# 各領域における分子標的薬の役割
## (5) 臨床 4 : 消化器疾患と分子標的薬

東京女子医科大学消化器内科

甶原純误

（受理 2022 年 6 月 25 日）

## Molecular Targeted Drug \\ (5) Molecular-Targeted Drug Treatment in Gastroenterology

## Junko Tahara

Department of Medicine, Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Molecular-targeted drugs affect the various molecules associated with cancer cell progression, infiltration, and metastasis. Recently, advances in molecular biology identified molecules associated with cancer and inflammatory disease, and new molecular-targeted drugs being developed accordingly. Unlike cytotoxic anticancer agents, molecular-targeted drugs act on cancer-specific molecules, causing less damage to normal cells. Consequently, there are fewer adverse events specific to molecular-targeted drugs. These advances in drug development promise new effective treatments for gastroenterological diseases.
\end{abstract}

Keywords: molecular-targeted drug, advanced cancer, inflammatory bowel disease

## はじめに

分子標的薬とは，がん細胞の増殖，浸潤，転移などに関わる特徴的な分子を標的として作用することを目的とした治療薬である。近年，分子生物学的な研究の進歩により, がんや炎症性疾患に関連する分子が同定され，新しい分子標的薬が次々と開発されている。細胞障害性抗がん剤と異なり，がん特有の分子を標的にしていることから, 正常細胞の傷害が少ないため，骨髄抑制などの副作用は少ないが，一方で分子標的薬特有の副作用が見られる. 分子標的薬は分子量の違いにより分類し, 分子量の大きなものは細胞外, 分子量の小さなものは細胞内の標的分子に作用する．ここでは，消化器がんを中心とした消化器疾患の分子標的薬について説明する。

## 消化器がんに対する分子標的薬

悪性腫瘍は本邦における死亡原因の 1 位であり，年々増加傾向にある。がん治療の 1 つにがん薬物療法があり，がん薬物療法は細胞障害性抗がん剤, 分子標的薬, 免疫チェックポイント阻害薬に分類される. 消化器がんに対する細胞障害性抗がん剤に分子標的薬の上乗せを行った数々の臨床試験の結果から分子標的薬の有効性が示されており, 近年の新規開発の抗がん剤の多くは分子標的薬である（Table 1). 分子標的薬は抗体薬（高分子化合物）と低分子

Corresponding Author: 田原純子１１62-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学消化器内科 tahara.junko@ twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.5_153

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Molecular-targeted drug in treatment of gastroenterological carcinoma.

 & Target molecule \\

阻害薬（低分子化合物）に大別される.

## 1. 大腸がん

大腸癌における分子標的薬は代表的な薬剤として，抗血管内皮細胞增殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）抗体薬のベバシズマブと抗ヒ上上皮成長因子受容体 (epidermal growth factor receptor：EGFR）抗体薬であるセツキシマブとパニツムマブ，その他に三次治療以降の候補として， レゴラフェニブがある. 抗 EGFR 抗体薬は RAS 遺伝子野生型で有効性を示すため, 治療前に RAS 遺伝子変異の有無を確認する必要がある.

1) ベバシズマブ

ベバシズマブは VEGF に対するヒト化 IgG1 モノクローナル抗体で，VEGF と特異的に結合することにより，VEGF と血管内皮細胞に発現する血管内皮細胞増殖因子受容体 (vascular endothelial growth factor receptor：VEGFR）との結合を阻害する。 VEGF は血管新生に関与し, 血管内皮細胞の表面に発現する. ベバシズマブは細胞障害性抗がん剤との併用により抗腫瘍効果を増強させる働きがあり，進行再発・切除不能大腸がんに対して一次治療から使用される分子標的薬である。大腸がんに対する最初の臨床試験として 5-FU+ロイコボリン療法+ベバシズマブ群と 5 - $\mathrm{FU}+$ ロイコボリン療法＋プラセボ群のランダム化比較試験において, ベバシズマブ群で全生存期間（overall survival：OS）の有意な延長が示された11. その後, FOLFOX 療法, CapeOX 療法, FORLFIRI 療法などにおいても併用による上乗せ効果が示された。一次治療でベバシズマブを加えたレジメンが不応になっても, 二次治療でベバシズ
マブを加えることの有効性が示されている。二次治療としては, L-OHP レジメンに抵抗性になった場合は CPT-11 レジメンに，またCPT-11 レジメンに抵抗性になった場合は L-OHP レジメンにベバシズマブを併用することが推奖されている2).ベバシズマブの代表的な有害事象は, 高血圧が最も多く, その他,蛋白尿, 静脈血栓症などに注意が必要である.

2) セツキシマブ, パニツムマブ

EGFR は 4 種の受容体型チロシンキナーゼからなり，セツキシマブは EGFR をターゲットとした IgG 1 キメラ型モノクローナル抗体, パニッムマブは IgG2 完全ヒト型モノクローナル抗体である. リガンドである上皮成長因子（EGF）が結合すると，チロシンキナーゼドメイン内にアデノシン三リン酸 (adenosine triphosphate：ATP) が結合し, リン酸化が惹起され活性化する。下流のシグナル伝達を介して細胞増殖，血管新生やアポトーシスの抑制を引き起こすことで効果を示す. 抗 EGFR 抗体薬は細胞増殖を伝える働きをもつRAS 遺伝子変異があると EGFR 活性を抑制してもRASによりがん細胞は増殖を続けてしまい効果を示さない3 ${ }^{3}$.このため, 治療前に RAS 遺伝子変異を測定し確認する必要がある.一次治療においてセツキシマブ，パニツムマブは FOLFOX 療法, FOLFIRI 療法ともに上乗せ効果に有効性を示した ${ }^{344}$ ．セツキシマブは二次治療においてもべバシズマブ同様にL-OHP や CPT11 に抵抗性となった場合に入れ替えて，さらにセツキシマブを上乗せすることで有効性を示している3 ${ }^{344}$. また LOHP と CPT11 ともに抵抗性になった場合, セツキシマブ単独投与でもベストサポーティブケア (BSC)

と比較し効果を示しだ）．三次治療においても，BSC よりパニツムマブ単独投与の方で無憎悪生存期間 (progression-free survival：PFS)が優れていだ. ツキシマブの代表的な有害事象は, 痤瘡様皮疹などの皮虐症状が高率に認められる。その他，低マグネシウム血症などの電解質異常にも注意が必要である. セツキシマブの皮膚症状は奏効率と比例すると言われているため，バイオマーカーの 1 つと考えられている ${ }^{4}$.パニツムマブもセツキシマブと同様の副作用が出現するが，パニツムマブは完全ヒト型抗体であるため，インフュージョンリアクションの出現は低い。

3）レゴラフェニブ

レゴラフェニブは platelet-derived growth factor (PDGFR)，KIT，BRAF などを阻害するマルチキナーゼ阻害薬で, 進行再発, 切除不能大腸がんに対 L L-OHP, CPT-1, 抗 EGFR 抗体に不応不耐となった症例で三次治療以降に使用される薬剤である。治療抵抗性になった大腸癌に対する CORRECT 試験において, BSC と比較し有効性を認めだ . 有害事象においては, マルチキナーゼ阻害薬に特徴的な手足症候群，高血圧などが多く認められる。

## 2. 胃がん

胃がんの分子標的薬として代表的な薬剤は, ヒト上皮增殖因子受容体 2 型 (human epidermal growth factor receptor 2 : HER2) 陽性胃がんに対するトラスツマブと二次治療に適応となるラムシルマブがある.

## 1）トラスッマブ

トラスツマブは HER2 に対するヒト化 IgG1 モノクローナル抗体で, 細胞表面の HER2 受容体に特異的に結合し，ナチュラルキラー細胞などをエフェクター細胞とした抗体依存性細胞傷害 (antibody dependent cellular cytotoxicity : ADCC) 活性により抗腫瘍効果を示す. HER2 はヒト癌遺伝子として同定された膜貫通型増殖因子受容体であり，活性化されると, 細胞増殖, 血管新生やアポトーシス抑制などが引き起こされる。進行胃がんの一次治療は S1 +シスプラチン併用療法であるが, HER2 陽性胃がん患者に対しては, トラスツマブの上乗せで延命効果が示されている8.

2) ラムシルマブ

VEGFR の細胞外ドメインに結合する完全ヒト化 IgG1 モノクローナル抗体であり, VEGFR の活性化を阻害することで血管新生を阻害する。進行再発胃
がんの二次治療として, HER2 陽性, 陰性に関わらず，パクリタキセルと併用で使用される. ベバシズマブと異なり VEGF-2をターゲットとした分子的薬である. REGARD 試験において BSC 群と比較し, ラムシルマブ群で延命効果を示し, その後はRAINBOW 試験において, weekly パクリタキセル療法との上乗せ効果が示され, 現在胃がんの二次治療のレジメンとして使用されている ${ }^{910}$.

## 3. 肝がん

1) ソラフェニブ

ソラフェニブは低分子化合物であり，VEGFRs などのチロシンキナーゼ活性の阻害作用を持つマルチキナーゼ阻害薬である. ソラフェニブは血管新生を抑制し，さらに増殖シグナルも抑制することで，腫瘍の増殖，増大，転移を抑える効果を示す経口分子標的薬である. 2007 年にソラフェニブの登場により肝細胞癌の治療は変化し, 遠隔転移を有する進行肝細胞癌に対する治療選択が増え，SHARP 試験においてプラセボに対する OSの延長が認められた

2) レンバチニブ

レンバチニブは VEGFR1, VEGFR2, FGFR1, FGFR4, KIT，RET などの血管新生に関与する受容体型チロシンキナーゼに対する選択的阻害作用を有する経口キナーゼ阻害薬であり,ソラフェニブ同様,進行肝細胞癌の一次治療として使用される薬剤である. REFLECT 試験はレンバチニブの非劣性試験で，ソラフェニブと比較し非劣性が示された。レンバチニブは生命予後の延長効果はソラフェニブと同等であるが, 腫瘍縮小効果はレンバチニブの方が高いことが示されている ${ }^{12}$. また, 有害事象の手足症候群もレンバチニブの方が低く忍容性に優れていることが示されている.これらが無効な場合の二次治療として, レゴラフェニブやラムシルマブなどの薬剤の治療選択肢がある。

## 4. 膵癌

## エルロチニブ

細胞内領域にあるチロシンキナーゼの ATP 結合部位において ATP 結合阻害を引き起こすことによりチロシンキナーゼ活性を抑制し, 細胞内シグナルが抑制され抗腫瘍効果を示す. EGFR 遺伝子変異を有する患者に高い有効性を示すが，ゲフェチニブと異なり EGFR 遺伝子変異のない患者においても有効性が示されている。切除不能膵癌に対するゲムシタビン (GEM) 単剤と GEM + エルロチニブ併用の比
較試験において, 併用療法で OS と PFS で有意差を認めた ${ }^{13)}$.

## 5. 神経内分泌腫瘍

エベロリムス

エベロリムスは経ロラパマイシン誘導体であり，

PI3K-AKT 経路の下流に位置する mammalian target of rapamycin (mTOR) の活性を阻害することにより，がん細胞の分裂や増殖を促進する VEGF の産生を抑制する。腫瘍細胞では mTOR 活性が元進し,細胞増殖や抗アポトーシス作用を引き起こすため, エベロリムスは血管内皮細胞に対しても VEGF による細胞増殖シグナルを抑制し抗腫瘍効果を示す.膵神経内分泌腫瘍におけるエべロリムスとプラセボの比較試験である RADIANT-3 試験において PFS の延長を認め有効性を示しだ.

## 炎症性腸疾患に使用される分子標的薬

炎症性腸疾患の1つであるクローン病や潰痬性大腸炎の原因は未だ不明な点が多いが，様々なサイトカインネットワークを形成しており，これらのサイトカインを標的とした治療開発が行われてきた. 中でも 2002 年に承認された抗 TNF $\alpha$ 抗体であるインフリキシマブ (レミケード®) はヒト/マウスキメラ型モノクローナル抗体でクローン病の治療として実用化されている. TNF $\alpha$ は活性化 T 細胞やマクロファージから産生され, 様々な炎症性サイトカインを誘導する。 クローン病患者では血清や糞便, 病変粘膜に TNF $\alpha$ の産生が充進している. TNF 阻害薬にはモノクローナル抗体と受容体製剤があり，抗 $\mathrm{TNF} \alpha$ モノクローナル抗体として, キメラ型のインフリキシマブと完全ヒト型のアダリムマブとゴリムマブがある。作用機序としては，炎症の原因となる $\mathrm{TNF} \alpha$ を中和させるため, 膜結合型 $\mathrm{TNF} \alpha$ に結合 L, 補体依存性細胞傷害 (complement-dependent cytotoxicity：CDC）活性および ADCC 活性を介して膜型 TNF $\alpha$ 陽性細胞のアポトーシスを誘導する. インフリキシマブの有効性が示されて以降，アダリムマブ (ヒュミラー®)，ゴリムマブ（シンポニー $\left.{ }^{\circledR}\right)$ など様々な $\mathrm{TNF} \alpha$ 阻害薬が開発されている.

## 1. $\mathrm{TNF \alpha$ 標的薬}

1) インフリキシマブ

$\mathrm{TNF} \alpha$ に対するヒト/マウスキメラ型 IgG1 モノクローナル抗体で, 可溶型掠よび膜結合型 TNF $\alpha$ に結合して TNF $\alpha$ 受容体との結合を阻害する.また膜結合型 $\mathrm{TNF} \alpha$ との結合を介した ADCC あるいは CDC による細胞障害作用により抗炎症作用示す.
2) アダリムマブ

$\mathrm{TNF} \alpha$ に対するヒトIgG1 モノクローナル抗体で, 可溶型および膜結合型 TNF $\alpha$ に結合して TNF $\alpha$受容体との結合を阻害し, 標的細胞内のシグナル伝達を抑制し抗炎症作用示す. 自己注射可能な皮下注射製剤である。

3）ゴリムマブ

ヒト IgG1 モノクローナル抗体で, 可溶型および膜結合型 TNF $\alpha$ に結合して TNF $\alpha$ 受容体との結合を阻害し, 標的細胞内のシグナル伝達を抑制し抗炎症作用示す. 完全ヒト型抗体であり自己注射可能である。

4) ウステキヌマブ

他のサイトカインに対する抗体として抗インター ロイキン (interleukin：IL)-12/23p40 モノクローナル抗体であるウステキヌマブは, 炎症性腸疾患の病態と深く関わるメモリーT 細胞の機能的分化に重要なサイトカインであるインターロイキンとして IL-12 と IL-23 があり，この働きを抑え炎症を鎮静化させる.

その他, 新たな作用機序の分子標的治療としては, リンパ球の腸管へのホーミングを阻害する抗接着分子抗体の開発が進んでいる. ベドリズマブは腸管粘膜に特異的に効果を示し, 炎症を引き起こす $\mathrm{T}$ 細胞を抑制する。また, 細胞内シグナル伝達分子であるヤヌスキナーゼ（JAK）を阻害する経口低分子化合物としてトファシチニブが潰痬性大腸炎で使用可能である ${ }^{15)}$.

## おわりに

消化器疾患に扔ける分子標的薬の役割は多岐にわたり，使用頻度も増加している，今後もさらに新しい分子標的薬の開発が進み, 消化器疾患の治療効果の向上と患者の QOL に寄与すると考えられる.

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350 (23): 2335-2342, 2004

2) Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al: Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group study E3200. J Clin Oncol 25 (12): 1539-1544, 2007

3) Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al: Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and
without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorecrtal cancer. J Clin Oncol 27 (5): 663671,2009

4) Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E et al: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360 (14): 1408-1417, 2009

5) Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS et al: Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. $\mathrm{N}$ Engl J Med 357 (20): 2040-2048, 2007

6) Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al: Openlabel phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25 (13): 1658-1664, 2007

7) Grothey A, Van Custem E, Sobrero A et al: Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 381 (9863): 303-312, 2013

8) Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al: Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label randomised controlled trial. Lancet 376 (9742): 687-697, 2010

9) Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al: Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarci- noma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 383 (9911): 31-39, 2014

10) Wilke H, Muro K, Van Cutsem E et al: Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (11): 1224-1235, 2014

11) Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. $\mathrm{N}$ Engl J Med 359 (4): 378-390, 2008

12) Kudo M, Finn RS, Qin S et al: Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 391 (10126): 1163-1173, 2018

13) Wacker B, Nagrani $T$, Weinberg $J$ et al: Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res 13 (13): 3913-3921, 2007

14) Ito T, Okusaka T, Ikeda M et al: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors: a subgroup analysis evaluating Japanese patients in the RADIANT-3 trial. Jpn J Clin Oncol 42 (10): 903-911, 2012

15）久松理一: 炎症性腸疾患一診断と治療の最前線一.日本消化器内視鏡学会雑誌 61 (8) : 1523-1537, 2019