Närvirakkude kasvufaktor

Närvirakkude kasvufaktor ehk närvikasvufaktor (inglise nerve growth factor; lüh NGF) on paljude selgrootute ja selgroogsete loomade perifeerse ja kesknärvisüsteemi närvirakkude looduslik bioloogiliselt aktiivne sisemine lahustuv kasvutegur. Bioaktiivsus baseerub Rita Levi-Montalcini in vitro koekultuuridel (1953). Sadestumiskoefitsient on 7S ja molekulmass 140 kD. Närvirakkude kasvufaktor toimib ka signaalmolekulina ja on olemuselt valk, mis koosneb kahest peptiidahelast. Arenevad neuronid vajavad arenguks spetsiifilisi valke, mida nimetatakse närvirakkude kasvufaktoriteks. Närvirakkude kasvufaktori ülesanneteks on sümpaatiliste ja sensoorsete neuronite kasvu stimuleerimine, neis neurotransmitterite (sh ringluses osasaavate ensüümide mõjutamine) ja neuropeptiidide sünteesimise kontrollimine, närvikiudude elushoidmine, sünapside ühildumise ja ülekande tagamine (ka aksoni kasvu kaudu) ja osalemine neurotransmissioonil. NGF avaldab toimet sihtrakkude plasmamembraanides, tuumamembraanides või rakutuumas paiknevate NGF-dele vastuvõtlike retseptorite, näiteks ingl tyrosine receptor kinases aktiveerimise kaudu, mis paiknevad neuronite pinnal. Närvirakkude kasvufaktori defitsiidi korral neuronid surevad (ingl protein synthesis-dependent apoptosis) mõne tunni jooksul. Arvatakse, et närvirakkude kasvufaktorit leidub kõikjal kehas (ka mitmed kehavedelikud, nagu seemneplasma, veri) ja tema tähtsus seisneb keha homöostaasi tagamises, kuid levikut piirab vere-aju barjäär. Närvifaktorite areng, tegurid, funktsioonid ja morfoloogia ning patoloogia võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka kudede ja rakkude lõikes. Närvirakkude kasvufaktor koosneb kolmest alfa-, beeta- ja gamma-allühikust: α2,β2 ja γ2. NFG-d peetakse tunnetusprotsesside normaalsel kulgemisel asendamatuks. Väljaspool närvisüsteemi osalevad närvirakkude kasvufaktorid ka neuronite poolt innerveeritud neerude, südame arengus ning spermatogeneesis ning lümfoid(-immuun)süsteemi regulatsioonis. romantilise armastuse algfaasis, mil romantilisi tundeid ja mõtteid (vähemalt 4 tundi päevas) partneri vastu peetakse kõige intensiivsemaks, on vastavalt uuringule täheldatud vereplasmas ringleva NFG suuremat sisaldust võrreldes vallaliste või pikaajalises suhtes olevate partneritega. Imetajatel sünteesivad pre-pro-proteiinina ja eritavad faktorit väga erinevate kudede ja elundite, näiteks süljenäärmete, naha, cardiomyocytes, hüpotalamuse, ajuripatsi, kilpnäärme, munandite, munandimanuste ja lümfoid(-immuun)süsteemi kuuluvad T-rakud (moduleerivad paljunemist ja aktiveerimist) ja B-rakud (mõjutab eritama IgM-i, IgA-d ja IgG-d). NFG-d stimuleerivad tsütokiinide vahendusel ka hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telge. NFG-d sünteesivad, säilitavad ja eritavad ka allergiarakkudeks nimetatud nuumrakud. Kaltsiferoolid reguleerivad organismis NFG taset ja NGF-geenide ekspressiooni. NGF osaleb glükoosi ja lipiidide metabolismis. Närvirakkude kasvufaktor võib olenevalt asjaoludest olla nii pro-inflammatoorne kui ka antiinflammatoorne. Uuritakse närvirakkude kasvufaktori rolli mitmete neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi, amüotroofne lateraalskleroos, perifeerne neuropaatia ja primitiivne neuroektodermaalkasvaja, terapeutilise faktorina. Kliinilised uuringud inimestega terapeutilise NFG manustamisega intratekaalselt ei ole häid tulemusi andnud, kuna selline invasiivne manustamine ei ole sobiv kliiniliseks meetodiks, kuid veenisisese süstimise korral ei jõua kontsentreeritud NGF kesknärvisüsteemi ning põhjustab lisaks veel närvivalu. Närvirakkude kasvufaktorit seostatakse Alzheimeri tõvega. Kawasaki haiguse patogeneesis võib oluline roll olla ka närvirakkude kasvufaktoril, kuna haigete vereseerumi NGF-i tase on märkimisväärselt kõrge. Närvirakkude kasvufaktoriga seostatakse ka süsteemse erütematoosse luupuse patogeneesi. Tõenäoliselt on NGF-id seotud ka paljude krooniliste põletikuga kulgevate haiguste patogeneesiga, nagu näiteks allergia, reumatoidartriit ja spondüloartriit. Ka kopsusarkoidoosi korral on tõendeid närvirakkude kasvufaktori liigkõrge taseme kohta kontrollanalüüsides. Arvatakse, et närvirakkude kasvufaktor osaleb ka neuroblastoomi, medulloblastoomi, melanoomi, papillary thyroid carcinoma, kõhunäärmevähi, eesnäärmevähi ja rinnavähi patogeneesis, stimuleerides mitogeneesi, metastaseerumist ja inhibeerides apoptoosi. Närvirakkude kasvufaktorit on tuvastatud inimestel ka prolaktiini tootvas ajuripatsikasvajas (prolaktinoom). NGFi plasmaväärtused on alanenud ka mitmete kardiovaskulaarsüsteemi ebasoodsalt mõjutavaid haiguslike seisundite korral nagu pärgarterite ateroskleroos, rasvumus, II tüüpi diabeet jt. 1951. aasta sügisel esines Rita Levi-Montalcini New Yorgi Teaduste Akadeemias konverentsil "The Chick Embryo in Scientific Research" ja tutvustas tol ajal veel kindla nimeta ja keemiliselt tuvastamata eksogeenset ainet, mida eritas hiire sarkoom ja mis pääses katselooma tsirkulatsioonisüsteemi. NGF avastati implanteeritud hiire sarkoomi (180 või 37) neoplastiliste rakkude poolt pärineva ja eritatava keemilise ainena, mis stimuleeris kanaembrüotesse sisestatuna ganglion sensorium nervi spinalis'e neuronite kasvu erineva vanusega (3-päevaste kuni 2–3-nädalaste) kanaembrüote lülisambakanalis. 1956. ja 1958. aastal avastasid Cohen ja Levi-Montalcini, et kõige tugevama toimega NGF allikateks on maomürk ja isase hiire süljenäärmete glandula submandibularis'e nõre (Cohen & Levi-Montalcini 1956, Cohen 1958, Levi-Montalcini 1958). Närvirakkude kasvufaktor sünteesitakse süljenäärmetes (ingl collecting tubules) ning protsess on allutatud testosteroonile ja kilpnäärmehormoonile. Süljenäärmete biotesti tarvis kasutati õnneks isaseid täiskasvanud hiiri – hilisemad katsed näitasid, et emaste hiirte süljenäärmed sisaldavad tunduvalt vähem närvirakkude kasvufaktorit. Rita Levi-Montalcini pälvis 1986. aastal koos Stanley Coheniga Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna närvirakkude ja teiste kasvufaktorite avastamise eest. Anti-NGF NGF pro-NGF "Meditsiinisõnastik" 532:2004. Mart Saarma ja Eero Castrén, Lahkus närvikasvufaktori avastaja Rita Levi-Montalcini[alaline kõdulink], Sirp nr 2, 11.01.2013, (vaadatud 19.06.2014) Freeman RS, Burch RL, Crowder RJ, Lomb DJ, Schoell MC, Straub JA, Xie L., NGF deprivation-induced gene expression: after ten years, where do we stand?. Lühikokkuvõte., Prog Brain Res. 2004;146:111-26., (18.06.2014) Friden PM, Walus LR, Watson P, Doctrow SR, Kozarich JW, Bäckman C, Bergman H, Hoffer B, Bloom F, Granholm AC., Blood-brain barrier penetration and in vivo activity of an NGF conjugate. Lühikokkuvõte, Science. 1993 Jan 15;259(5093):373-7, (vaadatud 18.06.2014) Nerve Growth Factor, (Vaadatud 18.06.2014) Alexey V. Osipov, Tatiana I. Terpinskaya, Elena V. Kryukova, Vladimir S. Ulaschik, Lubov V. Paulovets, Elena A. Petrova, Ekaterina V. Blagun, , Vladislav G. Starkov, Yuri N. Utkin, [file:///C:/Documents%20and%20Settings/kasutaja/My%20Documents/EuropeanVIper/toxins-06-00784.pdf Nerve Growth Factor from Cobra Venom Inhibits the Growth of Ehrlich Tumor in Mice], Toxins 2014, 6, 784–795; doi:10.3390/toxins6030784, (vaadatud 18.06.2104) Enzo Emanuele, Pierluigi Politi, , Marika Bianchia, Piercarlo Minorettia, Marco Bertona, Diego Geroldi, Raised plasma nerve growth factor levels associated with early-stage romantic love, Psychoneuroendocrinology (2005) xx, 1–7, (vaadatud 19.06.2014) J. Regino Perez-Polo, Nerve Growth Factor Effects on the Immune System funded by the Office of Naval Research., Final Report for a Research Project ONR Contract N00014-87-K-0364, DD Form 1473, JUN 86, (vaadatud 18.06.2104) A. LEON, A. BUIUANI, R. DAL Toso, M. FABRIS, S. ROMANELLO, L. ALOEO, R. LEVI-MONTALCINI, Mast cells synthesize, store, and release nerve growth factor, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91. köide, l 3739–3743, Aprill 1994, (vaadatud 19.06.2014) Fernette F.Eide, Daniel H. Lowenstein, Louis F. Reichardt, Neurotrphins and Their Receptors – Curent Concepts and Implications for Neurologic Disease, Experimental Neurology 121, 200 – 214 (1993), (vaadatud 18.06.2014) Allen SJ1, Dawbarn D., Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors.Lühikokkuvõte., Clin Sci (Lond). 2006 Feb;110(2):175-91, (vaadatud 18.06.2014) Falcini F, Cerinic MM, Ermini M, Generini S, Lombardi A, Pignone A, Leoncini G, Tirassa P, Aloe L., Nerve growth factor circulating levels are increased in Kawasaki disease: correlation with disease activity and reduced angiotensin converting enzyme levels. Lühikokkuvõte, J Rheumatol. 1996 Oct;23(10):1798-802., (vaadatud 18.06.2014) Aalto K, Korhonen L, Lahdenne P, Pelkonen P, Lindholm D., Nerve growth factor in serum of children with systemic lupus erythematosus is correlated with disease activity.Lühikokkuvõte, Cytokine. 2002 Nov 7;20(3):136-9., (vaadatud 18.06.2014) Christian Barthel, Nataliya Yeremenko, Roland Jacobs, Reinhold E Schmidt, Michael Bernateck, Henning Zeidler, Paul-Peter Tak, Dominique Baeten, ja Markus Rihl, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2714133/ Nerve growth factor and receptor expression in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis, Arthritis Res Ther. 2009; 11(3): R82., 2. juuni 2009. doi: 10.1186/ar2716PMCID: PMC2714133, (18.06.2014) Charlotta Dagnell, Johan Grunewald, Marija Kramar, Helga Haugom-Olsen, Göran P Elmberger, Anders Eklund, ja Caroline Olgart Höglund, Neurotrophins and neurotrophin receptors in pulmonary sarcoidosis – granulomas as a source of expression, Respir Res. 2010; 11(1): 156, 8 nov 2010. doi: 10.1186/1465-9921-11-156, PMCID: PMC2994818, (vaadatud 18.06.2014) Niamh H. Molloy, Danielle E. Read ja Adrienne M. Gorman, [file:///C:/Documents%20and%20Settings/kasutaja/My%20Documents/EuropeanVIper/cancers-03-00510.pdf Nerve Growth Factor in Cancer Cell Death and Survival], Cancers 2011, 3, 510–530; doi:10.3390/cancers3010510, (vaadatud 19.06.2014) M. ARTICO, E. BIANCHI, G. MAGLIULO, M.DE VINCENTIIS, E. DE SANTIS, A. ORLANDI, A. SANTORO, F.S. PASTORE, F. GIANGASPERO, R. CARUSO, M. RE, L. FUMAGALLI, NEUROTROPHINS, THEIR RECEPTORS AND KI-67 IN HUMAN GH-SECRETING PITUITARY ADENOMAS: AN IMMUNOHISTOCHEMICAL ANALYSIS, INTERNATIONAL JOURNAL OF IMMUNOPATHOLOGY AND PHARMACOLOGY, Vol. 25, no. 1, 0–0 (2012), (vaadatud 18.06.2014) Rita Levi-Montalcini, DEVELOPMENTAL NEUROBIOLOGY AND THE NATURAL HISTORY OF NERVE GROWTH FACTOR*, Ann. Rev. Neurosc 1982, 5:341–62, (vaadatud 18.06.2014) John G.Nicholls, A.Robert martin, Bruce G.Wallace, Paul A. Fuchs, "From Neuron to Brain", 4. väljaanne, Sinauer Associates, lk 513, 2001, ISBN 978 0 87893 439 3 Susan J. Donohue, Richard J. Head, and Robert E. Stitzel, Elevated Nerve Growth Factor Levels in Young Spontaneously Hypertensive Rats, Hypertension. 1989;14:421–426, (vaadatud 18.06.2014) John G.Nicholls, A.Robert martin, Bruce G.Wallace, Paul A. Fuchs, "From Neuron to Brain", 4. väljaanne, Sinauer Associates, lk 513, 2001, ISBN 978 0 87893 439 3 RALPH A. BRADSHAW, JUDITH MURRAY-RUST, CARLOS F. IBAREZ, NEIL Q. MCDONALD, RISTO LAPATT0, TOM L. BLUNDELL, Nerve growth factor: Structure/function relationships, Protein Science (1994), 3:1901–1913. Cambridge University Press, Luisa Bracci-Laudiero, Nerve Growth Factor and Inflammation: A Complex Bidirectional Interaction, 22. August 2010 NICHOLAS J. PANTAZIS, MURIEL H. BLANCHARD, BARRY G. W. ARNASON, AND MICHAEL YOUNG, Molecular properties of the nerve growth factor secreted by L cells (growth factors/mouse submandibular gland/fibroblasts), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74. köide, Nr 4, lk 1492–1496, Aprill 1977, (vaadatud 18.06.2014) Luigi Aloe, Maria Luisa Rocco, Patrizia Bianchi, ja Luigi Manni, Nerve growth factor: from the early discoveries to the potential clinical use, J Transl Med. 2012; 10: 239., 29. november 2012. doi: 10.1186/1479-5876-10-239 Luigi Aloe, Patrizia Bianchi, Alberto De Bellis, Marzia Soligo, Maria Luisa Rocco, Intranasal nerve growth factor bypasses the blood-brain barrier and affects spinal cord neurons in spinal cord injury, NEURAL REGENERATION RESEARCH, mai 2014, 9. köide, 10. väljaanne Simone Kashima, Andreimar M. Soares, Patrícia G. Roberto, José O. Pereira, Spartaco Astolfi-Filho, Adélia O. Cintra, Marcos R.M. Fontes, José R. Giglio, Suzelei de Castro França, cDNA sequence and molecular modeling of a nerve growth factor from Bothrops jararacussu venomous gland, Biochimie 84 (2002) 675–680, (vaadatud 04.08.2014) Viiu Paalme, Katrin Trummal, Mari Samel, Külli Tõnismägi, Lilian Järvekülg, Heiki Vija, Juhan Subbi, Jüri Siigur, Ene Siigur, Nerve growth factor from Vipera lebetina venom, Toxicon, 54. köide, nr 3, 1. September 2009, lk 329–336 Jüri Siigur, Urmas Arumäe, Toomas Neuman, Mari Samel, Ene Siigur, Mart Saarma, Isolation and characterization of nerve growth factor from Vipera berus (common viper) venom, Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Comparative Biochemistry, 83. köide, nr 3, 1986, lk 621–625,