Histidiin

Histidiin (süstemaatiline nimetus: 2-amino-3-(1H-imidasool-4-üül)propaanhape) on looduslik aminohape, mis sisaldab külgahelas imidasoolituuma. Looduses esineb histidiin L-isomeerina, mis vastab R/S-nomenklatuuris S-isomeerile. L-histidiini CAS number on 71-00-1 ja D-histidiini CAS number on 351-50-8. Valkude koostises leiduvat histidiinijääki tähistatakse lühendiga His või H ning seda kodeerib DNA tasemel nukleotiidijärjestus CAT või CAC ning vastavalt mRNA tasemel järjestus CAU või CAC. Histidiini loetakse asendamatuks aminohappeks. Histidiini eraldas esimesena lõhe spermas sisalduvast valgust protamiinist Saksa biokeemik Albrecht Kossel 1896. aastal. Aminohappe nimetus pärineb kreekakeelsest iστíoν [histion], mis tähendab võrgustikku või kude. Neutraalse imidasoolituumaga histidiin esineb tautomeeride seguna, kus vesinik on seotud kas tsükli N1 või N3 lämmastikuaatomiga. Kuna imidasoolituuma protoneeritud vormi pKa väärtus on ligikaudu 6,0, siis kuigi füsioloogilise pH juures pole histidiinijäägi külgahel laetud, võib see kergesti protoneeruda. Protoneeritud imidasoolis on resonantsi tõttu positiivne laeng võrdselt jaotunud mõlema lämmastikuaatomi vahel. Külgahela võime kergesti protoneeruda füsioloogilisele pH-le lähedastel pH-del tingib His keskset rolli mitmete ensüümide katalüütilistes tsentrites. Näiteks seriiniproteaaside (sh trüpsiini, kümotrüpsiini) koostises esineb nn katalüütiline triaad Ser-His-Asp. Triaadis aitab deprotoneeritud aspartaadijäägi külgahela karboksüülrühm sobivalt positsioneerida histidiinijäägi pürasooli, mis omakorda osaliselt deprotoneerib seriinijäägi hüdroksüülrühma, muutes viimase nukleofiilseks ja seega reaktsioonivõimeliseks. Histidiini enda külgahela nukleofiilsus teeb selle heaks kompleksimoodustajaks: näiteks esineb His kelaatori rollis mitmetes valkudes, mis vajavad kofaktorina metalliioone (nt Zn2+, Fe2+). Enamasti on d-metallide ioonide stabiilse kelaadi tekkeks vaja mitut histidiinijääki. Nii sisaldab valkude tuntud struktuurne motiiv, mida nimetatakse tsinksõrmeks, kaht tsüsteiinijääki ja kaht histidiinijääki: X2-Cys-X2-4-Cys-X12-His-X3-5-His (X tähistab teisi aminohappejääke, põhiliselt hüdrofoobse külgahelaga). Tsinksõrmi sisaldavad mitmed transkriptsioonifaktorid. Histidiinijärjestuste võimet osaleda stabiilsete kelaatide moodustamisel rakendatakse ka rekombinantsete valkude tootmisel. Nimelt lisatakse paljude toodetavate valkude loodusliku järjestuse N-terminaali või C-terminaali heksahistidiini järjestust (His6), mida saab kasutada valgu puhastamiseks afiinsuskromatograafias. Afiinsuskolonni täidiseks on sel juhul Ni2+ ja nitriloäädikhapet (erialases kirjanduses on levinud lühend NTA) sisaldav funktsionaliseeritud vaik. Ni-NTA loob püsiva kompleksi heksahistidiiniga, võimaldades puhastada His6 järjestust sisaldavaid valke keerulistest bioloogilistest segudest. Puhastatud valgu elueerimiseks kasutatakse kontsentreeritud imidasooli lahust. L-histidiini biosüntees koosneb kokku kümnest ensümaatilisest reaktsioonist ning sünteesirada on evolutsiooniliselt säilinud, olles omane nii arhedele, grampositiivsetele bakteritele, lihtsamatele eukarüootidele kui ka taimedele. Sünteesi lähteaineks on fosforibosüülpürofosfaat (riboosi derivaat, millel on 5. asendis paikneva hüdroksüülrühma küljes üks fosfaadijääk ja 1. asendis paikneva hüdroksüülrühma küljes kaks fosfaadijääki) ning lämmastiku allikaks on ATP. Histidiini translatsioonijärgsetest modifikatsioonidest on enim tuntud fosforüülimine ja metüülimine. Kuigi mõlemad esinevad ka inimorganismi kontekstis, on nende täpne roll hetkeseisuga vähe uuritud. Histidiini imidasooli lämmastikuaatomite metüülimine esineb histoonide puhul ning on tõenäoliselt seotud epigeneetiliste modifikatsioonidega, mis mõjutavad geenide avaldumist. Nagu ka teiste metüülitavate aminohapete puhul (lüsiin, arginiin), on metüülrühma doonoriks S-adenosüülmetioniin ning reaktsiooni katalüüsivad metüültransferaaside klassi kuuluvad ensüümid. Histidiini fosforüülimine toimub imetajates näiteks oksüdatiivse fosforüülimise vaheetapina. Nagu ka teiste fosforüülitavate aminohapete puhul (seriin, treoniin, türosiin), on fosforüülrühma doonoriks ATP ning reaktsiooni katalüüsivad kinaaside klassi kuuluvad ensüümid. Bakterites omab aga histidiinijääkide fosforüülimine ensüümseotud retseptorites CheA olulist rolli kemotaksise tagamisel, kuna fosforüülimise tulemusena muutub bakteri viburi pöörlemine. Histidiini rollidest biosünteesi prekursori ehk lähteainena on eriti tuntud histamiini süntees – üheetapiline reaktsioon, mida katalüüsib ensüüm histidiini dekarboksülaas. Histamiinil on omakorda oluline roll organismis põletikuliste vastuste ning eriti allergiliste reaktsioonide vahendamisel. Samuti võib histidiini mitmeetapilise muundamise kaudu saada tsitraaditsükli vaheühendina funktsioneerivat α-ketoglutaraati. Reaktsiooniraja esimeseks etapiks on histidiini deamineerimine, mida katalüüsib ensüüm histidaas. Inimorganismis leiduvatest valkudest on histidiini sisaldus suurim nn histidiinirikkal glükoproteiinil (ingl k histidine-rich glycoprotein ehk HRG). See on vereplasmas leiduv valk, mille täpne funktsioon on teadmata, kuid see on võimeline seonduma mitmete teiste valkudega ning on oluline vere hüübimise tagamisel ja immuunvastuse moduleerimisel. HRG molekulmassist moodustavad histidiinijäägid veidi üle 15%. Histidiini sisaldus on väga kõrge ka hemoglobiinis (massi järgi 8,1%). Hemoglobiini molekulis osaleb histidiinijääk ka heemi koostisse kuuluva Fe2+-iooni koordineerimisel, kusjuures histidiinijäägi imidasoolituum paikneb heemi tasandi all (inglisekeelses kirjanduses kasutatakse selle His kohta mõistet proximal histidine ning see paikneb hemoglobiini alaühiku F-alfaheeliksis). Veel üks histidiinijääk stabiliseerib hapnikumolekuli asendit, kui hemoglobiin on hapnikuga seotud (nn distal histidine, paikneb hemoglobiini alaühiku E-alfaheeliksis). Inimorganismis sisalduvatest peptiididest omab väga kõrget sisaldust türotropiini vabastav hormoon (ingl k thyrotropin-releasing hormone ehk TRH). TRH on hüpotalamuse-ajuripatsi-kilpnäärme telje üks olulisemaid liikmeid, mis hoiab enda kontrolli all organismis nii metabolismi, kasvu, paljunemisega kui ka stressivastusega seotud funktsioone. TRH on glutamiinist, histidiinist ja proliinist koosneva tripeptiidi derivaat (histidiini massiprotsendiline sisaldus 38%) ning seda toodetakse prohormoonist, mis sisaldab antud aminohappelist järjestust kuues korduses. Teistest organismidest on aga hästi tuntud histidiini kõrge sisaldusega valk HRP2 (ingl k histidine-rich protein II) malaariaparasiidis P. falciparum. Oma elustaadiumis, mis kulgeb inimese erütrotsüütides, kasutab malaariaparasiit aminohapete allikana hemoglobiini. Hemoglobiini tarbimise tulemusena vabaneb aga hemoglobiinis sisalduv heem, mis on hemoglobiini-väliselt toksiline. Ellujäämiseks on P. falciparum kohastunud selle toksilisust leevendama ning parasiidi valk HRP2 omabki selles olulist rolli. HRP2 molekulis on histidiini massiprotsendiline sisaldus lausa 37%. Kuna histidiin on histamiini prekursoriks, mängib see kaudset rolli organismi immuunvastuses allergeenile ja allergiliste nähtude kujunemisel. Samas on histidiinil teisigi seoseid patoloogiliste seisunditega: Kuna histidiin on oluline aminohappejääk hemoglobiini koosseisus, on histidiini puudus seotud aneemiaga. Seda on eriti detailselt uuritud kroonilise neeruhaiguse kontekstis, kus patsientidel on anomaalselt madal histidiini sisaldus vereplasmas. Ühe ravimeetmena kasutatakse sel juhul histidiini manustamist infusioonilahusena, kuid teaduslikud uuringud on näidanud varieeruvaid tulemusi selles osas, kas histidiini manustamine aitab aneemiat leevendada. Mutatsioonid hemoglobiini α-, β- või γ-alaühikut kodeerivas geenis, mille tulemusena alaühiku E- või F-alfaheeliksis paiknevad histidiinijäägid (vt eespool distal ja proximal histidine) asendatakse türosiinijääkidega, tingivad hemoglobinopaatiat (seda nimetatakse ka hemoglobiin-M tüüpi methemoglobineemiaks). Mutatsioonide tõttu suureneb tõenäosus hemoglobiini heemis sisalduva rauaiooni oksüdeerumiseks oksüdatsiooniastmeni +3 ehk tekib methemoglobiin, millel on hemoglobiiniga võrreldes oluliselt kehvem võime hapnikku transportida. Vastavatel patsientidel kujuneb tsüanoos (sõrmede, varvaste jm kehaosade värvumine siniseks). Sümptomite tõsidus oleneb ringleva methemoglobiini hulgast veres – kuigi enamasti on sümptomid suhteliselt leebed, on ägedamatel juhtudel (sageli stressi poolt käivitatuna) haigus surmav. Mutatsioonid histidaasi kodeerivas geenis, mis muudavad ensüümi katalüütiliselt mitteaktiivseks, tingivad haruldust haigust histidineemiat. Kuna terves organismis katalüüsib histidaas histidiini lagundamise esimest etappi (aminorühma eemaldamist), siis haiguse tunnuseks on histidiini anomaalselt kõrge tase vereplasmas ja ka uriinis. Üldiselt kulgeb haigus asümptomaatiliselt, kuid kombinatsioonis teiste ebasoodsate teguritega võib vastsündinute puhul histdineemia suurendada kesknärvisüsteemiga seotud tervisehäirete riski. Mutatsioonid histidiini dekarboksülaasi kodeerivas geenis, mis muudavad ensüümi katalüütiliselt mitteaktiivseks, on seotud Tourette'i sündroomiga. Terves organismis katalüüsib see ensüüm histidiinist histamiini teket ning kuigi histamiini on ajalooliselt seostatud eeskätt allergiliste nähtudega, on histamiin ka oluline neurotrasmitter. Muteerunud histidiini dekarboksülaasi madal aktiivsus tingib histamiini taseme langust, mida on seostatud histamiini retseptorite (eriti H3R) anomaalse paigutuse ja hulgaga ajus ning Tourette'i sündroomile iseloomulike sümptomitega nagu lihasetõmblused (tikid). Seepärast on Tourette’i sündroomi ravimikandidaadina testitud loommudelites nii histamiini ennast kui ka vastupidi – H3R antagoniste, kuid seni pole ükski nendest ravimeetoditest kliinilisse kasutusse jõudnud. Amaya-Farfan, J.; Bertoldo Pacheco, M.T. (2003), "AMINO ACIDS | Properties and Occurrence", Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition, Elsevier, lk 181–192, DOI:10.1016/b0-12-227055-x/00038-9, ISBN 978-0-12-227055-0, vaadatud 22. juulil 2024 PubChem. "Histidine". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (inglise). Vaadatud 22. juulil 2024. PubChem. "D-Histidine". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (inglise). Vaadatud 22. juulil 2024. "Codon-Amino Acid Abbreviations". people.mbi.ucla.edu. Vaadatud 22. juulil 2024. Holeček, Milan (22. märts 2020). "Histidine in Health and Disease: Metabolism, Physiological Importance, and Use as a Supplement". Nutrients. 12 (3): 848. DOI:10.3390/nu12030848. ISSN 2072-6643. PMC 7146355. PMID 32235743. Brosnan, Margaret E; Brosnan, John T (1. oktoober 2020). "Histidine Metabolism and Function". The Journal of Nutrition. 150 (Suppl 1): 2570S–2575S. DOI:10.1093/jn/nxaa079. ISSN 0022-3166. PMC 7527268. PMID 33000155. Cruz, Karina Cervantes de la; Mejía-Luna, Isabel; Pineda, Donovan Omar Villanueva; Colín-García, Marìa; Heredia, Alejandro (1. september 2017). "LA HISTIDINA COMO UN POSIBLE PRECURSOR EN EL ORIGEN DE LA VIDA". La Granja (hispaania). 26 (2): 6–14. DOI:10.17163/lgr.n26.2017.01. ISSN 1390-8596. Hansen, Alexandar L.; Kay, Lewis E. (29. aprill 2014). "Measurement of histidine pKa values and tautomer populations in invisible protein states". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (17): E1705–1712. DOI:10.1073/pnas.1400577111. ISSN 1091-6490. PMC 4035968. PMID 24733918. Ekici, Özlem Doğan; Paetzel, Mark; Dalbey, Ross E. (2008). "Unconventional serine proteases: Variations on the catalytic Ser/His/Asp triad configuration". Protein Science : A Publication of the Protein Society. 17 (12): 2023–2037. DOI:10.1110/ps.035436.108. ISSN 0961-8368. PMC 2590910. PMID 18824507. Wieczorek, Rafal; Adamala, Katarzyna; Gasperi, Tecla; Polticelli, Fabio; Stano, Pasquale (2017). "Small and Random Peptides: An Unexplored Reservoir of Potentially Functional Primitive Organocatalysts. The Case of Seryl-Histidine". Life (inglise). 7 (2): 19. DOI:10.3390/life7020019. ISSN 2075-1729. Razin, S. V.; Borunova, V. V.; Maksimenko, O. G.; Kantidze, O. L. (2012). "Cys2His2 zinc finger protein family: classification, functions, and major members". Biochemistry. Biokhimiia. 77 (3): 217–226. DOI:10.1134/S0006297912030017. ISSN 1608-3040. PMID 22803940. Pabo, C. O.; Peisach, E.; Grant, R. A. (2001). "Design and selection of novel Cys2His2 zinc finger proteins". Annual Review of Biochemistry. 70: 313–340. DOI:10.1146/annurev.biochem.70.1.313. ISSN 0066-4154. PMID 11395410. Spriestersbach, Anne; Kubicek, Jan; Schäfer, Frank; Block, Helena; Maertens, Barbara (2015), "Purification of His-Tagged Proteins", Laboratory Methods in Enzymology: Protein Part D, Elsevier, lk 1–15, DOI:10.1016/bs.mie.2014.11.003, vaadatud 22. juulil 2024 Carter, Terrell D.; Outten, F. Wayne (2021). "Ni-NTA Affinity Chromatography to Characterize Protein–Protein Interactions During Fe-S Cluster Biogenesis". Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). 2353: 125–136. DOI:10.1007/978-1-0716-1605-5_7. ISSN 1064-3745. PMC 8969215. PMID 34292547. Kulis-Horn, Robert K; Persicke, Marcus; Kalinowski, Jörn (2014). "Histidine biosynthesis, its regulation and biotechnological application in Corynebacterium glutamicum". Microbial Biotechnology. 7 (1): 5–25. DOI:10.1111/1751-7915.12055. ISSN 1751-7915. PMC 3896937. PMID 23617600. Hayashi, Takahiro; Daitoku, Hiroaki; Uetake, Toru; Kako, Koichiro; Fukamizu, Akiyoshi (2023). "Histidine Nτ-methylation identified as a new posttranslational modification in histone H2A at His-82 and H3 at His-39". Journal of Biological Chemistry. 299 (9): 105131. DOI:10.1016/j.jbc.2023.105131. ISSN 0021-9258. PMC 10485160. PMID 37543365.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) Jakobsson, Magnus E. (27. august 2021). "Enzymology and significance of protein histidine methylation". The Journal of Biological Chemistry. 297 (4): 101130. DOI:10.1016/j.jbc.2021.101130. ISSN 0021-9258. PMC 8446795. PMID 34461099. Fuhs, Stephen Rush; Hunter, Tony (2017). "pHisphorylation; The Emergence of Histidine Phosphorylation as a Reversible Regulatory Modification". Current opinion in cell biology. 45: 8–16. DOI:10.1016/j.ceb.2016.12.010. ISSN 0955-0674. PMC 5482761. PMID 28129587. Potel, Clement M.; Lin, Miao-Hsia; Heck, Albert J. R.; Lemeer, Simone (2018). "Widespread bacterial protein histidine phosphorylation revealed by mass spectrometry-based proteomics". Nature Methods (inglise). 15 (3): 187–190. DOI:10.1038/nmeth.4580. ISSN 1548-7105. Adam, Kevin; Ning, Jia; Reina, Jeffrey; Hunter, Tony (2020). "NME/NM23/NDPK and Histidine Phosphorylation". International Journal of Molecular Sciences (inglise). 21 (16): 5848. DOI:10.3390/ijms21165848. ISSN 1422-0067. Hess, J. F.; Bourret, R. B.; Simon, M. I. (10. november 1988). "Histidine phosphorylation and phosphoryl group transfer in bacterial chemotaxis". Nature. 336 (6195): 139–143. DOI:10.1038/336139a0. ISSN 0028-0836. PMID 3185734. Muok, Alise R.; Briegel, Ariane; Crane, Brian R. (1. jaanuar 2020). "Regulation of the Chemotaxis Histidine Kinase CheA: A Structural Perspective". Biochimica et biophysica acta. Biomembranes. 1862 (1): 183030. DOI:10.1016/j.bbamem.2019.183030. ISSN 0005-2736. PMC 7212787. PMID 31374212. Porter, Steven L.; Wadhams, George H.; Armitage, Judith P. (2011). "Signal processing in complex chemotaxis pathways". Nature Reviews Microbiology (inglise). 9 (3): 153–165. DOI:10.1038/nrmicro2505. ISSN 1740-1534. Moriguchi, Takashi; Takai, Jun (2020). "Histamine and histidine decarboxylase: Immunomodulatory functions and regulatory mechanisms". Genes to Cells. 25 (7): 443–449. DOI:10.1111/gtc.12774. ISSN 1356-9597. PMC 7497259. PMID 32394600. Hara, Yurie; Kume, Satoshi; Kataoka, Yosky; Watanabe, Nakamichi (4. detsember 2021). "Changes in TCA cycle and TCA cycle-related metabolites in plasma upon citric acid administration in rats". Heliyon. 7 (12): e08501. DOI:10.1016/j.heliyon.2021.e08501. ISSN 2405-8440. PMC 8654791. PMID 34934832. Jones, Allison L.; Hulett, Mark D.; Parish, Christopher R. (2005). "Histidine-rich glycoprotein: A novel adaptor protein in plasma that modulates the immune, vascular and coagulation systems". Immunology and Cell Biology. 83 (2): 106–118. DOI:10.1111/j.1440-1711.2005.01320.x. ISSN 0818-9641. PMID 15748207. UniProt. "P04196 · HRG_HUMAN". www.uniprot.org. Vaadatud 22. juulil 2024. Ahmed, Mostafa H.; Ghatge, Mohini S.; Safo, Martin K. (2020). "Hemoglobin: Structure, Function and Allostery". Sub-cellular biochemistry. 94: 345–382. DOI:10.1007/978-3-030-41769-7_14. ISSN 0306-0225. PMC 7370311. PMID 32189307. Bulant, M.; Roussel, J. P.; Astier, H.; Nicolas, P.; Vaudry, H. (1990). "Processing of thyrotropin-releasing hormone prohormone (pro-TRH) generates a biologically active peptide, prepro-TRH-(160-169), which regulates TRH-induced thyrotropin secretion". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 87 (12): 4439–4443. DOI:10.1073/pnas.87.12.4439. ISSN 0027-8424. PMID 2162041. Feldt-Rasmussen, Ulla; Effraimidis, Grigoris; Klose, Marianne (5. aprill 2021). "The hypothalamus-pituitary-thyroid (HPT)-axis and its role in physiology and pathophysiology of other hypothalamus-pituitary functions". Molecular and Cellular Endocrinology. 525: 111173. DOI:10.1016/j.mce.2021.111173. ISSN 1872-8057. PMID 33549603. Noedl, Harald; Wernsdorfer, Walther H.; Miller, Robert Scott; Wongsrichanalai, Chansuda (2002). "Histidine-Rich Protein II: a Novel Approach to Malaria Drug Sensitivity Testing". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 46 (6): 1658–1664. DOI:10.1128/AAC.46.6.1658-1664.2002. ISSN 0066-4804. PMID 12019072. Panton, Lindsey J.; McPhie, Peter; Lee Maloy, W.; Wellems, Thomas E.; Taylor, Diane W.; Howard, Russell J. (1989). "Purification and partial characterization of an unusual protein of Plasmodium falciparum: histidine-rich protein II". Molecular and Biochemical Parasitology. 35 (2): 149–160. DOI:10.1016/0166-6851(89)90117-5. ISSN 0166-6851. Papalexis, V.; Siomos, M. A.; Campanale, N.; Guo, X.; Kocak, G.; Foley, M.; Tilley, L. (2001). "Histidine-rich protein 2 of the malaria parasite, Plasmodium falciparum, is involved in detoxification of the by-products of haemoglobin degradation". Molecular and Biochemical Parasitology. 115 (1): 77–86. DOI:10.1016/s0166-6851(01)00271-7. ISSN 0166-6851. PMID 11377742. Kessler, Aleeza T.; Raja, Avais (2024), "Biochemistry, Histidine", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 30855789, vaadatud 22. juulil 2024 Vera-Aviles, Mayra; Vantana, Eleni; Kardinasari, Emmy; Koh, Ngat L.; Latunde-Dada, Gladys O. (21. oktoober 2018). "Protective Role of Histidine Supplementation Against Oxidative Stress Damage in the Management of Anemia of Chronic Kidney Disease". Pharmaceuticals. 11 (4): 111. DOI:10.3390/ph11040111. ISSN 1424-8247. PMC 6315830. PMID 30347874. Ravimiregister. "Pakendi infoleht: teave kasutajale - Nephrotect, infusioonilahus" (PDF). ravimiregister.ee. Vaadatud 22.07.2024. Reeves, RD; Barbour, GL; Robertson, CS; Crumb, CK (1977). "Failure of histidine supplementation to improve anemia in chronic dialysis patients". The American Journal of Clinical Nutrition. 30 (4): 579–581. DOI:10.1093/ajcn/30.4.579. ISSN 0002-9165. Randolph, Tim R. (2020), "Hemoglobinopathies (structural defects in hemoglobin)", Rodak's Hematology, Elsevier, lk 394–423, DOI:10.1016/b978-0-323-53045-3.00033-7, ISBN 978-0-323-53045-3, vaadatud 22. juulil 2024 Iolascon, Achille; Bianchi, Paola; Andolfo, Immacolata; Russo, Roberta; Barcellini, Wilma; Fermo, Elisa; Toldi, Gergely; Ghirardello, Stefano; Rees, Davis; Van Wijk, Richard; Kattamis, Antonis; Gallagher, Patrick G.; Roy, Noemi; Taher, Ali; Mohty, Razan (2021). "Recommendations for diagnosis and treatment of methemoglobinemia". American Journal of Hematology. 96 (12): 1666–1678. DOI:10.1002/ajh.26340. ISSN 0361-8609. PMC 9291883. PMID 34467556. "Histidinemia - Symptoms, Causes, Treatment | NORD". rarediseases.org (Ameerika inglise). Vaadatud 22. juulil 2024. Baldan, Lissandra Castellan; Williams, Kyle A.; Gallezot, Jean-Dominique; Pogorelov, Vladimir; Rapanelli, Maximiliano; Crowley, Michael; Anderson, George M.; Loring, Erin; Gorczyca, Roxanne; Billingslea, Eileen; Wasylink, Suzanne; Panza, Kaitlyn E.; Ercan-Sencicek, A. Gulhan; Krusong, Kuakarun; Leventhal, Bennett L. (8. jaanuar 2014). "Histidine decarboxylase deficiency causes Tourette syndrome: parallel findings in humans and mice". Neuron. 81 (1): 77–90. DOI:10.1016/j.neuron.2013.10.052. ISSN 0896-6273. PMC 3894588. PMID 24411733. Xu, Lulu; Zhang, Cheng; Zhong, Meixiang; Che, Fengyuan; Guan, Chengcheng; Zheng, Xueping; Liu, Shiguo (3. veebruar 2022). "Role of histidine decarboxylase gene in the pathogenesis of Tourette syndrome". Brain and Behavior. 12 (3): e2511. DOI:10.1002/brb3.2511. ISSN 2162-3279. PMC 8933785. PMID 35114079. Collins, Sonya (1. juuni 2011). "Treating Tourette's: Histamine Gene May Be Behind Some Tic Disorders". Scientific American (inglise). Vaadatud 22. juulil 2024. Rapanelli, Maximiliano; Pittenger, Christopher (2016). "Histamine and histamine receptors in Tourette syndrome and other neuropsychiatric conditions". Neuropharmacology. 106: 85–90. DOI:10.1016/j.neuropharm.2015.08.019. ISSN 1873-7064. PMID 26282120.