კომბინირებული მალონური და მეთილმალონური აციდურია

კომბინირებული მალონური და მეთილმალონური აციდურია (ინგლ. Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), ასევე ცნობილი როგორც კომბინირებული მალონური და მეთილმალონური აციდემია — მემკვიდრული მეტაბოლური დაავადება, რომელსაც ახასიათებს მალონის მჟავას და მეთილმალონის მჟავას დონის მომატება. ზოგიერთი კვლევა ვარაუდობს, რომ CMAMMA შეიძლება იყოს მეთილმალონური აციდემიის ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელებული ფორმა და მეტაბოლიზმის ყველაზე ხშირი თანდაყოლილი ხარვეზი. იმის გამო, რომ ის იშვიათად დიაგნოსტირდება, ხშირად აღმოუჩენელი რჩება. CMAMMA-ს კლინიკური ფენოტიპები ჰეტეროგენურია, ასიმპტომურიდან მსუბუქ და მწვავე სიმპტომებამდე. ძირითადი პათოფიზიოლოგია ჯერაც არ არის ცნობილი. ლიტერატურაში  მოხსენიებულია შემდეგი სიმპტომები: მეტაბოლური აციდოზი კომა ჰიპოგლიკემია გულყრები გასტროინტესტინური დაავადებები განვითარების შეფერხება მეტყველების შეფერხება ზრდის შეფერხება მეტყველების შეფერხება მეხსიერების პრობლემები კოგნიტიური ჩამორჩენა ენცეფალოპათია კარდიომიოპათია დისმორფული თვისებები ბავშვობაში გაჩენილი პირველი სიმპტომები უხშირესად შუალედური მეტაბოლური დარღვევებია, ხოლო ზრდასრულ ასაკში ჩვეულებრივ ნევროლოგიური სიმპტომებია. CMAMMA-ს მიზეზები შეიძლება დაიყოს ორ განსხვავებული მემკვიდრულ დარღვევად: ერთი არის მიტოქონდრული ენზიმის აცილ-CoA სინთეტაზას ოჯახის წევრ 3-ის დეფიციტი, რომელიც კოდირებულია ACSF3 გენით (OMIM#614265); მეორე დარღვევა არის მალონური-CoA დეკარბოქსილაზას დეფიციტი კოდირებული MLYCD გენით (OMIM#248360). კლინიკური სიმპტომების მრავალფეროვნებისა და ბავშვთა სკრინინგის პროგრამებთან აცდენის გამო CMAMMA ნაკლებად ცნობილი მდგომარეობაა. ვინაიდან ACSF3-ის გამო განვითარებული CMAMMA არ იწვევს მეთილმალონილ-CoA, მალონილ-CoA, ან პროპიონილ-CoA აკუმულაციას და არც აცილკარნიტინის პროფილში ისახება ანომალიები, CMAMMA-ს აღმოჩენა ახალშობილთა სტანდარტული სისხლის სასკრინინგო ანალიზებით არ ხდება. განსაკუთრებული შემთხვევაა კვებეკის პროვინცია, რომელიც გარდა სისხლის ანალიზისა, ასევე ამოწმებს შარდს დაბადებიდან 21-ე დღეს კვებეკის ახალშობილთა სისხლისა და შარდის სკრინინგის პროგრამით. ეს კვებეკის პროვინციას საინტერესოს ხდის CMAMMA კვლევისთვის, რადგან ის წარმოადგენს მსოფლიოში ერთადერთ პაციენტთა კოჰორტას, შერჩევის მიკერძოების გარეშე. პლაზმაში მალონის მჟავა/მეთილმალონის მჟავა თანაფარდობის გამოთვლით, CMAMMA შეიძლება მკვეთრად გაიმიჯნოს კლასიკური მეთილმალონური აციდემიისგან, როგორც იმ პაციენტებში, რომლებიც B12 ვიტამინით მკურნალობაზე რეაგირებენ, ასევე მათში, რომლებიც არ რეაგირებენ B12 ვიტამინით მკურნალობაზე. მალონის მჟავასა და მეთილმალონის მჟავას მაჩვენებლები შარდში, ამ თანაფარდობის გამოსათვლელად არ გამოდგება. ACSF3-ით გამოწვეული CMAMMA-ს დროს მეთილმალონის მჟავას დონე აჭარბებს მალონის მჟავას დონეს. ხოლო მალონილ-CoA დეკარბოქსილაზას დეფიციტის გამო განვითარებული CMAMMA-ს დროს კი პირიქით. CMAMMA-ს დიაგნოსტირება შესაძლებელია ACSF3 და MLYCD გენების ანალიზით. შვილოსნობის მკურნალობის მსვლელობისას, მატარებლის გაფართოებულ სკრინინგს ასევე შეუძლია ACSF3 გენში მუტაციების მატარებლების იდენტიფიცირება. ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima (eds.), "A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA", JIMD Reports, Volume 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, vol. 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436, PMID 26915364 ↑ 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S (2011). "Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria". Nature Genetics. 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779 ↑ Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). "Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program". The Journal of Pediatrics. 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. PMID 10356133. ↑ 4.0 4.1 4.2 Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). "Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients". Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860. ↑ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. (2011). "Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype". Journal of Medical Genetics. 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. PMID 21785126. S2CID 19352176 ↑ 6.0 6.1 6.2 Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). "The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. PMID 31376476. S2CID 199404906. ↑ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). "Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort". Journal of Inherited Metabolic Disease. 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. PMID 30740739. S2CID 73436689. ↑ 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998). "Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies". Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. PMID 9700595. S2CID 20212973. ↑ Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). "Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis". Journal of Biological Chemistry. 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720. ↑ Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). "Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria". Molecular Genetics & Genomic Medicine. 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768.