Sihtmärkravi

Sihtmärkravi (ka sihtmärgistatud ravi; ingl k targeted therapy) on onkoteraapia alaliik, kus kasutatakse kindlatele vähi progressiooni toetavatele bioloogilistele sihtmärkidele suunatud aktiivsust blokeerivaid aineid. Bioloogilisteks sihtmärkideks ehk molekulaarseteks märklaudadeks on seejuures kas ensüümid või retseptorid, mis: on vähkkasvajas ise anomaalselt kõrge tasemega (geenide tasemel amplifitseerunud), on vähkkasvajas ise aktiveerivalt muteerunud (ingl k gain-of-function mutation), osalevad signaaliradades, kus on aktiveerivalt muteerunud mõni teine signaalirajas ees- või tagapool asuv valk või osalevad signaaliradades, kus on inaktiveerivalt muteerunud (ingl k loss-of-function mutation) mõni teine valk, mis käitub tervetes rakkudes vähi mahasurujana (ingl k tumor suppressor). Sihtmärkravimiteks võivad olla nii väikese molekulmassiga, suhteliselt hüdrofoobsed molekulid kui ka suure molekulmassiga (150 kDa suurusjärgus) valgud – monoklonaalsed antikehad. Sihtmärkravi laiema definitsiooni puhul liigitatakse mõiste alla ka immuunravi ja hormoonravi, kuna needki on seotud väga konkreetsete molekulide sihtimisega: Immuunravi puhul sihitakse selliseid molekule (nt PD-1 või PD-L1), mis vähi korral vaigistavad immuunsüsteemi rakkude võimet vähki ära tunda ja hävitada. Hormoonravi puhul sihitakse enamasti kehaomaste hormoonide (näiteks östrogeenid, androgeenid) retseptoreid ja hormoone tootvaid ensüüme (näiteks aromataas), kuna nende signaalirajad on anomaalselt võimendunud näiteks munasarja-, eesnäärme- ja rinnavähis. Näiteks on retseptorit CD20 sihtivat antikeha rituksimaabi (kasutatakse mitte-Hodgkini lümfoomi ravis) teaduskirjanduses liigitatud nii immuunravi kui ka sihtmärkravi alla. Samuti on erinevalt määratletud tamoksifeeni (kasutatakse östrogeeni retseptori-positiivse rinnavähi ravis), mis võib östrogeeni retseptori modulaatorina liigituda kas hormoonravi või sihtmärkravi alla. Kitsama määratluse alusel arvestatakse immuunravi ja hormoonravi onkoteraapias siiski omaette klassidena ning sihtmärkravi molekulaarseteks märklaudadeks peetakse ainult selliseid valke, mis ei ole otseselt seotud immuunsüsteemi ega endokriinsete näärmete töö regulatsiooniga. Tänapäeval on kombeks mõneti vastandada sihtmärkravi ja keemiaravi. Viimane keskendub küll vähile iseloomulike mehhanismide nõrgestamisele (nt kiirenenud rakutsükkel, muundunud DNA parandusmehhanismid, vajadus tsütoskeleti suure dünaamilisuse järele, ainevahetuse sõltuvus folaadist jms), kuid põhimõtteliselt on tegemist pigem justnimelt mehhanismide kui konkreetsete sihtmärkidega ning väga sarnased mehhanismid eksisteerivad ka tervetes rakkudes. Kuni sihtmärkravi polnud veel kujunenud onkoteraapia omaette klassiks, võis aga teaduskirjanduses kohata ka kemoteraapia laiemat määratlust: sünteetilisi keemilisi aineid kasutav onkoteraapia liik – ehk siis põhimõtteliselt võiksid selle alla kuuluda ka väikese molekulmassiga ained, mida tänapäeval tunneme siiski sihtmärkravimitena. Samas on mõningate ravimite puhul täpne liigitus ebaselge ka tänapäeval – näiteks saab proteasoomi inhibiitorit bortesomiibi (kasutatakse mantelrakulise lümfoomi ravis) vaadelda nii keemia- kui ka sihtmärkravimina. Antikeha-ravimi konjugaadid (ingl k antibody-drug conjugates) ongi aga vaadeldavad kemoteraapia ja sihtmärkteraapia kombinatsioonina. Näiteks trastusumaabderukstekaan (kasutatakse HER2-positiivse rinnavähi ravis) koosneb antikehast trastusumaabist, mille sihtmärgiks vähis üle-ekspresseerunud proteiinkinaas ErbB2 ehk HER2, ja keemiaravimist derukstekaanist, mis käitub topoisomeraasi I inhibiitorina. Nagu kõikidele onkoteraapiatele, on ka sihtmärkravile omased teatud kõrvaltoimed, millest mõned on konkreetse ravimi spetsiifilised (näiteks võivad osad sihtmärkravimid põhjustada veresuhkru taseme tõusu, samad teised hoopis langust). Kõrvaltoimed võivad tuleneda nii ravimist endast kui ka sellest ainevahetuse tulemusena tekkinud ainetest (metaboliitidest); mõned kõrvaltoimed võivad olla tingitud ravimi seostumisest soovimatutele sihtmärkidele, mõned aga tingitud ravimi otsesest toimemehhanismist (näiteks vereloomega seotud proteiinkinaaside inhibeerimisel hematoloogilistes vähkkasvajates). Kuna mitme sihtmärkravimi kombineerimisel kasvab kõrvaltoimete arv veelgi (ravimid võivad näiteks hakata mõjutama ka üksteise lagundamist organismis), siis onkoteraapias kasutatakse harva sihtmärkravimite segusid – kuigi kliinilised uuringud selles osas jätkuvad (näiteks MEK-raja ja Akt-raja koosinhibeerimine valgu KRAS aktiveerivate mutatsioonide korral pankreasevähis). Esineb ka erandeid – näiteks kasutatakse MEK inhibiitorit trametiniibi kombinatsioonis BRAF inhibiitori dabrafeniibiga nii melanoomi kui ka mitteväikerakse kopsuvähi ravis, kui kasvajates esineb BRAF aktiveeriv mutatsioon. Samas kasutatakse sihtmärkravi mõnikord koos keemiaraviga (nt EGFR-vastase antikeha panitumumaabi ja FOLFOX-skeemi keemiaravi kombinatsioon kolorektaalvähi puhul) või ka hormoonraviga (nt PI3K inhibiitori alpelisiibi ja östrogeeni retseptori antagonisti fulvestrandi kombinatsioon PI3K aktiveerivate mutatsioonide korral rinnavähi puhul). Suur osa sihtmärkravi molekulaarsetest märklaudadest on ensüümid proteiinkinaasid. Vastavalt sellele, millise aminohappejäägi fosforüülimist valksubstraadis proteiinkinaas katalüüsib, liigitatakse proteiinkinaasid türosiinkinaasideks ja seriin/treoniinkinaasideks. Türosiinkinaasid jagunevad omakorda retseptor-türosiinkinaasideks (need läbivad raku plasmamembraani ning omavad nii rakuvälist osa kui ka rakusisest osa) ja mitte-retseptor-türosiinkinaasideks. Nii mitte-retseptor-türosiinkinaasid kui ka seriin/treoniinkinaasid on rakusisesed ning nende inhibeerimiseks peab ravim ise läbima raku plasmamembraani – sellised sihtmärkravimid on suhteliselt väikese molekulmassiga (alla 600 g/mol) ja suhteliselt hüdrofoobsed (oktanool-vesi jaotuskoefitsienti iseloomustav näitaja AZlogD optimaalselt vahemikus 1–5, olenevalt ka ühendi molekulmassist) sünteetilised ained. Samas retseptor-türosiinkinaaside rakuvälist osa (nt mitmete kasvufaktorite retseptorite korral) võivad sihtida ka terapeutilised antikehad, mis on suured polaarsed bioloogilise päritoluga (st elusrakkude abiga toodetud) ravimid. Allpool on loetletud näited konkreetsetest sihtmärkidest ja vastavatest sihtmärkravimitest: Märkused: BCR-ABL on teatud tüüpi translokatsiooni (nn Philadelphia kromosoom) tulemusena tekkinud fusioon geenidest BCR ja ABL1 (Abelsoni türosiinkinaas) CDK4/6 ehk tsükliinisõltuvad proteiinkinaasid 4 ja 6 BRAF V600E on seriin/treoniin-kinaas B-raf, millel esineb 600. valiinijäägi mutatsioon glutamaadijäägiks mTORC1 ehk imetajates esinev rapamütsiini sihtmärkkompleks, tüüp 1 PI3KCA ehk fosfoinositiid-3-kinaasi kinaasi katalüütiline alaühik Tuntud ravimisihtmärgid on teisedki ensüümid ja retseptorid, näiteks: DNA parandusmehhanismides osalev polü-(ADP-riboos)-polümeraas ehk PARP. Selle inhibiitoreid (nt olapariib) kasutatakse selliste kasvajate ravis, kus on inaktiveeruvalt muteerunud vähki mahasuruvat valku kodeeriv BRCA1 või BRCA2 geen. Programmeeritud rakusurmas osalev B-raku lümfoomi valk 2 ehk Bcl-2. Selle inhibiitoreid (nt venetoklaks) kasutatakse selliste kasvajate ravis, kus on inaktiveeruvalt muteerunud või „kustunud“ (nt 17. kromosoomi osalise deletsiooni tulemusena) vähki mahasuruvat valku kodeeriv TP53 geen. Epigeneetiliste modifikatsioonide eest vastutavad ensüümid, mille puhul on täheldatud korrelatsiooni kasvajas leiduva ensüümi taseme ja patsientide lühema elulemuse vahel – sh DNA metüültransferaaside ehk DNMT ja histoonide deatsetülaaside ehk HDAC perekondade liikmed. Onkogeenne GTPaas KRAS (nimetus tuleneb lühendist „Kirsteni roti sarkoom“), mille puhul esinevad mitmetes vähkkasvajates aktiveerivad mutatsioonid. Nendest on hetkel olemas sihtmärkravi ainult G12C mutatsiooni jaoks (valgu 12. glütsiinijäägi mutatsioon tsüsteiiniks), mille puhul kasutatakse inhibiitorit sotorasiibi. Morfogeeni Hedgehog retseptor Smoothened (valkude nimetused tulenevad äädikakärbeste baasuuringutes ilmnenud fenotüüpidest). Kuigi Hedgehogi rada on evolutsiooni käigus olnud oluline pigem embrüogeneesis, esineb selle anomaalne aktiveerumine ka mitmetes vähkkasvajates, nt naha basalioomis. Hedgehogi raja aktiveerivate mutatsioonide korral kasutatakse sihtmärkravimina retseptori antagoniste, nt vismodegiibi. Sihtmärkravi puhul tuleb eristada ravimi selektiivsuse kitsamat ja laiemat mõistet. Ühelt poolt on väga oluline ravimi võime tabada organismis just ettenähtud molekulaarset märklauda ning luua võimalikult vähe vastastikmõjusid kõrvalsihtmärkidega, eriti sellistega, mille inhibeerimine on teadaolevalt seotud ravimite kõrge toksilisusega. Viimaste hulka kuuluvad näiteks tsütokroom P450 perekonna ensüümid. Teiselt poolt võib sihtmärkravimi võime inhibeerida korraga mitut ensüümi, mille anomaalselt kõrge tase või aktiivsus on seotud vähiga, osutuda teatud olukordades koguni eeliseks teraapia seisukohalt. Kuigi klassikaline ravimiarendus sihtmärkteraapia jaoks keskendub seni pigem kitsa toimeprofiiliga ühenditele, on paaril viimasel aastakümnel pööratud tähelepanu ka mitmik-sihtmärkteraapia (ingl k multitarget therapy) olulisusele. Konkreetse näitena laiema toimeprofiiliga sihtmärkravimist võib tuua imatiniibi, mida algselt arendati kõrgselektiivse BCR-Abl inhibiitorina; hilisemad uuringud on aga näidanud, et imatiniibi efektiivsus kroonilise müeloidse leukeemia ravis on tingitud ka teiste türosiinkinaaside, sh KIT ja PDGFR (liistakutest pärineva kasvufaktori retseptor) tabamisest. Samas on olemas ka inhibiitorid, mida on teadlikult arendatud mitmele sihtmärgile suunatud ravimitena – näiteks sorafeniib ja pasopaniib. Sorafeniibi sihtmärkideks on lisaks VEGFR perekonna kinaasidele ka türosiinkinaasid PDGFR, KIT ja FLT3 ning seriin/treoniinkinaas BRAF. Pasopaniibi sihtmärkideks on samuti VEGFR ja PDGFR perekonna liikmed ning KIT. Võrreldes sihtmärkravi arengu algaastatega on viimastel aastakümnetel muutunud suhtumine ka pöördumatute ehk kovalentselt seonduvate ensüümiinhibiitorite arendusse. Algselt keskenduti sihtmärkravimite arendamisel vaid pöörduvalt seonduvate inhibiitoritele, kuivõrd arvati, et kovalentsete inhibiitorite kõrgem reaktiivsus tingib ühendi reageerimist paljude kõrvalsihtmärkidega, millega kaasneb ravimi suur toksilisus. Hiljem on aga püütud arendada ka väiksema reaktiivsusega pöördumatuid inhibiitoreid, kus kovalentne side sihtmärgi nukleofiilse rühma (enamasti tsüsteiinijäägi tiool) ja ravimi elektrofiilse funktsionaalrühma vahel tekib ainult tingimustes, kus ravim seondub sihtmärgile kõigepealt mittekovalentselt ning viibib sihtmärgiga kompleksis suhteliselt pikka aega. 2021. aasta märtsi seisuga oli Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) kiitnud heaks kokku 7 pöördumatu inhibiitori kasutamise, mille hulka kuuluvad näiteks ka eespool mainitud ibrutiniib ja sotorasiib. Arvestades asjaolu, et tolleks hetkeks oli FDA heakskiitu saanud kokku 62 väikese molekulmassiga, proteiinkinaasidele suunatud inhibiitorit (neist 55 onkoteraapiaks), on kovalentsete inhibiitorite osakaal üsna märkimisväärne. Nagu iga onkoteraapialiigi puhul, võib vähkkasvajal tekkida resistentsus ka sihtmärkravi suhtes. Vähkkasvajate geneetilise ebastabiilsuse tõttu võib kasvaja sees leiduda mõnevõrra erineva geneetilise komplektiga vähirakke. Resistentsus tuleneb ühest või mitmest molekulaarsest mehhanismist, mis võimaldab vähkkasvaja rakkude teatud populatsioonil ellu jääda ning hiljem hakata taas vohama. Üheks selliseks mehhanismiks on ravimi molekulaarset märklauda kodeeriva geeni mutatsioon (või täiendav mutatsioon), mille tulemusena ei ole uus valgumolekul enam ravimile tundlik. Näiteks imatiniibiga ravitud kroonilise müeloidse leukeemia patsientide ABL1 geenis tekib suhteliselt sageli mutatsioon, mille tulemusena muutuvad kodeeritava valgumolekuli Abl1 aminohappejäägid Tyr253 või Glu255. Kuna imatiniib ei suuda muteerunud valguga enam efektiivselt seostuda, toimub haiguse retsidiveerumine (taasägenemine). Selle vastu on arendatud Abl1 teisi inhibiitoreid: näiteks nn teise põlvkonna inhibiitorid nilotiniib ja dasatiniib suudavad seostuda muteerunud Tyr253 või Glu255 aminohappejääkidega Abl1 molekuliga. Samas ei ole esimese ega teise põlvkonna Abl1 inhibiitorid efektiivsed juhul, kui mutatsiooni tulemusena muutub hoopis valgu aminohappejääk Thr315 – sel juhul tuleb kasutada ravis juba Abl1 kolmanda põlvkonna inhibiitorit ponatiniibi. Mõnel juhul ei takista valgu tasemel avalduv (uus) mutatsioon ravimil valguga otseselt vastastikmõjusid loomast, kuid mutatsiooni tulemusena muutub tugevamaks hoopis mõne ravimiga konkureeriva kehasisese molekuli seostumine. Näiteks esinevad mitte-väikerakse kopsuvähiga patsientidel sageli algselt EGFR aktiveerivad mutatsioonid nagu Leu858Arg (valgumolekuli tasandil), mis mõjutavad türosiinkinaasi dimeriseerumist ja aktiveerumist – selliseid EGFR vorme suudavad efektiivselt inhibeerida näiteks gefitiniib või erlotiniib. Neid ravimeid kasutava teraapia järel võib aga tekkida EGFR geenis uus mutatsioon, Thr790Met. Selle tulemusena suureneb türosiinkinaasi afiinsus adenosiitrifosfaadi (ATP) suhtes ning kõrge rakusisese ATP kontsentratsiooni tõttu toimub ikkagi ATP-ga konkureerivate ravimite efektiivsuse langus. Seepärast on EGFR inhibiitorite edasises arenduses keskendutud pöördumatult seonduvatele inhibiitoritele: kui kovalentne side proteiinkinaasi ja ravimi vahel on tekkinud, ei konkureeri ATP enam ravimiga. Näiteks EGFR kolmanda põlvkonna inhibiitor osimertiniib loob kovalentse sideme EGFR 797. tsüsteiinijäägiga. Samas juhul, kui kasvajas toimub EGFR edasine muteerumine viisil, kus valgu 797. tsüsteiinijääk asendub muu aminohappejäägiga, muutub ka osimertiniib ebaefektiivseks. Vähi resistentsus sihtmärkravimite võib olla tingitud ka n-ö kaudsetest (st molekulaarse märklauaga mitteseotud) põhjustest. Näiteks võivad anomaalselt aktiveeruda teised samas signaalirajas n-ö allpool tegutsevad ensüümid või siis alternatiivsed signaalirajad, mis vastutavad kasvajate ellujäämise eest. Võrreldes keemia- või kiiritusraviga, on sihtmärkravi suhteliselt uudne lähenemine onkoteraapias. Sihtmärkravimite laiema definitsiooni kohaselt olid esimesteks sihtmärkravimiteks tamoksifeen (võeti kasutusele östrogeeni retseptori-positiivse rinnavähi ravis 1977. aastal) ja rituksimaab (võeti kasutusele CD20-positiivse mitte-Hodgkini lümfoomi ravis 1997. aastal). Nendele järgnesid trastusumaab (võeti kasutusele HER2-positiivse rinnavähi ravis 1998. aastal) ning imatiniib (võeti kasutusele Philadelphia kromosoomiga kroonilise müeloidse leukeemia ravis 2001. aastal), mis kuuluvad juba ka sihtmärkravi kitsama definitsiooni alla. Sihtmärkravi areng sai aga hoogustuda alles siis, kui järjestati inimese genoom ning said võimalikuks eri vähkkasvajatele omaste mutatsioonide uuringud. Sihtmärkravi kasutuselevõtt käib käsikäes personaalmeditsiini arenguga. 2023. aasta seisuga on teatud vähkkasvajate tüüpide puhul kindlaks tehtud tüüpilised mutatsioonid, mis põhjustavad vähi teket või aitavad kaasa selle arengule – nt BRCA1/2 inaktiveerivad mutatsioonid rinna- ja munasarjavähis, BRAF aktiveerivad mutatsioonid melanoomis, HER2 anomaalselt kõrge tase rinnavähis või Philadelphia kromosoomist tingitud BCR-Abl konstrukti teke kroonilise müeloidse leukeemia korral. Neid markereid analüüsitakse DNA või valgu tasemel individuaalselt ning markeri olemasolu korral määratakse patsiendile sobiv sihtmärkravi üsna kohe pärast vähidiagnoosi panekut, n-ö esimese liini ravina. Teistel juhtudel võib patsient hakata saama sihtmärkravi siis, kui eelnevad onkoteraapia lähenemised on oma efektiivsust ammendanud. Selleks, et saada teada, milline sihtmärkravi sellisele patsiendile sobib, tuleb kõigepealt teha patsiendi kasvajast võetud biopsias või patsiendi veres leiduva DNA laiem (multigeenne) analüüs. Selleks kasutatakse tänapäeval nn järgmise põlvkonna sekveneerimise tehnikaid, ingl k next-generation sequencing ehk NGS; kliinilises kasutuses olevad NGS-paneelid võimaldavad saada infot sadade geeni mutatsioonide kohta ning on olemas ka fokuseeritud paneelid konkreetsete vähkkasvajate tüüpide geenimuutuste analüüsiks. Analüüsi tulemusena selgunud mutatsioonide profiili alusel saab raviarst määrata patsiendile sobivat ravi. Alates 2010-te aastate keskpaigast hakati kliinikutes üle maailma looma ka nn molekulaarseid kasvajakonsiiliume (ingl k molecular tumor board) – erinevate erialade ekspertidest koosnevaid rühmi, mis aitavad tõlgendada NGS analüüsi järel selgunud keerulisemaid juhtumeid. Eestis loodi nn molekulaarse onkogeneetika nõukoda 2020. aasta oktoobris. Uute sihtmärkravimite arendus ja kasutuselevõtt on pidevalt toimuv protsess: näiteks 2023. aasta veebruarikuu seisuga on kaugelearenenud HER2-negatiivse rinnavähi ravis edukust näitamas proteiinkinaasi Akt inhibiitor kapivasertiib (Astra Zeneca), mille katsetused on jõudnud III faasi. Uuemate sihtmärkravimite kättesaadavus ei ole aga eri riikides võrdne ning patsientide ravi seisukohalt võib problemaatiliseks saada ka selliste ravimite kõrge hind. Eestis saavad patsiendid nende potentsiaalselt elupäästvate ravimite jaoks, mis ei kuulu riikliku ravikindlustuskaitse alla, kuid millel on Eestis olemas müügiluba, taotleda kompensatsiooni vähiravifondist Kingitud Elu. Martinelli, E.; De Palma, R.; Orditura, M.; De Vita, F.; Ciardiello, F. (2009). "Anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies in cancer therapy". Clinical and Experimental Immunology. 158 (1): 1–9. DOI:10.1111/j.1365-2249.2009.03992.x. ISSN 1365-2249. PMC 2759052. PMID 19737224. Falzone, Luca; Salomone, Salvatore; Libra, Massimo (2018). "Evolution of Cancer Pharmacological Treatments at the Turn of the Third Millennium". Frontiers in Pharmacology. 9. DOI:10.3389/fphar.2018.01300/full. ISSN 1663-9812. Baudino, Troy A. (2015). "Targeted Cancer Therapy: The Next Generation of Cancer Treatment". Current Drug Discovery Technologies. 12 (1): 3–20. DOI:10.2174/1570163812666150602144310. ISSN 1875-6220. PMID 26033233. "Targeted Therapies - My Cancer Genome". www.mycancergenome.org. Originaali arhiivikoopia seisuga 8. detsember 2022. Vaadatud 5. veebruaril 2023. "Targeted Therapy for Cancer - NCI". www.cancer.gov (inglise). 15. august 2014. Vaadatud 5. veebruaril 2023. "Types of targeted therapy". Cancer Council NSW (Ameerika inglise). Vaadatud 5. veebruaril 2023. "Targeted Cancer Therapy | Targeted Drug Therapy for Cancer". www.cancer.org (inglise). Vaadatud 5. veebruaril 2023. Phelps, Mitch A. (11. mai 2017). "Rituximab immunotherapy: it's getting personal". Blood. 129 (19): 2595–2596. DOI:10.1182/blood-2017-03-772061. ISSN 1528-0020. PMID 28495922. Euroopa Ravimiamet. "Rixathon, INN-rituximab" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 05.02.2023. Jordan, V. Craig (1. jaanuar 2008). "Tamoxifen: Catalyst for the change to targeted therapy". European Journal of Cancer (English). 44 (1): 30–38. DOI:10.1016/j.ejca.2007.11.002. ISSN 0959-8049.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: tundmatu keel (link) Ravimiregister. "Tamoxifen „Ebewe"" (PDF). ravimiregister.ee. Vaadatud 05.02.2023. Zhong, Lei; Li, Yueshan; Xiong, Liang; Wang, Wenjing; Wu, Ming; Yuan, Ting; Yang, Wei; Tian, Chenyu; Miao, Zhuang; Wang, Tianqi; Yang, Shengyong (31. mai 2021). "Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives". Signal Transduction and Targeted Therapy (inglise). 6 (1): 1–48. DOI:10.1038/s41392-021-00572-w. ISSN 2059-3635. Ravimiregister. "Bortezomib Ebewe" (PDF). ravimiregister.ee. Vaadatud 05.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Enhertu, INN-trastuzumab deruxtecan" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 05.02.2023. "Diabetes and targeted therapy - Macmillan Cancer Support". www.macmillan.org.uk (inglise). Vaadatud 5. veebruaril 2023. Gerber, David E. (1. veebruar 2008). "Targeted Therapies: A New Generation of Cancer Treatments". American Family Physician (Ameerika inglise). 77 (3): 311–319. Constantinescu, Catalin; Pasca, Sergiu; Zimta, Alina-Andreea; Tat, Tiberiu; Rus, Ioana; Teodorescu, Patric; Iluta, Sabina; Tanase, Alina; Colita, Anca; Sigurjonsson, Olafur; Einsele, Hermann; Tomuleasa, Ciprian (2020). "Overview of the Side-Effects of FDA- and/or EMA-Approved Targeted Therapies for the Treatment of Hematological Malignancies". Journal of Clinical Medicine (inglise). 9 (9): 2903. DOI:10.3390/jcm9092903. ISSN 2077-0383. Brown, Wells S.; McDonald, Paul C.; Nemirovsky, Oksana; Awrey, Shannon; Chafe, Shawn C.; Schaeffer, David F.; Li, Jinyang; Renouf, Daniel J.; Stanger, Ben Z.; Dedhar, Shoukat (17. november 2020). "Overcoming Adaptive Resistance to KRAS and MEK Inhibitors by Co-targeting mTORC1/2 Complexes in Pancreatic Cancer". Cell Reports Medicine (English). 1 (8). DOI:10.1016/j.xcrm.2020.100131. ISSN 2666-3791. PMID 33294856.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: tundmatu keel (link) Euroopa Ravimiamet. "Mekinist, INN-trametinib" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 05.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Vectibix, INN-panitumumab" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 05.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Piqray, INN-alpelisib" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 05.02.2023. Bhullar, Khushwant S.; Lagarón, Naiara Orrego; McGowan, Eileen M.; Parmar, Indu; Jha, Amitabh; Hubbard, Basil P.; Rupasinghe, H. P. Vasantha (19. veebruar 2018). "Kinase-targeted cancer therapies: progress, challenges and future directions". Molecular Cancer. 17 (1): 48. DOI:10.1186/s12943-018-0804-2. ISSN 1476-4598. PMC 5817855. PMID 29455673.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) Waring, Michael J. (15. mai 2009). "Defining optimum lipophilicity and molecular weight ranges for drug candidates-Molecular weight dependent lower logD limits based on permeability". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 19 (10): 2844–2851. DOI:10.1016/j.bmcl.2009.03.109. ISSN 1464-3405. PMID 19361989. Zahavi, David; Weiner, Louis (2020). "Monoclonal Antibodies in Cancer Therapy". Antibodies (inglise). 9 (3): 34. DOI:10.3390/antib9030034. ISSN 2073-4468. Euroopa Ravimiamet. "Nexavar, INN-Sorafenib" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 05.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Iressa, INN-gefitinib" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 22.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Herceptin, INN-trastuzumab" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 22.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Tyverb, INN-lapatinib" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 22.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Avastin, INN-bevacizumab" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 22.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "XALKORI, INN-crizotinib" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 22.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Imatinib Accord, INN- Imatinib" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 22.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Imbruvica, INN-ibrutinib" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 22.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Inrebic, INN-fedratinib" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 22.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Zelboraf, INN-vemurafenib" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 22.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Ibrance, INN-palbociclib" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 22.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Afinitor, INN-everolimus" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 22.02.2023. Euroopa Ravimiamet. "Piqray, INN-alpelisib" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 22.02.2023. Tangutoori, Shifalika; Baldwin, Paige; Sridhar, Srinivas (2015). "PARP inhibitors: A new era of targeted therapy". Maturitas. 81 (1): 5–9. DOI:10.1016/j.maturitas.2015.01.015. ISSN 1873-4111. PMID 25708226. Euroopa Ravimiamet. "Lynparza (olapariib)" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 05.02.2023. Perini, Guilherme Fleury; Ribeiro, Glaciano Nogueira; Pinto Neto, Jorge Vaz; Campos, Laura Tojeiro; Hamerschlak, Nelson (11. mai 2018). "BCL-2 as therapeutic target for hematological malignancies". Journal of Hematology & Oncology. 11 (1): 65. DOI:10.1186/s13045-018-0608-2. ISSN 1756-8722. PMC 5946445. PMID 29747654.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) Euroopa Ravimiamet. "Venclyxto, INN-Venetoclax" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 05.02.2023. Cheng, Yuan; He, Cai; Wang, Manni; Ma, Xuelei; Mo, Fei; Yang, Shengyong; Han, Junhong; Wei, Xiawei (17. detsember 2019). "Targeting epigenetic regulators for cancer therapy: mechanisms and advances in clinical trials". Signal Transduction and Targeted Therapy (inglise). 4 (1): 1–39. DOI:10.1038/s41392-019-0095-0. ISSN 2059-3635. Huang, Lamei; Guo, Zhixing; Wang, Fang; Fu, Liwu (15. november 2021). "KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer". Signal Transduction and Targeted Therapy (inglise). 6 (1): 1–20. DOI:10.1038/s41392-021-00780-4. ISSN 2059-3635. Euroopa Ravimiamet. "Lumykras, INN-sotorasib" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 05.02.2023. Nguyen, Ngoc Minh; Cho, Jungsook (2022). "Hedgehog Pathway Inhibitors as Targeted Cancer Therapy and Strategies to Overcome Drug Resistance". International Journal of Molecular Sciences (inglise). 23 (3): 1733. DOI:10.3390/ijms23031733. ISSN 1422-0067. Euroopa Ravimiamet. "Erivedge, INN-vismodegib" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 05.02.2023. Guengerich, F. Peter (1. jaanuar 2021). "A history of the roles of cytochrome P450 enzymes in the toxicity of drugs". Toxicological Research (inglise). 37 (1): 1–23. DOI:10.1007/s43188-020-00056-z. ISSN 2234-2753. PMC 7431904. PMID 32837681.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) Petrelli, Annalisa; Valabrega, Giorgio (1. märts 2009). "Multitarget drugs: the present and the future of cancer therapy". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 10 (4): 589–600. DOI:10.1517/14656560902781907. ISSN 1465-6566. PMID 19284362. Yumura, Masako; Nagano, Tatsuya; Nishimura, Yoshihiro (2020). "Novel Multitarget Therapies for Lung Cancer and Respiratory Disease". Molecules (inglise). 25 (17): 3987. DOI:10.3390/molecules25173987. ISSN 1420-3049. Manley, P. W.; Cowan-Jacob, S. W.; Buchdunger, E.; Fabbro, D.; Fendrich, G.; Furet, P.; Meyer, T.; Zimmermann, J. (2002). "Imatinib: a selective tyrosine kinase inhibitor". European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990). 38 Suppl 5: S19–27. DOI:10.1016/s0959-8049(02)80599-8. ISSN 0959-8049. PMID 12528769. Cohen, Philip; Cross, Darren; Jänne, Pasi A. (2021). "Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions". Nature Reviews Drug Discovery (inglise). 20 (7): 551–569. DOI:10.1038/s41573-021-00195-4. ISSN 1474-1784. Strumberg, Dirk (2005). "Preclinical and clinical development of the oral multikinase inhibitor sorafenib in cancer treatment". Drugs of Today (Barcelona, Spain: 1998). 41 (12): 773–784. DOI:10.1358/dot.2005.41.12.937959. ISSN 1699-3993. PMID 16474853. Heudel, Pierre; Cassier, Philippe; Derbel, Olfa; Dufresne, Armelle; Meeus, Pierre; Thiesse, Philippe; Ranchère-Vince, Dominique; Blay, Jean Yves; Ray-Coquard, Isabelle (2012). "Pazopanib for the treatment of soft-tissue sarcoma". Clinical Pharmacology: Advances and Applications. 4: 65–70. DOI:10.2147/CPAA.S33195. ISSN 1179-1438. PMC 3508654. PMID 23204874. Euroopa Ravimiamet. "Votrient, INN-pazopanib" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 05.02.2023. Singh, Juswinder; Petter, Russell C.; Baillie, Thomas A.; Whitty, Adrian (2011). "The resurgence of covalent drugs". Nature Reviews Drug Discovery (inglise). 10 (4): 307–317. DOI:10.1038/nrd3410. ISSN 1474-1784. Zhao, Zheng; Bourne, Philip E. (1. märts 2018). "Progress with covalent small-molecule kinase inhibitors". Drug Discovery Today (inglise). 23 (3): 727–735. DOI:10.1016/j.drudis.2018.01.035. ISSN 1359-6446. Boike, Lydia; Henning, Nathaniel J.; Nomura, Daniel K. (2022). "Advances in covalent drug discovery". Nature Reviews Drug Discovery (inglise). 21 (12): 881–898. DOI:10.1038/s41573-022-00542-z. ISSN 1474-1784. Roskoski, Robert (2021). "Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: A 2021 update". Pharmacological Research. 165: 105463. DOI:10.1016/j.phrs.2021.105463. ISSN 1096-1186. PMID 33513356. Braun, Theodore P.; Eide, Christopher A.; Druker, Brian J. (13. aprill 2020). "Response and Resistance to BCR-ABL1-Targeted Therapies". Cancer Cell. 37 (4): 530–542. DOI:10.1016/j.ccell.2020.03.006. ISSN 1878-3686. PMC 7722523. PMID 32289275. Soverini, Simona; De Benedittis, Caterina; Papayannidis, Cristina; Paolini, Stefania; Venturi, Claudia; Iacobucci, Ilaria; Luppi, Mario; Bresciani, Paola; Salvucci, Marzia; Russo, Domenico; Sica, Simona; Orlandi, Ester; Intermesoli, Tamara; Gozzini, Antonella; Bonifacio, Massimiliano (1. aprill 2014). "Drug resistance and BCR-ABL kinase domain mutations in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia from the imatinib to the second-generation tyrosine kinase inhibitor era: The main changes are in the type of mutations, but not in the frequency of mutation involvement". Cancer. 120 (7): 1002–1009. DOI:10.1002/cncr.28522. ISSN 1097-0142. PMID 24382642. O'Hare, Thomas; Eide, Christopher A.; Deininger, Michael W. N. (1. oktoober 2007). "Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia". Blood. 110 (7): 2242–2249. DOI:10.1182/blood-2007-03-066936. ISSN 0006-4971. PMID 17496200. Vener, Claudia; Banzi, Rita; Ambrogi, Federico; Ferrero, Annalisa; Saglio, Giuseppe; Pravettoni, Gabriella; Sant, Milena (23. juuni 2020). "First-line imatinib vs second- and third-generation TKIs for chronic-phase CML: a systematic review and meta-analysis". Blood Advances. 4 (12): 2723–2735. DOI:10.1182/bloodadvances.2019001329. ISSN 2473-9537. PMC 7322957. PMID 32559295. Stewart, Erin L.; Tan, Samuel Zhixing; Liu, Geoffrey; Tsao, Ming-Sound (2015). "Known and putative mechanisms of resistance to EGFR targeted therapies in NSCLC patients with EGFR mutations—a review". Translational Lung Cancer Research (inglise). 4 (1). DOI:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06. ISSN 2226-4477. Kim, Pora; Li, Hanyang; Wang, Junmei; Zhao, Zhongming (20. mai 2021). "Landscape of drug-resistance mutations in kinase regulatory hotspots". Briefings in Bioinformatics. 22 (3): bbaa108. DOI:10.1093/bib/bbaa108. ISSN 1477-4054. PMC 8138826. PMID 32510566. He, Jingyi; Huang, Zhengrong; Han, Linzhi; Gong, Yan; Xie, Conghua (2021). "Mechanisms and management of 3rd‑generation EGFR‑TKI resistance in advanced non‑small cell lung cancer (Review)". International Journal of Oncology. 59 (5): 90. DOI:10.3892/ijo.2021.5270. ISSN 1791-2423. PMC 8562388. PMID 34558640. Sabnis, Amit J.; Bivona, Trever G. (2019). "Principles of Resistance to Targeted Cancer Therapy: Lessons from Basic and Translational Cancer Biology". Trends in Molecular Medicine. 25 (3): 185–197. DOI:10.1016/j.molmed.2018.12.009. ISSN 1471-499X. PMC 6401263. PMID 30686761. Vander Velde, Robert; Yoon, Nara; Marusyk, Viktoriya; Durmaz, Arda; Dhawan, Andrew; Miroshnychenko, Daria; Lozano-Peral, Diego; Desai, Bina; Balynska, Olena; Poleszhuk, Jan; Kenian, Liu; Teng, Mingxiang; Abazeed, Mohamed; Mian, Omar; Tan, Aik Choon (14. mai 2020). "Resistance to targeted therapies as a multifactorial, gradual adaptation to inhibitor specific selective pressures". Nature Communications (inglise). 11 (1): 2393. DOI:10.1038/s41467-020-16212-w. ISSN 2041-1723. Santhosh, Sam; Kumar, Prasanna; Ramprasad, Vedam; Chaudhuri, Amitabha (1. jaanuar 2015). "Evolution of targeted therapies in cancer: opportunities and challenges in the clinic". Future Oncology. 11 (2): 279–293. DOI:10.2217/fon.14.198. ISSN 1479-6694. "Milestones in Cancer Research and Discovery - NCI". www.cancer.gov (inglise). 21. jaanuar 2015. Vaadatud 11. veebruaril 2023. Roht, Laura; Laidre, Piret; Kahre, Tiina; Õunap, Katrin (25. oktoober 2021). "Onkoloogilised konsultatsioonid meditsiinigeneetikas: näidustused ja kliiniline praktika". Eesti Arst (inglise). ISSN 2228-1665. Illumina (2016). "Technical Note: DNA Sequencing - Sequencing Panel for 4813 Genes with Known Associated Clinical Phenotypes" (PDF). illumina.com. Vaadatud 12.02.2023. Koda, Eesti Puuetega Inimeste. "Personaalmeditsiin onkoloogias | Ajakiri Sinuga". sinuga.epikoda.ee. Vaadatud 11. veebruaril 2023. Habarov, Aleksei (17. mai 2021). "Onkoloog dr Kersti Oselin: vähigeeni testide kasutuselevõtt on parandanud arusaamist vähi bioloogiast ja ka haiguse ravist". Vähigeenid. Originaali arhiivikoopia seisuga 11. veebruar 2023. Vaadatud 11. veebruaril 2023. "Kopsuvähi patsientide uuringutest oodatakse palju". www.mu.ee. 26. november 2021. Vaadatud 11. veebruaril 2023. Kato, Shumei; Kim, Ki Hwan; Lim, Hyo Jeong; Boichard, Amelie; Nikanjam, Mina; Weihe, Elizabeth; Kuo, Dennis J.; Eskander, Ramez N.; Goodman, Aaron; Galanina, Natalie; Fanta, Paul T.; Schwab, Richard B.; Shatsky, Rebecca; Plaxe, Steven C.; Sharabi, Andrew (2. oktoober 2020). "Real-world data from a molecular tumor board demonstrates improved outcomes with a precision N-of-One strategy". Nature Communications (inglise). 11 (1): 4965. DOI:10.1038/s41467-020-18613-3. ISSN 2041-1723. Tamborero, David; Dienstmann, Rodrigo; Rachid, Maan Haj; Boekel, Jorrit; Lopez-Fernandez, Adria; Jonsson, Markus; Razzak, Ali; Braña, Irene; De Petris, Luigi; Yachnin, Jeffrey; Baird, Richard D.; Loriot, Yohann; Massard, Christophe; Martin-Romano, Patricia; Opdam, Frans (2022). "The Molecular Tumor Board Portal supports clinical decisions and automated reporting for precision oncology". Nature Cancer (inglise). 3 (2): 251–261. DOI:10.1038/s43018-022-00332-x. ISSN 2662-1347. "Moodustati molekulaarse onkogeneetika nõukoda". www.kliinikum.ee. Vaadatud 11. veebruaril 2023. Ojamaa, Kristiina; Kuusk, Gerli (21. juuni 2021). "Kasvajate molekulaarse diagnostika ja molekulaarse kasvajakonsiiliumi lõimimine kliinilisse praktikasse". Eesti Arst (inglise). ISSN 2228-1665. AstraZeneca (26. oktoober 2022). "Capivasertib plus Faslodex significantly improved progression-free survival vs. Faslodex in CAPItello-291 Phase III trial in advanced HR-positive breast cancer". astrazeneca.com. Vaadatud 11.02.2023. "Onkoloog: vähiravi peaksid saama ka ravikindlustuseta inimesed". Haigused. 27. veebruar 2017. Vaadatud 11. veebruaril 2023. "Lasteonkoloog Kadri Saks: rõõm on tõdeda, et me suudame terveks ravida ka väga raskelt haigeid lapsi". Naistekas. Vaadatud 11. veebruaril 2023. "Fondist". Kingitud Elu. Vaadatud 11. veebruaril 2023.