קלומיפן

קלומיפן (ידוע גם כ-קלומיד או איקאקלומין) היא תרופה המשמשת לטיפול באי-פוריות אצל נשים הסובלות מבעיות בביוץ (אנ'), כולל אלו עם תסמונת השחלות הפוליציסטיות. התרופה נלקחת דרך הפה. תופעות הלוואי השכיחות למשתמשות בתרופה כוללות כאבי אגן וגלי חום. תופעות לוואי אחרות יכולות לכלול שינויים בראייה, הקאות, בעיות שינה, סרטן השחלה ופרכוסים. התרופה לא מומלצת לנשים עם מחלת כבד או דימום וגינלי מסיבה לא ידועה ולא לנשים בהריון. קלומיפן נמצאת במשפחת התרופות המודולריות הפועלות על קולטני האסטרוגן הסלקטיביים (אנ') והיא תרופה לא סטרואידית. היא פועלת בגרימת שחרור GnRH על ידי ההיפותלמוס, ולאחר מכן גונדוטרופין (אנ') מבלוטת יותרת המוח הקדמית. קלומיפן אושר לשימוש רפואי בארצות הברית בשנת 1967. הוא נמצא ברשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי, תחת הקטגוריה "מעוררי ביוץ". הצגת התרופה החלה את עידן טיפולי הפוריות. קלומיפן נמצאה גם כבעלת יכולת חזקה להגביר או לשחזר את רמות הטסטוסטרון אצל גברים היפוגונאדליים. קלומיפן היא אחת מכמה חלופות לגירוי הביוץ (אנ') אצל אלו הסובלות מהפרעת פוריות עקב אי ביוץ או הפרעות בביוץ. חסרות הוכחות לשימוש בקלומיפן באלה שאינן פוריות ללא סיבה ידועה. במקרים כאלה, מחקרים הבחינו בשיעור הריון קליני של 5.6% למחזור עם טיפול בקלומיפן לעומת 1.3%-4.2% למחזור ללא טיפול בתרופה. קלומיפן שימש יחד עם טיפולי פוריות אחרים כדי להגדיל את שיעורי ההצלחה של שיטות אחרות. קלומיפן משמש לעיתים לטיפול בהיפוגונדיזם של גברים כחלופה לטיפולים מחליפי טסטוסרון (אנ'). נמצא כי הוא מעלה את רמות הטסטוסטרון פי 2 עד 2.5 בגברים היפוגונאדליים. קלומיפן מורכב משני סטריאואיזומרים (אנ') בשיעור זהה: אנקלומיפן (אנ') וזוקלומיפן (אנ'). לזקלומיפן יש תכונות פרו-אסטרוגניות, ואילו אנקלומיפן הוא פרו-אנדרוגני, כלומר הוא מקדם ייצור טסטוסטרון באמצעות גירוי של ציר ה-HPG (אנ'). מסיבה זו, נמצא כי איזומר אנקלומיפן מטוהר יעיל פי שניים בהגברת הטסטוסטרון בהשוואה לתערובת הסטנדרטית של שני האיזומרים. בנוסף, לאנקלומיפן יש זמן מחצית חיים של 10 שעות בלבד, אבל לזוקלומיפן יש זמן מחצית חיים בסדר גודל של מספר ימים עד שבוע, כך שאם המטרה היא להגביר את הטסטוסטרון, נטילת קלומיפן רגילה עשויה לייצר הרבה יותר השפעות פרו-אסטרוגניות מתמשכות מאשר השפעות פרו-אנדרוגניות. קלומיפן שימש בטיפול בגינקומסטיה. הוא נמצא שימושי בטיפול במקרים מסוימים של גינקומסטיה, אך הוא אינו יעיל כמו טמוקסיפן או רלוקסיפן. בשל זמן מחצית החיים הארוך שלו, ניתן לזהות זוקלומיפן בשתן לפחות 261 ימים לאחר הפסקת הטיפול בגלל הפוטנציאל שלו להגברת הטסטוסטרון, קלומיפן אסור לשימוש על ידי ספורטאים תחרותיים, הן בתחרות ומחוצה לה, על ידי הסוכנות העולמית נגד סמים בספורט, ללא אטיולוגיה אורגנית של היפוגונדיזם ראשוני (אנ'). קלומיפן שימש ביעילות כדי לשחזר ספרמטוגנזה אצל טרנסג'נדריות המעוניינות להביא ילדים ביולוגיים. השפעתו של טיפול הורמונלי נשי על הפוריות אינה ברורה, אך ידוע שהוא יכול למנוע ייצור זרע. התוויות נגד התרופה כוללות אלרגיה לתרופות, הריון, בעיות כבד, דימום נרתיקי לא נורמלי מסיבות לא ברורות, ציסטות בשחלות מלבד אלו הנובעות מתסמונת השחלות הפוליציסטיות, בעיות לא מנוהלות באדרנל או בבלוטת התריס וגידולים בבלוטת יותרת המוח. התופעת הלוואי הנפוצה ביותר הקשורה לשימוש בקלומיפן (מעל 10% מהאנשים) היא הגדלה הפיכה של השחלות. תופעות פחות שכיחות (1-10% מהאנשים) כוללות תסמינים חזותיים (ראייה מטושטשת, ראייה כפולה, ראיית עצמים צפים, פוטופוביה, סקוטומטה (אנ')), כאבי ראש, הצטמקות כלי דם, רגישות לאור והתכווצות אישונים, דימום רחמי חריג. ו/או אי נוחות בבטן. תופעות לוואי נדירות (<1% מהאנשים) כוללות: רמה גבוהה של טריגליצרידים בדם, דלקת כבד, התקרחות זמנית ו/או תסמונת גירוי יתר שחלתי. קלומיפן יכול להוביל לביוץ מרובה, ומכאן להגדיל את הסיכוי לתאומים (10% מהלידות, במקום 1% באוכלוסייה הכללית) ושלישיות. נראה ששיעורי מומים מולדים והפלות לא משתנים עם השימוש בקלומיפן לפוריות. קלומיפן נקשר עם הפרעות בכבד וכמה מקרים של רעילות בכבד (אנ'). כמה מחקרים העלו כי קלומיפן בשימוש במשך יותר משנה עלול להגביר את הסיכון לסרטן השחלה. זה יכול להיות המקרה רק אצל מי שמעולם לא נכנסה להריון. מחקרים שנערכו לאחר מכן לא הצליחו לתמוך בממצאים אלה. הוכח כי קלומיפן קשור לסיכון מוגבר למלנומה ממאירה ולסרטן בלוטת התריס. קלומיפן משווק תחת שמות מותגים רבים ברחבי העולם, כולל Beclom, Bemot,Clomifene is marketed under many brand names worldwide, including Beclom, Bemot, Biogen, Blesifen, Chloramiphene, Clofert, Clomene, ClomHEXAL, Clomi, Clomid, Clomidac, Clomifen, Clomifencitrat, Clomifene, Clomifène, Clomifene citrate, Clomifeni citras, Clomifeno, Clomifert, Clomihexal, Clomiphen, Clomiphene, Clomiphene Citrate, Cloninn, Clostil, Clostilbegyt, Clovertil, Clovul, Dipthen, Dufine, Duinum, Fensipros, Fertab, Fertec, Fertex, Ferticlo, Fertil, Fertilan, Fertilphen, Fertin, Fertomid, Ferton, Fertotab, Fertyl, Fetrop, Folistim, Genoclom, Genozym, Hete, I-Clom, Ikaclomin, Klofit, Klomen, Klomifen, Lomifen, MER 41, Milophene, Ofertil, Omifin, Ova-mit, Ovamit, Ovinum, Ovipreg, Ovofar, Ovuclon, Ovulet, Pergotime, Pinfetil, Profertil, Prolifen, Provula, Reomen, Serofene, Serophene, Serpafar, Serpafar, Surole, Tocofeno, and Zimaquin. בישראל היא משווקת תחת השמות: איקאקלומין, כלומיד, קלומיפן, סרפפר, אובה־מיט, כלומיפן מדו. קלומיפן שימש כמעט אך ורק להשראת ביוץ בנשים לפני גיל המעבר, ונחקר באופן מוגבל מאוד בנשים לאחר גיל המעבר. קלומיפן נחקר לטיפול ומניעה של סרטן השד, אך בעיות של רעילות הובילו לנטישת התוויה זו, כמו גם גילוי הטמוקסיפן. בדומה לתרופה טריפרנול (אנ') הקשורה לה מבחינה מבנית, קלומיפן ידועה כמעכבת את האנזים דהידדרוכולסטרול רדוקטאז 24 (אנ') ומגבירה את רמות הדסמסטרול (אנ') במחזור, מה שהופך אותו לשלילי לשימוש ממושך בסרטן השד בשל הסיכון לתופעות לוואי כמו קטרקט בלתי הפיך. מדיה וקבצים בנושא קלומיפן בוויקישיתוף קלומיפן (איקקלומין) (Clomiphene) באתר informed קלומיפן: גורמים אפשריים, מצבים דומים ומאמרים באתר זאפ דוקטורס "Clomiphene Citrate". The American Society of Health-System Pharmacists. ארכיון מ-14 בספטמבר 2017. נבדק ב-8 בדצמבר 2016. {{cite web}}: (עזרה) World Health Organization (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. pp. 385–386. hdl:10665/44053. ISBN 9789241547659. "Clomiphene citrate tablets label" (PDF). FDA. ארכיון (PDF) מ-27 בספטמבר 2016. נבדק ב-11 בספטמבר 2016. {{cite web}}: (עזרה) Ghumman S (2015). Principles and Practice of Controlled Ovarian Stimulation in ART. Springer. p. 65. ISBN 9788132216865. ארכיון מ-27 בדצמבר 2016. {{cite book}}: (עזרה) World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Dickey RP, Holtkamp DE (1996). "Development, pharmacology and clinical experience with clomiphene citrate". Human Reproduction Update. 2 (6): 483–506. doi:10.1093/humupd/2.6.483. PMID 9111183. Rodriguez KM, Pastuszak AW, Lipshultz LI (באוגוסט 2016). "Enclomiphene citrate for the treatment of secondary male hypogonadism". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 17 (11): 1561–7. doi:10.1080/14656566.2016.1204294. PMC 5009465. PMID 27337642. {{cite journal}}: (עזרה) Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (באוגוסט 2013). "Use of clomiphene citrate in infertile women: a committee opinion". Fertility and Sterility. 100 (2): 341–8. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.05.033. PMID 23809505. {{cite journal}}: (עזרה) Hughes E, Brown J, Collins JJ, Vanderkerchove P (בינואר 2010). "Clomiphene citrate for unexplained subfertility in women". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010 (1): CD000057. doi:10.1002/14651858.CD000057.pub2. PMC 7052733. PMID 20091498. {{cite journal}}: (עזרה) "Ovulation induction with clomiphene citrate". UpToDate. נבדק ב-30 ביולי 2019. {{cite web}}: (עזרה) Bach PV, Najari BB, Kashanian JA (2016). "Adjunct Management of Male Hypogonadism". Current Sexual Health Reports. 8 (4): 231–239. doi:10.1007/s11930-016-0089-7. ISSN 1548-3584. Trost LW, Khera M (ביולי 2014). "Alternative treatment modalities for the hypogonadal patient". Current Urology Reports. 15 (7): 417. doi:10.1007/s11934-014-0417-2. PMID 24817260. {{cite journal}}: (עזרה) DiGiorgio L, Sadeghi-Nejad H (בדצמבר 2016). "Off label therapies for testosterone replacement". Translational Andrology and Urology. 5 (6): 844–849. doi:10.21037/tau.2016.08.15. PMC 5182219. PMID 28078215. {{cite journal}}: (עזרה) Mikkelson TJ, Kroboth PD, Cameron WJ, Dittert LW, Chungi V, Manberg PJ (בספטמבר 1986). "Single-dose pharmacokinetics of clomiphene citrate in normal volunteers". Fertility and Sterility. 46 (3): 392–396. doi:10.1016/S0015-0282(16)49574-9. PMID 3091405. {{cite journal}}: (עזרה) Helo S, Mahon J, Ellen J, Wiehle R, Fontenot G, Hsu K, Feustel P, Welliver C, McCullough A (בינואר 2017). "Serum levels of enclomiphene and zuclomiphene in men with hypogonadism on long-term clomiphene citrate treatment". BJU International. 119 (1): 171–176. doi:10.1111/bju.13625. PMID 27511863. {{cite journal}}: (עזרה) Becker KL (2001). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 1206–. ISBN 978-0-7817-1750-2. Agrawal S, Ganie MA, Nisar S (2017). "Gynaecomastia". Basics of Human Andrology. Springer. pp. 451–458. doi:10.1007/978-981-10-3695-8_26. ISBN 978-981-10-3694-1. Nordt CA, DiVasta AD (באוגוסט 2008). "Gynecomastia in adolescents". Current Opinion in Pediatrics. 20 (4): 375–82. doi:10.1097/MOP.0b013e328306a07c. PMID 18622190. {{cite journal}}: (עזרה) Miller GD, Moore C, Nair V, Hill B, Willick SE, Rogol AD, Eichner D (במרץ 2019). "Hypothalamic-Pituitary-Testicular Axis Effects and Urinary Detection Following Clomiphene Administration in Males". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 104 (3): 906–914. doi:10.1210/jc.2018-01159. PMID 30295816. {{cite journal}}: (עזרה) Powers WJ, Costescu D, Massarella C, Gale J, Singh SS (במרץ 2024). "A Gender-Affirming Approach to Fertility Care for Transgender and Gender-Diverse Patients" (PDF). O&G Open. 1 (1): e002. doi:10.1097/og9.0000000000000002. נבדק ב-8 ביולי 2024. {{cite journal}}: (עזרה) Schneider F, Neuhaus N, Wistuba J, Zitzmann M, Heß J, Mahler D, van Ahlen H, Schlatt S, Kliesch S (בנובמבר 2015). "Testicular Functions and Clinical Characterization of Patients with Gender Dysphoria (GD) Undergoing Sex Reassignment Surgery (SRS)". The Journal of Sexual Medicine. 12 (11): 2190–2200. doi:10.1111/jsm.13022. PMID 26559385. {{cite journal}}: (עזרה) Cameron R, Feuer G, de la Iglesia F (6 בדצמבר 2012). Drug-Induced Hepatotoxicity. Springer Science & Business Media. pp. 565–. ISBN 978-3-642-61013-4. {{cite book}}: (עזרה) Trabert B, Lamb EJ, Scoccia B, Moghissi KS, Westhoff CL, Niwa S, Brinton LA (בדצמבר 2013). "Ovulation-inducing drugs and ovarian cancer risk: results from an extended follow-up of a large United States infertility cohort". Fertility and Sterility. 100 (6): 1660–6. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.08.008. PMC 3873340. PMID 24011610. {{cite journal}}: (עזרה) Gadducci A, Guerrieri ME, Genazzani AR (בינואר 2013). "Fertility drug use and risk of ovarian tumors: a debated clinical challenge". Gynecological Endocrinology. 29 (1): 30–5. doi:10.3109/09513590.2012.705382. PMID 22946709. {{cite journal}}: (עזרה) Yu Q, Lv X, Liu K, Ma D, Wu Y, Dai W, Jiang H (2018). "Fertility Drugs Associated with Thyroid Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis". BioMed Research International. 2018: 7191704. doi:10.1155/2018/7191704. PMC 5971354. PMID 29862285. "International brands of clomifene -". Drugs.com. ארכיון מ-20 בספטמבר 2016. נבדק ב-11 בספטמבר 2016. {{cite web}}: (עזרה) Palacios S (במרץ 2007). "The future of the new selective estrogen receptor modulators". Menopause International. 13 (1): 27–34. doi:10.1258/175404507780456791. PMID 17448265. {{cite journal}}: (עזרה) Maximov PY, Lee TM, Jordan VC (במאי 2013). "The discovery and development of selective estrogen receptor modulators (SERMs) for clinical practice". Current Clinical Pharmacology. 8 (2): 135–55. doi:10.2174/1574884711308020006. PMC 3624793. PMID 23062036. {{cite journal}}: (עזרה) Hormones and Breast Cancer. Elsevier. 25 ביוני 2013. pp. 13–. ISBN 978-0-12-416676-9. ארכיון מ-5 בנובמבר 2017. {{cite book}}: (עזרה) Maximov PY, McDaniel RE, Jordan VC (2013). "Tamoxifen Goes Forward Alone". Tamoxifen. Milestones in Drug Therapy. Springer. pp. 31–46. doi:10.1007/978-3-0348-0664-0_2. ISBN 978-3-0348-0663-3. ISSN 2296-6064.