# 特集 COVID-19
病態生理（臨床的特徴）

東京女子医科大学医学部呼吸器内科学講座

多賀谷悦子

（受理 2020 年 12 月 28 日）

COVID-19 Pandemic

Clinical Features of COVID-19
## Etsuko Tagaya

Department of Respiratory Medicine, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

Coronavirus disease (COVID-19) caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, which was first reported in Wuhan, China in December 2019, has spread to worldwide.

The infectious ability of COVID-19 initiates a few days before onset with a latent period of about 2 weeks. The clinical symptoms are similar to those of the common cold and influenza, with respiratory symptoms, such as fever, cough, sore throat, and headache; however, approximately $10 \%$ of patients complain of gastrointestinal symptoms. In contrast, asymptomatic patients and those with olfactory and taste disorders are observed. Even in asymptomatic patients, both pneumonia and oxygen desaturation, or either of them, are present. It commonly affects males, with high risk of severity in elderly patients and those with comorbidities, such as hypertension, diabetes, and chronic obstructive pulmonary disease. It is difficult to detect pneumonia on chest radiography; chest computed tomography findings are characterized by peripheral dominant ground-glass opacities. In severe cases, increased levels of serum inflammatory cytokines, such as interleukin (IL)-1 $\beta$, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor$\alpha$ are observed, which may cause cytokine storms, acute respiratory distress syndrome, and thrombosis. The realization of highly effective therapeutic agents and vaccine administration is awaited, and we expect to contribute towards their development.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, pneumonia

## はじめに

新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019 : COVID-19)は, 日本では 2020 年 1 月 15 日に最初の患者が確認され, その後, 2 月に横浜港に寄港したクルーズ船ダイヤモンド・プリンセス号でのク
ラスター発生により，国内の医療機関での患者の受け入れ，治療が開始された。

未知の感染症であり, 2002 年に特定された SARS (severe acute respiratory syndrome) コロナウイルスによる重症急性呼吸器症候群および, 2012 年に報

Corresponding Author: 多賀谷悦子 $₹$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部呼吸器内科学講座 tagaya.etsuko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_59

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Effect of comorbidities on the severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19) pneumonia.

CI, confidence interval; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; HR, hazard ratio. Modified from reference 3 .

告されたMERS（Middle East respiratory syndrome）コロナウイルスによる中東呼吸器症候群を参考に手探りの診療が始まった。診断は PCR（polymerase chain reaction) 法が主流であり，鼻咽頭粘膜のぬぐい液と喠液を用いた検査が行われている。抗原や抗体検查も可能となっている.

COVID-19 は, 無症状患者も多く, 軽症から死亡に至る症例や，軽症者でも急激に重症化するケースもあり, 注意が必要である. COVID-19 診療に当たっている世界中の施設や感染症研究所による集計や報告から，臨床像が徐々に明らかになってきている。本稿では，臨床的特徴について報告する。

## 臨床症状

新型コロナの潜伏期間は 1 14 日で，多くは約 4５日で発症する ${ }^{1)}$. 重症患者ではウイルスの排菌期間が長くなる. 発症数日前から感染力があることや，無症状病原体保有者がいることも，感染を拡大する要因の 1 つと考えられる。

初期症状は, 発熱, 咳, 食欲低下, 僚总感, 痰など風邪やインフルエンザと似ているが, COVID-19 では症状が長く続く。また, 嗅覚障害・味覚障害は,新型コロナウイルス感染症に特徴的で2),この症状により診断に至ることがある. 典型的な経過としては,約 8 割は発症から 7 日間程度, 感冒症状が続き軽快するが，その後， 2 割は肺炎症状が悪化し， $7 \sim 10$日後に $5 \%$ 程度が集中治療室管理となる. 重症肺炎から急性呼吸促迫症候群 (ARDS) をきたし, 多藏器不全を合併すると致死率が高い，男性，高齢者と糖尿病, 慢性閉塞性肺疾患 (chronic obstructive pulmonary disease : COPD), 癌や心血管疾患などの基礎疾患を有する患者で重症化しやすい1).

## 肺炎

COVID-19肺炎は，発熱後 7 10 日を経て顕在化することが多いが, 呼吸器症状や発熱がない患者でもみられることがあり，酸素飽和度 $(\mathrm{SpO} 2)$ が落ちているにもかかわらず，息切れを自覚しない患者が存在する. ダイヤモンドプリンセス号の調查において, PCR 陽性者に胸部 CT を行った結果, 有症状者では $79 \%$ と高率に肺炎が認められたが, 無症状者でも $54 \%$ に肺炎像を認め, 病変の広がりでは両者で有意差はなかった。COVID-19肺炎の重症化に及ぼす併存症として，悪性腫瘍， COPD の影響が大きく，併存症の数が多いとリスクが上昇する $(\text { Figure 1 })^{3}$.重篤化した患者では, 抗ウイルス薬や全身性ステロイド薬の投与, 侵襲的人工呼吸管理 - 体外式膜型人工肺（ECMO）が導入されている.

## 検査所見

血液検査において，重症化との関連性が報告されている要因を示す. 血算で生存者に比べ死亡例では,白血球の上昇, 好中球の増加, リンパ球の減少, 血小板減少がみられた $(\text { Figure 2 })^{4)}$. 生化学検查では,肝胆道系酵素 AST, ALT 上昇, LDH の著明な増加,血清フェリチンの著明な上昇, interleukin (IL)-6 の上昇をきたすす）．凝固系検査では，プロトロンビン時間延長に, 重症化との関連性が認められ, D-dimer の著明な上昇は死亡の予測因子として重要視されて

Figure 2. Timeline charts illustrate the laboratory parameters in 33 patients (5 nonsurvivors and 28 survivors). Modified from reference 4.

いる。血清フェリチン, IL-6 や凝固系の異常は, 項目 6 のサイトカインストームのバイオマーカーとして重要である ${ }^{6}$. また, COVID-19 は横紋筋融解症を合併することで $\mathrm{CK}$ の上昇がみられ，死亡との関連が示唆されている。

## 画像所見

COVID-19 患者の胸部 X 線写真では，肺炎像はわかりにくい. 胸部 CT 検査は感度が高く, 無症状でも異常所見を認めることがあるため, 早期に胸部 computed tomography (CT) を行うことが有用である. また, 初診時に問題はなくても数日後に肺炎像が出現していることがあり，胸部 CT による経過フォローも重要である. 胸部 CT の所見では, 両側性病変が多く，抹消優位の多発性すりガラス陰影を認め，比較的広い範囲で異常陰影が出るというのが特徴である (Figure 3) ${ }^{\text {?) }}$.

## 呼吸器疾患と COVID-19

中国，米国，メキシコの計 17,485 人の COVID-19 患者の論文をメ夕解析した結果，喘息を合併している人は $5.27 \%$ で，一般集団における喘息有病率 $7.95 \%$ よりも有意に少なかった ${ }^{8}$.また，中国と米国
からの報告では，喘息の患者の割合は，軽症者と重症者で差がみられず，喘息と COVID-19 の重症化とは関連性が認められなかった. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) の受容体である angiotensin converting enzyme-2 (ACE2) の喀痰中の遺伝子発現は，喘息で健常人と有意差はなく, 吸入ステロイド治療をしている患者では発現が低かっだ. 基礎研究において, Th2 サイトカインの IL-13 が ACE2 の発現を低下させることも報告されており，喘息患者では，COVID-19 罹患のリスクは健常人と差はなく, 吸入ステロイド治療を継続することが推奨されている.

一方，喫煙により ACE2 の発現が上昇することや，COPD 患者では，気流閉塞が重度の症例において, 気道上皮細胞や肺胞上皮細胞の ACE2 の発現が上昇していることが報告されている (Figure 4) ${ }^{10}$. COPD 患者は肺炎の重症化リスクが 5.7 倍と高く (Figure 1 $)^{3}$ ， 注意が必要である.

$
\text { サイトカインストーム }
$

集中治療室（intensive care unit：ICU）に入室した患者では，血漿中 IL-6, IL-10, tumor necrosis fac-

Figure 3. Upper panel: Chest CT reveals pattern of COVID-19 pneumonia. a) groundglass opacities; b) crazy paving pattern; c) consolidation. All images have the same window level of -600 and window width of 1,600 .

Lower panel: Imagie in a 69-year-old man with the recent travel history to Wuhan who presented with fever.

CT scan demonstrates ground-glass opacities in the lower lobes of both lungs with a peripheral distribution (arrows). COVID-19, coronavirus disease 2019; CT, computed tomography; GGO, ground glass opacity. Modified from reference 7.

Nonsmoker

COPD

Figure 4. Protein staining of ACE-2 in the airways of individuals with and without COPD. In the airways, most of the protein expression was noted in the epithelial layer, and most pronounced in those with COPD. ACE-2, angiotensin-converting enzyme-2; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; CPM, counts per million; NHBE, normal human bronchial epithelial cells. Modified from reference 10.
tor (TNF)- $\alpha$ など炎症性サイトカインの著明な上昇を認めており ${ }^{5}$, ARDS を引き起こすだけでなく, 血管内皮障害をきたし, 血液の凝固異常や血栓形成が起こる。いわゆるサイトカインストームである。それにより, 重症例では心筋梗塞, 脳梗塞, 肺塞栓などを併発することが認められている. IL-6 が中心的なサイトカインと考えられ, IL-6 受容体拮抗薬である生物学的製剤のトシリズマブを使用した治験が行われている。

## おわりに

2020 年 12 月初めの時点での日本での累積感染者数は 15.8 万人, 回復者数 13.1 万人, 死亡者数 2,210 人であり，全世界ではそれぞれ， 6,650 万人， 4,270 万人, 153 万人になっている. 治療においては, 有効性を検証する無作為化試験が複数行われている。レムデシビルやデキサメサゾンの有効性を示す報告がみられるが，COVID-19 の収束のためにエビデンスの蓄積が待たれ, 感染予防, ワクチンの効果が期待される。

開示すべき利益相反状態はありません.

## 文献

1) Guan WJ, Ni ZY, Hu Y et al: Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 382: 1708-1720, 2020

2) Giacomelli A, Pezzati L, Conti $F$ et al: Self- reported olfactory and taste disorders in patients with severe acute respiratory coronavirus 2 infection: a cross-sectional study. Clin Infect Dis 71: 889890, 2020

3) Guan WJ, Liang WH, Zhao $Y$ et al: Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis. Eur Respir J 55 (5): 2000547, 2020

4) Wang D, Hu B, Hu C et al: Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. 323 (11): 1061-1069, 2020

5) Huang C, Wang Y, Li X et al: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395: 497-506, 2020

6) Mehta P, McAuley DF, Brown M et al: COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 395 (10229): 1033-1034, 2020

7) Chung M, Bernheim A, Mei $X$ et al: CT imaging feature of 2019 novel coronavirus. Radiology 295: 202-207, 2020

8) Matsumoto $\mathbf{K}$, Saito $\mathbf{H}$ : Does asthma affect morbidity or severity of COVID-19? J Allergy Clin Immunol 146: 55-57, 2020

9) Peters MC, Sajuthi S, Deford P et al: COVID-19related genes in sputum cells in asthma: Relationship to demographic features and corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 202 (1): 83-90, 2020

10) Leung JM, Yang CX, Tam A et al: ACE-2 expression in the small airway epithelia of smokers and COPD patients: implications for COVID-19. Eur Respir J 55 (5): 2000688, 2020