# 特集 COVID-19
## 薬剤開発・薬物治療

東京女子医科大学医学部薬理学教室

（受理 2021 年 1 月 13 日）

## COVID-19 Pandemic

## Drug Development and Drug Treatment

## Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru

Department of Pharmacology, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), emerged in late 2019. It has been rapidly spreading worldwide ever since. The majority of COVID-19 infections are asymptomatic or mildly symptomatic. However, old age or comorbidities can result in a cytokine storm, which eventually leads to death. To date, no drug has been clinically proven effective to treat COVID-19, and development of effective drugs against SARS-CoV-2 is urgently required. Several drugs used in treating other diseases are being evaluated. Clinical trials on many new antiviral drugs and vaccine candidates are also rapidly ongoing. In this review, we summarized the currently used drugs and newly developed vaccines for the treatment of COVID-19.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, drug development, COVID-19 treatment, vaccine

## はじめに

新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) は, 2019 年の暮れに中国・武漢で初めて患者が確認されてから, 急速に世界に拡散し, 世界保険機構（WHO）は 2020 年 3 月 11 日にパンデミックを宣言した。感染者の多くは無症候性キャリアまたは軽症であるが， 65 歳以上の高齢者や基礎疾患（慢性閉塞性肺疾患 (COPD), 慢性腎藏病, 糖尿病, 高血圧, 心血管疾患,肥満）がある人の場合は重症化のリスクが高く, サイトカインストームと呼ばれる過剰な免疫反応や,重度の呼吸不全（急性呼吸窮迫症候, acute respira- tory distress syndrome：ARDS）を引き起こして死に至ることがある ${ }^{1)}$. 現時点では有効な治療薬は存在せず，感染症が急速に拡大している状況から, 既に安全性が確認されている薬あるいは開発中である既存薬から有効な治療薬を探すいわゆるドラッグリポジショニングを中心とした治療薬の探索が活発に行われている。またウイルスを標的とした新規抗ウイルス薬の開発や感染を予防するためのワクチン開発も活発に進められ，一部の国では承認されたワクチンの接種が開始されている. 現在, 使用が推奖されている薬剤の種類や使用方法等の詳細については,

hara.fujiko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_19

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Potential drugs targeting SARS-CoV-2. The virus enters human cells by binding its spike proteins (S-protein) to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor (1). Subsequently, viral genomic RNA is released into the cytoplasm (2), replicated, and translated ( (3)). Finally, the RNA genome is packed ( (4)) and released extracellularly (5). Protease inhibitors, such as nafamostat and camostat, block the virus entry through the inhibition of serine protease TMPRSS2 (type 2 transmembrane protease) for $\mathrm{S}$ protein priming. RNA polymerase inhibitors, remdesivir and favipiravir, inhibit viral replication by targeting viral RNA-dependent RNA polymerase. Antibodies against the S protein neutralize SARS-CoV-2. Anti-inflammatory drugs attenuate the cytokine storm.

WHO，厚生労働省 (厚労省) や感染症学会等がガイ

が期待される主な抗ウイルス薬, サイトカインストームに対する治療薬，ワクチンについて，基本的な作用機序や開発状況について概説する。

## 抗ウイルス薬

## 1. 新型コロナウイルス (SARS-CoV-2) の増殖サ イクル

Severe acute respiratory syndrome (SARS-CoV2)は, (1)表面のスパイクタンパク質 ( $\mathrm{S}$ タンパク質) を介して，ヒト細胞表面のレセプター angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2) 受容体に結合することにより，細胞表面のセリンプロテアーゼである transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2) で切断され, その結果膜融合が起こり細胞内に侵入する ${ }^{677)}$ (2)細胞内でウイルス RNAを放出し, (3)自身の酵素 (RNA ポリメラーゼ) を用いて複製し, (4)さらにウイルスRNAをタンパク質に翻訳してウイルス粒子を組み立て, (5)ウイルスを細胞外に放出することを繰り返すことで, 体内で増殖する. 現在, 既存薬を用いたSARS-CoV-2 に対する薬として, ウイルスの侵入を抑制する薬やウイルスの複製・増殖を抑制する薬などの効果が期待されている (Figure 1) $\left(\right.$ Table 1) ${ }^{8 \sim 12)}$.

## 2. ウイルスの侵入を抑制する薬

ナファモスタット（ジェネリック，先発品名「フサン」，日医工）とカモスタット（ジェネリック，先発品名「フオイパン錠」, 小野薬品) はプロテアーゼ阻害作用を持ち, 膵炎などの治療薬として本邦で開発された薬剂である。カモスタットはTMPRSS2 を阻害することによりウイルスの侵入を阻害することがドイツの研究グループより報告されており ${ }^{6}$, 本

Table 1. Therapeutic candidates for COVID-19/SARS-CoV-2 by repurposing existing drugs.

 & SARS-CoV-2 infection \\

邦では COVID-19 患者を対象とした多施設共同の第 3 相臨床試験（jRCT2031200198）が開始されている. ナファモスタットは, カモスタットの 10 分の 1 以下の低濃度でウイルスの侵入過程を阻止することを東京大学医科学研究所のグループが発表している ${ }^{13}$.しかしながら臨床成績としての報告は, ファビプラビルと併用した 11 例の症例報告のみである ${ }^{14}$,現在, 東京大学付属病院においてナファモスタットとファビピラビルの併用療法を検討する特定臨床研究 (jRCTs031200026) が進められている.

## 3. ウイルスの複製・増殖を抑制する薬

ウイルスの RNA ポリメラーゼを阻害してウイルスの複製を阻害する薬として，レムデシビル（商品名: ベクルリー, ギリアド・サイエンシズ）やファビピラビル (商品名：アビガン, 富士フイルム富山化学）がある.

レムデシビルは, 当初はエボラ出血熱ウイルス感染症に対する治療薬として開発された. レムデシビルはプロドラッグであり，体内で代謝されてアデノシン三リン酸 (ATP) の類似体の活性代謝物を生成する. 活性代謝物は, SARS-CoV-2の RNA ポリメラーゼによる RNA 鎖の伸長反応を停止させることによりウイルスの複製を阻害する.レムデシビルは，米国では，5月 2 日に重症患者対象に緊急使用が許可され，さらに中等症〜重症患者を対象とするプラセボ対照ランダム化二重盲検比較臨床試験 (Adap- tive Covid-19 Treatment Trial (ACTT)-1 試験) において, 患者の回復期間が優位に短縮する等の結果が認められたことから，10月 22 日に正式承認されて

の「診療の手引き」等では中等症〜重症患者を対象とする標準治療薬の一つとなっている335). 一方, WHO は, 主導した非盲検の比較臨床試験において患者の入院期間や死亡率にほとんど影響しなかったとし, レムデシビル投与については推奖しないとの WHO ガイドラインを 11 月 20 日に公表している4). これに対して, 米国食品医薬品局 (Food and Drug Administration：FDA）拈よび厚労省は承認を見直す考えはないとの見解を示している ${ }^{1819}$.

ファビピラビルは, 抗インフルエンザウイルス薬として製造販売承認を取得している薬㓣である.

ファビピラビルは, 細胞内でリボシル三リン酸体 (ファビピラビル RTP) に代謝され, ウイルスの複製に関与する RNA ポリメラーゼを選択的に阻害すると考えられている ${ }^{20}$. 藤田医科大学が中心となって無症状・軽症患者に実施された多施設無作為化オ一プンラベル試験では, 有効性について統計的有意差はみられなかったが21), 3 月に開始された非重篤な肺炎を有する患者を対象とした国内臨床第 3 相試験 (JapicCTI-205238)では, 症状の改善を早めることが統計学的有意差をもって確認されたとして, COVID-19 の適応を追加する変更承認申請が 10 月

16 日に厚労省に提出されている．なお，ファビピラビルの副作用で胎児に影響が出る恐れがあるため,妊婦または妊娠している可能性のある婦人への投与は禁忌とされている.

## 4. そのほかの機序で作用する薬

抗寄生虫薬であるイベルメクチン（商品名：ストロメクトール，MSD）は，SARS-CoV-2タンパク質の核内移行に関与するインポーチン $\alpha$ を阻害することにより, ウイルスの増殖を抑制することが培養細胞を用いた研究で報告されている ${ }^{22233}$. 軽症〜重症患者の致死率が低下したという観察研究の報告もあるが，有効性検証のためにはランダム化比較試験が必要である ${ }^{24}$. 国内では, 北里大学を中心とした医師主導治験（jRCT2031200120）が実施されている。抗マラリア薬であるクロロキン/ヒドロキシクロロキンは，培養 Vero 細胞への SARS-CoV-2 感染を抑制することが報告されているが25)，一方，TMPRSS2 を発現するヒト肺細胞株を用いた研究では，SARS$\mathrm{CoV}-2$ の侵入に影響しないことが報告されてい $る^{26}$. 非盲検非ランダム化比較試験において一定の効果を示すことが報告されて27), FDA は緊急使用を許可したが，その後，ランダム化プラセボ対照比較試験結果から，治療効果は忘しいことが示され，緊急使用許可が取り消され, WHO も臨床試験を中止すると発表している ${ }^{28) ~}{ }^{20}$. 抗 human immunodeficiency virus (HIV) 治療薬であるロピナビル/リトナビル (商品名：カレトラ, アッビイ) は, HIV ウイルスの増殖に必要なプロテアーゼを阻害することから，治療薬の候補として期待されたが，有効性が認められなかったとする臨床試験結果が 3 月に中国のグループから報告されている ${ }^{31}$.

## 5. 回復者血漿療法

感染症から回復した人の血漿中には, その感染症に対する抗体が含まれる。回復者血漿療法が，重症の COVID-19 感染患者に対し, 低リスクで有効な治療法であることが示唆される結果も報告され(32) 34)，米国では回復者の血漿を用いる治療が 8 月に緊急承認されているが，まだその効果は十分に検証されていない. 日本では回復者血漿療法の有効性について,科学的に評価するための臨床試験 (jRCTs 031200124) が国立国際医療研究センターを中心に実施されている.

## 新規抗ウイルス薬の開発

ドラッグリポジショニングによる治療薬の開発が急速に進められる一方で, 新規の抗ウイルス薬を開発する動きも広がっている. バムラニビマブ (Bamlanivimab : LY-CoV555, イーライリリー)は, 回復者の血液から同定された中和抗体で, ウイルスに直接作用して細胞への侵入を防ぐモノクローナル抗体である．軽症～中等症の COVID-19 患者を対象とする第 2 相の臨床試験では, 患者の症状が悪化する割合が一定程度低減されたことから ${ }^{35}$, FDA 11 月 9 日に緊急使用許可を承認した. カシリビマブとイムデビマブ (casirivimab/imdevimab：VIR-7831/VIR7832, リジェネロン)の 2 種類のモノクローナル抗体を併用した併用療法も 11 月 25 日に 12 歳以上の小児, 高齢者を含む成人を対象に，重症化リスクが高い軽症～中等症の COVID-19 患者に対する治療薬として，FDAによる緊急使用許可を取得してい $る^{36}$. これらの抗体薬は, 酸素吸入が必要な重症例に投与すると, 症状が悪化する可能性があり, 重症者は適応外である。

## サイトカインストームに対して 効果が期待される抗炎症薬（Figure 2)

ウイルス感染により肺胞上皮細胞などの細胞死が生じると, 細胞から大量のダメージ関連分子パター ン (damage associated molecular pattern : DAMP) が放出され，自然免疫受容体 Toll 様受容体 (TLR) に代表されるパターン認識受容体 (patternrecognition receptors：PPRs）を刺激して転写因子 nuclear factor (NF)-кB を活性化し, interleukin(IL)6 など種々の炎症性サイトカインが産生される. さらにサイトカイン受容体のシグナル伝達系である JAK-STAT (Janus kinase-signal transducers and activation of transcription) 経路の活性化は, NF-кB の転写活性化作用を増強する。IL-6 は, 炎症増幅回路（IL-6アンプ）を形成して, 血中の炎症性サイトカイン〔IL-1, IL-6, tumor necrosis factor (TNF) $\alpha$ などるをらに上昇させる. 過剩な免疫反応により引き起こされるサイトカインストームは, 好中球の活性化, 血液凝固機構活性化, 血管拡張などを介して, ARDS ゃ多臟器不全などの重篤な症状を引き起こす37) 40).

ステロイド性抗炎症薬は, 転写因子である糖質コルチコイド受容体に結合すると, 受容体は核内に移行して炎症性サイトカインなどの炎症性分子の産生を抑制, 抗炎症分子の産生を増加させ, 抗炎症効果や免疫抑制効果を発揮する ${ }^{411}$. ステロイド性抗炎症薬のデキサメタゾンは，イギリスで実施された多施設無作為オープンラベル試験において，デキサメサ

Figure 2. Proposed pharmacological treatment strategies for the cytokine storm caused by SARS-CoV-2. Corticosteroids exhibit potent anti-inflammatory and immunosuppressive effects via inhibition of transcription of proinflammatory cytokines and stimulation of transcription of anti-inflammatory molecules. Anti-IL-6 receptor antibodies (Anti-IL-6R Abs) inhibit IL-6-induced synergistic activation of NF-KB and STAT3 (IL-6 amplifier, AMP). Janus kinase (JAK) inhibitors attenuate cytokine-induced activation of JAK-STAT signaling pathway. Toll-like receptor 4 (TLR4) inhibitor inhibits TLR4-mediated inflammatory signaling. ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; DAMP, damage-associated molecular pattern.

ゾンの投与は人工呼吸を必要とする患者の死亡率を低下させたが，呼吸補助を受けていない患者では低下しなかっだ2). 厚労省の「診療の手引き」でも標準的な治療法として掲載され，また「日本敗血症診療ガイドライン 2020 （J-SSCG2020）特別編：COVID19 薬物療法に関する Rapid/Living recommendations」では， 中等症〜重症患者への投与は推奨，一方, 軽症患者への投与は非推奨とされている ${ }^{315)}$. 日本では，プレドニゾロンなど他のステロイド性抗炎症薬を使用した症例報告がある ${ }^{43}$ ．吸入ステロイドのシクレソニド (商品名: オルベスコ, 帝人ファーマ) は，気管支喘息などに適応があり，国立感染症研究所のグループから SARS-CoV-2 に対して抗炎症効果と同時に培養細胞中のコロナウイルス特異的増殖抑制効果が報告されている ${ }^{44)}$. しかし詳細な作用機序は解明されておらず，国立国際医療研究センター を中心に実施された，肺炎のない軽症の患者を対象とした特定臨床研究 (jRCTs031190269) では, シクレソニド投与群の方が対照群と比べて有意に肺炎増悪が多いという結果となり，無症状・軽症の
COVID-19 患者に対するシクレソニド吸入剤の投与は推奨できないとしている45).

抗 IL-6 受容体抗体薬のトシリズマブ (商品名：アクテムラ, 中外製薬) と JAK 阻害薬のバリシチニブ (商品名：オルミエント，イーライリリー)は，いずれも抗リウマチ薬として用いられている。トシリズマブの有効性は観察研究においてのみ, 結果が報告されている ${ }^{4647}$. バリシチニブは, 人工呼吸を必要とする COVID-19の患者等に対して，レムデシビルとの併用使用が 11 月 19 日に FDA より緊急使用が許可された ${ }^{48) ~ 500)}$. TLR4（Toll-like receptor 4) 拮抗薬 (商品名: エリトラン, エーザイ)は, 重症敗血症の治療薬として開発された未承認薬であり, COVID19 のサイトカインストームを抑えることを期待して，10 月から臨床試験が開始されている ${ }^{511}$.

## ワクチン

## 1. ワクチンの種類

現在, 国内・海外において, 不活化ウイルスワクチンのほか，ぺプチドワクチン，組換えタンパクワクチン，メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチン,

Figure 3. Current development status of vaccines. Modified from "Landscape of candidate vaccines in clinical development December 28, 2020" 55). The mentioned development status is as of January 5, 2021. Approved drugs include those granted emergency use authorization.

DNA ワクチン，組換えウイルスベクターを用いた組換えウイルスワクチンなど様々な種類のワクチン

スワクチンは，ウイルス自体を不活化して作製するワクチンであり，これまでに多くの実績がある。培養細胞等を用いて増殖させたウイルスを不活化して精製するため，培養条件や不活化方法の検討など作製には時間を要する。組換えタンパクワクチンは,遺伝子組換え技術によりタンパク質を製造するが，一般的に免疫原性が低いことが多く, アジュバントを添加することなどにより免疫原性を上げる必要がある。 mRNAワクチンは， mRNAを接種して mRNA にコードされたタンパク質を体内で発現させることによって免疫を誘導する。生体内では不安定で壊れやすいため, 脂質ナノ粒子 (lipid nanoparticle : LNP）やポリマー粒子をキャリアに用いる. mRNA は, ゲノムへの挿入変異リスクがないため安全性が高いとされる. DNA ワクチンは, 抗原タンパク質をコードする DNA プラスミドを投与することにより, 生体内でタンパク質を作らせて免疫を誘導する. DNA ワクチンは，大腸菌を用いて迅速に大量生産でき，製造法が単純で容易なため，いくつもの候補抗原の DNA をすぐにワクチンとすることができる. ウイルスベクターワクチンは抗原タンパク質の遺伝子を, 病原性のないウイルスベクターに組み达んだものを直接接種する。生体内でウイルスの夕
ンパク質が作られ，持続的な免疫が誘導される。本邦では，これまでに mRNA，DNA，ウイルスベクターワクチンのいずれも承認されているものはない. VLP (virus like particle) ワクチンは, ウイルスゲノムを含まない外殼タンパク質を大腸菌や植物等を用いて単離・精製したワクチンであり，短期間で大量生産することができる。 ウイルス遺伝子を持たないので体内でのウイルスの増殖はなく, 高い免疫効果が期待できる.

## 2. ワクチンの開発状況

2020 年 12 月 29 日時点の WHO のまとめでは, 世界各国で臨床試験に入っているワクチンは 60 種類, さらに 172 種類が前臨床試験段階にある（Table $2{ }^{55}$. 米国ファイザー社とドイツのビオンテック社が共同開発している LNP-mRNA ワクチン (BNT 162b2）は, SARS-CoV-2のS タンパク質のレセプター結合部位をコードし, 最終段階の治験では $95 \%$ の有効性が確認されている ${ }^{56577} .12$ 月 2 日にイギリス政府は緊急使用を承認し, その後, 複数の国で使用が許可されている. 米国モデルナ社のLNPmRNA ワクチン（mRNA-1273）はSARS-CoV-2 の Sタンパク質をコードし, 治験の中間解析結果から, 94.5\%の効果を認めており ${ }^{58}, 12$ 月 18 日に米国で緊急使用が許可されている. いずれのワクチンも筋肉内注射で $21 \sim 28$ 日の間隔で 2 回接種する. 副反応として, 注射部位の痛み・腫れ, 疲労感, 頭痛, 筋肉

Table 2. Development status of major vaccines in Japan and overseas. Modified from "Landscape of candidate vaccines in clinical development December 28, 2020" 55).

 & Type of candidate vaccine & Producer &  \\

*The mentioned development stage is as of January 5, 2021. Approved drugs include those granted emergency use authorization.

痛，関節痛，発熱，悪寒，吐き気・嶇吐などが報告されている ${ }^{59600}$. 米国疾病対策予防センター(Centers for Disease Control and Prevention：CDC) は, 12 月 19 日までに 27 万人以上がファイザー社ワクチンの 1 回目接種を受け，そのうちの 6 人にアナフィラキシー様症状が出たという報告を受けたことを公表している。原因はワクチンに含まれるポリエチレングリコールという成分である可能性が高く調查が進められている. mRNA はRNA 分解酵素で壊れやすく，ファイザー社のワクチンを保管する場合は, $-60 \sim 80^{\circ} \mathrm{C}$, モデルナ社のワクチンを長期に保管する場合は $-15 \sim 25^{\circ} \mathrm{C}$ の冷凍庫が必要である ${ }^{611}$. アストラゼネカ社とオックスフォード大学が開発を進めているワクチン（AZD1222）は，チンパンジー アデノウイルスベクター(ChAdOx1)を用いている. アデノウイルスが複製できないように処理をし， SARS-CoV-2 のスパイク蛋白をコードする遺伝子を組み込んでおり，体内に接種することにより，S タンパク質が作られて免疫が誘導される ${ }^{62263}$. 第 3 相試験では平均 $70 \%$ の有効性が示され, 12 月 30 日にイギリス政府は緊急使用を承認した。アストラゼネカ社のワクチンは冷蔵保存が可能であるため, 輸送しやすい利点がある. 国内では, アンジェスのDNA ワクチンの第 2 相の臨床試験が進行しており, また塩野義製薬も遺伝子組換えタンパクワクチンの臨床試験を開始している。

## おわりに

世界的に SARS-CoV-2 感染症が拡大している状況において, 治療薬や予防薬の開発が急務となっている．感染症拡大により医療現場もひっ迫する状況下であるが, 薬の有効性はランダム化比較試験によって科学的に適切に検証していくことが重要である，今後，有効なワクチンや治療薬が開発され，感染症が終息に向かうことを願う。

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文献 }
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