Kilpnäärme düsgenees

Kilpnäärme düsgenees ehk kaasasündinud kilpnäärme düsgenees on osadel loomadel, sealhulgas inimestel, esineda võiv kilpnäärme haigusseisund, peamiselt looteeas tekkinud sporaadiline tundmatu patogeneesiga krooniline ja ravimatu arenguhäire, millel on mitmeid põhjuseid. Kilpnäärme düsgenees põhjustab vastsündinutel ja imikutel enamiku (80–85%) kaasasündinud hüpotüreoosi (hypothyreosis congenita) haigusjuhtumitest, ülejäänud haigusjuhtumid arvatakse enamasti düshormogeneetilise struuma (düshormogenees, mille peamiseks põhjuseks on defektne ensüüm türeoidperoksidaas) arvele. Kilpnäärme düsgenees on kaasasündinud kilpnäärme arenguhäire, mida võivad põhjustada – loote kilpnäärme arenematus (35–40%), aplaasia, hüpoplaasia (5%) või ektoopia (30–45%). Häire sünonüümidena võidakse erialakirjanduses kasutada termineid nagu: kaasasündinud hüpotüreoos struumata 2 – lüh CHNG2; kilpnäärme agenees – kilpnäärme arenematus, tekkimatus, puudumine; kilpnäärme hüpoplaasia – kilpnäärme vaegmoodustumus; ektoopiline kilpnääre – väärasetsev kilpnääre; hüpotüreoos; kaasasündinud hüpotüreoos kilpnäärme düsgeenesi tõttu – lüh CHTD; athyreotic hüpotüreoos; türeotropiini resistentsus – lüh rTSH; resistentsus türeotropiini suhtes. Ektoopiline kilpnääre ehk väärasetseva kilpnäärme korral paikneb kilpnäärmekude kehas väljaspool normaalseks peetavat isthmus glandulae thyreoideae piirkonda asetsedes näiteks keeles või keele all. Ektoopiline kilpnääre moodustab 48–61% kilpnäärme düsgeneesi juhtumitest. Selle häire esinemissageduseks on teatatud 1 juhtum 100 000 – 300 000 inimese kohta ja see esineb ühel 4000–8000 kilpnäärmehaigusega inimesest, 65–80%-l juhtumitest oli tegu naispatsientidega. Ektoopiline kilpnääre võib esineda koos struumaga ja seda võidakse seostada kliiniliselt oluliste kilpnäärme haigusseisunditega, kas kilpnäärme hüpotüreoosi või hüpertüreoosiga.;  Pikemalt artiklis Kaasasündinud kilpnäärme alatalitlus#Sümptomid Sümptomid võivad kattuda kaasasündinud hüpotüreoosi sümptomaatikaga kuid võivad ka varieeruda olenedes nii patsiendi vanusest, hüpotüreoosi vormist kui ka paljudest muudest teguritest. Kõige sagedamini on teatatud järgmistest sümptomitest (2015). Sagedasti kirjeldatud kaasasündinud hüpotüreoosi sümptomid  Pikemalt artiklis Loote kilpnääre Raseduse ajal varustab arenevat loodet tulevase ema veres ringlev türoksiin (T4), kuid trijoodtüroniini (T3) tase jääb madalaks. Kilpnäärmehormoonide transport loote ajju on kompleksne protsess ja selleks on erinevatel aegadel vajalikud aju kilpnäärme hormooni retseptorite (TRs) ekspressioon, ema-loote türoksiini transport, endokriinne tagasisidesüsteem (hüpotalamuse-hüpofüüsi-kilpnäärme telg, kilpnäärmehormoonide metabolism maksa ja aju spetsiifiliste ensüümide poolt). (Zoeller jt. 2007; viidanud Patel jt 2011). Kilpnääre hakkab lootel arenema 4. rasedusnädalast alates I ja II lõpuspilu vahele jääva neelu põhjaks olevast endodermist. Hiljem areneb siin foramen caecum. Kilpnäärme alge on inimlootel tuvastatav 20.–22. päeval, samal ajal ekspresseerivad algelised kilpnäärmerakud juba kilpnäärme transkriptsioonifaktoreid (ingl thyroid transcription factors; lüh TTFs) Hhex, Tift1, Pax8 ja Foxe1. Kilpnäärme alge laskub arenedes alla kaelale ja jätab endast järele juha – ductus thyreoglossus'e, mis loote normaalse arengu korral obliteerub 10. rasedusnädalal. Kilpnääre areneb kaela algeni 7. rasedusnädalal. Loote kilpnääre kujuneb välja 11.–12. rasedusnädalaks, Joodi on see võimeline siduma juba 10. rasedusnädalal. T4 ja T3 on tuvastatud ajukoores 12. rasedusnädalal, kuid kilpnäärmehormoone hakkab loote kilpnääre eritama 16. rasedusnädalal.(Obregon jt. 2007; viidanud Patel jt 2011). Hüpertüreoidne loode võib kannatada mitmete postnataalsete häirete all, nagu vaimne alaareng, kurtus ja spastilisus. Uuemad uuringud on näidanud, et tulevase ema kilpnäärmehormoonide väike alanemine raseduse algperioodil võib alandada tulevase lapse intelligentsuskoefitsienti.(LaFranchi & Austin 2007, Gyamfi jt. 2009; viidanud Patel jt 2011). Loote neuroloogiliste struktuuride ja kilpnäärmehormoonide toimete vastastikuseid molekulaarseid mehhanisme ei tunta, enamik informatsiooni pärineb eksperimentidest närilistega.  Pikemalt artiklis Kilpnääre#Talitlus Kilpnääre on paljude selgroogsete sisenõrenääre. Kilpnäärme talitlust reguleerivad hüpotalamus ja ajuripats. Kilpnäärme joodi sisaldavad hormoonid (kaltsitoniin, trijoodtüroniin, türoksiin) reguleerivad ja mõjutavad ainevahetust ja närvisüsteemi erutusprotsesse, suguelundite ja piimanäärmete arengut ja talitlust. Kilpnääre sünteesib ka närvirakkude kasvufaktorit. Kilpnäärme düsgeneesi peetakse valdavalt sporaadiliseks häireks, kuid on tuvastatud ka kilpnäärme arengus osalevate kilpnäärme transkriptsioonifaktorite (inglise keeles TTF) (PAX8, TTF1, FOXE1 ja NKX2-5) mutatsioone. Valk PAX8 osaleb folliikulite (türotsüütide) arengus ja spetsiifiliste loote kilpnäärme geenide ekspressioonil. PAX8 vabastab hormoone, mis osalevad kasvu regulatsioonil, peaaju arengus ja metabolismil. PAX8 osaleb varajases kilpnäärme, neerude, Mülleri juhade, ülemiste kuseteede ja tüümuse organogeneesis. PAX8 ja teised transkriptsioonifaktorid seonduvad DNA-ga ja reguleerivad geene, mis osalevad kilpnäärmehormoonide (türoidhormoonide) sünteesil, nagu (Tg, TPO, Slc5a5 ja Tshr). Mutatsioonid PAX8 geenis osalevad kilpnäärme düsgeneesis ja põhjustavad varieeruva raskusastmega pärilikku kilpnäärme hüpoplaasiat. Terminit kaasasündinud hüpotüreoos peetakse vahel liiga üldiseks, kuna definitsiooni kohaselt sisaldab see valdavalt kilpnäärmehormooni taseme väärtuste tuvastamist mingil ajahetkel. Vastsündinute sõeluuringute eesmärgiks oli vaimse arengupeetuse ennetamine. Nii termini kui programmi osas esineb vastuolusid. Osade autorite arvates võib varase hormoonasendusravi korral neil lastel noorukieas esineda üksnes mõningaid minimaalseid aju düsfunktsioonihäireid (ingl minimal brain dysfunction, termin kasutusel ka lapseea aktiivsus- ja tähelepanuhäire sünonüümina). Ameerika Ühendriikides läbi viidud uuringu kohaselt on kuni kolmandik vastsündinute sõeluuringu käigus kaasasündinud hüpotüreoosi diagnoosiga lastest 4. eluaastaks hormoonasendusravist loobunud. Enne vastsündinute kaasasündinud hüpotüreoosi sõeluuringute käivitamist oli kaasasündinud hüpotüreoosiga laste keskmiseks intelligentsuskoefitsiendiks 85. Kilpnäärme düsgeneesi, varastel elunädalatel alustatud hormoonasendusravi levotüroksiiniga ja lapspatsiendi intelligentsuskoefitsiendi (IQ) arvväärtuse vahelised seosed pole selged. Osade uurimuste kohaselt saavutavad kaasasündinud kilpnäärme düsgeneesiga lapspatsiendid levotüroksiini toimel nn normaalseks peetava intelligentsuskoefitsiendi taseme (ihaldusväärseks peetakse Wechsleri laste intelligentsusskaala 106 punktilist IQ taset). Teiste uuringute kohaselt aga võib arengupeetus jääda tuvastatavaks ka pärast varajast hormoonasendusravi (IQ kadu 10 punkti ulatuses). Bojanic K, Acke E, Jones BR., N Z Vet J. 2011 mai;59(3):115-22. doi: 10.1080/00480169.2011.567964., Congenital hypothyroidism of dogs and cats: a review., Lühikokkuvõte, vaadatud 31. märtsil 2017 Macchia PE, Lapi P, Krude H, Pirro MT, Missero C, Chiovato L, Souabni A, Baserga M, Tassi V, Pinchera A, Fenzi G, Grüters A, Busslinger M, Di Lauro R., PAX8 mutations associated with congenital hypothyroidism caused by thyroid dysgenesis., Nat Genet. 1998 mai;19(1):83-6, vaadatud 3. aprillil 2017 Peter E. H. Schwarz, Jiang Li, Nongoitrous Congenital Hypothyroidism 2 - CHNG2 (Mutations of PAX8/TTF-1/TTF2) Reference Work Entry Encyclopedia of Molecular Mechanisms of Disease, lk 1489-1490, 2009, osaline veebiversioon vaadatud 3. aprillil 2017 Nasiru Akamnu Ibrahim, Idowu Olusegun Fadeyibi, Ectopic thyroid: etiology, pathology and management, HORMONES 2011, 10(4):261-269, vaadatud 4. aprillil 2017 Terry F. Davies, A Case-Based Guide to Clinical Endocrinology, 9. peatükk Giuseppe Barbesino , MD, Harvard Medical School, Springer Science + Business Media, lk 88, 2015, Google'i raamatu veebiversioon vaadatud 4. aprillil 2017 (De Felice ja Di Lauro, 2004; viidanud Deladoey, 230:2012); vaadatud 4. aprillil 2017) Peeter Müürsepp, Ene Kivirüüt, Mart Kull, Heleri Konik, Valeri Tiganik, Küllike Hallik, Ektoopiline kilpnääre keeles, Eesti Arst 2005; 84 (6):423-425, lk 423, vaadatud 5. aprillil 2017. (Calvo jt. 2002, Kester jt. 2004; viidanud Patel jt 2011) J Patel, K Landers, H Li, R H Mortimer ja K Richard, Thyroid hormones and fetal neurological development, 6. jaanuar 2011, doi: 10.1530/JOE-10-0444, J Endocrinol, 1. aprill 2011, 209 1-8, vaadatud 3. aprillil 2017. Johnny Deladoey, 13. ptk Congenital Hypothyroidism due to Thyroid Dysgenesis: From Epidemiology to Molecular Mechanisms, A New Look at Hypothyroidism, 2012, lk 233. Laury AR, Perets R, Piao H, Krane JF, Barletta JA, French C, Chirieac LR, Lis R, Loda M, Hornick JL, Drapkin R, Hirsch MS, A comprehensive analysis of PAX8 expression in human epithelial tumors. The American Journal of Surgical Pathology. 35 (6): 816–26. doi:10.1097/PAS.0b013e318216c112. PMID 21552115. Lühikokkuvõte, vaadatud 3. aprillil 2017 (Macchia jt 1998; Vilain jt 2001; De Sanctis jt 2004; Al Taji jt 2007; Narumi jt 2010; Alcàntara-Ortigoza jt 2012; Liu jt 2012) Wolter jt 1979, NEUROPSYCHOLOGICAL STUDY IN TREATED THYROID DYSGENESIS, november 1979, vaadatud 6. aprillil 2017 (Kemper, Ouyang ja Grosse, 2010; viidanud Deladoey, 232:2012; vaadatud 4. aprillil 2017). (Wolter jt 1979; viidanud Deladoey, 232:2012; vaadatud 4. aprillil 2017). Anastasia Dimitropoulos, Luciano Molinari, Katharina Etter, Toni Torresani, Mariarosaria Lang-Muritano, Oskar G Jenni, Remo H Largo ja Beatrice Latal, Children With Congenital Hypothyroidism: Long-Term Intellectual Outcome After Early High-Dose Treatment, Pediatric Research (2009) 65, 242–248; doi:10.1203/PDR.0b013e31818d2030, vaadatud 6. aprillil 2017 Johnny Deladoey, 13. ptk Congenital Hypothyroidism due to Thyroid Dysgenesis: From Epidemiology to Molecular Mechanisms raamatust A New Look at Hypothyroidism, lk 229, 2012, vaadatud 4. aprillil 2017. Terry F. Davies, A Case-Based Guide to Clinical Endocrinology, 9. peatükk Giuseppe Barbesino, MD, Harvard Medical School, Springer Science + Business Media, lk 88, 2015 Johnny Deladoey, 13. ptk Congenital Hypothyroidism due to Thyroid Dysgenesis: From Epidemiology to Molecular Mechanisms raamatust A New Look at Hypothyroidism, 229-242, 2012 Laury AR, Perets R, Piao H, Krane JF, Barletta JA, French C, Chirieac LR, Lis R, Loda M, Hornick JL, Drapkin R, Hirsch MS, A comprehensive analysis of PAX8 expression in human epithelial tumors. The American Journal of Surgical Pathology. 35 (6): 816–26. doi:10.1097/PAS.0b013e318216c112. PMID 21552115. Lühikokkuvõte, 2011 juuni;35(6):816-26. doi: 10.1097/PAS.0b013e318216c112. Nasiru Akamnu Ibrahim, Idowu Olusegun Fadeyibi, Ectopic thyroid: etiology, pathology and management, HORMONES 2011, 10(4):261-269 J Patel, K Landers, H Li, R H Mortimer ja K Richard, Thyroid hormones and fetal neurological development, 6. jaanuar 2011, doi: 10.1530/JOE-10-0444, J Endocrinol April 1, 2011 209 1-8 Bojanic K, Acke E, Jones BR., N Z Vet J. 2011 mai;59(3):115-22. doi: 10.1080/00480169.2011.567964., Congenital hypothyroidism of dogs and cats: a review. (lühikokkuvõte) Anastasia Dimitropoulos, Luciano Molinari, Katharina Etter, Toni Torresani, Mariarosaria Lang-Muritano, Oskar G Jenni, Remo H Largo ja Beatrice Latal, Children With Congenital Hypothyroidism: Long-Term Intellectual Outcome After Early High-Dose Treatment, Pediatric Research (2009) 65, 242–248; doi:10.1203/PDR.0b013e31818d2030 Peeter Müürsepp, Ene Kivirüüt, Mart Kull, Heleri Konik, Valeri Tiganik, Küllike Hallik,Ektoopiline kilpnääre keeles, Eesti Arst 2005; 84 (6):423-425 Peter E. H. Schwarz, Jiang Li, Nongoitrous Congenital Hypothyroidism 2 - CHNG2 (Mutations of PAX8/TTF-1/TTF2) Reference Work Entry Encyclopedia of Molecular Mechanisms of Disease, lk 1489-1490, 2009 Macchia PE, Lapi P, Krude H, Pirro MT, Missero C, Chiovato L, Souabni A, Baserga M, Tassi V, Pinchera A, Fenzi G, Grüters A, Busslinger M, Di Lauro R., PAX8 mutations associated with congenital hypothyroidism caused by thyroid dysgenesis., Nat Genet. 1998 mai;19(1):83-6 Wolter jt 1979, NEUROPSYCHOLOGICAL STUDY IN TREATED THYROID DYSGENESIS, november 1979 THYROID DYSHORMONOGENESIS 1 van der Sluijs Veer, L., https://pure.uva.nl/ws/files/1989899/123542_11.pdf Psychological consequences of congenital hypothyroidism: Cognitive, motor and psychosocial functioning, Amsterdami Ülikool