Suzuki reaktsioon

Suzuki reaktsioon, tuntud ka kui Suzuki-Miyaura reaktsioon, on kondensatsioonireaktsioon orgaanilises keemias, mida kasutatakse süsinik-süsinik-sideme tekitamiseks. Reaktsioon toimub arüül- või vinüülboroonhappe ja arüül- või vinüülhaliidi või triflaadi vahel pallaadiumkatalüüsil. Seda reaktsiooni rakendatakse laialdaselt konjugeeritud olefiinide, stüreenide ja bifenüülide sünteesil. Suzuki reaktsiooni on suudetud kasutada alküülahelate konjugeerimiseks, mille käigus tekib side kahe sp3-hübridisatsioonis oleva süsiniku vahele. Suzuki reaktsioonil on mitmeid eeliseid: reagendid on üsna kergesti kättesaadavad, reaktsioon ise on küllaltki sõltumatu vee olemasolust ega ole mõjutatav mitmesugustest funktsionaalrühmadest. Sünteesil tekkiv anorgaaniline kõrvalsaadus on vähemürgine ning lisaks on süntees stereoselektiivne, mis tähendab, et saadakse suures ülekaalus ühte isomeeri. Loetletud põhjustel on leidnud Suzuki reaktsioon palju rakendusi nii keemialaborites kui ka tööstuses. Reaktsioonis võib kasutada ka triflaate (CF3SO3-R) haliidide asemel. Haliidide reaktiivsus väheneb reas: R2–I > R2–OTf > R2–Br >> R2–Cl; alkenüül-OTf>>arüül-OTf. Boroonhapete asemel võib kasutada ka boroonhappe estreid või orgaanilisi trifluoroboraate ([R-BF3]−). Katalüsaatoritest leiab tõenäoliselt kõige rohkem kasutust tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadium(0), lühidalt Pd(PPh3)4. Huvi pallaadium-katalüüsi vastu orgaanilises keemias hakkas tekkima 20. sajandi keskpaigas. Kuigi tol ajal oli juba olemas üsna hea meetod süsinik-süsinik-sideme loomiseks, mille oli 20. sajandi alguses välja töötanud Victor Grignard, oli selles valdkonnas veel arenguruumi. Pallaadiumkatalüsaatoritega eksperimenteeris Richard Heck, kes arendas 70ndate alguses välja efektiivse meetodi süsinik-süsinik-sideme loomiseks, see reaktsioon sai tuntuks Hecki reaktsioonina. 1977. aastal võttis Ei-ichi Negishi kasutusele modifitseeritud Grignardi reagendi, kus oli magneesium asendatud tsingiga. See võimaldas rakendada pallaadiumkatalüsaatorit C-C-sideme loomiseks. Kaks aastat hiljem avaldas Akira Suzuki artikli, kus Negishi reaktsioonis tsink asendati booriga, mis oli vähem toksiline. Sellest saati on pallaadiumkatalüüsitud kondensatsioonireaktsioone pidevalt arendatud ning nende tähtsus orgaanilises keemias on aina kasvanud. Aastal 2010 pälvisid Richard Heck, Ei-ichi Negishi ja Akira Suzuki Nobeli keemiaauhinna pallaadiumkatalüüsitud ristkondensatsiooni avastamise eest. Pallaadiumkompleksiga ei pea olema seotud 4 ligandi, lahuses esineb tasakaal mitme vormi vahel ning reaktsioon toimub ka läbi selliste vormide, kus on näiteks 2 või 3 ligandi (tetrakise puhul PdPh3 või PdPh2). See on katalüütilise tsükli esimene ja tüüpiliselt ka kiirust määrav etapp. Vastav haliid seotakse pallaadiumi külge, mille tulemusena tekib uus kompleks, kus pallaadiumi oksüdatsiooniaste on II. Alkenüülhaliidide reaktsioonivõimelisust suurendab elektronaktseptoorse rühma lähedalolek, see asjaolu võimaldab ka kloriidide kasutamist haliidina (nt 3-kloroenoon). Esmalt moodustub cis-vormis kompleks, mis isomeriseerub kiiresti trans-vormis kompleksiks. Vinüülhaliidide puhul säilib aatomite konfiguratsioon, kuid allüül- ja bensüülhaliidide puhul toimub stereokeemia inversioon. Alküülhaliide kasutatakse harva, sest oksüdatiivse liitumise etapp on väga aeglane ning lisaks võib toimuda β-vesiniku elimineerumine. Haliidide reaktiivsus: R2–I > R2–OTf > R2–Br >> R2–Cl. alkenüül-OTf>>arüül-OTf. Kolmevalentses boororgaanilises ühendis on boor elektrofiilne, kuid süsinik on vaid nõrgalt nukleofiilne. Seega on vaja aktiveerimist, et suurendada nukleofiilsust. Aktivaatoriks sobib mingi alus (nt hüdroksiidid, alkoksiidid jne.), mis atakeerib boori ja moodustab boraadi. Seejärel läheb alküülrühm(või ka arüül-või vinüülrühm) pallaadiumkompleksi koosseisu. Kasutades deuteeriumiga märgistamist, on näidatud, et transmetalleerimise käigus süsiniku aatomite konfiguratsioonid ei muutu. Välja on pakutud kaks võimalikku mehhanismi: See on viimane etapp, mille käigus saadakse reaktsiooni lõppsaadus, ning pallaadium-katalüsaator taastub. Toimumiseks on vajalik kompleksi cis-konformatsiooni tagasiminek. Kompleksi reaktiivsus väheneb reas: diarüül- > alküülarüül- > dipropüül- > dietüül- > dimetüülpallaadium(II). See viitab arüülrühma π-orbitaali osalemisele sideme moodustamisel. Sarnast efekti on täheldatud ka alkenüül- ja alkünüülpallaadium(II) komplekside reduktiivse elimineerumise korral. Alküül-alküül-kondensatsiooni korral on elimineerumine inhibeeritud fosfiini (L) liia korral. Arvatakse, et kiirust määravaks protsessiks on fosfiinligandi dissotsieerumine pallaadiumi küljest, mille tulemusena moodustub kolme doonor-aktseptorsidemega kompleks, millest saadakse kondensatsiooni tulemusena lõppsaadus. Fosfiinligandide mõju reaktsiooni kiirusele on määratud nende dissotsieerumise kergusega: PEt3 < PEt2Ph < PMePh2 < PEtPh2 < PPh3. Nüüdseks on ristkondensatsioonis leidnud rakendust kõik erinevat tüüpi süsinik-boor-sidemega boraanid: (sp3)C-B, (sp2)C-B, (sp)C-B. Orgaaniliste boraanide valmistamiseks on mitu võimalust: liitiumorgaaniliste ühendite või Grinardi reagendi kasutamine; alkeenide ja alküünide hüdroboreerimine; terminaalsete alküünide haloboreerimine. Näiteid boraanidest: Väga hästi sobivad reaktsiooniks arüülhaliidid (bromiidid või jodiidid) ja triflaadid. Triflaatide puudusteks on termolabiilsus, kergesti hüdrolüüsumine ja kõrge hind. Arüülsulfonaadid on potentsiaalselt triflaatidele heaks alternatiiviks. Neid on lihtne valmistada fenoolidest, need on odavamad ja stabiilsemad. Suzuki reaktsioonis saab jagada katalüsaatoreid kaheks: ligandidega ja ligandideta. Ligandidega katalüsaatorite puhul on tüüpiliseks ligandiks trifenüülfosfiin(PPh3). Kõige levinum fosfiinligande sisaldav katalüsaator on tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadium(0).Kasutatakse ka modifitseeritud ligandidega komplekse, kus ligand aitab kaasa kompleksi lahustuvuse paranemisele ja muudele omadustele, näiteks Pd(PPh2(m-C6H5SO3M))3, mis on vees lahustuv. Selleks et pallaadiumil oleks katalüütiline aktiivsus, peab ta olema oksüdatsiooniastmes 0, seega võib pallaadiumi aktiivsus oksüdeerumise tõttu kaduda. Seetõttu viiakse Suzuki reaktsioone sageli läbi intertses atmosfääris (nt argooni all). Lisaks on kasutusel katalüsaatorid, kus on pallaadium esialgselt oksüdatsiooniastmes II ning reaktsiooni käigus toimub redutseerumine oksüdatsiooniastmesse 0, mille tulemusena muutub pallaadium aktiivseks. Trifenüülfosfiinligandide probleemiks on võimalikud kõrvalreaktsioonid nagu fosfooniumsoola teke või arüül-arüülvahetus. Selle vältimiseks kasutatakse modifitseeritud ligandidega komplekse või niinimetatud ligandivaba katalüsaatorit (Pd(AcO)2 ). Heterogeense reaktsiooni puhul kasutatakse Pd/C-katalüsaatorit, mille eelisteks on inertsus oksüdatsiooni suhtes ning kerge puhastamine filtratsiooniga. Pd/C-katalüsaatoriga on suudetud Suzuki reaktsiooni läbi viia ka täiesti ilma solvendita. Vähem reaktiivsete arüülkloriidide puhul on kasutatud pallaadiumkatalüsaatorite asemel nikkelkatalüsaatorit, millel on mitmeid eeliseid. Nimelt on nikkelkatalüsaatorid sageli reaktsioonivõimelisemad, õhus stabiilsemad ja ka odavamad. Kuna nikkel on väiksem kui pallaadium, sobib see paremini steeriliselt takistatud biarüülide sünteesiks. Nikkel moodustab arüülhaliididega kergemini komplekse oksüdatiivse liitumise käigus. Kõige laialdasemalt kasutatav alus Suzuki reaktsioonis on Na2CO3. Sageli osutub ta ebaefektiivseks steeriliselt takistatud substraatide puhul. Heaks alternatiiviks on Ba(OH)2 või K3PO4, millega on saadud häid saagiseid. Kasutatakse ka muid aluseid: Cs2CO3, K2CO3, TlOH, KF ja NaOH. Tüüpiliselt kasutatakse orgaanilises keemias laialt levinud lahusteid nagu tetrahüdrofuraan (THF) ja dietüüleeter. Suzuki reaktsioonis on võimalik solvendina kasutada ka vett ning on olemas vastavaid Pd-katalüsaatoreid, mis on vesilahustuvad. Kasutatakse ka vee ja orgaaniliste lahustite segusid. Muid kasutatavaid lahusteid: DMF, dioksaan, DME, tolueen, metanool, DMA. Miyaura, Norio; Yamada, Kinji ; Suzuki, Akira (1979). "A new stereospecific cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1-alkenyl or 1-alkynyl halides". Tetrahedron Letters. 20 (36): 3437–3440. DOI:10.1016/S0040-4039(01)95429-2. Originaali arhiivikoopia seisuga 21. oktoober 2014. Vaadatud 18. oktoobril 2013.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Andrew G.Myers. "The Suzuki reaction" (PDF). Originaali (PDF) arhiivikoopia seisuga 19. oktoober 2013. Vaadatud 18. oktoobril 2013. http://chemistry.harvard.edu/ Kasutatud 28.09.2013 (inglise) Jan H. Kirchhoff, Matthew R. Netherton, Ivory D. Hills, Gregory C. Fu (2002). "Boronic Acids: New Coupling Partners in Room-Temperature Suzuki Reactions of Alkyl Bromides. Crystallographic Characterization of an Oxidative-Addition Adduct Generated under Remarkably Mild Conditions". J. Am. Chem. Soc.: 13662–13663. DOI:10.1021/ja0283899.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Akira Suzuki (1998). "Recent advances in the cross-coupling reactions of organoboron derivatives with organic electrophiles, 1995–1998". Journal of Organometallic Chemistry: 147–168. Norio. Miyaura , Akira. Suzuki (1995). "Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds". Journal of Organometallic Chemistry: 2457–2483. DOI:10.1021/cr00039a007. "The Nobel Prize in Chemistry 2010". http://www.nobelprize.org/ kasutatud 28.09.2013 (inglise) Akira Suzuki (1985). "Organoboron compounds in new synthetic reactions". Pure Appl. Chem.: 1749–1758. Andy Harned. "Cross-Coupling Interaction" (PDF). http://www.chem.umn.edu/ "Cross-Coupling Reactions", kasutatud 28.09.2013 (inglise) Karl Matos and John A. Soderquist (1998). "Alkylboranes in the Suzuki-Miyaura Coupling: Stereochemical and Mechanistic Studies". J. Org. Chem: 461–470. DOI:10.1021/jo971681s. Sambasivarao Kotha, Kakali Lahiri and Dhurke Kashinath (2002). "Recent applications of the Suzuki–Miyaura cross-coupling reaction in organic synthesis". Tetrahedron: 9633–9695. Albert L. Casalnuovo , Joseph C. Calabrese (1990). "Palladium-catalyzed alkylations in aqueous media". J. Am. Chem. Soc: 4324–4330. DOI:10.1021/ja00167a032. Yuki Fujita, Shota Hashimoto, Mariko Ina, Tohru Takahashi, Ryo Ito, Kei Nozaki, Tomohiro Maegawa, Hironao Sajiki (2011). "Palladium on carbon-catalyzed solvent-free and solid-phase hydrogenation and Suzuki–Miyaura reaction". Tetrahedron: 8628–8634.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) Mechanism In Motion: Suzuki coupling YouTube Uno Mäeorg: Keemia Nobel 2010: pallaadiumkatalüüs Vikerraadio Myers The Suzuki Reaction Süsinikuajastu alguses Horisont