תימוס

התִּימוּס הוא איבר לימפטי מרכזי של מערכת החיסון. ביונקים הוא שוכן בחלל בית החזה מתחת לעצם החזה ומעל הלב וכלי הדם הגדולים. התימוס משתתף בהבשלת לימפוציטים צעירים (תימוציטים) שעיקרם לימפוציטים מסוג T, שהכרחיים ליצירת התגובה החיסונית הנרכשת שתפקידה להרחיק גורמי מחלה שונים. בנוסף לתאי T, מבשילים בתימוס תאים נוספים הקשורים לתגובה החיסונית המולדת (למשל, תאי הרג טבעיים). התימוס הוא איבר לימפטי דו-אונתי, שנמצא בבית החזה העליון. האיבר מכוסה בקפסולה מרקמת חיבור המחברת בין שתי האונות. צורת האיבר מושפעת מהמבנים השכנים (בית החזה, הלב, הוושט, אבי העורקים והווריד הנבוב העליון). באדם, גודלו המרבי של התימוס נמדד בלידה (אורכו, רוחבו ועוביו הם 6 ס״מ, 5 ס״מ ו-1 ס״מ בהתאמה; משקלו 10–15 גרם). בכל תקופת הילדות התימוס מאבד מעוביו, ונמדדת התארכות. עם הגיל משתנה ההרכב התאי של התימוס, כאשר הרקמה הלימפואידית (פרנכימה, לאמור הרקמה התפקודית) מוחלפת ברקמת חיבור שומנית (אדיפוציטים). שינוי זה של התימוס, החל בסמוך למועד הבגרות המינית, ידוע בשם ניוון התימוס או אטרופיה של התימוס. הספקת דם עורקית מגיעה מסעיפים של עורקי בלוטת המגן ועורקי בית החזה. העורקים נכנסים לכל אונה דרך המרווח הבין-אונתי, ומתפצלים לעורקים קטנים ולעורקיקים החודרים בצומת הקורטיקו-מדולרי לכל אונית. ורידים קטנים יוצאים משטח פני מרכז אונות התימוס, ומתכנסים לוורידים בינוניים וגדולים, המתנקזים לווריד הנבוב העליון. מיוחד לתימוס הוא שאין כלי לימפה (Lymphatic vessel) אָפרנטיים (afferent – נכנסים). כלי לימפה אֶפרנטיים (efferent – יוצאים) מן הצומת הקורטיקו-מדולרי ומן המדולה ומתנקזים לקשרי לימפה בבית החזה. עצבוב התימוס מורכב מסעיפים של מערכת העצבים האוטונומית, הן הסימפתטית והן הפאראסימפתטית. העצבים חודרים לתימוס בכל היקפו בצמוד לכלי הדם. ההיסטולוגיה התפקודית של התימוס מסוכמות בטבלה הבאה: התימוס הוא איבר לימפטי עיקרי העטוף בקפסולה. זהו מבנה דו אונתי, כשבכל אונה, ללא הבדל ביניהן, ישנה חלוקת משנה לאוניות המהוות את היחידות התפקודיות של התימוס. האוניות מופרדות זו מזו על ידי מחיצות העשויות רקמת חיבור, ובתוכן כלי דם, כלי לימפה ועצבים. אלה מפיצים לאוניות ומנקזים את האוניות. לכל אונית שלושה אזורים: התת-קורטיקלי, הקורטקס והליבה. בחתך היסטולוגי בהגדלה נמוכה, נראה האזור הקורטיקלי כהה במידה משמעותית מן האזור המדולרי. השונות בעוצמת הצבע קשורה לצפיפות הלימפוציטים בכל אזור. לפיכך הקורטקס הכהה עשיר בלימפוציטים בהשוואה למדולה. ישנן שתי קבוצות תאים עיקריות בתימוס. אלה הם אפיתל התימוס ותימוציטים. אפיתל התימוס נגזר מתאים אנדודרמליים והתימוצים ממקור מח העצמות. התאים התת-קפסולריים החיצוניים בנויים מעטה רציף של אפיתל חד-שכבתי שטוח. קרומי התאים תפורים זה לזה על ידי צמתים (אנ') חוסמים (דסמוזומים) וצמתים אוטמים. מכאן שמם – אפיתל ציטו-רטיקולרי. בתוך שכבת האפיתל השטוח, יחד עם אפיתל, כלי דם ופריציטים (אנ') יוצרים את מחסום הדם-תימוס (Blood–thymus barrier). מחסום זה מונע היחשפות של פנים אוניות התימוס לאנטיגנים "בלתי ראויים" הנישאים במחזור הדם. מתחת לשכבה הקליפתית החיצונית, בתוך הקורטקס, ממוקם אפיתל ציטו-רטיקולרי המכיל טונופילמנטים (מרכיב בשלד התא) שעברו קרטיניזציה והמעוגנים לדסמוזומים. המבנה הסיבי הזה, ציטו-רטיקולום, אנלוגי למערכת הקולגנית-רטיקולרית האופיינית לקשרי לימפה, ושניהם מסייעים לעיגון מקרופאגים ולימפוציטים בעת נדידתם דרך קשרי הלימפה. בתימוס, העיגון מקרב בין תימוציטים נודדים לבין האפיתל הציטו-רטיקולרי הסטטי. התאים הציטו-רטיקולרים מתפקדים כתאים מגישי אנטיגן (antigen presenting cells - APC) המבטאים חלבוני תואם רקמות מסוג I ו-II בעת ובעונה אחת, והמשתתפים בתוכנית ההכשרה של התימוס, לאמור הבשלה של תאי T תפקודיים. כדי לסייע בתוכני ההכשרה הם מפרישים ציטוקינים שונים הדרושים ליצירת המיקרו-סביבה שבה מחונכים התימוציטים. שכבה פנימית של אפיתל תימוס חד-שכבתי שטוח והמבטא תואם רקמות מסוג I, יוצר את הגבול הקורטיקומדולרי. מחיצה זו מפרידה בין הקורטקס החיצוני לליבה הפנימית. בקצוות החיצוניים של הליבה יש שכבה נוספת של אפיתל תימוס חד שכבתי שטוח המחזקת את מקבילתה, הממוקמת בשכבה הפנימית של הקורטקס. הליבה גם מכילה מארג של ציטו-רטיקולום המייצר מיקרו סביבה לאינטראקציה בין תאים דנדריטים מקומיים, מקרופאגים ותימוציטים בשלים יותר. בליבת התימוס מבנים מעגליים מערבולתיים הבנויים מצברים של אפיתל תימוס. מבנים ייחודיים אלה מוכרים כגופיפי הסל. התפקיד של גופיפי הסל אינו ברור דיו, אך הם מפרישים ציטוקינים המווסתים את פעילותם של התאים הדנדריטיים במדולה. דעות רווחות אחרות מציעות שגופים אלה מסלקים תימוצים בשלבי מוות. השערה זו נתמכת על ידי נוכחות שברים תאיים במרכזי המערבולות, ובכך שהם אדומים ועברו קרטיניזציה חלקית. לבסוף השערה נוספת היא שגופיפי הסל תומכים בהבשלתם של תאי T רגולטוריים המסייעים להנחלתה של סבילות פריפרית. בפרנכימת הליבה מופיעים תאים אפיתליאליים גדולים - thymic nurse cells, המאגדים סביבם כ־50 תימוציטים לתא. מקבוצת התאים המיאלואידיים (קבוצת תאים מתאי הדם) ניתן למצוא מקרופאגים הקרויים גם tingible bodied macophages (הבולעים ומסלקים תימוציטים מתים), תאים דנדריטיים (במסייעים בתהליך ההבשלה של התימוציטים) ומונוציטים (אלה יתמיינו למקרופאגים ומקורם מחזור הדם). פיברובלסטים מצויים בכל המחיצות. הקולגן שהם מייצרים ומפרישים תורם רבות לשמירת מבנה התימוס. לימפוציט צעיר הנודד ממח עצמות ומגיע לתימוס, לא מבטא קולטנים המאפשרים לו לזהות אנטיגן או לפתח תגובה חיסונית מבוקרת. תכונות אלה נרכשות תוך כדי המעבר בתימוס. תהליך ההבשלה של התימוציט דורשת נדידה באונית, מן הקורטקס אל המדולה. במהלך נדידה זו נבחן התימוציט מספר פעמים, וכ־95% מהתימוציטים שאינם עוברים את המבחנים מומתים. סך הכול ישנן שתי שאלות מרכזיות עליהן צריך הלימפוציט לענות (ראו גם בתרשים): האם התימוציט, לאחר ביטוי הקולטן הייעודי, יודע לזהות תואם רקמות; כלומר האם קולטנו אפקטיבי? תשובה חיובית מאפשרת את המשך קיומו של התימוציט (סלקציה חיובית). תאי התמך של התימוס מתוכננים לתפקד כתאים מגישי אנטיגן (Antigen-presenting cell‏ – APC), ובמהלך המעבר במדולה הם מציגים לתימוציטים השורדים אנטיגנים עצמיים (שמצויים בכל הגוף). הישרדות של לימפוציט שבשל לזהות אנטיגן יכולה ליצור תגובה אוטואימונית, ולכן כל תימוציט המגיב לאנטיגן עצמי יושמד (סלקציה שלילית). תהליך זה מוודא שיישמרו רק קולטנים פעילים, אך לא כאלה שמאפשרים תגובה נגד אנטיגן עצמי. המקורות ההיסטוריים לשם ״תימוס״ אבדו עם הזמן. הסברה היא שהשם הוא נגזרת משם הצמח טימין (Thymus), שהיה ידוע עוד במצרים העתיקה. ביוונית, קיימת מלה זהה אך במשמעות שונה (הומונימיה) שמשמעותה נשמה או עשן, ומסיבה זו התימוס נחשב כמושב הנשמה ביוון העתיקה. ההתייחסות הראשונה לתימוס כאיבר היא מן המאה הראשונה לספירה. תפקיד התימוס נותר עלום עד לשנות ה-60 מוקדמות של המאה ה-20. לפני כן, קישרו את התימוס עם מספר לא קטן של פתולוגיות בבית החזה, אך כולן נדחו עם הזמן. בשנות ה-60 הצליח האימונלוג הצרפתי-אוסטרלי ז'אק מילר (אנ') להדגים שהתימוס הוא איבר לימפואידי, הדרוש לתגובה החיסונית הנרכשת, ובאופן ספציפי להבשלתם של לימפוציטים T‏. תימוס, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) M.A. Weinreich & K.A. Hogquist, Thymic emigration: when and how T cells leave home, J. Immunol., 2008, עמ' 181(4): 2265–2270. doi: doi: 10.4049/jimmunol.181.4.2265 B.N.G. Giepmansa & S.C.D.van IJzendoorn, Epithelial cell-cell junctions and plasma membrane domains, Biochim. et Biophys. Acta, 2009, עמ' 1788: 820-831 doi: https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2008.07.015 Klein, L. et al., Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don't see), Nat Rev Immunol, 2014, עמ' 14: 377–391 doi: https://doi.org/10.1038/nri3667 Liu, D. & Ellis, H., The mystery of the thymus gland, Clin. Anat., 2016, עמ' 29(6): 679-684 doi: https://doi.org/10.1002/ca.22724 Miller, J.F.A.P., Events that led to the discovery of T-cell development and function – a personal recollection., Tissue Antigens, 2004, עמ' 63(6): 509-517 doi: https://doi.org/10.1111/j.0001-2815.2004.00255.x