Fenatsetiin

Fenatsetiin (või atsetofenetidiin) on valu- ja palavikuvastane raviaine, mida kasutati laialdaselt alates selle kasutuselevõtmisest 1887. aastal kuni 1983. aastani, mil Ameerika Ühendriikide ravimiamet The United States Food and Drug Administration (FDA) keelustas selle kasutamise Ameerika Ühendriikides. Selle kasutamine keelustati kõrvaltoimete tõttu, millest raskemad olid suurenenud risk teatud kasvajate tekkeks ja neerukahjustus. Fenatsetiin metaboliseerub organismis paratsetamooliks, mida hakati kasutama teatud ravimpreparaatides fenatsetiini asemel pärast fenatsetiini keelustamist. Fenatsetiini võttis 1887. aastal Elberfeldis kasutusele saksa ravimifirma Bayer ning seda kasutati peamiselt analgeetikumina. Fenatsetiin oli üks esimesi sünteetilisi palavikuvastase toimega ravimeid, mis turule tuli. See on ajalooliselt teada ka kui üks esimesi mitteopioidseid analgeetikume, millel puudub põletikuvastane toime. Fenatsetiini analgeetiline toime on tõenäoliselt tingitud selle toimest kesknärvisüsteemile. Arvatakse, et fenatsetiini terapeutilised toimed tulenevad tema metaboliidist – paratsetamoolist, mille toimemehhanismiks peetakse selektiivset prostaglandiinide sünteesi inhibeerimist kesknärvisüsteemis. Fenatsetiini ja paratsetamooli väheoluline perifeerse tsüklooksügenaasi inhibeerimine selgitaks ka nende ainete põletikuvastase toime puudumist. Fenatsetiin omab ka negatiivset ionotroopset toimet südamele ja antipüreetilist (palavikuvastast) toimet. Fenatsetiini antipüreetiline toime on tingitud sättetemperatuuri langetamisest hüpotalamuses. Fenatsetiini kasutatakse ka reumatoidartriidi subakuutse vormi ja interkostaalse (roietevahelise) neuralgia sümptomaatiliseks raviks. Fenatsetiin metaboliseerub organismis paratsetamooliks. Fenatsetiini süntees esimesena Harmon Northrop Morse 1878. aastal. Fenatsetiini saab sünteesida Williamsoni eetri sünteesi meetodil: etüüliodiid, paratsetamool ja veeta kaaliumkarbonaat keedetakse 2-butanoonis ning saadus kristalliseeritakse veest ümber. Fenatsetiin oli laialdaselt kasutusel kuni 20. sajandi kolmanda kvartalini, sageli turustati seda kombinatsioonpreparaadina, kuhu kuulusid peale fenatsetiini toimeainetena veel aspiriin ja kofeiin. Seda kombinatsiooni kasutati valu vaigistava ja palavikuvastase ravimina. Üks esimesi selliseid kombinatsioone, ravimpreparaat nimega Vincent's APC, valmistati aastal 1919 Austraalias. 1983. aasta novembris kutsus FDA tagasi kõik fenatsetiini sisaldavad preparaadid Ameerika Ühendriikides fenatsetiini kartsinogeense ja nefrotoksilise (neere kahjustava) toime tõttu. Fenatsetiini kasutamine keelustati ka Indias. Selle tulemusena asendasid osad varem fenatsetiini sisaldavaid ravimeid turustavad firmad fenatsetiini ohutumate alternatiivide vastu. Üks populaarne fenatsetiini sisaldav preparaat oli näiteks ravimifirma Roche toodetud Saridon, mis formuleeriti ümber aastal 1983 ning mis sisaldab alates sellest ajast propüfenasooni, paratsetamooli ja kofeiini. Samuti formuleeriti ümber preparaat Corcidin, mis ei sisalda enam fenatsetiini. Paratsetamool on fenatsetiini metaboliit ning omab fenatsetiiniga sarnast analgeetilist ja antipüreetilist toimet, kuid fenatsetiini asendamisel paratsetamooliga ei ole täheldatud kartsinogeenset toimet, mis ilmnes fenatsetiini sisaldavate preparaatide puhul. Kuna fenatsetiinil ja kokaiinil on sarnased füüsikalised omadused, kasutatakse fenatsetiini tänapäeval kokaiini lahjendamiseks Ühendkuningriigis ja Kanadas. Tänu fenatsetiini odavusele kasutatakse seda näiteks kristallide füüsikaliste ja refraktiivsete omaduste uurimisel. Fenatsetiin on selleks ideaalsete omadustega aine.  Loomkatsed on näidanud fenatsetiinil ja fenatsetiini sisaldavatel preparaatidel kartsinogeenset toimet. Inimeste puhul on esinenud palju juhtumeid, kus fenatsetiini on seostatud kasvaja tekkega neerukoes, eriti neeruvaagna piirkonnas. Fenatsetiini kasutamisel on täheldatud ka suurenenud suremust uroloogiliste või renaalsete haiguste, kasvajate ja kardiovaskulaarsete haiguste tagajärjel. Lisaks sellele võib fenatsetiini kasutamine glükoos-6-fosfaat-dehüdrogenaasi puudulikkusega patsientidel põhjustada ägedat hemolüüsi. Ägeda hemolüüsi põhjuseks neil patsientidel on IgM vahendatud immuunreaktsiooni teke, mille tõttu immuunkompleksid seonduvad erütrotsüütide külge. Immuunkompleksid aktiveerivad seejärel komplemendi süsteemi, mille tagajärjel erütrotsüüdid lüüsuvad. Fenatsetiini krooniline kasutamine kahjustab neere, mis võib viia analgeetilise nefropaatia tekkeni. Fenatsetiin põhjustas tõenäoliselt lennunduspioneer Howard Hughesi surma. Hughes kasutas fenatsetiini pikka aega kroonilise valu vastu. Lahkamisel märgiti, et tema neerupuudulikkuse põhjuseks võis olla fenatsetiini kasutamine. Clissold, S.P. (1986)."Paracetamol and phenacetin" Drugs. 1986;32 Suppl 4:46–59. PMID: 3552585 H. N. Morse (1878). "Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole". Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 11 (1): 232–233. DOI:10.1002/cber.18780110151. "Conversion of Acetaminophen into Phenacetin". Chemistry Department Master Experiment Archive. California State University Stanislaus. Originaali arhiivikoopia seisuga 2. detsember 2008. Vaadatud 13. juunil 2016. "Drugs banned in India". Central Drugs Standard Control Organization, Dte.GHS, Ministry of Health and Family Welfare, Government of India. Originaali arhiivikoopia seisuga 21. veebruar 2015. Vaadatud 17.09.2013. "Cancer chemical in street cocaine". BBC News. 23.11.2006. Luba, Frank (31.07.2014). "Used cocaine lately? It may have been mixed with a pig deworming chemical". Toronto Star. Originaali arhiivikoopia seisuga 3. oktoober 2014. Vaadatud 24.09.2014. http://www.opticsinfobase.org/josaa/abstract.cfm?uri=josaa-17-6-1012 "Arhiivikoopia". Originaali arhiivikoopia seisuga 20. september 2018. Vaadatud 13. juunil 2016.{{netiviide}}: CS1 hooldus: arhiivikoopia kasutusel pealkirjana (link) Dubach U, Rosner B, Stürmer T (1991). "An epidemiologic study of abuse of analgesic drugs. Effects of phenacetin and salicylate on mortality and cardiovascular morbidity (1968 to 1987)". N Engl J Med. 324 (3): 155–60. DOI:10.1056/NEJM199101173240304. PMID 1984193. Cochran A, Lawson D, Linton A (1967). "Renal papillary necrosis following phenacetin excess". Scott Med J. 12 (7): 246–50. PMID 6036245. Tan G, Rabbino M, Hopper J (1964). "Is Phenacetin a Nephrotoxin?: A Report on Twenty-three Users of the Drug". Calif Med. 101 (2): 73–7. PMC 1515485. PMID 14180501. Brix A (2002). "Renal papillary necrosis". Toxicol Pathol. 30 (6): 672–4. DOI:10.1080/01926230290166760. PMID 12512867. Tennant, Forest (2007). "Howard Hughes & Pseudoaddiction" (PDF). Practical Pain Management. PPM Communications. 7 (6): 20. Originaali (PDF) arhiivikoopia seisuga 24. september 2015. Vaadatud 2.11.2015. The phenacetin in the codeine compound produced, over time, kidney failure and death.