Hüpertsütokineemia

Hüpertsütokineemia (ladina hypercytokinaemia), ka tsütokiinitorm (inglise cytokine storm, hispaania tormenta de citocinas, vene цитокиновый шторм), on immuunsüsteemi massiivne, potentsiaalselt letaalne süsteemne põletikuline reaktsioon patogeenile, mis seisneb immuunrakkude aktiveerimises tsütokiinide poolt ja põletikukolde tekkimises ja levimises. Immuunvastusena aktiveeritud immuunrakud, mis on füsioloogilistest piiridest väljunud, vallandavad omakorda uue tsütokiinide ja mitmete teiste biokeemiliste vahendajaainete hulga. Hüpertsütokineemia täpseid mehhanisme siiani ei tunta. Arvatakse, et teatud põletiktsütokiinide komplekteerimisel mängib rolli reniin-angiotensiin süsteem, mõned patogeenid suudavad end immuunsüsteemi eest varjata ja teatud aja märkamatult paljuneda, teised aga on võimelised immuunsüsteemi hüperstimulatsiooni põhjustama. Protsess ja sellega kaasnev ei allu teatud ajavahemikul homöostaasi seisundile ning loetakse, et sellisena ei täida peremeesorganismi kaitsefunktsioone – seetõttu seostatakse seda immunopatoloogiaga. Erinevatel põhjustel (sh ravimid, kirurgilised operatsioonid, viirused, bakterid ja või patogeenide 'kooselu' Candida albicans ja Staphylococcus aureus jpt) käivitunud põletikku aktiveeriv reaktsioon põhjustab põletikukoldes kudede hävimise, ühtaegu kannavad biokeemilised signaalmolekulid põletikusignaalid naaberkudedele põhjustades elundite töö häirumise ja kiirelt edasi kandudes võtavad need süsteemse iseloomu, haarates kogu organismi ja olenevalt haigustekitajast võivad põhjustada kas sepsist või isegi surma. Hüpertsütokineemia korral võib kliiniline pilt erinevate haiguslike seisundite korral erineda. Hüpertsütokineemia korral vabastatakse peremeesorganismi erinevate rakkude poolt mitmeid biokeemilisi vahendajaid nagu vabad radikaalid, koagulatsiooni faktorid, tsütokiinid jpt. Nii täheldatakse patsientide vereseerumis nii põletikutsütokiinide (TNF-α, IL-1 ja IL-6) kui põletikuvastaste tsütokiinide (IL-10) hulga suurenemist. A-gripiviiruse infektsiooni korral on gripihaigete vereseerumis tuvastatud tsütokiinide ja glükoproteiinide taseme tõus, nagu IL-1β, IL-1Ra, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-13, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, TNF-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β jt.  Pikemalt artiklis Linnugripp Inimestel põhjustab linnugrippi A-tüüpi gripiviiruse alatüüp H5N1. Viirus kutsub esile immuunvastusena tsütokiinide düsregulatsiooni põhjustades seega lümfoid(-immuun)süsteemi ülereageerimise ('äkkrünnaku') – hüpertsütokineemia, mille korral sünteesitakse ja eritatakse suurel hulgal põletikutsütokiine ja kemokiine, olulisemad neist TNF-alfa, IL-6 ja IFN-gamma. Hüperstsütokineemiaga linnugripi korral seostatakse potentsiaaselt eluohtlikke kliinilisi sümptomeid ja seisundeid, nagu kopsuödeem, akuutne bronhopneumoonia, alveolaarne verejooks, hemofagotsütaarne sündroom ja täiskasvanu respiratoorse distressi sündroom, mille kutsuvad esile talitlevate kudede nekroos ja hävinemine.  Pikemalt artiklis Ebola viirushaigus Ebolaviirus põhjustab tõenäoliselt immuunsüsteemi ja soonte endoteeli düsregulatsiooni, mille täpseid mehhanisme praegu veel ei tunta. Uurijad on tuvastanud, et Ebola viiruse valgud VP24 ja VP35 blokeerivad peremeesorganismi interferooni (IFN)-alfa/beeta sünteesi ja signaali edastamist IFN-alfa/beeta ja IFN-gamma retseptoritele ning takistavad bioloogiliste vahendajaainete signaalide saatmist rakutuuma ja osalevad seeläbi kaasasündinud immuunsuse inhibeerimises. Ebolaviiruste peamisteks märklaud-rakkudeks on veresoonte ja elundite sisepinna endoteelirakud (endoteel), parenhüüm, mononukleaarsed fagotsüüdid, maksarakud, dendriitrakud, ringlevad monotsüüdid. Ebola viirus paljuneb edukalt dendriitrakkudes, ilma et vabastataks tsütokiine. Infitseerunud dendriitrakkude küpsemine ebaõnnestub ja ebaõnnestub ka immuunvastus, kuna ei esitleta antigeene NK-, T- ja B-rakkudele, aidates kaasa Ebola-viirusnakkuse levikule organismis. Arvatakse, et need rakud transpordivad viiruseosakesed lümfisoonte ja lümfiga edasi lümfisõlmedesse ja teistesse elunditesse. Haiguse progresseerudes, kui nakatuvad monotsüüdid ja makrofaagide, vabastatakse märkimisväärsetes kogustes tsütokiine, lämmastikoksiidi jpt aineid. Tsütokiinide (nii peremeesorganismi kui viiruse eritatavad virokiinid) vabanemist seostatakse palaviku ja põletikuliste protsessidega. Surmlõppega seostatakse hüpertsütokineemiat – mida osutavad tsütokiinide IFN-γ, IFN-α, IL-2, IL-10 ja tuumornekroosifaktor alfa kõrgenenud tase ja nimetatud seisund kahjustab maksa ning neere. Gabonis ja Kongo Vabariigis 1996 ja 2003 aset leidnud Ebola viirushaiguse puhangute ajal kogutud vereproovide in vitro uuringute põhjal seostatakse surmlõppega põletikutsütokiinide (IL-1β, IL-1RA, IL-6, IL-8, IL-15 ja IL-16) ning kemokiinide ja kasvufaktorite (MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, M-CSF, MIF, IP-10, GRO-α ja eotaxin) hüpersekretsiooni.  Pikemalt artiklis Rõuged Rõugeviiruste põhjustatud rõugete immunopatoloogiat seostatakse hüpertsütokineemiaga.  Pikemalt artiklis Tulareemia Gramnegatiivse bakteri Francisella tularensis'e põhjustatud tulereemia korral võivad kohale 'rullunud' kemokiinid ja teised vabastatud biokeemilised signaalained signaliseerida vajadusest haiguskoldesse lümfotsüüte juurde transportida ja indutseerida hüpertsütokineemiat, mis võib kaitse- ja kontrollmehhanismide töö mitte taastumisel, surmaga lõppeda.  Pikemalt artiklis Immuunteraapia Erinevate haiguste (reumatoidartriit, pahaloomulised kasvajad jpt) bioloogilises ravis kasutavate inimeste bioloogiliste ravimite (näiteks monoklonaalsed antikehad, lahustuv tuumorinekroosifaktor alfa retseptor jpt) immuunteraapia tulemusel tekkiv potentsiaalselt eluohtlik 'tsütokiinide tormi' laadne seisund ehk tsütokiinimürgistus (või ka tsütokiiniülitundlikkus) kannab nimetust cytokine release syndrome (CRS). Bioloogiliste komponentidega rakuteraapiad, nagu näiteks 'T-rakuteraapia' (inglise keeles T-cell treatments), on tõenäoliselt väga võimekad, kuna enamik patsiente kannatab ravi tulemusel nn tsütokiinitundlikkuse käes, see on molekulide koopereerumine vastustamaks 'vähirakkude rünnet', selle tulemusel on surnud ka vähemalt seitse patsienti. Termin võeti kasutusele aastal 1993 seoses peremehe siiriku vastase reaktsiooniga (graft-versus-host disease, GVDH). Us D., Cytokine storm in avian influenza, Mikrobiyol Bul., aprill 2008;42(2):365-80., veebiversioon (vaadatud 17.09.2014)(inglise keeles) Christopher F. Basler ja Gaya K. Amarasinghe, Evasion of Interferon Responses by Ebola and Marburg Viruses, J Interferon Cytokine Res., september 2009; 29(9): 511–520., doi: 10.1089/jir.2009.0076, PMCID: PMC2988466, veebiversioon (vaadatud 18.09.2014) (inglise keeles) Michael C. Purdy, Study reveals how Ebola blocks immune system, 13. august 2014, veebiversioon (vaadatud 17.08.2014) (inglise keeles) Anita K. McElroy, Bobbie R. Erickson, Timothy D. Flietstra, Pierre E. Rollin, Stuart T. Nichol, Jonathan S. Towner ja Christina F. Spiropoulou, Ebola Hemorrhagic Fever: Novel Biomarker Correlates of Clinical Outcome, J Infect Dis. (2014) 210 (4): 558–566., doi: 10.1093/infdis/jiu088, 12. veebruar 2014, veebiversioon (vaadatud 05.09.2014) (inglise keeles) Rebecca Benson. "Ebola hemorrhagic fever (EHF)" (inglise). Originaali arhiivikoopia seisuga 10.10.2014. Vaadatud 17.09.2014. Nadia Wauquier, Pierre Becquart, Cindy Padilla, Sylvain Baize, Eric M. Leroy,Human Fatal Zaire Ebola Virus Infection Is Associated with an Aberrant Innate Immunity and with Massive Lymphocyte Apoptosis, 5.oktoober 2010, DOI: 10.1371/journal.pntd.0000837, veebiversioon (vaadatud 05.07.2014) (inglise keeles) Grant McFadden (29. jaanuar 2010). "Killing a Killer: What Next for Smallpox?". PLoS Pathog DOI: 10.1371/journal.ppat.1000727 (inglise). Vaadatud 18.09.2014. Riccardo V. D'Elia, Kate Harrison, Petra C. Oyston, Roman A. Lukaszewski and Graeme C. Clark, Targeting the "Cytokine Storm" for Therapeutic Benefit[alaline kõdulink], Clin Vaccine Immunol, märts 2013, 20. köide, nr 3, lk 319–327, doi: 10.1128/CVI.00636-12, veebiversioon (vaadatud 18.09.2014)(inglise keeles) Daniel W. Lee, Rebecca Gardner, David L. Porter, Chrystal U. Louis, Nabil Ahmed, Michael Jensen, Stephan A. Grupp, ja Crystal L. Mackall, Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome, 10. juuli 2014, veebiversioon (vaadatud 18.09.2014)(inglise keeles) Antonio Regalado, Biotech’s Coming Cancer Cure. Supercharge your immune cells to defeat cancer? Juno Therapeutics believes its treatments can do exactly that., 18. juuni 2015, veebiversioon (vaadatud 31.01.2016)(inglise keeles) Ferrara JL, Abhyankar S, Gilliland DG., Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1., Transplant Proc., veebruar 1993;25(1 Pt 2):1216-7., PMID: 8442093, veebiversioon (vaadatud 17.09.2014)(inglise keeles) Kenneth M. Murphy, Paul Travers, Mark Walport. "Signaling Through Immune System Receptors". – Janeway's Immunobiology. (7. väljaanne). London: Garland, 2007. ISBN 0-8153-4123-7. Ian A Clark, The advent of the cytokine storm, Immunology and Cell Biology (2007) 85, 271–273; doi:10.1038/sj.icb.7100062, veebiversioon (vaadatud 17.09.2014) (inglise keeles) Systemic inflammatory response syndrome www.copewithcytokines.de (Vaadatud 16.09.2014) Geert D'Haens, Risks and benefits of biologic therapy for inflammatory bowel diseases, Gut. mai 2007; 56(5): 725–732., doi: 10.1136/gut.2006.103564, PMCID: PMC1942157, veebiversioon (vaadatud 18.09.2014) (inglise keeles) Us D., Cytokine storm in avian influenza.Lühikokkuvõte, Mikrobiyol Bul., aprill 2008;42(2):365-80., PMID 18697437, veebiversioon (vaadatud 17.09.2014) (inglise keeles) Mis vallandas tapva seagripi?, forte.delfi.ee 28. aprill 2009 (Vaadatud 17.09.2014) John R. Teijaro, Kevin B. Walsh, Stuart Cahalan, Daniel M. Fremgen, Edward Roberts, Fiona Scott, Esther Martinborough, Robert Peach, Michael B.A. Oldstone, Hugh Rosen, Endothelial Cells Are Central Orchestrators of Cytokine Amplification during Influenza Virus Infection, 146. väljaanne, nr 6, lk 980–991, 16. september 2011, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.08.015, veebiversioon (vaadatud 03.10.2014) (inglise keeles) Jennifer R. Tisoncika, Marcus J. Kortha, Cameron P. Simmonsb, Jeremy Farrarb, Thomas R. Martinc ja Michael G. Katzea,Into the Eye of the Cytokine Storm,Microbiol. Mol. Biol. Rev. märts 2012, 76. köide, nr 1, lk 16–32, doi: 10.1128/MMBR.05015-11, veebiversioon (vaadatud 02.10.2014) (inglise keeles) Yulan Sun, Cong Jin, Faxian Zhan, Xianjun Wang, Mifang Liang, Quanfu Zhang, Shujun Ding, Xuhua Guan, Xixiang Huo, Chuan Li, Jing Qu, Qin Wang, Shuo Zhang, Yanping Zhang, Shiwen Wang, Anqiang Xu, Zhenqiang Bi ja Dexin Li, Host Cytokine Storm Is Associated With Disease Severity of Severe Fever With Thrombocytopenia Syndrome, J Infect Dis., 17. august 2012, doi: 10.1093/infdis/jis452, veebiversioon (vaadatud 17.09.2014) (inglise keeles) Chengcai Lai, Xiliang Wang ja Penghui Yang, Cytokines Network and Influenza Virus Infection, Clin Microbial 2014, 3:3, veebiversioon (vaadatud 17.09.2014) (inglise keeles) Linnugripp Robert Roos, Study shows cytokine storm in fatal 2009 H1N1 cases, CIDRAP News , 16. august 2013, veebiversioon (vaadatud 03.10.2014) (inglise keeles) Malaaria Ian A Clark, Alison C Budd, Lisa M Alleva ja William B Cowden, Human malarial disease: a consequence of inflammatory cytokine release, Malaria Journal 2006, 5:85 doi:10.1186/1475-2875-5-85, veebiversioon (vaadatud 05.10.2014) (inglise keeles)