מעכבי ACE

מעכבי האנזים ACE (‏Angiotensin Converting Enzyme inhibitor) הם משפחת תרופות שנועדו לטיפול בעיקר ביתר לחץ דם ובאי ספיקת לב, אך משמשות גם באירועי אוטם בשריר הלב ובמצבי נפרופתיה המאופיינת בהפרשה ניכרת של חלבון בשתן (פרוטאיניוריה, כגון במקרים של נפרופתיה סוכרתית). התרופה הראשונה שיצאה לשוק היא קפטופריל, והיא סונתזה על בסיס תרכובות שנמצאו בארס של נחש צפע מהמין גומצן יאררקה. מעכבי ACE מעכבים את האנזים ACE (אנזים) הנמצא בגוף ושכיח בעיקר בריאות. אנזים זה הוא חלק ממערכת ה-RAAS (רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון) אשר מעורבת בין היתר בכל הקשור לשמירה על לחץ הדם. מעכבי ACE גורמים להרחבת כלי דם ובכך מפחיתים את התנגודת ההיקפית, פעולה התורמת להפחתת לחץ הדם. פעולה נוספת של מעכבי ACE במעורבותם בדיכוי מערכת ה-RAAS היא הפחתת הפרשה של אלדוסטרון, ובכך ירידה בתפוקת הלב וירידה בלחץ הדם. תרופות נפוצות השייכות למשפחה זו כוללות את הבאות: קפטופריל, אנלפריל, ליסינופריל, רמיפריל ופרינדופריל. בישראל רשומות כיום התרופות קפטופריל (קפוטן, אסריל), אנלפריל (אנלדקס, אנלפרי, וזודיפ-קומבו), סילזפריל (סילאזפריל, סילריל) ורמיפריל (טריטייס, רמיטנס). מעכבי האנזים ACE מיועדות לשימוש ביתר לחץ דם, כמו גם לטיפול באי ספיקת לב הנוצרת כתוצאה מגודש (congestive heart failure) נפרופתיה כלייתית, מחלת כליות, היפרטרופיה של הלב השמאלי, systemic sclerosis והתוויות נוספות. בהתבסס על מחקרים קליניים רבים, נמצא כי לתרופות שונות להורדת לחץ דם (מתוך 6 הקבוצות העיקריות המשמשות להורדת לחץ דם) יעילות דומה בהורדת לחץ דם. עם זאת, מאחר שיש שוני בין הקבוצות השונות של מטופלים, קיימת חשיבות בהתאמת התרופה למטופל הספציפי. כך למשל, נמצא כי מטופלים צעירים מגיבים יותר לתרופות כגון חוסמי בתא ולמעכבי האנזים ACE, בעוד שמטופלים מבוגרים יותר מגיבים טוב יותר לתרופות משתנות או חוסמי תעלות סידן. בקבוצות חולים ספציפיות, למתן מעכבי ACE יתרון ייחודי, מעבר לשמירה על לחץ הדם- תרופות אלו מפחיתות את הלחץ בתוך הגלומרולוס בכליה ואת רמת הפרוטאינוריה (חלבון בשתן) וכן יכולות להפחית את ההתדרדרות הכלייתית. מחקר ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) הציג תוצאה לפיה טיפול של ACEI יחד עם חוסם תעלות סידן (אמלודיפין) היה עדיף על טיפול ב- ACEI יחד עם משתן (תיאזיד)- במניעת אירועים קרדיווסקולריים ומוות אצל חולים ברמת סיכון גבוהה הסובלים מיתר לחץ דם. לאחר שבץ, נמצא כי טיפול של ACEI יחד עם משתן הוריד את שיעור החזרה של שבץ נוסף.[דרוש מקור] קיימת ספרות ענפה הגורסת שיש להשתמש ב- ACEI אצל חולים הסובלים מאי ספיקת לב עם תפקוד סיסטולי ירוד (מקטע פליטה הנמוך מ-40%). תרופות אלו מייצבות את תהליך ה- remodeling של החדר השמאלי, משפרות סימפטומים, מפחיתות זמן אשפוז ומביאות להארכת חיים. מאחר שצבירת נוזלים אצל חולים אלו יכולה להפחית את ההשפעה של תרופות אלו, מומלץ לתת תרופות משתנות במינון אופטימלי טרם מתן ACEI (אם כי לעיתים מומלץ להפחית את רמות המשתנים במהלך התחלת הטיפול ב- ACEI כדי להימנע מירידת לחץ דם). קיים אלגוריתם לטיפול אצל חולים הסובלים מאי ספיקת לב כרונית ועם מקטע פליטה נמוך- לאחר שנעשית האבחנה הקלינית, חשוב לטפל בצבירת הנוזלים של המטופל, אם קיימת, טרם מתן ACEI. לאחר מתן משתנים כאמור, יש לתת ACEI, ולאחר מכן ניתן לתת חוסמי בתא. במידה והחולה עדיין סימפטומטי, ניתן לתת ARB (angiotensin receptor blocker) או דיגוקסין כטיפול משולש.[דרוש מקור] נפרופתיה סוכרתית היא הסיבה השכיחה ביותר לאי ספיקת כליות כרונית בארצות הברית. כ- 40% מכלל חולי הסוכרת (סוג 1 או 2) מפתחים נפרופתיה סוכרתית. שמירה על לחץ הדם הסיסטמי מפחיתה את ההתפתחות של נפרופתיה כאמור, הן בשלב המוקדם (מיקרואלבומינוריה) ובשלב המאוחר (פרוטאינוריה עם ירידה בקצב הסינון הכלייתי- GFR).[דרוש מקור] מנגנון אחד לצורך שמירה על לחץ הדם הוא שחרור של חלבון הקרוי רנין מתאי הכליה. תהליך זה מביא לייצור חלבון נוסף הקרוי אנגיוטנסין אשר מאותת לבלוטת יותרת הכליה לייצר הורמון הקרוי אלדוסטרון. מערכת זו מופעלת בתגובה לירידה בלחץ הדם, או כתגובה למשל בירידה של ריכוז הנתרן ב- distal tubule בכליה, ירידה בנפח הדם וכדומה. במצבים אלו, הכליות מפרישות רנין, הפועל כאנזים וחותך את 10 חומצות האמינו הראשונות באנגיוטנסינוגן וכתוצאה מכך הופך אותו לאנגיוטנסין I. האנזים ACE לאחר מכן מסיר שני שיירים נוספים מאנגיוטנסין I והופך אותו לאנגיוטנסין II. ניתן למצוא אנגיוטנסין II במערכת הריאתית, כמו גם בשכבת האנדותל של כלי דם רבים. תפקידה, שמירת לחץ דם גבוה מספיק, על ידי העלאת רמות הנתרן והמים בכלי הדם, וכן על ידי כיווץ כלי דם. ההשפעות של אנגיוטנסין II בגוף הן, בין היתר: כיווץ כלי דם והיפרטרופיה (הגדלה) של שריר חלק בכלי הדם - אלו מביאים לעליה בלחץ הדם בעורקים הגדולים והבינוניים. מאידך, כיווץ של העורקיקים המנקזים את הפקעיות (efferent arterioles) בכליה מונע את הירידה בלחץ הסינון (פרפוזיה) שבפקעית הכלייתית (גלומרולוס). משפיע על תהליך ה- remodeling וההיפרטרופיה של חדרי הלב דרך שפעול של פרוטו-אונקוגנים כגון c-fos, c-jun, c-myc וכן גורמי גדילה כגון TFG-B, על ידי פיברוגנזיס ואפופטוזה (מוות תאי מתוכנן). בנוסף, אנגיוטנסין II מביא להפרשת אלדוסטרון על ידי בלוטת יותרת הכליה, הורמון זה מביא בתורו לשמירת נתרן וכלור בדם (רטנציה) ולהפרשת אשלגן, וכן לאגירת מים כתוצאה מרטנציה של נתרן - ועליה בלחץ הדם. גירוי בלוטת יותרת המוח האחורית להפריש ווזופרסין - הורמון נוגד השתנה- המביא בתורו לאגירת מים על ידי הכליה. התרופות הפועלות על האנזים ACE חוסמות את המעבר מאנגיוטנסין I ל- אנגיוטנסין II. מכאן, שרמת האנגיוטנסין II יורדת, וההשפעות שיש לאנגיוטנסין II פוחתות. תרופות אלו מורידות את התנגודת של ארטריולות (עורקיקים) ומעלות את הקיבולת שיש לוורידים, מעלות את תפוקת הלב ואת ה- stroke work, ומביאות לעליה בהפרשת נתרן בשתן (תהליך הקרוי natriuresis). תופעות לוואי נפוצות כוללות את הבאות: תת לחץ דם, שיעול, היפרקלמיה (עליה בריכוז אשלגן בדם), כאב ראש, סחרחורת, עייפות, בחילה ובעיות בתפקוד הכלייתי. מספר עדויות מצביעות על כך ש- ACEI עלולות להגביר כאב ממקור דלקתי, ככל הנראה כתוצאה מהצטברות של ברדיקינין (Bradykinin), פפטיד הגורם לחדירות מוגברת של כלי דם. תופעת לוואי שכיחה במיוחד היא שיעול יבש כרוני - כתוצאה מהצטברות של ברדיקינין. השכיחות של תופעת לוואי זו נעה בין 5% עד 20% מן המטופלים ובמידה ומתרחשת, לרוב מוחלפת התרופה לתרופות מקבוצת ה-ARB. השיעול שכיח יותר אצל נשים, והוא יכול להתפתח תוך מספר שבועות מתחילת הטיפול אך יכול להופיע גם לאחר זמן רב של טיפול וכן שכיחים דלקת בסינוסים (סינוסיטיס), דלקת סימפונות (ברונכיטיס) וקוצר נשימה. פריחה בעור, עם או בלי אזורים מוגבהים, היא תופעת לואי שכיחה של רמיפריל ושל קפטופריל. בעיות עיכול כוללות גם כאב בטן, שלשול, בחילות והקאות. הפרעות בטעם הן תלונות פחות שכיחות, המתרחשות יותר בתרופה קפטופריל, ככל הנראה לאור התרכובת הסולפהידרילית. תופעות אלו הביאו לירידה בשימוש בתרופה זו ביחס לתרופות אחרות ממשפחת ה- ACEI. ירידה בתפקוד הכלייתי היא תופעת לוואי חשובה של כל התרופות מקבוצת ה- ACEI. על ידי הפחתת רמות האנגיוטנסין II, מופחתת רמת הסינון הכלייתי או ה- GFR. אצל חולים הסובלים מבעיה כלייתית או היצרות של עורקי הכליה, תרופה זו עלולה להביא להחרפה של התפקוד הכלייתי ואף לעליה פרדוקסלית בלחץ הדם. חולים אשר נוטלים בנוסף ל- ACEI גם תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידים (תרופות ממשפחת נוגדי הדלקת- NSAIDS) וכן משתן, עלולים לסבול מהתדרדרות כלייתית מהירה. לכן מומלץ מעקב אחרי רמות קריאטינין לאחר התחלת הטיפול ולאחר מכן לפחות פעם בשנה. תרופות ממשפחת ה- ACEI יכולות להביא לעודף אשלגן בדם- היפרקלמיה. זאת עקב הפחתה ברמות האלדוסטרון- מאחר שאלדוסטרון אחראי להפרשה של אשלגן, הפחתת רמותיו עלולה להביא להצטברות אשלגן בדם ומכאן לתופעות הלוואי הכרוכות בהיפרקלמיה. לכן יש לעקוב אחרי רמות אשלגן בבדיקות מעבדה. תופעות לוואי נוספות כוללות אנגיואדמה- כתוצאה מעליה ברמות של ברדיקינין, וכן תופעות לוואי אלרגיות חריפות נדירות ביותר (למשל לופוס). בארצות הברית, אנגיואדמה שכיחה יותר בחולים אפרו-אמריקאים וחולים אלו בדרך כלל גם מגיבים פחות טוב לטיפול במעכבי ACE (כפי הנראה בשל שונות גנטית). אצל נשים בהריון, אין לקחת תרופות ממשפחת ה- ACEI במהלך ההריון לאור דיווחים על מומים חמורים אצל העובר ותמותה עוברית. הפרעות נוספות אשר דווחו במהלך נטילת תרופות אלו בהריון כללות תת-לחץ דם, דיספלסיה כלייתית, אי מתן שתן (אנוריה או אולי גוריה), מיעוט מי שפיר, פיגור גדילה תוך רחמי, היפופלזיה ריאתית, PDA והתגרמות לא מלאה של גולגולת העובר. במאמר שפורסם ב-10.2018 תואר מחקר עוקבה שכלל 992,061 אנשים שהחלו טיפול בתרופה להורדת לחץ דם ומצא שיעור סרטן ריאות גבוה במידה משמעותית (1.6% לעומת 1.2%, יחס סיכון 1.01-1.29) אצל מטופלים שטופלו במעכבי ACE בהשוואה למטופלים שטופלו ב-ARB. הכותבים מציינים, שמטא אנליזה של מחקרי הקצאה אקראית לא מצאה הבדל משמעותי אך רוב המחקרים בה היו קטנים וקצרים יחסית. אין לקחת את התרופות ממשפחה זו במצבים הבאים: שימוש קודם ב- ACEI אשר הביא לאנגיואדמה היצרות עורקי הכליה רגישות לתרופות אלו לחץ דם נמוך במיוחד, או לא יציב. (רמיפריל:) נטילת ARB. הריון או תכנון הריון. יש להשתמש בזהירות בתרופות אלו במצבים הבאים: בעיה בתפקוד הכלייתי היצרות מסתם אבי העורקים או בעיה חסימתית של זרימת הדם הלבבית התייבשות או היפוולמיה ניתן לחלק את התרופות ממשפחת ה- ACEI לשלוש קבוצות עיקריות: תרופות הכוללות תרכובת סולפהידרילית: קפטופריל (שם מסחרי- capoten, זוהי התרופה הראשונה שיוצרה), Zofenopril. תרופות הכוללות תרכובת דיקרבוקסילט: זוהי הקבוצה הגדולה ביותר של תרופות, אשר כוללת את הבאות: Enalapril, Ramipril, Quinapril, Perindopril, Lisinopril, Benazepril, Imidapril, Zofenopril, Trandolapril. תרופות הכוללות תרכובת פוספנט: Fosinopril. לכל התרופות הכלולות לעיל השפעה דומה ויעילות דומה. היוצאת דופן היחידה היא התרופה קפטופריל, שהיא בעלת משך פעולה קצר יותר ובעלת יותר תופעות לוואי. קפטופריל היא גם התרופה היחידה המסוגלת לעבור את מחסום דם־מוח (אם כי תכונה זו לא נמצאה כבעלת השפעה קלינית מיטיבה). Ramipril היא התרופה היחידה ממשפחת תרופות אלו אשר הוכחה כיום כבעלת יכולת להפחית שיעורי תמותה אצל מטופלים אשר סבלו מאוטם לבבי, והראתה הפחתה בהתפתחות של אי ספיקת לב אצל חולים אלו. מטה-אנליזה אישרה שתרופות אלו מהווה את הבחירה הראשונה, או ה- first line therapy, ביתר לחץ דם. בהשוואה בין תרופות אלו למול תרופות ממשפחת ה- angiotensin receptor blocker (ARB) נמצא כי תרופות ממשפחת ה- ACEI הביאו להפחתת תמותה בכ- 10% במובהקות סטטיסטית. זאת לעומת טיפול ב- ARB אשר לא הביא לתוצאה מובהקת סטטיסטית בהפחתת התמותה. קיים שוני בין התרופות במינון התרופה עצמו ומספר הפעמים ביום שיש ליטול את התרופה. בדוגמה להלן מוצג מינון המיועד לטיפול ביתר לחץ דם: קפטופריל: טיפול התחלתי נע בין 12.5 מ"ג ל-25 מ"ג פעמיים ביום או שלוש פעמים ביום. טיפול רגיל נע לרוב בין 25 מ"ג ל-50 מ"ג פעמיים- שלוש ביום, והטיפול המקסימלי הוא 450 מ"ג ליום. רמיפריל: טיפול התחלתי הוא 2.5 מ"ג אחת ליום, ומקסימלי 20 מ"ג ליום. אנלפריל: טיפול התחלתי הוא 5 מ"ג ליום, ומקסימלי 40 מ"ג ליום. מדיה וקבצים בנושא מעכבי ACE בוויקישיתוף M. A. Ondetti, N. J. Williams, E. F. Sabo, J. Pluscec, Angiotensin-converting enzyme inhibitors from the venom of Bothrops jararaca. Isolation, elucidation of structure, and synthesis, Biochemistry 10, 1971-10-26, עמ' 4033–4039 דקסל, עלון לצרכן - אסריל, באתר משרד הבריאות - מאגר התרופות, ‏07/2012 כצט תעשיות כימיות בע"מ, עלון לצרכן - אנלפרי, באתר משרד הבריאות - מאגר התרופות, ‏31/07/2016 אוניפרם בע"מ, עלו לצרכן - סילריל, באתר משרד הבריאות - מאגר התרופות, ‏2012 מעבדות רפא בע"מ, עלון לצרכן - רמיטנס, באתר משרד הבריאות - מאגר התרופות, ‏08/2014 X. Humbert, J. Alexandre, M. Sassier, A. Default, Long delay to onset of ACE inhibitors-induced cough: Reason of difficult diagnosis in primary care?, European Journal of Internal Medicine 37, 2017-1, עמ' e50–e51 doi: 10.1016/j.ejim.2016.10.006 Edmond M. Cronin, Sean F. Leavey, John Francis Walker, Severe paradoxical hypertension with angiotensin-converting enzyme inhibitors: an unusual feature of renal artery stenosis, Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 54, 2009-9, עמ' e17–18 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.137745 Blánaid M Hicks, Kristian B Filion, Hui Yin, Lama Sakr, Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study, The BMJ 363, 2018-10-24 doi: 10.1136/bmj.k4209 הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.