# 単純血漿交換を行った入院患者の臨床的背景及び治療経過の検討

${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部 4 年
${ }^{2}$ 東京女子医科大学血液浄化療法科

（受理 2019 年 8 月 13 日）
## Clinical Characteristics and Therapeutic Effects of Hospitalized Patients \\ Who Underwent Simple Plasma Exchange \\ Nozomi Shiohara,,${ }^{1}$ Nobue Tanaka, ${ }^{2}$ Misao Tsukada, ${ }^{2}$ \\ Norio Hanafusa, ${ }^{2}$ and Ken Tsuchiya ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ The 4th Grade, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Blood Purification, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

In Japan, there are 24 indications for simple plasma exchange (PE); however, this number is lower than that in other countries. In addition, there have been few published studies dedicated to indications for simple PE in Japan.

This study aimed to elucidate the clinical background of patients who underwent PE at our hospital and examine its treatment course.

The study included patients who underwent PE in our department from January to December 2017. We retrospectively examined the data stored in the dialysis management system.

During the observational period, 42 patients [mean age, $49 \pm 18$ years (mean $\pm$ standard deviation); women, $52.4 \%$ ] with 12 diseases underwent PE. Allogeneic kidney transplantation, which was the most common indication, was present in 17 (40.5\%) patients. There were seven (16.6\%) patients with focal glomerulosclerosis, seven (16.6\%) patients with liver disease, and three (7.1\%) patients with thrombotic microangiopathy. All the patients who underwent kidney transplantation, the renal function was maintained after kidney transplantation. In all patients with microangiopathy, the platelets increased and lactate dehydrogenase levels decreased. With respect to the adverse effects of the treatment, $19(45.2 \%)$ patients experienced skin symptoms and two (4.8\%) patients suffered from numbness.

We observed that PE performed at our hospital was effective for some of the indications. The outcome suggests that more studies reporting the indications for $\mathrm{PE}$ are required for expanding the number of indications for $\mathrm{PE}$ in Japan.

Key Words: plasma exchange, simple plasma exchange, apheresis


## 緒言

血漿交換とは, 血液から血漿成分を分離・処理し，血漿中に含まれる病因関連物質を除去する治療法である1)．血漿交換療法には単純血漿交換（plasma exchange : PE), 二重膜滤過血漿交換 (double filtration plasmapheresis : DFPP), 血漿吸着 (plasma adsorption：PA）の 3 種類がある.

そのうち，PEは，血液から分離された血漿成分をすべて廃棄し, 同量の置換液を体内に返還する方法である. PEを行うことにより，血漿中に含まれる病因関連物質を除去することができ，現在のところ本邦では 24 疾患に対して治療適応がある233. 海外のガイドラインにおいては，より多くの疾患に対して適応があり ${ }^{4)}$, 本邦における適応拡大が望まれるところである.

さらに, PEでは置換液としてヒト新鮮凍結血漿 (flesh frozen plasma：FFP) や加熱ヒト血漿蛋白 (plasma protein fraction：PPF)，ヒト血清アルブミンが使用されるため, 血液製剂に起因するアレルギー反応などの副作用に注意する必要があるとされている ${ }^{5}$. 本邦における治療効果および副作用の報告が待たれている。当院は様々な疾病に対して多くの血漿交換が行われている施設の1つである。しかしながら，実際の症例数や，対象となる疾患の種類に関しては明らかではなく, $\mathrm{PE}$ 後の治療経過がどのようになっているのかは, いまだ調査されたことはない.

本研究は，当院において PE を行った患者における，臨床的背景やその治療経過を検討することを目的とする。

## 対象および方法

2017 年 1 月から 12 月までの 1 年間に, 当院血液浄化療法科において PEを施行された患者を対象とした. 患者の臨床背景として, 年齢, 性別, 治療対象疾患, 治療法, 治療回数, 治療効果および副作用に関するデータを抽出し, 解析を行った. 対象患者の抽出は当科で使用している透析管理システム (Future Net ${ }^{\circledR}$ ) を用いて行い，臨床検查や治療法などの情報は電子カルテを用いて調査した.治療適応は, 保険診療が認められている基準に準 (゙2), 各入院診療科が決定した治療方針に従った. 腎移植に対しては, $\mathrm{ABO}$ 血液型不適合間, リンパ球抗体陽性の移植の場合に適応となった。

PEの置換量は, 循環血漿量と血清アルブミン濃度より算出し, 目標置換率によって実際の交換量を決定した ${ }^{6}$.

治療経過に関しては, 治療前後の状態を記載した。治療前はそれぞれの症例の入院時のデー夕を使用し, 治療後の評価は退院時のデータを用いた. 生体腎移植の術前脱感作には, 術後の腎生着, 透析離脱の有無を評価した. 巣状糸球体硬化症 (focal glomerular sclerosis：FSGS）の腎移植後再発に対する治療は, 血清クレアチニン, 推算糸球体滤過量 (estimated glomerular filtration ratio：eGFR）の変化を評価した。肝障害に対しては，プロトロンビン活性, 総ビリルビン, 血中アンモニアを, 血栓性微小血管症(thrombotic microangiopathy：TMA)では,血小板数, へモグロビン濃度, 破砕赤血球の変化を評価した。症例数の少ない疾患である全身性ループスエリテマトーデス (systemic lupus erythematosus：SLE), 急速進行性腎炎 (rapidly progressive glomerulonephritis：RPGN）では疾患関連抗体の変化, その他の疾患においては症状の変化を評価した。

各疾患における症例数が少ないため平均値と標準偏差のみを算出し, 最小値および最大值を記載した上で, 統計学的比較検討は行わなかった.

本研究は, 本学倫理委員会の承認を得て行っている (承認番号 $4822-\mathrm{R}$ 号).

## 結 果

2017 年 1 月から 12 月の 1 年間で 42 名の患者が当科において $\mathrm{PE}$ を施行されていた. 平均年齢は, 49 $\pm 18$ 歳であり, 男性 20 名 $(47.6 \%)$, 女性 22 名 (52.4\%) であった（Table 1)，血漿交換の適応となる疾患のうち 12 疾患に対して治療が行われていた。生体腎移植（術前抗体除去）に対する PEは 17 名 (40.5\%) と最も多く, 移植後 FSGS は 7 名 (16.6\%),劇症肝炎, 急性肝不全, 術後肝障害を含む肝不全に対しては 7 名 (16.6\%), TMA は 3 名 (7.1\%) であった.なお， 2 例で SLE と TMA とが合併しており，主要病変がSLEである患者のうち 1 名がTMA も合併し, 主要病変がTMA のうち 1 名が SLE も併発していた。腎移植後の拒絶のために $\mathrm{PE}$ が施行された 2 例は, いずれも急性の抗体関連型の拒絶反応であったため治療が行われた（Table 1).

また，治療回数は平均 4 回であり， 30 名 $(71.4 \%)$ が血液透析 (hemodialysis：HD）あるいは血液滤過透析 (hemodiafiltration：HDF) を併用していた。そのうち, 9 名 $(30.0 \%)$ は, 低カルシウム血症予防の

Table 1 Clinical characteristics of patients who underwent plasma exchange therapy.

Data are presented as mean $\pm$ standard deviation or number of patients (range or percentage of the total population, respectively).

FFP, fresh frozen plasma; HD, hemodialysis; HDF, hemodiafiltration; DFPP, double filtration plasma apheresis; IVIG, intravenous immunoglobulin therapy; FSGS, focal segmental glomerulosclerosis; TMA, thrombotic microangiopathy; SLE, systemic lupus erythematosus; CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.

ため, HD あるいは HDF と直並列で同時に治療されていた。DFPP との併用例が 19 名(45.2\%)，ステロイドあるいは免疫抑制薬との併用は39名 (92.9\%)であった. 置換液として新鮮凍結血漿 (fresh frozen plasma：FFP)を用いた症例は 40 名 $(95.2 \%)$ であり, 2 名 $(4.8 \%)$ はアルブミン添加生理食塩水を用いていた. 1 回あたりの置換液量は平均 4.1 L であり, 循環血漿量当たりの置換液量は $1.4 \mathrm{PV}$, 治療時間は平均 3.75 時間であった（Table 1)．疾患による治療時間の違いはなかった。

生体腎移植に対する治療は, 全例において退院時に移植腎は生着しており，透析は離脱できていた (Table 2). 移植後 FSGS 再発においては, 平均血清クレアチニンは $1.67 \pm 1.05 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から $1.97 \pm 1.62$ $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に昇, eGFRは $42.9 \pm 15.6 \mathrm{~mL} / \mathrm{min} / 1.73$ $\mathrm{m}^{2}$ から $40.1 \pm 16.8 \mathrm{~mL} / \mathrm{min} / 1.73 \mathrm{~m}^{2}$ に低下傾向にあった。肝不全に関しては, プロトロンビン活性は $45.0 \pm 17.0 \%$ から $59.0 \pm 20.4 \%$ に上昇, 総ビリルビンおよびアンモニアは低下傾向にあった。肝不全に対してPEを行った患者のうち， 5 名が観察期間中に死亡していた。

SLE およびRPGN は，いずれもPEにより抗体価は低下していた。腎移植後拒絶例であった 2 名においても平均血清クレアチニンは $2.61 \pm 2.04 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から $2.41 \pm 1.70 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に変化し, 入院期間中の透析再導入はなかった。観察期間内に 1 例であった慢性炎症性脱髄性多発神経炎 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy：CIDP）は, 合併症 (カテーテル感染症) のため $\mathrm{PE}$ を 1 回施行したのみで中止しており, 神経学的症状の改善は認めておら

Table 2 Treatment course in patients who underwent plasma exchange therapy.

 & Pre-apheresis & Post-apheresis \\

Data are presented as mean $\pm$ standard deviation (range). Pre-apheresis data were collected at the time of admission or at the beginning of plasma exchange, and post-apheresis data were collected at the time of discharge. The change in the parameters was assessed using paired $t$-test. Statistical tests were performed on diseases with three or more cases. ${ }^{\dagger}$ The case of CIDP was discontinued with only one treatment because of catheter infection. Liver failure includes acute liver failure, fulminant hepatitis, and postoperative liver dysfunction.

FSGS, focal segmental glomerulosclerosis; TMA, thrombotic microangiopathy; SLE, systemic lupus erythematosus; CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; PT, prothrombin time; LD, lactate dehydrogenase; Anti-GBM antibody, anti-glomerular basement membrane antibody; MPO-ANCA, myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody.

Table 3 Adverse effects of plasma exchange therapy in hospitalized patients.

 \\

Exchange fluid & $20(100.0 \%)$ \\
$\quad$ FFP & $0(0.0 \%)$ \\
$\quad$ Albumin & $19(95.0 \%)$ \\
Symptoms & $2(10.0 \%)$ \\
$\quad$ Skin symptoms & \\
$\quad$ Neurological symptoms & $18(90.0 \%)$ \\
Treatments & $7(38.9 \%)$ \\
Administration of agents & $16(88.9 \%)$ \\
$\quad$ Glycyrrhizin & $8(44.4 \%)$ \\
$\quad$ Chlorpheniramine & $3(15.0 \%)$ \\
$\quad$ Steroid & \\

Data are presented as the number of patients (percentage of total population). With respect to adverse effects, allergy was observed in $20(47.6 \%)$ of the total patients. After the onset of symptoms, $18(90.0 \%)$ patients were treated with the administration of agents. As a result, plasma exchange therapy was discontinued in three patients because of adverse effects.

FFP, fresh frozen plasma.
ず，類天疮瘡も皮虐症状の改善を認めなかった。 心移植前の症例は術後の拒絶は認めなかった。

副作用に関しては, アレルギーが全体の 20 名 （47.6\%）に認められており，搔痒感や発疹などの皮虐症状が 19 名(45.2\%), しびれ感などの神経症状は 2 名 $(4.8 \%)$ に認められた (Table 3)，アレルギーが認められた症例は, 全例が置換液としてFFPを使用していた. 症状出現後, 薬剤を投与された症例は 18 名 (90.0\%) であり, 抗ヒスタミン薬（クロルフェニラミン)投与された症例は 16 名，ステロイド投与は 8 名であり, 副作用のため血漿交換治療を中止したのは 3 名であった。そのうち 2 名は, 皮虐症状である膨疹が全身に広がり, 搔痒感が増悪したため中止した. 1名は, 皮膚症状の悪化に加え, 呼吸苦が出現したため治療を中止した。

## 考 察

2017 年 1 月から 12 月の観察期間中に, 計 42 症例， 12 疾患に対して PEを施行されていた.

生体腎移植に対しては, $\mathrm{ABO}$ 血液型不適合間, リンパ球抗体陽性の移植の場合に一連につき術前 4 回, 術後 2 回までが保険適応となっている2). 当院に

おける $\mathrm{PE}$ 施行症例のうち最も多い疾患であった。 このことは, 当院が本邦において腎移植を最も多く行っている医療機関であり, 年間約 200 例の腎移植が行われているためと考えられる. PEを施行した患者は, $\mathrm{ABO}$ 血液型不適合間, あるいは, リンパ球抗体陽性の移植である. そのため, 通常の患者より拒絶リスクが高い患者群であるが，今回の対象者は全員が腎生着しており, 全国平均の2010年から 2016 年の移植腎 1 年生着率が $98.7 \%$ であることから7), 拒絶リスクの低い患者と比較しても，PEを併用することで遜色ない治療成績が得られたと思われ了.

一次性の FSGSでは, PEにより蛋白尿が減少したとの報告があることから, 糸球体障害の原因となる何らかの液性因子が存在するとされている8). 治療標的となる液性因子あるいはそれらの阻害因子の同定が注目されているが，その 1 つ候補として，可溶性ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ受容体 (soluble plasminogen activator urokinase receptor：suPAR）がある9). FSGSとの関連を疑問視する論文もあるが ${ }^{10}$, suPAR の分子量は $20 \sim 50 \mathrm{kDa}$ であり, アルブミンとの結合性も高くないことよりアフェレシスによる除去が試みられ PEにより suPARが低下した患者で, 蛋白尿が減少したことが報告されている9).また, FSGSに対しては, PEの他, LDL 吸着 (low-density lipoprotein apheresis) も適応となっている2). 当院での症例においては, PEのみ施行されている患者がほとんどであり, 観察期間中にLDL 吸着を併用している患者はいなかった。また, 治療前後の腎機能がむしろ悪化していたのは,重症例が複数含まれており, 免疫抑制薬の使用や PEを施行しても, 進行を防げなかったため, 平均値がむしろ悪化した結果となったと考えられる.

アフェレシスの対象となる肝疾患は, 劇症肝炎,急性肝不全および術後肝不全である²). PE と HDF とを併用する治療が本邦でも広く行われており"1),当院でも肝疾患のため $\mathrm{PE}$ 行った患者全員が HDF も併用されていた. PE の目的は, アンモニアや芳香族アミノ酸などの肝性脳症惹起物質やビリルビンの除去, および㠜固因子の補充のために行っている. 本研究において, 治療経過にばらつきがあったことは, 死亡に至った重症例が多く含まれており，治療後の数値の範囲が広かったためと考えられた。肝移植までの橋渡しとしての ALS（artificial liver support)であり, 肝移植の適応がある場合は, 移植
の可能な施設への搬送を念頭に置く必要があるとされている 5 . 症例中 3 名が肝移植を受けていたが, 重症化により 4 名が死亡に至っていた。

TMAには, 血小板減少性紫斑病 (thrombotic thrombocytopenic purpura：TTP）と溶血性尿毒症症候群 (hemolytic-uremic syndrome：HUS) とがある. 観察期間中の症例はすべて TTP であった. TTP では, ADAMTS-13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13 protein）活性が低下していることが知られている ${ }^{12}, \mathrm{PE}$ の目的は ADAMTS-13 阻害因子の除去と ADAMTS-13 および正常 $\mathrm{vWF}$ (von Willebrand factor) の補充とされている. PEはFFP 単独輸血よりも効果があることが報告されており ${ }^{13}$, 一般的に行われる治療である.治療回数は，1 か月を限度に血小板が $15 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$以上となった 2 日後まで保険適応がある 2 . 症例は一連の入院で 2 6 回施行されており, 血小板数も改善していた.

SLE は, 低補体があり, 抗 DNA 抗体が高値であり，RPGNあるいは中神経性ループスを合併している場合にDFPP あるいは免疫吸着療法の保険適応となる ${ }^{231414}$. PE に関しては, TTPを合併している場合に適応があるとされで ，当院の症例においても 2 例とも TMA を合併していた。

抗 GBM 抗体 (anti-GBM antibody) 型 RPGN は,抗 GBM 抗体, あるいは ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibody) などの自己抗体が陽性である患者に対して, 2 クールを限度とし, 1クール (2 週間以内) 7 回まで適応となっている 2$)$. 本症例は抗 GBM 抗体扔よびMPO-ANCA (myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody) のいずれも高値を示していたが, 治療により減少していた。腎機能の低下を認めるRPGN は, 血漿交換の良い適応の 1 つとされている ${ }^{1516)}$. しかしながら, 近年, 従来のステロイド大量投与や免疫抑制薬などに加え, 生物学的製剤なども使用できるようになっており ${ }^{17}$, 今後, RPGN における血漿交換の位置づけは変わっていくと思われる。

CIDP は, 2 か月以上にわたり進行性または再発性の経過で, 四肢の筋力低下やしびれ感をきたす末梢神経炎である. ランダム化比較試験やメ夕解析により, $\mathrm{PE}$ 施行により神経症状の改善が期待されるとしている. 現在のところ, 一連につき月 7 回を限度として3か月まで治療が継続できる2). ただし, 免疫グロブリン静注 (intravenous immunoglobulin ther-

apy：IVIG)や免疫抑制薬，ステロイド大量投与による治療効果も認められており ${ }^{1819}$, 今後, 第一選択をどれにするかという点が議論になると思われる。本研究の観察期間中に CIDP に対する治療は 1 件のみであったが，カテーテル感染のため 1 回のみの治療で中止しており，PEによる神経所見の改善は評価できなかった.

天疮瘡および類天疮瘡に関しては，ステロイドや免疫抑制薬などの薬物療法では効果が見られない難治例に対してPEの適応がある ${ }^{2}$. 一連につき週 2 回を限度とし，3 か月まで算定できる．PEによる除去の対象は, $\operatorname{IgG}$ (immunoglobulin G) クラスの皮䖉組織に対する特異的自己抗体であり，抗デスモグレイン IgG 抗体や BP180 抗体 $(180 \mathrm{kDa}$ protein, type XVII collagen, $\operatorname{IgG})$ が知られている ${ }^{20211}$. 本症例は,悪性腫瘍合併例であり，全身状態が悪化しており， PE は 1 回のみで終了していた. 入院中に皮虐症状の改善は認められなかった. 皮膚学会の天疮癚治療ガイドラインにおいても，ステロイドと PEの併用は, 臨床症状と血清抗体価を改善するだけではなく, ステロイドの減量も可能にすることが示されている ${ }^{22}$.しかしながら，二重盲検試験など高いレベルのエビデンスがなく，今後の検討課題の 1 つである.

アフェレシスに伴う合併症は, 血圧低下, 出血傾向, アレルギー, 電解質異常などがあげられる ${ }^{15)}$. 特に，PEにおいては大量の血液製剤を使用するため，血液製剂によるアレルギーをしばしば認める。本研究においても皮膚症状を中心としたアレルギー症状が認められていた. 抗ヒスタミン薬の予防投与は,血液製剂による副作用に対して効果はないとされているが，軽症例に対しては有効であるとされている23.また, 本研究においてもステロイド投与や治療中断例はあったが，アナフィラキシーショックなどの重症副作用症例はなかった。

新鮮凍結血漿に含まれるクエン酸が血液中カルシウムをキレートするため，新鮮凍結血漿を置換液とした PEでは低カルシウム血症をきたす。グルコン酸カルシウムを静脈回路内に使用するか, HD と併用することで低カルシウム血症を予防しうるとされている ${ }^{5}$. 本研究においても，9例が直並列の HD あるいはHDF を併用されており，それ以外の症例はグルコン酸カルシウムを使用していた。

## 結 論

当院において施行された $\mathrm{PE}$ は一部の患者において効果が認められたが，治療に対するアレルギーを発症した患者も少なからず存在した．PEの適応疾患の拡大のためには, さらなる症例経験の蓄積が必要であると示唆された。

## 謝 辞

本学の研究に対する教育システムの確立に尽力された東京女子医科大学医学部教員に深謝する。

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文献 }
$

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