Kasvaja tüvirakud

Kasvaja tüvirakud on kasvaja rakud, millel on oma populatsiooni säilitamise ja diferentseerumise võime. Pahaloomuliste kasvajate vastu võitlemiseks kasutatakse erinevaid meetodeid. Kirurgiline eemaldamine, kiiritusravi ja süsteemsed ravimid, nagu kemo- või hormoonteraapia, on traditsiooniliselt kasutatavad meetodid. Kuid nendel meetoditel on olulisi piiranguid. Sageli ei suudeta kirurgiliselt eemaldada tervet kasvajat ja kõiki vähirakke kuid kiiritamine ning kemoteraapia kahjustavad terveid kudesid. Need meetodid on edukad, kui vähi kolle on lokaliseeritud, aga metastaatiliste kasvajate vastu ei ole need efektiivsed. Pärast vähiravi võib tekkida haiguse taasesinemine, mis seisneb kasvaja taasmoodustumises. Usutakse, et põhjus võib peituda rakkude populatsioonis, mida kutsutakse kasvaja tüvirakkudeks. Enamik vähkkasvajaid koosneb heterogeensest rakkude populatsioonist, millest osa moodustavad ilmselt kasvajate tüvirakud. Eksperimentaalselt on tõestatud, et mõnes vähi tüübis selline mudel kindlasti kehtib . Kuid tulenevalt puuduvatest kasvajate tüviraku markeritest või tingituna ebasobivatest katsemeetoditest ei ole veel täit selgust selles, kas selline mudel on universaalne. Kasvajate tüvirakke saab tuvastada katseliselt, uurides nende võimet moodustada uuesti samasuguse koostisega kasvajaid, kust nad pärit on. 1997. aastal identifitseeriti inimese leukeemia rakkudest rakupopulatsioon, mis suutis erinevalt ülejäänud leukeemiarakkudest immuunpuudulikesse hiirtesse süstituna põhjustada inimese leukeemiat. Tuvastati kasvajarakkude populatsioon, mis kandis tüvirakkudele omaseid tunnuseid: võimet populatsiooni säilitada ja diferentseeruda. Populatsiooni säilitamine võimaldab tuumorite teket ja kasvu. Diferentseerumine, ehkki mitte normaalsele koele omane, vastutab kasvaja fenotüübilise heterogeensuse eest. On tõestatud, et kasvaja tüvirakud võivad tekkida kudedes paiknevatest normaalsetest tüvirakkudest. Kasvaja tüvirakud võivad täiskasvanu tüvirakkudest tekkida viimaste pika eluea tõttu, mille jooksul on nad sihtmärgiks mitmetele vähki põhjustavatele mutatsioonidele. Samuti on täiskasvanu tüvirakkudel ja kasvaja tüvirakkudel mitmeid ühiseid omadusi – ka see viitab võimalusele, et kasvaja tüvirakud on tekkinud normaalsetest tüvirakkudest. Oluline on aga seegi, et kasvaja ei pruugi tekkida ainult täiskasvanu tüvirakkudest. Ka tüvirakkudest tekkinud vahevormidel, mis ei ole veel lõplikult diferentseerunud, aga suudavad veel paljuneda, võivad tekkida arenguregulatsiooni häired. Sellisel juhul võib juba diferentseerumisele suunatud rakk omandada taas võime enese uuendamiseks sarnaselt eellasest tüvirakuga. Rakul tekib omadus, mida tal enam olla ei tohiks, ja see võib põhjustada kasvaja tekke. Embrüonaalsed tüvirakud on pluripotentsed rakud, nad võivad moodustada kõiki embrüo rakke. Täiskasvanu tüvirakud on multipotentsed ehk suudavad diferentseeruda ainult teatud tüüpi rakkudeks. Täiskasvanu tüvirakud esinevad nii organites, mis pidevalt uuenevad (veri, epidermis), aga ka organites, millel teatakse olevat väiksem proliferatiivne võime (aju, lihased) . Täiskasvanu tüvirakud ja kasvaja tüvirakud jagavad mitmeid ühiseid omadusi, eelkõige võimet oma populatsiooni taastoota ja diferentseeruda erinevateks rakkudeks. Samuti ühendavad neid aktiivne telomeraasi ekspressioon, antiapoptootiliste radade aktivatsioon, suurenenud membraani transporterite aktiivsus ning võime migreeruda ja metastaseeruda. Kuigi valdavalt on tüviraku küpsemine ühesuunaline, on olukordi, kus juba diferentseerunud rakk suudab ennast paljundada või veelgi edasi diferentseeruda. See näitab, et tüvirakkude järglaskond on plastilisem, kui võiks arvata. Kuid selline plastilisus ei avaldu ilmselt normaalsetes olukordades, vaid tekib eksperimentaalsel teel või vastuseks vigastustele. Tüvirakkude ja nende järglaste plastilisus on ka vähirakkude populatsioonis oluline tegur (vaata Vähi tüvirakkude plastilisus). Erinevalt tavalistest tüvirakkudest, mille proliferatsioon ja genoomi terviklikkus on hästi kontrollitud, puudub kasvaja tüvirakkudel põhjalik kontroll nende protsesside üle. Normaalse arengu käigus on tüvirakkude populatsiooni taastootmine reguleeritud signaalidega, mis pärinevad tüvirakku ümbritsevalt keskkonnalt, niinimetatud tüviraku nišilt. Üks varajasi kasvaja tüvirakkude tekke etappe täiskasvanu tüvirakkudest võib olla häirete teke populatsiooni taastootmises. Vähi tüvirakke iseloomustab ka embrüonaalsete tüvirakkudele omaste markerite Nanog, Oct4 ja Sox2 ekspressioon . Oct4 ja Nanog geenid on vähi tüvirakkudes seotud kasvajale omase pahaloomulise oleku stimuleerimisega. Nanog geeni väljalülitamine inhibeerib aga kasvajate arengut. Kasvaja tüvirakud ja embrüonaalsed tüvirakud kasutavad samu signaalradasid. Wnt signaalrada on oluline tüvirakkude iseuuenemise regulatsioonis, kuid kasvajate puhul on seostatud seda hoopis pahaloomulise prolifereerumisega. Ka tüvirakkudele iseloomuliku Notch signaalraja puhul on näidatud seost kasvaja tüvirakkudega. Kasvajate moodustumisel on oluline roll näidatud ka tüvirakkudes esinevas Hedgehog signaalrajas . Nimetatud molekulaarsed mehhanismid on olulised potentsiaalsete ravimite väljatöötamisel. Kasvaja tüvirakke on seostatud võimega tekitada metastaase. Rakkude võime teisi kudesid asustada ja metastaseeruda on seotud protsessiga, mida nimetatakse epiteel-mesenhümaalseks transitsiooniks (EMT) . Arvatakse, et EMT muudab võimalikuks ka vähirakkude metastaseerumise. Kuigi on tuvastatud seos kasvaja tüvirakkude ja metastaaside vahel, ei saa siiani veel kindlalt väita, et just vähi tüvirakud on kasvajate metastaseerumise alged. Tüvirakkude ja EMT uurimine on tuvastanud plastilisuse tüvirakkude ja nende diferentseeritumate derivaatide vahel. On näidatud, et EMT suudab diferentseerunud kasvajarakke suunata kasvaja tüviraku laadsesse seisu. Need uuringud näitavad funktsionaalset lüli kasvaja tüvirakkude ja EMT vahel ning viitavad sellele, et kasvaja tüvirakud võivad tekitada metastaase. Kasvaja tüvirakud ja nende diferentseerunumad järeltulijad võivad teatud keskkonnatingimustes üksteiseks muutuda, kuid sellegipoolest on mistahes ajahetkel nii funktsionaalselt kui fenotüübiliselt eristatavad kasvajate tüvirakkude ja mittetüvirakkude populatsioonid. Ilmselt kontrollitakse nende populatsioonide tasakaalu rakke ümbritseva mikrokeskonnaga, nii nagu normaalsete tüvirakkude nišš kontrollib nende arvukust ja jagunemist. Kui ainult väike osa pahaloomulise kasvaja rakkudest põhjustab kasvaja moodustumise ja selle säilimise, siis võiks teraapia eesmärk olla selle populatsiooni tuvastamine ja sellise ravi väljatöötamine, mis hävitab kasvaja tüvirakke. Nii kasvaja tüvirakud kui normaalsed tüvirakud on resistentsed kiiritusravi ja kemoteraapia suhtes. Tüvirakkude membraanis asuvad aktiivsed membraanpumbad, mis viivad rakkudest välja mitmeid ühendeid. Neid transportereid on seostatud ravimite väljutamisega rakust. Samuti on teada, et tüvirakud sünteesivad antiapoptootilisi valke ja ensüüme, mis suudavad ravis kasutatavaid aineid efektiivselt lagundada. Traditsioonilise vähiravi eesmärgiks on kasvaja massi kiire vähendamine. Kui ravim, mida vähiravis kasutatakse, ei tapa kasvaja tüvirakke, on kasvaja taasmoodustumine vältimatu, sest ellu jäänud kasvaja tüvirakud hakkavad taas kasvajat tekitama. Spetsiifiiselt kasvaja tüvirakkude vastu suundatud ravimeetodid võiksid olla kasvaja tüvirakkude otsene ründamine nende pinnavalkude vastaste antikehadega, iseuuenemise jaoks vajalike signaalradade blokeerimine kasvaja tüvirakkude muutmine vastuvõtlikuks kemo- ja kiiritusteraapiale ja kasvaja tüvirakkude diferentseeruma suunamine. Diferentseeruma suunavatest ainetest on enim uuritud retinoolhapet, kuid see on efektiivne ainult teatud tüüpi kasvajate tüvirakkudele. Kasvaja tüvirakkude vastaste ravimeetodite väljatöötamisel tuleks arvestada kasvaja tüvirakkude ja normaalsete koe tüvirakkude sarnasust – kasvaja tüvirakkude vastu suunatud ravi võib mõjutada negatiivselt kudede uuenemist, kui see mõjutab ka normaalseid tüvirakke. Eelistatud peaksid olema sihtmärgid, mis on aktiivsed ainult pahaloomulistes tüvirakkudes. Charles A. Goldthwaite, Jr., PhD. "Are Stem Cells Involved in Cancer?". Originaali arhiivikoopia seisuga 12. jaanuar 2013.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Muhammad Al-Hajj, Michael W Becker, Max Wicha, Irving Weissman and Michael F Clarke (2004). "Therapeutic implications of cancer stem cells" (PDF). Current Opinion in Genetics & Development 14:43–47. Originaali (PDF) arhiivikoopia seisuga 9. märts 2016.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Arnout G. Schepers, Hugo J. Snippert, Daniel E. Stange, Maaike van den Born, Johan H. van Es, Marc van de Wetering, Hans Clevers (2012). "Lineage Tracing Reveals Lgr5+ Stem Cell Activity in Mouse Intestinal". Science vol 337 730–735.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Jian Chen, Yanjiao Li, Tzong-Shiue Yu, Renée M. McKay, Dennis K. Burns, Steven G. Kernie and Luis F. Parada (2012). "A restricted cell population propagates glioblastoma growth after chemotherapy". Nature 488, 522–526.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Gregory Driessens, Benjamin Beck, Amélie Caauwe, Benjamin D. Simons and Cédric Blanpain (2012). "Defining the mode of tumour growth by clonal analysis". Nature.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Jeffrey A. Magee, Elena Piskounova and Sean J. Morrison (2012). "Cancer Stem Cells:Impact, Heterogeneity, and Uncertainty Cancer Cell". Cancer Cell. 2012 Mar 20;21(3):283-96. {{netiviide}}: puuduv või tühi |url= (juhend) Michael F. Clarke, John E. Dick, Peter B. Dirks; et al. (2006). "Cancer Stem Cells—Perspectives on Current Status and Future Directions: AACR Workshop on Cancer Stem Cells". Cancer Res 66:9339–9344. {{netiviide}}: et al.-i üleliigne kasutus kohas: |autor= (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) B.A. Grotenhuis, B.P.L. Wijnhoven, and J.J.B. van Lanschot (2012). "Cancer Stem Cells and Their Potential Implications for the Treatment of Solid Tumors". Journal of Surgical Oncology 106:209–215.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Max S. Wicha, Suling Liu and Gabriela Dontu (2006). "Cancer Stem Cells An Old Idea—A Paradigm Shift". Cancer Res 66:1883–1890. Toivo Maimets: "Kasvajate tüvirakud – kas mõtteviis muutus?"[alaline kõdulink] Eesti Arst, 90(10):474–480, 2011 Tang DG (2012). "Understanding cancer stem cell heterogeneity and plasticity". Cell Res. 22(3):457-72. Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke & Irving L. Weissman (2001). "Stem cells, cancer, and cancer stem cells" (PDF). Nature, 414: 105–111.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Caterina AM La Porta (2012). "Thoughts about cancer stem cells in solid tumors" (PDF). World J Stem Cells 4(3): 17–20. Originaali (PDF) arhiivikoopia seisuga 11. märts 2016. Bourguignon LY, Wong G, Earle C, Chen L. (2012). "Hyaluronan-CD44v3 Interaction with Oct4-Sox2-Nanog Promotes miR-302 Expression Leading to Self-renewal, Clonal Formation, and Cisplatin Resistance in Cancer Stem Cells from Head and Neck Squamous Cell Carcinoma". J Biol Chem.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)[alaline kõdulink] Yuji Guo, Shangming Liu, Ping Wang, Shidou Zhao, Fuwu Wang, Lujun Bing, Yanmin Zhang, Eng-Ang Ling, Jiangang Gao & Aijun Hao (2011). "Expression profile of embryonic stem cell-associated genes Oct4, Sox2 and Nanog in human gliomas". Histopathology.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)[alaline kõdulink] Ran-Ju Kim and Jeong-Seok Nam (2011). "OCT4 Expression Enhances Features of Cancer Stem Cells in a Mouse Model of Breast Cancer". Lab Anim Res. Collene R. Jeter, Bigang Liu, Xin Liu, Xin Chen, Can Liu, Tammy Calhoun-Davis, John Repass, Holm Zaehres, J. J. Shen, and Dean G. Tang (2011). / "NANOG promotes cancer stem cell characteristics and prostate cancer resistance to androgen deprivation". Oncogene. {{netiviide}}: kontrolli parameetri |url= väärtust (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Collene R. Jeter, Mark Badeaux, Grace Choy, Dhyan Chandra, Lubna Patrawala, Can Liu, Tammy Calhoun-Davis, Holm Zaehres, George Q. Daley, and Dean G. Tang (2009). "Functional Evidence that the Self-Renewal Gene NANOG Regulates Human Tumor Development". Stem Cells.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Tannishtha Reya & Hans Clevers (2005). "Wnt signalling in stem cells and cancer" (PDF). Nature.[alaline kõdulink] Gillian Farnie & Robert B. Clarke (2007). "Mammary Stem Cells and Breast Cancer—Role of Notch Signalling". Stem Cell Rev. Korkaya H, Wicha MS (2009). "Mammary Stem Cells and Breast Cancer—Role of Notch Signalling" (PDF). Clin. Cancer Res.[alaline kõdulink] Vanessa Medina, Moisés B. Calvo, Silvia Díaz-Prado, Jesús Espada (2009). "Hedgehog signalling as a target in cancer stem cells". Clin Transl Oncol.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)[alaline kõdulink] Katia Sampieri, Riccardo Fodde (2012). "Cancer stem cells and metastasis" (PDF). Seminars in Cancer Biology 22 187– 193.[alaline kõdulink] Piyush B Gupta, Christine L Chaffer and Robert A Weinberg (2009). "Cancer stem cells: mirage or reality?". Nature Medicine 15, 1010 – 1012. Mani SA, Guo W, Liao MJ, Eaton EN, Ayyanan A, Zhou AY, Brooks M, Reinhard F, Zhang CC, Shipitsin M, Campbell LL, Polyak K, Brisken C, Yang J, Weinberg RA (2008). "The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells". Cell 133(4):704-15.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Li L, Neaves WB (2006). "Normal Stem Cells and Cancer Stem Cells: The Niche Matters" (PDF). Cancer Res. 66(9):4553-7. Frank Pajonk, Erina Vlashi and William H. McBride (2010). "Radiation Resistance of Cancer Stem Cells: The 4 R's of Radiobiology Revisited". Stem Cells 28(4): 639–648. Gottesman MM, Fojo T, Bates SE (2002). "Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters". Nat Rev Cancer. 2(1):48–58.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Stewart Sell (2004). "Stem cell origin of cancer and differentiation therapy". Critical Reviews in Oncology/Hematology 51 1–28. Schatton T, Frank NY, Frank MH (2009). "Identification and targeting of cancer stem cells". Bioessays. (10):1038–49.{{netiviide}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)