Melanokortiin-4 retseptor

Melanokortiin-4 retseptor (MC4 retseptor või MC4R) on üks viiest seni avastatud melanokortiini retseptorist. Kõik melanokortiini retseptorid kuuluvad seitsme transmembraanse retseptori alagruppi ning on kõige väiksemad retseptorid selles grupis. Retseptori N-terminal on rakust väljas ja C-terminal on rakus sees ning sellel on väga väikesed rakuvälised aasad. MC4 retseptor koosneb 333-st aminohappe jäägist ning enamjaolt ekspresseeritakse närvisüsteemis. Retseptori talitlust seostatakse seksuaalkäitumise, stressi, söömisharjumuste ja sõltuvustega. Melanokortiin-4 retseptor klooniti esmakordselt 1993. aastal. Lisaks inimesele on MC4 retseptori geen kloonitud hiirelt, merisealt, kassilt, koeralt, tuvilt, kaladelt jne. Retseptori geen varieerub liikide vahel. Näiteks kattub inimese MC4 retseptorit kodeeriv geen 87% ulatuses kana ning 97% ulatuses roti vastava geeniga. Ligandid on ained, mis seonduvad retseptoriga ning need jaotatakse agonistideks, pöördagonistideks ja antagonistideks. Agonistid kutsuvad esile teatava füsioloogilise vastuse, pöördagonistid kutsuvad esile vastupidise füsioloogilise vastuse võrreldes agonistidega ning antagonistid blokeerivad nii agonistide kui ka pöördagonistide tekitatud efekti. Melanokortiini retseptorid seovad melanokortiine, mille alla kuuluvad adrenokortikotroopne hormoon (lühend ACTH) ning α-, β-, γ-melanotsüüte stimuleeriv hormoon (lühendid vastavalt α-, β-, γ-MSH). α-MSH ja ACTH on ajus neurotransmitterid ehk virgatsained. Melanokortiinidest ei seostu MC4 retseptoriga vaid γ-MSH, sest sellel puudub kindel nelja aminohappeline järjestus histidiin-fenüülalaniin-arginiin-trüptofaan (His-Phe-Arg-Trp) . ACTH ja α-, β-, γ-MSH tekivad ensümaatilise hüdrolüüsi teel proopiomelanokortiinist. Kõige suurem afiinsus on β-MSH-ga, siis α-MSH ja ACTH-ga. Melanotaan II (lühend MT II) on üks esimesi ja laialdaselt kasutatavaid α-MSH sünteetilisi analooge ning Melanotaan II on MC 3 ja MC4 retseptorite täisagonist ja omab pikemat bioloogilist aktiivsust kui tavaline α-MSH. MT II on α-MSH tsükliline analoog. Hiljem sünteesiti ka lineaarne analoog NDP-α-MSH, mis on tugevam adenülaadi tsüklaasi initsieerija kui α-MSH ise. NDP-α-MSH aminohappeline järjestus on Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 ning MT II-l on Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2. Algne α-MSH omab aga järjestust Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2. Pöördagonistina käituvad aguuti (ingl agouti) ja aguuti-taoline peptiid (lühend AgRP, ingl agouti-related protein), mis koosnevad 131 aminohappest ning on neuropeptiidid. Melanokortiini-3 ja −4 retseptorile seonduvad need oktapeptiidse silmuse kaudu. Silmus moodustub, kui tekivad disulfiidsed sidemed, kas AgRP korral 110–117 tsüsteiini jääkide vahel või aguuti korral 115–122 tsüsteiini jääkide vahel. Tekkinud konformatsioon jäljendab α-MSH, MT-II ja SHU-9119 ning seostub retseptoriga. Tartu Ülikooli keemia instituudi bioorgaanilise õppetooli teadurid on kindlaks teinud, et kaltsiumioonid (lühend Ca2+) ja magneesiumioonid (lühend Mg2+) mõjutavad ligandi sidumist retseptorile. Kui Ca2+ ioone ei ole lahuses, siis radioligandi [125I]NDP-MSH sidumine on madal Spodoptera frugiperda (lühend Sf9) rakkudele, kus on bakuloviiruste abil ekspresseeritud MC4 retseptor. MC4 retseptori jaoks on vaja 14 μM (mikromeetrit) Ca2+ kontsentratsiooni, et saavutada pool maksimaalsest efektist, mida annab radioligand retseptorile seostumisel. Mg2+ abistavad ka radioligandi sidumist retseptorile, aga kõigest 20% ulatuses Ca2+ maksimaalsest efektist. 50 mM Ca2+ kontsentratsiooni juures aga hakkavad Ca2+ spetsiifilist [125I]NDP-MSH sidumist inhibeerima. Nagu ka teised G-valguga seotud retseptorid, aktiveerib ka MC4 retseptor läbi guanosiindifosfaadi-guanosiintrifosfaadi (lühend GDP-GTP) vahetuse tsüklilise adenosiinmonofosfaati (lühend cAMP) sünteesiva ensüümi adenülaadi tsüklaasi ja sellega kaasuvalt ka proteiinkinaas A (lühend PKA) aktivatsiooni. Retseptorit püsivalt tootvates inimese embrüo neeru (lühend HEK293) rakkudes on märgatud MC4 retseptori aktiveerimisel rakusisese kaltsiumi kontsentratsiooni kasvu. Lisaks tavapärasele cAMP-PKA signaalirajale võib aktiveeruda ka mitogeen-aktiveeritava proteiinkinaaside (lühend MAKP) või ekstratsellulaarse signaali reguleeritud kinaasi (lühend ERK) signaalirada, mida seostatakse söömise vähenemisega. Peaaju veresoones tekitab MAKP-i/ERK-i aktivatsioon läbi MC4 retseptori leptiini signaali ülekande. Hiire aju uurides on leitud, et MC4 retseptori informatsiooni-RNA-d (lühend mRNA) leidub ajukoores, talamuses, hüpotalamuses, hippokampuses, ajutüves ja ka seljaajus, kus on tegemist neuronitega. MC4 retseptorit ekspresseerivad ka astrotsüüdid. Nii hüpotalamuses kui ajutüves neuronites asuv MC4 retseptor on tegev energia homöostaas-regulatsioonis. On kindlaks tehtud, et MC4 retseptori aktivatsioon vähendab söögiisu ja suurendab energiakulu. Üle 150 mutatsiooni retseptori geeni järjestuses on seotud ülekaalulisusega. MC4 retseptor on seotud ka veresoonkonnaga ja on täheldatud, et retseptori aktivatsioon tõstab ning inhibeerimine vähendab arteriaalset vererõhku. Endogeense agonisti α-MSH manustamisel metsikutele (ingl wild-type ) hiiretele tõuseb nii vererõhk kui ka pulsi sagedus, kuid MC4 retseptori efekti koksgeensetel (ingl knockout ) hiirtel näha pole, seega mõjutab MC4 retseptor agonisti α-MSH kaudu vererõhku ja pulsi sagedust. Koksgeensed hiired on normaalse vererõhuga, kuid nad on ülekaalulised ja põevad hüperinsulineemiat ja hüperglükeemiat. Sama on märgatud inimestel, kellel on MC4 retseptori puudulikkus. Närilisete puhul on ka tõestatud, et MC4 retseptor reguleerib glükoosi homöostaasi ja insuliini tundlikkust, sõltumata MC4 retseptori mõjust söömisharjumustele ja kehakaalule. MC4 retseptor on seotud ka reproduktsiooni reguleerivate ülesannetega. Isaste hiirte puhul on märgatud, et MC4 retseptor ekspresseerub ka peenises. Koksgeensed hiired on viljakad, aga isastel loomadel ilmnevad erektsioonihäired. MC4 täisagonisti MT II manustamisel meestele, kellel on psühhogeensed või orgaanilised erektsioonihäired, on märgatud nende paranemist ja neil tekib uuesti spontaanseid erektsioone. Söömine, alkoholi ja narkootikumide tarbimine tekitavad kõik rahuldust pakkuvad tunnet, seega võivad nende signaalirajad kattuda. MC4 retseptori täisagonisti Melanotaan II manustamine metsikutele ja MC3 manustamine koksgeensetele hiirtele vähendas ning antagonisti AgRP manustamine suurendas spontaanset etanooli tarbimist. Kuna MC3 manustamise katsete tulemused koksgeensete ja metsikute hiirte puhul olid samad, saab järeldada, et MC4 retseptoriga väga sarnane MC3 ei osale selles signaalirajas. MC4 retseptor võib olla kaasatud ka valuaistingu tekkimisse. Pidev morfiini manustamine vähendab MC4 retseptori mRNA tootmist striaatumis, mammilaarkehas, kuid mitte teistes ajupiirkondades nagu hüpotalamus ja eesajukoor. Seega aitab MC4 retseptori kontsentratsiooni vähenemine membraanil suurendada opioidide talutavust ja viia sõltuvuse tekkeni. MC4 retseptori agoniste võiks kasutada morfiini efektiivsuse tõstmiseks. Tao, Ya-Xiong "The melanocortin-4 receptor: physiology, pharmacology, and pathophysiology" lk 506–543 Endocrine reviews 1993 Chaki, Shigeyuki, Shigeru Okuyama "Involvement of melanocortin-4 receptor in anxiety and depression." lk 1952–1964 Peptides 26.10.2005 Z. A. Abdel-Malek "Melanocortin receptors: their functions and regulation by physiological agonists and antagonists." lk 434–441 Cellular and Molecular Life Sciences CMLS 2001 Gantz, I "Molecular cloning, expression, and gene localization of a fourth melanocortin receptor." lk 15174– 15179 Journal of Biological Chemistry 1993 Al-Obeidi, Fahad, I "Design of a new class of superpotent cyclic. alpha.-melanotropins based on quenched dynamic simulations" lk 3413–3416 Journal of the American Chemical Society 1989 Sawyer, T. K., Sanfilippo, P. J., Hruby, V. J., Engel, M. H., Heward, C. B., Burnett, J. B., & Hadley, M. E "4-Norleucine, 7-D-phenylalanine-alpha-melanocyte-stimulating hormone: a highly potent alpha-melanotropin with ultralong biological activity " lk 5754–5758 Proceedings of the National Academy of Sciences 1980 Tota, M. R. "Molecular interaction of Agouti protein and Agouti-related protein with human melanocortin receptors." Biochemistry 1999 897–904 "http://www.guidetopharmacology.org/" (inglise keeles). Vaadatud 10.10.2015. {{netiviide}}: välislink kohas |Pealkiri= (juhend)CS1 hooldus: tundmatu keel (link) Kopanchuk, S., Veiksina, "Co-operative regulation of ligand binding to melanocortin receptor subtypes: evidence for interacting binding sites" lk 85–95 European journal of pharmacology 2005