ACE2

אנזים הממיר אנגיוטנסין 2 (באנגלית: Angiotensin-converting enzyme 2, ובקיצור: ACE2) הוא אנזים שמחובר לקרום התא (mACE2, קיצור של ACE2 המחובר לממברנה, שהיא קרום התא) במעיים, בכליות, באשך, בכיס המרה ובלב או בצורה מסיסה (sACE2). ACE2 הקשור לקרום התא ו-ACE2 מסיס הם חלקים בלתי נפרדים ממערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון ששומרת על לחץ הדם. נראה ש-mACE2 אינו גורם לשלב המזיק של RAAS (העלייה בלחץ הדם), אך קיומו חיוני על מנת שהאנזים ADAM17 יבקע את התחום החוץ-תאי שלו כדי ליצור ACE2 מסיס (sACE2). ACE2 מסיס מוריד את לחץ הדם על ידי זרז הידרוליזה של אנגיוטנסין II (פפטיד כלי דם) לתוך אנגיוטנסין (1-7) (שהוא הפטאפפטיד פעיל של מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון המרחיבה כלי דם). זה בתורו נקשר לקולטני MasR ויוצר הרחבת כלי דם מקומית, וכך פוחת לחץ הדם. ירידה זו בלחץ הדם הופכת את התהליך ליעד לתרופות לטיפול במחלות לב וכלי דם. mACE2 משמש גם כנקודת כניסה לתאים עבור חלק מהנגיפים, כולל HCoV-NL63, SARS-CoV ו-SARS-CoV-2. חלבון הספייק של SARS-CoV-2 פוגע באנדותל באמצעות ויסות כלפי מטה של ACE2. ניתן להתייחס לגרסה האנושית של האנזים כ-hACE2. אנזים 2 הממיר אנגיוטנסין והקשור לממברנה (mACE2) הוא מטלו-אנזים המכיל אבץ הממוקם על פני השטח של תאים מסוג אנטרוציטים (סוג של תאי אפיתל) במעי, תאי צינורית כליה ותאים אחרים. חלבון mACE2 מכיל תחום N-terminal peptidase (סוג או נגזרת של פפטיד) M2 ותחום C-terminal collectrin שבכליות, המעביר חומצות אמינו. mACE2 הוא חלבון ממברנה מסוג I במעבר יחיד. התחום הפעיל שלו מבחינה אנזימטית חשוף על פני התאים במעיים וברקמות אחרות. התחום החוץ-תאי של mACE2 יכול להיות מפורק מהתחום הטרנסממברני על ידי אנזים אחר, ADAM17, חבר במשפחת האנזימים Sheddase, במהלך שלב ההגנה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, המווסתת את לחץ הדם. החלבון המבקע שנוצר הוא ACE2 מסיס או sACE2. הוא משתחרר לזרם הדם, שם אחד מתפקידיו של sACE2 הוא להפוך עודף אנגיוטנסין II לאנגיוטנסין 1-7 הנקשר לקולטני MasR ויוצר הרחבת כלי דם מקומית ומוריד את לחץ הדם. עודף sACE2 מופרש בשתן בדרך כלל. mACE2 מחובר בעיקר לממברנת התא של אנטרוציטים של המעי הדק והתריסריון, תאי האבובית המקורבת של הכליות, תאי בלוטות של כיס המרה, תאים סרטוליים ותאי ליידיג של האשך. פרופיל הביטוי של mACE2 בגוף האדם הוערך לאחרונה על ידי צוות Human Protein Atlas תוך שימוש בגישת מולטיומיקה בקנה מידה גדול המשלבת שיטות לניתוח ביטוי גנים, כולל ניתוח אימונוהיסטוכימי מחמיר תוך שימוש בשני נוגדנים בלתי תלויים. mACE2 מתבטא גם בתאי אנדותל ובפריציטים (תאים סביב תאי אנדותל) של כלי דם בתוך רקמות מסוימות, קרדיומיוציטים ברקמת הלב ותת-קבוצה קטנה יותר של תאים בבלוטת התריס, האפידידימיס, שלפוחית הזרע, הלבלב, הכבד והשליה. מערכת הנשימה היא הנתיב העיקרי לזיהום ב-SARS-CoV-2, אך נראה ביטוי מוגבל מאוד בה, הן ברמת החלבון והן ברמת ה-mRNA. הביטוי בתוך מערכת הנשימה מוגבל בעיקר לאפיתליה (תאי פני השטח) העליונה של הסימפונות והאף, במיוחד באברוני הסיליום (Cilium) בתאים. כחלק משלב ההגנה של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS), התפקיד החשוב של ACE2 מסיס (sACE2) הוא לשמש איזון לאנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE). ACE מבקע את הורמון האנגיוטנסין I לתוך אנגיוטנסין II המכווץ כלי דם וגורם למפל תגובות הורמונליות שהוא חלק מהשלב המזיק בגוף של RAAS, מה שמוביל לעלייה בלחץ הדם. ל-ACE2 השפעה מנוגדת ל-ACE, לפירוק אנגיוטנסין II לאנגיוטנסין (1-7), ובכך הוא מוריד את לחץ הדם. sACE2, כחלק משלב ההגנה של RAAS, מבקע את חומצת האמינו carboxyl-termine phenylalanine מאנגיוטנסין II שהרכב חומצות האמינו שלה הוא Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe ומעביר אותה להידרוליזה לתוך מרחיב כלי הדם אנגיוטנסין (1-7) שהרכב חומצות האמינו שלו הוא H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH, והוא נקשר לקולטני Mas ומוביל לירידה בלחץ הדם. sACE2 יכול גם לפצח פפטידים רבים, כולל des-Arg9-bradykinin, אפלין, נוירוטנסין, דינורפין A וגרלין. mACE2 מווסת גם את מעבר הממברנה של טרנספורטר חומצות אמינו נייטרלי SLC6A19, והוא מעורב במחלת Hartnup (אנ'). מחקר בעכברים הראה ש-ACE2 (לא ברור אם הגרסה הקשורה לממברנה או מסיס) מעורב בוויסות רמת הגלוקוז בדם, אך המנגנון שלו עדיין לא ידוע. כחלבון טרנסממברני, mACE2 משמש כנקודת הכניסה העיקרית לתאים עבור חלק מנגיף הקורונה, כולל HCoV-NL63, SARS-CoV (הנגיף הגורם ל-SARS) ו-SARS-CoV-2 (הנגיף שגורם ל-COVID-19). הקישור של חלבון הספייק S1 של SARS-CoV ו-SARS-CoV-2 לתחום האנזימטי של mACE2 על פני התאים גורם לאנדוציטוזה וטרנסלוקציה של הנגיף וגם למעבר האנזים לאנדוזומים שבתוך תאים. בתרבית, חסימת אנדוציטוזה לוכדת את הנגיף על פני השטח. הקישור של נגיף ה-SARS-CoV-2 דרך קולטני mACE2 שברקמת הלב עשוי להיות אחראי לפגיעה נגיפית המובילה לדלקת שריר הלב. במחקר שנעשה במהלך התפרצות ה-SARS, אובחן RNA של וירוס SARS בנתיחה של דגימות לב ב-35% מהחולים שמתו כתוצאה מ-SARS. כמו כן, נצפה שללב שכבר חולה יש ביטוי מוגבר של קולטני mACE2 בניגוד ללב של אנשים בריאים. תהליך כניסה זה מצריך גם פרימה של חלבון S על ידי המארח סרין פרוטאז TMPRSS2, שהעיכוב שלו נמצא כתרופה פוטנציאלית. הוכח כי הפרעה בגליקוזילציה של חלבון S פוגעת בכניסה נגיפית, מה שמעיד על החשיבות של אינטראקציות בין גליקן לחלבון בתהליך. זה הוביל להשערה שהפחתת רמות ה-mACE2 בתאים עשויה לסייע במלחמה בזיהום. על פי מחקרים על עכברים, האינטראקציה של חלבון הספייק של נגיף הקורונה עם mACE2 גורמת לירידה ברמות ה-mACE2 בתאים באמצעות הפנמה ופירוק החלבון ומכאן עשויה לתרום לנזק בריאות. מצד שני, sACE2 הוכח כבעל השפעה מגנה מפני פגיעה בריאות הנגרמת על ידי וירוס, על ידי הגברת הייצור של מרחיב כלי הדם אנגיוטנסין 1-7. חוקרים שיערו ש-sACE2 (שנוצר במהלך השלב המגן, Protective Phase, של RAAS) מעורב בקשירה לאנגיוטנסין II ליצירת אנגיוטנסין I-7, המוריד את לחץ הדם על ידי הרחבת כלי הדם, ובנוסף, ACE2 חופשי ומסיס עשוי גם להיקשר לחלבוני נגיף קורונה, וכך להפוך את חלבוני הספייק של הקורונה ללא זמינים לקישור לאתרי mACE-2. אבל גם עם כמויות זעירות בלבד של mACE2, וירוס SARS-CoV-2 יכול להיכנס לתאים, אם האנזים TMPRSS2 קיים. מעכבי ACE וחוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II (ARBs) המשמשים לטיפול בלחץ דם גבוה הוכחו במחקרי מכרסמים כמגבירים את ביטוי ה-mACE2, ואולי משפיעים על חומרת זיהומי הקורונה. עם זאת, סקירה שיטתית ומטה-אנליזה שפורסמה ב-11 ביולי 2012, מצאה כי "שימוש במעכבי ACE נקשר להפחתה של 34% בסיכון לדלקת ריאות בהשוואה לקבוצת הביקורת". "הסיכון לדלקת ריאות הופחת גם בחולים שטופלו במעכבי ACE שהיו בסיכון גבוה לדלקת ריאות, בפרט אלו עם שבץ ואי ספיקת לב. שימוש במעכבי ACE נקשר גם לירידה בתמותה הקשורה לדלקת ריאות, אם כי התוצאות היו פחות מובהקות מאשר עבור הסיכון הכולל לדלקת ריאות." מחקר באפריל 2020 על חולים המאושפזים במחוז הוביי שבסין מצא שיעור תמותה של 3.7% עבור חולים עם יתר לחץ דם שנטלו מעכבי ACE או ARBs. זאת בהשוואה לשיעור תמותה של 9.8% עבור חולים המאושפזים עם יתר לחץ דם שאינם נוטלים תרופות כאלה, מה שמצביע על כך שמעכבי ACE ו-ARBs אינם מזיקים ועשויים לסייע נגד נגיף הקורונה. אין ראיות חותכות לגבי יתרון וחסרון של הפסקת טיפול במעכבי ACE או ARB בחולי COVID-19 עם יתר לחץ דם. עם זאת, אגודות מקצועיות וגופים רגולטוריים רבים המליצו להמשיך בטיפול סטנדרטי במעכבי ACE וב-ARB. רמות ACE2 בפלזמה מנבאות את הפרוגנוזה של COVID-19 בחולים מאושפזים. רמות גבוהות בפלזמה נמצאות בקורלציה עם תוצאות מחלה גרועות יותר. חולים עם לחץ דם גבוה או מחלת לב מראים רמות גבוהות של ACE2 בפלזמה. בהתחשב בתפקידו כקולטן הכניסה ל-SARS-CoV-2, ייתכן ששונות של ACE2 בקרב האוכלוסייה עשויה לתרום לרגישות הגנטית של הפרט ל-COVID-19. מחקרים דיווחו כי וריאנטים של ACE2 missense, שנוצרו במוטציית סלף, יכולים לשנות את זיקת הקישור של ACE2 לחלבון הספייק, וכתוצאה מכך את רגישותו לכניסת פסאודו-וירוס SARS-CoV-2. יש הנושאים גרסאות נדירות ב-ACE2 שיכולות להקנות עמידות לזיהום SARS-CoV-2. רמת הביטוי של ACE2 על פני התא היא גורם נוסף המשפיע על רגישות ויראלית וככל הנראה משפיע על טרופיזם הרקמה (tissue tropism) של הנגיף (טרופיזם של רקמות הוא טווח התאים והרקמות של מארח התומכים בצמיחה של פתוגן מסוים, כגון וירוס, חיידק או טפיל). גרסאות רבות של ACE2 הקשורות ל-COVID-19 משפיעות על ביטוי הנגיף. טרופיזם הרקמה של נגיף SARS-CoV-2 תלוי בהפצה ובביטוי של ACE2 ברקמות. לדוגמה, גרסאות גנטיות הממוקמות בכרומוזום X (rs190509934:C) נמצאו בקורלציה עם רמות ביטוי נמוכות יותר של אנזים ACE2. הדבר מוביל לכניסות וזיהומים רבים יותר של נגיף SARS-CoV-2. גרסאות אלו הראו ירידה של 37% בביטוי של החלבון והגנה רבה יותר מפני תוצאות חמורות - כשל נשימתי ומוות. נראה כי ACE2 אנושי רקומביננטי (rhACE2) הוא טיפול חדשני לתסמונת מצוקה נשימתית חריפה ומשפר את זרימת הדם הריאתית וריווי החמצן בחזירונים עם תסמונת מצוקה נשימתית חריפה הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד. זמן מחצית החיים של rhACE2 בבני אדם הוא כ-10 שעות, ותחילת הפעולה היא 30 דקות בנוסף למהלך השפעה של 24 שעות. יש ראיות לכך ש-rhACE2 עשוי להיות תרופה מבטיחה עבור אי סבילות למעכבי מערכת רנין-אנגיוטנסין קלאסיים (מעכבי RAS) או במחלות שבהן מוגבר אנגיוטנסין II במחזור הדם. מחקר במבחנה (אין ויטרו) שהתמקד בשלבים המוקדמים של זיהום מצא ש-ACE2 מסיס רקומביננטי אנושי ברמה קלינית (hrsACE2) הפחית את התאוששות SARS-CoV-2 מתאי vero בפקטור של 1,000-5,000. בעכבר המקביל, rsACE2 לא היה בעל השפעה כזו. מחקר זה מצביע על כך ש-rhsACE2 לא רק מחזיר את מערכת הרנין-אנגיוטנסין לאיזון כמו במחקרי תסמונת מצוקה נשימתית חריפה קודמים, אלא גם מאט ישירות את ההדבקה בנגיף זה - אולי כפתיון. מוטציות ACE2 הונדסו עם זיקה גבוהה עוד יותר לספייק של SARS-CoV-2 והוכחו כמנטרלים ביעילות את הנגיף במבחנה. מוטנט משולש ACE2 שהציג קישור ננומולרי לספייק (sACE2.v2.4), נמצא כחוסם כניסת תאי פסאודו-וירוס בשורות תאי ריאה אנושיים ומונע תסמונת מצוקה נשימתית חריפה המושרה על ידי SARS-CoV-2 במודל עכבר של ACE2. rhACE2 באינפוזיה נמצא בניסויים קליניים לטיפול בתסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS). rhACE2 נמצא בניסוי שלב II עבור COVID-19 חמור. SARS-CoV-2 § ביולוגיה מבנית "Gene: ACE2, angiotensin I converting enzyme 2". National Center for Biotechnology Information (NCBI). U.S. National Library of Medicine. 2020-02-28. Hikmet F, Méar L, Edvinsson Å, Micke P, Uhlén M, Lindskog C (ביולי 2020). "The protein expression profile of ACE2 in human tissues". Molecular Systems Biology. 16 (7): e9610. doi:10.15252/msb.20209610. PMC 7383091. PMID 32715618. {{cite journal}}: (עזרה) Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H (ביוני 2004). "Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis". The Journal of Pathology. 203 (2): 631–637. doi:10.1002/path.1570. PMC 7167720. PMID 15141377. {{cite journal}}: (עזרה) Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, Godbout K, Gosselin M, Stagliano N, et al. (בספטמבר 2000). "A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9". Circulation Research. 87 (5): E1–E9. doi:10.1161/01.RES.87.5.e1. PMID 10969042. {{cite journal}}: (עזרה) Keidar S, Kaplan M, Gamliel-Lazarovich A (בפברואר 2007). "ACE2 of the heart: From angiotensin I to angiotensin (1-7)". Cardiovascular Research. 73 (3): 463–469. doi:10.1016/j.cardiores.2006.09.006. PMID 17049503. {{cite journal}}: (עזרה) Wang W, McKinnie SM, Farhan M, Paul M, McDonald T, McLean B, et al. (באוגוסט 2016). "Angiotensin-Converting Enzyme 2 Metabolizes and Partially Inactivates Pyr-Apelin-13 and Apelin-17: Physiological Effects in the Cardiovascular System". Hypertension. 68 (2): 365–377. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892. PMID 27217402. {{cite journal}}: (עזרה) Chamsi-Pasha MA, Shao Z, Tang WH (במרץ 2014). "Angiotensin-converting enzyme 2 as a therapeutic target for heart failure". Current Heart Failure Reports. Springer Science and Business Media LLC. 11 (1): 58–63. doi:10.1007/s11897-013-0178-0. PMC 3944399. PMID 24293035. The discovery of ACE2 and its role in counteracting the effect of Ang-II through Ang(1-7) formation ... An imbalance in ACE2/Ang-(1–7) and ACE/Ang-II axes is critical in the development of cardiovascular diseases. The central role of ACE2, therefore, appears to counter ACE activity by reducing Ang-II bioavailability and increasing Ang(1-7) formation ... The use of RAS-modulating agents and molecules as novel therapeutic agents in hypertension and cardiovascular therapeutic research. {{cite journal}}: (עזרה) Chamsi-Pasha MA, Shao Z, Tang WH (במרץ 2014). "Angiotensin-converting enzyme 2 as a therapeutic target for heart failure". Current Heart Failure Reports. Springer Science and Business Media LLC. 11 (1): 58–63. doi:10.1007/s11897-013-0178-0. PMC 3944399. PMID 24293035. Studies with recombinant human ACE2 (rhACE2) have shown beneficial cardiac effects [18, 36]. rhACE2 has anti-fibrotic properties and can attenuate effect on systolic and diastolic dysfunction, presumably via Ang-II inhibition. {{cite journal}}: (עזרה) Mascolo A, Urbanek K, De Angelis A, Sessa M, Scavone C, Berrino L, et al. (במרץ 2020). "Angiotensin II and angiotensin 1-7: which is their role in atrial fibrillation?". Heart Failure Reviews. Springer Science and Business Media LLC. 25 (2): 367–380. doi:10.1007/s10741-019-09837-7. PMID 31375968. the possibility of using the A1-7 or ACE2 analogues, to enlarge current therapeutic options for AF, may represent an important field of research. {{cite journal}}: (עזרה) Lei Y, Zhang J, Schiavon CR, He M, Chen L, Shen H, et al. (באפריל 2021). "SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2". Circulation Research. 128 (9): 1323–1326. doi:10.1161/CIRCRESAHA.121.318902. PMC 8091897. PMID 33784827. {{cite journal}}: (עזרה) Kasmi Y, Khataby K, Souiri A (2019). "Coronaviridae: 100,000 Years of Emergence and Reemergence". In Ennaji MM (ed.). Emerging and Reemerging Viral Pathogens: Fundamental and Basic Virology Aspects of Human, Animal and Plant Pathogens. Vol. 1. Elsevier. p. 135. ISBN 978-0-12-819400-3. Turner AJ (2015). "Chapter 25: ACE2 Cell Biology, Regulation, and Physiological Functions". In Unger T, Ulrike M, Steckelings UM, dos Santos RA (eds.). The Protective Arm of the Renin Angiotensin System (RAS): Functional Aspects and Therapeutic Implications. Academic Press. pp. 185–189. doi:10.1016/B978-0-12-801364-9.00025-0. ISBN 978-0-12-801364-9. Lambert DW, Yarski M, Warner FJ, Thornhill P, Parkin ET, Smith AI, et al. (באוגוסט 2005). "Tumor necrosis factor-alpha convertase (ADAM17) mediates regulated ectodomain shedding of the severe-acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) receptor, angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2)". The Journal of Biological Chemistry. 280 (34): 30113–30119. doi:10.1074/jbc.M505111200. PMC 8062222. PMID 15983030. {{cite journal}}: (עזרה) Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. (בינואר 2014). "Angiotensin II induced proteolytic cleavage of myocardial ACE2 is mediated by TACE/ADAM-17: a positive feedback mechanism in the RAS". Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 66: 167–176. doi:10.1016/j.yjmcc.2013.11.017. PMID 24332999. {{cite journal}}: (עזרה) The Human Protein Atlas. "ACE2 protein expression summary". www.proteinatlas.org. נבדק ב-12 במאי 2021. {{cite web}}: (עזרה) Jackson CB, Farzan M, Chen B, Choe H (בינואר 2022). "Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 23 (1): 3–20. doi:10.1038/s41580-021-00418-x. PMC 8491763. PMID 34611326. {{cite journal}}: (עזרה) Hu Y, Liu L, Lu X (2021). "Regulation of Angiotensin-Converting Enzyme 2: A Potential Target to Prevent COVID-19?". Frontiers in Endocrinology. 12: 725967. doi:10.3389/fendo.2021.725967. PMC 8569797. PMID 34745001. Singh B, Singh D, Verma V, Yadav R, Kumar R (בדצמבר 2021). "Angiotensin-converting enzyme 2 as a potential therapeutic target for COVID-19: A review". Journal of Pharmaceutical Analysis. 12 (2): 215–220. doi:10.1016/j.jpha.2021.12.003. PMC 8677424. PMID 34934510. {{cite journal}}: (עזרה) Santos RA, Simoes e Silva AC, Maric C, Silva DM, Machado RP, de Buhr I, et al. (ביולי 2003). "Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (14): 8258–8263. Bibcode:2003PNAS..100.8258S. doi:10.1073/pnas.1432869100. PMC 166216. PMID 12829792. {{cite journal}}: (עזרה) Kowalczuk S, Bröer A, Tietze N, Vanslambrouck JM, Rasko JE, Bröer S (באוגוסט 2008). "A protein complex in the brush-border membrane explains a Hartnup disorder allele". FASEB Journal. 22 (8): 2880–2887. doi:10.1096/fj.08-107300. PMID 18424768. {{cite journal}}: (עזרה) Fairweather SJ, Bröer A, Subramanian N, Tumer E, Cheng Q, Schmoll D, et al. (באוקטובר 2015). "Molecular basis for the interaction of the mammalian amino acid transporters B0AT1 and B0AT3 with their ancillary protein collectrin". The Journal of Biological Chemistry. 290 (40): 24308–24325. doi:10.1074/jbc.M115.648519. PMC 4591816. PMID 26240152. {{cite journal}}: (עזרה) Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q (במרץ 2020). "Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2". Science. 367 (6485): 1444–1448. Bibcode:2020Sci...367.1444Y. doi:10.1126/science.abb2762. PMC 7164635. PMID 32132184. {{cite journal}}: (עזרה) Niu MJ, Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM (2008). "Loss of angiotensin-converting enzyme 2 leads to impaired glucose homeostasis in mice". Endocrine. 34 (1–3): 56–61. doi:10.1007/s12020-008-9110-x. PMID 18956256. Putnam K, Shoemaker R, Yiannikouris F, Cassis LA (במרץ 2012). "The renin-angiotensin system: a target of and contributor to dyslipidemias, altered glucose homeostasis, and hypertension of the metabolic syndrome". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 302 (6): H1219–H1230. doi:10.1152/ajpheart.00796.2011. PMC 3311482. PMID 22227126. {{cite journal}}: (עזרה) Fehr AR, Perlman S (2015). "Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis". Coronaviruses. Methods in Molecular Biology. Vol. 1282. Springer New York. pp. 1–23. doi:10.1007/978-1-4939-2438-7_1. ISBN 978-1-4939-2437-0. PMC 4369385. PMID 25720466. Many α-coronaviruses utilize aminopeptidase N (APN) as their receptor, SARS-CoV and HCoV-NL63 use angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as their receptor, MHV enters through CEACAM1, and the recently identified MERS-CoV binds to dipeptidyl-peptidase 4 (DPP4) to gain entry into human cells (See Table 1 for a list of known CoV receptors). Li F (באוקטובר 2013). "Receptor recognition and cross-species infections of SARS coronavirus". Antiviral Research. 100 (1): 246–254. doi:10.1016/j.antiviral.2013.08.014. PMC 3840050. PMID 23994189. {{cite journal}}: (עזרה) Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, et al. (באוגוסט 2005). "A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury". Nature Medicine. 11 (8): 875–879. doi:10.1038/nm1267. PMC 7095783. PMID 16007097. {{cite journal}}: (עזרה) "What are the official names of the disease and the virus that causes it?". Q&A on coronaviruses. World Health Organization. ארכיון מ-5 במרץ 2020. נבדק ב-22 בפברואר 2020. {{cite web}}: (עזרה) Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. (במרץ 2020). "A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin". Nature. 579 (7798): 270–273. Bibcode:2020Natur.579..270Z. doi:10.1038/s41586-020-2012-7. PMC 7095418. PMID 32015507. {{cite journal}}: (עזרה) Xu X, Chen P, Wang J, Feng J, Zhou H, Li X, et al. (במרץ 2020). "Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission". Science China Life Sciences. 63 (3): 457–460. doi:10.1007/s11427-020-1637-5. PMC 7089049. PMID 32009228. {{cite journal}}: (עזרה) "COVID-19 Vaccine Will Close in on the Spikes". DNA Science Blog. Public Library of Science. 2020-02-20. ארכיון מ-2020-02-22. נבדק ב-2020-02-22. Zipeto D, Palmeira JD, Argañaraz GA, Argañaraz ER (2020). "ACE2/ADAM17/TMPRSS2 Interplay May Be the Main Risk Factor for COVID-19". Frontiers in Immunology. 11: 576745. doi:10.3389/fimmu.2020.576745. PMC 7575774. PMID 33117379. Wang H, Yang P, Liu K, Guo F, Zhang Y, Zhang G, Jiang C (בפברואר 2008). "SARS coronavirus entry into host cells through a novel clathrin - and caveolae-independent endocytic pathway". Cell Research. 18 (2): 290–301. doi:10.1038/cr.2008.15. PMC 7091891. PMID 18227861. {{cite journal}}: (עזרה) Millet JK, Whittaker GR (באפריל 2018). "Physiological and molecular triggers for SARS-CoV membrane fusion and entry into host cells". Virology. 517: 3–8. doi:10.1016/j.virol.2017.12.015. PMC 7112017. PMID 29275820. {{cite journal}}: (עזרה) Hansen SB, Yuan Z (במרץ 2023). "Getting in on the action: New tools to see SARS-CoV-2 infect a cell". Cell Chemical Biology. 30 (3): 233–234. doi:10.1016/j.chembiol.2023.02.010. PMC 10018748. PMID 36931249. {{cite journal}}: (עזרה) Oudit GY, Kassiri Z, Jiang C, Liu PP, Poutanen SM, Penninger JM, Butany J (ביולי 2009). "SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS". European Journal of Clinical Investigation. 39 (7): 618–625. doi:10.1111/j.1365-2362.2009.02153.x. PMC 7163766. PMID 19453650. {{cite journal}}: (עזרה) Rathore SS, Rojas GA, Sondhi M, Pothuru S, Pydi R, Kancherla N, et al. (בנובמבר 2021). "Myocarditis associated with Covid-19 disease: A systematic review of published case reports and case series". International Journal of Clinical Practice. 75 (11): e14470. doi:10.1111/ijcp.14470. PMID 34235815. {{cite journal}}: (עזרה) Akhmerov A, Marbán E (במאי 2020). "COVID-19 and the Heart". Circulation Research. 126 (10): 1443–1455. doi:10.1161/CIRCRESAHA.120.317055. PMC 7188058. PMID 32252591. {{cite journal}}: (עזרה) "Understanding Glycans in COVID-19 Drug Design". Genetic Engineering and Biotechnology News (באנגלית אמריקאית). 1 באפריל 2020. נבדק ב-2020-05-18. {{cite web}}: (עזרה) Imai Y, Kuba K, Penninger JM (במאי 2008). "The discovery of angiotensin-converting enzyme 2 and its role in acute lung injury in mice". Experimental Physiology. 93 (5): 543–548. doi:10.1113/expphysiol.2007.040048. PMC 7197898. PMID 18448662. {{cite journal}}: (עזרה) Jia H (בספטמבר 2016). "Pulmonary Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) and Inflammatory Lung Disease". Shock. 46 (3): 239–248. doi:10.1097/SHK.0000000000000633. PMID 27082314. Once SARS-CoV binds to its receptor, the abundance on the cell surface, mRNA expression and the enzymatic activity of ACE2 are significantly reduced. ... These effects are, in part, due to enhanced shedding/internalizing processes. ... The spike protein binds to ACE2 and subsequently down regulated ACE2 protein expression and resulted in worsened acid aspiration pneumonia {{cite journal}}: (עזרה) Harrison AG, Lin T, Wang P (בדצמבר 2020). "Mechanisms of SARS-CoV-2 Transmission and Pathogenesis". Trends in Immunology. 41 (12): 1100–1115. doi:10.1016/j.it.2020.10.004. PMC 7556779. PMID 33132005. {{cite journal}}: (עזרה) Nicholls J, Peiris M (באוגוסט 2005). "Good ACE, bad ACE do battle in lung injury, SARS". Nature Medicine. 11 (8): 821–822. doi:10.1038/nm0805-821. PMC 7095949. PMID 16079870. {{cite journal}}: (עזרה) Diaz JH (במאי 2020). "Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19". Journal of Travel Medicine. 27 (3). doi:10.1093/jtm/taaa041. PMC 7184445. PMID 32186711. {{cite journal}}: (עזרה) Caldeira D, Alarcão J, Vaz-Carneiro A, Costa J (ביולי 2012). "Risk of pneumonia associated with use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: systematic review and meta-analysis". BMJ. 345 (jul11 1): e4260. doi:10.1136/bmj.e4260. PMC 3394697. PMID 22786934. Our results suggest an important role of ACE inhibitors, but not ARBs, in reducing the risk of pneumonia. These data may discourage the withdrawal of ACE inhibitors in some patients with tolerable adverse events (namely, cough) who are at particularly high risk of pneumonia. ACE inhibitors also lowered the risk of pneumonia related mortality, mainly in patients with established disease, but the robustness of the evidence was weaker. {{cite journal}}: (עזרה) Zhang P, Zhu L, Cai J, Lei F, Qin JJ, Xie J, et al. (ביוני 2020). "Association of Inpatient Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19". Circulation Research. 126 (12): 1671–1681. doi:10.1161/CIRCRESAHA.120.317134. PMC 7265882. PMID 32302265. {{cite journal}}: (עזרה) Patel AB, Verma A (במאי 2020). "COVID-19 and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: What Is the Evidence?". JAMA. 323 (18): 1769–1770. doi:10.1001/jama.2020.4812. PMID 32208485. {{cite journal}}: (עזרה) "Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers". European Society of Cardiology (ESC). 13 במרץ 2020. {{cite web}}: (עזרה) "EMA advises continued use of medicines for hypertension, heart or kidney disease during COVID-19 pandemic". European Medicines Agency (EMA). 27 במרץ 2020. {{cite web}}: (עזרה) "HFSA/ACC/AHA Statement Addresses Concerns Re: Using RAAS Antagonists in COVID-19". American College of Cardiology (ACC). 27 במרץ 2020. {{cite web}}: (עזרה) Kragstrup TW, Singh HS, Grundberg I, Nielsen AL, Rivellese F, Mehta A, et al. (2021). "Plasma ACE2 predicts outcome of COVID-19 in hospitalized patients". PLOS ONE. 16 (6): e0252799. Bibcode:2021PLoSO..1652799K. doi:10.1371/journal.pone.0252799. PMC 8177449. PMID 34086837. Cao Y, Li L, Feng Z, Wan S, Huang P, Sun X, et al. (2020-02-24). "Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations". Cell Discovery. 6 (1): 11. doi:10.1038/s41421-020-0147-1. PMC 7040011. PMID 32133153. Li J, Wang Y, Liu Y, Zhang Z, Zhai Y, Dai Y, et al. (בפברואר 2022). "Polymorphisms and mutations of ACE2 and TMPRSS2 genes are associated with COVID-19: a systematic review". European Journal of Medical Research. 27 (1): 26. doi:10.1186/s40001-022-00647-6. PMC 8861605. PMID 35193695. {{cite journal}}: (עזרה) Suryamohan K, Diwanji D, Stawiski EW, Gupta R, Miersch S, Liu J, et al. (באפריל 2021). "Human ACE2 receptor polymorphisms and altered susceptibility to SARS-CoV-2". Communications Biology. 4 (1): 475. doi:10.1038/s42003-021-02030-3. PMC 8041869. PMID 33846513. {{cite journal}}: (עזרה) Santos TM, Lisboa AB, Rodrigues W, Gomes H, Abrahão J, Del-Bem LE (בפברואר 2022). "Human variation in the protein receptor ACE2 affects its binding affinity to SARS-CoV-2 in a variant-dependent manner". Journal of Biomolecular Structure & Dynamics. 41 (7): 2947–2955. doi:10.1080/07391102.2022.2042387. PMID 35196964. {{cite journal}}: (עזרה) MacGowan SA, Barton MI, Kutuzov M, Dushek O, van der Merwe PA, Barton GJ (במרץ 2022). "Missense variants in human ACE2 strongly affect binding to SARS-CoV-2 Spike providing a mechanism for ACE2 mediated genetic risk in Covid-19: A case study in affinity predictions of interface variants". PLOS Computational Biology. 18 (3): e1009922. Bibcode:2022PLSCB..18E9922M. doi:10.1371/journal.pcbi.1009922. PMC 8920257. PMID 35235558. {{cite journal}}: (עזרה) Shukla N, Roelle SM, Suzart VG, Bruchez AM, Matreyek KA (ביולי 2021). "Mutants of human ACE2 differentially promote SARS-CoV and SARS-CoV-2 spike mediated infection". PLOS Pathogens. 17 (7): e1009715. doi:10.1371/journal.ppat.1009715. PMC 8284657. PMID 34270613. {{cite journal}}: (עזרה) Oudit GY, Wang K, Viveiros A, Kellner MJ, Penninger JM (במרץ 2023). "Angiotensin-converting enzyme 2-at the heart of the COVID-19 pandemic". Cell. 186 (5): 906–922. doi:10.1016/j.cell.2023.01.039. PMC 9892333. PMID 36787743. {{cite journal}}: (עזרה) Niemi ME, Daly MJ, Ganna A (בספטמבר 2022). "The human genetic epidemiology of COVID-19". Nature Reviews. Genetics. 23 (9): 533–546. doi:10.1038/s41576-022-00478-5. PMC 9060414. PMID 35501396. {{cite journal}}: (עזרה) Colafella KM, Uijl E, Danser J (2019). "Interference With the Renin–Angiotensin System (RAS): Classical Inhibitors and Novel Approaches". Encyclopedia of Endocrine Diseases. Elsevier. pp. 523–530. doi:10.1016/b978-0-12-801238-3.65341-2. ISBN 978-0-12-812200-6. Monteil V, Kwon H, Prado P, Hagelkrüys A, Wimmer RA, Stahl M, et al. (במאי 2020). "Inhibition of SARS-CoV-2 Infections in Engineered Human Tissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2". Cell. 181 (4): 905–913.e7. doi:10.1016/j.cell.2020.04.004. PMC 7181998. PMID 32333836. {{cite journal}}: (עזרה) Chan KK, Dorosky D, Sharma P, Abbasi SA, Dye JM, Kranz DM, et al. (בספטמבר 2020). "Engineering human ACE2 to optimize binding to the spike protein of SARS coronavirus 2". Science. 369 (6508): 1261–1265. Bibcode:2020Sci...369.1261C. doi:10.1126/science.abc0870. PMC 7574912. PMID 32753553. {{cite journal}}: (עזרה) Zhang L, Dutta S, Xiong S, Chan M, Chan KK, Fan TM, et al. (במרץ 2022). "Engineered ACE2 decoy mitigates lung injury and death induced by SARS-CoV-2 variants". Nature Chemical Biology. 18 (3): 342–351. doi:10.1038/s41589-021-00965-6. PMC 8885411. PMID 35046611. {{cite journal}}: (עזרה) Khan A, Benthin C, Zeno B, Albertson TE, Boyd J, Christie JD, et al. (בספטמבר 2017). "A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome". Critical Care. 21 (1): 234. doi:10.1186/s13054-017-1823-x. PMC 5588692. PMID 28877748. {{cite journal}}: (עזרה) "Apeiron Biologics moves forward with APN01 for treatment of COVID-19". www.thepharmaletter.com. נבדק ב-3 באפריל 2020. {{cite news}}: (עזרה) מדיה וקבצים בנושא ACE2 בוויקישיתוף Angiotensin-converting enzyme 2 in Membranome database 3D structure of complex of a neurotransmitter sodium symporter B(0)AT1, ACE2, and SARS-CoV-2 receptor-binding domain in OPM database