Komplemendisüsteem

Komplemendisüsteem on üks olulisemaid osi kaasasündinud immuunkaitses, olles vereplasma valkude kogum, mille komponendid omavahelises koostoimes ründavad rakuväliseid patogeene. Süsteem võib aktiveeruda spontaanselt või patogeenile seostunud antikeha kaudu. Komplemendisüsteem on aktiveeritav läbi kolme erineva raja, mille tulemusena mikroorganism kas opsoniseeritakse, mis indutseerib selle fagotsütoosi, või moodustub membraaniründe kompleks ehk MAC – membrane attack complex, mille tulemusena bakterirakk lüüsub. Hilisemate uuringute käigus on selgunud, et komplemendisüsteem pole ainult kaasasündinud immuunkaitse osa, vaid seda vaadeldakse kui silda adaptiivse ja kaasasündinud immuunkaitse vahel. Rohkem kui 30 valku osaleb komplemendisüsteemi moodustamisel, millest ühed on süsteemi aktivatsioonil esmalt osalevad efektormolekulid (molekulid, mis mõjutavad regulaatormolekulide käitumist), mis on membraaniründe kompleksi osaks, ja teised, mis on ensümaatilise aktiivsusega valgud – teisisõnu valgud, mis on kaasatud membraaniründe kompleksi moodustamisse. Peale selle osalevad ensümaatilise aktiivsusega valgud veel antigeenide eemaldamise protsessis või põletikulistes reaktsioonides ning täidavad regulatoorset ülesannet. 19. sajandi lõpul leidis Hans Ernst Buchner, et vereseerum sisaldab mingisugust faktorit, mis on võimeline hävitama baktereid. 1896. aastal demonstreeris noor Belgia teadlane Jules Bordet Pariisi Pasteuri Instituudis vereseerumi kahte komponenti: osa, mis kuumutamisel säilitab bakteritsiidse efekti, ning teist osa, mis selle kaotab. Kuumuse suhtes stabiilsel vereseerumi komponendil leiti olevat vastutav osa spetsiifiliste mikroorganismide vastu immuunsuse kujunemisel. Kuumustundlik osa omas aga mittespetsiifilist antimikroobset aktiivsust. Jules Bordet uskus, et mittespetsiifiline vereseerumi osa toetab kuumuse suhtes stabiilset spetsiifilist osa ehk antikehade efekti, millest tuleb ka nimetus (inglise keeles complement – 'täiendama'). Esimesena võttis mõiste "komplement" kasutusele Paul Ehrlich 1890. aastate lõpus, kui kasutas seda immuunsüsteemi teooria selgitustes. 19. sajandi lõpus tekkis immuunsüsteemi uurivatel teadlastel kaks vastakat arvamust. Ehrlich uskus, et igal antigeenispetsiifilisel antikehal on oma spetsiifiline komplement, kuid Bordet väitis, et on olemas ainult üht tüüpi komplement. 20. sajandi alguses sai see vaidlus lahenduse, kui mõisteti, et komplement võib käituda nii spetsiifiliste antikehadega kombineerudes kui ka omal mittespetsiifilisel viisil seondudes. Komplemendisüsteemi põhilised funktsioonid on järgmised: opsonisatsioon – antigeenide fagotsütoosi soodustamine; kemotaksis – makrofaagide ja neutrofiilide kaasamine; raku lüüsimine – kehaväliste rakkude membraanide lõhkumine (raku lüüsi põhjustab membraaniründe kompleks); aglutinatsioon – patogeenide omavaheline kokkukleepumine. Komplemendisüsteemi moodustavad valgud ja glükoproteiinid, mida sünteesivad maksas olevad hepatotsüüdid (maksarakud). Oluline osa valke sünteesitakse ka koe makrofaagide, vere monotsüütide ja suguteede ning seedeelundite epiteeli rakkude poolt. Kõik kolm aktivatsiooni rada – klassikaline, alternatiivne, lektiini – moodustavad C3-konvertaasi (proteaasne aktiivsusus) homoloogseid variante, mis viivad patogeeni tsütolüüsini (osmootse rõhu toimel toimuv rakumembraani purunemine ja rakkude lõhkemine ). Komplemendisüsteemi aktivatsioon läbi klassikalise raja toimub, kui heksameerne komplemendi osa C1q tunneb kehavälise raku pinnalt ära antigeen-antikeha kompleksi. Alternatiivse ja mannoos-seoselise lektiini raja aktiveermiseks on vajalik vaid C3-konvertaasi hüdrolüüs või antigeeni olemasolu (antikeha olemasolu pole oluline). Kõigi kolme raja korral C3-konvertaas lagundab ja aktiveerib C3-komponendi. C3 laguneb produktideks C3a ja C3b, mis käivitavad edasiste reaktsioonide kaskaadi. Komplemendisüsteemi osade hulka kuulub ka kemotaktiline valk C5a, mis kutsub infektsioonisaidile fagotsüüte ja indutseerib põletikku. C5b käivitab membraaniründe raja, mille tulemusena moodustub membraaniründe kompleks (MAC – membrane attack complex), sisaldades C5b-, C6-, C7-, C8- ja polümeerset C9-valku. Membraaniründe kompleks on komplemendisüsteemi ahelreaktsioonide tsütolüütiline lõpp-produkt, moodustades patogeeni membraani transmembraanse kanali, mis põhjustab märklaudraku osmootilist lüüsi. Kupfferi rakud ja makrofaagid aitavad vabaneda lüüsimise käigus tekkinud komplemendiga kaetud patogeenidest. Olles osa kaasasündinud immuunsüsteemist, võib leida komplemendi kaskaadi elemente varasematest organismidest kui seda on selgrootud. Klassikalise raja initsiatsioon toimub ainult läbi C1q valgu seondumisele antigeen-antikeha kompleksile näiteks viiruse kestal, gramnegatiivse bakteri rakuseinal, tsütoskeleti intermediaalfilamentidel või kesknärvisüsteemi müeliinil. C1r ja C1s-i aktivatsioonile koos C1s esteraasi formuleerumisega järgneb C4 ja C2 lõhustumine, mis vabastab väikseid peptiide ja võimaldab nii C3-konvertaasi, C4bC2a, moodustumist. Seejärel C3-konvertaas lagundab C3, moodustades nii C3b ja C3a. Tekkinud C3b seondub omakorda C4b-ga, mille tulemusena tekib C5-konvertaas. C3b ja selle edasised seondumisproduktid iCb3 ja C3dg saavad interakteeruda komplemendi tüüp 1, 2, ja 3 retseptoritega. Alternatiivse raja korral toimub aktivatsioon faktor D (seriinproteaas) poolt, mis lagundab faktor B Ba-ks ja Bb-ks, kui faktor B on liitunud spontaanselt hüdrolüüsunud iC3b-ga. Bb on samuti seriinproteaas, mis moodustab alternatiivse raja C3-konvertaasi C3bBb. Properdiin, mida eritavad aktiveeritud neutrofiilid, suurendab Bb stabiilsust, täites C5 lõhustamise ülesannet. Alternatiivse raja aktivaatorite alla kuuluvad bakteriaalsed või mikroobsed fragmendid, kasvajarakud, viiruste kestad, plastilised pinnad, perifeerne närvi müeliin ja intertsellulaarsed organellid. Lektiini raja aktiveerib mannoosi (monosahhariid) siduvate lektiinide (MBL – mannose-binding lectine) ja fikoliinide seondumine patogeeni pinnal olevatele spetsiifilistele suhkrupolümeeridele. MBL-le ja fikoliinidele seonduvad omakorda MASP1 (mannoosi siduv lektiinseotud seriinproteaas) ja MASP2 molekulid, mis on C3-kovertaasi eelkäijad. Mannoosi siduvate lektiinidega seondudes MASP1 ja MASP2 aktiveeruvad ning MASP2 lagundab C2 ja C4, mille tulemusena moodustuvad C2a, C2b, C4a ja C4b. C2a ja C4b kombineeruvad ning moodustub C3-konvertaas C4bC2a. Sama konvertaasi moodustumine on omane ka klassikalisele rajale. Komplemendisüsteem võib potentsiaalselt olla ülimalt kahjulik peremeesorganismi kudedele, mis tähendab, et kogu komplemendisüsteemi aktivatsioon peab olema rangelt reguleeritud. Süsteem on reguleeritud komplemendi kontrollvalkude poolt, mille kontsentratsioon vereplasmas on suurem kui komplemendisüsteemis osalevatel valkude hulk. Osa kontrollvalkudest paiknevad organismi eneserakkude pinnal, hoides nii ära komplemendi poolt äratundmist. Üheks selliseks näiteks on CD59 valk (protektiin), mis inhibeerib membraaniründe kompleksi moodustumise ajal C9 valgu polümerisatiooni. Klassikalist rada inhibeerib C1-inhibiitor, mis seostudes C1 valguga hoiab ära selle aktiveerumise. Alternatiivset rada inhibeerivad faktorid H ja I, mis põhjustavad C3b valgu jagunemist ja Bb valgu lagunemist. Komplemendisüsteem on arhedelt pärit loomuliku immuunsüsteemi osa. Kindlalt pole teada, millal see süsteem evolutsiooni käigus on tekkinud. Tänu suurele hulgale genoomijärjestuse andmetele on tõestatud komplemendisüsteemi olemasolu või puudumist mitmetes mudelorganismides, kelle genoom on täielikult sekveneeritud. Alternatiivne rada, mis on initsieeritud väikse koguse C3 kovalentsest seondumisest hüdroksüül- või amiinrühmadele mikroobi pinnal, on esindatud üle kogu ülemhõimkonna. Lektiini raja olemasolu on näidatud järgmistel rühmadel: ürgkeelikloomad, mantelloomad, süstikkalad ja selgroogsed. Klassikaline rada (antikeha-antigeen sõltuv rada) on omane ainult kõrgematele selgroogsetele. Kõrgemate selgroogsete eellastel see rada aga puudub.  Pikemalt artiklis Komplemendi puudulikkus Arvatakse, et komplemendisüsteem võib mängida suurt rolli paljude immuunkompleksi vahendatud haiguste kujunemisel: Barraquer-Simonsi sündroom, astma, erütematoosne luupus, glomerulonefriit, mitmed artriidi vormid, autoimmuunne südamehaigus, mitmed skleroosid, põletikulised seedekulgla haigused jne. Üha rohkem seostatakse komplemendisüsteemi rolli ka kesknärvisüsteemi haigustega – Alzheimeri tõbi ja muud neurodegeneratiivsed seisundid, nagu seda on lülisambavigastused. Immuunsüsteem Immuunsus Mikroorganismid Antikehad Rus, H., Cudrici, C., & Niculescu, F. (2005). The role of the complement system in innate immunity. Immunologic Research, 33(2), 103–112. Zipfel, P. F., Hallström, T., & Riesbeck, K. (2013). Human complement control and complement evasion by pathogenic microbes—tipping the balance. Molecular Immunology, 56(3), 152–60. doi:10.1016/j.molimm.2013.05.222 Ain Heinaru. Geneetika. 1. trükk. Tartu Ülikooli Kirjastus, 2012 "Arhiivikoopia". Originaali arhiivikoopia seisuga 24. veebruar 2015. Vaadatud 27. oktoobril 2014.{{netiviide}}: CS1 hooldus: arhiivikoopia kasutusel pealkirjana (link) https://en.wikipedia.org/wiki/Paul_Ehrlich https://en.wikipedia.org/wiki/Complement_system Lambris, J. D., Ricklin, D., & Geisbrecht, B. V. (2008). Complement evasion by human pathogens. Nature Reviews. Microbiology, 6, 132–142. doi:10.1038/nrmicro1824 Xu, Y., Narayana, S. V, & Volanakis, J. E. (2001). Structural biology of the alternative pathway convertase. Immunological Reviews, 180, 123–135. doi:10.1034/j.1600-065X.2001.1800111.x