ენდორედუპლიკაცია

ენდორედუპლიკაცია (ასევე ცნობილი როგორც ენდორეპლიკაცია ან ენდოციკლი) — ბირთვული გენომის რეპლიკაციის პროცესი, მიტოზის გარეშე, რისი შედეგიცაა ბირთვული გენომის შემცველობის ზრდა - პოლიპლოიდიზაცია. ენდორეპლიკაციის დროს უჯრედულ ციკლში მიტოზსგან გვერდის ავლა მიმდინარეობს ციკლინდამოკიდებული კინაზას (CDK) აქტივობის მოდულაციით. ფეხსახსრიანების, ძუძუმწოვრების და მცენარეთასახეობებისთვის დამახასიათებელი ენდორეპლიკაციის მაგალითები მიუთითებს, რომ ეს არის უნივერსალური განვითარების მექანიზმი, რომელიც პასუხისმგებელია უჯრედების დიფერენციაციასა და მორფოგენეზზე, რომლებიც ასრულებენ მრავალ ბიოლოგიური ფუნქციას. მაშინ როცა ენდორეპლიკაცია ცხოველთა უჯრედების მხოლოდ სპეციფიკური ტიპებს ახასიათებთ, აღნიშნული ფართოდაა გავრცელებულია მცენარეებში, აამიტომაც პოლიპლოიდია ვლინდება მცენარეთა ქსოვილების უმრავლესობაში. ენდორედუპლიცირებადი უჯრედების ტიპები, რომლებიც ფართოდ იქნა შესწავლილი მოდელურ ორგანიზმებში: ენდორეპლიკაცია, ენდომიტოზი და პოლიტენიზაცია სამი, ერთმანეთისგან განსხვავებული, რეგულირებადი პოლიპლოიდიზაციის მექანიზმია. ენდორეპლიკაციურ უჯრედებში M ფაზა მთლიანად გამოტოვებულია, რის შედეგადაც წარმოიქმნება მონონუკლეარული პოლიპლოიდური უჯრედი. ენდომიტოზი არის უჯრედული ციკლის ვარიაცია, რა დროსაც იწყება მიტოზი, თუმცა ბოლომდე არ სრულდება.იმის გათვალისწინებით, თუ მიტოზის რომელ ეტაპზე ხდება დარღვევა, ენდომიტოზით მიიღება მონონუკლეირებული ან ორბირთვიანი პოლიპლოიდური უჯრედი. დნმ-ის რეპლიკაციის განმეორებითი რაუნდებით, უჯრედების გაყოფის გარეშე, წარმოიქმნება გიგანტური - პოლიტენური ქრომოსომა. ამრიგად, პოლიტენური ქრომოსომა წარმოიქმნება გენომის მრავალჯერადი რეპლიცირებით, რა დროსაც დისეული ქრომატიდები ერთმანეთს არ სცილდება. არსებობს სხვადასხვა ჰიპოთეზა ენდორედუპლიკაციის ფუნქციური მნიშვნელობის ასახსნელად. სამწუხაროდ, ამ დასკვნების მხარდასაჭერად ექსპერიმენტული მტკიცებულებები მწირია: უჯრედის პლოიდობა ხშირად კორელაციაშია უჯრედის ზომასთან, და ზოგიერთ შემთხვევაში, ენდორეპლიკაციის დარღვევა იწვევს უჯრედისა და ქსოვილის ზომის შემცირებას, რაც მიუთითებს, რომ ენდორეპლიკაცია შეიძლება გახდეს ქსოვილის ზრდის მექანიზმი. მიტოზთან შედარებით, ენდორეპლიკაცია არ საჭიროებს ციტოჩონჩხის გადაწყობას ან ახალი უჯრედული მემბრანის წარმოქმნას და ხშირად ადგილი აქვს უკვე დიფერენცირებულ უჯრედებში. როგორც ასეთი, ის შეიძლება იყოს პროლიფერაციასთან შედარებით ენერგიულად ეფექტური ალტერნატივა დიფერენცირებული უჯრედებისთვის, რომლებსაც აღარ შეუძლიათ მიტოზის გავლა. მიუხედავად იმისა, რომ ლიტერატურაში გავრცელებულია მტკიცებულება, რომელიც ადასტურებს კავშირს პლოიდიასა და ქსოვილის ზომას შორის, არსებობს საპირისპირო მაგალითებიც. განვითარებად მცენარეულ ქსოვილებში მიტოზიდან ენდორეპლიკაციაზე გადასვლა ხშირად ემთხვევა უჯრედების დიფერენციაციას და მორფოგენეზს. თუმცა, ჯერ კიდევ გასარკვევია, ენდორეპლიკაცია და პოლიპლოიდია ხელს უწყობს უჯრედების დიფერენციაციას, თუ პირიქით. ფოთლის ტრიქომის წინამორბედ უჯრედებში, ენდორეპლიკაციის მიზანმიმართული დათრგუნვა იწვევს მრავალუჯრედიანი ტრიქომების წარმოქმნას, რომლებიც ავლენენ შედარებით ნორმალურ მორფოლოგიას, მაგრამ საბოლოოდ განიცდიან დედიფერენციაციას და აბსორბციას ფოთლის ეპიდერმისში. ეს დაკვირვება მიუთითებს, რომ ენდორეპლიკაცია და პოლიპლოიდია შესაძლოა საჭირო იყოს უჯრედის ,,იდენტურობის" შესანარჩუნებლად. ენდორეპლიკაცია შეინიშნება უჯრედებში, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან კვერცხუჯრედებისა და ემბრიონების კვებასა და დაცვაზე. ვარაუდობენ, რომ გენომის შემცველობის ზრდა, შეიძლება ხელს უწყობდეს ცილების მასობრივ წარმოებას, რომელიც საჭიროა ემბრიოგენეზისა და ადრეული განვითარებით პროცესებში გაზრდილი მეტაბოლური მოთხოვნების დასაკმაყოფილებლად. ამ მოსაზრების შესაბამისად, Myc ონკოგენის მუტაცია Drosophila-ს ფოლიკულურ უჯრედებში იწვევს ენდორეპლიკაციის შეფერხებას და აბორტიურ ოოგენეზს. თუმცა, სიმინდის ენდოსპერმში ენდორეპლიკაციის დათრგუნვას აქვს შეზღუდული გავლენა სახამებლის და შესანახი ცილების დამარაგებაზე, რაც მიუთითებს, რომ განვითარებადი ემბრიონის კვების მოთხოვნილება არსებობს გენეტიკური მასალის, როგორ ნუკლეოტიდების წყაროსადმი, ვიდრე დამატებითი ცილებისადმი. არსებობს კიდევ ერთი ჰიპოთეზა, რომ ენდორეპლიკაცია იცავს დნმ-ის დაზიანებისა და მუტაციებისგან, რადგან ის უზრუნველყოფს მნიშვნელოვანი გენების დამატებით ასლებს. თუმცა, არსებობს ამ მოსაზრების საპირისპიროს მტკიცებულებები. მაგალითად, პოლიპლოიდური საფუარის შტამების ანალიზი მიუთითებს, რომ ისინი უფრო მგრძნობიარენი არიან რადიაციის მიმართ, ვიდრე დიპლოიდური შტამები. მცენარეებში ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ენდორეპლიკაცია შეიძლება ასევე მონაწილეობდეს სტრესის რეაქციების მოდულაციაში. E2F-ის ექსპრესიაზე (მცენარეებში ენდოციკლირების რეპრესორი) მანიპულირებით, მკვლევარებმა შეძლეს იმის დემონსტრირება, რომ პლოიდობის ზრდა ამცირებს გვალვითი სტრესის უარყოფით გავლენას ფოთლის ზომაზე. იმის გათვალისწინებით, რომ მცენარეების მჯდომარე ცხოვრების წესი მოითხოვს გარემო პირობებთან ადაპტაციის უნარს, გასათვალისწინებელია ვარაუდი, რომ ფართოდ გავრცელებული პოლიპლოიდიზაცია ხელს უწყობს მათ განვითარების პლასტიკურობას. მიტოზიდან-ენდოციკლზე(ენდორეპლიკაცია) გადასვლის ყველაზე კარგად შესწავლილი მაგალითია - დროზოფილას ფოლიკულური უჯრედები, სადაც აღნიშნულ პროცესში მონაწილეობს Notch სასიგნალო გზის აქტივაცია.. ენდოციკლში შესვლა მოიცავს მიტოზური და S-ფაზის ციკლინ-დამოკიდებული კინაზას (CDK) აქტივობის მოდულაციებს. M-ფაზის CDK აქტივობის დათრგუნვა მიიღწევა Cdh/fzr-ის ტრანსკრიფციის აქტივაციისა და G2-M რეგულატორის string/cdc25-ის რეპრესიით. Cdh/fzr პასუხისმგებელია ანაფაზის მასტიმულირებელი კომპლექსის (APC) გააქტიურებაზე და მიტოზური ციკლინების შემდგომ პროტეოლიზზე. String/cdc25 არის ფოსფატაზა, რომელიც ასტიმულირებს მიტოზურ ციკლინ-CDK კომპლექსის აქტივობას. S-ფაზის CDK აქტივობის ზრდა მიიღწევა ინჰიბიტორული კინაზა დაკაპოს ტრანსკრიფციის რეპრესიით. ეს ცვლილებები ერთად, მიტოზში შესვლის გვერდის ავლით, G1-ფაზაში პროგრესირების საშუალებას იძლევა. ძუძუმწოვრების მეგაკარიოციტებში ენდომიტოზის ინდუქციის მექანიზმს წარმოადგენს - c-mpl რეცეპტორის გააქტიურებას თრომბოპოეტინის (TPO) ციტოკინის მიერ და ERK1/2 სასიგნალო გზის გააქტივება. როგორც დროზოფილას ფოლიკულის უჯრედების შემთხვევაში, მეგაკარიოციტებში ენდორეპლიკაცია გამოწვეულია S-ფაზის ციკლინ-CDK კომპლექსების გააქტიურებით და მიტოზური ციკლინ-CDK აქტივობის ინჰიბირებით. S-ფაზაში შესვლა ენდორეპლიკაციის (და მიტოზის) დროს რეგულირდება პრერეპლიკაციური კომპლექსის (პრე-RC) წარმოქმნით რეპლიკაციის საწყის წერტილში (ე.წ replication origins), რასაც მოჰყვება დნმ-ის რეპლიკაციის მექანიზმის გააქტიურება. ენდორეპლიკაციის დროს, ამ მოვლენებს ხელს უწყობს ციკლინის E-Cdk2 აქტივობის ცვლილებები. ციკლინ E-Cdk2 აქტივობა განაპირობებს რეპლიკაციის მექანიზმის აქტივაციას, მაგრამ ის ასევე აფერხებს პრე-RC წარმოქმნას,, სავარაუდოდ იმის უზრუნველსაყოფად, რომ ერთ უჯრედულ ცილკში რეპლიკაციის მხოლოდ ერთი რაუნდი განხორციელდეს. RC ფორმირების კონტროლის შენარჩუნების დაკარვა იწვევს ფენომენს, რომელიც ცნობილია როგორც "რერეპლიკაცია", რომელიც გავრცელებულია კიბოს უჯრედებში. მექანიზმი, რომლითაც ციკლინი E-Cdk2 აინჰიბირებს პრე-RC წარმოქმნას, მოიცავს APC-Cdh1 შუამავლობით პროტეოლიზის დაქვეითებას და ცილა გემინინის დაგროვებას, რომელიც პასუხისმგებელია პრე-RC კომპონენტის Cdt1-ის სეკვესტრაციაზე. ციკლინ E-Cdk2 აქტივობის ცვლილება რეგულირდება ტრანსკრიპციული და პოსტტრანსკრიპციული მექანიზმების მეშვეობით. ციკლინ E-ს ექსპრესიას ააქტივებებ E2F ტრანსკრიფციის ფაქტორები, რომლებიც საჭირო იყო ენდორეპლიკაციისთვის.. ბოლო კვლევები მიუთითებს, რომ E2F და ციკლინ E ცილის დონეების აღწერილი ცვლილებები გამოწვეულია უარყოფითი უკუკავშირის მექანიზმით, რომელიც მოიცავს E2F-ის Cul4-ზე დამოკიდებულ უბიქვიტინირებას და დეგრადაციას. ციკლინის E-Cdk2 აქტივობის პოსტტრანსკრიპციული რეგულირება მოიცავს Ago/Fbw7-ის შუამავლობით ციკლინ E-ს პროტეოლიზურ დეგრადაციას და პირდაპირ ინჰიბირებას ისეთი ფაქტორებით, როგორიცაა Dacapo და p57. პოლიპლოიდია და ანეუპლოიდია გავრცელებული ფენომენია კიბოს უჯრედებში. იმის გათვალისწინებით, რომ ონკოგენეზი და ენდორეპლიკაცია, სავარაუდოდ, მოიცავს უჯრედული ციკლის მარეგულირებელი მექანიზმების ცვლილებებს, ენდორეპლიკაციის საფუძვლიანმა გაგებამ შესაძლოს მნიშვნელოვანი ინფორმაცია შემატოს სიმსივნის ბიოლოგიას. ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Edgar BA; Orr-Weaver TL (2001). „Endoreplication cell cycles: more for less“. Cell. 105 (3): 297–306. doi:10.1016/S0092-8674(01)00334-8. PMID 11348589. ↑ 2.0 2.1 2.2 2.3 Lee HO; Davidson JM; Duronio RJ (2008). „Endoreplication: polyploidy with purpose“. Genes & Development. 23 (21): 2461–77. doi:10.1101/gad.1829209. PMC 2779750. PMID 19884253. ↑ 3.0 3.1 Edgar, Bruce A.; Zielke, Norman; Gutierrez, Crisanto (2014-02-21). „Endocycles: a recurrent evolutionary innovation for post-mitotic cell growth“. Nature Reviews Molecular Cell Biology (ინგლისური). 15 (3): 197–210. doi:10.1038/nrm3756. ISSN 1471-0080. PMID 24556841. S2CID 641731. ↑ 4.0 4.1 Orr-Weaver, Terry L. (2015). „When bigger is better: the role of polyploidy in organogenesis“. Trends in Genetics. 31 (6): 307–315. doi:10.1016/j.tig.2015.03.011. PMC 4537166. PMID 25921783. ↑ Galbraith DW; Harkins KR; Knapp S (1991). „Systemic Endopolyploidy in Arabidopsis thaliana“. Plant Physiology. 96 (3): 985–9. doi:10.1104/pp.96.3.985. PMC 1080875. PMID 16668285. ↑ Hammond MP; Laird CD (1985). „Control of DNA replication and spatial distribution of defined DNA sequences in salivary gland cells of Drosophila melanogaster“. Chromosoma. 91 (3–4): 279–286. doi:10.1007/BF00328223. PMID 3920018. S2CID 1515555. ↑ Hammond MP; Laird CD (1985). „Chromosome structure and DNA replication in nurse and follicle cells of Drosophila melanogaster“. Chromosoma. 91 (3–4): 267–278. doi:10.1007/BF00328222. PMID 3920017. S2CID 7919061. ↑ Ravid K; Lu J; Zimmet JM; Jones MR (2002). „Roads to polyploidy: The megakaryocyte example“. Journal of Cellular Physiology. 190 (1): 7–20. doi:10.1002/jcp.10035. PMID 11807806. S2CID 37297740. ↑ Wang, Min-Jun; Chen, Fei; Lau, Joseph T. Y.; Hu, Yi-Ping (2017-05-18). „Hepatocyte polyploidization and its association with pathophysiological processes“. Cell Death & Disease (ინგლისური). 8 (5): e2805. doi:10.1038/cddis.2017.167. PMC 5520697. PMID 28518148. ↑ Cross JC (2005). „How to make a placenta: Mechanisms of trophoblast cell differentiation in mice-a review“. Placenta. 26: S3–9. doi:10.1016/j.placenta.2005.01.015. PMID 15837063. ↑ (1999) Pattern formation and cell differentiation: Trichomes in Arabidopsis as a genetic model system, International Review of Cytology, გვ. 147–178. DOI:10.1016/S0074-7696(08)61053-0. ISBN 978-0-12-364590-6.  ↑ 12.0 12.1 Melaragno JE; Mehrotra B; Coleman AW (1993). „Relationship between endopolyploidy and cell size in epidermal tissue of Arabidopsis“. The Plant Cell. 5 (11): 1661–8. doi:10.1105/tpc.5.11.1661. JSTOR 3869747. PMC 160394. PMID 12271050. ↑ Sabelli PA; Larkins BA (2009). „The Development of Endosperm in Grasses“. Plant Physiology. 149 (1): 14–26. doi:10.1104/pp.108.129437. PMC 2613697. PMID 19126691. ↑ 14.0 14.1 Flemming AJ; Shen Z; Cunha A; Emmons SW; Leroi AM (2000). „Somatic polyploidization and cellular proliferation drive body size evolution in nematodes“. PNAS. 97 (10): 5285–90. Bibcode:2000PNAS...97.5285F. doi:10.1073/pnas.97.10.5285. PMC 25820. PMID 10805788. ↑ Hedgecock, E. M.; White, J. G. (January 1985). „Polyploid tissues in the nematode Caenorhabditis elegans“. Developmental Biology. 107 (1): 128–133. doi:10.1016/0012-1606(85)90381-1. ISSN 0012-1606. PMID 2578115. ↑ Lozano E; Saez AG; Flemming AJ; Cunha A; Leroi AM (2006). „Regulation of growth by ploidy in Caenorhabditis elegans“. Current Biology. 16 (5): 493–8. doi:10.1016/j.cub.2006.01.048. PMID 16527744. ↑ Kondorosi E; Roudier F; Gendreau E (2000). „Plant cell-size control: Growing by ploidy?“. Current Opinion in Plant Biology. 3 (6): 488–492. doi:10.1016/S1369-5266(00)00118-7. PMID 11074380. ↑ 18.0 18.1 Inze D; De Veylder L (2006). „Cell cycle regulation in plant development“. Annual Review of Genetics. 40: 77–105. doi:10.1146/annurev.genet.40.110405.090431. PMID 17094738. ↑ Bramsiepe J; Wester K; Weinl C; Roodbarkelari F; Kasili R; Larkin JC; Hulskamp M; Schnittger A (2010). Qu, Li-Jia (ed.). „Endoreplication Controls Cell Fate Maintenance“. PLOS Genetics. 6 (6): e1000996. doi:10.1371/journal.pgen.1000996. PMC 2891705. PMID 20585618. ↑ Maines JZ; Stevens LM; Tong X; Stein D (2004). „Drosophila dMyc is required for ovary cell growth and endoreplication“. Development. 131 (4): 775–786. doi:10.1242/dev.00932. PMID 14724122. ↑ Leiva-Neto JT; Grafi G; Sabelli PA; Dante RA; Woo YM; Maddock S; Gordon-Kamm WJ; Larkins BA (2004). „A Dominant Negative Mutant of Cyclin-Dependent Kinase A Reduces Endoreduplication but Not Cell Size or Gene Expression in Maize Endosperm“. The Plant Cell. 16 (7): 1854–69. doi:10.1105/tpc.022178. PMC 514166. PMID 15208390. ↑ Mortimer RK (1958). „Radiobiological and genetic studies on a polyploid series (haploid to hexaploid) of Saccharomyces cerevisiae“. Radiation Research. 9 (3): 312–326. Bibcode:1958RadR....9..312M. doi:10.2307/3570795. JSTOR 3570795. PMID 13579200. S2CID 37053611. ↑ Cookson SJ; Radziejwoski A; Granier C (2006). „Cell and leaf size plasticity in Arabidopsis: what is the role of endoreplication?“. Plant, Cell and Environment. 29 (7): 1273–83. doi:10.1111/j.1365-3040.2006.01506.x. PMID 17080949. ↑ Deng WM; Althauser C; Ruohala-Baker H (2001). „Notch-Delta signaling induces a transition from mitotic cell cycle to endocycle in Drosophila follicle cells“. Development. 128 (23): 4737–46. doi:10.1242/dev.128.23.4737. PMID 11731454. ↑ 25.0 25.1 Shcherbata HR; Althauser C; Findley SD; Ruohola-Baker H (2004). „The mitotic-to-endocycle switch inDrosophila follicle cells is executed by Notch-dependent regulation of G1/S, G2/M and M/G1 cell-cycle transitions“. Development. 131 (13): 3169–81. doi:10.1242/dev.01172. PMID 15175253. ↑ Schaeffer V; Althauser C; Shcherbata HR; Deng WM; Ruohola-Baker H (2004). „Notch-dependent Fizzy-related/Hec1/Cdh1 expression is required for the mitotic-to-endocycle transition in Drosophila follicle cells“. Current Biology. 14 (7): 630–6. doi:10.1016/j.cub.2004.03.040. hdl:11858/00-001M-0000-002D-1B8D-3. PMID 15062106. S2CID 18877076. ↑ Kaushansky K (2005). „The molecular mechanisms that control thrombopoiesis“. The Journal of Clinical Investigation. 115 (12): 3339–47. doi:10.1172/JCI26674. PMC 1297257. PMID 16322778. ↑ Garcia P; Cales C (1996). „Endoreplication in megakaryoblastic cell lines is accompanied by sustained expression of G1/S cyclins and downregulation of cdc25c“. Oncogene. 13 (4): 695–703. PMID 8761290. ↑ Zhang Y; Wang Z; Ravid K (1996). „The cell cycle in polyploid megakaryocytes is associated with reduced activity of cyclin B1-dependent cdc2 kinase“. Journal of Biological Chemistry. 271 (8): 4266–72. doi:10.1074/jbc.271.8.4266. PMID 8626773. ↑ Su TT; O'Farrell PH (1998). „Chromosome Association of Minichromosome Maintenance Proteins in Drosophila Endoreplication Cycles“. Journal of Cell Biology. 140 (3): 451–460. doi:10.1083/jcb.140.3.451. PMC 2140170. PMID 9456309. ↑ Arias EE; Walter JC (2004). „Strength in numbers: Preventing rereplication via multiple mechanisms in eukaryotic cells“. Genes & Development. 21 (5): 497–518. doi:10.1101/gad.1508907. PMID 17344412. ↑ Narbonne-Reveau K; Senger S; Pal M; Herr A; Richardson HE; Asano M; Deak P; Lilly MA (2008). „APC/CFzr/Cdh1 promotes cell cycle progression during the Drosophila endocycle“. Development. 135 (8): 1451–61. doi:10.1242/dev.016295. PMID 18321983. ↑ Zielke N; Querings S; Rottig C; Lehner C; Sprenger F (2008). „The anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C) is required for rereplication control in endoreplication cycles“. Genes & Development. 22 (12): 1690–1703. doi:10.1101/gad.469108. PMC 2428065. PMID 18559483. ↑ Duronio RJ; O'Farrell PH (1995). „Developmental control of the G1 to S transition in Drosophila: Cyclin E is a limiting downstream target of E2F“. Genes & Development. 9 (12): 1456–68. doi:10.1101/gad.9.12.1456. PMID 7601350. ↑ Duronio RJ; O'Farrell PH; Xie JE; Brook A; Dyson N (1995). „The transcription factor E2F is required for S phase during Drosophila embryogenesis“. Genes & Development. 9 (12): 1445–55. doi:10.1101/gad.9.12.1445. PMID 7601349. ↑ Duronio RJ; Bonnette PC; O'Farrell PH (1998). „Mutations of the Drosophila dDP, dE2F, and cyclin E Genes Reveal Distinct Roles for the E2F-DP Transcription Factor and Cyclin E during the G1-S Transition“. Molecular and Cellular Biology. 18 (1): 141–151. doi:10.1128/MCB.18.1.141. PMC 121467. PMID 9418862. ↑ Shibutani ST; de la Cruz AF; Tran V; Turbyfill WJ; Reis T; Edgar BA; Duronio RJ (2008). „Intrinsic negative cell cycle regulation provided by PIP box- and Cul4Cdt2-mediated destruction of E2f1 during S phase“. Developmental Cell. 15 (6): 890–900. doi:10.1016/j.devcel.2008.10.003. PMC 2644461. PMID 19081076. ↑ Koepp DM; Schaefer LK; Ye X; Keyomarsi K; Chu C; Harper JW; Elledge SJ (2001). „Phosphorylation-dependent ubiquitination of cyclin E by the SCFFbw7 ubiquitin ligase“. Science. 294 (5540): 173–7. Bibcode:2001Sci...294..173K. doi:10.1126/science.1065203. PMID 11533444. S2CID 23404627. ↑ Moberg KH; Bell DW; Wahrer DC; Haber DA; Hariharan IK (2001). „Archipelago regulates cyclin E levels in Drosophila and is mutated in human cancer lines“. Nature. 413 (6853): 311–6. doi:10.1038/35095068. PMID 11565033. S2CID 4372821. ↑ de Nooij JC; Graber KH; Hariharan IK (2001). „Expression of cyclin-dependent kinase inhibitor Dacapo is regulated by cyclin E“. Mechanisms of Development. 97 (1–2): 73–83. doi:10.1016/S0925-4773(00)00435-4. PMID 11025208. ↑ Ullah Z; Kohn MJ; Yagi R; Vassilev LT; DePamphilis ML (2008). „Differentiation of trophoblast stem cells into giant cells is triggered by p57/Kip2 inhibition of CDK1 activity“. Genes & Development. 22 (21): 3024–36. doi:10.1101/gad.1718108. PMC 2577795. PMID 18981479. ↑ Storchova Z; Pellman D (2004). „From polyploidy to aneuploidy, genome instability and cancer“. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 5 (1): 45–54. doi:10.1038/nrm1276. PMID 14708009. S2CID 11985415.