קלציטריול

קלציטריול (באנגלית: Calcitriol) או בשמו האחר – 1,25 דיהידרוקסיויטמין D, הוא הנגזרת הפעילה של ויטמין D ומשמש כהורמון הסטרואידי העיקרי אשר מעורב בוויסות משק המינרלים בגוף, אחראי לספיגת סידן במעי, מגביר את ביטויו של הקולטן לסידן בכליה ומעצים את פעילותו של PTH להגברת ספיגה של סידן בכליה. בעל תפקידים נוספים הקשורים בתהליכי בנייה ופירוק של העצם. ויטמין D הוא ממקור ייצור עצמי בעיקר (בעור) בהשפעתה של קרינת השמש, חשיפה קצרה לשמש מקבילה לצריכה של כ-200 יחידות ויטמין D. מרכיב ה-UVB בקרינת השמש פותח את טבעת B של מבנה הכולסטרול בתרכובת העורית ליצירת פרה ויטמין D. פרה ויטמין D עובר שינוי תרמי בהשפעתו של חום הגוף לויטמין D, ומכאן ויטמין D חודר למחזור הדם ונישא על ידי גלובולין – vitamin D binding protein, אל הכבד. בכבד, עובר הוויטמין הידרוקסילציה, בעמדה 25, על ידי אנזימים ציטוכרומיים בתהליך בלתי מבוקר. הנגזרת העיקרית הנוצרת, הקרויה קלצידיול, (או 25 הידרוקסיויטמין D) היא הנגזרת העיקרית של ויטמין D במחזור הדם ובמאגרים השונים של הגוף. לצורך הפיכת הקלצידיול להורמון הפעיל, הקלציטריול, נחוצה פעולת הידרוקסילציה נוספת, המתרחשת בכליה. הקלצידיול מגיע לתאי אבובית הכליה ונקשר לקולטן megalin בדופן תא האבובית המקורבת. לאחר אנדוציטוזיס של קלצידיול לתוך התא, ניתן לבצע פעולת הידרוקסילציה נוספת, על ידי האנזים 1 אלפא הידרוקסילאז, וכך מתקבל ההורמון הפעיל – קלציטריול. יצוין כי מלבד ייצורו (העיקרי) בכליה, מיוצר קלציטריול גם ברקמות שאינן כלייתיות כגון רקמת עצם, מקרופאגים ואף לימפוציטים. עם זאת, ייצורו ברקמות אלו אינו תורם לרמת קלציטריול גבוהה יותר בדם, ובאופן כללי אינו פעיל בוויסות המינרלים בגוף במצב תקין. עם זאת, כאשר קיימות מחלות שונות כגון מחלות גרנולומטיות או לימפומות, מיוצר קלציטריול בעודף (בעיקר לימפומה מסוג B) וגורם לספיגה מופרזת של סידן במערכת העיכול, לתופעות של היפרקלצמיה – יתר סידן בדם, וכן הפרשה מוגברת של סידן לשתן, מכונה גם היפרקלצמיה משנית. על הקלציטריול פועלים מספר גורמים אשר מעודדים או מעכבים את ייצורו: ההורמון PTH מגביר את ייצור הקלציטריול. גורם גדילה הנקרא FGF23 מעכב את ייצורו של הקלציטריול – זהו גורם בקרה הרלוונטי גם למשק הזרחן בגוף, והוא מיוצר בעיקר בעצם וגם בתימוס, מוח ולב. גורם גדילה זה עולה בתגובה לעליה בזרחן ועליה בקלציטריול, ומביא להורדתם. אינאקטיבציה: מלבד עיכוב ייצורו, ניתן להפסיק את פעילותו של הקלציטריול ("אינאקטיבציה") על ידי ביצוע הידרוקסילציה נוספת בעמדה 24 של הקלציטריול – מבוצע על ידי האנזים ויטמין D 24- הידרוקסילאז (CYP24) אשר מבוטא במרבית הרקמות. הגן לאנזים זה מושפע מרמותיו של קלציטריול עצמו, כלומר ההורמון קלציטריול אחראי לאינאקטיבציה שלו עצמו באמצעות העלאת ביטוי הגן לאנזים הגורם לאינאקטיבציה. לעומת זאת, ההורמון PTH מעכב את ביטוי האנזים בכליה (מעודד את פעילות הקלציטריול על ידי עיכוב האינאקטיבציה שלו). מצבים של חוסר בזרחן (היפו-פוספטמיה) גורמים לעליה בקלציטריול, (על ידי עליה בתהליך ההידרוקסילציה בכליה) ולהפך: קלציטריול מסייע להגברת הספיגה של זרחן במעי, וכאשר יש עודף של זרחן, למשל, (היפרפוספטמיה) תחול ירידה ברמתו של קלציטריול, משמש כמנגנון הגנה מפני עלייה ברמת הזרחן בסרום, על ידי עיכוב הספיגה במעי. המעי: קלציטריול הוא ההורמון היחיד שזוהה עד היום כמווסת את ספיגת הסידן הפעילה במעי. הוא פועל על ידי היקשרות לקולטן בגרעין תאי המעי, היקשרות לאתר ספציפי בפרומוטר של גן המטרה – vitamin D response element, ויצירת מנגנון השעתוק בו נוצר ה-mRNA הרלוונטי אשר מתורגם לחלבונים שונים שתפקידם הגברת ספיגת הסידן, למשל, חלבוני תעלות סידן, חלבון הקושר סידן – calbindin (ראה משק הסידן בגוף האדם), וכן משאבות סידן. קלציטריול מגביר את יכולת ספיגת הסידן במעי מ-10%-15% (בהיעדר נוכחותו) ל-30% (כולל נוכחותו). פעילותו של הקלציטריול יעילה אף יותר במצבי הריון, עד לספיגה שבין 50%-80% של סידן במעי. קלציטריול במעי אחראי גם לייעול הספיגה של זרחן (משק הזרחן) על ידי וויסות שיעתוק הטרנספורטר אשר מכניס זרחן לתאי המעי. העצם: פעולת הקלציטריול בעצם מתחלקת לבאים: עידוד מינרליזציה. עידוד התמיינות של אוסטאובלסטים (תאים בוני עצם) עידוד התמיינות של אוסטאוקלסטיים (תאים מפרקי עצם) – על ידי הפחתת הביטוי של אוסטיאופרוטגרין – חלבון הקשור לאוסטאובלסטים ואשר באופן כללי אחראי לעיכוב פעולתם של אוסטאוקלסטים, מכאן שהפחתת ביטוים תביא לעליה בביטוי של אוסטאוקלסטים. כמו כן, משרה ביטוי של RANK-L באוסטיאובלסט, מביא באותו אופן לעליה בביטוי של אוסטאוקלסטים. הכליה: פעולת קלציטריול בכליה כוללת את הבאים: עיכוב ביטויו של האנזים 1 אלפא הידרוקסילאז – זהו האנזים אשר אחראי להפיכת קלצידיול לקלציטריול – ההורמון הפעיל. כלומר, הקלציטריול פועל במנגנון של משוב שלילי על האנזים האחראי לייצור של קלציטריול נוסף. הגברת הביטוי של האנזים 24 הידרוקסילאז – זהו האנזים אשר אחראי להפיכת הקלציטריול עצמו לאינאקטיבי (לא פעיל) – כלומר, מנגנון נוסף של משוב שלילי. הגברת הביטוי של הקולטן לסידן – CaSR. העצמת פעולתו של ההורמון PTH להגברת הספיגה של סידן בכליה (באמצעות הגברת ביטוי הקולטן ל-PTH בתאי האבובית המרוחקת) והגברת ביטוי תעלות סידן והחלבון calbindin. בלוטת יותרת התריס – קלציטריול פועל על בלוטת יותרת התריס על ידי עיכוב השעתוק לגן האחראי לייצור ההורמון PTH, וכן גורם לעיכוב השגשוג של תאי הבלוטה עצמה.