MikroRNA-203

MikroRNA-203 (miRNA-203, miR-203, microRNA-203) on lühike mitte-kodeeriv RNA molekul. MikroRNAde ülesanne on teiste geenide ekspressiooni reguleerimine. Neil on selleks peamiselt kaks mehhanismi – märklaudgeeni mRNA translatsiooni maha surumine ning kompleksis valguga Argonaut võivad mikroRNAd ka vastava märklaudgeeni mRNA lagundada. MikroRNA-203 on nahaspetsiifiline ehk seda ekspresseeritakse tugevalt vaid keratinotsüütides. Keratinotsüüdid on põhiline rakutüüp epidermises. On leitud, et mikroRNA-203 on nahas üle 100 korra kõrgema ekspressioonitasemega kui üheski teises elundis. Veidi kõrgem on vastava mikroRNA tase ka elundites, kus esineb lameepiteeli, mis annab alust arvata, et mikroRNA-203 on seotud lameepiteeli kujunemisega. Kuna mikroRNA-203 on ainult naha keratinotsüütides, siis on põhjust eeldada, et sellel mikroRNAl on suur roll erinevates keratinotsüütide funktsioonides. MikroRNA-203 gradient eristab prolifereeruvatest eellasrakkudest lõplikult diferentseeruvad rakud ehk basaalsetes rakkudes on mikroRNA-203 tase madal, kuid mida rohkem rakud diferentseeruvad, seda kõrgemale mikroRNA-203 tase jõuab. Normaalsetes tingimustes suurendab mikroRNA-203 epidermi diferentseerumist, vähendab prolifereerumist ja soodustab rakutsüklist väljumist. Nagu paljude teiste mikroRNAde puhul, on ka mikroRNA-203 ekspressiooni deregulatsioon seotud mitmete haigusnähtudega, nt psoriaas, reumatoidartriit ja vähi teke. MikroRNAd on lühikesed (20–22 nt) endogeensed mittekodeerivad RNA molekulid, mis reguleerivad neile vastavate märklaudgeenide mRNAde taset paardudes mRNA 3’ UTR-ga. See omakorda mõjutab mRNA stabiilsust, vaigistamist või degradeerumist. MikroRNAd on olulised regulaatorid enamikus rakuprotsessides, näiteks prolifereerumises, arengus, diferentseerumises ja apoptoosis. MikroRNAde geenid võivad olla teiste geenide sees (nt intronites) ning ka geenide vahel. RNA polümeraasid transkribeerivad mikroRNAde geenidelt pri-miRNAsid. Seejärel algavad post-transkriptsioonilised modifitseerimised: pri-miRNAsid töötlevad raku tuumas Drosha ja DGCR8, mille tagajärjel tekib 70–100 nt pikkune pre-miRNA; Eksportiin-5 transpordib pre-miRNA tuumast välja; Dicer lõikab pre-miRNA 18–25 nt pikkuseks kaheahelaliseks mikroRNAks. Juhtiv ahel pannakse RNA-indutseeritud vaigistamise kompleksi (RNA-induced silencing complex; RISC) ning seejärel on mikroRNA valmis oma märklaudgeeni mRNAga paarduma. Teine ahel, mida kirjapanduna märgitakse tärniga, tavaliselt lagundatakse. Sonkoly jt näitasid, et mikroRNA-203 endogeenne ekspressioon allub epiteelirakkudes proteiini kinaasi C rajale. Nad näitasid, et c-Jun surub mikroRNA-203 ekspressiooni alla, samas kui AP-1 transkriptsioonifaktorite kompleksi liige JUNB tõstab mikroRNA-203 taset. Kasvufaktorid (nt epidermaalse kasvu faktor) võivad samuti mikroRNA-203 ekspressiooni alla suruda. Lisaks on leitud, et mikroRNA-203 ekspressioon allub galectin-7-le, mis on beetagalaktosiide siduv valk ning samuti seotud keratinotsüütide diferentseerumisega. Galectin-7 soodustab diferentseerumist läbi JNK-mikroRNA-203-p63 signaaliraja. Täpsemalt – galectin-7 on seotud JNK-ga (c-Jun N-terminaalne kinaas, c-Jun N-terminal kinase) kaitstes seda ubikvitineerimise ja lagundamise eest. Kõrgem JNK tase aga aktiveerib mikroRNA-203 ekspresseerimise. MikroRNA-203 on ka väga oluline naha morfogeneesis. Seda mikroRNA-d on võimalik tuvastada ka loote nahas. Inimese mikroRNA-203 ilmub naha arengus hiljem võrreldes hiire ortoloogiga. Naha arengus on mikroRNA-203 ja tema märklaua p63 vahel kindlad seosed ja tasakaal. Ka SOCS3 on naha arengus oluline. Psoriaatilistes laikudes on mikroRNA-203 tase kõrge. Bracke jt on näidanud, et mitmete põletikku soodustavate tsütokiinide kombinatsioonid (interleukiin (IL)-1a, IL-17A, IL-6 ja tuumori nekroosi faktor (TNF)-α) võivad mikroRNA-203 ekspressiooni indutseerida. Sellest tulenevalt on SOCS3 (suppressor of cytokine signaling 3) tase, vastupidi, madal. SOCS3 on aga inhibiitor STAT3-le. STAT3 on transkriptsioonifaktor, mis aktiveerub tsütokiini IL-6 mõjul. Kui SOCS3 tase on madal ning see ei inhibeeri piisavalt STAT3, infiltreeruvad immuunrakud nahka ning tekivadki psoriaatilised laigud. Stanczyk jt näitasid, et reumatoidartriidi sünoviaalsetes fibroblastides on mikroRNA-203 ekspressiooni tase kõrgem kui osteoartriidi sünoviaalsetes fibroblastides või tervete doonorite fibroblastides. MikroRNA-203 sunnitud üleekspressioon tõi kaasa MMP-1 ja IL-6 märkimisväärselt tõusnud tasemed. Seega võib öelda, et mikroRNA-203 ekspressiooni taseme tõus võib viia läbi NF-kappaB raja suurenenud MMP-1 ja IL-6 sekretsioonini. Need aga põhjustavad reumatoidartriiti. Kuna väga paljudes artiklites, mis on keskendunud kasvajatele, on näidatud mikroRNA-203 taseme muutust, võib väita, et mikroRNA-203 korrektne hulk on oluline vähi tekke ja arengu vältimiseks. Wellner jt näitasid, et mikroRNA-203 ja mikroRNA-200 perekonda kuuluvate epiteeli diferentseerumist soodustavate liikmete ekspressiooni surub alla ZEB1. Nad pakkusid välja, et ZEB1 seob epiteliaal-mesenhümaalse transitsiooni ning tüvirakkude säilimise selle abil, et ta surub alla tüvirakkude säilimist inhibeerivate mikroRNAde ekspressiooni. Seega soodustab ZEB1 mobiilsete migreeruvate tüvirakkude teket. Sonkoly jt näitasid hiire basaalrakk-kartsinoomi mudeli peal, et Hedgehog signaaliraja aktivatsioon võib viia mikroRNA-203 taseme languseni. Samuti näitasid nad, et mikroRNA-203 ekspressiooni surub mitmetes vähivormides alla c-Jun üleekspressioon. C-Jun on proto-onkogeen, mis on väga paljudest kasvajatüüpides dereguleeritud. Ka basaalrakk-kartsinoomis on c-jun üleekspressiooni kirjeldatud ning samas vähivormis on mikroRNA-203 üks tugevamini allasurutud mikroRNAsid. McKenna jt näitasid, et mikroRNA-203 ekspressioon sõltub p53-st ja nad seletasid, miks inimese papilloomiviirus 16 valgu E6 ekspressiooni tõttu on keratinotsüütide proliferatsiooni ning diferentseerumise tasakaal ja DNA kahjustuste vastused paigast ära. On leitud, et mikroRNA-203 tase on pankrease adenokartsinoomis kõrgem võrreldes kroonilise pankreatiidi ja normaalse pankreasega. Samas aga ei leitud seost mikroRNA-203 ekspressiooni ja pankrease adenokartsinoomi kliinilis-patoloogiliste faktoritega. MikroRNAde märklaudgeenid on need geenid, mille pealt toodetud mRNAdega vastav mikroRNA seondub ning selle interaktsiooni tagajärjel vähendatakse märklaudgeeni mRNA taset ning ekspressiooni. Kindlasti on mikroRNA-203 mitmeid märklaudu, siin on toodud valik. Normaalsetes tingimustes suurendab mikroRNA-203 epidermise diferentseerumist, vähendab prolifereerumist ja soodustab rakutsüklist väljumist. Seda teeb ta TP63 ekspressiooni mahasurumise kaudu. TP63 on oluline epiteeli tüvirakkude säilitamisel. TP63 mikroRNA-203 konserveerunud märklaud ning seeläbi reguleerib mikroRNA-203 proliferatsiooni ja diferentseerumise tasakaalu. MikroRNA-203 üheks konserveerunud märklauaks on SOCS3 (suppressor of cytokine signaling 3). See valk on seotud nii põletikuliste protsessidega kui ka keratinotsüütide proliferatsiooni ning diferentseerumisega. On näidatud, et psoriaatilistes laikudes on mikroRNA-203 tase kõrge ning seetõttu SOCS3 tase, vastupidi, madal. SOCS3 on aga inhibiitor STAT3-le. STAT3 on transkriptsioonifaktor, mis aktiveerub tsütokiini IL-6 mõjul. Kui SOCS3 tase on madal ning see ei inhibeeri piisavalt STAT3, infiltreeruvad immuunrakud nahka ning tekivadki psoriaatilised laigud. In silico analüüsid annavad alust arvata, et hiire PLAA (fosfolipaas A2 aktiveeriv valk, phospholipase A2 activating protein) geenil on 5 mikroRNA-203 poolt reguleeritud saiti PLAA mRNA 3' UTR osas. Seega võib eeldada, et ka PLAA on mikroRNA-203 märklaud. D. P. Bartel (2013). "MicroRNA Target Recognition and Regulatory Functions". DOI:10.1016/j.cell.2009.01.002. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend) D. P. Bartel (2004). "MicroRNAs Genomics, Biogenesis, Mechanism, and Function". DOI:10.1016/S0092-8674(04)00045-5. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend) E. Sonkoly, T. Wei, P. C. J. Janson, A. Sääf, L. Lundeberg, M. Tengvall-Linder, G. Norstedt, H. Alenius, B. Homey, A. Scheynius, M. Ståhle ja A. Pivarcsi (2007). "MicroRNAs: Novel Regulators Involved in the Pathogenesis of Psoriasis?". DOI:10.1371/journal.pone.0000610. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) R. Yi, M. N. Poy, M. Stoffel ja E. Fuchs (2008). "A skin microRNA promotes differentiation by repressing 'stemness'". DOI:10.1038/nature06642. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) J. Stanczyk, C. Ospelt, E. Karouzakis, A. Filer, K. Raza, C. Kolling, R. Gay, C. D. Buckley, P. P. Tak, S. Gay ja D. Kyburz (2011). "Altered expression of microRNA-203 in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts and its role in fibroblast activation". {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend); eiran teksti "10.1002/art.30115" (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) N. Ikenaga, K. Ohuchida, K. Mizumoto, J. Yu, T. Kayashima, H. Sakai, H. Fujita, K. Nakata ja M. Tanaka (2010). "MicroRNA-203 Expression as a New Prognostic Marker of Pancreatic Adenocarcinoma". DOI:10.1245/s10434-010-1188-8. PMID 2065264210.1038/nature06642. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend); kontrolli parameetri |pmid= väärtust (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) E. Bostjancic, D. Glavac (2008). "Importance of microRNAs in skin morphogenesis and diseases". PMID 18853072. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend) L. Guo ja Z. Lu (2010). "The Fate of miRNA* Strand through Evolutionary Analysis: Implication for Degradation As Merely Carrier Strand or Potential Regulatory Molecule?". DOI:10.1371/journal.pone.0011387. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend) E. Sonkoly, T. Wei, E. Pavez Loriè, H. Suzuki, M. Kato, H. Törmä, M. Ståhle, A. Pivarcsi (2010). "Protein kinase C-dependent upregulation of miR-203 induces the differentiation of human keratinocytes". DOI:10.1038/jid.2009.294. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) H.-L. Chen, P.-C. Chiang, C.-H. Lo, Y.-H. Lo, D. K. Hsu, H.-Y. Chen ja F.-T. Liu (2016). "Galectin-7 regulates keratinocyte proliferation and differentiation through JNK-miR-203-p63 signaling". DOI:10.1038/JID.2015.366. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) T. Wei, K. Orfanidis, N. Xu, P. Janson, M. Ståhle, A. Pivarcsi ja E. Sonkoly (2010). "The expression of microRNA-203 during human skin morphogenesis". DOI:10.1111/j.1600-0625.2010.01118.x. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) S. Bracke, E. Desmet, S. Guerrero-Aspizua, S. G. Tjabringa, J. Schalkwijk, M. Van Gele, M. Carretero ja J. Lambert (2013). "Identifying targets for topical RNAi therapeutics in psoriasis: assessment of a new in vitro psoriasis model". DOI:10.1007/s00403-013-1379-9. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) B. A. Croker, D. L. Krebs, J. G. Zhang, S. Wormald, T. A. Willson, E. G. Stanley, L. Robb, C. J. Greenhalgh, I. Förster, B. E. Clausen, N. A. Nicola, D. Metcalf, D. J. Hilton, A. W. Roberts ja W. S. Alexander (2003). "SOCS3 negatively regulates IL-6 signaling in vivo". DOI:10.1038/ni931. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) U. Wellner, J. Schubert, U. C. Burk, O. Schmalhofer, F. Zhu, A. Sonntag, B. Waldvogel, C. Vannier, D. Darling, A. zur Hausen, V. G. Brunton, J. Morton, O. Sansom, J. Schüler, M. P. Stemmler, C. Herzberger, U. Hopt, T. Keck, S. Brabletz, T. Brabletz (2009). "The EMT-activator ZEB1 promotes tumorigenicity by repressing stemness-inhibiting microRNAs". DOI:10.1038/ncb1998. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) E. Sonkoly, J. Lovén, N. Xu, F. Meisgen, T. Wei, P. Brodin, V. Jaks, M. Kasper, T. Shimokawa, M. Harada, J. Heilborn, M. A. Hedblad, A. Hippe, D. Grandér, B. Homey, P. G. Zaphiropoulos, M. Arsenian-Henriksson, M. Ståhle and A. Pivarcsi1 (2012). "MicroRNA-203 functions as a tumor suppressor in basal cell carcinoma". DOI:10.1038/oncsis.2012.3. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) D. J. McKenna, S. S. McDade, D. Patel, D. J. McCance (2010). "MicroRNA 203 expression in keratinocytes is dependent on regulation of p53 levels by E6". DOI:10.1128/JVI.00703-10. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Y. Sun, X.-Q. Li, P. Sahbaie, X.-Y. Shi, W.-W. Li, D.-Y. Liang ja J. D. Clark (2012). "miR-203 Regulates Nociceptive Sensitization after Incision by Controlling Phospholipase A2 Activating Protein Expression". DOI:10.1097/ALN.0b013e31826571aa. {{cite journal}}: viitemall journal nõuab parameetrit |journal= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)