Serotoniin

Serotoniin ehk 5-hüdroksütrüptamiin ehk 5-HT on keemiline aine. See on looduslikult vereliistakutes leiduv ja neist vabanev ning veresooni ahendav koehormoon ja aju virgatsaine (monoamiinne neurotransmitter), mis pärineb trüptofaanist. Peale loomade ja kalade leidub serotoniini nii seentes kui ka teatud taimedes. Serotoniini sisaldavad näiteks mitmed pähklipuude perekonda liigitatud puud (sh Kreeka pähklipuu, kuid fütoserotoniini ülesanded taimedes pole päris selged. IUPAC nimetus: 5-Hydroxytryptamine or 3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-ol. CAS-i registreerimisnumber on 50-67-9. PubChemi number on : CID 5202. Serotoniin paikneb peamiselt seedekulglas ja reguleerib seedehormoonide vabastamist, kuid umbes 10–20% serotoniini üldkogusest paikneb kesknärvisüsteemis. Umbes 90% kogu inimkeha serotoniinist paikneb enterokromafiini rakkudes soolestikus, kus seda kasutatakse toidu liikumise reguleerimiseks. Ülejäänu sünteesitakse kesknärvisüsteemi serotonergilistes neuronites, kus serotoniinil on palju funktsioone. Iseäranis oluline on serotoniini, virgatsaine roll ajus. Sinna alla kuuluvad näiteks meeleolu, isu ja une reguleerimine. Serotoniinil on ka mõningaid tunnetuslikke funktsioone. Paljude farmakoloogiliste antidepressantide toime põhineb serotoniini moduleerimises sünapsis. Serotoniini rolli lümfoid(-immuun)süsteemi liigitatud T-rakkudele arvati seisnevat nende aktivatsioonil, kuid üllatuslikult on leitud, et näiteks hiirte T-rakud sünteesivad serotoniini ka ise. Serotoniin levib pärast sünteesi enterokromafiini rakkudest verre, kus selle seovad vereliistakud, mis serotoniini ladustavad. Vereliistakutes paiknevat serotoniini kasutatakse vere hüübimise regulatsioonis. Peale selle on serotoniin teatud rakutüüpide kasvufaktoriks, mille tõttu võib tal olla oma osa ka haavade paranemises. Enamjaolt metaboliseeritakse serotoniin maksas 5-HIAA-ks. Selle esimeseks etapiks on oksüdatsioon monoamiini oksüdaasiga (MAO), mille tulemusel saadakse aldehüüd. Järjekordse oksüdeerimise produktiks, mida viib läbi aldehüüdi dehüdrogenaas, on 5-HIAA, mida ekskreteerivad neerud. Kasvaja kartsinoid on võimeline verre eritama suuri serotoniinikoguseid, mis võivad põhjustada kõhulahtisust ja südameprobleeme. Serotoniin on virgatsaine, mida leidub kõigis bilateraalsetes loomades. Ta mängib olulist rolli toidu liigutamises soolestikus ning selles, kuidas loom reageerib toidu rohkusele või vähesusele. Lihtsaimates loomades on ressursid ekvivalentsed toiduga, aga arenenumates, nagu antropoodides ja selgroogsetes, võib ressursside omamine tähendada ka sotsiaalset domineerimist. Toidu rohkuse või vähesuse tajumine võib avalduda looma kasvus, reproduktsioonis ja meeleolus. Viimased uuringud seoses serotoniini transportergeeni 5-HTT-ga on näidanud, et 1 selle geeni alleelidest tõstab sünaptilise serotoniini hulka. Need geneetilised uuringud on tõestanud, et serotoniin ja negatiivse keskkonna pingest põhjustatud stress on omavahel tugevalt seotud. Toit mõjutab serotoniini sisaldust inimeste kehas. Trüptofaani, fenüülalaniini ja leutsiini sisalduse kasv toidus tõstab serotoniini taset. Madalama tasemega toidud, nagu näiteks täistera- või rukkileib, inhibeerivad serotoniini tootmist. Uuringud on näidanud, et dieedid, mis sisaldavad suures koguses süsivesikuid ja vähesel määral proteiini, suurendavad serotoniini sisaldust, eritades insuliini. Pikaajaline insuliinisisalduse suurenemine võib aga esile kutsuda insuliini resistentsuse, ülekaalu ja teist tüüpi diabeedi ning väiksema serotoniini sisalduse. Lihased kasutavad paljusid aminohappeid peale trüptofaani, mistõttu on meestel serotoniini sisaldus suurem kui naistel. Enterokromafiini rakud ümbritsevad soolestikku ja vabastavad serotoniini vastusena toidu olemasolule. Tänu sellele toimub soolestiku kontrakteerumine ümber toidu. Kui toit sisaldab ärritajaid, vabastavad enterokromafiini rakud rohkem serotoniini, et toit liiguks soolestikus kiiremini, ehk põhjustavad kõhulahtisust. Kui serotoniini vabastatakse verre rohkem, kui vereliistakud suudavad seda absorbeerida, siis kasvab vaba serotoniini hulk veres. See aktiveerib 5-HT3 retseptoreid ja kutsub esile oksendamist. Lisaks kehvale toidule on enterokromafiini rakud tundlikud veel ka pahaloomuliste kasvajate vastu suunatud kemoteraapia ja kiiritamise suhtes. Ravimid, mis blokeerivad 5-HT3 retseptoreid, vähendavad efektiivselt vähiravist põhjustatud oksendamist ja peapööritust. Serotoniinile omistatakse keskne roll ejakulatsioonil. Enneaegset ejakulatsiooni esineb hinnanguliselt 30% meestel. Arvatakse, et enneaegsel ejakulatsioonil on geneetiline mehhanism, seda seostatakse häiretega serotonergilises neurotransmissioonis ja kesknärvisüsteemis olevate serotoniiniretseptoritega. Selle korrigeerimiseks manustatakse tänapäeval selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid. Kui palju toitu loom saab, sõltub toidu rohkusest ja looma võimest teistega konkureerida. Eriti kehtib see sotsiaalsete loomade puhul. Tugevamad indiviidid võivad nõrgematelt toidu jõuga ära võtta. Kui homaarile süstida serotoniini, siis ta käitub kui dominant. Hirmunud jõevähk lööb sabaga, et põgeneda, ning serotoniini roll sel puhul sõltub looma sotsiaalsest staatusest. Serotoniin inhibeerib allaandvat käitumist alandlikes loomades, aga intensiivistab sotsiaalselt domineerivates või isoleeritud indiviidides. Põhjus seisneb selles, et sotsiaalne kogemus muudab koguseid serotoniini retseptorite vahel. 5-HT1 retseptorid on ülekaalus alandlikes loomades, samal ajal kui 5-HT2 retseptorid valitsevad dominantides. Inimestes näitab 5-HT1A retseptorite tase negatiivset korrelatsiooni agressiivsuse suhtes. Mutatsioonid 5-HT2A retseptorit kodeerivates geenides võivad säärase genotüübiga indiviidide seas suurendada enesetappude riski. Väikelaste äkksurma sündroom (SIDS) võib olla põhjustatud defektsest serotoniini signaalimisest ajus. Itaalias asuva Euroopa molekulaarbioloogia labori teadlased lõid geneetiliselt muundatud hiire, kes produtseeris serotoniini väga vähesel määral. Tulemused näitasid hiire südamelöökide sageduse vähenemist ja muid väikelaste äkksurma sündroomi sümptomeid. Paljud loomad surid noorelt. Teadlased on nüüdseks jõudnud seisukohale, et väike serotoniini sisaldus loomade aju selles osas, mis kontrollib südamelööke ja hingamist, võib olla üks äkksurma põhjustajaid. Imikutel, kelle serotonergilised neuronid on ebanormaalsed, on suurem tõenäosus haigestuda. Raffetuumade neuronid on põhilisteks 5-HT eraldamise kohtadeks ajus. Raffetuumad koosnevad neuronitest, mis on jagatud umbes üheksasse paari ning jaotatud üle aju posterioorse osa. Õmblustuumade neuronite aksonid moodustavad neurotransmittersüsteemi, ulatudes nii peaaegu igasse kesknärvisüsteemi ossa. Alumiste raffetuumade neuronite aksonid ulatuvad väikeajju ja selgroogu, kõrgemal paiknevate õmblustuumade neuronite aksonid levivad aga üle terve aju.  Pikemalt artiklis Serotoniini retseptorid Serotoniini toime organismis realiseerub serotoniini retseptori kaudu. Aastal 2010 on teada 14 serotoniini retseptorit, mille stimulatsioonil ilmneb organismi talitluses teatud mõju. Need seratoniini retseptorid on 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT5B, 5-HT6 ja 5-HT7. Loomades, sh inimestes, sünteesitakse serotoniini aminohappest L-trüptofaan lühikeses metaboolses rajas, mis koosneb kahest ensüümist: trüptofaani hüdroksülaas (TPH) ja aminohappe dekarboksülaas (DDC). TPH võib esineda kahes vormis: TPH1, mida on leitud paljudes kudedes, ja TPH2, mis on ajuspetsiifiline isovorm. Looduses leidub serotoniini peaaegu kõigis taimedes, kuid toiduga seedekulglasse sattununa serotoniin otseselt ajju ei pääse, kuna ta ei läbi hematoentsefaalset barjääri (aju-vere barjäär). Trüptofaan ja selle metaboliit 5-hüdroksütrüptofaan, millest serotoniini sünteesitakse, aga läbivad, mistõttu on neid võimalik manustada. Kartsinoomide esinemise korral võib inimestel esineda ka kartsinoidsündroomi, mille põhjustajaks peetakse ka serotoniini endogeenset sekretsiooni. Sellisteks ravimiteks võivad olla mõned antidepressandid, antipsühhootikumid, migreenivastased ja psühhedeelsed rohud. Viimasteks on näiteks psilotsiin, psilotsübiin, DMT ehk dimetüültrüptamiin, meskaliin ja LSD. Need on peamiselt 5HT2A/2C retseptori agonistid. Varasematel aegadel on kliinilise depressiooni põhjuseks peetud serotoniini puudulikkust. Maailma eri paikades on enim väljakirjutatavateks rohtudeks just sellised, mis modifitseerivad serotoniini taset. Neid kasutatakse nii depressiooni, sotsiaalse foobia kui ka ärevuse raviks. Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI) hoiavad ära monoamiini neurotransmitterite (ka serotoniini) lagunemist, tänu millele nad tõstavad neurotransmitterite kontsentratsiooni ajus. MAOI teraapia on seotud paljude kahjulike kõrvaltoimetega, näiteks võivad mõningad toidud, mis sisaldavad kõrges kontsentratsioonis türamiini, ning teatud ravimid kutsuda patsientidel esile väga kõrge vererõhu. Teatud ravimite toimel jääb serotoniin kauemaks sünapsi. Tritsüklilised antidepressandid (TCA-d) inhibeerivad nii serotoniini kui ka epinefriini tagasi haaramist. Uuematel selektiivsetel serotoniini absorbeerimise inhibiitoritel (SSRI-d) on vähem kõrvaltoimeid ja nad ei interakteeru nii kergesti teiste ravimitega. Hiljuti on avastatud kõrvaltoimed, mis kutsuvad esile luukoe vähenemist vanematel inimestel ja suurendavad osteoporoosi tekkimise riski. Kuigi veel ei ole päris selge, kas selle põhjuseks on SSRI mõju ajule, soolestikule või perifeersele serotoniini produktsioonile. Kuigi foobiaid ja depressiooni on võimalik vähendada serotoniini modifitseerivate ravimitega, ei tähenda see seda, et indiviidi situatsioon tervenisti paraneks. Paraneb vaid tema keskkonnatunnetus. Väga suur serotoniini sisaldust võib põhjustada haiguse – serotoniinisündroomi, millel on toksilised ja suure tõenäosusega fataalsed kõrvaltoimed. Selliseid toksilisi tasemeid on võimatu saavutada vaid ühe antidepressandi ülemanustamisel, kui aga kombineerida mitut serotonergilist ainet, nagu näiteks SSRI ja MAOI, siis on see täiesti võimalik. Serotoniinisündroomi sümptomid varieeruvad laia spektri ulatuses ning kergemad vormid võivad tekkida isegi mittetoksiliste tasemete juures. Serotoniini kasutavad paljud üherakulised organismid mitmel otstarbel. On leitud, et selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) on vetikatele toksilised. Protist Entamoeba histolytica sekreteerib serotoniini ja võib põhjustada teatud patsientidel kroonilist kõhulahtisust. On tehtud kindlaks, et nakatunud patsientidel on väga suur serotoniinisisaldus, mis normaliseerub alles pärast parasiidi mõju lakkamist. Entamoeba histolytica muutub serotoniini olemasolu korral virulentsemaks kui ta muidu on. Serotoniini sekretsioon mitte ainult ei suurenda mikroobide levikut, vaid koordineerib populatsiooni tihedusest sõltuvalt nende käitumist. Selle fenomeni nimetus on hulgatunnetus (quorum sensing). Väljaspool peremeest on nimetatud protisti populatsiooni tihedus ja serotoniini sisaldus väike. Väike serotoniini sisaldus annab Entamoeba histolytica '​le märku sellest, et ta on väljaspool peremeesorganismi ning protist muutub energia kokkuhoidmiseks vähem virulentseks. Pärast peremeesorganismi sisenemist paljuneb nimetatud protist soolestikus ning muutuvad serotoniini kontsentratsiooni kasvades järjest virulentsemaks. 1934. aastal näitas itaalia teadlane Vittorio Erspamer, et enterokromafiini rakkudest eraldatud ekstrakt põhjustab soole kontraktsiooni. Arvati, et tegu võib olla adrenaliiniga, aga Erspamer tõestas paar aastat hiljem, et tegu on tundmatu amiiniga, mille ta nimetas enteramiiniks. 1948. aastal avastasid Maurice M. Rapport, Arda Green ja Irvine Page vereseerumist veresooni ahendava koostisaine, mille nad nimetasid serotoniiniks. 1952. aastal näidati, et serotoniin ja enteramiin on tegelikult üks ja sama asi. Serotoniini ulatusliku psühholoogilise rolli tõttu eelistavad farmakoloogiaga kokkupuutuvad inimesed kasutada lühendit 5HT (5-hüdroksütrüptamiin). Kang K, Park S, Kim YS, Lee S, Back K (2009). "Biosynthesis and biotechnological production of serotonin derivatives". Appl. Microbiol. Biotechnol. 83 (1): 27–34. DOI:10.1007/s00253-009-1956-1. ISSN 0175-7598. PMID 19308403.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Akula Ramakrishna, Parvatam Giridhar, ja Gokare Aswathanarayana Ravishankar, Phytoserotonin, Plant Signal Behav. juuni 2011; 6(6): 800–809., 1. juuni 2011. doi: 10.4161/psb.6.6.15242, PMCID: PMC3218476, veebiversioon (vaadatud 16.11.2014)(inglise keeles) Dr Ananya Mandal, MD, Serotonin in Plants, veebiversioon (vaadatud 16.11.2014.a.)(inglise keeles) Young SN (2007). "How to increase serotonin in the human brain without drugs". Rev. Psychiatr. Neurosci. 32 (6): 394–99. PMID 16373724. King MW. "Serotonin". The Medical Biochemistry Page. Indiana University School of Medicine. Vaadatud 1.12.2009. Berger M, Gray JA, Roth BL (2009). "The expanded biology of serotonin". Annu. Rev. Med. 60: 355–66. DOI:10.1146/annurev.med.60.042307.110802. PMID 19630576.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) John Gordon ja Nicholas M. Barnes, Serotonin: a real blast for T cells, 15. aprill 2007; Blood: 109 (8), veebiversioon (vaadatud 16.11.2014)(inglise keeles) Abu-Jayyab A. "Nutritional Pharmacology Of Sleep & Depression". SelfGrowth.com. Vaadatud 2.12.2009. Young SN (2007). "How to increase serotonin in the human brain without drugs". J Psychiatry Neurosci. 32 (6): 394–9. PMC 2077351. PMID 18043762. Grossman, Mary H.; Hart, Cheryle R. (2008). The Feel-Good Diet. New York: McGraw-Hill. Lk 64. ISBN 0-07-154849-1.{{cite book}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. Lk 187. ISBN 0-443-07145-4. de Wit R, Aapro M, Blower PR (2005). "Is there a pharmacological basis for differences in 5-HT3-receptor antagonist efficacy in refractory patients?". Cancer Chemother Pharmacol. 56 (3): 231–8. DOI:10.1007/s00280-005-1033-0. PMID 15838653.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Emin Ozbek jt, Genetic polymorphism in the serotonin transporter gene-linked polymorphic region and response to serotonin reuptake inhibitors in patients with premature ejaculation, Clinics 69. väljaanne, nr 11 São Paulo november 2014, http://dx.doi.org/10.6061/clinics/2014(11)01, veebiversioon (tarve 3.08.2015)(inglise keeles) Kravitz EA (1988). "Hormonal control of behavior: amines and the biasing of behavioral output in lobsters". Science. 241 (4874): 1775–81. DOI:10.1126/science.2902685. PMID 2902685. name="pmid8553075">Yeh SR, Fricke RA, Edwards DH (1996). "The effect of social experience on serotonergic modulation of the escape circuit of crayfish". Science. 271 (5247): 366–9. DOI:10.1126/science.271.5247.366. PMID 8553075.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Basky, Greg (2. mai 2000). "Suicide linked to serotonin gene". CMAJ. 162 (9): 1343. Audero, Enrica; Coppi, Elisabetta; Mlinar, Boris; Rossetti, Tiziana; Caprioli, Antonio; Al Banchaabouchi, Mumna; Corradetti, Renato; Gross, Cornelius (2008). "Sporadic Autonomic Dysregulation and Death Associated with Excessive Serotonin Autoinhibition". Science. 321 (5885): 130–133. DOI:10.1126/science.1157871. PMID 18599790.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Paterson DS, Trachtenberg FL, Thompson EG, Belliveau RA, Beggs AH, Darnall R, Chadwick AE, Krous HF, Kinney HC (2006). "Multiple serotonergic brainstem abnormalities in sudden infant death syndrome". JAMA. 296 (17): 2124–32. DOI:10.1001/jama.296.17.2124. PMID 17077377.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Frazer, A; and Hensler, J. G (1999). "Understanding the neuroanatomical organization of serotonergic cells in the brain provides insight into the functions of this neurotransmitter". Siegel, G. J. (toim). Basic Neurochemistry. Agranoff, Bernard W.; Fisher, Stephen K.; Albers, R. Wayne; Uhler, Michael D. (Sixth ed.). Lippincott Williams and Wilkins. ISBN 0-397-51820-X. In 1964, Dahlstrom and Fuxe (discussed in [2]), using the Falck-Hillarp technique of histofluorescence, observed that the majority of serotonergic soma are found in cell body groups, which previously had been designated as the raphe nuclei.{{cite book}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Walther DJ, Peter JU, Bashammakh S, Hörtnagl H, Voits M, Fink H, Bader M (2003). "Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform". Science. 299 (5603): 76. DOI:10.1126/science.1078197. PMID 12511643.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Titeler M, Lyon RA, Glennon RA (1988). "Radioligand binding evidence implicates the brain 5-HT2 receptor as a site of action for LSD and phenylisopropylamine hallucinogens". Psychopharmacology (Berl.) 94 (2): 213–6. PMID 3127847.][Nichols DE (2000). "Role of serotonergic neurons and 5-HT receptors in the action of hallucinogens". In Baumgarten HG, Gothert M. Serotoninergic Neurons and 5-HT Receptors in the CNS. Santa Clara, CA: Springer-Verlag TELOS. ISBN 3-540-66715-6.] Bernard Haber, Serotonin: Current Aspects of Neurochemistry and Function, lk 644, 1981, veebiversioon (vaadatud 28.01.2016)(inglise keeles) Yadav VK, Ryu JH, Suda N, Tanaka KF, Gingrich JA, Schütz G, Glorieux FH, Chiang CY, Zajac JD, Insogna KL, Mann JJ, Hen R, Ducy P, Karsenty G (2008). "Lrp5 controls bone formation by inhibiting serotonin synthesis in the duodenum". Cell. 135 (5): 825–37. DOI:10.1016/j.cell.2008.09.059. PMC 2614332. PMID 19041748.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Isbister, G. K.; Bowe, S. J.; Dawson, A.; Whyte, I. M. (2004). "Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in overdose". J. Toxicol. Clin. Toxicol. 42 (3): 277–85. DOI:10.1081/CLT-120037428. PMID 15362595.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM (2003). "The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity". QJM. 96 (9): 635–42. DOI:10.1093/qjmed/hcg109. PMID 12925718.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Johnson DJ, Sanderson H, Brain RA, Wilson CJ, Solomon KR (2007). "Toxicity and hazard of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants fluoxetine, fluvoxamine, and sertraline to algae". Ecotoxicol. Environ. Saf. 67 (1): 128–39. DOI:10.1016/j.ecoenv.2006.03.016. PMID 16753215.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) McGowan K, Kane A, Asarkof N, Wicks J, Guerina V, Kellum J, Baron S, Gintzler AR, Donowitz M (1983). "Entamoeba histolytica causes intestinal secretion: role of serotonin". Science. 221 (4612): 762–4. DOI:10.1126/science.6308760. PMID 6308760.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) McGowan K, Guerina V, Wicks J, Donowitz M (1985). "Secretory hormones of Entamoeba histolytica". Ciba Found. Symp. 112: 139–54. PMID 2861068.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Banu N, Zaidi KR, Mehdi G, Mansoor T (2005). "Neurohumoral alterations and their role in amoebiasis". Indian J. Clin Biochem. 20 (2): 142–5. DOI:10.1007/BF02867414.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Acharya DP, Sen MR, Sen PC (1989). "Effect of exogenous 5-hydroxytryptamine on pathogenicity of Entamoeba histolytica in experimental animals". Indian J. Exp. Biol. 27 (8): 718–20. PMID 2561282.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Negri L (2006). "[Vittorio Erspamer (1909–1999)]". Med Secoli (Italian). 18 (1): 97–113. PMID 17526278.{{cite journal}}: CS1 hooldus: tundmatu keel (link) Rapport MM, Green AA, Page IH (1948). "Serum vasoconstrictor, serotonin; isolation and characterization". J. Biol. Chem. 176 (3): 1243–51. PMID 18100415.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Feldberg W, Toh CC (1953). "Distribution of 5-hydroxytryptamine (serotonin, enteramine) in the wall of the digestive tract". J. Physiol. (Lond.). 119 (2–3): 352–62. PMC 1392800. PMID 13035756. Sissekanne PubChemis