תאים מציגי אנטיגן

תא מציג אנטיגן (באנגלית: APC – antigen-presenting cell) או תא עזר (accessory cell) הוא תא המציג אנטיגן הקשור בחלבוני מערך תאימות רקמות (MHC – major histocompatibility complex) על פני השטח שלו; תהליך זה ידוע כהצגת אנטיגן. תאי T עשויים לזהות מערכים אלה באמצעות קולטני תאי T שלהם (TCRs). תאים מציגי אנטיגן מעבדים אנטיגנים ומציגים אותם לתאי T כדי שאלה ישמידו את הפתוגן הפולש או את התא הסרטני. כמעט כל סוגי התאים יכולים להציג אנטיגנים בצורה כלשהי. תאים מציגי אנטיגן נמצאים במגוון סוגי רקמות. תאים ייעודיים המציגים אנטיגן, בהם מקרופאגים, תאי B ותאים דנדריטים, מציגים אנטיגנים זרים לתאי T מסייעים, ותאים שנגועים בנגיף או תאים סרטניים יכולים להציג אנטיגנים שמקורם בתא לתאי T ציטוטוקסיים שיפעלו לחיסול התאים הנגועים או הסרטניים. הצגת אנטיגן מסתמכת על משפחת חלבוני מערך תאימות רקמות ועל מולקולות איתות אחרות על פני השטח של תאים מציגי אנטיגן ותאי T. תאים מציגי אנטיגן הם חיוניים לתגובה חיסונית סתגלנית יעילה, ובהם תלוי תפקודם של תאי T ציטוטוקסיים ושל תאי T מסייעים. הצגת אנטיגן מאפשרת ספציפיות של חסינות סתגלנית (אדפטיבית) ויכולה לתרום לתגובות חיסוניות נגד פתוגנים תוך-תאיים וחוץ-תאיים. תאים מציגי אנטיגן מעורבים גם בהגנה מפני גידולים. חלק מהטיפולים בסרטן כוללים יצירת תאים מלאכותיים שמציגים אנטיגן כדי לקדם את מערכת החיסון הסתגלנית לשים לעצמה למטרה תאים ממאירים. תאים מציגי אנטיגן מתחלקים לשתי קטגוריות: מתמחים ולא מתמחים. אלה המבטאים מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 2 (Class II) יחד עם מולקולות קו-סטימולטוריות (שיוצרות גירוי ותגובה בו-זמנית) עם קולטנים לזיהוי דפוסים נקראים לעיתים תאים מציגי אנטיגן מתמחים. תאים מציגי אנטיגן לא מתמחים מבטאים מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 1 (class I). יש להפעיל תאי T לפני שהם יכולים להתחלק ולבצע את תפקידם. ההפעלה נעשית על ידי אינטראקציה עם תא מציג אנטיגן מקצועי, המציג לתאי T אנטיגן המזוהה על ידי הקולטן. תא מציג אנטיגן המעורב בהפעלת תאי T הוא בדרך כלל תא דנדריטי. תאי T אינם יכולים לזהות אנטיגנים חופשיים או מסיסים ולכן אינם יכולים להגיב להם. הם יכולים לזהות ולהגיב רק לאנטיגן שעובד והוצג על ידי תאים באמצעות מולקולות נשאיות כמו מולקולות חלבוני מערך תאימות רקמות (MHC – major histocompatibility complex). תאי T עוזרים יכולים לזהות אנטיגן אקסוגני (חיצוני) המוצג על מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 2; תאי T ציטוטוקסיים (רעילים) יכולים לזהות אנטיגן אנדוגני (פנימי, תוך גופני או תוך תאי) המוצג על מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 1. רוב התאים בגוף יכולים להציג אנטיגן לתאי T ציטוטוקסיים מסוג CD8+ דרך מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 1; עם זאת, המונח "תא מציג אנטיגן" משמש במיוחד לתיאור תאים מציגי אנטיסן מתמחים. תאים כאלה מבטאים מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 1 וגם 2 ויכולים לעורר תאי T עוזרים מסוג CD4+ וכן תאי T ציטוטוקסיים. תאים מציגי אנטיגן יכולים גם להציג ליפידים זרים ועצמיים לתאי T ולתאי הרג טבעיים על ידי שימוש במשפחת החלבונים CD1, הדומים מבחינה מבנית למשפחת מערך תאימות רקמות מסוג 1. תאים מציגי אנטיגן מתמחים מתמחים בהצגת אנטיגנים לתאי T. הם יעילים בהפנמת אנטיגנים, על ידי פגוציטוזיס (למשל מקרופאגים) או על ידי אנדוציטוזיס מתווכת קולטן (תאי B), עיבוד האנטיגן לשברי פפטידים ואז הצגת הפפטידים הללו (הקשורים למולקולת מערך תאימות רקמות מסוג 2) על הממברנה שלהם. תא T מזהה ומקיים אינטראקציה עם קומפלקס מולקולת מערך תאימות רקמות מסוג 2 מסוג אנטיגן (antigen-class II MHC molecule complex) על גבי הממברנה של התא המציג אנטיגן. לאחר מכן מופק אות מעורר נוסף על ידי התא המציג אנטיגן, מה שמוביל להפעלה של תא ה-T. הביטוי של מולקולות קו-סטימולטוריות (היוצרות תגובה בו זמנית) ומולקולת מערך תאימות רקמות מסוג 2 מגדיר תאים מציגי אנטיגן מתמחים. תאים מציגי אנטיגן מתמחים מבטאים גם מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 1. הסוגים העיקריים של תאים מציגי אנטיגן מתמחים הם תאים דנדריטים, מקרופאגים ותאי B. לתאים דנדריטים יש את הטווח הרחב ביותר של הצגת אנטיגן והם נחוצים להפעלה של תאי T שלא עברו התמיינות. תאים דנדריטים מציגים אנטיגן לתאי T עוזרים וגם לתאי T ציטוטוקסיים. הם יכולים לבצע הצגה צולבת, כלומר להציג אנטיגן אקסוגני (חוץ-תאי) על מולקולות חלבוני מערך תאימות רקמות מסוג 1 לתאי T ציטוטוקסיים. הצגה צולבת מאפשרת הפעלה של תאי T אלו. תאים דנדריטים ממלאים גם תפקיד בסובלנות היקפית, כלומר אי תגובה לגירויים שבדרך כלל גורמים לתגובה, וזאת לשם סיוע במניעת מחלות אוטואימוניות. לפני המפגש עם אנטיגן זר, תאים דנדריטים מבטאים רמות נמוכות מאוד של חלבוני מערך תאימות רקמות 2 ומולקולות קו-סטימולטוריות על פני התא שלהם. תאים דנדריטים לא בשלים אלה אינם יעילים בהצגת אנטיגן לתאי T עוזרים. כשקולטני זיהוי הדפוסים של תא דנדריטי מזהים דפוס מולקולרי הקשור לפתוגן, האנטיגן עובר פגוציטוזה והתא הדנדריטי מופעל, מה שמגביר את הביטוי של מולקולות חלבוני מערך תאימות רקמות 2 ומפעיל ויסות של מולקולות קו-סטימולטוריות הנדרשות להפעלת תאי T, כולל CD40 ו-B7. האחרונות יכולות לקיים אינטראקציה עם CD28 על פני תא T מסוג CD4+. התא הדנדריטי הופך לתא מציג אנטיגן מקצועי בוגר. הוא עובר מהרקמה לבלוטות הלימפה, שם הוא פוגש ומפעיל תאי T. ניתן לעורר מקרופאגים על ידי הפרשת תאי T של אינטרפרון. לאחר הפעלה זו, מקרופאגים מסוגלים לבטא מולקולות מערך תאימות רקמות 2 ומולקולות מעוררות קו-סטימולטוריות, כולל קומפלקס B7, ויכולים להציג שברי פפטידים שעברו פגוציטוזה לתאי T עוזרים. הפעלה יכולה לסייע למקרופאגים נגועים בפתוגן בניקוי הזיהום. הם נובעים ממונוציטים, סוג של תאי דם לבנים, יסתובבו בדם, יכנסו לאתרים הנגועים ויבדילו מונוציטים ממקרופאגים. באתר הפגוע, המקרופאג יקיף את אתר הזיהום או הנזק לרקמות עם הממברנה שלו בפגוציטוזיס. תאי B יכולים להפנים אנטיגן שנקשר לקולטן של תאי B שלהם ולהציג אותו לתאי T עוזרים. שלא כמו תאי T, תאי B יכולים לזהות אנטיגן מסיס שקולטן תאי B שלהם ספציפי עבורו. לאחר מכן הם יכולים לעבד את האנטיגן ולהציג פפטידים באמצעות מולקולות מערך תאימות רקמות מסוג 2 (MHC Class II). כשתא T עוזר עם קולטן תאי T ספציפי לאותו פפטיד נקשר, סמן תאי (B CD40) נקשר לחלבון CD40L על פני תא T. כשהוא מופעל על ידי תא T, תא B יכול לעבור החלפת איזוטיפ נוגדנים, הבשלת זיקה, כמו גם היווצרות של תאי זיכרון. תאים לא מתמחים המציגים אנטיגן כוללים את כל סוגי התאים בעלי גרעין בגוף. הם משתמשים במולקולה מסוג חלבוני מערך תאימות רקמות בשילוב עם בטא-2 מיקרוגלובולין כדי להציג פפטידים אנדוגניים על קרום התא. מקורם של פפטידים אלו בתוך התא, בניגוד לאנטיגן האקסוגני שמוצג על ידי תאים מציגי אנטיגן מתמחים המשתמשים במולקולות חלבוני מערך תאימות רקמות 2. תאי T ציטוטוקסיים מסוגלים ליצור אינטראקציה עם אנטיגן אנדוגני המוצג באמצעות מולקולת חלבוני מערך תאימות רקמות 2. תאים מציגי אנטיגן לא מתמחים אינם מבטאים בדרך כלל מולקולות אלה. עם זאת, הצגת אנטיגן לתאי CD4 + דרך חלבוני מערך תאימות רקמות 2 אינה מוגבלת לתאים מציגי האנטיגן המתמחים הקלאסיים. ניתן לגרום ללויקוציטים אחרים, כולל גרנולוציטים כגון תאי פיטום ונויטרופילים, לעשות זאת, וכך גם לתאי אנדותל ואפיתל בנסיבות מסוימות. למרות זאת, יש מעט עדויות לכך שהתאים מציגי האנטיגן הלא טיפוסיים הללו מסוגלים להפעיל תאי CD4 + T בלתי מתמחים. תאים דנדריטים עם פתוגנים פגוציטוזיים נודדים בדרך כלל לרשת כלי הלימפה ונישאים על ידי זרימת הלימפה לבלוטות הלימפה המתנקזות. כל בלוטת לימפה היא נקודת איסוף שבה תאים מציגי אנטיגן יכולים לקיים אינטראקציה עם תאי T. במהלך הנדידה, תאים דנדריטים עוברים תהליך של התבגרות: הם מאבדים את רוב יכולתם לבלוע פתוגנים והם מתבגרים על ידי שינוי בביטוי פני השטח של חלבוני מערך תאימות רקמות ומולקולות קו-סטימולטוריות, כמו גם ייצור מוגבר של ציטוקינים. האנטיגן המופנם מתעכל לפפטידים קטנים יותר המכילים אפיטופים, אשר מוצגים לאחר מכן לתאי T על ידי חלבוני מערך תאימות רקמות. תאי B שוכנים בבלוטת הלימפה. ברגע שקולטן תאי B שלהם נקשר לאנטיגן, הם יכולים לקיים אינטראקציה עם תאי T עוזרים שמופעלים, כמתואר לעיל. תא דנדריטי שמקיים אינטראקציה עם תא T עוזר שכבר מופעל יכול להתחיל לפעול. כך קורה באמצעות אינטראקציה של מולקולות קו-סטימולטוריות כולל B7 ו-CD40 על התא הדנדריטי, עם ליגנד CD28 ו-CD40 על תא T. רק תאים דנדריטים שהופעלו מסוגלים להפעיל תאי T ציטוטוקסיים. הפעלת תאי T של תאים דנדריטים הוא המפתח להפעלה של תאי T ציטוטוקסיים עבור פתוגנים רבים, אם כי מידת הצורך בעזרה של תאי T עשויה להשתנות. במולקולות חלבוני מערך תאימות רקמות מסוג 1 ו-2 ניתן להציג רק אפיטופים מסוימים של פפטיד מופנם. אפיטופים אלה נקראים אימונודומיננטיים. לתאים מציגי אנטיגן יש תפקיד במלחמה בגידולים, באמצעות גירוי תאי B ותאי T ציטוטוקסיים לייצר נוגדנים נגד אנטיגן הקשור לגידול ולהרוג תאים ממאירים. תאים דנדריטים, המציגים אנטיגן ספציפי לגידול לתאי T, הם המפתח לתהליך זה. הטיפולים בסרטן כללו טיפול בחולה במספר מוגדל של תאים דנדריטים או תאי T ספציפיים לסרטן. עם זאת, טיפולים חדשים יותר פנו לתאים מציגי אנטיגן מלאכותיים מהונדסים גנטית שנועדו להכשיר את מערכת החיסון לתקוף תאים ממאירים. חלק מתאים מציגי האנטיגן המלאכותיים מופקים מתאי אדם; אחרים הם תאיים, המכילים חלבוני מערך תאימות רקמות, מולקולות קו-סטימולטוריות ואת הפפטידים הדרושים. מפעיל תאים מציגי אנטיגן IMP321 נבדק בניסויים קליניים כדי להאיץ את התגובה החיסונית נגד סרטן שד גרורתי או מלנומה. מדיה וקבצים בנושא תאים מציגי אנטיגן בוויקישיתוף תאים מציגי אנטיגן, בביצוע Antigen: protease degradation, סרטון באתר יוטיוב – PMAP animation Kambayashi T, Laufer TM (בנובמבר 2014). "Atypical MHC class II-expressing antigen-presenting cells: can anything replace a dendritic cell?". Nature Reviews. Immunology. 14 (11): 719–30. doi:10.1038/nri3754. PMID 25324123. {{cite journal}}: (עזרה) Barral DC, Brenner MB (בדצמבר 2007). "CD1 antigen presentation: how it works". Nature Reviews. Immunology. 7 (12): 929–41. doi:10.1038/nri2191. PMID 18037897. {{cite journal}}: (עזרה) Mann ER, Li X (באוגוסט 2014). "Intestinal antigen-presenting cells in mucosal immune homeostasis: crosstalk between dendritic cells, macrophages and B-cells". World Journal of Gastroenterology. 20 (29): 9653–64. doi:10.3748/wjg.v20.i29.9653. PMC 4123356. PMID 25110405. {{cite journal}}: (עזרה) den Haan JM, Arens R, van Zelm MC (בדצמבר 2014). "The activation of the adaptive immune system: cross-talk between antigen-presenting cells, T cells and B cells". Immunology Letters. 162 (2 Pt B): 103–12. doi:10.1016/j.imlet.2014.10.011. PMID 25455596. {{cite journal}}: (עזרה) Mbongue J, Nicholas D, Firek A, Langridge W (2014-04-30). "The role of dendritic cells in tissue-specific autoimmunity". Journal of Immunology Research. 2014: 857143. doi:10.1155/2014/857143. PMC 4022068. PMID 24877157. Mittal SK, Roche PA (ביוני 2015). "Suppression of antigen presentation by IL-10". Current Opinion in Immunology. 34: 22–7. doi:10.1016/j.coi.2014.12.009. PMC 4444374. PMID 25597442. {{cite journal}}: (עזרה) Brzostek J, Gascoigne NR, Rybakin V (2016-01-01). "Cell Type-Specific Regulation of Immunological Synapse Dynamics by B7 Ligand Recognition". Frontiers in Immunology. 7: 24. doi:10.3389/fimmu.2016.00024. PMC 4740375. PMID 26870040. Soudja SM, Chandrabos C, Yakob E, Veenstra M, Palliser D, Lauvau G (ביוני 2014). "Memory-T-cell-derived interferon-γ instructs potent innate cell activation for protective immunity". Immunity. 40 (6): 974–88. doi:10.1016/j.immuni.2014.05.005. PMC 4105986. PMID 24931122. {{cite journal}}: (עזרה) Harding CV, Boom WH (באפריל 2010). "Regulation of antigen presentation by Mycobacterium tuberculosis: a role for Toll-like receptors". Nature Reviews. Microbiology. 8 (4): 296–307. doi:10.1038/nrmicro2321. PMC 3037727. PMID 20234378. {{cite journal}}: (עזרה) "Macrophages". Access Science. 2015. doi:10.1036/1097-8542.BR1109151. Dalod M, Chelbi R, Malissen B, Lawrence T (במאי 2014). "Dendritic cell maturation: functional specialization through signaling specificity and transcriptional programming". The EMBO Journal. 33 (10): 1104–16. doi:10.1002/embj.201488027. PMC 4193918. PMID 24737868. {{cite journal}}: (עזרה) Lanzavecchia A (ביוני 1998). "Immunology. Licence to kill". Nature. 393 (6684): 413–4. Bibcode:1998Natur.393..413L. doi:10.1038/30845. PMID 9623994. {{cite journal}}: (עזרה) Crispe IN (2014-01-01). "APC licensing and CD4+ T cell help in liver-stage malaria". Frontiers in Microbiology. 5: 617. doi:10.3389/fmicb.2014.00617. PMC 4227505. PMID 25426113. Sadegh-Nasseri S, Chou CL, Hartman IZ, Kim A, Narayan K (ביוני 2012). "How HLA-DM works: recognition of MHC II conformational heterogeneity". Frontiers in Bioscience. 4 (4): 1325–32. doi:10.2741/s334. PMID 22652874. {{cite journal}}: (עזרה) Butler MO, Hirano N (בינואר 2014). "Human cell-based artificial antigen-presenting cells for cancer immunotherapy". Immunological Reviews. 257 (1): 191–209. doi:10.1111/imr.12129. PMC 3869003. PMID 24329798. {{cite journal}}: (עזרה) Eggermont LJ, Paulis LE, Tel J, Figdor CG (בספטמבר 2014). "Towards efficient cancer immunotherapy: advances in developing artificial antigen-presenting cells". Trends in Biotechnology. 32 (9): 456–65. doi:10.1016/j.tibtech.2014.06.007. PMC 4154451. PMID 24998519. {{cite journal}}: (עזרה)