Neuropeptiid Y

Neuropeptiid Y (NPY) on lineaarne ja 36 aminohappest koosnev peptiid, mis käitub inimese ajus ja autonoomses närvisüsteemis ehk vegetatiivses närvisüsteemis virgatsainena. Teistes loomades võib kohata sarnase talitlusega, kuid teistsuguse struktuuriga peptiidi. Autonoomses närvisüsteemis toodavad põhiliselt sümpaatilise närvisüsteemi neuronid neuropeptiidi Y. Ajus võib antud peptiidi toota mitu erinevat piirkonda ning üheks selliseks kohaks on hüpotalamus. Ajus toodetud NPY-l on mitu ülesannet: suurendada söögi tarbimist ja sellest saadud energia salvestamist rasvana, vähendada ärevustunnet, stressi, valu tajumist, alkoholitarbimist, alandada vererõhku ning kontrollida epilepsiahooge. 1978. aastal töötasid Kazuhiko Tatemoto ja Viktor Mutt bioloogiliselt aktiivsete peptiidide avastamiseks välja meetodi, mis tugineb C-terminaalse amiidi struktuuril. See omadus on ainulaadne peptiidhormoonidele ja neuropeptiididele. 1982. aastal pärast neuropeptiidi Y eraldamist kodusea hüpotalamusest hakkasid teadlased spekuleerima, milline võiks olla NPY seotus funktsioonidega, mida mõjutab hüpotalamus. 1983. aastal tehtud uuringus selgus, et NPY-rikkad aksonterminalid asuvad hüpotalamuse paraventrikulaarsetes tuumades (paraventricular nucleus, PVN) ja kõige suurem NPY kontsentratsioon on samuti hüpotalamuse paraventrikulaarsete tuumade sees. 1989. aastal juhtisid Morris ja teised kaasteadurid tähelepanu NPY-rikastele tuumadele ajus. Uuringutulemused näitasid, et kõige kõrgem NPY mRNA tase on hüpotalamuse arkuaattuumades (arcuate nucleus, ARC). Samal aastal teatasid Haas ja George, et NPY süstimine hüpotalamuse paraventrikulaarsetesse tuumadesse põhjustas suuremahulise kortikotropiini vabastava hormooni vabanemise roti ajus. See tõestas, et NPY stimuleerib otseselt kortikotropiini vabastava hormooni sünteesi ja vabastamist. Viimane avastus oli aluseks NPY uuringuteks, kuna juba 1970. aastatel oli põhjalikult uuritud kortikotropiini vabastavat hormooni ja selle rolli stressis ning sellistes söömishäiretes nagu ülekaalulisus. Dryden ja teised uurijad tegid 1995. aastal uurimuse, kus katseobjektideks olid ülekaalulised rotid. Katse eesmärgiks oli näidata NPY rolli sellistes söömishäiretes nagu ülekaalulisus. Uurimistöö käigus paljastusid neli põhitegurit, mis soodustasid roti ülekaalulisust: glükokortikosteroidide kontsentratsiooni tõus vereplasmas, tundetus või resistentsus insuliinile, leptiiniretseptori mutatsioon, NPY mRNA ja NPY vabastamise kasv. Lisaks sellele on need tegurid vastastikuses sõltuvuses. Püsiv kõrge glükokortikosteroidide kontsentratsioon ergutab glükoneogeneesi, mis hiljem põhjustab vere glükoosisisalduse suurenemist. Glükoositaseme suurenemine omakorda aktiveerib insuliini vabastamist, mis reguleerib glükoositaset glükogeeni kasutuselevõtuga või hoiustamisega lihastes ja maksas. Kui tegemist on ülekaalulisusega, mis uurijate spekulatsioonide kohaselt on tugeva geneetilise tagapõhjaga ja sõltub toitumisharjumustest, siis insuliiniresistentsus hoiab ära suure veresuhkrusisalduse reguleerimise. See omakorda põhjustab haiglaslikku vere glükoosisisaldust ja suhkurtõbe. Lisaks sellele põhjustab suur glükokortikosteroidide hulk NPY koguse suurenemise, mis on otseselt seotud glükokortikosteroidide retseptorite aktiveerumisega ning kaudselt kortikotropiini vabastava teguri negatiivse tagasiside tühistamisega, mis mõjutab NPY sünteesi ja vabastamist. Samal ajal ülekaalulisust põhjustanud insuliiniresistentsuse ja leptiinretseptorite muteerumise tagajärjel on NPY aktiivsuse pärssimine tühistatud ning lõplikku toidutarbimist reguleerivad teised negatiivsed tagasisidemehhanismid. Rottide rasvumist suudeti märkimisväärselt vähendada neerupealiste või ajuripatsi eemaldamisel. Käitumisanalüüsides, mis uurivad söögiisu stimuleerimist, kasutatakse põhiliselt rotte katseobjektidena. Koostöös nende, immunoloogiliste uuringute ja in situ hübridisatsiooni uuringutega on leitud, et suurenenud NPY aktiivsus suurendab toidutarbimist. Uuringute käigus süstiti südamevatsakesse või hüpotalamusse eksogeenset NPY-d või NPY-ga sarnast ühendit, millel on samasugune afiinsus ja mis stimuleerib rakuretseptorite aktiivsust samamoodi nagu looduslikult esinev ühend, näiteks deksametasoon. Uuringutulemused näitasid ühehäälselt, et NPY agonistid, mis stimuleerivad NPY aktiivsust, suurendavad rottide toidutarbimist. Kontrollgrupi puhul, kus NPY aktiivsust polnud stimuleeritud, oli aga toidutarbimine tavapärane. NPY aktiivsuse mõju toidutarbimisele väljendab ka teatud NPY retseptorite (Y1 ja Y5) blokeerimine. Retseptorite tõkestamine pärsib NPY aktiivsust ja seega väheneb ka toidutarbimine. King ja teised teadlased viisid 1999. aastal läbi uuringu, mis demonstreeris NPY Y2 retseptori aktiveerimise mõju. Selgus, et Y2 retseptori aktiveerimine pärsib NPY vabastamist ja seega reguleerib toidutarbimist aktiveerumisel. Uuringu käigus süstiti kõrge selektiivsusega Y2 retseptori antagonisti BIIE0246 ARC-i (activity-regulated cytoskeleton-associated protein). Pärast BIIE0246 süsti näitas radioimmuunanalüüs, et märkimisväärne kogus NPY on vallandunud võrreldes kontrollgrupiga. Eksogeense NPY, agonistide ja antagonistide farmakoloogiline poolestusaeg on ikka veel kahtluse all, nende mõjud pole kauakestvad ja roti keha suudab reguleerida ja normaliseerida ebanormaalset NPY kogust ja seega ka toidutarbimist. Hiirte ja ahvidega tehtud uuringud näitavad, et korduv stress ning suure rasva- ja suhkrusisaldusega toit stimuleerivad neuropeptiidi Y vabastamist, mis põhjustab rasva kogunemist kõhukudedesse. Teadlased usuvad, et NPY taseme manipuleerimisega suudavad nad elimineerida rasva sealt, kus seda vaja pole, ning koguda kohta, kus rasv vajalik on. Kõrge NPY kontsentratsioon võib olla soetud posttraumaatilisest stressihäirest taastumisega ja antud haigusele vastupanu tugevdamisega. Samuti võib suurenenud NPY tase vähendada hirmule reageerimist. Seetõttu on inimestel võimalik suure pinge all paremini toime tulla. On kaks põhjust, mille põhjal võib järeldada, et NPY kaitseb alkoholismi vastu: Knock-out hiirte puhul, kus NPY retseptor Y1 on eemaldatud, on alkoholitarbimine suurendatud. Lisaks on suurenenud vastupanu alkoholi rahustavatele efektidele võrreldes tavaliste hiirtega. Võib järeldada, et NPY retseptor Y1 reguleerib alkoholi manustamist. Samuti näitasid uurimistulemused, et retseptori Y2 blokeerimine vähendab alkoholitarbimist. See annab põhjust arvata, et Y2 retseptor võib olla abiks alkoholismiga võitlemises. Harilik äädikakärbes omab neuropeptiidi F, mis sarnaneb neuropeptiidiga Y. Neuropeptiidi F kontsentratsioon on seksuaalselt frustreeritud isastel kärbestel vähenenud ja selle tõttu on kärbeste alkoholitarbimine suurenenud. 1984. aastal tegid Albers ja Ferris uuringu, milles selgus, et väikeste koguste NPY süstimine hüpotalamusse muutis nende hamstrite ööpäevarütmi, kes elasid pidevalt valgustatud ruumides. Nad pakkusid välja, et NPY kui keemiline signaalikandja on oluline ööpäevarütmi väljakujunemises. Neuropeptiidi Y retseptorid on G-valguga seotud retseptorid, mida neuropeptiidi Y, peptiid-YY ja pankrease polüpeptiid on võimelised aktiveerima. Need retseptorid kontrollivad mitmesuguseid käitumislikke protsesse nagu söögiisu, ärevust ja ööpäevarütmi. Aktiveeritud neuropeptiidiretseptorid vabastavad Gi-alaühiku G-valgu kolmeosaliselt kompleksist. Gi-alaühik omakorda pärsib cAMP tootmist adenosiintrifosfaadist. Teatakse viit imetajate neuropeptiidi Y retseptori tüüpi, milleks on Y1, Y2, Y3, Y4 ja Y5. Neli neuropeptiidi Y retseptorit, mida kodeerivad erinevad geenid, on tuvastatud inimese kehas. Nendeks on Y1, Y2, Y4 ja Y5. Kõik neli võivad olla ravieesmärgiks kasutatavad, näiteks rasvumise vastu. K. Tatemoto "Neuropeptide Y:History and Overview" Leheküljed 2–15 Kasutatud 05.10.2014 Colmers WF, El Bahn B (2003). "Neuropeptide Y and Epilepsy" https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC321170/ Read 53–58 Kasutatud 05.10.2014 Allen YS, Adrian TE, Allen JM, Tatemoto K, Crow TJ, Bloom SR, Polak JM (august 1983). "Neuropeptide Y distribution in the rat brain". Science. 221 (4613): 877–9. DOI:10.1126/science.6136091. PMID 6136091.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Kasutatud 05.10.2014 Morris BJ (detsember 1989). "Neuronal localisation of neuropeptide Y gene expression in rat brain". J. Comp. Neurol. 290 (3): 358–68. DOI:10.1002/cne.902900305. PMID 2592617. Kasutatud 05.10.2014 Haas DA, George SR (oktoober 1989). "Neuropeptide Y-induced effects on hypothalamic corticotropin-releasing factor content and release are dependent on noradrenergic/adrenergic neurotransmission". Brain Res. 498 (2): 333–8. DOI:10.1016/0006-8993(89)91112-8. PMID 2551461. Kasutatud 05.10.2014 Edwardson JA, Hough CA (aprill 1975). "The pituitary-adrenal system of the genetically obese (ob/ob) mouse". J. Endocrinol. 65 (1): 99–107. DOI:10.1677/joe.0.0650099. PMID 167093. Kasutatud 05.10.2014 Dryden S, Pickavance L, Frankish HM, Williams G (september 1995). "Increased neuropeptide Y secretion in the hypothalamic paraventricular nucleus of obese (fa/fa) Zucker rats". Brain Res. 690 (2): 185–8. DOI:10.1016/0006-8993(95)00628-4. PMID 8535835.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Kasutatud 05.10.2014 Wilcox G (mai 2005). "Insulin and insulin resistance". Clin Biochem Rev. 26 (2): 19–39. PMC 1204764. PMID 16278749. Kasutatud 05.10.2014 Yukimura Y, Bray GA (1978). "Effects of adrenalectomy on body weight and the size and number of fat cells in the Zucker (fatty) rat". Endocr Res Commun. 5 (3): 189–98. DOI:10.1080/07435807809083752. PMID 747998. Kasutatud 05.10.2014 Powley TL, Morton SA (1. aprill 1976). "Hypophysectomy and regulation of body weight in the genetically obese Zucker rat". Am. J. Physiol. 230 (4): 982–7. PMID 1267030. Originaali arhiivikoopia seisuga 10. veebruar 2009. Vaadatud 26. oktoobril 2014. Kasutatud 05.10.2014 Hanson ES, Dallman MF (aprill 1995). "Neuropeptide Y (NPY) may integrate responses of hypothalamic feeding systems and the hypothalamo-pituitary-adrenal axis". J. Neuroendocrinol. 7 (4): 273–9. DOI:10.1111/j.1365-2826.1995.tb00757.x. PMID 7647769. Kasutatud 05.10.2014 White BD, Dean RG, Edwards GL, Martin RJ (mai 1994). "Type II corticosteroid receptor stimulation increases NPY gene expression in basomedial hypothalamus of rats". Am. J. Physiol. 266 (5 Pt 2): R1523–9. PMID 8203629.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)[alaline kõdulink] Kasutatud 05.10.2014 Pomonis JD, Levine AS, Billington CJ (1. juuli 1997). "Interaction of the hypothalamic paraventricular nucleus and central nucleus of the amygdala in naloxone blockade of neuropeptide Y-induced feeding revealed by c-fos expression". J. Neurosci. 17 (13): 5175–82. PMID 9185555.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Kasutatud 05.10.2014 King PJ, Williams G, Doods H, Widdowson PS (May 2000). "Effect of a selective neuropeptide Y Y(2) receptor antagonist, BIIE0246 on neuropeptide Y release" http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299900002302 Alapunkt R1-3 Kasutatud 05.10.2014 Kuo LE, Kitlinska JB, Tilan JU; et al. (juuli 2007). "Neuropeptide Y acts directly in the periphery on fat tissue and mediates stress-induced obesity and metabolic syndrome". Nat. Med. 13 (7): 803–11. DOI:10.1038/nm1611. PMID 17603492. {{cite journal}}: et al.-i üleliigne kasutus kohas: |author= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Kasutatud 05.10.2014 Yehuda R, Brand S, Yang RK (aprill 2006). "Plasma neuropeptide Y concentrations in combat exposed veterans: relationship to trauma exposure, recovery from PTSD, and coping". Biol. Psychiatry. 59 (7): 660–3. DOI:10.1016/j.biopsych.2005.08.027. PMID 16325152.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Kasutatud 05.10.2014 Julie Steenhuysen (16. veebruar 2009). "Research shows why some soldiers are cool under fire". Originaali arhiivikoopia seisuga 19. veebruar 2009. Vaadatud 26. oktoobril 2014. Kasutatud 05.10.2014 Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T (veebruar 2002). "Voluntary alcohol consumption is controlled via the neuropeptide Y Y1 receptor". J. Neurosci. 22 (3): RC208. PMID 11826154.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Kasutatud 05.10.2014 K.Tatemoto "Neuropeptide Y:History and Overview" http://bilder.buecher.de/zusatz/12/12492/12492467_lese_1.pdf Alapunkt 5.3.7 Read 1–12 Kasutatud 05.10.2014 "Deprived of Sex, Jilted Flies Drink More Alcohol". UCSF News Center. 15. märts 2012. Kasutatud 05.10.2014 Michel MC, Beck-Sickinger A, Cox H, Doods HN, Herzog H, Larhammar D, Quirion R, Schwartz T, Westfall T (March 1998). "XVI. International Union of Pharmacology recommendations for the nomenclature of neuropeptide Y, peptide YY, and pancreatic polypeptide receptors" http://pharmrev.aspetjournals.org/content/50/1/143.long Read 143–150 Kasutatud 05.10.2014 Harro J (October 2006). "CCK and NPY as anti-anxiety treatment targets: promises, pitfalls, and strategies" http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00726-006-0334-x Read 215–230 Kasutatud 05.10.2014 Larhammar D, Salaneck E (2004). "Molecular evolution of NPY receptor subtypes" http://www.nutritionjrnl.com/article/S0899-9007(08)00296-7/abstract Read 141–151 Kasutatud 05.10.2014 Heilig M (August 2004). "The NPY system in stress, anxiety and depression" http://www.neuropeptidesjournal.com/article/S0143-4179(04)00031-9/abstract Read 213–224 Kasutatud 05.10.2014 Larhammar D, Salaneck E (2004). "Molecular evolution of NPY receptor subtypes". Neuropeptides. 38 (4): 141–51. DOI:10.1016/j.npep.2004.06.002. PMID 15337367. Kasutatud 05.10.2014 Kamiji MM, Inui A (oktoober 2007). "Neuropeptide y receptor selective ligands in the treatment of obesity". Endocrine Reviews. 28 (6): 664–84. DOI:10.1210/er.2007-0003. PMID 17785427. Kasutatud 05.10.2014 MacNeil DJ (2007). "NPY Y1 and Y5 receptor selective antagonists as anti-obesity drugs". Current Topics in Medicinal Chemistry. 7 (17): 1721–33. DOI:10.2174/156802607782341028. PMID 17979781. Originaali arhiivikoopia seisuga 12. jaanuar 2013. Vaadatud 26. oktoobril 2014. Kasutatud 05.10.2014 Kamiji MM, Inui A (2007). "NPY Y2 and Y4 receptors selective ligands: promising anti-obesity drugs?". Current Topics in Medicinal Chemistry. 7 (17): 1734–42. DOI:10.2174/156802607782340957. PMID 17979782. Originaali arhiivikoopia seisuga 14. aprill 2013. Vaadatud 26. oktoobril 2014. Kasutatud 05.10.2014