# 各領域における分子標的薬の役割
## (2) 臨床 1 血液腫瘍

東京女子医科大学血液内科

志藏觭篗

（受理 2022 年 1 月 31 日）

## Molecular Targeted Drug

(2) Roles of Molecular-Targeted Agents in Treatment of Hematological Malignancies

## Masayuki Shiseki

Department of Hematology, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

Currently, many molecular-targeted agents are used for treatment of various hematological malignancies. Especially, all-trans retinoic acid for acute promyelocytic leukemia, and tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia (CML) play important roles as curative therapeutic agents, leading to a shift in treatment paradigm. Although the role of molecular-targeted agents in "acute myeloid leukemia (AML)" other than acute promyelocytic leukemia is currently limited, FLT3 inhibitors show efficacy in its relapsed/refractory cases, and venetoclax is used in unfit patients, in combination with azacitidine. The combined use of tyrosine kinase inhibitors and conventional cytotoxic anticancer agents improves treatment outcomes in patients with Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia. Also, a novel anti-CD22 antibody is currently available for treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia. Treatment strategy of multiple myeloma has been extensively improved by the development of molecular-targeted agents, including immunomodulatory drugs (IMiDs), proteasome inhibitors, and anti-CD38 antibody. In B-cell lymphoma treatment, "rituximab", an anti-CD20 antibody agent, plays significant role as a single agent or in combination with cytotoxic anticancer agents. "Bruton's tyrosine kinase inhibitors" are also currently available for this role. Continuous progress in molecular targeted therapy is requisite for further improvement in clinical outcome of hematological malignancies.

Keywords: molecular-targeted agents, all-trans retinoic acid, tyrosine kinase inhibitors

## はじめに

近年，分子標的薬が次々と開発され，各種疾患の治療に重要な役割を果たしている。血液腫瘍に対しては, 1980 年代に登場した急性前骨髄球性白血病に対する全トランス型レチノイン酸による分化誘導療法が分子標的療法の先駆けといえる ${ }^{11} .2000$ 年代に入り，チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブが慢性期慢性骨髄性白血病に著効することが示され，本格的分子標的療法の時代へと突入した2). 以来, 多くの分子標的薬が開発され，臨床応用されているが，各疾

ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.2_43

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Hematological malignancies and molecular targeted agents described in this article.

 &  \\

* These agents are also used for treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemia.

患，病態でその役割は異なる，本稿では，分子標的薬が最も成果を上げている上記 2 疾患について取り上げ，その後，主な血液腫瘍での分子標的薬の役割について概説する（Table 1).

## 急性前骨髄球性白血病

## (Acute Promyelocytic Leukemia : APL)

APL は，急性骨髄性白血病 (acute myeloid leukemia：AML)の $10 \% \sim 15 \%$ を占め, 重症播種性血管内凝固症候群 (disseminated intravascular coagulation：DIC）合併を特徴とする。 $90 \%$ 以上の症例で $\mathrm{t}(15 ； 17) （ \mathrm{q} 22 ： \mathrm{q} 21)$ を伴い, 転座由来キメラ遺伝子 PML-RAR $\alpha$ が分子病態に中心的役割を果たす.

## 1. 全トランス型レチノイン酸 (All-trans Retinoic

## Acid : ATRA)

APL 治療戦略を大きく変えたのが，ビタミンA 誘導体レチノイン酸（retinoic acid：RA）の一種 ATRA による分化誘導療法である. 1980 年代に, ビタミン A の in vitro で腫瘍細胞増殖抑制効果をもとに, cis-RA の APL 症例に対する効果を検証する臨床研究が多く実施されたが, 明確な有効性は確認できなかった. ところが, 1988 年, 中国のグループが, APL 患者に ATRA を単剤投与したところ, 白血病

Figure 1. All-trans retinoic acid (ATRA) but not cis-retinoic acid interacts with PMLRAR $\alpha$, and induces expression of genes involved in differentiation of acute promyelocytic leukemia cells.

CoA, coactivator; CoR, corepressor; RARE, retinoic acid receptor response element; PML, promyelocytic leukemia.

細胞の分化が誘導され，DIC 増悪もなく, $90 \%$ 以上の症例が完全宽解を達成したと報告し，世界中を驚かせた11. 従来, 他の AML と同様の強力な多剤併用化学療法を実施していたが, 腫瘍崩壊に伴うDIC 増悪が重篤な出血傾向をもたらし，頭蓋内出血や消化管出血による治療中の死亡が多かった. 内服薬である ATRA で, DIC 増悪なく, 完全宽解を達成するなど，信じられないと考える血液内科医が数多くいたが，本邦を含む各国の追試験でも同様の結果が得られた. 現在, ATRA は APL 初回宽解導入療法に単独あるいは細胞傷害性抗がん薬と併用で使用される. 完全宽解率は $90 \% \sim 95 \%, 5$ 年全生存率は $70 \% \sim 80 \%$ に達し, 半数以上の患者が治癒すると考えられる ${ }^{3)}$. ATRA の抗腫瘍分子機構解析も進み,

RA 受容体 RAR $\alpha$ と関連が示された. RAが RAR $\alpha$ に結合すると, 細胞分化に関与する遺伝子群の発現が誘導される. cis-RA は, PML-RAR $\alpha$ に低親和性で，分化が阻害される。ATRA は PML-RAR $\alpha$ にも親和性が高く, RAR $\alpha$ の機能回復をもたらし， APL 細胞を分化誘導する ${ }^{4}$ (Figure 1)，APL 細胞の分化誘導に伴い, 治療開始後 7 日 10 日頃から発熱, 呼吸困難, 低酸素血症, 肺浸潤像, 浮腫などを特徴とする ATRA 症候群とも称される APL 分化症候群を認めることがある. 重症化すると呼吸不全,腎不全などに陥るため, 早期の ATRA 中止および副腎皮質ステロイド投与が必要である.

## 2. 亜七酸 (Arsenic Trioxide : ATO)

ヒ素の医薬品としての歴史は古く, 紀元前より用いられてきた. 1996 年に in vitroで ATOが APL 細胞に対して抗腫瘍効果を示すことが判明しだ5. ATO は PML-RAR $\alpha$ の SUMO 化に関与し, 分解を促進することで, 抗腫痬効果を発揮する ${ }^{6}$. 臨床試験でATRA 無効 APL に対する有効性が報告され, 実臨床での使用が始まった7). 現在, 本邦では, 再発・難治 APL のみ保険適用であるが，ATRA と ATO 併用による初回寛解導入療法が良好な治療成績を示すことが報告されている8).また, ATRA 同様 APL 分化症候群をきたすことがある.

Figure 2. Role of tyrosine kinase inhibitors (TKI) in molecular pathogenesis of chronic myeloid leukemia (CML). BCR-ABL1 fusion gene is formed by translocation between chromosomes 9 and 22. BCR-ABL1 fusion protein plays a role in CML development by constitutive activation of tyrosine kinase activity which causes dysregulated phosphorylation of down-stream substrates leading to increased cell proliferation and decreased apoptosis.

## 慢性骨髄性白血病 \\ (Chronic Myeloid Leukemia : CML)

CML は,成熟顆粒球の著しい増加を特徴とする疾患で, フィラデルフィア $(\mathrm{Ph})$ 染色体と呼ばれる 9 番と 22 番染色体の相互転座を伴う ${ }^{910)}$. 転座の結果, 9 番染色体上 $A B L 1$ 遺伝子と 22 番染色体上 $B C R$ 遺伝子が融合し， $B C R-A B L 1$ キメラ遺伝子が形成される. ABL1 は非レセプター型チロシンキナーゼで, 正常細胞では活性が抑制されているが，融合タンパク BCR-ABL1 では, 恒常的活性化が生じ, CML の病態に関与する ${ }^{11212}$. BCR-ABL1を標的とする低分子化合物として開発されたのがチロシンキナーゼ阻害薬 (tyrosine kinase inhibitor: TKI) イマチニブ (imatinib)である.イマチニブは ABL1 の ATP 結合部位に結合してチロシンキナーゼ活性を強く抑制する ${ }^{13}$ (Figure 2). CML は，初期は無症状であるが，徐々に全身倦怠感, 肝脾腫による腹部膨満感などの症状が出現し, 発症から $3 \sim 5$ 年程度で急性白血病へ移行（急性転化）し死亡する．かつては，この急性転化を防ぐことができず，多くの患者が不幸な転帰をとってきた。慢性期に同種造血幹細胞移植を行うことが唯一治癒を望める治療手段であったが，移植適応とならない患者も多かった. そのような状況を大きく変えたのが，イマチニブであった．新規慢性期 CML 患者をイマチニブ治療群と既存治療（インターフェロン $\alpha$ と少量シタラビン併用) 群に無作為に割り付けた第 III 相臨床試験で，18 か月の細胞遺伝学的完全宽解率がイマチニブ群 $76.2 \%$, 対照群 $14.5 \%, 1$ 年無増悪生存率は, イマチニブ群が $96.6 \%$,対照群は $76.9 \%$ とイマチニブ群が有意に良好で, 長期観察データでは, 10 年全生存率が $83.3 \%$ に達した2114)、イマチニブは 2005 年に本邦でも承認され，初発慢性期 CML 治療の第一選択薬として位置づけられた，続いて，イマチニブより強力で，速く臨床効果が得られる第二世代 TKI, ダサチニブ (dasatinib), ニロチニブ (nilotinib), ボスチニブ （bosutinib）が，イマチニブ抵抗性/不耐容症例を対象にまず承認され, その後初発症例にも適用拡大された ${ }^{15 \sim \sim 17)}$ さらに，イマチニブと第二世代 TKI すべてに抵抗性を示す ABL1T315I 変異に対して有効な第三世代 TKI ポナチニブ（ponatinib）が，登場した ${ }^{18}$. これら TKI は, 外来での治療導入も可能であり, 細胞傷害性抗がん薬と比べて重篤な有害事象は少ないものの, 各薬剤に特徴的有害事象がある. ダ

Figure 3. Venetoclax induces apoptosis in acute myeloid leukemia (AML) cells by inhibition of interaction between BCL2 and apoptotic inducing molecules, including BAX, BAK and BH-3 only proteins.

サチニブは胸水貯留や肺高血圧症，ニロチニブ，ポナチニブは末梢動脈閉塞性疾患に注意が必要であり，定期的なチェックが必要である.

現在, 慢性期 CML 患者の大多数が TKI 治療で奏効を得て, 長期生存する中で,「治療を中止できるか? =治瘉につながるか」が重要な臨床的テーマである. フランスのグループが，イマチニブ投与で最低 2 年間分子遺伝学的完全宽解を維持した慢性期 CML 患者 100 人に治療中断を実施したところ, 約 4 割の患者で分子遺伝学的完全寛解を維持した ${ }^{19}$.これを受け，多くの中断試験が実施されているが，現時点で明確な TKI 中止基準は定まっておらず, 今後の課題である.

## 急性骨髄性白血病

## (Acute Myeloid Leukemia：AML) (APL 以外)

AML 治療の基本戦略は, 白血病細胞の根絶である. 細胞傷害性抗がん薬による強力な化学療法で完全宽解を目指す. 完全宽解後は, 地固め療法, 必要に応じて同種造血幹細胞移植を実施し, 最終的に治瘉を目指す. APL 以外の AML で分子標的薬が単剤で果たす役割は, 現時点では限定的であるが, 再発・難治あるいは強力な化学療法が実施困難な unfit 症例での役割が期待される。
1. fms-like tyrosine kinase receptor-3 (FLT3) 阻害薬

AML 症例の約 $30 \%$ に FLT3 遺伝子異常が認められ，予後不良因子の一つである ${ }^{20}$. FLT3 はチロシンキナーゼで, 遺伝子異常により恒常的活性化が生じる ${ }^{21}$. FLT3 阻害薬は, FLT3 遺伝子異常を伴う AML 症例に対して用いられ, 単剤での全奏効率は $30 \%$ $70 \%$ である. unfit 症例の治療や同種移植への橋渡し治療としての役割が期待される。本邦では，ギルテリチニブ (gilteritinib) とキザルチニブ（quizartinib）の 2 曒が FLT3 遺伝子異常を伴う再発・難治 AML に対して保険適用となっている. また, ミドスタウリン (midostaurin) は, 細胞傷害性抗がん薬との併用で FLT3 遺伝子異常を伴う初発 AML の治療成績を向上させることが報告されているが，本邦では未承認である ${ }^{22}$.

## 2. B-cell lymphoma 2 (BCL2) 阻害薬

ベネトクラクス (venetoclax) はアポトーシス抑制因子 BCL2 に結合してその作用を阻害することで腫瘍細胞をアポトーシスへ誘導する低分子化合物である(Figure 3)。まず, 慢性リンパ性白血病で有効性が確認された23). さらに, unfit AML 患者に低メチル化薬アザシチジンあるいは低用量シタラビンとの併用で, 高い臨床効果を示すことが報告され本邦でも

A

C

B

$\mathrm{D}$

Figure 4. Molecular mechanisms of monoclonal antibodies in anti-tumor activity. (A) Cytotoxic activities via immune system. (B) Inhibition of ligand binding to target molecule. (C) Incorporation of conjugated anti-neoplastic agent into tumor cells. (D) Intratumoral irradiation by radiolabeled antibody.

使用されている ${ }^{2425)}$.

## 3. 抗 CD33 抗体薬

ゲムツズマブオゾガマイシン (gemtuzumab ozogamicin：GO）は，抗 CD33 抗体に抗がん薬カリケアマイシン誘導体を結合した抗体療法薬である。

現在, 多数の抗体療法薬が多様な疾患に用いられるが，異なる作用機序により効果を発揮する（Figure 4A〜D). GO は白血病細胞表面の CD33 に結合し，細胞内に取り込まれるとカリケアマイシンが遊離し薬理作用を発揮する(Figure 4C). 再発・難治 AML に対して単剤で使用される ${ }^{26}$.

## 急性リンパ性白血病

## (Acute Lymphoid Leukemia : ALL)

ALL 治療の基本戦略は, AML と同じく白血病細胞根絶であり, 強力な多剂併用化学療法が治療の中心である. 従来, 治療成績は AML よりも劣るとされ
てきたが，分子標的薬により，治療成績は向上しつつある。また，本稿では紙面の制約上詳述できないが，遺伝子改変キメラ抗原受容体 T (chimeric antigen receptor- $\mathrm{T}$ ：CAR- $\mathrm{T}$ ）細胞や二重特異性 $\mathrm{T}$ 細胞誘導 (bi-specific T-cell engager：BiTE) 抗体を用いた免疫細胞療法が, ALL 治療に臨床応用されている $^{2728)}$.

## 1. チロシンキナーゼ阻害薬 (Tyrosine Kinase In- hibitor : TKI)

成人 ALL の約 $30 \%$ で $\mathrm{Ph}$ 染色体が認められる. $\mathrm{Ph}$ 陽性 ALL は従来の多剤併用化学療法のみでは治癒困難で，完全寛解達成後早期の同種造血幹細胞移植が必要であり, 移植非適応症例は予後不良であった. BCR-ABL1を標的とした TKI は, ALLにおいて細胞傷害性抗がん薬との併用で優れた臨床効果を示す ${ }^{1629)}$. 完全宽解達成後は, 可能であれば同種造

Figure 5. IMiDs exhibits anti-myeloma activity via modulating interaction between ubiquitin ligase complex and target molecules.

血幹細胞移植を実施するが，移植非適応症例でも，長期宽解維持する例がある.

## 2. 抗 CD22 抗体薬

CD22 は, B 細胞特異抗原で, ALL で高頻度に発現が見られる。イノツズマブオゾガマイシン（inotuzumab ozogamicin）は, 抗 CD22 抗体にカリケアマイシンを結合させた抗体薬である。再発・難治 CD22 陽性 ALL に, 既存化学療法に比し高い有効性を示す30.

## 多発性骨髄腫（Multiple Myeloma：MM）

MM は，高齢者に多い難治性腫瘍であり，長らく古典的治療法であるメルファラン・プレドニン療法を凌駕する治療が現れなかった。自家末梢血造血幹細胞移植は, 生存期間延長効果をもたらすが, 適応症例は少数で MM 患者の生存期間中央値は 2 年程度であった. しかし, 2000 年以降, 分子標的薬が次々と登場し, 現在, 全生存期間中央値は $5 \sim 6$ 年程度にまで改善している ${ }^{31)}$. 特に，免疫調整薬，プロテアソーム阻害薬および抗 CD38 抗体薬は, 現在の MM 治療に中心的役割を果たし, 併用されて用いられる.

## 1. 免疫調整薬 (Immunomodulatory Drugs：

## IMiDs)

サリドマイド（thalidomide）とその誘導体であるレナリドミド (lenalidomide), ポマリドミド（pomalidomide) は IMiDs と呼ばれる.サリドマイドは胎背死亡, 催奇形性により使用が全面禁止された催眠薬だが，血管新生抑制作用，サイトカイン抑制などの免疫調整作用や直接的抗腫痬作用など，多彩な薬理作用が確認され, 再注目された. 臨床試験で MM に対する効果が示され, 再発・難治 MM 症例への使用が承認された ${ }^{32}$. レナリドミド, ポマリドミドは再発・難治 MM に対する有効性が示され吕34), その後, レナリドミドは, 初発 MM に対しても保険適用となり, 副腎皮質ステロイド，プロテアソーム阻害薬と併用される. IMiDs の作用機序は長らく不明であったが，その標的分子がセレブロンであることが示された ${ }^{35}$. セレブロンはユビキチンリガーゼ複合体を構成する分子で, 基質特異性決定に関与する. IMiDs がセレブロンに結合すると, 基質特異性に変化が生じる (Figure 5).レブラミドがセレブロンに結合すると, B 細胞分化に関与する転写因子 IKZF1, IKZF3 が基質として認識され，ユビキチン化を経て最終的に分解される ${ }^{36)}$.この作用が, 抗腫瘍効果の少なくとも一部を担っていると考えられる。 IMiDs による特徵的な有害事象の一つが, 静脈血栓である。 MM 自体が過凝固状態を引き起こすが, IMiDs はそれを増強する，そのため，抗血小板薬あるいは抗凝固薬の併用が行われる。

## 2. プロテアソーム阻害薬

プロテアソームは, 細胞内で蛋白分解を担う複合体で, 細胞の恒常性維持を担っている. 不要な蛋白は，ユビキチン化を経て，プロテアソームで分解さ

れる。骨髄腫細胞は，単クローン性免疫グロブリンをはじめとして多くの蛋白を産生しており，プロテアソーム阻害の影響を受け易い ${ }^{377}$ 。プロテアソーム阻害薬として最初に登場したのがボルテゾミブ (bortezomib)で，副腎皮質ステロイドあるいは細胞傷害性抗がん薬との併用治療の有効性が示された8389). 当初は再発・難治例が保険適用であったが, その後, 初発例にも適用となった. ボルテゾミブの特徴的な有害事象として末梢神経障害がある.また,頻度は低いものの間質性肺炎は注意が必要である.続いて登場したカルフィルゾミブ (calfilzomib) はボルテゾミブと比べて神経毒性が軽減されているが，

一方で心毒性の問題がある. 経口薬であるイキサゾミブ(ixazomib) も上市され使用可能となっている.

## 3. 抗 CD38 抗体薬

形質細胞をはじめとする B 細胞に発現している CD38 標的とするモノクローナル抗体薬ダラツムマブ（daratumumab）は，骨髄腫細胞表面 CD38 に結合し, 免疫学的作用を介して抗腫瘍活性を示す

(Figure 4A)。ダラツムマブはボルテゾミブあるいはレナリドミドとの併用で高い有効性を示すことが臨床試験で確認された4041). 新規抗 CD38 抗体薬イサツキシマブ(isatuximab)は，カルフィルゾミブあるいはポマリドミドとの併用で再発・難治症例に用いられる ${ }^{42}$.

## 4. 抗 SLAMF7 抗体薬

SLAMF7 は形質細胞やナチュラルキラー (natural killer：NK）細胞の表面に発現している分子である.エエツズマブ（elotuzumab）は，骨髄腫細胞表面の SLAMF7 に結合し, 免疫学的機序より骨髄腫細胞を破壊する。また, NK 細胞上の SLAMF7 と結合し, NK 細胞を活性化することで, 抗骨髄腫作用を増強するとされている ${ }^{43}$. デキサメタゾン, レナリドミドとの併用により，再発・難治症例に対する有効性が示されだ.

## 悪性リンパ腫

悪性リンパ腫は, 血液腫瘍の中で最も頻度が高い.単一の疾患ではなく, 組織型により臨床経過, 治療法, 予後が異なる。悪性リンパ腫の分子病態解明が進み, 分子標的薬の開発, 臨床応用も進みつつある.

## 1. 抗 CD20 抗体薬

多くの B 細胞リンパ腫に発現する CD20を標的とする抗体薬として最初に開発されたのがリツキシマブ（rituximab）である。腫瘍細胞表面のCD20 にリツキシマブが結合し, 免疫学的機序により腫瘍細胞が破壊される（Figure 4A）、リッキシマブは 2001 年に承認されて以来，単剤あるいは他の抗がん薬との併用で， B 細胞リンパ腫治療に中心的役割を果たしている ${ }^{45}$. 特に, びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫においては，それまでの初回標準治療であった $\mathrm{CHOP}$ 療法とそれにリッキシマブを加えたRCHOP 療法との比較試験が実施され, R-CHOP 療法の優位性が証明され, 現在初回標準治療となってい $る^{46) \sim 48}$. リツキシマブ同様, 免疫学的機序を介して抗腫瘍効果を発揮する新規抗 CD20 抗体薬，オファツムマブ (ofatumumab) が慢性リンパ性白血病に，才ビヌツズマブ（obinutuzumab）が滤胞性リンパ腫に対して有効であることが示された $\left.{ }^{49} 50\right)$. イブリツモマブチウキセタン (ibritumomab tiuxetan) は, $\beta$線を放出する放射性同位元素イットリウム 90 を結合した抗 CD20 抗体薬であり, 至近距離からの放射線照射で抗腫瘍効果を発揮する ${ }^{51}$ (Figure 4D).

## 2. 抗 CD79b 抗体薬

$\mathrm{B}$ 細胞表面上に発現する CD79bに対するモノクローナル抗体に抗がん薬モノメチルアウリスタチン E (monomethyl auristatin E : MMAE) を結合した新規抗体療法薬ポラツズマブベドチン (polatuzumab vedotin)がベンダムスチン, リツキシマブとの併用で，再発・難治びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に有効であることが報告されだ22.

## 3. ブルトン型チロシンキナーゼ（Bruton's Tyro- sine Kinase : BTK）阻害薬

BTK は B 細胞受容体 $(\mathrm{BCR})$ 刺激により活性化され, B 細胞増殖, 分化成熟, 活性化に関与するチロシンキナーゼである， B 細胞腫瘍では， BCR シグナル伝達経路の恒常的活性化が生じており, BTK 阻害により抗腫瘍効果が発揮される ${ }^{53}$ ). 2016 年に初の BTK 阻害薬イブルチニブ (ibrutinib) が本邦で承認され,再発・難治慢性リンパ性白血病, 同マントル細胞リンパ腫に対して保険適用となった ${ }^{544}$.

## 4. 抗 CD30 抗体薬

ブレンツキシマブベドチン (brentuximab vedotin）は抗 CD30 抗体に抗がん薬 MMAE を結合した薬剤である. CD30 は，ホジキンリンパ腫および一部の末梢性 $\mathrm{T}$ 細胞リンパ腫に発現している。CD30 陽性ホジキンリンパ腫と末梢性 $\mathrm{T}$ 細胞リンパ腫の再発・難治例に対する単剤投与が承認され, その後,初発例に対する細胞傷害性抗がん薬との併用療法が承認された ${ }^{5556)}$.

5. ヒストン脱アセチル化酵素 (Histone Deacetylase : HDAC) 阻害薬

HDAC 阻害薬はヒストンアセチル化充進を介して, クロマチン構造を変化させ, 遺伝子発現を誘導する。 HDAC 阻害薬の作用機序は複雑であるが，がん抑制遺伝子発現誘導がその一部であると考えられる. HDAC 阻害薬ロミデプシン (romidepsin) が, $\mathrm{T}$ 細胞リンパ腫に有効であることが示された ${ }^{57)}$.

## おわりに

血液内科領域において，数多くの分子標的薬が実臨床で使用されている.さらなる治療成績向上には,継続的な新規分子標的薬の開発が必要である。一方で，分子標的薬は高価であり，費用対効果を考えた使い方が必要と思われる。

開示すべき利益相反状態はない.

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