Tüümuse taandareng

Tüümuse taandarengu ehk tüümuse involutsiooni all peetakse immunoloogias silmas tüümusega sündinud loomadel valdavalt normaalset füsioloogilist protsessi, mille täpseid põhjuseid ja molekulaarseid mehhanisme ei tunta. Tüümuse involutsiooni võib olla kas tümotsüütide (apoptootiline protsess) või tüümuse epiteelirakkude (nakkuse ja raseduse indutseeritud involutsioon) vahendatud. Levinud on kaks teooriat : seda protsessi juhivad kas metaboolsed või immunoloogilised tegurid. Tüümuse involutsiooni madudel on vähe uuritud. Osade uurijate arvates sarnaneb madude tüümuse involutsioon sisalike tüümuse involutsiooniga – millel saab eristada tsüklilisi muutusi. Arvatakse, et suvetüümus on maksimummõõtmetega ja selles on palju rakke ja aktiivsust, talvetüümus aga atrofeerunud. J.A. Hammar eristas tüümuse involutsioonil kahte liiki: 'sattumuslikku' (akzidentelle) ja ealist involutsiooni. Tänapäeval eristatakse ealist involutsiooni, sh suguhormoonide poolt esile kutsutud ja altervatiivina ka adipotsüütide hõivest indutseeritud involutsiooni, nakkuse indutseeritud ja rasedusest tingitud ja stressi-vahendatud involutsiooni. Tüümuse normaalse involutsiooni korral muutub tüümuselund mõõtmetelt väiksemaks, sellega kaasnevad ka mitmed funktsionaalsed ja molekulaartasandi muutused – näiteks tümotsüütide populatsioonide kahanemine tüümuse koore ja tüümuse säsi alas, naiivsete CD4+ T rakkude vähenemine migreerumise tõttu perifeersetesse lümfoidelunditesse (naiivsete ehk aktiveerimata), proinflammatoorsete tsütokiinide nagu tüümuse IL-6 taseme tõus jm, mille täpseid mehhanisme ja tegureid seni veel ei tunta. Lapseeas koosneb elund tüümuse sagaratest, sagarikkudest ja folliikulitest (epiteliaalse ja lümfaatilise koe kombinatsioon), suguküpsuse saabudes tekivad aga sidekoeväädid ja tüümuse parenhüüm väheneb, täiskasvanueas on rohkelt rasvkoe laadset vahekude ja vähesed folliikulid. Samal ajal, 2. eluaastast (mõnede autorite arvates alates sünnist) kuni 10. eluaastani tüümusekude atrofeerub 3–5% aastas (I faas). II faasi ajal 10.–25. eluaastani toimub taandareng tüümuse adipotsüütide infiltreerumise läbi säsisse. III faasi ajal, mis kestab 25.–40. eluaastani, jätkub tüümuse taandareng (kuni 5% aastas) – adipotsüüdid vallutavad tüümuse koore. IV faasi, mis algab pärast 40. eluaastat ja kestab surmani, väheneb involutsiooni määr kuni 0,1% aastas. 50. eluaastaks moodustab elundi nii tüümuse perivaskulaarsete ruumide vahel oleva kui ka põhikoe massi rasv (80%) ja normaalse füsioloogia korral talitlevad koed läbivad ealisele taandarengule omase protsessi. Taandarengu kutsuvad esile mitmed suguhormoonid ja tüümuse hormoonid, kuid selles osalevad ka tsütokiinid. Tüümus on ka täiskasvanud inimesel võimeline lümfisüsteemi homöostaasi tugeva häirumise korral (nt elundite siirdamise järgselt) komplekteerima ja väljastama teatud komplekti T-rakke. Arvatakse, et tüümuse koed ja rakud peaksid elaval inimesel lakkama funktsioneerimast 120 aasta vanuselt. Arvatakse, et taandarenev tüümus, mida iseloomustavad tüümuse kudede kahanemine ja tüümuse rakkude funktsioonide muutumine, mis mõjutab nii nende paljunemist, apoptoosi, migratsiooni kui diferentseerumist jm, näitab lümfoid(-immuun)süsteemi vananemist. Suguhormoonide esile kutsutud tüümuse taandarengut kirjeldatakse kui tüümuse ealise involutsiooni liiki, millega seostatakse nii nais- (östrogeenid) kui ka meessuguhormoone (androgeenid) ja mida vahendavad tüümuse epiteelirakud. Tüümuse epiteelirakkude androgeeni/östrogeeni retseptorite ekspressiooni peetakse vajalikuks nii tüümuse arengul kui involutsioonil. On mitmeid loomkatselisi tõendeid selle kohta, et suguhormoonid mõjutavad tüümuse taandarengut, kuid on ka tõendeid selle kohta, et involutsioon ei ole otseselt nende hormoonide indutseeritud. Adipotsüütide infiltratsioonist tingitud tüümuse taandarengut kirjeldatakse kui tüümuse ealise involutsiooni alternatiivset mudelit, millega seostatakse adipotsüütide kuhjumist tüümusesse. Adipotsüütide vahendatud tüümuse involutsioon on tõenäoliselt mitmeteguriline. Tüümuse adipotsüüdid arenevad tüümuse fibroblastide arvelt ja kaovad ära ka mitmed positiivsed tegurid nagu SCF, FGF7, FGF10 ja VEGF. Tüümuse adipotsüüdid toodavad tüümust supresseerivaid faktoreid, nagu LIF, OSM, IL-6, suguhormoone ja steroide. Raseduse esile kutsutud tüümuse taandarengut on märgatud raseduse ajal, mil tüümuse rakupopulatsioon ajutiselt väheneb, tüümuse funktsioonid jäävad toimivaks ning ulatuslikku apoptoosi pole täheldatud. Arvatakse, et siin on tegu tüümuse epiteelirakkude ja hormoonisignaalidega – suguhormoonidele lisaks ka gonadotropiini-vabastajahormoon (GnRH). Tüümus on väga dünaamiline elund ja reageerib mitmetele patogeenidega nakatumisele akuutse involutsiooniga. Selle protsessi täpseid mehhanisme ei tunta; arvatakse, et selle võivad esile kutsuda nii tüümuse epitealirakud kui ka tümotsüütide suurem suremine. Stressi-vahendatud tüümuse involutsiooni hulka arvatakse mitmetest teguritest põhjustatud tüümuse involutsioon (atroopia), milles osalevad tümotsüüdid ja mille tulemusel muutub tüümus 'ebanormaalseks'. Seda võivad põhjustada stress, nälgimine, põletik ja vähk ja alatoitumus. Siin esineb sugulist diformismi, hinnanguliselt esineb naistel vähem viirus-, bakteri- ja seennakkusi kui meestel. Naistel aga on suurem risk haigestuda sellistesse autoimmuunhaigustesse nagu polüskleroos, reumatoidartriit ja süsteemne erütematoosne luupus. Glükokortikoidide terapeutiline manustamine võib, tümotsüütide apoptoosi põhjustamise läbi, tüümuse involutsiooni esile kutsuda. Heinrich Klose, "Chirurgie der Thymusdrüse", Frankfurt Maini ääres, Verlag von Ferdinand Enke in Stuttgart, lk 16, 1912, OpenLibrary raamatu veebiversioon (vaadatud 21.01.2015)(saksa keeles) Prof. M.S.Maslov, "Lastehaiguse. Õpik". Eesti Riiklik Kirjastus, Tallinn, lk 371, 1957. Corrado Lavini, Cesar A. Moran, Uliano Morandi, Rudolf Schoenhuber, Thymus Gland Pathology: Clinical, Diagnostic and Therapeutic Features, Corrado Lavini,1. Peatükk: The thymus from antiquity to the Present Day: the History of a Mysterious Gland, lk 17, Springer – Verlag Italia, 2008, Google'i raamatu veebiversioon (vaadatud 13.09.2014)(inglise keeles) K.Anastasiadis, C. Ratnatunga, "The Thymus Gland: Diagnosis and Surgical Management", Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2007, 2. peatükk, "Changes with aging", lk 9, Google'i raamatu veebiversioon (vaadatud 14.09.2014)(inglise keeles) Bodey B, Bodey B Jr, Siegel SE, Kaiser HE., Involution of the mammalian thymus, one of the leading regulators of aging. Lühikokkuvõte., In Vivo. september-oktoober 1997 ;11(5):421-40., veebiversioon (vaadatud 18.10.2014)(inglise keeles) Danielle Aw ja Donald B. Palmer, The Origin and Implication of Thymic Involution, Aging Dis. oktoober 2011; 2(5): 437–443., PMCID: PMC3295077, veebiversioon (vaadatud 18.10.2014)(inglise keeles) James Dooley, Adrian Liston, Molecular control over thymic involution: From cytokines and microRNA to aging and adipose tissue, European Journal of Immunology, 42. väljaanne, nr 5, lk 1073–1079, 26. aprill 2012, DOI: 10.1002/eji.201142305, © 2012 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, veebiversioon (vaadatud 15.03.2015)(inglise keeles) M. RAICA, ANCA MARIA CÎMPEAN, SVETLANA ENCICĂ, R. CORNEA, Involution of the thymus: a possible diagnostic pitfall, Romanian Journal of Morphology and Embryology, 2007, 48(2):101–106 Heather E. Lynch, Gabrielle L. Goldberg, [...], ja Gregory D. Sempows, Thymic involution and immune reconstitution, Trends Immunol. juuli 2009 ; 30(7): 366–373. doi: 10.1016/j.it.2009.04.003, PMCID: PMC2750859, NIHMSID: NIHMS135048 Danielle Aw ja Donald B. Palmer, The Origin and Implication of Thymic Involution, Aging Dis. oktoober 2011 ; 2(5): 437–443. Jingang Gui, Lisa Maria Mustachio, [...], ja Ruth W. Craig, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3375084/ Thymus Size and Age-related Thymic Involution: Early Programming, Sexual Dimorphism, Progenitors and Stroma, Aging Dis. juuni 2012; 3(3): 280–290. PMCID: PMC3375084