טראזודון

טראזודון (באנגלית: Trazodone), הידועה גם בשמה המסחרי טרזודיל (Trazodil) היא תרופה נוגדת דיכאון, המשמשת לטיפול בהפרעת דיכאון קליני, הפרעות חרדה ונדודי שינה. התרופה היא תרכובת פניל-פיפרזין מקבוצת SARI (אנ'). התרופה נלקחת דרך הפה. התרופה אסורה לנשים בהריון או בזמן הנקה. לטראזודון יש השפעות מרגיעות. תופעות הלוואי השכיחות כוללות: פה יבש, תחושת עילפון, תת-לחץ דם תנוחתי, הקאות וכאבי ראש. תופעות לוואי חמורות יותר עשויות לכלול: התאבדות, מאניה, הפרעת קצב לב ופריאפיזם. טראזודון אושרה לשימוש רפואי בארצות הברית בשנת 1981. בשנת 2022 דורגה במקום ה-18 בארצות הברית ברשימת תרופות המרשם הנפוצות, עם מעל 27 מיליון מרשמים עבורה. השימוש העיקרי בטראזודון הוא טיפול בדיכאון חד קוטבי עם או בלי חרדה. ממחקרים שונים עלה שהיעילות נוגדת הדיכאון של טראזודון דומה לזו של אמיטריפטילין, דוקספין ומיאנסרין. לטראזודון יש פעילות אנטיכולינרגית מינימלית, ולכן הוא מתאים במיוחד לטיפול בחולים גריאטריים הסובלים מדיכאון. בשלושה מחקרים כפולי-סמיות נמצא שלטראזודון יעילות נוגדת דיכאון הדומה לזו של תרופות נוגדות דיכאון אחרות בחולים גריאטריים. אחת מתופעת הלוואי השכיחות של הטראזודון היא תת-לחץ דם תנוחתי, תופעה היכולה להוביל לסחרחורת ולנפילה, וכך עלולה להיות מסוכנת דווקא עבור חולים קשישים. תופעת לוואי זו, יחד עם סדציה, הופכת לעיתים קרובות את הטראזודון לפחות מתאימה לקשישים, אך יש מחקרים התומכים בהעדפת טראזודון על פני תרופות אחרות כמו אמיטריפטילין דווקא לאוכלוסייה של הקשישים. למרות חילוקי הדעות הטראזודון נמצאת בשימוש נרחב גם בקרב חולים גריאטריים הסובלים מדיכאון, מאגיטציה חמורה ונדודי שינה. טראזודון במינון נמוך משמשת לטיפול בנדודי שינה ומחקר רוחב המסכם 45 מאמרים שונים סיכם כי היא יעילה ובטוחה להתוויה זו, אם כי אינה מאושרת למטרה זו על ידי מנהל התרופות האמריקאי ולכן נחשבת "אוף לייבל". טראזודון משפיעה על רמת הסרוטנין ועל תפקוד ההיסטמין במוח ועל ידי הגדלת השפעתם של כימיקלים אלו במוח, טראזודון עוזרת להרדמות מהירה, להפחתת יקיצות ליליות ולהארכת משך השינה. טראזודון מתאימה לטיפול בנדודי שינה הקשורים לתרופות נוגדות דיכאון. במקרה כזה בנוסף לטיפול בנדודי השינה היא מחזקת את הטיפול נוגד הדיכאון. טראזודון ניתנת בתכיפות גבוהה כתרופה לנדודי שינה, בתחילת שנות ה-2000 הייתה זו התרופה השנייה ברשימת התרופות שנרשמו לנדודי שינה, וזה אף על פי שרוב המחקרים על טראזודון לטיפול בהפרעות שינה היו באנשים הסובלים מדיכאון. בטיפול בהפרעות שינה טראזודון נמצאת בקו הטיפול הראשון בגלל ההשפעה הטובה שיש לה על השינה ובכלל זה השפעתה הטובה על מבנה השינה והיעדר השפעות אנטיכולינרגיות. היא יעילה במיוחד לאינסומניה הנגרמת על ידי דיכאון או שימוש בתרופות. על אף היתרונות של הטראזודון בטיפול בהפרעות שינה ייתכנו תופעות לוואי כגון: אי שקט נפשי בבקר, ישנוניות בשעות היום, ליקויים קוגניטיביים ומוטוריים ותת לחץ דם תנוחתי. טראזודון יכולה לחזק זקפה הנגרמת מגירוי מיני ולכן יכולה לשמש להארכת זמן הזקפה בחלק מהגברים הסובלים מהפרעה בזקפה. טראזודון גם מקושרת לסיכון מוגבר לפריאפיזם. למרות שטראזודון אושרה לשימוש רק כנגד דיכאון קליני, לעיתים קרובות היא משמשת מחוץ להתוויה לטיפול בהפרעות חרדה כמו: הפרעת חרדה מוכללת, הפרעת פאניקה, הפרעת דחק פוסט-טראומטית והפרעה טורדנית-כפייתית. השימוש בטראזודון בהפרעות חרדה עדיין לא נחקר ואינו בהתוויה חד משמעית. נראה שהיתרונות לטיפול בטראזודון בהפרעה טורדנית כפייתית הם מתונים. טראזודון שימשה לטיפול בהפרעות שינה ובסיוטים הקשורים בהפרעה פוסט טראומטית. טראזודון גם נמצאה יעילה כטיפול כנגד המתח והחרדה הקשורים לחרדה מוכללת (GAD). טראזודון יכולה לשמש כחיזוק לנוגדי דיכאון מקבוצות התרופות המעכבות ספיגה חוזרת סלקטיבית של סרוטונין (SSRI) ומעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין (SNRI) ובכך להקטין את שכיחות תופעות הלוואי. טראזודון יכולה להיות שימושית להקטנת האגיטציה אצל ילדים הסובלים מאגיטציה חמורה עם מגבלות התפתחותיות. טראזודון נמצאה יעילה במבוגרים עם דמנציה. נעשה שימוש בטראזדודון כנגד דיכאון בפציינטים עם סכיזופרניה. טראזודון שימשה לטיפול בדיכאון קצר טווח בחולי סכיזופרניה, לטיפול בחרדה וכטיפול משלים בהתמכרות לאלכוהול. מנגנון תגובות דחק (סטרס) ומערכות הגוף המושפעות על ידו זהות בבני אדם וברפואה ווטרינרית. ישנן עדויות לשימוש בטראזודון לטיפול בכלבים וחתולים על מנת להפחית חרדה ודחק, לשפר שינה ולייצור סדציה, אם כי במחקר משנת 2018, לסלי סין טוענת כי עדיין נדרש מחקר נוסף בנושא תופעות לוואי, השפעה לאורך זמן ומשטר הטיפול האופטימלי. טראזודון היא מעכבת חלשת של ספיגה חוזרת של סרוטונין ואנטגוניסטית חזקה של קולטני סרוטונין 5-HT2A ו-5-HT2C. לטראזודון יש מטבוליט פעיל - mCPP. המטבוליט הוא אגוניסט של קולטני 5-HT2C. ההשפעות השליליות של טראזודון מתווכות בחלקן על ידי α1-אנטגוניזם של קולטן אדרנרגי. טראזודון פותחה באיטליה, בשנות ה-60, על ידי מעבדות המחקר של אנג'ליני, כתרופה נוגדת דיכאון מהדור השני. היא פותחה על פי השערת הכאב הנפשי, אשר נבעה ממחקר על חולים ואשר שיערה כי דיכאון מג'ורי קשור לירידה בסף הכאב. בניגוד לרוב התרופות נוגדות הדיכאון האחרות שהיו זמינות בזמן פיתוחה, לטראזודון השפעה מינימלית על קולטנים כולינרגיים מוסקריניים. טראזודון קיבלה פטנט ושווקה במדינות רבות בכל רחבי העולם, ואושרה על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA) בשנת 1981. זו התרופה נוגדת הדיכאון הראשונה שאינה טריציקלית (שאינה מעכבת מונואמין אוקסידז) שאושרה בארצות הברית. טראזודון עוברת מטבוליזם בכבד על ידי האנזים CYP3A4 (אנ') המצוי בעיקר בכבד ובמעי. תרופות שמעכבות CYP3A4 יכולות להעלות את רמות הטראזודון ובעיקר את המטבוליט העיקרי שלו mCPP, דבר שיכול להוביל לעליה בתופעות הלוואי. שילוב בין טראזודון ותרופות נגד דיכאון ממשפחת מעכבי מונואמין אוקסידאז כמו פנלזין, סלג'ילין ולינזוליד (או נטילה בלא להמתין כשבועיים בין השניים) נחשב כמעלה את הסיכון לתסמונת סרוטונין, תסמונת מסכנת חיים. מחשש לתסמונת סרוטונין, יש להיזהר במתן משולב של טראזודון עם תרופות מעלות סרוטונין אחרות, כמו: בוספירון, פנטאניל, ליתיום, ליפטופאן, ותרופות נגד מיגרנה. טראזודון ניתנת לעיתים קרובות בשילוב עם תרופות נוגדות דיכאון אחרות למשל - מעכבי ספיגה חוזרת סלקטיביים של סרוטונין (SSRI) או מעכבי ספיגה של נוראפינפרין וסרוטונין (SNRI), כדי להגביר את השפעתם כנוגדות דיכאון וחרדה ולהפחית תופעות לוואי כמו הפרעות בתפקוד המיני, חרדה ונדודי שינה. תרופות אלו משפיעות על רמת הסרוטונין כחלק ממנגנון הפעולה שלהן וכך גם הטראזודון ולכן השילוב מעלה את הסיכון להרעלת סרוטינין. תרופות נוגדות דיכאון ממשפחת נוגדי דיכאון טריציקלים (כמו אמיטריפטילין), תרופות מעכבות מונואמין אוקסידאז (כמו סלג'ילין) וכן אופיואידים - כולן מעלות במנגנון הפעולה שלהן את הסרוטונין וכך מעלות את הסיכון להרעלת סרוטינין כשהן נלקחות יחד עם טראזודון. שילוב טראזודון עם תרופות נגד דיכאון מסוג מעכבי ספיגה חוזרת סלקטיביים של סרוטונין ומעכבי ספיגה חוזרת של נוראפינפרין וסרוטונין יכולות להעלות את הסיכון לדימומים. יש תרופות שעלולות לחסום אנזימי כבד האחראים על פירוק הטראזודון, וכך מעלות את רמת הטראזודון בדם, כמו אינטרקונזול או פלוקונאזול. שילוב עמן מעלה את הסיכון לתופעות לוואי. ידועה אינטראקציה עם תרופות נוגדות דיכאון אחרות, למשל פלואוקסיטין כן ידועה אינטראקציה עם תרופות הגורמות להארכה של מרווח QT באק"ג, כמו תרופות לטיפול בהפרעת קצב, אבל גם תרופות לטיפול בסכיזופרניה ופסיכוזה, תרופות נוגדות דיכאון ותרופות נגד מלריה. ידועה אינטראקציה עם אנטיביוטיקה ממשפחת המקרולידים, לדוגמה קלריתרומיצין ואריתרומיצין. ידועה אינטראקציה עם תרופות לטיפול בנשאי HIV. גלולות למניעת הריון מפחיתות את רמת הטראזודון בדם ולכן יכולות לפגוע ביעילות הטיפול בעזרת תרופה זו. מספר תרופות נגד פירכוסים כמו פניטואין, קרבמזפין ופנוברביטון יכולות לפגוע ביעילות הטיפול בטראזודון כיוון שהן פועלות להפחתת המינון שלו בדם. תרופה נגד דיכאון המופקת מן הצמח פרע מנוקב (היפריקום פרפורטום) גם היא יכולה להפחית מיעילותה של טראזודון. מגוון תרופות נגד דיכאון, טרמדול נגד כאבים, תרופות מיגרנה ממשפחת הטריפטנים, תרופות נגד בחילות כמו אונדנסטרון ותרופות נגד פסיכוזה יכולות לקיים אינטראקציה עם טראזודון ובכך להגביר את הסיכון להרעלת סרוטינין. תרופות שונות נגד מחלת פרקינסון יכולות להעלות את הסיכון ללחץ דם נמוך. תרופות מדללות דם או נוגדות קרישה כמו קומדין (וארפרין) מעלות את הסיכון לדימומים, החל בדימום מהאף וכלה בדם בצואה או בשתן. תרופות הרדמה ותרופות להרפיית שרירים גם הן בעלות אינטראקציה עם טראזודון. תרופות נגד פסיכוזה, תרופות לטיפול בהפרעות שינה כמו ברוטיזולם וזופידם, תרופות נגד אלרגיות כמו לורטדין ובנדריל או תרופות נגד חרדה ממשפחת הבנזודיאזפינים, כמו קלונזפם הנלקחות יחד עם טראזודון יכולות להעלות את הסיכון לישנוניות, והאחרונות גם מעלות סיכון לסחרחורת, חולשה, בלבול, בעיות קואורדינציה, ישנוניות ואף נשימה איטית היכולה להוביל לתסמונת מנת יתר. גם אופיואידים, ברביטורטים, תרופות לחץ דם, מרפי שרירים ואפילו מלטונין המשולבים עם טראזודון יכול לגרום לישנוניות יתר. מתן טראזודון במקביל לתרופות המורידות לחץ דם מעלה את הסיכון לתת לחץ דם בעמידה. תרופות היכולות להשפיע על קצב הלב, כמו אמיודארון או כלורפרומאזין יכולות להעלות את הסיכון להפרעות קצב כאשר הן נלקחות יחד עם טראזודון. גם תרופות ללא מרשם כמו נוגדי דלקת שאינם סטרואידים ממשפחת NSAID כמו איבופרופין ונפרוקסן מעלות את הסיכון לדימומים כשהן משולבות עם טראזודון. לעומת זאת, לא ידועה אינטראקציה בין פרצטמול לבין טראזודון. טראזודון מחזק השפעות של דיכוי מערכת העצבים המרכזית של תרופות ואלכוהול. שתיית אלכוהול מעלה את הסיכון לישנוניות, לסחרחורות ולפירכוסים, ואף לבעיות לב. טראזודון יכולה להעלות רמות של דיגוקסין ופניטואין, מה שעלול לגרום הרעלת דיגוקסין הכוללת בחילות, הקאות ושילשולים ואף לבעיות לב מסכנות חיים המתחילות בבלבול, סחרחורות ועד אבדן הכרה. תופעות הלוואי השכיחות בטיפול בטראזודן הן: סדציה, תת-לחץ דם תנוחתי (orthostatic hypotension), סחרחורת, כאב ראש ובחילה. תופעות לוואי אפשריות נוספות הן: יובש בפה, אי שקט בבטן. אין קשר לתופעות אנטיכולינרגיות כמו: עצירת שתן, עליה במשקל, עצירות. דווח על מקרים בודדים של קשר בין טראזודון להפרעות קצב באנשים עם הפרעה קודמת בקצב לב (התכווצויות חדריות מוקדמות או צניחה של המסתם הצניפי. נויטרופניה עלולה להתפתח אך לרוב ללא משמעות קלינית. במקרה שאדם מטופל בטראזודון סובל מכאב גרון או חום יש לשקול אפשרות של נויטרופניה. טראזודון יכולה לגרום לתת-לחץ דם תנוחתי במהלך 4-6 שעות מלקיחת התרופה. הסיכון עולה כשלוקחים במקביל תרופות המורידות את לחץ הדם, או במקרה שהמינון גבוה ונלקח ללא מזון. מתן טראזודון עם מזון מאט את הספיגה ומוריד את שיא הריכוז בפלזמה, וכך מוריד את הסיכון לתת-לחץ דם תנוחתי. פריאפיזם היא זקפה ממושכת בהיעדר גירוי מיני. מדובר במצב רפואי מתמשך, בדרך כלל כואב, הנחשב למצב חירום רפואי. תופעת לוואי נדירה זו מתרחשת אחת ל-100,000 גברים המטופלים בטראזודון. לרוב היא מופיעה בחודש הראשון לטיפול, אך יכולה להתרחש עד 18 חודשים מתחילת הטיפול. פריאפיזם יכולה לקרות בכל מינון. במקרים אלו יש להפסיק את הטיפול בטראזודון. זקפה כואבת או כזו הנמשכת מעל שעה היא סימן לכך שיש להפסיק את הטיפול מיידית ולבצע הערכה רפואית. בטיפול חירום הצעד הראשון הוא הזרקה של אלפא1 אגוניסט אדרנרגי, כמו מטרמינול (Metaraminol) או אפינפרין (Epinephrine) לבסיס הפין. התערבות כירורגית נדרשת בכשליש מהמקרים. במקרים מסוימים נגרם נזק קבוע לתפקוד בזקפה או אפילו אימפוטנציה. השימוש בטראזודון אסור לנשים הרות או מניקות. יש לתת בזהירות לאנשים עם בעיה בתפקודי כבד או תפקודי כליה. תרופות נוגדות דיכאון מדיה וקבצים בנושא טראזודון בוויקישיתוף מדריכים רפואיים: טרזודיל, באתר קופת חולים כללית שימוש המוגדר "אוף לייבל" הוא שימוש בתרופה שלא לטיפול במחלה או במצב הרפואי המקוריים שעבורם פותחה TraZODone Monograph for Professionals, Drugs.com (באנגלית) Lemke TL, Williams DA (2008). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. p. 586. ISBN 978-0-7817-6879-5. R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 640 British national formulary: BNF 69 (69th ed.). British Medical Association. 2015. pp. 257–58. ISBN 978-0-85711-156-2. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022411s008lbl.pdf R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kapock's Sylan & Sadnopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 638 The Top 300 of 2022, clincalc.com (באנגלית) Trazodone - Drug Usage Statistics, ClinCalc DrugStats Database | 2013 - 2022, clincalc.com (באנגלית) DESYREL® (trazodone HCl), dailymed.nlm.nih.gov, ‏מרץ 2013 (באנגלית) G. Beaumont, M. Gringras, S.I. Ankier, Trazodone and Mianserin in General Practice, Psychopathology 17, 2010-02-05, עמ' 24–29 doi: 10.1159/000284089 M. Hecht Orzack, J. O. Cole, L. Friedman, M. Bird, J. McEachern, Weight changes in antidepressants: a comparison of amitriptyline and trazodone, Neuropsychobiology 15 Suppl 1, 1986, עמ' 28–30 doi: 10.1159/000118237 R. N. Brogden, R. C. Heel, T. M. Speight, G. S. Avery, Trazodone: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Use in Depression and Anxiety, Drugs 21, 1981-06-01, עמ' 401–429 doi: 10.2165/00003495-198121060-00001 (באנגלית) Kimberley Ruxton, Richard J Woodman, Arduino A Mangoni, Drugs with anticholinergic effects and cognitive impairment, falls and all-cause mortality in older adults: A systematic review and meta-analysis, British Journal of Clinical Pharmacology 80, 2015-08, עמ' 209–220 doi: 10.1111/bcp.12617 (באנגלית) M. Burns, H. Moskowitz, J. Jaffe, A comparison of the effects of trazodone and amitriptyline on skills performance by geriatric subjects, The Journal of Clinical Psychiatry 47, 1986-05, עמ' 252–254 Andrea Fagiolini, Ana González Pinto, Kamilla Woznica Miskowiak, Pedro Morgado, Allan H Young, Eduard Vieta, Trazodone in the Management of Major Depression Among Elderly Patients with Dementia: A Narrative Review and Clinical Insights, Neuropsychiatric Disease and Treatment 19, 2023-12-21, עמ' 2817–2831 doi: 10.2147/NDT.S434130 Karim Yahia Jaffer, Tiffany Chang, Brigitte Vanle, Jonathan Dang, Alexander J. Steiner, Natalie Loera, Marina Abdelmesseh, Itai Danovitch, Waguih William Ishak, Trazodone for Insomnia: A Systematic Review, Innovations in Clinical Neuroscience 14, 2017-08-01, עמ' 24–34 (באנגלית) Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E, Zornberg G, Rosenthal M, Trazodone for antidepressant-associated insomnia, American Journal of Psychiatry 151, 1994-07, עמ' 1069–1072 doi: 10.1176/ajp.151.7.1069 Rafael Pelayo, Suzanne M. Bertisch, Charles M. Morin, John W. Winkelman, Phyllis C. Zee, Andrew D. Krystal, Should Trazodone Be First-Line Therapy for Insomnia? A Clinical Suitability Appraisal, Journal of Clinical Medicine 12, 2023-04-18, עמ' 2933 doi: 10.3390/jcm12082933 R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 639 Wallace B. Mendelson, A Review of the Evidence for the Efficacy and Safety of Trazodone in Insomnia, The Journal of Clinical Psychiatry 66, 2005-04-15, עמ' 18294 Robert E. Pyke, Trazodone in Sexual Medicine: Underused and Overdosed?, Sexual Medicine Reviews 8, 2020-04-01, עמ' 206–216 doi: 10.1016/j.sxmr.2018.08.003 (באנגלית) Hani Raoul Khouzam, A review of trazodone use in psychiatric and medical conditions, Postgraduate Medicine 129, 2017-01-02, עמ' 140–148 doi: 10.1080/00325481.2017.1249265 (באנגלית) Letizia Bossini, Ilaria Casolaro, Despoina Koukouna, Federica Cecchini, Andrea Fagiolini, Off-label uses of trazodone: a review, Expert Opinion on Pharmacotherapy 13, 2012-08, עמ' 1707–1717 doi: 10.1517/14656566.2012.699523 (באנגלית) Letizia Bossini, Anna Coluccia, Ilaria Casolaro, Jim Benbow, Giovanni Amodeo, Riccardo De Giorgi, Andrea Fagiolini, Off-Label Trazodone Prescription: Evidence, Benefits and Risks, Current Pharmaceutical Design 21, עמ' 3343–3351 doi: 10.2174/1381612821666150619092236 (באנגלית) Sara H. Lefman, Jennifer E. Prittie, Psychogenic stress in hospitalized veterinary patients: Causation, implications, and therapies, Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 29, 2019-03, עמ' 107–120 doi: 10.1111/vec.12821 (באנגלית) Amelia Erickson, Kaylin Harbin, Justine MacPherson, Kate Rundle, Karen L. Overall, A review of pre-appointment medications to reduce fear and anxiety in dogs and cats at veterinary visits, The Canadian Veterinary Journal 62, 2021-09, עמ' 952–960 (באנגלית) Leslie Sinn, Advances in Behavioral Psychopharmacology, Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, Behavior as an Illness Indicator 48, 2018-05-01, עמ' 457–471 doi: 10.1016/j.cvsm.2017.12.011 (באנגלית) Gorecki DK, Verbeeck RK, Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, כרך 16, Academic Press, 1987-09-04, עמ' 695, ISBN 978-0-08-086111-1. (באנגלית) Ban & Silvestrini’s Trazodone, inhn.org, International Network for the History of Neuropsychopharmacology (באנגלית) Bruno Silvestrini, Trazodone: From the Mental Pain to the “Dys-Stress” Hypothesis of Depression, Clinical Neuropharmacology 12, 1989, עמ' S4 (באנגלית) Eisen MS, Taylor DB, Riblet LA, Michael Williams, Jeffrey B. Malick (ע), Atypical Psychotropic Agents, Drug Discovery and Development, Springer Science & Business Media, 2012-12-06, עמ' 388, ISBN 978-1-4612-4828-6. (באנגלית) טרזודיל Trazodil, באתר clalit.co.il - כללית Trazodone (Oral Route) Precautions - Mayo Clinic, www.mayoclinic.org (באנגלית) Trazodone (Oral Route) Precautions - Mayo Clinic, www.mayoclinic.org Austin Ulrich, 11 Trazodone Interactions You Should Know About, GoodRx, ‏15 ביולי 2024 (באנגלית) Charles H. Brown, MS Pharm, RPh, CACP Professor Emeritus of Clinical Pharmacy Purdue University College of Pharmacy West Lafayette Indiana, Drug-Induced Serotonin Syndrome, www.uspharmacist.com (באנגלית) ANNE D. WALLING, SSRI Class Is Linked to Gastrointestinal Bleeding, American Academy of Family Physicians, ‏14 בפברואר 2000 (באנגלית) הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.