מערכת המשלים

מערכת המַשְׁלִים (או בפשטות: משלים; באנגלית: Complement; בעברית לעיתים: קומפלמנט) היא מערכת חלבונים הזורמים בדם ומהווים חלק ממערכת החיסון. מערכת המשלים מורכבת מקסקדה (אנ') של זימוגנים - חלבונים המשופעלים על ידי חיתוכם בפרוטאוליזה . התוצרים הפעילים של חלבוני מערכת המשלים מגבירים ומשלימים את התגובה החיסונית, ומכאן נגזר שמה של המערכת. מכיוון שרבים מהחלבונים המשופעלים הם בתורם פרוטאזות נוספים, מתקבלת הרחבה בתגובה של המשלים בכל שלב. המערכת יכולה להיות מופעלת דרך שלושה מסלולים: המסלול הקלאסי; מסלול הלקטין; והמסלול האלטרנטיבי . אף על פי שכל מסלול משופעל על ידי טריגרים שונים, כולם מביאים ליצירה של אותן מולקולות אפקטוריות. מערכת המשלים, הכוללת כ-40 חלבונים שונים, מגנה מפני פתוגנים בשלושה מנגנונים מרכזיים: חלבונים משופעלים רבים נקשרים בצורה קוולנטית לפתוגנים, וכך מתווכים אופסוניזציה (הגברת פאגוציטוזה). משמעות הדבר היא שפגוציטים עם קולטנים לחלבוני המשלים יוכלו לעכל ולהשמיד את הפתוגנים הללו. מקטעים קטנים של חלק מחלבוני המשלים פועלים ככימוקינים, (מושכנים כימיים) המגייסים תאים חיסוניים לאתר הזיהום ומשפעלים אותם. התוצרים הסופיים של מערכת המשלים הורגים חיידקים באמצעות יצירת חורים בממברנות שלהם. התעלה החלבונית אשר מחוררת את ממברנת הפתוגן נקראת Membrane Attack Complex - MAC. מרבית חלבוני מערכת המשלים מסומנים באות C ולאחריה מספר, כגון החלבונים C1 ו-C2. מבין חלבוני המערכת, C3 ו-C5 מהווים צמתים מרכזיים; כל אחד מהמסלולים מביא לחיתוך שיטתי של חלבוני המשלים בזה אחר זה, כאשר חלק מתוצרי הפירוק נותרים קשורים לפתוגן, ואילו אחרים מתפזרים בזרם הדם. שברי החלבונים הנערמים על גבי הפתוגנים נקשרים זה לזה ומרכיבים את הקומפלקס הפרוטאליטי C3 Convertase. כעת ביכולתם לחתוך את C3 כדי ליצור כמויות גדולות של הפרגמנט C3b, המולקולה האפקטורית העיקרית של מערכת המשלים. מולקולה זו קושרת את קומפלקס ה-C3 Convertase ליצירת קומפלקס נוסף בשם C5 Convertase, אשר אחראי לחיתוך החלבון C5. תוצרי הפירוק של C5 מתווכים יצירת תעלות ההרג Membrane-Attack Complex‏ (MAC), אשר מחוררות את ממברנות הפתוגנים ומובילות למותם. נוסף על כך, תוצר הפירוק C3b פועל כאופסונין (מגביר פאגוציטוזה), ופרגמנטים רבים אחרים פועלים כאנאפילטוקסינים (Anaphylatoxins), חלבונים המעוררים דלקת. כלל התהליכים המובילים ליצירת הקומפלקס C3 Convertase נקראים "השלבים המוקדמים" של מערכת המשלים, ואילו התהליכים שמופיעים לאחר השלמת הקומפלקס C5 Convertase מכונים "השלבים המאוחרים". למערכת המשלים מספר תפקידים מכריעים בתגובה החיסונית: אופסוניזציה (Opsonisation): חלבוני המשלים נצמדים לפתוגנים (מיקרואורגניזמים מעוררי מחלות) אשר פלשו למחזור הדם ומסמנים אותם. תאי הדם הלבנים מזהים ביתר קלות את הפתוגנים המסומנים והפגוציטים שבהם מסוגלים כעת לבלוע את הפתוגן ולחסלו (לבצע פגוציטוזה). פאגוציטים מסוגלים לבלוע ולהשמיד פתוגנים גם ללא אופסוניזציה, אך ישנו הבדל של מספר סדרי גודל ביעילות בין שני התרחישים הללו. כפועל יוצא, רוב רובה של הפאגוציטוזה החיסונית נשען על אופסונינים (נוגדנים וחלבוני מערכת המשלים). כימוטקסיס: חלבוני המשלים שאינם נצמדים לפתוגנים נסחפים בזרם הדם ובכך משמשים כ"מערכת אזעקה"; תאי דם לבנים במקומות מרוחקים בגוף מזהים את חלבוני המשלים (בעזרת קולטנים המצויים על הממברנה שלהם) ונעים אל עבר מקום הזיהום. המונח כימוטקסיס מתייחס לתופעות ביולוגיות רבות בהן חומרים, גופים או יצורים נעים למקום מסוים על פי מפל ריכוזים עקב גירוי כימי. ציטוליזה: חלק מחלבוני המשלים מסוגלים בעצמם להרוג או לעזור בהרג הפתוגן. פירוש המונח ציטוליזה הוא "הרג של תאים" (ציט - תא; ליזיס - פירוק). ביסוס דלקת: מרכיבי המשלים מתווכים תקשורת בין הפתוגן לבין תאים נוספים, כמו למשל הגברת פאגוציטוזה על ידי תאים בולעניים (אופסוניזציה), ושינוע תאי דם לבנים באמצעות כימוטקסיס. חלק מחלבוני מערכת המשלים משפיעים על תאי האנדותל השייכים לכלי הדם, וכן על תאים סטרומליים (מבניים). כך מתרחשים מספר רב של אירועים, וביניהם הרחבת כלי דם מקומיים, הגברת החדירות של כלי הדם, הפרשה מוגברת של חלבוני Acute Phase Proteins (הנאבקים בפתוגן), עלייה בחום הגוף, ירידה בתיאבון ותחושת חולשה. מרכיבים המובילים לביסוס דלקת נקראים אנאפילטוקסינים (Anaphylatoxins). סיום תגובה חיסונית: מרכיבי מערכת המשלים מסייעים בפינוי תאים אפופטוטיים, וכן בסילוק קומפלקסים חיסוניים (תצמידי אנטיגן-נוגדן). באופן מסורתי משויכים חלבוני המשלים למערכת החיסון המולדת, מכיוון שפעולת ההגנה נעשית ללא ספציפיות גבוהה, וללא זיכרון חיסוני. עם זאת, למערכת המשלים תפקיד מכריע במתקפה החיסונית הנרכשת עקב שפעולם על ידי נוגדנים; במקביל, מערכת המשלים תומכת בביסוס דלקת אשר חיונית לגיוס תאים חיסוניים, וכן בשפעול תאי B על ידי מנגנון דמוי-אופסוניזציה. לכן ישנם אלו המציבים את מערכת המשלים על גבי קו התפר שבין תת-המערכות. רק מיעוט מ-35 חלבוני המשלים נמצא בדם בכל עת. חלבונים אלו מצויים בדם בצורת זימוגנים - אנזימים "רדומים", בלתי-פעילים - אשר מופעלים כשמזוהה נוכחותו של פתוגן. החלבונים המשופעלים מפעילים בתורם זימוגנים נוספים של מערכת המשלים, וכך נוצרת שרשרת הפעלה (Cascade) סבוכה, דמוית דומינו. קסקדה זו מביאה בסופו של דבר להיווצרותם של החלבונים הסופיים, האחראים לשלוש המשימות שפורטו לעיל. בעוד שתוצרי מערכת המשלים הם אחידים, קיימת שונות במעלה השרשרת. ישנם שלושה מנגנונים אשר ביכולתם לדחוף את מערכת המשלים לפעולה: המסלול הקלאסי: מסלול הלקטין; והמסלול האלטרנטיבי. מסלולים אלו נבדלים הן בטריגרים לפרוץ התגובה החיסונית, והן בחלק מחלבוני המערכת, אך במורד הקסקדה הם מתנקזים למסלול זהה. תחילתו של המסלול הקלאסי הוא איננו במערכת המשלים, אלא במערכת החיסון הנרכשת. פתוגן אשר חודר לגוף נקשר במוקדם או במאוחר על ידי נוגדן. ראשו של הנוגדן מכיל אזור משתנה המותאם בדיוק רב למעטפת הפתוגן (Fab), אך בסיסו (Fc) מכיל אתר קבוע אשר נקשר לקולטנים שונים במערכת החיסון. חלק מן הנוגדנים - ביתר פירוט נוגדנים מסוג IgM ו-IgG - קושרים באמצעות בסיסם הקבוע את חלבון מערכת המשלים C1 . יש לציין שאינטראקציה זו בין הנוגדן לבין החלבון C1 יכולה להתרחש אך ורק לאחר קישור הנוגדן לפתוגן, ולא בהיעדרו. חלבון המשלים C1 הוא למעשה איננו חלבון בודד - אלא קומפלקס המורכב משלושה: C1s, C1q ו-C1r (כאשר C1s ו-C1r הם חלבוני חיתוך פרוטאוליטיים). כעת תת-היחידה C1s תחל בתהליך חיתוך סדרתי של חלבוני מערכת המשלים, אשר יבוקעו לשני תוצרים; שבר החלבון הקטן מבין השניים יסומן באות 'a', ואילו תוצר הפירוק הגדול יסומן באות 'b' (מרבית שברי ה-b יישארו צמודים לקרבת הקומפלקס C1-נוגדן, ואילו מרבית שברי ה-a ישוחררו לזרם הדם). הזימוגן הראשון שיחתך הוא C4. תת-השבר C4a יתפזר בזרם הדם, ואילו C4b יקשר באופן קוולנטי לממברנה של הפתוגן. לאחר מכן החלבון C2 יעבור ביקוע פרוטאוליטי, ממנו C2a יוותר קשור ל-C4b, ואילו C2b ישתחרר. הקומפלקס שהתקבל בשלב זה נקרא C4bC2a עקב שברי-החלבונים המרכיבים אותו, אך נהוג לכנות אותו גם C3 Convertase, עקב פעילותו הפרוטאוליטית כלפי החלבון C3. כעת יחתכו מולקולות C3 רבות, מהן התוצר C3b יישאר קשור לקומפלקס ולממברנה, ואילו C3a יתפזר בזרם הדם. הקומפלקס החדש, C4bC2aC3b מקבל גם הוא שם נוסף עקב פעילותו - C5 Convertase . כפי שיובהר בהמשך, קומפלקס ה-C5 Convertase ישפעל את חלבוני המשלים C8, C7, C6 ו-C9 - מהם יורכב ה-MAC שמחורר את הממברנה של הפתוגן ומוביל להשמדתו. חלק מחלבוני ה-C3b אינם מתפקדים כמרכיב של C5 Convertase, אלא הם נקשרים לפתוגן ומסמנים אותו עבור תאים בולעניים. תאים אלו, אשר מכילים קולטן תואם לC3b (נקרא C3b Receptor), מזהים את הפתוגן המסומן ומסלקים אותו באמצעות פאגוציטוזה. תהליך זה נקרא אופסוניזציה, ובמקרה הנ"ל החלבון C3b מתפקד כאופסונין. קולטנים לפרגמנטים נוספים של מערכת המשלים ממוקמים על גבי תאים נוספים, הן חיסוניים והן לאו. מסלול הלקטין דומה למדי למסלול הקלאסי. גם הוא נפתח באמצעות קישור למעטפת פתוגנים, וגם כאן יחתכו C2 ו-C4 ליצירת הקומפלקס C3 Convertase. עם זאת, בעוד שהמסלול הקלאסי מתווך על ידי קישור של נוגדנים, נקשר מסלול הלקטין בישירות לפתוגן. לקטינים הם חלבונים קושרי סוכרים, וישנם פתוגנים רבים אשר עטופים בסוכרים כדרך קבע. דוגמאות בולטות של פתוגנים כאלה הן: ההחיידקים Salmonella, Listeria, Neisseria; הפטריות Cryptococcus neoformans ו-Candida albicans; והנגיפים HIV-1 ו-RSV. ביכולתם של מספר חלבוני מערכת המשלים לפעול כלקטינים, ולפתוח בתגובה חיסונית. החלבון הלקטיני הראשון שתואר כחלק ממערכת המשלים הוא החלבון MBL; לאחריו התגלו כמה נוספים, כגון MASP-1, MASP-2, וכן חלבונים ממשפחת הפיקולין: L-ficolin, H-ficolin, ו-M-ficolin . לאחר שחלבון משלים לקטיני נקשר לסוכר של פתוגן (לצורך העניין, MBL) - יבוקעו החלבונים C2 ו-C4, וייווצר קומפלקס ה-C3 Convertase אשר מורכב מ-C4bC2a. מכאן ואילך המסלול הקלאסי והמסלול הלקטיני חופפים במלואם. גם המסלול האלטרנטיבי, בדומה למסלול הלקטיני, איננו תלוי בקישור לנוגדן. אך בעוד שהמסלול הקלאסי והמסלול הלקטיני נשענים על קומפלקסים זהים של C3 Convertase ו-C5 Convertase, המסלול האלטרנטיבי משתמש בסט ייחודי של חלבוני משלים: פקטור B, פקטור D ופרופרדין. כפי שיתואר מיד, קומפלקס ה-C5 Convertase שמקורו במסלול האלטרנטיבי מורכב ממולקולה אחת של C3b, מולקולה ייחודית למסלול האלטרנטיבי בשם Bb, ומולקולה נוספת של C3b. מתברר כי המסלול האלטרנטיבי עצמו עשוי להיפתח באחד משלושה מנגנונים: מנגנון ה-Tickover מנגנון הפרופרדין מנגנון החיתוך הפרוטאוליטי חלבון ה-C3 נמצא בכל עת בזרם הדם, וכן כדרך קבע חלק קטן ממנו עובר ביקוע ספונטני. הביקוע זה אשר מכונה 'Tickover' הוא חלקי, ותוצר הפירוק נקרא C3(H2O). תוצר זה מסוגל לקשור את חלבון המסלול האלטרנטיבי פקטור B. הקומפלקס שנוצר C3(H2O)B איננו פעיל ואיננו קשור לממברנה, ולכן הוא נישא בזרם הדם, עד אשר שהוא פוגש חלבון משלים נוסף שנקרא פקטור D. פקטור D הוא חלבון ביקוע פרוטאוליטי אשר מפרק את פקטור B; תוצר הפירוק הקטן Ba משוחרר לזרם הדם, ואילו הפרגמנט הגדול Bb נותר קשור ל-C3(H2O) . קומפלקס זה, C3(H2O)Bb מסוגל לבצע חיתוך של חלבוני C3, ולכן נקרא C3 Convertase. כעת ייחתכו מולקולות C3, אך בהיעדר הקישור לממברנה, הקומפלקס יתפרק ולא תיווצר תגובה חיסונית. גורל הקומפלקס משתנה אם יש זיהום במקביל. במקרה כזה, חלק ממולקולות ה-C3b יקשרו לממברנה של הפתוגן. מכיוון שפקטור B מסוגל לקשור גם את C3(H2O), אבל גם את C3b, ייווצרו קומפלקסים של C3bB על פני ממברנות של פתוגנים. גם כעת פקטור D יבצע חיתוך של B, ויתקבל קומפלקס C3bBb מעוגן לממברנה של הפתוגן. הקומפלקס C3bBb הוא בעצמו C3 Convertase נוסף של המסלול האלטרנטיבי, וכאמור ביכולתו לבקע את חלבון המשלים C3. בדיוק כפי שבמסלול הלקטין ובמסלול הקלאסי C3 נחתך, וממנו C3a נישא בזרם הדם ו-C3b נקשר להרכבת קומפלקס ה-C5 Convertase - כך גם מתרחש במסלול הלקטין. לכן מתקבל קומפלקס חדש בשם C3bBbC3b שתפקידו הוא חיתוך C5. קומפלקס ה-C3 Convertase שמורכב מ-C3bBb איננו יציב עד אשר הוא קושר חלבון מייצב בשם פרופרדין. חלבון הפרופרדין הוא חלבון בקרה מייצב של מסלול ה-Tickover כפי שצוין לעיל - אך ביכולתו גם לפתוח בעצמו במסלול האלטרנטיבי. לעיתים פרופרדין נקשר באופן ספונטני לממברנות של תאים. אם נוצרות מולקולות C3b חופשיות עקב פעילותו של C3(H2O)Bb, הן עשויות להיקשר לפרופרין שמעוגן מבועד מועד לממברנה. קומפלקס זה קושר ביעילות רבה את פקטור B, ואם הוא מבוקע על ידי פקטור D, מתקבל הקומפלקס C3bPBb. כאמור, קומפלקס זה הוא C3 Convertase אלטרנטיבי. מנגנון זה הוכח כאפקטיבי במאבק בחיידק Neisseria gonorrhoeae, ומטופלים אשר סובלים מחסר בפרופרדין נוטים לפתח מחלה קשה לאחר הידבקות בחיידק זה . מלבד מערכת המשלים, ישנן מערכות זימוגניות נוספות בזרם הדם. דוגמאות לקסקדות דומות הן מערכת הקרישה ומערכת הקליקראין (Kallikrein System). ישנן הוכחות רבות לכך שחלבוני חיתוך שונים ממערכת קרישת הדם מבקעים גם את חלבוני מערכת המשלים . כך למשל, ביכולתם של תרומבין ופלסמין לבקע את C3 ו-C5. כפועל יוצא, משתחררים C3a ו-C5a לזרם הדם, שם הם מתפקדים כאנאפילטוקסינים - חלבונים המעוררים דלקת. לכן תגובות קרישה חזקות עשויות לעורר גם תגובה דלקתית, וכן לעודד כניסה למסלול האלטרנטיבי באמצעות שחרור כמויות גדולות של C3b לזרם הדם. לאחר ביסוס היצירה של C5 Convertase, מתבצע חיתוך מאסיבי של מולקולות C5 אשר מתפרקות לכדי C5a ו-C5b. הפרגמנט הקטן C5a משתחרר לזרם הדם, ואילו C5b נצמד לקומפלקס - אך בזווית כזו שראשו פונה לממברנה של תא המטרה. תת-חלבון זה איננו יציב, ועל כן קושר במהרה את החלבון C6. בניגוד לשלבים המקדימים של מערכת המשלים, כעת החיתוך הפרוטאוליטי של מרכיבי המערכת נפסק. C6 השלם קושר את חלבון ה-C7, אשר חודר לעומק הממברנה של תא המטרה. בהמשך נקשרת גם יחידה של C8, כך שמתקבל קומפלקס C5b678 המחורר קלות את ממברנת תא המטרה. דרך החריר, קושר הקומפלקס 10–19 יחידות של C9, כך שמתקבלת תעלה בקוטר 70-100Å . התעלה מורכבת מחלק חיצוני הידרופובי וחלק הידרופילי פנימי, מה שמאפשר מעבר של מים ומומסים דרך ממברנת הפתוגן. הריסת השכבה השומנית, שינוי מפל המומסים מצידי הממברנה והחדירה של אנזימים כמו ליזוזים לתוך התא גורמים בסופו של דבר להרג הפתוגן. חלבוני המשלים C3b ו-C4b אשר נערמים על גבי ממברנת הפתוגן מהווים אופסונינים מרכזיים. חלבונים אלו נקשרים לקולטן המשלים CR1 אשר מבוטא על גבי פאגוציטים, תאי B ותאי דם אדומים. כאשר CR1 על גבם של פאגוציטים ותאי B קושר את C3b ו-C4b, הפתוגן נבלע במהירות, מפורק, ומבוטא על גבי מולקולות MHC. כמו כן, קישור זה מגרה את התאים הבולעניים להפריש את הציטוקין מעודד הדלקת IL-1. לעומת זאת, הקישור ל-CR1 הממוקם על גבי תאי דם אדומים לא מוביל לבליעת הפתוגן באופן ישיר, אלא תאים אלו משנעים את הפתוגן לכבד ולטחול, שם הוא מסולק על ידי מקרופאג'ים הממוקמים ברקמה בדרך קבע. קולטנים נוספים המתווכים פאגוציטוזה הם CR3 ו-CR4, אשר קושרים C3b ותוצרי פירוק שלו (iC3b, C3c, C3dg). יש לציין כי אופסוניזציה היא מנגנון ההגנה המרכזי הן של נוגדנים והן של מערכת המשלים. הפרגמנטים הקטנים C3a ו-C5a אינם נקשרים למערום מערכת המשלים, ומשוחררים לזרם הדם. חלבונים אלה נקלטים על ידי C3a Receptor ו-C5a Receptor (בהתאמה), אשר מבוטאים בתורם על גבי תאים רבים, וביניהם: תאי מאסט, באזופילים, אאוזינופילים, נויטרופילים, מונציטים, מקרופאג'ים, תאים דנדריטיים, טסיות דם, תאי אנדותל, תאי T ועוד. שני הקולטנים הללו שייכים למשפחת הקולטנים המצומדים לחלבון G, ולכן מתווכים פעילויות רבות. C3aR קיים בעיקר על גבי התאים הגרנולוציטים שתוארו, ומעודד דה-גרנולציה. C5aR מבוטא גם הוא בכמות גבוהה על גבי גרנולוציטים, ומעודד דה-גרנולציה, אך פעילויות נוספות אותן הוא מתווך הן כימוטקסיס (ראה כימוקינים), הפרשת ציטוקינים מעודדי דלקת כמו IL-1, IL-6 ו-TNF-α, שפעול נויטרופילים, ועוד. הציטוקינים IL-1, IL-6 ו-TNF-α מובילים להרחבה מקומית של כלי הדם, וכן להגדלת המרווחים שבין תאי האנדותל, וכך מוקלת הנדידה של תאי מערכת החיסון לאזור . בנוסף, מתווכי הדלקת הללו מגבירים את הפעילות הפאגוציטית של תאים בולעניים, וכן את תהליך הדה-גרנולציה של נויטרופילים, אאוזינופילים ובאזופילים. כפועל יוצא, מופרשים מתווכי דלקת נוספים כגל שני, אשר כוללים היסטמין ומספר פרוסטגלנדינים. חשוב לציין שגם מולקולות דלקתיות אלה מאיצות את תנועת הלימפוציטים לאיברים לימפואידיים שניוניים, שם הם יפגשו באנטיגן ויפצחו בתגובה חיסונית נרחבת (למידע נוסף, ראה מערכת החיסון הנרכשת). תאי B הנמצאים במצב מנוחה אינם מפרישים נוגדנים; תהליך הפרשת הנוגדנים מחייב את שפעול הלימפוציטים בתהליך מבוקר ורב שלבי. בתחילה, קושר תא ה-B אנטיגן דרך הקולטן בעל הספציפיות הגבוהה שלו (B Cell Receptor; BCR). בהתאם לעוצמת הקישור, וכן לאותות נוספים המאשררים את פרוץ התגובה החיסונית, מתרבה תא ה-B ומתמיין לכדי תאי פלזמה מפרישי נוגדנים. עוצמת הסיגנל הראשוני יכולה להתגבר פלאים, עד פי 4 סדרי גודל. אם, נוסף על הקישור דרך קולטן ה-BCR, יקשור תא ה-B את האנטיגן גם באמצעות קולטן מערכת המשלים. תאי B מבטאים את קולטן מערכת המשלים CR2, אשר נקרא גם CD21. קולטן זה קושר את מרכיבי הפירוק של C3b (נקראים iC3b, C3c, C3dg) . למעשה הקולטן CR2, יחד עם מולקולות איתות נוספות (CD19 ו-CD81), מרכיבים יחדיו את קומפלקס הקו-רצפטור של תאי B. בכך משלימה ומחזקת מערכת המשלים את פעילותם של תאי B. בסופה של תגובה חיסונית נרכשת ישנם לימפוציטים רבים אשר חודלים מפעולתם באמצעות כניסה לאפופטוזיס, וכן שאריות של קומפלקסים חיסוניים (תצמידי אנטיגן-נוגדן). על מנת שלא תתפתח תגובה אוטואימונית, יש לסלק במהירות ובבטחה את המרכיבים הללו. מערכת המשלים מסייעת רבות לפעולה זו באמצעות מנגנוני אופסוניזציה, כפי שנראה מיד. תאים אפופטוטיים מתכסים בשני מרכיבים אשר מובילים, בסופו של דבר, לפאגוציטוזה. הראשון הוא הפוספוליפיד פוספטידיל-סרין, אשר בתאים בריאים מופיע רק בעלה הפנימי של הממברנה של התא . המרכיב השני הוא מקטעי DNA. עבודות רבות הראו כי חלבון מערכת המשלים C1q קושר DNA, וקשירתו מובילה לשפעול המסלול הקלאסי של מערכת המשלים. בסופו של דבר התא מתכסה ב-C3d, ומסולק באמצעות אופסוניזציה ופאגוציטוזה . קומפלקסים חיסוניים נקשרים דרך קישור לקולטן ה-CR1 אשר מבוטא, בין היתר, על תאי דם אדומים. קולטן זה קושר כאמור את מרכיב המשלים C3d. אמנם כל תא דם אדום מבטא מעט מולקולות של CR1 בהשוואה לתאים אחרים, אך בגלל ריבוי תאים אלו כ-90% מכלל קולטני ה-CR1 נמצאים על גבי אריתרוציטים. לפיכך, קישור ל-CR1 ושינוע המרכיב הזר לפירוק בכבד ובטחול מהווה סוגיה מרכזית . במחלת הלופוס, תצמידי אנטיגן-נוגדן מצטברים בזרם הדם, ולבסוף שוקעים בכליות - מה שפוגע בכליות באופן נרחב. מבחינה גנטית, לופוס מקושרת בין היתר לחסר ב-C4, מרכיב ראשוני של מערכת המשלים. מכיוון שבהיעדר C4 לא מתקדמת קסקדת המשלים, נוצר חסר ב-C3b, וישנו סילוק ירוק של נוגדנים בתום תגובות חיסוניות. ניתן לראות אם כן כי מערכת המשלים מסייעת גם להשמדת הפתוגן, אך גם לאלמנטים נוספים במערכת העיכול כמו שיפור רגישותם של תאי B, ובסיום תגובות חיסוניות. עקב ההשפעות ההרסניות של מערכת המשלים והצורה שבו הפעלתו מוגברת במהירות דרך שרשרת של אנזימים, יש מספר מנגנונים שפועלים על מנת למנוע הפעלה לא-מבוקרת של המשלים. נהוג לסווג את מנגנוני הבקרה לכדי פאסיביים ואקטיביים. המנגנונים הפאסיביים מתבטאים בכך שחלבוני המשלים המשופעלים הם לרוב בלתי יציבים ומתפרקים במהירות - אלא אם הם נקשרים לחלבונים מייצבים נוספים. לדוגמה, קומפלקס ה-C3bBbC3b אשר משמש כ-C5 Convertase במסלול האלטרנטיבי הוא בעל זמן מחצית חיים של כ-5 דקות, אך לאחר קישור לפרופרדין זמן מחצית החיים מתארך משמעותית. דוגמה נוספת למנגנון פאסיבי היא דפוס מעטפת הסוכרים של תאים שונים. ישנם חלבונים המפרקים את החלבון האפקטורי C3b, ומקביל פועלים כלקטינים - חלבונים קושרי סוכרים. ללקטינים אלו ישנה ספציפיות גבוהה לקישור לחומצה סיאלית, סוכר נפוץ על גבי תאי הגוף, ובלתי-נפוץ במעטפות חיידקיות. אם C3b יקשר לממברנה של תא עצמי, ישנו סיכוי רב יותר לפירוקו מאשר על גבי תא זר. דוגמאות המפתח של בקרה אקטיבית על מערכת המשלים כוללות את המטרות הבאות: C5a, C3a, C3b, C3 Convertase, C1 ו-C5b6789. החלבון C1 Inhibitor (מכונה גם C1INH) שייך למשפחה של חלבונים הנקראים סרפינים (Serine Protease Inhibitors). ביכולתו לפרק את קומפלקס ה-C1 (אשר מורכב מ-C1r, C1s ו-C1q) ובכך לעכב את המסלול הקלאסי של מערכת המשלים. ישנן גם עדויות לעיכוב ישיר של C3b, וכן את החלבון הלקטיני MASP2, ולכן החלבון C1INH הוא בקר מרכזי אשר מעצב גם את פעילות המסלול הקלאסי, וגם את פעילות מסלול הלקטין. החלבונים DAF (CD55), CR1 (CD35) ו-C4BP מפרקים כולם את קומפלקס ה-C4bC2a, הנקרא גם C3 Convertase במסלול הקלאסי/לקטיני. במקביל, DAF ו-CR1, פועלים גם כנגד קומפלקס ה-C3bBb של המסלול האלטרנטיבי, יחד עם חלבון בשם Factor H. פירוק ה-C3 Convertase מוביל לשחרור תת-היחידות בשלמותן (C4b, C2a, C3b, Bb), בהתאם למקור הקומפלקס. חלק מן המרכיבים הללו הם מסיסים בזרם הדם, כמו למשל C4BP ופקטור H, ואילו אחרים מעוגנים לממברנות התאים בדרך קבע (DAF ו-CR1). הבקרה של C4BP, פקטור H ו-CR1 כוללת מנגנון נוסף, והוא השפעול של פקטור I. חלבון מסיס זה הוא החלבון המרכזי אשר מפרק את מרכיבי המשלים C3b ו-C4b. על מנת שהפירוק של C3b ו-C4b אכן יצא לפועל, פקטור I זקוק לקו-פקטורים, כמו למשל MCP (CD46) ו-CR1. גם MCP וגם CR1 ממוקמים על גבי ממברנות עצמיות בלבד, ולכן מונעים הצטברות חלבוני משלים על גבי תאי הגוף. במקביל, פקטור H ו-C4BP קושרים פפטידו-גליקנים עצמיים, ולכן מתמקמים גם הם על גבי ממברנות עצמיות. בסופו של דבר, הקו-פקטורים הדרושים לפעילותו של פקטור I מעוגנים לממברנות התאים העצמיים, ולכן מונעים את פעילות מערכת המשלים כנגד תאי הגוף. קומפלקס ה-C5b6789 שמוביל ליצירת תעלות MAC קטלניות מבוקר על ידי פרוטקטין (CD59) על גבי ממברנות התאים. ישנם גם חלבונים מסיסים בזרם הדם אשר מפרקים את הקומפלקס הנזכר לעיל, אם הוא ניתק את ממברנות תאי המטרה, כגון ויטרונקטין (נקרא גם חלבון S). האנאפילטוקסינים C3a ו-C5a מנוטרלים על ידי משפחה של חלבונים הנקראים קרבוקסיפפטידאזות. למעשה משפחה זו של חלבוני בקרה אינם פועלים על מערכת המשלים גרידא, ופעולתם מתבטאת בהסרת חומצות אמינו מקצה ה-C של חלבוני מטרה. פירוק האנאפילטוקסינים מתבצע על ידי הקרבוקסיפפטידאזות N, B ו-R. הערך "מערכת המשלים", באתר ויקירפואה מערכת המשלים, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) P. N. Nesargikar & B. Spiller & R. Chavez, The complement system: history, pathways, cascade and inhibitors, European Journal of Microbiology and Immunology, 2012 doi: 10.1556/EuJMI.2.2012.2.2 Nicolas S. Merle et al, Complement system part I – molecular mechanisms of activation and regulation, Frontiers, 2015 doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00262 Jason R Dunkelberger & Wen-Chao Song, Complement and its role in innate and adaptive immune responses, Nature, 2009 doi: https://doi.org/10.1038/cr.2009.139 Marina Noris & Giuseppe Remuzzi, Overview of Complement Activation and Regulation, Seminars in Nephrology, 2013 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.08.001 Nicole D. Schartz & Andrea J. Tenner, The good, the bad, and the opportunities of the complement system in neurodegenerative disease, Journal of Neuroinflammation, 2020 doi: https://doi.org/10.1186/s12974-020-02024-8 Judith A. Owen & Jenni Punt & Sharon A. Stranford, Kuby Immunology, 41 Madison Avenue New York, NY 10010: W. H. Freeman and Company, 2013, ISBN 978-14641-3784-6 Teizo Fujita, Evolution of the lectin–complement pathway and its role in innate immunity, Nature, 2002 doi: https://doi.org/10.1038/nri800 Fredrik Bexborn et al, The Tick-Over Theory Revisited: Formation and Regulation of the Soluble Alternative Complement C3 Convertase (C3(H2O)Bb), Molecular Immunology, 2007 doi: 10.1016/j.molimm.2007.11.003 Dennis E. Hourcade, The Role of Properdin in the Assembly of the Alternative Pathway C3 Convertases of Complement, Journal of Biological Chemistry, 2006 doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M508928200 Sarika Agarwal et al, An evaluation of the role of properdin in alternative pathway activation on Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoeae, The Journal of Immunology, 2010 doi: 10.4049/jimmunol.0903598 Hany Ibrahim Kenawy & Ismet Boral & Alan Bevington, Complement-coagulation cross-talk: a potential mediator of the physiological activation of complement by low pH, Frontiers, 2015 doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00215 Sunny Dzik, Complement and Coagulation: Cross Talk Through Time, Transfusion Medicine Reviews, 2019 doi: https://doi.org/10.1016/j.tmrv.2019.08.004 S. Borkowska et al, Novel evidence that crosstalk between the complement, coagulation and fibrinolysis proteolytic cascades is involved in mobilization of hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs), Nature, 2014 doi: https://doi.org/10.1038/leu.2014.115 Anaïs Menny et al, CryoEM reveals how the complement membrane attack complex ruptures lipid bilayers, Nature, 2018 doi: https://doi.org/10.1038/s41467-018-07653-5 Shinwan Kany & Jan Tilmann Vollrath & Borna Relja, Cytokines in Inflammatory Disease, International Journal of Molecular Sciences, 2019 doi: 10.3390/ijms20236008 Anthony LDeFranco, B-cell co-receptors: The two-headed antigen, Cell, 1996 doi: https://doi.org/10.1016/S0960-9822(02)00539-0 Nicolas S. Merle et al, Complement system part II: role in immunity, Frontiers, 2015 doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00257 Greg Lemke, How macrophages deal with death, Nature, 2019 doi: https://doi.org/10.1038/s41577-019-0167-y H Jiang et al, DNA binds and activates complement via residues 14-26 of the human C1q A chain, Journal of Biological Chemistry, 1992 N Madi et al, Immune complex binding efficiency of erythrocyte complement receptor 1 (CR1), Clinical & Experimental Immunology, 1991