IPEX症候群

X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调（或IPEX）综合征（英語：Immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked (or IPEX) syndrome）是一种罕见病，与编码转录因子叉头型P3（FOXP3）的基因功能障碍有关，该基因被广泛认为是调节性T细胞谱系的主要调节因子。IPEX导致CD4+调节性T细胞功能障碍和随后的自身免疫。该疾病是自身免疫性多内分泌腺综合征之一，表现为自身免疫性肠病、牛皮癣或湿疹性皮炎、指甲营养不良、自身免疫性内分泌病和自身免疫性皮肤病，如普秃和大疱性类天疱疮。IPEX的管理在通过骨髓移植治疗该综合征方面取得了有限的成功。 IPEX综合征最具代表性的诊断标准是自身免疫性肠病。肠病的最初症状始于出生后的第一天，其特征是腹泻、呕吐、胃炎、肠梗阻和结肠炎。第二个标志是1型糖尿病（T1D），其最严重的并发症是组织学检查证实的胰腺破坏。皮炎是下一个迹象，它可以以三种形式呈现：湿疹样（主要是特应性皮炎）、鱼鳞状和牛皮癣或组合出现。其他皮肤表现可能包括唇炎、甲营养不良和脱发。除了该综合征中三个最重要的三联征症状外，其他非典型症状包括：甲状腺和肾功能障碍、血小板和中性粒细胞计数减少、关节炎、脾肿大、淋巴结病和感染。 IPEX患者通常出生时体重和身长正常。最初的症状可能出现在生命的最初几天，一些报告的病例将新生儿标记为宫内发育迟缓和羊水中有胎粪。 该疾病的严重病程以三联征为特征：顽固性腹泻、T1D和湿疹。 临床表现包括：肠病、皮肤表现、内分泌病、血液学异常、感染、自身免疫性溶血性贫血和食物过敏。 IPEX综合征通过X连锁隐性方式在男性中遗传，因其细胞遗传学位置为Xp11.23的FOXP3基因参与了这种情况的机制。FOXP3基因有12个外显子，其全读开放框架编码431个氨基酸。已经发现了大量的突变，包括单碱基替换、缺失和剪接突变。FOXP3表达故障的后果会导致Treg产生缺陷。这些患者没有循环CD4+/CD25+/FOXP3+ Treg细胞。已经描述了FOXP3的表达减少，这些患者可能表达正常水平的功能失调蛋白，这会导致生命后期或新生儿期出现轻微症状。如果怀疑IPEX综合征患者应该进行基因检测，即使周围存在FOXP31 T细胞。导致故障蛋白表达的FOXP3突变通常位于称为叉头结构域的DNA结合结构域中。截短的蛋白质不能与其DNA结合位点结合，因此其与调节性T淋巴细胞发育和功能有关的功能受损。调节性T细胞的缺失或功能障碍是自身免疫症状的原因。 2018 年的数据描述了70多个导致IPEX综合征的FOXP3基因突变。随着新病例和发现的出现，这个数字仍在变化。 FOXP3可以作为Treg细胞的抑制因子和反式激活因子，取决于它与其他蛋白质的相互作用。FOXP3表达的特点是控制转录、影响表观遗传变化和转录后修饰。FOXP3的N端阻遏结构域可以改变Treg细胞的转录或表观遗传调控。转录活性通过N末端结构域和Eos之间的相互作用而改变-Eos与CtBP1相关联并形成辅阻遏复合物。该复合物与IL2启动子结合，使FOXP3 能够抑制Treg细胞中的IL2转录。FOXP3与组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)7、HDAC9和组蛋白乙酰转移酶TIP60形成复合物，从而改变Treg细胞的表观遗传活性。FOXP3的N端结构域还可以拮抗转录因子RORγ和RORα，从而抑制TH17细胞分化。FOXP3通过下游转录因子与TCR信号传导相关联。所有这些发现都证实了FOXP3在调节Treg细胞转录活性/抑制中的重要性。 Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome: MedlinePlus Genetics. MedlinePlus. National Library of Medicine. [2022-07-10]. （原始内容存档于2022-07-10） （美国英语）.  FOXP3 gene: MedlinePlus Genetics. MedlinePlus. National Library of Medicine. [2022-07-10]. （原始内容存档于2022-07-10） （美国英语）.  Bolognia, Jean; Jorizzo, Joseph L.; Rapini, Ronald P. Dermatology 2nd. [St. Louis, Mo.]: Mosby/Elsevier. 2008 [2022-07-10]. ISBN 978-1-4160-2999-1. OCLC 212399895. （原始内容存档于2019-12-13）.  Immunodysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy X-linked - About the Disease. Genetic and Rare Diseases Information Center. National Center for Advancing Translational Sciences. [2022-07-10]. （原始内容存档于2022-07-10） （美国英语）.  Wildin, R. S.; Smyk-Pearson, S.; Filipovich, A. H. Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome. Journal of Medical Genetics. 2002-08, 39 (8) [2022-07-10]. ISSN 1468-6244. PMC 1735203 . PMID 12161590. doi:10.1136/jmg.39.8.537. （原始内容存档于2022-06-18）.  Bacchetta, Rosa; Barzaghi, Federica; Roncarolo, Maria-Grazia. From IPEX syndrome to FOXP3 mutation: a lesson on immune dysregulation. Annals of the New York Academy of Sciences. 2018-04, 1417 (1) [2022-07-10]. ISSN 1749-6632. PMID 26918796. doi:10.1111/nyas.13011. （原始内容存档于2022-02-25）.  Barzaghi, Federica; Passerini, Laura; Bacchetta, Rosa. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, x-linked syndrome: a paradigm of immunodeficiency with autoimmunity. Frontiers in Immunology. 2012, 3. ISSN 1664-3224. PMC 3459184 . PMID 23060872. doi:10.3389/fimmu.2012.00211.  Xavier-da-Silva, Mariana Moraes; Moreira-Filho, Carlos A.; Suzuki, Edson; Patricio, Francy; Coutinho, Antonio; Carneiro-Sampaio, Magda. Fetal-onset IPEX: Report of two families and review of literature. Clinical Immunology. 2015-02-01, 156 (2). ISSN 1521-6616. doi:10.1016/j.clim.2014.12.007.  Park, Jae Hyon; Lee, Keum Hwa; Jeon, Bokyoung; Ochs, Hans D.; Lee, Joon Suk; Gee, Heon Yung; Seo, Seeun; Geum, Dongil; Piccirillo, Ciriaco A.; Eisenhut, Michael; van der Vliet, Hans J. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome: A systematic review. Autoimmunity Reviews. 2020-06, 19 (6) [2022-07-10]. ISSN 1873-0183. PMID 32234571. doi:10.1016/j.autrev.2020.102526. （原始内容存档于2022-07-10）.  Kitcharoensakkul, Maleewan; Cooper, Megan A. Rose, Noel R. , 编. The Autoimmune Diseases (Sixth Edition). Academic Press. 2020-01-01: 513–532 [2022-07-10]. ISBN 978-0-12-812102-3. doi:10.1016/b978-0-12-812102-3.00028-2. （原始内容存档于2022-07-10）.  Michels, Aaron W.; Gottlieb, Peter A. Autoimmune polyglandular syndromes. Nature Reviews. Endocrinology. 2010-05, 6 (5) [2022-07-10]. ISSN 1759-5037. PMID 20309000. doi:10.1038/nrendo.2010.40. （原始内容存档于2022-07-10）.  Scholia上有關IPEX症候群的信息