# 各領域における分子標的薬の役割
## （1）がん領域における分子標的薬の役割

\author{
東京女子医科大学化学療法・緩和ケア科
}

クラモチビ゙カス

（受理 2021 年 10 月 25 日）

## Molecular Targeted Drug

(1) The Role of Molecular Targeted Drugs in Cancer Treatment

## Hidekazu Kuramochi

Department of Chemotherapy and Palliative Care, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Recent advances in molecular biology have led to identification of molecules associated with carcinogenesis and the development of molecular-targeted drugs that selectively attack qualitative or quantitative molecular changes in cancer cells. Molecular-targeted drugs are classified into "small molecules" and "therapeutic monoclonal antibodies" due to these modalities' difference in molecular weight. Molecular-targeted therapy is often guided by clinically meaningful biomarkers, including the gain or loss of function in cancer-related target genes, which could occur due to point mutations, amplification events, fusions, or deletions. Potent therapeutic effects can be expected from targeting mutations, called driver mutations, which directly underlie carcinogenesis, using corresponding molecular-targeted drugs. In recent years, the development of next-generation sequencing technologies has made it possible to quantitate expression of hundreds of gene sequences at once, and an oncogene panel containing genes related to cancer has been approved for coverage by the national health insurance in Japan. Precision Medicine is medical care designed to optimize efficiency or therapeutic benefits for particular patient groups or individual patients using genetic or molecular profiling. Precision medicine is finally underway in Japan due to recent advances in the development of molecular-targeted drugs and development of affordable diagnostic methods.

Keywords: molecular targeted drug, monoclonal antibody drug, driver mutation, biomarker, comprehensive genome profiling

## はじめに

分子標的薬ががん領域において本邦で初めて承認

されてから 20 年が経過している。この 20 年の間にがんの標準治療は大きく変化したが, その大部分は分子標的薬剤の開発による進歩である．例えば大腸癌の治療を例にとると, 現在のガイドライン $(2019$年版) ${ }^{1}$ において推奖されているレジメンに含まれる薬剤のうち, 殺細胞性抗がん剤はこの 20 年以内で新

kuramochi.hidekazu@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.92.1_1

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Characterization of monoclonal antibody drugs.

(adapted with permission from reference 4)

たに本邦において承認された薬剤が 3 種類であるのに対し，分子標的薬は 7 種類が承認されており，治療のなかで重要な位置を占めている。肝細胞癌, 腎細胞癌, 悪性黑色腫などは従来抗がん剂がほとんど効かないがんと考えられていたが，分子標的薬の登場により大きく治療が変化しており，これらの癌腫において現在承認されている全身化学療法薬のほぼ大部分が分子標的薬剤である. 肺癌も上皮成長因子受容体 (epidermal growth factor receptor：EGFR)阻害薬を始めとした分子標的薬剤と免疫チェックポイント阻害薬(広義ではこれも分子標的薬である) により，切除不能症例においても生存期間は著しく延長している2). 現在様々な癌腫において分子標的薬は単独あるいは殺細胞性抗がん剂との併用で広く使われており，新規に開発される薬剤も大部分が分子標的薬である. 分子標的薬は現在，がんを始めとして炎症性腸疾患, 膠原病などの疾患の治療に幅広く用いられているが，圧倒的に多く開発されているのは抗悪性腫瘍薬であるため, 本稿ではがん領域に絞って分子標的薬について解説をしていく.

## 分子標的薬とは

近年, 分子生物学の進歩により, 様々な疾患において薬剤の開発は大きく変化してきている. がんを例にとると, 従来の抗がん剂(殺細胞性抗がん剂)ががん細胞そのものの死滅を目的としていたのに対して，がん細胞に生じた質的もしくは量的な分子変化を選択的に攻撃する薬剤が開発され分子標的薬剤と呼ばれている。分子標的薬は明確な治療標的となる分子が存在し，それを標的として開発されるため，標的分子をコードする遺伝子やその関連遺伝子の塩基置換や増幅，消失，転座や融合などにより効果に明確な違いがあることが多く, 臨床的に有意義なバイオマーカーを持つことが多い．確立したバイオマーカーを有する薬剤では治療の効果を事前に予想することができ，無用な使用を避けることができるメリットがある.

## 分子標的薬の分類

分子標的薬は分子量の違いにより「低分子化合物」 と,「モノクローナル抗体薬」に大別される ${ }^{3}$.

## 1. 低分子化合物

低分子化合物は分子量 $500 \mathrm{Da}$ 程度の小分子であり，化学的に合成されるものがほとんどである。分子量が小さいため脳血管関門を通過しやすい，標的遺伝子に対する特異性は抗体薬ほど高くないため,様々なシグナル伝達経路を同時に阻害できる特徴がある。半減期は数時間程度と短く, 投与経路としては経口投与が可能である。がん治療において標的に対する阻害薬の薬剤は一般名の語尾に “-ib” がつけられる。例えばチロシンキナーゼ阻害薬の語尾には 「〜チニブ (-tinib)」が用いられる.

## 2. モノクローナル抗体薬

モノクローナル抗体はタンパク質から構成される $150 \mathrm{kDa}$ 程度の大きな分子量を持ち, 遺伝子組み換えを用いた手法により作製される。ヒト抗体の割合に応じて, 少ない順にキメラ抗体 (-ximab), ヒト化抗体 (-zumab), 完全ヒ卜抗体 (-umab) に分けられる $(\text { Figure 1 })^{4)}$.一般的にはヒト抗体の割合が多いほうがアレルギー反応は少ない。モノクローナル抗
体は分子量が大きいので，通常がん細胞内には取り达まれず，細胞外や細胞表面の受容体などの分子のみを標的とし標的分子に対する高い特異性を持つ。

半減期が「日」単位と長く, 一度投与すると長く体内に留まる傾向がある。腎排泄ではないので一般的に腎機能低下症例にも使用しやすい。投与経路は点滴静注のみである。モノクローナル抗体薬の一般名の語尾には “-mab”が用いられる。モノクローナル抗体薬では抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用 ( antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity: ADCC）や補体依存性細胞傷害作用（complementdependent cytotoxicity : CDC)をもち薬効に関与しているものがある".

## 分子標的薬とバイオマーカー

がんは遺伝子の変異によって引き起こされる疾患である。遺伝子の変異は先天的に親から引き継ぐ変異（生殖細胞性変異）もあるが，食生活，嗜好品,感染，慢性炎症などによって後天的に引き起こされるもの（体細胞性変異）もある．遺伝子変異のなかには，がん化の直接的な原因になっている遺伝子変異（ドライバー変異）と，がん化と直接の関係がない変異（パッセンジャー変異）があり， ドライバー 変異としてはがん化の引き金となるがん遺伝子の活性型変異や，がんを抑制する働きがあるがん抑制遺伝子の不活性型変異がある. これらのドライバー変異, 特にがん遺伝子の活性型変異は治療の対象となりやすく，その分子を阻害する作用をもつ分子標的薬が開発されることにより，従来の抗がん剤では得られなかったような劇的な治療効果を得ることができる場合がある。分子標的薬剤において，標的となる遺伝子やその作用経路にある遺伝子に機能亢進もしくは機能消失に関わる遺伝子変異があることは治療の効果を予測するためのバイオマーカーである. ここでは EGFR 遺伝子を例にして解説する.

## 1. EGFR とは

EGFR は HER1, erbB1とも呼ばれる $170 \mathrm{kDa} の$膜貫通型糖蛋白受容体チロシンキナーゼである ${ }^{5}$.

EGFR は, 細胞外から上皮成長因子 (epidermal growth factor: EGF), amphiregulin, epiregulin などのリガンドが結合すると, EGFR もしくは他の HER ファミリー分子との二量体を形成し, 細胞内千ロシンキナーゼドメインの自己リン酸化を介して活性化され，下流へのシグナル伝達が起こる。下流のシグナル経路としてはRAS/RAF/MAPK 経路，PI 3K/AKT/MTOR 経路，JAK/STAT 経路などが存在する. EGFR は細胞の増殖に関連する分子であり， がん細胞においてはがんの増殖，転移に関わっている. EGFR は様々ながん種で過剩発現していることが知られている。

## 2. EGFR とチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor : TKI)

EGFR の阻害剂として開発された最初の小分子化合物であるゲフィチニブ (Gefitinib) は非小細胞肺癌の治療薬として 2002 年に承認された。発売当初は 「手術不能又は再発非小細胞肺癌」を適応としていたがその効果は限局的であり奏効率は 10 19\% 程度であった ${ }^{677)}$.その後の研究において, この薬片の効果はアジア人, 女性, 非喫煙者, 腺癌に多いことが観察されていたが, 2004 年に Lynch らが, ゲフィチニブの奏効例にはその大部分に体細胞性の EGFR 遺伝子変異が存在することを報告した ${ }^{8}$. EGFR 変異は単一の変異ではなく, 小さなインフレーム変異やアミノ酸置換を伴う変異がチロシンキナーゼドメインの ATP 結合ポケット付近に存在することが報告された(Figure 2) ${ }^{9}$. アジアで行われた第 3 相試験である IPASS 試験においてはゲフィチニブと従来の殺細胞性抗がん剂 (カルボプラチン+パクリタキセル) が直接比較されたが，EGFR 変異を有する患者群においてはゲフィチニブ投与群が殺細胞性抗がん剂投与群に比べ有意に無増悪生存期間を延長したのに対して，EGFR変異を認めなかった患者においては効果が逆転し, 有意に予後不良であった ${ }^{10}$. 本試験において EGFR 変異患者におけるゲフィチニブの奏効率は $71.2 \%$ であったが，変異除性患者においてはその奏効率は $1.1 \%$ であった。 その後複数の臨床試験でこのエビデンスが確認され，この結果を受けて 2011 年には本薬剤の本邦での適応症が「EGFR 変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌」に変更されている。この発見により EGFR変異を有する患者の予後が著明に改善するとともに, この薬剤に無効な患者を識別することにより無効な投与による有害事象の増加や医療経済への圧迫を抑えることができるようになった。

## 3. EGFR とモノクローナル抗体薬

EGFR は大腸癌においても過剩発現が認められており，大腸癌においても重要な治療のターゲットである。先に述べた EGFR 阻害剤（小分子化合物）は大腸癌においても開発が行われたが治療効果は十分ではなく,これは大腸癌においては EGFR 変異がほとんど存在しないためであると推察されだため,

Figure 2. Structure of the epidermal growth factor receptor (EGFR) and frequency of EGFR mutations in lung cancer. Locations of representative mutations have been mapped onto the protein sequence of the EGFR kinase domain.

(adapted from reference 9/CC BY-NC-ND)

大腸癌においては細胞外から EGFRを阻害するモノクローナル抗体薬の開発が進められた. EGFR の細胞外ドメインに結合するキメラ型モノクローナル抗体薬であるセツキシマブ(Cetuximab) は切除不能大腸癌に対する治療効果が認められ22，2008 年に本邦で製造承認された. 当時の適応症は「EGFR 陽性の治瘉切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」であったが, その後の研究により, EGFR 経路の下流に位置する KRAS 遺伝子のエクソン 2 のコドン 12 もしくは 13 に点変異を有する症例においては治療効果が認められないことが明らかとなった ${ }^{1314)}$.これらの変異は KRAS の活性型変異であり，これにより恒常的に KRAS の下流のシグナルが活性化してしまうため, 上流の EGFR を阻害しても治療効果が得られないものと解釈されている (Figure 3)。この結果を受けて 2010 年に発売された完全ヒト抗体型の抗 EGFR 抗体薬であるパニツムマブ (Panitumumabu)
では適応症が「KRAS 遺伝子野生型の治瘉切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」となった. その後, エクソン 2 以外にエクソン 3,4 における変異や NRAS 遺伝子の変異においても同様の結果が報告さ $れ^{15)}$ ，現在ではセツキシマブ，パニツムマブともに RAS（KRAS, NRAS）遺伝子野生型切除不能大腸癌のみが適応となっている.

このように肺癌におけるEGFR 変異がEGFRTKI の有効例を予測するポジティブバイオマー カーであるのに対して, 大腸癌におけるRAS 変異は抗 EGFR 抗体薬の無効症例を予測するためのネガティブバイオマーカーであり，これらのバイオマー カーによって対象症例の奏効の確率を上げるとともに，無効症例への投与の回避が可能となった。従来の殺細胞性抗がん剂においてもバイオマーカーは研究されていたが，これほどの効果例，無効例を明確に予測しうるマーカーは存在せず，臨床における有

## EGFR pathway

Figure 3. The EGFR pathway.

The main downstream signaling pathway of EGFR is the RAS/RAF/MAPK pathway. When the RAS gene contains an activating mutation, pathway components downstream of RAS is are constantly activated, rendering anti-EGFR antibodies ineffective.

用性には結びつかなかった. 分子標的薬剤の時代になり，より選択的に患者個々に合わせた治療が可能となってきている.

## 分子標的薬とがんゲノム医療

分子標的薬の開発の進歩とともに，様々なバイオマーカーが判明してきている。これらのマーカーになる遺伝子変異を個々の検查で別々に測定することは時間的にも経済的にも無駅が多く，限られた検体量の場合は測定可能なマーカー数も限られる. 近年,次世代シーケンサーの開発により, 数百個の遺伝子配列を一度に測定することが可能となり，がんに関連した遺伝子を載せたがん遺伝子パネルが実用化している. 2019 年には保険収載されて, 標準治療終了見达みの患者, 希少がんや原発不明がんの患者に対して保険での測定が可能となった。 がん遺伝子パネル検査や全エクソン検查による網羅的な遺伝子変異の測定を行い, 一人一人のがんの性質に合わせた治療などを行う医療を“Precision Medicine”と呼び，日本では “がんゲノム医療”という言葉が使われている。これによりドライバー遺伝子変異が検出され，それに対応した薬剤が開発されていれば治験参加などにより治療の可能性が広がることになる。すでに稀な遺伝子変異に対する分子標的薬剤のいくつかは保険承認され, 遺伝子パネル等による変異の確認を条件に保険で使用できるよう
になっている.

## 1. NTRK 阻害薬

TRK は神経細胞の分化や維持に関わる蛋白質であり，それをコードする遺伝子が NTRK 遺伝子である. NTRK 遺伝子ファミリーとして NTRK1-3 までが知られているが，これらの遺伝子は他の遺伝子との融合（fusion）を来すことによりがん化のドライバーとなりうることが知られている。NTRK遺伝子融合は唓液腺分泌がんなどの希少がんでは頻度が高い $(80 \sim 100 \%)$ 癌腫もあるが, 非小細胞肺癌では $0.2 \sim 3.3 \%$, 大腸癌では $0.5 \sim 1.5 \%$, 膵癌では $0.4 \%$ などと報告されており ${ }^{16}$, 非常に稀な変異である。この変異を有するがんには 2021 年 9 月現在でエヌトレクチニブ，ラロトレクチニブ硫酸塩という 2 種類の分子標的薬剤が保険収載されており, 発生臟器に関わらず使用が可能である ${ }^{17187}$. いずれの薬剤も $50 \%$ を超える高い奏効率を示している。

## 2. FGFR 阻害片

線維芽細胞増殖因子受容体 (fibroblast growth factor receptor：FGFR）は血管新生や細胞増殖に関わる分子であり，コードする遺伝子は FGFR1-4の 4 種類からなる．FGFRに融合遺伝子が発生すると強いがんドライバー変異となることが知られており，胆道癌, そのなかでも特に肝内胆管癌においてはこの FGFR 遺伝子融合が比較的高頻度に認められてい

る. FGFR 遺伝子変異を標的とした FGFR 阻害剤は多数開発されているが，本邦においては 2021 年 7 月に小分子化合物であるぺミガチニブ (Pemigatinib) が「がん化学療法後に増悪した FGFR2 融合遺伝子陽性の治瘉切除不能な胆道癌」に対して保険承認されている ${ }^{19}$. 使用に際しては遺伝子パネル検査による FGFR2 融合遺伝子変異の確認が必要である.

遺伝子パネル検查の発達により，従来であれば測定できなかった希少な遺伝子変異の検出が可能となってきており, 従来の発生臟器による一律的な薬剂選択ではなく, 患者個々のゲノム情報に基づく個別化医療が実現するようになってきている。いまだ測定遺伝子に対して薬片開発が十分でなく, 投与できる手段も限られているが今後の整備が期待されるところである.

## おわりに

分子標的薬の登場により，がんの薬物療法は大きく進化してきている. 分子標的薬は標的とする分子によりそれぞれ異なった有害事象を呈するため，その使用に際しては十分な知識と経験が必要である。複雑化する薬物療法に関して最新の情報を集め，安全に投与を行うためにはがん薬物療法を専門とする医師 (Oncologist) の存在が必須であるが，本邦においてはまだ絶対的に Oncologist は不足している. 長期的な視野による学生, 研修医の時期からの人材育成が急務であると考える。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1)「大腸癌治療ガイドライン医師用 2019 年版」(大腸癌研究会編)，金原出版，東京 (2019)

2)「新臨床腫瘍学（改訂第 6 版) 」(日本臨床腫瘍学会編)，南江堂，東京 (2021)

3）「分子標的治療薬：最新の選び方・使い方」(石岡千加史編), 総合医学社, 東京 (2011)

4）石川和宏：(特集腎疾患氾打子分子標的薬）分子標的薬とは：総論. 日腎会誌 $\mathbf{5 4}(5) ： 561-573$, 2012. https://jsn.or.jp/journal/document/54_5/561573.pdf (Accessed September 26, 2021)

5）日本臨床腫瘍学会：「大腸がん患者における RAS 遺伝子（KRAS/NRAS 遗伝子）変異の測定に関するガイダンス (第 2 版)」, (2014). https://www.jsmo. or.jp/about/doc/RAS_guidance_coi.pdf ( Accessed September 26, 2021)

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7) Fukuoka M, Yano S, Giaccone G et al: Multiinstitutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall-cell lung cancer(The IDEAL 1 Trial)[corrected]. J Clin Oncol 21 (12): 2237-2246, 2003, doi: 10.1200/JCO.2003.10.038

8) Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350 (21): 21292139, 2004, doi: 10.1056/NEJMoa040938

9) Kobayashi Y, Mitsudomi T: Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: Perspectives for individualized treatment strategy. Cancer Sci 107 (9): 1179-1186, 2016

10) Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert $S$ et al: Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl Med 361 (10): 947-957, 2009, doi: 10.1056/NEJMoa0810699

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18) Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L et al: Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK
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19) Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A et al:
Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 21 (5): 671-684, 2020, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30109-1