Mutsiinid

Mutsiinid (MUC) on suured valgud, mis katavad ja kaitsevad epiteeli. Sekretoorsed mutsiinid, mis on koos veega peamisteks lima moodustajateks, eritatakse rakust välja. Membraanseoselised mutsiinid jäävad seotuks rakumembraaniga ja on lisaks kaitsefunktsioonile olulised rakkudevahelises suhtlemises. Membraanseoselised mutsiinid on üleekspresseeritud (valku toodetakse liiga palju) ja alternatiivselt modifitseeritud mitmete haiguste korral (tsüstiline fibroos, astma, vähk). Mutsiinid koosnevad valgulisest „selgroost“ ehk apomutsiinist ja O-seoselistest suhkrujääkidest. Apomutsiinis on mutsiinidele iseloomulikud tandeemsed kordusjärjestused, mis on seriini- (Ser) ja treoniinirikkad (Thr). Ser ja Thr võimaldavad ulatuslikku glükosüülimist. Suhkrujäägid moodustavad 50–90% mutsiini molekuli massist. Suhkrujääkide tõttu nimetatakse neid glükoproteiinideks. Membraanseoselised mutsiinid koosnevad kahest mittekovalentselt seotud alaühikust. Suurem alaühik on rakuväline ehk ekstratsellulaarne ning sisaldab põhiliselt glükosüülitud tandeemseid kordusjärjestusi. Väiksem alaühik sisaldab lühikest ekstratsellulaarset domeeni, transmembraanset domeeni ja tsütoplasmaatilist domeeni ehk tsütoplasmaatilist saba (CT). Mutsiine toodavad epiteelirakud, mis vooderdavad hingamis-, seede- ja suguelundkonna organite valendikke (toruja elundi õõsi). Mutsiine ekspresseeritakse ka erinevates näärmetes, kõrvas, kuseteedes ja nägemissüsteemis. Mutsiinide üks põhilisi ülesandeid on kaitsta epiteeli erinevate ärritajate vastu (madal pH, patogeenid, toksiinid, proteaasid, tolm) ja keskkonnamuutuste eest. Membraanseoselised mutsiinid moodustavad epiteeli rakkude pinnale tiheda võrgustiku – glükokaalüksi, mis ulatub rakkude pinnast kuni 1500 nm kaugusele. Selle kohal on sekreteeritavad mutsiinid, mis moodustavad limakihi. Membraanseoselised mutsiinid vahendavad epiteeli rakkudele väliseid signaale, mille tulemuseks võib olla rakkude jagunemine ehk proliferatsioon, diferentseerumine, programmeeritud rakusurm ehk apoptoos või erinevate ainete sekretsioon rakkudest. Geen MUC1 paikneb 1. kromosoomi pikas õlas. MUC1 apomutsiin on umbes 200 kDa suurune, kuid glükosüülimisega võib molekulmass üle kahe korra suureneda. MUC1 on membraanseoseline. MUC1 avaldub kopsudes, sarvkestas, süljenäärmetes, söögitorus, maos, pankreases, jämesooles, rindades, eesnäärmes, munasarjades, neerudes, emakas ja emakakaelas. MUC1 ületootmine on iseloomulik rinna, munasarja, kopsu, käärsoole ja pankrease kartsinoomidele (epiteelkoe pahaloomuline kasvaja). Geen MUC2 paikneb 11. kromosoomi lühikeses õlas. MUC2 apomutsiin on 520 kDa suurune. MUC2 eritatakse rakust välja. MUC2 avaldub kopsudes, silmalau sidekestas, kõrvades, maos, peensooles, käärsooles, ninaneelus, eesnäärmes. Geen MUC3 paikneb 7. kromosoomi pikas õlas. MUC3 on membraanseoseline. MUC3 avaldub normaalses seedetrakti epiteelis, aga ka põletikulise soolehaiguse ning kopsu–, süljenäärme–, käärsoole–, mao–, rinna–, pankrease– ja neeruvähi korral. Geen MUC4 paikneb 3. kromosoomi pikas õlas. MUC4 apomutsiin on 930 kDa suurune. MUC4 on membraanseoseline. MUC4 avaldub pisaranäärmetes, süljenäärmetes, naiste suguelundkonnas, eesnäärmes, maos, käärsooles, kopsudes ja piimanäärmetes. MUC4 ületootmine on iseloomulik pankrease, kopsu, rinna, käärsoole ja munasarja kartsinoomidele. Geen MUC5AC paikneb 11. kromosoomi lühikeses õlas. MUC5AC apomutsiin on 641 kDa suurune. MUC5AC eritatakse rakust välja. MUC5AC avaldub kopsudes, silmalau sidekestas, keskkõrvas, maos, sapipõies ja ninaneelus. Geen MUC5B paikneb 11. kromosoomi lühikeses õlas. MUC5B apomutsiin on 620 kDa suurune. MUC5B eritatakse rakust välja. MUC5B avaldub kopsudes, keskkõrvas, neelus, süljenäärmetes, söögitoru näärmetes, maos, kaksteistsõrmiksooles, sapipõies ja ninaneelus. Geen MUC6 paikneb 11. kromosoomi lühikeses õlas. MUC6 eritatakse rakust välja. MUC6 avaldub maos, kaksteistsõrmiksooles, sapipõies, pankreases ja neerudes. Geen MUC7 paikneb 4. kromosoomi pikas õlas. MUC7 apomutsiin on 41,5 kDa suurune. MUC7 eritatakse rakust välja. MUC7 avaldub kopsudes, pisaranäärmetes, süljenäärmetes ja ninas. Geen MUC8 paikneb 12. kromosoomi pikas õlas. MUC8 eritatakse rakust välja. MUC8 avaldub munajuhas. Geen MUC9 paikneb 1. kromosoomi lühikeses õlas. MUC9 apomutsiin on 83 kDa suurune. MUC9 eritatakse rakust välja. MUC9 avaldub kõrvalsüljenäärmetes. MUC10 ei esine inimesel. MUC10 avaldub roti ja hiire kõrvalsüljenäärmetes ja testistes. MUC10 on membraanseoseline. Geen MUC11 paikneb 7. kromosoomi pikas õlas. MUC11 on membraanseoseline. MUC11 avaldub keskkõrvas, pankreases, kopsudes, harkelundis, peensooles, käärsooles, maksas, neerudes, emakas ja eesnäärmes. Geen MUC12 paikneb 7. kromosoomi pikas õlas. MUC12 on membraanseoseline. MUC12 valk koosneb 5478 aminohappejäägist. MUC12 avaldub keskkõrvas, pankreases, käärsooles, emakas ja eesnäärmes. Geen MUC13 paikneb 3. kromosoomi pikas õlas. MUC13 apomutsiin on 54,7 kDa suurune. MUC13 on membraanseoseline. MUC13 avaldub seede– ja hingamistrakti epiteelis ning mao–, käärsoole–, pärasoole–, pankrease–, kopsu– ja munasarjavähi korral. Geen MUC14 paikneb 4. kromosoomi pikas õlas. MUC14 on membraanseoseline. MUC14 avaldub munasarjas. Geen MUC15 paikneb 11. kromosoomi lühikeses õlas. MUC15 apomutsiin on 33,3 kDa suurune. MUC15 on membraanseoseline ja koosneb 311 aminohappejäägist. MUC15 avaldumine on kõrge platsentas, süljenäärmetes ja kilpnäärmes ning mõõdukas neerudes ja kopsudes. MUC15 isoleeriti algselt veise piima rasvagloobuli membraanist. Geen MUC16 paikneb 19. kromosoomi pikas õlas. MUC16 on teadaolevalt kõige suurem mutsiin, molekulmassiga üle 2000 kDa. MUC16 koosneb 22 152 aminohappejäägist. MUC16 avaldub hingamisteedes, suguelundkonnas ja seedetraktis. MUC16 on pankrease–, sapijuha–, maksa– ja munasarjavähkide marker. Geen MUC17 paikneb 7. kromosoomi pikas õlas. MUC17 on membraanseoseline ja koosneb 4493 aminohappejäägist. MUC17 avaldub normaalses seedetraktis ja käärsoole– ning pankreasevähi korral. Geen MUC18 paikneb 11. kromosoomi pikas õlas. MUC18 on membraanseoseline. MUC18 avaldub eesnäärmes. Geen MUC19 paikneb 12. kromosoomi pikas õlas. MUC19 eritatakse rakust välja. MUC19 avaldub kopsudes, süljenäärmetes, neerudes, maksas, käärsooles, platsentas ja eesnäärmes. Geen MUC20 paikneb 3. kromosoomi pikas õlas. MUC20 apomutsiin on 55–79 kDa suurune ja koosneb 503 aminohappejäägist. MUC20 on membraanseoseline. MUC20 esineb kahe isovormina (MUC20-S ja MUC20-L), mis erinevad üksteisest N–terminuses olevate kordusjärjestuste arvu poolest. MUC20 avaldub kopsudes, maksas, neerudes, käärsooles, platsentas ja eesnäärmes. MUC20 avaldub suuremal määral neeruvigastuste korral. Geen MUC21 paikneb 6. kromosoomi lühikeses õlas. MUC21 apomutsiin koosneb 535 aminohappejäägist. MUC21 on membraanseoseline. MUC21 avaldub kopsudes, jämesooles,harkelundis ja munandites. MUC21 on kopsu adenokartsinoomide (näärmeepiteelist lähtunud pahaloomuline kasvaja) marker., Alareguleeritud mutsiinide tootmine iseloomustab paljusid pahaloomulisi kasvajaid ja põletikulisi haigusi. Mutsiinid aitavad kasvaja arengule ja metastaseerumisele kaasa erinevate mehhanismide abil. Metastaseeruvad vähirakud kasutavad mutsiine enda kaitseks, et jaguneda võõra koe ebasoodsates tingimustes ja takistada immunrakkude ligipääsu. MUC1–CT suurendab rakkude proliferatsiooni, kuna on võimeline seonduma erinevate proto-onkogeensete valkudega (ErbB, FGFR3, β–kateniin, ERα) ja takistama nende lagundamist. MUC1–CT takistab oksüdatiivse stressi korral apoptoosi tänu seondumisele p53 ja FOXO3–ga. Normaalses kopsuepiteelis on mutsiinide tootmine küllaltki madal. Patogeenid ja muud ärritajad suurendavad mutsiinide tootmist märgatavalt. Krooniline mutsiinide ületootmine on iseloomulik tsüstilisele fibroosile, astmale ja kroonilisele obstruktiivsele kopsuhaigusele. Tsüstilise fibroosi korral vee sisaldus limas väheneb, ülemine limakiht ja alumine glükokaalüks on omavahel tihedamalt seotud ning seetõttu on lima väljutamine hingamisteedest raskem. Geeniregulatsioon Kasvaja supressorgeenid Onkogeen Peptiidid Portaal:Bioloogia Vähi geneetika Lang T, Hansson GC, Samuelsson T (oktoober 2007). "Gel forming mucins appeared early in metazoan evolution". Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (41): 16209–14. DOI:10.1073/pnas.0705984104. PMID 17911254.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Jonckheere N, Van Seuningen I (jaanuar 2010). "The membrane-bound mucins: From cell signalling to transcriptional regulation and expression in epithelial cancers". Biochimie. 92 (1): 1–11. DOI:10.1016/j.biochi.2009.09.018. PMID 19818375. Bafna S, Kaur S, Batra SK (mai 2010). "Membrane-bound mucins: the mechanistic basis for alterations in the growth and survival of cancer cells". Oncogene. 29 (20): 2893–904. DOI:10.1038/onc.2010.87. PMID 20348949.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Andrianifahanana M, Moniaux N, Batra SK (aprill 2006). "Regulation of mucin expression: Mechanistic aspects and implications for cancer and inflammatory diseases". Biochim Biophys Acta. 1765 (2): 189–222. DOI:10.1016/j.bbcan.2006.01.002. PMID 16487661.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Hattrup CL, Gendler SJ (märts 2008). "Structure and Function of the Cell Surface (Tethered) Mucins". Annu Rev Physiol. 70: 431–57. DOI:10.1146/annurev.physiol.70.113006.100659. PMID 17850209. Hollingsworth MA, Swanson BJ (jaanuar 2004). "Mucins in cancer: protection and control of the cell surface". Nat Rev Cancer. 4 (1): 45–60. DOI:10.1038/nrc1251. PMID 14681689. Dharmani P, Srivastava V, Kissoon-Singh V, Chadee K (2009). "Role of Intestinal Mucins in Innate Host Defense Mechanisms against Pathogens". J Innate Immun. 1 (2): 123–35. DOI:10.1159/000163037. PMID 20375571.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/51705 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4162 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/394263 "Meditsiinisõnastik", lk 12, 2004, Kirjastus Medicina, ISBN 9985-829-55-7 Novaator: Uus meetod vähi varaseks avastamiseks