Molekulaardünaamika

Molekulaardünaamika (MD) on aatomite ja molekulide füüsikalisi liikumisi kirjeldav arvutisimulatsioon. Tavaliselt vaadeldakse aatomite ja molekulide vastastoimet teatud aja jooksul, et saada pilti aatomite liikumisest ja leida molekulide ja aatomite trajektoorid. Kasutatakse Newtoni liikumisvõrrandite numbrilist lahendamist, kus osakestevahelised jõud ja potentsiaalne energia defineeritakse enamasti molekulaarmehaaniliste jõuväljadega. Meetodi töötasid 1950. aastate lõpus ja 1960. aastate alguses välja teoreetilised füüsikud, kuid tänapäeval kasutatakse seda põhiliselt materjaliteaduses ja biomolekulide modelleerimiseks. Molekulaarsüsteemid koosnevad suurest hulgast osakestest. Seetõttu ei ole nii keeruliste süsteemide omadusi võimalik analüütiliselt leida. MD-simulatsioon hiilib sellest takistusest kõrvale, kasutades numbrilisi meetodeid. Pikkade MD-simulatsioonidega kaasnevad aga süstemaatilised vead numbrilisel integreerimisel ja lõpptulemus võib väga palju sõltuda lähteväärtuste väikestest muutustest. Seda ei saa täielikult vältida, ent on võimalik vähendada, valides sobivaid algoritme või parameetrite lähteväärtusi. Molekulaardünaamilisi simulatsioone saab kasutada süsteemi makroskoopiliste termodünaamiliste suuruste kindlaksmääramisel lähtudes ergoodilisest hüpoteesist: süsteemi statistilise ansambli keskmised on võrdsed ajaliste keskmistega. MD-d on nimetatud ka "numbritel põhinevaks statistiliseks mehaanikaks" ning "Laplace’i nägemuseks Newtoni mehaanikast", kuna sellega saab ennustada tulevikku, kasutades selleks loodusjõude ja vaadates molekule aatomtasandilt. Enne molekulaardünaamiliste simulatsioonide võimalikkust arvutitel, proovisid mõned teadlased seda teha füüsikaliste mudelite abil, nt kerade abil. Mõte oli paigutada need nii, et jäljendada vedeliku omadusi. J. D. Bernal ütles 1962. aastal: "...võtsin kummist pallid ja ühendasin need erineva pikkusega (2,75–4 tolli = 6,35–10,16 cm) varrastega. Alguses püüdsin teha seda nagu kõike muud oma kontoris, kus mind iga viie minuti järel segati ning unustades, mida just äsja teinud olin." Tänapäeval tegelevad sidemete liikumise jälgimisega arvutid kogu simulatsiooni ajal. Keemikud ja füüsikud kasutavad eri meetodeid erinevate rõhuasetustega ja see väljendub ka slängis, mida iga ala esindajad kasutavad. Keemias ja biofüüsikas kasutatakse osakeste vahelise toime kirjeldamiseks jõuvälju (klassikalises MD-s), kvantkeemilisi mudeleid või nende kahe meetodi segu. Füüsikud neid termineid aga ei kasuta, nemad kirjeldavad vastasmõjusid tavaliselt teooria või lähenduse nimega, mida kasutatakse, ja nimetavad neid potentsiaalseks energiaks või lihtsalt potentsiaaliks. MD sai alguse teoreetilisest füüsikast ning kogus seejärel populaarsust materjaliteaduses ja alates 1970. aastatest ka biokeemias ja -füüsikas. Keemias on MD-l oluline koht valkude struktuuri uurimisel ja eksperimentaalselt röntgenkristallograafia ja tuumamagnetresonantsi meetoditega leitud struktuuride täpsustamisel. Seda on mõningase eduga kasutatud ka valkude struktuuri ennustamiseks. Füüsikas uuritakse MD-ga aatomtasandi nähtusi, mida ei saa otse jälgida, näiteks molekulaarkilede kasvatamist ja ka nanotehnoloogiliste seadmete, mida pole veel loodud, füüsikalisi omadusi. Rakendusmatemaatikas ja teoreetilises füüsikas on molekulaardünaamikal oma roll dünaamiliste süsteemide, ergoodilise teooria ja statistilise mehaanika uurimisel. Energia jäävuse ja molekulaarse entroopia mõisted tulevad termodünaamikast. Mõned konformatsioonilise entroopia arvutamise viisid, näiteks põhikomponentide analüüs, on pärit informatsiooniteooriast. Matemaatilised meetodid, nagu näiteks ülekandeoperaator, muutuvad kasutatavaks MD vaatlemisel Markovi ahelana. Paljud matemaatikud näevad vaeva arvutuslikult tõhusamate MD-simulatsioonide väljatöötamise kallal. MD-d võib vaadelda ka kui diskreetsete elementide meetodi (DEM) erijuhtu, kus osakestel on sfääriline kuju (nt van der Waalsi raadiusega). Molekulaardünaamilise simulatsiooni planeerimisel peab arvestama saadaolevat arvutusvõimsust. Simulatsiooni suurus (n=osakeste arv), aja samm ja simulatsiooni läbiviimiseks piiritletud ajaperiood tuleb valida nii, et arvutused lõppeksid mõistliku ajaga. Samas peaks simulatsioonid olema läbi viidud piisavalt pika ajavahemiku jooksul, et olla vastavuses protsesside kineetikaga. Simulatsioonidest statistiliselt õigete järelduste tegemiseks peaks simulatsiooni ajavahemik kokku langema loodusliku protsessi kineetikaga. Vastasel juhul on see analoogne järelduste tegemisega inimese kõnnaku kohta, kui ta ei ole jõudnud veel ühte sammugi lõpetada. Enamik valkude ja DNA dünaamikat käsitlevad artiklid kasutavad andmeid nano- kuni mikrosekundi (10−9 – 10−6 s) kestvatest simulatsioonidest. Selliste simulatsioonide saamiseks kulub mitmeid protsessorpäevi või isegi -aastaid. Paralleelsed algoritmid võimaldavad koormust mitme protsessori vahel jagada. Klassikalise MD-simulatsiooni korral on kõige rohkem arvutusaega kulutav etapp aatomivaheliste jõudude ja potentsiaalse energia hindamine osakeste koordinaatide järgi. Energia hindamise juures on kõige kulukam omavahel keemiliselt mitteseotud aatomite vaheliste vastasmõjude arvutamine. Tavaliselt tuleb molekulaardünaamilistes simulatsioonides arvutada kõigi aatomite paaride paariselektrostaatilised ja van der Waalsi jõud. Arvutusvajadust on võimalik vähendada mitmesuguste lähendusmeetoditega, näiteks arvestades mittekovalentseid vastasmõjusid ainult teatud piirväärtusest väiksema osakeste kauguse korral. Teine arvutuste aega mõjutav faktor on simulatsioonis kasutatav aja sammu suurus. See on ajavahemik erinevate potentsiaalide hindamise vahel. Samm tuleks valida piisavalt väike, et vältida diskretiseerimise vigasid (s.t väiksem kui süsteemi kõige kiirem võnkesagedus). Tüüpiliselt on ajasamm klassikalise MD jaoks suurusjärgus 1 femtosekund (10−15 s). Seda väärtust võib suurendada SHAKE-laadsete algoritmide kasutamisega, kus kiiremate aatomite (nt vesinike) võnkumised fikseeritakse. Välja on töötatud ka mitme ajaskaalaga meetodeid, mis lubavad aeglasemate suurema mõjualaga jõudude arvutamist pikema aja tagant. Lahuses toimuvate protsesside modelleerimisel tuleb valida implitsiitse ja eksplitsiitse solvendi mudeli vahel. Eksplitsiitse solvendi (näiteks erinevad vee mudelid) arvutamiseks jõuvälja abil tuleb kulutada palju arvutusvõimsust, samal ajal implitsiitse solvendi korral kasutatakse solvendi modelleerimiseks keskmistatud välja lähendust (solvent homogeenne keskkond, mitte üksikosakesed). Eksplitsiitse solvendi kasutamine on arvutuslikult kallis, kuna nõuab umbes 10 korda rohkemate osakeste arvessevõtmist. Samas on solvateeritud molekulide teatud omaduste uurimiseks hädavajalik solvendi osakeste suuruse ja lahuse viskoossuse silmaspidamine. Eriti oluline on see kineetika uurimisel. Iga molekulaardünaamika simulatsiooni puhul kehtib reegel, et modelleeritav süsteem peab olema piisavalt suur, et vältida ääreefekte. Nende vältimiseks kasutatakse sageli fikseeritud ääretingimusi või perioodiliselt korduvate süsteemide rakendamist, kus süsteem kordub lõputult. Molekulaardünaamiline simulatsioon eeldab potentsiaali funktsiooni defineerimist või tingimuste kirjeldamist, mille järgi osakesed vastastikku toimivad. Keemias ja bioloogias räägitakse tavaliselt jõuväljast. Potentsiaalid võivad olla antud erineva füüsikalise täpsusega. Keemias on enim kasutatud molekulaarmehaanikal põhinevad potentsiaalid ja need kujutavad osake-osake vastasmõjude klassikalist käsitlust, mis suudavad kirjeldada konformatsiooni ja struktuuri muutusi, kuid tavaliselt ei suuda reprodutseerida keemilisi reaktsioone. Üleminek kvantmehaaniliselt kirjelduselt klassikalisele potentsiaalile toob kaasa kaks põhilist lähendust. Esimene on Borni-Oppenheimeri lähendus, mis ütleb, et elektronide liikumine on tuumade liikumisega võrreldes nii kiire, et elektronide reageerimise tuumade koordinaadi muutustele võib lugeda silmapilkseks. Seega võib elektrone ja tuumi käsitleda eraldi. Teine lähendus on, et tuumasid, mis on elektronidest palju raskemad, vaadeldakse punktmassidena, mis järgivad klassikalist Newtoni füüsikat. Klassikalises molekulaardünaamikas vaadeldakse elektronide mõju ühe potentsiaalse energia pinnana, mis tavaliselt vastab põhiolekule. Kui vaja on suuremat täpsust, siis kasutatakse kvantmehaanikal põhinevaid potentsiaale; mõned meetodid on hübriidid klassikalistest ja kvantmehaanilistest potentsiaalidest, kus suurem osa süsteemist arvutatakse klassikaliselt, kuid väikest osa, mis tavaliselt teeb läbi keemilise muutuse, käsitletakse kvantsüsteemina. Molekulaardünaamikat kasutatakse mitmes teadusvaldkonnas. Esimene avaldatud makromolekulisimulatsioon (1977, suurus: 500 aatomit, simulatsiooniaeg: 9,2 ps = 0,0092 ns, programm: CHARMM-i eelkäija): valk: veise pankrease trüpsiini inhibiitor (Bovine Pancreatic Trypsine Inhibitor BPTI). See on üks uuritumaid valke voltumise ja kineetikat vallas. Ajakirjas Nature avaldatud simulatsioon näitas, et liikumine on proteiinide üks tähtsamaid omadusi ja mitte ainult lisavõimalus. MD on tavameetod energiarikaste neutronite ja ioonidega kiiritamise mõju uurimiseks tahkistele või vedelikele. MD-simulatsioone on kasutatud edukalt kõige levinuma valgumuuundumise, N370S, mis põhjustab Gaucheri tõbe , mehhanismi ennustamiseks. Järgnevas artiklis näidati, et tehtud ennustused on katseandmetega üllatavalt hästi kokkulangevad. Järgnevad kaks biofüüsikalist näidet ei ole lihtsad ja standardsed MD-simulatsioonid. Need kajastavad, kui palju vaeva on nähtud väga suurte (terve viirus) ja pikkade (500 mikrosekundit) simulatsioonide tegemiseks. Terve tubaka satellite tobacco mosaic virus (STMV) (2006, suurus: 1 miljon aatomit, simulatsiooniaeg: 50 ns, programm: NAMD). See on väike ikosaeedriline taimeviirus, mis süvendab Tobacco Mosaic Virusega (TMV) nakatumise sümptomeid. Molekulaardünaamika simulatsioone kasutati viirusega nakatumise mehhanismide uurimiseks. STMV osake koosneb 60 identsest valgust, mis moodustavad viiruse kapsiidi (katte), ja 1063 nukleotiidist koosnevast üheahelalisest RNA genoomist. Üks põhilisi avastusi on see, et kapsiid on väga ebastabiilne, kui seal RNA-d sees ei ole. 2006. aastal loodud lauaarvuti arvutusvõimsus oli veel nii väike, et ühel arvutil oleks selle simulatsiooni tegemiseks kulunud 35 aastat. Seetõttu tehti seda paralleelsete töötavate protsessoritega, mille vahel oli pidev suhtlus. Villiini "kiivri" voltumissimulatsioon, kus kõik aatomid on välja toodud (2006, suurus: 20 000 aatomit; simulatsiooni aeg: 500 µs = 500 000 ns, programm: Folding@home). See simulatsioon viidi läbi 200 000 protsessoriga, mis kuulusid osalejatele üle maailma. Arvutitesse installiti Folding@home programm. Suuremahulist jagatud arvutamist koordineeris Vijay Pande Stanfordi ülikoolist. Villiini "kiivri" kineetikat uuriti mitmete iseseisvate lühikeste trajektooride arvutamisega, mida viidi läbi pideva reaalaja ühenduseta protsessoritel. Üks kasutatud tehnikatest oli Pfold väärtuse analüüs, mis mõõdab kindla algkonformatsiooni voltumise tõenäosust enne lahtivoltumist. Pfold annab infot voltumise üleminekustruktuuride ja konformatsioonide järjekorra kohta. Iga Pfoldi arvutuse trajektoor võib olla suhteliselt lühike, kuid vaja on paljusid sõltumatuid liikumisteid. Reaktiivne molekulaardünaamika Alder, B. J.; T. E. Wainwright (1959). "Studies in Molecular Dynamics. I. General Method". J. Chem. Phys. 31 (2): 459. A. Rahman (1964). "Correlations in the Motion of Atoms in Liquid Argon". Phys Rev 136 (2A): A405-A411. Schlick, T. (1996). "Pursuing Laplace's Vision on Modern Computers". In J. P. Mesirov, K. Schulten and D. W. Sumners. Mathematical Applications to Biomolecular Structure and Dynamics, IMA Volumes in Mathematics and Its Applications. 82. New York: Springer-Verlag. pp. 218–247. ISBN 978-0387948386. de Laplace, P. S. (1820) (in French). Oeuveres Completes de Laplace, Theorie Analytique des Probabilites. Paris, France: Gauthier-Villars. Bernal, J.D. (1964). "The Bakerian lecture, 1962: The structure of liquids". Proc. R. Soc. 280 (1382): 299–322. Streett WB, Tildesley DJ, Saville G (1978). "Multiple time-step methods in molecular dynamics". Mol Phys 35 (3): 639–648. Tuckerman ME, Berne BJ, Martyna GJ (1991). "Molecular dynamics algorithm for multiple time scales: systems with long range forces". J Chem Phys 94 (10): 6811–6815. Tuckerman ME, Berne BJ, Martyna GJ (1992). "Reversible multiple time scale molecular dynamics". J Chem Phys 97 (3): 1990–2001. McCammon, J; JB Gelin, M Karplus (1977). "Dynamics of folded proteins". Nature 267 (5612): 585–590. Averback, R. S.; Diaz de la Rubia, T. (1998). "Displacement damage in irradiated metals and semiconductors". In H. Ehrenfest and F. Spaepen. Solid State Physics. 51. New York: Academic Press. pp. 281–402. R. Smith, ed (1997). Atomic & ion collisions in solids and at surfaces: theory, simulation and applications. Cambridge, UK: Cambridge University Press. Offman, MN; M Krol, I Silman, JL Sussman, AH Futerman (2010). "Molecular basis of reduced glucosylceramidase activity in the most common Gaucher disease mutant, N370S". J. Biol. Chem. 285: 42105-42114. Offman, MN; M Krol, B Rost, I Silman, JL Sussman, AH Futerman (2011). "Comparison of a molecular dynamics model with the X-ray structure of the N370S acid-beta-glucosidase mutant that causes Gaucher disease". Protein Eng. Des. Sel. 24: 773–775. Freddolino P, Arkhipov A, Larson SB, McPherson A, Schulten K. "Molecular dynamics simulation of the Satellite Tobacco Mosaic Virus (STMV)". Theoretical and Computational Biophysics Group. University of Illinois at Urbana Champaign. The Folding@Home Project and recent papers published using trajectories from it. Vijay Pande Group. Stanford University