Nanomeditsiin

Nanomeditsiin tähendab nanotehnoloogia kasutamist meditsiinis. See on kiiresti arenev valdkond, millel on ulatuslikud potentsiaalsed rakendusvõimalused vähi diagnoosimises ja ravis. Nanoosakesed (ka nanopartiklid) on osakesed diameetriga 1 kuni mitusada nanomeetrit, omades sarnast suurust bioloogiliste molekulidega ja struktuuridega, mistõttu saab nanoosakesi kasutada nii in vitro kui in vivo biomeditsiinilistes uuringutes. Siiani on nanomaterjalide integreerimine bioloogiaga kaasa toonud diagnostiliste seadmete, kontrastainete, analüütiliste vahendite, füsioteraapia rakenduste ja suunatud vähiravi arengu. Üks peamistest nanomeditsiini kasutusaladest on vähi diagnostika ja ravi. Kliinilises kasutuses olevate vähiravimite puuduseks on nende vähene selektiivsus ja sellest tingitud kõrvaltoimed normaalsetes kudedes . Tihti vaid vähene osa vereringesse administreeritud ravimist jõuab sihtrakkudeni, mistõttu on tihti tarvis manustatud ravimidoosi suurendada . See võib omakorda põhjustada kasvajarakkude ravimiresistentsust . Seetõttu on vähiuuringute üheks keskseks eesmärgiks vähirakke normaalsetest rakkudest eristavate ravimite väljatöötamine ning nanoosakesed pakuvad potentsiaalseid lahendusi nende probleemidele. Nanoosakeste mitmekesisus võimaldab nende laialdast kasutust. Nende omadused nagu nanosuurus, pinnaomadused, kuju, elastsus ja sihtimismodifikatsioonid määravad nende võimet sihtida sihtmärkorganit ja vabastada ravimit kontrollitud viisil. Need omadused määravad ka nanoosakeste omastamist kasvaja ja teiste organite poolt. Osakeste sünteesiks kasutatakse mitmesuguseid materjale nagu polümeere (nt polümeersed biolagunevad vesiikulid, dendrimeerid), inorgaanilisi materjale (nt metall-nanoosakesed), lipiide (nt liposoomid ja lipiidsed mitsellid) ja bioloogilisi materjale (nt albumiinsed nanoosakesed, viiruslikud nanoosakesed). Nanoosakeste unikaalsed omadused omandatakse sõltuvalt osakeste kompositsioonist, suurusest, kujust ja pinna modifikatsioonidest. Näiteks võimaldavad hüdrofoobse membraaniga nanoosakesed (nt polümeersed ja lipiidsed vesiikulid) halvasti vees lahustuvate molekulide kapseldamist ehk enkapsuleerimist, et vältida toksiliste lahustite nagu Cremophori õli kasutamist, mida manustatakse koos lahustumatu ravimi paklitakseeli lahustamiseks . Nano-kapseldatud terapeutilised toimeained on kaitstud vereringes esinevate ensüümide eest pikendades seega nende tsirkuleerimisaega veres . Peale selle viib selline ravimikaitse selle parema stabiilsuse ja vähenenud mittespetsiifilise interaktsioonini teiste molekulidega (nt ensüümid ja teised proteolüütilised molekulid), immuunrakkudega ja tervete rakkudega, vältides seeläbi kõrvaltoimeid, mis on tagajärjeks tavalise kemoteraapia kasutamisel . Lisaks, et parandada nanoosakeste biojaotuvust, bioühilduvust ja farmakokineetilisi omadusi, funktsionaliseeritakse neid fagotsüteerivaid rakke vältivate molekulidega. Üheks levinumaks meetodiks on polüetüleenglükooli (PEG) rühmade lisamine ehk pegüleerimine . Samuti saab nanoosakesi konstrueerida samaaegseks ravimite ja skriinimis-molekulide kandmiseks ja funktsionaliseerimiseks afiinsusliganditega (nt vähkipenetreerivad peptiidid, antikehad), et sihtida konkreetseid kohti organismis. Sellised multifunktsionaalsed nanoosakesed võimaldavad vähiravi ning kasvaja progresseerumise jälgimist . Nanoosakesed suudavad ära kasutada kasvaja veresoonte iseärasusi, et suurendada vähivastaste ravimite akumuleerumist tuumoris. Nanopartikleid saab kasutada vähi sihtimisel passiivse kogunemise kaudu, mis on võimalik tänu osakeste pikema tsirkuleerimisajale veres. Passiivne vähiravimite transport põhineb funktsionaalsetel erinevustel normaalsete ja maliigsete kudede vere- ja lümfisoonte vahel. Vähiveresooned sarnanevad arenevates elundites kujunevate ehk angiogeneetiliste veresoontega, olles samas täiskasvanud organismi normaalsetest veresoontest ebakorrapärasema läbimõõdu ja hargnevusega ning suurema läbilaskvusega. Vähiveresoonte lekkivuse põhjuseks on nende mittetäielik kaetus endoteelirakkudega..Vähenenud lümfivool soliidtuumorites võimaldab nanoosakestel jääda kasvajasse pikemaks ajaks ja avaldada vähivastast toimet. Sellist efekti nimetatakse kasvaja suurenenud läbilaskvus ja makromolekulide kinnipidamisvõime ehk EPR efektiks (enhanced permeability and retention effect). Siiski on oluline arvestada, et mitte kõik kasvaja veresooned ei ole läbilaskvad ja see omadus võib samas kasvajas varieeruda . Selleks, et suurendada ravimenkapsuleeritud nanoosakeste akumuleerimist sihtkoes, võib nanoosakeste pinda modifitseerida ning funktsionaliseerida erinevate afiinsusliganditega nagu antikehad, aptameerid, karbohüdraadid ja vähkipenetreerivad peptiidid. Üheks peamiseks kasvajaspetsiifiliste afiinsusligandide probleemiks on nende vähene kasvajakoe penetreerimisvõime, mistõttu ei jõua transporditavad ravimid veresoontest kaugemal asuvate kasvajarakkudeni. Hiljuti faagi displei meetodil iseloomustatud vähikude penetreerivad peptiidid seonduvad ligipääsetavatele biomarkeritele kasvajarakkudel ja kasvaja endoteelirakkudel ning suudavad tungida sügavale ekstravaskulaarsesse kasvajakoesse. Afiinsusliganditega suunatud nanopartikleid saab spetsiifiliselt disainida vabastamaks vähivastaseid ravimeid spetsiifiliselt suunatud koes, et saavutada suuremat terapeutilist efekti ning vähendada kõrvaltoimeid. Samuti on võimalik osakeste funktsionaliseerimine kontrast-molekulidega, mis võimaldavad parandada haiguse varajast diagnostikat muutes ravim-enkapsuleeritud afiinsus-suunatud nanoosakesi teranostiliseks nanoplatvormiks (ingl k theranostic; therapy and diagnostic). Igal tervel koel on ainulaadne rakupinnamolekulide kogum, mis on süsteemselt kättesaadavad. Vähi korral on see pinnamolekulide kogum erinev üle-ekspresseerides vähi-spetsiifilisi molekule vähirakkudes ja tuumoriga seotud veresoonte endoteelirakkudes. Nende kasvaja-spetsiifiliste markerite sihtimine afiinsusliganditega on varase vähi avastamise ja diagnostika kontekstis väga oluline. Peale selle võivad spetsiifiliste markerite suhtes kõrge selektiivsusega molekulid pahaloomulisi kudesid eristada tervetest. Seega on aktiivselt suunatud vähiravi tulemuseks süsteemselt manustatud ravimi selektiivne akumulatsioon vähikoes ja sellest tulenevalt raviefektiivsuse parandamine ja/või kõrvalnähtude vähendamine. Esimesed turule jõudnud terapeutilised nanoosakesed olid DOXIL® (doksorubitsiiniga laetud liposoomid, aastal 1995), mis olid heaks kiidetud Kaposi sarkoomi raviks ning ravi näitas vähem kardiotoksilisust võrreldes vaba doksorubitsiiniga. Teine kliiniliselt heakskiidetud nanoravim oli ABRAXANE® (albumiinipõhine paklitakseeli nanoosakesed, aastal 2005). See nanoravim töötati välja metastaatilise rinna-, pankrease- ja kopsuvähi raviks. ABRAXANE® eeliseks on see, et seda manustatakse vesilahuses ilma tsütotoksilise Cremophori lahustita. Lisaks lipiidide ja albumiini baasil nanopartiklitele on kliiniliselt heaks kiidetud ka anorgaanilised ravimiga täidetud polümeersed nanoosakesed (nt polümersoomid) ja mitsellid. Siiski on hetkel kliiniliselt aktsepteeritud nanoravimid suunamisligandideta ehk suunamata, mistõttu on vähivastase ravimi suunatud transportimine ning akumuleerimine sihtelundis väga paljutõotav uuringute suund. Afiinsus-suunatud nanoravimitel on suur potentsiaal saada vähiravimite toimet võimendavaks ja kõrvalnähte vähendavaks universaalseks nanoplatvormiks, mis võib leida rakendusi senisest paremate vähktõve diagnostika ja ravimeetodite väljatöötamises. Wicki, A., Witzigmann, D., Balasubramanian, V. & Huwyler, J. (2015). Nanomedicine in cancer therapy: Challenges, opportunities, and clinical applications. Journal of Controlled Release 200: 138–157. Love, R.R., Leventhal, H., Easterling, D. V. & Nerenz, D.R. (1989). Side effects and emotional distress during cancer chemotherapy. Cancer 63: 604–612. Senapati, S., Mahanta, A.K., Kumar, S. & Maiti, P. (2018). Controlled drug delivery vehicles for cancer treatment and their performance. Signal Transduction and Targeted Therapy 3: 7–25. Leroux, J.C., Allémann, E., De Jaeghere, F., Duelker, E. & Gurny, R. (1996). Biodegradable nanoparticles - From sustained release formulations to improved site specific drug delivery. Journal of Controlled Release 30: 339–350. Zahreddine, H. & Borden, K.L.B. (2013). Mechanisms and insights into drug resistance in cancer. Frontiers in Pharmacology 28. Albanese, A., Tang, P.S. & Chan, W.C.W. (2012). The Effect of Nanoparticle Size, Shape, and Surface Chemistry on Biological Systems. Annual Review of Biomedical Engineering 14: 1–16. Weiss, R.B., Donehower, R.C., Wiernik, P.H., … Leyland-Jones, B. (1990). Hypersensitivity reactions from taxol. Journal of Clinical Oncology 8: 1263–1268. Gelderblom, H., Verweij, J., Nooter, K. & Sparreboom, A. (2001). Cremophor EL: The drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation. European Journal of Cancer 37: 1590–1598. Ge, H., Hu, Y., Jiang, X., Cheng, D., Yuan, Y., Bi, H. & Yang, C. (2002). Preparation, characterization, and drug release behaviors of drug nimodipine-loaded poly(ε-caprolactone)-poly(ethylene oxide)-poly(ε-caprolactone) amphiphilic triblock copolymer micelles. Journal of Pharmaceutical Sciences 91: 1463–1473. Hekmatara, T., Kreuter, J., Gelperina, S., Vogel, V. & Yang, S.-R. (2009). Encapsulation of Water-Insoluble Drugs in Poly(butyl cyanoacrylate) Nanoparticles. Journal of Nanoscience and Nanotechnology 9: 5091–5098. Mann, A.P., Scodeller, P., Hussain, S., … Ruoslahti, E. (2016). A peptide for targeted, systemic delivery of imaging and therapeutic compounds into acute brain injuries. Nature Communications 7: 1–11. Banerjee, D. & Sengupta, S. (2011). Nanoparticles in cancer chemotherapy. Progress in Molecular Biology and Translational Science 104: 489–507. Anajafi, T. & Mallik, S. (2015). Polymersome-based drug-delivery strategies for cancer therapeutics. Therapeutic Delivery 6: 521–534. Lammers, T., Aime, S., Hennink, W.E., Storm, G. & Kiessling, F. (2011). Theranostic nanomedicine. Accounts of Chemical Research 44: 1029–1038. Zavaleta, C., Ho, D. & Chung, E.J. (2018). Theranostic Nanoparticles for Tracking and Monitoring Disease State. SLAS Technology 23: 281–293. Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 2005; 307: 58–62. Ariffin A. Releasing Pressure in tumors: what do we know so far and where do we go from here? A review. Cancer Res 2014; 74: 2655–62. Maeda, H. & Matsumura, Y. (1986). A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent SMANCS. Cancer Research 46: 6387–6392. Prabhakar, U., Maeda, H., K. Jain, R., … Blakey, D.C. (2013). Challenges and key considerations of the enhanced permeability and retention effect for nanomedicine drug delivery in oncology. Cancer Research 79: 2412–2417. Hansen, A.E., Petersen, A.L., Henriksen, J.R., … Andresen, T.L. (2015). Positron Emission Tomography Based Elucidation of the Enhanced Permeability and Retention Effect in Dogs with Cancer Using Copper-64 Liposomes. ACS Nano 9: 6985–6998. Danhier, F. (2016). To exploit the tumor microenvironment: Since the EPR effect fails in the clinic, what is the future of nanomedicine? Journal of Controlled Release 244: 108–121. Wilhelm, S., Tavares, A.J., Dai, Q., Ohta, S., Audet, J., Dvorak, H.F. & Chan, W.C.W. (2016). Analysis of nanoparticle delivery to tumours. Nature Reviews Materials 1: 1–12. Lin, J.J., Ghoroghchian, P.P., Zhang, Y. & Hammer, D.A. (2006). Adhesion of antibody-functionalized polymersomes. Langmuir 22: 3975–3979. Takahashi, M. (2018). Aptamers targeting cell surface proteins. Biochimie 145: 63–72. Kang, B., Okwieka, P., Schöttler, S., … Wurm, F.R. (2015). Carbohydrate-Based Nanocarriers Exhibiting Specific Cell Targeting with Minimum Influence from the Protein Corona. Angewandte Chemie - International Edition 54: 7436–7440. Teesalu, T., Sugahara, K.N., Kotamraju, V.R. & Ruoslahti, E. (2009). C-end rule peptides mediate neuropilin-1-dependent cell, vascular, and tissue penetration. Proceedings of the National Academy of Sciences 106: 16157–16162. Teesalu, T., Sugahara, K.N. & Ruoslahti, E. (2013). Tumor-penetrating peptides. Frontiers in Oncology 3: 216. Wang, C.F., Mäkilä, E.M., Kaasalainen, M.H., Liu, D., Sarparanta, M.P., Airaksinen, A.J., Salonen, J.J., Hirvonen, J.T. & Santos, H.A. (2014). Copper-free azide-alkyne cycloaddition of targeting peptides to porous silicon nanoparticles for intracellular drug uptake. Biomaterials 35: 1257–1266. Pasqualini, R. & Ruoslahti, E. (1996). Organ targeting in vivo using phage display peptide libraries. Nature 380: 364–366. Teesalu, T., Sugahara, K.N. & Ruoslahti, E. (2012). Mapping of vascular ZIP codes by phage display. Methods in Enzymology 503: 35–56. Ruoslahti, E., Bhatia, S. N., & Sailor, M. J. (2010). Targeting of drugs and nanoparticles to tumors. The Journal of cell biology, 188(6), 759–768. Pawar, P. V., Gohil, S. V., Jain, J.P. & Kumar, N. (2013). Functionalized polymersomes for biomedical applications. Polymer Chemistry 4: 3160–3176. Su, Y.-L. & Hu, S.-H. (2018). Functional Nanoparticles for Tumor Penetration of Therapeutics. Pharmaceutics 10: 1–21. Kunjachan S, Ehling J, Storm G, Kiessling F, Lammers T. (2015). Noninvasive imaging of nanomedicines and nanotheranostics: principles, progress, and prospects. Chem Rev. 115:10907–37. Ruoslahti, E. (2002). Specialization of tumour vasculature. Nature Reviews Cancer 2: 83–90. Ruoslahti, E. (2004). Vascular zip codes in angiogenesis and metastasis. Biochemical Society Transactions 32: 397–402. Uhlen, M., Zhang, C., Lee, S., … Ponten, F. (2017). A pathology atlas of the human cancer transcriptome. Science 357: 1–11. Gabizon, A., Catane, R., Uziely, B., Kaufman, B., Safra, T., Cohen, R., Martin, F., Huang, A. & Barenholz, Y. (1994). Prolonged Circulation Time and Enhanced Accumulation in Malignant Exudates of Doxorubicin Encapsulated in Polyethylene-glycol Coated Liposomes. Cancer Research 54: 987–992. Micha, J.P., Goldstein, B.H., Birk, C.L., Rettenmaier, M.A. & Brown, J. V. (2006). Abraxane in the treatment of ovarian cancer: The absence of hypersensitivity reactions. Gynecologic Oncology 100: 437–438. Gradishar, W.J., Tjulandin, S., Davidson, N., Shaw, H., Desai, N., Bhar, P., Hawkins, M. & O’Shaughnessy, J. (2005). Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. Journal of Clinical Oncology 23: 7794–7803. Simón-Gracia, L., Hunt, H., Scodeller, P.D., Gaitzsch, J., Braun, G.B., Willmore, A.-M.A., Ruoslahti, E., Battaglia, G. & Teesalu, T. (2016). Paclitaxel-Loaded Polymersomes for Enhanced Intraperitoneal Chemotherapy. Molecular Cancer Therapeutics 15: 670–679. Simón-Gracia, L., Hunt, H., Scodeller, P.D., Gaitzsch, J., Kotamraju, V.R., … Teesalu, T. (2016). iRGD peptide conjugation potentiates intraperitoneal tumor delivery of paclitaxel with polymersomes. Biomaterials 104: 247–257. Simón-Gracia, L., Scodeller, P.D., Fuentes, S.S., … Teesalu, T. (2018)b. Application of polymersomes engineered to target p32 protein for detection of small breast tumors in mice. Oncotarget 9: 18682–18697. Shi, J., Kantoff, P.W., Wooster, R. & Farokhzad, O.C. (2017). Cancer nanomedicine: Progress, challenges and opportunities. Nature Reviews Cancer 17: 20–37.