Nahka sisenevad peptiidid

Nahka sisenevad peptiidid (inglise keeles skin penetrating peptides, SPPs) on lühikesed peptiidid, mis võimaldavad lastmolekulide transporti läbi naha. Nende pikkus jääb tavaliselt alla 15 aminohappe. Tegemist on rakku sisenevate peptiidide alamklassiga, millel on väga varieeruvad füüsikalis-keemilised omadused. Nahka sisenevaid peptiide on uuritud kui ühte võimalikku mehhanismi transdermaalseks transpordiks, eesmärgiga viia erinevaid lastmolekule nahka. Uuringuid on teostatud näiteks tsüklosporiin A, hüaluroonhappe ja siRNA transpordil. Kuna naha puhul on tegu inimese suurima organiga, on see heaks sihtmärgiks näiteks erinevate ravimite manustamisel. Seevastu pärsivad transdermaalset transporti naha struktuursed omadused. Üheks suuremaks probleemiks antud juhul on molekulide difundeerumine läbi naha pindmiste kihtide, eriti just läbi sarvkihi. Kõige raskemini ületatav struktuur transdermaalsel transpordil on sarvkiht. Selle puhul on tegemist organismis kaitsefunktsiooni täitva barjääriga pärisnaha ja keskkonna vahel. Tegu on naha kõige pindmise kihiga, mis rakulisel tasemel koosneb mitmetest üksteise peal tihedalt kihiti paiknevatest keratinotsüütidest. Mida rohkem liiguvad keratinotsüüdid sarvkihi basaalsest osast nahapinna poole, seda rohkem diferentseerunumaks muutuvad rakud. Sealhulgas koosnevad kõige pindmised kihid terminaalselt diferentseerunud keratinotsüütidest, mida nimetatakse ka korneotsüütideks. Just sarvkihi pealmise surnud kihi tõttu pole transdermaalse transpordi alguses võimalik ära kasutada raku metaboolset aktiivsust nahka sisenemiseks. Seevastu omavad nahka läbivate osakeste füüsikalis-keemilised omadused olulisemat rolli eduka transdermaalse transpordi teostamisel. Sarvkihi lihtsustatud struktuuri võib võrrelda telliskiviseinaga, kus telliskivideks on keratiinirikkad keratinotsüüdid ning mört koosneb mitmetest keramiidi, rasvhapete, kolesterooli ja kolesterooli estrite lipiidsetest kaksikkihtidest. Just sellise keerulise ja varieeruva struktuuri pärast on sarvkihi läbimine üks suuremaid probleeme lastmolekulide nahka transportimisel. Erinevatel molekulidel on sarvkihi läbimiseks kolm põhilist võimalikku rada: läbi karvafolliikulite, higinäärmete või lihtsalt läbi pideva sarvkihi. Sarvkihi läbistamine läbi seal olevate avauste ja pooride moodustab siiski vaid väga väikese osa passiivsest transdermaalsest transpordist. Lisaks sellele mängib sarvkihi läbimisel veel rolli millisti teed kulgeb transport − kas tegu on intertsellulaarse või transtsellulaarse rajaga. Intertsellulaarse raja puhul on oluline molekuli interaktsioon nii keratiini kui ka lipiidse kaksikkihiga. Interakteerumine pidevalt erinevate keratiini molekulidega ja vahepeal lipiidse kaksikkihiga teeb intertsellulaarsest rajast pika ja vaevarikka teekonna. Transtsellulaarse raja puhul on probleemiks pindmised surnud rakud ja nende vähene või puuduv bioloogiline aktiivsus. Sarvkihist on võimelised passiivselt läbi difundeeruma hüdrofoobsed molekulid, mille molekulmass jääb alla 500 Da. Seevastu on nahka sisenevate peptiidide molekulmass tavaliselt 1000–1500 Da vahel. Lisaks sellele esineb nahka sisenevate peptiidide puhul hüdrofoobseid kui ka hüdrofiilseid peptiide, mis võivad olla nii laenguga kui ka laenguta. Hetkeseisuga ei ole leitud kindlaid parameetreid, mis oleksid korrelatsioonis nahka sisenevate peptiidide omaduste ja transdermaalse transpordi edukusega. Selleks, et nahka sisenevad peptiidid oleksid võimelised vahendama lastmolekulide transporti peavad need olema suutelised interakteeruma sarvkihis esinevate valkude ja lipiididega ning lisaks sellele veel nii transporditava molekuliga kui ka keratiiniga. Seejuures on oluline, et peptiidi afiinsus nii keratiini kui ka lastmolekuli suhtes ei oleks liiga väike ega ka liiga suur, et vältida transpordile pärssivat mõju, mis võib tuleneda kas ebapiisavast või üleliigsest interakteerumisest keratiiniga. Kuna nende peptiidide puhul on tegu alles uue rakku sisenevate peptiidide alamklassiga, ei ole veel teostatud palju uuringuid nende nahka sisenemise mehhanismisi täpsemate detailide väljaselgitamiseks. Ühe uuringu tulemusena on grupp nahka sisenevaid peptiide suutelised interakteeruma sarvkihi keratinotsüütides oleva keratiiniga, seejärel võimaldades korduvate seostumiste kaudu keratiiniga viia lastmolekul läbi sarvkihi. Lisaks sellele ei täheldatud, et peptiidid oleksid mõjutanud nahas olevaid lipiide. Seevastu mõjutasid need nahas olevaid valke ja olid suutelised muutma keratiini sekundaarstruktuuri, suurendades alfaheeliksite osakaalu ja sellevõrra vähendades teiste sekundaarstruktuuride osakaalu peptiidiga töödeldud sarvkihis. Tulevikus oleks vaja veel uurida, mis rolli mängib lisaks keratiinile ka rakku sisenevate peptiidide interaktsioon teiste nahas esinevate valkude ja rasvhapetega. Nahka sisenevate peptiidide puhul on peamine võimalik kasutusala eelkõige kliinilises või kosmeetilises kontekstis. Transdermaalse ravimitranspordi kõige suuremateks eelisteks on näiteks mugavus, mitteinvasiivsus ja hea biokättesaadavus. Kõigele sellele lisaks on lastmolekule võimalik manustada ka lokaalselt, ravi vajavas piirkonnas. Üks olulisemaid asjaolusid transdermaalse manustamisviisi juures on see, et see võimaldab vältida maksas ravimi liiga varajast lagundamist. Konkreetsete haiguste ravi puhul oleks nahka sisenevad peptiide võimalik kasutada näiteks psoriaasi raviks, viies nahka tsüklosporiin A-d. Lisaks sellele on nahka sisenevate peptiidide kasutamist uuritud ka võimalusena leevendada atoopilist dermatiiti. Kosmeetilistel eesmärkidel oleks antud peptiide võimalik kasutada näiteks erinevate vitamiinide derivaatide ja toimeainete viimisel nahka. Tihtipeale ei ole paljud toimeaineid võimelised kutaansel manustamisel nahka sisenema piisavas koguses või sügavuses, et saavutada terapeutilist efekti. Koos peptiidiga oleks võimalik saavutada paremaid tulemusi juba kasutusel olevate toimeainetega. Rakku sisenevad peptiidid PepFectid NickFectid Sunny Kumar et al., „Peptides as skin penetration enhancers: Mechanisms of action“, Journal of Controlled Release 199, nr Supplement C (10. veebruar 2015): 168–78. Jonathan B. Rothbard et al., „Conjugation of Arginine Oligomers to Cyclosporin A Facilitates Topical Delivery and Inhibition of Inflammation“, Nature Medicine 6, nr 11 (november 2000): 1253–57. Ming Chen et al., „Topical delivery of hyaluronic acid into skin using SPACE-peptide carriers“, Journal of Controlled Release 173, nr Supplement C (10. jaanuar 2014): 67–74. Tracy Hsu ja Samir Mitragotri, „Delivery of SiRNA and Other Macromolecules into Skin and Cells Using a Peptide Enhancer“, Proceedings of the National Academy of Sciences 108, nr 38 (20. september 2011): 15816–21. B. W. Barry, „Novel Mechanisms and Devices to Enable Successful Transdermal Drug Delivery“, European Journal of Pharmaceutical Sciences: Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences 14, nr 2 (september 2001): 101–14. Tadanori Yano et al., „Skin permeability of various non-steroidal anti-inflammatory drugs in man“; Life Sciences 39, nr 12 (12. september, 1986): 1043–50. G. M. El Maghraby, B. W. Barry, ja A. C. Williams, „Liposomes and skin: From drug delivery to model membranes“, European Journal of Pharmaceutical Sciences 34, nr 4 (7. august 2008): 203–22. Stefano Menegatti et al., „De Novo Design of Skin-Penetrating Peptides for Enhanced Transdermal Delivery of Peptide Drugs“, Advanced Healthcare Materials 5, nr 5 (1. märts 2016): 602–9. Pankaj Karande ja Samir Mitragotri, „Enhancement of transdermal drug delivery via synergistic action of chemicals“, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 1788, nr 11 (november 2009): 2362–73. Mark R. Prausnitz ja Robert Langer, „Transdermal Drug Delivery“, Nature Biotechnology 26, nr 11 (7. november 2008): 1261–1268. Won-Ju Kim et al., „Protein tyrosine phosphatase conjugated with a novel transdermal delivery peptide, astrotactin 1–derived peptide recombinant protein tyrosine phosphatase (AP-rPTP), alleviates both atopic dermatitis–like and psoriasis-like dermatitis“, Journal of Allergy and Clinical Immunology, (26. aprill 2017). Yongping Chen et al., „Transdermal Protein Delivery by a Coadministered Peptide Identified via Phage Display“, Nature Biotechnology 24, nr 4 (aprill 2006): 455–60.