Serotoniini retseptorid

Serotoniini retseptorid, tuntud ka kui 5-hüdroksütrüptamiini retseptorid või 5-HT retseptorid, on grupp G-valguga seotud retseptoreid ja ligand-seotud ioonkanaleid, mida leidub kesk- ja perifeerses närvisüsteemis. 5-HT retseptorid vahendavad paljude neurotransmitterite ja hormoonide vabanemist ning on sellega seotud organismis mitmete psühholoogiliste ja füsioloogiliste funktsioonidega, näiteks tuju, mälu, seksuaalkäitumise, isu ja termoregulatsiooniga. Serotoniini retseptorid on liigitatud biokeemia ja farmakoloogia kriteeriumite järgi seitsmesse rühma (5-HT1–5-HT7). Neist 5-HT3 rühm on perekond ligand-seotud ioonkanaleid Na+ ja K+ ioonidele ning kõik teised rühmad kuuluvad G-valguga seotud retseptorite sekka. Arvatakse, et 5-HT on üks esimestest evolutsioonis tekkinud neurotransmitteritest, sest seda retseptorit võib leida ka sellistest organismidest nagu lameussid ja ümarussid (nt C. elegans). Serotoniini retseptorid arenesid ilmselt umbes 750 miljonit aastat tagasi. 1973. aastal isoleerisid V. Ersparmer ja tema kolleegid serotoniini esmakordselt enterokromafiini rakust, mis asub seedetraktis, kuid verest kristalliseeris ja eraldas selle Maurice Rapport. 5-HT retseptorite heterogeensus on täheldatud esmakordselt 1950. aastal, kui John Gaddum ja tema kolleegid avastasid, et sereteoniini tegevust merisea niudesooles blokeeris morfiin ja osaliselt dibensoüül ning seetõttu esitati kaks klassi retseptoreid – 5-HT M ja 5-HT D. 1979. aastal avastasid Stephen J. Peroutka ja Solomon H. Snyder kahte liiki aju serotoniini retseptoreid: 5-HT1 ja 5-HT2. Pärast seda, kui seondumisanalüüside automaatradiograafias hakati rohkem kasutama radioligande, näitasid uuringud, et 5-HT1 tüüp oli omakorda jaotatud 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5ht1E ja 5-HT1C tüüpideks ning need meenutavad 5-HT2 alatüüpi. Olukord selgines kloonimise tehnoloogiaga, mis võimaldas uurida ja tuvastada erinevaid serotoniini retseptoreid. Molekulaarbioloogia meetodid viisid täiendavate serotoniini retseptori alatüüpide avastamiseni ning serotoniini retseptorid klassifitseeriti kolme rühma, mida lisaks täiendasid ka teised alatüüpide 5-HT4R, 5-HT6R ja 5-HT7R liikmed. Inimese genoomis leidub 5-HT1A retseptori geeni 5q11.2-Q13 piirkonnas, mis avaldub suures osas kesknärvisüsteemis ja ka perifeerses närvisüsteemis. 5-HT1A retseptor oli esimene serotoniini retseptor, mis klooniti ja järjestati. Retseptori geenis ei ole introneid ja sellelt toodetakse peptiidahel, mis koosneb 422 aminohappest inimesel ja rotil ning 421 aminohappest hiirel. 5-HT1A retseptorite asukoha kaardistamiseks kasutatakse automaatradiograafiat. 5-HT1A retseptorite mustrite jaotus on üldiselt väga sarnane eri liikidel, kuid see on mõnevõrra erinev ajukoore ja hipokampuse piirkonnast. Neuronite 5-HT1A retseptorid asuvad limbilises piirkonnas, kuid mõnedes aju piirkondades tegutsevad nad autoretseptoritena. Presünaptilised retseptorid toimivad dendriidi autoretseptoritena, andes serotoniinergilise negatiivse tagasiside neuronaalsele aktiivsusele. Eelsünaptilised 5-HT1A retseptorid käituvad G-valgu K+ kanalite avanemisel adenüültsüklaasi inhibeerijana. 5-HT1A retseptorid on võimelised ühinema G-valkudega ja samuti ka teiste valkudega. Katsed hiirtega on näidanud, et kõige tavalisem 5-HT1A käitumisjoon on ärevus. Hiirtel tehtud katsed näitasid, et kui viia 5-HT1A retseptor knock-out hiirtesse, siis ägestuvad nad ning hakkavad ärevalt käituma. Sellepärast on 5-HT1A retseptori agonistide põhiline kliiniline potentsiaal just ärevuse ja depressiooni regulatsioonis. 5-HT1A retseptorid väljenduvad väga varakult juba embrüo elus ning osalevad aju arengus. Uuringud on näidanud, et sünnieelne stress vähendab 5-HT1A retseptorite kogust hipokampuses. Agonist 8-OH-DPAT mõjutab isasrottide seksuaalkäitumist. 5-HT1B ja 5-HT1D retseptorid on cAMP formatsiooni osad ja mõnda aega peeti neid sama retseptori erinevateks variantideks. Presünaptilised 5-HT1A retseptorid määravad serotoniini vabanemist, postsünaptilised retseptorid reguleerivad teiste neurotransmitterite vabanemist. mRNA 5-HT1D retseptorit leidub ainult väikestes kogustes basaalganglionides selja raphe tuumas ja locus coeruleuses (varustab hipokampust keemilise infovahendaja noradrenaliiniga). 5-ht1E retseptor on leitud inimese otsmikukoore homogenaadist ning selle mRNA-d leidub koores ja juttkehas. Selektiivse radioligandi puudumise tõttu ei ole seda alatüüpi põhjalikult uuritud ja selle tõeline füsioloogiline roll on määramata. Ajus leidub mRNA 5-ht1F retseptorit põhiliselt koores ja hipokampuses, kuid samas esineb seda retseptorit ka perifeerses närvisüsteemis. 5-HT2 retseptori perekonda kuuluvad 5-HT2A, 5-HT2B ja 5-HT2C alatüübid. Perekonnaliikmed on seotud G-valgu Gq/11 perekonnaga, moduleerides fosfolipaas C-d. 5-HT2A leidub postsünaptiliselt serotoniini neuronitel, peamiselt otsmikukoores, kus see võib olla seotud kognitiivse funktsiooniga, kuid seda on leitud ka limbilises süsteemis ja basaalganglionides. 5-HT2A retseptori aktiveerumisel tõuseb kehatemperatuur ja adrenokortikotroopse hormooni sekretsiooni tase. Samuti võib 5-HT2A reguleerida anti-psühhootiliste ravimite toimet. Kloonitud rakkudes on 5-HT2B ühendatud PIP2 hüdrolüüsiga ja selle roll kesknärvisüsteemis on uurimisel. Sama retseptorit leidub ka terves ajus, põhiliselt limbilises süsteemis ning motoorse funktsiooniga osades. 5-HT3 retseptor on ainus ligandsõltuv ioonkanal serotoniinsete retseptorite perekonnas ja asub postsünaptilises kesk- ja perifeerses närvisüsteemis. Seal on 5 üksikut valgumolekuli (geen 5-HT3 retseptorid – 5-HT3A, 3B, 3C, 3D, 3E), millele lisanduvad inimese genoomis kaks pseudogeeni – HTR3C2 ja HTR3C4. 5-HT3 retseptori kõige suurem mõju avaldub postrema piirkonnas. 5-HT3 retseptori antagonistidel võivad olla potentsiaalsed anksiolüütilised, antidepressantsed ja kognitiivsed toimed, kuid neid kasutatakse ka iivelduse ja oksendamise raviks vähihaigetel patsientidel, kes on saanud keemiaravi. 5-HT4, 5-HT6 ja 5-HT7 retseptorid stimuleerivad adenülüültsüklaasi G-valkude Gs perekondade kaudu. 5-HT4 alatüüpi võib leida haisteköbrukestes, juttkehas, mustaines ja hipokampuses ning seda tekib postsünaptiliselt vahendades üksikute neurotransmitterite vabastamisel. Seal on vähemalt üheksa ühendatud variantidega 5-HT4 retseptorit. mRNA 5-HT6 retseptorit on leitud juttkehas, naalduvas tuumas hipokampuses, ajukoores ja haisteköbrukestes, kuid selle funktsioon on määramata selektiivsete agonistide puudumise tõttu. On vähemalt neli tuntud ühendatud variantidega 5-HT7 retseptorit (5-HT7A – 5-HT7D). 5-HT7 retseptor väljendub hipokampuses, ajukoores, vaheseinas, nägemiskühmas, hüpotalamuses ja mandelkehal. Teada on neli ühendatud isovormi 5-HT7. See retseptor on seotud imetajate ööpäeva regulatsiooniga. Samuti on kahte tüüpi omanikuta retseptoreid serotoniini retseptorite perekonnas: 5-HT1P ja 5-HT5. Rottidel ja hiirte, viimastel leidub 5-ht5a retseptorit erinevates ajuregioonides: ajukoores, hipokampuses ja ajukeskuses, lisaks mRNA 5-ht5b on leitud hipokampuses ja habenula ja selja raphe tuumas rottidel ja inimestel. Rekombinantsete süsteemide 5-ht5a retseptor on ühendatud adenülüültsüklaasi pärssimisel ning funktsiooni roll 5-ht5b on teadmata. 5-HT1P retseptor on kirjeldatud perifeeria ja on suure afiinsusega ja see vahendab aeglast partikulaarse müenteerilise neuroni depolariseerumist. Hoyer D, Clarke DE, Fozard JR, Hartig PR, Martin GR, Mylecharane EJ, Saxena PR, Humphrey PP (1994). "International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (Serotonin)". Pharmacol. Rev. 46 (2): 157–203. PMID 7938165.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Frazer A, Hensler JG (1999). "Chapter 13: Serotonin Receptors". Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW, Fisher SK, Uhler MD, editors (toim). Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular, and Medical Aspects. Philadelphia: Lippincott-Raven. Lk 263–292. ISBN 0-397-51820-X. Vaadatud 11.04.2008. {{cite book}}: parameetris |editor= on üldnimi (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: toimetajate loend (link) Hannon J. & Hoyer D., (2008) Molecular biology of 5-HT receptors; Behav Brain Res, 195, Lk 188–213 Rapport M.M., Green., A.A., Page I.H., (1948) Serum vasoconstrictor (Serotonin); IV. Isolation and characterization; J biol Chem, 176, Lk 1243–1251 Gaddum J. H., Picarelli, Z. P. (1957) Two kinds of tryptamine receptor, Br J Pharmacol Chemother, 12(3), Lk 323–328. Peroutka S.J & Snyder S.H. (1983) Multiple serotonin receptors and their physiological significance; Fred Proc, 42(2), Lk 213–217 Francken BJ, Jurzak M, Vanhauwe JF, Luyten WH, Leysen JE. (1998). "The human 5-ht5A receptor couples to Gi/Go proteins and inhibits adenylate cyclase in HEK 293 cells.". Eur J Pharmacol. 361 (2–3): 299–309 Siegel G.J., Albers, R.W., Brady S.T., Price D.L. (2006) Basic Neurochemistry, Seventh Edition; Elsevier Academic Press, Lk 227–248 Sven Parkel. (2010) Ligand binding to 5-HT1A receptors and its regulation by Mg2+ and Mn2+; Institute of Chemistry, University of Tartu, Estonia Lk 12–15 S.M., Chu H., Rueter S.M., Hutchinson L.K., Canton H., Sanders – Bush E., Emeson R.B.,(1997) Regulation of serotonin – 2C receptor G-protein coupling by RNA editing; Nature, 387. Lk 303–308 Serotoniin e. 5-HT Teadusehuvi