בטאהיסטין

בטאהיסטין (באנגלית Betahistine) היא תרופה להקלה בתסמינים של מחלת מנייר ובמקרים של התקפים סימפטומטיים של ורטיגו שאינם על רקע מחלה זו. בטאהיסטין נמכרת בישראל בשמות המסחריים אגיסרק (Agiserc), בטיסטין (Betistine) ובטאהיסטין טבע (Betahistine Teva). בטאהיסטין דומה במבנה שלה להיסטמין, תרכובת הנמצאת באופן טבעי בגוף ומשמשת בין היתר כמוליך עצבי המבצע בקרה על תפקודים שונים במוח. היא מהווה אנלוג מבני של היסטמין כך שנקשרת לקולטנים שלו ומבצעת שפעול של תתי סוגים מסוימים לצד דיכוי של תתי סוגים אחרים. מנגנון הפעולה המשוער של התרופה מערב עלייה בזרימת הדם אל האוזן הפנימית לצד עלייה ברמות ההיסטמין במערכת העצבים המובילה להתאוששות של המערכת הוסטיבולרית. בטאהיסטין הופקה לראשונה בשנת 1904. עם זאת, השימוש התרופתי בתרכובת במחלות שקשורות למערכת הוסטיבולרית בכלל ובמחלת מנייר בפרט תועד לראשונה רק עשרות שנים לאחר מכן, באמצע המאה ה-20. בשנים אלו, התפיסה הרווחת הייתה שמחלת מנייר נובעת משינויים מיקרווסקולרים במערכת השבלול באוזן הפנימית, שכוללים אירועים חולפים של כיווץ כלי דם המובילים לפרפוריה ירודה למערכת זו, בדומה לפתופיזיולוגיה של מיגרנות. התפיסה שהמנגנון הפתופיזיולוגי של המחלות דומה הביאה לכך ששתיהן טופלו בהמשך באמצעות מרחיבי כלי דם. הרופא ביארד טיילור הורטון (1895–1980) היה הראשון לטפל בסוגים שונים של מיגרנות באמצעות היסטמין, תרכובת שהאפקט הואזודילטורי (מרחיב כלי דם) שלה היה מוכר באותה תקופה. הטיפול במיגרנות באמצעות היסטמין והתפיסה שהמנגנון הפתופיזיולוגי שלהן דומה למחלת מנייר נתנו לו מאוחר יותר את ההשראה לנסות ולהשתמש בהיסטמין גם לטיפול במחלה וסטיבולרית זו. באותה תקופה התגלתה האנלוגיה המבנית והפרמקולוגית בין היסטמין לבטאהיסטין. בטאהיסטין החלה להיות משווקת בארצות הברית תחת השם סרק (Serc) לטיפול בסוגים שונים של כאבי ראש. ההעדפה להשתמש בבטאהיסטין על פני היסטמין נבעה מסיכון נמוך יותר לתופעות לוואי כמו גם האפשרות ליטול אותה בכדורים (שימוש פומי). על אף שהורטון היה הראשון לטפל במחלת מנייר באמצעות היסטמין ובמקביל בכאבי ראש באמצעות המולקולה האנולוגית לה, בטאהיסטין, הוא ככל הידוע לא יזם את ראשית הטיפול במחלת מנייר באמצעות בטאהיסטין. באותן השנים יצאו מאמרים שונים המתייחסים לאפקט הואזודילטורי של בטאהיסטין, בדומה להיסטמין, על אתרים שונים במוח וביניהם מערכת השבלול באוזן הפנימית. מספר חוקרים קיבלו מכך את ההשראה לבחון את הטיפול במחלת מנייר באמצעות בטאהיסטין. בתחילת שנות ה-70 ההשפעה הקלינית של בטאהיסטין תוארה בהרחבה, ובעשרים השנים לאחר מכן יצאו עשרות עבודות ומחקרים שבחנו את האפקט של בטאהיסטין על מחלת מנייר ועל אירועים וסטיבולריים של ורטיגו בשל אטיולוגיות שונות. על אף שחלק נכבד מהעבודות לא עמד בסטנדרטים הדרושים כדי להסיק שהתוצאות מובהקות, הצטברו מספיק מחקרים שפורסמו באותן השנים ואף מאוחר יותר שאפשרו להניח שבטאהיסטין יעילה בטיפול במחלת מיינר. עד לאמצע שנות ה-80 התפיסה הייתה שמחלת מיינר נובעת כאמור מאספקה ירודה של דם למערכת השבלול באוזן הפנימית. בהתאם לכך, היעילות של בטאהיסטין ושל היסטמין במחלה זו יוחסה ליכולת שלהן להרחיב את כלי הדם ולשפר את הפרפוזיה לאזור זה כמו גם לאזורים נוספים, בייחוד למוח הגדול. בשנים הבאות נוצרה הבנה טובה יותר של התפקיד של היסטמין כמתווך עצבי במוח בכלל ובמערכת הוסטיבולרית בפרט, זאת באמצעות קישור לקולטנים ייעודים באזורים שונים של מערכת העצבים. במקביל, נמצאה השפעה מבנית אנלוגית של בטאהיסטין על אותם קולטנים, שיוצרת בקרה על רמות ההיסטמין במוח. גילויים אלו תרמו להבנה שלבטאהיסטין קיימת ככל שנראה השפעה וסטיבולרית מיטיבה לא רק בגלל האפקט הואזודילטורי שלה על כלי הדם אלא גם באמצעות השפעה על מערכת העצבים המרכזית דרך קישור לקולטנים להיסטמין. עיקר הפעולה של בטאהיסטין נובע, ככל הנראה, מהאנולוגיה המבנית שלו להיסטמין. היסטמין היא תרכובת אורגנית המשפיעה על מערכות שונות בגוף. יש לה תפקיד מרכזי בתגובה של המערכת החיסונית והיא מופרשת במצבי אלרגיה, בהם הגוף מגיב ביתר כנגד חומרים שבדרך כלל אינם מעוררים מחלה. לצד זאת, להיסטמין תפקיד חשוב כמתווך עצבי המבקר תפקודים שונים במוח. קיימים שלושה קולטנים אליהם ההיסטמין נקשר כדי לתווך את השפעתו המוחית: H2, H1 הנמצאים בצד הפוסט-סינפטי ו-H3 שנמצא בצד הפרה-סינפטי. קשירה של אגוניסטים לקולטנים מביאה לאפקטים שונים כתלות בסוג הקולטן: עלייה במחזור של היסטמין ובהפרשתו במערכת העצבים המרכזית בתגובה לקשירה של קולטנים H1 ו-H2 וירידה במחזור של החלבון בתגובה לקשירת הקולטן H3. ביטוי של כלל הקולטנים להיסטמין בגרעין הוסטיבולרי בבעלי חיים שונים מצביע על השפעה של היסטמין על תפקודים שונים של המערכת הוסטיבולרית. השפעה זו נמצאה במחקרים שונים בבעלי חיים, כשביטוי של ליגנד לקולטנים השונים הוביל לשינויים במערכת זו. ביטוי של אנטגוניסט לקולטן היסטמין H2 ואגוניסט לקולטן היסמין H3 הובילו לפגיעה בתפקוד וסטיבולרי, בעוד שביטוי הפוך של אגוניסט לקולטן H2 ואנטגוניסט ל-H3 הביאו לאפקט מנוגד ואף לתיקון הפגיעה הוסטיבולרית. בטאהיסטין היא תרופה הניתנת היום במקרים של פגיעה וסטיבולרית לצורך טיפול סימפטומטי בהתקפים של ורטיגו. היא משמשת במיוחד במטופלים הסובלים ממחלת מנייר שכוללת בין היתר התקפים חוזרים של ורטיגו, טנטון, ירידה בשמיעה ותחושת בחילה. בטאהיסטין מהווה אנלוג מבני של היסטמין. יש לה אפקט אגוניסטי קל על קולטן H1 ובעיקר השפעה אנטגוניסטית משמעותית על קולטן H3. לתרופה אתרי פעולה שונים במערכת העצבים המרכזית וההיקפית. בעוד שחלק מאתרי הפעולה של התרופה ידועים שנים רבות, ישנם אתרים נוספים, בעיקר במערכת העצבים המרכזית, שהתגלו רק לאחרונה. היעילות של בטאהיסטין נתפסה עד לשנים האחרונות כקשורה בעיקר למנגנון הוסקולרי שכולל הרחבה של כלי הדם של האוזן הפנימית ועלייה בזרימת הדם לאזור זה. המנגנון הודגם במודלים של בעלי חיים וכולל מספר מרכיבים: השפעה על קולטנים H1 ו-H3 להיסטמין ועל קולטני ɑ2 של מערכת העצבים האוטונומית שמביאים בסופו של דבר לירידה בהתנגדות הפריפרית של כלי הדם ולעלייה בזרימת הדם אל האוזן הפנימית. בשנים האחרונות מצטבר ידע על התרומה של היסטמין לתהליכי ההתאוששות של המערכת הוסטיבולרית, שמהווה חלק משמעותי ממערכת העצבים המרכזית. השפעה זו של היסטמין מהווה את הבסיס להשפעה המיטיבה שיש לאנלוג המבני שלו, בטאהיסטין, במקרים של הפרעות וסטיבולריות כמו התקפי ורטיגו. בטאהיסטין נמצאה כמקצרת במספר שבועות את תהליכי ההתאוששות מנזק למערכת הוסטיבולרית במודלים של בעלי חיים. מחקרים שונים מצביעים על מנגנון פעולה שכולל ביטוי מוגבר של היסטמין. תופעות הלוואי השכיחות ביותר (1-10%) עבור בטאהיסטין כוללים בין היתר: בחילה, קשיי עיכול, וכאב ראש. תופעות לוואי נוספות ופחות שכיחות כוללות גירוי, פריחה, סרפדת (תגובה אלרגית של כלי דם בעור), הפרעות מתונות במערכת העיכול כמו הקאות, כאב בטן ותחושת נפיחות בבטן. נטילת התרופה עם מזון תסייע בהפחתת תופעות אלו. תופעות לוואי המחייבות הפסקת טיפול בתרופה כוללות נפיחות בפנים, בשפתיים, בלשון או בצוואר העלולה לגרום לקשיי נשימה. בנוסף, פריחה אדומה בעור או דלקת וגירוי בעור. תסמינים אלה עלולים להצביע על רגישות לתרופה. התכשיר מכיל לקטוז ועלול לגרום לתגובה אלרגית באנשים הרגישים ללקטוז. חל איסור ליטול את התרופה במידה ויש גידול בבלוטת האדרנל (פאוכרומוציטומה). קטגוריית הבטיחות בהנקה היא C, ואין ליטול תרופה זו בזמן היריון אלא אם הרופא החליט שזה הכרחי. לא ידוע האם בטאהיסטין עובר לחלב אם, ולכן ייתכן כי מותר להניק בזמן השימוש בתרופה. מדיה וקבצים בנושא בטאהיסטין בוויקישיתוף בטאהיסטין טבע Betahistine Teva, באתר שירותי בריאות כללית בטאהיסטין - על תופעות הלוואי ודרכי השימוש, באתר Infomed A. P. Casani, G. Guidetti, R. Schoenhuber, Report from a Consensus Conference on the treatment of Ménière’s disease with betahistine: rationale, methodology and results, Acta Otorhinolaryngologica Italica 38, 2018-10, עמ' 460–467 doi: 10.14639/0392-100x-2035 Michel Lacour, Paul H van de Heyning, Miroslav Novotny, Brahim Tighilet, Betahistine in the treatment of Ménière’s disease, Neuropsychiatric Disease and Treatment 3, 2007-8, עמ' 429–440 עלון לצרכן