MRNA

mRNA (קיצור באנגלית של Messenger RNA; בעברית: רנ"א שָׁלִיחַ) הוא מולקולה, אחד מסוגי ה-RNA הנמצאים בתאיהם של יצורים חיים. הוא התגלה במחקרים בשנים 1947–1961. מגפת COVID-19 וריצוף של הנגיף המחולל SARS-CoV-2 בתחילת 2020, הובילו לפיתוח מהיר של חיסוני ה-mRNA הראשונים שאושרו, של ביונטק ושל מודרנה. ה-mRNA הוא תוצרו של תהליך השעתוק, במהלכו מסונתז גדיל בודד של mRNA לפי רצף ה-DNA. במידה ומדובר בגן העובר תרגום, ייווצר חלבון חדש לפי רצף ה-mRNA, לפי כללי הקוד הגנטי. ה-mRNA מהווה אם כן את שלב הביניים בין ה-DNA והחלבון, כשלב הראשון של הדוגמה המרכזית של הביולוגיה המולקולרית. הנוקלאוטידים של RNA לעומת אלו של DNA, מורכבים מריבוז (במקום דאוקסיריבוז), מבסיסים חנקניים A, U, G, C – כאשר האורציל (U) מחליף את התימין (T) – והוא חד גדילי. כאשר יש צורך בחלבון מסוים בתא, נשלחת הוראה לייצר mRNA מהגן המכיל את המידע הדרוש לייצר החלבון. הmRNA נוצר על ידי RNA פולימראז, המחבר נוקליאוטידים חופשיים זה לזה בקשר פוספודיאסטרי, בדומה לפעולת הDNA פולימראז. אולם, בניגוד לו, ה-RNA פולימראז אינו זקוק לתחל (פריימר) על מנת לסנתז גדיל RNA חדש. מאריך את מולקולת ה-RNA מקצה 5' לקצה 3' – כלומר מוסיף נוקלאוטידים לקצה 3׳ של המולקולה. גדיל התבנית שממנו משועתק ה-RNA מכונה הגדיל המוּל-קריא (antisense), והגדיל המשלים שלו מכונה הגדיל הקריא (sense), הקוד שב-RNA המשועתק מקביל לרצף שבגדיל הקריא. גדיל ה-mRNA מתנתק מה-DNA על ידי יצירת מבנה המכונה hairpin loop, במקום שימוש בפריימר, RNA פולימראז 'יודע' היכן הגן המבוקש מתחיל בזכות רצפי הפרומוטור, מקטעי DNA אופייניים המציינים אזור של גן, וממוקמים באזור 5' שלו, לפני אזור תחילת השיעתוק. אזורים אילו מאופיינים ברצפים של TATA ושל CAT, המכונים 'TATA box' ו-'CAT box, והם שמגדירים את כיוון השיעתוק והגדיל ממנו ישועתק ה-mRNA. לאזור הפרומוטור נקשר קומפלקס של חלבונים ובכללם RNApol על מנת להתחיל את תהליך השיעתוק. לפי כללי הקוד הגנטי, מיוצר חלבון חדש לפי רצף ה-mRNA. ה-mRNA מהווה אם כן את שלב הביניים בין ה-DNA והחלבון. תהליך סינתזת החלבון לפי תבנית ה-mRNA נקרא תרגום. בתאים פרוקריוטיים (חיידקים) מתבצעים השעתוק והתרגום באותו החלל, כיוון שבחיידקים אין גרעין תא או חלוקה כלשהי של התא למחיצות. בתאים איקריוטיים, לעומת זאת, מיוצר גדיל ה-mRNA בגרעין התא (כיוון ששם שוכן ה-DNA). לאחר מכן נודד ה-mRNA אל מחוץ לגרעין, אל הציטופלזמה, שם הוא מתורגם לחלבון על ידי הריבוזומים. כאשר ה-RNA שליח מגיע לריבוזום, אל הקודון מוצמד אנטי קודון המתאים לו והמורכב ממולקולות נוספות של RNA המכונות RNA מעביר (tRNA או transfer RNA) האנטי קודון נושא בצידו האחר חומצות אמינו שונות כך שממולקולת RNA שליח אחת שאורכה 3n בסיסים נוצר חלבון שאורכו הוא n חומצות אמינו. באאוקריוטים, לפני שה-mRNA יוצא מגרעין התא, הוא עובר מספר עיבודים: 5' Cap – מודיפיקציה בקצה 5', יש קישור של גואנין ממותל לקצה 5' של ה-mRNA דרך גשר של שלושה פוספטים, קשר של 5' ל-5'. את הקשר עושה אנזים מיוחד בשם גואנליל טרספראז. ה-cap מעלה את יציבות ה-mRNA ומגן עליו מפני דגרדציה על ידי אקסונוקלאזות שמתקשות לפרק קשר של 5' ל-5'. פוליאדנילציה – הוספת זנב polyA לקצה 3', יש סיגנל לפוליאדנילציה ברצף הטרמינציה של ה-mRNA. יש חיתוך של הקצה 3' המיותר שאחרי רצף הסיגנל ואז הוספה של זנב polyA על ידי פולי אדנילאז מרצף הסיגנל. זנב ה-polyA יכול להגיע למאות בסיסים לאחר אזור הגן, ותפקידו גם להעלות את יציבות ה-mRNA ולהגן מפני נוקלאזות שמפרקות את הבסיסים. כי עד שהדפוליאדנציה – הפירוק של זנב ה-polyA מתרחש, ה-mRNA הספיק להיות מתורגם מספיק פעמים. שחבור (Splicing) – אנזימים מסוימים קוטעים ממנו רצפי נוקלאוטידים חסרי משמעות גנטית (אינטרונים, אשר לא מקודדים לחומצות אמינו מסוימות); תהליך זה נקרא שחבור (Splicing). בפרוקריוטים לא מתרחש שחבור, ומקטעי ה-mRNA מתחילים לעבור תרגום תוך כדי שעתוקם. דבר זה מתאפשר בזכות זאת שלתאיהם אין גרעין ושני התהליכים – שעתוק ותרגום – מתבצעים בציטופלזמה. לפני שנת 2020 פותחו מספר חיסונים מבוססי-mRNA למחלות לב וכלי דם, מחלות מטבוליות, מחלות בכליות, מספר סוגי סרטן ומחלות נדירות כמו תסמונת קריגלר נג'ר. רוב החיסונים שפותחו לא היו יעילים דיים ועלותם הייתה גבוהה ולכן לא המשיכו מעבר לשלב הקליני השני לאחר שפרצה מגפת הקורונה בסין והתפשטה בכל העולם התחילו מעבדות שונות בעולם לפתח זריקות חיסון נגד מחלת הקורונה. חברות פייזר ומודרנה השתמשו ב-mRNA כחומר מחסן. לאחר שהצליחו לפענח את הרכב הנגיף (מולקולת ה-RNA ומולקולות החלבון) בחרו בחלבון ה-Spike כאנטיגן. חלבון זה הוא חלק ממעטפת הווירוס שבעזרתו הוא חודר לתא. על פי רצף החומצות האמיניות של החלבון הרכיבו את מולקולת ה-mRNA (על פי הקוד הגנטי). את מולקולות ה-mRNA עטפו במעטפת שומנית כדי להקל על חדירתן לתאים. כאשר מזריקים את החומר לזרוע האדם, mRNA חודר לתאי השריר. בתוך התאים מולקולות השומן מתפרקות ומולקולות ה-mRNA "מתיישבות" על הריבוזומים (יצרני החלבונים בתא) ומשמשות תבנית ליצירת מולקולות חלבון ה-Spike. מולקולות אלה נודדות אל קרום התא ומוצגות על פניו. מערכת החיסון מזהה את החלבון כאנטיגן שיש לפעול נגדו ומייצרת בין השאר נוגדנים ספציפיים שתוקפים את החלבון ומפרקים אותו. כעבור כמה ימים מערכת החיסון תרגע ותצמצם את פעילותה אך יישאר זיכרון חיסוני. אם וכאשר תהיה חשיפה לנגיף תחזור מערכת החיסון לפעולה ותיצור שוב נוגדנים ספציפיים שישמידו אותו. מולקולות ה-mRNA לא חודרות לגרעין התא ולא משפיעות על ה-DNA שלו. קל לייצר מולקולת mRNA וקל לשנות את הרכבה כדי שתתאים לווריאנטים חדשים שבהם חלבון האנטיגן (בו חלה מוטציה) יהיה שונה. ב- 2 בדצמבר 2020 הפכה הסוכנות הרגולטורית לתרופות ומוצרי בריאות בבריטניה (MHRA) לרשות הרגולטורית הראשונה לאישור חיסון mRNA, ואישרה את חיסון פייזר-ביונטק נגד COVID-19 לשימוש נרחב. ב-11 בדצמבר הוציא מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישור לשימוש חירום בחיסון פייזר ביונטק. ושבוע לאחר מכן אישר באופן דומה את חיסון מודרנה. דיווחים על תופעות לוואי חמורות, כמו תגובות אלרגיות, היו נדירים. הם סיפקו הגנה חזקה נגד הנגיף. משך ההשפעה החיסונית אינו ידוע עדיין. מאז האישור, חוסנו מאות מיליונים ברחבי העולם. ב-23 באוגוסט 2021, מנהל המזון והתרופות האמריקאי, ה-FDA, נתן אישור קבוע לחיסון. אזור לא מתורגם NMD מדיה וקבצים בנושא MRNA בוויקישיתוף MRNA, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית) איתי נבו, החוקרת שפענחה את סוד החיים, במדור "היום לפני במדע" באתר של מכון דוידסון לחינוך מדעי, 22 ביוני 2018 מגי פוקס, CNN, הטכנולוגיה שסייעה להביס את הקורונה ניצבת בפני האתגרים הבאים, באתר הארץ, 6 ביוני 2021 הניו יורק טיימס, עשרות שנים של מאמצים הניבו את החיסון שמגן כעת על מאות מיליונים. כך זה קרה, באתר הארץ, 2 בפברואר 2022 גדעון לב, פריצת דרך לעבר פיתוח טיפול כמעט לכל מחלה אנושית, באתר הארץ, 3 ביולי 2024 Xucheng Hou, Tal Zaks, Robert Langer, Yizhou Dong, Lipid nanoparticles for mRNA delivery, Nature Reviews Materials, 2021-08-10, עמ' 1–17 doi: 10.1038/s41578-021-00358-0 Matthew Cobb, Who discovered messenger RNA?, Current Biology 25, 2015-06-29, עמ' R526–R532 doi: 10.1016/j.cub.2015.05.032 קולו אור, חיסוני mRNA: לא טכנולוגיה חדשה, באתר מכון דוידסון, ‏2020-12-30 Nicholas A. C. Jackson, Kent E. Kester, Danilo Casimiro, Sanjay Gurunathan, The promise of mRNA vaccines: a biotech and industrial perspective, npj Vaccines 5, 2020-02-04, עמ' 1–6 doi: 10.1038/s41541-020-0159-8 Weiland, Noah; LaFraniere, Sharon; Baker, Mike; Thomas, Katie (2020-12-16). "2 Alaska Health Workers Got Emergency Treatment After Receiving Pfizer's Vaccine". The New York Times (באנגלית אמריקאית). ISSN 0362-4331. נבדק ב-2021-08-24. שגיא כהן, היעילות, הקירור ותופעות הלוואי: כל מה שכדאי לדעת על החיסון של מודרנה, באתר TheMarker‏, 16 בנובמבר 2020 Mark W. Tenforde, Sustained Effectiveness of Pfizer-BioNTech and Moderna Vaccines Against COVID-19 Associated Hospitalizations Among Adults — United States, March–July 2021, MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report 70, 2021 doi: 10.15585/mmwr.mm7034e2 Covid vaccine: First 'milestone' vaccine offers 90% protection - BBC News, web.archive.org, ‏2020-11-26 Berkeley Lovelace Jr ,Noah Higgins-Dunn, Moderna says preliminary trial data shows its coronavirus vaccine is more than 94% effective, shares soar, CNBC, ‏2020-11-16 (באנגלית) כבר לא "אישור חירום": ה-FDA העניק אישור מלא לחיסון של פייזר, באתר ynet, 23 באוגוסט 2021