Peptidomimeetikud

Peptidomimeetikud on ühendid, mis sarnanevad oma sekundaarstruktuurilt algsete peptiididega, kuid seonduvad ensüümide või retseptoritega suurema afiinsusega. Üldiselt peptidomimeetikud ei sisalda enam peptiidsidet ning nende struktuur on tuletatud aminohapetest, süsivesinikest või mõnest muust keemilisest ühendist. Peptidomimeetikuid luuakse, et vältida peptiidide halbu omadusi nagu madal metabolismiline stabiilsus proteolüüsis, kehv adsorptsioon suukaudsel manustamisel või madal difusioon läbi mõningate kudede. Algse peptiidi omadusi, kas inhibeeritakse või suurendatakse ning saadud ühend on selektiivsem ja tõhusam. Peptiomimeetiku bioloogilise aktiivsuse pikendamise tõttu peab see kauem vastu ensümaatilisele lagundamisele. Orgaanilises ja meditsiinilises keemias uuritakse peptidomimeetikuid, kuna neid saab kasutada ravimite võimalike aseainetena. Peptidomimeetikud jagatakse kolme suurde klassi, mis erinevad struktuursete ja funktsionaalsete omaduste poolest : Esimest tüüpi mimeetikud või ka struktuursed mimeetikud on algse substraadi analoogid ja omavad kõiki funktsioone, mis vastutavad täpselt määratletud ruumilises paigutuses olevate mimeetikute ja ensüümi või mimeetikute ja retseptori koostoime üle. Teist tüüpi mimeetikute või ka funktsionaalsete mimeetikute analoogia algse ühendiga põhineb interaktsioonil sihtmärk retseptori või ensüümiga ilma nähtava struktuurse erinevuseta. Kolmandat tüüpi mimeetikud ehk funktsionaal-struktuursed mimeetikud erinevad struktuurilt algse substraadiga ning milles kõik funktsionaalrühmad, mis on vajalikud bioloogilisteks interaktsioonideks ensüümide või retseptoritega, on paigutatud täpselt määratletud ruumilisse struktuuri. Peptidomimeetilise keemia põhiülesandeks on sünteesida ühendeid, mis on võimelised asendama üht või mitut aminohappejääki peptiidijärjestuses muutmata selle bioloogilist aktiivsust. Selle struktuurilise muutmise peamine tulemus on molekuli stabiliseerimine metaboolses protsessis in vivo. Üldiselt saadakse peptidomimeetikuid uute aminohapete sünteesil, mis peavad vastama mitmetele kriteeriumitele nagu reagentide kaubanduslik kättesaadavus sünteesi jaoks ning ühesuunalised sünteesimeetodid asümmeetrilise sünteesi jaoks, et saada suur hulk uusi ühendeid. Uusi aminohappeid kui peptiidi isosteere saadakse, kas muutes aatomeid, mis on peptiidi selgroos või manipuleerides kõrvalahela osakesi. Peptiidiahela manipulatsioon, eesmärgiga vähendada molekulaarset äratundmist proteaaside poolt ja kehtestada konformatsioonilisi piiranguid, saavutatakse peptiidi selgroo või kõrvalahelate muutmisel, viies ahelasse modifitseeritud aminohappeid. Peptiidsidemete asendamine ja peptiidi selgroo modifikatsioon viitavad isosteerilisele või isoelektroonilisele ühendite vahetamisele peptiidiahelas. Aminohapete modifikatsioonide või dipeptiidide analoogide kasutamise eesmärk on piirata peptiidi selgroo või kõrvalahelate pöörlemisvabadust. Aminohappes on võimalik teha mitmeid modifikatsioone. Aminohappe selgroos saab asendada nii aminorühma, alfa-süsinikku kui ka karbonüülrühma. Aminorühm võidakse asendada isosteeriliste aatomite või rühmadega nagu näiteks hapnikuga, ketometüleen- või N-hüdroksüülrühmaga. Alfa-süsinik võidakse asendada lämmastikuga, C-alküülrühmaga või boori aatomiga. Karbonüülrühma saab asendada tiool-, metüleen-, fosfiini- või boroonirühmadega. Lokaalseid modifikatsioone aminohappe kõrvalahelates tehakse peamiselt eesmärgiga muuta peptiidi konformatsiooni, mille tulemusel peptiidiahel jäigastub. Tuntud lähenemismeetod on proteinogeensete aminohapete lokaalne ja süstemaatiline asendamine neile vastavate D-vormidega: C α {\displaystyle C_{\alpha }} -alküülitud, C β {\displaystyle C_{\beta }} -alküülitud või N α {\displaystyle N_{\alpha }} -alküülitud aminohapetega. Näiteks piiravad β-metüülaminohapped bioaktiivsete peptiidide konformatsioone läbi β-asendis oleva stereotsentri. Peptiidi ühendi tsükleerimisel in vivo saadakse suurema stabiilsusega tsükleeritud peptidomimeetik, kui seda on vastav lineaarne analoog. Samuti on ka looduses selliseid bioloogiliselt aktiivseid maktrotsüklilisi peptiide, mis on rakus tsüklina stabiilsemad, kui seda on nende lineaarsed vormid. Näiteks somastotatiin on makrotsükliline peptiidhormoon, mis moodustatakse hüpotalamuses ning mis reguleerib kasvuhormooni vabastamist. Tsükleerides algset peptiidi, ei muudeta algpeptiidi lokaalselt, vaid modifitseeritakse üldist konformatsioonilist asetust. Suhteliselt piiratud makrotsüklilise ühendi konformatsioon on abiks tõhusamaks seondumiseks retseptoriga, sest peptiidi külgahelate paiknevus on piiratud makrotsüklilise ligandi poolt. Tänu makrotsüklilisele ehitusele on antud peptidomimeetikul entroopiline eelis atsükliliste peptiidide ees kuna bioaktiivne konformatsioon saavutatakse vähemate juhuslike konformeeride arvuga. Peptiidi sekundaarstruktuuri muutmisel tekkivate peptidomimeetikute loomine on hästi väljakujunenud lähenemine uute ravimite avastamiseks. β-leht on kõige sagedasemalt jäljendatud proteiini sekundaarstruktuur. β-leht on defineeritud on kui tetrapeptiidi järjestus, kus C α ι {\displaystyle C_{\alpha \iota }}  ja C α ι + 3 {\displaystyle C_{\alpha \iota +3}}  vaheline kaugus on ≤ 7Å. Ideaalne peptidomimeetik on jäiga struktuuriga, mille kõrvalahela jäägid on samas suunas nagu naturaalsel peptiidil, andes sellele parema lahustuvuse või vastupidavuse ensümaatilisele degradatsioonile sõltuvalt vajadusest ja soovist. Jäik struktuur saavutatakse näiteks intramolekulaarsete vesiniksidemete abil. β-leht peptidomimeetikuid saadakse, kui lokaalne konformatsioon jäljendab peptiidi või luues dipeptiidi isosteere, mis on võimelised moodustama β-lehti.  Kõige enam kasutatakse peptidomimeetikuid ravimitööstuses. Olulisim peptidomimeetikute roll ravimite loomisel on nende kasutamine ensüümi inhibiitorite väljatöötamiseks. Sellel alal on leitud, et proteaasid on olulised terapeutilised sihtmärgid mitmete patoloogiate jaoks, sest nad on eluks vajalikud mitmetes protsessides nagu peptiidi hormoonide regulatsioon ja neuromodulaatorite regulatsioon läbi inaktiivsete prekursorite proteolüütilise aktivatsiooni. Kõige märkimisväärsemad peptidomimeetiliste ravimite kasutamised proteaasi inhibiitoritena on nende kasutamine angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) inhibiitorina, trombiini inhibiitorina ja inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) proteaasi inhibiitorina. ACE inhibiitorid on oluline ravimite klass, sest nad on leidnud edukat kasutamist hüpertoonia ehk kõrgvererõhktõve ravimiseks, mis on suureks probleemiks tänapäeva rahvastiku puhul. Trombiin on oluline ensüüm, mis kontrollib homöostaasi ja fibrinolüüsi vahelist tasakaalu, mis katalüüsib fibrionogeenist fibriini. Trombiini inhibiitorite väljatöötamine algas juba 1980ndatel. A. Trabocchi, A. Guarana (2014). "Peptidomimetics in Organic and Medicinal Chemistry". United Kingdom: John Wiley & Sons Ltd. Lk 3–35. A. Giannis, T. Kolter (1993). "Peptidomimetics for Receptor Ligands-Discovery, Development, and Medical Perspectives". Angew. Chem. Int. Ed. Lk 1244. A. S. Ripka, D. H. Rich (1998). "Peptidomimetic design". Lk 441. J. Gante, "Peptidomimetics—Tailored Enzyme Inhibitors", 1944. Lk 1699