# 遺伝医学アップデート：基礎医学から臨床現場まで
## （5）単一遺伝子異常による糖尿病に対する個別化医療

\author{
東京女子医科大学附属八千代医療センター糖尿病・内分泌代謝内科 \\ 東京女子医科大学病院ゲノム診療科 \\ 東京女子医科大学総合医科学研究所 \\ 東京女子医科大学医学部内科学講座糖尿病 - 代謝内科学分野
}

（受理 2023 年 8 月 23 日）

## Genetic Medicine Update: From Basic Research to Clinical Care (5) Precision Medicine for Monogenic Diabetes

\author{
Naoko Iwasaki \\ Department of Diabetes and Metabolic Endocrinology, \\ Tokyo Women’s Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan \\ Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ Institute for Comprehensive Medical Sciences, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ Division of Diabetology and Metabolism, Department of Internal Medicine, \\ Tokyo Women’s Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan
}

Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is the most prevalent form of early onset diabetes patients with caused by a single gene disorder.

The number of patients with MODY in Japan is estimated to be more than 12,000. MODY1, MODY2, and MODY3 are the most prevalent types of MODY, and are good indications for precision medicine, which results in improved prognosis and medical cost-effectiveness associated with MODY. We have provided a basis for genetic diagnosis and treatment of MODY using precision medicine. Improving the quality of life in patients with MODY by promoting the use of of precision medicine is an urgent task in Japan.

Keywords: MODY, precision medicine, monogenic diabetes, genetic diagnosis, quality of life

## 糖尿病遺伝子研究の歴史糖尿病と遺伝の関わりは古くから気づかれていた が，大多数を占める 2 型糖尿病の遺伝形式が複雑で あったため研究は長らく困難な時代が続いていた。今日では, 糖尿病全体の $90 \%$ 程度を占める 2 型糖尿病と，5\% 程度を占める 1 型糖尿病はともに多因子遺伝によること，加えてメンデル遺伝やミトコンド リア遺伝による糖尿病があり，さらに糖尿病を併発

夕ー糖尿病・内分泌代謝内科 iwasaki.naoko@twmu.ac.jp doi: 10.24488/jtwmu.93.5_103

Copyright (C) 2023 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## Inheritance of diabetes

Figure 1. Modes of inheritance observed in diabetes.

The three major modes of inheritance and the associated form diabetes are shown.

MODY, maturity onset diabetes of the young; MIDD, maternally inherited diabetes and deafness; MELAS, mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and syncope.

Table 1. Genetic classification of diabetes mellitus.

T1DM, type 1 diabetes; T2DM, type 2 diabetes; MIDD, maternally inherited diabetes and deafness; MELAS, mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and syncope; MODY, maturity onset diabetes of the young; AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; NDM, neonatal diabetes.

しやすい染色体異常症も知られており，様々な遺伝形式による糖尿病が存在することが明らかにされている (Figure 1, Table 1). 多因子疾患は加齢, 肥満などから構成される環境要因と遺伝要因（効果の小さな多数の糖尿病感受性遺伝子の集合体のアウトプットとしての疾患感受性）の相互作用によって発症する。一般的な疾患である高血圧，高脂血症，喘息, 肥満なども多因子疾患である.

## 1 型糖尿病と 2 型糖尿病

2 型糖尿病の遺伝形式が多因子遺伝であったため, 原因遺伝子の解明は「遺伝学者の悪夢」といわれてきた。しかし，遺伝形式を問わずに原因遺伝子を解析することが可能な解析法として罹患同胞対法 (affected sib-pair analysis) が開発され1),これを契機に糖尿病の遺伝子研究は飛躍的に進展した. 1989 年には本法によって 1 型糖尿病の発症に HLA 遺伝子領域が関連することが明らかにされた22. 1994 年には全ゲノム上のマーカーを用いた解析により，改めて 1 型糖尿病の発症には HLA 領域に存在する遺伝子が関連することが示されだ. . 我々も 2 型糖尿病の原因遺伝子解析としてわが国で最初に罹患同胞対法を用いた解析を手掛けだ），その後，日本人 2 型糖尿病の感受性座位が染色体 21 番上のある領域に存在する可能性を示じ，最終的に原因となる一塩基多型 (single nucleotide polymorphism : SNP) が染色体 21 番上の KCNJ15（Potassium Inwardly Rectify-

G

Figure 2. Kcnj15 inactivation in Akita diabetic mice enhanced insulin secretion. G: Fasting blood glucose and OGTTs in siRNA-treated and control Akita mice. Each female mouse was fasted overnight (mean 6 SEM $[n=8]$ ). H: Plasma insulin levels before and after OGTTs in siRNA-treated and control Akita diabetic mice (mean 6 SEM $[\mathrm{n}=4]$ ). Reprinted from reference no. 7 under CC BY-NC-ND 3.0.

ing Channel Subfamily J Member 15）遺伝子に存在することを明らかにした．KCNJ15に見出されたバリアント $\mathrm{rs} 3746876$ の $\mathrm{T}$ allele が 2 型糖尿病と有意に関連し, T allele は KCNJ15 発現を光進させることが判った. そこで, rs3746876 の機能を明らかにするためにヒト $\beta$ 細胞を使用して siRNA による $K C N J$ 15 の不活化を行い，インスリン分泌が回復することを確認しだ. その後、インスリン分泌低下型の遺伝性糖尿病のモデル動物である Akita mice に siRNA を用いてKcnj15を抑制したところ，Akita mice の内因性インスリン分泌が糖負荷後に有意に増加し，結果的に負荷後の血糖が有意に低下することを認めた (Figure 2) $)^{7)}$. 以上から $\mathrm{KCNJ} 15$ 遺伝子は糖尿病治療薬の候補分子であると考えられ, 既に海外の大学でその方面の研究に着手している研究室がある.

今日では，罹患同胞対法や連鎖解析とは異なり，連鎖を考慮しない全ゲノム関連解析 (genome-wide association study：GWAS）が多因子疾患の遺伝子解析において主流となっている. シーケンサー機能の向上と解析アルゴリズムの開発により数万例の対象患者対数万例の対照といった巨大スケールのサンプルによるGWAS が国際共同研究によって推進され， 2 型糖尿病以外にも多くの疾患で成果が報告されている. 2 型糖尿病の感受性遺伝子/座位は既に数百種類が報告されているが, odds ratio (OR) が 1.5 を超えるバリアントは稀であり， 1 個のバリアントで発症を予測することは困難である。そこで，比較的効果の強い数種類のバリアントを組み合わせた genetic risk score (GRS) を用いた発症予測が開発されている。予測能はかなり向上しているものの現時点では臨床応用には至っていない。

## メンデル遺伝による MODY

メンデル遺伝による糖尿病は単一遺伝子異常による糖尿病 (monogenic diabetes) と呼ばれる。一般に浸透率が高く, 生活習慣に関係なく若年で発症する (Figure 1). Monogenic diabetes の大部分を占める型が maturity-onset diabetes of the young (MODY) である. MODY の疾患概念は 1960 年にミシガン大学 Fajans によって, 肥満なく若年で糖尿病を発症し, スルフォニル尿素薬が奏功する症例として報告されだ . その後, Fajans は 5 世代にわたる若年発症糖尿病の巨大家系を見出し, シカゴ大学 Bell らが連鎖解析により当該家系の原因遺伝子 (MODY1) が染色体 20 番長腕に存在することを 1991 年に報告した99. MODY1のクローニングは, 長らく不明のままであった糖尿病の発症機序を明らかにする画期的な発見につながるとして大きな期待が寄せられ，果たして 1996 年に Bell らが MODY1 の原因が hepatocyte nuclear factor（HNF）-4 (HNF4A) 遺伝子であることを見出した10.

MODY は 3 世代以上の濃厚な糖尿病家族歴を有することが多いが, de novo発症による孤発例の MODY 症例が報告され ${ }^{11}$, 現在では家族歴は必須ではないことが知られている. MODY のうち MODY 1, MODY2, MODY3 および MODY13 関しては分子病態に即した最適で有効な治療法が明らかにされ, 適切な介入で治療予後や QOL の向上が望めることから 2014 年に Consensus Guideline が発表され, 2022 年には改訂版が公表された212.

## MODY の疫学

海外の報告によると, MODY の頻度は糖尿病全体の $1 \sim 3 \%$ と報告されている ${ }^{13144}$. 令和元年の厚労省の発表 ${ }^{15}$ によると「糖尿病が強く疑われるもの」は

351 万人とされており, 単純計算では少なくとも 3.5 万人程度の MODY 患者が存在することになる。また, 日本糖尿病学会「単一遺伝子異常による糖尿病の成因，診断，治療に関する調査研究委員会」による推算では,「少なくとも 12,000 人以上」と記載されている ${ }^{16)}$. 本邦で MODY の有病率に関する報告は少ないが, 当施設における調査では 25 歳未満発症のインスリン非依存型糖尿病患者の $11.5 \%$ が臨床的に MODY に該当した ${ }^{17}$. この集団から特に典型的な家系を抽出して詳細な家系情報を調查し ${ }^{18}$, その家系の中から日本で 1 例目の MODY1 $1^{19)}, M O D Y 3^{20)}$ および世界で 1 例目のMODY5 ${ }^{21}$ を報告した. また, 依藤らは尿糖を指摘された非肥満かつ家族歴のある小児 80 例のうち 38 名 (47.5\%) が MODY1, MODY2, MODY3 および MODY5 の病原性バリアントを保有することを明らかにしている22)，米国ジョスリン糖尿病センターの調査においても 1 型糖尿病と診断され，50 年以上の罹病期間を有する 1,019 名のうち 80 名 (7.9\%)に MODY 遺伝子に病原性バリアントもしくはその可能性の高いバリアントが検出されてお $り^{23}$, MODY は従来考えられていたほど稀な疾患ではないことが示唆される。また，英国の調查によると MODY2 遺伝子の病的バリアント保有者の頻度は, 妊娠糖尿病患者を用いた推計から一般人口 1,000 人当たり 1 人であると推定した ${ }^{24)}$. MODY2 は軽症例が多く，インスリン抵抗性が出現する妊娠期に高血糖が出現することが多く, 境界型糖尿病あるいは耐糖能障害と診断されていたり，未診断で経過することが多いと考えられる。我々も妊娠を契機に糖尿病の診断に至った境界型糖尿病という典型的な経過を有する MODY2 の姉妹例において，新規の病的バリアントを報告した25).

## MODY の病態

## 1. MODY の原因遺伝子

MODY の原因遺伝子は 14 種類報告されている (Table 2 ${ }^{2627)}$. MODY の中ではグルコキナーゼ遺伝子（GCK）の病的バリアントを原因とする MODY2 と, HNF-1 $\alpha$ 遺伝子 (HNF1A) を原因とする MODY 3 が最多で, 英国ではこの 2 種類で MODY 全体の 8 割程度を占める ${ }^{14}(\text { Figure 3 })^{28}$. 次に HNF-4 $\alpha$ 遺伝子 （HNF4A）を原因とするMODY1, HNF-1 $\beta$ 遺伝子 （HNF1B）を原因とする MODY5 が続く. 本稿では頻度の高い MODY1, MODY2, MODY3 およ゙ MODY5 の病態について簡単に述べる.

## 2. 解糖系酵素の機能障害による MODY

MODY2 は GCK の病的バリアントが原因で発症する糖尿病である. GCK がコードするグルコキナー ゼは, 解糖系の第一ステップであるグルコースからグルコース 6 リン酸への変換を触媒する酵素であり, 膵 $\beta$ 細胞においてはグルコースセンサーとして機能している．MODY2 患者ではインスリン分泌刺激となる血中グルコース濃度の閥値が上昇しており, その結果として軽度の空腹時血糖上昇が認められる。ただし，グルコースが閾値を超えた場合の追加インスリン分泌能は正常であるため, 食後の血糖上昇幅は抑えられる. MODY2 患者における平均 50 年の長期予後は良好で, 糖尿病細小血管障害や大血管障害の発症は稀である ${ }^{29}$.さらに MODY2では経口薬やインスリンは無効であり, 投与中止後の $\mathrm{HbA}$ $1 \mathrm{c}$ が不変であることも示されている3 ${ }^{30}$. 以上より, 2 型糖尿病と診断されていても MODY2であることが判明すれば，すべての投薬中止が推奨されてい $る^{12}$.

## 3. 転写因子の機能障害による MODY

MODY1, MODY3, MODY5 はそれぞれ HNF1A， HNF4A 抺よび HNF1B の病的バリアントが原因で発症する. HNF は肝臟や膵藏, 腎臓, 消化管や生殖器に多く発現する核内転写因子遺伝子ファミリーであり，コードするタンパク質は下流遺伝子の転写因子結合部位に結合し, 胎生期の膵 $\beta$ 細胞の発生分化や膵 $\beta$ 細胞でのインスリン分泌調整に関係している.これらの病的バリアントはインスリン分泌不全を引き起こし, 若年でのインスリン分泌低下型糖尿病の発症原因となる. 病的バリアントの種類により表現型の不均一性が認められるが, MODY1 および MODY3 患者では進行性のインスリン分泌不全により思春期前後での糖尿病発症を特徴とし, MODY5 患者では多くが発症早期からインスリン依存性の糖尿病を発症する。

糖尿病以外の特徴的な表現型として, MODY1 患者では巨大児や新生児から小児期にかけての高インスリン血症を伴う低血糖や脂質異常が報告されている ${ }^{31}$. MODY3 患者では HNF1A が SGLT1 (sodiumglucose transporter 1) ならびに SGLT2 (sodium-glucose transporter 2) の発現調節にかかわることから腎尿細管におけるグルコース再吸収の閾値低下による尿糖排泄閾値の低下が認められる。少のため早期の段階で糖尿陽性を指摘され，学校検尿を契機に指摘されることが多い. 日本人 MODY3 患者の診断年齢は 10

Table 2. Clinical features of subgroup of MODY.

 \\

MODY, maturity onset diabetes of the young.

Adapted from reference no. 27 (Naylor R, Knight Johnson A, del Gaudio D. Maturity-Onset Diabetes of the Young Overview. 2018 May 24. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews ${ }^{\circledR}$ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500456). (C1993-2023 University of Washington.

歳前後に集中している322。また, HNF1A はがん抑制遺伝子としての機能を有することと関連して MODY3 は高率に肝細胞腺腫を合併することが報告されている33). 腹部超音波検査で偶然に指摘されることが多く, 我々の症例においても MODY3 患者 7 名中 4 名に腹部超音波検査で肝内に高輝度の腫瘤が認められ, 肝細胞腺腫が疑われている ${ }^{3435)}($ Table 3).確定のためには肝生検による病理診断を要するが肝細胞腺腫は予後良好であるため, 経過観察を行っている.

MODY5 患者においては HNF1B が高発現である臟器の機能異常や原発性副甲状腺機能元進症, 低又グネシウム血症, 若年性高尿酸血症などの代謝障害が報告されている ${ }^{36)}$ 38). 形態異常に関しては, 膵 (体尾部欠損 $)^{38139}$, 腎(腎形成不全40), 尿管狭窄による水腎症 ${ }^{38}$, 馬蹄腎, 片腎など), 泌尿生殖器系 (双角子宮など $)^{40}$ などが知られている。

## MODY と個別化医療

## 1. 個別化医療とは

個別化医療は「患者一人ひとりの体質や病態にあった, 有効かつ副作用の少ない治療法や予防法」と定義されている。臨床医にとっては聞き慣れない言葉ではあるが，日常の糖尿病診療においても個別化医療の考えはすでに浸透している．例えば患者の年齢や日常生活動作 (ADL), 生活習慣, 内因性インスリン分泌, 肥満の有無, 糖尿病合併症の状況で $\mathrm{HbAlc}$, 血圧や脂質などの治療目標を個別に定め,個々の生活指導の内容や病態に合わせ治療薬の選択

Figure 3. Identification, important clinical features, and implications for the common MODY subtypes.

Patient clinical features, treatment needs, and parental history of diabetes may be suggestive of MODY. A MODY probability calculator can use these features to predict the probability of disease, and be used in combination with disease biomarkers and other useful clinical information to determine if genetic testing for MODY should be done. Genetic testing can stratify patients into specific MODY subgroups based on their genotype, which may be used to identify current and predicted clinical features and treatment responses. Reprinted from reference no. 28 under CC BY 4.0.

を行うことは個別化医療である。しかしながら必ずしも一人ひとりの病態に完璧に合致した治療が行われているわけではなく, 客観的な指標として遺伝学的背景を根拠とした適切な治療を提供することや，予後推定を可能とすることが糖尿病患者において遺伝子解析に基づいたゲノム情報を活用する意義といえる。本邦においては遺伝子解析へのアクセスが極めて限定的であり，かつ保険未収載であることから，主治医が 1 型糖尿病あるいは 2 型糖尿病として非典型的であるとは感じつつも, 現状として MODY 1 型糖尿病, 若年発症もしくは 2 型糖尿病の保険病名で治療を受けていると思われる。

MODYを代表とする単一遺伝子による糖尿病では, 1 種類の原因遺伝子が強く影響して糖尿病を発症することから成因が明確であり，病態に合わせた個別化医療を行いやすいという特徴がある（Figure 3 ${ }^{28}$. MODY は原因遺伝子によって個別化医療の内容が異なっている (Figure 4) ${ }^{28}$. MODY1, MODY3患者では, スルフォニル尿素薬 $\left(\mathrm{SU}\right.$ 薬) ${ }^{41}$ および GLP 1 受容体作動薬 (GLP-1RA) に対する感受性が高く, メトホルミンあるいはインスリン治療中の患者においても, SU 薬および GLP-1RAへの切り替えによる血糖コントロールの改善が知られている。

## 2. 個別化医療のアウトカム

我々が遺伝学的診断を行った患者に対し, ISPAD 2022 Consensus Guideline ${ }^{12}$ に基づいて個別化医療を実施した症例を Table 3 に示した ${ }^{35}$. 結果として HbAlc は治療切り替えの 1 年後には有意に改善しており, 治療費用も有意に安価となった(Figure 5).実際には脺 $\beta$ 細胞機能レベルには個人差が存在し,特に糖尿病罹患歷が長い症例では上記の薬剤に対する感受性が低下することもあり，徐々に切り替えていくのがよい，また，患者によっては長期間継続していたインスリンの減量や中止に不安を抱く場合もあり，患者ニーズを尊重しながら切り替えていく。 MODY3 患者における糖尿病の細小血管合併症の出

Diabetologia 2017;60: 769-777.

Figure 4. Precision medicine for monogenic diabetes.

Molecular genetics-based approach for precision diabetes in monogenic and type 2 diabetes. The genetic etiological features that define subgroups based on the differential features and treatment implications, are shown. A similar approach for precision medicine in polygenic complex type 2 diabetes has failed to identify discrete etiological subgroups and associated clinically useful treatment implications. Reprinted from reference no. 28 under CC BY 4.0.

A

Months after treatment alteration
B

Months after treatment alteration

Figure 5. Changes in HbAlc and monthly cost for diabetes treatment after one year. The left panel (A) shows HbAlc every three months after starting precision medicine. The right panel (B) shows monthly medical costs before and after 1 year of starting precision medicine.

現は血糖コントロール状況に依存しているが，SU 薬導入により 1 型糖尿病患者群よりも細小血管合併症の発症率低下が認められたとの報告もある ${ }^{42)}$ 。一方で心血管イベントの発症リスクは高いという報告43)もあり，脂質異常症を認めた場合はスタチンによる治療が必要である.

MODY2 患者においては前述の通り細小血管障害および大血管障害の発症は稀であることが報告され

ていることから，妊娠時を除いて糖尿病治療薬の中止が推奨されている。妊娠中の管理においては母親が MODY2 かつ胎览が GCK バリアントを共有していない場合のみ巨大览および新生坚低血糖のリスクを考慮し通常の糖尿病合併妊娠と同様にインスリンによる管理が推奖される。ただし実臨床においては胎览の遺伝子解析は侵襲的であり，実際には胎览超音波検査での成長曲線からジェノタイプの推定を行うが，その確実性は低いとされている点に注意が必要である ${ }^{12}$.

我が国では現状としてMODY の遺伝学的検査が保険未収載であることから MODY の診断手順が示されておらず, MODY 診療に対する理解も遅れている. 患者 QOL および医療経済の観点から MODY の個別化医療を推進する必要がある.

開示すべき利益相反はない。

## 文 献

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