Tüümuse primordium

Tüümuse primordium (tüümuse rakukogum; ladina primordium thymi) on tänapäeval paljudel selgroogsetel loomadel pärast viljastumist (looteperioodil) keskseinandis epiteelist formeeruv lõpustaskutekkeline paariline rakukogum, kus toimub teatud lümfotsüütide populatsioonide areng. Tüümuse primordiumi areng, anatoomia, morfoloogia, histoloogia ja patoloogia võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka arenguastmeti. Nimetatud rakukogum formeerub tüümuseks. Inimeste üsasisese (prenataalse), üsavälise (postnataalse) ning noorukiea arenguetappidel teeb harkelund koos indiviidiga kaasa unikaalse ontogeneesi. Inimloote tüümuse areng saab alguse juba raseduse esimesel trimestril spetsialiseerunud rakkude, tümotsüütide, näol. 10. rasedusnädalaks on tümotsüüte tüümuses 95%. Tüümuse rakukogum areneb lootel koos kõrvalkilpnäärmetega 3. ja 4. lõpusetasku endodermist. Sellele järgneb mõlemale elundile spetsiifilise, algeks oleva rakukogumi moodustumine lootel, millele on iseloomulikud transkriptsioonifaktorite Foxn1 ja Gcm2 ekspressioon. Kuni 6. rasedusnädalani on elund valdavalt epiteliaalne, kuid on omandanud kaudaalselt juba pikenenud kuju. 7. rasedusnädalal toimub aktiivne kattekoerakkude (epiteelirakk) paljunemine, rakud ekspresseerivad neuroendokriinseid retseptoreid, ja need migreeruvad ventraalselt. Inimlootel lahknevad alates 8. rasedusnädalast kõrvalkilpnäärmed, tüümuse rakukogumi pooled hakkavad üksteise poole kasvama ja ühinevad südamepaunaga ning moodustuma hakkab säsiosa (alates 9.–11. nädalast). kuid ei kasva kunagi kokku – neid eraldab sidekude. 7.–8. nädala vahel areneb tüümuse epiteliaalsest rakukogumist (thymus epithelialis) esmane lümfoidorgan (thymus lymphaticus). Rakukogum koosneb valdavalt tüümuse epiteelirakkudest. 10. nädalal ekspresseeritakse CD4- ja CD8-antigeene. Tüümuse primordium on tuvastatav abordi läbinud loodetel 12. nädalal (weeks gestation) – selle kaal oli 0,1 g ja pikkus 0,2 cm. Ühe uurimuse kohaselt toimub alates 13. nädalast tüümuse koore ja tüümuse säsi diferentseerumine ja on tuvastatavad Hassalli kehad. Takistused tüümuse rakukogumi migratsioonil võivad kaasa tuua ektoopilise tüümuse (ectopia thymi) või tüümuse migratsiooni radadel paiknevaid tüümuse koe saarekesi (textus thymicus accessorius, lobuli thymici accessorii). Ektoopiline tüümus, mis paikneb kaelas, kannab nimetust thymus cervicalis. Arvatakse, et olulist rolli 3. lõpusetasku organogeneesis mängivad Foxg1, retinoehappe signaalirajad ja fibrobasti kasvufaktor 8 (FGF8) signaalid. Transkriptsioonifaktorid Foxg1, Isl1, Foxn1, Cited2, Eya1 ja Six. ja Tbx1 (kromosoomis 22q11.2) mis reguleerivad vastavate geenide transkriptsiooni moodustamaks tüümuse primordiumi. Transkriptsioonifaktorite suhted ja toimed pole käesoleval ajal selged. Tüümuse Foxg1 ekspressiooniga primordiumis kaasneb kemokiini CCL25 komplekteerimine. Embrüonaalne tüümus komplekteerib loote tümotsüütide (näiteks CD4-CD8-CD25-CD44+) migratsiooni esile kutsuvaid keemilisi signaalühendeid kemokiine: CCL21, CCL25, ja CXCL12.  Pikemalt artiklis Tüümuse kaasasündinud väärarendid Tüümuse organogeneesi jooksul väljakujunenud väärarendid on haruldased kaasasündinud väärarendid, mille hulka liigitatakse tüümuse kaasasündinud aplaasia või tüümuse vaegmoodustumus, ektoopiline tüümus ja tüümuse tsüstid. Tüümuse üsasisese ebanormaalse arenguga (tüümuse kaasasündinud hüpoplaasia) seostatakse DiGeorge'i sündroomi (DGA – DiGeorge anomaly) ja pärilikku autoimmuunset polüendokrinopaatia-kandidiaas-ektodermaalset düstroofiat (APEDEC, mutatsioonid TBX1, FOXN1 ja AIRE-s). Päriliku kassikisa {cri-du-chat} sündroomi ehk viienda kromosoomi lühikese õla deletsiooni iseloomustab samuti tüümuse arenematus. Tüümuse kaasasündinud väärareng on ka autosomaalretsessiivse kombineeritud immuunpuudulikkuse vorm- Nezelofi sündroom (RHK-10 D81.4). Tüümuse väärarenguga seostatakse ka järgmisi kaasasündinud haiguslikke seisundeid reticular dysgenesis (OMIM 267500), pärilik hüpogammaglobulineemia [D80.0], thymic alymphoplasia. Tüümuse kaasasündinud funktsionaalsete väärarengutega seostatakse inimestel rasket kombineeritud immuunpuudulikkuse ehk SCID-sündroomi ja ataksia teleangiektaasiat, mil tüümuses ei toimu normaalset mitootilist tegevust, ei arene tüümuse epiteelirakud ja tüümus ei arene funktsioneerivaks lümfoidelundiks.  Pikemalt artiklis DiGeorge'i sündroom DiGeorge'i sündroom (syndroma DiGeorge) ehk tüümuse kaasasündinud hüpoplaasia ehk tüümuse kaasasündinud aplaasia ehk tüümuse aplaasia ehk 22q11.2 deletsioonisündroom ehk tüümuse arenematus (OMIM: 188 400) on loote üsasisese perioodi arengu- ja migratsioonihäire, mida iseloomustavad kolmanda ja neljanda lõpustasku arenematusest tingitud tüümuse ja kõrvalkilpnäärmete puudumine ja 'tüümusega seotud' rakulise immuunsuse puudulikkus (1965), lisaks ka muud iseloomulikud haigustunnused ja/või nende kombinatsioonid. DiGeorge'i sündroom liigitatakse sünnijärgselt tüümuse kaasasündinud väärarendidite hulka. Tegemist võib olla geneetilise häirega. DiGeorge'i sündroomi kliinilist pilti kirjeldati esmakordselt tõenäoliselt 1829. aastal. 1959. aastal (Lobdell, 1959) arvati, et kaasasündinud kõrvalkilpnäärmete arenematusega võib kaasneda ka kaasasündinud tüümuse puudumine. DiGeorge'i sündroomi kirjeldas esmakordselt 1965. aastal ameerika arst ja endokrinoloog Angelo M. DiGeorge (1921–2009). Kaasasündinud tüümuse aplaasia korral on tüümus väike, harilikult on tuvastatavad retikulaarrakud ja suured lümfotsüüdid kuid ei ole väikseid lümfotsüüte ja puuduvad Hassalli kehad. Köllikeri ja Hisi arvates formeerub elund epiteelist ja sarnaneb lümfisõlmega. Haugstedt arvas, et tüümus ilmneb inimesel 9.–10. nädalal. Philipp Friedrich Arnoldi (1842) kirjelduste kohaselt koosneb 8-nädalase inimloote ja lehmaloote tüümus hingamiselundite limaskestast ning asetseb hingetoruga koos ja sarnaneb sellega. Theodor von Bischoffi ("Entwicklungsgeschichte der Säugetiere und des Menschen", 1842, lk 288) ei veennud Arnoldi kirjeldus. Bischoff ei leidnud, et hingetoru ja kõri oleks tüümusega seotud, küll aga võis tüümus olla ühendatud kilpnäärmega. J. Simon (1845) uuris lahangutel sea ja härja tüümuseid ning leidis, et Arnoldi ja Bishcoffi tüümuse kirjeldused olid ebatäpsed. descensus thymi lümfoidkoe arengut mõjutavad rakud thymus secundus "Inimese füsioloogia ja anatoomia", 250:2011 Arne Lepp. "Inimese anatoomia, I osa. Liikumisaparaat, siseelundid", Tartu Ülikooli Kirjastus, lk 334, 2013, ISBN 978-9949-32-239-8. Thymus Development, veebiversioon (vaadatud 15.09.2014) (inglise keeles) R.K. Ajita, Th. Naranbabu Singh, Y. Ibochouba Singh, L. Chandramani Singh,An insight into the structure of the thymus in human foetus - a histological approach.[alaline kõdulink], J.Anat.Soc. India 55 (1), lk 52, 45-49 (2006), veebiversioon (vaadatud 16.01.2015)(inglise keeles) K. Vijaya Lakshmi, B. Narasinga Rao ja M. Pramila Padmini, HISTO-MORPHOGENESIS OF THYMUS IN HUMAN FOETUSES, International Journal of Basic and Applied Medical Sciences ISSN: 2277-2103, 2012, 2. väljaanne, (2) mai-august, lk 78-82/Lakshmi et al., veebiversioon (vaadatud 17.01.2015)(inglise keeles) Varga I, Pospisilova V, Jablonska-Mestanova V, Galfiova P, Polak S, The Thymus: picture review of human thymus prenatal development, Bratisl Lek Listy. 2011;112(7):368-76., veebiversioon (vaadatud 17.01.2015)(inglise keeles) Ivan Varga, Paulina Galfiova, Veronika Jablonska-Mestanova, Stefan Polak, Marian Adamkov, SOME ASPECTS OF EARLY DEVELOPMENT OF THE THYMUS: EMBRYOLOGICAL BASIS FOR ECTOPIC THYMUS AND THYMOPHARYNGEAL DUCT CYST, Early development of human thymus Rev Arg de Anat Clin; 2011, 3 (1): 22-31, veebiversioon (vaadatud 17.01.2015)(inglise keeles) Xu PX, Zheng W, Laclef C, Maire P, Maas RL, Peters H, Xu X., Eya1 is required for the morphogenesis of mammalian thymus, parathyroid and thyroid. Lühikokkuvõte., Development. juuli 2002;129(13):3033-44., veebiversioon (vaadatud 4.12.2014) (inglise keeles) Kenneth Murphy, Raif Geha, Luigi Notarangelo, Janeway’s Immunobiology 8 with Case Studies in Immunology 6, Garland Science, 8.trükk, Case 9, 2011, veebiversioon (vaadatud 15.09.2014) (inglise keeles) Liu C1, Ueno T, Kuse S, Saito F, Nitta T, Piali L, Nakano H, Kakiuchi T, Lipp M, Hollander GA, Takahama Y., The role of CCL21 in recruitment of T-precursor cells to fetal thymi. Lühikokkuvõte, Blood. 1. jaanuar 2005 ;105(1):31-9., veebiversioon (vaadatud 16.09.2014)(inglise keeles) T. Petteri Arstila ja Hanna Jarva, Human APECED; a Sick Thymus Syndrome?, Front Immunol. 2013; 4: 313., 7. oktoober 2013. doi: 10.3389/fimmu.2013.00313, PMCID: PMC3791424, veebiversioon (vaadatud 16.09.2014)(inglise keeles) "Meditsiinisõnastik", 142:2004. Roberto Kretschmer, M.D., Burhan Say, M.D., David Brown, M.D., ja Fred S. Rosen, M.D., Congenital Aplasia of the Thymus Gland (DiGeorge's Syndrome), N Engl J Med 1968; 279:1295-1301, 12. detsember 1968, DOI: 10.1056/NEJM196812122792401, veebiversioon (vaadatud 14.01.2015)(inglise keeles) ROBERT M. FREEDOM, M.D., FRED S. ROSEN, M.D., ja ALEXANDER S. NADAS, M.D., Congenital Cardiovascular Disease and Anomalies of the Third and Fourth Pharyngeal Pouch, veebiversioon (vaadatud 14.01.2015)(inglise keeles) UpToDate, Christine M Seroogy, MD, E Richard Stiehm, MD, Elizabeth TePas, MD, MS, DiGeorge syndrome: Epidemiology and pathogenesis, veebiversioon (vaadatud 14.01.2015)(inglise keeles) Christine M Seroogy, MD, E Richard Stiehm, MD, Elizabeth TePas, MD, MS, DiGeorge syndrome: Clinical features and diagnosis, veebiversioon (vaadatud 14.01.2015)(inglise keeles) J. HUBER, P. CHOLNOKY, ja H. E. ZOETHOUT, Congenital Aplasia of Parathyroid Glands and Thymus, Arch. Dis. Childh., 1967, 42, 190., veebiversioon (vaadatud 14.01.2015)(inglise keeles) Ghulam Khaleeq, Hakim A. Ali, Ali I. Musani, Clinical Features of Thymus Pathology, "Thymus Gland Pathology", 2008, lk 69-87, veebiversioon (vaadatud 4.10.2014)(inglise keeles) Said Fadi Yassin, MD; Jeffrey C Milliken, MD jt, Surgery of the Thymus Gland, veebiversioon (vaadatud 14.01.2015)(inglise keeles) J. BEARD, THE TRUE FUNCTION OF THE THYMUS, UNIVERSITY LECTURER IN COMPARATIVE EMBRYOLOGY, EDINBURGH, The Lancet, 21. jaanuar 1899, veebiversioon (vaadatud 12.09.2014)(inglise keeles) Ludwig Stieda, "Untersuchungen über die Entwickelung der Glandula Thymus, Glandula Thyreoidea und Glandula Carotica", Leipzig, (1881), veebiversioon (vaadatud 18.01.2015)(saksa keeles) The London Lancet: A Journal of British and Foreign Medical and Chemical ..., The Lancet, II. köide, lk 171 - 173, 1845, Google'i veebiversioon (vaadatud 18.01.2015)(inglise keeles) Sissekanne Terminologia Embryologica-s: E.5.11.3.1.8.0.2. Primordium thymi. Julie Gordon ja Nancy R. Manley, Mechanisms of thymus organogenesis and morphogenesis, Development 138, 3865-3878 (2011) doi:10.1242/dev.059998, veebiversioon (vaadatud 24.01.2015)(inglise keeles) Ludwig Stieda, "Untersuchungen über die Entwickelung der Glandula Thymus, Glandula Thyreoidea und Glandula Carotica", Albert von Kölliker'i taasesitatud embrüonaalse tüümuse kirjeldus lk 4 -5, Leipzig, (1881), veebiversioon (vaadatud 18.01.2015)(saksa keeles)