# 性差医療

（6）免疫性神経疾患：妊娠・出産のマネージメント

東京女子医科大学脳神経内科

清水晨考寻

（受理 2019 年 10 月 11 日）
## Gender Medicine

(6) Management of Female Patients with Neuro-Immunological Diseases in Pregnancy

## Yuko Shimizu

Department of Neurology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

In recent years, the number of patients with neuro-immunological diseases, such as multiple sclerosis (MS), neuromyelitis optica (NMO)/neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD), and myasthenia gravis (MG), has been increasing in Japan. These diseases are commonly seen in women of childbearing age. Therefore, pregnancy and delivery are major issues in patients with these diseases. Pre-conception care and management of medication during pregnancy, resumption after delivery, breastfeeding, and effects on the mother and fetus are all very important issues.

In pregnancy in MS, the current guidelines focus on the use of disease-modifying drugs (DMDs) throughout pregnancy. The appropriate DMD prevents relapses for three months postpartum.

The annual recurrence rate after delivery was much higher for NMO $\cdot$ NMOSD than for MS. In addition, pregnancy after NMOSD onset is a risk factor for miscarriage, and pregnancies with high disease activity may be at increased risk of miscarriage.

Exacerbations of MG occur in approximately $41 \%$ of pregnancies, with remission in $29 \%$ and no change in $30 \%$. Exacerbations occur in the first trimester and the three months postpartum. What is common in these autoimmune neurological diseases is that continuing appropriate treatment and stabilizing disease activity can prevent postpartum recurrence.

Key Words: multiple sclerosis, neuromyelitis optica spectrum disorder, myasthenia gravis, pregnancy, preconception care

## はじめに

免疫性神経疾患の代表的な疾患である多発性硬化症 (multiple sclerosis：MS)，視神経春髄炎（neuro- myelitis optica：NMO）・視神経脊髄炎スペクトラム (NMO spectrum disorder : NMOSD), 重症筋無力症（myasthenia graves：MG）はいずれも女性に


Figure 1 Maternal immunologic adaptations during pregnancy; multiple sclerosis. (Modified from reference 4)

多く, 発症年齢は生殖可能年齢に一致する.したがって, 臨床現場では, これら免疫性神経疾患患者の妊娠・出産について，日常的に遭遇するため，各疾患における妊娠・出産を理解し，対応することが求められる。

MS, NMO・NMOSD の妊娠・出産に備え, プレコンセプションケア（女性やカップルに将来の妊娠のための健康管理を提供すること), 治療薬(疾患修飾薬 (disease-modifying drugs：DMD), 免疫抑制薬など）の継続・変更, 出産後の再開, 授乳, 不妊治療へのマネージメント，母体・胎览への影響など自験例を踏まえ，解説する。

## 免疫性神経疾患と妊娠中の胎児への免疫寛容

MS は炎症を促進する interferon (IFN) - $\gamma$, tumor necrosis factor (TNF) - $\alpha$, interleukin (IL) -2 などのサイトカインを産生する 1 型ヘルパー T 細胞 （Th1）やTh17 が元進し，抗炎症性作用を持つ IL4, IL-10を産生する 2 型ヘルパー T 細胞（Th2）や調整性 $\mathrm{T}$ 細胞 (regulatory $\mathrm{T}$ cell ： Treg) が低下することが再発に関連している。妊娠期の母体内では，特性のサイトカインやエストロゲンなどのホルモンの作用で，サイトカインバランスが Th1 から Th2へシフトし, Th17 は低下, Treg は立進し, 胎児への免疫宽容が成り立つ ${ }^{11}$. MS ではこの妊娠中の免疫寞容により疾患活動性が抑制され寞解維持をもたら $す^{1) \sim 3)}(\text { Figure 1 })^{4}$. しかし, 疾患特異性のある自己抗体が関与し, Th2 シフトが疾患活動性に関与する NMOSD, MG では MS と異なり, 妊娠中の病勢が不安定になることが予測される。

## MS の妊娠・出産

## 1. 妊娠・出産と再発リスク

本邦の MS 患者数（特定疾患医療受給者証交付件数）は 2015 年 19,389 人（NMOSD 約 4,000 人含む）で，過去 30 年間に患者数は 40 倍，とくに女性患者の増加が顕著である ${ }^{556}$.

再発宽解型 MS 患者の妊娠・出産例を追跡調査した The Pregnancy in Multiple Sclerosis (PRIMS) study $^{7}$ ，では非妊娠期をコントロールとして年間再発率を比較した場合, 妊娠後期になるにしたがって，再発率は顕著に低下するが, 出産後 3 か月は妊娠前と比較し, 有意に再発率が高くなる $(\text { Figure 2 })^{7}$ ).これは育児ストレスによる疲労, 環境の変化, 女性ホルモンの急激な低下が誘因と考えられている。妊娠前から寛解を維持することが，産裖期の再発予防につながる。

妊娠・出産は MS の進行や日常生活障害度に悪影響を及ぼさず，しかも出産は疾患の進行を抑制す $る^{8)}$.

MS から生まれた児について, 流産, 早産, 出生時体重, 頭囲, 先天異常の頻度は健常な母親と相違はない ${ }^{910)}$.

Figure 2 Rate of relapse per woman per year for each three-month period before, during, and after pregnancy in 227 pregnancies resulting in a live birth among women with multiple sclerosis. (Adopted from reference 7)

## 2. 授乳と産裖期の再発

授乳が産祳期の再発を抑制するのか否か, 近年議論が盛んである。母乳を与えている MS の母親は人工乳を与えている MS の母親と比較し, 産裖期の再発率が低く，再発するまでの期間も長かった結果から, 母乳の産裖期の再発抑制効果が注目された ${ }^{11}$. しかし，寛解維持できている母親が，母乳を与えている傾向があること ${ }^{122}$ ，そして母乳には再発抑制効果はない，という見解も発表されるなど方，母乳の再発抑制効果については，結論は出ていない. いずれにせよ，母親が授乳を希望した場合，その希望を優先したほうが母子ともに良い影響を及ぼすが，母乳を優先するのか, 出産後早期に DMD を再開するのか,患者の疾患活動性と患者の希望を踏まえて治療方針をたてなければならない。

3. 疾患修飾薬 (disease-modifying drug : DMD）：プレコンセプションケアと妊娠・出産

DMD とは, MS の再発予防, 病状進行抑制効果,脳 magnetic resonance imaging (MRI) 病変を減少させる治療効果を持つ薬剤である。

2019 年 8 月現在, 本邦では 5 種 6 剤 IFN- $\beta 2$ 剂, グラチラマー酢酸塩 (glatiramer acetate: GA)，フィンゴリモド，フマル酸ジメチル (dimethyl fumarate：DMF)，ナタリズマブの DMD が保険適用になっている.

近年，DMD の普及は目覚ましく，海外では $62 \%$ の MS 患者が DMD 投与中に偶発的に妊娠していることが報告されており ${ }^{14)}$, 我々の日常臨床において,
DMD 投与中予期せぬ妊娠患者を経験することは少なくない.

妊娠の可能性のある女性患者にはプレコンセプションケアとともに, 妊娠前の疾患活動性を良好にコントロールすること，つまり再発予防と，妊娠 ・出産を見据えて，母胎へのリスク・ベネフィットを考慮した適切な DMD を選択し，十分なインフォー ムドコンセントを得ることが重要である。そして DMD 投与中, 妊娠した場合には, DMDの母体への影響を説明したうえで，まず患者の不安を取り除き，速やかに産婦人科と連携をとり，母体の宽解維持につとめる ${ }^{6}$.

妊娠前に GA，もしくは IFN- $\beta$ の投与群は未治療群と比べて, 出産後の再発抑制効果が明らかであったことから妊娠前の DMDの重要性が確認された (Figure 3) $)^{15}$.

一般的に, DMD を長期安全性と治療効果により分けると，長期安全性が確立しているDMDをべー スライン, 治療効果は高いが, 長期安全性がまだ担保されていないDMDを2nd ラインと位置付けている。妊娠前に 1 年以上宽解期を維持, つまり疾患活動性が安定している場合には, ベースラインの IFN- $\beta$ もしくは GA が選択される. しかし年に複数回の再発, MRI で活動性病巣が複数ある疾患活動性が高い患者や，ベースライン DMD が副作用などのため継続ができない場合は $2 \mathrm{nd}$ ラインが選択される.しかし, フィンゴリモドを内服している場合,妊娠前 2 か月間は投与中止しなくてはならないの

Figure 3 Annual relapse rates in patients with multiple sclerosis exposed to glatiramer acetate or IFN- $\beta$ and in those who did not receive a disease-modifying treatment. DMD, disease-modifying drug; GA, glatiramer acetate; IFN- $\beta$, interferon-beta. (Modified from reference 15)

Figure 4 Use of disease-modifying drug for multiple sclerosis patients who hope to bear a child.

DMF, dimethyl fumarate; GA, glatiramer acetate; IFN- $\beta$, interferon-beta; MS, multiple sclerosis. (Modified from reference 16)

で，DMD の変更が必要になる (Figure 4) ${ }^{16}$.

次に本邦で保険適用のある DMD の妊娠・出産・授乳について簡潔に解説し ${ }^{6171818}$, MS, NMOSD, MG の治療薬（本邦での保険適用外も含む）についてまとめた (Table 1, Table 2 $)^{1019) \sim 24) .}$
1) インターフェロン $\beta$ (interferon- $\beta$ :IFN- $\beta$ )妊娠中 IFN- $\beta$ 曝露群では, 非投与群妊婦と比較して早産, 低体重, 低身長, 妊娠 37 週未満の早産児のリスクが有意に高いことが報告されたが25)，その後本邦の臨床研究26) や海外のコホート研究27) では, 母胎へのリスクは高くならなかった。これまでの結果を

Table 1 Multiple sclerosis, neuromyelitis optica spectrum disorder and myasthenia gravis therapies and pregnancy issues. (Including insurance unapproved in Japan)

 & methotrexate \\

* The Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR) removes pregnancy letter categories - A, B, C, D and X. The PLLR also requires the label to be updated when information becomes outdated. The rules came into effect on 30 June 2015. (Reference 19)

Table 2 Use of approved MS disease-modifying drugs in Japan: pre-pregnancy, during pregnancy, and during breastfeeding.

 &  &  &  & Breastfeeding \\

EU, European Union; US, United States; JPN, Japan. (Modified from references 10, 20-23)

踏まえ, 疾患活動性が高い IFN- $\beta$ 治療中の患者には，注意深く妊娠をモニタリングし，妊娠判明後ただちに IFN- $\beta$ を止する28.なな, 本剤投与中は授乳を避けることが原則であるが，欧米では母親の臨床的必要性と母乳による子への未知のリスクを考慮したうえで授乳が容認されている。

2) グラチラマー酢酸塩（glatiramer acetate: GA)

GA は, 本邦の添付文書では「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること」と記載されている ${ }^{29}$. 妊娠中, 本剤の曝露があった母子での低出生体重览, 低身長, 早産 ${ }^{30}$, 先天異常, 未熟児, 流産の発生率は健常妊婦と差はなく ${ }^{31}$, 第 1 三半期までの曝露においても，リスクの上昇はなかっ $た^{30)}$. GA 曝露による胎监への影響は低く, 挙坚希望患者への第一選択薬となる. 授乳について本邦の添付文書では，「授乳中の婦人に投与することを避けること」と記載しているが ${ }^{29)}$, 海外では患者の疾患活動性を考慮し，容認されている。

3) フマル酸ジメチル (dimethyl fumarate: DMF)

本邦の DMF 添付文書では,「妊娠または妊娠している可能性のある婦人には, 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。妊娠中の投与の安全性は確立されていない.」と記載されている322.

現在, DMF の初期曝露で胎児の先天性形態異常の発生頻度や自然流産の増加が観察されていないこと, また本剤の半減期が短いことから ${ }^{33344}$, 妊娠が判
明次第，投与を中止する ${ }^{10}$.

DMF の分子量は $129 \mathrm{Da}$ と小さいので，母乳へ移行する可能性があるため，内服中は授乳を中止する $^{18}$.

4）フィンゴリモド

妊娠中のフィンゴリモド曝露で, 先天異常を含む 5 例の重篤な生殖毒性が生じ，すべて妊娠第 1 三半期まで暴露していた症例であったことから ${ }^{35}$, 妊婦または妊娠している可能性のある婦人への本剤の投与は禁忌である. したがって, 妊娠可能な患者には,投与前に妊娠していないことを確認し，胎児のリスクを十分に説明したうえで本剤を投与しなくてはならない. フィンゴリモドは血中から消失するまで 2 か月かかるため，また妊娠第 1 三半期の曝露により重篤な先天異常があったことから妊娠前 2 か月間の休薬を徹底する。万が一, 本剤投与中に妊娠が判明した場合は，ただちに投与を中止する。本剤休薬はリバウンド (MS の活動性が著しく高まること)のリスクがあるため36，挙児希望の患者には，DMF または，ナタリズマブへの切り替えが必要である.

動物実験において乳汁に移行することが確認されているため，本剤投与中，授乳は禁忌である ${ }^{37388}$.

## 5）ナタリズマブ

本剤は本邦の DMD でもっとも治療効果が高く,活動性の高い患者に投与される場合が多い. 本邦において，妊婦または妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する ${ }^{39}$. 海外の妊娠中ナタリズマブ曝露の前向き調査では, 流産のリスクは一般人口の流産率とほぼ同様の結果だっだ先。ナタリズマブで注意することは，投与中止による再発・リバウンドであり ${ }^{40}$, 妊娠中の投与継続が検討されている. 最近では，妊娠中の母体の再発・リバウンドを予防するため妊娠後期の 30 週 ${ }^{11}$, もしくは 34 週 ${ }^{22}$ までの投与継続が報告されているが，本剤の妊娠期曝露による新生児の一過性血液異常が報告されているため ${ }^{43}$,十分にインフォームドコンセントを得たうえで娃娠中継続投与を検討すべきであり, 新生児の血液異常を念頭におき，新生坚科や小坚科との連携が必要である。

ナタリズマブは, 乳汁へ僅かに移行することが報告されているが, 乳览に対するリスクが非常に低く,海外では母体の疾患活動性が高い場合，授乳中の本剤継続が容認されている ${ }^{23441}$.

## 4. 妊娠，授乳中に再発した場合の治療

1）副腎皮質ステロイド

短期間でのステロイド投与は妊娠期には安全であるが，ステロイド・パルス療法の妊婦への安全性は確立されていない．母体の疾患をコントロールするうえで本剂を投与する場合には必要最小限とする.特に口蓋裂のリスク上昇について十分な説明が必要である.

2) 血液浄化療法

血漿交換, 二重膜濾過法, 免疫吸着療法（immunoadsorption therapy：IAP) は，妊娠時に施行できる治療法のひとつであると考えられるが，いずれも症例報告のレベルである。

3）免疫グロブリン大量静注療法 (intravenous immunoglobulin : IVIG)

本邦では，本剂の MSへの保険適用はないが，海外では, IVIGによる妊娠時・出産後の再発率低下が示され，有効性が報告されている ${ }^{4546)}$. しかし, IVIG は無効であったという報告もある ${ }^{47}$. IVIG 投与中の授乳は可能であるが，妊娠中投与の安全性は確立されていない

## 5. 生殖補助医療 (assisted reproductive technology : ART) とMS

欧米では，ARTが MSの再発リスクに関連するという報告があり，その機序は，ゴナドトロピン放出ホルモン (gonadotropin releasing hormone: GnRH) による炎症性サイトカイン〔vascular endothelial growth factor(VEGF), myelin-oligodendrocyte glycoprotein (MOG) 抗体, B cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (BAFF)]の誘導であると示唆している ${ }^{4849}$. しかし,寛解期を維持していれば ART は可能である. ART と再発リスクについて自然妊娠 MS 患者と比較検討した我々の臨床研究では，寛解維持 MS 患者では ART による再発はなかったが, ART 後早期に流産した症例では再発をきたした $(\text { Table 3 })^{50)}$. ART に関連した再発は，妊娠前の疾患活動性と流産が関連している可能性が示唆され, ARTにおいても, 治療前の宽解期を維持することが ART 後の再発抑制に有効であると考えられる年．一方，ボストン・コホート研究では, ART 後早期の再発増加をきたしておらず，ART 前に DMD を休薬しなかったことが， ART 前後の母体の疾患活動性安定化に寄与した可能性を示唆している ${ }^{51)}$.

Table 3 Clinical characteristics of RRMS treated with assisted reproductive technology.

} & \multirow{2}{*}{} & \multirow{2}{*}{} &  & \multirow{2}{*}{} & \multirow{2}{*}{} & \multirow{2}{*}{} & \multirow{2}{*}{ Delivery } \\

ART, assisted reproductive technology; GA, glatiramer acetate; IFN- $\beta$, interferon-beta; IVF, in vitro fertilization; ND, not done; RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis. (Reference 49)

## 6. 分婏時のマネージメント

重度の障害がない限り，MSによる分婏様式，鎮痛，麻酔への影響はない，分婏中に痙縮が悪化した場合には, ベンゾジアゼピンや硬膜外麻酔による対処が可能である ${ }^{42}$.

## NMO・NMOSD の妊娠・出産

## 1. 妊娠・出産 : 再発リスクとプレコンセプショ ンケア

これまで $\mathrm{NMO}$ ・NMOSD（以下，NMOSD とする） の妊娠・出産の症例報告では, そのほとんどが妊娠中に再発しており，妊娠中に再発リスクが高くなることが予想された. その免疫学的根拠として, 妊娠に伴い母体内では Th1 から Th2 にシフトし液性免疫が活性化するため, NMOSD では娃娠中に抗アクアポリン (aquaporin：AQP) 4 抗体産生が立進し,再発しやすくなる可能性が示唆された. マウスの NMOSD 実験モデルから想定された仮説で，NMOimmuno globulin $\mathrm{G}$ (IgG) は補体の活性化とともに胎盤の炎症，流産を引き起こすため高度の炎症が起きた場合には胎児死亡を引き起こすが，炎症が軽度な場合，胎児は健常に発育するという報告があり，妊娠前の疾患活動性の安定化が娃娠・出産に重要である (Figure 5 $)^{52}$ 。最近の報告 ${ }^{53) ~ 566}$ では， NMOSD は MS と同様に妊娠前と比較して, 妊娠後期に再発率は低下するが, 顕著な再発率の低下はなく, 出産後 3 か月の再発率は MSよりも高いことが明らかとなった(Figure 6).これは多くの症例で, 挙児希望や妊娠した時点で，当時は免疫抑制薬が妊婦には禁忌になっていたため投与中止になっていた影響があると考えられる ${ }^{522}$. NMOSD のプレコンセプション
ケアの要点は，(1)妊娠・出産に伴う再発を防ぐために妊娠前から適正な免疫抑制薬を継続し，病勢を安定化すること (Table 4) ${ }^{55}$, (2)NMOSD は坚の発達・成長に影響しないこと ${ }^{535457)}$, (3)しかし, NMOSD 発症後の妊娠では流産・妊娠高血圧症候群のリスクが高いこと ${ }^{577}$, である. 抗 AQP4 抗体は胎盤を通過するため, 出生時, 览の抗 AQP4 抗体は一過性に陽性になるが発達・成長への影響は認められていな $い^{55}$.

## 2. 妊娠中の治療

NMOSD も MS と同様に出産・妊娠に備え, 再発しないように病状を安定させることが大切であるが，NMOSDでは副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬を内服している患者が多い.

免疫抑制薬について，2018 年 6 月厚生労働省は,「タクロリムス」「アザチオプリン」「シクロスポリン」 の 3 剂について妊婦の使用を認め, 添付文書から「妊婦への使用を禁忌」を外し「妊婦または妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること」, と記載されるようになった. NMOSD の妊娠に際し, 上記の免疫抑制薬の投与を継続する場合, 本剤への胎览の影響を説明するだけではなく，母体への有益性・必要性について患者打よび家族に十分なインフォームドコンセントを得ることが必須で，これらの「薬剤投与中は授乳を避けるように」と本邦での添付書類には記載されているが ${ }^{58} \sim 60$ ), 米国国立衛生研究所 (National Institutes of Health : NIH) の Lactmed では,「タクロリムス」「アザチオプリン」「シクロスポリン」は授乳中に安全に使用できると考えら

Figure 5 Proposed mechanism of NMO-IgG-induced placental inflammation.

(A) Normal fetus in uterus with a (B) magnified view of a normal fetal villus showing AQP4 within the syncytiotrophoblast plasma cell membrane. (C) NMO-IgG binds extracellular epitopes on AQP4 and (D) activates complement causing the deposition of membrane attack complexes (C5b-9) in the syncytiotrophoblast plasma membrane.

(E) Leukocytes infiltrate the placenta, primarily neutrophils (NF) with some eosinophils (EF) and macrophages (MF). (F) Severe placental inflammation causes fetal death, but (G) mild placental inflammation allows normal fetal growth. Aquaporumab (A) inhibits NMO-IgG binding, and sivelestat (S) inhibits neutrophil-mediated damage. (Modified from reference 52)

Figure 6 Annual recurrence rate associated with pregnancy and childbirth of optic neuromyelitis optica spectrum disorder comparison with MS.

ARR, annual recurrence rate; $\mathrm{BP}$, before pregnancy; $\mathrm{DP}$, during pregnancy; $\mathrm{PP}$, postpartum; MS, multiple sclerosis; NMO, neuromyelitis optica; NMOSD, neuromyelitis optica spectrum disorder. (References 7, 51-54)

Table 4 Clinical profile of 11 female patients with NMOSD who became pregnant after onset NMOSD.

 &  &  &  & Form of delivery &  &  \\

Patients 1-9 had pregnancy-related relapses. Patients 10 and 11 were free of relapse during their pregnancies.

AZT, azathioprine; DP1, first trimester of pregnancy; DP2, second trimester of pregnancy; DP3, third trimester of pregnancy; ND, not done; NMOSD, neuro-myelitis optica spectrum disorder; PP1, first 3-month periods postpartum; PP2, second 3-month periods postpartum; PP3, third 3-month periods postpartum; PSL, prednisolone. (Adopted from reference 55)

れる薬剤として挙げている 23 .

リツキシマブは, 本邦では NMOSD の保険適用ではないが, 海外の妊娠中および分婏後の再発のリスクが高い患者に投与されている。 母胎のリスク・べネフィットを考慮し，妊娠中の投与が容認されており, 現在のところ, 重篤な有害事象の報告はない ${ }^{6162)}$.本邦の添付文書では,「リツキシマブは，妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する，また，授乳中の投与に関する安全性は確立していないので，授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること」と記載している ${ }^{63)}$.

NMOSD 妊娠中の再発時治療として, 免疫吸着療法 $^{64)}$, ステロイド・パルス療法, 副腎皮質ステロイド内服が報告されている.

## MG の妊娠・出産

## 1. 妊娠・出産 : プレコンセプションケア

MGの妊娠中の疾患活動性について，妊娠中に悪化, 軽快, 変化なし, はそれぞれおよそ $1 / 3$ である. MGの母子における帝王切開や低出生体重児のリスクは健常母親と差はなく, 妊娠・出産は $\mathrm{MG}$ の長期予後に悪影響を及ぼさない。ただし妊娠第 1 三半期と出産後 3 か月間は $\mathrm{MG}$ の増悪のリスクにな $り^{65) \text { 68) }}, \mathrm{MG}$ 診断後 1 年から 2 年の間は病勢が悪化しやすいので, この時期の妊娠は避けたほうが良い。挙坚希望の患者が受診した場合にはプレコンセプションケアとして上記について説明を行い，妊娠 ・出産に備えて, 適切な治療を継続し, MGの病勢を安定させることが重要である.

## 2. 妊娠中の治療

$\mathrm{MG}$ の妊娠中の治療は抗コリンエステラーゼ薬が第一選択薬である. 胸腺摘出術が，妊娠中に実施されることはほとんどない。また, 副腎皮質ステロイドは妊娠中継続可能である ${ }^{65) \sim 67) .}$

免疫抑制薬について, 前述したが,「タクロリムス」「アザチオプリン」「シクロスポリン」の 3 剂は, 添付文書に「妊婦または妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること」, と記載されるようになった。妊娠に際し，上記の免疫抑制薬の投与を継続する場合，本剤の胎坚への影響を説明するだけではなく，母体への有益性・必要性について患者および家族に十分なインフォームドコンセントを得ることが必須で, これらの薬剤投与中は授乳を避けるよう本邦での添付書類には記載されているが ${ }^{58)}$ ，N0), NIH では，授乳中に安全に使用できる薬剤として挙げてい
$3^{23}$.

ミコフェノール酸モフェチルとメトトレキサートは催奇形性があり，妊娠中の投与は禁忌である ${ }^{65) ~ 677}$. な押，アザチオプリン，ミコフェノール酸モフェチル, メトトレキサートは本邦において, $\mathrm{MG}$ の保険適用はない.

エクリズマブは妊婦または妊娠している可能性のある婦人には，娃娠中の投与に関する安全性は確立していないため, 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与が容認される。 エクリズマブの多くの成分がヒト $\operatorname{IgG} 2$ と $\operatorname{IgG} 4$ に置換されており, IgG2 は胎盤通過性がないことから, 胎児への影響は最小限と予想されるが，今後の検討が待たれる. 本剤投与中, 授乳は中止する ${ }^{69}$.

## 3. 妊娠中に MG が増悪した際の治療

娃娠中, クリーゼや $\mathrm{MG}$ が増悪した場合には，血液浄化療法や IVIG が選択される ${ }^{(5) \sim 677}$.

## 4. 新生児一過性重症筋無力症 (transient neona- tal MG : TNMG)

$\mathrm{MG}$ の母親から生まれた新生児で注意しなくてはならないのは TNMG である. MGの母親から出生した新生览の 10～20\% に発症するが, 抗アセチルコリン受容体 (acetylcholine receptor : AchR) 抗体 $\operatorname{IgG}$ が胎盤を通過して胎児へ移行するために起こる. TNMG の症状は吸啜困難, 笳緊張低下, 呼吸不全, 啼泣微弱, 眼瞼下垂などで, 出生 $12 \sim 48$ 時間後に出現し， 3 週間ほど持続する。ただし，母体の抗 AchR 抗体価と TNMG の頻度に関連性はない ${ }^{70}$.

5. 抗 muscle specific kinase (MuSK) 抗体陽性患

## 者の妊娠・出産

抗 MuSK 抗体陽性患者の妊娠・出産では, 球麻疩症状の管理が非常に重要である。 母体と児の栄養管理や羊水過多に注意し, 症状増悪には躊薯せず血液浄化療法を施行するる) $^{71)}$.

## 6. MG 患者の妊娠高血圧症候群・子㿇

MG 患者の妊娠高血圧症候群および子癇への硫酸マグネシウムの使用は禁忌で，フェニトインも筋力低下を引き起こす可能性があるので避けるべきである. レべチラセタムの静脈内投与は可能である ${ }^{67}$.

## 7. 分婏時のマネージメント

硬膜外麻酔は経腔分婏，帝王切開を問わず安全に施行できるが，分婏第 2 期は横紋筋が働くため, 母体の疲労により陣痛が微弱となり，分娩が遷延する場合には, 器械分娩または帝王切開が行われる ${ }^{73}$. 硬膜外麻酔は, リドカイン, ブピバカインなどが適応
になり, オピオイドおよび全身麻酔薬は避ける ${ }^{67}$. 最近では, $\mathrm{MG}$ の分娩中の帝王切開は母体の疲労に起因するため, 無痛分婏が, 分婏時の母親の疲労回避に有用であるとの報告があり ${ }^{74)}$, 分婏に際し, 産婦人科医，麻酔科医との連携は必須である。

## おわりに

免疫性神経疾患の $\mathrm{MS}, \mathrm{NMO}, \mathrm{MG}$ の妊娠・出産について最新知見を踏まえた概要を述べた。いずれも出産後 3 か月間は, 疾患の再発もしくは悪化に注意しなくてはならないが, 無事に妊娠・出産するためには，妊娠前から疾患活動性を安定させることが最も重要と考えられる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

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29）コパキソン皮下注 20 シリンジグラチラマー酢酸塩注射液（改訂第 4 版). 武田薬品工業 (2018)

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32）テクフィデラ゙カプセル $120 \mathrm{mg}, 240 \mathrm{mg}$ 添付文書 (第 1 版)。バイオジェン・ジャパン (2016)

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37）ジレニア ${ }^{\circledR}$ 適正使用ガイド (改訂第 6 版). (藤原一男監), ノバルティスファーマ (2016)

38）イムセラ ${ }^{\circledR}$ 適正ガイド(改訂第 5 版). (藤原一男監),田辺三菱製薬 (2016)

39）タイサブリ ${ }^{\circledR}$ 点滴静注 300 適正使用ガイド. (吉良潤一監），バイオジェンアイデック (2014)

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58）アザニン ${ }^{\circledR} 50 \mathrm{mg}$ (第 16 版). 田辺三菱製薬（2018）
59）ネオーラル ${ }^{\circledR} 10 \mathrm{mg}, 25 \mathrm{mg}, \quad 50 \mathrm{mg}$ カプセル（第 22 版)。ノバルティス (2018)

60）プログラフ ${ }^{\circledR}$ カプセル $0.5 \mathrm{mg}, 1 \mathrm{mg}$ (第 39 版). アステラス $(2018)$

61) Miranda-Acuña J, Rivas-Rodríguez E, Levy M et al: Rituximab during pregnancy in neuromyelitis optica: A case report. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 6: e542, 2019

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63）抗 CD20 モノクローナル抗体リッキサン注 $20 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{mL}$ (第 18 版). 全薬工業 (2016)

64）大橋高志, 太田宏平, 清水優子ほか: 視神経脊髄炎 （NMO）におけb免疫吸着療法の検討. 東京女子医科大学雑誌 77 (臨時増刊)：E94-E98, 2008

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68) Boldingh MI, Maniaol AH, Brunborg C et al: Increased risk for clinical onset of myasthenia gravis during the postpartum period. Neurology 87: 21392145, 2016

69）ソリリス ${ }^{\circledR}$ 点滴静注 $300 \mathrm{mg}$ (第 11 版). アレクシオンファーマ合同会社（2019）

70) Kalidindi M, Ganpot S, Tahmesebi A et al: Myasthenia gravis and pregnancy. J Obstet Gynecol 27: 30-32, 2007

71）神崎昭浩, 本村政勝: 抗 MuSK 抗体陽性の重症筋無力症の妊婦例と新生览一過性重症筋無力症览例. 臨床神経 51 : 188-191, 2011

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73）成人発症の $M G$ の治療指針. 妊娠・出産における注意点はなにか.「重症無力症ガイドライン $2014 」$ (「重症筋無力症診療ガイドライン」作成委員会編),(日本神経学会監), pp44-46, 南江堂, 東京 (2014)

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