Kombineeritud maloon- ja metüülmaloon-atsiduuria

Kombineeritud maloon- ja metüülmaloon-atsiduuria (inglise keeles: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), mida nimetatakse ka kombineeritud maloon- ja metüülmaloon-atsideemiaks, mis on pärilik ainevahetushaigus, mida iseloomustab kõrgendatud maloonhappe ja metüülmaloonhappe tase. Metüülmaloonhappe tase ületab siiski maloonhappe taseme. CMAMMA ei ole mitte ainult orgaanilise happeuuria, vaid ka mitokondriaalse rasvhappe sünteesi (mtFASII) defekt. Mõned teadlased on oletanud, et CMAMMA võib olla üks kõige levinumaid metüülmaloon-atsideemia vorme ja võib-olla ka üks levinumaid kaasasündinud ainevahetushäireid. Kuna seda diagnoositakse harva, jääb see enamasti avastamata. CMAMMA kliinilised fenotüübid on väga heterogeensed ja ulatuvad asümptomaatilistest, kergetest kuni raskete sümptomiteni. Selle aluseks olev patofüsioloogia ei ole veel arusaadav. Kirjanduses on teatatud järgmistest sümptomitest: metaboolne atsidoos kooma hüpoglükeemia krambid seedetrakti haigus arengupeetus kõnepuudulikkus kasvupeetus psühhiaatriline haigus mäluprobleemid kognitiivne langus entsefalopaatia kardiomüopaatia düsmorfsed tunnused Kui esimesed sümptomid ilmnevad lapsepõlves, on need pigem vahepealsed ainevahetushäired, samas kui täiskasvanutel on need tavaliselt neuroloogilised sümptomid. CMAMMA-d võib põhjuse järgi jagada kaheks eraldi pärilikuks häireks: üks neist on mitokondriaalse ensüümi atsüül-CoA-süntaasiperekonna 3. liikme puudulikkus, mida kodeerib geen ACSF3 (OMIM#614265); teine häire on malonüül-CoA dekarboksülaasi puudulikkus, mida kodeerib geen MLYCD (OMIM#248360). Laiaulatuslike kliiniliste sümptomite ja vastsündinute sõeluuringuprogrammidest märkamatuks jäämise tõttu peetakse CMAMMA-d alatunnustatud seisundiks. Kuna ACSF3-st tingitud CMAMMA ei põhjusta metüülmalonüül-CoA, malonüül-CoA või propionüül-CoA kuhjumist, samuti ei ole näha kõrvalekaldeid atsüülkarnitiini profiilis, ei avastata CMAMMA-d standardsete verepõhiste vastsündinute sõeluuringuprogrammidega. Erijuhtumiks on Quebeci provints, kus lisaks vereanalüüsile skriinitakse 21. päeval pärast sündi ka uriini, Quebeci Vastsündinute Vere- ja Uriiniseireprogrammiga. See muudab Quebeci provintsi CMAMMA uuringute jaoks huvitavaks, sest see esindab ainukest patsiendigruppi maailmas, mille puhul ei esine valikuerapooletust. Maloonhappe ja metüülmaloonhappe suhte arvutamisega plasmas saab CMAMMA-d selgelt eristada klassikalisest metüülmaloon-atsideemiast. See kehtib nii B12-vitamiinile reageerijate kui ka mitte reageerijate metüülmaloon-atsideemia puhul. Maloonhappe väärtuste ja uriinist saadud metüülmaloonhappe väärtuste kasutamine ei sobi selle suhte arvutamiseks. CMAMMA puhul, ACSF3-st tingitult, ületab metüülmaloonhappe tase maloonhappe taseme. Seevastu malkoonüül-CoA dekarboksülaasi puudulikkusest tingitud CMAMMA puhul on olukord vastupidine. CMAMMA-d saab diagnoosida ACSF3 ja MLYCD geenide analüüsiga. Laiendatud kandjate skriining viljakusravi käigus võib tuvastada ka ACSF3 geeni mutatsioonide kandjaid. de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima (eds.), "A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA", JIMD Reports, Volume 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, vol. 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436, PMID 26915364 Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). "Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort". Journal of Inherited Metabolic Disease. 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. PMID 30740739 Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). "The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. PMID 31376476 NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S (2011). "Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria". Nature Genetics. 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779 Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). "Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program". The Journal of Pediatrics. 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. PMID 10356133 Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). "Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients". Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860 Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. (2011). "Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype". Journal of Medical Genetics. 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. PMID 21785126 Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998). "Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies". Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. PMID 9700595 Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). "Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis". Journal of Biological Chemistry. 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720 Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). "Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria". Molecular Genetics & Genomic Medicine. 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768