SOX2

SOX2 ehk (sugu määrav regioon Y)-box 2 on transkriptsioonifaktor, mida kodeerib SOX2-geen. SOX2 kuulub SOX-perekonna transkriptsioonifaktorite hulka, millel on võtmeroll mitmes imetajate arengustaadiumis. SOX2 transkriptsioonifaktor on vajalik diferentseerumata embrüonaalsete tüvirakkude pluripotentsuse hoidmisel ja neuraalsete tüvirakkude säilitamisel. Inimese SOX2-geen koosneb ühest eksonist ja asub 3. kromosoomis SOX2 overlapping transcript (SOX2OT) geeni intronis. Geen kuulub SOXB1 gruppi ning kodeerib 317 aminohappest koosnevat valku. SOX valkude perekond jagab kõrgelt konserveerunud DNA sidumisdomeene, mis on tuntud kui HMG (high-mobility group) box domeenid, mis koosnevad umbes 80 aminohappest. SOX2 koosneb kolmest põhidomeenist: N-terminaalne, HMG ning transaktivatsiooni domeen. Transkriptsioonifaktor moodustab trimeerse kompleksi OCT4 ehk oktameeri siduv transkriptsioonifaktor 4 ja DNA-ga ning kontrollib mitmeid embrüonaalses arengus osalevaid geene, nagu näiteks YES1, FGF4, UTF1 ning ZFP206. Nagu teiste transkriptsioonifaktorite puhul, on ka SOX2 geeniekspressioon reguleeritud nii organismis toodetud kui ka keskkonnas leiduvate faktorite signaaliradade kaudu. Mitmed regulatoorsed regioonid SOX2 lookuses on vastutavad SOX2 ekspressiooni kontrolli eest, nende hulgas SOX2 promootori tuum, s.o. minimaalne osa promootorist, mis on vajalik transkriptsiooni alustamiseks, ja mitmed enhanserid, mis asuvad nii üles- kui ka allavoolu SOX2 geenil. Mitmed laboratooriumid on näidanud embrüonaalsetes tüvirakkudes (ES rakkudes) SOX2 interakteerumist OCT4-ga, et formeerida regulatiivne kompleks, mis seob end SOX2 regulatoorsele regioonile nr 2, et aktiveerida SOX2 transkriptsioon. See näitab, et ES rakkudes on SOX2 positiivselt autoreguleeritud SOX2-OCT4 kompleksi poolt. Embrüonaalse arengu käigus on SOX2 püsivalt ekspresseeritud. Algselt on ekspresseeritud implanteerumata ehk pesastumata embrüo epiblastis seejärel, pärast gastrulatsiooni valdavalt kesknärvisüsteemis. See viitab SOX2 funktsioonile neuraalses arengusuunas. SOX2, OCT4 ja Nanog on kolm põhilist pluripotentsuse transkriptsioonifaktorit, mis mängivad olulist rolli pluripotentsuse indutseerimisel ja säilitamisel. On välja pakutud, et need kolm põhilist transkriptsioonifaktorit reguleerivad ES rakkude diferentseerumist spetsiifilistesse suundadesse. SOX2 juhib ES rakkude diferentseerumist neuroektodermi, OCT4 ja Nanog suunavad rakud diferentseeruma mesendodermi, mis on mesodermi ja definitiivse ehk lõpliku endodermi ühine prekursor. Lisaks võimendab SOX2 neuraalset induktsiooni ja suurendab neuraalset diferentseerumist, represseerides teiste suundade võtmeregulaatoreid, nagu näiteks Brachyuri. SOX2 on oluline roll neuraalsete eellasrakkude uuenemisvõime säilitamisel nii in vitro kui ka in vivo. SOX2 on kõrgelt ekspresseeritud prolifereeruvates neuraalsetes eellasrakkudes ning on alla reguleeritud diferentseerunud postmitootilistes neuronaalsetes ning gliiarakkudes. SOX2 ekspressiooni vähendamine neuraalsetes eellasrakkudes vähendab nende uuenemisvõimet ning proliferatsiooni, soodustades varasemat väljumist rakutsüklist ning terminaalset diferentseerumist. Samas emakaväline ekspressioon inhibeerib eellasrakkude diferentseerumist neuroniteks ja gliiaks. SOX2 emakaväline ekspressioon üksi või koos teiste neuraalsete transkriptsioonifaktoritega suudab otseselt reprogrammeerida fibroblaste multipotentseteks neuraalseteks eellasrakkudeks, mis veelgi rõhutab selle olulist rolli neuraalsetes rakkudes. Seega on SOX2 võtmefaktoriks nii neuraalsete eellasrakkude moodustamisel kui ka nende omaduste säilitamisel. Mutatsioone on seostatud silma arengu anomaaliatega (ocular developmental anomalies). SOX2 mutatsioonid põhjustavad anoftalmiat, s.o. nähtus, mille puhul puudub täielikult silmakude, ning mikroftalmiat ehk pisisilmsust. SOX2 mutatsioon põhjustab ka kuulmise kadumist ning aju anomaaliaid. Lisaks arenguhäiretele on leitud, et SOX2 mängib olulist rolli ka vähi tekkes. SOX2 transkriptsioonifaktor on väga oluline embrüogeneesis ning hilisemas elus, kuid selle ekspressioon võib ka väga kahjulik olla. Mõnel juhul on seda kirjeldatud kui onkogeeni, kontrollides vähirakkude füsioloogiat nende tüvirakulist staatust säilitades. Viimase kümne aasta jooksul on SOX2 ekspressiooni näidatud vähemalt 25 vähitüübis, sealhulgas munasarja-, kopsu-, naha-, aju-, rinna-, eesnäärme- ja pankreasevähis. Suurema osa vähitüüpide puhul on näidatud, et SOX2 ekspressioon või geeni amplifikatsioon kasvajakoes on suurenenud. Paljude vähitüüpide puhul on näidatud SOX2 ekspressiooni nii RNA kui ka valgu tasemel. The Cancer Genome Atlas sisaldab andmeid, mis näitavad, et SOX2 mRNA ekspressioon on võrreldes normaalse koega paljudes vähitüüpides suurenenud. Paljude vähijuhtumite puhul on dokumenteeritud suurenenud SOX2 ekspressiooni valgu tasemel immunohistokeemiaga. Näiteks uuringus, milles osalesid rinnavähiga patsiendid, oli SOX2 tugevalt detekteeritav rinna kartsinoomi rakkudes. Seevastu normaalses, mitte tumorigeenses rinna epiteelkoes, oli SOX2 värvumine nõrk või puudus sootuks. SOX2 promootori ülesvoolu (ingl. k upstream) regioonis on kolm kilpnäärmehormooni vastuselementi (TREs). See regioon on tuntud kui enhanser-regioon. Uuringud on näidanud, et kilpnäärmehormoon T3 ehk trijoodtüroniin kontrollib SOX2 ekspressiooni enhanseri regiooni kaudu. TRα1 (kilpnäärmehormooni retseptori) ekspressioon on tõusnud prolifereeruvates ja migreeruvates neuraalsetes tüvirakkudes. Seega on välja käidud, et SOX2 transkriptsiooniline repressioon, mis on vahendatud kilpnäärmehormooni signaliseerimistelje kaudu, laseb neuraalsetel tüvirakkudel migreeruda subventrikulaarsest tsoonist. Kilpnäärmehormooni puudulikkus, eriti esimesel trimestril, viib ebanormaalse kesknärvisüsteemi arenguni. SOX2 SRY-box 2 [ Homo sapiens (human) ] NCBI andmebaas (vaadatud 31.10.2017) Weina K., Utikal J. SOX2 and cancer: current research and its implications in the clinic 4. juuli 2014. Clinical and Translational Medicine Transcription factor SOX-2 UniProtKB andmebaas (vaadatud 31.10.17) Zhang S., Cui W. Sox2, a key factor in the regulation of pluripotency and neural differentiation (lk 305–311). 26. juuli 2014. London, United Kingdom: World J Stem Cells Wuebben E.L., Rizzino A. The dark side of SOX2: cancer – a comprehensive overview 25. märts 2017. Nebraska, USA: Oncotarget López-Juárez A, Remaud S, Hassani Z, Jolivet P, Pierre Simons J, Sontag T, Yoshikawa K, Price J, Morvan-Dubois G, Demeneix BA. Thyroid hormone signaling acts as a neurogenic switch by repressing Sox2 in the adult neural stem cell niche (lk 531–543) 3. mai 2012. Cell Stem Cell