# Crohn 病に対する TNF- $\alpha$ 阻害薬による治療中に発症した中耳・咽喉頭結核の 1 例
## 東京女子医科大学病院耳鼻咽喉科

(受理 2021 年 3 月 9 日)

## A Case of Middle Ear and Laryngopharyngeal Tuberculosis during the Treatment for Crohn's Disease with TNF- $\alpha$ Inhibitor

\author{
Kanako Goto, Emiri Sato, Yukako Seo, and Manabu Nonaka \\ Department of Otolaryngology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

\begin{abstract}
A 37-year-old man under anti-Tumor Necrosis Factor (TNF) therapy for Crohn's disease, presented with otalgia and hearing impairment on the right side for five days. Otoscopic examination showed redness and swelling of the right tympanic membrane, indicative of acute otitis media. Administration of oral antibiotics relieved his ear pain, but fluid retention in the middle ear remained. After 28 days, a tympanostomy tube was inserted, but otorrhea began to persist. Four months later, white lesions appeared in the anterior lower quadrant of the tympanic membrane. The patient also began to complain of pharyngalgia, and endoscopy revealed inflammatory swelling and white patches on the superior pharyngeal wall, the epiglottis, and the aryepiglottic folds. At this point, tuberculosis infection was suspected. Acid-fast bacillus smear and PCR from the otorrhea and pharyngeal wipe both tested positive for tuberculosis. Pathologically, lymphocytic infiltrations with multiple granulomas containing multinucleated giant cells were seen in the pharyngeal membrane, and multiple Ziehl-Neelsen-positive cells were found from the middle ear tissue. Subsequently, TNF- $\alpha$ inhibitor was discontinued, and antituberculosis drugs were administrated. Nine months later, inflammatory findings of the middle ear and laryngopharyngeal mucosa improved.

Tuberculosis is an important differential diagnosis of refractory otitis media, especially in patients receiving immunosuppressant agents such as a TNF- $\alpha$ inhibitor.
\end{abstract}

Keywords: middle ear tuberculosis, pharyngolaryngeal tuberculosis, TNF- $\alpha$ inhibitor, Crohn’s disease

## 緒言

本邦での結核罹患率は 1999 年の結核緊急事態宣言以降, 減少傾向にあるとは言え, 人口 10 万人あた

り 11.5 と欧米諸国と比較してまだ高く ${ }^{1)}$ ，見逃してはならない疾患である。特に近年では, HIV 合併感染の患者 ${ }^{2}$ ，多剤耐性結核菌の発症 ${ }^{3}$ が問題となっているとともに，関節リウマチを始めとする自己免疫性疾患に対する Tumor Necrosis Factor- $\alpha$ (TNF- $\alpha$ )阻害薬等の生物学的製剤を使用している患者に結核の発症率が高くなることが世界的にも問題となって

Corresponding Author: 五島可奈子 $₹$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院耳鼻咽喉科 goto. kanako@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.91.2_153

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

いる ${ }^{4)}$ さらに, TNF- $\alpha$ 阻害薬等の生物学的製剤使用中の患者では，結核は肺外病変で発症することが多いことが指摘されており 5 $^{5}$, 結核の発症が呼吸器症状や皮膚発赤を伴うリンパ節腫脤等の典型的な症状や所見に乏しい場合には診断は必ずしも容易ではない懸念がある.今回, 私たちは Crohn 病に対する TNF$\alpha$ 阻害薬投与中の患者に発症した中耳および咽喉頭結核の 1 例を経験したので報告する。

## 症 例

患者：37 歳男性.

主訴：右側耳痛.

既往歴: 小腸型 Crohn 病で当院消化器外科通院中. 23 歳時に発症, 2 年前から Crohn 病に対して 2 週間に 1 回の頻度で TNF- $\alpha$ 阻害薬 (adalimumab）の投与が行われていた. TNF- $\alpha$ 阻害薬投与前の胸部レントゲンでは肺炎像を認めず， T-SPOT は陰性であった。

家族歴 : 特記すべきことなし。現病歴：5日前から右側耳痛，難聴が出現したため, 当科を受診した. 初診時の鼓膜所見で右側鼓膜の発赤・膨隆を認めたが，左側鼓膜は正常，鼻咽喉頭領域に異常を認めなかったことから，通常の細菌感染による右側急性中耳炎と診断した。純音聴力検查は右側で $11.3 / 28.8 \mathrm{~dB}$ (4 分法) の伝音難聴であった. Cefditoren Pivoxilを 7 日間経口投与した結果,耳痛の消失とともに鼓膜の発赤・膨隆が軽減したが，中耳内に滲出液が貯留したため，当科初診から 28 日目に鼓膜ドレインを挿入した. 中耳貯留液の性状は漿液性であった．その後，鼓膜ドレイン挿入後から漿液性の耳漏が持続するようになったため, Ofloxacin 点耳薬の外用を開始した. その結果, 鼓膜ドレイン挿入 16 日目には耳漏が減少したため, 点耳薬の使用は一旦終了とした。しかし, 初診日から 2 か月半後に耳漏は膿性となり，鼓膜ドレインは自然脱落し, 鼓膜ドレイン㨁入部の鼓膜穿孔は残存した.耳漏の細菌培養検查を行った結果, Ofloxacin に耐性

Figure 1. Findings of the right eardrum during the clinical course.

a: A perforation remained after the spontaneous extrusion of the tympanostomy tube, and a white lesion appeared in the anterior lower quadrant.

b: The perforation enlarged with the growth of the white lesion, with refractory drainage from the tympanic cavity.

c: After anti-tubercular treatment, the perforation persisted, but the white lesion disappeared.

d: The perforated eardrum was surgically closed by tympanoplasty.

の Streptococcus agalactiae が検出されたため, Cefmeoxime 点耳薬の外用を開始するとともに，外来にて鼓室内洗浄等の処置を継続して行った. その後も耳漏は増減を繰り返しながら持続し, 初診日から 4 か月後に鼓膜全体の腫脹とともに鼓膜穿孔部〜前方に白苔が付着するようになった(Figure 1a).さらにその 10 日後には咽頭痛を訴えるようになったため, 咽喉頭内視鏡検査を行ったところ，上咽頭(Figure 2)，喉頭蓋(Figure 3a)，披裂喉頭蓋憵～披裂部 (Figure $3 b ）$ の粘膜が腫脹し, 鼓膜と同様の白苔の付着を認めた. また, 鼓膜穿孔もさらに拡大し, 大穿孔となった(Figure 1b)。このため, 結核菌の感染を疑い, 血液中の T-SPOT の測定を行ったところ陽性であったため, 中耳洗浄液・咽頭拭い液，喀痰の抗酸菌塗抹，培養， PCR 検査を行った。また，中耳粘膜およ

Figure 2. Findings of the nasopharynx.

Endoscopy showed an irregular swelling of the nasopharyngeal mucosa covered with white patches ( $*$ right torus tubarius)
び上咽頭粘膜, 喉頭蓋粘膜の生検を行った.

抗酸菌塗抹，培養検査および PCR 検査の結果

中耳洗浄液の培養と PCR, 咽頭拭い液の培養, 喀痰の培養から結核菌が検出された。

病理所見：上咽頭および喉頭蓋粘膜には典型的な乾酪性壊死を認めなかったが，多核巨細胞を含む肉芽腫性病変を認めた．核の異型等の悪性変化は認めなかった(Figure 4). 中耳粘膜の Ziehl-Neelsen 染色で結核菌の菌体が染色された（Figure 5)。

以上の結果から，右側中耳・咽喉頭結核と診断した. 初診時から結核の診断までに約 5 か月を要した。 その後, 頸胸部造影 $\mathrm{CT}$ を行ったが, 身体のその他の部位には結核性病変は認めず，右側中耳，咽喉頭領域に限局した結核菌感染と考えられた. その後,

TNF- $\alpha$ 阻害薬は結核菌感染時の服用は禁忌であるために中止し，抗結核薬である Isoniazid(INH)，Rifampicin (RFP), Ethambutol (EB), Pyrazinamide （PZA）による 4 者併用療法を開始した. その後,

PZA による尿酸代謝障害によって血清尿酸值の上昇を認めたため, PZA は開始から 2 週間で中止し,残り 3 剂の内服を 9 か月間行った.

その後の経過：抗結核薬の投与開始後約 5 か月で上記病変は改善した. しかし, 鼓膜の大穿孔は残存した (Figure 1c) ため, 抗結核薬終了 1 か月半後に全身麻酔下に右側鼓室形成術を行い, 聴力は正常化し，鼓膜も再穿孔することなく経過している（Figure 1d).なお，抗結核薬投与中, TNF- $\alpha$ 阻害薬を中止としていたが, Crohn 病の悪化は認めなかった. その後, TNF- $\alpha$ 阻害薬が再開されたが, 再び中耳,咽喉頭領域に結核菌感染が再燃しないかも含めて慎重に経過を観察している.

Figure 3. Findings of the laryngopharynx.

a: The epiglottis was swollen with exudates $(\rightarrow)$.

b: The aryepiglottic fold and left cuneiform tubercle were also swollen with exudates $(\boldsymbol{\rightarrow})$.

Figure 4. Pathological findings (epiglottis).

Histopathological examination on H\&E shows lymphocytic infiltrations in the submucosal interstitium of the epiglottis with multiple granulomas $(\Rightarrow)$ containing multinucleated giant cells $(\Rightarrow)$, but without findings of caseous necrosis.

Figure 5. Pathological findings (middle ear tissue). Multiple Ziehl-Neelsen-positive cells were found.

## 考 察

本邦での 2019 年における結核罹患率は人口 10 万人あたり 11.5 であり) ${ }^{1)}, 1999$ 年以降減少傾向が続いているが，欧米先進国と比較すると数倍高く，依然として中蔓延国である。そのうち中耳結核は $0.1 \%$,咽喉頭結核は $0.2 \%$ 程度であると報告されている1).中耳結核は，古典的には多発性鼓膜穿孔が特徵的と記載されてきたが，最近では鼓室内の蒼白調の肉芽腫形成, 吸引困難なチーズ様の白苔〜白色分泌液の付着が特徴とされている ${ }^{6}$. 臨床症状としては, 中耳結核に特有のものはなく, 病勢の進行により内耳が障害されると感音難聴やめまいを，中耳内顔面神経管の破壊により顔面神経麻疩を発症する懸念があることが報告されている》。また, 耳漏を介した結核菌の感染拡大も懸念されるため, 中耳結核が疑われ
る場合には早期の診断, 治療が必須であると言える.本症例では, 当初点耳薬の外用により一時的に耳漏が軽減し, その後, 点耳薬の変更により何度か耳漏の軽減を認めたこと, 耳漏の培養検查では一般細菌培養のみで抗酸菌培養を行わなかったことにより，診断に時間を労してしまった。しかし，その後，上咽頭，喉頭蓋，披裂喉頭蓋憵～披裂部粘膜にも粘膜の腫脹と白苔の付着を認めたことが結核菌感染を疑う一助となり, 中耳洗浄液の抗酸菌培養と結核菌 PCR, 中耳粘膜の病理検查後は, 速やかに診断に至ることができた．なお，鼓膜切開を行う前には耳漏の出現はなく, 中耳結核の発症は, 上咽頭に感染した結核菌が耳管を経由して, 中耳粘膜に感染を起こしたものと考えられる。小島ら6 は，中耳結核の中でも，耳痛や耳漏等の中耳の急性炎症を思わせる所見がないまま，滲出性中耳炎と同様の所見を呈する場合があると報告しているが，これは結核菌が中耳粘膜に感染した滲出性中耳炎を発症したという可能性と，上咽頭に感染した結核菌により耳管開口部の炎症性変化が起こり，二次的に渗出性中耳炎を呈した可能性があると考えられる，いずれにしても，難治性の中耳炎を認めた場合には耳管開口部を含めた上咽頭の観察が重要であると考えられる。本症例でも早期に上咽頭粘膜を観察していれば，早期診断に至った可能性がある。

本症例の既往疾患であるCrohn 病に対して使用されていた TNF- $\alpha$ 阻害薬はヒト TNF- $\alpha$ モノクローナル抗体による製剤であり，炎症性サイトカインである TNF- $\alpha$ の作用を強力に抑制， TNF- $\alpha$ 産生細胞に対する阻害作用により，自己免疫異常による
炎症の惹起を抑制させる作用がある，適応は，関節リウマチや尋常性乾㿏, ベーチェット病, Crohn 病, 潰瘍性大腸炎, 強直性脊椎炎, 川崎病急性期である ${ }^{4)}$. TNF- $\alpha$ 阻害薬の使用にあたっては, 免疫能の低下による日和見感染が問題となり，特に結核菌に対する免疫防御には TNF- $\alpha$ は不可欠なサイトカインである。結核菌を食食した肺胞マクロファージから TNF- $\alpha$ が放出されると, $\mathrm{T}$ 細胞の活性化, interferon (INF)- $\gamma$ の産生，マクロファージを活性化といった一連の免疫反応を起こす。活性化マクロファージが類上皮細胞と合体し，ラングハンス巨細胞となって病巣を取り囲み，肉芽腫を形成し菌を封じこめる状態を潜在性結核感染症という。この肉芽腫の維持には TNF- $\alpha$ や IFN- $\gamma$ が必要であり, TNF$\alpha$ 阻害薬を投与すると肉芽腫が維持できず，結核の内因性再燃が起きる ${ }^{4}$. Keane らは, 関節リウマチ患者の結核発病率について, 抗リウマチ薬やステロイド使用者は一般と同程度であったが, TNF- $\alpha$ 阻害薬の一種である Infliximab 使用者においては 4 倍の発症リスクがあると報告している゙. したがって， TNF- $\alpha$ 阻害薬の投与中には結核菌の感染により一層の注意が必要であるとされ, 呼吸器症状の有無の確認とともに定期的に胸部レントゲン写真, インターフェロン- $\gamma$ 遊離試験（クオンティフェロン, T-SPOT の測定), ツベルクリン反応, 必要に応じて胸部 CT を実施することが推奖されている8). また， TNF- $\alpha$ 阻害薬投与中に発症した結核菌感染の約半数が肺外結核であり ${ }^{5}$, 病理学的には活動性結核でもツベルクリン反応陰性症例では乾酪壊死像を認めなかったという報告がある9). 本症例でも乾酪壊死像を伴わない肉芽腫性病変を認めており，これは前述した TNF- $\alpha$ 阻害薬投与によるマクロファージの遊走・活性化障害に起因する乾酪壊死巣の形成不良が要因と考えられる. TNF- $\alpha$ 阻害薬投与中の患者において，難治性の炎症を認めた場合には抗酸菌培養や結核菌 PCR, 病理組織の Ziehl-Neelsen 染色などにより積極的に結核菌感染の有無を確認する必要があると考えられた。また, 抗結核薬で治療後も TNF- $\alpha$ 阻害薬の再投与により結核菌感染の再燃が起こる可能性があり，慎重な経過観察が重要である。これらのことは医療者への，もしくは医療者を介しての感染拡大を予防する上でも必要と考えられる。

## 結論

本邦は依然として結核の中蔓延国であるが，耳鼻咽喉科領域では発生頻度の低さから鑑別疾患として想起しにくくなってきている. 特に TNF- $\alpha$ 阻害薬投与中の患者においては結核発症リスクが高くなることがわかっており，半数が肺外結核であることから, 耳咽喉頭領域の診察においても，常に結核を念頭において観察し, 積極的に抗酸菌検查や病理組織検查を行う必要があると考えられた。

本論文の要旨は第 218 回日本耳鼻咽喉科学会東京都地方部会学術講演会 (2017 年 3 月, 東京) で発表した.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）公益財団法人結核予防会結核研究所疫学情報センター：結核の統計. https://www.jata.or.jp/rit/ ekigaku/toukei/nenpou/ (Accessed April 6, 2021)

2) 笠井大介, 廣田和之, 伊熊素子ほか：HIV 感染症患者に合併した結核に関する検討. 日呼吸会誌 4 ： 66-71, 2015

3）松本智成：「他領域からのトピックス」結核の現状と最新の治療.日耳鼻会報 115：141-150, 2012

4) 渡辺彰: 生物学的製剤と感染症・化学療法. 日化療会誌 65 : 568-576, 2017

5) Keane J, Gershon S, Wise RP et al: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor or neutralizing agent. N Engl J Med 345: 1098-1104, 2001

6）小島博己, 山本和央, 力武正浩ほか：最近の中耳結核症例の検討。耳鼻展望 51 1:33-42,2008

7）三好毅, 有賀健治, 松代直樹: 顔面神経麻疩をきたした中耳結核の 1 例. Facial Nerv Res 39：103105, 2020

8）松本智成：日本における抗 TNF- $\alpha$ 製剤による結核: 多くの側面をもつ問題. 臨リウマチ 18 :2435, 2006

9）川嶋一成，布施川久恵，小花光夫ほか：肝生検により肝臟結核と診断し得た AIDS の 1 例. 感染症誌 74 : 984-988, 2000