לימפוציט

לימפוציט הוא אחד מתאי הדם הלבנים. במשטח הדם, הוא נראה כתא עגול, כשבמרכזו גרעין גדול התופס את רוב נפח התא. בצביעות הסטנדרטיות, הגרעין בעל צבע סגול כהה, כשרצועת הציטופלסמה הצרה נצבעת סגול בהיר עד תכלת. הלימפוציטים שוכנים בקשרי הלימפה, ומכאן שמם תאי לימפה (lymphocytes). מדי פעם, הם יוצאים מקשרי הלימפה ונודדים בין קשרי לימפה אחרים; הנדידה נעשית דרך מערכת הדם ודרך מערכת הלימפה. הלימפוציטים, כשאר תאי הדם נוצרים במח העצם. ההתפתחות של תאי הדם נעשית באופן הררכי, מתא אב קדמון (תא גזע), דרך תאי אב מתקדמים, ומהם מתפתחים קווי התאים השונים. במקרה של הלימפוציטים, תאי אב לימפואידיים מתפתחים מתאי גזע, ומהם מתפתחים שני קווים - לימפוציטים ותאי הרג טבעיים. הלימפוציטים מתפצלים לשני סוגים: לימפוציטים B המשלימים את התפתחותם במח העצם, ולימפוציטים מסוג T העוברים עוד תהליך של הבשלה בתימוס. הלימפוציטים משתייכים למערכת החיסון הנרכשת ולהם תפקיד מרכזי בתגובה החיסונית. תאי ההרג הטבעיים (natural killer - NK - cells) מוגדרים כלימפוציטים גדולים ומגורגרים (large granular lymphocyte - LGL) הפועלים במסגרת מערכת החיסונית המולדת. בתגובה החיסונית מוכרים שני דפוסי תגובה: התגובה החיסונית המולדת, כלומר, זו המתרחשת כאשר תאיה פוגשים גורם מחלה ומגיבים באופן מיידי לנוכחותו, מבלי שיצטרכו לעבור חלוקה והתמיינות נוספים. התגובה המולדת מבוטאת על ידי כל תאי הדם הלבנים, למעט לימפוציטים. תאי NK על אף מוצאם הלימפואידי משתייכים למערכת המולדת. התגובה החיסונית הנרכשת, כלומר, זו המתרחשת כאשר תאיה פוגשים גורם מחלה וחייבים לעבור תהליך מורכב של חלוקה והתמיינות קודם שיוכלו להגיב (כלומר, ״לרכוש״ את יכולת התגובה - to acquire). תגובה כזו מבוטאת על ידי לימפוציטים T ו- B בלבד, וכך משתייכים למערכת הנרכשת. כשלימפוציט (B או T) מזהה באופן ייחודי (ספציפי) מולקולה כלשהיאנטיגן או antigen (המוגדר כחומר המעורר תגובה חיסונית) באמצעות קולטן ייעודי המצוי על קרום התא, נכנס הלימפוציט למעגל של חלוקה תוך כדי התמיינות, כשבמהלכה הולכים ומתמיינים לימפוציטים פעילים המבטאים תגובה חיסונית התואמת לאנטיגן. כל הלימפוציטים המתמיינים מן הלימפוציט המקורי קרויים שבט, clone. כך, התגובה החיסונית המבוססת על תגובה של לימפוציטים היא תגובה שבטית. מאחר שכל גורם מחלה מכיל הרבה אנטיגנים, כך התגובה החיסונית הנרכשת מבוססת על תגובתם של שבטי לימפוציטים רבים; זוהי תגובה רב שבטית או פוליקלונלית. במהלך ההתמיינות של לימפוציטים מגורים חלים התהליכים הבאים: הגברת עוצמת התגובה, התלויה בנוכחותו המתמשכת של גורם המחלה. שיפור איכות התגובה עם הזמן (affinity maturation), כלומר התאמה טובה יותר של התגובה לגורם המחלה. יצירת זיכרון חיסוני, כלומר יצירת תנאים לתגובה משופרת אם תתקיים לאחר זמן פגישה חדשה עם גורם המחלה. לעומתם, כאשר תא הרג טבעי מזהה אנטיגן באמצעות קולטן ייעודי המצוי קרום התא, עובר הוא לתפקד כתא הרג באופן מיידי. כאמור, לימפוציטים B נוצרים ומבשילים במח העצם. שלב ההתפתחות הזה אינו תלוי בנוכחות גורמי מחלה. עם הבשלתם, עוזבים לימפוציטים B את מח העצמות ונפוצים בין קשרי הלימפה באמצעות מערכות הדם והלימפה. תכלית ההפצה והנדידה להגביר את הסיכוי למפגש עם גורמי מחלה מסוגים שונים. לימפוציטים אלה מוכרים כלימפוציטים נאיביים, כלומר טרם פגשו אנטיגן מגרה. עם זיהוי גורם מחלה (אנטיגן), נכנסים הלימפוציטים הנאיביים לתהליך של חלוקה תוך כדי התמיינות. במהלך התהליך חלק מן הלימפוציטים הופכים לתאים מגיבים או פעילים, וחלקם לתאי זיכרון. התאים המגיבים, קרויים תאי פלסמה (plasma cells), הם שונים בצורתם מן הלימפוציטים המקוריים, והם מפרישים חלבונים פעילים הקרויים נוגדנים (antibodies). הנוגדן הוא אמצעי התגובה של לימפוציטים B, ותכונתו העיקרית לזהות ולקשור את האנטיגן באופן ספציפי. הנוגדן הוא חלבון גדול בעל שני תפקודים: א) קשירת אנטיגן - מתבצע ב״ראש״ הנוגדן, ב) סילוק האנטיגן לאחר שנקשר - מתבצע ב״זנב״ הנוגדן. הדרך לסילוק האנטין אינה אחידה ותלויה בתכונותיו - הכימיים והמבניים. לפיכך, תהליך ההתמיינות של לימפוציטים B כוללת גם התאמת הנוגדן לסילוק האנטיגן באופן היעיל ביותר. באדם, קיימים סוגים מגוונים של נוגדנים, כשלכל סוג דרך אופטימלית לסילוק אנטיגן: Immunoglobulin M או - IgM, מספר סוגים של IgG, סוג הקרוי IgE, וסוג הקרוי IgA, שמקום פעילותו העיקרי מערכת העיכול. משך החיים של תאי הפלסמה עשוי להגיע למספר חודשים, ועם סילוק גורם המחלה הם מתמעטים ויחד עם כמות הנוגדנים שייצרו. מאחר שרוב הנוגדנים מצויים במחזור הדם, נהגו בעבר לקרוא לתגובה זו התגובה ההומורלית (humoral response) לימפוציטים T נוצרים אף הם המח העצם, וממשיכים את הבשלתם בתימוס. מן התימוס יוצאים במה סוגים של לימפוציטים T והעיקריים הם: לימפוציט T מווסת (רגולטורי). לימפוציט T הורג (ציטוטוקסי). בדומה ללימפוציטים B, גם הלימפוציטים T הם נאיביים ומתפשטים ל- וסובבים בין קשרי הלימפה באמצעות מחזר הדם והלימפה. הלימפוציטים דומים מבחינה מיקרוסקופית, ולכן פותחו טכנולוגיות להבחין ביניהם על פי חלבונים המצויים על פני קרום התא: לימפוציטים T רגולטוריים מאופיינים על ידי חלבון הקרוי cluster of differentiation 4, או CD4, ולימפוציטים T ציטוטוקסיים על ידי חלבון הקרוי CD8. כדי להבדיל תגובות אלה מתגובות הנוגדנים, נהגו בעבר לקרוא לתגובות תאי ה- T כתגובה התאית (cellular response). בדומה ללימפוציטים B, לימפוציטים T רגולטוריים, המזהים גורם מחלה, נכנסים למעגל של חלוקה תוך כדי ההתמיינות, שבסופה מתקבלים שבטים פעילים של תאים, שהפעילות שלהם נמדדת על פי כושרם לנתב את התגובה החיסונית הרצויה. ניתוב התגובה נעשה באמצעות חלבונים קצרים (פפטידים) המופרשים מן התאים, ולהם פעילות ביולוגית מגוונת המשפיעה על התפקוד של תאים רבים בגוף, ובעיקר על זאת של תאי מערכת החיסון. פפטידים אלה נקראים אינטרלוקינים (interleukin - IL). הפעילות של האינטרלוקינים מכוונת ליצירת תגובה חיסונית מסונכרנת שתהיה האופטימלית לסילוק גורם המחלה. לדוגמה, בעת זיהום מערכת העיכול בתולעים טפיליות, נוצרת תגובה חיסונית המווסתת על ידי IL4 ו- IL5 (אינטרלוקינים שונים מקבלים מספר שונה), המכוונים לתגובה מסונכרנת, המתבססת על פעילות מוגברת של אאוזינופילים ומקרופאגים, הקוטלים את התולעים הטפיליות באופן מיטבי. בנוסף לתאים הפעילים מתמיינים גם תאי זיכרון, כהכנה למפגש עתידי עם אותו גורם מחלה. עם סילוק גורם המחלה מתמעטים התאים הרגולטוריים ועמם האינטרלוקינים שייצרו. לימפוציטים T מסוג CD8 הם תאי הרג (ציטוטוקסיים), ההורגים תאי מטרה בדרך של מגע ישיר. תאי המטרה הם תאי גוף שבהם נתגלה שינוי בשלמות התא, כגון תאים הנגועים בווירוס. גם תאים אלה, כתאים נאיביים, סובבים בגוף, ועם גירוי בעקבות זיהוי אנטיגן (גורם מחלה - לרוב ווירוסים מסוגים שונים) הם נכנסים למעגל של חלוקה והתמיינות שבסופם נוצרים תאי הרג (התאים הפעילים) ותאי זיכרון. תאי הרג (cytotoxic T lymphocytes - CTL) פוגשים בתא נגוע, נצמדים אליו, פוגעים בקרום התא ובגרעינו, ומביאים למות התא. בפעילותם שלוש תכונות חשובות: הם מסוגלים לבצע כמה סבבי הרג, בעת הריגת תאי מטרה הם מוגנים מאמצעי ההרג שבהם הם עושים שימוש, ואינם פוגעים בתאים בריאים המצויים בסביבה. תאי הרג טבעיים הם תאי הרג. בשונה מלימפוציטים T ו- B, אינם עוברים תהליך של חלוקה והתמיינות בעת שהם עוברים גירוי על ידי תא מטרה; תא ההרג הטבעי מתחיל את תהליך ההרג באופן מיידי, ולכן נחשב כתא המשתייך למערכת החיסון המולדת, על אף מוצאו הלימפואידי. הקולטנים לאנטיגן שעל פני תאי הרג טבעיים שונים מאלה המצויים על לימפוציטים T ו- B, הן במבנה והן בסוג המולקולות שהם מזהים על גבי תאי מטרה. לתפקוד תא ההרג הטבעי חשיבות מכרעת בעת התגובה המוקדמת נגד תאי מטרה שונים (תאים נגועים בווירוס, תאים סרטניים ועוד), שכן עוברים כמה ימים עד לסיום תהליך ההבשלה של ה- CTL. במהלך פעילות ההרג של תאי ההרג הטבעיים, הם גם משחררים מכלול של ציטוקינים ובכמויות גדולות, התורמים להכוונתה של תגובה החיסונית הנרכשת. מאחר שאין תהליך של חלוקה והתמיינות, אין יצירת זיכרון חיסוני בתאי הרג טבעיים. לימפומה (סרטן הלימפוציטים או מערכת הלימפה) לימפוציט, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) לימפוציטים, דף שער בספרייה הלאומית [{{{קישור}}} {{{כותרת}}}], https://www.technologynetworks.com/immunology/articles/humoral-vs-cell-mediated-immunity-344829, 2022 אנגלית Anne Y. Lai, Motonari Kondo, T and B lymphocyte differentiation from hematopoietic stem cell, Seminars in Immunology 20, 2008-08, עמ' 207–212 doi: 10.1016/j.smim.2008.05.002 Alberts B, et al., Chapter 23: Innate Immunity, Molecular Biology of the Cell., 4th edition, New York: Garland Science, 2002 Alberts B, et al., Chapter 24, The Adaptive Immune System, Molecular Biology of the Cell, 4th edition, New York: Garland Science, 2002 Luciana Cavalheiro Marti, Nydia Strachman Bacal, Laiz Camerão Bento, Rodolfo Patussi Correia, Fernanda Agostini Rocha, Lymphoid Hematopoiesis and Lymphocytes Differentiation and Maturation, InTech, 2017-07-12, ISBN 978-953-51-3343-8. (באנגלית) Ratajczak, W. et al., Immunological memory cells, Central European J. Immunol. 43, 2018, עמ' 194–203 doi: 10.5114/ceji.2018.77390 Justiz Vaillant A.A. & Qurie A., Interleukin, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023 Inclan-Rico, J.M. & Siracusa, M.C., First Responders: Innate Immunity to Helminths, Trends in Parasitol. 34, 2018, עמ' 861–880 doi: 10.1016/j.pt.2018.08.007 Halle, S., Halle, O. & Förster. R., Mechanisms and Dynamics of T Cell-Mediated Cytotoxicity In Vivo, Trends in Immunol. 38, 2017, עמ' 432–443 doi: 10.1016/j.it.2017.04.002 Papamichail, M., et al, Natural killer lymphocytes: biology, development, and function, Cancer Immunol. Immunotherapy 53, 2004, עמ' 176–186 doi: 10.1007/s00262-003-0478-4