Transkriptsioonifaktor

Transkriptsioonifaktoriks nimetatakse molekulaarbioloogias ja geneetikas valku, mis seondub spetsiifilistele DNA järjestustele, kontrollides seeläbi mRNA molekulide transkriptsiooni kiirust DNA-lt. Transkriptsioonifaktorid täidavad seda ülesannet kas üksi või kompleksis teiste valkudega, mis soodustavad (aktivaator) või blokeerivad (repressor) RNA polümeraasi värbamise spetsiifilistele geenidele DNA molekulil. Transkriptsioonifaktorite põhitunnuseks on see, et nad sisaldavad ühte või mitut DNA-d siduvat domeeni (DBD-d), mis tunnevad ära ja moodustavad kompleksi DNA molekuli spetsiifiliste järjestustega reguleeritavate geenide läheduses. Teised valgud, nagu koaktivaatorid, kromatiini remodelleerijad, histoonide atsetülaasid, deatsetülaasid, kinaasid ja metülaasid, mängivad ka olulist rolli geenide regulatsioonis, aga neil puudub DNA-d siduv domeen ja seega neid ei klassifitseerita tavaliselt transkriptsioonifaktoriteks. Siinjuures erandiks on üldised transkriptsioonifaktorid, mis kõik ei sisalda DNA-d siduvat domeeni, aga on ikkagi liigitatud transkriptsioonifaktorite hulka. Transkriptsioonifaktorid on olulised geenide ekspressiooni reguleerimisel ja seetõttu leidub neid kõigis elusorganismides. Eksperimentaalselt on teada, et transkriptsioonifaktorite arv sõltub genoomi suurusest, seega suuremates genoomides on rohkem transkriptsioonifaktoreid ühe geeni kohta. Inimgenoomis on umbes 2600 valku, mis sisaldavad DNA-d siduvat domeeni, ja enamik neist arvatakse toimivat transkriptsioonifaktoritena. Samas on olemas uuringud, mis väidavad, et see arv on tunduvalt väiksem. Ligikaudu 10% geene inimese genoomis kodeerivad transkriptsioonifaktoreid, mis teeb nendest inimese suurima valkude perekonna. Lisaks on geenid sageli korraga piiritletud mitme eraldiseisva transkriptsioonifaktori seondumispiirkonnaga ja tõhusa ekspressiooni tagamiseks on vajalik nende faktorite tihe koostöö (vt näiteks hepatotsüütide tuuma faktorid). Sellest järeldub, et lihtsate kombinatoorsete võtete kasutamisel on ligikaudu 2000 inimese transkriptsioonifaktorit võimelised kergesti reguleerima iga inimese geeni kogu arengu vältel. Transkriptsioonifaktorid seonduvad kas võimendaja (enhancer) või promootori piirkondadele, mis külgnevad geenidele, mida nad reguleerivad. Sõltuvalt transkriptsioonifaktorist on tulemuseks transkriptsiooni aktivatsioon või inhibeerimine. Transkriptsioonifaktorid võivad kasutada erinevaid mehhanisme geeniekspressiooni regulatsiooniks. Siia kuuluvad järgnevad mehhanismid: RNA polümeraasi DNA-le seondumise stabiliseerimine või blokeerimine. Histooni valkude atsetüleerimise või deatsetüleerimise katalüüs. Transkriptsioonifaktor saab teha seda kas otseselt või värvata teisi valke, mis omavad sobivat katalüütilist aktiivsust. Paljud transkriptsioonifaktorid peavad kasutama ühte kahest vastastikust mehhanismist, et reguleerida transkriptsiooni: histooni atsetüültransferaasi (HAT) aktiivsus – atsetüleerib histooni valke, mis nõrgendab DNA sidumist histoonile ja muudab DNA kättesaadavamaks transkriptsiooni masinavärgile. Sellega ülesreguleeritakse transkriptsiooni. histooni deatsetülaasi (HDAC) aktiivsus – deatsetüleerib histooni valke, mis tugevdab DNA seotuse histoonile ja muudab DNA vähem kättesaadavamaks transkriptsiooni masinavärgile. Sellega allareguleeritakse transkriptsiooni. Valmisolevale DNA-transkriptsioonifaktor kompleksile koaktivaatori või korepressori värbamine. Transkriptsioonifaktorid on üks mitmest valkude rühmast, mis on võimelised lugema ja tõlgendama geneetilisi "markereid" DNA-l. Nad seostuvad DNA-ga ja aitavad alustada programmi geeni transkriptsiooni määra suurendamiseks või vähendamiseks. Seega, nad on väga olulised paljude raku protsesside läbiviimisel. Allpool on toodud mõned transkriptsioonifaktorite olulised funktsionaalsed ja bioloogilised rollid: Eukarüootides on olemas oluline klass transkriptsioonifaktoreid, mida nimetatakse üldisteks transkriptsioonifaktoriteks (GTF). Need on vajalikud kõikide geenide transkriptsiooni läbiviimise alustamiseks. Paljud neist üldistest transkriptsioonifaktoritest tegelikult ei seondu DNA-ga, vaid osalevad suurte transkriptsiooni preinitiatsiooni komplekside ehitamisel, mis juba otseselt kontakteeruvad RNA polümeraasiga. Kõige tavalisemad GTF-id on TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF ja TFIIH. Preinitiatsiooni kompleks seondub DNA promootori piirkonnale. Teised transkriptsioonifaktorid on võimelised diferentsiaalselt reguleerima ekspressiooni erinevatelt geenidelt, seondudes geenile külgnevatele võimendi (enhancer) piirkondadele DNA-l. Need transkriptsioonifaktorid on väga olulised selleks, et geenid oleksid ekspresseeritud õiges rakus, õigel ajal ja õiges koguses, sõltudes organismi nõuete muutumisest. Näiteks võib tuua Myc onkogeeni poolt kodeeritud transkriptsioonifaktori, mis mängib olulist rolli rakkude prolifereerumise kontrollis. Kui see geen on rikutud, siis suure tõenäosusega tekib kasvaja (Burkitti lümfoom). Hulkraksetes organismides osalevad paljud transkriptsioonifaktorid organismi arengu regulatsioonis. Vastates stiimulitele, lülitavad need transkriptsioonifaktorid transkriptsiooni teatud geenidelt kas sisse või välja, mis omakorda võimaldab muutusi rakkude morfoloogias, või mis on oluline rakkude saatuse määramisel ja diferentseerumisel. Näiteks Hox transkriptsioonifaktori perekonnal on oluline roll õige kehamustri moodustumisel paljudes erinevates organismides puuviljakärbsest inimeseni. Näitena võib tuua ka sugu määravas piirkonnas Y-kromosoomil (Sex-determining Region Y) SRY-geenilt kodeeritud transkriptsioonifaktori, mis mängib olulist rolli soo määramisel inimestel. Rakud saavad omavahel suhelda vabastades molekule, mis tekitavad signaaliülekandekaskaade vastuvõtvas rakus. Kui signaal nõuab geenide üles- või allaregulatsiooni retsipiendi rakus, siis sageli just transkriptsioonifaktorid töötavad signaaliülekandmiskaskaadi viimase lülina, seondudes retsipientraku DNA-le. Östrogeeni signaalrada on klassikaline näide suhteliselt lühikesest kaskaadist, mis koosneb östrogeenist ja selle retseptorist (transkriptsioonifaktor). Östrogeeni sekreteeritakse kudedes, nagu munasarjad ja platsenta. Jõudes kohale, läbib hormoon retsipiendi rakkude rakumembraani (hüdrofoobne molekul) ja raku tsütoplasmas seondub östrogeeni retseptoriga. Aktiveeritud östrogeeni retseptor läheb raku tuuma ja seondub teda siduvate DNA saitidega, muutes transkriptsiooni assotsieeritud geenidel. Transkriptsioonifaktorid et tegutse ainult bioloogiliste stiimulitega seotud signaalimiskaskaadidega, vaid ka keskkonnast tulevate stiimulitega. Näiteks võib tuua kuumašoki faktori (HSF), mis võimendab ellujäämist kõrgematel temperatuuridel tänu vajalikkude geenide ekspressioonile, ja hüpoksiaga indutseeritava teguri (HIF), tänu millele rakud on võimelised jääma ellu madala hapniku kontsentratsiooniga keskkonnas. Bioloogias on tavaline, et kõik olulised protsessid on reguleeritud ja kontrollitud mitmel tasandil. See kehtib ka transkriptsioonifaktorite jaoks. Transkriptsioonifaktorid mitte ainult ei kontrolli transkriptsiooni, reguleerides geeniproduktide hulka, vaid alluvad ka ise regulatsioonile. Transkriptsioonifaktoritel on modulaarne struktuur, mis sisaldab järgmisi osi: DNA-d siduvat domeeni (DBD), mis kinnitub DNA spetsiifiliste järjestustega reguleeritavate geenide läheduses. DNA järjestusi, mis seovad transkriptsioonifaktoreid, nimetatakse cis-elementideks. Trans-aktiveerivat domeeni (TAD), mis sisaldab seostumissaite teiste valkude jaoks, nagu transkriptsiooni koregulaatorid (coregulators). Need seostumise saidid on sageli seostatud aktiveerimise funktsiooniga (AFs). Fakultatiivset signaali äratundvat domeeni (SSD) (nt ligandi siduvat domeeni), mis tunneb väliseid signaale ja edastab neid transkriptsiooni kompleksile, mille tulemusena toimub geeniekspressiooni üles- või allareguleerimine. Geenide duplikatsioonid on alati mänginud olulist rolli liikide evolutsioonis. See puudutab eriti transkriptsioonifaktoreid. Kui juhuslikult tekib transkriptsioonifaktori duplikatsioon genoomis, siis üks nendest koopiatest saab akumuleerida mutatsioone, ilma et looduslik valik teda välja puhastaks. Aja möödudes võib tekkida uue spetsiifikaga transkriptsioonifaktor, mis omakorda võib viia uue liigi tekkimiseni. Näiteks õistaimede LEAFY transkriptsioonifaktori DNA seostumise spetsiifika muutus viib õite morfoloogia muutusele, tekib ristumisbarjäär ja aja möödudes kaks täiesti erinevat liiki. Fkh1 Latchman DS (1997). «Transcription factors: an overview». Int. J. Biochem. Cell Biol. 29 (12): 1305–12. doi:10.1016/S1357-2725(97)00085-X. PMID 9570129. Karin M (1990). «Too many transcription factors: positive and negative interactions». New Biol. 2(2): 126–31. PMID 2128034. Roeder RG (1996). «The role of general initiation factors in transcription by RNA polymerase II».Trends Biochem. Sci. 21 (9): 327–35. doi:10.1016/0968-0004(96)10050-5. PMID 8870495. Nikolov DB, Burley SK (1997). «RNA polymerase II transcription initiation: A structural view».Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (1): 15–22. Bibcode:1997PNAS...94...15N.doi:10.1073/pnas.94.1.15. PMC 33652. PMID 8990153. Lee TI, Young RA (2000). «Transcription of eukaryotic protein-coding genes». Annu. Rev. Genet.34: 77–137. doi:10.1146/annurev.genet.34.1.77. PMID 11092823. Mitchell PJ, Tjian R (1989). «Transcriptional regulation in mammalian cells by sequence-specific DNA binding proteins». Science 245 (4916): 371–8. Bibcode:1989Sci...245..371M.doi:10.1126/science.2667136. PMID 2667136. Ptashne M, Gann A (1997). «Transcriptional activation by recruitment». Nature 386 (6625): 569–77. Bibcode:1997Natur.386..569P. doi:10.1038/386569a0. PMID 9121580. Brivanlou AH, Darnell JE (2002). «Signal transduction and the control of gene expression».Science 295 (5556): 813–8. Bibcode:2002Sci...295..813B. doi:10.1126/science.1066355.PMID 11823631. van Nimwegen E (2003). «Scaling laws in the functional content of genomes». Trends Genet. 19(9): 479–84. doi:10.1016/S0168-9525(03)00203-8. PMID 12957540. Babu MM, Luscombe NM, Aravind L, Gerstein M, Teichmann SA (2004). «Structure and evolution of transcriptional regulatory networks». Curr. Opin. Struct. Biol. 14 (3): 283–91.doi:10.1016/j.sbi.2004.05.004. PMID 15193307. http://www.biostars.org/p/53590/ "List Of All Transcription Factors In Human" Gill G (2001). «Regulation of the initiation of eukaryotic transcription». Essays Biochem. 37: 33–43.PMID 11758455. Narlikar GJ, Fan HY, Kingston RE (February 2002). «Cooperation between complexes that regulate chromatin structure and transcription». Cell 108 (4): 475–87. doi:10.1016/S0092-8674(02)00654-2. PMID 11909519. Xu L, Glass CK, Rosenfeld MG (April 1999). "Coactivator and corepressor complexes in nuclear receptor function". Curr. Opin. Genet. Dev. 9 (2): 140–7. doi:10.1016/S0959-437X(99)80021-5.PMID 10322133. Robert O. J. Weinzierl (1999). Mechanisms of Gene Expression: Structure, Function and Evolution of the Basal Transcriptional Machinery. World Scientific Publishing Company. ISBN 1-86094-126-5. Reese JC (April 2003). "Basal transcription factors". Current opinion in genetics & development 13(2): 114–8. doi:10.1016/S0959-437X(03)00013-3. PMID 12672487. Shilatifard A, Conaway RC, Conaway JW (2003). "The RNA polymerase II elongation complex".Annual review of biochemistry 72: 693–715. doi:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161551.PMID 12676794. Thomas MC, Chiang CM (2006). "The general transcription machinery and general cofactors".Critical reviews in biochemistry and molecular biology 41 (3): 105–78.doi:10.1080/10409230600648736. PMID 16858867. Lobe CG (1992). "Transcription factors and mammalian development". Current topics in developmental biology. Current Topics in Developmental Biology 27: 351–83. doi:10.1016/S0070-2153(08)60539-6. ISBN 978-0-12-153127-0. PMID 1424766. Lemons D, McGinnis W (September 2006). "Genomic evolution of Hox gene clusters". Science313 (5795): 1918–22. Bibcode:2006Sci...313.1918L. doi:10.1126/science.1132040.PMID 17008523. Moens CB, Selleri L (March 2006). "Hox cofactors in vertebrate development". Developmental biology 291 (2): 193–206. doi:10.1016/j.ydbio.2005.10.032. PMID 16515781. Ottolenghi C, Uda M, Crisponi L, Omari S, Cao A, Forabosco A, Schlessinger D (January 2007). "Determination and stability of sex". BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology 29 (1): 15–25. doi:10.1002/bies.20515. PMID 17187356. Pawson T (1993). "Signal transduction—a conserved pathway from the membrane to the nucleus".Developmental genetics 14 (5): 333–8. doi:10.1002/dvg.1020140502. PMID 8293575. Osborne CK, Schiff R, Fuqua SA, Shou J (December 2001). "Estrogen receptor: current understanding of its activation and modulation". Clin. Cancer Res. 7 (12 Suppl): 4338s–4342s; discussion 4411s–4412s. PMID 11916222. Shamovsky I, Nudler E (March 2008). "New insights into the mechanism of heat shock response activation". Cell. Mol. Life Sci. 65 (6): 855–61. doi:10.1007/s00018-008-7458-y.PMID 18239856. Benizri E, Ginouvès A, Berra E (April 2008). "The magic of the hypoxia-signaling cascade". Cell. Mol. Life Sci. 65 (7–8): 1133–49. doi:10.1007/s00018-008-7472-0. PMID 18202826. Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson J-Å (2003). "Activation functions 1 and 2 of nuclear receptors: molecular strategies for transcriptional activation". Mol. Endocrinol. 17 (10): 1901–9. doi:10.1210/me.2002-0384. PMID 12893880. F. Parcy et al., (2014). "A promiscuous intermediate underlies the evolution of LEAFY DNA binding specificity." Science 343 (6171) : 645–648. doi: 10.1126/science.1248229