藍伯-伊頓肌無力症候群

藍伯－伊頓肌無力症候群（英語：Lambert–Eaton myasthenic syndrome，縮寫：LEMS）是一種會導致患者四肢無力的罕見自體免疫疾病。患者因體內產生特殊的自體抗體，對抗神經肌肉接點中突觸前神經細胞的電壓閘式鈣離子通道（英语：Voltage-dependent calcium channel）和其他蛋白質。此病的盛行率約每百萬人3.4人，約60%的患者本身患有癌症，最常見的為小細胞肺癌，因此LEMS常被視為是一種腫瘤伴隨症候群（即因癌症而在身體其他部位造成的症狀）。 LEMS通常發生在40歲以上的族群，但事實上任何年齡都可能發生。診斷通常需要用肌電圖和血液檢查確認，上述兩種檢查可以鑑別LEMS和重症肌無力（另一種自體免疫神經肌肉疾病）。 如果患者的LEMS和癌症有關，直接治療癌症通常能緩解LEMS的症狀。其他常用的治療方式有類固醇、硫唑嘌呤（可抑制免疫系統）、靜脈注射免疫球蛋白（可與自體抗體競爭Fc受體）、吡啶斯的明（英语：pyridostigmine）和3,4-二氨基吡啶（可強化神經肌肉間的傳導），有時則必須用血漿置換術來移除自體抗體。 LEMS造成的肌肉無力通常會影響到手與腳的近端肌肉（也就是靠近軀體的肌肉）；這和重症肌無力主要影響腳，而對手的影響較少不同。肢體無力會造成患者難以爬樓梯或從坐姿起身，藉由體能鍛煉通常能暫時緩解無力的問題。LEMS之肌肉無力在肌肉最大等長收縮後會有短暫的恢復，重症肌無力的肌力則不會短暫恢復。體溫過高會使LEMS症狀惡化。有些患者的延髓肌（即口腔和喉嚨的肌肉）也會無力，眼框肌（英语：Muscles of orbit）無力則不常見，部分患者會有复视、眼睑下垂和吞嚥困難等症狀，但通常都會伴隨下肢無力，這點也和眼部症狀較早發生的重症肌無力不同。較嚴重的LEMS患者也可能發生呼吸肌無力，也可能發生运动协调（共济失调）等問題。整體而言，重症肌無力之肌肉無力發展為頭端向尾端（craniocaudal），LEMS則為尾端向頭端發展。 四分之三的LEMS患者也會有自主神经系统症狀，患者可能會口乾、便秘、視力模糊、汗液減少和姿位性低血壓（站起身時血壓迅速下降，可能導致昏厥），某些人會有味覺改變，男性則常見勃起異常。 神經學檢查（英语：neurological examination）中，部分患者肌力測試會呈現為正常的結果，嚴重度可能較預期的輕。重複測試的話，患者的肌力會逐漸改善，藍伯徵候（Lambert's sign）即是指患者重複抓握後握力變強的現象。患者在休息時的反射較弱，運動後則會增強，這也是LEMS的特徵。病患的瞳孔反射則可能較為遲鈍。 單純自體免疫類型和有腫瘤伴隨症候群類型之LEMS有相似的症狀，但前者較早發且神經症狀的進程也較慢。和肺癌有關的LEMS患者最初通常沒有明顯和癌症有關的症狀，咳嗽、咳血和體重下降等表現通常會更晚才發生。和癌症有關的LEMS可能較單純自體免疫的LEMS還嚴重。 LEMS常和肺癌有關（50–70%），特別是小细胞癌，在這種情況下LEMS被視為一種腫瘤伴隨症候群。小細胞肺癌的患者中，約1–3%有LEMS，在此類患者中，LEMS常是肺癌第一個表現的症狀，除此之外沒有其他症狀。 LEMS也可能和自體免疫性疾病有關，例如活性不足的甲狀腺機能低下症或1型糖尿病。重症肌無力也可能伴隨腫瘤出現（特別是胸腺瘤），無伴隨腫瘤的重症肌無力患者和無伴隨腫瘤的LEMS患者有相似的基因變異，HLA-DR3（英语：HLA-DR3）-B8（英语：HLA-B8）（一種HLA亞型）似乎和LEMS特別有關係。 正常的神經肌肉傳遞由脊髓發出，神經衝動傳遞至神經元末梢的神經肌肉接點，突觸前神經元的動作電位開啟電壓閘式鈣離子通道（英语：voltage-gated calcium channels）（VGCC），使鈣離子流入突觸末梢，促使突觸小泡向細胞膜融合。突觸小泡中含有的乙醯膽鹼釋出至突觸間隙，並與突觸後肌肉細胞上之乙酰胆碱受体進而使肌肉收縮。 在LEMS中，自體抗體結合到VGCC上（特別是P（英语：P-type calcium channel）/Q型（英语：Q-type calcium channel）電壓閘式鈣離子通道，神經肌肉接點中大於95%的VGCC屬此類通道），因此能進入突觸末梢的鈣離子數量減少，釋放到神經肌肉突觸間隙的乙醯膽鹼也因此減少，使得肌肉無法正常收縮。不僅骨骼肌，自主神經系統也需要依靠乙醯膽鹼傳遞神經信息，這也是LEMS會出現自主神經症狀的原因。此外，小腦中也有P/Q型電壓閘式鈣離子通道，因此說明了協調問題（共濟失調）的成因。LEMS的自體抗體專一性的結合到VGCC上的第III結構域S5–S6鍵結胜肽（domain III S5–S6 linker peptide），該抗體也可能結合到其他種類的VGCC上。部分患者則有能結合到突觸結合蛋白（英语：synaptotagmin）的抗體，這種蛋白質負責感知細胞內的鈣離子濃度，調控突觸囊泡與細胞膜的結合。 許多LEMS的患者（無論該患者有無抗VGCC抗體）體內都能偵測到抗M1型乙酰胆碱受体（英语：Muscarinic acetylcholine receptor M1）抗體，此類抗體會導致患者無法有效代償突觸末梢鈣離子流入不足的問題。 除了鈣離子流入減少之外，LEMS的抗體也可能結合到突觸濾泡的活化區（包括VGCC），干擾突觸濾泡釋出，這些異常的生理機制將使肌肉的收縮力下降。雖然鈣離子流入減少，但重複刺激約10秒後仍能達到足夠的鈣離子數量，使肌肉的收縮力增加到正常強度，因此就能看到針極肌電圖上的複合肌肉動作電位（英语：compound muscle action potential）在重複刺激後振幅會逐漸增加。 和肺癌有關的LEMS也會有結合到鈣離子通道的抗體，目前認為這些抗體原本是為了對抗腫瘤細胞而產生的，一些研究指出這些對癌症的免疫反應能壓制癌細胞生長，並改善癌症的預後。 LEMS的診斷需藉助神經傳導檢查（NCS）和肌電圖（EMG），後者也是其他不明原因肌肉無力的標準檢查。EMG的作法為將細針插入患部肌肉；NCS則是由電極貼片釋出電位衝動刺激神經，並量測患部肌肉的反應。LEMS的患者在做NCS時，通常會先量測患部肌肉的複合運動動作電位（CMAPs），有時則會加做單纖維肌電圖檢查。 LEMS患者的CMAPs振幅較低，但遲滯時間和傳導速度正常。如果給予重複的電刺激（2 Hz），正常人的CMAP會因為運動終板的乙醯膽鹼耗盡而振幅變小；但LEMS的患者，由於振幅減少的幅度比正常來得大，乙醯膽鹼沒有完全耗盡，持續一段時間後又能釋出，振幅於是再次增加；然而即便如此，由於患者神經末梢的鈣離子濃度不足，因此釋出的乙醯膽鹼仍不足以傳遞電訊號到肌肉，類似的情形也發生在重症肌無力當中。LEMS的患者在經過肌肉鍛鍊之後，CMAP的振幅會大幅增加（超過200%，常常更多），若給予快速脈衝波的電刺激（每秒20個脈衝，持續10秒）也會有這樣的效果，這是因為高強度的刺激使鈣離子得以流入神經末梢。在單纖維肌電圖檢查中，患者可能出現顫移（jitter）增加（在其他神經肌肉傳導疾病中也可見到）和傳導阻塞（blocking）等特色。 為了排除其他肌肉疾病，醫師可能會做血液檢驗，例如肌酸激酶上升可能表示肌肉發炎、甲狀腺功能測試（英语：thyroid function test）異常可能為甲狀腺毒性肌肉病變（英语：thyrotoxic myopathy）。以肌電圖確診的LEMS患者中，有85%能驗出抗VGCC抗體。一旦確診為LEMS，通常便會安排胸部電腦斷層掃描（CT）等檢查來確認是否有肺癌，大約有50–60%的患者在被診斷為LEMS後，會立即診斷出肺癌，剩下的患者可能在之後才會發現，但通常在2-4年內，因此一般建議前兩年每六個月做一次檢查。雖然電腦斷層掃描通常足以診斷肺癌，但正子斷層造影也可用於搜尋潛藏的腫瘤，特別是肺部腫瘤。 如果LEMS是由潛在的癌症造成，直接治療癌症通常能緩減相關症狀，治療一般會有化學療法，在特定的情快下也會包含放射療法。 一些研究證據支持使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）來治療LEMS，但相較於其他自體免疫疾病，免疫抑制對LEMS的效果較差。去氫皮質醇（Prednisolone，一種糖皮質醇或類固醇）也能抑制免疫反應，在達到療效後則能使用非類固醇類的藥物硫唑嘌呤替代。血漿置換能移除血漿中的蛋白質（包括抗體）並以正常的血漿替代，因此能緩解急性發作的嚴重無力，但同樣地，血漿置換對LEMS的效果比其他疾病（如重症肌無力）差，因此通常需要加上其他免疫抑制藥物。 另外有三種藥物能改善LEMS的症狀，即吡啶斯的明（英语：pyridostigmine）、3,4-二氨基吡啶和胍，它們能改善神經肌肉的傳導。 3,4-二氨基吡啶為治療中度以上LEMS的第一線藥物，研究證據顯示該藥物能改善患者的肌力，該藥可以游離鹼或水溶性磷酸鹽的形式使用，上述兩者都會抑制電壓閘式鉀離子通道開啟，而延遲神經末梢的再極化，因此能讓更多鈣離子累積在突觸前的神經細胞內。 吡啶斯的明則能減少突觸間隙中乙醯膽鹼的降解，因此能改善肌肉收縮的問題。胍則是一種較老的藥物，能抑制電壓閘式鉀離子通道和增加乙醯膽鹼釋放，但因為腎毒性和骨髓抑制目前已不建議使用。4-氨基吡啶（dalfampridine）是一種和3,4-二氨基吡啶類似的物質，但由於會造成的副作用比3,4-二氨基吡啶多，目前也不建議使用。 研究一致顯示大約有50%的LEMS病例和惡性腫瘤相關，主要為小細胞肺癌；但在小細胞肺癌患者中，LEMS的發生率大約僅3%。目前LEMS真正的發生率仍未知，但較重症肌無力低。在荷蘭的一項研究中，9年期間內170萬居民中有220例重症肌無力和10例LEMS，相當於LEMS的發生率為0.48（每年每百萬人）、盛行率為2.32（每百萬人）。另一種和LEMS相關的腫瘤為淋巴瘤，特別是霍奇金淋巴瘤。同時患有LEMS和小細胞肺癌的病人中，約11%的患者亦有其他自體免疫疾病，例如第一型糖尿病或甲狀腺疾病。 LEMS主要發生於中年人，有時也會發生於青年或老年人身上，偶有兒童病例。 1953年，倫敦聖托馬斯醫院的安德森醫師等人發表了與LEMS相似的臨床症狀，這可能是LEMS的首次記述。但要到1956年，梅奥医院的藍伯（Lambert）、伊頓（Earon）和路克（Rooke）才第一次詳細描述了LEMS的臨床症狀和電生理特色。由於LEMS有時會和其他自體免疫疾病同時發生，因此1972年有人提出了假說認為LEMS也是一種自體免疫疾病，而其自體免疫的本質也在1980年代的研究得到確認，1990年代的研究指出它和P/Q型電壓閘式鈣離子通道的關聯。 Mareska M, Gutmann L. 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