Қан өндірілу теориясы

Қан өндірілуі (гемопоэз) – күрделі және көп кезеңді ажырау заңдылығының нәтижесінде жасушалардың жетілген элементтерінің қанға шығу үрдісі. Эмбрион дамуының екінші аптасының соңында ортаңғы ұрық жапырағынан (мезенхимадан) гемопоэз тіндері түзіледі. Ол негізінен қан өндірілудің бағаналық жасушасынан (ҚБЖ) тұрады. Екінші айдан бастап қан өндіру үрдісі бауырда басым жүреді және ол 6 айға дейін негізгі қан өндіріуші мүше болып саналады (эмбриондық гемопоэздің бауырлық кезеңі). 5- айдан 7- айға дейін қан өндіруге көкбауыр белсенді қатысады. Осы кезеңде бауырда негізінен эритропоэз басым болса, көкбауырда эритропоэзге гранулоцитопоэз, мегакариоцитопоэз, төмен дәрежеде лимфопоэз қосылып түзіле бастайды. Антенаталды және постнаталды кезеңдерде лимфалық мүшелердің пайда болуында айырша безінің қызметі зор. Лимфопоэз 6-7 айдан кейін күшейіп, кейін сәби өмірінің бірінші жылына дейін созылады. Эмбрион дамуының 3- айында сүйек миының түзілуі басталады және ол тек 5- айдан бастап қан өндірілуіне қатысып, гемопоэздің негізгі мүшесі болады (сүйек миы кезеңі). Сүйек миы – қаңқа сүйек тіндері арасындағы кемікте бос жердің барлығын алып жататын жұмсақ масса. Оны «қызыл (қызметтегі) және сары (майлы) сүйек миы» деп ажыратады. Қызметтегі және майлы сүйек миының ара қатынасы жасқа, экзо-, эндогенді және басқа факторларға тәуелді. Сәбилерде жалпақ пен ұзын сүйектердің барлығында белсенді қызыл сүйек миы болса, 4 жастан бастап ол біртіндеп май жасушасымен алмасады. 25 жаста түтікше сүйектердің диафизі толық майлы сүйек миымен алмасса, жалпақ сүйектерде тек 50 % ғана өзгереді. Қарттардың жасы ұзарған сайын май жасушаларының саны арта түседі. Алғашқы рет 1908 жылы А.А. Максимов «қан өндірілуінде бағаналық жасушалар (БЖ) зор қызмет атқарады» деген ой қалдырған болатын. Кейін БЖ қан өндірілу шежіресінде негізгі құрылым бөлігі болып саналды. Бір ғасырға жуық уақыт аралығында қан өндірілу жүйесінің ажырау кезеңдері, көптеген ізашар-жасушалардың саны мен қасиеттері ашылды. Бірінші рет қан өндірілудің бағаналық жасушалар шежіресін 1973 жылы И.Л. Чертков, А.И. Воробьев екеуі жариялады (1- сызба). Бұл шежіре жылдар өткен сайын ашылған жаңалықтарға сәйкес толықтырылып, өзгертіліп отырылды. И.Л. Чертков, Н.И. Дризе, А.И. Воробьев 2005 жылы қан өндірілу шежіресін тотипотентті ізашар бөлімінің жалғыз өкілі – эмбрионалды бағаналық жасушадан (ЭБЖ) бастады. Осы жасуша ағзаның барлық тіндерінің жасушаларын өндіруге қабілетті екен. Қалыпты даму барысында ЭБЖ болмайды. Оны бластоцистаның ішкі массасынан (100-120 жасушалардан) бөліп алады. Эмбриогенезде ЭБЖ ажыраудың келесі кезеңіне тез өтіп кетеді, яғни ол ағзадан тыс (тышқандардың эмбрионды фибробласт қабаттарында не лейкоз-тежегіш фактордың қатысуымен өсіру) шарттарда түзіледі. Бұл жағдайда бластоциста жасушасының ажырауы бөгеледі, олар ажыраусыз, қатерсіз (малигнизациясыз), кариотиптерін өзгертпей шексіз көбеюге (пролиферацияға) қабілетті болады. Егер бөгет алынып тасталса, онда ЭБЖ ретсіз ажырай бастайды. Соңғы жылдары ЭБЖ-нің қажет ажырауының индукциясы, соның ішінде, әсіресе қан өндірілу бағыты бойынша ғылыми жұмыстар қарқынды дамуда, ол қазіргі замандағы жасушалық терапия және емдік клондаудағы құрылыс бөгеттерін жасау барысында маңыздылардың бірі – ЭБЖ екенін көрсетеді. Өкінішке орай ЭБЖ-ні клиникада қолдануға әлі ерте, оған қарамастан кейбір ғалымдар оны қан өндірілу шежіресінің шыңына орналастырған, әрине қан өндірілу бағаналық жасуша бөлімінде басталатыны бәріне белгілі. ҚБЖ-ның сипаттамасы күрделі, ол тек сирек кездесуімен емес, сонымен қатар өте гетерогендігімен түсіндіріледі. Жасушалардың сепарация әдістері жақсаруына байланысты тәжірибеде тек қана ҚБЖ-дан тұратын фракцияны бөліп алуға мүмкіндік бар. Осы жасушалардың биологиялық мүмкіндіктері бірдей болуына қарамастан, олардың қасиеттері (жасуша беткейінің рецепторлары, цитокиндерге сезімталдығы, жасушалық айналымының күйі және т.б.) әртүрлі болады. БЖ бөлімінің алғашқы өкілінен бастап жасушалар жетілудің ажырау күйінде болып, қан өндірілудің иерархиясы бойынша үздіксіз төмен жетілген бөлімге ығыса береді. Тіпті ҚБЖ-ның бөлім іші арасында да ешқандай біркелкі жасушалар жиынтығы болмайды. Яғни нақты шекараға бөлінген бөлімдер жоқ, жасушалар үнемі даму барысында, бүкіл жүйені өтпелі жасушалар популяциясы құрайды, орын алмастыра отырып, олар соңғы ажыраған жасушалар қатарына дейін жетіледі. Бағаналық мультипотентті жасушалар бөліміне қан өндірілудің барлық бағыты бойынша мультипотентті ажырауға және жоғары көбею қабілеттіне ие ізашар жасушалар кіреді. Әзірше бұл бөлім 3 мүшеден тұрады. Олардың біріншісі және ең ертесі – про-ҚБЖ. Осы жасуша шамамен тотипотентті эмбрионалды жасуша мен ерте қан өндірілудің ізашары арасындағы аралық элементке жақын. Бір жағынан ол эмбриогенезден сақталып қалған қалдық ретінде саналады. Про-ҚБЖ терең тыныштық күйде болып, цитокиндерге жауап ретінде егу ортасында көбеймейді, көкбауырда in vivo немесе жартылай қатты егу орталарында in vitro колониялар өндірмейді, трансплантациядан соң тек 8 айдан кейін миелоидты, ал 10 айдан кейін лимфоидты жасушаларды өндіре бастайды. Демек, қалыпты қан өндірілуіне про-ҚБЖ-ның қатысуы туралы сұрақ соңына дейін шешілмеген. ҚБЖ-ның ажырауы туралы барлық мәліметтер тышқандарға тәжірибе жасау барысында алынған. Орталық гематологиялық клиникаларда сүйек миының қан өндірілу жасушаларының аллогенді трансплантациясы кезінде алынған нәтижелер, тышқандардан алынған заңдылықтарға сәйкес келеді екен. Қан жүйесінің ісіктік массасы – қатерсізі де, қатерлісі де белгілі бір жасқа айтарлықтай қатаң тәуелділікке байланысты дамиды. Мысалы, жедел монобласты лейкоздың туа болған түрі екі жасқа дейін жиі кездессе, басқа жастағы адамдарда ол ешқашан кездеспейді. Айығудың жоғары пайызымен жүретін балалардың жедел лимфобласты лейкозы 2-12 жас аралығында (сирек 15 жаста) кездессе, басқа жастағы адамда ол ерте немесе кеш болса да басқа емдік бағдарламаларды қажет етеді. Созылмалы лимфолейкоз жастар мен балаларда кездеспейді. Жедел плазмобласты лейкоз кез келген жаста табылса, көптеген миелома не балаларда, не жастарда анықталмайды. Демек, «ҚБЖ популяциясы біркелкі емес» деуге болады. Адамның өмірлік кезеңдеріне байланысты қан өндірілудің ауысуы («ҚБЖ клондарының ауысуы») жүреді. Осы ауысудың жас кезеңі бойынша өз заңдылықтары бар. Қан өндірілу жасушалардың ауысуына микроқоршамның – сторманың индукциялаушы қызметі әсер етуі мүмкін. Себебі сторма элементтерінің ауысуы қан өндірілудің клондық ауысуынан бірнеше есе баяу жүреді. Бағаналық бөлімнің екінші мүшесі – сәулелендірген жануарды ұзақ уақытқа репопулияциялауға қабілетті жасуша (Ұр-ҚБЖ). Ол жоғары көбею потенциалына ие. Ұр-ҚБЖ-ның бір жасушасы жануардың өмір бойында мультилинейлі қан өндірілуін қамтамасыз ете алады, сонымен қатар ол екінші рет сәулелендірген реципиентке пассаж жасағанда (отырғызғанда) қан өндірілуді қалыптастыруға қабілетті. Қан өндірілу тінінің ауыстырылуы жасалған кезде Ұр-ҚБЖ белсенді қызмет атқарады және ол тәжірибеде де, клиникада да қарқынды зерттелуде. Тек қана осы жасуша «сүйек миының трансплантациясы» деп аталатын іс-әрекеттің тиімділігін қамтамасыз етеді. Беткейлі маркерлерді қолдана отырып Ұр-ҚБЖ-ны бөліп алуға болады. Маркерлер кездейсоқтықпен сұрыптап алынады. Уақыт өте келе олар ауыстырылып отырылады. Қазіргі кезде бұл жасушаларда тышқан үшін ажыраудың маркерлері (Lin-), БЖ өсу факторының беткейлік рецепторын (c-Kit+) жабысуы және спецификалы фосфатдилинозитолмен орныққан гликозилирленген протеин Sca-1– БЖ антигені (Lin - Sca-1+ c-Kit+) жоқ. Адамның ҚБЖ-сы келесі фенотипке ие: Lin -c-Kit+CD34+CD38- Осы бөлімнің үшінші мүшесі - сәулелендірген жануарды қысқа уақытқа репопулияциялауға қабілетті жасуша (Қр-ҚБЖ). Ұр-ҚБЖ-дан ол сәулелендірген ағзаның толық мультилинейлі репопулияциялауға қабілеттігімен, бірақ тиімділігі қысқа уақытқа және 4-6 апта өткен соң оның қан өндірілу қабілетінің жоғалуымен ерекшеленеді. Мультипотентті ізашар-жасушасы қан өндірілудің ажырауының толық жиынтығы болуына қарамастан, қан өндіруді ұзақ уақытқа сақтай алмайды. Демек, бағаналық мультипотентті бөлімдердің жасушалары қан өндірілу шежіресінің барлық тармақтары бойынша ажырауға қабілетті және олар негізінен көбею потенциалы бойынша бір-бірінен ерекшеленеді, ал ол болса жетілген мүшелер қатарына қарай ығысқан жасушаларда төмендей түседі. БЖ тек қызметтерімен ғана емес, сонымен қатар мембрандық маркерлеріне байланысты ерекшеленеді: • ең ерте про-ҚБЖ-ның Sca-1 популяциясы (басқа ізашарлармен салыстырғанда бойында БЖ антигені жоқ) бөлініп алынады; • Ұр-ҚБЖ Flk-2 жабыспайды (басқа екі мүшеде байқалады); • мультипотентті ізашарлар Thy-1 жабысу қабілеттерін жоғалтады. Қан өндірілу шежіресіндегі полипотентті жалпы ізашарлар бөліміне жаңа мүшелер еңгізілген. Жетілдірілген технологиялардың көмегімен ізашарлардың екі популяциясы бөлініп алынды. Олардың бірі тек лимфоидты ажырауға қабілетті жалпы лимфоидты ізашар (ЖЛІ), ал екіншісі тек миелоидты бағытта ажырайтын жалпы миелоидты ізашар (ЖМІ) екен. Екеуі де қан өндірілуді ұзақ уақыт қолдай алмайды. Олардың қызметтері толық анықталмаған. ЖЛІ лимфоидты жасушалар бағытында аралық кезеңсіз ажырайды (олигопотентті лимфоидты ізашар әлі табылмаған). ЖМІ-нің ажырауы аралық кезеңдерден тұрады: гранулоциттер мен макрофагтардың жалпы ізашары, кейін макрофагтар мен гранулоциттердің монопотентті ізашарына ажырайтын гранулоцитті-макрофагтық колоние түзуші бірлігі (ГМ-КТБ) және сүйек миында эритроидты және тромбоциттік өскіншелерге бастау болатын жаңадан ашылған эритроциттер мен мегакариоциттердің жалпы ізашары. Моноолигопотентті жалпы ізашарлар бөліміндегі жасушалардың ажырау шежіресі соңына дейін толық шешілмеген. Жоғарыда айтылғандай, Қр-ҚБЖ деңгейінде ол екіге – миелоидтыға және лимфоидтыға ажырауы мүмкін, сонымен қатар бұл үрдіс бір мезгілде жүрмейді. Мысалы, Қр-ҚБЖ-ның лимфоидты ізашарының миелоидтық потенциалын жоғалту эритромегакариоциттік ажыраудың бөгелуімен басталады да, грануломоноциттік ажырау сақталады, ал ол болса өзін-өзі қолдау потенциалының біртіндеп төмендеуіне алып келеді. Кейбір жағдайларда лимфомиелоидты потенциал сақталған, бірақ эритро/мегакариоцитті ажырау қабілетін жоғалтқан Қр-ҚБЖ-ның (Lin -c-Kit+CD34+Flt3+Іl-7+) потенциалын бөліп алуға болады. Қан өндірілудің төменгі тармақтарына морфологиялық танылатын жасушалар (бластар, жетілу барысындағы және жетілген жасушалар) бөлімі орналасқан. Бұл бөлімдегі өзгерістер көп емес. Бұрынғы қан өндірілудің белгілі ажыраған 8 тармағына (мегакариоцитті, эритроцитті, нейтрофильді, эозинофильді, базофильді, моноцитті, лимфоцитті, плазмоцитті) қосымша тағы да 3 тармақ қосылды. Олар: • табиғи киллерлер (қалыпты иммунитетке қатысатын, сонымен бірге қатерлі жасушаларға қарсы жасушалар); • кәсіби антигенпрезентациялаушы дендритті жасушалар (ДЖ). Бұл жасушалардың ажырауы анықталмауына қарамастан олар екі жақтан да – миелоидты (жалпы миелоидты ізашардан) және лимфоидты (жалпы лимфоидты ізашардан) жасушалар өндіреді. Бірақ олдардың ерекшеліктері әлі түсініксіз; • мес жасушалар. Базофильдерге тәуелсіз шығуына байланысты И.Л. Чертков және т.б. оларды жеке ажырау бағытына бөліп көрсеткен. Мегакариоцитопоэз, эритроцитопоэз, гранулоцитопоэз, лимфоцитопоэз кезеңдері шежіреде бұрынғы, өзгермеген түрде және олардың соңғы өнімдері (тромбоциттер, эритроциттер, сегментті ядролы нейтрофильдер, эозинофильдер, базофильдер, моноциттер, плазмоциттер, Т-лимфоциттер) қан өндірілу шежіресін аяқтайды. Дереккөздер