Nälgimine

Nälgimine on ainevahetuseks vajaliku kalorienergia, toitainete ja vitamiinide ulatuslik puudujääk elusorganismis. Pikk nälgimine võib põhjustada inimesel püsivaid elundikahjustusi ja lõpuks surma. Nälgimise põhipõhjuseks on energiavajaduse ebapiisav täitmine: tarbitakse vähem kui kulutatakse. Toidust pärit energiat on tarvis kehaliseks (vähesel määral ka vaimseks) tööks ja soojusproduktsiooniks. Energiavajadus on määratud põhiainevahetuse (PAV) ja tegevuseks kuluva ainevahetuse summaga. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) andmetel on nälg ülemaailmselt suurim oht tervisele, olles laste surmadest maailmas ligi poolte põhjuseks. Enamik (98%) nälgivatest inimestest maailmas elab arengumaades, kus kogu elanikkonnast 15% on selges alatoitumuses. Maailma Toiduprogrammi (WFP) spetsialistide sõnul on arengumaades kokku umbes 100 miljonit alakaalulist last (iga kuues) ja igal aastal sureb maailmas ligikaudu 3,1 miljonit alla viieaastast last nälga. Vastureaktsiooniks pikale nälgimisele korraldab organism oma ainevahetuse ümber nii, et ellujäämine oleks tagatud võimalikult pikaks ajaks. Üldiselt määrab ümberkorralduste täpse loomuse peamiselt nälgimise kestus. Nälgimine võib olla mittetäielik (isu ei saada täis) või täielik. Mittetäieliku nälgimise patoloogiliste ilmingute põhjuseks on valgu vähesus. Täieliku nälgimise korral on võimalik eristada kolme olulist faasi, mille käigus korraldatakse ainevahetus põhjalikult ümber. Artikkel räägib edaspidi täielikust nälgimisest. Esimeses faasis, mis kestab umbes ööpäeva, kasutab organism ära glükogeenivarud. Insuliinihulk väheneb veres 10–15 korda, kortisooli- ja glükagoonihulk suureneb. Depoorasvade mobilisatsioon ja glükoneogenees kiireneb hormonaalse seisundi muutumise tõttu. Teine faas kestab umbes nädala ja selle käigus mobiliseerib organism endiselt rasvkoest rasvu (rasvhapete hulk veres suureneb 3–4 korda). Maksas moodustuvad ketokehad. Organismi kudede ja organite energeetilised vajadused rahuldatakse rasvhapete ja ketokehade arvelt. Vaid insuliinisõltumatud rakud saavad sellises olekus glükoosi – ajurakud (rasvhapped ei pääse ajurakkudeni tänu hematoentsefaalbarjäärile). Osaliselt kaetakse ajurakkude suur energiavajadus siiski ka ketokehade arvelt. Umbes nädalase nälgimise järel on hapnikutarbimine vähenenud 40%, ainevahetuse intensiivsus on vähenenud. Glükoneogenees jätkub koevalkude lagundamise arvelt. Viimane nälgimise faas kestab nädalaid, selle kestel stabiliseerub valkude lagundamise kiirus. Kui normaaltingimustes lagundatakse päevas 400 g valke, siis sellises nälgimise staadiumis lagundatakse vaid 20 g. Seetõttu väheneb ka glükoneogeneesi kiirus. Aju saab põhienergia ketokehadest. Siiski on juba märgatav kudede atroofia: 4–8 nädalat pärast nälgimise algust on südamelihase ja aju mass vähenenud 3–4%, skeletilihaste mass kolmandiku ja maksa mass poole võrra. Inimesel, kes kaalub 70 kilogrammi, moodustab valk üldisest kehakaalust umbes 15 kilogrammi – kui kolmandik kuni pool sellest on kulutatud, saabub surm. Lämmastikubilanss on negatiivne kõikides nälgimisfaasides, mistõttu näiteks valkude ja nukleiinhapete süntees on pidevalt raskendatud. Igasuguse nälgimise puhul on kõige akuutsem probleem kudede energiavajaduse rahuldamine. Sellest jagusaamiseks tuleb ainevahetus suunata glükoosi ja rasvhapete taseme hoidmisele veres. Pikema nälgimise korral muutuvad väga olulisteks energiasubstraatideks ka ketokehad ja aminohapped. Lühiajaline nälgimine pole organismile eriliseks ainevahetuslikuks probleemiks. Inimorganism suudab tänu metaboolsetele ümberkorraldustele nälgida küllalt pikka aega, kuid sellisel puhul on tegemist suure koormusega, mis võib keha oluliselt kahjustada. Glükogenolüüs ehk glükogeeni lagundamine glükoosihulga suurendamiseks veres on ainevahetuslik esmavastus nälgimisele. Veresuhkru taseme hoidmiseks aju ja teiste glükoosi kasutatavate kudede jaoks vajalikul tasemel läheb käiku maksa glükogeen. Veresuhkru vähesuse tõttu suurenenud glükagoonisisaldus aktiveerib samal ajal glükogeeni lagundamise ja takistab selle sünteesi. Skeletilihaste glükogeenivarud on lihaste endi tarbeks ja seetõttu inimese puhkamise ajal lihaste glükogeenivarud ei muutu. Aktiivse tegutsemise korral aktiveerib adrenaliin skeletilihastes glükogeeni lagundamise ja pärsib selle sünteesi. Glükogeeni äratarvitamise järel hakkab keha ainevahetust ümber korraldama, valmistades end nii ette täielikuks nälgimiseks. Keha ei suuda säilitada terveks päevaks vajalikku süsivesikuvaru. Juba pärast üht ööd (1. nälgimisfaasis) on veresuhkru väikese sisalduse tõttu glükagooni sisaldus piisavalt suurenenud ja insuliini oma vähenenud, et põhjustada rasvhapete mobilisatsiooni rasvkoest. Samuti väheneb rasvarakkudes triglütseriidide (neutraalrasvade) ja rasvhapete biosüntees, sest vere väikese insuliinisisalduse tõttu veres on glükoosi transport rasvkoesse takistatud. Vähenenud insuliinisisaldus vähendab glükoosi imendumist ka lihaskoes, mistõttu aktiveerub ka seal rasvhapete ainevahetus. Rasvarakkudes mõnevõrra intensiivistunud neutraalrasvade lõhustamisel saadud rasvhapped oksüdeeritakse nii maksas kui ka teistes kudedes, välja arvatud ajus. Rasvarakkudes põhjustab neutraalrasvade lõhustumist adrenaliin, noradrenaliin ja kortisool, mis aktiveerivad triglütseriidide lipaasi. Glükagoon ja adrenaliin pärsivad samas rasvhapete biosünteesi maksas. Rasvkoest vabanenud neutraalrasvad lagundatakse glütserooliks ja vabadeks rasvhapeteks. Glütserooli saab nälgimise korral kasutada glükoneogeneesis, rasvhappeid β-oksüdatsioonis (energiatootmiseks) ja sealtkaudu osaliselt ka ketokehade sünteesis. Nälgimise ajal varustab keha glükoosiga glükoneogenees, mis aktiveerub, kui maksast lõpevad glükogeenivarud ja toidust ei saada piisavalt glükoosi. Glükoneogeneesi stimuleerib glükagoon. Pärast 40-tunnist nälgimist varustab glükoneogenees organismi lausa 96% vajamineva glükoosiga. Tänu glükoneogeneesile püsib glükoosisisaldus veres pärast alumise piirini vähenemist sel tasemel ka nälgimise jätkumisel. Glükoneogenees on oluline ajukoe toitmisel, mingeid süsivesikute ümberkorraldusi seal lühinälgimise puhul ei toimu, kuid samas peab aju pidevalt saama energiasubstraate (pikaaegsemal nälgimisel kaetakse aju energiavajadus ka ketokehade abil). Glükoneogeneesi käigus sünteesitakse mittesüsivesikutest glükoosi. See toimub põhiliselt maksas, teataval määral ka neerudes. Mittesüsivesikud, millest saab glükoosi sünteesida, on glükolüüsi produktid laktaat ja püruvaat, samuti tsitraaditsükli vaheühendid, glükogeensed aminohapped (põhiliselt alaniin) ja glütserool. Aminohapped, mis glükoneogeneesi käigus glükoosiks konverteeritakse, saadakse peamiselt lihasmassi valkude proteolüütilisel lagundamisel. Samas ei saa lihaste lõhustamine kesta lõputult, sest nende osakaalu olulisel vähenemisel kaob looma võime ringi liikuda ja toitu otsida. Seetõttu peab kehas toimuma ka alternatiivseid ainevahetuslikke ümberkorraldusi energia hankimiseks. Loomades ei toodeta glükoosi rasvhapetest – seda põhjusel, et ei püruvaati ega oksaalatsetaati (glükoosi eellasmolekulid glükoneogeneesi vaheetapis) ei saa sünteesida atsetüül-CoA-st, mis on rasvhapete β-oksüdatsiooni produkt. Samas saadakse oluline osa glükoneogeneesiks vajalikust ATP energiast läbi rasvhapete oksüdatsiooni. Nälgimise ajal sünteesitakse osa glükoosist küll aga glütseroolist, mis saadakse samuti neutraalrasvade lagundamisel. Enamik glükoneogeneesis toimuvad reaktsioonid on glükolüüsi pöördreaktsioonid, püruvaadist saadakse glükoos. Glükoneogeneesi suutlikkus toota veresuhkrut hakkab nälgimise pikenedes tasapisi vähenema. Seda kolmel peamisel põhjusel: järk-järgult väheneb glükoosi biosünteesiks vajalike substraatide sisaldus (lihastöö vähenemine vähendab laktaadi ja püruvaadi sisaldust veres), pikkamööda hakkab vähenema lihasvalkude lõhustamisel saadud glükogeensete aminohapete hulk ja nälgimise kestes hakkavad tasahilju tekkima probleemid valkude/ensüümide biosünteesiga (defitsiit aminohapete fondis jne). Vältimaks glükoosi tootmise vähenemisest kujunevat energeetilist krahhi, algab juba maksa glükogeenivaru vähenemise perioodil mitmete alternatiivsete energiasubstraatide tekitamine (rasvhapped, ketokehad). Ketokehad on atseetoatsetaat, β-hüdroksübutüraat ja atsetoon. Nälgimise ajal saavad ketokehad organismi põhiliseks energiaallikaks (välja arvatud atsetoon). Ketokehad on energeetilises mõttes olulised mitmetele perifeersetele kudedele, eriti südame- ja skeletilihastele. Nende imendumine ja kataboliseerimine on paljudes koerakkudes märksa kergem võrreldes rasvhapetega. Aju kasutab normaalsetes tingimustes energiaallikana vaid glükoosi, kuid nälgimise ajal saavad vesilahustuvad ketokehad aju põhiliseks toiduks. Ketokehade biosüntees hakkab intensiivistuma juba nälgimise esimese päeva jooksul ja ketokehade osatähtsus kudede energeetikas kasvab edaspidi pidevalt. Ketokehade süntees toimub maksarakkude mitokondrites ja kuna maksas puuduvad ensüümid nende lõhustamiseks, lähevad toodetud ketokehad täies mahus maksaväliste kudede energiavajaduse rahuldamiseks. Ketokehad tekivad, kui nälgimise käigus tuuakse neutraalrasvad rasvadepoodest välja ja allutatakse β-oksüdatsioonile – tekib atsetüül-CoA, mis peaks lülituma tsitraaditsüklisse (et saada ATP energiat), kuid samas on tsitraaditsükkel aeglustunud, sest selle oluline komponent oksaalatsetaat on suunatud glükoneogeneesi rajale. Atsetüül-CoA kuhjub ning sellest sünteesitakse atseetoatsetaat ja β-hüdroksübutüraat. Oletatakse, et väga pikaajalise nälgimise (rohkem kui 2–3 nädalat) tingimustes võib ketokehade utiliseerimine katta üle poole ajukoe energiavajadusest. See võimaldab oluliselt aeglustada kehavalkude lõhustumist, saamaks glükoneogeneesi tarbeks vabu aminohappeid. Ketokehade tarbimine on soodne ka nende suure energeetilise väärtuse tõttu. Ketogeneesiks nimetatakse atseetoatsetaadi sünteesi atsetüül-CoA-st ja sellest omakorda teiste ketokehade saamist. Atseetoatsetaadi teke toimub kolmes etapis. Atseetoatsetaati saab redutseerida β-hüdroksübutüraadiks β-hüdroksübutüraadi dehüdrogenaasi abil. Atseetoatsetaat võib lihtsasti dekarboksüleeruda mitteensümaatiliselt atsetooniks ja süsihappegaasiks, jõudmata sihtkudedesse. See juhtub eelkõige nälgimise ajal, mil ketokehade kontsentratsioon veres on 20–30 mg/100 ml (normaalseisundis on see 2 mg/100 ml). Samas ei kasuta organism atsetooni energeetiliseks otstarbeks, vaid üritab sellest vabaneda naha ja kopsude kaudu – seetõttu on juba 3.–4. nälgimispäeval (2. nälgimisfaasis) tunda suust ja nahast tulevat atsetoonilõhna. Selle tulemusel ei saa inimene ketogeense päritoluga energiat. Sihtkudedesse jõudnuna aga lagundatakse ketokehad kaheks atsetüül-CoA molekuliks, mida saab energeetiliseks otstarbeks kasutada. Keha suudab kohaneda nii toidu liigse külluse kui ka selle puudusega. Põhieesmärgiks on veresuhkru kontsentratsiooni hoidmine konstantse taseme lähedal: samal ajal, kui glükoos võetakse insuliini abil kasutusse kudedes, hakkavad kõhunäärme Langerhansi saarekeste α-rakud eritama veresuhkru vähenenud sisalduse tõttu glükagooni. Lisaks suurendavad glükagoonieritust vere kaltsiumisisalduse vähenemine, aminohapped ja adrenaliin. Glükagoon kutsub esile glükogeeni lagundamise ja seeläbi glükoosi vabanemise maksas, tõstes nii veresuhkrut. Samas pärsib ta glükogeeni sünteesi ja glükolüüsi. Samuti põhjustab glükagoon glükoneogeneesi, mis on glükoosi süntees mittesüsivesikutest, näiteks aminohapetest. Glükagooni ja insuliini retsiprookne mõju kindlustab maksavälistes kudedes vaba glükoosi küllaltki püsiva taseme. Glükagoon mõjutab lisaks süsivesikute ainevahetusele ka muud: aktiveerib triglütseriidide lipaase, stimuleerib rasvhapete oksüdatsiooni ja ketokehade sünteesi maksas. Neerupealiste säsiolluses sünteesitud adrenaliin funktsioneerib kui veresuhkru taset tõstev hormoon. Seda eritatakse verre, kui tarvis on energiat liikumiseks (nälgivas inimeses, kes on puhkeseisundis, ei lähe käiku adrenaliini stimuleeritud biokeemilised rajad). Adrenaliin pidurdab glükogeeni sünteesi ja stimuleerib selle lagundamist (glükogenolüüsi) lihastes ja maksas. Samuti stimuleerib see hormoon maksas glükoneogeneesi, glükagooni eritust ja takistab insuliini eritust. Adrenaliini toimel aktiveerub adipooskoest rasvhapete mobilisatsioon ja lihaskoes glükolüüs, mis annab liikumiseks vajalikku energiat. Kortisool on glükokortikoidide keskne hormoon, mis stimuleerib aminohapetest toimuvat glükoneogeneesi, tõstes nii veresuhkru taset. Nälgimise kestes hakkab kortisooli mõjul intensiivistuma ka valkude lõhustamine maksavälistes kudedes (eelkõige skeletilihastes), et vabastada glükoosi biosünteesiks vajalikke aminohappeid. Nälja- ja janutunne on kaasasündinud reaktsioonid, kuuludes esmaste bioloogiliste vajaduste hulka. Organismi tegevust näljatunde rahuldamiseks nimetatakse toitekäitumiseks. Tegemist on tugevat emotsionaalset komponenti sisaldava sihipärase käitumise vormiga, mis on seedeelundite eneseregulatsiooni funktsioneerimises oluline lüli. Organismi toitainete sisaldus avaldab mõju seedekulglale ja toitainete retseptoritele, kust jõuavad impulsid toitekeskusesse. Toitekeskuse osad asuvad kesknärvisüsteemi mitmes osas: piklikajus, hüpotalamuses, limbilises süsteemis ja ajukoores. Nälja- ja küllastustunde tekkimist mõjutab oluliselt kogu seedekulgla endokriinsüsteem, eriti kaksteistsõrmiksoole piirkonnas moodustuvad neuropeptiidid. Isu suurendavad sekretiin, enkefaliinid, endorfiinid; isu vähendavad koletsüstokiniin-pankreosümiin ja serotoniin. Peale seedekulgla endokriinsüsteemi mõjutab näljatunnet märkimisväärselt veel nii vere glükoosi-, lipiidide kui ka aminohapete sisaldus ning ka vere temperatuur. Söömise ajal tekib ainult sensoorne ehk osaline küllastustunne, mis ei iseloomusta hästi organismi toiduvajaduse kaetust. Lõplik küllastustunne saabub alles 1–1,5 tundi pärast söömist (saavutatakse neuropeptiidide kaasabil) (seetõttu soovitatakse söömine lõpetada juba siis, kui söögiisu veel on olemas). Nälja toimemehhanismide seletamiseks on mitu teooriat. Glükostaatilise teooria järgi peetakse peamiseks näljatunnet tekitavaks teguriks vere glükoosisisalduse vähenemist. Teooriaga seostub hüpotees serotoniini osatähtsusest toitekäitumise regulatsioonis. Pärast süsivesikurohke toidu söömist tõstab insuliini eritumine vereplasma trüptofaani (aminohape) taset, mistõttu suureneb trüptofaani ajju transportimise kiirus. Trüptofaan on serotoniini sünteesi eelastmeks – seega suurenenud trüptofaanisisaldusega kiireneb ajus ka serotoniini biosüntees. Serotoniin põhjustab hüpotalamuse lateraaltuumade (näljakeskus) bioelektrilise aktiivsuse vähenemist ja ventromediaaltuumade (küllastuskeskus) bioelektrilise aktiivsuse suurenemist – kokkuvõttes näljatunne väheneb ja küllastustunne suureneb. Valgurikka toidu söömisel kaob näljatunne aeglasemalt. Trüptofaani ajju kandja transpordib ka teisi neutraalseid aminohappeid ja on seega küllastatav. Kõik neutraalsed aminohapped konkureerivad kandjaga seostumisel, trüptofaani transport ajju aga väheneb nii. Serotoniini toimega analoogse küllastustunde tekkimist soodustab ka koletsüstokiniin-pankreosümiin (CCK/PZ). Serotoniini osa toitekäitumise regulatsioonis kinnitavad ka andmed, mis näitavad, et serotoniini sisaldavate ajuosade purustamine või serotoniinist tühjendamine põhjustab katseloomadel liigsöömist. Aminostaatilise teooria järgi peetakse näljatunde tekkimise põhjuseks aminohapete sisalduse muutumist veres. Sarnaselt eespool nimetatutega seostab lipostaatiline teooria näljatunde tekkimist lipiidide ainevahetusega. Termostaatilise teooria järgi tõstab söömine vere temperatuuri ja kõrgema temperatuuriga veri põhjustab hüpotalamuse näljakeskusega kokku puutudes näljatunde vähenemist. Selle teooriaga seostub hästi ka serotoniini osa toitekäitumise regulatsioonis, sest serotoniin on termoregulatsiooniga seotud ajuosades mediaatoraineks. Peale toidunappusest tingitud sundolukorra on sagedaks nälgimise põhjuseks ka tahtlik (täielik või osaline) toidust loobumine.  Pikemalt artiklis Paast Täieliku nälgimise soovitamine põhineb enamasti seletusel, et selle käigus puhastatakse organism kahjulikest ainetest. Paraku on aga just täielikul nälgimisel organismi ketokehadega reostumise oht. Kui organism ei saa toidust glükoosi, kasutab organism punaste vereliblede ja närvisüsteemi elutalitluseks vajaliku glükoosi moodustamiseks glükogeenseid aminohappeid, tekib ketogeensete aminohapete üleküllus. Verre sattununa häirivad nad happe-aluse tasakaalu – umbes viiendal nälgimispäeval uriini tekkinud atsetoonilõhn viitabki happe-aluse tasakaalu rikutusele. Mõnel tekib atsetoonilõhn hiljem, umbes seitsmendal päeval. Täieliku nälgimise korral sarnaneb olukord seega suuresti diabeediga – seetõttu ei tohiks täielikku nälgimist ette võtta arsti kontrollita. Täielikul nälgimisel ja pikemaajalisel taimetoidu kasutamisel on peale kirjeldatud soovimatute ainevahetusnihete veel oht, et ei ole küllaldaselt asendamatuid aminohappeid valgu biosünteesiks (sh aminohappelise päritoluga hormoonide ja mediaatorite sünteesiks). Ülikiired kaalulangetamised ja "biokeemiliselt/füsioloogiliselt mõttetud nälgimised" ei möödu jälgi jätmata, sest keha adapteerub näljaolukorrale ajastatult ja kardinaalselt, samas peab meeles pidama, et mitmed (halvad) tagajärjed avalduvad alles aastate pärast. Samuti peab tagasitulek pikaajalisest nälgimisest olema hoolikalt ajastatud ja pikkamööda toimuv. Toiduenergia tarbimise vähendamine võib tõsta eluiga. Kalorite piiramine on nälgimise modifitseeritud vorm, mille puhul energiatarbimist vähendatakse 30–40%, kuid samas mikrotoitaineid nagu vitamiine ja mineraalaineid tarbitakse normaalses koguses. Loomkatsetes osalenud närilised elasid sellise dieediga 50% kauem kui normaalse dieediga elanud närilised. Sarnaselt on pikendatud rea organismide (pärmist primaatideni) eluiga. Nende vaatluste biokeemilise tausta uurimisega tegeleb arvestatav hulk teadlasi. Rebecca J. Stratton, Ceri J. Green, Marinos Elia. Disease-Related Malnutrition: An Evidence-Based Approach to Treatment CABI Publishing, 2003. Lk 115. (Vaadatud 27.09.13). Selma Teesalu, Tiiu Vihalemm. "Seedimine, toitumine, dieedid", Tartu: Tartu Ülikooli kirjastus, 2001. Malnutrition: The Starvelings The Economist, 24. jaanuar 2008. (Vaadatud 28.09.13). Hunger Statistics World Food Programme. (Vaadatud 28.09.13). Mihkel Zilmer, Ello Karelson, Tiiu Vihalemm. "Meditsiiniline biokeemia II. Inimorganismi metabolism: biokeemilised ja meditsiinilised aspektid", Tartu, 1999. Donald J. Voet, Judith G. Voet, Charlotte W. Pratt. "Principles of Biochemistry", Asia: John Wiley and Sons, Inc, 2008. Mihkel Zilmer, Ello Karelson, Tiiu Vihalemm. "Meditsiiniline Biokeemia I. Biomolekulid: biokeemilised ja meditsiinilised aspektid", Tartu, 1996.