Eleksakaftoor/tesakaftoor/ivakaftoor

Eleksakaftoor/tesakaftoor/ivakaftoor on raviainete kombinatsioon, mis kuulub farmaatsiafirma Vertex Pharmaceuticals arendatud suukaudselt manustatavate ravimite Kaftrio ja Trikafta koostisse ning mida kasutatakse tsüstilise fibroosi raviks. Kõik kolm raviainet mõjutavad tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorvalku, mida kodeerib geen CFTR (vastava geeni mutatsioonidest ongi tingitud tsüstilise fibroosi sümptomid). USA Toidu- ja Ravimiamet kiitis Trikafta kasutamise heaks 2019. aasta oktoobris, määratledes ravimi sihtrühmaks üle 12-aastased patsiendid, kellel esineb CFTR levinuim mutatsioon F508del (ehk ΔF508). Euroopa Ravimiameti heakskiit ravimile Kaftrio järgnes 2020. aasta septembris. Nüüdseks on ravimid lubatud kasutamiseks ka nooremates vanuserühmades (üle kaheaastaste patsientide puhul CFTR F508del mutatsiooniga). Platvormi Pharmashots 2023. andmetel on Trikafta/Kaftrio müügist teenitud aastane tulu suurenenud 3,86 miljardist USA dollarist 2020. aastal 7,68 miljardi USA dollarini 2023. aastal. CFTR on epiteelirakkude apikaalses membraanis paiknev mitmest domeenist koosnev ioonkanal, mis teostab kloriidioonide transporti läbi epiteeli. Samuti on näidatud, et CFTR osaleb nii hingamisteede kui ka seedetrakti epiteeli kontekstis vesinikkarbonaadi transpordis. Seega on CFTR terves organismis väga oluline ioonide kontsentratsioonide ja soolade transpordi reguleerimisel. Soolestikus ja pankreases vastutab CFTR vedelike ja elektrolüütide eritamise eest, samas hingamisteedes vedelike ja elektrolüütide imamise eest. Terves organismis võib CFTR esineda kas avatud või suletud olekus, vastavalt võimaldades või blokeerides ioonide liikumist läbi valgu struktuuris oleva kanali (poori). CFTR võimet transportida ioone reguleeritaksegi domeenide vastastikuse paigutuse muutmise kaudu. Selles osaleb mitu rakusisest mehhanismi, millest olulisimad on ATP hüdrolüüs valgu nukleotiidsiduvates domeenides ja CFTR fosforüülimine – viimast vahendab tsüklilise adenosiinmonofosfaadi aktiveeritav proteiinkinaas. Ligi 40000 patsiendil põhineva statistika alusel võib CFTR geenis esineda DNA tasemel kuni 2000 erinevat mutatsiooni, mis tingivad tsüstilist fibroosi. Seejuures oleneb haiguse raskustase mutatsiooni klassist ja sellest, kas mutatsioon esineb ühelt vanemalt või mõlemalt vanemalt päritud alleelis (isikuid, kellel on mutatsioon ainult ühes alleelis ning teine CFTR geeni koopia on täiesti normaalne, peetakse haiguse kandjateks). Tänapäeval eristatakse kuus CFTR patoloogiliste mutatsioonide klassi: Mutatsioonid, mille tõttu CFTR järjestusse tekib enneagne stopp-koodon, mille tõttu on CFTR ekspressioon drastiliselt alanenud või puudulik. Mutatsioonid, mille tõttu ei ole valk suuteline normaalselt voltuma. Sellega kaasneb suurenenud tõenäosus valgu kiiremaks degradeerumiseks proteasoomi poolt ning seetõttu CFTR alanenud kontsenratsioon rakumembraanil. Mutatsioonid, mis mõjutavad CFTR konformatsiooni reguleerimisega seotud mehhanisme ning mille tõttu valk püsib pikemat aega suletud olekus. Ingliskeelses teaduskirjanduses kasutatakse nende mutatsioonide kohta mõistet channel gating mutation. Mutatsioonid, mis mõjutavad CFTR poori struktuuri, vähendades poori võimet ioone läbi lasta. Mutatsioonid, mis ei mõjuta otseselt CFTR konformatsiooni, kuid mille tõttu on valgu ekspressioonitase siiski madalam (nt mutatsioonid geeni promootori järjestuses). Mutatsioonid, mis destabiliseerivad CFTR paigutumist rakumembraani – näiteks võimendades CFTR internaliseerumist raku sisse. Trikafta/Kaftrio koostisse kuuluvad raviained võimaldavad võidelda vaid klassi 2 kuuluvate CFTR mutatsioonidega (sh F508del – nii toimivad tesakaftoor ja eleksakaftoor) või klassi 3 kuuluvate CFTR mutatsioonidega (sh G551D – nii toimib ivakaftoor). Seepärast on enne ravi määramist tsüstilise fibroosiga patsiendile oluline kindlaks teha, milline CFTR geenimuutus konkreetsel patsiendil on. Klassi 1 kuuluvate CFTR mutatsioonide vastu on kliinilistes uuringutes proovitud kasutada raviainet atalureeni, mis on hetkeseisuga heaks kiidetud Duchenne’i lihasdüstroofia teatud alatüübi korral. Atalureen mõjutab stopp-koodoni äratundmist ribosoomide poolt, tõstes valgusünteesi jätkumise tõenäosust stopp-koodoni esinemise korral (nn mRNA ribosomaalne ülelugemine). Kahjuks ei osutunud atalureen tsüstilise fibroosi ravis edukaks. Kõik Trikafta/Kaftrio koostisse kuuluvad raviained on suhteliselt väikesed hüdrofoobsed molekulid, mis pöörduvalt seonduvad muteerunud CFTR valguga. Kuna tegemist ei ole geeniravimiga, siis leevendab Trikafta/Kaftrio tsüstilise fibroosi sümptomeid, kuid ei kõrvalda haiguse algset põhjust (CFTR mutatsioone). Seega peavad tsüstilise fibroosiga patsiendid manustama Trikaftat/Kaftriot regulaarselt elu lõpuni. Ivakaftoor on aromaatne amiid, mille struktuur sarnaneb kinoloonidega. Ivakaftoori kasutatakse tsüstilise fibroosi ravis nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonina tesakaftoori ja eleksakaftooriga. Ivakaftoori soovitatakse vähemalt 11 CFTR-geeni mutatsiooni puhul, mis kuuluvad kõik 3. klassi mutatsioonide alla (ehk CFTR lokaliseerub membraani, kuid ei avane normaalselt). Ivakaftoori seondumisel CFTR valguga stabiliseerub kanali avatud olek ning CFTR on suuteline kloriidiooni paremini transportima. Ingliskeelses teaduskirjanduses kasutatakse selliste CFTR-iga seonduvate ainete puhul mõistet potentiator. Tesakaftoor on aromaatne amiid, mille struktuuris sisaldub indool. Tesakaftoor seondub CFTR hüdrofoobse taskuga, mis paikneb valgu mitme struktuurse domeeni vahel. Selle tulemusena stabiliseerub valgu töötav konformatsioon ning välditakse mittevoltunud valgu lagundamist proteasoomi poolt. Ingliskeelses teaduskirjanduses kasutatakse selliste CFTR-iga seonduvate ainete puhul mõistet folding corrector. Eleksakaftoor on aromaatne sulfoonamiid, mis sisaldab kaks pürasoolituuma ja ühte püriidini. Sarnaselt tesakaftoorile aitab eleksakaftoori seondumine CFTR valguga stabiliseerida viimase normaalset voltumist ja muuta vastastikmõjusid teiste rakusiseste valkudega, mis aitavad kokkuvõttes tõsta muteerunud CFTR hulka membraanil. Seega kuulub ka eleksakaftoor nn folding corrector ravimitüübi alla, kuigi eleksakaftoori sidumistasku CFTR molekulis ei ole sama, mis tesakaftoori puhul. Oktoobris 2019 avalikustas Vertex Pharmaceuticals 3. faasi randomiseeritud topeltpime platseebo-kontrollitud kliinilise uuringu NCT03525444 tulemused. Uuringus osales 403 patsienti vanuses üle 12 aasta (kõik F508del mutatsiooniga) ning nendele manustati kombinatsiooni ivakaftoor/tesakaftoor/eleksakaftoor või platseebot 24 nädala jooksul. Uuringu tulemused näitasid ravimi efektiivsust, hinnatuna järgmiste parameetrite alusel: eeldatav forsseeritud ekspiratoorne (väljahingatav) sekundimaht protsentides: platseeboga võrreldes 14,3 punkti kõrgem; kopsunähtude ägenemise sagedus: platseeboga võrreldes 63% madalam; higi kloriidisisaldus: platseeboga võrreldes 41,8 mmol/l võrra madalam; muudetud tsüstilise fibroosi küsimustiku respiratoorse domeeni skoor (näitab patsiendi hinnangut elukvaliteedile, pidades silmas respiratoorseid sümptomeid): platseeboga võrreldes 20,2 punkti võrra kõrgem. Kõrvaltoimeid, mis viisid ravi katkestamiseni, esines 1% testrühma patsientidest. Hilisemad uuringud kinnitasid ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori kombinatsiooni toimet ka nooremates vanuserühmades: Randomiseeritud topeltpime platseebo-kontrollitud 3. faasi kliiniline uuring NCT04353817: 121 patsienti vanuses 6–11 aastat (kõik F508del mutatsiooniga); Kaheosaline platseeborühmata 3. faasi kliiniline uuring NCT04537793 (muutused hinnati ravieelse seisundi suhtes): 18 + 75 patsienti vanuses 2–5 aastat (kõik F508del mutatsiooniga). Tõsistest kõrvaltoimetest teatati NCT04353817 uuringus 6,7% laste jaoks testrühmast ja 14,8% laste jaoks platseeborühmast ning NCT04537793 uuringus kahe lapse jaoks, kellest üks pidi ravi katkestama. Trikafta/Kaftrio tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad seni teada andmetel maksafunktsiooni kahjustus, neerufunktsiooni kahjustus, depressioon, lööbenähud (eeskätt hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavate naiste puhul) ja katarakt (eeskätt laste ja noorukite puhul). Ivakaftoori, tesakaftoori ja eleksakaftoori metaboliseerimine (lagundamine) organismis toimub ensüümi tsütokroom P450 3A (CYP3A) osavõtul. Seepärast ei ole Trikafta/Kaftrio manustamine soovitatud juhul, kui patsient kasutab samaaegselt aineid, mis suurendavad CYP3A aktiivsust (nt rifampitsiin, rifabutiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin, naistepuna). Kui aga patsient kasutab ravimeid, mis vähendavad CYP3A aktiivsust (nt ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin, klaritromütsiin), siis peaks Trikafta/Kaftrio manustamisel annust korrigeerima (vähendama). Kuigi Trikaftat/Kaftriot on nii avaliku meedia kui ka tsüstilise fibroosiga patsientide organisatsioonid nimetatud elupäästvaks ja revolutsiooniliseks, on palju kriitikat saanud ravimit arendanud farmaatsiafirma Vertex Pharmaceuticals hinnapoliitika. 2022. aasta andmete alusel oli patsiendi aastasele doosile vastava Trikafta/Kaftrio tootmise hinnanguline kulu ligi 5700 USA dollarit, samas kui ravimi reaalne hind USA-s oli üle 250 000 dollarit aastase doosi eest. Uute ravimite kõrge hind on seotud farmaatsiatööstuse klassikalise ärimudeliga, mille kohaselt püütakse uut ravimit müüa võimalikult kõrge hinnaga kuni intellektuaalomandi kehtivuse lõppemiseni – see võimaldab investeerida kasumit teiste ravimikandidaatide arendusse, kompenseerimaks kliiniliste katsete suuri kulusid. Investigate Europe'i ajakirjanike uurimuse kohaselt on aga Vertex Pharmaceuticals rakendanud Trikafta/Kaftrio puhul ebavõrdset kohtlemist eri Euroopa Liidu riikidega läbirääkimistes, mille tulemusena saavad oma patsientidele ravimi hinda kompenseerida riiklike tervisekindlustusprogrammide kaudu eelistatult suuremad ja majanduslikult tugevamad riigid. Sama uurimuse kohaselt pole Vertex Pharmaceuticals esindajad toodud seisukohtadega nõustunud. Eestis oli aastail 2022–2023 Kaftrio ühe kuu doosi hind ligi 11 000 eurot, mida algselt ei kompenseeritud Tervisekassa vahenditest, kuna hinnaläbirääkimised tootjafirmaga korduvalt ebaõnnestusid. Tsüstilise fibroosiga patsiendid püüdsid koguda Kaftrio ostmiseks vajalikke rahasummasid heategevuslike fondide kaudu nagu MTÜ Naerata Ometi ja Janno Puusepa Fond, lapspatsientide puhul ka Tartu Ülikooli Kliinikumi Lastefond. 2023. aastal kaebas tsüstilise fibroosiga patsient Maarja Teder Tervisekassa kohtusse põhjusel, et vaatamata korduvatele taotlustele oli ta jäänud ilma Tervisekassa rahastusest elupäästvate ravimite ostmiseks. 30. mail 2023 sai ta Tallinna ringkonnakohtust esialgse õiguskaitse, mis kohustas Tervisekassat katma alates sellest päevast ajutiselt patsiendi ravikulud. 2024. aasta mais jõudis aga Tervisekassa ravimitootjaga Vertex Pharmaceuticals hinnakokkuleppeni ning 1. juulist 2024 on tsüstilist fibroosi põdevatele Eesti inimestele näidustuse korral ravim Kaftrio kättesaadav täielikult Tervisekassa kulul. "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: Kaftrio" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 02.07.2024. Kahre, Tiina (28.12.2022). "Tsüstiline fibroos (TF) – CFTR geeni mutatsioonid" (PDF). Geneetika ja personaalmeditsiini kliinik, laboratoorse geneetika osakond, molekulaardiagnostika labor, TÜK. Vaadatud 02.07.2024. Hoy, Sheridan M. (2019). "Elexacaftor/Ivacaftor/Tezacaftor: First Approval". Drugs. 79 (18): 2001–2007. DOI:10.1007/s40265-019-01233-7. ISSN 1179-1950. PMID 31784874. Vertex (14.09.2020). "Vertex Announces European Medicines Agency Type II Variation Marketing Authorization Application Validation for KAFTRIO® (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) in Combination with ivacaftor in People with One Copy of the F508del Mutation". Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Originaali arhiivikoopia seisuga 2.07.2024. Vaadatud 02.07.2024. "Kaftrio | European Medicines Agency". www.ema.europa.eu. Vaadatud 2. juulil 2024. "Top Performing Drug – Trikafta/Kaftrio (May Edition)". www.pharmashots.com (inglise). 24.05.2023. Vaadatud 2. juulil 2024. Sheppard, David N.; Welsh, Michael J. (1. jaanuar 1999). "Structure and Function of the CFTR Chloride Channel". Physiological Reviews (inglise). 79 (1): S23–S45. DOI:10.1152/physrev.1999.79.1.S23. ISSN 0031-9333. Borowitz, Drucy (2015). "CFTR, bicarbonate, and the pathophysiology of cystic fibrosis". Pediatric Pulmonology. 50 Suppl 40: S24–S30. DOI:10.1002/ppul.23247. ISSN 1099-0496. PMID 26335950. Gibson-Corley, Katherine N.; Meyerholz, David K.; Engelhardt, John F. (2016). "Pancreatic Pathophysiology in Cystic Fibrosis". The Journal of pathology. 238 (2): 311–320. DOI:10.1002/path.4634. ISSN 0022-3417. PMC 4699289. PMID 26365583. Csanády, László; Vergani, Paola; Gadsby, David C. (1. jaanuar 2019). "Structure, Gating, and Regulation of the CFTR Anion Channel". Physiological Reviews (inglise). 99 (1): 707–738. DOI:10.1152/physrev.00007.2018. ISSN 0031-9333. Sosnay, Patrick R; Siklosi, Karen R; Van Goor, Fredrick; Kaniecki, Kyle; Yu, Haihui; Sharma, Neeraj; Ramalho, Anabela S; Amaral, Margarida D; Dorfman, Ruslan; Zielenski, Julian; Masica, David L; Karchin, Rachel; Millen, Linda; Thomas, Philip J; Patrinos, George P (2013). "Defining the disease liability of variants in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene". Nature genetics. 45 (10): 1160–1167. DOI:10.1038/ng.2745. ISSN 1061-4036. PMC 3874936. PMID 23974870. Koumpagioti, Despoina; Moriki, Dafni; Boutopoulou, Barbara; Matziou, Vasiliki; Loukou, Ioanna; Priftis, Kostas N.; Douros, Konstantinos (2023). "The Association between CFTR Gene Mutation Heterozygosity and Asthma Development: A Systematic Review". Journal of Clinical Medicine (inglise). 12 (6): 2403. DOI:10.3390/jcm12062403. ISSN 2077-0383. Veit, Gudio; Avramescu, Radu G.; Chiang, Annette N.; Houck, Scott A.; Cai, Zhiwei; Peters, Kathryn W.; Hong, Jeong S.; Pollard, Harvey B.; Guggino, William B.; Balch, William E.; Skach, William R.; Cutting, Garry R.; Frizzell, Raymond A.; Sheppard, David N.; Cyr, Douglas M. (1. veebruar 2016). "From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: expanded classification of cystic fibrosis mutations". Molecular Biology of the Cell. 27 (3): 424–433. DOI:10.1091/mbc.E14-04-0935. ISSN 1059-1524. PMC 4751594. PMID 26823392. Haq, Iram; Almulhem, Maryam; Soars, Simone; Poulton, David; Brodlie, Malcolm (5. veebruar 2022). "Precision Medicine Based on CFTR Genotype for People with Cystic Fibrosis". Pharmacogenomics and Personalized Medicine (inglise). 15: 91–104. DOI:10.2147/PGPM.S245603. "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: Translarna" (PDF). Lk ec.europa.eu. Vaadatud 02.07.2024. Konstan, M. W.; VanDevanter, D. R.; Rowe, S. M.; Wilschanski, M.; Kerem, E.; Sermet-Gaudelus, I.; DiMango, E.; Melotti, P.; McIntosh, J.; De Boeck, K.; ACT CF Study Group (2020). "Efficacy and safety of ataluren in patients with nonsense-mutation cystic fibrosis not receiving chronic inhaled aminoglycosides: The international, randomized, double-blind, placebo-controlled Ataluren Confirmatory Trial in Cystic Fibrosis (ACT CF)". Journal of Cystic Fibrosis: Official Journal of the European Cystic Fibrosis Society. 19 (4): 595–601. DOI:10.1016/j.jcf.2020.01.007. ISSN 1873-5010. PMC 9167581. PMID 31983658. PubChem. "Ivacaftor". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (inglise). Vaadatud 2. juulil 2024. Fohner, Alison E.; McDonagh, Ellen M.; Clancy, John P.; Carrillo, Michelle Whirl; Altman, Russ B.; Klein, Teri E. (2017). "PharmGKB summary: ivacaftor pathway, pharmacokinetics/pharmacodynamics". Pharmacogenetics and genomics. 27 (1): 39–42. DOI:10.1097/FPC.0000000000000246. ISSN 1744-6872. PMC 5140711. PMID 27636560. European Medicines Agency (2024). "Kalydeco (ivacaftor)" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 02.07.2024. PubChem. "Tezacaftor". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (inglise). Vaadatud 2. juulil 2024. Fiedorczuk, Karol; Chen, Jue (6. jaanuar 2022). "Mechanism of CFTR correction by type I folding correctors". Cell. 185 (1): 158–168.e11. DOI:10.1016/j.cell.2021.12.009. ISSN 1097-4172. PMID 34995514. PubChem. "Elexacaftor". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (inglise). Vaadatud 2. juulil 2024. Shaughnessy, Ciaran A.; Zeitlin, Pamela L.; Bratcher, Preston E. (6. oktoober 2021). "Elexacaftor is a CFTR potentiator and acts synergistically with ivacaftor during acute and chronic treatment". Scientific Reports (inglise). 11 (1): 19810. DOI:10.1038/s41598-021-99184-1. ISSN 2045-2322. Kim, Minsoo; McDonald, Eli Fritz; Sabusap, Carleen Mae P.; Timalsina, Bibek; Joshi, Disha; Hong, Jeong S.; Rab, Andras; Sorscher, Eric J.; Plate, Lars (4. veebruar 2023). "Elexacaftor/VX-445-mediated CFTR interactome remodeling reveals differential correction driven by mutation-specific translational dynamics". bioRxiv: 2023.02.04.527134. DOI:10.1101/2023.02.04.527134. PMC 9915750. PMID 36778339. Middleton, Peter G.; Mall, Marcus A.; Dřevínek, Pavel; Lands, Larry C.; McKone, Edward F.; Polineni, Deepika; Ramsey, Bonnie W.; Taylor-Cousar, Jennifer L.; Tullis, Elizabeth; Vermeulen, François; Marigowda, Gautham; McKee, Charlotte M.; Moskowitz, Samuel M.; Nair, Nitin; Savage, Jessica (7. november 2019). "Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele". New England Journal of Medicine (inglise). 381 (19): 1809–1819. DOI:10.1056/NEJMoa1908639. ISSN 0028-4793. PMC 7282384. PMID 31697873.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) Mall, Marcus A.; Brugha, Rossa; Gartner, Silvia; Legg, Julian; Moeller, Alexander; Mondejar-Lopez, Pedro; Prais, Dario; Pressler, Tacjana; Ratjen, Felix; Reix, Philippe; Robinson, Paul D.; Selvadurai, Hiran; Stehling, Florian; Ahluwalia, Neil; Arteaga-Solis, Emilio. "Efficacy and Safety of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Children 6 Through 11 Years of Age with Cystic Fibrosis Heterozygous for F508del and a Minimal Function Mutation: A Phase 3b, Randomized, Placebo-controlled Study". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 206 (11): 1361–1369. DOI:10.1164/rccm.202202-0392OC. ISSN 1073-449X. PMC 9746869. PMID 35816621. Goralski, Jennifer L.; Hoppe, Jordana E.; Mall, Marcus A.; McColley, Susanna A.; McKone, Edward; Ramsey, Bonnie; Rayment, Jonathan H.; Robinson, Phil; Stehling, Florian; Taylor-Cousar, Jennifer L.; Tullis, Elizabeth; Ahluwalia, Neil; Chin, Anna; Chu, Chenghao; Lu, Mengdi. "Phase 3 Open-Label Clinical Trial of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Children Aged 2–5 Years with Cystic Fibrosis and at Least One F508del Allele". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 208 (1): 59–67. DOI:10.1164/rccm.202301-0084OC. ISSN 1073-449X. PMID 36921081. "Safety and Possible Side Effects | TRIKAFTA® (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor)". www.trikafta.com. Vaadatud 2. juulil 2024. "SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS: Kaftrio" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 02.07.2024. "NHS England » 'Miracle' Cystic Fibrosis treatment for children on the NHS". www.england.nhs.uk. Vaadatud 2. juulil 2024. "Cystic fibrosis: The miracle drugs priced out of reach" (Briti inglise). 14. detsember 2023. Vaadatud 2. juulil 2024. Stephens, Max; Donnelly, Laura (10. november 2023). "'Miracle' cystic fibrosis drugs for children are too expensive, says Nice". The Telegraph (Briti inglise). ISSN 0307-1235. Vaadatud 2. juulil 2024. Telford, William (8. november 2023). "Fears girl, 4, will die young if funding cut for life-saving drug". Plymouth Live (inglise). Vaadatud 2. juulil 2024. Guo, Jonathan; Wang, Junzheng; Zhang, Jingchun; Fortunak, Joseph; Hill, Andrew (2022). "Current prices versus minimum costs of production for CFTR modulators". Journal of Cystic Fibrosis. 21 (5): 866–872. DOI:10.1016/j.jcf.2022.04.007. ISSN 1569-1993. Schuhmacher, Alexander; Hinder, Markus; Boger, Nikolaj; Hartl, Dominik; Gassmann, Oliver (12. detsember 2022). "The significance of blockbusters in the pharmaceutical industry". Nature Reviews Drug Discovery (inglise). 22 (3): 177–178. DOI:10.1038/d41573-022-00213-z. "Cystic fibrosis 'miracle' drugs priced higher for poorer EU countries". Investigate Europe (inglise). Vaadatud 2. juulil 2024. "Tsüstilise fibroosiga naine elupäästvate ravimite ootamisest: magamine oli ainus aeg, millal oli kergem olla". Naistekas. Vaadatud 2. juulil 2024. "Harvikhaiguste ravi kurioosumid | Tervisekassa". www.tervisekassa.ee. 25. märts 2024. Vaadatud 2. juulil 2024. ERR (24. oktoober 2022). "Tsüstilist fibroosi põdev Maarja Teder: ei uskunud, et elan nii vanaks". ERR. Vaadatud 2. juulil 2024. Muržak, Inna (18. oktoober 2023). "PALUN AITA ALEKSANDRIT – AITA TAL HINGATA!". Lastefondi koduleht. Vaadatud 2. juulil 2024. "Naine võitleb tervisekassaga kohtus oma elu eest: ajutine kaitse tagab ravimi kompenseerimise, aga kauaks?". Maaleht. Vaadatud 2. juulil 2024. "Aastaid elutähtsa ravimi nimel võidelnud Maarja Teder: „See on nii suur ja ootamatu uudis, et ei suudagi uskuda!"". Maaleht. Vaadatud 2. juulil 2024. "Tervisekassa hakkab hüvitama paljusid uusi ravimeid | Tervisekassa". www.tervisekassa.ee. 21. juuni 2024. Vaadatud 2. juulil 2024.