קוד היסטונים

קוד היסטונים (באנגלית: Histone Code) היא היפותזה שהשעתוק של אינפורמציה גנטית המקודדת בדנ"א, מווסת בחלקו על ידי מודיפיקציות כימיות של חלבוני ההיסטון, בעיקר על הקצה החופשי שלהם. יחד עם מודיפיקציות נוספות כגון מתילציה של הדנ"א עצמו, המערכת היא חלק מהקוד האפיגנטי. היסטונים מקושרים לדנ"א ליצירת נוקלאוזומים. אלו מתחברים יחד ליצירה של סיבי כרומטין, שבתורם מרכיבים את מבנה הכרומוזום המוכר. היסטונים הם חלבונים גלובליים עם קצה N-טרמינלי גמיש הבולט מהנוקלאוזום. חלק ניכר מהמודיפיקציות לזנב ההיסטוני הזה מתאימות למבנה הכרומטין. גם מודיפיקציות אלו וגם מבנה הכרומטין עצמו מותאמים במידה רבה לרמות הביטוי של גנים. הקונספט העיקרי בתאוריה זו היא כי המודיפיקציות על ההיסטונים לא קיימות רק לטובת ייצוב או ערעור הקשר בין הדנ"א להיסטונים עצמם, אלא שהן נועדו על מנת לגייס חלבונים אחרים באמצעות זיהוי ספציפי של היסטונים ששונו על ידי דומיינים חלבונים אשר נועדו למטרות אלו. החלבונים המגויסים הם אלו שפועלים לשינוי מבנה הכרומטין באופן פעיל ומעודדים באופן זה שעתוק. ההיפותזה היא שהאינטראקציות בין הכרומטין לדנ"א מונחות על ידי צירופי מודיפיקציות של ההיסטונים. בעוד שמקובל שמודיפיקציות (כגון מתילציה, אצטילציה, פוספורילציה וכו') של זנבות ההיסטונים משנות את מבנה הכרומטין, הבנה מלאה של המנגנונים המדויקים שבאמצעותם השינויים האלה בזנבות ההיסטונים משפיעים על האינטראקציות בין הדנ"א להיסטונים עדיין לא הושגה. אומנם, ישנן דוגמאות ספציפיות בהן ידועים הפרטים המדויקים. לדוגמה, פוספורילציה של שיירי חומצת האמינו סרין במיקומים 10 ו-28 על היסטון H3 היא סימן להתעבות הכרומוזום. בצורה דומה, שילוב של פוספורילציה של שיירי סרין בעמדה 10 עם אצטילציה של שיירי ליזין בעמדה 14 על היסטון H3 היא סימן מובהק לשעתוק פעיל. חלק מהמודיפיקציות הידועות כוללות: מתילציה – ידוע ששיירי ליזין וארגינין עוברים מתילציה. שיירי ליזין שעברו מתילציה הם הסמנים המוכרים ביותר של קוד ההיסטונים, שכן יש התאמה טובה בין שיירי ליזין ובין רמות ביטוי של גנים. יש מיתאם בין מתילציה של שיירי ליזין H3K4 ו-H3K36 ובין הפעלה של תהליך השעתוק, בעוד שיש מיתאם בין דה-מתילציה של H3K4 ובין השתקה של האזור בגן. יש מיתאם בין מתילציה של שיירי ליזין H3K9 ו-H3K27 ובין דיכוי שעתוק. ובפרט, יש מיתאם גבוה בין H3K9ME3 ובין הטרוכרומטין דחוס. אצטילציה – מתבצע על ידי אנזימי HAT‏ (histone acetyl transferase), ודה-אצטילציה – על ידי אנזימי HDAC‏ (histone deacetylas). אצטילציה לרוב משפיעה על עיצוב הכרומטין, מכיוון שמתבצעת על שיירי ליזין בעלי מטען חיובי והופכת אותם להיות נייטרלים. פוספורילציה אוביקוויטינציה ישנן עוד הרבה מודיפיקציות אפשריות של היסטונים, ומחקר רב נעשה בנושא. צורת הכתיבה של המודיפיקציות מורכבת מכמה חלקים: שם ההיסטון (לדוגמה, H3). אות אחת שמסמלת את חומצת האמינו, ומספר המייצג את המיקום בחלבון שבו חומצה אמינו זו ממוקמת (לדוגמה, האות K מייצגת ליזין). אות או שתיים המייצגות את סוג המודיפקציה (לדוגמה, Me – מתילציה, Ac – אצטילציה, P – פוספורילציה, Ub – אוביקוויטינציה). מספר המייצג את כמות המודיפיקציות במיקום שצוין. חלק זה נמצא רק במודיפקציות מסוג מתילציה, מכיוון שיכול להיות חד, דו או תלת מתילציה. H3K4me3 מייצג תלת מתילציה בליזין מספר 4 הנמצא על גבי היסטון H3. בניגוד למודל המופשט הזה, לקוד היסטונים אמיתי יש פוטנציאל להיות מורכב ביותר. כל אחד מארבעת ההיסטונים הבסיסיים יכול לעבור מודיפיקציות שונות במספר אזורים שונים בו-זמנית. לדוגמה, בהיסטון H3 ישנם 19 שיירי ליזין שידוע שעוברים מתילציה – כל אחד מהם יכול להיות במצב של ללא-, חד-, דו- או תלת-מתילציה. בהנחה שהמודיפיקציות אינן תלויות זו בזו, ישנם 419 (כ-280 מיליארד) דפוסי מתילציה אפשריים, הרבה יותר ממספר ההיסטונים המרבי בגנום האנושי (6.4Gb / ~150bp = ~44 מיליון, בהנחה שהם דחוסים). חישוב זה אינו כולל אצטילציה של ליזין (ידוע שמתבצעת ב-9 שיירים ב-H3), מתילציה של ארגינין (ידוע שמתבצעת ב-3 שיירים ב-H3) או פוספורילציה של תריאונין, סרין וטירוזין (ידוע שמתבצעת ב-8 שיירים ב-H3). החישוב גם אינו כולל מודיפיקציות של היסטונים אחרים. לכל נוקלאוזום בתא יכול להיות סט שונה של מודיפיקציות, ועולה השאלה האם קיימים דפוסים נפוצים של מודיפיקציות היסטונים. מחקרים שנערכו לאחרונה על כ-40 מודיפיקציות על פני פרומוטרים של הגנום האנושי, מצאו יותר מ-4,000 צירופים שונים שנמצאים בשימוש, כאשר יותר מ-3,000 מהם מופיעים בפרומוטר אחד בלבד. לעומת זאת, התגלו דפוסים המכילים סט של 17 מודיפיקציות שמופיעות יחד ביותר מ-3,000 גנים. לפיכך, דפוסים של מודיפיקציות של היסטונים אכן קיימים אך הם מאוד מורכבים, וכיום יש לנו הבנה ביוכימית מדויקת של חשיבותן של מספר יחסית קטן של מודיפיקציות. להלן טבלה המסכמת את הקשר שבין קוד ההיסטונים ומצב השעתוק: היסטונים אפיגנטיקה חומצות אמינו כרומטין מדריך למודיפיקציות (באנגלית) קוד היסטונים אתר NCBI (באנגלית) אפיגנטיקה, באתר מכון דוידסון קוד_היסטונים, באתר המכון לחקר ההיסטונים