# 極低出生体重児におけるマイクロバブルテストによる呼吸予後の検討
 ^{1}$ 東京女子医科大学医学部 6 年 ${ }^{2}$ 東京女子医科大学附属足立医療センター周産期新生坚診療部

（受理 2022 年 8 月 16 日）
Evaluation of Respiratory Outcomes in the Chronic Phase by a Stable Microbubble Test in Very Low Birth Weight Infants
}

Chihiro Otori, ${ }^{1,2}$ Yosuke Yamada,,${ }^{2}$ Hisaya Hasegawa, ${ }^{2}$ and Hana Arai ${ }^{1.2}$
${ }^{1}$ The 6th Grade Student, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
 }^{2}$ Department of Neonatology, Tokyo Women's Medical University Adachi Medical Center, Tokyo, Japan


Introduction: The stable microbubble test (SMT) determines the activity of a surfactant. SMT is useful for the diagnosis of respiratory distress syndrome. We investigated the relationship between SMT and respiratory outcomes in the chronic phase in very low birth weight infants (VLBWI).

Methods: We retrospectively reviewed 32 VLBWI who underwent SMT soon after being admitted to our institution. The median gestational age was 27.4 weeks and the median birth body weight was $968 \mathrm{~g}$. We classified cases with SMT of $0-10 / \mathrm{mm}^{2}$ as the premature group and those with SMT of $>10 / \mathrm{mm}^{2}$ as the mature group. We investigated days of mechanical ventilation and oxygen therapy, the incidence rate and clinical course of chronic lung disease (CLD), and the need of home care in both groups.

Results: There were 20 cases in the premature group and 12 in the mature group. Clinical characteristics were not significant different between the groups. The use of surfactant therapy in the premature group was significantly higher than that in the mature group. There was no significant difference in any respiratory outcomes in the chronic phase between the two groups.

Conclusion: In the chronic phase, SMT had no correlation with respiratory outcomes. Our findings suggest that the respiratory clinical course of VLBWI with premature lung were not inferior to those with mature lung owing to appropriate management by SMT.

Keywords: stable microbubble test, respiratory distress syndrome, chronic lung disease, respiratory outcomes, home oxygen therapy

新生児呼吸窮迫症候群（respiratory distress syn-
drome：RDS）は, 極低出生体重児の呼吸障害におけ る代表的原因疾患である. II 型肺胞上皮細胞から分


Table 1. Clinical characteristics of each group.

Median (First quartile-Third quartile)

*Wilcoxon test **Fisher test

泌される肺サーファクタントの量が不十分な状態で 出生することにより発症する。肺サーファクタント は界面活性を持ち, 肺胞の気一液界面の表面張力を低下させ, 肺胞虚脱を防止する. 在胎 34 週頃以降に十分量が産生されるため，極低出生体重児ではその産生が足りず，肺胞が虚脱し膨らみにくい状態で出生 するため呼吸障害が生じる。治療としては, 人工呼吸管理と人工肺サーファクタント製剤の気管内投与 が有効である1).

マイクロバブルテスト (stable microbubble test :

SMT）は，肺サーファクタントの活性度，つまり肺 の成熟度を評価するために行われる²).胃液または羊水にピペットにて気泡を発生させ一定時間静置した のちに，肺サーファクタントによる界面活性によっ て極小の泡（マイクロバブル）がどのくらい残って いるか，を計測する検査である. SMT はベッドサイ ドで可能な比較的簡便な検査であり， RDS の診断,人工肺サーファクタント投与の判断に有用であるこ とが知られている3). しかし, SMT が急性期の呼吸管理以降にどのように影響しているかについては報告 が少ない．新生监は急性期以降にも多くの呼吸につ いての問題点があり, 人工呼吸の長期化, 慢性肺疾患 (chronic lung disease : CLD) への進展, 在宅酸素療法(home oxygen therapy: HOT), 在宅人工呼吸療法 (home mechanical ventilation：HMV) の必要性などがあげられる。これらは急性期の呼吸管理 の影響を受けるため，急性期に慢性期の呼吸予後に ついて評価できることは重要である。 そこで本研究 では，極低出生体重児のSMT による肺の成熟度と 慢性期以降の呼吸予後との関連について検討した。
## 対象と方法

対象は，2011 年 12 月から 2019 年 11 月の間に東京女子医科大学東医療センターに入院した極低出生体重照のうち, 在胎期間が 29 週未満で, 人工肺サー ファクタント投与前に SMT を行った 32 例である.検討は診療録をもとに後方視的に行われた

対象の在胎期間中央值は 27.4 週, 出生体重中央値は $968 \mathrm{~g}$ であった. 新生児集中治療管理室 (neonatal intensive care unit：NICU）に入院後，胃液を採取し，既報の通りSMTを行っだ．SMT が $0 １ 0$ 個/ $\mathrm{mm}^{2}$ をマイクロバブル産生未成熟群(未成熟群), 11 個以上 $/ \mathrm{mm}^{2}$ をマクロバブル産生成熟群（成熟群） に分類し, 呼吸予後について比較した。慢性期の呼吸予後は，人工呼吸管理日数，酸素投与日数，CLD 発症率, 修正 36 週時点での酸素投与などの治療が必要な CLD (CLD36) の割合, 修正 40 週時点での酸素投与などの治療が必要な CLD（CLD40）の割合,

HOT・HMV 導入の有無を評価した。

各群の数値は中央値（四分位値）で表し, 統計解析は JMP14（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）を用いた．割合の検討は Fisherの検定で，中央值の検討は Wilcoxon の検定で行った. このとき $\mathrm{P}<0.05$ を有意差ありとした。また, 本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を受けて行われた (承認番号 : 5383)。

## 結果

未成熟群は 20 例, 成熟群が 12 例であった，各群の臨床背景を Table 1 に示した。 在胎期間の中央値は未成熟群 27.5 週, 成熟群 27.3 週, 出生体重中央値は未成熟群 $948 \mathrm{~g}$, 成熟群 $984 \mathrm{~g}$ で, 週数不当軽量児 (light for dates：LFD)の割合, 出生前ステロイド投与率を含めて, これらの臨床背景は, どの項目も有意差を認めなかった. 出生後のサーファクタント投与は未成熟群が $85.0 \%$, 成熟群が $41.7 \%$ と未成熟群が有意に高かった。

呼吸予後の比較を Table 2 に示した. 呼吸管理日数の中央値は未成熟群 79.5 日, 成熟群 124.0 日, 酸素投与日数は未成熟群 47.5 日, 成熟群 60.0 日であり, いずれも有意差は認めないが成熟群の方が長い傾向になった. CLD 発症率については未成熟群 55\%, 成

Table 2. The respiratory outcomes of each group.

Median (First quartile-Third quartile)

*Wilcoxon test **Fisher test

CLD, chronic lung disease; CLD 36/40, CLD with respiratory care at corrected gestational age of 36/40 weeks.

熟群 $75 \%$ で有意差は認めないが成熟群が高い傾向にあった. CLD36 は未成熟群 $55 \%$, 成熟群 $75 \%$ と，有意差は認められなかった. CLD40 は未成熟群 $35 \%$, 成熟群 $50 \%$ と, 有意差は認められなかった. HOT・HMV の割合は未成熟群 $10 \%$, 成熟群 $25 \%$ と有意差を認めなかった。

## 考 察

本研究では, 出生時の肺成熟を反映する SMT が慢性期の呼吸予後と関連があるかについて検討した. 今回の結果からは, 出生時の肺成熟は呼吸管理日数, CLD 発症率, 在宅医療の必要性などの慢性期の呼吸予後との関連は認められなかった。また,

SMT は RDS の診断への有用性や, 出生後に気管插管せずに呼吸管理可能かをSMTにて評価する Bhatia らの報告)など，急性期の呼吸状態の評価に用いられているが, 今回我々の慢性期呼吸予後の評価に用いた研究は，検索しうる限り初めてのものである。

未成熟群と成熟群において，人工肺サーファクタント投与は未成熟群に対し有意に多く行われ, 酸素投与を含む呼吸管理, CLD 発症率, 重症な慢性疾患の指標である CLD36 と CLD40, そういった児が在宅呼吸療法を受けた割合はいずれも有意な差を認めなかった.このことは, 肺のサーファクタント分泌が不十分な未成熟な状態で出生しても, RDS の診断や人工肺サーファクタント投与など適切な管理がなされれば，肺の成熟が進んでいた児と慢性期の呼吸予後については差がなくなる, ということを示唆する. RDS は在胎 28 週未満では $50 \%$ 以上が発症する頻度の高い合併症であり1), 早期診断をして適切な治療をするための SMT の重要性があらためて示されたとも考えられる. 次に慢性期呼吸予後の時系列, つまり，日齢 28 に CLDの診断がつき，修正 36 週， 40 週にまだ治療が必要であればCLD36, CLD40 と
なり，退院時にも治療が必要であれば在宅呼吸療法が行われるという流れに注目した。この時系列においても成熟群, 未成熟群における割合の減少傾向は似ており，このことも未熟性が予後に影響していないことを示唆すると考えられる。

統計学的な有意差は認めなかったが, 酸素投与を含む人工呼吸管理, CLD, 在宅医療の実施については，成熟群の方が未成熟群より実数としては日数が長く, 実施率が高かった。このことは, 肺が成熟していても呼吸予後が悪い症例が存在することを示唆している. 新生児の肺は, 出生前後から様々な複合的な要因でダメージが蓄積する。未熟性や敗血症,動脈管開存症, 胃食道逆流症などがあげられている6) が, 今回の結果からは, 肺の未熟性以外の要因がより影響が大きい可能性がある．特に感染症については, 出生前後の影響が大きいと考えられている．今後は各要因の影響度についても検討することが重要である.

最後に, 本研究にはいくつかの限界がある. まず,後ろ向き研究である点と, 症例数が限られていることで統計学的検定に影響を及ぼしている可能性があり，多変量またはサブグループの解析をすることが困難な点である．今後, 前向き研究を行うことを検討していく. 次に, NICU 入室前に手術室などで新生坚蘇生の治療として人工肺サーファクタント投与が行われた例が検討に入っていない点である．新生児蘇生の際に人工肺サーファクタントが必要な临は,極低出生体重览の中でも特に重篤な群であり, 肺成熟度の有無以外に呼吸予後に影響するものも多い. そのため, SMT が予後に関与しているかということについては, 今回の対象での評価が適当と考えられた。

## 結語

極低出生体重坚に対する肺成熟を反映する SMT

の結果と呼吸予後との関連について検討した。今回の検討では出生時の SMT は慢性期の呼吸予後評価に有用ではなかった。肺が未成熟の状態でも，適切に診断治療を行うことで，肺が成熟している児と変わらない予後が期待できるとことを示唆しているとも考えられた。今後は症例数を増やし，未熟性に影響するそのほかの要因を含め，より詳細な検討を行う方針である。

## 謝 辞

本研究は東京女子医科大学医学部, 学生研究プロジェクト（令和元年）において行われた。企画・調整の労を執られた委員長の柴田亮行先生をはじめ, 研究プロジェクト教育委員会の皆様に深謝いたします。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Cuna A, Waldemar AC: 9. Respiratory Distress
Syndrome. In Workbook in Practical Neonatology, 5th ed. (Polin R, Yoder M eds), pp137-153, Elsevier, Philadelphia (2015)

2) Fiori HH, Varela I, Justo AL et al: Stable microbubble test and click test to predict respiratory distress syndrome in preterm infants not requiring ventilation at birth. J Perinat Med 31 (6): 509-514, 2003

3) Chida S, Fujiwara T, Takahashi A et al: Precision and reliability of stable microbubble test as a predictor of respiratory distress syndrome. Acta Paediatr Jpn 33 (1): 15-19, 1991

4) Pattle RE, Kratzing CC, Parkinson CE et al: Maturity of fetal lungs tested by production of stable microbubbles in amniotic fluid. Br J Obstet Gynaecol 86 (8): 615-622, 1979

5) Bhatia R, Morley CJ, Argus B et al: The stable microbubble test for determining continuous positive airway pressure (CPAP) success in very preterm infants receiving nasal CPAP from birth. Neonatology 104 (3): 188-193, 2013

6) Jensen EA, Schmidt B: Epidemiology of bronchopulmonary dysplasia. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 100 (3): 145-157, 2014