# 第 84 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ここまで来た! 心臟血管外科治療の最前線」心臟移植の贈り物

東京女子医科大学大学院重症心不全制御学分野
}

希田神任
}

（受理 2018 年 12 月 1 日）

The 84th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University
Symposium “Up-to-Date Cardiovascular Surgery”
Present from Heart Transplantation
Shinichi Nunoda
Department of Therapeutic Strategy for Severe Heart Failure,
Graduate School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

There have been over 6,000 human heart transplants since the first transplant approximately 50 years ago. In Japan, 50-60 transplants have been performed annually since enforcement of the revised Organ Transplant Law; however, 600-700 people await transplantation, and even Status 1 patients wait over 1,000 days.

Post-transplant management is divided into two categories. One, related to transplantation itself, includes open heart surgery, denervation/re-innervation, donor heart ischemia, and issues resulting from recipient heart failure. The other consists of manageable factors such as rejection control, risk of infection or tumor under immunosuppression, adverse effects of immunosuppressants, and frequent cardiac catheterization procedures.

After transplantation, patients receive combined treatment with a calcineurin inhibitor (e.g., tacrolimus or cyclosporine), mycophenolate mofetil, and a steroid. Antibody-mediated rejection and its relationship to cardiac allograft vasculopathy have received significant attention. Immunosuppressants contribute to infection with pathogens such as cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, and hepatitis virus within 30 days after transplantation.

Cardiac allograft vasculopathy is characterized by diffuse coronary stenosis of mainly small- and mediumsized arteries. It is diagnosed by intravascular ultrasound observation of intimal hyperplasia, a lesion caused by immunologic and non-immunologic mechanisms and treated with mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors.

Compliance with post-transplantation maintenance therapies and behaviors enables good long-term health.

Heart transplantation is part of an ideal health care system, complemented by evidence- and narrative-based medicine.

Key Words: heart transplantation, ventricular assist device, cardiac allograft vasculopathy, narrative-based medicine, the transplant life

## はじめに

今から約 50 年前の 1967 年 12 月 3 日に, 南アフリ力共和国で行われたヒトにおける心藏移植第 1 例目以降, 数年続いた心臟移植ブームは, 1 年生存率が $20 \%$ に満たない成績であり，たちまち下火となっていった. しかしながら, 心臓外科医の Shumway 医師を中心とするグループは地道に活動を続け， 1972 年の心内膜心筋生検法の拒絶反応診断方法への応用, 1980 年代に画期的な免疫抑制薬であるシクロスポリンの臨床応用にて今日の発展の礎が出来た. 今では，年間 6,000 例以上の実施例数という安定期を迎えている (Figure 1) ${ }^{1)}$.

移植を受けた後の「移植人生」の管理は，医療者と患者および患者家族が二人三脚で行っていくが， その管理には多職種が関与する。本稿では, 心藏移植前後の管理について概説する。

## 心臟移植前の管理

## 1. 心臟移植適応判定

心臓移植適応となる難治性心不全の対象疾患は，拡張型心筋症, 拡張相肥大型心筋症, 拘束型心筋症に代表される心筋症がわが国では代表疾患であり，欧米では適応の半数に値する虚血性心疾患の割合はまだ低い。しかし, その割合は今後増えていくことが想定される。

心臓移植適応を検討する際に重要なポイントは, (1)まず，医学的に移植以外に患者の命を助ける有効な治療手段 (代替療法)はないのかという点である。塩分, 水分制限等の基礎治療, アンジオテンシン変換酵素 (angiotensin-converting enzyme : ACE) 阻害薬, 抗アルドステロン薬, $\beta$ 遮断薬, 等の心不全基礎薬, そして非薬物治療としての心臓再同期療法 (cardiac resynchronization therapy: CRT), 植込み型除細動器 (implantable cardioverter defibrillator : ICD)，等まで検討されているか否かが問われる。 (2) そして, 移植治療を行わない場合, どの位の余命があるか, つまり, NYHA (New York Heart Association）心機能分類や米国心臟病学会/米国心臟協会 (ACC/AHA) の Stage 分類, 補助人工心臓 (ventricular assist device : VAD）からみ INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support) Profile 分類〔日本における補助人工心臓に関連した市販後のデータ収集 (Japanese registry for Mechanically Assisted Circulatory Support：J-MACS）分類に相当〕, Peak VO 2 值，等による様々な評価 (Figure 2) がなされ, (3)移植手術後の免疫抑制療法, その他の治療管理が医学的に遂行できる患者か否か, つまり禁忌事項がないか否かが確認され, 最後に, (4)患者本人が移植の必要性を認識し, 移植医療を積極的に希望すると共に家族の協力が期待できるかで最終判断がなされる。この適応判定のプロセスにおいては, 循環器内科医はもとより, 腎臓内科医, 糖尿病・代謝内科医,消化器内科医, 肝臟内科医, 神経内科医, 呼吸器内科医，血液内科医，等の専門医が参加する。そして移植後長期間にわたる移植後管理を本人ばかりでなく，支える家族も遂行できるか否かの判断には，心療内科医やレシピエント\&VADコーディネー ター，そしてソーシャルワーカー，等の多職種が参

Figure 1 Annual number of heart transplants worldwide according to the Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation-2018. Adopted from reference 1.

Figure 2 Determination of treatment strategies before heart transplantation based on relationships between New York Heart Association (NYHA) classification, ACC/AHA stage classification, INTERMACS (J-MACS) profiles, and heart transplant waiting status. NYHA, New York Heart Association; ACC/AHA, American Heart Association/American College of Cardiology; INTERMACS, Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support; J-MACS, Japanese registry for Mechanically Assisted Circulatory Support; VAD, ventricular assist device; IABP, intra-aortic balloon pumping; PCPS, percutaneous cardiopulmonary support; VAB, veno-arterial bypass.

画してくる.

## 2. 心臓移植待機中の管理

心臟移植は現在, 年間 $50 \sim 60$ 例行われているが2), その 10～12 倍の 600〜700 人が心臟移植を待機している3)(Figure 3)．したがって，一旦リストに載ったからといってすぐさま移植されるわけではなく，待機上位ランクの Status1 において現時点で約 1,000 日を待機しなければならない2). この心臟移植実施数が待機者に比して少ない現状を克服するには臓器提供者の増加しか術はなく, 他臟器移植と連携した啓発活動をより一層強化しなければならない).

この 1,000 日の待機期間中, 心臟移植適応と判定された患者は, 適応から外れないように腎機能や肝機能を維持していかなければならず，静注強心薬，等を駆使しても全身状態を維持できない場合には必要に応じて植达久型 VAD の装着を考慮しなければならない.この際, INTERMACS（わが国のJMACS）の profile 分類が数年前からVAD 植迄みのタイミング判定に使われている . 数時間後には死に至るような clinical cardiogenic shock（crash \& burn)の profile 1 の患者においては, 植达み型 VAD の適応にならないことが多くの一致した見解であり, profile 2 以降が植达み型 VAD の適応となる.ただし, profile 2 (progressive decline)ではニックネー ムが sliding fast とあるように， 時間的猶予はなく，直ちに植込みを実施しなければならない. 長い待機期間を要する心臟移植の現状を考慮すると, 植达み型 VADの良いタイミングとしては, 強心薬持続静注に依存した状態, すなわち stable but inotropic dependent である profile 3 や, 入退院を繰り返す,いわゆる frequent flyer の profile 4であろうと思われる.

## 心臟移植後における管理

心臟移植手術を契機に患者管理は一変する。移植後は, 拒絶反応や免疫抑制状態からくる感染症や腫瘍の診断と治療, 免疫抑制薬の有害事象への対応,等に変わる. 移植前以上に移植後は全身管理となる. ここで, 心臟移植後の管理に及ぼす因子をカテゴリー的に列記すると, (1)開心術後管理, (2)除神経に

Figure 3 Current number of people awaiting heart transplantation in the Japan Organ Transplant Network (JOT), the actual numbers of heart transplants in Japan, and matters concerning organ transplantation.

よる影響，(3)移植心虚血時間を代表とするドナー心由来の因子, (4)心臟移植候補の重症心不全状態での他臟器障害の因子, 5)拒絶反応の種類と程度, (6)感染症や腫瘍に代表される免疫抑制状態，77腎機能障害に代表される免疫抑制薬の有害事象, 8心筋生検に代表される度重なる心臟カテーテル検査，の8つが挙げられる。前半の(1)～(4)は心藏移植を受ける上で宿命的な因子であるが，(5)～8ははントロール可能な因子である.この管理のため, 看護師, ソーシャルワーカー，等のメデイカルスタッフを含めた多職種の参加が必要となり，チームの力量の問われるところである.

## 1. 心臓移植後急性期

心臟移植後からは, カルシニューリン阻害薬 (夕クロリムス, シクロスポリン), 代謝拮抗薬であるミコフェノール酸モフェチル，ステロイドの三薬併用療法がなされる。これら免疫抑制薬は移植後早期には比較的高い血中濃度を維持すべく高用量が使用されるが，問題となる拒絶が生じなければ，各移植実施施設のプロトコールに従い漸減される ${ }^{6}$.

心臟移植の拒絶には, 発症時期により超急性拒絶,急性拒絶, 慢性拒絶に, 発症メカニズムにより細胞性 (cellular), 抗体関連型 (antibody-mediated), その混合型 (mixed) に分類される。遭遇する急性拒絶の多くは細胞性拒絶であるが，近年，抗体関連拒絶反応 (antibody-mediated rejection：AMR)が注目さ
れてきている.この AMR は, ユ夕心臟移植チームから最初に報告7)された 1989 年からしばらくの間は, その存在に対して議論が繰り返される状況であったが，今はその存在を疑問視する者は誰もいない.この AMR は，その予後が悪いということのみならず，移植後慢性期に問題となる移植心冠動脈病変 (cardiac allograft vasculopathy: CAV) の発症進展と関係がある8.

移植後は拒絶反応を予防するため生体の免疫を抑制する免疫抑制薬が投与されるが，そのため同時に感染症への注意が必要である. 国際心肺移植学会レジストリー1)によると, 心臟移植後の生存率は, 移植後最初の段階, とりわけ術後 30 日以降 1 年以内において生存率を低下させる主原因が感染症である，成人においては移植後 30 日以降 1 年以内の死亡原因のなかでは感染症が死因の $1 / 3$ を占め最多である (Figure 4) ${ }^{1}$. 小児においても移植後 30 日以降 1 年以内の死因のなかでは多い1). 心臟移植後の感染症の特徴としては, 各時期によって原因となる病原体や発症機序が異なる点があげられる. 移植術後 30 日以内の急性期は, 一般の開心術後の合併症としての感染症が主であり, 細菌や真菌による手術創部の感染,肺炎, 尿路感染が多い。一方で 30 日以降は免疫抑制療法に伴う感染症が多いのが特徴であり，内因性の病原体の活性化やドナー由来の病原体による感染症への注意が必要である. とくに，サイトメガロウイ

Figure 4 Relative incidences of leading causes of death in adult heart transplant patients from January 1994 to June 2017 according to the Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation-2018.

PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorders; CAV, cardiac allograft vasculopathy. Modified from reference 1 .

ルス (cytomegalovirus : CMV), エプスタイン・ バー (Epstein-Barr：EB) ウイルス, 肝炎ウイルスなどが問題になりやすい。免疫抑制下でのこれらの感染症は，初期症状が非特異的で診断が遅れがちであるうえにそれ自体が重篤になりやすく，早期診断と治療が重要である。

このように，一旦，心臟移植が行われれば，その後は，いわゆる「移植人生」を歩むこととなる。移植前の重症心不全に対し様々な薬物および非薬物療法を受けていた状態から QOL は一変するが，ある種の免疫抑制薬は一生飲み続けなければならず，患者によっては感染症予防薬もそうである。また，各免疫抑制薬には様々な有害事象があり, 免疫抑制薬間での変更はなされても，完全に有害事象を拭い去ることはできないことも多く，それらを軽減させるための薬剂投与も必要となってくる場合がある．移植後のこのような重要ポイントは, 医師や移植コー ディネーターから移植前において説明が十分になされているはずであるが，移植後に健康な状態を継続させるためには，折りをみて移植後管理について注意点を喚起させなければならない，患者教育は上からの目線ではなく, 患者家族の一員のように共に移植後を歩んでいくという心構えと姿勢が大切である.

## 2. 心藏移植後慢性期

昨今の心臟移植後管理のトピックは移植後急性期管理から慢性期管理にシフトしてきている。国際心肺移植学会レジストリー ${ }^{1}$ によると心臟移植の 1 年生存率は約 $80 \%$ であるが, 移植 1 年後からは右下がりに毎年約 3 4\% の患者が亡くなり，約 10 年で $50 \%$ の生存となってしまう．この主原因は CAV，悪性腫瘍である。また，移植後慢性期の腎機能障害は QOL を著しく損うため移植後早期から留意すべきである（Figure 4).

CAV は, 移植後数か月から数年の経過で進展する中小動脈を中心としたびまん性冠動脈狭窄で9), 移植心の虚血をきたすが，移植心は除神経心であるため狭心症などの症状を示さない。また冠動脈の狭窄病変はびまん性のため, 通常の冠動脈造影では病変をとらえにくい，血管内超音波法 (intravascular ultrasonography：IVUS）で肥厚した血管内膜を観察することで診断されるが，冠動脈の狭窄病変はびまん性のため (Figure 5 $)^{10}$, 冠動脈バイパス術や冠血管形成術は一般的に無効である。

本病変の発生機序は免疫学的機序と非免疫学的機序, 等が絡みあって形成されてくる ${ }^{11212}$. したがって,急性拒絶反応を極力抑制し，また粥状冠動脈硬化症の危険因子を管理し， CMV 感染予防を行うしか術

Figure 5 Coronary angiogram and intravascular ultrasound (IVUS) images obtained 2 years after heart transplantation in a 46-year-old recipient. The coronary angiogram showed slight irregularity of the vessel wall, but diffuse intimal hyperplasia was observed by IVUS from the proximal to distal coronary vessels. Modified from reference 10.

Figure 6 Role of the physician in heart transplantation.

EBM, evidence-based medicine; NBM, narrative-based medicine; mTOR, mammalian target of rapamycin; mTOR, mammalian target of rapamycin.

Adopted from reference 18, licensed, under Creative Commons Attribution 4.0 International License.

がなかったが13), proliferation signal inhibitor である mTOR (mammalian target of rapamycin) 阻害薬の
エベロリムス ${ }^{14}$ は，免疫抑制作用と抗腫瘍作用を兼ね備えた移植後慢性期に問題となる合併症に対して

は理にかなった薬剤と思われる。またエべロリムスを併用しカルシニューリン阻害薬投与量を減じることでカルシニューリン阻害薬がもたらす腎機能障害を軽減させることも可能である ${ }^{1516)}$.このように心臓移植後慢性期の管理においても様々な専門分野の内科医が参加することとなる.

なお， 心臓移植後慢性期において注意しなければならないものにノンアドヒアランスがある. 欧米では年長坚心移植の予後を規定する大きな因子にもなってきている. ノンアドヒアランスの患者側のリスクファクターとしては，(1)服薬遵守における意志の弱さ, (2)20歳以下, (3)移植後長期間経過, (4)移植以前の予約診察を受診しなかった履歴の存在, (5)精神 - 心理的障害, (6)社会的孤立や社会的支援の欠如, (7)薬物乱用といった点が挙げられている ${ }^{17)}$.

## おわりに

Stage B の心不全状態から, 数多くの EBM をもとに薬物療法が行われ, Stage C の段階から非薬物療法も併せて治療が行われてきた患者のうち, 残された将来の治療として心臓移植適応のある患者は 1,000 日以上の長い待機期間を経て, ようやく心蔵移植を受けることになる。その待機期間は補助人工心臟に支えられることも多い. そして，心臟移植が行われれば，その後の「移植人生」を全うするため，移植後急性期の拒絶反応の検査および治療, 感染症のコントロール，さらには薬剤有害事象への介入，慢性期に至っては, 移植心冠動脈病変, 悪性腫痬,腎機能障害, アドヒアランス維持, 精神発達, 等に対して, 多くの多職種とともにこの長い「移植人生」 を進んでいくことになる $\left(\right.$ Figure 6 ${ }^{18)}$.

心臟移植は,「命」の贈り物ばかりでなく, 多くの多職種が関与する EBM と NBM（narrative based medicine）が補完的に関与する理想の医療体制を社会にもたらすと思われる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Khush KK, Cherikh WS, Chambers DC et al: The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-fifth Adult Heart Transplantation Report-2018; Focus Theme: Multiorgan Transplantation. J Heart Lung Transplant 37: 11551168, 2018

2) Fukushima N, Ono M, Saiki $\mathbf{Y}$ et al: Registry report on heart transplantation in Japan (June 2016).
Circ J 81: 298-303, 2017

3）(公社）日本臟器移植ネットワークホームページ http://www.jotnw.or.jp/datafile/index.html ( Accessed Dec 14, 2018)

4) 布田伸一: 第 62 回日本循環器学会学術集会パネルディスカッションI 心臟移植：現状と問題心移植サポートについて. 循環器医 $6: 253-258,1998$

5) Stevenson LW, Pagani FD, Young JB et al: INTERMACS profiles of advanced heart failure: the current picture. J Heart Lung Transplant 28: 535541, 2009

6）布田伸一, 福嶌教偉, 中谷武嗣 : 我が国における心臟移植免疫抑制療法: 移植実施施設におけるプロトコール.「心臟移植」(布田伸一・福嶌教偉編, 松田暉監), pp233-237, 丸善, 東京 (2013)

7) Hammond EH, Yowell RL, Nunoda S et al: Vascular (humoral) rejection in heart transplantation: pathologic observations and clinical implications. J Heart Transplant 8: 430-443, 1989

8) Hammond EH, Yowell RL, Price GD et al: Vascular rejection and its relationship to allograft coronary artery disease. J Heart Transplant 11: S111-S 119, 1992

9) Hosenpud JD, Shipley GD, Wagner CR: Cardiac allograft vasculopathy: current concepts, recent developments, and future directions. J Heart Lung Transplant 11: 9-23, 1992

10）布田伸一：移植心冠動脈病変. 「心臟移植」(布田伸一・福嶌教偉編, 松田睴監), pp295-300, 丸善, 東京 (2013)

11) Schmauss D, Weis M: Cardiac allograft vasculopathy: recent developments. Circulation 117: 21312141, 2008

12) Nunoda S: Cardiac allograft vasculopathy - heart transplantation provides insights into pathogenesis and treatment of arteriosclerosis. Circ J 82: 29432945, 2018

13）布田伸一, 藤井千恵子, 堀田典寛ほか：心移植遠隔期における移植心冠動脈病変の検討. 脈管学 41 ： 887-893, 2001

14) Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R et al: Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. $\mathrm{N}$ Engl J Med 349: 847-858, 2003

15) Lehmkuhl HB, Mai D, Dandel M et al: Observational study with everolimus (Certican) in combination with low-dose cyclosporine in de novo heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 26: 700-704, 2007

16) Rothenburger M, Teerling $\mathrm{E}$, Bruch $\mathrm{C}$ et al: $\mathrm{Cal}-$ cineurin inhibitor-free immunosuppression using everolimus (Certican) in maintenance heart transplant recipients: 6 months' follow-up. J Heart Lung Transplant 26: 250-257, 2007

17) Nunoda S, Suwa K, Shitakura K et al: Switching to tacrolimus extended-release improved the effectiveness of immunosuppressive therapy in a heart transplant patient: a case report. J Cardiology Cases 6: e26-e29, 2012

18）布田伸一：臟器移植における内科医の役割心臟移植における内科医の役割。移植 50：112-117, 2015