סליל כפול של חומצות גרעין

בביולוגיה מולקולרית, המונח "סליל כפול" מתייחס למבנה שנוצר על ידי מולקולות דו-גדיליות של חומצות גרעין כגון DNA. המבנה הסלילי הכפול של קומפלקס חומצות הגרעין נובע מהמבנה השניוני שלו, והוא מרכיב יסודי בקביעת המבנה השלישוני שלו. המונח נכנס לתרבות הפופולרית עם פרסום הספר "הסליל הכפול" מאת ג'יימס ווטסון (1968) העוסק בגילוי מבנה ה-DNA. הסליל הכפול של ה-DNA הוא פולימר חומצות גרעין המורכב מנוקלאוטידים, שיוצרים יחד זוגות קבועים. ב-B-DNA, קונפורמציית הסליל הכפול הנפוצה ביותר בטבע, הסליל הכפול הוא סליל ימני עם כ-10 עד 10.5 זוגות בסיסים לכל פיתול. מבנה הסליל הכפול של ה-DNA מכיל תעלה גדולה (Major Groove) ותעלה קטנה (Minor Groove). בגאומטריית B-DNA התעלה הגדולה רחבה יותר מאשר התעלה הקטנה. בשל הבדל זה, חלבונים רבים שנקשרים ל-B-DNA עושים זאת דרך התעלה הגדולה. מודל הסליל הכפול של מבנה ה-DNA פורסם לראשונה בכתב העת Nature על ידי ג'יימס ווטסון ופרנסיס קריק ב-1953. הוא מבוסס על צילום הרנטגן החשוב של ה-DNA שכותרתו "תצלום 51 ", שצילמה רוזלינד פרנקלין ב 1952, ומאוחר יותר על תצלום בהיר יותר של ה-DNA שצילמה יחד עם ריימונד גוסלינג, מוריס וילקינס, אלכסנדר סטוקס והרברט וילסון, ועל מידע כימי וביוכימי הנוגע לזיווג הבסיסים שהוסיף ארווין צ'רגף. לפני כן מודל ה-DNA הרווח הכיל שלושה גדילים. ההבנה שה-DNA בנוי מסליל כפול, ועימה הבהרת מנגנון זיווג הבסיסים בו מידע גנטי מאוחסן ומועתק באורגניזמים חיים, נחשבת לאחת התגליות המדעיות החשובות ביותר של המאה ה-20. בשנת 1962 ווילקינס, ווטסון וקריק קיבלו על תגלית זו שליש פרס נובל כל אחד בפיזיולוגיה או רפואה על תרומתם לגילוי. פרנקלין, אשר תצלום הרנטגן פורץ הדרך שהפיקה סיפק נתונים חשובים לגיבוש מבנה ה-DNA, נפטרה בשנת 1958 ולכן לא הייתה זכאית להיות מועמדת לפרס נובל. היברידיזציה (הכלאה) היא תהליך בו שני גדילים משלימים נקשרים זה לזה ליצירת סליל כפול. ניתן להביא להיברידיזציה של DNA משני מקורות שונים על ידי דנטורציה (התכה) של DNA דו-גדילי משני המקורות והשרייתם יחד בתנאים המתאימים. שיטה זו משמשת להשוואה בין שתי דגימות DNA או דגימת DNA ו-RNA, למשל משני אורגניזמים שונים, או איתור של מקטע DNA ספציפי. ניתן להביא לדנטורציה של חומצות גרעין על ידי חימום או חשיפה לבסיסים חזקים, בהם נשברים קשרי המימן בין בסיסים מזווגים וקשרי המערום בין בסיסים סמוכים. באופן זה שני הגדילים של הסליל הכפול נפרדים, אך הקשרים הקוולנטים שבין הבסיסים באותו הגדיל אינם מופרעים ושלמות הגדילים לא נפגעת. דנטורציה של חומצות גרעין באמצעות חימום עדין, כמו זו המתבצעת בתגובת שרשרת של פולימראז (PCR), אידיאלית כאשר מולקולות חומצות הגרעין מורכבות מפחות מ-10,000 זוגות בסיסים. השזירה של גדילי ה-DNA מקשה על הפרדת מקטעי DNA ארוכים מכך. התא מתגבר על בעיה זו באמצעות אנזימים מקבוצת הליקאז, המאפשרים עבודה מקבילית עם האנזים טופואיזומראז, החותך את הגב הפוספו-זרחני של אחד מהגדילים. הליקאז פורמים את הגדילים ומאפשרים את השלמת גדילי ה-DNA, למשל באמצעות DNA פולימראז. את הגאומטריה של הבסיס, או של זוג בסיסים, ניתן לאפיין באמצעות 6 קואורדינטות: העתקה, החלקה, התרוממות, הטיה, גלגול ופיתול. ערכים אלו מגדירים במדויק את המיקום והאוריינטציה במרחב של כל בסיס או זוג בסיסים במולקולה של חומצת גרעין ביחס לקודמו לאורך ציר הסליל. במונחים של DNA או RNA, כאשר המבנה הרצוי נפגע, ניתן לתאר את ההפרעה היטב באמצעות שימוש במונחים אלה. עבור כל זוג בסיסים, המחושב ביחס לקודמו, קיימות הגאומטריות הבאות: גזירה (Shear) מתיחה (Stretch) תנודה (Stagger) רכיסה (Buckle) מדחף (Propeller): סיבוב של בסיס אחד ביחס לשני באותו זוג בסיסים. פתיחה (Opening) העתקה (Shift): תזוזה לאורך ציר המישור של זוג בסיסים בניצב לראשון, המופנה מהתעלה הקטנה לתעלה הגדולה. החלקה (Slide): תזוזה לאורך ציר המישור של זוג בסיסים המופנית מגדיל אחד לשני. התרוממות (Rise): תזוזה לאורך ציר הסליל. הטיה (Tilt): סיבוב סביב ציר ההעתקה. גלגול (Roll): סיבוב סביב ציר ההחלקה. פיתול (Twist): סיבוב סביב ציר ההתרוממות. עקירת-x (באנגלית x-displacement) עקירת-y (באנגלית y-displacement) הרכנה (Inclination) שיפוע (Tip) גובה (Pitch): מספר זוגות הבסיסים לכל סיבוב שלם של הסליל. ההתרוממות והפיתול קובעות את כיוון הסיבוב (ימני/שמאלי) ואת גובהו של הסליל והן היחידות מבין הקואורדינטות שלא יכולות להיות שוות לאפס. ערכי ההעתקה וההחלקה בצורה B הם לרוב קטנים, אך משמעותיים יותר בצורות A ו-Z. הגלגול וההטיה לרוב קטנים ומעידים על זוגות בסיסים פחות מקבילים. שימו לב שבספרות המדעית, לעיתים קרובות נעשה שימוש במונח "הטיה" (tilt) בהתייחס להסט הציר הבין-גדילי הראשון מהניצב לציר הסליל. מונח זה מקביל להחלקה בין זוגות בסיסים רציפים, ובקורדינטות מבוססות סליל המינוח התקין הוא "הרכנה" (Inclination). בטבע מוכרות שלוש קונפורמציות של DNA:‏ A-DNA‏, B-DNA ו-Z-DNA. צורה B של DNA היא זו שתוארה על ידי ג'יימס ווטסון ופרנסיס קריק והיא נחשבת לנפוצה ביותר בטבע והיציבה ביותר בתנאים פיזיולוגיים. קוטר צורה B הוא 23.7 אנגסטרום (Å) וגובהה 3.4 אנגסטרום לכל זוג בסיסים. הסליל הכפול משלים סיבוב אחד סביב צירו כל 10.4-10.5 זוגות בסיסים. תדירות פיתול זו תלויה במידה רבה באינטראקציות המערום שכל בסיס מפעיל על שכניו בשרשרת. התצורה המוחלטת של הבסיסים קובעת את כיוון פיתול הסליל עבור כל קונפורמציה. צורת A-DNA וצורת Z-DNA נבדלות באופן משמעותי בגאומטריה שלהן ובממדיהן מצורה B, אך כל שלוש הקונפורמציות יוצרות מבנה של סליל כפול. צורה A יציבה יותר בסביבות דלות במים, ובמשך זמן רב סברו כי צורה זו מופיעה רק בדגימות מעבדה מיובשות של DNA, כגון אלה המשמשות ניסויים קריסטלוגרפיים, וכן בהיברידיזציה של גדילי DNA ו-RNA. בהמשך התגלה כי התייבשות DNA מתרחשת גם in vivo, וצורה A מוכרת כיום כבעלת תפקודים ביולוגיים. צורה A וצורה B הן שתיהן בעלות כיוון סיבוב ימני. קטעי DNA שעברו מתילציה בתאים למטרות רגולטוריות עשויים לאמץ צורת Z, בה הגדילים הופכים את כיוון סיבוב הסליל לשמאל, ויש עדויות לקיומם של קומפלקסים של DNA-חלבון היוצרים מבנים בצורת Z. קיימות קונפורמציות אפשריות נוספות; C-DNA ,E-DNA, L-DNA (צורה אננטיומרית של D-DNA), P-DNA, S-DNA ועוד תוארו עד כה. למעשה, רק האותיות F/V/U/Q/Y זמינות לתיאור קונפורמציות DNA חדשות שעשויות להתגלות בעתיד. עם זאת, כלל הקונפורמציות מלבד B ,A ו-Z נוצרו באופן סינתטי ולא נצפו במערכות ביולוגיות בטבע. קיימים גם מודלים של DNA תלת-גדילי וצורות Guadruplex כגון G-quadruplex ו-i-motif . גדילי סליל תאומים יוצרים את השלד של ה-DNA. ניתן למצוא סליל כפול נוסף על ידי מעקב אחר הרווחים, או התעלות, בין הגדילים. חללים אלה סמוכים לזוגות הבסיסים ויכולים לספק אתר קישור. בשל כך שהגדילים אינם מנוגדים לחלוטין זה לזה, התעלות אינן בגודל שווה: רוחב התעלה הגדולה (הגדולה) הוא 22 אנגסטרום ורוחב התעלה הקטנה (הקטן) 12 אנגסטרום. צרותה של התעלה הקטנה מביאה לכך שקצוות הבסיסים נגישים יותר בתעלה הגדולה. כתוצאה מכך, חלבונים כדוגמת גורמי שעתוק שנקשרים לרצפים ספציפיים ב-DNA דו-גדילי לרוב יוצרים קשרים בצידי הבסיסים שנחשפו בתעלה הגדולה. מצב זה משתנה בהתאם לקונפורמציות החריגות של ה-DNA בתוך התא, אך בכל מקרה התעלות העיקריות והמשניות תמיד יקראו כך שישקפו את הבדלי הרוחב שהיו נמדדים לו ה-DNA היה נשזר בצורת B הסטנדרטית. בסוף שנות ה-70', מודלים לא סליליים (אנ') אלטרנטיביים של DNA נחשבו לזמן קצר כפתרון פוטנציאלי לבעיות בשכפול DNA בפלסמידים ובכרומטין. מודלים אלו נזנחו לטובת מודל הסליל הכפול בעקבות ההתקדמות הניסויית בקריסטלוגרפיה בקרני רנטגן של דופלקסים של DNA ולאחר מכן גילוי הנוקלאוזום והטופואיזומראז. כיום, המודלים הלא-סליליים אינם מקובלים על ידי הקהילה המדעית. חומצות גרעין חד-גדיליות (ssDNA) אינן מסתדרות במבנה סלילי, ומתוארות על ידי מודלים כגון ליפוף אקראי (אנ') או שרשרת דמוית תולעת (אנ'). ה-DNA הוא פולימר קשיח יחסית, הממודל לרוב כשרשרת דמוית תולעת (WLC). יש לו שלוש דרגות חופש עיקריות: כיפוף, פיתול ודחיסה, כל אחת מהן מגבילה בצורה אחרת את שימושי ה-DNA האפשריים בתוך התא. קשיחות סיבוב הפיתול (Twisting-Torsional Stiffness) של מולקולות DNA חשובות עבור המעגליות שלהן והתמצאות חלבונים קושרי DNA אחד ביחס לשני. קשיחות ציר הכיפוף חשובה עבור שזירת ה-DNA, מעגליותו ואינטראקציות בין חלבונים. בהיעדר מתח גבוה, תוספות דחיסה אינן חשובות באופן יחסי. DNA בתמיסה אינו מאמץ מבנה קשיח אלא עובר ללא הרף בין קונפורמציות בהשפעת רטט תרמי והתנגשויות עם מולקולות המים. מעברים אלו הופכים את המדידות הקלאסית של קשיחות לבלתי אפשריות ליישום. לפיכך, קשיחות הכיפוף של ה-DNA נמדדת על ידי אורך התמדה (Persistence Length), תכונה מכנית בסיסית באמצעותה ניתן לאמוד את קשיחות הפולימר. ניתן למדוד ערך זה ישירות באמצעות מיקרוסקופ כוח אטומי להדמיה ישירה של מולקולות DNA באורכים שונים. בתמיסה מימית, אורך ההתמדה הממוצע הוא 46–50 ננומטר או 140–150 זוגות בסיסים (קוטר ה-DNA הוא 2 ננומטר), אם כי טווח השינויים רחב. ה-DNA היא מולקולה קשיחה למדי. אורך ההתמדה של קטע ה-DNA תלוי במידה מסוימת בריצוף שלו, שביכולתו לחולל שינויים משמעותיים. השונות נגרמת בעיקר בשל אינטראקציות מערום בין הבסיסים והשיירים המשתרעים על פני התעלות הגדולה והקטנה. הגמישות האנטרופית של ה-DNA עולה בקנה אחד עם המודלים הסטנדרטיים לפיזיקה של פולימרים, כגון מודל שרשרת דמוי תולעת (WLC). תאימות עם מודל WLC ניכרת בכך שכיפוף ה-DNA מקיים את חוק הוק ביחידות מידה קטנות במיוחד (חלקי פיקוניוטון). עם זאת, עבור קטעי DNA שקצרים יותר מאורך ההתמדה, כוח הכיפוף הוא כמעט קבוע והתנהגותם חורגת מתחזיות מודל WLC. תופעה זו גורמת למולקולות DNA קטנות להתעגל בקלות רבה ומעלה את ההסתברות למציאת מקטעי DNA מכופפים מאוד. לעיתים קרובות, למולקולות ה-DNA יש כיוון כיפוף מועדף, כלומר הכיפוף הוא אנאיזוטרופי. זאת בשל התכונות של הבסיסים מהם מורכב קטע ה-DNA - לרצף אקראי לא יהיה כיוון כיפוף מועדף, כלומר הכיפוף יהיה איזוטרופי. כיוון כיפוף DNA מועדף נקבע על ידי יציבות אינטראקציות המערום בין הבסיסים. כאשר בסיסים היוצרים אינטראקציות מערום לא יציבות נמצאים תמיד בצד אחד של הסליל הכפול, אזי הכיפוף המועדף של המולקולה יהיה לצד השני. ככל שזווית הכיפוף גדלה, השפעתם של ההפרעה הסטרית ושל חופש הסיבוב של השיירים בינם לבין עצמם עולה, במיוחד בתעלה הקטנה: שיירי A ו-T יעדיפו להימצא בתעלות הקטנות בחלק הפנימי של העיקולים. השפעות אלו בולטות במיוחד בחלבונים קושרי DNA בהם מושרה כיפוף הדוק, כגון בחלקיקי נוקלאוזום. מולקולות DNA עם כיפוף מועדף משמעותי יכולות להיות מכופפות במיוחד. אלו נצפו לראשונה ב-DNA קינטופלאסטי (kDNA) של טריפנוסומטיד. רצפים אופייניים שגורמים לכך מכילים רצף של 4–6 שיירי T ו-A המופרדים במקטעים עשירים בשיירי G ו-C, ששומרים על שיירי ה-A וה-T בפאזה עם התעלה הקטנה בצד אחד של המולקולה. לדוגמה: הכיפוף המשמעותי במבנה מושרה על ידי "פיתול מדחף" (Propeller Twist) של זוג בסיסים אחד ביחס לשני, המאפשר יצירה של קשרי מימן לא טריוויאליים בין בסיסים מזוגות שונים. כאשר הטמפרטורה עולה מספיק, הסליל הכפול עובר דנטורציה והכיפוף המשמעותי נהרס. לכל DNA בעל כיפוף אנאיזוטרופי יש בממוצע אורך התמדה ארוך יותר וקשיחות צירית גבוהה יותר. אלו מביאים לנוקשות מוגברת שנדרשת על מנת למנוע כיפופים רנדומליים שיגרמו למולקולה להתנהג בצורה איזוטרופית. מעגלי DNA תלוית הן בקשיחות ציר הכיפוף והן בקשיחות הסיבובית (Torsional) של המולקולה. בשביל שמולקולת DNA תהיה מעגלית עליה להיות ארוכה מספיק בשביל להתעקם בקלות למעגל שלם ולהכיל מספר בסיסים מתאים כך שקצוות המולקולה יהיו בהטיה הנכונה להיקשר זה לזה. האורך האופטימלי עבור מולקולת DNA מעגלית הוא כ-400 זוגות בסיסיים (136 ננומטר) ומספר שלם של סיבובים, כלומר כפולות שלמים של 10.4 זוגות בסיסים לסיבוב. מולקולה המכילה מספר לא-שלם של סיבובים נתקלת במחסום אנרגיה משמעותי בשביל להפוך למעגלית. למשל, מולקולה המורכבת מ-30 סיבובים כאשר בכל סיבוב יש 10.4 זוגות בסיסים תהפוך למעגלית פי מאות פעמים מהר יותר מאשר זו המכילה 30.5 סיבובים. מבחינה אנטרופית, קטעי DNA ארוכים גמישים יותר תחת מתח. כאשר מולקולת DNA נמצאת בתמיסה, היא עוברת שינויים מבניים מתמשכים באמצעות האנרגיה הזמינה באמבט התרמי של הממס, אודות לרטט התרמי של המולקולה בשילוב עם התנגשויות חוזרות ונשנות עם מולקולות מים. מסיבות אנטרופיות, ככל שהמולקולה הדחוסה רפויה יותר היא זמינה יותר מבחינה תרמית מאשר מולקולה במצב מתוח, ולכן מולקולות DNA נמצאות באופן כמעט בלעדי בפריסות רפויות סבוכות. ניתן למתוח מולקולה אחת של DNA תוך השקעת כוח ועל ידי כך ליישר אותה. התנהגות המתיחה של DNA נחקרה ונותחה מנקודת מבט של פיזיקה פולימרית באמצעות מלקחיים אופטיים, ופעם נוספת נמצא כי ה-DNA תואם במידה רבה את מודל ה-WLC תחת סולמות אנרגיה הנגישים מבחינה פיזיולוגית. תחת מתח מבוקר ועם מומנט חיובי, משערים כי ה-DNA מקיים מעברי פאזה עם הבסיסים הנוטים כלפי חוץ והפוספטים הנעים למרכז. המבנה המוצע ל-DNA הנמתח יתר על המידה נקרא P-Form DNA, בהוקרה ללינוס פאולינג שהציג את המודל כהשערה למבנה הנפוץ של ה-DNA. ראיות למתיחה המכנית של DNA בהיעדר מומנט מושרה מצביעות על מעבר או מעברים המובילים למבנים נוספים שמוכרים כצורות S-Form DNA. מבנים אלה עדיין לא אופיינו באופן סופי בשל הקושי לבצע הדמיה ברזולוציה אטומית בתמיסות תוך השריית כוח, אך בוצעו מחקרי סימולציה ממוחשבים רבים (לדוגמה,,). המבנים המוצעים של צורת S כוללים מבנים ששומרים על קשרי המערום וקשרי המימן בין זוגות בסיסים (עשירים ב-C ו-G), וכן מבנים בהם מתרחשת דנטורציה חלקית של קשרי המערום אך גאומטריית הבסיסים נשמרת (עשירים ב-A ו-T). צורה B של סליל ה-DNA משלימה סיבוב של 360° כל 10.4-10.5 זוגות בסיסים (bp) מבלי לגרום למתיחת הסיבוב, אך תהליכים ביולוגיים מולקולריים רבים יכולים לגרום ללחץ מתיחה סיבובי. מקטע DNA עם פיתול עודף נקרא "התפתלות־על" (Supercoiled) חיובית ומקטע DNA עם פיתול פחוּת נקרא התפתלות־על שלילית. DNA in-vivo הוא לרוב בעל התפתלות על שלילית, וניתן לפרום את הסליל הכפול שלו בעזרת RNA תעתוק. בתוך התא רוב ה-DNA מוגבל מבחינה טופולוגית. DNA נמצא בדרך כלל בלולאות סגורות (כגון פלסמידים בפרוקריוטים), שנחשבות לסגורות מבחינה טופולוגית, או כמולקולות ארוכות מאוד שמקדמי הדיפוזיה שלהן מייצרים באפקטיביות מתחמים (Domains) סגורים טופולוגית. מקטעים ליניאריים של DNA הרבה פעמים נקשרים לחלבונים או למבנים פיזיקליים (כגון ממברנות) על מנת ליצור לולאות טופולוגיות. פרנסיס קריק היה מהראשונים להציע את חשיבותם של מספרים מקשרים לתיאור התפתולת־על של DNA. L = מספר המקשר (Linking Number) - מספר הפעמים שגדיל DNA אחד עוטף את השני. זהו מספר שלם עבור לולאה סגורה או קבוע עבור תחום טופולוגי סגור. T = פיתול (Twist) - סך הסיבובים בסליל הכפול של DNA דו-גדילי. לרוב מספר זה יטה לכיוון מספר הסיבובים שסליל DNA דו-גדילי יבצע בתמיסה (מספר הבסיסים חלקי 10.5), בהנחה שאין גורמים הנקשרים לחומצות הגרעין (כדוגמת אתידיום ברומיד), או גורמים אחרים המשפיעים על נוקשות ה-DNA. W = עיוות (Writhe) - מספר הסיבובים שהסליל הכפול של DNA דו גדילי מסתובב סביב ציר סליל העל. L = T + W Δ L = Δ T + Δ W כל שינוי של T במתחם טופולוגי סגור חייב להתאזן על ידי שינוי ב-W, ולהפך. התוצאה היא מבנה DNA מסדר גבוה יותר. מולקולת DNA עגולה (Circular DNA) עם עיוות 0 תהיה מעגלית. אם לאחר מכן נגדיל או נקטין את הפיתול של המולקולה הזאת על ידי התפתלות על, אזי העיוות ישתנה בהתאם. כאשר שני קצוות של מקטע DNA דו גדילי סלילי מחוברים יחד ליצירת מעגל, הגדילים נחשבים לקשורים טופולוגית. משמעות הדבר היא שלא ניתן להפריד בין הגדילים מבלי להביא לפרימת אחד הגדילים לפחות (למשל, באמצעות חום). משימת פרימת הקשירה הטופולוגית של גדילים מחוברים יכולה להתבצע על ידי אנזימים כמו טופואיזומראז. מטרתם של אנזימים אלה לפרום גדיל אחד לפחות מהמעגל כך שמקטע נוסף (חד או דו גדילי) יוכל לעבור דרך המעגל. פרימה זו נחוצה על מנת לאפשר הכפלה של DNA מעגלי וכן סוגים שונים של שחלוף ב-DNA ליניארי בעל אילוצים טופולוגיים דומים. במשך שנים רבות, מקורה של התפתלות־העל בגנום של תאים אאוקריוטים היה מעורפל. חידה טופולוגית זו מכונה על ידי כמה "פרדוקס המספר המקשר" (The Linking Number Paradox). עם זאת, כאשר מבנים שנקבעו בצורה ניסויית של הנוקלאוזום הציגו מודל DNA מפותל מאוד העוטף משמאל אוקטמר היסטוני, הקהילה המדעית החשיבה פרדוקס זה כפתור. DNA ננוטכנולוגיית DNA חומצות גרעין מדיה וקבצים בנושא סליל כפול של חומצות גרעין בוויקישיתוף Kabai, Sándor (2007). "Double Helix". The Wolfram Demonstrations Project. Alberts; et al. (1994). The Molecular Biology of the Cell. New York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4105-5. Wang JC (1979). "Helical repeat of DNA in solution". PNAS. 76 (1): 200–203. Bibcode:1979PNAS...76..200W. doi:10.1073/pnas.76.1.200. PMC 382905. PMID 284332. "Protein-DNA recognition". Annu Rev Biochem. 53: 293–321. 1984. doi:10.1146/annurev.bi.53.070184.001453. PMID 6236744. James Watson and Francis Crick (1953). "A structure for deoxyribose nucleic acid" (PDF). Nature. 171 (4356): 737–738. Bibcode:1953Natur.171..737W. doi:10.1038/171737a0. PMID 13054692. "The Complementary Structure of Deoxyribonucleic Acid" (PDF). Proceedings of the Royal Society of London. 223, Series A: 80–96. 1954. "Secret of Photo 51". Nova. PBS. (הקישור אינו פעיל, 23.3.2019)http://www.nature.com/nature/dna50/franklingosling.pdf The Structure of the DNA Molecule (הקישור אינו פעיל, 23.3.2019)(אורכב 21.06.2012 בארכיון Wayback Machine) "Molecular Structure of Deoxypentose Nucleic Acids" (PDF). Nature. 171 (4356): 738–740. 1953. Bibcode:1953Natur.171..738W. doi:10.1038/171738a0. PMID 13054693. "On the deoxyribonucleic acid content of sea urchin gametes". Experientia. 8 (4): 143–145. 1952. doi:10.1007/BF02170221. PMID 14945441. "Composition of the deoxypentose nucleic acids of four genera of sea-urchin". J Biol Chem. 195 (1): 155–160. 1952. PMID 14938364. "The composition of the deoxyribonucleic acid of salmon sperm". J Biol Chem. 192 (1): 223–230. 1951. PMID 14917668. Chargaff E (1951). "Some recent studies on the composition and structure of nucleic acids". J Cell Physiol Suppl. 38 (Suppl). "The separation and estimation of ribonucleotides in minute quantities". J Biol Chem. 186 (1): 37–50. 1950. PMID 14778802. Chargaff E (1950). "Chemical specificity of nucleic acids and mechanism of their enzymatic degradation". Experientia. 6 (6): 201–209. doi:10.1007/BF02173653. PMID 15421335. "A proposed structure for the nucleic acids". Proc Natl Acad Sci U S A. 39 (2): 84–97. פבר' 1953. Bibcode:1953PNAS...39...84P. doi:10.1073/pnas.39.2.84. PMC 1063734. PMID 16578429. {{cite journal}}: (עזרה) "Nobel Prize - List of All Nobel Laureates". פרק 8, לנינג'ר: עקרונות הביוכימיה, האוניברסיטה הפתוחה, 2018 Dickerson RE (1989). "Definitions and nomenclature of nucleic acid structure components". Nucleic Acids Res. 17 (5): 1797–1803. doi:10.1093/nar/17.5.1797. PMC 317523. PMID 2928107. "Resolving the discrepancies among nucleic acid conformational analyses". J Mol Biol. 285 (4): 1563–1575. 1999. doi:10.1006/jmbi.1998.2390. PMID 9917397. "A standard reference frame for the description of nucleic acid base-pair geometry". J Mol Biol. 313 (1): 229–237. 2001. doi:10.1006/jmbi.2001.4987. PMID 11601858. Richmond; Davey, CA; et al. (2003). "The structure of DNA in the nucleosome core". Nature. 423 (6936): 145–150. Bibcode:2003Natur.423..145R. doi:10.1038/nature01595. PMID 12736678. "The extended and eccentric E-DNA structure induced by cytosine methylation or bromination". Nature Structural Biology. 7 (9): 758–761. 2000. doi:10.1038/78985. PMID 10966645. "Application of L-DNA as a molecular tag". Nucleic Acids Symp Ser (Oxf). 49 (49): 261–262. 2005. doi:10.1093/nass/49.1.261. PMID 17150733. "Stretched and overwound DNA forms a Pauling-like structure with exposed bases". PNAS. 95 (24): 14152–14157. 1998. Bibcode:1998PNAS...9514152A. doi:10.1073/pnas.95.24.14152. PMC 24342. PMID 9826669. (הקישור אינו פעיל, 23.3.2019)List of 55 fiber structures (אורכב 26.05.2007 בארכיון Wayback Machine) Bansal M (2003). "DNA structure: Revisiting the Watson-Crick double helix". Current Science. 85 (11): 1556–1563. "A glossary of DNA structures from A to Z". Acta Crystallogr D. 59 (4): 620–626. 2003. doi:10.1107/S0907444903003251. PMID 12657780. "The chemistry and biology of left-handed Z-DNA". Annual Review of Biochemistry. 53: 791–846. 1984. doi:10.1146/annurev.bi.53.070184.004043. PMID 6383204. Sinden, Richard R (1994-01-15). DNA structure and function (1st ed.). Academic Press. p. 398. ISBN 0-12-645750-6. Ho PS (1994-09-27). "The non-B-DNA structure of d(CA/TG)n does not differ from that of Z-DNA". Proc Natl Acad Sci USA. 91 (20): 9549–9553. Bibcode:1994PNAS...91.9549H. doi:10.1073/pnas.91.20.9549. PMC 44850. PMID 7937803. "Crystal structure analysis of a complete turn of B-DNA". Nature. 287 (5784): 755–8. 1980. Bibcode:1980Natur.287..755W. doi:10.1038/287755a0. PMID 7432492. Stokes, T. D. (1982). "The double helix and the warped zipper—an exemplary tale". Social Studies of Science. 12 (2): 207–240. doi:10.1177/030631282012002002. Gautham, N. (25 במאי 2004). "Response to 'Variety in DNA secondary structure'" (PDF). Current Science. 86 (10): 1352–1353. נבדק ב-25 במאי 2012. However, the discovery of topoisomerases took "the sting" out of the topological objection to the plectonaemic double helix. The more recent solution of the single crystal X-ray structure of the nucleosome core particle showed nearly 150 base pairs of the DNA (i.e., about 15 complete turns), with a structure that is in all essential respects the same as the Watson–Crick model. This dealt a death blow to the idea that other forms of DNA, particularly double helical DNA, exist as anything other than local or transient structures. {{cite journal}}: (עזרה) "Stacked–Unstacked Equilibrium at the Nick Site of DNA". J Mol Biol. 342 (3): 775–785. 2004. doi:10.1016/j.jmb.2004.07.075. PMID 15342236. "DNA Dynamics: Bubble 'n' Flip for DNA Cyclisation?". Current Biology. 15: R377–R379. doi:10.1016/j.cub.2005.05.007. "Molecular dynamics simulation of DNA stretching is consistent with the tension observed for extension and strand separation and predicts a novel ladder structure". Journal of the American Chemical Society. 118: 10989–10994. 1996. doi:10.1021/ja961751x. "Structural basis of pathway-dependent force profiles in stretched DNA". Journal of Physical Chemistry B. 113: 15364–15371. 2009. doi:10.1021/jp906749j. PMID 19845321. Prunell A (1998). "A topological approach to nucleosome structure and dynamics: the linking number paradox and other issues". Biophys J. 74 (5): 2531–2544. Bibcode:1998BpJ....74.2531P. doi:10.1016/S0006-3495(98)77961-5. PMC 1299595. PMID 9591679. "Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution". Nature. 389 (6648): 251–260. 1997. Bibcode:1997Natur.389..251L. doi:10.1038/38444. PMID 9305837. "Solvent mediated interactions in the structure of the nucleosome core particle at 1.9 Å resolution". Journal of Molecular Biology. 319 (5): 1097–1113. 2002. doi:10.1016/S0022-2836(02)00386-8. PMID 12079350.