקטיבי היקפי. התרופה דומפרידון פותחה בשנת 1974 על ידי חברת התרופות יאנסן והיא זמינה כתרופה גנרית. למרות שהתרופה זמינה במדינות רבות, היא זמינה בארצות הברית רק בתור טיפול חמלה עבור הפרעות תנועתיות חמורות של מערכת העיכול שאינן ניתנות לטיפול על ידי שיטות טיפול או תרופות אחרות. התרופה דומפרידון מיועדת לטיפול בבחילות ובהקאות. היא מומלצת על ידי האגודה הקנדית לטיפול בכאבי ראש ולטיפול בבחילות הקשורות במיגרנה חריפה. גסטרופרזיס הוא מצב רפואי המאופיין בריקון מושהה של הקיבה כאשר אין חסימה מכנית ליציאת הקיבה. הסיבה לכך היא לרוב אידיופטית, סיבוך סוכרתי או תוצאה של ניתוח בטן. המצב גורם לבחילות, הקאות, שובע לאחר אכילה, שובע מוקדם (תחושת שובע לפני סיום הארוחה), כאבי בטן ונפיחות. שימוש בדומפרידון עשוי להיות שימושי בגסטרופרזיס סוכרתי ואידיופטי. עם זאת, שיעור מוגבר של ריקון קיבה הנגרם על ידי תרופות כמו דומפרידון לא תמיד מביא להקלה בתסמינים. פריקנסון מחלת פרקינסון היא מצב נוירולוגי כרוני שבו ירידה בדופמין במוח מובילה לנוקשות (נוקשות בתנועה), רעד ותסמינים נוספים. תפקוד לקוי של מערכת העיכול, בחילות והקאות הן בעיה מרכזית עבור אנשים עם מחלת פרקינסון מכיוון שרוב התרופות המשמשות לטיפול במחלת פרקינסון ניתנות דרך הפה. תרופות אלו, כגון לבודופה, עלולות לגרום לבחילות כתופעת לוואי. יתר על כן, תרופות נוגדות בחילה, כגון מטוכלופרמיד, אשר חוצות את מחסום הדם-מוח עשויות להחמיר את התסמינים החוץ-פירמידליים של מחלת פרקינסון. התרופה דומפרידון יכולה לסייע בהקלה על תסמיני מערכת העיכול במחלת פרקינסון. היא חוסמת קולטני D2 היקפית אך אינה חוצה את מחסום הדם-מוח במינונים רגילים (המחסום בין מחזור הדם של המוח לשאר הגוף) ולכן אין לה השפעה על התסמינים החוץ-פירמידליים של המחלה. ההורמון פרולקטין הוא הורמון אשר מגביר ייצור חלב אם. דופמין, המשתחרר מההיפותלמוס עוצר את שחרור הפרולקטין מבלוטת יותרת המוח. התרופה דומפרידון, בכך שהיא פועלת כחומר אנטי דופמינרגי, מביאה להפרשת פרולקטין מוגברת, ובכך מקדמת הנקה (כלומר, זהו גלקטוגוג). הוכח כי דומפרידון מגבירה את נפח חלב האם אצל אמהות לפגים שאצלן ייצור חלב האם לא היה מספק, ונראה שהיא בטוחה לשימוש לטווח הקצר למטרה זו. בארצות הברית, דומפרידון אינה מאושרת לשימוש זה או לכל שימוש אחר. מחקר בשם EMPOWER trial נועד להעריך את היעילות והבטיחות של דומפרידון בסיוע לאמהות לפגים לספק חלב אם לתינוקות שלהן. במחקר נבחרו באקראי 90 אמהות לפגים לקבל דומפרידון 10 מ"ג דרך הפה שלוש פעמים ביום במשך 28 ימים (קבוצה A) או פלצבו 10 מ"ג דרך הפה שלוש פעמים ביום במשך 14 ימים ולאחר מכן דומפרידון 10 מ"ג דרך הפה שלוש פעמים ביום במשך 14 ימים (קבוצה ב). נפחי החלב הממוצעים בתחילת ההתערבות היו דומים בין 2 הקבוצות. לאחר 14 הימים הראשונים, 78% מהאמהות שקיבלו דומפרידון (קבוצה A) השיגו עלייה של 50% בנפח החלב, בעוד ש-58% מהאמהות שקיבלו פלצבו (קבוצה B) השיגו עלייה של 50% בנפח החלב. דומפרידון נמצאה כתרופה יעילה בטיפול בריפלוקס בילדים. עם זאת, ישנם מומחים הרואים בסיכונים של התרופה איסור על טיפול ברפלוקס תינוקות. המינון במי שמשקלם יותר מ-35 ק"ג הוא בדרך כלל 10 מ"ג דרך הפה עד שלוש פעמים ביום. במי שמשקלם פחות מ-35 ק"ג המינון הוא 0.25 מ"ג לק"ג עד שלוש פעמים ביום. רגישות לחומר הפעיל או למרכיבים הנוספים שבתרופה. דימום בבטן, עוויתות קשות בבטן או צואה שחורה לאורך זמן. חסימה או פרפורציה של המעי. פרולקטינומה - הפרשת יתר של פרולקטין עקב גידול בבלוטת יותרת המוח. מחלת כבד בינונית עד חריפה. בעיית לב המכונה "הארכה של מקטע QT". בעיה בה הלב אינו יכול להזרים דם במידה מספקת לרקמות הגוף (מצב המכונה כשל לבבי). בעיה הגורמת לרמות נמוכות או גבוהות של אשלגן בדם. בעיה הגורמת לרמות נמוכות של מגנזיום בדם. תופעות לוואי הקשורות בדומפרידון כוללות יובש בפה (תופעת לוואי שכיחה). כמו, בשל חסימת קולטני D2 במערכת העצבים המרכזית, יכולות להיווצר מגוון תופעות לוואי נוספות וביניהן נמנום, אקתיזיה, חוסר מנוחה, נדודי שינה, עייפות, סימפטומים של מערכת העצבים המרכזית, דיסטוניה, תסמיני פרקינסון, דיסקינזיה ודיכאון. תופעות הלוואי התנועתיות והפסיכיאטריות אינן שכיחות (דווחו אצל 1-10 מתוך 1000 מטופלים), מכיוון שבניגוד לאנטגוניסטים אחרים של קולטני D2, תרופת הדומפרידון חוצה באופן מינימלי את מחסום הדם-מוח. עוד תופעות לוואי כוללות כאבי בטן, שלשולים, בחילות, פריחה, גירוד, סרפדת, ותסמיני יתר פרולקטין בדם (ראו בהמשך) רשימות נוספות, של תופעות לוואי ששכיחותן איננה ידועה, כוללות פרכוס ואצירת שתן ומפורטות בעלון לצרכן. עקב חסימת קולטן D2, דומפרידון גורמת להיפרפרולקטינמיה (עודף פרולקטין בדם). היפרפרולקטינמיה יכולה לדכא את הפרשת ההורמון המשחרר גונדוטרופין (GnRH) מההיפותלמוס וכתוצאה מכך לדכא את הפרשת ההורמון מגרה הזקיקים (FSH) וההורמון (luteinizing LH). הדיכוי בהפרשת הורמונים אלו עלול לגרום להיפוגונדיזם (ירידה בהורמוני מין). מהסיבות הללו, מטופלים גברים עלולים לחוות ירידה בחשק המיני, תפקוד לקוי של הזיקפה ופגיעה בייצור זרע. כ-10-15% מהמטופלות דיווחו על תסמינים כמו הגדלת חזה (ממופלזיה (אנ'), בגברים - גינקומסטיה), מסטודיניה (כאב בשדיים) גלקטוריאה (ייצור חלב לא הולם או מוגזם), או אי סדירות מחזור חודשי ואמנוריאה (הפסקה של מחזורי הווסת) לאחר הטיפול בדומפרידון. שימוש בדומפרידון קשור לסיכון מוגבר למוות לבבי פתאומי ככל הנראה בגלל ההשפעה שלו על מרווח QT הלב והפרעות קצב חדריות כתוצא מחסימה של תעלות אשלגן. הסיכונים תלויים במינון, ונראה כי הם הגדולים ביותר במינונים גבוהים במתן תוך ורידי ובמבוגרים כמו גם עם תרופות המקיימות אינטראקציה עם דומפרידון ומגבירות את הריכוזים שלו במחזור הדם (כלומר מעכבי CYP3A4 ). עם זאת, קיימים דיווחים סותרים. ביילודים ותינוקות, הארכת מרווח QT שנויה במחלוקת ואינה ודאית. רשויות הפיקוח על תרופות בבריטניה (MHRA) הוציאו הגבלה על השימוש בדומפרידון בשנת 2014 עקב סיכון מוגבר לתופעות לוואי לבביות חמורות. עם זאת, סקירה אוסטרלית משנת 2015 הגיעה למסקנה הבאה כי אין קשר חזק בין נטילת דומפרידון במינונים של 20 מ"ג לבין הארכת QT. בבריטניה מקרה שהגיע אל כותלי בית המשפט כלל את מותם של שני ילדים לאם ששלושת ילדיה סבלו כולם מהיפרנתרמיה. האם הואשמה בהרעלת הילדים במלח. אחד הילדים, שנולד בשבוע ה-28 להריון עם סיבוכים בדרכי הנשימה ופונדופליקציה לרפלוקס קיבה-ושטי ואי-שגשוג, קיבל דומפרידון. הסנגור של האם גרס כי הילד סבל מתסמונת ממאירה נוירולפטית כתופעת לוואי של דומפרידון עקב התרופה שחצתה את מחסום הדם-מוח הבוסרי של הילד. במתנדבים בריאים, קטוקואנזול הגדיל את ריכוזי C מקס ו-AUC ב 3 עד 10-לקפל. העלייה הייתה מלווה בהארכת מרווח QT של כ-10–20 מיליון שניות כאשר נלקח מינון של 10 מ"ג דומפירידון ארבע פעמים ביום וקטוקונאזול 200 מ"ג פעמיים ביום. התרופה כשלעצמה במינון המוערך לא הביאה להשפעה זו. אי לכך, הוסק כי דומפרידון עם קטוקואנזול או מעכבי CYP3A4 אחרים מהווה שילוב שעלול להיות מסוכן. דומפרידון הוא אנטגוניסט לקולטן דופמין סלקטיבי היקפי. אולם, זוהי לא אינטראקציה קלינית משמעותית עם קולטן D 1, בניגוד למטוכלופרמיד. התרופה מספקת הקלה בבחילות על ידי חסימת קולטני D. התרופה חוסמת קולטני דופמין בבלוטת יותרת המוח הקדמית ומגבירה את השחרור של פרולקטין אשר בתורו מגביר את ההנקה. תרופת הדומפרידון עשויה להיות שימושית יותר בחולים מסוימים ולגרום נזק אצל אחרים בהתאם לגנטיקה של האדם. נמצא כי מנה בודדת של דומפרידון של 20 מ"ג מעלה את רמות הפרולקטין הממוצעות בסרום בנשים שאינן מניקות מ-8.1 ng/mL ל-110.9 ng/mL (עלייה של פי 13.7). עלייה זו דומה לעלייה ברמות הפרולקטין שנוצרה על ידי מנה פומית בודדת של 20 מ"ג של מטוכלופרמיד (7.4 ng/mL עד 124.1 ng/mL; עלייה של פי 16.7). לאחר שבועיים של מתן כרוני (30 מ"ג ליום בשני המקרים), העלייה ברמות הפרולקטין לאחר נטילת דומפרידון פחתה (53.2 ננוגרם/מ"ל; פי 6.6 מעל קו הבסיס). לעומת זאת, לאחר נטילת מטוכלופרמיד רמות הפרולקטין עלו (179.6 ng/mL; פי 24.3 מעל קו הבסיס). הדבר מצביע על כך שמתן חריף וכרוני של דומפרידון ומטוקלופרמיד יעיל בהעלאת רמות הפרולקטין, אך ישנן השפעות שונות על הפרשת פרולקטין בטיפול כרוני. מנגנון ההבדל אינו ידוע. העלייה ברמות הפרולקטין שנצפתה בשתי התרופות הייתה, כצפוי, גדולה בהרבה בנשים מאשר בגברים. נראה כי הדבר נובע מרמות האסטרוגן הגבוהות יותר בנשים, שכן אסטרוגן ממריץ הפרשת פרולקטין. לשם השוואה, רמות פרולקטין תקינות בנשים הן פחות מ-20 ננוגרם/מ"ל, רמות הפרולקטין מגיעות לשיא של 100 עד 300 ננו"ג/מ"ל בלידה בנשים הרות, ובנשים מניקות נמצאו רמות הפרולקטין כ-90 ננוגרם/מ"ל ב-10 ימים לאחר הלידה ו-44 ננוגרם/מ"ל ב-180 ימים לאחר הלידה. במתן פומי, תרופת הדומפרידון עוברת חילוף חומרים נרחב בכבד (כמעט אך ורק על ידי CYP3A4 / 5, אם כי דווחו גם תרומות קלות על ידי CYP1A2, CYP2D6 ו-CYP2C8 ובמעיים). בשל אפקט המעבר הראשון המסומן במסלול זה, הזמינות הביולוגית של דומפרידון דרך הפה נמוכה (13-17%); לעומת זאת, הזמינות הביולוגית שלו גבוהה באמצעות הזרקה תוך שרירית (90%). זמן מחצית החיים הסופני של דומפרידון הוא 7.5 שעות באנשים בריאים, אך ניתן להאריך אותו ל-20 שעות באנשים עם הפרעה חמורה בתפקוד הכליות. המטבוליטים של דומפרידון אינם פעילים כליגנדים לקולטן D2. התרופה מהווה מצע לטרנספורטר P-glycoprotein (ABCB1), ומחקרים בבעלי חיים מצביעים על כך שזו הסיבה לחדירה נמוכה של מערכת העצבים המרכזית של דומפרידון. דומפרידון הוא נגזרת של בנזימידזול וקשור מבנית לתרכובות נוירולפטיות כמו הלופרידול. 1974 - תרופת הדומפרידון מסונתזת ב-Janssen Pharmaceutica בעקבות המחקר על תרופות אנטי פסיכוטיות. פרמקולוגים של יאנסן גילו שלחלק מהתרופות האנטי-פסיכוטיות הייתה השפעה משמעותית על קולטני הדופמין באזור הטריגר המרכזי של כימורצפטורים שמווסתים הקאות והחלו לחפש אחר אנטגוניסט דופמין שלא יעבור את מחסום הדם-מוח, ובכך היה נקי מתופעות הלוואי החוץ-פירמידליות. חיפוש זה הוביל לגילוי של דומפרידון כתרופה נגד הקאות חזקה עם השפעות מרכזיות מינימליות. 1978 - ב-3 בינואר 1978 התרופה נרשמה כפטנט בארצות הברית תחת פטנט US4066772 A. הבקשה הוגשה ב-17 במאי 1976. 1979 - דומפרידון משווקת תחת השם המסחרי "מוטיליום" בשווייץ ובמערב גרמניה. 1999 - דומפרידון הוצגה בצורות של טבליות מתפוררות דרך הפה. יאנסן הציגה את תרופת הדומפרידון בפני מנהל התרופות הפדרלי של ארצות הברית (FDA) מספר פעמים, כולל בשנות ה-90. 2014 – באפריל 2014 פרסמה קבוצת התיאום להכרה הדדית ונהלים מבוזרים (Human (CMDh)) הודעה רשמית לעיתונות המציעה להגביל את השימוש בתרופות המכילות דומפרידון. הוא גם אישר הצעות שפורסמו קודם לכן על ידי הוועדה להערכת סיכונים בתרופות (PRAC) להשתמש בדומפרידון רק לריפוי בחילות והקאות ולהפחית את המינון היומי המרבי ל-10 מ"ג. דומפרידון הוא השם הגנרי של התרופה וה-INN שלה, USAN, BAN ו-JAN. בשנת 2007 תרופת הדומפרידון הייתה זמינה ב-58 מדינות, כולל קנדה. האינדיקציות המאושרות של דומפרידון משתנות בין המדינות. באיטליה התרופה משמשת לטיפול במחלת ריפלוקס גסטרו-ושט. בקנדה, התרופה מיועדת להפרעות תנועתיות של מערכת העיכול העליונה ולמניעת תסמינים במערכת העיכול הקשורים לשימוש בחומרים אגוניסטים של דופמין אנטי-פרקינסוניים. בבריטניה, שימוש בדומפרידון מיועד רק לטיפול בבחילות והקאות ומשך הטיפול מוגבל בדרך כלל לשבוע אחד. בארצות הברית, דומפרידון אינו מאושר כיום בדרך כלל לשימוש רפואי. ב-7 ביוני 2004, ה-FDA פרסם אזהרה פומבית שהפצת מוצרים המכילים דומפרידון אינה חוקית. קיים חריג לשימוש באנשים עם מחלות הקשורות במערכת העיכול ועמידות לטיפול במסגרת בקשה לטיפול חמלה דרך ה-FDA. דומפרידון זמינה ללא מרשם לטיפול ברפלוקס קיבה ושט ודיספפסיה תפקודית במדינות רבות, כגון אירלנד, הולנד, איטליה, דרום אפריקה, מקסיקו, צ'ילה וסין. דומפרידון זמינה כטבליות, טבליות מתפוררות דרך הפה, תרחיף ונרות. תרופת הדומפרידון נחקרת כאמצעי מניעה הורמונלי פוטנציאלי למניעת הריון בנשים. חרדה שלשולים פרולקטין טיפול חמלה אנטגוניסט חלב אם מערכת העצבים המרכזית הסוכנות האירופית לתרופות בחילות הקאות מאמר העוסק בהשפעת התרופה דומפרידון על מניעת הריון (באנגלית) מאמר העוסק בשימושים קליניים של דומפרידון (באנגלית) מדיה וקבצים בנושא דומפרידון בוויקישיתוף חדשות - ויקיתרופות: הנחיות משרד הבריאות לשימוש בדומפרידון מידע נוסף על התרופה דומפרידון (באנגלית) תפקידו של הדומפרידון בייצור חלב אם (באנגלית) מאמר העוסק במכניזם של הדומפרידון (באנגלית) Reddymasu, Savio C.; Soykan, Irfan; McCallum, Richard W, Domperidone: Review of Pharmacology and Clinical Applications in Gastroenterology" Taylor & Francis, Index Nominum 2000: International Drug Directory Barone JA, "Domperidone: a peripherally acting dopamine2-receptor antagonist [doi:10.1345/aph.18003. PMID 10332535. S2CID 39279569. Domperidone: a peripherally acting dopamine2-receptor antagonist] Reddymasu SC, Soykan I, McCallum RW, Domperidone: review of pharmacology and clinical applications in gastroenterology Worthington I, Pringsheim T, Gawel MJ, Gladstone J, Cooper P, Dilli E, Aube M, Leroux E, Becker WJ, "Canadian Headache Society Guideline: acute drug therapy for migraine headache" Stevens JE, Jones KL, Rayner CK, Horowitz M, Pathophysiology and pharmacotherapy of gastroparesis: current and future perspectives Silvers D, Kipnes M, Broadstone V, Patterson D, Quigley EM, McCallum R, Leidy NK, Farup C, Liu Y, Joslyn A, "Domperidone in the management of symptoms of diabetic gastroparesis: efficacy, tolerability, and quality-of-life outcomes in a multicenter controlled trial. DOM-USA-5 Study Group" Janssen P, Harris MS, Jones M, Masaoka T, Farré R, Törnblom H, Van Oudenhove L, Simrén M, Tack J, "The relation between symptom improvement and gastric emptying in the treatment of diabetic and idiopathic gastroparesis" Ferrier J, "Domperidone as an unintended antipsychotic" Grzeskowiak LE, Smithers LG, Amir LH, Grivell RM, "Domperidone for increasing breast milk volume in mothers expressing breast milk for their preterm infants: a systematic review and meta-analysis" Asztalos EV, Campbell-Yeo M, daSilva OP, Kiss A, Knoppert DC, Ito S (2012), "Enhancing breast milk production with Domperidone in mothers of preterm neonates (EMPOWER trial)" Asztalos EV, Campbell-Yeo M, da Silva OP, Ito S, Kiss A, Knoppert D, et al. (EMPOWER Study Collaborative Group) (2017), Enhancing human milk production with Domperidone in mothers of preterm infants". Journal of Human Lactation Henderson, Amanda, Domperidone: Discovering New Choices for Lactating Mothers" ג'יי-סי הלת' קר בע"מ, מוטיליום - עלון לצרכן, באתר מאגר התרופות - משרד הבריאות, ‏02/2021 Edmund S. Sabanegh, Jr., Male Infertility: Problems and Solutions Male Infertility: Problems and Solutions, Male Infertility: Problems and Solutions Ortiz, Arleen; Cooper, Chad J.; Alvarez, Alicia; Gomez, Yvette; Sarosiek, Irene; McCallum, Richard W, "Cardiovascular Safety Profile and Clinical Experience With High-Dose Domperidone Therapy for Nausea and Vomiting" Buffery PJ, Strother RM, "Domperidone safety: a mini-review of the science of QT prolongation and clinical implications of recent global regulatory recommendations" Coulthard MG, Haycock GB, "Distinguishing between salt poisoning and hypernatraemic dehydration in children" Parkman HP, Jacobs MR, Mishra A, Hurdle JA, Sachdeva P, Gaughan JP, Krynetskiy E, "Domperidone treatment for gastroparesis: demographic and pharmacogenetic characterization of clinical efficacy and side-effects" J Hum Lact., Gabay MP (2002). "Galactogogues: medications that induce lactation" Hofmeyr GJ, Van Iddekinge B, Blott JA, "Domperidone: secretion in breast milk and effect on puerperal prolactin levels". Brouwers JR, Assies J, Wiersinga WM, Huizing G, Tytgat GN, Plasma prolactin levels after acute and subchronic oral administration of domperidone and of metoclopramide: a cross-over study in healthy volunteers Jan Riordan, Breastfeeding and Human Lactation Stan K. Bardal; Jason E. Waechter; Douglas S. Martin, Applied Pharmacology Giovanni Biggio; Erminio Costa, Receptors as Supramolecular Entities: Proceedings of the Biannual Capo Boi Conference, Cagliari, Italy, 7-10 June 1981 Wan EW, Davey K, Page-Sharp M, Hartmann PE, Simmer K, Ilett KF, "Dose-effect study of domperidone as a galactagogue in preterm mothers with insufficient milk supply, and its transfer into milk" Sneader, Walte, Plant Product Analogues and Compounds Derived from Them William Andrew, "Domperidone" Rathbone, Michael J.; Hadgraft, Jonathan; Roberts, Michael S., "The Zydis Oral Fast-Dissolving Dosage Form". Modified-Release Drug Delivery Technology Elks J, The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies Hofmeyr, G. J.; Van Iddekinge, B.; Van Der Walt, L. A, "Effect of domperidone-induced hyperprolactinaemia on the menstrual cycle; a placebo-controlled study"