MTRR (ген)

Метионинсинтаза редуктаза, сонымен қатар MSR ретінде белгілі, адамдарда MTRR генімен кодталған фермент. Функция Метионин - ақуыз синтезі және бір көміртегі алмасуы үшін қажетті маңызды амин қышқылы . Оның синтезі метионинсинтаза ферментімен катализденеді. Метионинсинтаза ақырында оның кобаламин кофакторының тотығуына байланысты белсенді емес болады. Метионинсинтаза редуктаза редуктивтік метилдену арқылы функционалды метионинсинтазаны қалпына келтіреді. Ол электронды трансферазалардың ферредоксин-НАДФ(+) редуктаза (FNR) отбасының мүшесі. Метионинсинтаза редуктаза (MTRR) негізінен аралық метил тасымалдаушысы ретінде метилкоб(I)аламинді пайдалана отырып, гомоцистеиннің метионинге редуктивтік метилденуіне қатысады. Метионин - сүтқоректілердегі маңызды амин қышқылы, ақуыз синтезі және бір көміртегі алмасуы үшін қажет. Белсендірілген түрінде S-аденозилметионин биологиялық трансметилдену реакцияларында метил доноры және полиамин синтезінде пропиламин доноры ретінде әрекет етеді. Айналымдағы қан фолийі (5-метилтетрагидрофолат, 5-МТФ) жасушалық метилденуде пайдалану үшін МТР-ға метил топтарын береді. Делдік метил тасымалдаушысының метилкобальт байланысы, метилкоб(III)аламин гетеролитикалық жолмен ажырап, кобаламинді коб(I)аламин ретінде жоғары реактивті тотығу күйінде шығарады. MTR ферментінің ферментпен байланысқан коб(I)аламин кофакторы 5-МТФФ пен гомоцистеин арасында метил тасымалдаушы қызметін атқарады. Бұл ферменттік кешеннің реактивациясы метил доноры ретінде S-аденозилметионинді пайдалана отырып, MTRR арқылы қалпына келтіретін реметиляция арқылы жүреді. MTR реактивациясы екі тотығу-тотықсыздандырғыш ақуызға, еритін b5 цитохромына және редуктаза 1-ге қатысты NADPH тәуелді болуы мүмкін. Дегенмен, бұл жол реактивацияда кішігірім рөлге жауап береді, ал MTRR осы редуктивті реактивацияның негізгі үлесі болып қала береді. MTRR әсер ететін биологиялық процестерге: күкірт аминқышқылдарының алмасу процесі, ДНҚ метилденуі, метионин алмасу процесі, метиониннің биосинтетикалық процесі, метилдену, S-аденозилметионин циклі, гомоцистеиннің катаболизм процесі, фолий қышқылының алмасу процесі, тотығу-тотықсыздану процесі және цистатиннің теріс реттелуі жатады. -синтаза белсенділігі. MTRR гені Метионинсинтаза редуктазасы (MTRR) гені ең алдымен коб(I)аламиннің (В12 витамині) редуктивті регенерациясында әрекет етеді. Cob(I)alamin - фолий қышқылы мен метионин метаболизмін байланыстыратын метионинсинтаза ферментінің (MTR) белсенділенуін қамтамасыз ететін кофактор. Фолаттан алынған метил топтарының донорлығы эпигенетикалық мұраға әсер ететін жасушалық және ДНҚ метилденуі үшін пайдаланылады. Бүркеншік аттар * 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеинметилтрансферазаредуктаза * MSR * [Метионинсинтаза]- Кобаламинметилтрансфераза (Коб(II)Аламинді қалпына келтіру) * Метионинсинтаза-редуктаза, митохондрия * EC 1.16.1.8 * CblE Көрсету Ген адамның 5-хромосомасымен салыстырылды. Генге спецификалық праймер жұптары мөлшері бойынша сәйкес келетін өнімнің адамның генетикалық материалы ретінде тек 5-хромосоманы қамтитын гибридті картаға түсіру панеліне ПТР күшейтуіне әкелді. Өнімнің ДНҚ тізбегі осы хромосомаға тән алдын ала белгіленген ген маркерлеріне сәйкес келді. Геннің нақты цитогендік орны флуоресценция in situ будандастыру арқылы құрамында гені бар жасанды хромосомалық құрылымға кескіндеу арқылы анықталды. Ген 15 экзоннан тұрады және көптеген цитолоздық митохондриялық мРНҚ изоформаларын қамтиды. Көптеген кофакторларды байланыстыру орындары редуктивті реметиляция арқылы MTR белсенділігін сақтауға көмектеседі. Барлық байланыстырушы домендер флаводоксин_1 доменінен басқа селективті және ковалентті емес әрекеттесуді қамтиды. Кофактор флавин-мононуклеотид (FMN) доменмен ковалентті емес байланысқан, ол функционалды түрде электронды тасымалдауды немесе ферредоксиндерді реттейтін темір-күкірттен тұратын ақуыздармен алмастырылады. NAD Оксидоредуктаза белсенділігіне сәйкес келетін эволюциялық сақталған ақуыз домені. NAD байланысы электронды акцептор ретінде NADP+ пайдалана отырып, металл иондарының тотығу күйін өзгерту үшін тотығу-тотықсыздану реакцияларын катализдейді. Метионинсинтаза редуктазасының белсенділігі Метил доноры ретінде S-аденозилгомоцистеинді пайдалана отырып, коб(II)аламиннің редуктивті реметиляциясына қатысады. Реакцияны катализдейді: [метионинсинтаза]- коб(II)аламин + НАДФН + Н+ + S-аденозилметионин → [метионинсинтаза]-метилкоб(I)аламин + S-аденозилгомоцистеин + НАДФ+. Аквакобаламинредуктаза (NADPH) белсенділігі Электрон акцепторы ретінде әрекет ететін NADP+ бар метал иондарын тотықтыратын оксидоредуктаза тұқымдасына жатады. Келесі реакцияны катализдеу кезінде кофактор ретінде FAD пайдаланады: 2коб(II)аламин + НАДФ+ 2аквакоб(III)аламин + НАДФН + Н+. Флавин аденин динуклеотиді Кофактормен немесе протездік топпен, флавопротеиндердің FAD-мен әрекеттеседі және құрамында FAD немесе FMN (флавин мононуклеотиді) түріндегі флавин бөлігі бар. Домен тотыққан FAD немесе оның қалпына келтірілген түрі гидрохинонды (FADH2) ковалентті емес байланыстырады. FMN Флавин мононуклеотидтерін байланыстыру домені флавопротеин оксидоредуктаза ферменттерінің коферментімен, FMN әрекеттеседі. NADP Никотинамид адениндинуклеотидфосфаты – тотығу-тотықсыздану және биосинтетикалық реакцияларда болатын кофермент. Домен NADP-ны тотыққан немесе тотықсызданған түрінде сәйкесінше NADP+ немесе NADPH ретінде байланыстырады. ADPH NADP, NADPH редукцияланған түрімен ковалентті емес және селективті әрекеттесуді қамтиды. NADPH-гемопротеинредуктаза белсенділігі Домен оксидоредуктаза отбасымен байланысты және электрон акцепторы ретінде ген протеинін қолдана отырып, NADH немесе NADPH-ге әсер етеді. Реакцияны катализдейтін кофакторлар ретінде FAD және FMN қажет: NADPH + H+ + n тотыққан гемопротеин = NADP+ + n тотықсызданған гемопротеин. Протеинді байланыстыру Белоктармен немесе белок кешендерімен әрекеттесуге қатысатын байланыстырушы домен. Полиморфизмдер Патогендік мутациялар * (MTRR):c.66A>G – 22 кодонда изолейциннің метионинге айналуына әкелетін полиморфизм. Бұл мутация FMN байланыстыру доменінде кездеседі және оған әсер етеді. * (MTRR):c.524C>T – 175 кодондағы серинді лейцинге ауыстыру. Жасуша ішілік кобаламин алмасуының бұзылуымен байланысты қатерсіз мутация. * (MTRR):c.1049A>G – 350 кодондағы аргининді алмастыру үшін лизин. * (MTRR):c.1349C>G – 450 кодонында аргининді алмастыру үшін пролин. Жасуша ішілік кобаламин алмасуының бұзылуымен байланысты таралу. * (MTRR):c.903+469T>C – 6 және 7 экзондары арасындағы терең интрондық кірістіру (r.903_904ins140). Треониннің цистеинге ауысуы, нәтижесінде 6-интрондағы экзон сплайсинг күшейткішінің белсендірілуіне әкеледі. * (MTRR):c.1361C>T – 454-кодондағы серинді лейцинмен алмастыруды қамтитын сирек полиморфизм. Кобаламин алмасуының бұзылуына байланысты гомоцистинурия мегалобластикалық анемияда таралған ибериялық мутация ретінде белгілі. Негізінен әртүрлі хромосомаларда метилцитозиннің дезаминденуінен үш түрлі галотип (GTACG, GCACA, GCACG). * (MTRR):c.1459G>A – 487 кодондағы аргининді алмастыру үшін глицинді қосады. MTRR-де сақталған және FAD байланыстыру доменінде орын алғаны анықталды. Туа біткен генетикалық аурулармен байланысты патогенділік. * (MTRR):c.1573C>T – 525 кодонында мерзімінен бұрын аяқталатын кодонмен аргининді алмастыру. * (MTRR):c.1622_1623dupTA – мерзімінен бұрын аяқталатын кодон түзілуінің нәтижелері. Гомоцистинурияның CblE түрімен байланысты патогенділігі. * (MTRR):r.1462_1557del96 – 7 базалық жұптың жойылуына байланысты 11 экзонның қосылуымен байланысты. Бұл мутантты аллельдің үлкен жойылуы FAD байланыстыру доменінде c-терминусының болмауына әкеледі. Гомоцистинурияның CblE түрімен байланысты патогенділігі. Мутанттар FAD/NADPH байланыстыратын домендердің жоқтығын және мағынасыз делдалдық ыдырау (NMD) салдарынан тұрақсыз мРНҚ көрсетеді. NMD (MTRR):c.1573C>T немесе (MTRR):c.1622_1623dupTA полиморфизмдерінде жоқ. Клиникалық маңызы MTRR геніндегі жалғыз нуклеотидтік полиморфизмдер (SNPs) MTR белсенділігін нашарлатады, нәтижесінде метионинге метилденудің бұзылуына байланысты гомоцистеин деңгейі жоғарылайды. Гомоцистеин деңгейінің жоғарылауы жүктіліктің асқынуларына, жүрек-қан тамырлары ауруларына, қатерлі ісікке, мегалобластикалық анемияға, Альцгеймер ауруларына және егде жастағы адамдарда когнитивті дисфункцияға қосымша туа біткен ақаулармен байланысты. Мутантты нұсқаның (66A>G) болуы жүрек трансплантаты бар емделушілерде плазмадағы кобаламин мен фолий деңгейінің айтарлықтай төмен, 4 есеге дейін болуымен байланысты. Қатерлі ісік Арнайы SNP өкпенің қатерлі ісігінің жоғары қаупімен байланысты және осы этиологиядағы фолий қышқылының диеталық тұтынуымен өзара әрекеттеседі. (MTRR):c.66A>G мутация өкпе ісігі қаупінің айтарлықтай артуына қатысты. Полиморфизммен (MTR): 2756A>G бір мезгілде экспрессияланғанда, өкпе обыры қаупі дозаға байланысты одан әрі артады. Бұл полиморфизм мен өкпенің қатерлі ісігінің қаупінің жоғарылауы арасындағы корреляция фолий қышқылының төмен мөлшері мен В12 витаминінің жоғары болуымен байқалады, бұл В12 әсерінің тәуелсіз механизмін көрсетеді. жедел лимфобластикалық лейкоздың, қуықтың қатерлі ісігінің, жатыр мойнының интраэпителиальды неоплазиясының, Ходжкин емес лимфоманың және өңештің жалпақ жасушалы карциномасы. Гомоцистинурияның CblE түрі Гомоцистеиннің МТР арқылы метионинге реметилденуі үшін кобаламин туындысы, метилкобаламин қажет. Кобаламин алмасуы транскобаламин (II) плазма ақуызымен байланысқан кобаламиннің эндоцитозымен басталады. Бұл кешеннің ыдырауы лизосомадан цитоплазмаға ауысатын бос кобаламинді түзеді. 5'-дезоксиаденозилкобаламинге (AdoCbl) айналуы митохрондриялық фермент метилмалонды кофермент А мутазасын белсендіреді немесе метилкобаламинге (MeCbl) айналуы мүмкін. Кобаламин алмасуындағы қате, нәтижесінде MeCbl төмендеуі және әсер етпеген AdoCbl гомоцистинурияның CblE түріне тән. Сонымен қатар, бұл ақауға қан тамырларының аномалиясы байланысты. МТР белсенді аймағында тотыққан кобальт атомының тотықсыздануы осы жағдаймен байланысты, мұнда ферменттердің белсенділігін қалпына келтіретін агенттермен түзетуге болады. Гомоцистеиннің метионинге метилденуі МТР арқылы катализденеді. Нәтижесінде уытты емес гомоцистеин деңгейлерімен қатар метионин мен тетрагидрофолаттың тиісті жасушаішілік деңгейлері пайда болады. GG фенотипі гипергомоцистеинемияға тәуелсіз, мезгілсіз коронарлық артерия ауруының (АЖЖ) дамуына ықпал етеді. ДНҚ зақымдануы және гомоцистеин деңгейі АЖЖ ауырлығына пропорционалды. Гомоцистеин деңгейіне байланысты адам лимфоциттеріндегі микронуклеус жиілігі реактивті оттегі түрлерін және урацилдің ДНҚ метилденуіне қосылуын арттырады, генетикалық өзгерістер мен нүктелік мутацияларды ынталандырады. Бұл ауытқу атеросклеротикалық патология кезінде болады. Тромбоциттерден алынған өсу факторының (PDGF) транскрипциялық белсенділігін арттырады және тегіс бұлшықет жасушаларының пролиферациясына ықпал етеді. Созылмалы фолий немесе метил тапшылығы, осылайша, анормальды ДНҚ метилденуімен байланысты. 66A>G полиморфизмі жүйке түтігі ақауларында жоғары реттеледі және жұлынның бифида қаупін екі есе арттырады. Бұл мутацияның гомозигозы омыртқа бифидасының анықталған қауіп факторы болып табылады, әсіресе қан айналымы немесе амниотикалық сұйықтықта В12 витамині төмен. В12 дәрумені плазмалық метилмалон қышқылымен (ММА) шағылысады, оның жоғарылауы В12 сіңуінің немесе метаболизмінің бұзылғанын көрсетеді. Бұл мутацияның 677C>T MTHFR полиморфизмімен бірге экспрессиясы тәуелсіз әрекет ететін 66A>G мутациясымен салыстырғанда жұлын бифидасының қаупін арттырады. Жағдай овуляцияға дейін ооциттің жетілуін белгілейтін мейоздың (I) анафазасында және/немесе ұрықтануды білдіретін мейоздың (II) анафазасында болуы мүмкін. Гомоцистеиннің метионинге метилденуі, ең алдымен (MTRR):c.66A>G полиморфизмі әсер етеді. Гомоцистеиннің созылмалы жоғарылауы s-аденозил-L-гомоцистеин деңгейін жоғарылатады, нәтижесінде метилтрансфераза белсенділігін тежейді және ДНҚ гипометиляциясын көтермелейді. Бұл мутацияға (GG фенотипіне) гомозиготалы аналардың гетерозиготаларға (ГА фенотипіне) қарағанда Даун синдромы бар бала туылу қаупі жоғары. Бұл полиморфизм 677C>T MTHFR мутациясымен бірге экспрессияланғанда тәуекелдің тәуелсіз 2,5 есе артуына және тәуекелдің 4 есе артуына сәйкес келеді. Сондай-ақ қараңыз * Метионинсинтаза Дереккөздер Қосымша оқу Сыртқы сілтемелер * [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1328/ GeneReviews/NCBI/NIH/UW жазбасы жасушаішілік кобаламин алмасуының бұзылыстары туралы]