Kasvufaktorid

Kasvufaktorid on mitmesuguste rakkude poolt sekreteeritavad valgud, mis seonduvad retseptoritega kasvufaktoreid sekreteerivate rakkude pinnal (autokriinselt) või läheduses paiknevate rakkude pinnal (parakriinselt) ning seeläbi annavad impulsi vastavate rakkude kasvuks. Iga kasvufaktor seondub selektiivselt vaid teatud retseptoriga või retseptori paari kune mõne isotüübiga. Näiteks epidermaalne kasvufaktor EGF seondub retseptor-türosiinkinaasiga EGFR ehk ErbB1, kuid mitte struktuurselt sarnaste retseptoritega nagu ErbB2, ErbB3 või ErbB4. Kasvufaktorid on olulised nii organismi arengu algetappidel kui hilisemas elus, näiteks kudede regenereerumise tagamiseks vigastuse järel või regulaarse kulumise käigus. Samas võib kasvufaktorite ja nende retseptorite anomaalne aktiivsus olla seotud ka mitmete haigustega. Allpool vaadeldakse kasvufaktoreid eeskätt loomade ja konkreetsemalt imetajate organismi kontekstis; taimede puhul leiab teaduskirjanduses ka kasvufaktorite (ingl k growth factors) mainimist, kuid nende ühendite kohta (auksiinid, giberelliinid jms) on õigem kasutada mõistet fütohormoonid. Termini kasvufaktor tähendusväli on lai nii eesti kui inglise keeles ning kattub osaliselt terminitega tsütokiin, mitogeen ja hormoon. Kuigi osad kasvufaktorid on tsütokiinid ja osad on hormoonid, on kõigil nendel mõistetel ka rida iseloomulikke tunnuseid: Tsütokiinid on põhiliselt väikese molekulmassiga valgud, mida sekreteerivad eelistatult immuunsüsteemi rakud (makrofaagid, B-lümfotsüüdid, T-lümfotsüüdid, mastotsüüdid). Tsütokiinidel võib olla erinev toime rakkude kasvule: mõned tsütokiinid kiirendavad rakkude kasvu ja jagunemist, teised aeglustavad, kuigi füsioloogiline efekt võib olla ka koest sõltuv. Tsütokiinid, mis kuuluvad ühtlasi kasvufaktorite hulka, on näiteks interleukiinid 1-7. Mitogeenid on väikese molekulmassiga valgud ja peptiidid, mis avaldavad toimet rakutsüklile, kiirendades seda (näiteks mõjutades tsükliinide ekspressiooni) ning suunates rakku seega kiiremini jagunema mitoosi teel. Mitogeenid aktiveerivad rakkudes eelistatult Ser/Thr proteiinkinaaside MAPK (inglisekeelsest mitogen-activated protein kinase) vahendatud signaaliradu, kuid mitte niivõrd palju fosfoinositiid-3-kinaasi ja proteiinkinaasi B vahendatud signaaliradu – samas kui kasvufaktorid aktiveerivad pigem mõlemat, kuigi eri radade aktivatsiooni määr võib sõltuda ka rakutüübist. Mitogeenide hulka on mõnikord loetud näiteks vaskulaarse endoteeli kasvufaktorit (VEGF). Hormoonid on sisenõrenäärmete poolt sekreteeritavad biomolekulid, mille toime avaldub sageli suhteliselt kaugel sellest organist, kus hormoon toodeti (endokriinne signaaliülekanne, vt nt Hüpotaalamuse – ajuripatsi – sugunäärmete telg). Biokeemiliselt võivad hormoonid kuuluda mitmesse aineklassi, kusjuures hormooni struktuur määrab paljuski retseptori tüübi, millega hormoon seondub. Näiteks hüdrofoobsed väikese molekulmassiga steroidhormoonid suudavad läbida rakumembraani ja seonduda tuumasiseste retseptoritega, samas valgulised hormoonid nagu gonadotropiinid seonduvad raku pinnal paiknevate G-valguga seotud retseptoritega. Mõned kasvufaktorid võivad olla põimitud hormoonide signaaliradadesse. Näiteks ajuripatsis vabanev kasvuhormoon ehk somatotropiin käivitab insuliinisarnase kasvufaktori 1 ehk IGF1 tootmist maksas. Mitmeid kasvufaktoreid toodetakse kõigepealt suuremate prekursor-molekulidena, millest saadakse lühem aktiivne kasvufaktor teatud sidemete selektiivsel proteolüütilisel lagundamisel. Enamik kasvufaktorite retseptoritest kuulub retseptor-türosiinkinaaside klassi, kuigi teatud kasvufaktorid seonduvad tsütokiinide retseptoritega – viimased võivad omakorda omada aktiivsust Ser/Thr kinaasidena või esineda kompleksitena türosiinkinaaside perekonnaga JAK. Mõnevõrra erandlikeks kasvufaktoriteks on Hedgehog, mis seondub valguga Patched ning aktiveerib seeläbi G-valguga seotud retseptorit (GPCR) Smoothened, ja Wnt, mille retseptor Frizzled kuulub samuti GPCR alla. Enim uuritud kasvufaktorid on toodud tabelis allpool: Kasvufaktoreid võivad terves organismis toota väga erinevat tüüpi rakud. Sama kasvufaktorit võivad toota mitmed rakutüübid (see eristab kasvufaktoreid olulisel määral hormoonidest): näiteks FGF2 toodavad nii fibroblastid kui keratinotsüüdid, mastotsüüdid, endoteeli rakud, silelihaskoe rakud kui kondrotsüüdid. Samuti võib üks rakutüüp toota mitmeid kasvufaktoreid – nii toodavad erinevaid kasvufaktoreid makrofaagid ja vereliistakud. Kasvufaktori nimes sisalduv vihje teatud rakutüübile võib samas tähendada nii pigem sekreteerivaid rakke kui pigem neid rakke, millele kasvufaktor mõjub. Näiteks kasvufaktorit PDGF toodavad vereliistakud (kasvufaktori lühendis sisalduv P tuleneb inglisekeelsest platelet), kasvufaktorit NGF toodavad aga pigem immuunsüsteemi rakud, kuid selle oluliseks rolliks on neuriitide kasvu tagamine. Täiskasvanute organismis käivitab kasvufaktorite tootmist koes sageli füüsiline vigastus, näiteks haav või luumurd. Kudede regeneratsiooni kontekstis on olulised mitmed kasvufaktorid, näiteks EGF, FGF, IGF1, PDGF, TGF beeta ning VEGF. Lisaks vastutab VEGF angiogeneesi ehk veresoonte tekke eest, mis toetab nii pehmete kudede kui luude paranemist. EGF, IGF1 ja TGF beeta mängivad täiskasvanu organismis olulist rolli ka eri koe kontekstides tüvirakkude niši alalhoidmises, võimaldades koe kiiret taastumist või regulaarset taastootmist (nt luuüdis, seedekulglas või munandites) uue rakkude diferentseerumise teel. Kasvufaktor IGF1 on lisaks tähtis anabolismi seisukohalt (sh lihaskoe kontekstis), mistõttu seda kasutatakse mõnikord ka dopinguna. Mõned kasvufaktorid nagu Hedgehog ja Wnt on aga rohkem tuntud embrüo arengu kontekstis, kus nad osalevad organogeneesis. Neid kasvufaktoreid nimetatakse ka morfogeenideks ehk valkudeks, mis kujundavad organismi osade kuju. Viimane roll nõuab eriti rangelt, et kasvufaktori difusioon rakuvälises keskkonnas oleks ruumiliselt piiritletud – sel viisil kujunevad kontsentratsioonigradiendid, mis määravadki rakkude lokaalset kasvu või lokaalset apoptoosi. Kasvufaktorite autokriinset ja parakriinset (st lokaalset) toimet tagavad mitmed mehhanismid. Näiteks jääb osa EGF molekulidest ankurdatuks sekreteeriva raku membraani külge, mistõttu kasvufaktor ei pääsegi rakkudevahelisse alasse. Samuti aitavad difusiooni piiramisele kaasa translatsioonijärgsed modifikatsioonid: nt Hedgehog N-terminaalsele osale kinnitatakse sekreteerimisel nii kolesterooli- kui palmitiinhappe jääk, mis samuti soodustavad valgu vastastikmõju membraaniga ja vähendavad tõenäosust valgu difundeerumiseks sekreteerivast rakust väga kaugele. FGF puhul tekivad aga rakuvälisesse maatriksisse kasvufaktori lokaalsed reservuaarid kasvufaktorit siduvate abivalkude (heparaansulfaat-proteoglükaanide) toimel. Hiljutised uuringud on lisaks näidanud, et mitmeid kasvufaktoreid (sh FGF2, VEGF, mõned Wnt isotüübid) sekreteeritakse suuremate ekstratsellulaarsete vesiikulite koosseisus, mille levik rakkudevahelises ruumis on piiratud juba vesiikulite arvestatavate mõõtmete tõttu. Vähkkasvajatele on omane kasvufaktorite ja/või nende retseptorite ületootmine ning anomaalne aktiivsus. Sellega võib kaasneda amplifikatsioon kasvufaktorit või kasvufaktori retseptorit kodeeriva geeni tasandil või aktiveerivad (ingl k gain-of-function) mutatsioonid vastavates geenides. Näiteks esineb FGF ja FGFR raja aktiveerimist kusepõie, rinna ja endomeetriumi pahaloomuliste kasvajate korral, IGF1 ja IGF1R raja aktiveerimist rinna-, munasarja- ja eesnäärmevähis ning VEGF ja VEGFR raja aktiveerimist pankrease- ja soolevähis. Samas ei ole konkreetsed kasvufaktorid eriti kasvaja paikme osas spetsiifilised ning sihtmärkteraapia määramisel haigele tuvastatakse biopsiaproovi DNA sekvereerimise teel konkreetses kasvajas või metastaasis esinevad geneetilised muutused, sealhulgas mitmete kasvufaktorite ja nende retseptorite geenides. Vähendamaks kasvufaktorite algatatud radade aktiivsust, mis kindlustavad vähkkasvajate vohamist, on vähiravis kasutusel mitmed inhibiitorid, mis blokeerivad rada enamasti kasvufaktori retseptori tasemel. Tegemist võib olla nii väikese molekulmassiga hüdrofoobsete inhibiitoritega, mis läbivad rakumembraani ja seostuvad retseptori kinaasidomeeniga (nt EGFR inhibiitor gefitiniib), kui inhibeerivate antikehadega, mis blokeerivad retseptorit rakuvälises keskkonnas (nt EGFR-vastane antikeha tsetuksimab). Samuti on vähiravis kasutusel antikehad, mis seostuvad kasvufaktori endaga (nt VEGF-vastane antikeha bevatsisumab). Uudse ravistrateegiana on võetud kasutusele ka nn libaretseptorid (ingl k decoy receptor): näiteks raviaine aflibertsiib on kunstlikult disainitud valk, mis suudab siduda kasvufaktorit VEGF ja seega konkureerida organismisisese retseptoriga. Samas võib vastusena kasutatud teraapiale kujuneda resistentsus, mille puhul esineb nii korraga mitme kasvufaktori signaaliraja anomaalne võimendamine kui täiendavate mutatsioonide teke samas signaalirajas, mis kokkuvõttes võimaldavad vähirakkudel ravimi juuresolekul ellu jääda. Põletikuliste protsesside puhul esineb erinevate kasvufaktorite nii üle- kui alatootmine, kusjuures alati ei ole teada, kas kasvufaktorite anomaalne hulk on haiguse põhjus või tagajärg. Nii on näidatud, et kopsuvigastusega kaasnev hüpoksia stimuleerib kasvufaktorite FGF2, FGF7 ja VEGF tootmist, mis võivad aidata kaasa koe paremale ellujäämisele. Samas TNF alfa ja TGF beeta kõrgenenud taset bronhide loputusvedelikus seostatakse kopsude fibroosiga, mida need kasvufaktorid võivad käivitada. Mõnikord võivad patoloogilist muutust küll tingida ka aktiveerivad või inativeerivad mutatsioonid kasvufaktori signaalirajaga seotud geenides. Nii on näidatud, et mutatsioonid TGF beeta, NGF, Hedgehog ja BMP (luu morfogeneetiline valk, ingl k bone morphogenic protein) signaaliradades on seotud mitme haigustega, mis mõjutavad luid ja liigeseid. Kroonilise põletikuga seotud haiguste ravis kasutatakse samuti nii kasvufaktoritele endile mõeldud antikehi kui kasvufaktorite retseptoritele mõeldud inhibiitoreid. Näiteks TNF alfa-vastane antikeha adalimumab on kasutusel ägeda reumatoidartriidi ravis ning interleukiinide 12 ja 23 vastane antikeha ustekinumab Crohni tõve ja haavandilise koliidi ravis. Antireumaatilise kasutusega väikese molekulmassiga inhibiitorid on aga sageli suunatud proteiinkinaasi JAK vastu, mis vahendab mitmete tsütokiinide käivitatud radu. Paljud nendest ravimitest on aga üsna kallid ning seetõttu kasutusel vaid juhtumite korral, kus muud ravivõtted ei toimi. Stone, William L.; Leavitt, Logan; Varacallo, Matthew (2024), "Physiology, Growth Factor", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 28723053, vaadatud 26. juulil 2024 Murphrey, Morgan B.; Quaim, Lamisa; Rahimi, Nader; Varacallo, Matthew (2024), "Biochemistry, Epidermal Growth Factor Receptor", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 29494066, vaadatud 26. juulil 2024 De, P.; Dey, N.; Leyland-Jones, B. (1. jaanuar 2013), Maloy, Stanley; Hughes, Kelly (toim-d), "Growth Factor and Signaling Networks", Brenner's Encyclopedia of Genetics (Second Edition), San Diego: Academic Press, lk 365–369, ISBN 978-0-08-096156-9, vaadatud 26. juulil 2024 Remya Kommeri; Agrawal, Devendra K.; Thankam, Finosh G. (1. jaanuar 2022), Sharma, Chandra P.; Chandy, Thomas; Thomas, Vinoy; Thankam, Finosh G. (toim-d), "Chapter 2 - Overview of current technologies for tissue engineering and regenerative medicine", Tissue Engineering, Academic Press, lk 11–31, ISBN 978-0-12-824064-9, vaadatud 26. juulil 2024 Sosnowski, Jacek; Truba, Milena; Vasileva, Viliana (2023). "The Impact of Auxin and Cytokinin on the Growth and Development of Selected Crops". Agriculture (inglise). 13 (3): 724. DOI:10.3390/agriculture13030724. ISSN 2077-0472. Justiz Vaillant, Angel A.; Qurie, Ahmad (2024), "Interleukin", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 29763015, vaadatud 26. juulil 2024 Morán, Grégory Alfonso García; Parra-Medina, Rafael; Cardona, Ananías García; Quintero-Ronderos, Paula; Rodríguez, Édgar Garavito (18. juuli 2013), "Cytokines, chemokines and growth factors", Autoimmunity: From Bench to Bedside [Internet] (inglise), El Rosario University Press, vaadatud 26. juulil 2024 Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter (2002), "Extracellular Control of Cell Division, Cell Growth, and Apoptosis", Molecular Biology of the Cell. 4th edition (inglise), Garland Science, vaadatud 26. juulil 2024 Blagosklonny, Mikhail V.; Pardee, Arthur B. (2013), "The Restriction Point of the Cell Cycle", Madame Curie Bioscience Database [Internet] (inglise), Landes Bioscience, vaadatud 26. juulil 2024 Pontes-Quero, Samuel; Fernández-Chacón, Macarena; Luo, Wen; Lunella, Federica Francesca; Casquero-Garcia, Verónica; Garcia-Gonzalez, Irene; Hermoso, Ana; Rocha, Susana F.; Bansal, Mayank; Benedito, Rui (1. mai 2019). "High mitogenic stimulation arrests angiogenesis". Nature Communications (inglise). 10 (1): 2016. DOI:10.1038/s41467-019-09875-7. ISSN 2041-1723. Williams, David; Kenyon, Anna; Adamson, Dawn (1. jaanuar 2010), Bennett, Phillip; Williamson, Catherine (toim-d), "Chapter Ten - Physiology", Basic Science in Obstetrics and Gynaecology (Fourth Edition), Churchill Livingstone, lk 173–230, ISBN 978-0-443-10281-3, vaadatud 26. juulil 2024 Cooper, Geoffrey M. (2000), "Signaling Molecules and Their Receptors", The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition (inglise), Sinauer Associates, vaadatud 26. juulil 2024 Laron, Z (2001). "Insulin-like growth factor 1 (IGF-1): a growth hormone". Molecular Pathology. 54 (5): 311–316. ISSN 1366-8714. PMC 1187088. PMID 11577173. Ratcliff, Matthew; Zhou, Richard Xu; Jermutus, Lutz; Hyvönen, Marko (1. november 2021). "The role of pro-domains in human growth factors and cytokines". Biochemical Society Transactions. 49 (5): 1963–1973. DOI:10.1042/BST20200663. ISSN 0300-5127. PMC 8589418. PMID 34495310. Kumar, Vivek; Vashishta, Mohit; Kong, Lin; Wu, Xiaodong; Lu, Jiade J.; Guha, Chandan; Dwarakanath, B. S. (22. aprill 2021). "The Role of Notch, Hedgehog, and Wnt Signaling Pathways in the Resistance of Tumors to Anticancer Therapies". Frontiers in Cell and Developmental Biology. 9: 650772. DOI:10.3389/fcell.2021.650772. ISSN 2296-634X. PMC 8100510. PMID 33968932. Ogiso, Hideo; Ishitani, Ryuichiro; Nureki, Osamu; Fukai, Shuya; Yamanaka, Mari; Kim, Jae-Hoon; Saito, Kazuki; Sakamoto, Ayako; Inoue, Mio; Shirouzu, Mikako; Yokoyama, Shigeyuki (2002). "Crystal Structure of the Complex of Human Epidermal Growth Factor and Receptor Extracellular Domains". Cell. 110 (6): 775–787. DOI:10.1016/s0092-8674(02)00963-7. ISSN 0092-8674. Chen, Lingfeng; Fu, Lili; Sun, Jingchuan; Huang, Zhiqiang; Fang, Mingzhen; Zinkle, Allen; Liu, Xin; Lu, Junliang; Pan, Zixiang; Wang, Yang; Liang, Guang; Li, Xiaokun; Chen, Gaozhi; Mohammadi, Moosa (2023). "Structural basis for FGF hormone signalling". Nature (inglise). 618 (7966): 862–870. DOI:10.1038/s41586-023-06155-9. ISSN 1476-4687. Ornitz, David M; Itoh, Nobuyuki (2001). "Fibroblast growth factors". Genome Biology. 2 (3): reviews3005.1–reviews3005.12. ISSN 1465-6906. PMID 11276432. Sasai, Noriaki; Toriyama, Michinori; Kondo, Toru (8. november 2019). "Hedgehog Signal and Genetic Disorders". Frontiers in Genetics. 10: 1103. DOI:10.3389/fgene.2019.01103. ISSN 1664-8021. PMC 6856222. PMID 31781166. Xu, Shouying; Tang, Chao (27. aprill 2022). "Cholesterol and Hedgehog Signaling: Mutual Regulation and Beyond". Frontiers in Cell and Developmental Biology. 10: 774291. DOI:10.3389/fcell.2022.774291. ISSN 2296-634X. PMC 9091300. PMID 35573688. Werner, Haim (2023). "The IGF1 Signaling Pathway: From Basic Concepts to Therapeutic Opportunities". International Journal of Molecular Sciences (inglise). 24 (19): 14882. DOI:10.3390/ijms241914882. ISSN 1422-0067. An, Weidong; Hall, Catherine; Li, Jie; Hung, Albert; Wu, Jiayi; Park, Junhee; Wang, Liwei; Bai, Xiao-chen; Choi, Eunhee (23. märts 2024). "Activation of the insulin receptor by insulin-like growth factor 2". Nature Communications (inglise). 15 (1): 2609. DOI:10.1038/s41467-024-46990-6. ISSN 2041-1723. You, Kai; Gu, Hui; Yuan, Zhengwei; Xu, Xuewen (30. juuli 2021). "Tumor Necrosis Factor Alpha Signaling and Organogenesis". Frontiers in Cell and Developmental Biology (inglise). 9. DOI:10.3389/fcell.2021.727075. ISSN 2296-634X. Idriss, H. T.; Naismith, J. H. (1. august 2000). "TNF alpha and the TNF receptor superfamily: structure-function relationship(s)". Microscopy Research and Technique. 50 (3): 184–195. DOI:10.1002/1097-0029(20000801)50:3<184::AID-JEMT2>3.0.CO;2-H. ISSN 1059-910X. PMID 10891884. Rocco, Maria Luisa; Soligo, Marzia; Manni, Luigi; Aloe, Luigi (2018). "Nerve Growth Factor: Early Studies and Recent Clinical Trials". Current Neuropharmacology. 16 (10): 1455–1465. DOI:10.2174/1570159X16666180412092859. ISSN 1570-159X. PMC 6295934. PMID 29651949. Masoudi, Raheleh; Ioannou, Maria S.; Coughlin, Michael D.; Pagadala, Promila; Neet, Kenneth E.; Clewes, Oliver; Allen, Shelley J.; Dawbarn, David; Fahnestock, Margaret (3. juuli 2009). "Biological Activity of Nerve Growth Factor Precursor Is Dependent upon Relative Levels of Its Receptors". The Journal of Biological Chemistry. 284 (27): 18424–18433. DOI:10.1074/jbc.M109.007104. ISSN 0021-9258. PMC 2709390. PMID 19389705. Morikawa, Masato; Derynck, Rik; Miyazono, Kohei (2016). "TGF-β and the TGF-β Family: Context-Dependent Roles in Cell and Tissue Physiology". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 8 (5): a021873. DOI:10.1101/cshperspect.a021873. ISSN 1943-0264. PMC 4852809. PMID 27141051. Heldin, Carl-Henrik; Moustakas, Aristidis (2016). "Signaling Receptors for TGF-β Family Members". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 8 (8): a022053. DOI:10.1101/cshperspect.a022053. ISSN 1943-0264. PMC 4968163. PMID 27481709. Hitchcock, Ian S.; Hafer, Maximillian; Sangkhae, Veena; Tucker, Julie A. "The thrombopoietin receptor: revisiting the master regulator of platelet production". Platelets. 32 (6): 770–778. DOI:10.1080/09537104.2021.1925102. ISSN 0953-7104. PMC 8292222. PMID 34097561. Cantor, Alan B. (1. jaanuar 2018), Hoffman, Ronald; Benz, Edward J.; Silberstein, Leslie E.; Heslop, Helen E. (toim-d), "Chapter 28 - Thrombocytopoiesis", Hematology (Seventh Edition), Elsevier, lk 334–349, ISBN 978-0-323-35762-3, vaadatud 27. juulil 2024 Holmes, David IR; Zachary, Ian (2005). "The vascular endothelial growth factor (VEGF) family: angiogenic factors in health and disease". Genome Biology. 6 (2): 209. DOI:10.1186/gb-2005-6-2-209. ISSN 1465-6906. PMID 15693956. Kazlauskas, Andrius (30. mai 2017). "PDGFs and their receptors". Gene. 614: 1–7. DOI:10.1016/j.gene.2017.03.003. ISSN 0378-1119. PMC 6728141. PMID 28267575. Schubert, Michael; Holland, Linda Z. (2013), "The Wnt Gene Family and the Evolutionary Conservation of Wnt Expression", Madame Curie Bioscience Database [Internet] (inglise), Landes Bioscience, vaadatud 27. juulil 2024 R&D Systems (2005). "Wnt Receptors & Pathways". rndsystems.com. Vaadatud 27.07.2024. Barrientos, Stephan; Stojadinovic, Olivera; Golinko, Michael S.; Brem, Harold; Tomic‐Canic, Marjana (2008). "PERSPECTIVE ARTICLE: Growth factors and cytokines in wound healing". Wound Repair and Regeneration (inglise). 16 (5): 585–601. DOI:10.1111/j.1524-475X.2008.00410.x. ISSN 1067-1927. Aloe, Luigi; Rocco, Maria Luisa; Omar Balzamino, Bijorn; Micera, Alessandra (2015). "Nerve Growth Factor: A Focus on Neuroscience and Therapy". Current Neuropharmacology. 13 (3): 294–303. DOI:10.2174/1570159X13666150403231920. ISSN 1570-159X. PMC 4812798. PMID 26411962. Park, Jin Woo; Hwang, Seung Rim; Yoon, In-Soo (27. juuli 2017). "Advanced Growth Factor Delivery Systems in Wound Management and Skin Regeneration". Molecules : A Journal of Synthetic Chemistry and Natural Product Chemistry. 22 (8): 1259. DOI:10.3390/molecules22081259. ISSN 1420-3049. PMC 6152378. PMID 28749427. Maddaluno, Luigi; Urwyler, Corinne; Werner, Sabine (15. november 2017). "Fibroblast growth factors: key players in regeneration and tissue repair". Development (inglise). 144 (22): 4047–4060. DOI:10.1242/dev.152587. ISSN 1477-9129. Hu, Kai; Olsen, Bjorn R. (2016). "The roles of vascular endothelial growth factor in bone repair and regeneration". Bone. 91: 30–38. DOI:10.1016/j.bone.2016.06.013. ISSN 1873-2763. PMC 4996701. PMID 27353702. Ziegler, Amber N.; Feng, Qiang; Chidambaram, Shravanthi; Testai, Jaimie M.; Kumari, Ekta; Rothbard, Deborah E.; Constancia, Miguel; Sandovici, Ionel; Cominski, Tara; Pang, Kevin; Gao, Nan; Wood, Teresa L.; Levison, Steven W. (21. märts 2019). "Insulin-like Growth Factor II: An Essential Adult Stem Cell Niche Constituent in Brain and Intestine". Stem Cell Reports. 12 (4): 816–830. DOI:10.1016/j.stemcr.2019.02.011. ISSN 2213-6711. PMC 6450461. PMID 30905741. Xu, Xin; Zheng, Liwei; Yuan, Quan; Zhen, Gehua; Crane, Janet L.; Zhou, Xuedong; Cao, Xu (31. jaanuar 2018). "Transforming growth factor-β in stem cells and tissue homeostasis". Bone Research (inglise). 6 (1): 1–31. DOI:10.1038/s41413-017-0005-4. ISSN 2095-6231. Yan, Y. C.; Sun, Y. P.; Zhang, M. L. (1998). "Testis epidermal growth factor and spermatogenesis". Archives of Andrology. 40 (2): 133–146. DOI:10.3109/01485019808987936. ISSN 0148-5016. PMID 9507746. Yoshida, Tadashi; Delafontaine, Patrice (26. august 2020). "Mechanisms of IGF-1-Mediated Regulation of Skeletal Muscle Hypertrophy and Atrophy". Cells. 9 (9): 1970. DOI:10.3390/cells9091970. ISSN 2073-4409. PMC 7564605. PMID 32858949. Tentori, Lucio; Graziani, Grazia (2007). "Doping with growth hormone/IGF-1, anabolic steroids or erythropoietin: is there a cancer risk?". Pharmacological Research. 55 (5): 359–369. DOI:10.1016/j.phrs.2007.01.020. ISSN 1043-6618. PMID 17349798. Perishable (8. aprill 2014). "IGF-1 and the World Anti-Doping Agency Prohibited List | USADA" (Ameerika inglise). Vaadatud 27. juulil 2024. Harfe, Brian D.; Scherz, Paul J.; Nissim, Sahar; Tian, Hua; McMahon, Andrew P.; Tabin, Clifford J. (20. august 2004). "Evidence for an expansion-based temporal Shh gradient in specifying vertebrate digit identities". Cell. 118 (4): 517–528. DOI:10.1016/j.cell.2004.07.024. ISSN 0092-8674. PMID 15315763. Fitzsimons, Lindsey A.; Brewer, Victoria L.; Tucker, Kerry L. (9. juuni 2022). "Hedgehog Morphogens Act as Growth Factors Critical to Pre- and Postnatal Cardiac Development and Maturation: How Primary Cilia Mediate Their Signal Transduction". Cells. 11 (12): 1879. DOI:10.3390/cells11121879. ISSN 2073-4409. PMC 9221318. PMID 35741008. Clevers, Hans (2006). "Wnt/β-Catenin Signaling in Development and Disease". Cell. 127 (3): 469–480. DOI:10.1016/j.cell.2006.10.018. ISSN 0092-8674. Dong, Jianying; Opresko, Lee K.; Chrisler, William; Orr, Galya; Quesenberry, Ryan D.; Lauffenburger, Douglas A.; Wiley, H. Steven (2005). "The Membrane-anchoring Domain of Epidermal Growth Factor Receptor Ligands Dictates Their Ability to Operate in Juxtacrine Mode". Molecular Biology of the Cell. 16 (6): 2984–2998. DOI:10.1091/mbc.E04-11-0994. ISSN 1059-1524. PMC 1142441. PMID 15829568. Farzan, Shohreh F.; Singh, Samer; Schilling, Neal S.; Robbins, David J. (2008). "Hedgehog Processing and Biological Activity". American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. 294 (4): G844–G849. DOI:10.1152/ajpgi.00564.2007. ISSN 0193-1857. PMC 2694571. PMID 18239057. Balasubramanian, Revathi; Zhang, Xin (2016). "Mechanisms of FGF gradient formation during embryogenesis". Seminars in cell & developmental biology. 53: 94–100. DOI:10.1016/j.semcdb.2015.10.004. ISSN 1084-9521. PMC 4906438. PMID 26454099. Petit, Isabelle; Levy, Ayelet; Estrach, Soline; Féral, Chloé C.; Trentin, Andrea Gonçalves; Dingli, Florent; Loew, Damarys; Qu, Jieqiong; Zhou, Huiqing; Théry, Clotilde; Prunier, Céline; Aberdam, Daniel; Ferrigno, Olivier (22. detsember 2022). "Fibroblast growth factor-2 bound to specific dermal fibroblast-derived extracellular vesicles is protected from degradation". Scientific Reports (inglise). 12 (1): 22131. DOI:10.1038/s41598-022-26217-8. ISSN 2045-2322. Li, Jiao; Liu, Xue; Zang, Shizhu; Zhou, Jiasheng; Zhang, Fuyin; Sun, Bo; Qi, Dongyuan; Li, Xiaojie; Kong, Jing; Jin, Dong; Yang, Xuesong; Luo, Yong; Lu, Yao; Lin, Bingcheng; Niu, Weidong (2020). "Small extracellular vesicle-bound vascular endothelial growth factor secreted by carcinoma-associated fibroblasts promotes angiogenesis in a bevacizumab-resistant manner". Cancer Letters. 492: 71–83. DOI:10.1016/j.canlet.2020.08.030. ISSN 0304-3835. Gross, Julia Christina; Chaudhary, Varun; Bartscherer, Kerstin; Boutros, Michael (2012). "Active Wnt proteins are secreted on exosomes". Nature Cell Biology (inglise). 14 (10): 1036–1045. DOI:10.1038/ncb2574. ISSN 1476-4679. Du, Sicheng; Zhang, Ying; Xu, Jianming (15. juuli 2023). "Current progress in cancer treatment by targeting FGFR signaling". Cancer Biology & Medicine. 20 (7): 490–499. DOI:10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0137. ISSN 2095-3941. PMID 37493315. Wang, Panpan; Mak, Victor CY.; Cheung, Lydia WT. (23. märts 2022). "Drugging IGF-1R in cancer: New insights and emerging opportunities". Genes & Diseases. 10 (1): 199–211. DOI:10.1016/j.gendis.2022.03.002. ISSN 2352-4820. PMID 37013053. Duffy, Angela M.; Bouchier-Hayes, David J.; Harmey, Judith H. (2013), "Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Its Role in Non-Endothelial Cells: Autocrine Signalling by VEGF", Madame Curie Bioscience Database [Internet] (inglise), Landes Bioscience, vaadatud 27. juulil 2024 Patel, Sonia A.; Nilsson, Monique B.; Le, Xiuning; Cascone, Tina; Jain, Rakesh K.; Heymach, John V. (4. jaanuar 2023). "Molecular Mechanisms and Future Implications of VEGF/VEGFR in Cancer Therapy". Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 29 (1): 30–39. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-22-1366. ISSN 1078-0432. PMID 35969170. Kliinilise geneetika keskus, molekulaardiagnostika labor. "Eksoomi sekveneerimine (NGS)" (PDF). kliinikum.ee. Vaadatud 27.07.2024. Shepard, H Michael; Phillips, Gail Lewis; Thanos, Christopher D; Feldmann, Marc (1. juuni 2017). "Developments in therapy with monoclonal antibodies and related proteins". Clinical Medicine. 17 (3): 220–232. DOI:10.7861/clinmedicine.17-3-220. ISSN 1470-2118. "Pakendi infoleht: teave patsiendile - Gefitinib Teva" (PDF). ravimiregister.ee. 2018. Vaadatud 27.07.2024. Euroopa Ravimiamet. "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: Erbitux" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 27.07.2024. "Bevacizumab". go.drugbank.com (inglise). Vaadatud 27. juulil 2024. Euroopa Ravimiamet. "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: Yesafili" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 27.07.2024. Haibe, Yolla; Kreidieh, Malek; El Hajj, Hiba; Khalifeh, Ibrahim; Mukherji, Deborah; Temraz, Sally; Shamseddine, Ali (27. veebruar 2020). "Resistance Mechanisms to Anti-angiogenic Therapies in Cancer". Frontiers in Oncology. 10: 221. DOI:10.3389/fonc.2020.00221. ISSN 2234-943X. PMC 7056882. PMID 32175278. Krook, Melanie A.; Reeser, Julie W.; Ernst, Gabrielle; Barker, Hannah; Wilberding, Max; Li, Gary; Chen, Hui-Zi; Roychowdhury, Sameek (2021). "Fibroblast growth factor receptors in cancer: genetic alterations, diagnostics, therapeutic targets and mechanisms of resistance". British Journal of Cancer (inglise). 124 (5): 880–892. DOI:10.1038/s41416-020-01157-0. ISSN 1532-1827. Chhouri, Houssein; Alexandre, David; Grumolato, Luca (13. jaanuar 2023). "Mechanisms of Acquired Resistance and Tolerance to EGFR Targeted Therapy in Non-Small Cell Lung Cancer". Cancers. 15 (2): 504. DOI:10.3390/cancers15020504. ISSN 2072-6694. PMC 9856371. PMID 36672453. Euroopa Ravimiamet. "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: XELJANZ" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 27.07.2024. Desai, Tushar J.; Cardoso, Wellington V. (9. oktoober 2001). "Growth factors in lung development and disease: friends or foe?". Respiratory Research. 3 (1): 2. DOI:10.1186/rr169. ISSN 1465-993X. PMC 64813. PMID 11806837.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) van der Kraan, Peter M. (2018). "Differential Role of Transforming Growth Factor-beta in an Osteoarthritic or a Healthy Joint". Journal of Bone Metabolism. 25 (2): 65–72. DOI:10.11005/jbm.2018.25.2.65. ISSN 2287-6375. PMC 5995759. PMID 29900155. Shen, Jie; Li, Shan; Chen, Di (27. mai 2014). "TGF-β signaling and the development of osteoarthritis". Bone Research (inglise). 2 (1): 1–7. DOI:10.1038/boneres.2014.2. ISSN 2095-6231. Huang, Jian; Zhao, Lan; Chen, Di (2018). "Growth Factor Signalling in Osteoarthritis". Growth factors (Chur, Switzerland). 36 (5–6): 187–195. DOI:10.1080/08977194.2018.1548444. ISSN 0897-7194. PMC 6430655. PMID 30624091. Chen, Guiqian; Deng, Chuxia; Li, Yi-Ping (21. jaanuar 2012). "TGF-β and BMP Signaling in Osteoblast Differentiation and Bone Formation". International Journal of Biological Sciences. 8 (2): 272–288. DOI:10.7150/ijbs.2929. ISSN 1449-2288. PMC 3269610. PMID 22298955. "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: Humira" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 27.07.2024. Euroopa Ravimiamet. "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: STELARA" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 27.07.2024. Massalska, Magdalena; Maslinski, Wlodzimierz; Ciechomska, Marzena (11. august 2020). "Small Molecule Inhibitors in the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Beyond: Latest Updates and Potential Strategy for Fighting COVID-19". Cells. 9 (8): 1876. DOI:10.3390/cells9081876. ISSN 2073-4409. PMC 7464410. PMID 32796683.