Hemofiilia

Hemofiilia ehk veritsustõbi (ladina keeles haemophilia) on ühe või mitme hüübimisfaktori kaasasündinud vaegusel või hüpofunktsioonil põhinev pärilik veritsushaiguste rühm. Hemofiilia on kaasasündinud pärilik vere hüübimise puudulikkus, mille tagajärjel ei teki veresoone vigastuse korral vere hüüvet ehk trombi, mis peataks verejooksu. Enamasti on hemofiilia pärilik, kuid vahel harva leitakse haigust põhjustavas geenis mõni täiesti uus defekt. Hemofiiliahaigel on verejooks keskmisest pikaajalisem, tekivad kergesti verevalumid ning tal on suurenenud risk liigese- ja ajusisesteks verejooksudeks. Eesti Haigekassas (2013) rakendatavas rahvusvaheliste haiguste klassifikatsioonisüsteemis RHK-10-s klassifitseeritakse autoimmuunsed veritsustõved alampeatükis "Koagulatsioonidefektid e hüübivuspuuded, purpur ja muud hemorraagilised seisundid", mida vajadusel täpsustatakse alamjaotistes: A-hemofiilia ehk klassikaline hemofiilia ([D66] VIII hüübimisfaktori pärilik puudulikkus) – VIII hüübimisfaktori puudulikkusest tingitud, X-kromosoomidega retsessiivselt päritav poistel avalduv veritsustõbi; B-hemofiilia ([D67] IX hüübimisfaktori pärilik puudulikkus) – IX hüübimisfaktori puudulikkusest tingitud, X-kromosoomidega retsessiivselt päritav poistel avalduv veritsustõbi; C-hemofiilia ([D68] pärilik XI hüübimisfaktori puudulikkus) – XI hüübimisfaktori puudulikkusest tingitud, autosoomidega päritav veritsustõbi (sooga mitteseotud) jt. Hemofiilia puhul on iseloomulikuks veritsuse esinemine kas ühel või mitmel meessoost inimesel suguvõsas. Diagnoosi täpsustamiseks määratakse vere hüübimisnäitajad: IX hüübimisfaktor, VIII hüübimisfaktor, trombotsüütide hulk, APTT (osaline tromboplastiini aeg), PT (protrombiini aeg), veritsusaeg, fibrinogeeni hulk. Kui veritsushaigus diagnoositakse perekonnas esmakordselt, on vajalikud mitmesugused hüübimissüsteemi uuringud. Kui on kindlaks tehtud, missuguse hüübimisfaktori aktiivsus on normist väiksem, siis diagnoositakse teistel pereliikmetel haigus juba kiiremini. Hemofiiliat põhjustavad mitmed erinevad mutatsioonid VIII, IX või XI hüübimisfaktori geenis. Raske hemofiilia korral on hüübimisfaktori aktiivsus väga väike (vähem kui 1%), keskmise hemofiilia korral 1–5% ja kerge hemofiilia korral 5–40% terve inimese hüübimisfaktori aktiivsusest . Hemofiiliale on iseloomulikud sisemised ja välimised verejooksud. Sõltuvalt haiguse raskusastmest on verejooksude esinemissagedus erinev. Raske hemofiilia põhjustab sagedasi verejookse, kuid kerge hemofiilia korral võib verehüübimisprobleem kaasneda ainult trauma või operatsiooni tagajärjel. Haigusega kaasneb haiguslik kalduvus verejooksude tekkeks, mis ei peatu ning seda põhjustab vere puudulik hüübimisprotsess. Hemofiiliale on iseloomulik verejooks liigestesse ja lihastesse, veritsus tekib mõne aja pärast peale kerget traumat või ka iseeneslikult. Verejooks liigesesse põhjustab valu ja liigese turset ning võib põhjustada püsivaid liigesekahjustusi. Haavad veritsevad kaua (nahavigastus, hamba eemaldamine, operatsioon). Sisemine verejooks soolde või kuseteedesse põhjustab vere eritumist väljaheitega või uriiniga. Eluohtlikud on ajusisesed verejooksud ja hingamisteede sulgust põhjustavad verejooksud. Raskemal juhul avaldub hemofiilia juba varases lapseeas, kergema vormi korral alles täiskasvanueas. Nagu enamik haiguse näitajaid, sõltub ka eluiga haiguse raskusest ja ravi kättesaadavusest. Inimestel, kellel on raske hemofiilia ja kes ei saa adekvaatset tänapäevast ravi, omavad oluliselt lühenenud eluiga ja tihti ei jõuta täiskasvanu ikka. Enne 1960. aastaid, kui tõhus ravi ei olnud veel kättesaadav, oli nende keskmine eluiga vaid 11 aastat. Tänapäeval on hemofiiliahaigete eluiga pikenenud ning adekvaatse ravi korral on enamikul haigetel võimalik elada täiskasvanuks ning osaleda aktiivselt igapäevaelus. Hemofiiliat põhjustavad mutatsioonid X-kromosoomis. Hemofiilia haigust põhjustavad mutatsioonid kahes erinevas lookuses. VIII hüübimisfaktori geen on Xq28 regioonis ja IX hüübimisfaktori geen Xq27 regioonis. Haigus päritakse X-liitelisel retsessiivsel teel. See tähendab, et mutatsiooniga hüübimisfaktori geeni omavatel naistel, nn kandjatel on 50% võimalus kanda geen üle igale tütrele (kandja) ning igale pojale (kes põeb hemofiiliat). X-kromosoomis olev geneetiline mutatsioon põhjustab vere hüübimisfaktori tootmises probleeme. Kuna hüübimisfaktor on seotud X-kromosoomiga (naistel on kaks X-kromosoomi, meestel üks X-kromosoom ja üks Y-kromosoom), haigestuvad poisslapsed, naisterahvad on haiguse edasikandjad. Naiste teine X-kromosoom sisaldab normaalset hüübimisfaktori geeni ning seetõttu ei lase haigusel avalduda, küll aga võib mõningatel juhtudel esineda kergem verehüübimishäire. Tõeliselt harvade geneetiliste mutatsioonide ja pärilike tegurite kokkulangemisel võib ka naine omada rasket verehüübimishäiret . Sõna "hemofiilia" kasutas selle haiguse kirjeldamisel esimesena Hopff 1828. aastal. Hemofiilia mõjutab inimesi kõikides etnilistes gruppides. Umbes 30% patsientidel, kellel on hemofiilia, pole peres varem hemofiiliat esinenud, mistõttu arvatakse, et haigust põhjustas spontaanse mutatsiooni hüübimisfaktori geenis.  Pikemalt artiklis vere hüübimine Vere hüübimine organismis on seotud paljude valkude ja ensüümidega, nii näiteks komplekteeritakse vere hüübimiseks vajalikke valke ka maksas. Vere hüübimisel toimub hüübimisvalkude järjest aktiveerimine veresoone vigastuse kohas, mille tulemusel kaasates koefaktorit ja aktiveerunud trombotsüüte tekib verehüüve ehk tromb. Vere hüübimiseks vajalikke valke nimetatakse hüübimisfaktoriteks, tähistatakse Rooma numbritega ning neid sünteesitakse peamiselt maksas . Hemofiilia raviks kasutatakse puuduoleva hüübimisfaktori asendamist. Kasutatakse inimese vereplasmast eraldatud VIII või IX hüübimisfaktori preparaate, mida manustatakse veeni. Manustamine toimub vastavalt vajadusele (verejooks on olemas või on kahtlus verejooksule) või profülaktiliselt verejooksu ennetamiseks. Profülaktilist manustamist 2–3 korda nädalas kasutatakse lastel verejooksude ennetamiseks. Nii A- kui ka B-hemofiilial on sõltuvalt hüübimisfaktori puudusest kolm raskusastet. Raske hemofiilia korral on hüübimisfaktori kontsentratsioon organismis alla 1%, mõõduka hemofiilia korral 1–5% ja kerge korral üle 5%. Vastavalt raskusastmele saab inimene ka vastavat ravi. Hemofiilia edasikandjad (nii hemofiiliat põdevad kui ka ühe geeni koopiaga inimesed) peavad teadma hemofiilia ravi võimalusi ja hoolduse olukorda, et arvestada, millega peab hemofiiliahaige hakkama saama. Hemofiiliahaigete ravi on mitmekülgne, hõlmates hematoloogi, pediaatri, ortopeedi, stomatoloogi, reumatoloogi, psühholoogi ja geneetiku tööd. Kõige olulisem on asendusteraapia, mis seisneb puuduva hüübimisfaktori manustamises. Puuduva hüübimisfaktori asendamiseks verejooksu korral süstitakse selle hüübimisfaktori kontsentraat veeni. Kaks-kolm korda nädalas saadakse puuduva hüübimisfaktoriga (VIII või IX) ravi, mida regulaarselt tehes väheneb spontaansete verejooksude ja liigesekahjustuste risk. Hemofiilia raskete vormide korral ja ka näiteks operatsioonide eelselt kasutatakse hüübimisfaktori manustamist profülaktiliselt, et vältida verejooksu teket. Hemofiiliat põhjustab mutatsioon hüübimisfaktorit kodeerivas geenis ning seetõttu on teadlastel olnud väga suur huvi leida sobiv geeniteraapia meetod selle kaasasündinud eluaegse haiguse ravimiseks . 2011. aastal teatasid Briti ja Ameerika uurijate meeskond eduka ravi avastamisest B-hemofiilia raviks, kasutades geeniteraapiat . Uurijad sisestasid hüübimisfaktor IX geeni adeno-assotsieerunud viirusvektorisse, mis süstiti veeni ning mis jõudis maksarakkudesse, kus IX hüübimisfaktorit toodetakse, ning mis jääb väljapoole kromosoome ja ei mõjuta teisi geene. Vältimaks keha kaitsereaktsiooni viirusevektori vastu, raviti patsiente steroididega, et pärssida nende immuunvastust. Ühest viirusvektori süstist piisas 4 haigele 6-st, et patsient hakkas tootma IX hüübimisfaktorit ning tema verejooksude sagedus vähenes ja ta vajas vähem asendusravi . Teadlased on esialgu keskendunud B-hemofiilia ravimisele, sest IX hüübimisfaktori geen on palju väiksem kui VIII hüübimisfaktori geen ja sellega on kergem töötada. Alternatiivsed ravimeetodid võivad kergendada valu, kuid verejooksu peatamiseks on vajalik siiski asendusravi, et asendada puuduolev hüübimisfaktor. Kuigi see pole tavapäraste ravimite asendus, näitavad esialgsed teaduslikud uuringud, et hüpnoos ja enesesisendus võivad olla tõhusad, et vähendada verejooksu ja lühendada selle kestust ja seega ka asendusravi sagedust. Maitsetaimed ja ravimtaimed, mis tugevdavad veresooni ja soodustavad veresoone kudede kokkutõmmet, võivad kaasa aidata vere hüübimisel, kuid täielikuks vere hüübimiseks on vajalik ikkagi puuduoleva hüübimisfaktori manustamine. Samas pole ametlikult heakskiidetud teaduslikke uuringuid, et toetada neid väiteid. Hemofiilia puhul peaks inimene hoiduma aspiriini ja teiste verd vedeldavate ravimite kasutamisest. Ettevaatlik tuleks olla ka K-vitamiini sisaldavate taimede ja vitamiinipreparaatidega, sest need võivad soovimatult mõjutada vere hüübimist. Hemofiiliat põdevale inimesele ei tohi teha lihasesiseseid süste, sest süsti kohta võib tekkida suur verejooks. Hemofiilia raviks kasutatava inimese vereplasmast eraldatud hüübimisfaktori kontsentraadiga võib olla risk üle kanda haigustekitajaid sh hepatiit B. Seetõttu peaks veritsustõbe põdevat inimest vaktsineerima B-hepatiidi vastu. Siiski on tänapäeval viirusinfektsioonirisk kõvasti vähenenud tänu vereplasma doonorite selektsioonile ja korralikule testimisele ning kontsentraadi tootmisprotsessis kasutatavatele viirusinaktivatsioonimeetoditele. Haiguse esinemisel perekonnas on võimalik haiguse kandjad geneetilise uuringu abil kindlaks teha. Eestis on 2016.a aasta andmetel 107 hemofiiliahaiget (97 hemofiilia A, 10 hemofiilia B), 96 von Willebrandi haiget ja 68 teiste verehüübimishäiretega haiget. Nendest 61% on vanuses 19–44 aastat ja 21% vanemad kui 45 aastat. Eestis elab 2013. aasta seisuga teadaolevalt veidi alla saja hemofiiliat põdeva inimese, kelle igapäevane toimetulek sõltub otseselt õigeaegse ravi kättesaadavusest. Nende hulgas on ka lapsi. Eesti on ainus riik Euroopas, kus hemofiiliahaigetel ei ole ligipääsu kaasaegsele ravile ehk rekombinantsete faktori preparaadile, mis võimaldaks hemofiiliahaigete riskivaba ravi. Eesti Hematoloogide Selts on selle lisamist Haigekassa raviteenuste nimekirja taotlenud alates 2009. aastast. Hüübimisfaktori preparaatide valmistamisel eraldatakse inimese doonorvere plasmast VIII või IX hüübimisfaktor. Kuna vereplasma võib sisaldada ka verega üle kantavaid viirusi jt haigustekitajaid, siis on väga oluline vereplasma kvaliteet ja kindlad nõuded vereplasma testimiseks enne hüübimisfaktorite tootmisprotsessi. Tänapäeval on kasutusel hüübimisfaktori preparaatide valmistamisel vähemalt kaks erinevat viirusinaktivatsiooniprotsessi, et tagada maksimaalne ravimi ohutus. Enne 1985. aastat polnud USA-s ühtegi seadust, mis oleksid kehtestanud inimvere plasmast valmistatavate veretoodete analüüse. Selle tagajärjel oli paljudel hemofiiliaga patsientidel, kes said testimata ja kontrollimata hüübimisfaktorit enne 1992. aastat, eriti suur oht nakatuda HIV-ga ja C-hepatiidi viirusega nende veretoodete kaudu. Arvatakse, et rohkem kui 50% hemofiilia populatsioonist ehk üle 10 000 inimese ainuüksi Ameerika Ühendriikides nakatus HIV viirusega kasutades hüübimisfkatori kontsentraate, mille valmistamisel oli kasutatud HIV viirusega nakatunud vereplasmat. Tänapäeval Eestis haigete raviks kasutatav ravim on toodetud inimeste doonorverest, kuid mille tootmisprotesse on täiendatud viirusinaktivatsioonimeetoditega, mis tähendab et on olemas risk ravi saades nakatuda vere kaudu leviva viiruse või haigustekitajaga (Creutzfeldti-Jakobi tõbi, hepatiit, HIV jt). Uudsemad on rekombinantsel meetodil valmistatud hüübimisfaktori preparaadid, kus VIII või IX hüübimisfaktor toodetakse koekultuuris rakkude poolt ning need on seetõttu ohutumad. Rekombinantse DNA meetodil toodetud preparaatidega ei ole vere kaudu levivate haigustekitajate ülekande probleeme, kui preparaat ei sisalda ühtegi vereplasmast fraktsioneeritud valku, sh albumiini, mida lisatakse sageli rekombinantsele hüübimisfaktorile stabilisaatorina. Tänapäevane raviviis ehk rekombinantne faktor ei põhine vereplasmal, mistõttu on see täiesti vaba vere kaudu levivatest patogeenidest. Patogeenidest vabaolek näitab, et ravim on praegusest plasmal põhinevast preparaadist oluliselt ohutum (ei kanna haigusi) ning ravimi tootmine ei sõltu elanikkonna (doonorite) tervisest. X-liitelise hemofiilia haiguse kõige kuulsamaks juhtumiks on Vene imperaatorliku perekonna haigusjuhtum 20. sajandi algusest. Tsaar Nikolai II-l ja tsaarinna Aleksandral oli neli tütart ja üks poeg. Poeg Aleksei põdes hemofiiliat ning haigust põhjustav geen oli üle kandunud põlvest põlve, alates Suurbritannia kuningannast Victoriast, kes oli selle kuninglikus perekonnas hemofiilia haigust põhjustava geeni esmakandja (B-hemofiilia). Aleksei hemofiilia tõi kaasa Grigori Rasputini tõusu. Rasputin oli ainuke, kes suutis leevendada Aleksei kannatusi ning tsaariperekond usaldas teda. Tänu sellele sai Rasputin sekkuda ka riigiasjadesse ja anda tsaarile nõu. Arvatakse, et kui Aleksei ei oleks põdenud hemofiiliat, siis Rasputin ei oleks omanud kunagi sellist mõju Vene poliitikas I maailmasõja ajal ja Romanovite võimulolek oleks kestnud kauem. Nikolai II ja ülejäänud Romanovite hoolitsemine Aleksei eest suunas tähelepanu sõjalt ja valitsemiselt kõrvale. Eesti Hemofiiliaühing omandatud hemofiilia von Willebrandi haigus vere hüübimine "Meditsiinisõnastik" 256:2004. "Hemofiilia". Terviseportaal Inimene.ee. Originaali arhiivikoopia seisuga 29. oktoober 2013. Vaadatud 28. september 2013. "Veritsushaigused". Tartu Ülikooli Kliinikum. Vaadatud 28. september 2013. "Severity of hemophilia". World Federation of Hemophilia. Originaali arhiivikoopia seisuga 24. jaanuar 2019. Heikki Aasaru (24.05.2013). "Uuritakse, miks ei saa hemofiiliahaiged Eestis tänapäevast ravi". ERR uudised. Vaadatud 28. september 2013. Robert A Zaiden (11.02.2013). "Hemophilia A". Medscape. Vaadatud 28. september 2013. Linda Raska (07.06.2010). "Veritsus, mis ei taha peatuda…". Tervis Pluss. Originaali arhiivikoopia seisuga 29.10.2013. Vaadatud 28. september 2013. Ain Heinaru. "Geneetika" , Tartu: Tartu Ülikooli Kirjastus, 2012. "The history of hemophilia". Canadian Hemophilia Society. Originaali arhiivikoopia seisuga 30. oktoober 2013. Vaadatud 28. september 2013. "Hemophilia". University of Maryland Medical Center. Vaadatud 28. september 2013. David Hewett-Emmett,THE EVOLUTIONARY RELATIONSHIPS OF THE ENZYMES INVOLVED IN BLOOD COAGULATION AND HEMOSTASIS, 0077-8923/81/0370-0511, 1981, NYAS, Vaadatud 28.11.2013) "Hemofiilia pärilikkus" (PDF). Eesti hemofiiliaühing. 2008. Originaali (PDF) arhiivikoopia seisuga 29. oktoober 2013. Vaadatud 28. september 2013. Michael Makris (2018). "Hemophilia gene therapy is effective and safe". Blood. Amit C. Nathwani, M.B., Ch.B., Ph.D., Ulreke M. Reiss, M.D., Edward G.D. Tuddenham, M.B., B.S., Cecilia Rosales, Ph.D., Pratima Chowdary, M.B., B.S., Jenny McIntosh, Ph.D., Marco Della Peruta, Ph.D., Elsa Lheriteau, Ph.D., Nishal Patel, F.R.C.P., F.R.C.Path., Deepak Raj, M.B., B.S., Ph.D., Anne Riddell, B.Sc., Jun Pie, B.S.N., Savita Rangarajan, M.B., B.S., David Bevan, M.B., B.S., Michael Recht, M.D., Yu-Min Shen, M.D., Kathleen G. Halka, M.D., Etiena Basner-Tschakarjan, M.D. Ph.D., Federico Mingozzi, Ph.D., Katherine A. High, M.D., James Allay, Ph.D., Mark A. Kay, M.D., Catherine Y.C. Ng, M.S., Junfang Zhou, M.D., Maria Cancio, M.D., Christopher L. Morton, B.S., John T. Gray, Ph.D., Deokumar Srivastava, Ph.D., Arthur W. Nienhuis, M.D., and Andrew M. Davidoff, M.D. Article (2011). "Long-Term Safety and Efficacy of Factor IX Gene Therapy in Hemophilia B". N Engl J Med.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Nicholas Wade (10.12.2011). "Treatment for Blood Disease Is Gene Therapy Landmark". The New York Times. Vaadatud 28. september 2013. http://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1690.pdf "In the matter of: Rhone-Poulenc Rorer incorparated, et al., Petitioners". Project Posner. 30.01.1995. Originaali arhiivikoopia seisuga 4.03.2016. Vaadatud 28. september 2013. Killu Kaare (06.05.2013). "Ravi peab olema kättesaadav ja nakatumisriski vaba". Eesti Hemofiiliaühing. Originaali arhiivikoopia seisuga 29.10.2013. Vaadatud 28. september 2013. Inna-Katrin Hein, DNA abil jõuti kuningliku vereneeduse jälile, 09. oktoober 2009, Postimees, Vaadarud 28.11.2013) Evgeny I. Rogaev, Anastasia P. Grigorenko,*, Gulnaz Faskhutdinova, Ellen L. W. Kittler, Yuri K. Moliaka (2009). "Genotype Analysis Identifies the Cause of the "Royal Disease". Science.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Robert Kinloch Massie. "Nicholas and Alexandra", Atheneum Books, 1967. M.Raabe,Hemophilia, 2008, Infobase Publishing, ISBN 978-0-7910-9648-2 Denise E. Sabatino, Timothy C. Nichols, Elizabeth Merricks, Dwight A. Bellinger, Roland W. Herzog, ja Paul E. Monahan, Animal Models of Hemophilia, Prog Mol Biol Transl Sci. 2012; 105: 151–209.