Mangaani sisaldav superoksiidi dismutaas

Mangaani sisaldav superoksiidi dismutaas (MnSOD), ka mitokondriaalne superoksiidi dismutaas ja superoksiidi dismutaas 2 (SOD2), on ensüüm, mida leidub peamiselt mitokondrites. MnSOD eesmärgiks on muuta elektronide transpordi ahela kõrvalsaadusena tekkinud ülireaktiivsed hapniku radikaalid kahjutuks. Superoksiidi O2 mürgisuse teooria põhjal on see molekul ohtlik temast tekkivate superoksiidsete vabade radikaalide tõttu. Vabad ehk seondumata hapniku radikaalid tekivad ultraviolettkiirguse mõjul, mida esineb ka päikesekiirguses, või rakusisese ainevahetuse käigus. Vabadel radikaalidel on üks või rohkem paardumata elektroni, mis on aatomi või molekuli orbitaalil üksinda. Need radikaalid on väga labiilsed ja reageerivad esimese kõrvaloleva molekuli või ühendiga. Näiteks inimese kehas tekib 1–3% sissehingatavast hapnikust •O2-radikaal. See teeb aastas kokku ligi 2 kg •O2-radikaali. Vabad hapniku radikaalid põhjustavad organismides DNA, lipiidide, valkude ja teiste biomolekulide kahjustusi, mis mõjutavad tervist. Ohtlikeks peetakse ka hapniku mitteradikaale ehk reagente, mis võivad kergelt muutuda radikaalideks (näiteks vesinikperoksiid H2O2). Kokkuvõtvalt võib vabu hapniku radikaale ning mitteradikaale nimetada hapnikku sisaldavateks aktiivseteks osakesteks ehk ROS-ideks (reactive oxycen species). Rakus tekitavad hapniku radikaale peamiselt elektronide transpordi ahela kompleksid I ja III. Vabanevad radikaalid reageerivad enda ümber olevate molekulidega, mõjutades erinevaid metaboolseid protsesse, nagu ATP või heemi sünteesi, tsitraadi- ehk TCA-tsüklit, mitokondriaalse DNA stabiilsust, FeS klastri sünteesi, raku lipiidide terviklikkust, põletikuliste tsütokiinide tootmist ja rasvhapete beetaoksüdatsiooni. Need kahjustused põhjustavad vananemist, veresoonkonnahaigusi, immuunsüsteemi väärtalitlust, neuroloogilisi häireid, metaboolset korrapäratust ning äärmuslikult ka vähki. Kuna MnSOD on organismides peamiseks hapniku radikaalide tekke ennetajaks, on selle ekspressioon määrav haiguste tekkel. MnSOD on üks tüüp superoksiidi dismutaasidest (SOD). Üldistatult on kolm SOD-de tüüpi: Vaske (Cu) ja tsinki (Zn) sisaldava aktiivtsentriga SOD-d (Cu-, Zn-SOD). Nende ensüümide struktuur põhineb beetasändvitš-voltumisel. Niklit sisaldav SOD. Esineb peamiselt aktino- ja tsüanobakterites ning koosneb neljaheeliksilistest aminohappeahelate kimpudest, kus igas alaühikus on üks nikli (Ni) ioon. Mangaani (Mn) või rauda (Fe) sisaldavad SOD-d. Mõlemal juhul on N-terminuses alfalehed ja C-terminuses alfa- ja beetalehtede segu. Subühikute tsentrites asub metall, MnSOD-s mangaani ja FeSOD-s raua ioonid. MnSOD on homotetrameer ehk koosneb neljast täpselt ühesugusest alaühikust. Ühe alaühiku suurus on 22 000 daltonit (Da) ehk 3,653166 x10–20 grammi. Alaühiku aminohappeline pikkus on liigiti erinev, kuid jääb umbes 220–230 aminohappe vahele. Alaühikute struktuurid pole liigiti väga erinevad, esinevad üksikud asendused ja lüngad. Igas alaühikus on üks mangaaniioon, mille abil toimub katalüütiline redoksreaktsioon. Mangaanil on tähtis roll radikaali kahjutuks tegemisel, kuid ilma selle ümber oleva 220 aminohappeta see ei toimi. Ümbritsevatest aminohapetest moodustuvad alaühikud ja need omakorda moodustavad monotetrameeri, tagades kompleksi bioaktiivsuse. MnSOD aktiivtsentri algolekus on see struktuurselt kolmnurkne bipüramiid, milles on kaks histidiini lämmastikuühendit (His-N) ja karboksüülrühma hapnikud, mis asuvad alaühiku kesktasandil. Karboksüülrühm asub His-N ja reageeriva radikaali suhtes aksiaalselt. Mangaani redutseerudes väheneb aminohapete ja solvendi pKa, võimaldades prootoni ülekannet. Dismuteerudes ehk redutseerunud ja oksüdeerunud olekute vahel kõikudes muudab mangaan kaks superoksiidi aniooni hapnikuks ja vesinikperoksiidiks. Kui ensüüm reageeriks korraga ainult ühe radikaaliga, siis tekiks hüdroksüülradikaal •OH, mis mõjub ümbritsevatele makromolekulidele toksiliselt. MnSOD-l on väga tähtis roll mitokondriaalse DNA kaitses, kuna ta teeb kahjutuks reaktiivsed hapniku radikaalid, mis muidu võiksid reageerida lähedalasuvate makromolekulidega, nagu näiteks DNA-ga. Neurodegeneratiivsed haigused, nagu näiteks dementsus ning Alzheimeri tõbi, võivad olla seotud mitokondriaalsete kahjustustega. On leitud, et MnSOD hulk on Alzheimeri tõve põdevatel patsientidel tunduvalt suurem kui tervetel inimestel. Ensüümi suurenenud kogust peetakse organismi kaitsemehhanismiks reaktiivsete hapniku radikaalide vastu. Mitokondriaalne oksüdatiivne stress soodustab epilepsiahoogude teket ning 2012. aastal avaldatud uurimuses leiti, et MnSOD kogus organismis mõjutab epilepsiahoogude sagedust ning kestust. Epilepsiat põdevatele laborirottidele anti erinev kogus MnSOD-d. Need, kes ei saanud seda üldse, kannatasid tugevate hoogude käes. Need, kes said MnSOD-d, kannatasid tunduvalt kergemate hoogude all. Mida rohkem MnSOD-d manustati, seda vähem hooge tekkis. Pärast operatsiooni või vigastust vabaneb kahjustatud veresoonte seintes suur hulk superoksiidi radikaale. MnSOD vähendab veresoontes vigastuse tagajärjel tekkivaid proliferatiivseid kahjustusi. J. W. Whittaker. 2010. Metal uptake by manganese superoxide dismutase. Biochem. Biophys. Acta.Februarry:1804(2):298 B. Halliwell. 1996. Antioxidants in human health and disease. Annu. Rev. Nutr. 16: 33-50. "Sõnastik". Eesti Biokeemia Selts. Vaadatud 26.01.2020. A. K. Holly, V. Bakthavatehalu, J. M. Velez-Roman ja D. K. St Clair. 2011. Manganese superoxide dismutase: guardian of the powerhouse. Int. J. Mol. Sci. 12: 7114-7162. V. Bakthavatchalu, S. Dey, Y. Xu et al. 2012. Manganese superoxide dismutase is a mitochondrial fidelity protein that protects Poly against UV-induces inactivation. Oncogene. 31 (17): 22129-2139. C. A. Ramilo, V. Leveque, Y. Guan, J. R. Lepock, J. A. Trainer, H. S. Nick ja D. N. Silverman. 1999. Interrupting the active site of human manganese superoxide dismutase. JBC 274.39.27711 V. J. P. Leveque, M. E. Stroupe, J. R. Lepock, D. E. Cabelli, J. A. Tainer jt. 2000. Multiple Replacements on glutamine 143 in human manganese superoxide dismutase: effects on structure, stability, and catalysis. Biochemistry, 39:7131-7137. Azadmanesh, Jahaun; Borgstahl, Gloria E. O. "A Review of the Catalytic Mechanism of Human Manganese Superoxide Dismutase". Antioxidants. 7 (2). E. Kilic, A. Var, H. Mavioglu et al. 2012. Circulating manganese superoxide dismutase (MnSOD, SOD2) levels and its Ala16Val polymosphism in patients with alzheimer´s disease. Turkish Journal of Genetics. 15 (1) 1-6 L. P. Liang, S. Waldbaum, S. Rowlet et al. 2012. Mitochondrial oxidative stress and epilepsy in SOD2 edficient mice: Attenuation by lipophilic metalloporphyrin. Neurobiology of disease. 45 (3): 1068-1076. J. N. Wang, N. Shi and S. Y. Chen. 2012. Manganese superoxide dismutase inhibits neointima formation through attenuation of migration and proliferation of vascular smooth muscle cells. Free radical biology and medicine. 52 (1): 173-181.