Aminoglükosiidid

Aminoglükosiidid on molekulid, mis koosnevad kahest või enamast aminosuhkrust, mis on glükosiidsidemetega seotud aminotsüklitooltuumaga. Osa aminoglükosiide toimivad antibiootikumidena, mis on efektiivsed mitmesuguste bakterite vastu. Nende antibiootikumide hulka kuuluvad streptomütsiin, paromomütsiin, tobramütsiin, kanamütsiin, neomütsiin, amikatsiin, netilmitsiin ja gentamitsiin. Aminoglükosiid-antibiootikumid olid ühed esimesed antibiootikumid, mis avastati ning mida hakati kliiniliselt kasutama. Kuigi nende kasutamist ei ole kunagi täielikult lõpetatud, siis nende olulisus vähenes seoses uute laiatoimeliste ja vähemate kõrvaltoimetega antibiootikumide kasutuselevõtuga. 21. sajandil, mil paljudele antibiootikumidele resistentsete bakterite põhjustatud infektsioonide arv kasvab, on taas keskenduma hakatud aminoglükosiid-antibiootikumidele kui ühele vähestest järele jäänud ravivõimalustest. Gramnegatiivsete patogeenide puhul on see eriti oluline. Kuigi aminoglükosiidide vastase resistentsuse mehhanismid on hästi mõistetud, siis aminoglükosiidide toimemehhanism pole endiselt täiesti selge. Aminoglükosiidid avaldavad bakteritsiidset toimet. Toime tugevus sõltub kontsentratsioonist: mida kõrgem on kontsentratsioon, seda kiirem on toime. Aminoglükosiididel esineb postantibiootiline efekt, mille puhul antibiootikumi kontsentratsiooni vähenemisel alla minimaalse toimet avaldava kontsentratsiooni ravimi antibakteriaalne toime ei kao. See võimaldab aminoglükosiide manustada pikema ajavahemiku järel. Postantibiootilise efekti kestus sõltub kontsentratsioonist. Molekulid liiguvad läbi poriinide gramnegatiivsete mikroobide välismembraanis. Järgnev transport läbi tsütoplasmaatilise (sisemise) membraani vajab membraani elektrilise potentsiaali olemasolu – energiast sõltuv faas I (EDP1). Transporti pärsivad divalentsed katioonid (nt Ca2+, Mg2+), hüperosmolaarsus, madal pH ja anaeroobne keskkond. Aminoglükosiidid seostuvad ribosoomi 30S alaühikuga ja takistavad mRNA translatsiooni. Täpsemalt, nad pärsivad translatsiooni initsiatsiooni, põhjustavad enneaegset terminatsiooni ja ka valede aminohapete lülitumist valgu koostisse. Tekkinud ebanormaalsed valgud liituvad tsütoplasmaatilise membraaniga, mille struktuuri kahjustumine võimaldab aminoglükosiidide edasist tungimist rakku (EDP2). Toimub ioonide, molekulide ja proteiinide leke. Aminoglükosiide kasutatakse peamiselt aeroobsete gramnegatiivsete bakterite vastu. Anaeroobide puhul on nende toime nõrk või üldse puudub. Enamiku grampositiivsete bakterite suhtes on toime piiratud ning aminoglükosiide tuleks kasutada kindlasti teiste ravimitega kombinatsioonis. Kanamütsiini ja streptomütsiini toimespekter on võrreldes teistega kitsam. Neid ei tohiks kasutada Serratia ja Pseudomonas aeruginosa infektsioonide korral. Amikatsiin ja mõnikord netilmitsiin toimivad ka nende tekitajate vastu, mis gentamitsiini suhtes on resistentsed. Aminoglükosiidid imenduvad seedetraktist väga halvasti. Ravim väljub organismist väljaheidetega ja ravimi mõju avaldav kontsentratsioon jääb väikseks. Lihasesse süstides imendub ravim kohe ja suures koguses, kuid kogus võib varieeruda vastavalt patsiendi tervislikule seisundile. Näiteks on imendumine vähenenud kriitilises seisus, eriti šokiseisundis patsientidel. Kiire imendumine võib põhjustada organismis toksilisust. Maksimaalne aminoglükosiidi kontsentratsioon saavutatakse 30–120 minuti möödudes lihasesse süstimisest. Ravimit võib süstida ka kehaõõnsustesse ja saavutada nii raviks vajalikud kontsentratsioonid. Aminoglükosiidide manustamine käib enamasti süstimise teel. Aminoglükosiidid on polaarsed ühendid ning seetõttu ei tungi need rakkudesse. Samuti ei tungi nad silma ega kesknärvisüsteemi. Erandiks on streptomütsiin. Aminoglükosiidid jaotuvad hästi pleura- ja liigesevedelikus. Neerude kudedest, eriti neerude väliskihist, leiab kõige suuremad aminoglükosiidide kontsentratsioonid. Kontsentratsioonid sapi- ja kopsuvedelikes on varieeruvad. Aminoglükosiidide jaotusruumala on umbes 20–25% keha ruumalast ehk siis võrdne rakuvälise vedelikuga kehas. Jaotuskoefitsiendi muutusi on täheldatud patsientidel, kellel on vedelikupuudus, palavik, gramnegatiivne sepsis, hematoloogia, põletused. Aminoglükosiidid läbivad platsentat. Aminoglükosiidide eraldumine toimub peamiselt neerude glomerulaarfiltratsiooni teel. Uriinis eraldub 80–90% manustatud ravimidoosist. Enamik patsiendile süstitud doosist eritub uriiniga muutumatul kujul 12–24 tunni jooksul. Väike kogus aminoglükosiide eraldub sapist. Normaalse neerutegevusega patsientidel on ravimi poolestusaeg umbes 2–3 tundi. Aminoglükosiidid, mis on eraldatud Streptomyces perekonda kuuluvatest bakteritest, saavad oma nimetuse lõppu liite -mütsiin ja Micromonospora perekonda kuuluvatest bakteritest eraldatud aminoglükosiidid saavad liite -mitsiin. Streptomütsiin Paromomütsiin Tobramütsiin Kanamütsiin Neomütsiin Amikatsiin Netilmitsiin Gentamitsiin C1 Gentamitsiin C1a Gentamitsiin C2 Streptomütsiin oli esimene avastatud aminoglükosiid. Algselt kasutati seda ka tuberkuloosi raviks. See pärineb aktinomütseedist Streptomyces griseus. Streptomütsiin on bakteritsiidse toimega antibiootikum. Seda ei saa manustada suu kaudu, vaid tuleb regulaarsete vahedega süstida otse lihasesse. Kõrvaltoimeteks on ototoksilisus, nefrotoksilisus, vestibulaaraparaadi kahjustus ja neuromuskulaarne blokaad. Kasutatakse tulareemia, katku, tuberkuloosi ravis kombinatsioonis teiste ravimitega ning streptokokkidest põhjustatud endokardiidi ravis kombinatsioonis penitsilliin G-ga. Streptomütsiini efektiivsuse vähenemisega on ka selle kasutamine vähenenud. Paromomütsiin on aminoglükosiid-antibiootikum, mis on eraldatud kiirikbakterist Streptomyces krestomuceticus 1950. aastatel. Seda kasutatakse raviks selliste soolehaiguste puhul nagu krüptosporidioos ja leismaniaas. Ravimit manustatakse kas kapslina alla neelates või lihasesse süstides. Tobramütsiin on aminoglükosiid-antibiootikum, mis on eraldatud kiirikbakterist Streptomyces tenebrarius ja mida kasutatakse osa bakteriaalsete infektsioonide raviks, mis on gramnegatiivsete bakterite tekitatud. Eriti efektiivne on see erinevate Pseudomonas '​e liikide vastu. Kõikide aminoglükosiidide peamisteks kõrvaltoimeteks on ototoksilisus ja nefrotoksilisus. Vaata ka: Aminoglükosiididest tingitud kurtus Ototoksilisus on kuulmismeele kahjustatus. See on sisekõrva kahjustavate ravimite tarbimise või sama toimega kemikaalidega kokkupuutumise tagajärg. Kuna sisekõrv on seotud nii inimese kuulmismeele kui ka tasakaalu hoidmisega, siis võib ototoksilisus põhjustada häireid mõlema puhul. Kõik aminoglükosiid-antibiootikumid võivad põhjustada pöördumatut ototoksilisust, kui ravimid satuvad sisekõrva. Sisekõrva jõuavad nad läbi vereringe või levides keskkõrvast. Olenevalt konkreetsest aminoglükosiidist põhjustab osa neist häireid kuulmises, teised tasakaalus. Streptomütsiin ja gentamitsiin kahjustavad eeskätt tasakaaluelundit, samas kui amikatsiin, kanamütsiin ja neomütsiin kahjustavad eeskätt kuulmist. Tobramütsiin kahjustab mõlemat võrdselt. Ototoksilisus on enamasti pöördumatu, kuna rakkude hukkumisele järgneb närvide töö lakkamine. See, kuidas ototoksilisus tekib, on veel ebaselge. Oletatakse erinevaid mehhanisme, kuid kindlad ei olda. Kõrgem risk ototoksilisuse esinemiseks on siis, kui inimene saab samaaegselt erinevaid ototoksilisust põhjustavaid ravimeid, patsiendi neerude toimimine on häiritud või saab ravimit, mis nõrgestab neere; kui inimesel on geneetiline soodumus. Ototoksilisuse tekke risk sõltub järgnevatest teguritest: vereringesse jõudvast ravimikogusest, ravimi kehas viibimise ajast ja ravimi manustamise ajaperioodist. Samuti on ototoksilisuse tekkimise tõenäosus aminoglükosiidide puhul erinev. Tobramütsiin, gentamitsiin ja amikatsiin põhjustavad ototoksilisust umbes sama tugevusega. Netilmitsiinil oletatakse võrreldes teiste aminoglükosiididega nõrgemat ototoksilisust. Eriti sage on ototoksilisus streptomütsiini kasutamisel. Nefrotoksilisus on üks levinumaid neerude probleeme ja esineb pärast kokkupuudet ravimite või kemikaalidega, mis neere kahjustavad. Kui neerud ei tööta korralikult, siis esinevad häired ka põie ja soolestiku tühjendamisel. Neerude töö häiretest annavad märku kaltsiumi ja magneesiumi osakaalu kasv veres. Aminoglükosiidid on levinuim põhjus ravimitest tulenevale nefrotoksilisusele. Tänu suurenenud teadlikkusele patsientidest ja raviviisidest tulenevatest riskiteguritest, on aastatega suudetud olukorda parandada. Vaatamata sellele on nefrotoksilisuse esinemise tõenäosus aminoglükosiidide puhul suurem kui teiste laiatoimeliste antibiootikumide korral. Paaripäevase aminoglükosiidide kasutamisel esineb 8–26%-l patsientidest kerge neerufunktsiooni häire. See on tingitud aminoglükosiidide kogunemisest neerutorukestesse. Nefrotoksilisuse esimesteks sümptomiteks on keskendumisvõime vähenemine, kerge seerumiproteiinide hulga kasv uriinis ning hüaliin- ja granulaarsilindrite ilmumine uriini. Nefrotoksilisuse tekkerisk sõltub nii manustatava doosi suurusest kui ka doosi manustamise kestusest. Suurimateks ohtudeks on ravimi kontsentratsiooni suurenemine vereplasmas ning ka ototoksilisuse tugevnemine. Kõige ohtlikum on neomütsiin ja ohutuim streptomütsiin. Nefrotoksilisuse tõenäosus suureneb, kui patsient saab samaaegselt teisi sama kõrvaltoimet põhjustavaid ravimeid. Erinevalt ototoksilisusest on nefrotoksilisus peaaegu alati pöörduv. Aminoglükosiid-antibiootikumid võivad põhjustada teisigi kõrvaltoimeid lisaks ototoksilisusele ja nefrotoksilisusele. Nendeks on näiteks nägemishäired, närvipõletik ja paresteesiad ehk surinad erinevates kehaosades. Suukaudsel manustamisel võib esineda ka düsbakterioosi ja superinfektsioone. Erinevalt teistest võib streptomütsiin lihasesse süstitult põhjustada valu ja valulike masside teket süstimiskohal ning neomütsiin lokaalsel manustamisel allergilisi nahalööbeid 6–8%-l patsientidest. Üldisi allergilisi reaktsioone esineb aminoglükosiidide manustamisel harva. "Grampositiivsesse mikrofloorasse toimivad mikroobide vastased ained". Allen Kaasik. 2010. Originaali (ppt) arhiivikoopia seisuga 2016-06-30. Vaadatud september 2013. {{cite web}}: kontrolli kuupäeva väärtust: |accessdate= (juhend) Becker B, Cooper MA. (2013). "Aminoglycoside Antibiotics in the 21st century". ACS Chem. Biol. (8): 105–115. DOI:10.1012/cb3005116. "Aminoglycoside antibiotics". Vaadatud september 2013. {{cite web}}: kontrolli kuupäeva väärtust: |accessdate= (juhend) Kroppenstedt RM, Mayilraj S, Wink JM (juuni 2005). "Eight new species of the genus Micromonospora, Micromonospora citrea sp. nov., Micromonospora echinaurantiaca sp. nov., Micromonospora echinofusca sp. nov. Micromonospora fulviviridis sp. nov., Micromonospora inyonensis sp. nov., Micromonospora peucetia sp. nov., Micromonospora sagamiensis sp. nov., and Micromonospora viridifaciens sp. nov". Syst Appl Microbiol. 28 (4): 328–39. DOI:10.1016/j.syapm.2004.12.011. PMID 15997706.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Paul M. Dewick (2009). Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach (3rd ed.). Wiley. ISBN 0-470-74167-8. Singh B, Mitchison DA (16. jaanuar 1954). "Bactericidal Activity of Streptomycin and Isoniazid Against Tubercle Bacilli". British Medical Journal. 1 (4854): 130–132. DOI:10.1136/bmj.1.4854.130. PMC 2084433. PMID 13106497. Davidson R.N., den Boer M., Ritmeijer K. (2008). "Paromomycin". Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 103 (7): 653–60. DOI:10.1016/j.trstmh.2008.09.008. PMID 18947845.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Sweetman S.C. (Editor). (2002). Martindale: the complete drug reference. 33rd ed. London: Pharmaceutical Press Sundar S, Jha TK, Thakur CP, Sinha PK, Bhattacharya SK (juuni 2007). "Injectable paromomycin for visceral leishmaniasis in India". N. Engl. J. Med. 356 (25): 2571–81. DOI:10.1056/NEJMoa066536. PMID 17582067.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Salah AB, Messaoud NB, Guedri E, Zaatour A, Alaya NB, Bettaieb J, Gharbi A, Hamida NB, Boukthir A, Chlif S; et al. (2013). "Topical paromomycin with or without gentamicin for cutaneous leishmaniasis". N. Engl. J. Med. 368 (6): 524–532. DOI:10.1056/NEJMoa1202657. {{cite journal}}: et al.-i üleliigne kasutus kohas: |author= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) "Tobramycin" (PDF). Toku-E. 12. jaanuar 2010. Originaali (pdf) arhiivikoopia seisuga 2013-12-17. Vaadatud september 2013. {{cite web}}: kontrolli kuupäeva väärtust: |accessdate= (juhend) "Ototoxicity" (pdf). Vestibular Disorders Association. 2002. Vaadatud september 2013. {{cite web}}: kontrolli kuupäeva väärtust: |accessdate= (juhend) "Nephrotoxicity (Renal toxicity)". Originaali arhiivikoopia seisuga 2014-10-14. Vaadatud september 2013. {{cite web}}: kontrolli kuupäeva väärtust: |accessdate= (juhend) "Aminoglycosides: Nephrotoxicity". Originaali arhiivikoopia seisuga 2015-03-13. Vaadatud september 2013. {{cite web}}: kontrolli kuupäeva väärtust: |accessdate= (juhend)