ממנטין

ממנטין (Memantine) היא תרופה לטיפול במחלת אלצהיימר הפועלת על ידי חסימת קולטני הגלוטמט NMDA בתאי המוח. ממנטין משווק תחת המותגים אקסורה (Axura) ואקטינול (Actinol) על ידי חברות התרופות מרץ (Merz); תחת המותג נמנדה (Namenda) על ידי חברת התרופות פורסט (Forest); תחת המותג אביקסה (Ebixa ו-Abixa) על ידי חברת התרופות לונדבק (Lundbeck); ותחת המותג ממוקס (Memox) על ידי חברת אוניפארם (Unipharm). שמה הכימי של התרופה הוא 1-amino-3'5-dimethyladamantane hydrochloride. תווית התרופה בישראל היא למחלת אלצהיימר בדרגת חומרה בינונית וקשה. מכיוון שמחלת אלצהיימר מאופיינת בירידה קוגניטיבית הדרגתית, ירידה המתבטאת בכל מרכיבי הקוגניציה (התמצאות, זיכרון, שיפוט וכו'), ניתן לדרג את חומרת המחלה לפי חומרת הירידה הקוגניטיבית. קיימות שיטות רבות לבדיקת רמת הקוגניציה. השיטה הפשוטה והשכיחה ביותר היא בעזרת מבחן המכונה Mini Mental State Evaluation - בראשי תיבות: MMSE. הנבדק מקבל ניקוד לפי תוצאות מטלות או תשובות לשאלות שונות: 27-30 נקודות מראות על קוגניציה תקינה, 20-26 - הפרעה קלה, 14-20 - הפרעה בינונית, 10-14 - הפרעה בינונית-קשה ומתחת ל-10 - הפרעה קשה. ממנטין מותווה לחולים עם MMSE מתחת ל-20. באופן עקרוני לא קיימת כיום תרופה למחלת אלצהיימר. לטיפול (תרופתי, פסיכולוגי, סביבתי, דיאטי, פיזיותרפי ועוד) הניתן כיום לחולים אלו יש מטרה להאט את תהליך התקדמות המחלה ולשפר את איכות החיים של חולה במחלת אלצהיימר. ממנטין נקשר עם ירידה מתונה בהידרדרות הקלינית של מחלת אלצהיימר. בדיקה שיטתית של בחינות אקראיות מבוקרות הראתה כי הממנטין הוא בעל השפעה חיובית נמוכה על קוגניציה, מצבי רוח, התנהגות, והיכולת לבצע פעולות יום-יומיות במקרים במצב בינוני עד קשה של מחלת אלצהיימר; עם זאת נמצא כי לתרופה יש השפעה בלתי ידועה במקרים מתונים עד בינוניים של המחלה. ממנטין נבדק לשימוש גם במקרים של מחלות נוספות של מערכת העצבים ומערכות אחרות, אך בדיקות אלו נמצאות עדיין בשלבי מחקר ולא הגיעו לשימוש קליני. בישראל התרופה נמכרת בצורת כדורים במינונים של 5 מג' ו-10 מג'. המינון המומלץ הוא להתחיל במינון של 5 מג' פעם ביום ולהעלות את המינון כל שבוע ב-5 מג' נוספים, עד למינון המרבי של 10 מג' פעמיים ביום. חולים עם אי ספיקת כליות מקבלים מינון נמוך יותר. נטילת התרופה אינה קשורה במזון וניתן ליטול אותה גם על קיבה ריקה. יש טענות שהתרופה יכולה לעזור ל-OCD, אך זה עדיין במחקרים[דרוש מקור]. ממנטין נסבל היטב באופן כללי. תופעות לוואי שכיחות (ביותר מ-1% מהחולים) כוללות: בלבול, סחרחורת, עייפות, כאב ראש, נדודי שינה, חוסר מנוחה או הזיות. תופעות לוואי פחות שכיחות כוללות: הקאות, שילשול, חרדה, דלקת שלפוחית השתן וליבידו מוגבר. הפסקת הטיפול אינה גורמת לתסמינים ייחודיים, אך אם יש צורך בכך, ההמלצה היא להפסיק את הטיפול בהדרגה ולא בבת אחת. התרופה אינה גורמת לשינויים בתוצאות בדיקות המעבדה ובתרשים ה-א.ק.ג.. אין לתרופה תסמיני התרגלות או התמכרות. אין בתרופה סיכון סרטני. יש להיזהר בנטילת התרופה ביחד עם תרופות אחרות: חוסמי NMDA אחרים כמו סוגי סירופ לשיעול, P.K. MERZ ו-KETALAR. תרופות המופרשות דרך השתן כמו משתנים שונים, GLUCOPHAGE, TAGAMET, ZANTAC ועוד. תרופות, חומרים ומזון הגורמים לשתן בסיסי (למשל, סודה לשתיה) יכולים להגביר את תופעות הלוואי של התרופה. בהרעלה הנגרמת מנטילת יתר של התרופה (בטעות או בניסיון התאבדות) יכולים להופיע אי שקט קשה, מצב בלבולי, שינויים ב-א.ק.ג., ישנוניות ושקיעה במצב ההכרה עד למצב של תרדמת. הטיפול, כבכל מקרה של הרעלה, הוא הפניית החולה ליחידת רפואת חירום. במקרים קלים מספיקה שתייה מרובה וחימצון יתר של השתן המגביר את הפרשת התרופה מהגוף. מחלת אלצהיימר היא אחת מקבוצת מחלות המכונות מחלות נוירודגנרטיביות (Neurodegeneative), המאופיינות בניוון ומוות הדרגתי של תאי המוח. מבחינה היסטולוגית (כלומר, במישור המיקרוסקופי), מאופיינת מחלת אלצהיימר על ידי שקיעת חומר אמילואיד בין תאי המוח המכונה "פלאקים" (Plaques), ובתוך הנוירונים (תאי המוח העיקריים) שם הוא מכונה "פקעות" (Tangles). הקשר הכימי בין תאי המוח הולך ופוחת עד שנפסק. תהליך זה גורם למותם של הנוירונים ולהצטמקות הדרגתית של המוח. הקשר בין תאי המוח מתבצע בעזרת חומרים כימיים שונים העוברים מתא אחד למשנהו דרך חיבורים כימיים בין התאים, חיבורים הנקראים סינפסה. החומר הכימי העובר בסינפסה נקרא נוירוטרנסמיטור; הוא מופרש בקצה הנוירון אל תוך הסינפסה ומשם הוא מגיע לנוירון הבא, שבצדה השני של הסינפסה. על פני קרום התא של הנוירון השני, באזור הסינפסה, קיימים מבנים מיקרוסקופיים תת-תאיים המכונים קולטנים, אליהם נקשר הנוירוטרנסמיטור המופרש מהנוירון הראשון. קשר זה מפעיל פעילות כימית ייחודית בתוך הנוירון השני (הקולט), פעילות שהיא ייחודית לכל סוג של נוירוטרנסמיטור, ומטרתה להפעיל את הנוירון הקולט לפעילותו הייחודית (למשל, לגרום לסיב שריר להתכווץ) או להפסיק את פעילותו הקודמת של אותו נוירון (למשל, לשחרר ולהרפות סיב שריר). בסביבת הקולטן נמצאים גם חומרים כימיים נוספים שתפקידם הוא לפרק את הנוירוטרנסמיטור בגמר פעילותו ולשחרר את הקולטנים. תוצרי פירוק זה מוחזרים ישירות או בעקיפין לנוירון הראשון כדי שיוכל לייצר מהם נוירוטרנסמיטור חדש. כאמור, נוירוטרנסמיטור יכול להיות מגרה לפעילות (אקסיטטורי) או חוסם פעילות (אינהיביטורי). אחד הנוירוטרנסמיטורים השכיחים (כמותית) ביותר במוח הוא הגלוטאמט, נוירוטרנסמיטור מגרה-אקסיטטורי. כאשר תאי מוח מתחילים למות במחלת אלצהיימר, נוצר עודף היצע של גלוטמאט על פני הקטנת הביקוש (עקב מות התאים). עודף גלוטמאט זה גורם לעודף גירוי של הנוירונים, שהוא רעיל לגבי הנוירונים וגורם להגברת מותם ולהחמרת המחלה. לכן ניסו החוקרים למצוא תרופה שתגן על תאי המוח הנותרים מפני השפעתו הרעילה של הגלוטאמט. הגלוטמאט מגיע לקולטנים מיוחדים לגלוטמאט - NMDA ‏(N-METHYL-D-ASPARATE), הנמצאים על קרום התא של הנוירון השני בסינפסה. הפעלתם על ידי הגלוטאמט גורמת למעבר מהיר לתוך התא של יונים של סידן המפעילים מערכות תת-תאיות שונות בתוך הנוירון. פעילות יתר של גלוטאמט (כפי שמתרחשת במחלת אלצהיימר) תגרום, על כן, לכניסת יתר של יוני סידן לתא, להרעלתו ולמותו. החומר המרכיב את התרופה ממנטין מתחבר אף הוא לקולטני NMDA ועל ידי כך מקטין את אפשרות קולטנים אלו להתחבר לגלוטמאט. הדבר גורם להפחתת הפעילות שהגלוטמאט יכול לגרום בתוך תא הנוירון, וכך פעילות הגלוטמאט מתקרבת לנורמה והסכנה לתא פוחתת. חסימת קולטני ה-NMDA על ידי הממנטין היא הפיכה ולא מלאה ועל כן יש צורך בנטילה מתמדת של התרופה. האינטראקציה של הממנטין עם קולטני ה-NMDA משמעותית בשיפור התסמינים שהתרופה יוצרת בקרב חולי אלצהיימר. מעבר לכך, אין כרגע הוכחה לכך שליכולתו של הממנטין לספק הגנה מפני הרעלה תאית גלוטמאטרגית המתווכת על ידי קולטני NMDA יש השפעה מתקנת ומשפרת על מחלת אלצהיימר, למרות שהיכולת הזו נמצאה במודלים של בעלי חיים. ממנטין מתקשר גם לקולטן ה-5-HT3 (המיועד להתקשר עם נוירוטרנסמיטור אחר, סרוטונין), בעוצמה דומה להשפעה על קולטן ה-NMDA.‏ החשיבות הקלינית של פעילות סרוטונרגית (serotonergic) זו בטיפול בחולי אלצהיימר אינה ידועה. ממנטין יכול גם להתקשר לקולטני אצטילכולין ניקוטיני (Cholinergic nicotinic acetylcholine nAChRs) בעוצמות דומות כנראה לקולטני NMDA ו-5-HT3, אך קשה לקבוע זאת במדויק עקב הירידה המהירה ברמת הרגישות בתגובות ה-nAChR במהלך ניסויים אלה. באופן בולט, ממנטין הוא אנטגוניסט (כלומר, מתחרה תופס מקום) לקולטני-alpha-7nAChR, דבר שיכול להסביר את ההרעה הראשונית בתפקוד הקוגניטיבי בהתחלת הטיפול בממנטין. בהמשך, Alpha-7 nAChR מווסת כלפי מעלה במהירות בתגובה לאנטגוניזם, מה שעשוי להסביר את ההשפעות מגבירות הקוגניציה של טיפול ההמשך בממנטין. ממנטין יכול להתחבר גם לקולטן נוירוטרנסמיטור דופאמין D2.‏. מכיוון שיש קשר הדוק בין דופאמין וקולטן D2 לבין תסמיני דיכאון, יש הסבורים שלממנטין יש גם השפעה נוגדת דיכאון. חוקרים מסוימים אף רואים בכך את התפקיד העיקרי של הממנטין. אלי לילי (Eli Lilly and Company) סינתז ורשם את ממנטין כפטנט לראשונה ב-1968. בהמשך פותחה התרופה על ידי "מרץ" בשיתוף עם "נוירוביולוג'יקל טכנולוג'יז בע"מ" (Neurobiological Technologies Inc.). היא נמצאת ברישיון חברת "פורסט" עבור ארצות הברית וברישיון חברת "לונדבק" עבור מדינות אירופה והשווקים הבינלאומיים. מחלת אלצהיימר והדמנציה המתלווה אליה הן תהליך מורכב. אובדן היכולות הבלתי נמנע הכרוך במחלה הוא רב פנים, והתמונה הקלינית האופיינית מורכבת ממספר מרכיבים - קוגניטיביים, רגשיים והתנהגותיים. מנגנון הפעולה הייחודי של ממנטין, השונה מבולמי האנזים אצטיל כולינאסטרז (התרופות השכיחות ביותר, עדיין, במחלת אלצהיימר), נבדק במספר מחקרים אשר התייחסו למרכיביה השונים של המחלה. ההשערה כי הפעילות של התרופה, הכרוכה בהשפעה על מערכת הגלוטמאט, עשויה להשפיע על הפרעות ההתנהגות במחלת אלצהיימר - אי שקט, רגזנות, אלימות ודיכאון - בגלל השפעתה של התרופה על שיווי המשקל של הגלוטמאט באזורים במוח הקשורים לרגש והתנהגות. במאמר סקירה שהתפרסם בכתב העת היוקרתי Nature-Neurology נמצא כי ממנטין עשוי לשפר הפרעות התנהגותיות בחולי אלצהיימר, וכי שילובו בפעולות לא פרמקולוגיות כגון טיפול ארומותרפי, תרגילי הרפיה וכו' עשוי להביא לרגיעה בחולים הסובלים מאי שקט. מאמר סקירה נוסף שבדק שישה מחקרים עצמאיים שונים מצא תוצאות דומות בכל הנוגע להרגעת חולים הסובלים מהפרעות התנהגות. ממצאים אלה חשובים במיוחד לאור העובדה שטיפול במצבים אלה עם תרופות נוגדות פסיכוזה, שהיו מקובלות בשנים האחרונות, אינו בטוח וכרוך בסיכון מוגבר לאירועי שבץ מוחי. ממצא נוסף הוא כי לממנטין עשוי להיות שימוש דווקא במחלת פרקינסון. במחלת פרקינסון קיימת פגיעה ביכולת התנועה עקב תמותה מוגברת של תאים באזור ייחודי של גזע המוח הנקראים "החומר השחור" (Substantia Nigra). במחקר הדמייתי נמצא שממנטין משפרת את זרימת הדם לאותו אזור במוח, ושיפור זה עשוי להיות בעל ערך חיובי להגנה על רקמת המוח. זהו ממצא ראשוני הדורש מחקר נוסף. הגם שמחלת אלצהיימר אינה נעצרת ונכון להיום אין טיפול שמרפא את המחלה, אין משמעות הדבר שאין דרך לטפל במחלה כלל. הארכת משך הזמן בו התפקוד הקוגניטיבי שמור במידה מסוימת עשויה לתת לחולה ולמשפחתו זמן יקר - חודשים ולעיתים שנים. טיפול בממנטין נמצא כיעיל בהאטת ההידרדרות ולעיתים אף בשיפור ממשי של המצב הקוגניטיבי של החולים. ממצא נוסף בתרופה ממנטין הוא שהתרופה עשויה לשפר גם את תפקודים קוגניטיביים ספציפיים - שפה, זיכרון וביצוע פעולות שגורות כגון שריכת נעליים והלבשה בחולים אשר מצבם מוגדר כבינוני עד קשה. הערך המוסף של ממנטין בא לידי ביטוי באופן מובהק כאשר מוסיפים אותה לתכשיר מקבוצת בולמי כולינאסטרז. לעיכובים אלה במהלך המחלה השפעה חשובה מאוד בכל הנוגע למעמסת הטיפול והנטל הכלכלי על משפחתו של החולה, שכן הטיפול בשילוב של ממנטין ובולמי האנזים אצטיל כולינאסטרז עשוי לעכב בעוד כשנתיים את כניסתו של החולה למוסד סיעודי - שלב קשה במחלה אשר כרוך בקושי רגשי וכלכלי משמעותי על המשפחה. מדיה וקבצים בנושא ממנטין בוויקישיתוף ג'ינה קולאטה, דילמת הממנטין, באתר הארץ, 19 ביוני 2003 מחקר על יעילות התרופה (באנגלית) מחקר על התרופה (באנגלית) Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006 Areosa SA, Sherriff F, McShane R (2005). "Memantine for dementia". Cochrane Database Syst Rev (3): CD003154. doi:10.1002/14651858.CD003154.pub4. PMID 16034889.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link) Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. Joint Formulary Committee (2004). British National Formulary (47th ed.). London: BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. ISBN 0-85369-584-9. אוניפארם בע״מ, ת.ד. 21429, ת״א, 6121301, עלון לצרכן - ממוקס, באתר מאגר התרופות - משרד הבריאות, ‏11/2021 Parsons CG, Stöffler A, Danysz W (בנובמבר 2007). "Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system — too little activation is bad, too much is even worse". Neuropharmacology. 53 (6): 699–723. doi:10.1016/j.neuropharm.2007.07.013. PMID 17904591. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link) Rammes G, Rupprecht R, Ferrari U, Zieglgänsberger W, Parsons CG (ביוני 2001). "The N-methyl-D-aspartate receptor channel blockers memantine, MRZ 2/579 and other amino-alkyl-cyclohexanes antagonise 5-HT(3) receptor currents in cultured HEK-293 and N1E-115 cell systems in a non-competitive manner". Neurosci Lett. 306 (1–2): 81–4. doi:10.1016/S0304-3940(01)01872-9. PMID 11403963. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link) Chen HS, Lipton SA (ביוני 2006). "The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists". J Neurochem. 97 (6): 1611–26. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03991.x. PMID 16805772. {{cite journal}}: (עזרה) Buisson B, Bertrand D (1 במרץ 1998). "Open-channel blockers at the human alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor". Mol Pharmacol. 53 (3): 555–63. PMID 9495824. {{cite journal}}: (עזרה) Aracava Y, Pereira EF, Maelicke A, Albuquerque EX (במרץ 2005). "Memantine blocks alpha7* nicotinic acetylcholine receptors more potently than n-methyl-D-aspartate receptors in rat hippocampal neurons". J Pharmacol Exp Ther. 312 (3): 1195–205. doi:10.1124/jpet.104.077172. PMID 15522999. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link) Seeman P, Caruso C, Lasaga M (בפברואר 2008). "Memantine agonist action at dopamine D2High receptors". Synapse. 62 (2): 149–53. doi:10.1002/syn.20472. PMID 18000814. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link) כפי שמצוטט באינדקס מרק Merck Index Francis, P.T., Altered Glutamate Neurotransmission and Behaviour in Dementia: Evidence from Studies of Memantine Current Molecular Pharmacology, 2009. 2( 77): p. 77-82. Clive G. Ballard, S.G., Jeffrey L. Cummings, Henry Brodaty, George T. Grossberg, Philippe Robert and Constantine G. Lyketsos, Management of agitation and aggression associated with Alzheimer disease. nature reviews | neurology 2009. volume 5 p. 245-255. Ian D Maidment, C.G.F., Malaz Boustani, Jorge Rodriguez, Ruth C Brown, and Cornelius L Katona, Efficacy of Memantine on Behavioral and Psychological Symptoms Related to Dementia: A Systematic Meta-Analysis. The Annals of Pharmacotherapy 2008 Volume 42: p. 32-38. Lon S. Schneider, M.D., Pierre N. Tariot, M.D., Karen S. Dagerman, M.S., Sonia M. Davis, Dr.P.H.,, et al., Effectiveness of Atypical Antipsychotic Drugs In Patients with Alzheimer’s Disease. The New England Journal of Mdicine, 2006. 15(355): p. 1525-1538. P. Borghammer1, M.V., K. Ostergaard2, A. Rodell1,C. Bailey3, P. Cumming3, Effect of memantine on CBF and CMRO2 in patients with early Parkinson's disease. Acta Neurol Scand 2008. 117: p. 317–323. Patrizia Mecocci1*, A.B.m.a.K.S., Effects of memantine on cognition in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease: post-hoc analyses of ADAS-cog and SIB total and single-item scores from six randomized, double-blind, placebo-controlled studies. INTERNATIONAL JOURNAL OF GERIATRIC PSYCHIATRY, 2009. 24: p. 532–538. S Ferris1, P.R., B Winblad3, G Gatz4, G Michailov4, S Gauthier5, Assessment of Memantine Treatment Effects on Language Frederick A. Schmitt, P., * Christopher H. van Dyck, MD,w Christine H. Wichems, PhD,z and Jason T. Olin, PhD,y; for the Memantine MEM-MD-02 Study Group, Cognitive Response to Memantine in Moderate to Severe Alzheimer Disease Patients Already Receiving Donepezil - An Exploratory Reanalysis. Alzheimer Dis Assoc Disorders, 2006 Volume 20,(Number 4): p. 255-262. Oscar L Lopez, J.T.B., Abdus Whahed, Judith A Saxton, Robert Sweet, Dr David Wolk, William Klunk and Steven T DeKosky, Memantine augments the effects of cholinesterase inhibition in the treatment of Alzheimer’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2009. הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.