分子建模

分子建模（英語：Molecular modelling）或稱分子模擬，是指利用理論方法與計算技術，模擬出化學分子的外觀或性質，屬於計算化學與計算生物學領域的研究對象。並且是化學與生物學上，如結構生物學等學門所應用的研究方法。 分子建模中最理想化即为量子力学（quantum mechanics，QM），包括从头算（ab initio）、密度泛函理论（density functional theory）等，原则上任何系统皆可得到优良结果，而无需特意进行参数化。虽然QM理论性强，但是成本极高，仅可用于小模型系统中分析电子分布及转移过程，更大尺度下的建模方法则由全原子分子动力学（all atom molecular dynamics，AAMD）取代。诸如AAMD这样的分子力学（molecular mechanics，MM）通过力场（force field）定义模拟过程中分子内内外相互作用力，根据原子间距离、键角等几何关系计算势能，而力场参数则通过首先通过QM计算得到。若结合QM精确性及MM快速性，在电子重排区域较为局限时，可使用混合QM/MM（hybrid QM/MM）方法，小部分关键活性位点由QM描述，而剩余大部分则由力场描述。若需要在更大尺度进行模拟，则需要通过粗粒化（coarse-grained，CG）将多个相邻原子视为单个CG珠子，珠子间相互作用再描述以参数化势能函数进行模拟，然而CG会丢失原子本身信息，降低系统模拟准确性。 分子聚合物与核酸的相互作用研究，由于现今仪器分辨率所限而无法更深入进行探索，可通过分子建模填补此中空白。通过计算机模拟，可获得原子或分子运动状态，从中分析相互作用，自1977年James Andrew McCammon等人首次模拟生物大分子以来，分子建模已成为生物系统的独特分析工具，其中模拟方法也不断发展。生物大分子结构多样，单一尺度下无法良好模拟，因此近年来已发展出诸多分子建模方法，涵盖多种不同尺度。 AMBER力场中，1999年Peter Andrew Kollman团队提出parm99力场，可以很好描述核酸模型，但随着模拟时长延长至100 ns尺度，则逐渐产生问题。2007年Modesto Orozco等人基于parm99改进了DNA在α/γ协同扭转方面的描述，提出了parmbsc0力场，解决了100 ns时间尺度内的核酸结构精确性，2016年该团队再提出parmbsc1，使DNA在μs尺度下维持模拟过程结构精确性。AMBER 力场主要描述蛋白质以及核酸系统，对有机分子则力所不及，因此聚合物与DNA结合模拟中，仍需援引其他力场共同协助。2004年David A. Case等人提出GAFF（general AMBER force field），形式及参数化与AMBER力场一致，将力场范围扩展至各种带氢、碳、氮、氧、硫、磷以及卤素原子的有机分子。基于原子类型、电荷、键长、键角和扭转角等进行参数化，并不描述不同原子类型组合，而是根据键合拓扑结构及几何形状定义给定的有机分子。 虽然AAMD当前仅能在μs尺度以内模拟106个原子，但随着算力不断提升，以及力场参数不断优化下不断发展。对于MD，其准确性极大取决于力场选择，不同力场专注于描述不同分子，选择不良力场易导致结果偏差。MD所用力场中，AMBER（assisted model building with energy refinement）和CHARMM（chemistry at Harvard macromolecular mechanics）使用最为广泛。目前MD领域，模拟常用程序包主要有CHARMM、AMBER、GROMACS（Groningen machine for chemical simulations）以及NAMD（nanoscale molecular dynamics）。各程序包基础功能类似，但也各有特色，CHARMM分析范围广泛，但是学习曲线较陡，需掌握其复杂脚本语言，且并行能力较差；NAMD简单易用，但其功能有所削减，仅有AAMD基本功能。AMBER与GROMACS功能近似NAMD，其中GROMACS无需使用脚本语言，拥有大量轨迹分析工具，其开源特性也独一于上述四种程序包，应用广泛。 一些常用软件参见 Agile Molecule （页面存档备份，存于互联网档案馆） AMBER BALLView CHARMM Cerius2 GAUSSIAN Ghemical GROMOS InsightII MarvinSpace MMTK MOE Molsoft ICM NOCH Oscail X PyMOL Sirius SPARTAN （页面存档备份，存于互联网档案馆） Sybyl（页面存档备份，存于互联网档案馆） VMD WHAT IF （页面存档备份，存于互联网档案馆） 分子影像 分子動力學 Center for Molecular Modeling at the National Institutes of Health (NIH) (U.S. Government Agency) Molecular Simulation The eCheminfo （页面存档备份，存于互联网档案馆） Network and Community of Practice in Informatics and Modeling Molecular Modelling Italian web portal A. R. Leach, Molecular Modelling: Principles and Applications, 2001, ISBN 0-582-38210-6 D. Frenkel, B. Smit, Understanding Molecular Simulation: From Algorithms to Applications, 1996, ISBN 0-12-267370-0 D. C. Rapaport, The Art of Molecular Dynamics Simulation, 2004, ISBN 0-521-82586-7 R. J. Sadus, Molecular Simulation of Fluids: Theory, Algorithms and Object-Orientation, 2002, ISBN 0-444-51082-6 Meneksedag-Erol, Deniz; Tang, Tian; Uludağ, Hasan. Molecular modeling of polynucleotide complexes. Biomaterials. 2014-08, 35 (25). ISSN 0142-9612. doi:10.1016/j.biomaterials.2014.04.103.  Dans, Pablo D; Walther, Jürgen; Gómez, Hansel; Orozco, Modesto. Multiscale simulation of DNA. Current Opinion in Structural Biology. 2016-04, 37. ISSN 0959-440X. doi:10.1016/j.sbi.2015.11.011.  McCammon, J. Andrew; Gelin, Bruce R.; Karplus, Martin. Dynamics of folded proteins. Nature. 1977-06, 267 (5612). ISSN 0028-0836. doi:10.1038/267585a0.  Cheatham, Thomas E.; Cieplak, Piotr; Kollman, Peter A. A Modified Version of the Cornellet al.Force Field with Improved Sugar Pucker Phases and Helical Repeat. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 1999-02, 16 (4). ISSN 0739-1102. doi:10.1080/07391102.1999.10508297.  Pérez, Alberto; Marchán, Iván; Svozil, Daniel; Sponer, Jiri; Cheatham, Thomas E.; Laughton, Charles A.; Orozco, Modesto. Refinement of the AMBER Force Field for Nucleic Acids: Improving the Description of α/γ Conformers. Biophysical Journal. 2007-06, 92 (11). ISSN 0006-3495. doi:10.1529/biophysj.106.097782.  Ivani, Ivan; Dans, Pablo D; Noy, Agnes; Pérez, Alberto; Faustino, Ignacio; Hospital, Adam; Walther, Jürgen; Andrio, Pau; Goñi, Ramon; Balaceanu, Alexandra; Portella, Guillem. Parmbsc1: a refined force field for DNA simulations. Nature Methods. 2015-11-16, 13 (1). ISSN 1548-7091. doi:10.1038/nmeth.3658.  Wang, Junmei; Wolf, Romain M.; Caldwell, James W.; Kollman, Peter A.; Case, David A. Development and testing of a general amber force field. Journal of Computational Chemistry. 2004, 25 (9). ISSN 0192-8651. doi:10.1002/jcc.20035.  Salsbury Jr, Freddie R. Molecular dynamics simulations of protein dynamics and their relevance to drug discovery. Current Opinion in Pharmacology. 2010-12, 10 (6). ISSN 1471-4892. doi:10.1016/j.coph.2010.09.016.