נגיפי שפעת

משפחת נגיפי השפעת (שם מדעי: Orthomyxoviridae) היא משפחה של נגיפי RNA. המשפחה כוללת 7 סוגים: Influenzavirus A‏, Influenzavirus B‏, Influenzavirus C‏, Influenzavirus D‏, Isavirus‏, Thogotovirus ו-Quaranjavirus. ארבעת הסוגים הראשונים עשויים לגרום למחלת השפעת בחולייתנים, כולל עופות, בני אדם ויונקים אחרים. Isaviruses מדביק דגי אלתית, thogotovirus מדביק חולייתנים וחסרי חוליות כגון קרציות ויתושים. ארבעת הסוגים, המאופיינים באמצעות הבדלים אנטיגניים בחלבוני גרעין ובחלבוני המטריקס (אנ') מדביקים חולייתנים כך: Influenzavirus A מדביק אדם, יונקים אחרים ועופות, וגורם למגפות השפעת. Influenzavirus B מדביק אדם וכלבי ים Influenzavirus C מדביק אדם, חזירים, וכלבים. Influenzavirus D מדביק חזירים ובקר. נגיפי השפעת משויכים לקבוצת נגיפי ה-RNA החד-גדילי השלילי. בסדרה Articulavirales. לפי שיטת הסיווג המקובלת, יש 4 סוגים של נגיפי שפעת הייחודיים לחולייתנים, וכל אחד מהם כולל מין אחד בלבד. Influenza A ו- Influenza C מדביקים מגוון רחב של מינים, ואילו Influenza B מדביק כמעט אך ורק בני אדם ו- influenza D מדביק בקר וחזירים. הנגיפים שבסוג Influenza A מסווגים על בסיס חלבוני המעטפת המגלוטינין (H או HA) ונוראמינידאז (NA או N). מוכרים 16 טיפוסים של H ו-9 טיפוסים של N ב-Influenza A. החלוקה הבאה והמפורטת לזנים נעשית על ידי ציון מין הנגיף, המקום הגאוגרפי הראשון בו הוא בודד, מספק סידורי של הדגימה, שנה, וטיפוס HA ו-NA‏. לדוגמה: (A/Brisbane/59/2007 (H1N1 (A/Moscow/10/99 (H3N2 כאשר הנגיף בודד ממאכסן לא אנושי, גם המאכסן מופיע אחרי מין הנגיף, לדוגמה (במקרה שהזן בודד מברווז): A/duck/Alberta/35/76. Influenza A הוא הפתוגן האלים ביותר בין נגיפי השפעת הפוגעים באדם, וגורם לרוב המקרים הקשים. סרוטיפים שזוהו באדם (לפי סדר מקרי מוות פנדמיים): H1N1 – גרם למגפת השפעת הספרדית ולמגפת השפעת ב-2009. H2N2 – השפעת האסיאתית H3N2 – שפעת הונג קונג H5N1 – שפעת העופות H7N7 – בעל פוטנציאל זואונוטי חריג, ולכן גם מהווה סיכון מגפתי. H1N2 – אנדמי בבני אדם וחזירים H9N2, H7N2, H7N3, H10N7 – טיפוסים של שפעת העופות נגיף influenza B מדביק ייחודי כמעט אך ורק לאדם, והוא שכיח פחות מ-influenza A. היונק הנוסף היחיד הידוע כבעל פוטנציאל הידבקות מהנגיף הוא כלב הים. הסוג הזה של הנגיף עובר מוטציה בקצב נמוך פי שניים–שלושה מנגיף influenza A‏, ולכן המגוון הגנטי אצלו קטן יותר ויש לו סרוטיפ בודד. בגלל המגוון הגנטי הנמוך שלו, החיסוניות נגדו נרכשת לרוב בגיל צעיר. עם זאת, שיעור המוטציות גבוה מספיק כדי שהחיסוניות לא תחזיק מעמד במשך לאורך זמן רב. קצב המוטציות הנמוך יחסית ומגוון המכסנים הנמוך מביא לכך שסוג זה של הנגיף לא מתפתח לפנדמיה. הנגיף מסוג influenza C מדביק בני אדם וחזירים, ועלול לגרום למחלה קשה ולהתפרצויות מקומיות. עם זאת, influenza C שכיח פחות מהסוגים האחרים ולרוב גורם למחלה קלה בילדים. הסוג הזה סווג ב-2016, נגיפים מהסוג בודדו לראשונה ב-2011. הסוג דומה יחסית ל- influenza C, שממנו הוא התפצל לפני כמה מאות שנים. יש לפחות שני זנים בסוג זה. המאכסן העיקרי שלו הוא הבקר, אך הוא מדביק גם חזירים. Isavirus גורם לאנמיה קשה בדגים. בניגוד לתאי דם אדומים בוגרים ביונקים, החסרים גרעין, לתאי דם אדומים בוגרים של דגים יש גרעין, ולכן הם עשויים להיות מודבקים על ידי נגיפים. הדג מפתח זימים חיוורים ועשוי לשחות קרוב לפני המים. עם זאת, לפעמים אין תסמינים חיצוניים ניכרים, ושומר על תיאבון בריא, ומת בפתאומיות. בשונה מהסוגים הקודמים, Thogotovirus, מועבר על ידי פרוקי-רגליים, לרוב קרציות. הנגיף יכול להתרבות גם בתאי הקרצייה וגם בתאי חולייתנים. תת-זן מסוים אחד מיתושים. מכיוון שהנגיף מועבר לחולייתנים באמצעות מוצצי דם, הוא שונה מניפי המשפחה האחרים המועברים דרך מערכת הנשימה. Quaranjavirus מדביק פרוקי רגליים וחולייתנים. בין פרוקי הרגליים המכסן השכיח ביותר הוא קרצייה רכת-גוף. בין החולייתנים המאכסנים השכיחים הם עופות ארקטיים המקננים במושבות, ביניהם סולת גנט, שחפיתיים ואנפתיים. הוויריון הוא פלאומורפי (רב-צורתי). המעטפת עשויה להיות בצורה כדורית או חוטית. באופן כללי צורת הוויריון אלפיסואידית עם חלקיקים בקוטר 80–120 ננומטר או ויריונים חוטיים בקוטר 80–120 באורך עד 20 מיקרומטר. יש כ-500 בליטות שונות דמויות-זיזים במעטפת, הבולטות כ-10–14 ננומטר מפני שטח המעטפת, בצפיפות משתנה. בליטות הגליקופרוטאין HA נחצצות בצורה לא סדורה על ידי אשכולות של נוראמנידאז (NA). יחס HA ל-NA הוא 4–5 ל-1. ממברנות כלוסטרול עם גליקופרוטאנים בולטים עוטפות את הנוקלאוקפסידים. נוקלאופרוטאינים עם לולאה בקצה של כל אחד מהם. הארגון הפנימי של הוויריון אינו ברור. החלבונים הריבונקלאריים חוטיים בטווח אורך של 50–130 ננומטר ובקוטר של 9–15 ננומטר, ולהם סימטרייה סלילית. לנגיפים במשפחה גנום הכולל 6–8 מקטעים ליניארים של RNA חד-גדילי שלילי. אורך הגנום המלא 12,000–15,000 נוקלאוטידים. אורכי המקטעים: במקטעי הגנום יש רצפים חוזרים בשני הקצוות. הרצף החוזר בקצה ה-5' הוא באורך 12–13 נוקלאוטידים. רצף הנוקלאוטידים בקצה ה-3' זהה. ב- PB1-F2 נוצר כתוצאה משינוי במסגרת הקריאה של PB1. הגנים M ו-NS מייצרים שני חלבונים שונים כתוצאה משחבור חליפי. לרוב, נגיפי השפעת, מארבעת הסוגים הייחודיים לחולייתנים, מועברים מיונקים נגועים דרך האוויר בעקבות שיעול או עיטוש המפזרים רסס נוזלי המכיל נגיפים, ומעופות דרך הלשלשת. הנגיפים עשויים להיות מועברים גם באמצעות רוק, נזלת, צואה או דם. ההדבקה מתרחשת כתוצאה ממגע בנוזלי גוף אלה או במשטחים מזוהמים. מחוץ למאכסן, נגיפי שפעת יכולים להישאר מידבקים למשך כשבוע בטמפרטורת הגוף, מעל 30 יום בטמפרטורת 0°C,וללא הגבלת זמן בטפרטורות נמוכות ביותר (כמו באגמי צפון-מזרח סיביר). ניתן בקלות להשמיד את הנגיפים באמצעות חומרים מחטאים ודטרגנטים. הנגיפים נקשרים לתאים באמצעות אינטראקציה בין ההמגלוטינין ומלוקולות החומצה הסיאלית שעל פני תאי האפיתל בריאות ובגרון. התא מכניס את הנגיף באמצעות בליעה תאית (מס' 1 בתרשים) . באנדוזום החומצי חלק מחלבון ההמגלוטינין מאחה את המעטפת הנגיפית עם הממברנה של הבועית, וה-RNA הנגיפי (vRNA), חלבוני-עזר ו-RNA רפליקאז משתחררים לציטופלזמה. החלבונים האלה וה-vRNA יוצרים מבנה שחודר לגרעין התא (מס' 3 בתרשים). לאחר החדירה לגרעין, ה-RNA רפליקאז מתחיל לתעתק גדיל משלים חיובי (cRNA) (מס' 4א בתרשים). ה-cRNA יוצא מהגרעין לציטופלזמה (מס' 5 בתרשים) ועובר תרגום לחלבון או נשאר בגרעין. חלבונים נגיפיים חדשים שמסונתזים, מופרשים באמצעות מערכת גולג'י (מס' 6ב בתרשים) אל ממברנת התא (במקרה של המגלוטינין ונואמינידאז), או חוזרים אל תוך גרעין התא (מס' 6א בתרשים) ונקשרים ל-vRNA ויוצרים מבני חלקקים עם הגנום. חלבונים נגיפיים אחרים הם רב-תפקידיים בתא המכסן, כולל פירוק mRNA תאי ושימוש בנוקלאוטידים החופשיים לסינתזת vRNA (מס' 4ב בתרשים) ומעכבים תרגום mRNA של התא המאכסן. vRNA שלילי היוצר את הגנום של נגיפים חדשים, RNA רפליקאז וחלבונים נגיפיים אחרים נאספים אל תוך הוויריון. המגלוטינין ונוראמינידאז נאספים יחד בממברנת התא. ה-vRNA וחלבוני הליבה הנגיפיים יוצאים מהגרעין ונכנסים לבליטת הממברנה (מס' 7 בתרשים). הוויריון מנץ מתוך התא דרך הממברנה הפוספוליפידית, כשהוא סופח אליו את ההמגלוטינין והנוראמינידאז עם המעטפת הממברנלית (מס' 8 בתרשים). כמו קודם הנגיף החופשי נצמד לתא באמצעות ההמגלוטינין. הנגיפים הבוגרים מתנתקים כשהנוראמינדאז שלהם מבקע את שיירי החומצה הסיאלית מהתא המאכסן. לאחר שחרור של נגיפים חדשים, התא המאכסן מת. נגיפי שפעת הם אחת משתי המשפחות של נגיפים בעלי גנום RNA, שההכפלה שלהם נעשית בגרעין התא (המשפחה הנוספת היא משפחת הרטרו-וירוסים), וזאת מפני שנגיפי השפעת אינם יכולים לייצר את ה-mRNA של עצמם. הם משתמשים בתחלי ה-RNA התאיים להתחלת סינתזת ה-mRNA הנגיפי בתהליך חיטוף כיפה (cap snatching (אנ'))‏. כאשר בגרעין ה-RNA פולימראז, PB2, מאתר את ה-pre-mRNA התאיו נקשר לקצה ה-5' Cap שלו, ה-RNA פוילמראז, PA, חותך את ה-mRNA בתאי ליד הקצה ה-5' Cap ומשתמש במקטע כתחל (פריימר) לתעתוק שאר הגנום הנגיפי ל-mRNA‏. תהליך זה נצרך מפני ה-mRNA זקוק ל-5' Cap כדי שיזוהה על ידי הריבוזום התאי ויתורגם לחלבון. מאחר שאין חלבוני הגהה (proofreading) ל-RNA, ה-RNA רפליקאז מכניס טעות בערך כל 10,000 נוקלאוטידים (כלומר בערך טעות אחת או קצת יותר לגנום המלא של נגיף השפעת), לכן כמעט כל נגיף חדש יכיל מוטציה בגנום. החלוקה של הגנום לעד שמונה מקטעים נפרדים מאפשרת ערבוב מקטעים מנגיפים שונים שחדרו לתא. כתוצא מכך השונות בין הנגיפים גדולה, וקומבינציות מקטעים שונות יותרות התנהגות שונה, שלעיתים באה לידי ביטוי ביכולת להדביק מאכסן חדש, או להתגבר על המערכת החיסונית הנרכש המכירה את המינים המקוריים ומסוגלת להתמודד איתם (תהליך הקרוי העברה אנטיגנית). נגיפי השפעת ממקור יונקים נוטים להיות בלתי-יצבים, אך עשויים לשרוד מספר שעות בליחה. נגיפי שפעת העופות יכולים לשרוד 100 ימים במים מזוקקים בטמפרטורת החדר, ו-220 ימים בטמפרטורה של 17°C. נגיף שפעת העופות מנוטרל במהירות רבה יותר בזבל אורגני, אך יכול לשרוד על לשבועיים בצואה בכלובים, וללא הגבלת זמן במצב קיפאון. כל נגיפי השפעת נפגעים על ידי חומרי הלבנה, אתנול 70%, אלדהידים, גורמי חמצון ותרכובות אמוניום רביעוניות. הנגיפים מנוטרלים בשהייה בחום של 56°C למשך שעה לפחות, וברמת pH הקטנה מ-2‏. ערך מורחב – חיסון נגד שפעת קיימים חיסונים ותרופות למניעת שפעת. החיסונים מורכבים מוויריונים מתים או מוחלשים של influenza A מטיפוסי H1N1 ו-H3N2 ומוויריונים של influenza B. מכיוון שהאנטיגניות של זן הבר משתנה, מייצרים חיסונים חדשים בכל שנה עם זנים חדשים. כאשר יש חוסר התאמה בין הזנים ששימשו להכנת החיסון ובין הזנים שמדביקים בפועל, החיסון נכשל. גם כאשר יש התאמה, לעיתים קרובות מתרחשות מוטציות שחומקות מהחיסון. בין התרופות נמנות האמנטדין והרימנטדין המעכבות את הסרת המעטפת על ידי הפרעה לחלבון הנגיפי M2, ואוסלטמיוויר (המוכרת בשם המסחרי טמיפלו), זנמיוויר ופרמיוויר שמעכבות את שחרור הוויריונים מהתא הנגוע כל ידי הפרעה לנוראמינידאז. מדיה וקבצים בנושא נגיפי שפעת בוויקישיתוף נגיפי שפעת, באתר NCBI (באנגלית) נגיפי שפעת, באתר האנציקלופדיה של החיים (באנגלית) נגיפי שפעת, באתר GBIF (באנגלית) Jones LD, Nuttall PA (1989). "Non-viraemic transmission of Thogoto virus: influence of time and distance". Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 83 (5): 712–14. doi:10.1016/0035-9203(89)90405-7. PMID 2617637.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Ely, Barry (1999). "Infectious Salmon Anaemia". Mill Hill Essays. National Institute for Medical Research. אורכב מ-המקור ב-2007-08-24. נבדק ב-2007-09-14. Raynard RS, Murray AG, Gregory A (2001). "Infectious salmon anaemia virus in wild fish from Scotland". Dis. Aquat. Org. 46 (2): 93–100. doi:10.3354/dao046093. PMID 11678233.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Biere B, Bauer B, Schweiger B (באפריל 2010). "Differentiation of influenza B virus lineages Yamagata and Victoria by real-time PCR" (PDF). Journal of Clinical Microbiology. 48 (4): 1425–7. doi:10.1128/JCM.02116-09. PMC 2849545. PMID 20107085. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) ICTV Taxonomy History, ICTV, 2014, אורכב מ-המקור ב-2015-04-02, נבדק ב-6 ביוני 2006 {{citation}}: (עזרה) Hay A, Gregory V, Douglas A, Lin Y (29 דצמ' 2001). "The evolution of human influenza viruses". Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 356 (1416): 1861–70. doi:10.1098/rstb.2001.0999. PMC 1088562. PMID 11779385. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) "Avian Influenza (Bird Flu)". Centers for Disease Control and Prevention. נבדק ב-2007-09-15. Kumar, Binod; Asha, Kumari; Khanna, Madhu; Ronsard, Larance; Meseko, Clement Adebajo; Sanicas, Melvin (באפריל 2018). "The emerging influenza virus threat: status and new prospects for its therapy and control". Archives of Virology. 163 (4): 831–844. doi:10.1007/s00705-018-3708-y. ISSN 1432-8798. PMID 29322273. {{cite journal}}: (עזרה) Atkinson W, Hamborsky J, McIntyre L, Wolfe S, ed. (2007). Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases (10th ed.). Washington DC: Centers for Disease Control and Prevention.{{cite book}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: editors list (link) "Avian Influenza (Bird Flu): Implications for Human Disease". Center for Infectious Disease Research & Policy, University of Minnesota. 2007-06-27. נבדק ב-2007-09-14. Types of Influenza Viruses, the CDC website Wang TT, Palese P (ביוני 2009). "Unraveling the Mystery of Swine Influenza Virus". Cell. 137 (6): 983–85. doi:10.1016/j.cell.2009.05.032. PMID 19524497. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Taubenberger, JK, Morens, DM (באפריל 2009). "Pandemic influenza – including a risk assessment of H5N1". Rev. Sci. Tech. Off. Int. Epiz. 28 (1): 187–202. doi:10.20506/rst.28.1.1879. PMC 2720801. PMID 19618626. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Fouchier R, Schneeberger P, Rozendaal F, Broekman J, Kemink S, Munster V, Kuiken T, Rimmelzwaan G, Schutten M, Van Doornum G, Koch G, Bosman A, Koopmans M, Osterhaus A (2004). "Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome". Proc Natl Acad Sci USA. 101 (5): 1356–61. Bibcode:2004PNAS..101.1356F. doi:10.1073/pnas.0308352100. PMC 337057. PMID 14745020.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Hilleman MR (באוגוסט 2002). "Realities and enigmas of human viral influenza: pathogenesis, epidemiology and control". Vaccine. 20 (25–26): 3068–87. doi:10.1016/S0264-410X(02)00254-2. PMID 12163258. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Potter CW (באוקטובר 2001). "A history of influenza". Journal of Applied Microbiology. 91 (4): 572–9. doi:10.1046/j.1365-2672.2001.01492.x. PMID 11576290. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) "Ten things you need to know about pandemic influenza". World Health Organization. 14 באוקטובר 2005. אורכב מ-המקור ב-23 בספטמבר 2009. נבדק ב-26 בספטמבר 2009. {{cite web}}: (עזרה) Osterhaus AD, Rimmelzwaan GF, Martina BE, Bestebroer TM, Fouchier RA (במאי 2000). "Influenza B virus in seals". Science. 288 (5468): 1051–3. Bibcode:2000Sci...288.1051O. doi:10.1126/science.288.5468.1051. PMID 10807575. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Nobusawa E, Sato K (באפריל 2006). "Comparison of the mutation rates of human influenza A and B viruses". Journal of Virology. 80 (7): 3675–8. doi:10.1128/JVI.80.7.3675-3678.2006. PMC 1440390. PMID 16537638. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Webster RG, Bean WJ, Gorman OT, Chambers TM, Kawaoka Y (במרץ 1992). "Evolution and ecology of influenza A viruses". Microbiological Reviews. 56 (1): 152–79. doi:10.1128/MMBR.56.1.152-179.1992. PMC 372859. PMID 1579108. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Zambon MC (בנובמבר 1999). "Epidemiology and pathogenesis of influenza". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 44 Suppl B (Suppl B): 3–9. doi:10.1093/jac/44.suppl_2.3. PMID 10877456. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Matsuzaki Y, Sugawara K, Mizuta K, Tsuchiya E, Muraki Y, Hongo S, Suzuki H, Nakamura K (2002). "Antigenic and genetic characterization of influenza C viruses which caused two outbreaks in Yamagata City, Japan, in 1996 and 1998". J Clin Microbiol. 40 (2): 422–29. doi:10.1128/JCM.40.2.422-429.2002. PMC 153379. PMID 11825952.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Matsuzaki Y, Katsushima N, Nagai Y, Shoji M, Itagaki T, Sakamoto M, Kitaoka S, Mizuta K, Nishimura H (1 במאי 2006). "Clinical features of influenza C virus infection in children". J Infect Dis. 193 (9): 1229–35. doi:10.1086/502973. PMID 16586359. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Katagiri S, Ohizumi A, Homma M (ביולי 1983). "An outbreak of type C influenza in a children's home". J Infect Dis. 148 (1): 51–56. doi:10.1093/infdis/148.1.51. PMID 6309999. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Hause BM, Ducatez M, Collin EA, Ran Z, Liu R, Sheng Z, Armien A, Kaplan B, Chakravarty S, Hoppe AD, Webby RJ, Simonson RR, Li F (בפברואר 2013). "Isolation of a novel swine influenza virus from Oklahoma in 2011 which is distantly related to human influenza C viruses". PLOS Pathogens. 9 (2): e1003176. doi:10.1371/journal.ppat.1003176. PMC 3567177. PMID 23408893. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Sheng Z, Ran Z, Wang D, Hoppe AD, Simonson R, Chakravarty S, Hause BM, Li F (בפברואר 2014). "Genomic and evolutionary characterization of a novel influenza-C-like virus from swine". Archives of Virology. 159 (2): 249–55. doi:10.1007/s00705-013-1815-3. PMC 5714291. PMID 23942954. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Collin EA, Sheng Z, Lang Y, Ma W, Hause BM, Li F (בינואר 2015). "Cocirculation of two distinct genetic and antigenic lineages of proposed influenza D virus in cattle". Journal of Virology. 89 (2): 1036–42. doi:10.1128/JVI.02718-14. PMC 4300623. PMID 25355894. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Roossinck, Marilyn J. (2016). "Infectious salmon anemia virus". Virus: An Illustrated Guide to 101 Incredible Microbes. Princeton University Press. pp. 116–117. ISBN 978-0-691-16696-4. Kochs G, Bauer S, Vogt C et al. (2010), "Thogoto virus infection induces sustained type I interferon responses that depend on RIG-I-like helicase signaling of conventional dendritic cells", Journal of Virology, 84 (23): 12344–50, doi:10.1128/jvi.00931-10, PMC 2976394, PMID 20861272{{citation}}: תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Allison AB, Ballard JR, Tesh RB, Brown JD, Ruder MG et al. (2015), "Cyclic avian mass mortality in the Northeastern United States is associated with a novel orthomyxovirus", Journal of Virology, 89 (2): 1389–403, doi:10.1128/JVI.02019-14, PMC 4300652, PMID 25392223{{citation}}: תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Noda T (2012-01-03). "Native morphology of influenza virions". Frontiers in Microbiology. 2: 269. doi:10.3389/fmicb.2011.00269. PMC 3249889. PMID 22291683.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) "International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV)". אורכב מ-המקור ב-2011-03-11. נבדק ב-2011-02-21. Bouvier NM, Palese P (בספטמבר 2008). "The biology of influenza viruses". Vaccine. 26 Suppl 4: D49–53. doi:10.1016/j.vaccine.2008.07.039. PMC 3074182. PMID 19230160. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Suarez DL, Spackman E, Senne DA, Bulaga L, Welsch AC, Froberg K (2003). "The effect of various disinfectants on detection of avian influenza virus by real time RT-PCR". Avian Diseases. 47 (3 Suppl): 1091–5. doi:10.1637/0005-2086-47.s3.1091. PMID 14575118.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) "Avian Influenza (Bird Flu) Implications for Human Disease. Physical characteristics of influenza A viruses". CIDRAP - Center for Infectious Disease Research and Policy. University of Minnesota. "Flu viruses 'can live for decades' on ice". The New Zealand Herald. Reuters. 30 בנובמבר 2006. נבדק ב-1 בנובמבר 2011. {{cite news}}: (עזרה) Wagner R, Matrosovich M, Klenk H (במאי–יוני 2002). "Functional balance between haemagglutinin and neuraminidase in influenza virus infections". Rev Med Virol. 12 (3): 159–66. doi:10.1002/rmv.352. PMID 11987141. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Lakadamyali M, Rust M, Babcock H, Zhuang X (5 אוג' 2003). "Visualizing infection of individual influenza viruses". Proc Natl Acad Sci USA. 100 (16): 9280–85. Bibcode:2003PNAS..100.9280L. doi:10.1073/pnas.0832269100. PMC 170909. PMID 12883000. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Cros J, Palese P (בספטמבר 2003). "Trafficking of viral genomic RNA into and out of the nucleus: influenza, Thogoto and Borna disease viruses". Virus Res. 95 (1–2): 3–12. doi:10.1016/S0168-1702(03)00159-X. PMID 12921991. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Kash J, Goodman A, Korth M, Katze M (ביולי 2006). "Hijacking of the host-cell response and translational control during influenza virus infection". Virus Res. 119 (1): 111–20. doi:10.1016/j.virusres.2005.10.013. PMID 16630668. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Nayak D, Hui E, Barman S (בדצמבר 2004). "Assembly and budding of influenza virus". Virus Res. 106 (2): 147–65. doi:10.1016/j.virusres.2004.08.012. PMID 15567494. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) "Cap Snatching". ViralZone. expasy. נבדק ב-11 בספטמבר 2014. {{cite web}}: (עזרה) Dias A, Bouvier D, Crépin T, McCarthy AA, Hart DJ, Baudin F, Cusack S, Ruigrok RW (באפריל 2009). "The cap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PA subunit". Nature. 458 (7240): 914–8. Bibcode:2009Natur.458..914D. doi:10.1038/nature07745. PMID 19194459. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: שימוש בפרמטר authors (link) Drake J (1 במאי 1993). "Rates of spontaneous mutation among RNA viruses". Proc Natl Acad Sci USA. 90 (9): 4171–5. Bibcode:1993PNAS...90.4171D. doi:10.1073/pnas.90.9.4171. PMC 46468. PMID 8387212. {{cite journal}}: (עזרה) Spickler, Anna Rovid (בפברואר 2016). "Influenza" (PDF). The Center for Food Security and Public Health. Iowa State University. p. 7. {{cite web}}: (עזרה) הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.