血管紧张素转化酶2

血管紧张素转化酶2（英語：Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2；人類的ACE2常被稱為hACE2）在人類基因組中由X染色體上的基因編碼，是一種表現於肺、動脈、心臟、腎臟與腸道等組織細胞表面的膜蛋白，為血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）的一個旁系同源體（英语：Homology (biology)）。 ACE2有切割多肽的功能，其多肽酶結構域位於細胞膜外側，一般在細胞膜上作用，可被脫落酶（英语：sheddase）切割後脫離細胞、自組織間移除。ACE2可分別將血管紧张素I和血管紧张素II轉化为血管收縮素(1-9)和血管收縮素(1-7)（英语：Angiotensin (1-7)），因而在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能，在肺臟中可避免肺組織的損傷，在骨骼肌中或许能抑制肌肉纖維化。ACE2的表現可緩解許多心血管疾病的症狀，其表現量的下降則與這些疾病有相關性，有研究嘗試開發體外合成的人重組ACE2（rhACE2）為這些疾病的一種藥物。除切割多肽外，ACE2還有若干和多肽酶無關的功能。 ACE2还被SARS-CoV、SARS-CoV-2（屬乙型冠狀病毒）和人類冠狀病毒NL63（屬甲型冠狀病毒）等冠狀病毒用作感染細胞的受体，這些病毒刺突蛋白的受体结合域（RBD，receptor binding domain）可結合ACE2，進而使病毒進入細胞內。三種病毒的RBD均與ACE2的相同區域結合，但NL63病毒的RBD結構和另兩者差異較大，與ACE2的結合應為趨同演化的結果，且結合力較另外兩種病毒弱。SARS相關病毒也並非皆以ACE2為感染細胞的受體，SARS-CoV-2支系的共祖可能具有和ACE2結合的能力，此支系的病毒又與SARS-CoV支系的病毒發生重組，使部分SARS-CoV相關病毒也獲得此能力。 血管紧张素转化酶2（ACE2）最早於2000年自cDNA基因庫中被發現，為血管紧张素转化酶（ACE）第一個被發現的旁系同源體（英语：Homology (biology)），ACE2的基因位於人類基因組中的X染色體，包括18個外顯子，編碼的蛋白由805個胺基酸組成，與ACE的胺基酸序列相似度為42%，是一個帶有鋅離子的金屬蛋白，屬單次跨膜蛋白（英语：Bitopic protein）（第一型膜蛋白），其N端結構域為一M2多肽酶，位於細胞膜外側，可再細分為I與II兩個子結構域（由一個α螺旋相連）；C端則與另一種名為collectrin的蛋白同源，包括疏水的跨膜結構域和一個胺基酸轉運體（英语：Amino acid transporter）結構域，位於細胞內。 ACE2因有跨膜區域而造成其結構測定的困難，過去僅知其N端多肽酶的結構，直到2020年科學家才用低溫電子顯微鏡測出了與另一蛋白B0AT1（英语：Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT1）結合狀態的完整ACE2結構，發現兩個ACE2和兩個B0AT1組成一複合體，複合體中兩個ACE2有交互作用，B0AT1間則無交互作用，僅與鄰近的ACE2作用，因此研究人員推測細胞膜上的ACE2也可能會形成二聚體。 ACE2的活性位點有一個鋅離子（位於多肽酶的子結構域I），和ACE2的兩個組胺酸、一個麩胺酸與一個水分子錯合，切割多肽時，錯合的水分子作為一親核基，進攻多肽的羰基，形成四面體形的中間產物，並將質子轉移到麩胺酸上，此時組胺酸上的氫離子轉移到要被切除的胺基酸之胺基上，隨後肽鍵斷裂，此胺基酸作為離去基從中間產物脫離，並從麩胺酸處獲得氫離子。 人體幾乎所有器官組織都有表現血管紧张素转化酶（ACE），而血管紧张素转化酶2（ACE2）則表現於II型肺泡細胞、小腸腸上皮細胞（英语：enterocyte）、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、腎臟上皮細胞等，腦部許多神經元與膠細胞可能也有表現ACE2。多數組織中ACE2的轉錄都是由一個較接近其基因的啟動子起始，但肺臟中ACE2基因的轉錄多起始於一個較遠的啟動子，兩啟動子轉錄出的mRNA5端序列稍有不同。 血管紧张素转化酶2主要的功能是與血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）拮抗，ACE可將無活性的血管收縮素Ⅰ切割成血管收縮素II，後者可促進抗利尿激素與醛固酮的分泌，以及刺激血管平滑肌收縮，使血壓上升；ACE2則分解血管收縮素Ⅰ和血管收縮素II以抑制其作用，將其C端的胺基酸移除，分別將前者轉化成血管收縮素(1-9)，將後者轉化成血管收縮素(1-7)（英语：Angiotensin (1-7)），其中切割血管收縮素II比切割血管收縮素I的能力高出許多，切割的產物中，血管收縮素(1-9)的功能不明，血管收縮素(1-7)則可刺激一氧化氮合成、抑制MAPK/ERK途徑（英语：MAPK/ERK pathway）與TGFβ途徑（英语：TGF beta signaling pathway）、以及抑制活性氧物質的生成，因此在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能。許多研究結果顯示ACE2表現量的下降與數種心血管疾病有相關性。 肺泡細胞表現的ACE2有保護肺組織的功能。血管收縮素II可促進肺泡細胞凋亡與肺纖維化，因此ACE2將其分解可保護肺免於損傷，加上血管收縮素(1-7)可與MAS1（英语：Mas）受體結合，啟動下游反應以抑制血管收縮素II的作用。 在骨骼肌中，血管收縮素II與血管收縮素(1-7)均有重要功能。血管收縮素II透過多種途徑降低肌肉蛋白質的合成，包括抑制Akt－mTOR（英语：mTOR）途徑、促進肌萎缩素1（英语：FBXO32）與肌环指蛋白1（英语：TRIM63）的合成、生成活性氧物質而活化胱天蛋白酶途徑使細胞凋亡等，肌肉蛋白合成與分解的失衡會造成肌萎缩（英语：muscular atrophy）、肌纖維化等症狀，因此將血管收縮素II被轉化成血管收縮素(1-7)可停止其作用，且後者還可與MAS1（英语：Mas）受體結合，活化另一條反應途徑而抑制肌纖維化。相較之下ACE2在骨骼肌的直接影響還有待更多研究闡明，有初步研究結果顯示在萎縮的肌肉組織中，ACE2可能可降低纖維化。 由於ACE2的表現可緩解許多心血管疾病的症狀，有研究嘗試在體外以細胞株合成ACE2（人重組ACE2；rhACE2）以期作為這些疾病的一種療法。 除了切割血管收縮素II外，ACE2還可切割強啡肽A（英语：Dynorphin A）、apelin-13（英语：apelin-13）、apelin-36、去精胺酸緩激肽（des-Arg(9) bradykinin）、β-酪啡肽（英语：casomorphin）等其他多肽，惟其生理意義仍不明。 除了切割多肽外，ACE2還有些與其蛋白酶活性無關的功能。有研究顯示ACE2可與整合素結合，有助於細胞黏附。此外ACE2還參與了另一蛋白B0AT1（英语：Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT1）的膜囊泡運輸過程，為其伴護蛋白，與B0AT1形成一複合體，協助將其轉運至細胞膜上。 ACE2的跨膜結構域可被一種稱為金屬蛋白酶17（英语：MMP17）（MMP17）的脱落酶（英语：sheddase）切割，將其胞外部分釋放到血液中，進而從組織間移除，此過程受到許多調控，例如有一種鈣調蛋白可與ACE2結合以抑制MMP17的切割，血管收縮素II也可促進MMP17的活性，把會將其分解的ACE2移除，另外許多病理狀況、發炎反應也可促進MMP17對ACE2的切割。脫落酶的切割會造成心血管組織中ACE2的流失、血液中ACE2的濃度升高，因此後者可當作心臟衰竭、心房顫動、動脈粥樣硬化、慢性腎臟病、心肌梗塞與中風等多種疾病的生物標記。 血管紧张素转化酶2被許多冠狀病毒用來當作感染細胞的受體，包括造成普通感冒的人類冠狀病毒NL63（屬甲型冠狀病毒）、與MERS-CoV關係接近的祖魯棕蝠冠狀病毒（NeoCoV）、造成SARS的SARS-CoV和造成2019冠狀病毒病的SARS-CoV-2（屬乙型冠狀病毒）等，這些病毒刺突蛋白S1結構域中的受體結合結構域（receptor binding domain；RBD）和ACE2胞外的區域結合後，刺突蛋白可能被細胞表面的跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）切割，促使病毒外膜和宿主細胞膜融合而讓病毒進入細胞質；此外SARS-CoV與SARS-CoV-2還可能在不被TMPRSS2切割的情況下，與ACE2受體一起藉由內吞作用進入細胞，隨後其刺突蛋白在溶體中被組織蛋白酶切割後，再從溶體進入細胞質中。 SARS-CoV與SARS-CoV-2的RBD結構相似，胺基酸序列相似度為72%，SARS-CoV的RBD和ACE2結合時，與其直接接觸的胺基酸共有16個，其中8個位點在SARS-CoV-2中為對應相同胺基酸，另外8個則不同，因此兩者與ACE2結合的機制略有差異。SARS-CoV-2的RBD有6個胺基酸為與ACE2結合所需，包括白胺酸455、苯丙胺酸486、麩醯胺酸493、絲胺酸494、天門冬醯胺501與酪氨酸505，與ACE2的結合力高於SARS-CoV。人類冠狀病毒NL63之RBD則與前兩者的結構差異較大，卻能和ACE2的同一區域結合，為趨同演化的結果，但NL63和ACE2的結合力較弱，可能是其感染症狀較輕微的原因之一。 而SARS相關病毒亦非皆以ACE2為感染細胞的受體，SARSr-CoV中，使用ACE2為受體的病毒株包含SARS-CoV支系的果子狸SARS冠狀病毒、WIV1、SHC014、WIV16、LYRa11、Rs4874、Rs7327等（以上病毒的RBD序列可再分成兩支），以及SARS-CoV-2支系的RaTG13和穿山甲冠狀病毒，上述以ACE2為受體的蝙蝠病毒皆是在中國雲南省發現；SARS-CoV支系的YNLF_31C、YNLF_34C、BtKY72、BM48-31、16BO133、HKU3、Rm1和Rf1等，以及SARS-CoV-2支系的RmYN02之RBD則應無法與ACE2結合，而是使用其他蛋白作為感染的受體，這些病毒株的RBD大多具有兩段序列缺失，可能因此影響和ACE2結合的能力。SARSr-CoV中，與ACE2的結合能力應為多次起源，有學者提出SARS-CoV-2支系病毒的共祖可能可和ACE2結合（RmYN02則是後來才喪失了此能力），後來某個SARS-CoV-2支系的病毒曾和SARS-CoV支系的病毒發生重組，造成部分SARS-CoV支系的病毒也獲得了和ACE2結合的能力。 早期的脊索動物已具有ACE2，海鞘（尾索動物）與文昌魚（頭索動物）皆尚無血管紧张素等肾素-血管紧张素系统的多數蛋白，但已具有ACE與ACE2。脊椎動物（魚類、兩生類、爬行類、鳥類與哺乳類）皆具有ACE2，且其結構的保守度很高。此外有些細菌（如野油菜黄单胞菌（英语：Citrus canker）柑橘致病变种）具有和ACE同源的蛋白，體外實驗結果顯示其具有將血管紧张素I切割成血管紧张素II的能力，以各生物中的ACE與ACE2序列製作的系統發生樹顯示細菌ACE與海鞘、文昌魚的ACE2關係較為接近，可能是由海鞘的ACE2經水平基因轉移至細菌基因組中。 有研究分析哺乳類的ACE2序列，發現有4%的位點（皆位於具有酵素活性的結構域）正發生定向選擇。 肾素-血管紧张素系统 血管紧张肽I转化酶抑制剂 血管紧张素Ⅰ转化酶 生物學主題 分子與細胞生物學主題 病毒主題 醫學主題 2019冠状病毒病主題 ACE2將血管收縮素ⅠI切割為血管收縮素(1-7)，是控制組織間血管收縮素濃度的主要蛋白，但還有另一種蛋白中性肽鏈內切酶（英语：Neprilysin）可直接將血管收縮素Ⅰ切割為血管收縮素(1-7)。 BtKY72、BM48-31等在非洲發現的SARSr-CoV病毒株則不具有這兩段序列缺失，但因此區序列和SARS-CoV、SARS-CoV-2的差異較大，仍應無法和ACE2結合。 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000130234 - Ensembl, May 2017 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000015405 - Ensembl, May 2017 Human PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.  Mouse PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.  Kasmi Y, Khataby K, Souiri A. Coronaviridae: 100,000 Years of Emergence and Reemergence. Ennaji MM (编). Emerging and Reemerging Viral Pathogens. Volume 1: Fundamental and Basic Virology Aspects of Human, Animal and Plant Pathogens. Elsevier. 2019: 135 [2021-03-04]. ISBN 978-0-12-819400-3. （原始内容存档于2020-07-24）.  Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, Godbout K, Gosselin M, Stagliano N; et al. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9.. Circ Res. 2000, 87 (5): E1–9. PMID 10969042. doi:10.1161/01.res.87.5.e1.  Keidar S, Kaplan M, Gamliel-Lazarovich A. ACE2 of the heart: From angiotensin I to angiotensin (1-7). Cardiovasc Res. 2007, 73 (3): 463–9 [2008-12-11]. PMID 17049503. （原始内容存档于2009-01-23）.  Weiss SR, Navas-Martin S. Angiotensin-converting enzyme 2--a new cardiac regulator. Microbiol Mol Biol Rev. 2005, 69 (4): 635–64. PMID 16339739.  沈媚, 陈冰清, 于瑞嵩, 朱于敏, 李震. 冠状病毒S蛋白及其受体的结构和功能. 微生物学通报. 2017, 44 (10): 2452-2462 [2021-09-12]. （原始内容存档于2022-05-02）.  Burrell LM, Johnston CI, Tikellis C, Cooper ME. ACE2, a new regulator of the renin-angiotensin system.. Trends Endocrinol Metab. 2004, 15 (4): 166–9 [2021-03-04]. PMC 7128798 . PMID 15109615. doi:10.1016/j.tem.2004.03.001. （原始内容存档于2021-03-04）.  Towler P, Staker B, Prasad SG, Menon S, Tang J, Parsons T; et al. ACE2 X-ray structures reveal a large hinge-bending motion important for inhibitor binding and catalysis.. J Biol Chem. 2004, 279 (17): 17996–8007. PMID 14754895. doi:10.1074/jbc.M311191200.  Turner AJ. Chapter 25: ACE2 Cell Biology, Regulation, and Physiological Functions. Unger T, Ulrike M, Steckelings UM, dos Santos RA (编). The Protective Arm of the Renin Angiotensin System (RAS): Functional Aspects and Therapeutic Implications. Academic Press. 2015: 185–189. ISBN 978-0-12-801364-9. doi:10.1016/B978-0-12-801364-9.00025-0.  Yamamoto K, Takeshita H, Rakugi H. ACE2, angiotensin 1-7 and skeletal muscle: review in the era of COVID-19.. Clin Sci (Lond). 2020, 134 (22): 3047–3062 [2021-03-04]. PMC 7687025 . PMID 33231620. doi:10.1042/CS20200486. （原始内容存档于2021-03-04）.  Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2.. Science. 2020, 367 (6485): 1444–1448 [2021-03-04]. PMC 7164635 . PMID 32132184. doi:10.1126/science.abb2762. （原始内容存档于2021-03-04）.  Kabbani, Nadine; Olds, James L. Does COVID19 infect the brain? If so, smokers might be at a higher risk. Molecular Pharmacology. 1 April 2020, 97 (5): 351–353. PMC 7237865 . PMID 32238438. doi:10.1124/molpharm.120.000014.  Pedersen KB, Chhabra KH, Nguyen VK, Xia H, Lazartigues E. The transcription factor HNF1α induces expression of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in pancreatic islets from evolutionarily conserved promoter motifs.. Biochim Biophys Acta. 2013, 1829 (11): 1225–35 [2021-03-04]. PMC 3838857 . PMID 24100303. doi:10.1016/j.bbagrm.2013.09.007. （原始内容存档于2021-03-04）.  Jia H, Yue X, Lazartigues E. ACE2 mouse models: a toolbox for cardiovascular and pulmonary research.. Nat Commun. 2020, 11 (1): 5165 [2021-03-04]. PMC 7560817 . PMID 33057007. doi:10.1038/s41467-020-18880-0. （原始内容存档于2021-03-04）.  Domenig O, Manzel A, Grobe N, Königshausen E, Kaltenecker CC, Kovarik JJ; et al. Neprilysin is a Mediator of Alternative Renin-Angiotensin-System Activation in the Murine and Human Kidney.. Sci Rep. 2016, 6: 33678. PMC 5030486 . PMID 27649628. doi:10.1038/srep33678.  Raizada MK, Ferreira AJ. ACE2: a new target for cardiovascular disease therapeutics.. J Cardiovasc Pharmacol. 2007, 50 (2): 112–9 [2021-03-04]. PMID 17703127. doi:10.1097/FJC.0b013e3180986219. （原始内容存档于2021-03-04）.  Uhal BD, Li X, Xue A, Gao X, Abdul-Hafez A. Regulation of alveolar epithelial cell survival by the ACE-2/angiotensin 1-7/Mas axis.. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011, 301 (3): L269–74 [2021-03-04]. PMC 3174737 . PMID 21665960. doi:10.1152/ajplung.00222.2010. （原始内容存档于2021-03-04）.  Samavati L, Uhal BD. ACE2, Much More Than Just a Receptor for SARS-COV-2.. Front Cell Infect Microbiol. 2020, 10: 317. PMC 7294848 . PMID 32582574. doi:10.3389/fcimb.2020.00317.  Gopallawa I, Uhal BD. Angiotensin-(1-7)/mas inhibits apoptosis in alveolar epithelial cells through upregulation of MAP kinase phosphatase-2.. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016, 310 (3): L240–8. PMC 4888557 . PMID 26637635. doi:10.1152/ajplung.00187.2015.  Cabello-Verrugio C, Morales MG, Rivera JC, Cabrera D, Simon F. Renin-angiotensin system: an old player with novel functions in skeletal muscle.. Med Res Rev. 2015, 35 (3): 437–63. PMID 25764065. doi:10.1002/med.21343.  Winslow MA, Hall SE. Muscle wasting: A review of exercise, classical and non-classical RAS axes.. J Cell Mol Med. 2019, 23 (9): 5836–5845. PMC 6714228 . PMID 31273946. doi:10.1111/jcmm.14412.  Morales MG, Abrigo J, Meneses C, Cisternas F, Simon F, Cabello-Verrugio C. Expression of the Mas receptor is upregulated in skeletal muscle wasting.. Histochem Cell Biol. 2015, 143 (2): 131–41 [2021-03-04]. PMID 25208653. doi:10.1007/s00418-014-1275-1. （原始内容存档于2021-03-04）.  Riquelme C, Acuña MJ, Torrejón J, Rebolledo D, Cabrera D, Santos RA; et al. ACE2 is augmented in dystrophic skeletal muscle and plays a role in decreasing associated fibrosis.. PLoS One. 2014, 9 (4): e93449 [2021-03-04]. PMC 3973684 . PMID 24695436. doi:10.1371/journal.pone.0093449. （原始内容存档于2021-03-04）.  Mirabito Colafella, Katrina M.; Uijl, Estrellita; Jan Danser, A.H. Interference With the Renin–Angiotensin System (RAS): Classical Inhibitors and Novel Approaches: 523–530. 2019. doi:10.1016/B978-0-12-801238-3.65341-2.  Yang P, Kuc RE, Brame AL, Dyson A, Singer M, Glen RC; et al. [Pyr1]Apelin-13(1-12) Is a Biologically Active ACE2 Metabolite of the Endogenous Cardiovascular Peptide [Pyr1]Apelin-13.. Front Neurosci. 2017, 11: 92 [2021-03-04]. PMC 5329011 . PMID 28293165. doi:10.3389/fnins.2017.00092. （原始内容存档于2021-03-04）.  Nicholls J, Peiris M. Good ACE, bad ACE do battle in lung injury, SARS.. Nat Med. 2005, 11 (8): 821–2. PMC 7095949 . PMID 16079870. doi:10.1038/nm0805-821.  Schmoldt A, Benthe HF, Haberland G. Digitoxin metabolism by rat liver microsomes.. Biochem Pharmacol. 1975, 24 (17): 1639–41 [2021-03-04]. doi:10.1371/journal.pone.0034747. （原始内容存档于2021-03-04）.  Lambert DW, Yarski M, Warner FJ, Thornhill P, Parkin ET, Smith AI, et al. Tumor necrosis factor-alpha convertase (ADAM17) mediates regulated ectodomain shedding of the severe-acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) receptor, angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2). The Journal of Biological Chemistry. August 2005, 280 (34): 30113–9. PMID 15983030. doi:10.1074/jbc.M505111200.  Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. Angiotensin II induced proteolytic cleavage of myocardial ACE2 is mediated by TACE/ADAM-17: a positive feedback mechanism in the RAS. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. January 2014, 66: 167–76. PMID 24332999. doi:10.1016/j.yjmcc.2013.11.017.  Lambert DW, Clarke NE, Hooper NM, Turner AJ. Calmodulin interacts with angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2) and inhibits shedding of its ectodomain.. FEBS Lett. 2008, 582 (2): 385–90. PMC 7094239 . PMID 18070603. doi:10.1016/j.febslet.2007.11.085.  Xu P, Derynck R. Direct activation of TACE-mediated ectodomain shedding by p38 MAP kinase regulates EGF receptor-dependent cell proliferation.. Mol Cell. 2010, 37 (4): 551–66. PMC 4240279 . PMID 20188673. doi:10.1016/j.molcel.2010.01.034.  Patel VB, Zhong JC, Grant MB, Oudit GY. Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 Axis of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure.. Circ Res. 2016, 118 (8): 1313–26 [2021-03-04]. PMC 4939482 . PMID 27081112. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.307708. （原始内容存档于2021-03-04）.  Gene: ACE2, angiotensin I converting enzyme 2. National Center for Biotechnology Information (NCBI). U.S. National Library of Medicine. 2020-02-28 [2021-02-22]. （原始内容存档于2014-12-24）.  Xiong, Q., Cao, L., Ma, C.; et al. Close relatives of MERS-CoV in bats use ACE2 as their functional receptors. Nature. 2022, 612: 748–757. doi:10.1038/s41586-022-05513-3.  引文格式1维护：显式使用等标签 (link) Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Coronaviruses. Methods in Molecular Biology 1282. Springer New York. 2015: 1–23. ISBN 978-1-4939-2437-0. PMC 4369385 . PMID 25720466. doi:10.1007/978-1-4939-2438-7_1. Many α-coronaviruses utilize aminopeptidase N (APN) as their receptor, SARS-CoV and HCoV-NL63 use angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as their receptor, MHV enters through CEACAM1, and the recently identified MERS-CoV binds to dipeptidyl-peptidase 4 (DPP4) to gain entry into human cells (See Table 1 for a list of known CoV receptors).  Li F. Receptor recognition and cross-species infections of SARS coronavirus. Antiviral Research. October 2013, 100 (1): 246–54. PMC 3840050 . PMID 23994189. doi:10.1016/j.antiviral.2013.08.014.  What are the official names of the disease and the virus that causes it?. Q&A on coronaviruses. World Health Organization. [22 February 2020]. （原始内容存档于2020-03-05）.  Akhmerov Akbarshakh; Marban Eduardo. COVID-19 and the Heart. Circulation Research. 2020, 0 (10): 1443–1455. PMC 7188058 . PMID 32252591. doi:10.1161/CIRCRESAHA.120.317055.  Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L; et al. Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV.. Nat Commun. 2020, 11 (1): 1620 [2021-03-04]. PMC 7100515 . PMID 32221306. doi:10.1038/s41467-020-15562-9. （原始内容存档于2021-03-04）.  Wang H, Yang P, Liu K, Guo F, Zhang Y, Zhang G, Jiang C. SARS coronavirus entry into host cells through a novel clathrin- and caveolae-independent endocytic pathway. Cell Research. February 2008, 18 (2): 290–301. PMC 7091891 . PMID 18227861. doi:10.1038/cr.2008.15.  Millet JK, Whittaker GR. Physiological and molecular triggers for SARS-CoV membrane fusion and entry into host cells. Virology. April 2018, 517: 3–8. PMC 7112017 . PMID 29275820. doi:10.1016/j.virol.2017.12.015.  Huang IC, Bosch BJ, Li F, Li W, Lee KH, Ghiran S; et al. SARS coronavirus, but not human coronavirus NL63, utilizes cathepsin L to infect ACE2-expressing cells.. J Biol Chem. 2006, 281 (6): 3198–203 [2021-03-04]. PMID 16339146. doi:10.1074/jbc.M508381200. （原始内容存档于2021-03-04）.  Chen Y, Guo Y, Pan Y, Zhao ZJ. Structure analysis of the receptor binding of 2019-nCoV.. Biochem Biophys Res Commun. 2020. PMC 7092824 . PMID 32081428. doi:10.1016/j.bbrc.2020.02.071.  Andersen KG, Rambaut A, Lipkin WI, Holmes EC, Garry RF. The proximal origin of SARS-CoV-2.. Nat Med. 2020, 26 (4): 450–452 [2021-03-04]. PMC 7095063 . PMID 32284615. doi:10.1038/s41591-020-0820-9. （原始内容存档于2021-03-04）.  Shang J, Wan Y, Luo C, Ye G, Geng Q, Auerbach A; et al. Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2.. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020, 117 (21): 11727–11734. PMC 7260975 . PMID 32376634. doi:10.1073/pnas.2003138117.  Wells, H L; Letko, M; Lasso, G; Ssebide, B; Nziza, J; Byarugaba, D K; Navarrete-Macias, I; Liang, E; et al. The evolutionary history of ACE2 usage within the coronavirus subgenus Sarbecovirus. Virus Evolution. 2021. ISSN 2057-1577. doi:10.1093/ve/veab007.  Fournier D, Luft FC, Bader M, Ganten D, Andrade-Navarro MA. Emergence and evolution of the renin-angiotensin-aldosterone system.. J Mol Med (Berl). 2012, 90 (5): 495–508. PMC 3354321 . PMID 22527880. doi:10.1007/s00109-012-0894-z.  Rivière G, Michaud A, Corradi HR, Sturrock ED, Ravi Acharya K, Cogez V; et al. Characterization of the first angiotensin-converting like enzyme in bacteria: Ancestor ACE is already active.. Gene. 2007, 399 (1): 81–90. PMC 7127174 . PMID 17597310. doi:10.1016/j.gene.2007.05.010.  Bibiana S O F, Vargas-Pinilla P, Amorim CEG, Sortica VA, Bortolini MC. ACE2 diversity in placental mammals reveals the evolutionary strategy of SARS-CoV-2.. Genet Mol Biol. 2020, 43 (2): e20200104. PMC 7278419 . PMID 32520981. doi:10.1590/1678-4685-GMB-2020-0104.  Human ACE2 genome location and ACE2 gene details page in the UCSC Genome Browser（英语：UCSC Genome Browser）.