Een-reaktsioon

Een-reaktsioon (mõnedes allikates Alder-een-reaktsioon) on keemiline reaktsioon, mille käigus liidab alkeen allüülse vesinikuga (een) ühendit, mis sisaldab kordset sidet (enofiil). Tulemusena moodustab alkeen, mille kaksikside on allüülses asendis. See on rühma ülekannega peritsükline reaktsioon mis, tavaliselt nõuab väga aktiveeritud substraati ja/või kõrget temperatuuri. Samas võib see reaktsioon toimuda mitmesuguste funktsionaalsete rühmadega ja ei ole eriti selektiivne eeni või enofiili suhtes. Lisaks on olemas mitmeid Lewise happeid, mis katalüüsivad eeni reaktsiooni ning võimaldavad saada suuremad saagised ja selektiivsused madalamal temperatuuril. Een-reaktsiooni abil on võimalik suhteliselt kergesti moodustada C-C side, mis teeb selle reaktsiooni oluliseks vahendiks mitmete keeruliste ja looduslike molekulide sünteesis. Eenid on π-sidemetega molekulid, mis sisaldavad vähemalt üht aktiivset vesinikku allüülses, propagüülses või α-positsioonis. π-side eenis võib olla väga erinevates vormides; sobivad alkeensed, alküünsed, aromaatsed ja süsinik-heteroaatomi kaksiksidemed. Enofiilid on π-sidemetega molekulid. Võimalikud enofiilid sisaldavad süsinik-süsinik korduvsidemed (alkeenid, alküünid, areenid), süsinik-hetero aatom korduvsidemed (C=O kabonüül-een-reaktsiooni korral, C=N, C=S, C≡P), hetro-hetro korduvad sidemed (N=N, O=O, Si=Si, N=O, S=O), kumuleenid (N=S=O, N=S=N, C=C=O, C=C=S, SO2) ja laetud π süsteemid (C=N+, C=S+, C≡O+, C≡N+). Tugevatel enofiilidel on kaksiksideme juures elektronegatiivne rühm, mis väheneb π-sideme madalama vaba orbitali (LUMO) energiat. Pea piir-orbitaalide interaktsioon een-reaktsioonis toimub eeni kõrgema täidetud orbitaali (HOMO) ja enofiili madalama vaba orbitaali (LUMO) vahel (joonis 2). Eeni HOMO moodustavad vinüüli siduv pi-orbitaal ja allüülse vesiniku C-H siduv orbitaal. Üldiselt, kõikidel süsinik-een-reaktsioonidel on suur aktivatsioonibarjäär, propeeni ja eteeni korral umbes 33 kcal/mol (arvutatud M06-2X/def2-TZVPP teooria tasemel). Siiski, kui enofiil muutub polaarsemaks (asendades eteni formaldehüüdiga), tema LUMO amplituud suureneb C juures, võimaldades parem C-C ja halvema H-O orbitaalide ülekattumist. Need muutused vähendavad reaktsiooni barjääri 14,7 kcal/mol-ni (M06-2X/def2-TZVPP), kui S asendab O enofiilis. Uurides arvutuslikult aktivatsioonibarjääre, Fernandez ja kaastöötajad leidsid, et barjäär enofiilide jaoks alaneb reas H2C=CH2 > H2C=NH > H2C=CH(COOCH3) > H2C=O > H2C=PH > H2C=S. 6-lülilist üleminekuolekut on leitud ka eksperimentaalselt. Lewise hapetega katalüüsitud karbonüül-een-reaktsioonide uuring, nagu alumiiniumiga katalüüsitud glükosaat-een-protsess (joonis 3), andis uurijatele idee, et mõnel een-reaktsioonil võib eksisteerida ka toolisarnast üleminekuolekut. Selle mudeli abil on võimalik visualiseerida 1,3-aksiaalsed ja 1,2-ekvatoriaalsed tõukumised ja täpsemalt ennustada rektsioonide stereokeemiat. Kui kooskõlaline mehhanism on geomeetriliselt ebasoodne, termaalne een rektsioon võib toimuda biradikaalse tee kaudu. Teiseks võimaluseks on vaba-radikaalne protsess, mis võib toimuda kui reaktsioonisegus on radikaalide initsiaatorid. Näiteks, tsüklopenteeni ja tsüklohekseeni reaktsioonid dietüülse azodikarboksülaadiga võivad olla katalüüsitud vaba radikaalide initsiaatoridega. Nagu on näha joonisel 4, sammsammuline tee on eelistatud selle tõttu, et tsüklopenteenil ja tsüklohekseenil on raskusi optimaalse geomeetria saavutumisega ja nende radikaalid on hästi stabiliseeritud. Eeni liitumise orientatsioon sõltub osalaengute stabilisatsioonist üleminekuolekus. Suurima kaaluga stereoisomeer hakkab tekkima sellest üleminekuolekust, milles osalaengud on kõige paremini stabiliseeritud eeni ja enofiili orientatsioonidega. Intramolekulaarsed eeni reaktsioonid toimuvad tüüpiliselt paremini, kuna nendega kaasnevad entroopia muutused on vähem negatiivsed. Seega, nad toimuvad tihti ka lihtsamate enofiilide korral, nagu mitte-aktiveeritud alkeenid ja alküünid. Suur regio- ja sterioselektiivsus, mis on sellistes reaktsioonides saavutatav, pakub suurt huvi keeruliste bioloogiliste tsükliliste süsteemide sünteesil. Sõltuvalt molekuli osast eeni ja enofiili vahel, Oppolzer klassifitseeris intramolekulaarsed een-reaktsioonid (sõltumata nende katalüsaatorist) kolmeks tüübiks, ja Sinder lisas neljanda reaktsioonitüübi (joonis 6). Nendes reaktsioonides ülekattumine eeni ja enofiili vahel sõltub suuresti komponendide geomeetriast. Termilistel een-reaktsioonidel on mitu puudust: vajadus suurte temperatuuride järele ja mõnede kõrvalreaktsioonide oht – nagu polümerisatsioon või isomerisatsioon. Kuna enofiilid on elektronpuudulikud, siis nende komplekseerumine Lewise happega katalüüsib een-reaktsiooni (vaata joonis 7). Alumiiniumi halogeniidid on tuntud ja lihtsad elektronpaari aktseptorid; nad võimaldavad läbi viia mitmeid een-reaktsioonid pehmemates tingimustes. Kuna Lewise hape võib otseselt seostuda karbonüülse hapnikuga, siis on enofiilide jaoks välja töötatud mitmeid C=O-sidet sisaldavaid alküülalumiiniumkatalüsaatoreid. Näiteks, Me2AlCl katalüüsib sellised een-reaktsioone, milles osalevad α, β-küllastamata karbonüülsed ühendid või mõned teised alifaatsed ja aromaatsed aldehüüdid. Selle katalüüsi põhjus seisneb selles, et eeni ja Me2AlCl kompleks võib edasi reageerida, tekitades metaani ja alumiinium-alkoksiidi, mis võivad põhjustada prooton-katalüüsitud isomeriseeriseerimise vältimist (joonis 8). Seni kuni alküülrühma nukleofiilsus ei põhjusta kõrvalreaktsiooni, on katalüütilised Lewise happe kogused piisavad mitmete een-reaktsioonide läbiviimiseks. Sellest hoolimata võib Lewise happe kogus suurtes piirides varieeruda, kuna see sõltub suuresti eeni ja enofiili suhtelisest aluselisusest. Kõige paremad solvendid katalüüsitud een-reaktsioonide jaoks on tavaliselt haloalkaanid; polaarsed solvendid nagu eetrid üldiselt ei sobi, kuna nad komplekseerivad Lewise happe ja muudavad katalüsaatori passiivseks. Nagu on näha joonisel 9, Lewise happega katalüüsitud een-reaktsioonid võivad toimuda kooskõlalise mehhanismi kaudu, mil on polaarne üleminekuolek, või sammsammulise mehhanismi kaudu, läbi tsvitterioonse intermediaadi. Nii een, enofiil kui ka katalüsaator võivad mõjutada reaktsiooni tee valiku. Tavaliselt, mida reaktiivsem een- ja enofiil-Lewise happe kompleks on, seda suurema tõenäosusega hakkab reaktsioon toimuma samm-sammult. Kaasaegne katalüüsitud een-reaktsioonide uuring on suunatud selliste katalüsaatorite väljatöötamisele, mis võimaldaksid stereoselektiivset C-C sideme moodustamist. Mikami teatas kiraalse titaanikompleksi (joonis 10) kasutamisest asümmeetrilises een-reaktsioonis glüoksülaatse estriga. Katalüsaator on valmistatud reaktsioonisegus (i-PrO)2TiX2-st ja optiliselt puhtalt bifenoolist. Meetod võimaldab sünteesida kõrge puhtusega α-hüdroksüestreid – ühendeid, millel on suur bioloogiline ja sünteetiline tähtsus (joonis 10). Corey ja kaastöötajad pakkusid ennatlikku üleminekuolekut selle reaktsiooni jaoks (joonis 11), eeldades, et reaktsioon on ekstoremiline. Nende mudel pakub, et aldehüüd seondub (R)-BINOL-TiX2 kiraalse katalüsaatoriga, moodustades pentakoordineeritud Ti kompleksi. Aldehüüdne vesinik seostab stereoelektrooniliselt kõige kättesaadavama hapniku vaba elektronpaariga BINOL ligandil. Sellises struktuuris een võib liita ainult aldehüüdse rühma ülaosale, kuna aldehüüdi alus on kaitstud suure orgaanilise ligandiga. See efektide kombinatsioon võimaldab nähtava konfiguratsiooniga produkti moodustamist. Evans ja kaastöötajad töötasid välja uut tüüpi enantioselektiivse Cu(II) katalüsaatori, mille juurde substraadid liituvad kahe karbonüülse rühma abil. Mõnes reaktsioonis annab see katalüsaator suured saagised, näiteks etüül glüoksülaadi een-reaktsioon mitmete aktiveerimata olefiinidega. Joonis 12 näitab kolme katalüsaatorit, mis olid kõige efektiivsemad. Teine katalüsaator on eriti huvitav, kuna ta on stabiilne ja teda on võimalik säilitada määramatult kaua aega. Alder, K.; Pascher, F; Schmitz, A. (1943). Ber. dtsch. chem. Ges 76: 27. Mikami, K.; Shimizu, M. (1992). Chem. Rev. 92: 1021. Snider, B. B. (1980). Acc. Chem. Res. 13: 426. Paderes, G. D.; Jorgensen, W. L. (1992). J. Org. Chem. 57: 1904 Inagaki, S.; Fujimoto, H; Fukui, K. J. (1976). J. Am. Chem. Soc. 41: 4693. Fernandez, I.; Bickelhaupt, F. M. (2011). Journal of Computational Chemistry ASAP. Stephenson, L. M.; Mattern, D. L. (1976). J. Org. Chem. 41: 3614. Hoffmann, H. M. R. (1969). Angew. Chem. Int. Ed. 8: 556. Thaler, W. A.; Franzus, B. J. (1964). J. Org. Chem. 29: 2226. Oppolzer, W.; Snieckus, V. (1978). Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17: 476. Mikami, K.; Terada, M.; Takeshi, N. (1990). J. Am. Chem. Soc. 112: 3949. Corey, E.J.; Barnes-Seeman, D.; Lee, T. W.; Goodman, S. N. (1997). Tetrahedron Letters 37: 6513. Evans, D.A.; Tregay, S. W.; Burgey C. S.; Paras, N. A.; Vojkovsky, T. (2000). J. Am. Chem. Soc. 122: 7936.