Көптеген миелома

Көптеген миелома (Миелом ауруы, жайылмалы плазмацитома, Рустицкий-Каллер ауруы) – В-жасуша ажырауының соңғы өнімі болып табылатын және қалыпты жағдайда антиденелер өндіретін плазмалық жасушаның қатерлі ісігі. Эпидемиологиясы Көптеген миелома ДДҰ жіктемесіне сәйкес (1997-2001) қатерлігі төмен дәрежелі В-жасушаның лимфоидтық ісігіне жатады. Ол барлық қан жүйесі ауруларының 10 %-ын және барлық қатерлі ісіктер туындататын аурулардың 1 %-ын құрайды. Қатерлі ісіктер өлімінің 2 %-да көптеген миелома себеп болады екен. 1980-1990 жылдары аурудың тіркелу жиілігі 100 000 тұрғынға жылына 1,2-1,5 жаңа жағдай құраса, соңғы жылдары аурушаңдық көрсеткішінің өсуі байқалып, Еуропа Одағы елдерінде 100 000 адамға жылына 5,7 жаңа жағдаймен анықталады екен. АҚШ тұрғындары арасында ақ нәсіл адамдармен салыстырғанда қара нәсіл өкілдерінде көптеген миелома 2,3 есе жиі байқалады (100 000 тұрғынға жылына 4,3 және 9,9 жаңа жағдайға сәйкес). Көптеген миелома негізінен 60-70 жастағы адамдарда жиі кездесетін, бірақ қазір ол 50 жасқа дейінгі адамдарда да жиірек табылып жатыр. Әйелдермен салыстырғанда ерлер жиі ауырады. Этиолгиясы Көптеген миеломаның арнайы этиолгиялық факторлары белгісіз. Әдебиеттерде дерттің дамуына иондаушы радиация, химиялық өндірістердің қалдықтары, қоршаған ортаның басқа да зиянды әсерлері туралы көптеп жазылуда. Иондаушы радиацияның маңызы атомдық жарылыстан 20 жыл өткен соң жапондықтар арасында осы аурудың жиіленуімен дәлелденген. Көптеген миеломаға гендік бейімділіктің және цитогенетикалық бұзылыстардың үлкен қызметі анықталған. Кейбір науқастарда c-myc пен Н-ras онкогендердің өте жабысқақтығы (гиперэкскрециясы) табылған. Сонымен p53 пен Rb-1 супрессорлық гендердің мутациясы да жазылған. Аурудың дамуында В-лимфоциттердің созылмалы антигендік ынталандырылуы және олардың плазмалық жасушасына өтуімен парапротеиндердің көп өндірілуінің қызметі жоққа шығарылмаған. Көптеген миеломаға мұнай өнімдері, бензол, астбеспен ұзақ уақыт жұмыс істеу де алып келуі мүмкін деген жорамалдар бар. Сондай-ақ В-жасушаның шексіз көбеюіне Т-лимфоцит-супрессорлардың жеткіліксіз белсенуінің маңызы бар. Патогенезі Көптеген миелома кезінде ісіктік трансформация плазмалық жасушаларға дейін жетілу мен ажырау қабілеті сақталған В-лимфоцит жасушалар не плазмобластар деңгейінде жүреді. Иммунологиялық белгілері бойынша біртекті IgG, IgМ, IgА, IgЕ, IgD сыныбына жататын иммуноглобулиндерді (парапротеиндерді) өндіретін плазмалық жасушаның клоны пайда болады. Сонымен қатар ісіктік жасушалар тек қана бос жеңіл не ауыр тізбектерді синтездейтін көптеген миеломаның түрлері де бар. Бос жеңіл тізбектер несепте Бенс – Джонс протеині түрінде табылады. Соңғы жылдары миеломдық жасушалардың көбеюіне цитокиндердің зор қызмет атқаратыны анықталған. Плазмалық жасуша иммуноглобулиндермен бірге остеокласт белсендіруші факторды (интерлейкин-1-β), интерферонды, ісік некрозының факторын, интерлейкин-5 синтездейді. Қазіргі кезде фибробластар, макрофагтар мен остеобластар өндіретін интерлейкин-6 цитокиніне көп назар аударуда. Интерлейкин-6 плазмалы миеломдық жасушалардың өсу факторын және олардың апоптозын тежейді, сондай-ақ р53 пен Rb-1 гендердің мутациясына да ықпал етеді. Бұл науқастардың қан сарысуында интерлейкин-6 мөлшері жоғарылайды, ол сүйек миындағы строма жасушалары қызметінің артуына және олардың цитокиндерді көп бөлуіне байланысты. Миеломдық жасушалардың пролиферациясына интерлейкин-6 әсерін ГМ-КЫФ және интерлейкин-3 күшейтсе, жоғары мөлшердегі α-интерферон тежейді. Аурудың патогенездік сатыларын созылмалы (айқын) және жедел (соңғы) деп екіге бөлуге болады Созылмалы сатысында ісіктің патоморфологиялық субстраты орташа не төмен көбею белсенділікке ие болып, ісік біркелкі миеломдық жасушалардан тұрады, бұл кезде миелодепрессия мен интоксикация симптомдары орташа білінеді, ісік сүйек миынан және сүйектің қыртыс қабатынан шықпайды. Кейін дерттің үдеуіне байланысты ісіктік клонда қайтадан онкогендік мутация жүріп, пролиферацияға өте қабілетті қатерлі жасушалардың субклоны түзіліп, ісіктік жасушаның апоптозы бұзылады, ауру соңғы сатыға өтеді. Бұл сатыда ісік сүйек миынан тыс шығып, ішкі ағзаларға метастаз береді, ауыр миелодепрессия дамып, айқын интоксикация байқалады. Соңғы сатысында ісіктің морфологиялық субстраты өзгеріп, лимфосаркомаға өтуі мүмкін. Көптеген миелома кезінде плазмалы жасушалардың патологиялық көбеюі келесі патофизиологиялық өзгерістерге алып келеді: • сүйектердің деструкциясы және сүйек миының зақымдануы, қан өндірілудің бұзылысы (анемия, лейкопения, тромбоцитопения); • иммундық тапшылық және миеломдық жасушалардың өмір сүру нәтижесінде пайда болған өнімдердің қалыпты иммундық жүйенің қызметін төмендетуге байланысты инфекциялық-қабыну үрдісіне аса бейімділік; • парапротеиндер секрециясына байланысты клиникалық көріністердің айқындалуы – қан тұтқырлығының жоғарылау синдромы, криоглобулинемия, амилоидоз, гемостаз бұзылысы, миеломдық нефропатия. Клиникалық көрінісі, зертханалық және құрал-саймандық зерттеулері Көптеген миеломаның ағымында симптомсыз, клиникалық көріністердің айқындалу және соңғы кезеңдерін ажыратады. Симптомсыз кезеңі Көптеген миеломада симптомсыз кезең әртүрлі ұзақтыққа созылады (5-15 жыл, сирек одан да ұзақ). Бұл кезеңде науқастар өзін қанағаттанарлықтай сезініп, еңбекке қабілеттілігі сақталады, ішкі ағзалар мен сүйек жүйесінің клиникалық зақымдану белгілері болмайды. Бірақ, міндетті түрде (әдетте, кездейсоқ тексерілгенде) ЭТЖ жоғарылауы, протеиндердің электрофорезінде қан сарысуында М-компонент пен түсініксіз протеинурия табылады. Сүйек миында плазмалық жасушалардың саны қалыпты күйде сақталады. Клиникалық көріністердің айқындалу кезеңі Бұл кезең айқын клиникалық көріністерге, көптеген субъективті сезімдерге, сүйек пен ішкі ағзалардың зақымдану симптомдарына бай болады. Науқастар айқын жалпы әлсіздікке, еңбек ету қабілетінің нашарлауына, бас айналуына, жұмыс күнінің соңында шаршауға, тәбетінің төмендеуіне, тыныс алу жүйесінің жиі-жиі қабынуына, сүйектердің қақсауына шағымданып дәрігерге қаралады. Клиникалық көріністердің айқындалу кезеңінде келесі синдромдарды кездестіруге болады. Сүйек патологиясы синдромы Көптеген миелома кезінде сүйектің зақымдануы жетекші клиникалық синдром болып табылады және клиникалық көріністердің айқындалу кезеңінде барлық науқастарда анықталады. Сүйектің зақымдануларының негізгі факторлары: • сүйектегі ісіктің өсуі (миеломатоздық); • ісік жасушалары остеокласт белсендіруші факторды (интерлейкин -1-β) өндіріп, олар өз кезегінде лимфотоксинді, ісіктік-β некрозының факторын, интерлейкин-6 белсендігін күшейтеді. Аталған факторлар сүйек тінінің еруіне (лизис) алып келеді. Ең алдымен жалпақ сүйектер (бас сауыты, жамбас, төс, қабырға) және омыртқалар, сирек түтікті сүйектер (негізінен эпифиз) зақымданады. И.А. Кассирский, Г.А. Алексеев (1970) көптеген миелома кезіндегі сүйектердің зақымдануының клиникалық көрінісінде классикалық үштік симптомдардың – ауырсыну, ісік, сынудың болуын көрсетеді. Сүйектердің ауырсынуы (оссалгия) 80-90 % науқастарда байқалады. Алғашында оссалгия күшті емес, тұрақсыз, жиі бел-сегізкөз аймағындағы зақымданған омыртқалар деңгейінде, кеудеде орналасып, төсек тәртібін сақтаса жылдам басылады (обырдың сүйекке берген метастазынан айырмашылығы). Бірақ дерттің үдеуіне байланысты сүйектегі ауырсыну күшейе түседі, мазасыздық тудыртады, қозғалғанда, денені бұрғанда, еңкейгенде ауырсыну күрт, қарқынды болады. Кейбір науқастарда қол мен аяқтың ірі буындарында ауырсыну мазалап, кейде шатасып оларға ревматоидты артрит диагнозы қойылады. Кенеттен ауырсыну сүйек сынуының белгісі болуы мүмкін. Сүйектің сынуы аз ғана физикалық күштемеде, қолайсыз қозғалыста, сүйекті басқанда байқалады. Науқасты қарағанда, әсіресе дерттің кеш кезеңінде сүйектердің негізінен бас сауыты, қабырға, төс, омыртқалар, сирек – ұзын түтікті сүйектердің эпифиздерінде ісіктік деформация табылады. Сырт қараған кезде сүйектердің деформациясы жиі байқалмауы мүмкін, бірақ, қаққанда (перкуссияда) олардың айқын ауырсынуы анықталады. Омыртқалардың денесінің отыруы (тығыздалуы), басылуы және сыныуына байланысты науқастың бойы кішірейеді. Рентгенологиялық зерттеуде сүйектердің зақымдануы диаметрі әртүрлі (бірнеше мм-ден 2-5 см дейін) дөңгелек пішінді ақау (деструкция ошақтары) ретінде, әсіресе, бас сүйегінің ошақты деструкциясы («шұрқ тесікті бас сүйегі», «күйе жалаған жүн») өте жақсы көрінеді. Бас сүйегі жұқа болғандықтан, ісік оны тез бұзып кемікті затқа өседі. Сондықтан көптеген миелома кезінде ең алдымен бас сүйегінің рентгенографиясы жасалады. Деструкция ошақтары мен остеолизис басқа да жалпақ сүйектерде – жауырын, қабырға, жамбас сүйектерінде табылады. Жиі «ара ұясына» ұқсас көптеген остеолизистік ошақтар анықталады. Сүйектегі деструктивті үрдістер сынумен асқынады және ол рентгенограммада жақсы көрінеді. Солитарлық миеломаның рентгендік белгісі 2 % жағдайда қалталарға ұқсайды. Омыртқалардағы деструктивті-остеопороздық үрдістер олардың пішіндерін өзгертіп (қиықты, қабыршақты-тәрізді, «балық» омыртқасы) басылу сынықтарына алып келеді. Омыртқаның ауыр зақымдануында олардың контурлары мүлдем жоғалуы мүмкін. Кейбір науқастарда сүйектің зақымдануы жекелеген ошақты деструкциясы (остеолизис) емес, жайылмалы остеопорозбен көрініп, сынумен асқынады. Кейде, әсіресе дерттің бастапқы кезеңінде сүйек зақымдануының рентгенологиялық белгілері болмайды, бірақ бұл жағдайларда деструкция мен трабекуланың жұқарғанын анықтауға микрорадиографиялық зерттеу көмектеседі. Көптеген миелома кезіндегі сүйек зақымдануының рентгендік белгілерін қалқанша безінің, сүт безінің, қуық асты безінің, гипернефроидтық обыр және басқа да қатерлі ісіктері кезіндегі метастаздармен, сондай-ақ басқа да этиологиялық остеопороздармен (әсіресе, сенильдік) ажырату қажет. Қан өндірілу жүйесінің зақымдануы Қан өндірілу жүйесі көптеген миеломаның бастапқы кезеңінде зақымданады, бірақ оның клиникалық көріністері айқын болмайды. Дерттің үдеуіне байланысты анемия дамиды. Кейде анемия алғашқы және басым келетін белгісі болуы мүмкін. Анемия бір жағынан плазмалы (миеломдық) жасуша көбеюінің нәтижесінде қызыл қан өндірілу өскіншесінің қысылуынан, екінші жағынан миеломдық нефропатия кезінде дамыған созылмалы бүйрек жетіспеушілігі салдарынан азот қалдықтарының улы әсерінен, ал үшінші жағынан цитокин ИЛ-1 және ісік-β-некрозының факторына байланысты эритропоэтин өндірілуінің төмендеуінен туындайды. Анемия тері мен көзге көрінетін сілемей қабаттардың айқын боздығымен, ентігумен байқалады. Әдетте, анемия нормохромды нормоцитарлық сипатты көрсетіп, ретикулоциттер саны қалыпты не аз болады. Қан жұғындысында эритроциттер «тиын бағанасын» түзіп, есептеуді қиындатады. Тромбоциттер мен лейкоциттер саны қалыпты болады. Көптеген миеломаның соңғы кезеңінде нейтропения, кейде тромбоцитопения табылып, қанда панцитопения синдромы байқалуы мүмкін. Қанда плазмалы жасушалар көптеп анықталады. Тұрақты түрде ЭТЖ-ның жоғарылауы көптеген миеломаның классикалық белгісіне жатады. Төс пункциясын зерттеу – ең маңызды тәсілі және онда плазмалы жасушалар 10 %-дан көп болады. Миелограммада плазмалы жасушалар жетілудің әртүрлі дәрежесінде, яғни плазмобластар, проплазмоциттер мен жетілген плазмалы жасуша түрінде кездеседі. Неғұрлым ісіктің субстраты жас жасуша болса, соғұрлым оның болжамы нашар болады. Кейде миеломдық жасушаларды бояған кезде тамшылы фукцинофильді қосымшалар – Рассел денешігі табылады. Кейбір кезде миеломдық жасушаларда таяқ, ромб, тік бұрыш тәрізді протеиндердің кристалдары анықталады. Оны «Бенс-Джонс протеинінің кристалдары» деп санайды. Миелограммада көптеген миеломаның жайылмалы түрінде плазмалы жасушалар барлық кезде табылса, көптеген ошақты немесе солитарлық түрінде пунктат қалыпты болып көрінуі мүмкін. Ондай жағдайда төс пункциясын әр жерден қайталап алу қажет және трепанобиопсия немесе зақымданған сүйекті (қабырғаны, жауырынды және т.б.) кесіп зерттеу керек. Протеидердің патологиясы синдромы Протеидердің патологиясы синдромы плазмалы жасушаның парапротеиндерді – патологиялық иммуноглобулиндерді не Бенс-Джонс протеидерін көп өндірілуімен туындаған көптеген миеломаның үшінші маңызды клиникалық белгісі. Протеидердің патологиясы синдромының клиникалық-зертханалық көріністері: • гиперпротеинемия – қандағы жалпы протеидердің мөлшері 90-100 г/л асып, кейде 150-180 г/л жетеді (қалыпты жағдайда 65-85 г/л). Гиперпротеинемия гиперглобулинемия нәтижесінде пайда болады да, альбуминдер деңгейі төмендейді. Гиперпротеинемия шөлдеуді, тері мен сілемей қабаттардың құрғауын, ЭТЖ-ның күрт жоғарылауын, эритроциттердің спонтанды агглютинациясын туындатады; • қан сарысуында қалыпты γ – глобулиндер мөлшері төмендейді; • қан сарысуы протеидерінің электрофореграммасында М-компоненті (градиенті) болады. Иммуноглобулиндердің санын анықтау үшін иммуноэлектрофорез, сондай-ақ радиалдық иммунодиффузия тәсілдері қолданылады; • тұрақты протеинурия, не патологиялық иммуноглобулиндер, не иммуноглобулиндердің жеңіл тізбектері (Бенс-Джонс денешіктері) жылулық тест көмегімен анықталады (несепті 60ºС ысытқан кезде несеп лайланады); • амилоидоз шамамен 15 % науқастарда табылады. Бүйректің зақымдану синдромы Көптеген миелома кезінде бүйректің зақымдануы 70-80 % науқастарда кездеседі және болжамға ықпал ететін маңызды көрсеткіштің бірі. Бүйрек зақымдануының негізгі механизмдері: • иммуноглобулиндердің жеңіл тізбегінің артық шығарылуы және несептің рН 4,5-6,0 болғанда олардың преципитациясы бүйрек түтікшелерінің зақымдануына алып келуі. Қалыпты жағдайда жеңіл тізбектердің аз бөлігі шумақшадан сүзіліп, түтікшелерде толығымен сорылып, ыдырайды. Көптеген миеломада олардың көп мөлшері интерстициальды тінге сіңіп, кейін интерстициальдық склерозға алып келеді. Зәрдегі өте көп протеиндер цилиндрлерге айналып, түтікшелерді бекітеді, гломерулярлық пен тубулярлық мембраналарды зақымдап, түтікше қабырғаларының некрозын туындатады; • бүйректің миеломдық жасушаларымен инфильтрациясы; • сүйек зақымдану салдарынан гиперкальциемия дамып, бүйректің интерстициясына кальций кристалдарының шөгуінің күшеюі; • бүйректе параамиелоидтардың жиналуы. Миеломдық нефропатия дамуының 3 сатысын ажыратады. І сатысы (клиникаға дейінгі) – шумақша мен бүйректің интерстициясында өзгерістер жоқ, бірақ бүйрек түтікшелерінің эпителиінде протеиндік дистрофиялар табылады. ІІ сатысы – айқын протеиндік дистрофия және түтікше бөлімдерінде орташа атрофия; шумақшаның минимальді өзгерістері; несепте протеин, лейкоциттер, эритроциттер, цилиндрлер анықталады. ІІІ сатысы – бүйрек түтікшелерінің көбі протеиндік цилиндрлермен бекітіледі, түтікше эпителийлері атрофияланады, бүйрек интерстициясы склерозданады, шумақтар саны едәуір кемиді, интерстициальды тіндерге кальций кристалдары шөгеді. Бұл сатыда үдемелі бүйрек жетіспеушілігінің клиникалық көріністері айқындалады. Миеломдық нефропатияның клиникасына үш негізгі синдромдар: протеинурия, несеп тұнбасының патологиясы және созылмалы бүйрек жетіспеушілігі кездеседі. Ең алдымен протеинурия байқалады. Ұзақ уақыт бойы ол жеке және айқындылық дәрежесі әртүрлі (1-15 г/тәулікке дейін не одан жоғары) болады. Несептегі протеиндердің басым көбін Бенс-Джонс протеиндері құрайды. Несеппен протеиндерді көптеп жоғалтуына қарамастан нефротикалық синдром дамымайды. Бүйрек түтікшелері зақымдануының ерте белгісіне Тони-Дебре-Фанкони синдромы жатады. Ол бүйрек түтікшелерінде сорылудың зақымдануына байланысты полиурия, глюкозурия, аминоацидурия, фосфатурия, несептің концентрациялық және қышқылдану қызметінің бұзылуымен (төмен тығыздықтағы несеп, сілтілі рН) сипатталады. Несеп тұнбасының патологиясы бейспецификалық және гиалинді, түйіршікті, кейде эпителийлік цилиндруриямен көрінеді. Микрогематурия тек қана геморрагиялық синдромы бар науқастарда байқалады. Айқын лейкоцитурия несеп шығару жолында инфекциялық қабыну қосылған жағдайда анықталады. Бүйрек зақымдалуының үдеу қарқынына байланысты созылмалы бүйрек жетіспеушілігі дамиды. Оның даму кезеңдерін келесі түрде көрсетуге болады: протеинурия (бүйрек қызметі сақталған) → бүйректің концентрациялық қызметінің төмендеуі (гипоизостенурия, компенсаторлық полиурия) → олигурия → азотемия → уремия. Созылмалы бүйрек жетіспеушілігі интоксикация, гипоизостенурия, азотемияның үдеуімен және анемияның тереңделуімен сипатталады. Әдетте артериялық гипертензия дамымайды. Көбінде созылмалы бүйрек жетіспеушілігі уремиялық комамен шешіледі. Кейде миеломдық нефропатия жіті бүйрек жетіспеушілігімен асқынуы мүмкін. Кейбір жағдайда протеиндік цилиндрлер көп мөлшерде түзіліп, басым көпшілік нефрондарды бітеуіне байланысты жедел ануриямен көрінетін жіті бүйрек жетіспеушілігі табылады. Миеломдық нефропатияның клиникалық ерекшеліктері: • миеломдық нефропатияда айқын протеинурия болуына қарамастан нефротикалық синдром дамымайды; • айқын протеинурияға қарамастан қан сарысуында жалпы протеиндер мөлшері жоғары, альбуминдер қалыпты болады; • бүйректің зақымдануы артериялық гипертензиямен бірге жүрмейді; • әдетте ауыр ангиоретинопатия дамымайды. Висцеральдық патология синдромы Патологиялық үрдістің жайылуы және ісіктің плазмалы жасушалармен инфильтрациясы салдарынан көптеген ішкі ағзалар зақымданады. 10-15 % науқастарда гепатомегалия анықталады. Плевраның зақымдануы бір не екі жақты геморрагиялық жалқық ретінде көрінуі және жалқықта миеломдық парапротеиндер мен Бенс-Джонс протеиндері электрофорезбен дәлелденеді. Асқазан-ішек жолдары өте сирек зақымданады және анорексия, жүрек айну, тұрақты іш өту, асқазан мен 12-елі ішекте жаралардың болуымен көрінеді. Спецификалық плазмалы жасушалар инфильтраттары өкпеде, миокардта табылады. Патологоанатомиялық зерттеулер нәтижесі бойынша плазмалы жасушалар барлық ішкі ағзаларда анықталады, бірақ олар сирек клиникалық көріністер береді екен. Екіншілік иммундық тапшылық синдромы Көптеген миелома кезінде қалыпты иммуноглобулиндер өндірілуінің күрт төмендеуіне байланысты екіншілік иммундық тапшылық дамиды. Ол өкпе мен бронхтардың, несеп шығару жолдарының инфекциялық асқынулармен көрінеді. Оған нейтрофильдердің фагоцитоз қызметінің бұзылысы әсер етеді. Науқастар жоғарғы тыныс жолдарының жедел респираторлық вирустық ауруларымен, белдеме ұшықпен жиі ауырады. Қан тұтқырлығының жоғарылау синдромы Қан тұтқырлығының жоғарылау синдромы 10 % науқастарда байқалады және жоғары деңгейлі протеинемия салдарынан микроцирку-ляцияның бұзылысы болып табылады. Ол IgА- парапротеинемиясында жиі кездеседі. Қан тұтқырлығының жоғарылауы неврологиялық синдром, көрудің нашарлауы, қол-аяқ қан ағысының бұзылыстары нәтижесінде ауыр жағдайда гангренаға алып келетін трофикалық бұзылыстармен және геморрагиялық синдроммен (өте сирек) көрінеді. Бұл кезде парапротеиндер тромбоциттерді «орап алып», олардың белсендігін, аггрегациясын төмендетіп, қан ұю факторлар белсендігін тежеуіне байланысты геморрагиялық синдром дамиды. Неврологиялық синдром Осы ауруда қатты ми қабығының плазмалық жасушалармен инфильтрациясы, экстрадуралдық миелома, бас сауыты мен омыртқаның өзгерістері, миеломдық өсуден жүйке бағаналарының басылуы салдарынан науқастарда жүйке жүйесі зақымданады. Олар шеткі нейропатия мен бұлшықеттегі әлсіздік пен тактильдік және ауырсыну сезімнің төмендеуімен, парастезиялармен, сіңірлік рефлекстердің баяулануымен көрінеді. Омыртқа денесінің зақымдануы түбіршіктік түрдегі сезімталдықтың бұзылысымен жүретін түбіршіктердің қысылу синдромына алып келіп, айқын ауырсынуды, ауыр жағдайда – параплегияны туындатады. Кейбір науқастарда бас-ми нервтерінің зақымдану белгілері байқалады. Гиперкальциемиялық синдром Қанда кальций деңгейінің жоғарылауы 20-40 % науқастарда тіркеледі және ол дерттің соңғы кезеңінде кездеседі. Остеопорозға байланысты кальций сүйектен шайылып, қанда көбейіп, жүрек айну, ұйқышылдық, сананың күңгіртелуі, ориентацияны жоғалтумен көрінеді. Кальций кристалдары көптеп бүйректің интерстициальдық тіндерінде жиналып (нефрокальциноз), СБЖ дамуына алып келеді. Соңғы кезеңі Көптеген миеломаның соңғы кезеңіне ауыр клиникалық ағым, дерттің барлық белгілерінің күрт өршуі, СБЖ айқын үдеуі, оның уремиялық комаға дейін асқынуы, анемияның тереңдеуі, ауыр инфекциялық-қабынулардың қосылуы тән. Бұл кезде сүйектің бұзылыстары жылдам жүріп, миелома қоршап жатқан жұмсақ тіндерге, ішкі ағзаларға, ми қабықтарына өсіп, интоксикация симптомдары күшейіп, айқын қызба, жүдеу пайда болады. Көптеген миелома лимфосаркомаға немесе жедел плазмобластық лейкозға өтуі мүмкін. Соңғы кезеңінде қанда плазмалық жасушалар көп мөлшерде табылады. Жіктемесі Көптеген миеломаның сатылары Durie, Salmon (1975) бойынша жіктеледі. Оның сатыларын анықтау кезінде гемоглобин деңгейі, қан сарысуындағы кальций, иммуноглобулиндер, несептегі Бенс-Джонс протеиннің мөлшері және остеодеструкция үрдісінің айқындылығы ескеріледі. Әрбір саты қан сарысуындағы креатинин деңгейіне байланысты А мен В топтарына бөлінеді: IА, IIА, IIIА – қан сарысуындағы креатинин IВ, IIВ, IIIВ – қан сарысуындағы креатинин > 177 ммоль/л не > 2 мг % . Көптеген миеломаның клиникалық-анатомиялық жіктемесі қаңқаның рентгендік зерттеуіне және сүйектердің пунктаты мен трепанатының морфологиялық талдауына сүйеніп жасалған. Көптеген миеломаның келесі формаларын ажыратады: А. Солитарлық миелома (сүйектегі немесе сүйектен тыс); В. Жайылмалы (көптеген) миелома: • көптеген ісіктік (жайылмалы емес) – 15 % кездеседі; • жайылмалы-түйінді – 60 % кездеседі; • жайылмалы – 24 % кездеседі. Иммунохимиялық жіктемесі қан сарысуындағы және несептегі парапротеиндердің Ig сыныбын анықтауға негізделген. Иммунохимиялық нұсқалары: G – миелома, A – миелома, E – миелома, D – миелома, M – миелома, диклонды миелома, жеңіл тізбектер ауруы, секрецияламайтын миелома. Көптеген миеломаның «агрессивтілігіне» байланысты түрлері Н.Е. Андреева (1998) науқастардың қандағы креатинин, билирубин, кальций, ЛДГ, АсАТ, АлАТ, β-микроглобулин, С-реактивті протеин, тритний-тимидинді белгілеу индексі бойынша ісіктің митоздық белсенділігін анықтайтын клиникалық-зертханалық зерттеулер негізіне сүйеніп, келсі түрлерін ажыратады: • көптеген айлар (жылдар) аралығында үдеу белгілері жоқ «түтеуші» миелома; • баяу үдемелі; • жылдам үдемелі – «агрессивті», сондай-ақ саркомаға немесе жедел плазмобластық лейкозға өтетін миелома. Э.И. Подольцева (1996) дерт ағымының белсенділігіне байланысты көптеген миеломаның келесі клиникалық жіктемесін келтіреді: • индоленттік ағымы (науқас қолдау химиотерапиясымен ремиссия сатысында 5 және одан ұзақ жылдарда болуы; 5 жылдық өмір сүруі 87,5 % құрауы); • белсенді ағымы (науқас химиотерапияның 1 жобасы бойынша ремиссияға немесе платоға қол жеткізуі; 5 жылдық өмір сүруі 65 %, 10 жылдық өмір сүруі 17,5 %, өмір сүрудің ортасы – 72 ай болуы); • агрессивті ағымы (науқас химиотерапияға біріншілік не екіншілік тұрақтылықты көрсетіп, HLA–В13 тасымалдайды; 5 жылдық пен 10 жылдық өмір сүруі 0 %, өмір сүрудің ортасы – 24 ай құрауы); Сонымен қатар көптеген миеломаның кезеңдері (симптомсыз, айқындалу, соңғы) көрсетіледі. Көптеген миеломаның диагностикасы мен ажыратпалы диагнозы Н.Е. Андреева (1998) «Көптеген миеломаның диагнозын тек келесі екі белгісінің қосарлануы ғана жоғары айғақтықпен дәлелдейді», - дейді: • сүйек миының плазмалы жасушалармен инфильтрациясы: • моноклондық Ig-патия (сарысулық М-градиент және/немесе несептегі Бенс-Джонс протеині иммунохимиялық зерттеу тәсілімен дәлелденсе). Жалпақ сүйектердегі остеодеструкцияны (остеолизис, остеопороз) рентгенмен анықтайды, бірақ сүйекте зақымданулардың табылмауы диагнозды жоққа шығара алмайды. Көптеген миеломаның ең маңызды белгісіне сүйек миының плазмалы жасушалармен инфильтрациясы саналады (10-15 %-дан жоғары). Бірақ, сүйек миындағы 10-15 %-ға дейінгі плазмалы жасушалардың табылуы инфекциялық-қабыну ауруларында, дәнекер тіндердің жүйелі ауруларында (жүйелі қызыл жегі, ревматоидты артрит және т.б.), аутоиммундық гепатиттерде реактивті түрде кездесуі мүмкін. И.А. Кассирский гипернефроидтық обыр кезінде сүйек миында айқын плазмалы жасушалардың көбеюін жазған. Дерттің ошақты түрінде сүйектің деструкция ошақтары жайылмалы емес, әр жерде шашыраңқы орналасады. Төс пунктатын тек бір рет қана зерттеген кезде плазмалы жасушалар анықталмай қалуы мүмкін. Бұл жағдайларда төстің әр жерінен пункцияны қайта жасау қажет. Сонымен қатар, мықын сүйегінің трепанобиопсиясы, сүйектегі ісіктің немесе остеолизистік ақауы бар жерлерден пункция жасалады. Егер, зақымданған сүйектің бөлімі (қабырға, жауырын) оңай жерде болса, онда оның резекциясын жасап, гистологиялық зерттеуін жүргізеді. Рентген суретті бағалау барысында көптеген миеломаға тән өзгеріске ұқсас көріністі обыр (әсіресе өкпе, қалқанша безі, бүйрек) метастаздары және остеосаркома мен остеопороз да бере алады. Протеинурия көптеген миеломаның басты белгісі болуына қарамастан, ол бүйректің барлық дерттерінде кездеседі. Шығу тегі анық емес протеинурияда несеп протеиндерінің иммуно- және электрофореграммасы жасалуы керек. Сондай-ақ, бүйрек ауруларымен салыстырғанда көптеген миелома кезіндегі нефропатияда нефротикалық синдромға ұласпайды. Айқын протеинурияға қарамастан қан сарысуында альбумин мөлшері мен артериялық қысым қалыпты болады. Бенс-Джонс протеинуриясында жіті бүйрек жетісеушілігі және анурия даму мүмкіншілігі жоғары болуына байланысты несеп протеиндердің иммуно- және электрофореграммасының нәтижесін күтпестен, ажыратпалы диагностикасын жүргізу мақсатымен тамырлық урография жасауға болмайды. Көптеген миеломаны эссенциалдық қатерсіз моноклондық парапротеинемия мен екіншілік моноклондық гаммапатиялардан міндетті түрде ажырату қажет Қатерсіз моноклондық парапротеинемияға (гаммапатия) – парапротеинемиялық гемобластоздар сияқты қанда моноклондық иммуноглобулиндердің (парапротеиндердің) болуына қарамастан, оның ешқандай клиникалық және зертханалық белгілерінің табылмауы тән. Бұл терминді 1961 жылы Waldenström ұсынған болатын, бірақ ол шартты түрде, себебі парапротеинемияны туындататын аурулардың ағымы ауыр өтеді. Қатерсіз моноклондық гаммапатия эссенциалдық (себебі белгісіз) немесе бірқатар аурулардың клиникалық көріністерінде байқалады. Foester мен Lichtman екіншілік моноклондық гаммапатияның келесі себептерін көрсетеді: • дәнекер тіндердің жүйелі аурулары мен аутоиммундық дерттер (ревматоидты артрит, жүйелі қызыл жегі, ревматологиялық полимиалгия, Шегрен ауруы, склеродермия, Крон ауруы, аутоиммундық тиреоидит, миастения, пернициозды анемия); • тері аурулары (псориаз, есекжемі, склеродермия); • бауыр аурулары ( гепатиттер, цирроздар); • эндокринді аурулар (гиперпаратиреоз); • инфекциялық аурулар (туберкулез, бактериялық эндокардит цитомегаловирустық инфекция, ЖПИТС, вирусты гепатит, токсоплазмоз, микоплазмалық пневмония); • мүшелердің трансплантациясы (бауыр, бүйрек, сүйек миы); • фолий қышқылының тапшылығы; • химиотерапия, сәулелік емнен кейінгі жағдайлар. Сондай-ақ екіншілік моноклондық гаммапатияларға қатерлі ісіктер (тоқ ішектің, өкпенің, қуық асты безінің обыры), миелопролиферативті аурулар (жедел және созылмалы миелоидты лейкоз, шынайы полицитемия),Т-жасушалық лимфома алып келуі мүмкін. Осы аталған екіншілік гаммапатиялардан басқа клиникалық белгілері жоқ, бірақ протеиндердің электрофорездік зерттеуінде табылатын эссенциалды қатерсіз моноклондық гаммапатиялар бар. Бұл кезде ЭТЖ қалыпты немесе жоғары болады. Екіншілік моноклондық гаммапатиялардың парапротеинемиялық гемобластоздардан негізгі ерекшеліктері: • қанда IgG не IgA сыныбына жататын патологиялық иммуно-глобулиндер (М-градиенті) деңгейінің төмендеуі (моноклондық IgG 30 г/л-ден төмен, моноклондық IgA 25 г/л-ден төмен); • сүйек миында плазмалы жасушалар инфильтрациясының болмауы; • қан өндірілудің қызыл және мегакариоцитарлық өскіншелер депрессиясының болмауы (сүйек миындағы метастаз және жедел лейкоздан басқаларында); • несепте Бенс-Джонс протеинінің болмауы; • қанда қалыпты иммуноглобулиндер, гаммаглобулиндер денгейінің қалыпты болуы немесе сирек жағдайда жоғарылауы; • динамикалық бақылауда М-компонентінің үдемелі жоғарыламауы; • қанда β²-микроглобулин деңгейінің жоғарыламауы. «β²-микроглобулин» дегеніміз иммуноглобулиннің жеңіл тізбектері, олар жасуша беткейіндегі HLA-жүйесінің 1 сыныбы (HLA- А¹ – В¹ – С) антигендері болып табылады. Оның саны көптеген миеломада көбейсе, екіншілік моноклондық гаммапатияларда қалыпты. Екіншілік моноклондық гаммапатия кезінде болжам негізгі ауруға тәуелді. Эссенциалдық қатерсіз моноклондық гаммапатияның болжамы жақсы, ауру ұзақ жылдар бойы үдемейді. Бірақ, кейін көптеген миеломаға өтуі мүмкін. Болжамы. Көптеген миеломаның болжамы қанағаттанарлықсыз. Өмір сүру ұзақтығы аурудың сатысына, бүйрек жетіспеушілігіне тәуелді. IA сатыдағы миелом ауруы кезінде науқастың орташа өмір сүру ұзақтығы 61 ай, IIA, IIB – 55 ай, IIIA – 30 ай, IIIB – 15 ай. Қазір емдік шаралардың көмегімен науқастың өмірін 3-4 жылға ұзартуға болады. Диагноздың жазылу үлгісі 1. G-миелома, жайылмалы түйінді түрі, IIB сатысы, айқын клиникалық көріністер кезеңі, миеломдық нефропатия, созылмалы интермиттерлеуші бүйрек жетіспеушілігі, орташа ауырлық дәрежедегі анемия, кардиомиопатия, ҚЖ І А; 2. A-миелома, жайылмалы түрі, IIIB сатысы, соңғы кезең, миеломдық нефропатия, созылмалы бүйрек жетіспеушілігі, соңғы сатысы, ауыр дәрежелі анемия, гиперкальциемия, кардиомиопатия, фиброзды перикардит. ҚЖ IIB сатысы, кеуденің оң жақ IХ, Х қабырғаларының сынығы. Емі Ісік жасушасына қарсы ем Соңғы жылдары қатерлі ісік жасушасына қарсы әсер көрсететін – талидомит (глютамин қышқылының туындысы, 1952 жылы Германияда алынды) қолданылуда. Оның әсер ету механизмі күрделі. Талидомид жас қан өткізгіш тамырлардың өсуін (ангиогенез) тежей отырып, ісікке қан келуін төмендетіп (аштық туындатып), ісік жасушаларының өсуін тоқтатады. Талидомидтің стандарттық мөлшерін (100-200 мг/күніне) ішке қолданады. Кейін оны бірте-бірте мөлшерін (әр 1-2 аптада 50-100 мг/күніне) көбейте отырып, 800 мг/күніне жеткізеді. Препаратты кешке (18 – 22 сағатта) ішкен жөн. Алғашқы нәтижесі 1 айдан кейін байқалады, ал тиімділігі 2-3 айдан соң (5 айға дейін) тіркеледі. Егер 3 ай ішінде нәтиже болмаса, онда емге қосымша дексаметазон тағайындалады. Велкейд (Velcade, бортезомиб) – дипептидил-бор қышқылының маннитол эфирі. Ол 26 S протеосоманы тежейді. Велкейд 1,3 мг/м2 мөлшерде 1-, 4-, 8-, 11- күндері к/т жіберіледі, содан кейін 10 күн (12-21- күндері) үзіліс жарияланады. Әдетте оның 8 курсы жеткілікті. Флударабин ВАД бағдарламасымен бірге қолданған кезде жақсы нәтижелерді көрсетеді. Цитостатикалық ем Соматикалық және гематологиялық компенсациясы (IA мен IIA кезеңі) бар науқастарда цитостатиктерді қолдануға көрсеткіштер жоқ кезде «күту тактикасы» қолданылады. Бұл кезеңде қан көрсеткіштерін және парапротеин деңгейлері әр ай сайын бақыланады. Қажет жағдайда симптоматикалық ем, бисфосфонаттар ұсынылады. Ісік массасының өсу симптомдары болғанда цитостатикалық ем міндетті түрде жүргізіледі. Бүгінгі таңда көптеген миеломада көптеген химиотерапиялық бағдарламалар ұсынылып жүр. Олардың емдік жауабының ұзақтығы 6 -18 айға дейін ауытқиды, орташа өмір сүру ұзақтығы 30 ай, 5-жылдық өмір сүруі – 19 % құрайды. Гемопоэздік бағаналық жасушалардың трансплантациясы ХХІ ғасырда инновациялық емнің жаңа бағытына жоғары сезімтал химио- мен сәулелік терапияны қолдана отырып, терең миелодепрессияны туындатып, шеткі гемопоэздік бағаналық жасушалардың трансплантациясын жасау болып табылады. Соңғы жылдары көп орталықты рандомизирленген зерттеулерде емнің барлық кезеңдерінде талидомид пен велкейдтің тиімділігін көрсетті. Көптеген миелома анықталған науқастардың барлығы гемопоэздік бағаналық жасушалардың трансплантациясын жасауға үміткер ретінде санауға болады. Жергілікті сәулемен емдеу Сүйектің ірі ошақты деструкциясынан сынуы, химиотерапияға басылмайтын күрт ауырсынуда, омыртқалар денелерінің қысылуында, жұмсақ тіндердегі ісіктердің үлкен өлшемдерінде сәулемен емдеу тағайындалады. Зақымданған ошаққа сәуленің бір реттік дозасы 75-200 Гр болса, жалпы дозасы – 2500-4000 Гр құрайды. α²- интерферонмен емдеу Гемопоэздік бағаналық жасушаның трансплантациясын жасау кезінде α²-интерферонды 1-7- күндері 10 млн ӘБ тері астына немесе б/е енгізіп, 2 апта үзіліс жасайды, содан кейін 3 млн ӘБ тері астына немесе б/е күн ара дәріге тұрақтылық не көтере алмау дамыған уақытқа дейін тағайындалады. Оны химиотерапиялық бағдарламамен бірге, әсіресе флударабинді (ИНФ) қолдану жақсы нәтиже береді. Асқынуларды емдеу және алдын-алу Инфекциялық-қабыну дамығанда әсері кең спектрлі антибиотиктер қолданылады және оған емдік иммуноглобулиннің үлкен дозаларын – 7-10 дозасын күніге немесе күнара қосып береді. Міндетті түрде сұйықтықты көптеп ішу ұсынылады және дезинтоксикациялық ем жүргізіледі (глюкозаның 5 % ерітіндісі, NaCl 0,9 % ерітіндісі, Рингер ерітіндісі, реополиглюкин, мафусол). Бүйрек жетіспеушілігі кезінде протеинді шектеп, несеп айдайтын және азотемияға қарсы дәрі-дәрмектер, плазмаферез тағайындалады. Плазмаферезде 1-1,5 литр плазманы аптасына 2-3 рет алып тасталынады. Сондай-ақ гемосорбция қолданылады. Терең гранулоцитопенияда өсу факторларын (нейпоген, граноцит, лейкомакс), анемияда – эритропоэтин, ал тромбоцитопенияда – тромбопоэтин берген жөн. Остеопорозда бисфосфонат, миакальцик, кальцитонин, анаболизмдік дәрілер тағайындалады және қажет цитостатикалық терапия жүргізіледі. Гиперкальциемияда аллопуринол 300-400 мг/тәу мөлшерде беріледі және сілтілі сұйықты көптеп ішу ұсынылады. Ісікпен жұлынның басылуында жергілікті сәулемен емдеу, интенсивті полихимиотерапия тағайындалады, ал нәтиже болмаған жағдайда хирургиялық декомпрессиондық ламинэктомияны омыртқалардың фиксациясын қамтамасыз ететін пластикамен (спондилез) бірге жасайды. Дереккөздер