# サルコイド反応由来の多発リンパ節腫大を伴う進行胃癌の 1 例

（受理 2021 年 4 月 22 日）

A Case of Advanced Gastric Cancer with Multiple Lymphadenopathy Occurring as a Sarcoid Reaction

Yukinori Toyoshima, ${ ^{1,2}$ Yasuhiro Sudo, ${ }^{1}$ Yasuhiro Hibi,,${ }^{1}$ Norimasa Matsushita, ${ }^{,}$

Takeshi Kubota, ${ }^{1}$ Harushi Osugi, ${ }^{,}$and Tatsuo Inoue ${ }^{1,2}$

${ }^{1}$ Department of Surgery, Kamifukuoka General Hospital, Saitama, Japan

${ }^{2}$ Department of Surgery, Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

A woman in her 60s underwent upper gastrointestinal endoscopy to investigate the cause of epigastric pain. Upper gastrointestinal endoscopy showed extensive swelling of the corpus and partially depressed lesions in the body of the stomach. A biopsy yielded a diagnosis of poorly differentiated adenocarcinoma. Abdominal computed tomography showed extensive swelling of the regional lymph nodes and no multi-organ metastasis. She was diagnosed with scirrhous gastric cancer with multiple lymph node metastasis. She underwent total gastrectomy, D2 dissection (Roux-en-Y reconstruction) and splenectomy. The pathological findings revealed numerous nonnecrotic epithelioid granulomas in the proper mucosal layer of the stomach and the dissected lymph nodes. Two of the 74 dissected lymph nodes showed cancer metastasis.

Even in cancer patients who do not suffer from sarcoidosis, non-necrotic epithelioid granulomas may be found in the regional lymph nodes, however, this is rare for malignant tumors such as gastric cancer. This phenomenon is called a sarcoid reaction. Therefore, many non-metastatic lymph nodes can become swollen, which may cause a divergence in the preoperative staging. Further detailed examinations are required when deciding the surgical procedure, however, there are very few detailed reports on lymphadenopathy peculiar to sarcoid reactions, and there remain many unclear points at present. We herein report a case of advanced gastric cancer with sarcoid reaction-induced gastric wall thickening and lymphadenopathy, with a review of the relevant literature.

Keywords: sarcoid reaction, gastric cancer
## 緒言

全身性サルコイドーシスに罹患していない癌患者
において，稀ではあるが所属リンパ節に非壊死性類上皮肉芽腫を認めることがあり, サルコイド反応と

Corresponding Author: 豊島幸憲 〒162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院消化器 - 一般外科 toyoshima1112@gmail.com

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.3_200

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Upper gastrointestinal endoscopy. The stomach showed thickening of the wall from just below the cardia to the lower body of the stomach, and a depressed lesion was found on the anterior wall of the lower body of the stomach.

Figure 2. Abdominal computed tomography. The body of the stomach exhibited extensive wall thickening, and a large number of lymph nodes in the splenic hilum and regional lymph nodes were swollen, suggesting metastasis.

呼ばれる。今回我々はサルコイド反応に由来する胃壁肥厚およびリンパ節腫大を伴った進行胃癌症例を経験したので，文献的考察を加え報告する。

## 症 例

患者：60 歳代女性.

主訴：心窩部痛.

既往歴：骨粗鬆症.

家族歴 : 特記事項なし。

現病歴 : 初診時の 2 か月前より空腹時心窩部痛を認めており当院来院. 上部消化管内視鏡検査を施行し, 胃癌の診断となり手術目的に入院となった.

入院時現症 : 身長 $153 \mathrm{~cm}$, 体重 $43 \mathrm{~kg}$, 心窩部に軽

Figure 3. Chest X-ray.

No abnormal findings were found in the lung field, and no swelling was found in the bilateral hilar mediastinal lymph nodes.

度圧痛を認めた。呼吸器および眼症状の訴えは認めなかった。

入院時血液検査所見：腫瘍マーカーはCEA が $6.4 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ と軽度上昇を認めた。他異常所見は認めなかった。

上部消化管内視鏡検査所見：胃は全般的に伸展不良であり，噴門直下から胃体下部にかけて広範囲に皺壁の肥厚を認め，また胃体下部前壁と小弯に陥凹性病変を認めた (Figure 1). 生検組織診断にて adenocarcinoma が確認され, スキルス胃癌の診断となった。

Computed Tomography (CT) 検査所見：胃体部は広範囲に壁肥厚を呈し，脾門部リンパ節ならびに所属リンパ節が多数腫大しており転移を示唆する所見であった (Figure 2)。大動脈周囲リンパ節に明らかな腫大は認めず, 多蔵器遠隔転移は認めなかった。 また肺野には異常所見は認めず両側肺門縦隔リンパ節に腫脹は認めなかった（Figure 3).

精査の結果, 多発リンパ節転移を伴うスキルス胃癌の診断となり，胃切除術の方針となった.

手術所見 : 開腹下胃全摘術・D2 郭清（Roux-enY 再建）および脾臓摘出術を施行した. 肉眼的には腫瘍の漿膜面への露出は認めなかった. 明らかな腹膜播種や腹水貯留は認めず，肝表面に明らかな転移巣は認めなかった. 腹腔洗浄細胞診は陰性であった. リンパ節 No. $12 \mathrm{a}, 8 \mathrm{a}, 8 \mathrm{p}, 9,11 \mathrm{p}$ に比較的軟らかい印象の腫大リンパ節を認め, $8 \mathrm{p}$ の一部も含め D2
郭清を行った。また脾門リンパ節も著明に腫大しており転移が強く疑われたため, 脾臟合併切除を行った.

病理所見: M, less ant, Type $4,70 \times 80 \mathrm{~mm}$, Adenocarcinoma, por2>sig, pT4a(SE), int, INFc, Ly0, V0, PM0 $5 \mathrm{~mm}$, DM0 $120 \mathrm{~mm}$, pN1 (2/74), T4aN1M0 : pStage IIIA ${ }^{12}$.

切除標本は広範囲に巨大皺譬を認め, Type4 胃癌の所見を呈していた (Figure 4)。また胃粘膜固有層に多数の非壊死性類上皮肉芽腫を認めた. リンパ節転移を認めたのは\# $4 \mathrm{~d}(2 / 8)$ のみであり，他大多数のリンパ節には非壊死性類上皮肉芽腫を認めた

Figure 4. The resected specimen.

Total gastrectomy was performed. The resected specimen was diagnosed as type 4 gastric cancer.
(Figure 5)。脾藏には類上皮細胞は認めなかった。術後経過：術後経過は良好につき術後第 24 病日に退院となった. 術後補助化学療法は CapeOX (カペシタビン+オキサリプラチン）療法を導入し，現在再発なく経過している。また病理診断後に追加した血液検査では, 血清アンギオテンシン変換酵素 （ACE）は $15.4 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ と正常範囲内，血清可溶性インターロイキン-2 受容体 (sIL-2R) は $1,090 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ と軽度高値であったが, サルコイドーシスに特異的な臨床症状は認めていない。

## 考 察

サルコイドーシスとは，全身の諸臟器に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を形成する原因不明の全身疾患である. サルコイド反応とは, サルコイドーシスとしての全身症状や兆候を認めずに類上皮肉芽腫を局所に認める病態であり, 特異的炎症や, 免疫性疾患,悪性腫瘍などが関連すると知られている。悪性腫瘍に伴うサルコイド反応の最初の報告は 1950 年の Nadel ら2) と言われており, 固形腫瘍の $4.4 \%$ に認めるとされている ${ }^{3}$. 本邦においては村田らが 46 例を集計しており進行癌で胃癌, 肺癌, 子宮癌, 乳癌での報告が多く挙げられている。また胃癌でのサルコイド反応の頻度は $0.86 \sim 1.60 \%$ 程度と報告されてい $る^{415)}$.

腫瘍に関連したサルコイド反応は以前より報告されているが，その病態や病因は十分には解明されていない，諸説あるが，サルコイド反応は腫瘍に対する細胞性免疫が関与していると考えられており，腫瘍細胞由来の抗原物質が宿主の免疫反応を引き起こ

Figure 5. Pathological findings.

The pathological examination of the gastric cancer specimen revealed poorly differentiated adenocarcinoma (A) (H\&E $\times 4)$. The pathological examination revealed numerous nonnecrotic epithelioid granulomas in the proper mucosal layer of the stomach $(\mathbf{A})$ and the dissected lymph nodes (B) $(\mathrm{H} \& \mathrm{E} \times 10)$.

し, 類上皮肉芽腫の形成を促すと考えられている3). また炎症性サイトカインを産生し炎症を誘導すると知られている Th17 細胞は, 炎症性大腸疾患 (クロー ン病など）や関節リウマチなどの自己免疫疾患に関与しているとの報告677があるが，全身性サルコイドーシスに対しても関連性が示唆されておりり), サルコイド反応に関しても Th17 細胞が関与している可能性が考えられる。また HLA-B8 との関連性も注目されている. HLA-B8 はサルコイドーシス9)や原発性硬化性胆管炎 ${ }^{10}$ 等の免疫学的異常と考えられている疾患において高頻度に認められることが知られている. Klein ら ${ }^{11}$ は, サルコイド反応を伴った胆管癌で， HLA-B8 が陽性であった症例の腫瘍壊死因子 （TNF）や sIL-2R が高値であったと報告している.

これらのことより, サルコイド反応自体が免疫学的異常もしくは免疫立進状態であるかもしれない.近年免疫チェックポイント阻害薬により, $\mathrm{T}$ 細胞の活性化を維持し，抗腫瘍効果をもたらす治療法が消化管癌のガイドラインに適応されつつあるが，これらを踏まえて注目すべき点は, 免疫立進状態が示唆されるサルコイド反応を呈する癌患者と，そうでない癌患者との生存率および無再発生存率の差に関して有意差があるか否かである．実際サルコイド反応を呈する胃癌においては本邦では以下の報告がなされている. 早期胃癌 2 例, 進行胃癌 5 例の術後追跡調査がなされていたが，どれも死因は事故や心不全等であり, 胃癌再発等の徴候もなく胃癌関連死は認めなかった．手術時に広範囲リンパ節転移を認めた漿膜まで達する 3 型胃癌においても, 10 年以上無再発にて生存されていたとの報告があっだ . 症例数は少ないが，サルコイド反応陽性例で予後の良い可能性が示唆されている。また固形癌以外でもホジキンリンパ腫において, サルコイド反応陽性の患者はサルコイド反応狯性の患者より化学療法後の宽解期が長く, 無再発生存率・生存率が共に長く予後良好であったとの報告もされている ${ }^{12) 13}$. Meyer ら ${ }^{14}$ によると, サルコイド反応は生体内での腫瘍に対する免疫機構と密接な関連性があるとし, 予後を良好なものとする規定因子の一つであるといった仮説が立てられているが，肺癌における検討では予後との関連が見られなかったとの報告もあり ${ }^{15)}$ ，一定の見解には至っていない.

今回の自験例では, 術前呼吸苦や眼症状は認めず,心電図異常や両側肺門縦隔リンパ節腫脤などといったサルコイドーシスを示唆する所見は認めなかっ
た行い，CT 検査にて認めた多発リンパ節腫大を転移として考えたため, 脾臟合併切除を伴う拡大手術を施行した. しかし術後の病理診断では, 郭清リンパ節 74 個中癌細胞を認めたリンパ節はわずか 2 個 （４ $4 \mathrm{~d}(2 / 8))$ であり，ほとんどのリンパ節に非壊死性類上皮肉芽種を認めた。 その時点でサルコイドーシスとの合併も考えられたが, 追加として行った血清アンギオテンシン変換酵素 (ACE) は $15.4 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ と正常範囲内, sIL-2R は $1,090 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ と軽度高値であったが，サルコイドーシスに特異的な臨床症状は認めていなかったため, 腫瘍に随伴するサルコイド反応と判断した. 術前にリンパ節腫大がサルコイド反応と診断できれば今回のような拡大手術は避けられたかもしれない.

2015 年に Koo ら ${ }^{17}$ が縦隔リンパ節腫大を呈するサルコイドーシス, サルコイド反応, 転移リンパ節の 3 群間について CT, positron emission tomography (PET) -CT の画像所見の相違点を検証した研究を報告している。サルコイド反応でのリンパ節は転移リンパ節と比較し，より高い CT 値 $(68.4 \mathrm{HU})$ を呈し，より多くのリンパ節腫大 ( $1 \mathrm{~cm}$ 以上) が認められると有意差を持って報告された。またリンパ節のサイズにおいても，転移リンパ節においては大小ばらつきのある大きさであったが，それに対してサルコイド反応のリンパ節は均一で約 $2 \mathrm{~cm}$ までの中等度な腫大であったと報告されていた. 他年齢（若年層）や性別（女性）においても有意差を認めているが，自験例においては当てはまる項目はリンパ節のサイズの均一さと女性であるといった点であり， それだけで診断することは困難であると考えられた. 他客観的な評価として PET-CT が挙げられるが，両群の SUVmax の値に有意差がなかったと報告されていた。 よって術前に悪性腫瘍に伴うサルコイド反応とリンパ節転移を鑑別することは容易ではないと考えられた。また術中は肉眼的にサルコイド反応を判断することは困難であり, 術中迅速病理診断においてもすべてのリンパ節を精査できるわけではないので, 今回のような進行胃癌症例の拡大手術は避けられなかったと考える。

$\mathrm{CT}$ 検査にてリンパ節腫大を伴う胃癌では, 術前診断にて治療法が大きく左右される。スキルス胃癌・進行胃癌の場合は, リンパ節腫大に関しては病態とほぼ一致すると捉え，サルコイド反応を疑わないにしても，D2 郭清を行うことは通常の治療方法と
何ら変わりないが，早期胃癌であれば手術は拡大治療となってしまう，早期胃癌とリンパ節腫大の程度に明らかな乘離がある場合はサルコイド反応を鑑別に上げなければならない。そのため多数のリンパ節腫大を伴う早期胃癌症例の場合は, 術前精密検査に審査腹腔鏡等を導入しリンパ節精査を行うことによって拡大手術を避けられると考えられた。

## 結論

今回サルコイド反応を呈する進行胃癌症例を経験した. 術前検査は治療方針決定に大きく寄与するため，多発リンパ節腫大を認めた際は，転移の他にサルコイド反応を含め様々な病態を想定しなければならない

開示すべき利益相反状態はなし.

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\text { 文献 }
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1）「胃癌取扱い規約第 15 版」(日本胃癌学会編)，金原出版，東京（2017）

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