钆特酸

钆特酸（INN：gadoteric acid，简写Ga-DOTA），为钆离子(Ga3+)的大环配体DOTA形成的螯合物。在医学上是一种钆造影剂(gadolinium-based contrast agents，GBCA)，属大环离子型造影剂，用于磁共振成像造影。其动力学稳定常数 l g K = 25.6 {\displaystyle lgK=25.6} ，是已知稳定常数和解离半衰期最大的螯合物。 医学上常以其葡甲胺盐的形式，即钆特酸葡胺（USAN：Gadoterate meglumine）进行注射给药。 钆特酸由法国加柏公司(Guerbet)研制开发，以商品名Dotarem(多它灵)于1989年获准在法国上市，2013年3月20日通过美国FDA批准用于MRI造影。 同时也是继1982年第一个MRI造影剂马根维显（钆喷酸，Gd-DPTA）问世后的第二个MRI造影剂。 钆特酸中心离子Ga3+具有强顺磁性，可缩短磁共振（MRI）中T1弛豫时间，形成像衬度，为阳性造影剂。但高浓度下T2弛豫时间缩短占优为阴性造影剂，高浓度常用于动脉期血管造影。 其被批准用于2岁以上患者的全身MRI检查，可用于大脑、脊髓以及血管检查。其本身无法透过血脑屏障，但大脑血管发生病变部分则可透过血脑屏障，因此可识别脑部肿瘤。其以钆特酸葡胺注射液形式进行静脉注射，药物可在身体中存在数年。 钆特酸和第一代MRI造影剂马根维显理化性能和临床应用相似。经静脉注射后，钆特酸先经血管扩散，然后迅速扩散细胞外空间。钆特酸通过肾脏以原体药物排泄，少部分分泌到肠胃道经粪便排出。钆特酸非选择性地分布在所有脑外组织的细胞外空间中，无器官特异性。钆特酸蛋白质结合力非常低因此通过肾脏相对较快地排泄。 钆特酸作为含钆制剂，体外研究表明其具有的神经毒性，但相比于线性钆螯合物，作为大环螯合物的钆特酸相比风险更低。在标准用量下，在大脑可检测到药物残留。 同时具有肾源性系统纤维化(Nephrogenic systemic fibros,NSF)风险，但目前未有相关案例报道，因此不适用于肾功能受损患者。 由DOTA与氢氧化钆先在80摄氏度螯合12小时，再用氨水室温下碱化使pH=11即得到钆特酸Ga-DOTA。 + Ga(OH)3 →+3H2O 钆特酸进一步与葡萄糖和甲胺还原胺化得到的葡甲胺1：1混合成盐，即可得到钆特酸葡胺。 （葡萄糖）+ → H 2 , R u {\displaystyle \xrightarrow {\mathrm {H_{2},Ru} } } （葡甲胺） ：+→· （钆特酸葡胺） Gadoteric Acid International. Drugs.com. 6 January 2021 [21 January 2021].  何国祥; 王毅翔. 造影剂药理学及临床应用. 上海: 上海科学技术出版社. 2002. ISBN 7532362264.  P Caravan, JJ Ellison, TJ McMurry, RB Lauffer. Gadolinium (III) chelates as MRI contrast agents: structure, dynamics, and applications. Chemical Reviews. 1999, 99: 2293−2352. doi:10.1021/cr980440x.  Herborn, Christoph U. MD; Honold, Elmar MD; Wolf, Michael; Kemper, Jörn MD; Kinner, Sonja MD; Adam, Gerhard MD; Barkhausen, Jörg MD. Clinical Safety and Diagnostic Value of the Gadolinium Chelate Gadoterate Meglumine (Gd-DOTA). Investigative Radiology. 2007, 42 (1): 58–62. doi:10.1097/01.rli.0000248893.01067.e5.  Dotarem- gadoterate meglumine injection. DailyMed. [29 August 2021].  Clariscan- gadoterate meglumine injection, solution. DailyMed. [29 August 2021].  Hollmer M. Dotarem: A safe(r) gadolinium-based contrast imaging agent. FierceBiotech. 6 January 2014.  DrugBank (编). Gadoteric acid. DrugBank. 22 August 2016.  Bower DV, Richter JK, von Tengg-Kobligk H, Heverhagen JT, Runge VM. Gadolinium-Based MRI Contrast Agents Induce Mitochondrial Toxicity and Cell Death in Human Neurons, and Toxicity Increases With Reduced Kinetic Stability of the Agent. Investigative Radiology. August 2019, 54 (8): 453–463. PMID 31265439. S2CID 164486744. doi:10.1097/RLI.0000000000000567.  Alexander Radbruch , Lukas D. Weberling, Pascal J. Kieslich, Oliver Eidel, Sina Burth, Philipp Kickingereder, Sabine Heiland, Wolfgang Wick, Heinz-Peter Schlemmer, Martin Bendszus. Gadolinium Retention in the Dentate Nucleus and Globus Pallidus Is Dependent on the Class of Contrast Agent. RADIOLOG. 2015, 275 (3): 783–791. doi:10.1148/radiol.2015150337.  Stanescu AL, Shaw DW, Murata N, Murata K, Rutledge JC, Maloney E, et al. Brain tissue gadolinium retention in pediatric patients after contrast-enhanced magnetic resonance exams: pathological confirmation. Pediatric Radiology. March 2020, 50 (3): 388–396. PMID 31989188. S2CID 210913930. doi:10.1007/s00247-019-04535-w.  Todd DJ, Kay J. Gadolinium-Induced Fibrosis. Annual Review of Medicine. 2016, 67: 273–91. PMID 26768242. doi:10.1146/annurev-med-063014-124936.  Csilla Balassy, Donna Roberts, Stephen F. Miller3. Safety and efficacy of gadoteric acid in pediatric magnetic resonance imaging: overview of clinical trials and post-marketing studies. Pediatr Radiol. 2015, 45: 1831–1841. doi:10.1007/s00247-015-3394-9.  S KauráLuthra, V MorissonáIveson, NE Felicity, J Nicholas. Gd 3+ cFLFLFK conjugate for MRI: a targeted contrast agent for FPR1 in inflammation. Chemical communications. 2013, 49 (6): 564–566. doi:10.1039/C2CC37460A.  韩晓丹,郭春. 钆特酸葡甲胺. 中国药物化学杂志. 2013, 23 (5): 1.