Antikeha ja ravimi konjugaat

Antikeha ja ravimi konjugaat (ka antikeha-ravimi konjugaat, erialases kirjanduses tähistatakse sageli lühendiga ADC) on onkoteraapias kasutatav ravimite liik, mis koosnevad monoklonaalsest antikehast ja rakusurma esilekutsuvast või rakujagunemist piiravast kemoterapeutilisest toimeainest (tsütostaatikumist), mis on omavahel ühendatud siduva lüli ehk linkeriga. ADC koosseisu kuuluv monoklonaalne antikeha seostub selektiivselt vähirakkude pinnal leiduvate retseptoritega, millele järgneb ADC molekuli sisseminek rakku ja rakusisene lagunemine koos tsütostaatikumi vabastamisega vähiraku sees. Selline toimemehhanism tagab ravi suuremat suunatust, võrreldes keemiaraviga (kuna ravim ei pääse vaikimisi kõikidesse keharakkudesse). Linker ühendatakse väikese molekulmassiga tsütostaatikumi külge nii, et ravim ei saaks koos linkeriga bioloogilist toimet avaldada. Teiselt poolt ühendatakse linker suure molekulmassiga valgulise antikehaga, kasutades ära valgu tsüsteiinijääkide või lüsiinijääkide külgahelates paiknevaid nukleofiilseid funktsionaalrühmi. Seega võib iga antikeha molekul olla ühendatud mitme tsütostaatikumi molekuliga (tüüpiliste terapeutilises kasutuses olevate ADC-de puhul on tsütostaatikumi ja antikeha moolide suhe ligi 3,5). Rakkude sees linker laguneb kas endosoomide madala pH, tsütosoolis sisalduva glutatiooni või valke lagundava proteasoomi aktiivsuse tõttu. Eestis hetkel aktiivselt kliinilises kasutuses olevad ADC-d põhinevad antikehal türosiinkinaasi HER2 vastu (trastuzumab), nt trastuzumab-emtansiin või trastuzumab-derukstekaan. 2023. aasta oktoobri lõpu seisuga on USA Toidu- ja Ravimiamet kiitnud aga heaks kokku 13 ADC-d, mille koostisse kuuluvad antikehad on enamasti suunatud nn CD-molekulide ehk diferentseerumise klastri valkude vastu (nt CD19, CD22, CD30, CD33, CD79), aga ka trofoblastide pinna antigeeni 2 (TROP2), nektiin-4 või folaadi retseptori tüüp α vastu. Tsütostaatikumina kasutatakse nii DNA vigastuste paranduse eest vastutavate ensüümide (näiteks topoisomeraas-I) inhibiitoreid kui mikrotuubulite polümerisatsiooni inhibiitoreid. Teesalu, Kaupo; Utt, Meeme (2013). "3.1. TERAPEUTILISTE ANTIKEHADE TÜÜBID". TÜ Bio-ja siirdemeditsiini instituudi immunoloogia õppetool. Originaali arhiivikoopia seisuga 13.11.2023. Vaadatud 13.11.2023. Adamson, Aidi; Jaal, Jana; Jõgi, Kaidi; Pisarev, Heti; Kiivet, Raul-Allan (2016). "HER2-positiivsete rinnakasvajate kemoteraapia kliiniline tõenduspõhisus ja kulutõhusus". Tartu Ülikooli peremeditsiini ja rahvatervishoiu instituut. Vaadatud 13.11.2023. Su, Zheng; Xiao, Dian; Xie, Fei; Liu, Lianqi; Wang, Yanming; Fan, Shiyong; Zhou, Xinbo; Li, Song (1. detsember 2021). "Antibody–drug conjugates: Recent advances in linker chemistry". Acta Pharmaceutica Sinica B. 11 (12): 3889–3907. DOI:10.1016/j.apsb.2021.03.042. ISSN 2211-3835. Baah, Stephanie; Laws, Mark; Rahman, Khondaker Miraz (15. mai 2021). "Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review". Molecules (Basel, Switzerland). 26 (10): 2943. DOI:10.3390/molecules26102943. ISSN 1420-3049. PMC 8156828. PMID 34063364. Tang, Yubo; Tang, Feng; Yang, Yang; Zhao, Lei; Zhou, Hu; Dong, Jinhua; Huang, Wei (10. august 2017). "Real-Time Analysis on Drug-Antibody Ratio of Antibody-Drug Conjugates for Synthesis, Process Optimization, and Quality Control". Scientific Reports (inglise). 7 (1): 7763. DOI:10.1038/s41598-017-08151-2. ISSN 2045-2322. X, Sun; Jf, Ponte; Nc, Yoder; R, Laleau; J, Coccia; L, Lanieri; Q, Qiu; R, Wu; E, Hong; M, Bogalhas; L, Wang; L, Dong; Y, Setiady; Ek, Maloney; O, Ab (17. mai 2017). "Effects of Drug-Antibody Ratio on Pharmacokinetics, Biodistribution, Efficacy, and Tolerability of Antibody-Maytansinoid Conjugates". Bioconjugate chemistry (inglise). 28 (5). DOI:10.1021/acs.bioconjchem.7b00062. ISSN 1520-4812. PMID 28388844. "Processes for Constructing Homogeneous Antibody Drug Conjugates". Organic Process Research & Development (Ameerika inglise). 20 (5): 852–866. 1. jaanuar 2016. DOI:10.1021/acs.oprd.6b00067. ISSN 1083-6160. Roche (2021). "Kadcyla® (trastuzumabemtansiin)" (PDF). ravimiregister.ee. Vaadatud 13.11.2023. Euroopa Ravimiamet. "Enhertu, INN-trastuzumab deruxtecan" (PDF). ema.europa.eu. Vaadatud 13.11.2023. Biopharma PEG. "FDA Approved Antibody-Drug Conjugates (ADCs) By 2023". www.biochempeg.com. Vaadatud 13. novembril 2023. axispharm (24. november 2022). "Antibody-drug conjugates(ADCs) list Approved by FDA(2000-2023)". AxisPharm (Ameerika inglise). Vaadatud 13. novembril 2023.