מדכא גרורות

מדכא גרורות מוגדר כגן או חלבון הפועל להאט או למנוע את התפשטות הגרורות בגוף של אורגניזם עם סרטן. התפשטות גרורות היא אחד מתהליכי הסרטן הקטלניים ביותר. תהליך זה אחראי על כתשעים אחוז ממקרי המוות מסרטן בבני האדם. חלבונים הפועלים להאטה או מניעת גרורות שונים מאלה הפועלים לדיכוי צמיחת הגידול. גנים של כתריסר חלבונים כאלה ידועים בבני אדם ובבעלי חיים אחרים. בעוד מדכאי גידולים, מעכבים גם הם יצירת גרורות, מדכאי גרורות פועלים במנגנונים אחרים ואינם משפיעים על גידולים ראשוניים. מדכאי גרורות זוהו לראשונה באמצעות ניסויי איחוי תאים והעברת כרומוזומים בתיווך מיקרו-תאים (MMCT), אשר מכניסה כרומוזומים לתאי נמענים שלמים. כרומוזומים 1, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 16 ו-17 מכילים גנים מדכאי גרורות. MicroRNAs (miRNAs) הם קבוצה של מווסתים של גנים, הקושרים את האזורים הבלתי מתורגמים בקצה ה-3′ של RNA שליח (mRNA) של גן המטרה שלהם. קישור זה מוביל לדיכוי התרגום או להאצת של פירוק ה-RNA שליח. בשורת התאים MDA-MB-231 ובגרסה הגרורתית שלו, שישה miRNAs הציגו ביטוי נמוך יותר בתאים גרורתיים. ביניהם, miR-335 ו-miR-126 מדכאים גרורות מבלי להשפיע על צמיחת הגידול הראשוני. miR-335 מתמקד במספר מסלולים, כולל SOX4, MERTK, PTPRN2 ו-TNC, התורמים לדיכוי גרורות. ביטוי miR-335 נמצא במיתאם עם הישרדות ללא גרורות בסרטן שד קליני. כיום, טיפולים המתמקדים בסרטן הראשוני בדרך כלל אינם מטפלים בגרורות. בעוד שהטיפול בסרטן נועד בדרך כלל להרוס או לעצור את צמיחת הגידול הראשוני וחל שיפור משמעותי בשיטות הניתוח, ההקרנות והכימותרפיה, לא תמיד חל שיפור מקביל בהישרדות החולים. מדכאי גרורות יכולים לשמש כסמנים פרוגנוסטיים, כמטרות טיפוליות וכמנבאי תגובה לטיפול. ביטוי NM23 גבוה נמצא בקורלציה עם פרוגנוזה טובה במספר סוגי גידולים, כולל סרטן השד. ביטוי KAI1, PEBP1 ו- RECK מתאם עם שיפור ההישרדות במספר סוגי גידולים, כולל סרטן המעי הגס. ביטוי גבוה של CTGF נמצא בקורלציה עם שיפור ההישרדות בסרטן המעי הגס, קרצינומה של תאים לא קטנים וסרטן כיס המרה, אך המתאם הפוך בסרטן הוושט ובגליומה. מטופלות עם סרטן השחלות שהן חיוביות ל-NM23 מגיבות טוב יותר ל-cisplatin מאשר חולות עם NM23-שלילי. וכך גם לגבי קרצינומה של תאי קשקש הוושט. ביטוי NM23 נמצא במתאם חיובי להישרדות בחיים לאחר טיפול cisplatin לאחר ניתוח. לפי דגימות קליניות של גידולים, אצל מדכאי הגרורות מתרחש דיכוי (down regulation), בניגוד להופעת מוטציות במדכאי גידולים. לכן, הפעלה של מדכאי גרורות אלו עשויה לחסום גרורות ולשפר את ההישרדות. אזור הפרומוטור של NM23 מכיל אלמנטים של תגובה גלוקוקורטיקואידית שיכולים להעלות את ביטוי NM23. טיפול בתאי סרטן שד אנושיים עם דקסמתזון מדרוקסיפרוגסטרון אצטט (MPA) מגביר את ביטוי NM23. גנים עבור כתריסר חלבונים מדכאי גרורות ידועים בבני אדם ובבעלי חיים אחרים, כולל BRMS1, CRSP3, DRG1, KAI1, SDPR, KISS1, NM23 ו- TIMPs שונים. רובם פועלים על ידי שינוי היבטים של העברת אותות. NM23 הוא מדכא פעיל בסרטן מלנומה, שד ומעי הגס וככל הנראה מעכב את תפקודו של אנזים קינאז המקדם חלוקת תאים. ל-NM23 יש שמונה בני משפחה. NM23-H1 ו-NM23-H2 מדכאים גרורות במספר סוגי גידולים. ביטוי NM23 יכול לשמש כסמן פרוגנוסטי פוטנציאלי להישרדות בקרצינומה של תאים שד, שחלות, מלנומה, קיבה, כבד תאים ותאים לא קטנים. הוא משפיע על המסלולים התאיים המארגניים של MAPK ושלד הציטו, אשר תורמים לתפקודים של דיכוי גרורות. MKK4 הוא מדכא פעיל בסרטן הערמונית והשחלות. הוא מתפקד ככל הנראה על ידי הקלת אפופטוזיס, או מוות של תאים לא תקינים כגון תאים סרטניים. KAI1 נמצא בסרטן הערמונית וסרטן השד. הוא יוצר קומפלקסים עם חלבונים הנקראים אינטגרינים. אינטגרינים מקשרים תאים יחד. היווצרות המורכב עשויה לעכב ניתוק ונדידה של תאים סרטניים. SDPR מתפקד כמדכא גרורות בסרטן השד, פוטנציאלי על ידי הנחה של תאים לאפופטוזיס. תאי סרטן מדכאים את הגן באמצעות מתילציה של DNA פרומטור, ולכן מדגימה את המשמעות של שינויים אפיגנטיים בהתקדמות הסרטן. KISS1 נמצא במלנומה ובסרטן השד. הוא פועל על ידי סינתזה של קולטן חלבון. RHoGD12 פעיל בסרטן שלפוחית השתן ומעכב חלבונים המסייעים בנדידת תאי סרטן. RhoGDI2 מדכא אנדותלין 1 (ET1), מכווץ כלי דם בקורלציה לשלב קליני גבוה יותר בסרטן שלפוחית השתן. CRSP3 ו-VDUP1 שניהם פעילים במלנומה. CRSP3 הוא מפעיל משותף של גנים המעורבים בצמיחת סרטן, בעוד ש-VDUP1 מעכב חלבון המעורב בשגשוג תאים. ביטוי חוץ רחמי של פקטור 17 דמוי Krüppel (KLF17) בתאי 4T1 גרורתי מאוד מדכא את הפוטנציאל הגרורתי שלהם מבלי להשפיע על צמיחת הגידול הראשוני במודל עכבר. דיכוי KLF17 מקדם מעבר אפיתל- מזנכימלי של תאי גידול (EMT), מה שמוביל לגרורות. גורם שעתוק Id1 הוא יעד ישיר של KLF17 ומתווך את הפונקציות הגרורות שלו. ביטוי KLF17 מווסת משמעותית וביטוי Id1 מווסת עלייה בגרורות של סרטן השד. GAS1 נמצא במלנומה. בתאי מלנומה של עכבר B16-F0 עם גרורות גרועות, נוק-דאון GAS1 קידם גרורות מבלי להשפיע על צמיחת הגידול הראשוני. GAS1 מדכא גרורות על ידי קידום אפופטוזיס בתאי סרטן מפוזרים באיברים משניים. הביטוי שלו מווסת למטה בדגימות קליניות גרורות. דגימות גידול ראשוני של חולי סרטן המעי הגס עם גרורות בכבד הראו עלייה של כרומוזומים 7p, 8q, 13q ו-20q ואובדן כרומוזומים 1p, 8p, 9p, 14q, 17p ו-22q. גנים הנמצאים באזורים של אובדן כרומוזומלי כוללים MAP2K4, LLGL1, FBLN1, ELAC2, ALDH3A2, ALDH3A1, SHMT1, Arsa, WNT7B, TNFRSF13B, UPK3A, TYMP, RASD1, PEMT ו TOP3A . גנים אלה יכולים לשמש כמדכאי גרורות. בסרטן שד ראשוני דמוי בסיס, מוטציות ב- SNED1 וב- FLNC השפיעו על גרורות. P. S. Steeg, Search for metastasis suppressor genes, Invasion & Metastasis 9, 1989, עמ' 351–359 Sobel, Mark E. (1990). "Metastasis Suppressor Genes". Journal of the National Cancer Institute. 82 (4): 267–76. doi:10.1093/jnci/82.4.267. PMID 2405170. Yan, Jinchun; Yang, Qin; Huang, Qihong (2013-03-01). "Metastasis Suppressor Genes". Histology and Histopathology. 28 (3): 285–292. ISSN 0213-3911. PMC 3910084. PMID 23348381. Ozturk, Sait; Papageorgis, Panagiotis; Wong, Chen Khuan; Lambert, Arthur W.; Abdolmaleky, Hamid M.; Thiagalingam, Arunthathi; Cohen, Herbert T.; Thiagalingam, Sam (2016). "SDPR functions as a metastasis suppressor in breast cancer by promoting apoptosis". Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (3): 638–643. Bibcode:2016PNAS..113..638O. doi:10.1073/pnas.1514663113. PMC 4725521. PMID 26739564free{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: postscript (link) Shevde, Lalita A.; Welch, Danny R. (2003). "Metastasis suppressor pathways—an evolving paradigm". Cancer Letters. 198 (1): 1–20. doi:10.1016/S0304-3835(03)00304-5. PMID 12893425. Chong, L. D. (2016). "Suppressing cancer spread". Science. 351 (6271): 351–352. Bibcode:2016Sci...351R.351C. doi:10.1126/science.351.6271.351-gfree{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: postscript (link)