Κ-opioidretseptor

κ-opioidretseptor (kapa-opioidretseptor, KOR) on G-valguga seotud retseptor, mida kodeerib geen OPRK1. Ta kuulub opioidretseptorite klassi, ning teda on leitud närvisüsteemist, immuunsüsteemist ja paljudest muudest kudedest. κ-opioidretseptorid asuvad peamiselt ajus ja seljaajus ning mõjutavad valu tajumist, emotsioone ja käitumist. Nende avaldumine võib kaasa aidata ka depressiooni, ärevuse ja sõltuvuse tekkele ja nende aktiveerimine võib põhjustada valu vaigistavat toimet, kuid kaasneb sageli kõrvaltoimetega nagu düsfooria, psühhoosilaadsed sümptomid ja hallutsinatsioonid. Neid aktiveerivad endogeensed opioidpeptiidid, näiteks enkefaliinid ja eksogeensed opioidagonistid nagu näiteks morfiin. κ-opioidretseptoritel on kolm alamtüüpi – κ1, κ2 ja κ3, mida kodeerivad eri geenid ja neid on laialdaselt ekspresseeritud kesknärvisüsteemis ja perifeersetes kudedes, kuigi nende jaotus varieerub. Neil alamtüüpidel on erinev ligandi selektiivsus ja signaalimise omadused. κ1 on kõige rohkem ekspresseeritud alamtüüp, mis osaleb meeleolu, valu ning sõltuvuse regulatsioonis. κ2 on peamiselt ekspresseeritud juttkehas ehk striatumis ja moduleerib dopaminergiliste neuronite aktiivsust. κ-opioidretseptorite aktiivsust reguleerib geeniekspressioon. Faktorid nagu stress, põletik, opioididega kokkupuude ja mitmed muud tegurid võivad mõjutada OPRK1 geeniekspressiooni. Näiteks võib krooniline opioidide tarbimine põhjustada κ-opioidretseptori geeniekspressiooni suurenemist, mis võib kokkuvõttes viia sõltuvushäireni. Lisaks on geeni OPRK1 avaldumist seostatud mitmete psühholoogiliste ja patoloogiliste protsessidega nagu meeleolu reguleerimine, valu modulatsioon ja immuunsüsteemi funktsioon. On näidatud, et krooniline stress ja ärevus suurendavad κ-opioidretseptorite ekspressiooni ajus, eriti piirkondades, mis osalevad emotsioonide regulatsioonis ja motivatsiooni süsteemides. κ-opioidretseptorite üleregulatsiooni võib seostada ka negatiivsete emotsionaalsete seisunditega, mis stressi ja ärevuse puhul tekivad. Siiski esineb ka konkreetseid stressitingimusi, mis viivad κ-opioidretseptorite alaregulatsioonini. Seda alaregulatsiooni on täheldatud ekstreemselt väärkoheldud või hüljatud laste puhul ning on tugevalt seotud depressiivse käitumisega ja on suur ennustaja enesetapu tõenäosuse suurenemisest hilisemas elus. κ-opioidretseptorite alaregulatsioon toimub spetsiifiliselt eesmises insulas ja hõlmab geeni OPRK1 teise introni DNA metüleerimise vähenemist. In vitro katsetused on näidanud, et see intron toimib genoomse enhanserina, mis reguleerib κ-opioidretseptori ekspressiooni glükokortikoidi seondumise kaudu. See näitab uut mehhanismi endogeensete opioidide koostoimes stressiga ja demonstreerib, et tõsised väärkohtlemis kogemused lapsepõlves võivad viia konkreetsete ja spetsiifiliste transkriptsiooniliste ja epigeneetiliste kohandusteni, mis mõjutavad geeni OPRK1. κ-opioidretseptorid on samuti väljendunud immuunrakkudes ja on seotud paljude immuunsüsteemi funktsioonidega. Uuringud on näidanud, et kokkupuude kahjulike stiimulitega nagu patogeenid, toksilised ühendid või kahjustatud rakud võivad muuta κ-opioidretseptorite ekspressiooni immuunrakkudes. Samuti on leitud, et κ-opioidretseptorite aktivatsioon võib moduleerida immuunsüsteemi funktsioneerimist ja põhjustada põletikku. κ-opioidretseptorid lümfotsüütidel võivad olla mõjutatud nende reptseptorite liganditest, mis võivad muuta nii rakulisi kui ka humoraalseid immuunvastuseid. Lisaks on κ-opioidretseptorite mRNA ekspressioon tuvastatud ebaküpsetes tüümuse CD4-CD8-T-rakkude rühmas, viidates sellele, et κ-opioidretseptorite ekspressioon võib olla märk T-rakkude küpsemisest. κ-opioidretseptorite ekspressioon on samuti olemas B-rakkudes. B-lümfotsüüdid mängivad olulist rolli humoraalse immuunsuse kujunemisel, tootes antikehi ja mälu rakke. Makrofaagidel on samuti oluline roll immuunsuses, näiteks infektsiooni vastane toime ja surnud rakkude eemaldamine. Makrofaagid võivad kuuluda kahte alamrühma: M1, mis soodustab põletikku, ja M2, millel on põletikuvastased toimed. Dünorfiin A, endogeenne opioid, mis aktiveerib κ-opioidretseptoreid, suurendab hiirtel teatud M2 makrofaagide fagotsütoosi. Lisaks vähendas U-50488 manustamine, mis on eksogeenne κ-opioidretseptori agonist, põletikku tekitavate tsütokiinide tootmist esmastes makrofaagides. κ-opioidretseptorid on tõenäoliselt seotud ka soolepõletikuga. Hiirtel, kellel esines kroonilist põletikku, täheldati retseptori ekspressiooni ülereguleerimist submukoosses põimikus. κ-opioidretseptorid on laialdaselt levinud mitmesugustes kasvajarakkudes ja selle ekspressiooni tase võib sõltuda vähkkasvaja koetüübist. Erinevad vähitüübid, kus κ-opioidretseptorid on ekspresseerunud on näiteks rinnavähk, käärsoolevähk, endomeetriumivähk ja kopsuvähk. In vitro eksperimendid on näidanud, et κ-opioidretseptorite ekspressioon reguleerib erinevate vähirakkude tüüpe erinevalt. Nende ekspressioon soodustab nasofarüngeaalse kartsinoomi rakkude apoptoosi ja pärsib nende proliferatsiooni ja üleekspressioon on seotud rinnavähi rakkude aktiveerimise ja invasiooniga. Uuringud on näidanud, et κ-opioidretseptorite antagonistid võivad olla kasulikud uute ravimite väljatöötamisel, et leida uusi võimalusi valuvaigistamiseks, depressiooni ja ärevuse raviks ning sõltuvuse vähendamiseks. κ-opioidretseptori blokeerimine võib potentsiaalselt vähendada opioidide kuritarvitamise riski ja suurendada opioidide valu vaigistavat toimet. κ-opioidretseptoritel on seos immuunsüsteemiga ja sellel on potentsiaali uute immuunmodulatoorsete ravimite arendamisel. Kokkuvõtlikult on KOR-i uurimine ja potentsiaalsete ravimite arendamine oluline, et leida uusi võimalusi valuvaigistamiseks, depressiooni ja ärevuse raviks ning sõltuvuse vähendamiseks. Le Merrer, Julie; Becker, Jérôme A. J.; Befort, Katia; Kieffer, Brigitte L. (oktoober 2009). "Reward Processing by the Opioid System in the Brain". Physiological Reviews (inglise). 89 (4): 1379–1412. DOI:10.1152/physrev.00005.2009. ISSN 0031-9333. PMC 4482114. PMID 19789384. Bruchas, Michael R.; Chavkin, Charles (1. juuni 2010). "Kinase cascades and ligand-directed signaling at the kappa opioid receptor". Psychopharmacology (inglise). 210 (2): 137–147. DOI:10.1007/s00213-010-1806-y. ISSN 1432-2072. PMC 3671863. PMID 20401607. Nestler, Eric J. (veebruar 2001). "Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction". Nature Reviews Neuroscience (inglise). 2 (2): 119–128. DOI:10.1038/35053570. ISSN 1471-0048. Knoll, Allison T.; Carlezon, William A. (16. veebruar 2010). "Dynorphin, stress, and depression". Brain Research. Neuropeptides in Stress and Addiction. 1314: 56–73. DOI:10.1016/j.brainres.2009.09.074. ISSN 0006-8993. Van’t Veer, Ashlee; Carlezon, William A. (1. oktoober 2013). "Role of kappa-opioid receptors in stress and anxiety-related behavior". Psychopharmacology (inglise). 229 (3): 435–452. DOI:10.1007/s00213-013-3195-5. ISSN 1432-2072. PMC 3770816. PMID 23836029. Lutz, Pierre-Eric; Gross, Jeffrey A.; Dhir, Sabine K.; Maussion, Gilles; Yang, Jennie; Bramoulle, Alexandre; Meaney, Michael J.; Turecki, Gustavo (november 2018). "Epigenetic Regulation of the Kappa Opioid Receptor by Child Abuse". Biological Psychiatry. 84 (10): 751–761. DOI:10.1016/j.biopsych.2017.07.012. ISSN 0006-3223. Shi, Yumiao; Luo, Jiamei; Tian, Jie; Zou, Qiaoqun; Wang, Xiaoqiang (1. mai 2021). "The kappa opioid receptor may be a potential tumor suppressor by regulating angiogenesis in breast cancer". Medical Hypotheses. 150: 110568. DOI:10.1016/j.mehy.2021.110568. ISSN 0306-9877. Chao, C C; Gekker, G; Hu, S; Sheng, W S; Shark, K B; Bu, D F; Archer, S; Bidlack, J M; Peterson, P K (23. juuli 1996). "kappa opioid receptors in human microglia downregulate human immunodeficiency virus 1 expression". Proceedings of the National Academy of Sciences (inglise). 93 (15): 8051–8056. DOI:10.1073/pnas.93.15.8051. ISSN 0027-8424. PMC 38873. PMID 8755601. Bidlack, Jean M. (september 2000). "Detection and Function of Opioid Receptors on Cells from the Immune System". Clinical Diagnostic Laboratory Immunology (inglise). 7 (5): 719–723. DOI:10.1128/CDLI.7.5.719-723.2000. ISSN 1071-412X. PMC 95944. PMID 10973443. Oishi, Yumiko; Manabe, Ichiro (29. oktoober 2018). "Macrophages in inflammation, repair and regeneration". International Immunology. 30 (11): 511–528. DOI:10.1093/intimm/dxy054. ISSN 1460-2377. PMID 30165385. Igarashi, Tatsuhiko; Brown, Charles R.; Endo, Yasuyuki; Buckler-White, Alicia; Plishka, Ronald; Bischofberger, Norbert; Hirsch, Vanessa; Martin, Malcolm A. (16. jaanuar 2001). "Macrophage are the principal reservoir and sustain high virus loads in rhesus macaques after the depletion of CD4+ T cells by a highly pathogenic simian immunodeficiency virus/HIV type 1 chimera (SHIV): Implications for HIV-1 infections of humans". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (2): 658–663. ISSN 0027-8424. PMID 11136236. Cenac, Nicolas; Coelho, Anne-Marie; Nguyen, Cathy; Compton, Steven; Andrade-Gordon, Patricia; MacNaughton, Wallace K.; Wallace, John L.; Hollenberg, Morley D.; Bunnett, Nigel W.; Garcia-Villar, Rafael; Bueno, Lionel; Vergnolle, Nathalie (november 2002). "Induction of intestinal inflammation in mouse by activation of proteinase-activated receptor-2". The American Journal of Pathology. 161 (5): 1903–1915. DOI:10.1016/S0002-9440(10)64466-5. ISSN 0002-9440. PMC 1850779. PMID 12414536. Diao, Catherine Tei Mei; Li, Lan; Lau, See Yan; Wong, Tak Ming; Wong, Nai Sum (11. detsember 2000). "κ-Opioid receptor potentiates apoptosis via a phospholipase C pathway in the CNE2 human epithelial tumor cell line". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1499 (1): 49–62. DOI:10.1016/S0167-4889(00)00107-5. ISSN 0167-4889. Li, Huiqing; Ma, Zhenzhen; Lei, Yunlong (30. august 2021). "The expression of kappa-opioid receptor promotes the migration of breast cancer cells in vitro". BMC Anesthesiology. 21 (1): 210. DOI:10.1186/s12871-021-01429-z. ISSN 1471-2253. PMC 8404350. PMID 34461834.