Beetalaktaamid

Beetalaktaam (β-Lactam) on neljaosaline laktaam (tsükliline amiid) , mis koosneb kolmest süsinikuaatomist ja ühest lämmastikuaatomist. Beetalaktaam on saanud nimetuse selle järgi, et selles asuva nelja-aatomilise tsükli beetaasendis olev süsinik on asendunud lämmastikuaatomiga. Tuntuim beetalaktaam on beetalaktaamne antibiootikum penitsilliin ning kõige lihtsama ehitusega beetalaktaam on 2-asetidinoon. Esimese sünteetilise beetalaktaami valmistas 1907. aastal saksa keemik Hermann Staudinger, kes lisaks beetalaktaamile isoleeris samal aastal Karlsruhe Tehnikaülikooli abiprofessorina veel muidki orgaanilisi ühendeid. Sünteetilise beetalaktaami valmistamiseks kasutas ta aniliinist ja bensaldehüüdist valmistatud Schiffi aluse ja difenüülketeeni vahelist reaktsiooni [2+2] tsüklilise ühendi loomiseks : Beetalaktaamiline tsükkel esineb mitmetes antibiootikumides. Tuntumad beetalaktaamsed antibiootikumid on penitsilliinid, tsefalosporiinid, karbapeneemid ja monobaktaamid. Peaaegu kõik eelpool nimetatud antibiootikumid toimivad sel põhimõttel, et need tõkestavad rakuseina bakterilist biosünteesi. Beetalaktaamset tsüklit sisaldavad antibiootikumid mõjuvad bakteritele surmavalt, kuigi on ka erandeid. Sellist bakteri käitumist nimetatakse antibiootikumiresistentsuseks. Beetalaktaamide jaoks on suurimad erinevused grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite vahel rakuseinal oleva peptidoglükaani kihi paksus, erinevused penitsilliini pimestavate valkude ja organismi vahel ning beetalaktaami suutlikkus tungida lipopolsahhariidi kihti, mis asub membraani välimisel seinal. Paljud gramnegatiivsed bakterid on looduslikult resistentsed osa beetalaktaamide suhtes, kuna beetalaktaam ei suuda membraani välimises seinas asuva lipopolüsahhariidi kihti sisse tungida . Tuntumad beetalaktaamsed ühendid on beetalaktaamsed antibiootikumid, mis kuuluvad antibiootikumide hulka, milles esineb beetalaktaamne tsükkel. Penitsilliinid (kasutatakse ka lühendeid PCN või pen) kuuluvad nende antibiootikumide klassi, mida saadakse Penicillium'i seentest. Penitsilliine jaotatakse nende olemuse alusel kuude gruppi, nagu näiteks: penitsilliin G (esimene kliiniliselt puhastatud beetalaktaam), penitsilliin V (suurema stabiilsusega hapete suhtes ja suulisel manustamisel aktiivne), prokaiinbensüülpenitsilliin ja bensatiinbensüülpenitsilliin. Ajalooliselt on penitsilliinidel ülisuur tähtsus, kuna tänu nende olemasolule oli võimalik ravida paljusid tol ajal veel ravimatuid haigusi, näiteks süüfilist. Ka tänapäeval kasutatakse penitsilliine mitmesuguste bakteriaalsetest infektsioonidest põhjustatud haiguste ravimiseks. Penitsilliin G-d peetakse üheks parimaks antibiootikumiks grampositiivsete (välja arvatud stafülokoki ja enterokoki) ning osa gramnegatiivsete bakterite põhjustatud haiguste raviks. Tsefalosporiinid kuuluvad antibiootikumide klassi, mida saadakse Cephalosporium'i seentest. Tsefalosporiinid jaotatakse omakorda klassifikatsiooni järgi nelja põlvkonda. Esimesse põlvkonda kuulub tsefasoliin, mis on tugevatoimeline grampositiivsete bakterite, kuid nõrk gramnegatiivsete bakterite vastu. Teise põlvkonda kuulub tsefuroksiim, millel on võrreldes esimese põlvkonna tsefalosporiidiga mõnevõrra suurem toime gramnegatiivsete bakterite vastu. Kolmandasse põlvkonda kuuluvad tseftriaksoon, tsefotaksiim ja tseftasdiim, mille kõigi toime on grampositiivsete bakterite suhtes nõrgem kui esimesel põlvkonnal, kuid gramnegatiivsete bakterite suhtes on nende toime tugevam. Neljandasse põlvkonda kuulub tsefepiim, mis on kõige tugevama toimega nii gramnegatiivsete bakterite kui ka grampositiivsete bakterite suhtes . Monobaktaamid (näiteks astreonaam) on beetalaktaamsed ühendid, milles beetalaktaamne tuum on iseseisev ning ei ole ühendatud mõne muu ringiga. Nende beetalaktaamsete ühendite toime avaldub ainult gramnegatiivsete bakterite suhtes. Karbapeneemid on beetalaktaamsed antibiootikumid, mis on aktiivsed nii grampositiivsete kui ka gramnegatiivsete bakterite suhtes. Tänu tsüklis oleva tsentri olemasolule on beetalaktaamid suure reageerimisvõimega, kui on tagatud hüdrolüüsi tingimused. Tsenter on veelgi suurenenud tänu teise ring liitumisele, mis esineb enamikus beetalaktaamsetes antibiootikumides. See on tingitud beetalaktaamis oleva amiidi omadustest, mida on vähendatud planaarse süsteemi läbi. Ideaalse amiidi lämmastikuaatom on sp2-hübridiseeritud selle resonantsi tõttu ja sp2-hübridiseeritud aatomitel esineb kolmnurkne tasapinnaline sideme geomeetria. Tsükli tsenter mõjutab lämmastikuaatomit püramiidi sideme geomeetria suunas ja amiidsideme resonants väheneb, muutes karbonüüli ketooniga sarnasemaks. Nobeli auhinna laureaat Robert Woodward on püramiidse struktuuri kirjeldamiseks kasutanud parameetrit h – see on kolmnurkne püramiid, mille tipuks on lämmastikuaatom ja aluseks kolm lämmastikuga külgnevat aatomit. h kirjeldab veel beetalaktaami sideme tugevust madalamate numbritega, mida väiksem on h väärtus, seda tasapinnalisem ja ideaalse amiidiga sarnasem on beetalaktaam, olles tugevam ja vähem reaktsioonivõimeline . Monobaktaamide parameeter h on vahemikus 0,05–0,10 ongströmit (Å). Tsefeemidel on h väärtused 0,20–0,25 Å. Penaamide h väärtused on vahemikus 0,40–0,50 Å, samas aga karbapeneemide ja klavaamide h väärtused on 0,50–0,60 Å, kusjuures need on hüdrolüüsi korral ka kõige reaktsioonivõimelisemad beetalaktaamid . Beetalaktaamid on klassifitseeritud vastavalt nende tuuma tsükli struktuurile. Beetalaktaamid, mis on ühendunud küllastunud viielülilise tsüklilise liitega: beetalaktaame, mis sisaldavad tiasolidiini tsüklit, nimetatakse penaamideks. Penaamid kuuluvad beetalaktaamsete antibiootikumide rühma. Tiasoolidiin on viieliikmeline tsükkel, milles on üks on väävliaatom ja ülejäänud neli on süsinikuaatomid; beetalaktaame, mis sisaldavad pürrolidiini tsüklit, nimetatakse karbapenaamideks. Karbapenaamidele on lisaks orgaaniline ühed, mis koosneb tsüklilisest sekundaarsest amiinist, mida nimetatakse ka küllastunud heterotsükliks; beetalaktaame, milles on ühendunud oksasolidiini tsüklid, nimetatakse oksapenaamideks või klavaamideks. Oksapenaamid või klavaamid sarnanevad oma molekulilt penaamiga, kuid selles on väävliaatomi asemel hapnikuaatom. Beetalaktaamid, mis on ühendunud küllastumata viielülilise tsüklilise liitega: beetalaktaame, mis sisaldavad 2,3-dihüdro-1H-pürrooli tsüklit, nimetatakse karbapeneemideks; beetalaktaame, mis sisaldavad 2,3-dihüdrotiasooli tsüklit, nimetatakse peneemideks. Peneemid sarnanevad struktuurilt karbapeneemidega, kuid peneemidel on väävliaatomi asemel veel üks süsinikuaatom. Beetalaktaamid, mis on ühendunud küllastumata kuuelülilise tsüklilise liitega: beetalaktaame, mis sisaldavad 3,6-dihüdro-2H-1,3-tiasiini tsüklit, nimetatakse tsefeemideks; beetalaktaame, mis sisaldavad 1,2,3,4-tetrahüdropüridiini tsüklit, nimetatakse karbatsefeemideks; beetalaktaame, mis sisaldavad 3,6-dihüdro-2H-1,3-oksasiini tsüklit, nimetatakse kalvaamtsefeemideks. Beetalaktaame, mis ei ole ühendunud mõne muu tsükliga, nimetatakse monobaktaamideks. Ainuke müügil olev monobaktaamne antibiootikum on astreonaam. Monobaktaamide kõrvaltoime võib avalduda nii nahalööbena kui ka kõrvalekaldena maksa talitluses. Beetalaktaamide nummerdamine algab penaamide ja tsefeemide puhul väävli asukohast ning see asukoht on alati beetasüsiniku kõrval beetalaktaamses tsüklis. Seejärel liigutakse mööda ringi päripäeva edasi, kuni jõutakse taas beetasüsinikuni beetalaktaamses tsüklis, misjärel jätkub nummerdamine vastupäeva ümber beetalaktaamse tsükli, et nummerdada ülejäänud süsinikud. Gilchrist T. Heterocyclic Chemistry, Harlow: Longman Scientific, 1987 | isbn = 0-582-01421-2. Tidwell, Thomas T. (2008). "Hugo (Ugo) Schiff, Schiff Bases, and a Century of β-Lactam Synthesis" (Angewandte Chemie International). 47. Vaadatud 1016. {{netiviide}}: kontrolli kuupäeva väärtust: |Kasutatud= (juhend) Wang, Jian; MacNeil, James D.; Kay, Jack F. Chemical analysis of antibiotic residues in food, 10–18, 2011. Woodward, R.B. Penems and related substances, 1980. Nangia, A.; Biradha, K.; Desiraju, G.R. Correlation of biological activity in β-lactam anitbiotics with Woodward and Cohen structural parameters: A Cambridge database study, 1996. Dalhoff, A.; Janjic, N.; Echols, R. Redefining penems, 2006.