NUDT15

Nudix 水解酶 15是一種在人類中由 NUDT15 基因編碼的蛋白質。 此基因編碼的是一種屬於Nudix 水解酶（英语：Nudix hydrolase）超家族的酶。該超家族的成員能催化核苷酸的水解，包括像 8-oxo-dGTP 這樣的基質，這些基質是氧化損傷的產物，它們在DNA複製期間會誘導鹼基錯配且顛換突變。編碼的酶是硫嘌呤活化和毒性的負調節器。此基因突變會使硫嘌呤代謝不良，並與硫嘌呤產生的早期白血球减少症有關。已識別出此基因的多個假基因。 NUDT15 種系變異（例如，一種錯義 SNP:rs116855232，誘導 R139C）已經與硫嘌呤（例如，mercaptopurine、6-巯嘌呤（6-MP）、硫唑嘌呤（AZA，azathioprine））在臨床上治療急性淋巴性白血病及發炎性腸道疾病時，宜減量或停用以避免硫嘌呤造成的白血球低下。這些變異具有種族特異性（例如，rs116855232 的變異等位基因在東亞人和西班牙裔人中較高，但在高加索人和非洲人較低）。此基因上的罕見功能變異，甚至是單一點位變異，也已識別出與硫嘌呤造成的骨髓抑制有關 ，並建議在決定硫嘌呤的初始劑量時，應進行全基因篩檢。 硫嘌呤類藥物常用於治療自體免疫疾病、防止器官移植排斥和血液病的藥物。然而，其活性代謝物會經由硫嘌呤甲基轉移酶 (Thiopurine methyltransferase，TPMT) 及 Nudix 水解酶 15（此水解酶由 NUDT15 基因編碼）兩種酵素，進行代謝及去活化作用。根據研究，TPMT 基因表現為弱代謝型者，發生於歐美及非裔族群之機率較高（約 0.3%），於東亞裔族群之發生機率較為罕見；NUDT15基因表現為弱代謝型者，發生於東亞裔族群之機率約為 2%（具風險之基因變異頻率約為9.8%），於歐美族群中較為罕見（<1%）。 根據印度以研究，以硫唑嘌呤治療發炎性腸道疾病時，帶有 NDUT15 弱代謝型者發生白血球低下的發生率為 53.8%（7/13），帶有 TPMT 弱代謝型者發生白血球低下的發生率為 20.0%（1/5），而未帶這兩類弱代謝型者發生白血球低下的發生率為 24.5%（25/102）。NUDT15 而非 TPMT 基因變異與白血球低下的發生率有關。但雖有弱代謝型基因者，仍有 40% 以上沒有副作用，到沒帶弱代謝型基因者，也有 20% 的機會可能有副作用。總結，有此弱代謝型基因者未必發生副作用，沒此弱代謝型基因者也可能發生副作用，臨床使用上，仍需特別小心與注意。 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000136159 - Ensembl, May 2017 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000033405 - Ensembl, May 2017 Human PubMed Reference:. 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