Ravimiarendus

Ravimiarendus ehk ravimite väljatöötamine on toimingute kogum, mille eesmärgiks on uute ravimite turuletoomine. Ravimiarenduse inglisekeelne vaste drug development kajastab rangelt vaid neid ravimikandidaatide täiustamise ja iseloomustamise etappe, mis järgnevad algsete kandidaatide tuvastamisele ja optimeerimisele nn ravimiavastuse (drug discovery) ja/või ravimidisaini (drug design) käigus. Eestikeelses keeleruumis võib ravimiarendus oma laiemas täienduses hõlmata ka ravimi keemilise struktuuri planeerimist, lähtudes ühendi toimest ja ohutusest. Uute ravimite ohutuse tagamiseks on oluline, et ravimiarenduse protsess toimuks vastavuses rahvusvaheliselt kokku lepitud kvaliteedi- ja eetikanõuetega, kus ravim peab läbima nii eelkliinilised kui ka kliinilised uuringud. Ravimiarenduse seisukohalt on tähtsad nii teaduslik innovatiivsus, intellektuaalomand kui ka majanduslikud aspektid. Tänapäeval kulgeb teadusarendusprotsess sageli ülikoolide ja erasektori koostööna, kus farmaatsiatööstuse roll on eriti oluline ravimiarenduse viimastes etappides. 2011. aastal ilmunud uuringu andmetel kestab keskmise ravimikandidaadi teekond laborist apteeki 15 aastat ja selleks kulub ligi 1 miljard USA dollarit. Samas oleneb ravimiarenduse edukus haiguse tüübist, millele ravimit otsitakse, bioloogilise sihtmärgi tüübist, mis on haigusega seotud, ning ka ravimi enda liigitusest (nt kas tegemist on väikese molekuli, antikeha või geeniravimiga). Ravimiavastus hõlmab meditsiinilist keemiat, biotehnoloogiat ja farmakoloogiat ning keskendub uute ühendite leidmisele, millest võiksid kujuneda ravimikandidaadid. Ravimiavastus eeldab bioloogilise sihtmärkmolekuli olemasolu (nt retseptor või ensüüm, mis on seotud teatud haigusega). Kui ravimiavastus keskendub väikese molekulmassiga molekulidele, siis toimub ravimiavastuse käigus paljude ühendite sõelung (ingl k high-thoughput screening), kus leitakse bioloogilise sihtmärgiga seonduvad ühendid. Sõelung lähtub stabiilsete orgaaniliste ühendite kogudest (nn raamatukogudest, ingl k compound library). Tänapäevad võivad sellised kogud sisaldada miljoneid ühendeid ning põhineda kas sünteetilistel molekulidel (mille kohta on teada, et struktuurselt sarnaseid ühendeid leidub suhteliselt rohkesti olemasolevate ravimite kontekstis) või looduslikel molekulidel. Ühendite virtuaalsed kogud, mida on võimalik sõeluda arvutuskeemilisi meetodeid kasutades, võivad sisaldada ka miljardeid ühendeid. Ajalooliselt on looduslikel molekulidel põhinev ravimiavastus päädinud selliste ühendite avastamisega nagu taksaanid (algselt eraldatud jugapuuliste sugukonda kuuluvatest taimedest ning nüüdseks kasutusel vähi keemiaravis), penitsilliin (algselt eraldatud hallitusseentest ning nüüdseks kasutusel beetalaktaamse antibiootikumina) või salitsülaadid (algselt eraldatud pajukoorest ning nüüdseks kasutusel mittesteroidse põletikuvastase ravimi aspiriini ja aknevastaste toodete koostises). Ravimidisain lähtub haigusega seotud bioloogilise sihtmärgi struktuurist, rollist ja asukohast organismis. Bioloogiliste sihtmärkide (enamasti retseptorite või ensüümide ning nende muteerunud vormide) kolmemõõtmelise struktuuri kindlakstegemiseks kasutatakse struktuuribioloogilisi meetodeid – röntgenkristallograafiat, tuumamagnetresonants-spektroskoopiat, krüoelektronmikroskoopiat. Tänapäeval on bioloogiliste sihtmärkide struktuuri prognoosimisel oluline roll ka tehisintellekti kasutavatel algoritmidel (nt Deepmindi arendatud AlphaFold), mis võimaldavad väheuuritud ja eksperimentaaluuringute seisukohalt keeruliste sihtmärkide korral vähendada katsetega kaasnevaid ajalisi ja rahalisi kulutusi. Ravimidisaini käigus püütakse leida molekulid, mis seonduksid võimalikust suure afiinsuse ja selektiivsusega uuritava bioloogilise sihtmärgi valitud sidumissaiti. Teadmised sihtmärgi struktuurist ja konformatsioonilistest üleminekutest võimaldavad ennustada, milline peab olema ravimi keemiline struktuur, et see saaks luua energeetiliselt soodsaid ja unikaalseid vastastikmõjusid sihtmärgiga. Väikese molekulmassiga molekulidele keskenduva ravimidisaini algetappides on abiks ka teadmised looduslikest molekulidest, mis organismis seonduvad bioloogilise sihtmärgiga (nt kofaktorid, aktivaatorid, substraadid jms) – need annavad infot selle kohta, millise struktuuriga ained sihtmärgiga põhimõtteliselt seonduvad. Edasistes etappides püütakse valitud molekuli struktuuri lokaalselt täiendada lisafragmentidega või vastupidi – lihtsustada (nt vähendada kiraalsete tsentrite arvu või asendada kiraalsed tsentrid mittekiraalsetega), et saavutada optimaalne paigutumine bioloogilise sihtmärgi sidumistaskusse, aga ka molekuli parem keemiline stabiilsus, võime läbida bioloogilisi barjääre (nt rakumembraani) jms. Ajalooliselt on suu kaudu manustatavate ravimite disaini seisukohalt kujunenud oluliseks nn Lipinski viie reegel, kuigi tänapäeval on turule jõudnud ka mitmeid ravimeid, mis vastavas reeglis sõnastatud parameetrite kogumit täpselt ei järgi. Terapeutiliste antikehade avastus ja arendus erineb väikese molekulmassiga ravimite arendusest mitme aspekti poolest: Kuna antikehad on suured valgud ega läbi raku plasmamembraani, saab terapeutilise antikeha sihtmärgiks olla vaid valk, mis paikneb kas osaliselt või täielikult rakuvälises keskkonnas (nt membraansed valgud või sekreteeritavad valgud); Kuna antikehad on suured valgud ning neid ei ole mõttekas „kokku panna“ orgaanilise sünteesi abiga, kasutatakse antikehade laia valimi koostamiseks ning huvipakkuva valguga seonduvate antikehade valimiseks pigem bioloogilisi kui keemilisi võtteid. Antikehade loomise esimeseks etapiks on defineerida plaanitav antigeen ehk bioloogilise sihtmärgi fragment, mille vastu antikeha arendatakse. Fragment peab olema sobiliku asukohaga valgu struktuuris (näiteks ei sobi sellised fragmendid, mis on valgu 3D-struktuuris liiga varjestatud, sest sel juhul on antikeha seondumise tõenäosus madal). Samuti peab fragment olema valitud bioloogilise sihtmärgi jaoks piisavalt unikaalne, et oleks tagatud disainitava antikeha selektiivsus. Ajalooliselt on antikehade loomiseks kasutatud loomade immuniseerimist antigeeniga, kuna antikehad ongi olemuslikult organismi adaptiivse ehk kohanduva immuunsuse komponent, mille eesmärgiks on ära tunda kehavõõrast valku. Terapeutiliste antikehade arendamiseks tuli aga teistes loomades valmistatud antikehi modifitseerida (humaniseerida), et kasutatav antikeha ei kutsuks ise esile immuunvastust inimorganismis. Tänapäeval kasutatakse antikehade sõelungiks nn faagidisplei (ingl k phage display) ehk faagide kuvamise meetodit. Meetod kasutab ära asjaolu, et baktereid nakatavate viiruste ehk bakteriofaagide ehk lihtsalt faagide puhul saab sisestada antikehale vastavat järjestust faagi kapsiidivalku kodeerivasse geeni. Kui sellise faagiga nakatada baktereid (nt E. coli), siis bakterid asuvad tootma faagi, mis kuvab enda pinnal antikeha. Üks faag kuvab enda pinnal ainult ühte tüüpi antikeha molekuli, kuid faagidest on võimalik teha suur kollektsioon, mis on geneetiliselt mitmekesine – sel viisil tekib faagide valim, millel lastakse seonduda huvipakkuva antigeeniga. Seondunud faagid kogutakse ning protsessi suunatud itereerimisel (st disainides faagide uut kollektsiooni, mis sarnaneb geneetiliselt just antigeeniga seondunud faagidega) valitakse kõrgeima afiinsusega faag. Vastava faagi DNA järjestamisel saadakse teada, milline on kõrge afiinsusega antikeha kodeeriv geenijärjestus ning seejärel saab antikeha toota suuremas koguses ja detailsemalt iseloomustada juba muudes sobilikes bioloogilistes süsteemides. 2022. aasta seisuga oli ülemaailmselt kiidetud heaks kokku 162 terapeutilise antikeha kasutamine (nende hulgas on ka antikeha ja ravimi konjugaadid). Seega on antikehade osakaal uute ravimite seas (st väikese molekulmassiga ravimitega võrreldes) üsna väike, kuid arvestades näiteks immunoloogilise kontrollpunkti inhibiitorite edukust vähiravis, on terapeutiliste antikehade arendus pigem tõusuteel. Kui ravimiavastuse ja ravimidisaini staadiumid tegelevad eelistatult sellega, kuidas potentsiaalne ravimikandidaat mõjutab bioloogilist sihtmärki, siis ravimiarenduse käigus muutub üha aktuaalsemaks ka asjaolu, kuidas ravimikandidaat jõuab bioloogilise sihtmärgini ning ise muundub bioloogiliste protsesside toimel. Sellega kaasnevalt tuleb kindlaks teha, mis kujul ja mil viisil tuleb potentsiaalset toimeainet manustada, et see oleks maksimaalselt efektiivne ja ohutu. Ravim ei koosne nimelt vaid raviainest (ingl k active pharmaceutical ingredient), vaid sisaldab ka abiaineid (ingl k excipient), mis aitavad kaasa ravimi imendumisele, püsimisele ringes ja jõudmisele sihtkohta organismis. Raviaine ja abiainete koosluse uurimisele ja optimeerimisele keskenduvadki eelkliinilised uuringud, milles tüüpiliselt eristatakse ravimvormi eeluuringuid (ehk preformulatsiooniuuringuid) ja ravimvormi disaini ning valmistamist (ehk formulatsiooniuuringuid). Preformulatsiooniuuringud keskenduvad detailsemalt sellele, millise soola, lahuse, polümorfse süsteemi või eelravimi kujul tuleb raviainet manustada. Ligi pooltes turustatud ravimitest on raviaine soola kujul: raviaine puhul, mis on laias pH vahemikus laetud positiivselt, sobib vastasiooniks näiteks kloriid või tosülaat (viimane juhul, kui raviainet on plaanis manustada suspensioonina), samas negatiivselt laetud raviaine puhul sobib vastasiooniks näiteks naatrium- või kaaliumkatioon (viimane eriti juhul, kui ravim on mõeldud kõrgvererõhutõve raviks). Raviaine manustamine soolana suurendab raviaine lahustuvust, biokättesaadavust ja stabiilsust temperatuursete kõikumiste suhtes ning mõnel juhul võimaldab vähendada kõrvaltoimeid ja parandada ravimi organoleptilisi omadusi (nt maitset). Juhul, kui raviaine molekul ei ole omaette suuteline oma bioloogilise sihtmärgini jõudma, on organismis üsna ebapüsiv või võib tingida tugevaid kõrvaltoimeid haigusega mitteseotud organsüsteemides, on mõttekas valmistada nn eelravim (ingl k prodrug). Selleks derivatiseeritakse raviaine molekul funktsionaalrühmadega, mis parandavad aine imendumist, bioloogilist stabiilsust, rakumembraani läbimise võimet vms, kuid see juures teevad raviainet ajutiselt mitteaktiivseks. Keemiliselt on eelravimid sageli kas estrid või karbamaadid. Koes või rakus, kus raviaine peab muutuma aktiivseks, toimub lisatud funktsionaalrühma ensümaatiline eemaldamine ning ravim saab realiseerida oma toimet. Hinnanguliselt manustatakse eelravimina ligi kümnendik turustatud ravimitest. Tuntud eelravimiteks on näiteks: metastaatilise soolevähi ravis kasutatav kapetsitabiin, mida muundatakse kõigepealt maksaensüümide toimel ja seejärel vähirakkudes – tulemusena tekib aktiivne 5-fluorouratsiil; vöötohatise, genitaalherpese ja külmavillide ravis kasutatav valatsikloviir, mida muundatakse kõigepealt maksaensüümide toimel ja seejärel viirusega nakatunud rakkudes – tulemusena tekib aktiivne atsüklo-guanosiintrifosfaat; astma ravis kasutatav bambuterool, mida aeglaselt muundatakse aktiivseks terbutaliiniks nii maksa- kui kopsuensüümide toimel, parandades ravimi pääsemist kopsudesse ning pikendades selle füsioloogilist toimet. Eraldi tähelepanu vajavad preformulatsiooniuuringute raames ka kiraalsed raviained. Kuna organismis leiduvad sihtmärgid (valgud, DNA) on ise optiliselt aktiivsed, siis seovad nad eelistatult kiraalse raviaine molekuli ühte enantiomeeri. Teine enantiomeer võib osutuda bioloogiliselt mitteaktiivseks või seonduda hoopis muude biomolekulidega, tingides tugevaid kõrvaltoimeid. Lisaks võib ka puhta enantiomeeri manustamisel toimuda molekuli epimeriseerumine organismis (ehk tekib ratsemaat). Seega uuritakse kiraalsete raviainemolekulide puhul nii enantiomeeride kui ratsemaadi biokeemilisi ja farmakoloogilisi omadusi. Kuigi kiraalse tsentri olemasolu raskendab aine sünteesi ja tekitab vajadusi lisauuringute järele, sisaldasid 2006. aasta andmetel ligi 56% turustatud ravimitest kiraalseid raviaineid. Ravimite formulatsiooniuuringute raames segatakse raviaine kokku sideainete, stabilisaatorite ja muude komponentidega ning tehakse kindlaks ravimi manustamise ja säilitamise parim viis. Doseerimisvormide puhul eristatakse järgmiseid alatüüpe: Tahked vormid, näiteks tabletid, kapslid, graanulid, pulbrid, närimistabletid. Tahkes formulatsioonis ravimeid võib patsient enamasti manustada iseseisvalt ning olenevalt konkreetsest ravimist võib olla tegemist kas suukaudse (oraalse), ninakaudse (nasaalse), pärakukaudse (rektaalse), vaginaalse või nahakaudse (toopilise) manustamisega. Tahkete formulatsioonide alla loetakse ka implantaadid ja nende analoogid, mis võimaldavad raviaine pikaaegset kontrollitud vabanemist ringesse. Pooltahked vormid, näiteks kreemid, geelid, salvid, pastad. Mitmed pooltahked ravimid koosnevad kahest faasist, millest üks on teises dispergeeritud. Enamasti kasutatakse pooltahkete vormide korral nahakaudset manustamist, mõnda ravimit tuleb aga määrida limaskestadele. Pooltahkete vormide puhul on olulisteks abiaineteks emulsifikaatorid, viskoossust reguleerivad ained, aga ka antimikroobsed ained. Vedelad vormid, milles eristatakse ühefaasilisi (nt lahused, siirupid) ja mitmefaasilisi (nt emulsioonid, suspensioonid) süsteeme. Vedelate formulatsioonide korral on olenevalt ravimist mitmeid võimalusi manustamiseks – lisaks suukaudsele ja toopilisele manustamisele ka pihustamine kehaõõnsustesse (nt ninasse), süstimine (nt intramuskulaarne ehk lihasesisene) jms. Vedelad formulatsioonid on tüüpiliselt kiirema toimega kui tahked ja võimaldavad mugavamat doosi reguleerimist vastavalt individuaalsetele vajadustele (nt vanusele, kehakaalule või keha pindalale). Samas vajavad vedelad formulatsioonid sageli säilitamiseks eritingimusi ning kasutamisel spetsialistide abi (nt veenisisese manustamise korral). Aerosoolid ehk süsteemid, mida säilitatakse rõhu all ja mille pihustamisel on vedelad või tahked osakesed jaotunud gaasilises keskkonnas. On olemas nii inhaleeritavad aerosoolid (nt astma ravis), aga ka toopilised aerosoolid (nt lokaalse anesteetilise toimega ravimid), vaginaalsed aerosoolid (nt kontratseptiivse toimega ravimid), rektaalsed aerosoolid (nt põletikuvastased ravimid) jms. Oluliseks aspektiks formulatsiooni koostamisel on asjaolu, et ravimi doseeritud peab olema rangelt tagatud – näiteks ei tohi esineda suurt variatiivsust raviaine sisalduses sama partii eri kapslite/tablettide ega ka eri kapslite/partiide tablettide vahel. Formulatsiooniuuringute raames tehakse ka kindlaks, millised on sobilikud anumad ravimite hoiustamiseks (näiteks ei tohi kasutatav plastik adsorbeerida raviainet, samas ei tohi plastiku komponendid lekkida ravimisse). Formulatsiooniuuringute üks uuemaid suundi on tablettide 3D-printimine. See võimaldab personaliseerida tahkeid formulatsioone, muutes näiteks raviaine kogust ja tablettide kuju vastavalt patsientide eri rühmade vajadustele (näiteks vähendada raviaine kogust lapspatsientide jaoks, muuta tabletid purunevamaks ja poorsemaks neelamisraskusega patsientide jaoks või kombineerida eri raviained ühe tableti sisse mitmeid ravimeid kasutavate patsientide jaoks). Tablettide 3D-printimise tehnoloogiaid ja materjalide sobivust uuritakse ka Eestis. Eksperimentaalseid eelkliinilisi uuringuid teostatakse nii in vitro süsteemides kui erinevates loommudelites (sh varbussid, äädikakärbsed, sebrakalad, kannuskonnad ja mitmed imetajaliigid). Väljaspool organisme saab uurida raviaine ja formulatsiooni selliseid omadusi nagu lahustuvus, oktanooli-vee jaotuskoefitsient, happelised ja aluselised parameetrid (nt happe või konjugeeritud happe dissotsiatsioonikonstant), hügroskoopsus, reageerimine oksüdeerijatega, lagunemine valguse toimel, osakeste suurus ja poorsus jms. Loommudelites iseloomustatakse aga nii ravimikandidaadi farmakodünaamilisi omadusi (kas see mõjutab haiguse tunnuste avaldumist ning kas toimemehhanism on kooskõlas algse infoga bioloogilise sihtmärgi kohta) kui farmakokineetilisi omadusi (imendumine, metabolism, toksilisus, ringes püsimine ja organismist väljutamine). Seejuures on loommudelid sageli geneetiliselt muundatud konkreetse haiguse uurimise eesmärgil: nt 2. tüüpi diabeeti uuritakse sageli hiirtes, kellel on muteerunud leptiin või leptiini retseptor, samas Alzheimeri tõve uuringutes kasutatakse muteerunud amüloidi eellasvalguga hiiri. Kuna viimastel aastakümnetel on ühiskonnas korduvalt tõstatatud loomkatsetega seonduvaid eetikaalaseid küsimusi ning juhitud tähelepanu asjaolule, et loomkatsetest saadud info ei pruugi piisavalt hästi kirjeldada inimorganismis toimuvaid protsesse, on teadlased püüdnud arendada uurimismeetodeid, mis võimaldaksid ravimiarenduses loomkatseid vältida. Üks olulisimaid märksõnu selles valdkonnas on „organ kiibil“-tüüpi mikrovedelikundusseadmed (ingl k organ-on-a-chip). Nendes kasutatakse peente kanalitega kiipe, mis jäljendavad veresooni, ja indutseeritud pluripotentseid tüvirakke, millest erinevate kasvufaktorite abiga kasvatatakse organite (kopsud, maks, seedekulgla osad) miniatuurseid ja lihtsustatud analooge. Kuigi saadud süsteemil puudub organismi komplekssus, võimaldab „organ kiibil“ seadmete kombinatsioon teostada ravimikandidaadi üsna mitmekülgseid uuringuid. Tulemaks vastu valdkonnas toimunud arengule, kinnitas 2022. aasta detsembris USA Toidu- ja Ravimiamet ametlikult, et ravimiarenduse töövoos ei ole loomkatsed enam nõutud, kui on teostatud piisavalt eelkliinilisi katseid muudes süsteemides. Seni teadaoleva statistika alusel esineb ravimikandidaatide eelkliinilise staadiumi läbimise edukuse kohta väga erinevaid hinnanguid. 2018. aastal ilmunud uuringu kohaselt võis eelkliinilises staadiumis lugeda õnnestunuks (st läksid edasi kliinilistesse uuringutesse) eri aastakümnete lõikes 14–44% ravimiarenduse projektidest. Samas 2019. aasta uuring, mis analüüsis ravimiarenduse töövoo kui terviku efektiivsust, hindas eelkliiniliste uuringute edukuse määraks vaid 4% (ravimikandidaatide arvu alusel, millest lõpuks saavad ravimid). Eelkliiniliste uuringute madal produktiivsus on saanud viimastel aastakümnetel palju kriitikat ning lahendustena on välja pakutud eksperimentaalsete ja arvutuslike meetodite mõtestatumat kombineerimist, sihtmärgil põhinevast paradigmast lahtiütlemist (eelistades fenotüübi-põhiseid lähenemisi, kus efekt on mehhanismist olulisem, ja polüfarmokoloogiat, kus ravimikandidaat võib sihtida mitut bioloogilist sihtmärki) ja n-ö nullfaasi uuringuid patsientidega, kasutades ravimite mikrodoose. Kliinilise uuringu algatamiseks on vaja esitada uuringu taotlus (inglise keeles nimetatakse seda uuringu protokolliks) vastavale ametile selle riigis, kus on plaanis uuring läbi viia. Näiteks USA-s on vastav organisatsioon FDA (U.S. Food and Drug Administration), Ühendkuningriigis MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), Saksamaal BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte), Eestis Ravimiamet. Vastavad ametkonnad ei tee ise kliinilisi uuringuid, kuid annavad uuringu teostamise loa ning jälgivad, et uuringus oleks täidetud nõutud kvaliteediparameetrid, tagamaks patsientide ohutust ja teaduslikku korrektsust tulemuste interpreteerimisel. Euroopas eksisteerib ka EMA (European Medicines Agency), kuhu kuuluvad Euroopa Liidu ja Euroopa Majanduspiirkonna riikide esindajad. EMA ei anna heakskiitu liikmesriikides kliiniliste uuringute teostamiseks (seda teevad riikide-sisesed ametkonnad), vaid selle ülesandeks on tagada liikmesriikide kvaliteedinõuete ühtlus ja hallata kliiniliste uuringute infosüsteemi CTIS (Clinical Trials Information System), kuhu sisestatakse kohustuslikus korras andmed kõigis liikmesriikides plaanitavate ja toimuvate kliiniliste uuringute kohta. CTIS võeti kasutusele alates 31. jaanuarist 2023, varem kasutati andmebaasi EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials Database). Info mitmes riigis toimuvate kliiniliste uuringute kohta jõuab ka üle maailma tuntud kliiniliste uuringute andmebaasi ClinicalTrials.gov, mis võeti kasutusele 29. veebruaril 2000. Andmete sisestamine platvormil ClinicalTrials.gov on küll kohustuslik vaid USA-s plaanitavate ja toimuvate kliiniliste uuringute kohta, kuid 2024. aasta juuli seisuga leidub platvormil andmeid rohkem kui poole miljoni kliinilise uuringu kohta, mida plaanitakse läbi viia, viiakse läbi või mida on läbi viidud kokku 222 riigis. Kliinilise uuringu iga faasi jaoks tuleb ametile esitada eraldi taotlus. Kuigi taotluste ülesehitus võib riigiti varieeruda, peab kliinilise uuringu taotluses üldiselt sisalduma järgmine info: Mis ravimikandidaati uuritakse, mis haiguse kontekstis ja milline on vabatahtlike või patsientide valim (ehk mis parameetrite alusel on plaanis osalejaid uuringusse kaasata või uuringust välistada ning kui suur on osalejate arv); Milline on seni teadaolev info ravimikandidaadi kohta (eelkliinilised ja võimalusel ka kliinilised uuringud); Milline on uuringu eesmärk või uurimisküsimus ja hüpoteesid; Kes on uuringu sponsor, kes on uurijad (ingl k investigators) ja millistes keskustes uuring toimub; Milline on uuringu metodoloogiline disain (nt kuidas jagatakse patsiendid kontroll- ja testrühma vahel, mida ja mis koguses manustatakse kontrollrühmale ja testrühmale, kas tegemist on pimeuuringu või topeltpime uuringuga jms); Mille alusel hinnatakse uuritava ravimikandidaadi efektiivsust, mis ajavahemike järel ja kui kaua uuring kokku kestab; Kuidas ja kellele antakse teada kõrvaltoimetest; Kuidas ravimit säilitatakse ja transporditakse uurimiskeskusteni; Kuidas säilitatakse patsientide andmeid ja milliseid andmeid kogutakse uuringu jooksul, kes omab juurdepääsu isikuandmetele, kuidas andmeid pseudonümiseeritakse; Kuidas teostatakse tulemuste statistiline analüüs ning kellega jagatakse saadud andmed; Kas uuringu tulemused avalikustatakse teadusartiklites jms. Kliinilise uuringu taotluse koosseisu kuulub ka uuringus osaleja informeeritud nõusoleku vorm, mis kordab lühidalt ja mittespetsialistile arusaadavalt taotluses olevaid põhipunkte, mainib uuringuga seotud kontaktisikuid ja patsiendi õigusi (näiteks soovi korral võimalus uuringus osalemine peatada). Kliinilise uuringu taotlust esitab ametile uuringu sponsor (nt ravimifirma) ning taotlusega kaasneb vajadus ka taotleda ja saada eetikakomitee luba uuringu läbiviimiseks. Eetikaloa saamise kord on riigiti erinev (st kas eetikaloa taotlemine on põimitud uuringu loa saamise protsessi automaatselt või tuleb eetikaluba eraldi taotleda, mis organisatsioon tohib väljastada vastavat eetikaluba jms). Eestis kehtib kliiniliste uuringute suhtes alates 13. jaanuarist 2022 Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrus (EL) nr 536/2014, mille kohaselt Kliiniliste uuringute eetikakomitee tegutseb Ravimiameti juures. Uue ravimikandidaadi kliinilises uuringus eristatakse tänapäeval neli faasi ning uus ravimikandidaat peab läbima kõigepealt kolm faasi ettenähtud järjekorras: Esimese faasi uuringud on mõeldud nn terapeutilise akna optimeerimiseks: leitakse ravimikandidaadi minimaalne doos, mis mõjutab ettenähtud sihtmärki, ja samas maksimaalne doos, mis ei tekita tõsiseid kõrvaltoimeid. See tähendab, et manustamist alustatakse madalast doosist ja liigutakse kõrgemate dooside juurde. Samuti jälgitakse raviaine imendumist ja sekreteerimist. Kontrollrühma (nt platseebo manustamist) selles faasis enamasti ei kasutata. Esimese faasi uuringutes osaleb enamasti 20–100 tervet vabatahtlikku, kuid vähiuuringute korral võivad osaleda ka IV staadiumi patsiendid, kellel on lootust saada ravist kasu. Faas kestab kokku mõned kuud kuni aasta. Teise faasi uuringutes jätkatakse ravimikandidaadi ohutuse hindamist suuremas valimis, kuid asutakse pöörama tähelepanu ka efektiivsusele. Enamasti valitakse esimese faasi põhjal raviaine üks doos, mida järgnevates faasides manustatakse, kuid mõnikord jagatakse teises faasis patsiendid ka mitmesse rühma, kus igale rühmale manustatakse ravimikandidaadi erinevat doosi. Teise faasi uuringutes osaleb 25 kuni mitusada patsienti ning faas kestab mõned kuud kuni paar aastat. Kolmanda faasi uuringutes jätkatakse ravimikandidaadi efektiivsuse ja ohutuse hindamist veelgi suurema patsientide valimiga (suurusjärk mõnisada kuni mõni tuhat osalejat). See faas annab ka kriitilist infot selle kohta, milline on uuritava ravimikandidaadi puhul saadava kasu (tervise mõttes) ja riskide suhe. Selles faasis kasutatakse enamasti kas platseebo-kontrolli või muud kontrollrühma (näiteks vähiravimite uuringutes kasutatakse võrdlusena mõnda sissetöötatud raviskeemi, sest patsiente ei saa ravimata jätta). Kolmanda faasi uuringuid teostatakse sageli mitmes riigis paralleelselt, eriti juhul, kui uuritakse harvikhaigusi; sel juhul tuleb kliinilise uuringu taotlus esitada enne uuringut iga riigi ametile eraldi. See faas kestab 1–4 aastat, kuid juhul, kui ravimikandidaadil ilmnevad tugeval kõrvaltoimed, lõpetatakse uuring varem ära. Kui ravimikandidaat on edukalt läbinud kolm kliiniliste uuringute faasi ning järgnev kontroll (näiteks FDA või EMA poolt) on kinnitanud, et ravimikandidaadist saadav kasu ületab võimalikke riske, kiidetakse ravim heaks. Sellele järgneb kliiniliste uuringute neljas faas, mis kestab seni, kuni ravim jääb turule – ning hõlmab kõiki patsiente, kes ravimit manustavad. Tegemist on sisuliselt järeluuringuga, milles võib ilmneda pikaajalisi kõrvaltoimeid, mis kaasnevad ravimi manustamisega. Nagu ka eelkliiniliste uuringute puhul, varieeruvad hinnangud selle kohta, kui palju ravimikandidaate igas etapis välja langeb, üsna palju. Iga faasi läbinud ühendite protsent on erineva ka eri aastakümnete lõikes (usaldusväärne statistika on kättesaadav alates 1990. aastate algusest) ning terapeutilisest valdkonnast. Näiteks on kõigi faaside lõikes õnnestumiste määr madalaim onkoloogias ning kõrgeim oftalmoloogias ja südame-veresoonkonna haiguste puhul. Samuti oleneb edukuse määr sellest, kas vaadeldakse ainult akadeemilistes organisatsioonides, ainult ravimifirmades või ülikoolide ja ravimifirmade koostööde raames käivitatud ravimiarenduse projekte. Eriti oluliseks muutub ravimifirmade kaasamise olulisus alates kliiniliste uuringute kolmandast faasist: 2018. aastal ilmunud kokkuvõtte kohaselt pole aastail 1991–2015 toimunud uuringute kolmandas faasis õnnestunud ükski projekt, mille sponsoriks oli vaid ülikool. Aastail 2009–2018 USA-s kogutud statistika kohaselt oli ühe uue ravimi turuletoomisega kaasnevate kulude mediaan 985 miljonit USD (arvestades ebaõnnestunud uuringute hinda). Taas esines erinevusi eri terapeutiliste valdkondade lõikes: närvisüsteemile suunatud ravimite puhul oli mediaan 766 miljonit USD, samas vähivastaste ja immuunsüsteemi moduleerivate ravimite puhul oli mediaan 2772 miljonit USD. Kui esmaste uuringute hind kõrvale jätta, olid ravimiarenduse hilisemad faasid kallimad, kuna nendega kaasnes nii vajadus ravimi suurema koguse järele (st suuremad tootmiskulud) kui vajadus kaasata suurem arv kõrgepalgalisi spetsialiste. Seepärast on ravimikandidaadi ebaõnnestumine kliiniliste uuringute hilisemates etappides seotud suuremate kahjudega. Ravimikandidaatide väljalangemise põhipõhjusteks on viimasel 20 aastal olnud vähene efektiivsus haiguse ravimisel, suur toksilisus ja kuluefektiivsuse puudumine, kusjuures kliiniliste uuringute 2. ja 3. faasis on ebaõnnetumine olnud kõige rohkem seotud just vähese efektiivsusega. Eestis on 2024. aasta 4. juuli seisuga Ravimiameti andmetel käimas kokku 157 kliinilist uuringut. Kõik uuringud ei ole küll seotud uudsete ravimikandidaatidega (nt mitmete akadeemiliste uuringute eesmärgiks on olemasolevate ravimeetodite optimeerimine ja täiendamine). Ravimiarendusega seotud kliiniliste uuringute hulgas on Tartu Ülikooli ja Lisata Therapeutics, Inc koostöö raames teostatav 2. faasi uuring tsüklilise peptiidi LSTA1 mõju kohta patsientides, kellel on esmakordselt diagnoositud glioblastoom. Kliiniliste uuringute läbiviimise reeglid ja kord on kujunenud aastakümnete jooksul. Vajadust autoriseeritud organisatsioonide teostatava range kvaliteedikontrolli järele on kinnitanud ka mõned ajaloolised traagilised juhtumid, kus puudulik ravimiarenduse protsess on viinud kasutusele võetud ravimite tõsiste kõrvaltoimeteni, mille all on kannatanud tuhandeid patsiente (nt talidomiidi ja dietüülstilbestrooli korral). Siiski on tänapäeval olemas ametlikult heakskiidetud mehhanismid, mille abiga saab taotleda kiirendatud korras ravimi heakskiitu – neist tuntuimad on FDA meetmed, mida nimetatakse Accelerated Approval ja Fast-Track. Sarnaseid meetmeid pakub ka Euroopa Ravimiamet (nn Priority Medicines ehk PRIME) ning Ühendkuningriigi ravimiamet (nn Innovative Licensing and Access Pathway ehk ILAP). Näiteks Fast-Track staatuse saamist võib sponsor taotleda ravimiuuringute mistahes faasis, kui on täidetud järgmised nõuded: Ravimikandidaat on mõeldud haiguse raviks, mille jaoks puuduvad olemasolevad kliinilised lahendused; Alternatiiviks on asjaolu, et ravimikandidaat on juba teostatud uuringute raames näidanud väga suuri eeliseid olemasolevate teraapiatega võrreldes, või et ühiskonnas esineb tugev vajadus vastava haiguse ravimise järele (nt pandeemiate kontekstis); Ravimikandidaadil puuduvad seni teostatud uuringute põhjal tõsised kõrvaltoimed. Oluline on, et kõik need meetmed siiski nõuavad korralikult teostatud kliinilisi uuringuid – protsessi kiirendab asjaolu, et ametid tegelevad vastavat staatust saanud uuringutega n-ö väljaspool järjekorda ning lubavad teatud juhtudel 3. faasi uuringuid lühendada, kuid seavad rangemaid järelkontrollimehhanisme, mille tulemusena võib kiirkorras heakskiidetud ravimid hiljem turult taas eemaldada. Nii juhtus näiteks ravimifirma Biogen arendatud Alzheimeri tõve vastase ravimiga Aduhelm (toimeaineks monoklonaalne antikeha aducanumab), mis sai FDA Accelerated Approval raames heakskiidu 2023. aastal, kuid eemaldati turult 2024. aastal. Ühiskonna skeptiline suhtumine heakskiidu kiirkorras saanud ravimite suhtes avaldus ka COVID-19 pandeemia raames, kus mitmetes ringkondades tõstatati küsimus SARS-CoV-2 vaktsiinide arenduse kiirusega seoses (eriti mRNA-põhiste vaktsiinide korral, mis tulid kasutusele teadaolevalt esmakordselt). Mitme vaktsiini 4. faasi kliinilised uuringud on aga seni kinnitanud tehtud otsuste õigsust, arvestades ühelt poolt pandeemiaga kaasnevat tervishoiusüsteemi ülekoormatust ning teiselt poolt tõsiste kõrvaltoimete haruldust, ülimalt laia patsientide valimit uuringute 3. faasis ning asjaolu, et vaktsiinide komponente on testitud pandeemiaeelsetes pikemaaegsetes kliinilistes uuringutes. Uue ravimimolekuli (ingl k new chemical entity) avastamise järel on ravimifirmal kasulik võtta patent, tagades oma monopoli potentsiaalse ravimi arendamisel. Enamasti antakse patenditaotlus sisse enne ravimikandidaadi minekut esimesse faasi kliinilistesse uuringutesse. USA statistika järgi kulub patendi saamiseks madala molekulmassiga ravimi puhul ligi 3,4 aastat ning bioloogilise ravimi puhul ligi 4,4 aastat. Kuna patent tagab tähtajalise intellektuaalomandi kaitse (vaikimisi 20 aastat) ning optimistliku stsenaariumi kohaselt kestavad ravimikandidaadi kliinilised katsetused ja järgnevad etapid enne ravimi heakskiitu minimaalselt 5 aastat, siis ravimifirmal jääb 15 aastat, et monopoli õigus realiseerida. Reaalsuses on see aeg enamasti pigem 10 aasta suurusjärgus. Patendi aegumisel ilmuvad originaalse ravimi kõrvale turule nn geneerilised ravimid ehk geneerikud (originaalravimiga identse keemilise struktuuriga) või biosimilarid (ingl k biosimilars, nt terapeutiliste antikehade puhul). Geneerilised ravimid on originaalravimi algse hinnaga võrreldes enamasti oluliselt odavamad: USA statistika alusel alaneb ravimi hind viie aasta jooksul pärast patendi aegumist ligikaudu 80% võrra. Siiski püüavad ravimifirmad jätkata IP aegumise järel ravimi müüki võimalikult tulusalt. Mõnel juhul asub originaalravimit arendanud firma ise geneerilisi ravimeid tootma: näiteks asus ravimifirma Pfizer ise tootma oma ravimi Viagra geneerilist versiooni pärast seda, kui turule lubati teiste firmade geneerilised ravimid (nt Sildenafil Teva) või teised PDE5 inhibiitorid (nt Eli Lilly arendatud Cialis/Tadalafil Lilly). Alternatiiviks on olukord, kus originaalravimit arendanud firma muudab ravimi formulatsiooni (toimeaine kontsentratsiooni, abiainete sisaldust jms), mis võimaldab kliinilisi katsetusi vältida või vähemalt täismahus mitte korrata. Näiteks Abbvie arendatud antikehapõhine ravim Humira, mida kasutatakse reumatoidartriidi ravis, tuli turule uues formulatsioonis (tsitraadivabana ning antikeha kõrgema kontsentratsiooniga) alles pärast algse patendi aegumist. Terapeutiliste antikehade puhul omab originaalravimit arendanud firma konkurentidega võrreldes küll teatud tehnoloogilisi eeliseid, sest biosarnaste ravimite suuremahuline tootmine ja usaldusväärne valideerimine võib olla tehniliselt keeruline. Monoklonaalsete humaniseeritud ja inimorganismile täisomaste terapeutiliste antikehade osas on ka hetkeseisuga üsna vähe näiteid hinna muutumise kohta patendi aegumise järel, sest antikehade tootmise tehnoloogiad on suhteliselt uued ning esimesed IP-d on alles aegunud. Blockbuster-ravim on defineeritud kui ravim, mille müügist saadav tulu on 1 miljard dollarit aastas või rohkem. Suure müügitulu saamise eelduseks on eeskätt järgmised tegurid: Ravimi suur efektiivsus ja/või varasemast mugavam manustamisviis (nt suukaudne intravenoosse asemel); Suur patsientide arv (st ravitav haigus peab olema suhteliselt laialt levinud – nt depressioon, diabeet, HIV, reumatoidartriit, vähk) ja/või ravimi täielik unikaalsus teatud haiguse ravimisel (first-in-class; st ravitava haiguse jaoks puuduvad efektiivsed varasemad ravimid); Ravimifirmale kuuluv kehtiv patent, mis tagab müügimonopoli. Esimene teadaolev blockbuster-ravim oli Tagamet (toimeaine tsimetidiin, mao ülihappesuse raviks), mille aastane müügitulu ületas 1986. aastal ehk kolm aastat pärast ravimi turule jõudmist 1 miljardi dollari piiri. Tänapäevani on ravimifirmade tegevus üles ehitatud just blockbuster-ravimikandidaatide otsimisele ja arendamisele, kuna nende müük võimaldab ajutiselt kompenseerida neid kulusid, mis kaasnevad ebaõnnestunud/käimasolevate projektidega. Näiteks liigitati 168 uudse ravimi põhjal (müük aastail 2011–2020) tehtud analüüsis ravimid aastase müügitulu alusel nelja kategooriasse: Blockbuster'i tüüpi: >1 miljard dollarit; Suure müügituluga (ingl k high-selling): 0,5–0,999 miljardit dollarit; Keskmise müügituluga (ingl k medium-selling): 0,1–0,499 miljardit dollarit; Väikse müügituluga (ingl k low-selling): <0,1 miljardit dollarit. Eeldusel, et uue ravimi turuletoomine maksab ligi 2,6 miljardit dollarit, jagati vaadeldavad 168 ravimit lisaks kahte kategooriasse: need, mille kumulatiivne müügitulu alates ravimi „käivitamisest“ oli vähemalt 2,6 miljardit dollarit ehk mis kompenseerisid omaenda arendusega kaasnevaid kulusid (ingl k R&D profitable); ning need, mille kumulatiivne müügitulu jäi sellest väiksemaks ehk mis ei kompenseerinud omaenda arendusega kaasnevaid kulusid (ingl k R&D unprofitable). Iga ravimikategooria müügitulu panuse hindamisel ravimiarenduse investeeringusse selgus, et kõik blockbuster-ravimid on kategoriseeritavad kui R&D profitable. Samas järgmistest kategooriatest osutus tulutoovaks vaid 77% (suure müügituluga ravimid), 25% (keskmise müügituluga ravimid) ja 0% (väikese müügituluga ravimid). Siiski ei ole ravimi kassahitiks saamine kuigi hästi ennustatav: põhilised riskid on seotud ravimi eeldatust väiksema efektiivsuse ja tõsiste kõrvaltoimetega, aga ka turu seisundiga, konkurentide eduga jms. Blockbuster-ravimite arendamisel keskenduvat ärimudelit on kritiseeritud ka eetilistel kaalutlustel: harvikhaigustega patsientide huvid on sel juhul vaikimisi teisejärgulised, kuna suurema müügitulu saamise nimel peaksid farmaatsiafirmad arendama ravimeid, mida ostab/kasutab maksimaalselt suur arv inimesi. Kümmekond aastat tagasi hakkas tekkima alternatiivne ärimudel, mille eesmärgiks on arendada nn niširavimeid (ingl k niche buster-drugs), mida saaks müüa väiksemale, kuid fokusseeritumale patsientide rühmale. Selle eelduseks on asjaolu, et ravimist huvitatud rühma moodustavad need patsiendid, mis saavad just sellest ravimist maksimaalselt kasu. Selleks tuleb patsiendid stratifitseerida, kasutades personaalmeditsiini võimekust (nt geenitestid). Seega muutub ravimi reklaamimisel ja müügil juhtivaks argumendiks ravimi suurem efektiivsus pigem kui ravimist huvitatud patsientide suur arv. Lisaks Tagametile on blockbuster-ravimite nimekirja kuulunud ajalooliselt näiteks Zoloft (toimeaine sertraliin, depressiooni ja/või ärevushäirete raviks), Lipitor (toimeaine atorvastatiin, kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse vähendamiseks veres) ja Viagra (toimeaine sildenafiil, erektsioonihäirete vastu). Kuigi tänapäeval seostatakse ravimi kõrge hinnaga eelkõige onkoteraapias kasutatavaid ravimeid, on platvormi PharmaCompass 2020. aasta andmetel saavutanud suurima aastase müügitulu ka teiste haiguste ravis kasutatavad ravimid: Toodud nimekirjast peetakse Revlimidi tegelikult pigem niširavimiks, kuivõrd see on suunatud kindla geneetilise eripäraga patsientide sihtrühmale – vaid nendele müelodüsplastilise sündroomiga patsientidele, kellel on kromosoomi 5q deletsioon. Ravimitest, mis on saavutanud blockbuster'i staatuse suhteliselt hiljuti, on tuntuimad ehk semaglutiidi sisaldavad ravimid nagu Ozempic, Wegowy või Rybelsus, mida kasutatakse teist tüüpi diabeedi ja ülekaalulisuse raviks täiskasvanutel. Prognoositakse, et lähiajal jõuavad blockbuster-ravimite sekka ka geeniravim Elevidys (toimeaine delandistrogene moxeparvovec, kasutatakse Duchenne'i lihasdüstroofia raviks), antikehapõhine ravim Kisunla (toimeaine donanemab, kasutatakse Alzheimeri tõve varajaste staadiumite puhul haiguse pidurdamiseks) ja Zurzuvae (toimeaine zuranoloon, kasutatakse sünnitusjärgse depressiooni leevendamiseks). Et ravimiarendusega seotud kulud oleksid väiksemad, on viimastel aastakümnetel kogunud populaarsust varem välja töötatud ravimite või kliinilistes katsetes edasi jõudnud ravimikandidaatide „taasavastamine“ eesmärgiga kasutada hästi iseloomustatud aineid mõne teise haiguse raviks. Uus ravi jaoks valitud tervislik seisund võib seejuures olla seotud ravimi algse bioloogilise sihtmärgiga (nagu amfoteritsiin B puhul, kus bioloogiline sihtmärk ergosterool on põhikomponendiks nii seente kui ka ainuraksete parasiitide membraanides). Samas võib ravimi taaskasutamine olla seotud ka mõne bioloogilise sihtmärgiga, mis algselt identifitseeriti kui kõrvaltoimete põhjust (nagu talidomiidi puhul, mille teratogeensust vahendav sihtmärk tserebloon osutus hilisemates uuringutes sobilikuks eesmärgiks vähkkasvajate kontekstis). Lisaks võib ilmneda, et ravim seondub mitme erineva bioloogilise sihtmärgiga, mis omavad keskset rolli eri haiguste kontekstis (nt amantadiin blokeerib A-gripiviiruse ümbrise koostisse kuuluvat ioonikanalit M2, takistades viiruse vabanemist endosoomidest nakatunud rakus, aga samas võib käituda ka imetaja ajus leiduva σ1 retseptori agonistina, mis on oluline Parkinsoni tõve sümptomite leevendamiseks). Ravimite taaskasutus leiab aset eeskätt väikese molekulmassiga ravimite ja ravimikandidaatide puhul. Ühendite sobivus uueks rakenduseks võib ilmneda nii lähtuvalt varasemates uuringutes tuvastatud sihtmärkidest kui ka suhteliselt juhuslikult, kui molekul kuulub uue sõelungi jaoks koostatud ainekogu koostisse. Kuigi ravimi taaskasutus eeldab kliiniliste uuringute 3. faasi kordamist uue haiguse kontekstis, võimaldab taaskasutus siiski vältida ravimiarenduse varasemaid staadiume (sh esimese ja teise faasi kliinilisi uuringuid), vähendades kulusid ligi 1–2 miljardilt dollarilt hinnanguliselt ligi 300 miljoni dollarini (mõlemal juhul arvestades ebaõnnestunud projekte). Intellektuaalomandi seisukohalt ei ole ravimite taaskasutamisel võimalik patenteerida ravimimolekuli uuesti, kuid on võimalik patenteerida uut ravimeetodit (ingl k method of treatment), mis kasutab teadaolevat ravimit algsest erineva eesmärgi saavutamiseks. Platvormi Pharmaceutical Technology 2023. aasta andmetel kuuluvad aastase müügitulu järgi maailma esikümnesse järgmised ravimifirmad (aastane tulu on märgitud sulgudes): Johnson & Johnson (85,2 miljardit dollarit) F. Hoffmann-La Roche Ltd (66,4 miljardit dollarit) Merck & Co. (60,1 miljardit dollarit) Pfizer (58,5 miljardit dollarit) AbbVie (54,3 miljardit dollarit) Bayer (51,9 miljardit dollarit) Sanofi (46,9 miljardit dollarit) AstraZeneca (45,8 miljardit dollarit) Novartis (45,4 miljardit dollarit) Bristol Myers Squibb (45,0 miljardit dollarit) Eesti ravimiarenduses pole seni suuri farmaatsiafirmasid, mis oleksid töötajate arvult ja kasumilt võrreldavad eespool mainitud maailma juhtivate ettevõtetega. Siiski on ravimiarendusega hakanud tegutsema ja suutnud kaasata selleks vajalikke investeeringuid mitmed biotehnoloogiaettevõtted, sh Icosagen, GeneCode ja The J. Molner Company. Ravimiarenduse on seadnud oma eesmärgiks ka Tervisetehnoloogiate Arenduskeskus AS ja TBD Pharmatech. US Food and Drug Administration (20. veebruar 2020). "The Drug Development Process". FDA (inglise). Vaadatud 5. juulil 2024. Martin, Linda; Hutchens, Melissa; Hawkins, Conrad; Radnov, Alaina (1. juuni 2017). "How much do clinical trials cost?". Nature Reviews Drug Discovery (inglise). 16 (6): 381–382. DOI:10.1038/nrd.2017.70. ISSN 1474-1784. Sertkaya, Aylin; Beleche, Trinidad; Jessup, Amber; Sommers, Benjamin D. (28. juuni 2024). "Costs of Drug Development and Research and Development Intensity in the US, 2000–2018". JAMA Network Open. 7 (6): e2415445. DOI:10.1001/jamanetworkopen.2024.15445. ISSN 2574-3805. "How long a new drug takes to go through clinical trials". Cancer Research UK (inglise). 21. oktoober 2014. Vaadatud 5. juulil 2024. Aulton, Michael E.; Taylor, Kevin M. G. (2021). Aultoni ravimiarendus. Ravimpreparaatide disain ja tootmine. Viies väljaanne. Tartu Ülikooli Kirjastus. ISBN 978-9949-03-812-1. "Otsing: ravimidisain". sonaveeb.ee. Vaadatud 5. juulil 2024.[alaline kõdulink] "2.2. Kuidas sünnib ravim? – MOOC: Ravimitest maakeeli". sisu.ut.ee. Vaadatud 5. juulil 2024. ERR, Mart Toots, EAS-i ja KredExi ühendasutuse rakendusuuringute osakonna arendusjuht | (9. juuli 2023). "Mart Toots: Eestis on tärkamas maailmatasemel ravimiarendus". ERR. Vaadatud 5. juulil 2024. OKIA. "Ravimiarenduses on innovatsioon ja ettevõtlikkus võimalik". Sirp. Vaadatud 5. juulil 2024. Takebe, Tohru; Imai, Ryoka; Ono, Shunsuke (2018). "The Current Status of Drug Discovery and Development as Originated in United States Academia: The Influence of Industrial and Academic Collaboration on Drug Discovery and Development". Clinical and Translational Science. 11 (6): 597–606. DOI:10.1111/cts.12577. ISSN 1752-8054. PMC 6226120. PMID 29940695. Hughes, JP; Rees, S; Kalindjian, SB; Philpott, KL (2011). "Principles of early drug discovery". British Journal of Pharmacology. 162 (6): 1239–1249. DOI:10.1111/j.1476-5381.2010.01127.x. ISSN 0007-1188. PMC 3058157. PMID 21091654. Yamaguchi, Shingo; Kaneko, Masayuki; Narukawa, Mamoru (2021). "Approval success rates of drug candidates based on target, action, modality, application, and their combinations". Clinical and Translational Science. 14 (3): 1113–1122. DOI:10.1111/cts.12980. ISSN 1752-8054. PMC 8212735. PMID 33831276. "Drug development – The four phases". 02.01.2023. Lk BIOStock. Zhou, Shu-Feng; Zhong, Wei-Zhu (13. veebruar 2017). "Drug Design and Discovery: Principles and Applications". Molecules : A Journal of Synthetic Chemistry and Natural Product Chemistry. 22 (2): 279. DOI:10.3390/molecules22020279. ISSN 1420-3049. PMC 6155886. PMID 28208821. "Sõnastik – Eesti Biokeemia Selts". High throughput screening (HTS). Vaadatud 6. juulil 2024. Carbery, Anna; Skyner, Rachael; von Delft, Frank; Deane, Charlotte M. (25. august 2022). "Fragment Libraries Designed to Be Functionally Diverse Recover Protein Binding Information More Efficiently Than Standard Structurally Diverse Libraries". Journal of Medicinal Chemistry (inglise). 65 (16): 11404–11413. DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c01004. ISSN 0022-2623. PMC 9421645. PMID 35960886.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) Chávez-Hernández, Ana L.; Sánchez-Cruz, Norberto; Medina-Franco, José L. (6. november 2020). "Fragment Library of Natural Products and Compound Databases for Drug Discovery". Biomolecules. 10 (11): 1518. DOI:10.3390/biom10111518. ISSN 2218-273X. PMC 7694623. PMID 33172012. Sadybekov, Anastasiia V.; Katritch, Vsevolod (2023). "Computational approaches streamlining drug discovery". Nature (inglise). 616 (7958): 673–685. DOI:10.1038/s41586-023-05905-z. ISSN 1476-4687. Renaud, Jean‐Paul, toim (2. jaanuar 2020). Structural Biology in Drug Discovery: Methods, Techniques, and Practices (inglise) (1 trükk). Wiley. DOI:10.1002/9781118681121. ISBN 978-1-118-68101-5. Carugo, Oliviero; Djinović-Carugo, Kristina (29. juuni 2023). "Structural biology: A golden era". PLOS Biology (inglise). 21 (6): e3002187. DOI:10.1371/journal.pbio.3002187. ISSN 1545-7885. PMC 10337885. PMID 37384774.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) "AlphaFold". Google DeepMind (inglise). 14. mai 2024. Vaadatud 6. juulil 2024. Jumper, John; Evans, Richard; Pritzel, Alexander; Green, Tim; Figurnov, Michael; Ronneberger, Olaf; Tunyasuvunakool, Kathryn; Bates, Russ; Žídek, Augustin; Potapenko, Anna; Bridgland, Alex; Meyer, Clemens; Kohl, Simon A. A.; Ballard, Andrew J.; Cowie, Andrew (2021). "Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold". Nature (inglise). 596 (7873): 583–589. DOI:10.1038/s41586-021-03819-2. ISSN 1476-4687. Mahapatra, Manoj Kumar; Karuppasamy, Muthukumar (2022). "Fundamental considerations in drug design". Computer Aided Drug Design (CADD): From Ligand-Based Methods to Structure-Based Approaches: 17–55. DOI:10.1016/B978-0-323-90608-1.00005-8. PMC 9212230. Anderson, Amy C. (1. september 2003). "The Process of Structure-Based Drug Design". Chemistry & Biology. 10 (9): 787–797. DOI:10.1016/j.chembiol.2003.09.002. ISSN 1074-5521. Huggins, David J.; Sherman, Woody; Tidor, Bruce (23. veebruar 2012). "Rational Approaches to Improving Selectivity in Drug Design". Journal of Medicinal Chemistry (inglise). 55 (4): 1424–1444. DOI:10.1021/jm2010332. ISSN 0022-2623. PMC 3285144. PMID 22239221.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) Kirsch, Philine; Hartman, Alwin M.; Hirsch, Anna K. H.; Empting, Martin (26. november 2019). "Concepts and Core Principles of Fragment-Based Drug Design". Molecules. 24 (23): 4309. DOI:10.3390/molecules24234309. ISSN 1420-3049. PMC 6930586. PMID 31779114. Brooks, W.H.; Guida, W.C.; Daniel, K.G. (2011). "The Significance of Chirality in Drug Design and Development". Current topics in medicinal chemistry. 11 (7): 760–770. ISSN 1568-0266. PMC 5765859. PMID 21291399. Ceramella, Jessica; Iacopetta, Domenico; Franchini, Angelica; De Luca, Michele; Saturnino, Carmela; Andreu, Inmaculada; Sinicropi, Maria Stefania; Catalano, Alessia (2022). "A Look at the Importance of Chirality in Drug Activity: Some Significative Examples". Applied Sciences (inglise). 12 (21): 10909. DOI:10.3390/app122110909. ISSN 2076-3417. Yang, Rong; Wei, Tuo; Goldberg, Hannah; Wang, Weiping; Cullion, Kathleen; Kohane, Daniel S. (2017). "Getting Drugs across Biological Barriers". Advanced materials (Deerfield Beach, Fla.). 29 (37): 10.1002/adma.201606596. DOI:10.1002/adma.201606596. ISSN 0935-9648. PMC 5683089. PMID 28752600. Zhang, Ming-Qiang; Wilkinson, Barrie (2007). "Drug discovery beyond the 'rule-of-five'". Current Opinion in Biotechnology. 18 (6): 478–488. DOI:10.1016/j.copbio.2007.10.005. ISSN 0958-1669. PMID 18035532. Lipinski, Christopher A. (1. juuni 2016). "Rule of five in 2015 and beyond: Target and ligand structural limitations, ligand chemistry structure and drug discovery project decisions". Advanced Drug Delivery Reviews. 101: 34–41. DOI:10.1016/j.addr.2016.04.029. ISSN 1872-8294. PMID 27154268. Price, Edward; Weinheimer, Manuel; Rivkin, Alexey; Jenkins, Gary; Nijsen, Marjoleen; Cox, Philip B.; DeGoey, David (11. aprill 2024). "Beyond Rule of Five and PROTACs in Modern Drug Discovery: Polarity Reducers, Chameleonicity, and the Evolving Physicochemical Landscape". Journal of Medicinal Chemistry (inglise). 67 (7): 5683–5698. DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c02332. ISSN 0022-2623. Gorshtein, Genya (24. veebruar 2023). "Therapeutic Antibody Discovery: From Target to Candidate". Rapid Novor (Ameerika inglise). Vaadatud 13. juulil 2024. "What Is Antibody Drug Discovery". GenScript. 12.09.2018. Vaadatud 13.07.2024. "Antibody Discovery and Epitope Mapping". ThermoFisher Scientific. Vaadatud 13.07.2022. Lu, Ruei-Min; Hwang, Yu-Chyi; Liu, I-Ju; Lee, Chi-Chiu; Tsai, Han-Zen; Li, Hsin-Jung; Wu, Han-Chung (2. jaanuar 2020). "Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases". Journal of Biomedical Science. 27 (1): 1. DOI:10.1186/s12929-019-0592-z. ISSN 1423-0127. PMC 6939334. PMID 31894001.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link) Frenzel, André; Schirrmann, Thomas; Hust, Michael (14. juuli 2016). "Phage display-derived human antibodies in clinical development and therapy". mAbs. 8 (7): 1177–1194. DOI:10.1080/19420862.2016.1212149. ISSN 1942-0862. PMC 5058633. PMID 27416017. "2.2. Kimäärsed ja humaniseeritud antikehad – Terapeutilised antikehad". sisu.ut.ee. Vaadatud 13. juulil 2024. Carter, Paul J.; Lazar, Greg A. (2018). "Next generation antibody drugs: pursuit of the 'high-hanging fruit'". Nature Reviews Drug Discovery (inglise). 17 (3): 197–223. DOI:10.1038/nrd.2017.227. ISSN 1474-1784. Makowski, Emily K.; Kinnunen, Patrick C.; Huang, Jie; Wu, Lina; Smith, Matthew D.; Wang, Tiexin; Desai, Alec A.; Streu, Craig N.; Zhang, Yulei; Zupancic, Jennifer M.; Schardt, John S.; Linderman, Jennifer J.; Tessier, Peter M. (1. juuli 2022). "Co-optimization of therapeutic antibody affinity and specificity using machine learning models that generalize to novel mutational space". Nature Communications (inglise). 13 (1): 3788. DOI:10.1038/s41467-022-31457-3. ISSN 2041-1723. Lyu, Xiaochen; Zhao, Qichao; Hui, Julia; Wang, Tiffany; Lin, Mengyi; Wang, Keying; Zhang, Jialing; Shentu, Jiaqian; Dalby, Paul A; Zhang, Hongyu; Liu, Bo (6. september 2022). "The global landscape of approved antibody therapies". Antibody Therapeutics. 5 (4): 233–257. DOI:10.1093/abt/tbac021. ISSN 2516-4236. PMC 9535261. PMID 36213257. Buckley, Stephen T.; Bækdal, Tine A.; Vegge, Andreas; Maarbjerg, Stine J.; Pyke, Charles; Ahnfelt-Rønne, Jonas; Madsen, Kim G.; Schéele, Susanne G.; Alanentalo, Tomas; Kirk, Rikke K.; Pedersen, Betty L.; Skyggebjerg, Rikke B.; Benie, Andrew J.; Strauss, Holger M.; Wahlund, Per-Olof (14. november 2018). "Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist". Science Translational Medicine (inglise). 10 (467). DOI:10.1126/scitranslmed.aar7047. ISSN 1946-6234. "2.1. Mis on ravim? – MOOC: Ravimitest maakeeli". sisu.ut.ee. Vaadatud 14. juulil 2024. Xu, Yining; Shrestha, Neha; Préat, Véronique; Beloqui, Ana (2021). "An overview of in vitro, ex vivo and in vivo models for studying the transport of drugs across intestinal barriers". Advanced Drug Delivery Reviews. 175: 113795. DOI:10.1016/j.addr.2021.05.005. ISSN 0169-409X. "What are Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) & Excipients?". simsonpharma.com. 29.03.2023. Vaadatud 14.07.2024. Patel, Pinak (9. juuni 2019), "Preformulation Studies: An Integral Part of Formulation Design", Pharmaceutical Formulation Design – Recent Practices (inglise), IntechOpen, ISBN 978-1-78985-839-6, vaadatud 14. juulil 2024 Ahirwar, Kailash; Shukla, Rahul (23. veebruar 2023), "Preformulation Studies: A Versatile Tool in Formulation Design", Drug Formulation Design (inglise), IntechOpen, ISBN 978-1-83768-472-4, vaadatud 14. juulil 2024 "Prodrugs | DrugBank Online". go.drugbank.com. Vaadatud 14. juulil 2024. "Ravimiregister: kapetsitabiin". www.ravimiregister.ee. Vaadatud 14. juulil 2024. Walko, Christine M.; Lindley, Celeste (2005). "Capecitabine: a review". Clinical Therapeutics. 27 (1): 23–44. DOI:10.1016/j.clinthera.2005.01.005. ISSN 0149-2918. PMID 15763604. "Ravimiregister: valatsikloviir". www.ravimiregister.ee. Vaadatud 14. juulil 2024. Antman, Melissa D.; Gudmundsson, Olafur S. (2007), Stella, Valentino J.; Borchardt, Ronald T.; Hageman, Michael J.; Oliyai, Reza (toim-d), "Case Study: Valacyclovir: A Prodrug of Acyclovir", Prodrugs: Challenges and Rewards Part 1 (inglise), New York, NY: Springer, lk 1369–1376, DOI:10.1007/978-0-387-49785-3_54, ISBN 978-0-387-49785-3, vaadatud 14. juulil 2024 "PAKENDI INFOLEHT: Lysthenon" (PDF). ravimiregister.ee. 2022. Vaadatud 14.07.2024. Svensson, L. A. (1988). "Bambuterol, a bronchodilator prodrug with sustained action, enhances delivery of active drug to the lung". Agents and Actions. Supplements. 23: 271–276. DOI:10.1007/978-3-0348-9156-1_20. ISSN 0379-0363. PMID 3262993. Nguyen, Lien Ai; He, Hua; Pham-Huy, Chuong (2006). "Chiral Drugs: An Overview". International Journal of Biomedical Science : IJBS. 2 (2): 85–100. ISSN 1550-9702. PMC 3614593. PMID 23674971. Dahab, Ali A. (2020), Hood, Pauline; Khan, Ehsan (toim-d), "Drug Formulations", Understanding Pharmacology in Nursing Practice (inglise), Cham: Springer International Publishing, lk 57–88, DOI:10.1007/978-3-030-32004-1_3, ISBN 978-3-030-32004-1, vaadatud 15. juulil 2024 "An Insight into the Different Types of Pharmaceutical Formulations". IIST (Ameerika inglise). Vaadatud 15. juulil 2024. Patel, Dipeekakumari; Zode, Sandeep S.; Bansal, Arvind K. (30. august 2020). "Formulation aspects of intravenous nanosuspensions". International Journal of Pharmaceutics. 586: 119555. DOI:10.1016/j.ijpharm.2020.119555. ISSN 1873-3476. PMID 32562654. Wang, Wei; Kannan, Kurunthachalam (8. mai 2023). "Leaching of Phthalates from Medical Supplies and Their Implications for Exposure". Environmental Science & Technology. 57 (20): 7675–7683. DOI:10.1021/acs.est.2c09182. ISSN 0013-936X. PMID 37154399. "Formulation Development: Why It's So Important". ascendiapharma.com (inglise). Vaadatud 15. juulil 2024. Wang, Shanshan; Chen, Xuejun; Han, Xiaolu; Hong, Xiaoxuan; Li, Xiang; Zhang, Hui; Li, Meng; Wang, Zengming; Zheng, Aiping (26. jaanuar 2023). "A Review of 3D Printing Technology in Pharmaceutics: Technology and Applications, Now and Future". Pharmaceutics. 15 (2): 416. DOI:10.3390/pharmaceutics15020416. ISSN 1999-4923. PMC 9962448. PMID 36839738. "Kas tulevikuravimid tulevad printerist? Tartu Ülikoolis uuriti edukalt uusi ravimite 3D-printimistehnoloogiaid". Tervisegeenius. 29. märts 2022. Vaadatud 15. juulil 2024. "Euroopas ainulaadne 3D-tabletiprinter asub Kliinikumis". Tartu Ülikooli Kliinikum. 30. jaanuar 2024. Vaadatud 15. juulil 2024. "Penicillin: the Oxford story | University of Oxford". www.ox.ac.uk (inglise). Vaadatud 16. juulil 2024. "Preformulation Studies | Pharmaceutical Formulation: The Science and Technology of Dosage Forms | Books Gateway | Royal Society of Chemistry". books.rsc.org (inglise). Vaadatud 16. juulil 2024. "Preclinical Drug Development: Studies in Animal Models". oncologypro.esmo.org. Vaadatud 16. juulil 2024. Mukherjee, P.; Roy, S.; Ghosh, D.; Nandi, S. K. (1. juuli 2022). "Role of animal models in biomedical research: a review". Laboratory Animal Research. 38: 18. DOI:10.1186/s42826-022-00128-1. ISSN 1738-6055. PMC 9247923. PMID 35778730. Wang, Bingxuan; P., Charukeshi Chandrasekera; Pippin, John J. (2014). "Leptin- and Leptin Receptor-Deficient Rodent Models: Relevance for Human Type 2 Diabetes". Current Diabetes Reviews. 10 (2): 131–145. DOI:10.2174/1573399810666140508121012. ISSN 1573-3998. PMC 4082168. PMID 24809394. Sasaguri, Hiroki; Nilsson, Per; Hashimoto, Shoko; Nagata, Kenichi; Saito, Takashi; De Strooper, Bart; Hardy, John; Vassar, Robert; Winblad, Bengt; Saido, Takaomi C (1. september 2017). "APP mouse models for Alzheimer's disease preclinical studies". The EMBO Journal. 36 (17): 2473–2487. DOI:10.15252/embj.201797397. ISSN 0261-4189. PMC 5579350. PMID 28768718. Parvatam, Surat; Chavali, Pavithra L. (2022), Mohanan, P. V. (toim), "Organs-on-a-Chip in Preclinical Studies", Microfluidics and Multi Organs on Chip (inglise), Singapore: Springer Nature, lk 557–588, DOI:10.1007/978-981-19-1379-2_23, ISBN 978-981-19-1379-2, vaadatud 16. juulil 2024 Ma, Chao; Peng, Yansong; Li, Hongtong; Chen, Weiqiang (2021). "Organ-on-a-Chip: A new paradigm for drug development". Trends in pharmacological sciences. 42 (2): 119–133. DOI:10.1016/j.tips.2020.11.009. ISSN 0165-6147. PMC 7990030. PMID 33341248. "A new path to new drugs: Finding alternatives to animal testing". science.org. 01.09.2023. Vaadatud 16.07.2024. Hingorani, Aroon D.; Kuan, Valerie; Finan, Chris; Kruger, Felix A.; Gaulton, Anna; Chopade, Sandesh; Sofat, Reecha; MacAllister, Raymond J.; Overington, John P.; Hemingway, Harry; Denaxas, Spiros; Prieto, David; Casas, Juan Pablo (11. detsember 2019). "Improving the odds of drug development success through human genomics: modelling study". Scientific Reports (inglise). 9 (1): 18911. DOI:10.1038/s41598-019-54849-w. ISSN 2045-2322. Cumming, John G; Finlay, M Raymond V; Giordanetto, Fabrizio; Hemmerling, Martin; Lister, Troy; Sanganee, Hitesh; Waring, Michael J (2014). "Potential Strategies for Increasing Drug-Discovery Productivity". Future Medicinal Chemistry (inglise). 6 (5): 515–527. DOI:10.4155/fmc.14.7. ISSN 1756-8919. Schuhmacher, Alexander; Hinder, Markus; von Stegmann und Stein, Alexander; Hartl, Dominik; Gassmann, Oliver (2023). "Analysis of pharma R&D productivity – a new perspective needed". Drug Discovery Today. 28 (10): 103726. DOI:10.1016/j.drudis.2023.103726. ISSN 1359-6446. Office of the Commissioner (18. aprill 2019). "Step 3: Clinical Research". FDA (inglise). Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (31. detsember 2020). "Services and information". GOV.UK (inglise). Vaadatud 18. juulil 2024. Federal Institute for Drugs and Medical Services. "Research: Creating knowledge. Improving health". bfarm.de. Vaadatud 17.07.2024. "Kliinilised uuringud | Ravimiamet". www.ravimiamet.ee. Vaadatud 17. juulil 2024. "About us | European Medicines Agency". www.ema.europa.eu. Vaadatud 17. juulil 2024. "Clinical Trials in the European Union – EMA". euclinicaltrials.eu. Vaadatud 17. juulil 2024. "EudraCT Public website – Home page". eudract.ema.europa.eu. Vaadatud 17. juulil 2024. "Getting the Full Picture with ClinicalTrials.gov: Why and How to Take Advantage of Transparency in Your Research". www.nlm.nih.gov. Vaadatud 17. juulil 2024. National Library of Medicine. "About ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov. Vaadatud 17. juulil 2024. National Library of Medicine. "Trends and Charts on Registered Studies". clinicaltrials.gov. Vaadatud 17. juulil 2024. Al-Jundi, Azzam; Sakka, Salah (2016). "Protocol Writing in Clinical Research". Journal of Clinical and Diagnostic Research : JCDR. 10 (11): ZE10–ZE13. DOI:10.7860/JCDR/2016/21426.8865. ISSN 2249-782X. PMC 5198475. PMID 28050522. "GUIDELINES FOR DESIGNING A CLINICAL STUDY PROTOCOL". health.usf.edu. Vaadatud 17.07.2024. Office of the Commissioner (8. veebruar 2019). "Informed Consent for Clinical Trials". FDA (inglise). Vaadatud 17. juulil 2024. "Kliinilised uuringud | Ravimiamet". ravimiamet.ee. Vaadatud 17. juulil 2024. "Ravimiseaduse muutmise ja sellega seonduvalt teiste seaduste muutmise seadus–Riigi Teataja". www.riigiteataja.ee. Vaadatud 17. juulil 2024. European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations. "Clinical Trials". www.efpia.eu. Vaadatud 18. juulil 2024. "Types and Phases of Clinical Trials | What Are Clinical Trial Phases?". www.cancer.org (inglise). Vaadatud 18. juulil 2024. Mullard, Asher (1. juuli 2016). "Parsing clinical success rates". Nature Reviews Drug Discovery (inglise). 15 (7): 447–447. DOI:10.1038/nrd.2016.136. ISSN 1474-1784. Wong, Chi Heem; Siah, Kien Wei; Lo, Andrew W (2019). "Estimation of clinical trial success rates and related parameters". Biostatistics (Oxford, England). 20 (2): 273–286. DOI:10.1093/biostatistics/kxx069. ISSN 1465-4644. PMC 6409418. PMID 29394327. Wouters, Olivier J.; McKee, Martin; Luyten, Jeroen (3. märts 2020). "Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009–2018". JAMA. 323 (9): 844–853. DOI:10.1001/jama.2020.1166. ISSN 0098-7484. PMC 7054832. PMID 32125404. Ruoslahti, Erkki (2017). "Tumor penetrating peptides for improved drug delivery". Advanced Drug Delivery Reviews. 110–111: 3–12. DOI:10.1016/j.addr.2016.03.008. ISSN 1872-8294. PMC 5045823. PMID 27040947. Khanna, Ish (1. oktoober 2012). "Drug discovery in pharmaceutical industry: productivity challenges and trends". Drug Discovery Today. 17 (19): 1088–1102. DOI:10.1016/j.drudis.2012.05.007. ISSN 1359-6446. "Eesti riigi avaandmete portaal". avaandmed.eesti.ee (inglise). Vaadatud 18. juulil 2024. Dean, Andrew Peter; Price, Timothy Jay; Sjoquist, Katrin Marie; Gebski, Val; Mumford, Jan; Day, Fiona; Yip, Sonia; Bradshaw, Nathan; Jackson, Christopher G. C. A.; Padinharakam, Shamsudheen; Lee, Belinda; Burge, Matthew E.; Tebbutt, Niall C.; Steer, Christopher B.; Lomma, Chris (1. juuni 2023). "ASCEND: A randomised, double-blinded, phase II study of gemcitabine and nab‐paclitaxel with CEND‐1/LSTA1 or placebo in patients with untreated metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma". Journal of Clinical Oncology (inglise). 41 (16_suppl): TPS4197–TPS4197. DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS4197. ISSN 0732-183X. "FDA Awards Orphan Drug Designation to LSTA1 for Malignant Glioma". OncLive (inglise). 8. august 2023. Vaadatud 18. juulil 2024. Carey, Jennifer L.; Nader, Nathalie; Chai, Peter R.; Carreiro, Stephanie; Griswold, Matthew K.; Boyle, Katherine L. (2017). "Drugs and Medical Devices: Adverse Events and the Impact on Women's Health". Clinical therapeutics. 39 (1): 10–22. DOI:10.1016/j.clinthera.2016.12.009. ISSN 0149-2918. PMC 5779632. PMID 28069260. Bush, Beau (15. juuli 2024). "Value of FDA Accelerated Approval in Drug Development". Ozmosi (Ameerika inglise). Vaadatud 18. juulil 2024. "EU's Expedited Regulatory Pathways: Latest Insights and Advancements". www.propharmagroup.com (inglise). Vaadatud 18. juulil 2024. Uddin, Mohammad N.; Roni, Monzurul A. (17. september 2021). "Challenges of Storage and Stability of mRNA-Based COVID-19 Vaccines". Vaccines. 9 (9): 1033. DOI:10.3390/vaccines9091033. ISSN 2076-393X. PMC 8473088. PMID 34579270. Kepplinger, Erin E. (1. veebruar 2015). "FDA's Expedited Approval Mechanisms for New Drug Products". Biotechnology Law Report. 34 (1): 15–37. DOI:10.1089/blr.2015.9999. ISSN 0730-031X. PMC 4326266. PMID 25713472. ERR (15. aprill 2024). "Paljud kiirkorras kasutusloa saanud vähiravimid kipuvad päris elus põruma". ERR. Vaadatud 18. juulil 2024. Dyer, Owen (2. veebruar 2024). "Aduhelm: Biogen abandons Alzheimer's drug after controversial approval left it unfunded by Medicare". BMJ (inglise). 384: q281. DOI:10.1136/bmj.q281. ISSN 1756-1833. PMID 38307520. Ball, Philip (18. detsember 2020). "The lightning-fast quest for COVID vaccines — and what it means for other diseases". Nature (inglise). 589 (7840): 16–18. DOI:10.1038/d41586-020-03626-1. Chavda, Vivek P.; Yao, Qian; Vora, Lalitkumar K.; Apostolopoulos, Vasso; Patel, Chirag A.; Bezbaruah, Rajashri; Patel, Aayushi B.; Chen, Zhe-Sheng (2022). "Fast-track development of vaccines for SARS-CoV-2: The shots that saved the world". Frontiers in Immunology. 13: 961198. DOI:10.3389/fimmu.2022.961198. ISSN 1664-3224. PMC 9574046. PMID 36263030. Simnani, Faizan Zarreen; Singh, Dibyangshee; Kaur, Ramneet (2022). "COVID-19 phase 4 vaccine candidates, effectiveness on SARS-CoV-2 variants, neutralizing antibody, rare side effects, traditional and nano-based vaccine platforms: a review". 3 Biotech. 12 (1): 15. DOI:10.1007/s13205-021-03076-0. ISSN 2190-572X. PMC 8665991. PMID 34926119. Ralise, Ana Eliza Garcia; Camargo, Tais Mendes; Marson, Fernando Augusto Lima. "Phase 4 clinical trials in the era of the Coronavirus Disease (COVID-19) pandemic and their importance to optimize the COVID-19 vaccination". Human Vaccines & Immunotherapeutics. 19 (2): 2234784. DOI:10.1080/21645515.2023.2234784. ISSN 2164-5515. PMID 37449956. Center for Drug Evaluation and Research (22. veebruar 2022). "Frequently Asked Questions on Patents and Exclusivity". FDA (inglise). "Types of Pharmaceutical Patent | MPA Business Services". mpasearch.co.uk. Vaadatud 6. juulil 2024. Berger, Jan; Dunn, Jeffrey D.; Johnson, Margaret M.; Karst, Kurt R.; Shear, W. Chad (20. jaanuar 2017). "How Drug Life-Cycle Management Patent Strategies May Impact Formulary Management". American Journal of Managed Care (inglise). 22 (16). "Intellectual Property in the Drug Development – Creative Biolabs". dataverify.creative-biolabs.com. Vaadatud 6. juulil 2024. "Kumb on siis parem, originaalravim või geneerik? | Tervisekassa". www.tervisekassa.ee. 3. mai 2019. Vaadatud 6. juulil 2024. "Biosimilarid | Ravimiamet". www.ravimiamet.ee. Vaadatud 6. juulil 2024. "Koopiaravim pakub üldiselt odavamat asendust". Järva Teataja. 18. august 2011. Vaadatud 6. juulil 2024. IMS institute of healthcare informatics (2016). "Price Declines after Branded Medicines Lose Exclusivity in the U.S." (PDF). www.iqvia.com. Vaadatud 06.07.2024. "Sildenafil Teva | European Medicines Agency". www.ema.europa.eu. Vaadatud 6. juulil 2024. "Tadalafil Lilly | European Medicines Agency". www.ema.europa.eu. Vaadatud 6. juulil 2024. Johnson, Linda A. "Viagra goes generic: Pfizer to launch own little white pill". USA TODAY (Ameerika inglise). Vaadatud 6. juulil 2024. "Pfizer Viagra revenue 2003–2019". Statista (inglise). Vaadatud 6. juulil 2024. Peter, Roohi Mariam (7. märts 2024). "Can AbbVie's legacy live beyond its once best-selling drug Humira?". Labiotech.eu (Ameerika inglise). Vaadatud 6. juulil 2024. Euroopa Ravimiamet. "RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE: Humira" (PDF). ec.europa.eu. Vaadatud 06.07.2024. Rahalkar, Hasumati; Sheppard, Alan; Lopez-Morales, Carlos Augusto; Lobo, Luciano; Salek, Sam (2021). "Challenges Faced by the Biopharmaceutical Industry in the Development and Marketing Authorization of Biosimilar Medicines in BRICS-TM Countries: An Exploratory Study". Pharmaceutical Medicine. 35 (4): 235–251. DOI:10.1007/s40290-021-00395-8. ISSN 1178-2595. PMC 8295548. PMID 34292558. DrugPatentWatch (5. veebruar 2018). "Top 5 Challenges Faced By Biosimilars". DrugPatentWatch – Make Better Decisions (Ameerika inglise). Vaadatud 6. juulil 2024. "Navigating the Biosimilar Frontier: Opportunities and Challenges in 2024". AJMC (inglise). 14. jaanuar 2024. Vaadatud 6. juulil 2024. Li, Jie Jack (2014). "52 Beginning of an Era The First Blockbuster Drug, Tagamet". academic.oup.com. Lk Oxford Academic. DOI:10.1093/oso/9780199737680.003.0005. Vaadatud 9. juulil 2024. "Tagamet Discovery of Histamine H2-receptor Antagonists – Landmark". American Chemical Society (inglise). Vaadatud 9. juulil 2024. Schuhmacher, Alexander; Hinder, Markus; Boger, Nikolaj; Hartl, Dominik; Gassmann, Oliver (12. detsember 2022). "The significance of blockbusters in the pharmaceutical industry". Nature Reviews Drug Discovery (inglise). 22 (3): 177–178. DOI:10.1038/d41573-022-00213-z. Collier, Roger (9. august 2011). "Bye, bye blockbusters, hello niche busters". CMAJ : Canadian Medical Association Journal. 183 (11): E697–E698. DOI:10.1503/cmaj.109-3874. ISSN 0820-3946. PMC 3153529. PMID 21690224. Dolgin, Elie (1. august 2010). "Big pharma moves from 'blockbusters' to 'niche busters'". Nature Medicine (inglise). 16 (8): 837–837. DOI:10.1038/nm0810-837a. ISSN 1546-170X. Quallich, George J. (2005). "Development of the commercial process for Zoloft®/sertraline". Chirality (inglise). 17 (S1): S120–S126. DOI:10.1002/chir.20113. ISSN 0899-0042. Tobert, Jonathan A. (2003). "Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors". Nature Reviews Drug Discovery (inglise). 2 (7): 517–526. DOI:10.1038/nrd1112. ISSN 1474-1784. Jr, Berkeley Lovelace (11. mai 2019). "How Viagra revolutionized the erectile dysfunction market". CNBC (inglise). Vaadatud 13. juulil 2024. "Top drugs by sales in 2020: Who sold the blockbuster drugs?". PharmaCompass.com (Ameerika inglise). Vaadatud 13. juulil 2024. "Ravimiregister: adalimumab". www.ravimiregister.ee. Vaadatud 13. juulil 2024. "Ravimiregister: pembrolizumab". www.ravimiregister.ee. Vaadatud 13. juulil 2024. "Ravimiregister: apiksabaan". www.ravimiregister.ee. Vaadatud 13. juulil 2024. "Ravimiregister: lenalidomiid". www.ravimiregister.ee. Vaadatud 13. juulil 2024. "Ravimiregister: ibrutiniib". www.ravimiregister.ee. Vaadatud 13. juulil 2024. "Ravimiregister: ustekinumab". www.ravimiregister.ee. Vaadatud 13. juulil 2024. "Ravimiregister: aflibertsept". www.ravimiregister.ee. Vaadatud 13. juulil 2024. "Ravimiregister: nivolumab". www.ravimiregister.ee. Vaadatud 13. juulil 2024. "Ravimiregister: rivaroksabaan". www.ravimiregister.ee. Vaadatud 13. juulil 2024. Marselis, Daan; Hordijk, Lucien (29. juuli 2020). "From blockbuster to "nichebuster": how a flawed legislation helped create a new profit model for the drug industry". BMJ (inglise). 370: m2983. DOI:10.1136/bmj.m2983. ISSN 1756-1833. PMID 32727745. Talati, Chetasi; Sallman, David; List, Alan (2017). "Lenalidomide: Myelodysplastic syndromes with del(5q) and beyond". Seminars in Hematology. 54 (3): 159–166. DOI:10.1053/j.seminhematol.2017.06.003. ISSN 1532-8686. PMID 28958290. Mallapaty, Smriti (19. juuni 2024). "Cheaper versions of blockbuster obesity drugs are being created in India and China". Nature (inglise). 630 (8018): 797–798. DOI:10.1038/d41586-024-02044-x. "Elevidys: Uses, Dosage, Side Effects, Warnings". Drugs.com (inglise). Vaadatud 13. juulil 2024. "Donanemab Approved for Treatment of Early Alzheimer's Disease". www.alz.org. Vaadatud 13. juulil 2024. Office of the Commissioner (22. august 2023). "FDA Approves First Oral Treatment for Postpartum Depression". FDA (inglise). Vaadatud 13. juulil 2024. "10 Potential Blockbuster Drug Approvals in 2023". www.biochempeg.com. Vaadatud 13. juulil 2024. "Drug repurposing: approaches, methods and considerations | Elsevier". www.elsevier.com (Ameerika inglise). Vaadatud 9. juulil 2024. Pushpakom, Sudeep; Iorio, Francesco; Eyers, Patrick A.; Escott, K. Jane; Hopper, Shirley; Wells, Andrew; Doig, Andrew; Guilliams, Tim; Latimer, Joanna; McNamee, Christine; Norris, Alan; Sanseau, Philippe; Cavalla, David; Pirmohamed, Munir (2019). "Drug repurposing: progress, challenges and recommendations". Nature Reviews Drug Discovery (inglise). 18 (1): 41–58. DOI:10.1038/nrd.2018.168. ISSN 1474-1784. Roy, Anuradha; Chaguturu, Rathnam (2017), "Holistic Drug Targeting", Innovative Approaches in Drug Discovery, Elsevier, lk 65–88, DOI:10.1016/b978-0-12-801814-9.00003-9, ISBN 978-0-12-801814-9, vaadatud 9. juulil 2024 Jourdan, Jean‐Pierre; Bureau, Ronan; Rochais, Christophe; Dallemagne, Patrick (2020). "Drug repositioning: a brief overview". The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 72 (9): 1145–1151. DOI:10.1111/jphp.13273. ISSN 0022-3573. PMC 7262062. PMID 32301512. Nosengo, Nicola (16. juuni 2016). "Can you teach old drugs new tricks?". Nature. 534 (7607): 314–316. DOI:10.1038/534314a. ISSN 1476-4687. PMID 27306171. "Why Method of Treatment Patents for Repurposed Drugs Are Worth the Investment". JD Supra (inglise). Vaadatud 9. juulil 2024. Maragkou, Irena (2023). "The world's biggest pharmaceutical companies: Top ten by revenue". Pharmaceutical Technology (Ameerika inglise). Vaadatud 5. juulil 2024. "Ravimiarendus". Icosagen. Vaadatud 5. juulil 2024. "Genecode – Developing novel disease modifying drugs". Genecode (Ameerika inglise). Vaadatud 5. juulil 2024. "Drug Development". J. Molner (inglise). Vaadatud 5. juulil 2024. "ccht". Originaali arhiivikoopia seisuga 5. oktoober 2023. Vaadatud 5. juulil 2024. "Services". TBD Pharmatech (Ameerika inglise). Vaadatud 5. juulil 2024.