Maksa regeneratsioon

Maksa regeneratsioon ehk maksa taasteke ka maksakoe regeneratsioon on paljudel selgroogsetel loomadel maksas toimiv füsioloogiline protsess, mis põhineb maksa taastumisvõimel ja mille käigus toimub mitmesuguste tegurite toimel elundi vananenud, kahjustunud, hävinud või eemaldatud koe regeneratsioon, mil ebafunktsionaalsed rakud asendatakse funktsioneerivate maksarakkudega. Maksa regeneratsiooni all võidakse silmas pidada maksa koe ja rakkude nii füsioloogilist, mittetäielikku kui ka täielikku regeratsiooni. Normaalse anatoomiaga ja füsioloogiaga täiskasvanud inimeste maksarakud on üsna pikaealised, nende eluiga on ligikaudu 150 päeva. Maksa regeneratsiooni seisukohalt peetakse oluliseks I tsooni rakkusid, mis on hapnikuga hästi varustatud ja paiknevad terminaalse portaalvälja ümber.  Pikemalt artiklis Maks Maks on organismi suurim nääre, mis paikneb kõhuõõne ülaosas ja mida suures osas kaitseb rindkere luustik. Kuna tegemist on organismi keskse ainevahetuselundiga, mis puutub kokku erinevate kude kahjustavate ühenditega, on tähtis, et maksa oleks võimalik kahjustustest parandada. Üldjuhul toimub see läbi maksa regeneratsiooni ehk kahjustunud koe taastekke. Peamine kahjustunud koe taastekke võimalus on läbi allesjäänud hepatotsüütide ehk maksarakkude suurenemise ja paljunemise. Lisaks on võimalik, et maksas esinevad tüvirakud, mis hepatotsüütide liigse kahjustuse korral on uute maksarakkude eellasteks. Maks omab organismi talitluses keskset rolli, kuna tegemist on peamise ainevahetuselundiga, mis viib läbi toitainete – rasvade, karbohüdraatide ja vitamiinide lagundamist, sünteesi ning ladustamist. Lisaks eelnevalt mainitud ühendite töötlemisele, on maksa ülesandeks mürgiste ühendite neutraliseerimine ja organismi sattunud kehavõõraste osakeste hävitamine. Maks on vereplasma valgu albumiini, vere hüübimist takistava glükosaminoglükaani hepariini, fibrinogeeni, ja vere hüübimisfaktori protrombiini sünteesi kohaks. Maks töötab ka seedenäärmena, eritades seedimisse sappi. Sapp on seotud rasvade ainevahetusega, emulgeerides neid, aktiveerides rasvu lagundavaid lipaase ja osaledes tekkinud lõhustumisproduktide imendumise protsessis. Maks jaotub kaheks sagaraks: paremaks ja vasakuks. Maksasagarad koosnevad omakorda kuusnurksetest maksasagarikkudest, mille keskel paikneb tsentraalveen. Peamisteks maksas esinevateks rakutüüpideks on hepatotsüüdid ehk maksarakud, mis moodustavad kõikidest maksas esinevatest rakkudest 80%. Ülejäänud 20% moodustavad ümara tuuma ja mittesõmeralise tsütoplasmaga vere valgelibled ehk lümfotsüüdid, sisepinna ehk endoteeli rakud, hepatotsüütide ja sinusoidsete verekapillaaride vahelises alas leiduvad peritsüüdid ehk presinusoidsed rakud ja maksa sinusoidsete verekapillaaride seinas paiknevad suured õgirakud ehk Kupfferi rakud. Hepatotsüüdid, mis on hulknurksed ja sageli kahe tuumaga, moodustavad sagarikes eri tasanditel ühenduvaid plaate, mille sees paiknevad sapiteed ning mille vahel asetsevad kiirjalt sinusoidsed verekapillaarid. Maksasagarikud on verega varustatud värativeeni ja maksaarteri kaudu. Värativeen toob maksa vähese hapnikusisaldusega, kuid suure toitainete-, võõrkehade- ja toksiiniderikka vere, mis pärineb põrnast, kõhunäärmest ja seedekulglast. Hapnikurikka vere saab maks maksaarteri kaudu. Maksaarterist ja värativeenist liigub veri sinusoidsetesse verekapillaaridesse, mis erinevad tavalistest verekapillaaridest oma korrapäratu kuju, suurema läbimõõdu ja rohkem verd läbilaskvate seinte poolest. Sinusoidsete verekapillaaride läbilaskev sein on tähtis selleks, et maksa jõudev veri satuks vahetusse kontakti maksas paiknevate rakkudega, mis viivad läbi veres olevate ainete töötlemist. Sinusoidsetest verekapillaaridest suubub töödeldud veri tsentraalveeni. Pärast maksaresektsiooni ehk osalist maksaeemalduslõikust ehk partsiaalset hepatektoomiat peaks eemaldatud maksakude asenduma uuega, alustuseks allesjäänud hepatotsüütide suurenemise ja jagunemise teel. Allesjäänud hepatotsüüdid on rakutsükli G0-faasis ja jagunemisvõimetud. Osalise maksaeemalduslõikuse järel toimuvad kiired muutused geenide ekspressioonis (näriliste mudelil suurendavad ligi 70% geenidest ekspressiooni), retseptorite aktivatsioonis ja transkriptsioonifaktorites. Selleks, et hepatotsüüdid suudaksid maksa taastada, on vaja erinevate omavahel seotud signaalradade aktiveerumine. Maksa taastekke ehk regeneratsiooniga seotud signaalrajad on vahendatud ka väikeste rakkudevahelist informatsiooni vahendavate proteiinide tsütokiinide ja prostaglandiinide, hormoonide, reaktiivsete hapniku osakeste ning kudedes rakkude paljunemist ja diferentseerumist soodustavate või pidurdavate peptiidide ehk kasvutegurite poolt. Hepatotsüütide jagunemise järel stimuleeritakse teiste maksas asuvate rakkude jagunemine. Maksa taasteke pärast osalist maksaeemalduslõikust võtab aega 5–7 päeva. Pärast maksa partsiaalset hepatektoomiat toimub kasvajanekroositeguri (TNF), mis on makrofaagide sünteesitud tsütokiin, seostumine Kupfferi rakkude pinnal paikneva kasvajanekroositeguri retseptoriga (TNFR). Seostumine toob kaasa tuumateguri κB (NF-κB) aktivatsiooni ja seeläbi interleukiin-6 (IL-6) tootmise. Pärast maksa partsiaalset hepatektoomiat aktiveeruvad ligikaudu 100 geeni, mis terves maksas on latentses olekus. 40% nendest geenidest aktiveerib IL-6. See stimuleerib geenide aktiveerumist, seostudes hepatotsüütide pinnal oleva IL-6 retseptoriga ja seeläbi aktiveerides signaali ülekande ja transkriptsiooni aktivaatori STAT3 ja ERK 1/2. Aktiivne STAT3 suudab rakutuumas aktiveerida eri liiki geene, mis on seotud rakutsükli progressiooniga ja rakkude jagunemisega. STAT3 on seotud olemasolevate hepatotsüütide alalhoiuga, blokeerides ettemääratud rakusurma ja vähendades oksüdatiivset stressi. ERK 1/2 aktiveerumine soodustab hepatotsüütide jagunemist in vitro ja DNA sünteesi in vivo. Kasvuteguritest omab maksa regeneratsioonis tähtsat rolli hepatotsüütide kasvutegur (HGF), mida sünteesivad presinusoidsed rakkud. Presinusoidsed rakud sünteesivad HGFi eellaspeptiidi pro-HGFi, mille aktiveerib maksa ekstratsellulaarses maatriksis uPA proteaas. HGF mõjub hepatotsüütidele endokriinselt või parakriinselt seostudes oma retseptoriga (c-Met) ja seeläbi soodustades hepatotsüütides DNA sünteesi ja rakkude morfoloogia muutusi. HGFi signaalrada viib ERK 1/2 aktiveerumiseni, mis omakorda soodustab hepatotsüütide jagunemist in vitro ja DNA sünteesi in vivo. ERK 1/2 aktiveerumist soodustavad ka epidermaalse kasvuteguri retseptori (EGFR) ligandide perekonda kuuluvad epidermaalne kasvutegur (EGF), kasvaja kasvutegur alfa (TGF-α) ja amfireguliin. HGFi ja EGFRi ligandide signaalrajad võivad olla üksteise suhtes kompensatoorsed, mistõttu ühe raja väljalülitamine toob kaasa regeneratsiooni viivituse, mitte regeneratsiooni peatumise. Maksa regeneratsioon allesjäänud hepatotsüütide arvelt pole teatud maksahaiguste korral võimalik, kuna hepatotsüütide jagunemisvõime on kahjustunud. Arvatakse, et sel juhul toimub maksa taasteke maksa tüvirakkude abil. Maksa tüvirakkude olemasolu kirjeldas esimesena 1956. aastal E. Farber. Farber tuvastas roti maksas esinevad ovaalse rakutuuma ja suure tuuma-tsütoplasma suhtega bipotentsiaalsed rakud, mida tuuma kuju järgi hakati kutsuma ovaalrakkudeks. Ovaalrakkudesarnaseid rakke on tuvastatud ka inimese maksas, kus maksa normaalse talitluse korral on nad vaikivas olekus. Maksa tüvirakud aktiveeruvad maksa ägeda kahjustuse korral, kui hepatotsüüdid ei suuda enam jaguneda. Maksa akuutse ja kroonilise kahjustuse korral on need rakud võimelised diferentseeruma embrüonaalsete hepatoblastide sarnasteks rakkudeks, millest edasisel diferentseerumisel tekivad hepatotsüüdid ja sapiteede rakud. Maksa tüvirakud ekspresseerivad oma pinnal kindlaid molekule, mille abil on võimalik neid tuvastada. Levinud markeriteks on EpCam, CK19 ja CD44 esinemine. Maksa tüvirakkude rolli maksa regeneratsioonis ilmestavad uuringud kroonilist viirushepatiiti põdevatel patsientidel, kellel esinesid maksa tüvirakkude ümber hepatotsüütidesarnased rakud, viidates toimuvale regeneratsioonile. Lisaks on näidatud, et 50% hepatotsüütide eemaldamise ja allesjäänud hepatotsüütide jagunemise peatamise järel toimub maksa tüvirakkude populatsiooni suurenemine. Maksa tüvirakud vajavad aktiveerumiseks ja jagunemiseks erinevate signaalradade vahendatud molekule. Aktiveerumisega on seotud tsütokiinid IL-6, IL-18, TNF-α, interferoon-α (INF-α) ja tüvirakutegur (SCF). Kasvuteguritest on tähtsad HGF, TGF-α, TGF-β ja fibroblasti kasvutegur (FGF). Maksa tüvirakkude päritolu ja täpne roll inimese maksa regeneratsioonis pole veel täielikult kirjeldatud ja vajab põhjalikumat uurimist. maksahaigused "Gastroenteroloogia", toimetanud Vello Salupere, keeletoimetaja Elna Martson, tõlkijad Ülle Toots, Katrin Luts, Ülle Uustalu, lk 468 – 614, 2003, AS Medicina, ISBN 998582945X Nienstedt, W., Hänninen, O., Srstila, A. 2007. Inimese anatoomia. Kirjastus Medicina, Tallinn. Taub, R. (2004). Liver regeneration: from myth to mechanism., Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 5: 836–847. Saxena, R., Zucker, S. D and Crawford, J. M. 2003. Hepatology: A Textbook of Liver Disease. Saunders, Philadelphia, USA. Kingisepp, P.-H. 2006. "Inimese füsioloogia". AS Atlex, Tartu. Arne Lepp, 2013. "Inimese anatoomia." I osa. Liikumisaparaat, siseelundid, lk 363–365. Tartu Ülikooli Kirjastus, Tartu. Mao, S. A., Glorioso, J. M. ja Nyberg, S. L. (2014). Liver regeneration. Lühikokkuvõte., J. Lab. Clin. Med. 163: 352–362., veebiversioon (Vaadatud 22.10.2014) (inglise keeles) Fausto, N., Campell, J. S. and Riehle, K. J. (2006). Liver regeneration. Hepatology. 43:S45-53.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16447274 Riehle, K. J., Dan, Y. Y., Campell J. S. and Fausto, N. (2011). New concepts in liver regeneration. J. Gastroenterol. Hepatol. 26: 203–212.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3077908/ FitzGerald, M., Webber, E., Donovan, J. et al. (1995). Rapid DNA binding by nuclear factor kappa B in hepatocytes at the start of liver regeneration. Cell Growth. Differ. 6:417–427. Arai, M., Yokosuka, O., Chiba, T. et al. (2003). Gene expression profiling reveals the mechanism and pathophysiology of mouse liver regeneration. J. Biol. Chem. 278: 29813-29818. Li, W., Liang, X., Leu, J. I. et al. (2001). Global changes in interleukin-6 dependent gene expresson patterns in mouse liver after partial hepatectomy. Hepatology. 33: 1377–1386. Taub, R. (2003). Hepatoprotection via the IL-6/Stat3 pathway. J. Clin. Invest. 112: 978–980.http://www.jci.org/articles/view/19974 Shimizu, M., Hara, A., Okuno, M. et al. (2001). Mechanism of retarded liver regeneration in plasminogen activator-deficient mice: impaired activation of hepatocyte growth factor after Fas- mediated massive hepatic apoptosis. Hepatology. 33: 569–576.http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1053/jhep.2001.22650/pdf Factor, V. M., Seo, D., Ishikawa, T. et al. (2010). Loss of c-Met disrupts gene expression program required for G2/M progression during liver regeneration in mice. PloS. One. 5: 312739. Farber, E. (1956). Similarities in the sequence of early histological changes induced in the liver of the rat by ethionine, 2-acetylamino-fluorene and 3’-methyl-4-dimethylaminoazobenzene. Cancer Res. 16: 142–148. Lazaro, C. A., Rhim, J. A., Yamanda, Y. et al. (1998). Generation of hepatocytes from oval cell precursors in culture. Cancer Res. 58: 5514–5521. Katoonizadeh, A. and Poutchi, H. (2014). Adult hepatic progenitor cell niche: how it affects the progenitor cell fate. Middle East J. of Digestive Diseases. 6: 57–63. Ilimuro, Y. et al. (1998). NF-κB prevents apoptosis and liver dysfunction during liver regeneration. J. Clin. Invest. 101: 802–811. Katoonizadeh, A., Neves F., Verslype, C. et al. (2006). Liver regeneration in acute severe liver impairment: a clinicopathological correlation study. Liver Int. 26: 1225–1236. George K. Michalopoulos, Liver Regeneration, J Cell Physiol. november 2007; 213(2): 286–300., doi: 10.1002/jcp.21172, PMCID: PMC2701258, NIHMSID: NIHMS85379, veebiversioon (vaadatud 22.10.2014)(inglise keeles) KONSTANTINOS A. PASCHOS ja NIGEL C. BIRD, Liver Regeneration and its Impact on Post-hepatectomy Metastatic Tumour Recurrence, Anticancer Research juuni 2010, 30. väljaanne, nr 6, lk 2161–2170, veebiversioon (vaadatud 22.10.2014)(inglise keeles) Kimberly J. Riehle, Yock Young Dan, Jean S. Campbell, ja Nelson Fausto, New Concepts in Liver Regeneration, J Gastroenterol Hepatol. jaanuar 2011; 26(Suppl 1): 203–212., doi: 10.1111/j.1440-1746.2010.06539.x, PMCID: PMC3077908, NIHMSID: NIHMS259300, veebiversioon (vaadatud 22.10.2014)(inglise keeles) Närilistest laboriloomadel Sonsoles Hortelano, Miriam Zeini, Marta Casado, Paloma Martín-Sanz ja Lisardo Boscá, ANIMAL MODELS FOR THE STUDY OF LIVER REGENERATION: ROLE OF NITRIC OXIDE AND PROSTAGLANDINS., veebiversioon (vaadatud 22.10.2014) (inglise keeles)