萊希-尼亨症候群

萊希-尼亨症候群（英語：Lesch–Nyhan syndrome，簡稱 LNS），是一種因缺乏次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核苷轉移酶（HGPRT）的罕見遺傳疾病，成因是在X染色體上HPRT1基因發生突變，造成次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核苷轉移酶的缺失。此病症發生率為每100,000至380,000新生兒中約會出現一例。 由於次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核苷轉移酶缺乏會導致磷酸核糖焦磷酸在身體中累積，使嘌呤無法排出，以致於尿酸大量合成，造成體內尿酸比例過高，這會導致出現高尿酸血症和高尿酸尿症（英语：Hyperuricosuria），且伴有嚴重的痛風和引起腎臟機能問題，此外還會造成神經系統傷害，包括有嚴重的肌能障礙和中度智能障礙，這些併發症通常出現在出生後的第一年。兩歲開始，萊希-尼亨症候群的患者會出現自我傷害的行為，例如自殘性啃咬手指或嘴唇。神經系統症狀包括做鬼臉，無意識扭動，以及與亨丁頓舞蹈症類似的舞蹈手足，但是神經系統異常的病因目前尚不清楚，大多數患有此病者在一生中都存在嚴重的精神和生理問題。因為缺乏次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核苷轉移酶導致身體不能充分利用維生素B12，一些患者可能還會患上一種稱為巨紅血球貧血（英语：Megaloblastic anemia）的罕見疾病。 目前對於神經行為仍然沒有治療方式，只能對症治療，無法根治疾病。 1964年，當時有兩位兄弟（五歲和八歲）最初被診斷患有腦性麻痺，不過後來由兒科醫生威廉·尼亨（英语：William Nyhan）及其學生麥可·萊希（英语：Michael Lesch）在約翰·霍普金斯大學醫學院確認為患有先前未曾發現的遺傳性代謝疾病，此症候群之名稱也由兩位發現者之名來命名。 1967年，由J·艾德文·西格米勒醫師和他的同事，在美國國立衛生研究院發現萊希-尼亨症候群的患者在嘌呤代謝方面存在問題；1969年，塞米勒等人又發現了部分次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核苷轉移酶部分缺陷症狀。 1985年，導致此疾病之基因正式被確認。 萊希-尼亨症候群肇因於X染色體上HPRT1基因突變，基因突變導致人體缺乏次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核苷轉移酶，而進一步產生大量的尿酸。由於萊希-尼亨症候群為X染色體性聯隱性遺傳的疾病，因此通常由女性帶因者傳給下一代，但仍然有三分之一的患者沒有任何家族史，屬於新的突變造成。患者大多為男性（但不是全部），女性患者世界中極為罕見。女性帶原者所生育的子代中，男孩有一半的機率會罹患萊希-尼亨症候群，因為男性則只需一條缺陷基因即會產生症狀。 萊希-尼亨症候群主要有三大特徵：神經系統上的失能、行為異常以及尿酸過量產生。 運動發展遲緩情形會隨著年齡漸長，在3至6個月大時，最常見的呈現特徵是肌張力低下（英语：Hypotonia）和發育遲緩，運動發展遲緩情形會隨著年齡漸長，逐漸出現不自主的舞蹈動作、肢體僵硬、腦性麻痺、指痙症，這些現象與基底核受損傷有關。此外，運動障礙在語言上會引起發音問題，一般也會使患有萊希-尼亨症候群的人無法走路，需要協助就坐，而且大多需要坐輪椅。 萊希-尼亨症候群患者在認知上受到會損害，並且在2至3歲之間出現行為障礙。自我傷害通常在三歲時開始。自我傷害始於咬嘴唇和舌頭；隨著疾病的進展，受影響的患者經常發生咬手指和撞頭。在壓力增加時自我傷害會更嚴重，自殘是該疾病的一個顯著特徵，85％的男性患者會有此行為。 此症造成尿中出現橘色尿酸結晶，亦常導致腎臟、輸尿管及膀胱的小結石產生，這些結石可能導致出現血尿並增加尿道感染的風險。另外，結晶若堆積在關節處則會有關節腫脹、疼痛等類似痛風型關節炎症狀產生。如果不進行治療，也可能會導致腎功能衰竭、痛風性關節炎和痛风石。 若患者仍可生成部分次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核苷轉移酶，則症狀不會如此嚴重，可能不會發生自我傷害，認知和肌張力的問題不大，甚至是正常的。但該疾病仍有75％患者會引起痛風和腎結石，隨年紀增長，許多部位會出慢性關節炎，包括手腳、膝蓋關節或腳趾等。這種症狀又被稱為凱利-塞米勒症候群（Kelley–Seegmiller syndrome，簡稱KSS）。 要確認一個人是否患有此疾病，需觀察是否有該病的特徵：神經系統上的失能、行為異常以及尿酸過量產生。其中，自我傷害是最顯而易見的特徵。若有相關特徵，一般會先測試尿酸濃度，如果這些測試顯示出尿酸高於標準，那麼罹患萊希-尼亨症候群的可能性就會增加。但是尿酸過高仍不足以確認，原因是還存在其他一些高尿酸的疾病，而且一些患有萊希-尼亨症候群的兒童尿酸不高。 由於此為遺傳疾病，通常還會進行譜系分析與基因測試，倘若還有自我傷害（尤其是咬傷自己）行為，那便可確認罹患此疾病。 萊希-尼亨症候群只能對症治療，患者必須控制尿酸的產生，如未控制得宜，恐會造成腎功能衰竭以致死亡，故患者要保持充足的水分，並搭配別嘌醇，來緩解痛風症狀並預防腎結石，其他透過增加排泄尿酸到尿液中來降低血尿酸的藥物不適用於萊希-尼亨症候群，雖然它們有助於降低痛風的發生，但它們實際上會增加腎結石的風險。當有腎結石時，可以用體外震波碎石術（英语：Lithotripsy）治療，將結石崩解成小碎塊，隨尿液排出。 至於神經症狀則沒有標準治療方法，目前大多利用左多巴、地西泮、苯巴比妥等藥物緩解。而自殘的行為因為難以消除，在一些患者中，為了防止自我傷害，需要去除牙齒，或將患者束縛以減少自我傷害之情況。 一般而言，症狀輕微患者，在良好的醫療照顧下可以活到三十至四十歲，情況最輕微者患者的壽命甚至與一般人一樣。但是多數的嚴重病患，該病會嚴重傷害腎臟和大腦，從而導致患者死亡，可能在10幾個月就會死亡，鮮少超過三十歲。死亡通常是因吞嚥困難、吸入性肺炎、喉部痙攣性呼吸衰竭或腎功能衰竭而死亡。 James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. 2006: 546. ISBN 978-0-7216-2921-6 （英语）.  Álvaro Paralta. BOLETIM MÉDICO: SÍNDROME LESCH-NYHAN. Jornal Universitário do Porto. 2019-02-27 [2019-08-20]. （原始内容存档于2019-08-20） （葡萄牙语）.  罕見疾病一點通-疾病資料庫. 財團法人罕見疾病基金會. [2019-08-20]. （原始内容存档于2019-09-15）.  Lesch-Nyhan syndrome. 美國國家醫學圖書館. [2019-08-20]. （原始内容存档于2019-08-20） （英语）.  王希成. 15. 許宸瑞 (编). Biochemistry生物化學. 五南書局. 2004-09: 521 [2019-08-20]. ISBN 9789571136721.  黃富廷. 萊希－尼亨症候群簡介. 全國特殊教育資訊網. [2019-08-20]. （原始内容存档于2019-08-20）.  美國國家神經疾病及中風研究院（英语：NINDS）上有關lesch_nyhan的資料（英文） Ole Daniel Enersen（英语：Ole Daniel Enersen）. Lesch-Nyhan syndrome - Who Named It?（英文） 萊希－尼亨症候群. 財團法人罕見疾病基金會. [2019-08-20]. （原始内容存档于2019-08-20）.  Lesch M, Nyhan WL. A familial disorder of uric acid metabolism and central nervous system function. Am J Med. 1964: 561–70. PMID 14142409. doi:10.1016/0002-9343(64)90104-4 （英语）.  Seegmiller JE, Rosenbloom FM, Kelley WN. Enzyme defect associated with a sex-linked human neurological disorder and excessive purine synthesis. Science. 1967, 155 (770): 1682–4. Bibcode:1967Sci...155.1682S. PMID 6020292. doi:10.1126/science.155.3770.1682 （英语）.  Kelley, WN; Greene, ML; Rosenbloom, FM; Henderson, JF; Seegmiller, JE. Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency in gout.. Annals of internal medicine. 1969-01, 70 (1): 155–206 [2019-08-21]. PMID 4884382. doi:10.7326/0003-4819-70-1-155 （英语）.  History. Lesch-Nyhan.org. [2019-08-20]. （原始内容存档于2019-11-25） （英语）.  HPRT gene. Lesch-Nyhan.org. [2019-08-21]. （原始内容存档于2019-10-01） （英语）.  Hladnik U, Nyhan WL, Bertelli M. Variable expression of HPRT deficiency in 5 members of a family with the same mutation. Arch. Neurol. 2008-09, 65 (9): 1240–3. PMID 18779430. doi:10.1001/archneur.65.9.1240 （英语）.  Lesch-Nyhan Syndrome Market to Garner Brimming Revenues by 2026. PortNews24. 2019-08-19 [2019-08-20]. （原始内容存档于2019-08-20） （英语）.  姜庚宇. 【基因病變】江蘇家族男嬰全夭折　自毀容貌症咬爛嘴唇手指如撞邪. 香港01. 2019-03-06 [2019-08-20]. （原始内容存档于2019-08-20）.  Cauwels RG, Martens LC. Self-mutilation behaviour in Lesch–Nyhan syndrome. J. Oral Pathol. Med. 2005, 34 (9): 573–5. PMID 16138897. doi:10.1111/j.1600-0714.2005.00330.x （英语）.  Gualtieri, C. Thomas. Brain injury and mental retardation : psychopharmacology and neuropsychiatry. Lippincott Williams & Wilkins. 2002: 257 [2019-08-20]. ISBN 0-7817-3473-8 （英语）.  Lesch Nyhan Syndrome. 美國罕見疾病組織. [2019-08-21]. （原始内容存档于2019-08-21） （英语）.  H A Jinnah. Lesch-Nyhan Disease. Medscape. [2019-08-20]. （原始内容存档于2019-07-15） （英语）.  Jinnah, HA; Ceballos-Picot, I; Torres, RJ; Visser, JE; Schretlen, DJ; Verdu, A; Laróvere, LE; Chen, CJ; Cossu, A; Wu, CH; Sampat, R; Chang, SJ; de Kremer, RD; Nyhan, W; Harris, JC; Reich, SG; Puig, JG; Lesch-Nyhan Disease International Study, Group. Attenuated variants of Lesch-Nyhan disease.. Brain : a journal of neurology. 2010-03, 133 (Pt 3): 671–89. PMID 20176575. doi:10.1093/brain/awq013 （英语）.  使用|accessdate=需要含有|url= (帮助) Chavarriaga, J; Ocampo, M; Fakih, N; Silva Herrera, J. Kelley-Seegmiller Syndrome: Urolithiasis, Renal Uric Acid Deposits, and Gout: What is the Role of the Urologist?. Urologia internationalis. 2019, 102 (2): 233–237. PMID 30384379. doi:10.1159/000494360 （英语）.  使用|accessdate=需要含有|url= (帮助) SR Rodionovskaya. Description Kelley-Seegmiller syndrome (partial HPRT deficiency manifesting as a gout-urolithiasis syndrome) in a patient of 15 years old. BioMed Central. 2011-09-14 [2019-08-21]. （原始内容存档于2019-08-21） （英语）.  Augoustides-Savvopoulou P, Papachristou F, Fairbanks LD, Dimitrakopoulos K, Marinaki AM, Simmonds HA. Partial hypoxanthine-Guanine phosphoribosyltransferase deficiency as the unsuspected cause of renal disease spanning three generations: a cautionary tale. Pediatrics. 2002, 109 (1): E17 [2019-08-20]. PMID 11773585. doi:10.1542/peds.109.1.e17. （原始内容存档于2021-08-28） （英语）.  Confirmatory testing. Lesch-Nyhan.org. [2019-08-21]. （原始内容存档于2019-11-25） （英语）.  Tewari, Nitesh; Mathur, Vijay Prakash; Sardana, Divesh; Bansal, Kalpana. Lesch-Nyhan syndrome: The saga of metabolic abnormalities and self-injurious behavior. Intractable & Rare Diseases Research. 2017, 6 (1): 65–68. doi:10.5582/irdr.2016.01076 （英语）.  使用|accessdate=需要含有|url= (帮助) Uric acid overproduction. Lesch-Nyhan.org. [2019-08-21]. （原始内容存档于2019-11-25） （英语）.  Neurological disability. Lesch-Nyhan.org. [2019-08-21]. （原始内容存档于2019-11-25） （英语）.  Jonathan W. Mink; Terence D. Sanger. Movement Disorders. Swaiman's Pediatric Neurology: Principles and Practice: Sixth Edition. 2017-12: 706–17. doi:10.1016/B978-0-323-37101-8.00093-X （英语）.  使用|accessdate=需要含有|url= (帮助) Behavior problems. Lesch-Nyhan.org. [2019-08-21]. （原始内容存档于2019-11-25） （英语）.  Hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase partial deficiency. orphanet. [2019-08-21]. （原始内容存档于2017-04-17） （英语）.  Diet and eating. Lesch-Nyhan.org. [2019-08-21]. （原始内容存档于2019-11-25） （英语）.