Oreksiin

Oreksiinid (ka hüpokretiinid) on virgutava toimega neuropeptiidsed hormoonid. Kaks teaduslikku uurimisgruppi avastasid need hormoonid üheaegselt roti ajust. Hormooni kaks isovormi (oreksiin A ja B ehk hüpokretiin-1 ja -2), mille peptiidsed järjestused kattuvad ligikaudu 50%, pärinevad ühest ja samast prekursorvalgust. Oreksiin A/hüpokretiin-1 koosneb 33 aminohappejäägist, mida ühendavad ahelasiseselt kaks disulfiidsilda. Oreksiin B/hüpokretiin-2 on lineaarne, 28 aminohappejäägist koosnev peptiid. Uuringud näitavad, et oreksiin A/hüpokretiin-1 võib olla bioloogiliselt tähtsam kui oreksiin B/hüpokretiin-2. Need peptiidid edastavad signaale kõigis ajupiirkondades, kuigi neid toodab väike hulk rakke hüpotalamuse lateraalses ja tagumises osas. Oreksiini peptiidid seonduvad kahe G-valguga seotud oreksiini retseptoriga OX1 ja OX2. Oreksiin A seondub mõlema retseptoriga ligikaudu võrdse afiinsusega, oreksiin B seondub aga peamiselt OX2-le ja on viis korda vähem afiinne OX1 retseptori suhtes. 1996. aastal teatasid Gautvik, de Lecea ja kolleegid mitmest roti ajust avastatud geenist, mille hulgas oli ka niinimetatud kloon 35. Nende uurimus näitas, et kloon 35 ekspressioon piirdus hüpotalamuse lateraalse osaga. Kaks aastat hiljem identifitseerisid nad kaks kloon 35 produkti ja nimetasid need hüpokretiinideks, kuna need sarnanesid struktuurilt sekretiiniga. Masashi Yanagisawa koos oma töörühmaga Texase Ülikoolist lõi termini "oreksiin", et kajastada hormooni oreksigeenset ehk isu tõstvat toimet. Oma 1998. aasta artiklis, kus nad kirjeldasid neid neuropeptiide, teatasid nad kahe oreksiiniretseptori avastusest. Neile anti nimetused OX1R ja OX2R. Tänapäeval kasutatakse terminit "hüpokretiin", kui räägitakse ainega seotud geenidest, ja "oreksiin", kui räägitakse peptiidist endast. Oreksiini füsioloogilisele toimele pöörati esialgu tähelepanu seoses söögiisu reguleerimisega. Lähtuti uurimustulemustest, mis näitasid oreksiin A/hüpokretiin-1 keskset rolli söögiisu suurenemisel. Lisaks tekitab see unetust ja soodustab energiakulu. Arvatakse, et oreksiin soodustab ärkvelolekut. Hiljutised uuringud näitavad, et oreksiini/hüpokretiini regulatsioon mõjutab ainevahetust, unetsükleid ja une sügavust, määrates ühtlasi, kas loom peaks magama või olema ärkvel ja aktiivne. Oreksiini neuronid ergastavad tugevalt mitmeid aju tuumasid, millel on oluline seos unega ning dopamiini, norepinefriini, histamiini ja atsetüülkoliini regulatsiooniga, mis samuti reguleerivad ärkvelolekut ja magamist. Avastus, et mutatsioon hüpokretiiniretseptoris põhjustab dobermannidel narkolepsiat, demonstreeris selle peptiidi tähtsat rolli une reguleerimises. Hüpokretiini suhtes geennokauditud hiirtel täheldati samuti narkolepsia esinemist. Nendel hiirtel esines mitmeid narkolepsia sümptomeid, nagu pidev une ja ärkveloleku vaheldumine. Seda mudelit kasutatakse, et haigusest rohkem teada saada. Narkolepsia avaldub päevasel ajal esinevates kontrollimatutes unehoogudes, suutmatuses päeval ärkvel püsida (ja öösel magada) ja katapleksias, mis on mõnesekundiline lihastoonuse kadu peamiselt tugevate positiivsete emotsioonide ajal. Narkolepsia esineb nii koertel, kellel puudub funktsionaalne oreksiiniretseptor, kui ka loomadel, kelle organism oreksiini ei tooda. Oreksiin A süsteemne manustamine soodustab ärkvelolekut, füüsilist aktiivsust, tõstab kehatemperatuuri ja põhjustab energiakulu suurenemist. Oreksiini regulatsioon võib seega olla tähtis just energiakulu reguleerimises, mitte niivõrd söögiisu kontrollimises. Oreksiinipuudulikkusega narkoleptilistel patsientidel esines rohkem ülekaalulisust. Teine vihje, et oreksiini/hüpokretiini vaegus põhjustab narkolepsiat, ilmnes olukorras, kus ahve hoiti ärkvel 30–36 tundi. Seejärel süstiti neile oreksiini, mis leevendas kognitiivsete funktsioonide kadu, mis muidu on tavaline nähtus unepuuduse korral. Inimestel on narkolepsia seotud inimeste leukotsüütide antigeeni (human leukocyte antigen ehk HLA) kompleksi variandiga. Genoomianalüüsid näitavad, et lisaks HLA variandile esineb narkolepsiahaigetel ka iseloomulik mutatsioon T-raku retseptoris. Nende geneetiliste anomaaliate koosmõju põhjustab autoimmuunse reaktsiooni oreksiini neuronite vastu. Oreksiini tootvate neuronite puudumine narkoleptilistel inimestel võib seega olla autoimmuunhaiguse tagajärg. On uuritud võimalikku seost oreksiini ja Alzheimeri tõve vahel. β-amüloidi ajusse ladestumine on seotud Alzheimeri tõvega. On leitud, et oreksiin kontrollib β-amüloidi tootmist. Päeval see intensiivistub ja öö jooksul langeb. On kindlaks tehtud, et ühtlase unerežiimi järgimine võib ennetada Alzheimeri tõbe. Oreksiin tõstab söögiisu ja on seotud näljatunnet tekitavate ainete toimega. Rasvarakud toodavad leptiini, mis tõstab põhiainevahetuse taset ning pidurdab söömist. Greliin on hormoon, mida sekreteeritakse maos vahetult enne oodatavat söögikorda ja see suurendab oluliselt söögiisu. Greliini tase väheneb järsult pärast einet. On näidatud, et leptiin pärsib oreksiini tootvaid rakke (leptiiniretseptori signaalraja kaudu), aga greliin ja hüpoglükeemia aktiveerivad neid (glükoos inhibeerib oreksiini tootmist). Oreksiini on 2007. aastast peetud tähtsaks teguriks ainevahetuse ja une reguleerimisel. Seda oletati juba varem, sest pikaajaline unepuudus tõstab närilistel söögiisu ja intensiivistab ainevahetust, mis lõpuks on surmavate tagajärgedega. On näidatud oreksiin A otsest mõju lipiidide ainevahetusele. Oreksiin A stimuleerib glükoosi sisenemist 3T3-L1 rasvarakkudesse, saadav lisaenergia talletatakse rasvadena. Oreksiin A suurendab seega lipogeneesi. Lisaks inhibeerib see lipolüüsi ja stimuleerib leptiini sekretsiooni. Need efektid toimivad arvatavasti PI3K signaaliraja kaudu, sest selle raja inhibiitor (LY294002) blokeerib täielikult oreksiin A mõju rasvarakkudele. Oreksiini ja lipiidide ainevahetuse seos vajab veel uurimist. Oreksiininokauditud hiirtel on ülekaalulisus seotud pruuni rasvkoe häirunud termogeneesiga. Oreksiini/hüpokretiini uuringud on veel algusjärgus, kuigi usutakse, et oreksiinipõhised ravimid võiksid aidata narkoleptikuid ja suurendada aju erksust ilma amfetamiinide kõrvaltoimeteta. Esialgsed uuringud näitavad oreksiiniretseptorite blokaatorite potentsiaali alkoholismi ravis. Rotid, kellele manustati oreksiiniblokaatorit, kaotasid huvi alkoholi vastu, hoolimata sellest, et neil oli sellele vaba juurdepääs. Ühes uurimuses näidatakse, et oreksiinineuronite siirdamine rottide ajusilla retikulaarformatsiooni on teostatav, pakkudes narkolepsia ravis medikamentoossele teraapiale alternatiive. On näidatud, et oreksiin A retseptorid mõjutavad kokaiinisõltuvusse tagasilangemist, samasugune seos on leitud nikotiiniga. Blokeerides oreksiin A retseptori väikese koguse selektiivse antagonisti SB-334,867-ga, väheneb nikotiini mõju organismis, samuti alaneb motivatsioon ainet hankida. Uuring näitas, et sõltuvustunne vähenes, kui blokeeriti retseptorid insulaarkorteksis, kuid mitte selle kõrval asuvas somatosensoorses piirkonnas. Suurim langus sõltuvustundes esines siis, kui blokeeriti kõik oreksiin A retseptorid kogu ajus. Uuring põhines faktil, et insulaarkorteks osaleb ihade reguleerimisel ja sisaldab oreksiin A retseptoreid. Suitsetajatel, kelle insulaarkorteks on vigastada saanud, on täheldatud suitsetamisvajaduse kadumist. Mitmed oreksiinisüsteemile mõjuvad ravimid on veel väljatöötamisel. Oreksiini agonistid toimivad narkolepsia, oreksiini antagonistid aga unetuse raviks. Ühtegi mittepeptiidset agonisti pole veel saadaval, kuigi on olemas ninaspreina kasutatav sünteetiline oreksiin A polüpeptiid, mida on katsetatud ahvidel. Mitteselektiivne oreksiiniretseptori antagonist SB-649,868 on unehäirete ravim, mida arendab GlaxoSmithKline. Veel üks OX1 ja OX2 retseptori antagonist ACT-078573, almoreksant, on eelmisega sarnane ühend ja seda arendab unetuse raviks Actelion. Enamik oreksiinretseptorite ligande on siiani oma olemuselt polüpeptiidsed endogeensete agonistide oreksiin A ja oreksiin B modifikatsioonid. Siiski on saadaval ka mõned alatüübi suhtes selektiivsed mittepeptiidsed agonistid, mida kasutatakse teaduses: SB-334,867 – selektiivne OX1 antagonist; SB-408,124 – selektiivne OX1 antagonist; TCS-OX2-29 – selektiivne OX2 antagonist. Dopamiin Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M (1998). "Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior". Cell 92 (4): 573–85. doi:10.1016/S0092-8674(00)80949-6. PMID 9491897. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS, Frankel WN, van den Pol AN, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG (1998). "The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (1): 322–7. doi:10.1073/pnas.95.1.322. PMC 18213. PMID 9419374. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (January 2004). "Characterisation of the binding of [3H-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor". Br. J. Pharmacol. 141 (2): 340–6. doi:10.1038/sj.bjp.0705610. PMC 1574197. PMID 14691055. Gautvik KM, de Lecea L, et. al. (1996). "Overview of the most prevalent hypothalamus-specific mRNAs, as identified by directional tag PCR subtraction.". PNAS 93 (16): 8733–8738. doi:10.1073/pnas.93.16.8733. PMC 38742. PMID 8710940. Ebrahim, I. O.; Howard, R. S.; Kopelman, M. D.; Sharief, M. K.; Williams, A. J. "The Hypocretin/Orexin System". Journal of the Royal Society of Medicine. 95: 227–230. Gotter, Anthony L.; Webber, Andrea L.; Coleman, Paul J.; Renger, John J.; Winrow, Christopher J. "International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXVI. Orexin Receptor Function, Nomenclature and Pharmacology". Pharmacological Reviews. 64 (3): 389–420. Sherin JE, Elmquist JK, Torrealba F, Saper CB (June 1998). "Innervation of histaminergic tuberomammillary neurons by GABAergic and galaninergic neurons in the ventrolateral preoptic nucleus of the rat". J. Neurosci. 18 (12): 4705–21. PMID 9614245. Lu J, Bjorkum AA, Xu M, Gaus SE, Shiromani PJ, Saper CB (June 2002). "Selective activation of the extended ventrolateral preoptic nucleus during rapid eye movement sleep". J. Neurosci. 22 (11): 4568–76. PMID 12040064. Lin L, Faraco J, et. al. (1999). "The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene.". Cell 98 (3): 365–376. doi:10.1016/S0092-8674(00)81965-0. PMID 10458611. Chemelli RM, Willie JT, et. al. (1999). "Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation.". Cell 98 (4): 437–451. doi:10.1016/S0092-8674(00)81973-X. PMID 10481909. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE (July 2004). "Behavioral state instability in orexin knock-out mice". J. Neurosci. 24 (28): 6291–300. doi:10.1523/JNEUROSCI.0586-04.2004. PMID 15254084. Alexis Madriga (2007-12-28). "Snorting a Brain Chemical Could Replace Sleep". Wired News, Condé Nast. Retrieved 2008-02-05. Deadwyler SA, Porrino L, Siegel JM, Hampson RE (2007). "Systemic and nasal delivery of orexin-A (Hypocretin-1) reduces the effects of sleep deprivation on cognitive performance in nonhuman primates". J. Neurosci. 27 (52): 14239–47. doi:10.1523/JNEUROSCI.3878-07.2007. PMID 18160631. Klein J, Sato A (September 2000). "The HLA system. Second of two parts". N. Engl. J. Med. 343 (11): 782–6. doi:10.1056/NEJM200009143431106. PMID 10984567. Hallmayer J, Faraco J, Lin L, et al. (June 2009). "Narcolepsy is strongly associated with the T-cell receptor alpha locus". Nat. Genet. 41 (6): 708–11. doi:10.1038/ng.372. PMC 2803042. PMID 19412176. "Narcolepsy is an autoimmune disorder, Stanford researcher says". EurekAlert. American Association for the Advancement of Science. 2009-05-03. Retrieved 2009-05-31. J. E. Kang, M. M. Lim, R. J. Bateman, J. J. Lee, L. P. Smyth, J. R. Cirrito, N. Fujiki, S. Nishino and D. M. Holtzman (2009). "Amyloid-{beta} Dynamics Are Regulated by Orexin and the Sleep-Wake Cycle". Science 326 (5955): 1005–7. doi:10.1126/science.1180962. PMC 2789838. PMID 19779148. Inutsuka, Ayumu; Yamanaka, Akihiro. "The physiological role of orexin/hypocretin neurons in the regulation of sleep/wakefulness and neuroendocrine functions". Frontiers in Endocrinology. 4 (18). Skrzypski M, T Le T, Kaczmarek P, Pruszynska-Oszmalek E, Pietrzak P, Szczepankiewicz D, Kolodziejski PA, Sassek M, Arafat A, Wiedenmann B, Nowak KW, Strowski MZ (2011 Jul). "Orexin A stimulates glucose uptake, lipid accumulation and adiponectin secretion from 3T3-L1 adipocytes and isolated primary rat adipocytes". Diabetologia 5 (47): 1841–52. PMID 21505958. Sellayah D, Bharaj P, Sikder D (October 2011). "Orexin is required for brown adipose tissue development, differentiation, and function". Cell Metab. 14 (4): 478–90. doi:10.1016/j.cmet.2011.08.010. PMID 21982708. Lay summary – Orlando Sentinel. Helen Puttick (2006-12-26). "Hope in fight against alcoholism". The Herald. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B (2006). "The orexin system regulates alcohol-seeking in rats". Br. J. Pharmacol. 148 (6): 752–9. doi:10.1038/sj.bjp.0706789. PMC 1617074. PMID 16751790. Arias-Carrión O, Murillo-Rodriguez E, Xu M, Blanco-Centurion C, Drucker-Colín R, Shiromani PJ (2004). "Transplantation of hypocretin neurons into the pontine reticular formation: preliminary results". Sleep 27 (8): 1465–70. PMC 1201562. PMID 15683135. "Blocking A Neuropeptide Receptor Decreases Nicotine Addiction". ScienceDaily LLC. 2008-12-01. Retrieved 2009-02-11. Orexins SB-334,867 SB-408,124 TCS-OX2-29 GlaxoSmithKline Almorexant Actelion