קולטן אסטרוגן

קולטני אסטרוגן (באנגלית: estrogen receptors או בקיצור, ER) הם קבוצת חלבונים הנמצאים בתוך התאים. הם קולטנים המופעלים על ידי ההורמון אסטרוגן (17β-estradiol). קיימים שני סוגים של ER: קולטנים אסטרוגנים גרעיניים (ERα ו-ERβ), שהם בני משפחת הקולטן הגרעיני של קולטנים תאיים, וקולטני אסטרוגן בקרום (mER) ו-(GPER (GPR30), ER-X ו-G q -mER), שהם בעיקר קולטנים מצמידים לחלבון G. מאמר זה מתייחס ל(ER) הקודם. לאחר הפעלתו על ידי אסטרוגן, ה-ER מסוגל להתנייד לגרעין ולהיקשר ל-DNA כדי לווסת את פעילות הגנים השונים (כלומר זהו גורם תעתיק מחייב DNA). עם זאת, יש לו גם פונקציות נוספות ללא תלות בקשירת DNA. כקולטני הורמונים לסטרואידים מיניים (קולטני הורמון סטרואידים), ERs, קולטני אנדרוגן (ARs) וקולטני פרוגסטרון (PRs) חשובים בהתבגרות מינית ובהריון. ישנן שתי צורות שונות של קולטן האסטרוגן, המכונה בדרך כלל α ו- β, כל אחת מקודדת על ידי גן נפרד (ESR1 ו-ESR2, בהתאמה). קולטני אסטרוגן המופעלים על ידי הורמונים יוצרים דימרים, ומכיוון ששתי הצורות באות לידי ביטוי בסוגי תאים רבים, הקולטנים עשויים ליצור הומודימרים מסוג ERα)αα) או ERβ)ββ) או הטרודימרים מסוג ERαβ)αβ). קולטן אסטרוגן אלפא ובטא מציגים הומולוגיית רצף כוללת משמעותית, ושניהם מורכבים מחמישה תחומים המיועדים A\B עד F (מופיעים מסוף N- עד C; מספרי רצף חומצות אמינו מתייחסים ל-ER אנושי). ה-N-terminal תחום A/B מסוגל להפעיל מחדש הגנים בהיעדר כבול ליגנד (למשל, ההורמון אסטרוגן). אמנם אזור זה מסוגל להפעיל שעתוק גנים ללא ליגנד, אך הפעלה זו חלשה וסלקטיבית יותר בהשוואה להפעלה הניתנת על ידי תחום E. תחום C, הידוע גם בשם התחום המקשר ל־DNA, נקשר לאלמנטים של תגובת אסטרוגן ב־DNA. תחום D הוא אזור ציר המחבר בין תחומי C ו־E. התחום E מכיל חלל מחייב ליגנד כמו גם אתרי קישור coactivator ו corepressor חלבונים. תחום ה־E בנוכחות ליגנד מאוגד מסוגל להפעיל את תעתיק הגן. פונקציית התחום F של טרמינל C אינה ברורה לחלוטין ואורכה משתנה. בשל שחבור רנ"א חלופי, ידוע כי קיימים כמה איזופורמים של ER. זוהו לפחות שלושה איזופורמי ERα וחמישה ERβ. תת-סוגי הקולטן האיזופורמים ERβ יכולים להפעיל מחדש את התעתיק רק כאשר נוצר הטרודימר עם הקולטן הפונקציונלי ERß1 של 59 kDa. קולטן ERß התגלה ברמות גבוהות באשך. שני האיזופורמים האחרים של ERα הם 36 ו-46kDa. בבני אדם, שתי הצורות של הקולטן לאסטרוגן מקודדות על ידי גנים שונים, ESR1 ו-ESR2 בכרומוזום השישי והארבעה-עשר (6q25.1 ו-14q23.2), בהתאמה. שתי ה-ERs מתבטאות באופן נרחב בסוגי רקמות שונים, אולם ישנם הבדלים בולטים בדפוסי הביטוי שלהם: ה-ERα נמצא ברירית הרחם, בתאי סרטן השד, בתאי סטרומה בשחלות ובהיפותלמוס. אצל גברים, חלבון ERα נמצא באפיתל של הצינורות התוצרתיים . הביטוי של חלבון ERβ תועד בתאי גרנולוזה בשחלות, כליות, מוח, עצם, לב, ריאות, רירית מעיים, ערמונית ותאי אנדותל. ה- ERs נחשבים לקולטנים ציטופלזמיים במצבם הלא-מוסמך, אך מחקרי הדמיה הראו כי רק חלק קטן מה- ERs שוכנים בציטופלזמה, כאשר רוב ה-ER מכונן בגרעין. התמליל הראשי של "ERα" מוליד מספר גרסאות שחבור לחלופין של פונקציה לא ידועה. אגוניסטים אסטרוגנים אנדוגניים (למשל, אסטרדיול, אסטרון, אסטריול, אסטרול) אסטרוגנים טבעיים (למשל, אסטרוגנים מצומדים) אסטרוגנים סינתטיים (למשל אתנילסטרדיול, דיאתילסטילבסטרול) מעורב (דרך פעולה אגוניסטית ואנטגוניסטית) פיטואסטרוגנים (למשל, coumestrol, daidzein, גניסטאין, miroestrol) מאפנני קולטן אסטרוגן סלקטיביים (למשל טמוקסיפן, קלומיפן, רלוקסיפן) אנטגוניסטים Antiestrogens (למשל, Fulvestrant, ICI-164,384, ethamoxytriphetol) תחום הסליל 12 של ה-ER ממלא תפקיד מכריע בקביעת האינטראקציות עם מקדמי פעולה וגורמי דיכאון, ולכן אפקט האגוניסט או האנטגוניסט בהתאמה של הליגנד. ליגנדים שונים עשויים להיות שונים בזיקה שלהם לאיזופורמים של אלפא ובטא של קולטן האסטרוגן: אסטרדיול נקשר באותה מידה לשני הקולטנים. אסטרון, וראלוקסיפן נקשרים באופן מועדף לקולטן האלפא. אסטריול וגניסטאין לקולטן בטא. תת- סוגים של קולטן אסטרוגן סלקטיביים נקשרים באופן מועדף לתת-סוג α או β של הקולטן. בנוסף, שילובי קולטן האסטרוגן השונים עשויים להגיב באופן שונה לליגנדים שונים, מה שעשוי לתרגם לתופעות אגוניסטיות ואנטגוניסטיות סלקטיביות. היחס של ריכוז תת-סוג α- ל- β הוצע למלא תפקיד במחלות מסוימות. משמעות התת-סוגים של קולטן האסטרוגן הסלקטיבי מבוססות על היכולת לקדם אינטראקציות ER עם חלבונים שונים כגון תעתיק coactivator או corepressors. יתר על כן, היחס בין קואקטיביטור לחלבון קורפרסור משתנה ברקמות שונות. כתוצאה מכך, אותו ליגנד עשוי להיות אגוניסט ברקמה כלשהי (במקום בו קואקטואיטורים שולטים) ואילו אנטגוניסטי ברקמות אחרות (במקום בו שולטים דיכאון). טמוקסיפן, למשל, הוא אנטגוניסט בשד ומשמש, אם כן, כטיפול בסרטן השד אך אגוניסט ER בעצם (ובכך מונע אוסטאופורוזיס) ואגוניסט חלקי באנדומטריום (מגדיל את הסיכון לסרטן הרחם). מכיוון שאסטרוגן הוא הורמון סטרואידי, הוא יכול לעבור דרך ממברנות הפוספוליפידים של התא, ולכן הקולטנים אינם צריכים להיות קשורים לקרום על מנת להיקשר לאסטרוגן. בהיעדר הורמון, קולטני האסטרוגן נמצאים ברובם בציטוזול. קשירת הורמונים לקולטן מפעילה מספר אירועים החל מהגירה של הקולטן מהציטוזול לגרעין, דימריזציה של הקולטן ובעקבותיו קשירת דימר הקולטן לרצפים ספציפיים של DNA המכונים אלמנטים של תגובה הורמונלית. מתחם ה-DNA/קולטן מגייס לאחר מכן חלבונים אחרים האחראים על תעתיק ה-DNA במורד הזרם ל-mRNA ולבסוף חלבון המביא לשינוי בתפקוד התא. קולטנים לאסטרוגן מתרחשים גם בתוך גרעין התא, ושני תת-הסוגים של קולטן האסטרוגן הם בעלי תחום כריכת DNA ויכולים לתפקד כגורמי שעתוק לוויסות ייצור החלבונים. הקולטן מקיים אינטראקציה גם עם חלבון ההפעלה 1 ו-Sp-1 כדי לקדם תעתיק, באמצעות מספר מקדמי פעולה כגון PELP-1. אצטילציה ישירה של אלפא קולטן האסטרוגן בשאריות הליזין באזור הצירים על ידי p300 מווסתת את ההפעלה והרגישות להורמונים. ישנם קולטנים לאסטרוגן המתקשרים לקרום התא וניתן להפעילם במהירות באמצעות חשיפה של תאים לאסטרוגן. בנוסף, ER מסוימים עשויים להתקשר עם ממברנות תאים על ידי הצמדות לקאוואולין-1 וליצור קומפלקסים עם חלבוני G, סטריאטין, קינאזות קולטן טירוזין (למשל, EGFR ו-IGF-1), וקינאזות טירוזין שאינן קולטן (למשל, Src). באמצעות סטריאטין, חלק מ-ER הקשור בקרום זה עלול להוביל לעלייה ברמות Ca 2+ ותחמוצת החנקן (NO). דרך קינאזות טירוזין קולטן, נשלחים אותות לגרעין דרך מסלול קינאז חלבון המופעל על ידי המיטוגן (MAPK/ERK) ונתיב 3-קינאז פוספינוזיטיד (Pl3K/AKT). גליקוגן סינתאז קינאז -3 GSK)(-3β מעכב תעתיק על ידי ER גרעיני על ידי עיכוב זרחון של סרין 118 של ERα גרעיני. זירחון של GSK-3β מסיר את השפעתו המעכבת, וניתן להשיג זאת באמצעות מסלול PI3K/AKT ודרך MAPK/ERK, דרך rsk. הוכח כי 17β-Estradiol מפעיל את הקולטן המצמד חלבון G GPR30. עם זאת, לוקליזציה תת-תאית ותפקיד של קולטן זה עדיין מושא למחלוקת. קולטני אסטרוגן מתבטאים יתר על המידה בכ -70% ממקרי סרטן השד, המכונים "חיובי ER", וניתן להדגים אותם ברקמות כאלה באמצעות אימונוהיסטוכימיה. שתי השערות הוצעו כדי להסביר מדוע זה גורם לגדילת הגידול, והראיות הקיימות מצביעות על כך ששני המנגנונים תורמים: ראשית, קשירת אסטרוגן למיון מגרה התפשטות של תאי חלב, כאשר הגידול הנובע מכך חלוקת התאים ושכפול ה-DNA מובילים למוטציות. שנית, חילוף חומרים של אסטרוגן מייצר פסולת גנטוקסית . התוצאה של שני התהליכים היא שיבוש במחזור התא, אפופטוזה ותיקון DNA, מה שמגדיל את הסיכוי להיווצרות גידול. ERα בהחלט קשור לגידולים מובחנים יותר, בעוד שהראיות לכך ש- ERβ מעורבות שנויות במחלוקת. זוהו גרסאות שונות של הגן ESR1 (עם פולימורפיזמים חד-גרעיניים ) וקשורות לסיכונים שונים לפתח סרטן השד. אסטרוגן ו-ERs היו מעורבים גם בסרטן השד, סרטן השחלות, סרטן המעי הגס, סרטן הערמונית וסרטן רירית הרחם. סרטן המעי הגס המתקדם קשור לאובדן ERβ, ה-ER השולט ברקמת המעי הגס, וסרטן המעי הגס מטופל באגוניסטים ספציפיים ל-ERβ. הטיפול האנדוקריני בסרטן השד כולל תת-סוגי קולטן אסטרוגן סלקטיביים (SERMS), כגון טמוקסיפן, המתנהגים כנוגדי ER ברקמת השד, או מעכבי ארומטאז, כגון אנסטרוזול. מצב ER משמש לקביעת הרגישות של נגעי סרטן השד למעכבי טמוקסיפן וארומטאז. SERM נוסף, רלוקסיפן, שימש כטיפול כימותרפי מונע לנשים שנחשבות בסיכון גבוה לחלות בסרטן השד. אנטי אסטרוגן כימותרפי נוסף, (ICI 182,780 Faslodex), הפועל כ אנטגוניסט מוחלט, מקדם גם את השפלה של קולטן האסטרוגן. עם זאת, עמידות "דה נובו" לטיפול אנדוקריני מערערת את היעילות של שימוש במעכבים תחרותיים כמו טמוקסיפן. מחסור בהורמונים באמצעות מעכבי ארומטאז הופך אף הוא לחסר תוחלת. רצף גנום מקבילי באופן מסיבי גילה את הנוכחות הנפוצה של מוטציות נקודתיות ב-ESR1 המהוות מניע להתנגדות, ומקדמות את הקונפורמציה האגוניסטית של ERα ללא הליגנד הקשור. פעילות מכוננת, בלתי תלויה באסטרוגן, מונעת על ידי מוטציות ספציפיות, כגון מוטציות D538G או Y537S/C/N, בתחום מחייב הליגנד של ESR1 ומקדמות התפשטות תאים והתקדמות הגידול ללא גירוי הורמונלי. ההשפעות המטבוליות של אסטרוגן בקרב נשים לאחר גיל המעבר נקשרו לפולימורפיזם הגנטי של קולטן אסטרוגן בטא (ER-β). מחקרים בעכברי נקבה הראו כי קולטן האסטרוגן יורד בהיפותלמוס הקדם-אופטי ככל שהם מזדקנים. עכברים נקביים שקיבלו תזונה מוגבלת מבחינה קלורית במהלך רוב חייהם שמרו על רמות גבוהות יותר של ERα בהיפותלמוס הפרה-אופטי בהשוואה לעמיתיהם שאינם מוגבלים בקלוריות. הדגמה דרמטית של חשיבות האסטרוגנים בוויסות שקיעת שומן מגיעה מעכברים מהונדסים שעברו הנדסה גנטית לחסר גן ארומטאז פונקציונלי. לעכברים אלה יש רמות נמוכות מאוד של אסטרוגן והם סובלים מהשמנת יתר. השמנת יתר נצפתה גם בעכברי נקבה חסרי אסטרוגן חסרי קולטן ההורמון המגרה את הזקיק. ההשפעה של אסטרוגן נמוך על השמנת יתר מוגברת נקשרה לקולטן אסטרוגן אלפא. קולטני אסטרוגן זוהו לראשונה על ידי אלווד וי ג'נסן באוניברסיטת שיקגו בשנת 1958, עבורו הוענק לג'נסן פרס לסקר. הגן לקולטן אסטרוגן שני (ERβ) זוהה בשנת 1996 על ידי כויפר את אל. בערמונית ושחלה בחולדות באמצעות פריימרים מיובשים של ERa. אסטרוגן סרטן השד גנטיקה על אסטרוגן באתר ויקירפואה על אסטרוגן באתר מכבי שירותי בריאות פרוטאומיקה – המכלול, באתר www.hamichlol.org.il גנטיקה של סרטן השד, באתר האגודה למלחמה בסרטן ד"ר ארז גרטי, פוטנציאל הפעולה – הולכת אותות חשמליים בגוף, באתר "מכון דוידסון לחינוך מדעי", ‏5 בספטמבר 2009 מהו סרטן, באתר האגודה למלחמה בסרטן ד"ר ארז גרטי, תהליך שכפול הדנ"א, באתר מכון דוידסון לחינוך מדעי, ‏19 בספטמבר 2009 ד"ר עידן מיליצ'ר, הפסקת מחזור וגיל המעבר, באתר "איכילוב Bewell" האם השמנה היא מחלה?, באתר המרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא – תל השומר