肠球菌

腸球菌屬（學名：Enterococcus），革蘭氏陽性球菌。經常以成對（雙球菌）或短鏈方式存在，故從形態上與鏈球菌屬很難區分。在人類腸道裡有兩種常見的偏利共生腸球菌：糞腸球菌（Enterococcus faecalis）約佔90-95%和屎腸球菌（Enterococcus faecium）約佔5-10%。其他人體中較少見的菌群還有E. casseliflavus、E. gallinarum和E. raffinosus。腸球菌因為能生成抵抗藥物的物質，使它們不容易被抗生素殺死，且容易散播抗藥性並可在惡劣環境中生存，故近年來已成為臨床感染的重要致病菌之一。尤其是E. faecium經常對氨苄青黴素（ampicillin）及萬古黴素（vancomycin）具有抗藥性，是所有腸球菌感染症中最難治療的。 腸球菌是一種移生在腸道的革蘭氏陽性菌，故名腸球菌。在19世紀末發現，早期歸為鏈球菌屬。1930年代中期，依蘭斯菲爾德血清分型（Lancefield classification），腸球菌被歸類為D群鏈球菌（Group D Streptococcus），但是與非腸球菌的D群鏈球菌，如Streptococcus bovis， 在生化特性上有相當大的差異。直到1984年，基因體DNA分析指出腸球菌和鏈球菌的不同，而將腸球菌獨立成為一屬。 肠球菌属目前含40个种，临床常见的包括： Enterococcus alcedinis Frolková et al. 2013 海水肠球菌 Enterococcus aquimarinus Švec et al. 2005 驴肠球菌 Enterococcus asini de Vaux et al. 1998 鸟肠球菌 Enterococcus avium (ex Nowlan and Deibel 1967) Collins et al. 1984 Enterococcus bulliens Kadri et al. 2016 Enterococcus caccae Carvalho et al. 2006 Enterococcus camelliae Sukontasing et al. 2007 Enterococcus canintestini Naser et al. 2005 犬肠球菌 Enterococcus canis De Graef et al. 2003 铅黄肠球菌 Enterococcus casseliflavus (ex Vaughan et al. 1979) Collins et al. 1984 盲肠肠球菌 Enterococcus cecorum (Devriese et al. 1983) Williams et al. 1989 鸽肠球菌 Enterococcus columbae Devriese et al. 1993 Enterococcus crotali McLaughlin et al. 2017 戴维斯肠球菌 Enterococcus devriesei Švec et al. 2005 Enterococcus diestrammenae Kim et al. 2013 殊异肠球菌 Enterococcus dispar Collins et al. 1991 Enterococcus dongliensis Li and Gu 2019 耐久肠球菌 Enterococcus durans (ex Sherman and Wing 1937) Collins et al. 1984 Enterococcus eurekensis Cotta et al. 2013 粪肠球菌 Enterococcus faecalis (Andrewes and Horder 1906) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984 屎肠球菌 Enterococcus faecium (Orla-Jensen 1919) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984 黄色肠球菌 Enterococcus flavescens Pompei et al. 1992，异名 Enterococcus florum Techo et al. 2019 鹑鸡肠球菌 Enterococcus gallinarum (Bridge and Sneath 1982) Collins et al. 1984 浅黄肠球菌 Enterococcus gilvus Tyrrell et al. 2002 血过氧化物肠球菌 Enterococcus haemoperoxidus Švec et al. 2001 赫尔曼肠球菌 Enterococcus hermanniensis Koort et al. 2004 小肠肠球菌 Enterococcus hirae Farrow and Collins 1985，海氏肠球菌 Enterococcus hulanensis Li and Gu 2019 意大利肠球菌 Enterococcus italicus Fortina et al. 2004 Enterococcus lactis Morandi et al. 2012 Enterococcus lemanii Cotta et al. 2013 病臭肠球菌 Enterococcus malodoratus (ex Pette 1955) Collins et al. 1984 莫拉维亚肠球菌 Enterococcus moraviensis Švec et al. 2001 蒙特肠球菌 Enterococcus mundtii Collins et al. 1986 Enterococcus nangangensis Li and Gu 2019 Enterococcus olivae Lucena-Padrós et al. 2014 亮黄肠球菌 Enterococcus pallens Tyrrell et al. 2002 木戴胜鸟肠球菌 Enterococcus phoeniculicola Law-Brown and Meyers 2003 平房肠球菌 Enterococcus pingfangensis Li and Gu 2019 Enterococcus plantarum Švec et al. 2012 猪肠球菌 Enterococcus porcinus Teixeira et al. 2001，异名 假鸟肠球菌 Enterococcus pseudoavium Collins et al. 1989 Enterococcus quebecensis Sistek et al. 2012 棉子糖肠球菌 Enterococcus raffinosus Collins et al. 1989 鼠肠球菌 Enterococcus ratti Teixeira et al. 2001 Enterococcus rivorum Niemi et al. 2012 Enterococcus rotai Sedláček et al. 2013 解糖肠球菌 Enterococcus saccharolyticus (Farrow et al. 1985) Rodrigues and Collins 1991 少糖肠球菌 Enterococcus saccharominimus Vancanneyt et al. 2004，异名 Enterococcus saigonensis Harada et al. 2016 Enterococcus seriolicida Kusuda et al. 1991，异名 Enterococcus silesiacus Švec et al. 2006 Enterococcus solitarius Collins et al. 1989，异名 Enterococcus songbeiensis Li and Gu 2019 硫磺肠球菌 Enterococcus sulfureus Martinez-Murcia and Collins 1991 Enterococcus termitis Švec et al. 2006 泰国肠球菌 Enterococcus thailandicus Tanasupawat et al. 2008 Enterococcus ureasiticus Sistek et al. 2012 Enterococcus ureilyticus Sedláček et al. 2013 Enterococcus viikkiensis Rahkila et al. 2011 肠绒毛肠球菌 Enterococcus villorum Vancanneyt et al. 2001 Enterococcus wangshanyuanii Jin et al. 2017 香坊肠球菌 Enterococcus xiangfangensis Li et al. 2014，以哈尔滨市香坊的地名命名 新疆肠球菌 Enterococcus xinjiangensis Ren et al. 2020 腸球菌在顯微鏡下典型的排列為成對或短鏈狀，很難與肺炎鏈球菌區別。腸球菌是兼性厭氧菌，可在有氧和無氧的環境中生長。 雖然腸球菌不能形成孢子，但他們對於生長環境卻有很高的耐受性，例如可在下列環境中生長：溫度10-45℃、酸鹼度pH 4.5-10.0、高鹽濃度6.5%NaCl或40%膽汁。最適宜生長溫度為35℃，24小時培養可以形成白色菌落。 腸球菌在臨床上引起的重要感染包括泌尿道感染、菌血症、心內膜炎、憩室炎和腦膜炎等 。敏感性菌株的感染可用氨苄青黴素（ampicillin）、青黴素（penicillin）和萬古黴素（vancomycin）治療。 泌尿道感染則可用呋喃妥因（nitrofurantoin）進行特異性治療，即使在萬古黴素抗藥性的情況下。 從醫學觀點來看，腸球菌的一個重要特性是具有高度的先天抗藥性。一些腸球菌對β-內醯胺類抗生素（β-lactam，如青黴素、頭孢菌素（cephalosporin）、碳青黴烯（carbapenem）及許多氨基糖苷類抗生素（aminoglycoside）具有抗藥性。尤其是過去20多年來，抗萬古黴素腸球菌（Vancomycin-Resistant Enterococcus，VRE）在院內感染患者逐漸被檢出，尤其是在美國。抗萬古黴素腸球菌可用奎奴普丁/達福普丁（quinupristin/dalfopristin）來治療，約有70％的患者會達到治療效果，若與去氧羥四環素（doxycycline）合併治療，可降低抗藥性發生的機會。老虎黴素類抗生素（tigecycline）也已證明能用來治療腸球菌感染。 2008年的一研究分析了歐洲各國（北歐、英國、愛爾蘭、法國、中歐、南歐、東歐、荷蘭）抗萬古黴素腸球菌的發生與流行，並對臨床上預防抗萬古黴素腸球菌的方式提出建議。此篇文獻認為，E. faecium的氨苄青黴素（ampicillin）抗藥性可做為抗萬古黴素腸球菌風險一個很好的篩檢方法；對於分析E. faecium的基因差異（如esp基因、pruK基因）則屬次要的方式，因為這些基因學的特徵並非在所有抗氨苄青黴素（ampicillin）的E. faecium皆有一致的表現。也就是說，若沒有檢測出這些基因變異，並不能證明E. faecium菌株不會有擴散或導致疾病的風險。世界衛生組織（WHO）在2017年初將抗萬古黴素腸球菌列為「高度威脅」的致病菌。 腸球菌性腦膜炎是神經外科上罕見的併發症。它一般需要透過靜脈或鞘內萬古黴素來進行治療，但是治療效果仍有爭議。新的流行病學證據顯示，腸球菌亦是慢性細菌性攝護腺炎的主要感染因子，腸球菌會在攝護腺中形成生物膜，使其難以治療。 除了抗藥性，腸球菌也會生成許多毒性因子，毒性因子是作用於人體且會引發許多病灶，甚至造成嚴重疾病的物質；這些因子皆增加了腸球菌對人體的致病力。 美國國家院內感染監視系統（NNIS）所建置的國家健康照護安全網路（NHSN）統計發現，腸球菌是院內感染的第二大病原菌，且位居醫療照護相關血液感染比例的第三位，顯示腸球菌抗藥性所隱藏的致病風險。 腸球菌是人類和許多動物的一種腸道共生菌，糞腸球菌和屎腸球菌是最常見的菌種，這兩種腸球菌已有許多研究證明其促進人體和動物（豬、家禽等）健康的功效，因此在保健食品的應用上普遍被作為益生菌使用。在腸道中，腸球菌會搶奪病原菌的生存空間，這時即使不小心吃入了病原菌，這些病原菌也沒辦法留在腸道中，大幅降低了它們的致病力。此外，腸球菌具有抵抗消化液的能力，作為益生菌食用時，因不容易被消化液分解，所以能有更多的菌量到達腸道，使其更容易發揮改善腸道健康的作用；因為這些特性，所以腸球菌是常見的益生菌選擇之一。 早在1980年代，腸球菌就被使用來治療細菌性腹瀉，當時被認為是藥物治療以外的另一種選擇，主要因為腸球菌在腸道內生長快速，並可抑制其它致病菌，例如大腸桿菌的生長，因此能減緩腹瀉的症狀。除了細菌性腹瀉，腸球菌也被證實能用來預防藥物型腹瀉；當服用抗生素時，腸道的菌群會因此失衡，一些致病菌就會趁機繁殖，進而造成腹瀉等症狀，腸球菌可避免服用抗生素時的不良反應發生。所以將具有抗藥性的腸球菌作為藥品，連同抗生素一同使用，達到治療效果的同時，也可以避免副作用的發生。 中華民國食品藥物管理署於2017年10月19日公告：預告訂定「糞腸球菌(Enterococcus faecalis)及屎腸球菌(Enterococcus faecium)不得作為食品原料使用」草案，預定2018年7月實施。因腸球菌菌株變異性大，若要作為食品原料使用，業者必須要提出數據證實安全無虞，經個案審議才有機會使用。屆時規定若正式施行後，經查獲食品使用的原料不符規定者，將可依法開罰。 1998年美國一項研究發現，腸球菌在腸道聚集生長的過程會產生相當可觀的自由基，這些自由基很可能導致腸黏膜細胞不正常增生，進而引發大癌直腸癌的風險。 腸球菌具有很強的抗藥性散播能力，造成原本可以被殺死的細菌變成殺不死，因此不被認為是一般公認安全（Generally Recognized as Safe，GRAS）的菌種，作為益生菌使用仍有安全上的問題，特別是在細菌感染、免疫力低下的患者和老年人身上。除了抗藥性的散播能力，腸球菌也可能散播毒性因子，增加了腸球菌在食品應用上的疑慮，故腸球菌作為益生菌原料的安全性必須審慎評估。 腸球菌因抗藥因子和毒性因子的高度散播能力，使腸球菌容易獲得或傳遞這些對健康有風險的因子，最後衍生出藥物殺不死的病菌，造成了治療上的困難，顯示腸球菌對人體健康的潛在危害。因此，考慮到腸球菌感染在人類流行病學上的進展，以及腸球菌對人體健康可能具有的風險， 世界衛生組織（WHO）在2002年提出報告不建議腸球菌作為益生菌提供給人類使用，2007年歐洲食品安全局（EFSA）也認為腸球菌並非屬於合格認定安全（Qualified Presumption of Safety，QPS）的菌種，2011年美國食品藥品監督管理局（FDA）的乳製品指導方針草案也不建議將腸球菌作為益生菌使用。中國 、加拿大等國也禁止或不建議腸球菌作為益生菌成分。根據許多研究結果及主要國家的安全評估，腸球菌作為益生菌對人體健康的不良影響無法完全排除，因此禁止或有條件的使用是有其必要性的。 腸球菌專家、美國哈佛大學醫學院的Michael S. Gilmore博士團隊在其所撰寫的《Enterococci》一書中，除了提及美國FDA與歐洲食品安全局不建議使用腸球菌作為益生菌給人類食用之外，更寫到腸球菌必須確定無毒性因子以及必須以活體試驗（in vivo）證明不具有基因水平轉移的能力（會導致抗藥性的散播）才可以作為益生菌食用；然而，到2014年為止，科學界並沒有發現不具基因轉移能力的腸球菌菌株。有研究顯示一些從食物分離出來的腸球菌可能藏有毒性因子，但毒性的顯現卻並非由特定的毒性因子所掌控，而是由更複雜的過程所導致。。因此，腸球菌作為益生菌使用仍有相當大的爭議，想藉由食用這類益生菌來促進健康的同時，也不應忽視腸球菌對人體健康的不良影響。 目前腸球菌應用於醫藥級的藥用益生菌（pharmaceutical probiotics）主要在歐洲與亞洲部分國家通過上市。市面上以屎腸球菌（E. faecium）作為藥用益生菌的安全菌株，主要源自於瑞士原料藥廠Cerbios-Pharma SA所研發的Enterococcus faecium SF68®（cernelle 68）菌株。德國、台灣與日本的藥廠則多半以糞腸球菌（E. faecalis）研發安全菌株製成藥用的益生菌。 瑞士Cerbios-Pharma SA藥廠獲得cGMP製程認證，專精於研發與生產醫藥等級的益生菌，主要銷往歐盟各國、美國、日本、韓國等生技市場。在腸球菌的部分，研發Enterococcus faecium SF68®活性屎腸球菌，並通過雙盲臨床藥物測試，用來預防與治療腸道相關的病症。 法國Sanofi藥廠的Bioflorin®、巴基斯坦RG Pharmacutica藥廠的Newflora®與韓國東丘（DongKoo）藥廠的Ventrux、Bio-Balance都是使用瑞士Cerbios-Pharma SA藥廠的SF68®菌株。台灣有廠商輸入韓國東丘藥廠的衛樂舒散（衛署藥輸字第021237號），衛樂舒藥品仿單上為SF68®菌株，然而衛福部食藥署的許可證內容卻標示菌種為糞腸球菌（S. faecalis），此出入仍有待查證當中。 德國SymbioPharm GmbH藥廠研發E. faecalis DSM 16440菌株，開發Symbioflor® 1與Pro-Symbioflor®等藥用益生菌，除了可改善腸胃不適的症狀，也可強化免疫系統，緩解呼吸道發炎，例如鼻竇炎與支氣管炎的症狀。 台灣製造生產含有腸球菌的藥品有百賜益錠Bio-Three Tablets 及"大豐"固兒美顆粒Goodmin Granules "T.F."，主要用於整腸與治療消化不良等腸道不適症狀。 武田製藥的新ビオフェルミンS（欣表飛鳴）也含有糞腸球菌，具有調整消化及整腸的功效。 武田製藥的ビオフェルミンR（表飛鳴，菌株129 BIO 3B-R）成分含有耐性的糞腸球菌（E. faecalis），用於改善投與抗生素、化學療法製劑時，腸內菌叢異常所引起的症狀，提高對害菌的殺菌效果，進而減少抗生素的使用量，以防止副作用產生。 抗性藥品的抗藥性並不會轉移至人體其他菌叢。ビオフェルミンR即特別強調其抗藥性並非由質粒（plasmid）表現，而是由染色體進行混合培養的結果，因此抗藥性不會轉移至腸道的大腸桿菌及腸球菌等正常菌叢當中。由於其不會導致治療使用的抗生素失去活性，因此即使抗菌劑存在也會增殖，經由產生乳酸，可改善腸內菌叢的異常，發揮整腸的作用。 目前歐洲食品安全局規定腸球菌E. faecium使用在動物飼料，須通過相關的安全評估，包括了不得檢出三種毒性因子和DNA標記：IS16、Esp、hyl-like，以及氨苄青黴素（ampicillin）的最低抑菌濃度（MIC）不得超過2 mg/L，若不符合上述的檢驗標準，則認定為不安全，此腸球菌不可使用於飼料添加物當中。 水質中的腸球菌標準非常嚴格，例如在夏威夷州和美國的大部分地區，其海灘周圍的水域是每100毫升水中，五個星期的平均值不得超過35菌落形成單位（CFU）的腸球菌，否則該地區可能會發布警告，要求民眾遠離海灘。2004年，腸球菌更取代了糞大腸菌群和大腸桿菌，成為新的美國聯邦公共鹽水和淡水海域水質標準。 中華民國的海灘水質也是參考香港及美國，主要以甲類海域之海洋環境品質標準—大腸桿菌群之菌落數在1000 CFU/100mL以下（以下簡稱「符合甲類」）為判定依據。符合甲類者，再以腸球菌群區分為「優良」或「普通」。當大腸桿菌群 ≦ 1000 CFU/100mL，且腸球菌群 ≦ 50 CFU/100mL，水質標準為「優良」。當大腸桿菌群 ≦1000 CFU/100mL，但腸球菌群＞50 CFU/100mL，水質標準為「普通」。若大腸桿菌群＞1000 CFU/100mL，則「不宜親水活動」 。 腸球菌通常會在羊血瓊脂（sheep's blood agar）上呈現γ-溶血反應。 Gilmore MS; et al. 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