סינתזה אורגנית

סינתזה אורגנית (באנגלית: Organic synthesis) היא תחום חקר בכימיה אורגנית וסינתזה כימית, העוסקת בייצור של תרכובות אורגניות. הסינתזה האורגנית ניצבת בדרגת מורכבות גבוהה יחסית, והיא בעלת עושר וגיוון עצום בהשוואה לשיטות סינתטיות קלאסיות. סינתזה אורגנית מיושמת הן בקנה מידה קטן במסגרת המעבדה הכימית, והן בקנה מידה גדול במסגרת מפעלי הייצור והתעשייה הכימית. סינתזה אורגנית מהווה את השיטה הבלעדית בייצורן של מרבית התרכובות הכימיות הידועות לאדם. חלק עצום מהחומרים המשמשים את האדם הם תרכובות אורגניות שיוצרו בתעשייה הכימית בשיטות סינתטיות העושות שימוש בתגובות אורגניות. הסיבות לביצוע סינתזה אורגנית: מתן מענה לדרישה מסחרית של מוצרים אורגנים, כגון: תרופות וחומרי טבע; חומרי ריח (לתעשיית הקוסמטיקה והמזון); חומרי טעם (לתעשיית המזון); צבעים; דלקים וממסים; חומרי נפץ (המיוצרים בתגובות ניטרציה); חומרי לחימה כימיים; חומרי הדברה; מעכבי בעירה; דבקים; פולימרים. זיהוי והוכחת מבנה של חומר טבע מסוים בשיטות הגרעה וסינתזה. בחינה של תאוריות או מנגנון כימי. ביצוע של התאמות (מודיפיקציות) כימיות על חומרי טבע (שבודדו ממקורות ביולוגיים) באמצעות תגובות אורגניות, לעיתים בסיוע של יצרנים ביולוגיים. לדוגמה: ארטמתיר (Artemether) היא תרופה לטיפול במחלת המלריה שפותחה בתהליך חצי-סינתטי, מחומר הטבע ארטמיסינין (Artemisinin) שהגיע מהצמח לענה חד שנתית (Artemisia annua). הכימיה שבוצעה על חומר הטבע הייתה חיזור של הקרבוניל האסטרי באמצעות אשלגן בורוהידריד (KBH4) לקבלת כוהל, ובשלב השני הפיכת הכוהל לאתר על ידי הוספת מתנול בקטליזה חומצית (נוכחות HCl). ערך מורחב – סינתזה מוחלטת הכנה של תרכובות אורגניות מתקדמות מחומרי גלם פשוטים וזמינים (commercially available precursors). לדוגמה: הסינתזה הטוטלית של טרופינון (Tropinone), המשמש כחומר גלם בייצור של אטרופין, בוצעה לראשונה בשנת 1901 על ידי ריכרד וילשטאטר. אולם היא הייתה מרובת שלבים ובעלת ניצולת סופית נמוכה מאוד, של כ-1%. בשנת 1917 הצליח הכימאי רוברט רובינסון לסנתז את החומר בתהליך קצר ויעיל בהרבה, תוך הסתמכות על שלושה חומרי גלם טבעיים שהוגבו בכלי אחד. הערה: חלק מהתחומים אינם ייחודיים לסינתזה אורגנית בלבד, אך ללא ספק, היא מהווה בהן חלק מהותי, ועל כן הם מובאים כאן. אלקטרוסינתזה (Electrosynthesis) - מבוצעת במסגרת תאים אלקטרוכימיים, ומאפשרת לבצע תהליכי חמצון או חיזור ישירים על תרכובות אורגניות, במטרה להביא להסבה של קבוצות פונקציונליות מסוימות, לקבוצות אחרות, בין היתר כתחליף להגבה שלהן עם מגיבים (ראגנטים) אי-אורגניים. סינתזה ביומימטית (Biomimetic synthesis) - עוסקת בתכנון ופיתוח של תהליך סינתזה אורגנית בהשראה ביולוגית, ועל בסיס תהליכים ביוסינתטיים המתרחשים בטבע. התחום פותח בראשית המאה ה-20, על ידי המדען הבריטי סר רוברט רובינסון, ומאז זוכה למחקר ופיתוח מדעי נרחב. השאיפה בפיתוח תהליכי סינתזה ביומימטיים היא הרצון להשיג את היעילות והבררנות (סלקטיביות) הגבוהה של מערכות ביולוגיות כגון אנזימים בהפקה של תרכובות בעלות חשיבות מסחרית גבוהה, כגון תרופות. פוטוסינתזה מלאכותית (Artificial photosynthesis) - עוסקת ברתימה של קרינה אלקטרומגנטית להפקה של חשמל או כימיקלים, כגון תרכובות אורגניות. זהו תחום המבוסס על תהליך הפוטוסינתזה המבוצע בטבע, בו צמחים (וקבוצות מסוימות של פרוטיסטים וחיידקים) ממירים קרינה (מאור השמש), מים ופחמן דו-חמצני לתרכובות סוכר (וחמצן) בהן הם משתמשים לקיום תהליכי גדילה והתפתחות. סינתזת מצב מוצק (Solid-phase synthesis) - עוסקת בתכנון ופיתוח של שיטות סינתזה המבוצעות על מצע מוצק. בשיטה זו, המגיבים נקשרים למצע מוצק (לרוב פולימר) ולאחר מכן עוברים את שלבי הסינתזה. היתרון בשיטה הזו היא הקלות בה מורחקים תוצרי הלוואי והמגיבים שלא נצרכו בתגובה, וזאת על ידי ביצוע של תהליכי שטיפה פשוטים, בהן חומר התוצר הרצוי נשאר קשור למצע המוצק, בעוד שאר החומרים מסולקים מהמערכת. סינתזה זו פותחה בשנות ה-50 של המאה ה-20, על ידי רוברט ברוס מריפילד, ככלי לסינתזה של פפטידים (Peptide synthesis) - פולימרים קצרים המורכבים מיחידות חוזרות של חומצות אמינו. תחום זה נמצא כיום בשימוש מעבדתי ותעשייתי נרחב מאוד. סינתזה בכלי אחד (One-pot synthesis) - היא אסטרטגיה סינתטית הדוגלת בביצוע של שלבי סינתזה מרובים בכלי תגובה אחד. המטרה היא להשיג ניצולת גבוהה, על ידי ייתור של תהליכי הפרדה וניקוי המבוצעים בין השלבים, ובכך גם להביא לפישוט התהליך, קיצור אורך הזמן הכולל להתרחשות הסינתזה ולהורדת העלות הכספית של התהליך הכולל. אסטרטגיה זו, היא גישה חשובה בתעשייה הכימית.[דרוש מקור] התגובות הכימיות המשמשות בתהליכי הסינתזה האורגנית קרויות תגובות אורגניות. באופן כללי, נהוג למיין את התגובות הכימיות על פי מנגנון הפעולה הכימי שבו הן מתרחשות, להלן פירוט: כמות התגובות האורגניות שפותחו מאז ראשית ימיה של הכימיה האורגנית ועד ימינו היא עצומה, כך שמתן פירוט מלא של כל התגובות אינו קל, לחלופין, נסקור את שיטת המיון של התגובות על פי השפעתן על מבנה התרכובת - שני סוגים עיקריים - תגובות על השלד הפחמני, ותגובות על הקבוצות הפונקציונליות: תגובות שמביאות לשינוי באורך השלד הפחמני (בהיבט של קיצור או הגדלת מספר קשרי הפחמן-פחמן), או בתגובות שקשורות לשינוי מבני בשלד הפחמני, כגון, תגובות שחלוף או ציקליזציה (סגירת טבעת). נביא כאן כמה מהתגובות השימושיות והחשובות ביותר המאפשרות יצירה של קשרי פחמן-פחמן, המהווים את השלד של התרכובות האורגניות: גריניאר - תגובה אורגנו-מתכתית ליצירת קשר פחמן-פחמן. ויטיג - תגובה להסבת קשר קרבונילי בקטון או אלדהיד (C=O) לקשר כפול (C=C). תגובה אלדולית -  תגובה בין שני קרבונילים המתרחשת בסביבה בסיסית או חומצית ומובילה ליצירת בטא-הידרוקסי-קטון. דילס-אלדר - תגובת סיפוח בין דיאן לאלקן היוצרת מולקולה טבעתית. פרידל-קרפטס - תגובה המאפשרות לקשור מתמירים אלקילים (בתהליך האלקילציה) או אצילים (בתהליך האצילציה) לטבעת ארומטית. תגובות שמאפשרות מעבר בין קבוצה פונקציונלית אחת לאחרת, בדרך כלל באמצעות הפעלת תהליכי חמצון-חיזור. לדוגמה, ניתן להפוך כוהל לחומצה קרבוקסילית (כגון הפיכת אתנול לחומץ) על ידי הוספת מחמצן חזק כגון (KMnO4). הערות: מצב החמצון של אטום הפחמן המרכזי מופיע בסוגרים. בטבלה, תזוזה ימינה על ידי חמצון, ושמאלה על ידי חיזור. פחמן דו-חמצני, שעשוי להיות תוצר החמצון המרבי, אינו תרכובות אורגנית. דוגמאות למגיבים (ראגנטים) שימושיים המסייעים בביצוע מעברים בין קבוצות פונקציונליות: מחמצנים: אשלגן פרמנגנט (KMnO4), נתרן דיכרומט (Na2Cr2O7), פירידיניום כלורוכרומט ([C5H5NH][CrO3Cl]), מימן על-חמצני (H2O2), אוזון (O3). מחזרים: ליתיום אלומיניום הידריד (LiAlH4), נתרן בורוהידריד (NaBH4), נתרן הידריד (NaH), נתרן (Na), מגנזיום (Mg), אבץ (Zn). דוגמה למסלולים סינתטיים אפשריים להתמרת קבוצה פונקציונלית: במובנים רבים, המדע העומד בבסיסה של הסינתזה האורגנית הגיע לרמת בשלות ומחקר גבוהה, אולם, בעיות מסוימות עדיין מהוות אתגר של ממש, כשפיתוח של פתרונות מתקדמים בתחומים הללו עשוי להביא לשיפור ניכר באופן בו מיוצרים כימיקלים ולמעשה באופן בו פועלת התעשייה הכימית העולמית. להלן האתגרים העיקריים: פיתוח מתודולוגיות סינתטיות ירוקות המאפשרות את העלאת הניצולת הכללית והכלכלה האטומית (ראו כימיה ירוקה). פיתוח של תגובות כימיות או מגיבים המאפשרים קבלה של עודף אננטיומרי מובהק (ראו סינתזה אסימטרית). פיתוח של שיטות הפרדה וטיהור של כימיקלים מתוצרי לוואי לא רצויים, בדגש על הפרדה בין תרכובות דומות בעלות מבנה סטריאוכימי שונה. יצירה של קשרי פחמן-פחמן. פיתוח של שיטות מחקר מתקדמות לזיהוי מסלולי התגובה ומנגנון התגובה (רלוונטי במיוחד עבור חיקוי תהליכים ביוסינתטיים). תכנון ופיתוח של זרזים כימיים מתקדמים לטובת העלאת קינטיקת התגובה והבררנות (סלקטיביות) ליצירת התוצר. שימוש בכלים ובמודלים מחשובים וסטטיסטים לחיזוי ותכנון של תגובות כימיות ותוצריהן. פיתוח שיטות ומתודולוגיות סינתטיות מתקדמות ויעילות להפיכת תרכובות אי-אורגניות פשוטות כפחמן דו-חמצני ומים לתרכובות אורגניות חשובות (כתחליף לשימוש בחומרי גלם המבוססים על דלקים מאובנים). תהליך הסינתזה האורגנית, הוא בדרך כלל תהליך רב שלבי, בו נוצרים חומרי ביניים רבים שעתידים בהמשך להפוך לתוצר הסופי. הכימאי נדרש לבצע בדיקות עיתיות לכל אורך תהליך הסינתזה בו עליו לזהות ולאפיין את תוצרי הביניים. מטרת הבדיקות היא לזהות חריגות מהתכנון המקורי ולאפשר תיקון שלהן. בסיום התהליך, על הכימאי לבצע טיהור של התוצר מחומרי הפסולת, ולחשב את הניצולת הכללית בתהליך. השיטות האנליטיות העיקריות המשמשות בסינתזה אורגנית הן: ערך מורחב – אנליזה רטרו-סינתטית בטרם שיבוצע התהליך המעשי הראשון במעבדה, הכימאי האורגני מבצע תכנון יסודי של תהליך הייצור. אחת הדרכים החשובות המסייעות בקביעת תהליך זה, היא האנליזה הרטרו-סינתטית - המאפשרת מציאת מגוון רחב של מסלולים סינתטיים ובכך מותירה גמישות גבוהה בבחירת חומרי הגלם ותהליך הייצור. אחד העקרונות המרכזיים בסינתזה אורגנית של תרכובות מתקדמות הוא הצורך בקבלת תוצר בעל מבנה סטריאוכימי מוגדר, או קבלה של עודף אננטיומרי מובהק (ראו סינתזה אסימטרית). הכימאי הבוחר בשיטת סינתזה כלשהי חייב להיות מודע לבעיות העלולות להתעורר במהלך הסינתזה. יש לוודא שכל שלב ושלב יצא לפועל כמתוכנן. יש גם להביא בחשבון אפשרות כי שלב מסוים עשוי לפעול באתר לא רצוי במולקולה. במקרה כזה יש להגן על האתר הרגיש להתקפת הגורם המסוים באמצעות "קבוצת הגנה". קבוצה זאת אפשר להרחיק בשלב מסוים בהמשך הסינתזה ובכך להשיב את האתר המוגן לקדמותו. ככל שהתוצר המבוקש מורכב יותר במבנהו ניצב הכימאי האורגני בפני בעיות וגם אפשרויות רבות יותר, הנובעות בין השאר ממספר רב יותר של שלבי סינתזה. יחד עם זאת עשוי לגדול מספר התגובות הצדדיות הבלתי רצויות הנובעות מחשיפתם של אתרים שונים במולקולה להתקפה על ידי גורמים המשמשים בשלב כלשהו. בתכנון סינתזה יש לקחת בחשבון משמעויות הקשורות לפעולות הטיהור, הבידוד וההפרדה של התוצר הסופי מחומרי הלוואי במערכת. פעולות הטיהור והבידוד עשויות להאריך את זמן ההכנה הכללי של התוצר, ולייקר מאוד את התהליך. ערכים מורחבים – בטיחות וגיהות בתעסוקה, חומרים מסוכנים, גיליון בטיחות חומרים ביצוע של סינתזה כימית אורגנית הוא תהליך מורכב המשלב אלמנטי סיכון גבוהים, לעיתים קרובות יותר מתהליכי סינתזה קלאסיים, בין היתר בשל העיסוק בתרכובות אורגניות שלהן עשויה להיות השפעה ביולוגית במקרה של חשיפה. תרכובות אורגניות רבות ידועות כמסרטנות, חלקן עשויות להיות רעילות מאוד במקרה של חשיפה ישירה. אם כן, תכנון של סינתזה אורגנית מחייב התייחסות לתהליך המלא בדגש על השימוש בחומרי הגלם, הציוד המעבדתי לקיום הסינתזה, מיגון אישי ושיטות הפעולה לנטרול והרחקת חומרי הפסולת. על הכימאי להכיר את תכונות הכימיקלים אתם הוא עובד, ועל הסיכונים העשויים להיווצר בעת שימוש, אחסון או טיפול בחומר. מרבית המידע אודות נושאים אלו מופיע בגיליון הבטיחות של החומר MSDS. במהלך ביצוע הסינתזה הכימית על הכימאי להשתמש במיגון אישי: כפפות, חלוק ומשקפי מגן, ובאמצעים משלימים בהתאם למגיבים המשתתפים בתהליך הכימי, לדוגמה, חומצות או בסיסים חזקים מצריכים שימוש בסינרים וכפפות זרוע עשויות PVC ובמסכת הגנה מלאה לפנים. דוגמאות לחומרים נוספים בעלי אלמנטי סיכון גבוהים הן תרכובות אורגנו-מתכתיות פירופוריות, כלומר מתלקחים ועולים באש בקלות במגע עם חמצן או מים (מהאוויר), כגון בוטיל ליתיום, טרימתיל אלומיניום וליתיום אלומיניום הידריד. שלבים מסוימים בתהליך הסינתטי עשויים לכלול שימוש בחומרי גלם רעילים הפולטות גזים מסוכנים, או בתרכובות פציצות (חומרי נפץ) הדורשות מערכות קירור, או מניעת חשמל סטטי, לעיתים יש צורך באטמוספירה אדישה (אינרטית) אז יש להשתמש במתקני עבודה ייעודיים המכילים גז אדיש (כגון ארגון). שאר התהליך הסינתטי עשוי לדרוש שימוש במנדף כימי, שתפקידו למנוע חשיפה של גזים ופגיעה בעובד. ערכים מורחבים – כימיה חישובית, כימואינפורמטיקה, Chemical Abstracts Service כניסתם של המחשבים וההתפתחויות ההולכות וגדלות בתחומי התוכנה וטכנולוגיות המידע מאפשרות לכימאים לתכנן ולבצע מחקר בצורה שלא הייתה בעבר. הספרות האקדמית והמחקרית זמינה לחוקרים בצורה דיגיטלית וניתנת לחיפוש באמצעות תוכנות ייעודיות המחוברות למאגרי מידע אינטרנטיים עצומים, המאפשרים ביצוע חיפוש אחר מבנים של תרכובות כימיות ותכונותיהן הכימיות והפיזיקליות מתוך מאגר של מיליוני חומרים. ישנן תוכנות המאפשרות ביצוע של סימולציות ממוחשבות לחיזוי התנהגות כימית של חומרים, ולניבוי מהלכן של תגובות כימיות על תוצריהן בסביבות מרובות משתנים. הגישה למערכות המידע הכימיות מאפשרות לחוקרים לצפות בשיטות סינתטיות להכנת חומרים, בדגש על שיטות להפיכת קבוצות פונקציונליות, והתאמתם של מגיבים להפיכות כימיות. הכימאי יכול לבחור בתנאים אופטימליים לביצוע סינתזה מסוימת באמצעות הנתונים שיסופקו לו על ידי המחשב. 1828 - פרידריך ולר מסנתז שתנן (אוריאה) מתרכובות מוצא אי-אורגניות (מאשלגן ציאנט ואמוניום גופרתי) - זו הייתה הפעם הראשונה בה תרכובת אורגנית יוצרה במעבדה ללא חומרי מוצא ביולוגים. 1856 - ויליאם הנרי פרקין מנסה לסנתז כינין אך במקום זאת מייצר את חומר הצבע מאובין (Mauveine) - צבען אורגני כלכלי שהביא להגברת העניין במדע הכימיה האורגנית. 1858 - פרידריך אוגוסט קקולה וארצ'יבלד סקוט קופר מפתחים את תיאורית הקישור והשלד של תרכובות פחמן בדגש על טבעות פחמניות. 1899 - הכימאי הגרמני פליקס הופמן מצליח לסנתז גרסה טהורה ויציבה של  חומצה אצטילסליצילית (אספירין) וחברת באייר (בה עבד הופמן) מתחילה בשיווק המסחרי של תרופה זו, שלימים תהה אחת מהתרופות הידועות והנמכרות ביותר בעולם. פרסי נובל לכימיה בתחום של הסינתזה האורגנית 1902 - הרמן אמיל פישר - על עבודתו בסינתזת סוכר ופורין. 1905 - אדולף פון באייר - על עבודתו בסינתזה של צבענים אורגניים ותרכובת הידרוארומטיות ובעיקר על האינדיגו, וכן על פיתוח הנומנקלטורה של תרכובות ציקליות. 1912 - ויקטור גריניאר ופול סבטייה - על תגובת גריניאר ועל פיתוח שיטות הידרוגנציה של תרכובות אורגניות. 1930 - האנס פישר - על הכימיה של הורמני המין ושל הכלורופיל. 1933 - תאדיאוש רייך שטיין - ויטמין C.  1937 - וולטר הוורת' ופאול קארר - על קרוטנואידים, פלאבינים והויטמינים A ו-B2 ו-C. 1939 - אדולף בוטנאנדט - על הכימיה של הורמני המין. לבוסלב רוז'יצ'קה - על הכימיה של פולימתילנים וטרפנים גבוהים. 1947 - סר רוברט רובינסון - על מחקריו בתוצרי צמחים, במיוחד אלקלואידים. 1950 - אוטו פאול הרמן דילס, קורט אלדר - על גילוי ופיתוח תגובת דילס-אלדר. 1965 - רוברט ברנס וודוורד - על הישגיו בתחום הסינתזה האורגנית המוחלטת. 1979 - הרברט בראון גאורג ויטיג - על הפיתוח והשימוש בתרכובות מבוססות בורון וזרחן, בהתאמה, בתור מגיבים בסינתזה אורגנית - תגובות ויטיג. 1981 - קניצ'י פוקוי רואלד הופמן - על התאוריות שפיתחו בעניין מהלכן של תגובות כימיות. 1990 - אליאס ג'יימס קורי - על פיתוח התאוריה והמתודולוגיה של סינתזה אורגנית. 1996 - ריצ'רד סמליי, רוברט קורל, הארי קרוטו - על גילוי הפולרן. 2001 - ויליאם נולס, ריוג'י נויורי, קארל בארי שארפלס - על פיתוח של תגובות כימיות מזורזות כיראלית. 2005 - רוברט גרבס, ריצ'רד שרוק, איב שובין - על פיתוח זרז יעיל לתגובת מטתזה. 2010 - ריצ'רד הק, אי איצ'י נגישי, אקירה סוזוקי - על תגובות מצומדות בעזרת זרז פלדיום בסינתזה אורגנית. 2016 - ז'אן-פייר סובאז', פרייזר סטודרט, בן פרינחה - על התכנון והסינתזה של מכונות מולקולריות. סינתזה כימיה אורגנית כימיה ירוקה קבוצות פונקציונליות הנדסת כימיה ארוין גלוטר, כימיה אורגנית, הוצאת האוניברסיטה העברית בירושלים, 1994 David R. Klein, Organic Chemistry, 2nd Edition, Wiley ,2015 מדיה וקבצים בנושא סינתזה אורגנית בוויקישיתוף SynArchive - אתר העוסק בסינתזה אורגנית Toshio Fuchigami, Mahito Atobe and Shinsuke Inagi, Fundamentals and Applications of Organic Electrochemistry: Synthesis, Materials, Devices, Wiley Online Library, ‏2014 Biomimetic synthesis of complex natural products, La Trobe Universityv James Barber, Phong D. Tran, [From natural to artificial photosynthesis From natural to artificial photosynthesis], ‏2013 Solid-Phase Synthesis(הקישור אינו פעיל) Corey, Elias JAMES, The logic of chemical synthesis: multistep synthesis of complex carbogenic molecules (Nobel Lecture), ‏December 8, 1990 Seebach, Dieter, Organic synthesis—where now?, Angewandte Chemie Iwao Ojima, Great Challenges in Organic Chemistry, The National Center for Biotechnology Information, ‏2017 Robert B. Bates, John P. Schaefer, RESEARCH TECHNIQUES IN ORGANIC CHEMISTRY, ‏1971 ארוין גלוטר, מבוא לכימיה אורגנית, האוניברסיטה העברית בירושלים, 1994