Tsütokroom P450

Tsütokroom P450, ka tsütokroom P-450 ensüümisüsteem ehk cytP450 superperekond on erineva struktuuri, funktsioonide ja mehhanismidega ensüümiperekondade rühmad, ka biokatalüsaatorid. Nende aktiivtsenter asub valkude sees heemi kofaktorite kõrval. (Lühendina kasutatakse CYP ka CYP450 ka CYTP450 ka cytP450). Ensüümikomisjoni ensüümiklasside nomenklatuuri kaudu klassifitseeritakse nad valdavalt oksüreduktaaside klassi kuuluvate oksügenaaside rühma nimetusega monooksügenaasid. P-täht tsütokroom P450-s tähistab pigmenti, kuna need heemvalgud ja heemensüümid ilmutavad vaatlejale punast värvi. Number 450 aga kompleksi CO-ga redutseerunud staadiumis, ensüümi neeldumismaksimumiga 450 nm juures.  Pikemalt artiklis Eukarüoodid Tsütokroom P450 ja CYP geenide, päritoluks pakutakse tänapäeval ühist eellast ehk geeni, mis võib juba miljoneid aastaid tegev olla. Tsütokroom P450 ensüümiperekonna ensüümid on avastatud enamikul päristuumsete organismide endoplasmaatilise retikuulumis ja raku mitokondri sisemembraanides. CytP450-id ensüüme ja ka neid kodeerivaid geene tähistatakse lühendiga CYP. CYP1 näitab ära perekonna liikme ehk CYP1 on cytP450 perekonna 1 liige; CYP1A ladina tähestiku suure tähega määratakse ära allperekond ehk CYP1A on cytP450 allperekond A; CYP1A1 on cytP450 perekonna 1 liige ning ühtlasi alamperekonna A esimene individuaalne esindaja. Kokkuleppeliselt aga kui peetakse silmas geene, siis kirjutatakse tähistus kaldkirjas: CYP1A1 kodeeriv geen tähistatakse CYP1A1-ga. Tänapäeval on klassifitseeritud rohkem kui 370 CYP perekonda, imetajatel tegevad aga 18 CYP perekonda (inimestel on ligi 57 CYP450 geeni). Taimedel on tegevad väga arvukad geeniperekonnad, mille esinemine on taimeliigiti erinev (üle paarisaja geeni); CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43, CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z2, CYP7A1, CYP7B1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17A1, CYP19A1, CYP20A1, CYP21A1, CYP21A2, CYP24A1, CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1, CYP27A1, CYP27B1, CYP27C1, CYP39A1, CYP46A1, CYP51A1 jt. Tsütokroom P450 ensüümid katalüüsivad orgaanilisi ühendeid (oksüdatsioon, peroksüdatsioon jne) ja on tegevad mitmete bioloogiliste molekulide biosünteesis, toitumisel, aga ka eksogeensete võõrainete nagu toksiinid, ksenobiootikumid, ravimid, sünteetilised östrogeenid jpm rakusisesel metabolismil. CYP perekonna liikmed (CYP1, CYP2, CYP3 jt osalevad enamiku (70–75%) ravimite metabolismis. Kuid ka söödud toit, näiteks küüslaugusaadused mõjutavad nende aktiivsust, seega tuleks võimalusel ravimite ja küüslaugu koos manustamisel, ravimi toime võib alaneda või ka tõusta, jälgida arsti ettekirjutusi. Tsütokroom P450 ensüümide aktiivsus ja töövõime on organismidel väga suurte kõikuvustega ja sõltub nii ensüümi paiknemisest nt elundis (maks), organismi elukeskkonnast (sh keskkond (ka temp)) vanusest, soost (suguhormoonidest jt hormoonidest sõltuvad), substraadist, geneetilistest teguritest jpm. Toitumise käigus omandatud looduslikud taimeühendid aga ka loomsed ühendid läbivad samuti tsütokroom P450 ensüümide toimel biotransformatsiooni (biomuunduse). Lisaks veel: steroidid steroolid rasvlahustuvad vitamiinid retinoidid rasvhapped sapphapped autakoidid – (NO (ingl k nitric oxide anorgaaniline radikaal), eikosanoidid, serotoniin, noradrenaliin, histamiin jpt madalmolekulaarsed ühendid) toksiinid keskkonnamürgid (herbitsiidid, insektitsiidid) Tsütokroom P450 ensüümide katalüüsi käigus komplekteeritakse ka mürgiseid metaboliite, mille kuhjumine võib suurendada hea- ja pahaloomuliste kasvajate teket, sünnidefekte jpm. Tsütokroom P450 geenide tegevuse mutatsioonid võivad tugevasti mõjutada ka toiduga saadavate ainete ja ravimite bioomastatavust ning biomuundust ja toimet. Esimesed tsütokroom P450 eksperimentaalsed tõendid pärinevad arvatavasti aastast 1955, mil J. Axelrod, B. Brodie et al. tuvastasid ensüümisüsteemi maksa endoplasmaatilises retikuulumis. ensüümid atalüüs keemiline kineetika mitokonder tsütokroomid tsütokroomide indutseerijad tsütokroomide inhibiitorid valgud Meditsiinisõnastik. P.Bogovski, R.Kull, S.Ootsing, L. Trapido., 2004, ISBN 9985-829-55-7 Andrew W. Munro, Hazel M. Girvan, Kirsty J. McLean, Cytochrome P450–redox partner fusion enzymes, Biochimica et Biophysica Acta (BBA)- General Subjects. Volume 1770. Issue 3, March 2007, lk 345–359, http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304416506002364 Mihkel Zilmer, Ello Karelson,Tiiu Vihalemm, Aune Rehema, Kersti Zilmer. Inimorganismi biomolekulid ja nende meditsiiniliselt olulisemad ülesanded Inimorganismi metabolism, selle häired ja haigused , lk 369, Biokeemia Instituut, Tartu Ülikool 2010, ISBN 978-9985-2-1540-1. Sissekanne Genetics Home Reference-is, veebiversioon (vaadatud 21.05.2014) (inglise keeles) Sissekanne GeneCards-is, veebiversioon (vaadatud 21.05.2014) (inglise keeles) "The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database". Originaali arhiivikoopia seisuga 8. veebruar 2009. Vaadatud 7. juunil 2013. Clinical importance of the cytochromes P450., The Lancet, 360. väljaanne, 2002, Veebisaidil www.thelancet.com, (vaadatud (04.06.2013) (PDF) Frank Hannemann, Andreas Bichet, Kerstin M. Ewen, Rita Bernhardt, , Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – General Subjects, Volume 1770, Issue 3, March 2007, Pages 330–344, Cytochrome P450 systems–biological variations of electron transport chains. Lühikokkuvõte, veebiversioon (vaadatud (07.06.2013) (inglise keeles) Xiaoling Li, "Oral Bioavailability: Basic Principles, Advanced Concepts, and Applications", Wiley, 2011, lk 241, Google'i raamatu veebiversioon (vaadatud 17.10.2014)(inglise keeles) Thomas K. H. Chang, David J. Waxman,Sex Differences in Drug Metabolism. Lühikokkuvõte, 31 JAN 2012, DOI: 10.1002/9780470921920.edm004, veebiversioon (vaadatud 31.07.2013) (inglise keeles) Kato R, Kamataki T.,Cytochrome P-450 as a determinant of sex difference of drug metabolism in the rat. Lühikokkuvõte, Xenobiotica. 1982 Nov;12(11):787–800, PMID 6820224, veebiversioon (vaadatud 31.07.2013) (inglise keeles) P450 Drug Interaction Table, veebiversioon (vaadatud 21.05.2014) (inglise keeles) Matthew Segall, History and Background, veebiversioon (vaadatud 21.05.2014) (inglise keeles) Paul R. Ortiz de Montellano, Cytochrome P450: Structure, Mechanism, and Biochemistry, 2005, Kluwer Academic, veebiversioon (vaadatud 21.05.2014) (inglise keeles) Enzyme Nomenclature 1992, veebiversioon (vaadatud 23.05.2013) (inglise keeles) A.Brik, Wong, C.-H.,HIV-1 protease: mechanism and drug discovery, 26.November 2002, veebiversioon (vaadatud 27.04.2013) (inglise keeles) (PDF) Neil B. Sandson, Drug Interactions Casebook, The Cytochrome P450 System and Beyond, American Psychiatric Publisching Inc, 1 väljaanne 2003, ISBN 1-58562-091-2, veebiversioon (vaadatud 07.06.2013) (inglise keeles) (PDF) F. Peter Guengerich, Mechanisms of Cytochrome P450 Substrate Oxidation: MiniReview, J BIOCHEM MOLECULAR TOXICOLOGY, 21. köide, 4. väljaanne, 2007, veebiversioon (vaadatud 21.07.2014) (inglise keeles) D.E. Torres Pazmi˜noa, M. Winklerb, A. Gliederb, M.W. Fraaije, Monooxygenases as biocatalysts: Classification, mechanistic aspects and biotechnological applications, Journal of Biotechnology 146 (2010) 9–24, 2010, veebiversioon (vaadatud 07.06.2013) (inglise keeles) (PDF) Panigrahy, D, Kaipainen, A, Greene, ER, Huang S, Cytochrome P450-derived eicosanoids: the neglected pathway in cancer, Cancer Metastasis Rev. 2010 Dec;29(4):723-35. doi: 10.1007/s10555-010-9264-x. veebiversioon vaadatud (07.06.2013) (inglise keeles) CYP1B1 M C E McFadyen, W T Melvin, G I Murray, Cytochrome P450 CYP1B1 activity in renal cell carcinoma, Br J Cancer., 31. august 2004; 91(5): 966–971., doi: 10.1038/sj.bjc.6602053, PMCID: PMC2409861, veebiversioon (vaadatud 28.09.2014)(inglise keeles)