ნეიროფარმაკოლოგია

ნეიროფარმაკოლოგია შეიწავლის მედიკამენტების გავლენას იმ ნერვული სისტემის უჯრედებსა და ნეირონულ მექანიზმებზე, რომლებიც აქტიურად მონაწილეობენ ქცევის ჩამოყალიბების პროცესში.ნეიროფარმაკოლოგია ორ ძირითად განშტოებად იყოფა, ესენია: ქცევითი და მოლეკულური ნეიროფარკოლოგია. ქცევითი ნეიროფარმაკოლოგია იკვლევს მედიკამენტების გავლენას ადამიანის ქცევაზე (ნეიროფსიქოფარმაკოლოგია), რაც გულისმობს დამოკიდებულების ჩამოყალიბებასა და ადამიანის გონებას შორის არსებულ მიმართებებს. მოლეკულური ნეიროფარმაკოლოგია კი შეისწავლის ნეირონებსა და მათ ნეიროქიმიურ ურთიერთქმედებას ნევროლოგიურ ფუნქციონირებაზე დადებითი ეფექტის მქონე მედიკამენტების შესაქმნელად. ორივე სფერო მჭიდროდაა ერთმანეთთან დაკავშირებული. ორივე მათგანი განიხილავს  ნეიროტრანსმიტერების, ნეიროპეპტიდების, ნეიროჰორმონების, ნეირომოდულატორების, ენზიმების, მეორეული მესენჯერების, თანაგადამტანი ცილების, იონური არხებისა და რეცეპტორების ურთიერთქმედებას ცენტრალურ და პერიფერიულ ნერვულ სისტემაში. ამ ურთიერთქმედებათა შესწავლის შედეგად მკვლევრები მრავალი ნევროლოგიური აშლილობის სამკურნალო მედიკამენტებს ქმნიან, მათ შორის ტკივილის, ნეიროდეგენერაციული დაავადებების (პარკინსონისა და ალცჰაიმერის დაავადება), ფსიქოლოგიური აშლილობებების, დამოკიდებულებებისა და სხვაგვარი აშლილობების სამკურნალო მედიკამენტებსაც. ნეიროფარმაკოლოგია სამეცნიერო სფეროში მეოცე საუკუნის დასაწყისში გამოჩნდა, მას შემდეგ, რაც მეცნიერებმა  საბაზისო ინფორმაცია მოიპოვეს ნერვული სისტემის შესახებ. ამ აღმოჩენამდე არსებობდა მედიკამენტები, რომლებსაც ჰქონდათ რაღაც ტიპის გავლენა ნერვულ სისტემაზე. 1930 წელს ფრანგმა მეცნიერებმა დაიწყეს მუშაობა ფენოთიაზინის ნაერთზე, რომელიც მალარიის დასამარცხებლად უნდა ყოფილიყო განკუთვნილი. მიუხედავად იმისა, რომ ეს მედიკამენტი მალარიით დაავადებული ინდივიდებისთვის ნაკლებად დამაიმედებლი იყო, აღმოჩნდა, რომ მას დამამშვიდებელი ეფექტი ჰქონდა, რაც დადებით ზეგავლენას ახდენდა პარკინსონით დაავადებულ ადამიანებზე. ეს შავი ყუთის მეთოდი, რომლის მიხედვითაც მედიკამენტის ეფექტის კვლევა მიმდინარეობდა პაციენტის პასუხთან მედიკამენტის მოქმედების მიმართების ცოდნის გარეშე, წარმოადგენდა ამ სფეროს კვლევის ძირითად მიდგომას 1940-იან წლებსა და 1950-იანი წლების დასაწყისამდე. მაშინ, როცა მეცნიერებს შეეძლოთ ისეთი ნეიროტრანსმიტერების იდენტიფიცირება, როგორებიცაა: ნორეპინეფრინი (მონაწიელობს სისხლძარღვების შევიწროებასა და გულის შეკუმშვის სიხშირისა და სისხლის წნევის ზრდაში), დოფამინი (რომლის უკმარისობა აღინიშნება პარკინსონის დაავადებისას) და სეროტონინი (მალევე აღიარებული, როგორც ღრმა კავშირის მქონე დეპრესიასთან). 1950-იან წლებში მეცნიერებს ასევე უკეთ შეეძლოთ გაეზომათ ამა თუ იმ ნეიროქიმიურ ნივთერებათა დონე სხეულში და დაედგინათ, ნივთიერებათა რაოდენობის ქცევასთან მიმართება. 1948  წელს ძაბვის მომჭერის გამოგონებამ 1949 წელს უკვე შესაძლებელი გახადა იონური არხებისა და ნერვული უჯრედების მოქმედების პოტენციალის კვლევა. ამ ორმა მთავარმა ისტორიულმა მოვლენამ ნეიროფარმაკოლოგიაში მეცნიერებს შესაძლებლობა მისცა არა მხოლოდ ერთი ნეირონიდან მეორეში ინფორმაციის გადაცემის პროცესი ეკვლიათ, არამედ გაერკვიათ ისიც, თუ როგორ ამუშავებს ამ ინფორმაციას ნეირონი თავის თავში. ნეიროფარმაკოლოგია არის მეცნიერების ის მრავლისმომცველი სფერო, რომელიც საკუთარ თავში აერთიანებს ნერვული სისტემის მრავალ ასპექტს - ერთი ნეირონის მანიპულაციის, ტვინის მთლიან რეგიონების, ზურგის ტვინსა და პერიფერიულ ნერვების შესწავლას. მედიკამენტთა განვითარების საფუძვლების უკეთ გასაგებად, თავდაპირველად, ნეირონების ერთმანეთთან კომუნიკაცია უნდა იყოს გაგებული. ეს სტატია შეეხება ორივე ტიპის - ქცევითი და მოლეკულური ნეიროფარმაკოლოგიის, იმ მთავარ რეცეპტორებს, იონურ არხებსა და ნეიროტრანსმიტერებს, რომლებზე მანიპულირებაც მედიკამენტების მოქმედების დროს მიმდინარეობს და იმასაც, თუ რა სარგებელი მოაქვს ნეიროფარმაკოლოგიას ნევროლოგიური აშლილობების მქონე ადამიანებისათვის. იმ პოტენციური მიღწევების გასაგებად, რომელიც ნეიროფარმაკოლოგიამ შეიძლება მოიტანოს, მნიშვნელოვანია იმის გაგება თუ როგორ გადაიცემა ადამიანის ქცევა და ფიქრის პროცესი ნეირონიდან ნეირონში და როგორ შეუძლია მედიკამენტების მიღებას ამ პროცესების ქიმიური საფუძვლების შეცვლა. ნეირონები აღგზნებადი უჯრედები არიან, რადგან მათ ზედაპირზე უამრავი ცილაა მოთავსებული, რომლებსაც იონურ არხებს უწოდებენ. ისინი ნებას რთავენ დამუხტულ ნაწილაკებს იმოძრაონ უჯრედში. ნეირონის სტრუქტურა შესაძლებელს ხდის ქიმიური ინფორმაციის მიღებას დენდრიტების მეშვეობით, შესაძლებელს ხდის მის გავრცელებას პერიკარიონითა (უჯრედის სხეულით), და აქსონით. საბოლოოდ კი, ეს ინფორმაცია  სხვა ნეირონებს აქსონის ტერმინალის მეშვეობით გადაეცემა. ეს ძაბვის-გამტარი იონური არხები მთელ უჯრედში შესაძლებელს ხდის სწრაფ დეპოლარიზაციას. დეპოლარიზაცია თუკი მიაღწევს გარკვეულ ზღვარს, მაშინ გამოიწვევს მოქმედების პოტენციალს. მოქმედების პოტენციალი როდესაც მიაღწევს აქსონის ტერმინალამდე,  გამოიწვევს კალციუმის იონების შედინებას უჯრედში. კალციუმის იონები შემდეგ გამოიწვევენ სისხლძარღვების - ნეიროტრანსმიტერებით სავსე მცირე ერთიანობების მიმაგრებას უჯრედის მემბრანაზე და მისი შიგთავსის გამოთავისუფლებას სინაფსში. ეს უჯრედი ცნობილია როგორც პრე-სინაფსური ნეირონი; ხოლო უჯრედი, რომელიც ურთიერთქმედებს გამოთავისუფლებულ ნეიროტრანსმიტერთან ცნობილია, როგორც პოსტ-სინაფსური ნეირონი. როდესაც ნეიროტრანსმიტერი თავისუფლდება სინაფსში, მას შეუძლია  დაემაგროს პოსტ-სინაფსური უჯრედის რეცეპტორებს. გარდა ამისა, პრე-სინაფსურ უჯრედს ნეიროტრანსმიტერის ხელახლა აღება და შემდეგი გადაცემისთვის შენახვა შეუძლია. ასევე შესაძლებელია იგი ენზიმების მიერ დაიშალოს სინაფსში გარკვეული ნეიროტრანსმიტერის შესაბამისად. ეს სამი სხვადასხვა მოქმედება წარმოადგენს ძირითად სივრეს, სადაც მედიკამენტების მოქმედებას შეუძლია ნეირონებს შორის კომუნიკაციაზე გავლენის ქონა. პოსტ-სინაფსურ ნეირონზე არსეობობს ორი ტიპის რეცეპტორი, რომლებზეც ნეიროტრანსმიტერები ურთიერთქმედებენ. პირველი ტიპის რეცეპტორები არიან ლიგანდების მიერ მართული იონური არხები - LGIC-ები. LGIC რეცეპტორები წარმოადგენენ ქიმიური სიგნალიდან ელექტრულ სიგნალზე გადაცემის უსწრაფეს ტიპს. როდესაც ნეიროტრანსმიტერი მიემაგრება რეცეპტორს, ეს გამოიწვევს კონფორმაციულ ცვლილებას, რომელიც იონებს მისცემს უჯრედში პიდაპირ შედინების შესაძლებლობას. მეორე ტიპის რეცეპტორები ცნობილნი არიან როგორც G-ცილასთან დაკავშირებული რეცეპტორები -GPCR-s. ისინი გაცილებით ნელები არიან ვიდრე LGIC რეცეპტორები, რისი მიზეზიც იმ ბიოქიმიური რეაქციების რაოდენობათა ზრდაა, რომელიცუჯრედის შიგნით მიმდინარეობს. როდესაც ნეიროტრანსმიტერი ემაგრება  GPCR ცილას, ეს იწვევს შიდაუჯრედული ურთიერთქმედებების კასკადს, რომლების წინ უძღვის მრავალ სხვადასხვა ტიპის ცვლილებას უჯრედულ ბიოქიმიაში, ფსიქოლოგიასა და გენების ექსპრესიაში. ნეიროტრანსმიტერ-რეცეპტორის ურთიერთქმედებები ნეიროფარმაკოლოგიის სფეროში ძალიან მნიშვნელოვანია, რადგან მრავალი მედიკამენტი დაფუძნებულია ამ(ნეიროტრანსმიტერ-რეცეპტორის) დაკავშირების პროცესის გაწყვეტაზე. მოლეკულური ნეიროფარმაკოლოგია იკვლევს ნეირონებისა და მათი ნეიროქიმიური ურთიერთქმედებების ახალი მედიკამენტების შექმნის მიზნით, რომლებიც უმკურნალებენ ისეთ ნევროლოგიურ აშლილობებს, როგორებიცაა ტკივილი, ნეიროდეგენერაციული დაავადებები და ფსიქოლოგიური აშლილობები (ამ შემთხვევაში, ცნობილი როგორც ნეიროფსიქოფარმაკოლოგია). არსებობს რამდენიმე ტექნიკური ტერმინი, რომელიც უნდა განიმარტოს ნეიროტრანსმიტერის რეცეპტორზე მოქმედების დროს: 1.აგონისტი- მოლეკულა რომელიც უკავშირდება რეცეპტორის ცილას და ააქტიურებს რეცეპტორს 2.კონკურენტული ანტაგონისტი- მოლეკულა, რომელიც უკავშირდება რეცეპტორის ცილის იმავე რეგიონს, რომელსაც აგონისტი და იცავს რეცეპტორს გააქტიურებისგან 3.არაკონკურენტული ანტაგონისტი- მოლეკულა, რომელიც ემაგრება რეცეპტორის ცილას ანტაგონისტისგან განსხვავებულ ადგილას, მაგრამ იწვევს კონფორმაციულ ცვლილებას ცილაში, რომელიც არ უშვებს აქტივაციას. მომდევნო ნეიროტრანსმიტერ-რეცეპტორის ურთიერთქმედებებზე გავლენა შესაძლოა იქონიოს სინთეტიკურმა პრეპარატებმა,  რომლებიც მოქმედებენ, როგორც  ზემოთ ჩამოთვლილი სამიდან ერთ-ერთი. ასევე შესაძლებელია ნატრიუმ-კალიუმის იონური არხების მანიპულირება ნეირონში მოქმედების პოტენციალზე შემაკავებელი ეფექტისათვის. GABA ნეიროტრანსმიტერი განაპირობებს სწრაფ სინაფსურ შეკავებას ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში. როდესაც GABA გამოთავისუფლდება თავისი პრე-სინაფსური უჯრედიდან, ის უკავშირდება რეცეპტორს (უმეტესწილად GABA A რეცეპტორს), რომელიც იწვევს პოსტ-სინაფსური უჯრედის ჰიპერპოლარიზებას (დარჩენა თავისი მოქმედების პოტენციალის ზღვარს ქვემოთ). ეს  აფერხებს რაიმე აღმგზნები მანიპულაციის ეფექტს სხვა ნეიროტრანსმიტერ-რეცეპტორის ურთიერთქმედებისგან. GABA A რეცეპტორი შეიცავს მრავალ დასაკავშირებელ ადგილს, რომელიც  შესაძლებელს ხდის კონფორმაციულ ცვლილებებს და არის პირველადი სამიზნე მედიკამენტის განვითარებისთვის. ყველაზე გავრცელებული ამ დასაკავშირებელ ადგილებს შორის არის ბენზოდიაზეპინი, რომელიც უშვებს ორივე, აგონისტისა და ანტაგონისტის ეფექტებს რეცეპტორზე. გავრცელებული მედიკამენტი, დიაზეპამი, მოქმედებს როგორც ალოსთერიკული ხელშემწყობი ამ დასაკავშირებელ ადგილთან. სხვა რეცეპტორი GABA-სთვის, ცნობილი როგორც GABA B, შესაძლებელია გაძლიერდეს იმ მოკლეკულის მეშვეობით, რომლის სახელია ბაკლოფენი. ეს მოლეკულა მოქმედებს, როგორც აგონისტი, ააქტიურებს რეცეპტორს და ცნობილია, როგორც დამხმარე კონტროლსა და სპაზმური მოძრაობების შემცირებაში. ნეიროტრანსმიტერი დოფამინი განაპირობებს სინაფსურ გადაცემას ხუთ სპეციფიურ GPCR-სთან დაკავშირების მეშვეობით. ეს ხუთი რეცეპტორი ცილა დაყოფილია ორ კლასად იმის მიხედვით თუ როგორ (აღმგზნებ თუ შემაკავებელ) ეფექტს ახდენს თითოეული მათგანი პოსტ-სინაფსურ უჯრედზე. არსებობს წამლების მრავალი ტიპი, ლეგალური და არა ლეგალური, რომლებიც ზემოქმედებენ დოფამინსა და მის მიმართებაზე ტვინთან. პარკინსონის დაავადებისას, რომელიც ხაიათდება ტვინში დოფამინის რაოდენობას სიმცირით, პაციენტს ეძლევა დოფამინის წინამორბედი - ლევოდოპა. მისგან განსხვავებით, დოფამინს არ შეუძლია ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადაკვეთა.ზოგიერთი დოფამინ - აგონისტები გამოიყენება პარკინსონის დაავადების მქონე ისეთი ადამიანების მკურნალობისას, რომლებსაც აქვთ მოუსვენარი ფეხების სინდრომი - RLS. ასეთი წამლების რიცხვში შედის როპინიროლი და პრამიპექსოლი. ფსიქოლოგიური აშლილობები, კერძოდ, ყურადღების დეფიციტისა და ჰიპერაქტივობის სინდრომი (ADHD) შესაძლებელია განიკურნოს ისეთი მედიკამენტით, როგორიცაა მეთილფენიდატი ( ასევე ცნობილი, როგორც რიტალინი), რომელიც ბლოკავს დოფამინის ხელახლა მიღებას პრე-სინაფსური უჯრედის მიერ, შესაბამისად,  სინაფსურ ნაპრალში დარჩენილი დოფამინის რაოდენობა იზრდება. ეს ზრდა სინაფსურ დოფამინში გამოიწვევს  პოსტ-სინაფსური უჯდების რეცეპტორებთან კავშირის ზრდას. იგივე მექანიზმი გამოიყენება სხვა არალეგალური და ძლიერმოქმედი სტიმულანტის, კოკაინის შემთხვევაში. ნეიროტრანსმიტერ სეროტონინს გააჩნია უნარი, რომ სინაფსური გადაცემისას იყოს შუამავლი GPCR-ს ან LGIC რეცეპტორებისთვის. იმაზე დაყრდნობით თუ ტვინის რომელ რეგიონშია სეროტონინის აქტივობა, განისაზღვრება პოსტ-სინაფსური პასუხების გაზრდა ან შემცირება. ყველაზე პოპულარული და ფართოდ გავრცელებული მედიკამენტები, რომლებიც  დეპრესიის დროს ორგანიზმში სეროტონინის დონის დასარეგულირებლად გამოიყენება, არიან SSRI- სეროტონინის უკუმიტაცების სელექტიური ინჰიბიტორები. ეს მედიკამენტები აჩერებენ სეროტონინის უკან, პრე-სინაფსურ ნეირონში ტრანსპორტირებას, და ტოვებენ მეტ სეროტონინს სინაფსურ ნაპრალში. SSRI-ს  აღმოჩენამდე არსებობდა მრავალი მედიკამენტი, რომელიც აფერხებდა იმ ენზიმების მოქმედებას, რომელიც სეროტონინს შლიდა. MAOI-ები - მონოამინოქსიდაზას ინჰიბიტორები ზრდიან სეროტონინის რაოდენობას პრე-სინაფსურ უჯრედში, მაგრამ მათი მოქმედება მრავალ გვერდით მოვლენასთან არის დაკავშირებული, როგორებიცააა ინტენსიური შაკიკი და სისხლის მაღალი წნევა. ამგვარი მოვლენები საბოლოოდ დაუკავშირდა მედიკამენტის ურთიერთქმედებას ცნობილ ნაერთთან, თირამინთან, რომელიც მრავალი ტიპის საკვებშია აღმოჩენილი. იონური არხები  ნეირონის მემბრანის ზედაპირზე მდებარეობენ. ისინი შესაძლებელს ხდიან მოქმედების პოტენციალის დროს ნატრიუმის იონების შედინებასა და კალიუმის იონების გამოდინებას. შესაბამისად, იონური არხების სელექციური გადაკეტვა შეამცირებს მოქმედების პოტენციალის გაჩენის ალბათობას. მედიკამენტი რილუზოლი წარმოადგენს ნეიროპროტექტორს, რომელიც ბლოკავს ნატრიუმის იონურ არხებს. მას შემდეგ, რაც ნატრიუმის არხები ვეღარ გააქტიურდება, მოქმედებიც პოტენციალიც ვერ განხორციელდება.აქედან გამომდინარე, ნეირონი ვერ შეასრულებს ქიმიური სიგნალების ელექტრულ სიგნალებად ტრანსდუქციას და სიგნალები ვერ იმოძრავებენ . ეს მედიკამენტი გამოიყენება როგორც ანესთეზიისთვის, ასევე დამამშვიდებელ საშუალებად. ქცევითი ნეიროფარმაკოლოგიის ერთი ფორმა შეისწავლის ნარკოტიკებზე დამოკიდებულებას და იმას, თუ როგორ გავლენას ახდენს ნარკოტიკებზე დამოკიდებულება ადამიანის გონებაზე. კვლევების უმრავლესობა აჩვენებს რომ  ძირითადი ტვინის უბანი, რომელიც დიდ როლს თამაშობს დამოკიდებულების გაძლიერებაში ნეიროქიმიური დაჯილდოების მეშვეობით, არის ნუკლეუს აკუმბენსი. მოცემულ სურათზე ნაჩვენებია თუ როგორაა დოფამინი ტვინის ამ უბანში წარმოდგენილი. ალკოჰოლის გადამეტებულ მიღებას შეუძლია გამოიწვიოს დაქვემდებარებულობა და დამოკიდებულება - ხოლო ის თუ როგორ ხდება დამოკიდებულების გაჩენა, ეს ქვემოთაა აღწერილი. ალკოჰოლის დამაჯილდოებელი და გამაძლიერებელი (შეჩვევის/დამოკიდებულების გამმომუშავებელი) თვისებები გავლენას ახდენს  დოფამინის ნეირონებზე მეზოლიმბურ დაჯილდოვების წრედში, რომელიც უკავშირდება ვენტრალურ ტეგმენტუმის უბანს ნუკლეუს აკუმბენსში (NAcc). ალკოჰოლის ერთ-ერთი პირველადი ეფექტი არის NMDA რეცეპტორების  ალოსტერული შეკავება და GABAA რეცეპტორების დახმარება (მაგალითად, გაძლიერებული GABAA რეცეპტორმა გამოიწვია ქლორიდის დინება რეცეპტორის ალოსთერული რელგულაციის განმავლობაში). მაღალი დოზების მიღებისას, ეთანოლი აკავებს ლიგანდების მიერ მართულ იონურ არხებსა და ძაბვის გამტარ იონურ არხებს ნეირონებში. ალკოჰოლი აკავებს ნატრიუმ-კალიუმის ტუმბოებს ნათხემში და აუარესებს ნათხემის გათვლებსა და სხეულის კოორდინაციას. ალკოჰოლური თრობისას დოფამინი გამოიყოფა მეზოლიმბური გზის სინაფსებში და საპასუხოდ ამაღლებს პოსტ-სინაფსურ D1 რეცეპტორების აქტივაციას. ამ რეცეპტორთა აქტივობა გამაფრთხილებელია პოსტსინაფსური შიდა სასიგნალო მოვლენებისთვის პროტეინკინაზა A-ში, რომელიც, საბოლოოდ, აფოსფორილურებს cAMP საპასუხო ელემენტის დამაკავშირებელ პროტეინს (CREB), ასტიმულირებს CREB-ის შუამავლობით გამოწვეულ ცვლილებებს გენების ექსპრესიაში. ალკოჰოლის მუდმივ მიღებასთან ერთად, ეთანოლის მოხმარება მსგავსად ასტიმულირებს CREB ფოსფორილაციას D1 რეცეპტორის გზაზე, მაგრამ ის ასევე ანაცვლებს NMDA რეცეპტორის ფუნქციას ფოსფორილაციის მექანიზმენბით. მიმდინარეობს D1 რეცეპტორის გზისა და CREB ფუნქციონირების ადაპტური დეაქტივაცია. ალკოჰოლის მუდმივი მოხმარება ასევე უკავშირდება CREB ფოსფორილაციის და ფუნქციონირების პროცესის მიმდინარეობას, პოსტსინაფსური NMDA რეცეპტორის სიგნალების ერთობლიობის მეშვეობით, MAPK/ERK გზასა და CAMK-შუამავალ გზაზე. CREB ფუნქციონირების ეს მოდიფიკაციები მეზოლიმბურ გზაზე იწვევს ექსპრესიას  (გენების ექსპრესიას) ΔFosB-ის  ნუკლეუს აკუმბენსში, სადაც ΔFosB არის “მთავარი საკონტროლო ცილა”, რომელიც, როდესაც ნულეუს აკუმბენსში გადამეტებულად ექსპრესირდება, არის საჭირო და მიზანშეწონილი დამოკიდებულების გამომწვევი მდგომარეობის (მისი ნუკლეუს აკუმბენსში გადამეტებული ექსპრესირება ხდება და შემდეგ არეგულირებს ალკოჰოლის კომპულსურ მოხმარებას) განვითარებისა და შენარჩუნებისთვის. პარკინსონის დაავადება არის ნეიროდეგენერაციული დაავადება, რომელიც ხასიათდება რუხი ნივთიერების ფენაში მდებარე დოფამინერგული ნეირონების ნაკლებობით. დღესდღეობით ყველაზე ფართოდ გავრცელებული მედიკამენტი ამ დაავადების დასამარცხებლად არის ლევოდოპა ან L-DOPA. ეს არის დოფამინის წინამორბედი და მას შეუძლია ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადაკვეთა, განსხვავებით დოფამინისაგან. მრავალი კვლევა ჩატარებულა იმის გამოსავლენად თუ რამდენად უკეთესია L-dopa-ს მეშვეობით მკურნალობა სხვა დოფამინის აგონისტებით მკურნალობაზე. ზოგს სჯერა რომ გრძელვადიანი მოხმარებისას L-dopa შეამცირებს ნეიროპროტექციას და საბოლოოდ გამოიწვევსდოფამინერგული უჯრედების კვდომას. მიუხედავად იმისა, რომ არ არსებობს ინ-ვიტრო ან ინ-ვივო დასაბუთება, ზოგიერთს კვლავ სჯერა, რომ დოფამინ აგონისტების მოხმარება გრძელვადიან პერიოდში უკეთესია ადამიანებისთვის. უამრავი ჰიპოთეზაა ჩამოყალიბებული ალცჰაიმერს დაავადების გამომწვევი მიზეზების შესახებ. ამ დაავადების შესახებ არსებული ცოდნა არასრულია, რაც ართულებს მკურნალობის მეთოდების ჩამოყალიებას. ალცჰაიმერის დაავადების მქონე ადამიანების ტვინში ნეირონული ნიკოტინური აცეტილქოლინისა (nACh) და NMDA რეცეპტორები კლებულობს. ამგვარად, ოთხი ანტიქოლინესტერაზული საშუალება ჩამოყალიბდა და დამტკიცდა აშშ-ს კვების პროდუქტებისა და მედიკამენტების სამეთვალყურეო ადმინისტრაციის მიერ (FDA). თუმცა ეს არ არის იდეალური წამალი  გვერდითი მოვლენებისა და შეზღუდული ეფექტურობის გათვალიწინებით. ერთი იმედის მომცემი მედიკამენტი, ნეფირაცეტამი, ჩამოყალიბდა ალცჰაიმერით დაავადებულებისა და დემენციის მქონეთათვის, რომელიც ხასიათდება უნიკალური მოქმედებით nACh რეცეპტორების და NMDA რეცეპტორების გააქტიურებაზე. ტექნოლოგიური მიღწევებითა და ნერვული სისტემის შესახებ არსებული ცოდნით მედიკამენტების განვითარება გაგრძელდება მათი მგრძნობელობისა და სპეციფიკურობის გაზრდასთან ერთად. სტრუქტურისა და აქტივობის ურთიერთქმედება ნეიროფარმაკოლოგიის მნიშვნელოვან კვლევის საგანს წარმოადგენს და გულისხმობს ბიოაქტიური ქიმიური ნაერთების აქტივობის მოდიფიცირების მცდელობას მათი ქიმიური სტრუქტურების ცვლილების მეშვეობით. შეგიძლიათ იხილოთ მედიაფაილები თემაზე „ნეიროფარმაკოლოგია“ ვიკისაწყობში. ↑ [Everitt, B. J.; Robbins, T. W. (2005). "Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion". Nature Neuroscience. 8 (11): 1481–1489. doi:10.1038/nn1579. PMID 16251991.] ↑ 2.0 2.1 Wrobel, S. (2007). "Science, serotonin, and sadness: the biology of antidepressants: A series for the public". The FASEB Journal. 21 (13): 3404–17. doi:10.1096/fj.07-1102ufm. PMID 17967927. ↑ Lovinger, D. M. (2008). "Communication Networks in the Brain Neurons, Receptors, Neurotransmitters, and Alcohol. [Review]". Alcohol Research & Health. 31 (3): 196–214. ↑ Sigel, E (2002). "Mapping of the benzodiazepine recognition site on GABA(A) receptors". Current Topics in Medicinal Chemistry. 2 (8): 833–9. doi:10.2174/1568026023393444. PMID 12171574. ↑ Winkelman, JW; Allen, RP; Tenzer, P; Hening, W (2007). "Restless legs syndrome: nonpharmacologic and pharmacologic treatments". Geriatrics. 62 (10): 13–6. PMID 17922563. ↑ López-Muñoz, F.; Alamo, C. (2009). "Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of antidepressants from 1950s until today". Current pharmaceutical design. 15 (14): 1563–1586. doi:10.2174/138161209788168001. PMID 19442174. ↑ 7.0 7.1 Narahashi, T (2000). "Neuroreceptors and ion channels as the basis for drug action: past, present, and future". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 294 (1): 1–26. PMID 10871290. ↑ 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 "Alcoholism – Homo sapiens (human) Database entry". KEGG Pathway. 29 October 2014. Retrieved 9 February 2015. As one of the primary mediators of the rewarding effects of alcohol, dopaminergic ventral tegmental area (VTA) projections to the nucleus accumbens (NAc) have been identified. Acute exposure to alcohol stimulates dopamine release into the NAc, which activates D1 receptors, stimulating PKA signaling and subsequent CREB-mediated gene expression, whereas chronic alcohol exposure leads to an adaptive downregulation of this pathway, in particular of CREB function. The decreased CREB function in the NAc may promote the intake of drugs of abuse to achieve an increase in reward and thus may be involved in the regulation of positive affective states of addiction. PKA signaling also affects NMDA receptor activity and may play an important role in neuroadaptation in response to chronic alcohol exposure. ↑ 9.0 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 Kanehisa Laboratories (29 October 2014). "Alcoholism – Homo sapiens (human)". KEGG Pathway. Retrieved 31 October 2014. ↑ 10.0 10.1 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders". In Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. p. 372. ISBN 9780071481274. Despite the high concentrations required for its psychoactive effects, ethanol exerts specific actions on the brain. The initial effects of ethanol result primarily from facilitation of GABAA receptors and inhibition of NMDA glutamate receptors. At higher doses, ethanol also inhibits the functioning of most ligand- and voltage-gated ion channels. It is not known whether ethanol selectively affects these channels via direct low affinity binding or via nonspecific disruption of plasma membranes which then selectively influences these highly complex, multimeric, transmembrane proteins. Ethanol allosterically regulates the GABAA receptor to enhance GABA-activated Cl− flux. The anxiolytic and sedative effects of ethanol, as well as those of barbiturates and benzodiazepines, result from enhancement of GABAergic function. Facilitation of GABAA receptor function is also believed to contribute to the reinforcing effects of these drugs. Not all GABAA receptors are ethanol sensitive. ... Ethanol also acts as an NMDA antagonist by allosterically inhibiting the passage of glutamate-activated Na+ and Ca2+ currents through the NMDA receptor. ... The reinforcing effects of ethanol are partly explained by its ability to activate mesolimbic dopamine circuitry, although it is not known whether this effect is mediated at the level of the VTA or NAc. It also is not known whether this activation of dopamine systems is caused primarily by facilitation of GABAA receptors or inhibition of NMDA receptors, or both. Ethanol reinforcement also is mediated in part by ethanol-induced release of endogenous opioid peptides within the mesolimbic dopamine system, although whether the VTA or NAc is the predominant site of such action is not yet known. Accordingly, the opioid receptor antagonist naltrexone reduces ethanol self-administration in animals and is used with modest effect to treat alcoholism in humans. ↑ Forrest MD (April 2015). "Simulation of alcohol action upon a detailed Purkinje neuron model and a simpler surrogate model that runs >400 times faster". BMC Neuroscience. 16 (27). doi:10.1186/s12868-015-0162-6 ↑ Forrest, Michael (April 2015). "the_neuroscience_reason_we_fall_over_when_drunk". Science 2.0. Retrieved June 2015. ↑ Ruffle JK (November 2014). "Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?". Am J Drug Alcohol Abuse. 40 (6): 428–437. doi:10.3109/00952990.2014.933840. PMID 25083822. ΔFosB as a therapeutic biomarker The strong correlation between chronic drug exposure and ΔFosB provides novel opportunities for targeted therapies in addiction (118), and suggests methods to analyze their efficacy (119). Over the past two decades, research has progressed from identifying ΔFosB induction to investigating its subsequent action (38). It is likely that ΔFosB research will now progress into a new era – the use of ΔFosB as a biomarker. If ΔFosB detection is indicative of chronic drug exposure (and is at least partly responsible for dependence of the substance), then its monitoring for therapeutic efficacy in interventional studies is a suitable biomarker (Figure 2). Examples of therapeutic avenues are discussed herein. ... Conclusions ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure. The formation of ΔFosB in multiple brain regions, and the molecular pathway leading to the formation of AP-1 complexes is well understood. The establishment of a functional purpose for ΔFosB has allowed further determination as to some of the key aspects of its molecular cascades, involving effectors such as GluR2 (87,88), Cdk5 (93) and NFkB (100). Moreover, many of these molecular changes identified are now directly linked to the structural, physiological and behavioral changes observed following chronic drug exposure (60,95,97,102). New frontiers of research investigating the molecular roles of ΔFosB have been opened by epigenetic studies, and recent advances have illustrated the role of ΔFosB acting on DNA and histones, truly as a ‘‘molecular switch’’ (34). As a consequence of our improved understanding of ΔFosB in addiction, it is possible to evaluate the addictive potential of current medications (119), as well as use it as a biomarker for assessing the efficacy of therapeutic interventions (121,122,124). Some of these proposed interventions have limitations (125) or are in their infancy (75). However, it is hoped that some of these preliminary findings may lead to innovative treatments, which are much needed in addiction. ↑ Nestler EJ (December 2013). "Cellular basis of memory for addiction". Dialogues Clin Neurosci. 15(4): 431–443. PMC 3898681 . PMID 24459410. DESPITE THE IMPORTANCE OF NUMEROUS PSYCHOSOCIAL FACTORS, AT ITS CORE, DRUG ADDICTION INVOLVES A BIOLOGICAL PROCESS: the ability of repeated exposure to a drug of abuse to induce changes in a vulnerable brain that drive the compulsive seeking and taking of drugs, and loss of control over drug use, that define a state of addiction. ... A large body of literature has demonstrated that such ΔFosB induction in D1-type NAc neurons increases an animal's sensitivity to drug as well as natural rewards and promotes drug self-administration, presumably through a process of positive reinforcement ↑ Robison AJ, Nestler EJ (November 2011). "Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction". Nat. Rev. Neurosci. 12 (11): 623–637. doi:10.1038/nrn3111. PMC 3272277 . PMID 21989194. ΔFosB has been linked directly to several addiction-related behaviors ... Importantly, genetic or viral overexpression of ΔJunD, a dominant negative mutant of JunD which antagonizes ΔFosB- and other AP-1-mediated transcriptional activity, in the NAc or OFC blocks these key effects of drug exposure14,22–24. This indicates that ΔFosB is both necessary and sufficient for many of the changes wrought in the brain by chronic drug exposure. ΔFosB is also induced in D1-type NAc MSNs by chronic consumption of several natural rewards, including sucrose, high fat food, sex, wheel running, where it promotes that consumption14,26–30. This implicates ΔFosB in the regulation of natural rewards under normal conditions and perhaps during pathological addictive-like states. ... ΔFosB serves as one of the master control proteins governing this structural plasticity. ↑ Shin, J. Y.; Park, H. J.; Ahn, Y. H.; Lee, P. H. (2009). "Neuroprotective effect of l-dopa on dopaminergic neurons is comparable to pramipexol in MPTP-treated animal model of Parkinson's disease: a direct comparison study". Journal of Neurochemistry. 111 (4): 1042–50. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06381.x. PMID 19765187. ↑ Narahashi, T; Marszalec, W; Moriguchi, S; Yeh, JZ; Zhao, X (2003). "Unique mechanism of action of Alzheimer's drugs on brain nicotinic acetylcholine receptors and NMDA receptors". Life Sciences. 74 (2-3): 281–91. doi:10.1016/j.lfs.2003.09.015. PMID 14607256.