抗肿瘤药

抗肿瘤药（英語：Anticancer Drugs，Antitumor Drugs，Antineoplastic Agents）也称为抗癌药、抗恶性肿瘤药，是指治疗恶性肿瘤的药物。此类药物通过多种途径杀灭或抑制癌细胞来达到治疗恶性肿瘤的目的。根据药理作用的不同可以将抗肿瘤药分为细胞毒性药物和非细胞毒性药物，前者以DNA毒性药物为主，后者以分子靶向抗肿瘤药物为主。常用的抗肿瘤药有：顺铂、多柔比星、紫杉醇、伊马替尼等。 传统的细胞毒性药物由于对癌细胞缺乏足够的选择性，在杀伤癌细胞的同时，对正常的组织细胞也产生不同程度的损伤作用。而随着肿瘤分子生物学和转化医学的发展，抗肿瘤药已从传统的细胞毒性药物向非细胞毒性药物发展。非细胞毒性药物具有高选择性和高治疗指数的特点，临床优势明显。 抗肿瘤药主要用于医疗方面，用来治疗癌症。由于一些抗肿瘤药兼有抗病毒活性，所以它们也被用于治疗一些病毒性传染病。某些甾体激素药物（内分泌治疗药），虽然无抗肿瘤活性但可以调节体内激素平衡，对某些功能性腺癌有抑制作用，因此常用于抗肿瘤药物的联合治疗。同时抗肿瘤药也被运用于科学研究。人们通过对一些抗肿瘤药药理作用的研究，来进一步了解癌症的分子生物学特征。 第一个抗肿瘤药氮芥是由L.S.古德曼（英语：Louis S. Goodman）和A.Z.吉尔曼（英语：Alfred Gilman, Sr.）于20世纪40年代对芥子气（学名二氯二乙硫醚）的化学结构进行修饰而得到的，随后盐酸氮芥（Chlorethamine Hydrochloride）作为最早使用于临床的抗肿瘤药，于1949年被批准上市，用于治疗淋巴瘤和何杰金氏病。而第一个含芳香基的氮芥类药物苯丁酸氮芥于1957年被批准上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。 早期的抗肿瘤新药大多是随机筛选，通过动物移植性肿瘤寻找的。肿瘤细胞中磷酰胺酶活性高于正常细胞，同时磷酰基作为吸电子基团能降低氮芥中氮原子上电子云的密度，基于这一思路，H.阿诺德于1957年合成了环磷酰胺，并在临床上取得成功。同年，查尔斯·海德尔伯格（英语：Charles Heidelberger）等人根据电子等排原理合成了5-氟尿嘧啶，同样在临床上取得成功。这两种药物也是首先根据理论而合成的有效抗肿瘤药物。 20世纪初，保罗·埃尔利希提出了“魔弹（英语：Magic bullet (medicine)）”的构想，即期望某些特异性化合物能作为靶向分子将药物带至病灶部位，进而减少对正常组织或细胞的损伤，这是靶向制剂的最初构想。1948年，D.普莱斯曼与G.凯特利提出用抗体作为细胞生长抑制剂和放射性核素的载体，这是抗肿瘤药靶向制剂及单克隆抗体类抗肿瘤药的雏形。1951年，W.H.贝尔沃尔特用碘-131标记的抗体治疗甲状腺肿瘤。1958年，乔治·马特（英语：Georges Mathé）等将抗体连接到甲氨蝶呤上用以治疗白血病。1972年，T.高斯等将苯丁酸氮芥连接到抗体上治疗黑色素瘤。以上这些试验充分验证了以抗体为抗肿瘤药或载体的可行性，但这些试验所使用的抗体均为多克隆抗体，专一性不理想，故效果有限。1975年，乔治斯·克勒与色萨·米尔斯坦发明了单克隆抗体技术。由于单克隆抗体的高度专一性，抗肿瘤药的靶向制剂开始以单克隆抗体为载体不断发展，同时也出现了许多单克隆抗体类抗肿瘤药。 金属铂配合物的抗肿瘤生物活性研究起于20世纪60年代，当时美国生理学家巴内特·卢森堡（英语：Barnett Rosenberg）等人在研究电磁场作用下微生物的生长情况时，发现在氯化铵介质中的铂电极周围大肠杆菌停止分裂繁殖。经研究确认顺-二氯·二氨合铂(Ⅱ)和顺-四氯·二氨合铂(Ⅳ)对细胞繁殖有抑制作用。随后，卢森堡及其合作者用患有肉瘤-180和白血病L1210的小鼠做实验，发现顺铂具有抗癌活性，最终使顺铂于1971年进入临床实验。1978年FDA批准顺铂为睾丸癌和卵巢癌的治疗药。第二代金属铂配合物药物卡铂于20世纪80年代上市，而第一个手性金属铂配合物药物奥沙利铂于1996年上市。 1962年，M.E.沃尔（英语：Monroe Eliot Wall）和M.C.瓦尼（英语：Mansukh C. Wani）开始进行红豆杉树皮抗肿瘤活性成分的研究。沃尔负责短叶红豆杉（Taxus Breviolia）树皮中抗肿瘤活性成分的提取，他于1967年从树皮中分离得到了紫杉醇，收率仅0.014%。而瓦尼则使用沃尔提取的紫杉醇制备单晶，通过单晶X射线衍射技术于1971年确定了紫杉醇的化学结构。1979年，生物学家S.B.霍维茨（英语：Susan Band Horwitz）发现紫杉醇的靶点是微管蛋白。1984年，美国国家癌症研究所进行了紫杉醇的一期临床实验，实验结果表明紫杉醇对于乳腺癌和卵巢癌具有非常好的疗效。1989年，佛罗里达州立大学的罗伯特·霍尔顿（英语：Robert A. Holton）教授从浆果紫杉的树叶中提取得到紫杉醇的前体10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ（英语：10-deacetylbaccatin Ⅲ）（10-deacetylbaccatin Ⅲ，10-DBA），含量约0.1%，并以此进行半合成紫杉醇，解决了天然紫杉醇产量不足的问题。 20世纪90年代末，汽巴-嘉基（1996年与山德士合并成诺华公司）通过靶向筛选的方式开发了最早的分子靶向抗肿瘤药物伊马替尼。1998年6月，伊马替尼进入Ⅰ期临床实验，31例参与的患者在用药数周后白细胞计数即恢复正常，仅仅32个月后诺华公司就在全球范围递交了新药申请，美国FDA于2001年3月27日通过了给予其优先审批的资格。2001年5月10日伊马替尼在尚未完成Ⅲ期临床实验的情况下就被FDA批准提前上市，其审批进程比同类药物快了一倍。伊马替尼的研发成功开创了靶向性抗肿瘤药研发的新模式。 临床应用的抗肿瘤药种类较多且发展迅速，其分类迄今尚不完全统一，一般根据其药理作用和靶点进行以下分类。 肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（G0期）和无增殖能力细胞群。肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比称生长比率（Growth Fraction，GF）。肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间称为细胞周期，此间历经4个时相DNA合成前期（G0期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）和有丝分裂期（M期）。 细胞毒性药物通过影响细胞周期的生化事件对不同周期的肿瘤细胞产生细胞毒性作用并延缓细胞周期的时相过渡。依据药物对各周期或时相肿瘤细胞的敏感性不同，大致将细胞毒性药物分为两大类： 细胞周期非特异性药物（Cell Cycle Nonspecific Agents，CCNSA）：能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药物，如直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物（烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等）。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞，其杀伤作用呈剂量依赖性，在机体能耐受的药物毒性限度内，作用随剂量的增加而成倍增强。 细胞周期（时相）特异性药物（Cell Cycle Specific Agents，CCSA）：仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物，如作用于S期细胞的抗代谢药物和作用于M期细胞的长春碱类药物。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，其杀伤作用呈时间依赖性，需要一定时间才能发挥作用，达到一定剂量后即使剂量再增加其作用不再增强。 非细胞毒性药物主要以肿瘤分子病理过程的关键调控分子等为靶点。如改变激素平衡失调状态的某些激素或其拮抗药；以细胞信号转导分子为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂和细胞周期调控剂；针对某些与增殖相关细胞信号转导受体的单克隆抗体；破坏或抑制新生血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的新生血管生成抑制剂；减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解的抗转移药；以端粒酶为靶点的抑制剂促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂等。 目前临床使用的细胞毒性药物对肿瘤细胞和正常细胞尚缺乏理想的选择作用，即药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常的组织也有一定程度的损害，毒性反应成为化疗时使用剂量受到限制的关键因素，同时亦影响患者的生命质量。非细胞毒性药物中的一些分子靶向药物（如肿瘤信号通路抑制剂）可以特异性的作用于肿瘤细胞的某些特定分子位点，而这些位点在正常细胞通常不表达或者很少表达。因此，非细胞毒性药物通常安全性高，耐受性好，毒性反应较轻。 骨髓抑制：是肿瘤化疗的最大障碍之一，除激素类、博来霉素和L-门冬酰胺酶外，大多数细胞毒性药物均有不同程度的骨髓抑制。骨髓造血细胞经化疗后外周血细胞数减少的几率决定于细胞的寿命，寿命越短的外周血细胞越容易减少，通常先出现白细胞减少，然后出现血小板降低，一般不会引起严重贫血。除了常用各种集落刺激因子如GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO等来处理血细胞下降，护理中必须采取措施预防各种感染和防治出血等。 消化道反应：是细胞毒性药物的最常见毒性反应。化疗引起的恶心、呕吐根据发生时间分为急性和迟发性两种类型。前者常发生在化疗后24小时内；后者发生在化疗24小时后。高度或中度致吐者可应用地塞米松和5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼），轻度致吐者可应用甲氧氯普胺或氯丙嗪。另外化疗也可损害增殖活跃的消化道黏膜组织，容易引起口腔炎、口腔溃疡、舌炎、食管炎等，应注意口腔清洁卫生，防止感染。 脱发：正常人头皮约有10万根头发，除其中10%～15%的生发细胞处于静止期外，其他大部分处于活跃生长，因此多数细胞毒性药物都能引起不同程度的脱发。在化疗时给患者戴上冰帽，使头皮冷却，局部血管痉挛，或止血带结扎于发际，减少药物到达毛囊而减轻脱发，停止化疗后头发仍可再生。 心脏毒性：以多柔比星最常见，可引起心肌退行性病变和心肌间质水肿。心脏毒性的发生可能与多柔比星诱导自由基生成有关。 呼吸系统毒性：主要表现为间质性肺炎和肺纤维化，主要药物有博来霉素、卡莫斯汀（英语：Carmustine）、丝裂霉素C、甲氨蝶呤、吉非替尼等。长期大剂量使用博来霉素可引起间质性肺炎及肺纤维化，可能与肺内皮细胞缺少使博来霉素灭活的酶有关。 肝脏毒性：部分细胞毒性药物如L-门冬酰胺酶、放线菌素D、环磷酰胺等可引起肝脏损害。 泌尿系统毒性：大剂量环磷酰胺可引起出血性膀胱炎，可能与大量代谢物丙烯醛经泌尿道排泄有关，同时应用巯乙磺酸钠可预防其发生。顺铂由肾小管分泌，可损害近曲小管和远曲小管。保持充足的尿量有助减轻泌尿系统毒性。 神经毒性：长春新碱最容易引起外周神经病变。顺铂、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶偶尔也可引起一些神经毒性。 过敏反应：凡属于多肽类化合物或蛋白质类的抗肿瘤药如L-门冬酰胺酶、博来霉素，静脉注射后容易引起过敏反应。紫杉醇的过敏反应可能与赋形剂聚氧乙基蓖麻油有关。 组织坏死和深静脉血栓：刺激性强的药物如丝裂霉素C、多柔比星等可引起注射部位的血栓性静脉炎，注射液漏于血管外可致局部组织坏死，应避免注射不当。 第二原发恶性肿瘤：很多抗肿瘤药特别是烷化剂具有致突变和致癌性，以及免疫抑制作用，在化疗并获得长期生存的患者中，部分会发生可能与化疗相关的第二原发恶性肿瘤。 不育和致畸性：许多抗肿瘤药特别是烷化剂可影响生殖细胞的产生和内分泌功能，产生不育和致畸作用。男性患者睾丸生殖细胞的数量明显减少，导致男性不育；女性患者可产生永久性卵巢功能障碍和闭经，孕妇则可引起流产或畸胎。 非细胞毒性药物毒性反应较轻，但仍然有一些副作用。 单克隆抗体类药物分为鼠源性单克隆抗体、嵌合单克隆抗体、人源化单克隆抗体和完全人源化单克隆抗体。其中，鼠源性单克隆抗体（各类以“莫单抗”（momab）为通用名尾缀的单克隆抗体类药物）特异性好，代谢快，但由于其不含人源化成分，会诱导人体产生人抗鼠抗体，因而副作用较大。由于其较大的副作用，自2003年起再没有新的鼠源单克隆抗体药物进入临床研究。嵌合单克隆抗体（各类以“昔单抗”（ximab）为通用名尾缀的单克隆抗体类药物）则是由鼠源性单克隆抗体的V区与人抗体的C区拼接而成，其人源成分占60%-70%，因而副作用有所降低，同时保留了其与抗原结合的特异性。人源化单克隆抗体（各类以“组（珠）单抗/单抗”（zumab）为通用名尾缀的单克隆抗体类药物）则是将人抗体的CDR代之以鼠源性单克隆抗体的CDR，其人源成分约占90%，进一步减小了副作用，但与抗原的结合能力有所下降。完全人源化单克隆抗体（各类以“木（人）单抗/单抗”（mumab/umab）为通用名尾缀的单克隆抗体类药物）是利用基因敲除技术将小鼠抗体基因敲除，代之以人抗体基因，后用抗原免疫小鼠，再经杂交瘤技术制备得来。由于其人源成分占100%，因而基本无副作用，同时治疗效果也不受影响。 由于小分子激酶抑制剂具有高度的特异性，因而副作用很小，以胃肠道反应最为多见。其中，以表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）为靶点的小分子激酶抑制剂（如吉非替尼等）由于药理作用会影响患者的循环系统，因而会有高血压和高血糖的副作用。 肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性是化疗失败的重要原因。有些肿瘤细胞对某些抗肿瘤药具有天然耐药性（Natural Resistance），即肿瘤细胞对药物原来就不敏感的现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗肿瘤药不敏感。亦有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象，称之为获得性耐药性（Acquired Resistance）。其中表现最突出、最常见的耐药性是多药耐药性（Multiple Drug Resistance，MDR）或称多向耐药性（Pleiotropic Drug Resistance），即肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。 耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一种药物存在着多种耐药机制。耐药性的遗传学基础现已证明，肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现。因此，分裂次数愈多（亦即肿瘤愈大），耐药瘤株出现的机会愈大。肿瘤干细胞学说认为肿瘤干细胞的存在是导致肿瘤化疗失败的主要原因，耐药性是肿瘤干细胞的特性之一。现代研究表明，肿瘤细胞更容易对分子靶向性药物产生耐药性。 由于细胞毒性药物缺乏选择性，因而对机体有较大的副作用。除了开发新型非细胞毒性药物以减少副作用，改变细胞毒性药物的剂型也是重要的手段之一。1906年，保罗·埃尔利希提出了靶向制剂（Targeting Drug System）的概念。靶向制剂为第四代药物剂型，被认为是抗肿瘤药的适宜剂型。这类剂型不但增强了非细胞毒性药物的特异性，还使细胞毒性药物有了选择性。 早期靶向制剂以被动靶向制剂为主。1961年，英国血液病专家A.D.班汉姆（英语：Alec Bangham）发明了脂质体。1971年，脂质体首次被用作药物载体，这也是世界上最早的被动靶向制剂剂型。 脂质体能使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制癌细胞繁殖，增加药物对淋巴的选择性。由于肿瘤细胞中含有比正常细胞较高浓度的磷酸酶及酰酶，因此将抗癌药物包制成脂质体，不仅由于酶使药物容易释出，还使抗肿瘤药在靶区具有滞留性。主动靶向制剂则包含了修饰的药物载体（如布洛芬锌微乳）、前体药物（如环磷酰胺）和药物大分子复合物。由于主动靶向制剂具有更高的选择性，能将药物定向地运送到靶区集中发挥药效，因而主动靶向制剂有更好的治疗效果。 随着分子生物学的发展，对物理化学靶向制剂的研究也在不断深入。物理化学靶向制剂包含了磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂、pH敏感靶向制剂等多种剂型。磁性靶向制剂是指将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。当药物用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体。栓塞靶向制剂利用栓塞阻断对靶区的血供应和营养，使靶区的癌细胞缺血坏死。含有抗肿瘤药的栓塞制剂具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。pH敏感制剂则利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织显著低的特点来达到靶向治疗的作用。 大多数抗肿瘤药通过全合成或半合成的方式进行工业制备，也有少数药物（如一些多肽类化合物或蛋白质类抗肿瘤药）是通过生物制药或天然成分提取的手段进行大规模生产。 随着在分子水平对肿瘤发病机制和细胞分化增殖和凋亡调控机制认识的深入，抗肿瘤药已从传统的细胞毒性作用向针对分子靶点的多环节作用的方向发展。已经上市的新型分子靶向抗肿瘤药物可分为小分子化学药物和生物技术药物。前者主要由各种小分子激酶抑制剂组成，另外还包括蛋白酶体抑制剂和作用部分表观遗传学药物。后者以单克隆抗体类药物为代表，正逐渐成为抗肿瘤治疗的中坚力量。这些药物实际上超越了传统的直接细胞毒性药物。当前分子靶向抗肿瘤药物的研发是新药开发领域的一个热点课题。 现今抗肿瘤药作用靶点的开发手段包括：从有效单体化合物着手发现靶点；以正常组织和病理组织基因表达差异发现靶点；通过定量分析和比较研究在正常和疾病状态下蛋白质的表达谱的改变发现靶点；以蛋白质相互作用为基础发现靶点；应用RNA干扰技术特异地抑制细胞中不同基因的表达，通过细胞的表型变化发现靶点等。而新型抗肿瘤药的研发则是在靶点的三维结构基础上，利用计算机辅助药物设计的手段，从而快速筛选得到先导化合物，进而得到目标药物的过程。新型靶向性抗肿瘤药的研发靶点主要分为基因组与蛋白质组两种。目前靶向性抗肿瘤药针对的驱动基因主要有两大类，一类是位于细胞膜上的受体分子（如HER2/neu等），另一类是位于细胞内重要信号通路的分子（如EGFR等）。由于基因发生插入、缺失、重排或扩增等突变导致驱动基因的活化，赋予了癌细胞的适应性，从而导致癌症的发生和发展。而靶向性抗肿瘤药针对的蛋白质靶点则主要有疾病特异性蛋白（如多肽Op18、热激蛋白70等）、生物标记分子（如细胞角蛋白CK19等）、酶分子（如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）等）等。 #：由于药效原因或毒性原因，已退出市场或变更用途的药物。 严格来说，此类药物属于内分泌治疗药物（ATC L02），但由于其在癌症治疗方面运用广泛，故将其列出。 彭司勋; 尤启东. 药物化学 第三版. 北京: 化学工业出版社. 2015-10: 487–521. 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