Oraalne tolerants

Oraalne tolerants on immunoloogiline protsess, kus organismi tavapärane immunoloogiline reaktsioon surutakse alla, kui tegu on suukaudselt manustatud antigeenidega, nagu toidus sisalduvad valgud ja kahjutud bakteriaalsed antigeenid. Oraalne tolerants on perifeerne tolerants. Perifeerne tolerants on immunoloogiline tolerants, mille mehhanismid leiavad aset väljaspool primaarseid lümfikudesid. Perifeerse tolerantsi funktsiooniks on ennetada lümfotsüütide initsieeritud potentsiaalselt ohtlikku immuunset vastust organismi enda kudede või muidu kahjutute substantside vastu, nagu toit või kommensiaalsed organismid . Oraalne tolerants on indutseeritud suukaudselt manustatud ainetele, mis seejärel liiguvad soolestiku limaskestale ja soolestiku limaskestaga seotud lümfikoele. Oraalne tolerants töötab ilmselt samal perifeerse tolerantsi põhimõttel, mis välistab põletikulist reaktsiooni bakteriaalsetele antigeenidele mikrobioomis, sest mõlemal juhul on tegu soole limaskesta-seoselise lümfikoega. Oraalselt indutseeritud immunoloogiline mittereageerimine on süsteemne ja võib teatud juhtudel alandada organismi ülitundlikkust. Andmed 1829. aastast näitavad, et Ameerika indiaanlased taandasid ülitundikkust roniva mürgipuu (Toxicodendron radicans) vastu, manustades mürgise taime kaasliigi Rhus lehti. Tänapäeva katsetused pole selgust toonud, kui kasutatakse oraalse tolerantsi mehhanisme, et leevendada ülitundlikkuse reaktsioone ja autoimmuunhaigusi (nt reumatoidartriiti). Niisugune immunoloogiline funktsioon on määrava tähtsusega, kuna organism on konstantselt eksponeeritud eksogeensetele antigeenidele, mis on organismile kasulikud või kahjutud. Allergilisi reaktsioone ja ülitundlikkust peetakse traditsiooniliselt organismi ekslikku või üleliigset reageerimist immuunsüsteemi poolt. Seda võib põhjustada halvasti funktsioneeriv või alaarenenud perifeerne tolerantsus. Normaalsetes tingimustes T-rakud, Tr1- ja Th3-rakud limaskesta pinnal suruvad maha tüüp II CD4 abistaja rakud (Th-rakud), nuumrakud ja eosinofiilid, mis vahendavad allergilist vastust. T-rakkude puudulikkus või nende lokaliseerimine limaskestale on täheldatud astma ja atoopilise dermatiidiga seoses olevat . Ülitundlikkus-reaktsioone on püütud vähendada oraalse tolerantsi teraapiaga. Korduv allergeeni eksponeerimine väikestes, kuid aegamisi suurenevates kogustes, subkutaanselt või sublinguaalselt on näidanud häid tulemusi allergilise ninapõletiku (riniidi) korral. Sama on täheldatud antibiootikumide vastu tekkiva allergia korral lastel. Sellisel juhul eksponeeritakse oraalsel teel antibiootikume, kus hapteenid (molekul, mis seondudes kandjavalguga võib muutuda allergeeniks) tekitavad allergilisi reaktsioone. Lisaks on oraalse tolerantsi teraapiat testitud inimese autoimmuunhaigustel, nagu hulgiskleroos, artriit (liigesepõletik), uveiit (silma soonkesta põletik), diabeet ja mitmed allergiad. Positiivseid tulemusi on täheldatud teise faasi katsealustes ja uutes katsealustes artriidi korral. MS-i ja diabeedi korral pole tulemused veel selged. Lisaks oraalsele tolerantsi teraapiale kasutatakse ka nasaalset tolerantsi teraapiat. Limaskestaga seotud tolerantsi mehhanismid on lootustandvad autoimmuunsete ja põletikuliste haiguste raviviisid, sest need pole organismile mürgiseid, neid on lihtne läbi viia ja olemas on antigeenispetsiifilised mehhanismid. Antigeeni doos, tekkivad immunoloogilised markerid (hindamaks immunoloogilist efekti), teekond (nasaalne või oraalne), kasutatavad preparaadid ja mukoossed adjuvandid (abiained), kombinatsioon teraapiast ning varajasest teraapiast on olulised punktid eduka oraalse tolerantsi teraapia rakendamiseks. Aktiivne supressioon Klonaalne anergia Klonaalne deletsioon Oraalne tolerants on initsieeritud eksogeense antigeeni suukaudsel manustamisel. Antigeeni doos on primaarne faktor, mis määrab indutseeritud tolerantsi mehhanismi. Aktiivne supressioon käivitatakse madalatel antigeeni doosidel. Klonaalne anergia ja klonaalne deletsioon aga kõrgematel antigeeni annustel. Siiski üks mehhanism ei välista teist ning võib esineda kombinatsioone mitmest mehhanismist korraga. Mehhanism aktiveeritakse madalatel antigeeni doosidel regulatoorsete T-rakkude vahendusel. Suu kaudu manustatud antigeenide spetsiifilised regulatoorsed T-rakud migreeruvad soolestikust lümfiorganitesse ja üldisesse tsirkulatoorsesse süsteemi. T-rakud on stimuleeritud eritama supresseerivaid tsütokiine (TGF-b, IL-4, IL-10), puutudes kokku ja ära tundes samad või sarnased antigeenid märklaud-koes (haigustekitaja). Supressiivse toimega tsütokiinid omakorda suruvad alla aktiveeritud põletikuga seotud Th1 rakud. Supressiivsed tsütokiinid ei ole antigeenispetsiifilised, kuid tsütokiinide sekretsiooni vahendavad T-rakud sõltuvad spetsiifilistest antigeeni peptiididest. Aktiivne supressioon on põhiline oraalse tolerantsi mehhanism autoimmuunsete haiguste ravil, kus märklaud-antigeen ei ole teada. Klonaalse anergia korral indutseerivad reageerimatust Th1-raku funktsioonides kõrged antigeeni doosid. Rakud on võimetud reageerima spetsiifilisele antigeenile T-raku retseptori (TcR) ja MHC-ga peptiidi kontekstis. Rakkude anergiast võib üle saada kõrgetel tsütokiinide kontsentratsioonidel, mis toodaksid sellisel juhul sekundaarseid stimuleerivaid signaale nagu IL-2. Anergia tähendab seega, et Th1 rakud on nii-öelda välja lülitatud. Klonaalse anergia mehhanism võib leevendada põletikulisi autoimmuunseid haigusi, kui oraalse antigeeni doos on piisav, et anergiseerida Th1-rakke. Klonaalsel deletsioonil elimineeritakse antigeenile reageerivaid rakke. Leiab aset Peyeri naastudes ja tüümuses. Mehhanismi käivitamiseks on vaja suurt antigeenide kogust. Vastusena oraalsele antigeenile surmatakse nii Th1-rakke kui ka regulatoorseid T-rakke. ``Goblet cells``. www.wikipedia.org. Kasutatud 29.10.2017. Inglise. ``Peripheral tolerance``. www.nature.com. Kasutatud 29.10.2017. Inglise. Jump, RL; Levine AD (Jul 2004). "Mechanisms of Natural Tolerance in the Intestine - Implications for Inflammatory Bowel Disease". Inflamm Bowel Dis. 10 (4): 462–478. Wiener, HL (2000). "Oral tolerance, an active immunologic process mediated by multiple mechanisms". J Clin Invest. 106 (8): 935–937 Soyer, OU; Akdis M; Ring J; Behrendt H; Crameri R; Lauener R; Akdis CA (2012). "Mechanisms of peripheral tolerance to allergens". Allergy. 68 (2): 161–170. Cernadas, JR (Feb 2013). "Desensitization to antibiotics in children". Pediatr Allergy Immunol. 24 (1): 3–9. Weiner, HL et al (2006) ``Oral tolerance: therapeutic implications of autoimmune disease`` Clin Dev Immunol. 13(2-4): 143-157. ``Overview of oral tolerance therapy``. www.autoimmuneinc.com. Kasutatud 29.10.2017. Inglise.