# 炎症性疾患
## （4）動脈硬化と炎症のかかわり

東京女子医科大学医学部内分泌内科学講座

（受理 2020 年 8 月 31 日）

Inflammatory Disease

(4) Atherogenesis and Inflammation

\author{
Daisuke Watanabe, Satoshi Morimoto, and Atsuhiro Ichihara \\ Department of Endocrinology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

Atherosclerosis is a lipid deposition disease that eventually leads to myocardial infarction, stroke, and ischemic gangrene. Furthermore, it is a chronic inflammatory condition characterized by smooth muscle cell proliferation, apoptosis, necrosis, fibrosis, and local inflammation. The atherosclerotic process is initiated when cholesterolcontaining low-density lipoproteins accumulate in the intima and thereby activate the endothelium. Leukocyte adhesion molecules and chemokines contribute to monocyte recruitment, which in turn deteriorates atherosclerosis. Therefore, inflammation plays a key role in all stages of atherosclerosis progression. Anti-inflammatory cytokines ameliorate the disease, whereas pro-inflammatory cytokines accelerate atherosclerosis progression. Inflammatory markers are widely used to control the disease, and anti-inflammatory molecules are therapeutic targets for atherosclerotic diseases. Here, we review the potential role of the inflammatory system in accelerated atherosclerosis of cardiovascular diseases and several endocrine disorders and address drug discovery based on anti-inflammatory strategies in these diseases.

Key Words: atherosclerosis, inflammation, inflammatory biomarkers, angiotensin II receptor blocker

## はじめに

心筋梗塞や狭心症などの冠動脈疾患を含む心疾患や脳梗塞や脳出血などの脳血管疾患などによる死亡は，悪性新生物による死亡と並んで近年，本邦において大きな位置を占める．死亡に至らないまでもこれらの疾患は後遺症を残すこともあり, 予防や治療法の確立は非常に重要である。そのためには，動脈硬化リスクを包括的に管理し動脈硬化の進展を予防
することが求められる。内臟脂肪が蓄積することにより引き起こされるメタボリックシンドロームも動脈硬化進展に関連するため管理が必要である。

動脈硬化の危険因子として加齢や性差といった治療介入しがたいものもあるが, 脂質異常症, 喫煙,高血圧，糖尿病といった因子については，近年それぞれについて様々な薬物治療法が確立されている.多くの疫学調査が示すとおり，例えば low density

lipoprotein (LDL) コレステロール上昇は，冠動脈疾患の発症や死亡に密接に関連しうる上 ${ }^{11}$, 喫煙は冠動脈疾患のみならず脳卒中の危険因子にもなっている。また至適血圧を超えた場合や糖尿病患者には適切な加療が必要であることは言うまでもない。また減量は血清脂質を改善させ, 日常的な身体活動の増加や有酸素運動は動脈硬化性疾患の発症予防に有用である。このように薬物療法のみならず，食事・運動療法を包括的に組み合わせることで，我々は動脈硬化性疾患の予防を目指している。

動脈硬化を背景とした疾患の発症前に，日常臨床ではその予防の観点から非侵襲的な検査により動脈硬化の程度が評価できる。頸動脈エコーや MRアンギオグラフィーをはじめとした画像診断および足関節上腕血圧比 (ABI), 心臟足首血管指数 (CAVI) および血管内皮機能検查 (FMD) をはじめとした血管機能検查などが代表的なものであり，現在，幅広く日常臨床で使用されている。

このように動脈硬化は様々な疾患のリスクになりえるが，その形成やプラークの不安定化には慢性炎症が深く関与していることが報告され2), 結果的に肥満や生活習慣病から惹起される心血管疾患の発症には慢性炎症を基盤とした病態が関連していると考えられている。具体的には粥状動脈硬化の形成機序には，血管細胞と免疫細胞を含む様々な細胞の複雑な応答と活動が関与することから, 動脈硬化性疾患は言い換えれば慢性炎症疾患とも捉えられている。

本稿では, 動脈硬化形成における慢性炎症の過程, メタボリックシンドロームや高血圧と慢性炎症の関わり，動脈硬化と炎症マーカーとの関連，また慢性炎症からみた動脈硬化への治療戦略，また内分泌疾患（とくに成長ホルモン分泌不全，原発性アルドステロン症, クッシング症候群）と動脈硬化の関連につき日常の臨床学的な観点から概略する。

## 動脈硬化と慢性炎症

動脈硬化は强状硬化、メンケベルグ型硬化（中膜石灰化硬化症)，および細動脈硬化の総称であり，血管の硬化を特徴としている3). また心血管リスクと関連することが知られている血管の石灰化は，弰状硬化性石灰化とメンケベルグ型中膜石灰化に大別され，それぞれ異なる誘導因子や環境因子が関係する。血管石灰化には動脈硬化の終末像の変性過程でなく, マクロファージなどの炎症メカニズムが関与しており, とくに弹状硬化病巣では変性壊死した細胞に対しての炎症反応が存在している。一方で動脈中膜石灰化における炎症反応の役割は明らかではない点も多いが, この石灰化にもマクロファージや T リンパ球が炎症性サイトカインの分泌を介して血管石灰化に関与していることが報告されている4).また透析患者においては，炎症マーカーと血管石灰化が有意な相関を示しており ${ }^{5}$, 動脈硬化の炎症過程が,平滑筋細胞は筋線維芽細胞の形質転換を促進して,骨芽細胞様に変化させるものと考えられる $。$ 。

生活習慣病でみられる慢性炎症は, 炎症反応が長期に渡って持続, 遷延化していることが特徴的である. 粥状動脈硬化では血管壁の内皮細胞の機能障害を誘発し，微小血栓の形成や白血球の血管壁内への侵入が促進される”、マクロファージやリンパ球といった単核球を主体とした炎症細胞の浸潤・集積が動脈硬化の進展を引き起こし, これらの細胞から放出される炎症性サイトカインは様々な細胞応答を示す. 特に，動脈硬化病変にみられるマクロファージの多くは単球由来であり, 動脈硬化病変の形成に，初期からプラーク破綻に至るまで，重要な役割を担っている。つまり，炎症細胞，とくに血管壁に浸潤した単球から変化した炎症性マクロファージは,動脈硬化病変の病態形成に重要な役割を担っており，慢性炎症が動脈硬化の進展に広く寄与していることが知られている $(\text { Figure 1 })^{8)}$. 臨床的には, 虚血性心疾患の原因となる弹状硬化巣（プラーク）の不安定化, 破綻には炎症性刺激によるマクロファージの活性化が関与している。動脈硬化巣では，マクロファージは泡沫化し, 細胞死を起こしており, こうした死細胞をマクロファージが処理しきれないようになると，残存物は炎症を促進し，プラークの不安定化をもたらすと考えられている》。 . 病理学的にみると, プラークは平滑筋細胞, マクロファージなどの慢性炎症細胞, そのほか細胞外基質が混在している. これらの成分の度合いによりプラークも様々な形態を示すが，特に虚血性心疾患の発症においては冠動脈プラークの破綻が重要な役割を果たしている9). 急性冠症候群の多くはプラークの破綻により発症し，

脂質コアが大きく, 線維性被膜が薄く, マクロファー ジや T リンパ球などの炎症細胞の強い浸潤を伴う， いわゆる不安定プラークに生じやすい。つまりプラークは単なる脂質の蓄積ではなく, それに伴う炎症により不安定化し, 線維性被膜の菲薄化から破綻に至り，急性冠症候群をきたすと考えられている。 プラークの破綻については，プラーク側の原因もしくは外的因子の関与が示唆されている。 アテローム

Figure 1 Roles of M1 and M2 macrophages. (Adapted from reference 8)

血栓性脳梗塞の原因も頸動脈におけるプラークの存在が, その発症に関与しており, 虚血性心疾患の発症メカニズムと類似している点も多い. これらの点を踏まえると，慢性炎症を制御することが，虚血性心疾患や脳血管系疾患などの発症予防に寄与することが予想される。

## 高血圧やメタボリックシンドロームと

## 炎症の関わり

高血圧は脳卒中, 心臟病および腎臟病に対する原因疾患である，薬物治療のみならず，減塩や肥満の是正, 運動などの生活習慣の是正が高血圧の発症予防に重要であり, 看護師や栄養士など多職種の介入が必要とされている. 特定検診, 特定保健指導でも血圧管理は重要な項目である。また高血圧の発症にはストレスや睡眠障害, 生活習慣の悪化などに加え,炎症反応の増加が関与している。加齢や酸化ストレスにより誘発される炎症は血管内皮障害を惹起し，小血管のリモデリングを進展させる ${ }^{10}$. 血管内腔の狭小化により血管抵抗が増大し, 結果として血圧が上昇する.このような状況で起こりうる血圧の上昇をもっとも鋭敏に捉えられるのは早朝であり，早朝高血圧の原因となることが報告されている ${ }^{11} . また$血管障害の発症機序については, 炎症により血管内皮障害を引き起こし，血管保護因子である一酸化窒素の産生低下や中膜における平滑筋細胞の形質変化
を引き起こすことが知られており，血管保護因子の低下および障害因子の増加は, サイトカイン, ケモカイン, 接着分子, 増殖因子の変動をもたらし, これらが最終的に炎症細胞浸潤を引き起こす原因と考えられている ${ }^{12}$ 。つまり血管炎症は高血圧性の臟器障害を引き起こし, 最終的に心血管イベントの発症リスクを増大させることが予想される。

また，メタボリックシンドロームをはじめとした生活習慣病では, 複数の臟器障害が併発しうるが,慢性炎症がこれら臟器障害に関与していると考えられる。内臟組織に始まる慢性炎症が動脈硬化を促進する可能性も示唆されている. とくに脂肪組織においては, アディポサイトカインなど生理活性物質を分泌しており, これらは生体内の炎症にも重要な役割を果たしている ${ }^{13}$. つまり肥大化した脂肪細胞は炎症性サイトカインを産生し, 高血圧や動脈硬化の発症・進展に関与することが示唆されている.また動脈硬化の血管では, 組織レニンーアンジオテンシン系（RAS）が活性化されており，血管の炎症や，リモデリングの進展に重要な役割を果たしていると推測される。脂肪組織の慢性炎症が血管の炎症に大きな影響を与えるが，血管の炎症もまた慢性炎症に影響することも示唆されており, 複雑な相互作用を有している.

Figure 2 Cell-specific mechanisms underlying atheroprotective effect of IGF-1. (Adapted from reference 21 )

Figure 3 Pathophysiology of aldosterone-induced endothelial dysfunction. (Adapted from reference 23)

治療戦略一高血圧・脂質異常症の観点から動脈硬化への治療法の多くは血管を構成する血管内皮細胞や平滑筋細胞, 炎症細胞をターゲットとしているが，近年，動脈硬化病変では炎症に伴い血液凝固系の活性化，つまり凝固系の方進も指摘されている。リバーロキサバンの心血管疾患抑制作用は,

炎症による血液凝固系の活性化を阻害することで発揮された可能性もある ${ }^{14)}$. コレステロール低下作用を有するスタチンは冠動脈疾患の発症を抑制させる
ことは広く知られているが, スタチンは脂質低下作用を介さず抗炎症作用を発揮し，スタチンの抗炎症効果が血管イベントの発生抑制・予防効果につながることが報告されている ${ }^{15)}$.また RAS 阻害薬の心血管イベントの抑制効果も示されており，降圧効果とは独立して抗炎症効果を示し，プラークを安定化させる ${ }^{16)}$. 血管内皮は正常である場合, 炎症細胞に対する接着浸潤に対してのバリア機能を有するが，アンジオテンシン II (Ang II) などの炎症起因分子の標的

Figure 4 Key molecular mechanisms involved in immune cell dysfunction associated with Cushing's syndrome. (Adapted from reference 25)

となった場合は，内皮機能が減弱し，血管のリモデリングが進展する ${ }^{17}$.つまりその進展を抑制することが重要であり，とくにアンジオテンシン II 受容体拮抗薬は Ang IIによる AT1 受容体の活性化を阻害することで, すぐれた臟器保護作用を発揮している. つまりRASは心血管疾患の進展において重要な役割を果たしているが，抗動脈硬化および抗炎症においては, RASをブロックすることで, 様々な薬理作用を発揮していると推測される. Ang IIと炎症は動脈硬化の初期から心血管イベント発症の過程において関与しており，それらを十分に抑制していくことが将来的な動脈硬化の進展阻止には求められている.

## 動脈硬化のリスク管理における炎症マーカー

動脈硬化のリスク管理に, 炎症の観点から様々な血中バイオマーカーが探索, 研究され日常臨床で広く用いられており, とくに高感度 CRP は体内での微小な炎症を検出しうる. 高感度 CRP と心血管イベントの関連については大規模臨床試験にて広く報告されており ${ }^{18}$, 炎症の抑制が血管疾患の発症につながることが示唆されている。またCRP は単なる炎症マーカーとしてではなく, 血管内皮細胞や平滑筋細胞に作用してサイトカインなどの発現立進につながり，動脈硬化の促進に関連している。ただ，単に感染などにより上昇することもあり，結果の解釈には

Figure 5 sTNF-R1 levels in cured Cushing's syndrome (CS) patients without coronary calcifications [Agatston score $(A S)=0$ ] and those with coronary calcifications (AS $>0$ ) and the normal reference values. ${ }^{*} \mathrm{p}<0.05$ between $\mathrm{AS}=0$ and reference values, between $\mathrm{AS}>0$ and reference values, and between $A S=0$ and $A S>0$. (Adapted from reference 26 )

十分配慮する必要がある。またペントラキシン 3 （PTX3）も CRP と同様に急性炎症性反応蛋白であり，様々な炎症刺激により血管内皮細胞や平滑筋細胞から産生され, CRP と比較して心血管疾患特異的なバイオマーカーの役割が期待されている19. これら炎症性バイオマーカーを組み合わせて測定し，心血管疾患進展リスクを層別化し, 予後予測していくことが，早期の冠動脈治療介入などの判断に役立つと考えられている.

## 内分泌疾患および動脈硬化，炎症との関連

成長ホルモン (GH) は単に骨や筋の成長を促進するのみならず, 糖や脂質への代謝作用も有している. とくに成人 GH 久損症 (AGHD) 患者では, 易疲労感やうつなどの自覚症状のみならず内臟脂肪型肥満を伴うことが多く, 内臟脂肪の蓄積は, 結果的に AGHD 患者におけるインスリン抵抗性や脂質異常症などの病態と関連しうる. さらに $\mathrm{GH} の$ 分泌低下は, 脂肪分解の低下を引き起こし体脂肪の貯留を促進するとともに筋肉量の低下も惹起する。こうした背景から, AGHD 患者に GH 補充療法を行うと体脂肪の減少や筋肉量の増加がみられ, 代謝改善効果を通じて心血管イベントのリスクを減少させることが報告されている ${ }^{20}$. またいくつかの研究では, insulinlike growth factor-1（IGF-1）は抗炎症作用を有していることが示唆されており, 例えば，血中の interleukin (IL)-6 と IGF-1 レべルは逆相関すること，また AGHD 患者では, 血中 IGF-1 レベルの低下が, マクロファージにおける tumor necrosis factor (TNF)発現の増加に関連しているという報告もある（Figure 2 $)^{21}$. しかし, 現状では IGF-1 の炎症過程に及ぼすプロセスについては未解明な部分も多く, さらなる研究が必要とされている.

アルドステロンはヒトにおける代表的なミネラルコルチコイドであり, 主に電解質や水分バランスの調節に重要な役割を果たしている。アルドステロンが自律的過剩分泌を示す病態が原発性アルドステロン症である. 特に低カリウム血症を示した高血圧患者では, 必ず疑うべき疾患の一つであり, 本態性高血圧患者に比べ心血管系疾患発症のリスクが高いことが知られている ${ }^{22}$. アルドステロンの藏器障害のメカニズムの一つとして, 血管障害の本態が, 血管壁での炎症細胞の集積, それに伴う線維化であることが知られている，心血管系に発現したミネラルコルチコイドレセプターを介してアルドステロンは血圧上昇とは独立して血管障害を惹起し， 心，腎における血管壁での炎症細胞の集積を介し, 血管壁の局所において様々な向炎症因子の発現を増加させ，また血管周囲で酸化ストレスマーカーを増強させることが知られている $(\text { Figure 3 })^{23}$. すなわち, アルドステロンは血圧上昇とは独立して直接的な心血管障害作用，つまりアルドステロン誘導性の血管炎を惹起しうる ${ }^{24)}$.こうした観点から，アルドステロン拮抗薬は, 酸化ストレスを軽減させ, また血管内皮機能の保護などに役立つことが報告されており, 現在,日常臨床で幅広く使用されている薬物の一つである.一方, グルココルチコイド作用をもつコルチゾー ルが過剩に分泌される疾患が, クッシング症候群である. 体脂肪分布の変化 (中心性肥満, 野牛肩, 満月様顔貌), 糖脂質代謝異常, 高血圧, 骨粗髢症などを引き起こす. 本来は抗炎症に働くはずのグルココルチコイド過剰状態が, クッシング症候群ではむしろ動脈硬化を促進し，心血管イベントのリスクを高めることが知られている。炎症の観点からは, 慢性的な高コルチゾール血症の場合, 健常者に比ベアディポネクチン值が低下する一方で, 炎症性サイトカインである可溶性 TNF- $\alpha$ 受容体や IL-6 さらには $\mathrm{CRP}$ が上昇することが知られている $(\text { Figure 4 })^{25}$.

Table 1 Single correlation analyses with organ damage indices. (Adapted from reference 27)

CAVI, cardio-ankle vascular index; eGFR, estimated glomerular filtration rate; hsCRP, high-sensitivity C-reactive protein; BMI, body mass index; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; UAE, urinary albumin excretion; BNP, brain natriuretic peptide; HbAlc, hemoglobin Alc; LDL-chol, low-density lipoprotein cholesterol; HDL-chol, highdensity lipoprotein cholesterol; RAAS, renin-angiotensin-aldosterone system; PRA, plasma renin activity; PAC, plasma aldosterone concentration; $\mathrm{s}(\mathrm{P}) \mathrm{RR}$, soluble (pro)renin receptor.

臨床的にクッシング症候群における血中可溶性 TNF- $\alpha$ 受容体濃度は, 冠動脈石灰化の程度を反映することが示されており，炎症がクッシング症候群における心血管イベントのリスクになっている可能性が示唆されている (Figure 5) ${ }^{26)}$.

2002 年, ヒト腎臓 cDNA ライブラリーから, 組織 RAS 調節因子である (プロ) レニン受容体 $[(\mathrm{P}) \mathrm{RR}]$ が同定された。また近年, 可溶性 (P) RR の血中濃度を簡便に測定できるようになり, 我々は PA での動脈硬化に起因する血管障害を示す新たな指標として報告した $\left(\right.$ Table 1 ${ }^{27}$. (P) RR は脳, 心臟, 腎臟など広く臟器に分布しており, 心, 腎疾患の発症, 進展に深く関与する可能性が示唆され, さらに糖尿病に起因する心筋症や網膜症においては, それぞれの病態に起因する炎症に関与していることが報告され $た^{2829)}$. 現在我々は糖尿病や脂質異常症をはじめ, 内分泌疾患など様々な病態と (P) RR との関連性を探索し，最終的に $\mathrm{P}) \mathrm{RR}$ 制御することを創薬のター ゲットとし研究を進めている.

## おわりに

動脈硬化性疾患の発症・進展には炎症が関与していることが報告されて以来，今日ではそれらに対する基礎・臨床研究の成果の多くが, 実際の臨床の場に応用されるに至っている. しかし一方で, 心血管疾患は依然, 日本人の死因のなかでも大きな位置を占めており，血管炎症をターゲットとした動脈硬化症への新しい予防法や治療法のさらなる確立が期待されている.
開示すべき利益相反はない.

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\text { 文献 }
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