# 各領域における分子標的薬の役割

（3）臨床 2 : 乳癌領域における分子標的薬と最近の動向

東京女子医科大学医学部乳腺外科学

（受理 2022 年 3 月 1 日）

(3) Molecular Targeted Drugs and Recent Trends in Breast Cancer
## Eiichiro Noguchi

Department of Breast Surgery, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

The number of molecular-targeted drugs available for breast cancer therapy has steadily increased in recent years and plays a central role in the systemic treatment of breast cancer.

Apart from endocrine drugs, trastuzumab, an anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) drug for treating HER2 overexpressing breast cancer, available since April 2001 in Japan, is well-known in the field of breast cancer. However, there are five types of anti-HER2 drugs available as of January 2022, with expanded indications ranging from treatment for metastatic breast cancer to postoperative adjuvant therapy and preoperative medication. Other molecular-targeted drugs, such as angiogenesis inhibitors, mammalian target of rapamycin inhibitors, cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors, poly adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase inhibitors, and immunological checkpoint inhibitors, have been used in clinical practice based on the results of numerous clinical trials. In December 2021, a new option to use a molecular-targeted drug as an insured medical treatment was added to postoperative adjuvant therapy for hormone receptor-positive and HER2-negative breast cancer, an alteration after approximately 20 years since the introduction of aromatase inhibitors.

As described above, molecular-targeted drugs are being developed yearly, but there remain limitations to drugs that can be used to treat each breast cancer subtype. Therefore, it is necessary to appropriately select and use therapeutic agents based on subtype and time of introduction.

Keywords: molecular-targeted drugs, anti-HER2 drug, CDK 4/6 inhibitors, PARP inhibitors, subtype

## はじめに

網羅的な遺伝子発現解析の結果, 乳癌は luminal

A, luminal B, HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)-enriched, basal-like（いわゆる trip- ple negative)の 4 つのサブタイプに分類される ${ }^{12}$. 通常 luminal 乳癌では ER (エストロゲン受容体) が陽性で，HER2-enriched 乳癌では細胞膜上に HER2 タンパクが過剩発現していることから, 両シグナル

2002@twmu.ac.jp doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_67

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
経路の活性化は乳癌のバイオロジーを規定する重要な因子と考えられている。故に，エストロゲンシグナルを阻害する内分泌療法と，HER2 に対する抗 HER2 療法は乳癌治療の根幹をなしている。

分子標的薬とは特定の分子を標的として開発された薬剤であるが，乳癌全体の約 $70 \%$ を占める luminal 乳癌の治療薬として代表的な夕モキシフェン （当初は経口避妊薬として開発)やアロマターゼ阻害 （AI）薬は内分泌療法というカテゴリーに分類されているので本稿ではふれない。

HER2 過剩発現乳癌は, 乳癌全体の 15～20\%を占め, 予後が悪いことが 1987 年に報告された。この HER2 をターゲットに開発されたヒト化モノクロナール抗体であるトラスツズマブは, 1998 年 9 月に米国食品医薬品局 (Food and Drug Administration：FDA）により認可され, HER2 陽性乳癌の予後を劇的に改善した。日本においては, 2001 年 4 月に HER2 過剩発現が確認された転移性乳癌の治療薬として承認され, その後術後補助療法, 術前薬物療法へとその適応の拡大がはかられ，現在でも HER2 陽性乳癌の key drug として君臨する。

また 2021 年 12 月には, $\mathrm{AI}$ 薬導入以来約 20 年の間変わることのなかったホルモン受容体陽性かつ HER2 陰性乳癌の術後補助療法に, 保険診療として新たに分子標的薬を併用する選択肢が加わった。

以上のように，年々開発が続けられる分子標的薬であるが，乳癌診療においては，サブタイプごとに使える薬に制限があるため, 治療薬ごとに適応可能なサブタイプと治療導入の時期を明確にして使い分けることが必要になってくる.

本誌においては, 2012 年, 第 82 巻第 2 号において神尾ら゙ が「乳癌に対する分子標的治療の進歩」で当時の乳癌領域における分子標的薬について詳しくまとめているため, 本稿では現在の乳癌領域において中心的な役割を占める分子標的薬として，抗 HER2 薬，サイクリン依存性キナーゼ (CDK) 4/6 阻害薬, poly ADP ribose polymerase (PARP) 阻害薬を中心にまとめた.

## 抗 HER2 薬

HER ファミリーを標的とした分子標的薬は数多く開発され，乳癌では HER2 陽性乳癌に対して，抗 HER2 抗体であるトラスッズマブ, ペルツズマブ, トラスツズマブに微小管阻害薬であるエムタンシンをリンカー結合させたトラスツズマブエムタンシン (T-DM1)，トラスツズマブに DNA トポイソメラー
ゼ I 阻害活性を有するカプトテシンの新規誘導体 （MAAA-1181a）をリンカー結合させたトラスツズマブデルクステカン, HER2 小分子キナーゼ阻害薬であるラパチニブが使用可能である。

臨床においては，それぞれの使用可能な場面が異なっているので注意が必要である.

HER ファミリーは HER1 から HER4 まで存在し, 細胞膜上でホモあるいはへテロ二量体を形成して細胞内シグナルを伝達する。トラスツズマブは HER2 の細胞外ドメイン IV と特異的に結合することで下流の細胞増殖シグナルを抑制することと，抗体依存性障害作用 (ADCC) で抗腫瘍効果を発揮するとされる. ペルツズマブはトラスツズマブとは別のエピトープである細胞外ドメイン II に結合して HER2 の二量体化（ホモ二量体化とへテロ二量体化の両方）を妨げるが，最もシグナル伝達強度の強い HER 2 と HER3 との二量体形成を阻害することを可能とする．HER2 は二量体化によりリン酸化するため, 結果的には情報伝達系を障害する。 ペルツズマブとトラスツズマブの作用機序は相補的であるため，ペルツズマブ使用時にはトラスッズマブと併用され，単独投与はされない。

ラパチニブは HER1 と HER2 双方を標的とする小分子チロシンキナーゼ阻害薬で, 細胞内ドメインの ATP 結合部位に結合して自己リン酸化を阻害しシグナル伝達を阻害する ${ }^{3}\left(\right.$ Figure 1) ${ }^{4}$.

トラスツズマブデルクステカンは日本において 2020 年 5 月より化学療法歴のある HER2 陽性の手術不能または再発乳癌に対して使用可能になった。

本剤は, 国際共同第 II 相試験の「DESTINYBreast01 試験 $\rfloor^{5}$ において，驚くべき奏効率と無増要生存期間（PFS）を示し，例外的に第 III 相試験の結果を待たずに承認された。登録患者の前治療レジメン数の中央値が 6.0 であり，トラスツズマブと $\mathrm{T}$ DM1 は全症例において使用され，ペルツズマブは $65.8 \%$ の患者が使用されるという，やるべき治療をやり尽くした患者が対象だったが，主要評価項目である奏効率は $60.9 \%$ (CR 6.0\%, PR 54.9\%, SD 36.4\%, PD 1.6\%）と高く（Figure 2)，PFS の中央値は 16.4 か月と驚異的であった。

本剤は T-DM1 同様に抗体薬物複合体 (antibodydrug conjugate ：ADC）であり, トラスッズマブによる作用と同時にデルクステカンを HER2 陽性癌細胞内にデリバリーする．またデルクステカンは膜透過性を有し, HER2 非発現の隣接腫瘍細胞に対し

Figure 1. HER2 signaling pathway, mechanism of action of targeted therapies, and resistance mechanisms. 1. The truncated P95HER2 isoform results in the loss of the extracellular binding site for trastuzumab. 2-3. Overexpression of other tyrosine kinase receptors, such as IGF1-R and C-met, can continue to trigger downstream signaling despite the trastuzumab-mediated blockade. 4. Mutations or loss of PTEN constitutively activates the PI3K signaling pathway (Adapted from reference no. 4/CC BY). HER2, human epidermal growth factor receptor 2; IGF1-R, insulin-like growth factor 1; PTEN, phosphatase and tensin homolog.

Figure 2. DESTINY-Breast01 Clinical Trials, Response rate.

The confirmed response rate on independent central review is $60.9 \%$ (95\% CI, 53.4 to 68.0 ); among these patients, $6.0 \%$ present a complete response while $54.9 \%$ show a partial response. Another three patients (1.6\%) exhibit progressive disease; two patients $(1.1 \%)$ could not be evaluated.

$\mathrm{CI}$, confidence interval; CR, complete response; PR, par-tial response; $\mathrm{SD}$, stable disease; $\mathrm{PD}$, progressive disease; $\mathrm{NE}$, not evaluble.

Figure 3. Treatment for HER2-positive metastatic/recurrent breast cancer. HER2, human epidermal growth factor receptor 2 .

ても細胞障害を引き起こすバイスタンダー殺細胞効果を有することが知られている。

本剤の登場以降, HER2 陽性の転移・再発乳癌に対する治療は次のようになった. 1 次治療と 2 次治療は従来のままで， 3 次治療に本剤が入る（Figure $3)$.

2021 年 9 月の欧州臨床腫瘍学会 (ESMO) で, 本剤と T-DM1 を 2 次治療として直接比較した国際共同第 III 相試験「DESTINY-Breast03 試験 $\rfloor^{6} \omega$ 結果

が発表された. 本剤は T-DM1 と比較して, 主要評価項目である病勢進行または死亡リスクを $72 \%$ 低下させた. PFS の中央値は, T-DM1 投与群 (263 名)の 6.8 か月 [95\% 信頼区間 (CI) 5.6-8.2 か月]に対して,本剤投与群（261 名）はまだ到達していなかった (95\%CI 18.5-NE か月). 副次評価項目である全生存期間（OS）中央値は両群ともにまだ到達していないが, 12 か月時点における生存率では, T-DM1 投与群の $85.9 \%$ に対して, 本剤投与群は $94.1 \%$ だった。また客観的奏効率は， T-DM1 投与群の $34.2 \%$ (CR 23 名, PR 67 名）に対し, 本剤投与群は $79.7 \%$ (CR 42 名, PR 166 名）であった.この結果により, HER2 陽性の転移・再発乳癌に対する 2 次治療と 3 次治療は入れ替わる可能性が出てきた.

また，最近のトピックスとして，非盲検ランダム化第 III 相国際共同臨床試験「KATHERINE 試験」? の結果に基づいて, T-DM1 が術前薬物療法(トラスツズマブおよびタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む）により病理学的完全奏効 $(\mathrm{pCR})$ が認められなかった患者に, 術後薬物療法として 14 回まで投与可能となつた. 本試験ではトラスツズマブを含む術前化学療法で $\mathrm{pCR}$ が得られなかった HER2 陽性早期乳癌の患者 1,486 名を対象に，トラスツズマブと比較した TDM1 の術後薬物療法としての有効性と安全性を検討した。その結果, 主要評価項目である浸潤性疾患のない生存期間 (IDFS) について， T-DM1 のトラスツズマブに対する IDFS の優越性が示された［非層別ハザード比 (HR) 0.50 (95\%CI 0.39-0.64), log-rank 検定, $\mathrm{p}<0.0001]$.

また, トラスツズマブデルクステカン, ラパチニブ, T-DM1 は脳転移巣に対する抗腫瘍効果も報告されている.

## サイクリン依存性キナーゼ（CDK）4/6 阻害薬

CDK4 および 6 は細胞周期を促進させる因子である.サイクリン D というタンパク質は CDK4 および 6 という酵素 $(\mathrm{CDK} 4 / 6)$ と合体して複合体を作るが, この複合体が，がん抑制遺伝子 RBに結合すると， $\mathrm{RB}$ がリン酸化し, それにより $\mathrm{RB}$ に結合している転写因子 $\mathrm{E} 2 \mathrm{~F}$ が離れ, $\mathrm{S}$ 期への進行や DNA 複製に必要な遺伝子群が発現すると考えられている8). $\mathrm{CDK} 4 / 6$ 阻害薬は文字通りCDK4/6の阻害による G1 細胞周期停止と考えられている. 乳癌では内分泌療法薬との併用で使用される ${ }^{3}(\text { Figure } 4)^{9)}$.

経口 CDK4/6 阻害薬として，パルボシクリブ，アベマシクリブ，リボシクリブが乳癌では使用される

Figure 4. Summary of the main mechanisms potentially implicated in the resistance to CDK4/6 inhibitors, ( §) Cell cycle-non-specific mechanisms; (\#) Cell cycle-specific mechanisms (Adapted from reference no. 9/CC BY). CDK4/6, cyclin-dependent kinase 4/6.

FGFR, fibroblast growth factor receptor; RTKs, receptor tyrosine kinases; FAT1, FAT atypical cadherin 1.

が，わが国で薬事承認されているのは前者 2 種類であり, 2017 年 12 月よりパルボシクリブが, 2018 年 11 月よりアベマシクリブが使用可能になった. 両者には内服スケジュールや副作用に違いがあることは知られているが，最近の研究で，アベマシクリブはパルボシクリブに比べ広く強いキナーゼ阻害活性を持ち, 細胞分裂停止だけではなく, 細胞死までも誘導する可能性があることが, in vitro の研究でわかってきた10.

さらに, アベマシクリブは, 国際共同第 III 相無作為比較試験である monarchE 試験 ${ }^{11} の$ 結果を受けて, 2021 年 12 月より, ある一定の基準を満たした再発高リスクの, ホルモン受容体陽性かつ HER2 陰性の患者に対してのみ, 24 か月までの期間術後補助療法として投与可能となった.

これは, 保険診療としてホルモン受容体陽性乳癌の術後補助療法に, 約 20 年ぶりに加えられた新たな選択肢となった。

Figure 5. Canonical mechanism of action of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors and synthetic lethality. PARPs are proteins that play a role in DNA damage repair. PARP inhibitors impair base excision repair, which prevents repair of single-strand breaks (SSB). Accumulation of SSB causes replication fork stalling and generates lethal doublestranded breaks (DSB). In homologous recombination (HR) deficient cells, such as BRCA mutated cells, DSB cannot be repaired efficiently, thus leading to cell death (Adapted from reference no. 13/CC BY).

## Poly ADP ribose polymerase（PARP）阻害薬乳癌領域では, 生殖細胞系列 BRCA 遺伝子変異陽性かつ HER2 陰性の手術不能・再発乳癌患者が対象となる. 乳癌患者の約 $5 \%$ に BRCA 遺伝子変異が 認められている ${ }^{12) .}$

がん細胞は無秩序な増殖を繰り返すことが知られているが, 細胞の増殖にはDNA の修復が必要となってくる。このDNA の修復を妨げることで細胞死を誘導し抗腫瘍効果をあらわす薬が PARP 阻害薬であり，このDNAの修復に大きく関わるのが， PARP という䣲素と BRCA1, BRCA2 という蛋白である.

PARP は DNA 一本鎖切断を認識し, この修復に関連する塩基除去修復蛋白を運んでくる酵素である. BRCA1と BRCA2 は，相同組換えによるDNA の二本鎖切断の修復に重要な役割を果たす。

DNA 一本鎖切断が起こると, PARP はこれを認識し, この修復に関連する塩基除去修復蛋白を運んできてDNAを修復する。この修復により細胞は生存可能となる。一方 DNA 一本鎖切断が修復されないと, DNA 二本鎖切断が起こってしまうが, BRCA1 とBRCA2が担当する相同組換えという機序で DNA は修復されて，細胞は生存可能となる。

このように DNA 修復は 2 種類の修復機能により守られている.

BRCA 遺伝子の生殖細胞系列変異を成因とする遺伝性乳癌卵巣癌（hereditary breast and ovarian cancer : HBOC) 症候群に発症する乳癌では, BRCA の機能欠損によりDNA の二本鎖修復切断ができないため, DNA 一本鎖切断修復の主要酵素である PARP を阻害すると, 癌細胞選択的に細胞死が導かれると考えられる ${ }^{3}(\text { Figure } 5)^{13)}$.

わが国では 2018 年 7 月オラパリブが化学療法歴のある BRCA 遺伝子変異陽性かつ HER2 陰性の手

Table 1. Molecular targeted drugs available for breast cancer therapy in Japan.

 & Biomarker & Generic Name &  &  &  \\

*1) T-DM1 can be used as adjuvant therapy up to 14 times only for patients who did not have a pCR after neoadjuvant treatment.

*2) Abemaciclib can be administered for up to 24 months only to patients with hormone receptor (HR)-positive and HER2-negative breast cancer with a high recurrence risk ( (1) or (2) below).

(1) Four or more ipsilateral axillary lymph nodes are positive for metastasis on pathologic examination

(2) One to three ipsilateral axillary lymph nodes are positive for metastasis on pathologic examination (cytological examination prior to neoadjuvant treatment is also acceptable), with a primary tumor size of $5 \mathrm{~cm}$ or more (diagnostic imaging prior to neoadjuvant treatment is also acceptable) or histological grade 3.

*3) Patients with a history of chemotherapy with anthracycline and taxane antineoplastic agents should be included.

*4) Pembrolizumab may be used in patients with advanced or recurrent MSI-high that has progressed after cancer chemotherapy, which is difficult to treat using the standard of care.

MSI, microsatellite instability; pCR, pathologic complete response; T-DM1, trastuzumab emtansine

術不能または再発乳癌に適用承認を受けているが,

FDA はタラゾパリブも承認している.

2021 年 6 月，第 III 相 OlympiA 試験(4)の結果，生殖細胞系列 BRCA 遗伝子変異陽性の高リスク早期乳癌患者さんにおいて, プラセボと比較して, 術後補助療法で IDFS の統計学的に有意で臨床的に意義のある延長が示された（HR 0.58, 99.5\%CI 0.41 $0.82, \mathrm{p}<0.0001) .3$ 年時点で浸潤性乳癌または二次がんの発現なしで生存していた患者の割合は, プラセボ群で $77.7 \%$ だったのに対して, オラパリブ群で $85.9 \%$ だった.

これにより，今後オラパリブが術後補助療法において使用される可能性が出てきた.

## 血管新生阻害薬

日本では, VEGF (vascular endothelial growth factor）に対する抗体であるべマシズマブが手術不能または再発乳癌に対して, パクリタキセルとの併用においてのみ, 2011 年 9 月より保険適用されるようになった. VEGF は, 腫瘍の血管新生を促進し, 腫痬の増殖・転移に関与する。べマシズマブは血管新生を抑制し，腫瘍増殖を抑制する。また，腫瘍局所の VEGF 過剩により透過性が異常立進した腫瘍血管
を「正常化」することで間質圧を低下させ，結果として併用する抗腫瘍薬の腫瘍内濃度を上昇させるとされる3 . HER2 陰性転移・再発乳癌に対するべバシズマブの有效性を検証した 8 つのランダム化比較試験を用いてメタアナリシスス ${ }^{15) ~ 211}(\mathrm{n}=4,506)$ を行った結果, 化学療法にベマシズマブを併用することによって化学療法単独群と比較して, 有意にPFSを延長し(HR 0.72, 95\%CI 0.67-0.77, $\mathrm{p}<0.00001$ ), 奏効率を改善した (HR 1.47, 95\%CI 1.26-1.71, p $<0.00001$ ).一方で, OSに差は認められなかった（HR 0.95, 95\% CI 0.87-1.03, $\mathrm{p}=0.22)$.

## mTOR (mammary target of rapamycin) 阻害薬

mTOR は多くのがんで恒常的に活性化している $\mathrm{PI} 3 \mathrm{~K} / \mathrm{AKT}$ 経路上のセリン・スレオニンキナーゼであり, この経路は, 細胞堌殖, 細胞周期 (主に G1 から $\mathrm{S}$ 期), アポトーシス, がん血管新生に関わる。 mTOR 阻害薬として, 乳癌ではホルモン受容体陽性の手術不能または再発乳癌に対して, 経口薬であるエベロリムスが AI 薬であるエキセメスタンとの併用で使用される ${ }^{3}$.

## 免疫チェックポイント阻害薬

癌細胞や抗原提示細胞に発現した PD-L1 や PD-

L2 と結合すると, 活性化 T 細胞上に発現している PD-1 を介して $\mathrm{T}$ 細胞活性化は抑制され, 癌細胞は免疫を逃避する. 抗 PD-1 抗体や抗 PD-L1 抗体の開発はさまざまな癌種で進んでいるが，日本においては乳癌領域では PD-L1 陽性の手術不能または再発トリプルネガティブ乳癌に対して, 2019 年 9 月にアテゾリズマブが nab Paclitaxel との併用で, 2021 年 8 月にペンブロリズマブが Gemcitabine および Carboplatin, Paclitaxel または nab Paclitaxel との併用での使用が認められている3).なお，ペンブロリズマブは，乳癌領域では非常に頻度が低い(1\%未満)が,高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する場合，標準的な治療が困難であれば 2018 年 12 月より使用可能になっている.

## 以上を Table 1 にまとめた.

## おわりに

分子標的薬は，従来の抗がん剤と異なり，個々の腫瘍細胞の生物学的な特性に基づいた因子を標的とするため，大きな副作用を出さずに抗腫瘍効果を発揮することが期待されていた。しかし，現在では従来の抗がん剤とは異なる様々な副作用が出現することがわかっている．特に間質性肺炎は致死に至ることがあるので注意が必要である。また，乳癌領域でも今後ますます登場する頻度が増えてくると予想される，免疫チェックポイント阻害薬の使用は, これに加え甲状腺機能低下や下垂体機能障害, 1 型糖尿病などが起こることが知られている。

以上より，乳癌の全身治療を行う際には乳腺科医だけでなく, 腫瘍内科医, 呼吸器科の医師，内分泌科の医師，神経内科の医師，放射線診断医，薬剤師,看護師, (BRCA 遺伝子を扱う際には）遺伝専門医やカウンセラーなどを加えたチーム医療で診療に当たることが必要である．そのために，医療従事者も至誠の精神に基づき，常に個々の人格を磨いていかねばならないと考える。

開示すべき利益相反状態はない.

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