גן מדכא סרטן

גנים מדכאי סרטן, או אנטי-אונקוגנים (tumor suppressor genes), הם גנים אשר אחראים על עיכוב הגדילה התאית או לעידוד מוות תאי מתוכנן (אפופטוזה). בגידולים סרטניים רבים גנים אלה נעדרים או לא מבוטאים, ובשל כך מעוכבת הבקרה השלילית על התרבות התאים ומתאפשרת התרבות תאית מוגברת האופיינית לגידולים סרטניים. נראה, כי מוטציות במספר גנים מדכאי סרטן מהוות את השינויים המולקולריים הנפוצים ביותר המובילים להתפתחות גידולים סרטניים בבני אדם. הוצע, כי גנים מדכאי סרטן מתנהגים בהתאם להיפותזת "שתי הפגיעות" (Two-hits hypothesis), לפיה נדרשת פגיעה בשני האללים של גן ספציפי על מנת שייגרם שינוי פונקציונלי בתא, ברקמה וביצור השלם. הגן הראשון שזוהה כגן מדכא סרטן היה הגן RB, אשר פגם בו מקושר לסרטן תאי רשתית העין בילדים (רטינובלסטומה). למעשה, מרבית הידע הקיים כיום בנושא גנים מדכאי סרטן מקורו במחקרים הראשוניים שעסקו בסרטן זה. נמצא כי דפוסי הופעת רטינובלסטומה עשויים להיות הן תורשתיים והן ספוראדיים (שאינם תורשתיים). בשנת 1971, בהתבסס על ניתוחים של הופעת המחלה במשפחות, הרופא והגנטיקאי אלפרד ג. קנודסון הציע את היפותזת "שתי הפגיעות", לפיה ניתן להסביר את שני הדפוסים בכך שהתפתחות רטינובלסטומה מחייבת פגיעה בפעילות שני האללים של הגן RB. במקרים תורשתיים, מורש אלל אחד פגום של הגן RB, ומחלת הרטינובלסטומה תתפתח כתוצאה מהתרחשות מוטציה נוספת באלל השני בתאי הרשתית. מקרי מחלה שאינם משפחתיים נדירים יותר, שכן נדרשת התרחשות של שני אירועי מוטציה עצמאיים אשר יוליכו לפגיעה בפעילות שני האללים באותו תא. בהתבסס על התצפיות הקשורות לגן RB והגדרתו כגן מדכא סרטן, נקבעו מאפיינים לגנים מדכאי סרטן קלאסיים נוספים התורמים להתפתחות גידולים סרטניים אנושיים שונים. ראשית, פגם בגנים מדכאי סרטן קלאסיים הוא בעל אופי רצסיבי ברמה התאית, שכן נדרשת פגיעה בפעילות של שני האללים. שנית, הורשה של אלל מוטנטי אחד מגבירה את הסיכוי להתפתחות גידולים סרטניים, כיוון שנדרש אירוע מוטציה יחיד נוסף לשם אובדן מלא של תפקוד הגן. בנוסף, על מנת שגן יוגדר כגן מדכא סרטן, עליו להימצא כפגום במקרים שונים של סרטן ספורדי. קיים מגוון רחב של גנים מדכאי סרטן, וניתן לסווגם לשלוש קבוצות: גנים שומרי סף (gatekeepers), אשר מעורבים בבקרת החלוקה התאית, המוות התאי ומשך חיי התא גנים מתחזקים (caretakers), אשר מעורבים בשימור היציבות הגנומית גנים מעצבי סביבה (landscapers), אשר מעורבים ביצירת סביבה תאית המגבילה את גדילת התא. השתקה של גנים שומרי סף מאפשרת גדילה בלתי מבוקרת, דרך מגוון מנגנונים, האופיינית לתאים סרטניים. תוצריהם של גנים שומרי סף (חלבונים במרבית המקרים) לרוב משתתפים בבקרה על מחזור התא, או במסלולי הולכת אותות המבקרים את הגדילה והחלוקה התאית. מוטציות בגנים מסוג זה עשויות להוביל להתמרה ממאירה. תוצריהם של גנים האחראיים ליציבות הגנום, משתתפים לרוב במסלולי תיקון נזקי DNA או במסלולים המשמרים את יציבות מבנה הכרומוזום. השתקה של גנים מסוג זה תגרום לעלייה בקצב צבירת המוטציות הגנטיות באופן כללי, כולל מוטציות בגנים שומרי הסף ברקמות הגוף. על כן, מוטציות בגנים אלו עשויות להוליך גם הן, באופן עקיף, להתמרה ממאירה. השתקה של גנים מעצבי סביבה תביא להיווצרות תנאים סביבתיים, מחוץ לתא וסמוך לו, המסייעים להתרבות תאית לא מבוקרת. תוצריהם של גנים מעצבי סביבה תורמים ליצירת סביבה תאית המגבילה את גדילת התאים. על כן, מוטציות בגנים אלו עשויות לתרום לגדילה התאית המוגברת האופיינית לתאים סרטניים. באופן תקין גדילת התאים ביונקים מעודדת או מוגבלת באמצעות מסלולי הולכת אותות, המתווכים על ידי אינטראקציות בין ליגנד לרצפטור על פני שטח התא. תוצריהם של חלק מהגנים מדכאי הסרטן, המשתייכים לשומרי הסף, משתתפים ברגולציית מסלולים אלה. השתקה של גנים אלה עשויה להוביל להתרבות תאית מוגברת ולהתהוות גידולים סרטניים. בנוסף, גנים מדכאי סרטן רבים המשתייכים לשומרי הסף מהווים בקרים חשובים להתקדמות מחזור התא. בגידולים רבים באדם ניכרת מעורבות של היעדר בקרה על המעבר משלב G1 לשלב S במחזור התא. במצב תקין, סדרה מורכבת של אינטראקציות מעכבות מונעת התקדמות לא רצויה משלב G1 לשלב S, ובכך נמנעת חלוקת תאים שאינם תקינים. ההערכה היא, שביותר מ־80% מהגידולים האנושיים מסלול זה עובר השתקה עקב מוטציות בגנים מדכאי סרטן. כמו כן, השמדתם של תאים בעלי פעילות חריגה, או גנום פגוע מושגת באמצעות מנגנוני מוות תאי מתוכנן (אפופטוזה), אשר הוצאתם לפועל נשלטת על ידי תוצריהם של מספר גנים מדכאי סרטן המשתייכים לקבוצת שומרי הסף. השתקה של גנים אלה מונעת או מעכבת אפופטוזה, ומאריכה את הישרדותם של תאים לא תקינים אשר עלולים להתחלק ולהוות מקור להתפתחות גידולים. לתאים אנושיים תקינים אורך חיים ומספר חלוקות סופיים. גנים מדכאי סרטן רבים המשתייכים לשומרי הסף משתתפים בהשראת תהליך ההזדקנות התאית המובילה להפסקת חלוקת התא. השתקה של גנים אלה מסירה בקרה הכרחית המונעת התרבות תאית בלתי מוגבלת, ובהיעדרה נוצרים תאים סרטניים. כפי שהוזכר מעלה, גנים האחראים לזיהוי ותיקון נזקי DNA שמקורם בתהליכים תאיים (כגון שכפול) או בגורמים חיצוניים (כגון קרינת UV), מהווים קבוצה עקרונית במשפחת הגנים מדכאי ההתמרה הסרטנית. פגיעה בגנים אלה עלולה להוביל לעלייה בתדירות המוטציות בגנום כולו וכך לסיכוי מוגבר להתפתחות גידולים סרטניים. ניתן לכלול בקבוצה זו גם גנים שתוצריהם משתתפים במנגנונים שאחראיים להיפרדות שוויונית של הכרומוזומים בין תאי הבת במהלך המיטוזה, שכן פגם בגנים אלה יגרום לעודפים או חסרים בחומר גנטי בין תאי הבת ולהתמרה סרטנית. גנים מדכאי סרטן המשתייכים לקבוצת מעצבי סביבה מעורבים במנגנונים בקרתיים התורמים ליצירת סביבה תאית המגבילה את גדילת התא, כגון בתגובה לשינויים מטבוליים, לחסר בחמצן (היפוקסיה) ועוד. מנגנונים אלו כוללים בקרה ישירה או עקיפה של חלבונים במרחב החוץ תאי, פעילות חלבונים על פני שטח התא, מולקולות תקשורת קירבה (אדהזיה) בין תאים ופקטורי גדילה. השתקה של גנים מסוג זה עלולה להוביל להיווצרות סביבה רקמתית המעודדת התמרה סרטנית של תאים, במיוחד בתאי אפיתל. גנים מדכאי סרטן מעורבים בנתיבים תאיים רבים, אשר פגם בפעילותם קשור להתמרה סרטנית. על כן, ייחוס דיכוי הסרטן לתפקוד ביולוגי יחיד של הגן המוטנט יהיה פשטני מדי. RB – הגן RB מקודד לחלבון pRB אשר באופן תקין מתפקד לעיכוב התקדמות לא רצויה של תאים משלב G1 לשלב S במחזור התא. pRB נקשר לפקטור השעתוק E2F, המוליך לעיכוב תיעתוק של גנים ההכרחיים לשכפול DNA. עיכוב פעילות זו מוביל לעצירת מחזור התא ולמניעה של חלוקת תאים אשר זוהו כחריגים. RB היה הגן הראשון שזוהה כגן מדכא סרטן, ופגם בו מקושר לסרטן תאי רשתית העין בילדים (רטינובלסטומה). TP53 –הגן TP53 מקודד לחלבון p53, אשר מכונה 'שומר הגנום'. בתאים תקינים החלבון p53 מצוי בכמות קטנה ובמצב פעילות נמוך. בעקבות נזק ל-DNA משופעל החלבון p53 ורמת ביטויו עולה, חלבון זה מעורב בוויסות פעילותם של גנים רבים בתא. אם הנזק ל-DNA בר תיקון, p53 יתפקד להשהיית התקדמות מחזור התא ולהפעלת מנגנוני תיקון DNA. אם תיקון הנזק אינו אפשרי, p53 יביא להפעלת מנגנוני אפופטוזה או לאובדן מוחלט של יכולת ההתרבות בשילוב מאפיינים של תהליך ההזדקנות התאית. שינויים בגן זה נצפו בקרוב למחצית מכלל מקרי הסרטן באדם. PTEN –הגן PTEN מקודד לחלבון PTEN אשר מעורב בבקרה שלילית על אינטראקציות בין התא לתווך החוץ תאי. PTEN מעכב את מסלול העברת האותות המערב את הגנים PI3/AKT, מסלול הכרחי לתהליכי גדילה תאית, התקדמות מחזור התא ואפופטוזה. כמו כן, החלבון PTEN מעורב בוויסות נדידה תאית, אדהזיה, יצירת קשר לצינורות הדם (אנגיוגנזה). בנוסף, חלבון זה מתפקד בשמירה על יציבות הגנום, דרך אינטראקציות עם מולקולות מרכזיות בתהליכי שכפול DNA, תיקון DNA והיפרדות כרומוזומים. השתקת פעילותו של גן זה נתגלתה בחולי סרטן מוח, סרטן ערמונית וסרטן שד. BRCA –הגנים BRCA1 ו- BRCA2 מקודדים לחלבונים המהווים בקרי תיעתוק של מספר גנים בתא וכן מעורבים בתיקון שברים דו-גדיליים ב-DNA דרך מסלול הרקומבינציה ההומולוגית. בהיעדר חלבונים אלו המעורבים בתיקון נזקי DNA, מחזור התא יתקדם ליצירת תאי בת המכילים חומר גנטי פגום או מוטנטי ותתערער היציבות הגנומית. מוטציות בגנים BRCA1 ו- BRCA2 מקושרות לנטייה תורשתית לפיתוח סרטן שד וסרטן שחלה. נשאיות של מוטציות בגנים אלו מצויות בסיכון של עד 80% להתפתחות סרטן שד, ושל עד 50% להתפתחות סרטן שחלה. כמו כן, מוטציות בגנים אלו מעלות את הסיכון להתפתחות סרטן הערמונית וגידולים אחרים. Msh2 –תוצר הגן Msh2 בתיקון של חוסר התאמה בזיווג בסיסי DNA (mismatch repair), השתקת הפעילות של גן זה מעלה את תדירות המוטציות בגנום כולו ומתאפיינת באי יציבות של מיקרוסטליטים. מוטציות בגן זה מסבירות כרבע ממקרי תסמונת לינץ', המהווה את הגורם השכיח ביותר לסרטן מעי גס תורשתי ומתאפיינת גם בסיכון מוגבר להתפתחות גידולים אחרים. APC –הגן APC מקודד לחלבון APC אשר מעכב את מסלול Wnt להולכת אותות, המוביל לתיעתוק גנים הנחוצים לחלוקה תאית. בכך, פעילות חלבון זה מונעת חלוקת תאים מוגברת ושומרת על מסת תאים הנחוצה לפעילות תקינה של הרקמה. בנוסף, גן זה מקושר לשמירה על יציבות צינורות ההולכה התוך תאיים (המיקרוטובולי), ובמעורבות ביציבות הכרומוזומלית. מוטציות בגן זה עלולות להוביל לתסמונת פוליפוזיס אדנומטוטית משפחתית (Familial adenomatous polyposis), אשר מאופיינת בריבוי פוליפים בקיבה, בתריסריון ובעיקר במעי הגס, ועל כן בסיכון מוגבר להתמרה ממארת באיברים אלו. גן מדכא סרטן, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) Cooper GM. Tumor Suppressor Genes. The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates. 2000. Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971. Lipsick J. A History of Cancer Research: Tumor Suppressor Genes. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020. Joyce C, Kasi A. Cancer, Tumor-Suppressor Genes. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2020. Ashworth A, Lord CJ, Reis-Filho JS. Genetic interactions in cancer progression and treatment. Cell. 2011. Caldas C, Venkitaraman A.R. Tumor Suppressor Genes. Encyclopedia of Genetics, Academic Press, Eds. Brenner S, Miller JH. 2001. Macleod K. Tumor suppressor genes. Current Opinion in Genetics & Development. 2000. p53: מגן טבעי מפני מחלת הסרטן. איגרת האקדמיה הלאומית הישראלית למדעים, גיליון 29. 2007. Romano C, Schepis C. PTEN gene: a model for genetic diseases in dermatology. ScientificWorldJournal. 2012. Hou SQ, Ouyang M, Brandmaier A, Hao H, Shen WH. PTEN in the maintenance of genome integrity: From DNA replication to chromosome segregation. Bioessays. 2017. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet. 1998. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003. Agalliu I, Gern R, Leanza S, Burk RD. Associations of high-grade prostate cancer with BRCA1 and BRCA2 founder mutations. Clin Cancer Res. 2009. Mersch J, Jackson MA, Park M, et al. Cancers associated with BRCA1 and BRCA2 mutations other than breast and ovarian. Cancer. 2015. גנטיקה וסרטן, האגודה למלחמה בסרטן. 2016.