Rahutute jalgade sündroom

Rahutute jalgade sündroom (inglise keeles RLS ehk restless legs syndrome) ehk Willis Ekbomi sündroom on neuroloogiline haigus, mida iseloomustab vastupandamatu tung ennast liigutada, et leevendada oma kehas tekkinud ebamugavustunnet. (eesti keeles on lühend RJS ehk rahutute jalgade sündroom). Willis Ekbomi sündroom on primaarne RJS (ingl RLS) ja seda saab diagnoosida alles siis, kui sekundaarne RJS on välistatud. Sekundaarne tähendab seda, et RJS on teise haiguse sümptom – kui seda ignoreeritakse, siis on eksimise võimalus suur. Tavaliselt hõlmab ebamugavustunne jalgu, kuid samal ajal võivad olla haaratud ka käed ja keha. Liigutamine annab patsiendile ajutist leevendust. Iseloomulikku ebameeldivustunnet on kirjeldatud erinevalt: kihelemine, mida pole võimalik sügamisega leevendada, tõmblemine või valu. Haiguse sümptomid algavad või intensiivistuvad tavaliselt rahulikus olekus ja tüüpiliselt enne magama jäämist. Oluline füsioloogiline marker selle sündroomi korral on järsk lihasetõmblus magamise ajal. Rahutute jalgade sündroom võib alata ükskõik mis eas. Uuringud näitavad, et kuni 45% patsientidest tundis esimest korda sümptomeid juba enne 20. eluaastat. Levinumad sümptomid on järgmised. Tulenevalt ebamugavustundest tekib vastupandamatu tung ennast liigutada, osal inimestel võib see olla tugevam. Enamasti esineb see tunne jalgades, kuid vahel samal ajal ka kätes või muudes kehaosades. Kihelemine, tõmblemine, püsiv tuikamine või valu. Liigutamine toob tavaliselt endaga kaasa lühiajalise kergendustunde. Inimesed teevad ebamugavustundest vabanemiseks mitmesuguseid harjutusi: kõndimine, painutamine, sirutamine, jooga, jalgrattasõit jms. Motoorne rahutus. Järsk lihasetõmblus magamise ajal. Sümptomite algus või süvenemine puhke- või füüsilise tegevusetuse perioodi ajal. Teleri vaatamine või raamatu lugemine võib sümptomeid esile kutsuda ja nende raskusaste sõltub inimese haiguse raskusastmest. Sümptomite esinemine pigem õhtul kui päeval või hommikul. Väsimustunne päeval, sest rahutute jalgade sündroomiga inimene ei puhka ennast öösiti välja. Haiguse raskusaste varieerub laias spektris. Mõnel inimesel avaldub see vaid vähese ebamugavusena enne magama jäämist, teisel põhjustab aga tõsiseid unehäireid ja halvendab oluliselt elukvaliteeti. 2003. aastal lepiti kokku järgmised kriteeriumid, mille koosesinemine on aluseks rahutute jalgade sündroomi diagnoosile: Ebamugavustunde tõttu esinev tung liigutada jäsemeid. Ebamugavustunde leevenemine füüsilise aktiivsuse mõjul. Kui patsient sisemise tungi sunnil liigutab oma kehaosa, siis ebamugavus kaob. Raskekujulise sündroomi korral võivad sümptomid aktiivsuse vähenedes uuesti ilmneda. Sümptomite süvenemine puhkeolekus. Paljudel ilmnevad sümptomid just raamatut lugedes, pikutades, lennukis viibides, loengus istudes jne. Sümptomite süvenemine õhtul ja öösel. Kerge ja mõõduka rahutute jalgade sündroomi korral ilmneb selge tsirkadiaanne rütm: sensoorsed sümptomid ja motoorne rahutus suurenevad eelkõige õhtul ja öösel. Raske sündroomiga patsientidel esinevad sümptomid 24 tunni vältel, kuid õhtul ja öösel tekib seisundi oluline halvenemine. Rahutute jalgade sündroom võib olla primaarne või sekundaarne. Primaarset sündroomi peetakse idiopaatiliseks haiguseks, mis algab tavaliselt aeglaselt enne 40.–45. eluaastat ja progresseerub järkjärguliselt. Lastel jääb rahutute jalgade sündroom sageli diagnoosimata või diagnoositakse ekslikult kasvuvaludeks. Sekundaarne rahutute jalgade sündroom algab tavaliselt äkiliselt pärast 40. eluaastat ja avaldub muude haiguste foonil või järgneb teatud ravimite kasutamisele. Suures osas on rahutute jalgade sündroomi (RJS) tekkepõhjuste selgitamine fokuseeritud dopamiini ja raua ainevahetuse uurimisele. Teadaolevalt saab nii rauda kui ka dopamiini prekursorit levodopat, mis läbib hematoentsefaalse barjääri ja muudetakse ajus dopamiiniks, kasutada rahutute jalgade sündroomi raviks. Välja on toodud just rauavaegust mustaines, kuigi ka teised ajuosad võivad substraatide vaeguse all kannatada. Tõstes raua või levodopamiini taset, leevenevad ka sümptomid. Levodopamiin on katehoolamiinide klassi kuuluv neurotransmitter. 20%-l rahutute jalgade sündroomiga patsientidest esineb rauavaegus – ferritiini tase veres < 50 µg/l. Muud kaasnevad meditsiinilised probleemid on näiteks varikoos, folaadi puudulikkus, magneesiumi defitsiit, fibromüalgia, uneapnoe, ureemia, diabeet, kilpnäärme puudulikkus, perifeerne neuropaatia, Parkinsoni tõbi (sündroom) ja mõned autoimmuunhaigused, nagu näiteks Sjögreni sündroom, tsöliaakia või reumatoidartriit. Rahutute jalgade sündroom võib ägestuda ka raseduse ajal. Rahutute jalgade sündroomi tüüpilisi sümptomeid võivad põhjustada ka radikulopaatia, veenipuudulikkus, lümfödeem ja teised patoloogiad. Teatud medikamendid võivad mõnikord põhjustada RJS ägestumist. Näiteks: antidopamiinergilised ravimid, antihistamiinikumid, antidepressandid, antipsühhootikumid. Sümptomid esinevad bensodiasepiini ravi lõpetavatel inimestel, kelle organism on sõltuvuses bensodiasepiinist. On leitud, et hüpoglükeemia võib kutsuda esile rahutute jalgade sündroomi sümptomeid. Rahutute jalgade sündroomi sarnaseid sümptomeid võib esile kutsuda opioidide ravist võõrutamine (detoksifikatsioon). Nii primaarne kui ka sekundaarne rahutute jalgade sündroom on haigus, mille sümptomeid võib raskendada ükskõik milline operatsioon. Nii rahutute jalgade sündroom kui ka jäsemete perioodilise liigutamise haigus (PLMS – periodic limb movement disorder) on seotud aktiivsus- ja tähelepanuhäirega (ADHD). On teada, et rahutute jalgade sündroomi all kannatavad inimesed võivad vaevleda unepuuduse käes ja hakata sellest tulenevalt tarvitama nii bensodiasepiinide rühma kuuluvaid ravimeid kui ka antidepressante. Samas raskendavad need ravimid jällegi rahutute jalgade sündroomi. Rohkem kui 60%-l rahutute jalgade sündroomi all kannatanuist esineb sündroomi ka suguvõsas. Enamasti on tegemist varieeruva penetrantsusega autosomaal-dominantse pärandumisviisiga. On leitud 6 lookust kromosoomides, mis on seotud rahutute jalgade sündroomiga. Kolm geeni MEIS1, BTBD9, MAP2K5 on seotud sündroomiga, kuigi täpne patogenees on teadmata. Primaarset RJS võib diagnoosida alles pärast seda kui on välistatud lülisamba patoloogiast põhjustatud alajäsemete radikulopaatia ja teised alajäsemete sümptomite põhjused. Teiste põhjuste ära langemisel diagnoositakse RJS anamneesi ja füüsiliste sümptomite järgi. Kuigi patsienti häirivad enim öised sümptomid ja sellest unehäired, siiski polüsomnograafiline uuring ei ole tingimata vajalik. Kui inimesel on perifeerne neuropaatia, radikulopaatia või muudel põhjustel jalakrambid, siis on paresteetilised, säärelihaste erinevad sümptomid ja valu tavaliselt suuremad kui rahutusetunne ning tuleb ikka meeles pidada, et rahutute jalgade sündroom ei ole primaarne haigus, vaid on sekundaarne. Üksikutel juhtudel tuleb arvesse ka antipsühhootikumide ja antidepressantide harva esinev kõrvaltoime, mis kutsub esile jalgade liigutamist, aga ei kutsu esile ebamugavustunnet ega valu sarnaseid sümptomeid. Veenide patoloogiad tuleb samuti välistada, sest tihti põhjustavad ka need rahutute jalgade sündroomiga sarnaseid sümptomeid. Ravi alustatakse patsiendilt anamneesi võtmisega. Tehakse kindlaks, kui tihti sümptomeid esineb, kui palju ärkamisi on öö jooksul ja kui tõsine haigus on. Seejärel üritatakse sümptomeid vähendada ja elukvaliteeti tõsta. Seega on RJS ravi sümptomeid leevendav, kuid sekundaarse RJS korral on võimalik ravida alajäsemete sümptomeid põhjustavaid algpõhjuseid. Farmakoloogilised abivahendid on dopamiini agonistid ja opioidid. Eriti tähtis on eristada primaarset ja sekundaarset haigust. Seega tuleb välistada medikamendid, mis ise rahutute jalgade sündroomi sarnaseid sümptomeid esile kutsuvad. Sündroomi ravimitel on kõrvaltoimeid, milleks on iiveldus, peapööritus, hallutsinatsioonid, ortostaatiline hüpotensioon ja päevane unisus. Dopamiini agonistid, näiteks ropinirool ja pramipeksool. Ropinirool tunnistati esimesena efektiivseks Parkinsoni tõve ravimiks. Pramipeksool tunnistati rahutute jalgade sündroomi ravis tõhusaks hiljem. Dopamiini agonistidel on aga ka negatiivsed mõjud, nimelt võivad ravimid ise päevasel ajal sümptomeid esile kutsuda ning samuti võivad sümptomid süveneda perioodil, mis järgneb ravimi võtmise lõpetamisele. Gabapentiin ja muud antikonvulsandid, näiteks karbamasepiin. Kasutatakse nendel patsientidel, kes kaebavad valude üle jalgades. Opioidid. Opioidide puuduseks on tugevalt tõenduspõhine sõltuvuse tekke risk ja väga suur sõltuvuse kujunemise tõenäosus. Siia kuulub ka marihuaana, mis on opioidide kategooria ravim - mõnede riikide piirkondades, kus see on legaliseeritud kui valu vaigistav ravim, kasutatakse ka marihuaanat, mis aitab inimestel kiiremini magama jääda ja sümptomeid ignoreerida. Marihuaana ei ole enamikus riikides siiski lubatud, vaid on illegaalne, aga Ameerika Ühendriikides diskuteeritakse selle tõenduspõhisuse ja raviks kasutamise (ravimiretsepti alusel) vajalikkuse üle tõsiselt. Bensodiasepiinid leevendavad sümptomeid. Samuti aitavad öösel uinuda nagu ka kõik teised uinutid ja rahustid. Valu sümptomite esinemisel on abi kõikidest valuvaigistitest, sealhulgas NSAID-idest (MSPVA-dest), paratsetamoolist ja paratsetamoolist koos kodeiiniga preparaatidest ning tramadoolist. Mida vanem on inimene, seda suurem on risk, et ta võib haigestuda rahutute jalgade sündroomi. Enamasti haigestutakse 40. eluaastates. Ravi on tõhus, kuna võimalik on kõrvaldada valu ja minimeerida motoorset rahutust. Sümptomid võivad kaduda päevadeks, nädalateks või kuudeks ja siis naasta, seega ravi tuleb tõsiselt võtta. Kui inimene saab diagnoosiks rahutute jalgade sündroomi, siis see ei kinnita ega välista mõne teise neuroloogilise haiguse esinemist. Põhja-Ameerikas ja Euroopas põeb haigust 7–10% kogu rahvastikust. Umbes 2,7 protsenti kogu rahvastikust on selliseid rahutute jalgade sündroomi haigeid, kelle sümptomid on rasked ja igapäevased. Selle sündroomi patsientide hulgas on naisi poole rohkem kui mehi. Samuti on haigestumine oluliselt suurem valgel rassil võrreldes afroameeriklastega. Vahemere maades on haigestunuid hinnanguliselt 3% ja Kaug-Idas 1,5%. Selle haiguse osakaalu eri populatsioonides mõjutavad ilmselt nii geneetilised kui ka keskkonnategurid, sealhulgas söömisharjumused. Haigestumine rahutute jalgade sündroomi sageneb vanuse suurenedes ning vanemas eas diagnoositud haigus on enamasti raskema kuluga. Eriti palju diagnoositakse rahutute jalgade sündroomi rasedatel naistel, samuti inimestel, kellel esineb rauapuudulikkus või kellel on viimases staadiumis neeruhaigusi. 1998. aastal tehti kindlaks, et 25%-l rasedatest diagnoositakse rahutute jalgade sündroom raseduse kolmandal trimestril. 80–90% haigetest kannatab ka perioodilise limblilise sündroomi käes, mis põhjustab tõmblusi kehaosas, kus haigus esineb. Tõmblused võivad esineda nii päeval kui ka öösel. Esimene teadaolev meditsiiniline kirjeldus rahutute jalgade sündroomist pärineb arstilt nimega Sir Thomas Willis aastast 1672. Willist (1621–1675) peetakse kliinilise neuroteaduse rajajaks ja ta on tuntud kui arst, kes avastas ajus paikneva Willise ringi. Järgnevalt avaldasid samal teemal artikleid Francois Boissier de Sauvages (1763), Magnus Huss (1849), Theodur Wittmaack (1861), George Miller Beard (1880), Georges Gilles de la Tourette (1898), Hermann Oppenheim (1923) ja Frederick Gerard Allison (1943). Siiski möödus kolm sajandit Willise esmakordsest kirjeldusest, enne kui Karl-Axel Ekbomilt (1907–1977) ilmus 1945. aastal doktoritöö, milles ta esitas põhjaliku kirjelduse rahutute jalgade sündroomist: "Restless legs: clinical study of hitherto overlooked disease". Ekbom tegeles haiguse uurimisega kogu oma elu. Ta kirjeldas peamisi diagnostilisi sümptomeid, seost aneemiaga, sümptomite süvenemist raseduse ajal ja samuti seda, kuidas eristada sündroomi teistest haigustest. Ekbomi elutöö jäi aga unarusse, kuni Arthur S. Walters ja Wayne A. Hening selle 1980. aastal uuesti avastasid. Nii nagu paljude teiste difuussete sümptomitega sündroomide puhul, on ka rahutute jalgade sündroomi üle palju vaieldud, kas tegu on ikka omaette haigusega. Sündroomi (RJS) on küll põhjalikult kirjeldatud, kuid seda peetakse siiski raskesti diagnoositavaks haiguseks. Põhjus on ilmselt see, et kõigepealt tuleb uuringute abil muud alajäsemete sümptomid välistada ja alles seejärel saab kaaluda RJS diagnoosimist. Mõnede arstide arvates tähtsustavad ravimifirmad seda sündroomi üle (majanduslikest huvidest tingitult), tootes juurde sobivaid ravimeid. Teised jälle usuvad, et tegu on alahinnatud ja aladiagnoositud haigusega – ka see on kindlasti õige, sest RJS diagnoosi otsus on "välistamise diagnoos" ja sellega ei kiirustata, kuna liigsel kiirustamisel on RJS diagnoosiga eksimise võimalus suur. Earley, Christopher J. (2003). "Restless Legs Syndrome". New England Journal of Medicine 348 (21): 2103–9. doi:10.1056/NEJMcp021288. PMID 12761367. Skidmore, F M; Drago, V.; Foster, P S; Heilman, K M (2009). "Bilateral restless legs affecting a phantom limb, treated with dopamine agonists". Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 80 (5] 569–70. doi:10.1136/jnnp.2008.152652. PMID 19372293. Allen, R; Picchietti, D; Hening, WA; Trenkwalder, C; Walters, AS; Montplaisi, J; Restless Legs Syndrome Diagnosis and Epidemiology workshop at the National Institutes of Health; International Restless Legs Syndrome Study Group (2003). "Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health". Sleep Medicine 4 (2): 101–19. doi:10.1016/S1389-9457(03)00010-8. PMID 14592341. Stefansson, Hreinn; Rye, David B.; Hicks, Andrew; Petursson, Hjorvar; Ingason, Andres; Thorgeirsson, Thorgeir E.; Palsson, Stefan; Sigmundsson, Thordur et al. (2007). "A Genetic Risk Factor for Periodic Limb Movements in Sleep". New England Journal of Medicine 357 (7): 639–47. doi:10.1056/NEJMoa072743. PMID 17634447. Xiong, L.; Montplaisir, J.; Desautels, A.; Barhdadi, A.; Turecki, G.; Levchenko, A.; Thibodeau, P.; Dube, M. P. et al. (2010). "Family Study of Restless Legs Syndrome in Quebec, Canada: Clinical Characterization of 671 Familial Cases". Archives of Neurology 67 (5): 617–22. doi:10.1001/archneurol.2010.67. PMID 20457962. Walters, AS; Hickey, K; Maltzman, J; Verrico, T; Joseph, D; Hening, W; Wilson, V; Chokroverty, S (1996). "A questionnaire study of 138 patients with restless legs syndrome: the 'Night-Walkers' survey". Neurology 46 (1): 92–5. PMID 8559428. "Restless Legs Syndrome Factsheet". National Institutes of Health. https://web.archive.org/web/20150104184122/http://www.ninds.nih.gov/disorders/restless_legs/detail_restless_legs.htm. Retrieved November 15, 2011. Earley, Christopher J.; Silber, Michael H. (2010). "Restless legs syndrome: Understanding its consequences and the need for better treatment". Sleep Medicine 11 (9): 807–15. doi:10.1016/j.sleep.2010.07.007. PMID 20817595. Allen, R (2004). "Dopamine and iron in the pathophysiology of restless legs syndrome (RLS)". Sleep Medicine 5 (4): 385–91. doi:10.1016/j.sleep.2004.01.012. PMID 15222997. Clemens, S.; Rye, D; Hochman, S (2006). "Restless legs syndrome: Revisiting the dopamine hypothesis from the spinal cord perspective". Neurology 67 (1): 125–130. doi:10.1212/01.wnl.0000223316.53428.c9. PMID 16832090. Earley, C; Bbarker, P; Horska, A; Allen, R (2006). "MRI-determined regional brain iron concentrations in early- and late-onset restless legs syndrome". Sleep Medicine 7 (5): 458–61. doi:10.1016/j.sleep.2005.11.009. PMID 16740411. Godau, Jana; Klose, Uwe; Di Santo, Adriana; Schweitzer, Katherine; Berg, Daniela (2008). "Multiregional brain iron deficiency in restless legs syndrome". Movement Disorders 23 (8): 1184–1187. doi:10.1002/mds.22070. PMID 18442125. "Restless legs syndrome: detection and management in primary care. National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group on Restless Legs Syndrome". American family physician 62 (1): 108–14. 2000. PMID 10905782. Pantaleo, Nicholas P.; Hening, Wayne A.; Allen, Richard P.; Earley, Christopher J. (2010). "Pregnancy accounts for most of the gender difference in prevalence of familial RLS". Sleep Medicine 11 (3): 310–313. doi:10.1016/j.sleep.2009.04.005. PMC 2830334. PMID 19592302. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2830334. Rottach, K; Schaner, B; Kirch, M; Zivotofsky, A; Teufel, L; Gallwitz, T; Messer, T (2008). "Restless legs syndrome as side effect of second generation antidepressants". Journal of Psychiatric Research 43 (1): 70–5. doi:10.1016/j.jpsychires.2008.02.006. PMID 18468624. Ashton, H (1991). "Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines". Journal of Substance Abuse Treatment 8 (1–2): 19–28. doi:10.1016/0740-5472(91)90023-4. PMID 1675688. Kurlan, Roger (2004). "Postprandial (Reactive) hypoglycemia and restless leg syndrome: Related neurologic disorders?". Movement Disorders 13 (3): 619–20. doi:10.1002/mds.870130349. PMID 9613772. Scherbaum, N.; Stüper, B.; Bonnet, U.; Gastpar, M. (2003). "Transient Restless Legs-like Syndrome as a Complication of Opiate Withrawal". Pharmacopsychiatry 36 (2): 70–2. doi:10.1055/s-2003-39047. PMID 12734764. Attention deficit hyperactivity disorder—Other Disorders Associated with ADHD, University of Maryland Medical Center. "Exercise and Restless Legs Syndrome". http://www.medscape.com/viewarticle/545408_2. Retrieved 2008-05-28. "Restless Legs Syndrome Linked To Psychiatric Conditions". http://www.sciencedaily.com/releases/2005/10/051031132243.htm. Retrieved 2008-05-28. Lavigne, GJ; Montplaisir, JY (1994). "Restless legs syndrome and sleep bruxism: prevalence and association among Canadians". Sleep 17 (8): 739–43. PMID 7701186. Winkelmann, Juliane; Lichtner, Peter; Pütz, Benno; Trenkwalder, Claudia; Hauk, Stephanie; Meitinger, Thomas; Strom, Tim; Muller-Myhsok, Bertram (2006). "Evidence for further genetic locus heterogeneity and confirmation of RLS-1 in restless legs syndrome". Movement Disorders 21 (1): 28–33. doi:10.1002/mds.20627. PMID 16124010. "Horizant™ (gabapentin enacarbil): Full Prescribing Information. Original Approval Date FDA: April 6, 2011". http://newdrugreview.com/index.php/antiepileptics/horizant-gabapentin-enacarbil. Retrieved 2011-04-12.. Karatas, Mehmet (2007). "Restless Legs Syndrome and Periodic Limb Movements During Sleep: Diagnosis and Treatment". The Neurologist 13 (5): 294–301. doi:10.1097/NRL.0b013e3181422589. PMID 17848868. Wolkove, N.; Elkholy, O.; Baltzan, M.; Palayew, M. (2007). "Sleep and aging: 2. Management of sleep disorders in older people". Canadian Medical Association Journal 176 (10): 1449–54. doi:10.1503/cmaj.070335. PMC 1863539. PMID 17485699. Gamaldo, C. E.; Earley, C. J. (2006). "Restless Legs Syndrome: A Clinical Update". Chest 130 (5): 1596–604. doi:10.1378/chest.130.5.1596. PMID 17099042.. Allen, R. P.; Walters, AS; Montplaisir, J; Hening, W; Myers, A; Bell, TJ; Ferini-Strambi, L (2005). "Restless Legs Syndrome Prevalence and Impact: REST General Population Study". Archives of Internal Medicine 165 (11): 1286–92. doi:10.1001/archinte.165.11.1286. PMID 15956009.. Wenning, Gregor K; Kiechl, Stefan; Seppi, Klaus; Müller, Joerg; Högl, Birgit; Saletu, Michael; Rungger, Gregor; Gasperi, Arno et al. (2005). "Prevalence of movement disorders in men and women aged 50–89 years (Bruneck Study cohort): a population-based study". The Lancet Neurology 4 (12): 815–20. doi:10.1016/S1474-4422(05)70226-X.. Berger, K.; Luedemann, J; Trenkwalder, C; John, U; Kessler, C (2004). "Sex and the Risk of Restless Legs Syndrome in the General Population". Archives of Internal Medicine 164 (2): 196–202. doi:10.1001/archinte.164.2.196. PMID 14744844. "Welcome – National Sleep Foundation". https://web.archive.org/web/20070728075246/http://www.sleepfoundation.org/site/c.huIXKjM0IxF/b.2417141/k.C60C/Welcome.htm. Retrieved 2007-07-23.. Lee, Kathryn A.; Zaffke, Mary Ellen; Baratte-Beebe, Kathleen (2001). "Restless Legs Syndrome and Sleep Disturbance during Pregnancy: The Role of Folate and Iron". Journal of Women's Health & Gender-Based Medicine 10 (4): 335–41. doi:10.1089/152460901750269652... Merlino, G. (2005). "Sleep disorders in patients with end-stage renal disease undergoing dialysis therapy". Nephrology Dialysis Transplantation 21: 184–90. doi:10.1093/ndt/gfi144. Molnár, Zoltán (2004). "Timeline: Thomas Willis (1621–1675), the founder of clinical neuroscience". Nature Reviews Neuroscience 5 (4): 329–35. doi:10.1038/nrn1369. PMID 15034557. Konofal, Eric; Karroum, Elias; Montplaisir, Jacques; Derenne, Jean-Philippe; Arnulf, Isabelle (2009). "Two early descriptions of restless legs syndrome and periodic leg movements by Boissier de Sauvages (1763) and Gilles de la Tourette (1898)". Sleep Medicine 10 (5): 586–91. doi:10.1016/j.sleep.2008.04.008. PMID 18752999. Ekrbom, Karl-Axel (2009). "PREFACE". Acta Medica Scandinavica 121: 1–123. doi:10.1111/j.0954-6820.1945.tb11970.x. Teive, Hélio A.G.; Munhoz, Renato P.; Barbosa, Egberto Reis (2009). "Professor Karl-Axel Ekbom and restless legs syndrome". Parkinsonism & Related Disorders 15 (4): 254–7. doi:10.1016/j.parkreldis.2008.07.011. Ulfberg, J (2004). "The legacy of Karl-Axel Ekbom". Sleep Medicine 5 (3): 223–4. doi:10.1016/j.sleep.2004.04.002. PMID 15165526. Montplaisir, Jacques; Boucher, Sylvie; Nicolas, Alain; Lesperance, Paul; Gosselin, Anik; Rompré, Pierre; Lavigne, Gilles (1998). "Immobilization tests and periodic leg movements in sleep for the diagnosis of restless leg syndrome". Movement Disorders 13 (2): 324–9. doi:10.1002/mds.870130220. PMID 9539348. Woloshin, Steven; Schwartz, Lisa M. (2006). "Giving Legs to Restless Legs: A Case Study of How the Media Helps Make People Sick". PLoS Medicine 3 (4): e170. doi:10.1371/journal.pmed.0030170. PMC 1434499. PMID 16597175. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1434499.