血栓性血小板减少性紫癜

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP） 是一种弥散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少，以及微血栓形成造成器官、系统损害为特征。 TTP属于一种微血管血栓出血综合征（thrombotic hemorrhagic syndrome），少见且严重，会导致全身小血管中形成血栓，血小板计数低、红细胞因分解而计数低，且常导致肾脏、心脏、大脑功能障碍。症状包括瘀斑、发烧、虚弱、呼吸困难、神志不清和头痛等，且可能反复发作。 约一半的TTP病例可以确定诱因，而其余则仍未可知。已知诱因包括细菌感染、某些药物影响、狼疮等自身免疫性疾病、怀孕等。潜在的机制通常牵涉到抑制ADAMTS13酶的抗体，导致類血友病因子（von Willebrand factor，vWF）的低聚物分解次数减少。一些罕见TTP来自遗传，称为Upshaw-Schulman综合征，其患者ADAMTS13功能障礙從出生起就存在。诊断通常基于症状和血液检查，并通过测试ADAMTS13活性或抗体进一步确认。 通过血浆置换，TTP死亡风险可从高于90%降至低于20%。也可以使用例如糖皮质激素和利妥昔单抗等免疫抑制剂，但是一般不建议血小板输注。 大約每10萬人中有1人患病。TTP年发病率为每百万人2-6人，女性与男性之比约2∶1，發病通常在成年期，年龄30-50岁，但大約10%的病例始於童年。1924年Eli Moschcowitz首次描述了這種情況。其根本機制是在20世紀80到90年代確定。 TTP 的體徵和症狀起初可能是微妙且非特異性的。許多人患TTP前都經歷過类似流感或腹泻的疾病。神經系統症狀非常常見，並且嚴重程度差異很大。經常報告的症狀包括疲劳、意识混乱和头痛，还包括癫痫等症状。其他症状包括但不限于黄疸、皮肤苍白、心率加快或呼吸急促、皮肤出现瘀点。高血压也有被观察到。 隨TTP發展，微血管系統內形成血栓，並且血小板（凝血細胞）會被消耗。結果可能出現瘀傷，但很少有出血。瘀傷通常表現為紫癜，而最常見的出血部位（如果發生）是在鼻子或牙齦。也可能出現較大的瘀傷（瘀斑）。TTP的典型表现包括五种医学症状，发生率不到10%，包括： 发烧 精神状态变化 血小板减少症 肾功能下降 溶血性贫血（微血管病性溶血性贫血）。 TTP与其他微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia，MAHA）一样，是由血小板自发聚集以及小血管内凝血激活引起的。血小板在聚集過程中被消耗並結合vWF 。這些血小板-vWF複合物形成小血栓，在血管中循環並引起紅細胞剪切，導致其破裂并形成裂红细胞。TTP两个最容易理解的成因是自身免疫（获得性TTP），由针对ADAMTS13 的自身抗体引起；或先天性TTP：ADAMTS13 的遗传性缺陷（Upshaw-Schulman综合征）。 1998年，大多数病例被证明是由抗体抑制ADAMTS13酶引起的。 两个独立的研究小组（Furlan 和 Tsai），同时在新英格兰医学杂志上发表了他们对ADAMTS13减少与TTP发病机制之间这种关系的研究成果。 免疫性TTP（iTTP）因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体，抑制ADAMTS13活性或与ADAMTS13结合形成复合物而加速ADAMTS13的体内清除。ADAMTS13是一种金属蛋白酶，负责分解vWF，vWF是一种在凝血过程中连接血小板、血栓和血管壁的蛋白质。非常大的vWF多聚体更容易导致凝血。因此，如果ADAMTS13没有正确裂解 vWF，凝血速率就会提高，尤其是在微脉管系统中，微脉管系统是血管系统的一部分，由于高剪切应力，vWF在此处最为活跃。 TTP可能是先天性的，由ADAMTS13基因突变引起。遗传性TTP（cTTP，又称为Upshaw-Schulman综合征），也拼写为Upshaw-Schülman。cTTP系ADAMTS13基因突变可导致血浆ADAMTS13活性降低，常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病。cTTP呈常染色体为隐性遗传，基因突变表现为纯合子型或双重杂合子型。患有这种遗传性ADAMTS13缺陷的人具有令人惊讶的温和表型，但在冯维勒布兰德因子水平升高（例如感染）的临床情况下会发展为TTP。据报道，所有TTP病例中不到5%是由Upshaw-Schulman综合征引起。患有这种综合征的人的ADAMTS13活性通常只有正常的5-10%。 当患者的病史提及与 TTP 相关的已知特征之一时，即可诊断继发性 TTP。它约占所有 TTP 病例的 40%。诱发因素有： 癌症 骨髓移植 怀孕 药物使用： 抗病毒药物（阿昔洛韦） 某些化疗药物，例如吉西他滨和丝裂霉素C 奎宁 羟吗啡酮 喹硫平 贝伐珠单抗 舒尼替尼 血小板聚集抑制剂（噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷） 免疫抑制剂（环孢素、丝裂霉素、他克莫司/FK506、干扰素-α ） 激素改变药物（雌激素、避孕药、激素替代疗法） HIV-1感染 继发性TTP的机制尚不清楚，因为ADAMTS13活性通常不像特发性TTP那样低，且也无法检测到抑制剂。可能的病因可能涉及（至少在某些情况下）内皮损伤 ，尽管导致血管闭塞的血栓形成在继发性TTP的发病机制中可能非必需。这些因素也可被视为继发aHUS的一种形式；因此，具有这些特征的人是抗补体治疗的潜在候选者。 潜在TTP机制通常涉及自身抗体介导的ADAMTS13酶抑制，ADAMTS13是一种金属蛋白酶，负责将vWF的大多聚体切割成更小的单位。循环中vWF多聚体含量的提高增加了血小板对内皮损伤区域的粘附，特别是在小动脉和毛细血管相遇的地方，反过来又导致血栓的形成。由于血小板在血栓形成中被耗尽，导致循环血小板总数减少，可能导致危及生命的出血。通过微小凝块的红细胞会受到剪切应力，损坏其细胞膜，导致血管内红细胞破裂，产生溶血，进而导致微血管病性溶血性贫血和裂红细胞形成。血栓的存在减少了流向器官的血流量，导致细胞损伤和终末器官损伤。 抑郁症在TTP康复者中很常见；59%的TTP康复患者在出院后11年内筛查出抑郁症阳性。 TTP在凝血检查中，活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）及纤维蛋白原检测多正常，偶有纤维蛋白降解产物轻度升高。 TTP是血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）的一种，在全身小血管中形成血栓，可导致微血管病性溶血性贫血和血小板减少症。两种相关综合征（溶血性尿毒症综合征（hemolytic-uremic syndrome，HUS）和非典型溶血性尿毒症综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）都具有这一特征。 因此，这些 TMA 疾病的鉴别诊断至关重要。 TTP和HUS均以发热、贫血、血小板减少、肾功能衰竭和神经系统症状为特征。一般来说，TTP的神经系统症状发生率（≤80%）高于HUS（10-20%），肾脏症状发生率低于HUS（9%对90%）。 与HUS和aHUS不同， TTP已知是由 ADAMTS13 蛋白缺陷引起的，因此实验室测试显示ADAMTS13水≤5%正常水平即表明存在TTP。ADAMTS13水平高于5%，加上志贺毒素、肠出血性大肠杆菌（enterohemorrhagic E. coli ，EHEC）检测呈阳性，更可能表明患有HUS， 而没有志贺毒素、EHEC则可以确诊aHUS。 由于TTP如不能及时治疗死亡率高，即使仅出现微血管病性溶血性贫血和血小板减少症，也可推定为TTP，临床上在中度或高度怀疑本病时即应尽快开始相关治疗。血栓性TTP患者禁止输血，因为会加剧凝血障碍。自20世纪90年代初以来，血浆置换已成为TTP的首选治疗方法。这是一种交换输血，涉及通过单采术去除人的血浆并用供体血浆（新鲜冷冻血浆或冷冻上清液）替换；必须每天重复该过程以消除抑制剂并减轻症状。单独输注血浆不如血浆置换有益，如果无法进行单采，可以输注新鲜冷冻血浆，但由于存在液体超负荷的危险，安全输注量有限。血浆置换推荐每次2000-3000 ml或40-60 ml/kg，每日1-2次直至症状缓解、血小板计数恢复正常连续两天后可逐渐延长血浆置换间隔，直至停止。给药一般酌情联合使用糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙）。 利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞上CD20分子的单克隆抗体，可用于诊断；这被认为会杀死B细胞，从而减少抑制剂的产生。如果TTP对皮质类固醇和血浆置换术没有反应，则强烈建议使用利妥昔单抗。 卡普赛珠单抗是治疗TTP的另一种选择，它已被证明与服用安慰剂的患者相比，可以更快地缓解疾病。卡普赛珠单抗可阻断vWF A1区与血小板糖蛋白GPIb结合作用，阻止相互作用，防止小动脉和毛细血管内微血栓形成、减少终末器官损害，在TTP发病早期使用最有益。但卡普赛珠单抗并不能纠正ADAMTS13缺乏，也不能清除ADAMTS13自身抗体，在一些研究对象中，使用caplacizumab与出血倾向增加有关。 难治性或复发性TTP患者可能会接受额外的免疫抑制治疗，例如长春新碱、环磷酰胺、环孢素A或脾切除术。 患有Upshaw-Schulman综合征的儿童每两到三周接受一次预防性血浆治疗；这可以维持ADAMTS13足够功能的水平。有些可以耐受较长的血浆输注间隔。一些事件中可能需要额外的血浆输注，例如手术；或者，可以在这些事件前后密切监测血小板计数，如果计数下降则给予血浆。 乳酸脱氢酶、血小板和片红细胞血液水平的测量用于监测疾病进展。可以在随访期间测量 ADAMTS13活性和抑制剂水平，但对于没有症状的患者，不建议使用利妥昔单抗。 未经治疗的病例死亡率约为95%，但早期诊断并通过血浆置换治疗的特发性TTP患者的预后相当良好（80-90%的生存率）。 TTP的发病率约为每年每百万人4-5例。 特发性TTP在女性和非洲人后裔中更常见，而继发于自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮）的TTP在非洲人后裔中更常见，尽管其他继发性形式并未显示出这种分布。尽管黑人患TTP的风险较高，但与其他种族相比，黑人的TTP表现并没有任何显着特征。一些研究中，孕妇和产后妇女占病例的显着比例（12-31%）；TTP影响约25,000例妊娠中的1例。 TTP最初由Eli Moschcowitz于1924 年在纽约市贝斯以色列医院描述。其将这种疾病（据目前所知是错误的）归因于中毒原因。Moschcowitz指出，患者是一名16岁女孩，患有贫血、瘀伤、镜下血尿，尸检时发现有播散性微血管血栓。1966年，对16个新病例和255个先前报告的病例进行回顾，得出了经典的五联征症状和发现（即血小板减少症、微血管病性溶血性贫血、神经系统症状、肾衰竭、发热）；在这个系列中，死亡率非常高（90%）。 虽然之前已经注意到输血的反应，但1978年的一份报告和随后的研究表明血浆在改善疾病过程方面非常有效。1991年，据报道血浆置换比血浆输注具有更好的缓解率。1982年，这种疾病与异常大的類血友病因子多聚体有关。1998年鉴定出TTP患者存在蛋白酶缺陷。ADAMTS13 在人类基因组中的位置于2001年确定 Immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura. 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