# 特集 COVID-19
## SARS-CoV-2 の病態生理

\author{
${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部生化学 \\ ${ }^{2}$ 東京女子医科大学医学部解剖学 (顕微解剖学・形態形成学分野) \\ ナカムラフミオイシジアヤコ
中村史雄 1 石津綾子
}

（受理 2021 年 1 月 8 日）

COVID-19 Pandemic

The Pathophysiology of COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) Caused by the Infection of SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2)

\author{
Fumio Nakamura $^{1}$ and Ayako Nakamura-Ishizu ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Biochemistry, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Microscopic Anatomy, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan
}

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has a wide range of clinical manifestations, including acute respiratory distress syndrome, severe inflammation, abnormal blood coagulation, and cytokine storm syndrome. SARS-CoV-2 uniquely facilitates its entry and expansion in host cells through the spike protein consisting of S1 (receptor binding domain) and S2 (fusion peptide domain). The S1 binds to angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), the host cell receptor. The cleavage at the boundary of S1 and S2 by Furin protease and subsequent digestion within the S2 by TMPRSS2 activate the S2 fusion peptides, which are necessary for the entry of SARS-CoV-2 into host cells. After infection, SARS-CoV-2 RNA genome encodes viral proteins including structural proteins, RNA polymerases/helicases, and modulators of hostdefense system, which inhibit type I-interferon-related immune signaling and signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) signaling. In contrast, SARS-CoV-2 infection activates the proinflammatory cytokines, such as interleukin 6 (IL-6) and tumor necrosis factor $\alpha$ (TNF $\alpha$ ). In severe cases of COVID-19, these alterations in immune signaling may induce a state of systemic immune dysfunction. Recent studies also revealed the involvement of hematopoietic cells and alteration of cellular metabolic state in COVID-19. We here review the pathogenesis of COVID-19, primarily focusing on the molecular mechanism underlying SARS-CoV2 infection and the resulting immunological and hematological alterations.

Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, ACE2, TMPRSS2, cytokine storm


## はじめに

SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) 感染による COVID-19 (coronavirus disease 2019）の病態生理について，SARS-CoV-2 の感染機構, SARS-CoV-2による宿主細胞側での I 型インターフェロン抑制と炎症性サイトカイン産生の不均衡, さらに COVID-19 で特徴的な cytokine storm および血液凝固系の異常を概説する。

## SARS-CoV-2 の感染機構

SARS-CoV-2 はコロナウイルス属の一本鎖 RNA +(約 $30,000 \mathrm{bp}$ ) ウイルスである1).このウイルス属は宿主細胞膜由来のエンベロープを有し，Spike 夕ンパク質 (S) によるウイルス表面の突起からコロナウイルスと命名された. SARS-CoV-2 のウイルスゲノムは Spike (S), integral membrane (M), envelope (E), nucleocapsid (N), ORF1ab, ORF3 10 のタンパク質をコードする遺伝子で構成される。 ORF1ab は翻訳後にプロテアーゼで切断され，NSP (non structural protein）1〜16を形成する.この切断には主要プロテアーゼの NSP5 とパパイン様プロテアーゼ (papain-like protease)のNSP3が関与する.

SARS-CoV-2 の Spike タンパク質が宿主細胞への結合と融合を担う．宿主細胞の ACE2 (angiotensin converting enzyme 2) が主要な SARS-CoV-2 受容体として働き，TMPRSS2 プロテアーゼ（transmembrane protease serine 2) が Spike タンパク質のプロセッシングを行う2). Spike タンパク質は受容体結合領域 (receptor binding domain：RBD) の S1 と膜融合ペプチド (fusion peptide：FP）の S2, 細胞膜貫通領域 (transmembrane：TM) で構成される (Figure 1). $\mathrm{S} 1$ と $\mathrm{S} 2$ の境界，および $\mathrm{FP}$ の直前にそれぞれ Furin, TMPRSS2 プロテアーゼの切断部位が位置する. SARS-CoV-2 はS1 領域を介して細胞表面の ACE2 に結合する。宿主細胞側の Furinにより Spike タンパク質の $\mathrm{S} 1$ と $\mathrm{S} 2$ 領域が切断される. さらに TMPRSS2 が FP 直前を切断し S2を $\mathrm{S} 2$ へと変換する。露出した FP が細胞膜に陥入し膜融合するため, SARS-CoV-2 内部の RNA やウイルスタンパク質が宿主細胞に移行する。このように細胞膜表面での FP の活性化とウイルス感染には Furin および TMPRSS2 による二重消化が必要である。しかし細胞膜融合が起こらない状況でも細胞表面に結合したウイルスが内部移行し，エンドソームでシステインプロテアーゼのカテプシン B $\mathrm{L}(\mathrm{CTSB} / \mathrm{L})$ によ
る部分分解を受け, エンドソーム膜と融合してウイルス遺伝子を宿主細胞内に放出する機構も存在する).

宿主側の ACE2 はアンギオテンシン（Ang）の活性型, AngII のペプチド配列（DRVHIYPF）のC 末端 Pheを 1 アミノ酸除去して, Ang (1-7) に転換して不活性化するエンドペプチダーゼとして機能する ${ }^{3}$. Ang（1-7）は Mas 受容体に作用し，血管拡張作用, 臟器保護作用を表すと考えられている. ACE 2 はブラジキニン (BK) の分解にも関わる. $\mathrm{ACE}$ で限定分解された Des-Arg9-BKをACE2 はさらに分解し失活させる ${ }^{3}$.

ACE2への SARS-CoV-2 結合により ACE2 酔素活性は低下する。またウイルスの内部移行により細胞膜表面の ACE2 は減少する.これらの変化により血液中や細胞局所の AngII や Des-Arg9-BK の増加がもたらされ，様々な臟器で見出される損傷の一因になると考えられる).ACE2 の保護的な作用は ACE2 ノックアウトマウスが急性肺障害 (ARDS)を示すことからも裏付けられる ${ }^{5}$. TMPRSS2 はインフルエンザウイルスや，コロナウイルス等の外殼タンパク質の部分分解, 成熟, 感染機構に関与する膜結合型のセリンプロテアーゼである ${ }^{6}$. TMPRSS2 はアンドロゲン応答性遺伝子であり，COVID-19 の男性患者における増悪因子の一つと考えられる》。

## SARS-CoV-2 受容体の発現分布

ACE2, TMPRSS2 の組織発現は COVID-19流行に伴い single cell RNA sequence 等の技術を用いて詳細に検討されている ${ }^{8) 10111}$. 呼吸器系では, 鼻腔の粘膜上皮細胞に ACE2, TMPRSS2 の強い発現が認められる ${ }^{8}$.また ACE 2 発現は気管, 気管支, 肺胞と末梢に移行するに従い減少する．肺胞においては 2 型肺胞上皮細胞, 分泌型移行細胞に ACE2 と TMPRSS2 の発現が認められるが, ACE2 はごく少数（約 1\%）の2 型肺胞上皮細胞に発現する ${ }^{9) ~ 111}$. 鼻腔に ACE2, TMPRSS2 発現が多いことは, SARSCoV-2 の初期感染時の病態とウイルス拡散に寄与すると考えられる。呼吸器系以外の ACE2 発現は，小腸上皮細胞，血管内皮細胞，腎尿細管，心血管，精巣, 卵巣に発現が認められる ${ }^{1012)}$ 。また免疫系ではマクロファージに ACE2 が発現する ${ }^{13)}$. 神経系では嗅神経の支持細胞（sustentacular cells）に ACE2, TMPRSS2 が発現し, COVID-19 での嗅覚消失と関連すると考えられる。

Figure 1. Spike protein of SARS-CoV-2 and its proteolytic sites. Furin and TMPRESS2 proteases cleave S1/S2 and S2' sites, respectively. RBD, receptor binding domain; FP, fusion peptides; TM, transmembrane domain Adapted from Shen LW et al., Biochimie (2017)6) and Hoffman M et al., Cell (2020)2).

SARS-CoV-2 の補助的受容体として, Neuropilin1(NRP1)，CD147 (basigin)が報告された ${ }^{14) ~ 16) . ~ N R P ~}$ 1 は神経ガイド分子 Sema3A や血管増殖因子の VEGF（vascular endothelial growth factor）の受容体である ${ }^{17}$. NRP1 には Furin で切断された S1 の C 末端 RRAR（Figure 1）が結合する ${ }^{14115}$. ACE2 や TMPRSS2 の発現が少ない神経系においても SARS-CoV-2 の感染が認められるが，血管内皮や興奮性神経細胞には NRP1 や CD147 が発現することから，これらの分子が補助的なウイルス受容体として働くと推測される ${ }^{16}$. さらに神経血管内皮や神経細胞にはカテプシン B や $\mathrm{L}(\mathrm{CTSB} / \mathrm{L})$ が発現し, エンドソーム経由でのウイルス感染に寄与すると考えられる ${ }^{16}$.

SARS-CoV-2 感染による!型インターフェロン抑制と炎症性サイトカイン増強

ウイルス感染した細胞では, ウイルスRNAの RIG-I 結合を起点とする情報伝達系が活性化する (Figure 2). RIG-I の下流で, TANK binding kinase 1 (TBK1) は IRF3 (interferon regulatory factor 3) をリン酸化する. リン酸化された IRF3 は核移行して転写調節因子として働き，I型インターフェロン $\alpha, \beta$ (interferon: $\mathrm{IFN} \alpha / \beta$ ) 産生を誘導する. 生成したIFN $\alpha / \beta$ は, IFNにより誘導される遺伝子群, ISGs (interferon-stimulated genes)を活性化する. ところがSARS-CoV-2 はこれらの反応を抑制して， ウイルス増殖に有利な環境を作り出している.

一方，SARS-CoV-2 感染は自然免疫を担う免疫細胞の Toll 受容体に認識され, NF (nuclear factor)$\kappa \mathrm{B}$ の活性化を介して IL-6, TNF $\alpha$ 等の炎症性サイトカイン産生を誘導する. SARS-CoV-2 感染初期における I 型 IFN 抑制と炎症性サイトカイン増強の不均衡が COVID-19 重症化の背景にあると考えら
れる ${ }^{18)}$.

## 1. SARS-CoV-2 によるI型 IFN 発現抑制

SARS-CoV-2 の IFN 発現抑制には NSP1, NSP3, NSP6, NSP13, ORF3b, ORF6 等のウイルスタンパク質が関わる (Figure 2).NSP1 は宿主細胞のリボソーム $40 \mathrm{~S}$ サブユニットに結合する. これにより宿主 mRNA のリボソームへの結合を阻害して, RIG1 やISGsの翻訳を阻害する.これはウイルス感染により活性化される自然免疫機構, 特にレチノイン酸で誘導される遺伝子発現の機能不全をもたらす ${ }^{19}$.

NSP6, NSP13, ORF6 は RIG-I から IRF3への情報伝達経路を抑制する ${ }^{20}$. NSP13 は TBK1 の活性化を抑制する. NSP6 は TBK1 の IRF3 リン酸化を抑制し, IRF3 の核移行を阻害する. さらに ORF6 は importin に結合して, IRF3 の核移行を阻害する。これらの機構で SARS-CoV-2 は IRF3 の転写調節因子機能, IFN $\alpha / \beta$ の mRNA 転写を抑制する。また $\mathrm{ORF}$ 6 は IFN $\alpha / \beta$ の下流で働くSTAT $1 / 2$ の核移行も抑制して, ISGsの発現も抑制する.

NSP3 はパパイン様プロテアーゼであり, ウイルスタンパク質の切断と成熟に関わる。また NSP3 はプロテアーゼ活性を介してIRF3の作用を抑制する. ISGsの一つである ISG15 はユビキチン様タンパク質としてウイルス蛋白に付加され, ウイルス形成を抑制する ${ }^{211}$.また ISG15 はIRF3にも付加され，核移行を促進する。ところが NSP3 は IRF3 の ISG15 修飾を除去するため, I 型 IFN 産生が妨げられる ${ }^{221}$. さらに分子機構は不明ながら, ORF3 の splice variant ORF3b も IFN 産生を抑制することや重症・死亡患者から得られた ORF3bの変異体がより強い IFN 抑制作用を持つことが報告されている23).

なお I 型 IFN は中等度, 重症例の COVID-19 では抑制されず，上昇に転じている ${ }^{24)}$. 感染初期における

Figure 2. Suppression of IFN expression by of SARS$\mathrm{CoV}-2$ products.

Viral RNA activates the RIG-1-TBK1-IRF3 cascade and facilitates the transcription of IFN-stimulated genes. Viral proteins (NSP1, NSP6, NSP13, ORF6) produced by the SARS-CoV-2 genome interfere with the signaling.

IFN 抑制がウイルスの増殖を招き，遅延したIFN 増加は病態を悪化させると考えられている25).

## 2. SARS-CoV-2による炎症性サイトカインの増強

COVID-19 の中等度や重症例では炎症性サイトカインの IL-6, IL-8, TNF $\alpha$ や II 型 IFN である IFN $\gamma$ の増加が報告されている ${ }^{24}$.これは SARS-CoV-2 感染した免疫細胞や宿主細胞による炎症性サイトカイン産生を反映していると考えられる。

一般的なウイルス感染では樹状細胞やマクロファージなどの免疫細胞は, 取り达んだウイルス RNA をパターン認識受容体の TLR3, 7, 8 により認識する。これらの受容体は MYD88 や TRF 等の細胞内情報伝達分子を介して NFKB を活性化する.

NFкB は核移行して IL-6 や TNF $\alpha$ などの炎症性サイトカインの発現を誘導する ${ }^{25}$. SARS-CoV-2 の場合，マクロファージでは感染に伴い TNF $\alpha$, IL-1 $1 \beta$, IL-8 などの発現が誘導される. ところが樹状細胞では I 型 IFN 抑制と同様の機構で炎症性サイトカイン発現や免疫応答が抑制される ${ }^{26)}$.このためウイル
ス増殖が抑制されず，炎症性サイトカインが増加する. なお SARS-CoV-2 感染に伴う IFN $\gamma$ の増加は,

れる ${ }^{27)}$.

2 型肺胞上皮細胞など非免疫系細胞においても SARS-CoV-2 感染に伴い炎症性サイトカインが産生される. 特に TNF $\alpha$ ではウイルスの Spike 断片の関与が考えられている ${ }^{28}$. TNF $\alpha$ は前駆体の膜結合型 $\mathrm{TNF} \alpha$ から，メタロプロテアーゼである ADAM17 (TACE) により切断され, 可溶性の三量体として遊離する. SARS 感染において Spike 断片が結合した ACE2 は ADAM17 を活性化すること ${ }^{29}$ から, SARSCoV-2でも同様の機構が働くと推測される. 感染細胞から遊離した TNF $\alpha$ は TNF 受容体の活性化を介して炎症反応を増幅させる。また ADAM17 は膜貫通型の ACE2 や IL-6 受容体を切断して可溶性型に変換する ${ }^{28}$. 可溶性 IL-6 受容体は IL-6 結合能を維持し, さらに gp130 と会合して細胞内情報伝達を活性化できる。したがって SARS-CoV-2 感染は ACE 2 の機能低下や可溶性 IL-6 受容体増加による IL-6 の作用増強をもたらすと推測される。

さらに最近 COVID-19重症例の cytokine storm における藏器障害の発生機序として, TNF $\alpha$ と IFN $\gamma$ の協調作用が JAK/STAT1 系を強く活性化し, 炎症性の細胞死や組織損傷をもたらすというモデルが提唱されている30). Cytokine storm における複数因子の増悪作用として極めて興味深い.

## COVID-19 における cytokine storm と マクロファージ

COVID-19 は主に呼吸器系臟器障害をきたすが,重症例で特に著明な炎症反応が認められる。ここでは, SARS-CoV-2 感染症に伴う様々な血球反応に着目したい. SARS-CoV-2 は ACE2を介して, 2 型肺胞上皮細胞や肺胞マクロファージに感染する ${ }^{2}$. 重症な SARS-CoV-2 感染症において, 障害された肺胞上皮細胞や肺胞マクロファージにおける炎症性サイトカインの産生が充進する. また, 肺胞上皮障害と VEGF などの透過性立進因子の産生に伴い, 肺組織から血中へのウイルスや pathogen-associated molecular pattern (PAMP) などが血中へと移行し, 全身的な病態へと発展する ${ }^{311}$. 特に, COVID-19では全身性に IL-6, IL-1, IFN $\gamma$ レ゙ルの上昇が認められる ${ }^{32}$. 関連して, ACE2 は IFN シグナルにより発現活性が誘導され病態の悪化要因となる ${ }^{33}$.

COVID-19における cytokine storm 関連病態は

Figure 3. Schematic representation of SARS-CoV-2-induced cytokine production and related metabolic pathways.

SARS-CoV-2 infection activates the p38/MAPK-AMPK pathway, which subsequently stimulates cytokine production in host cells. The AMPK/mTOR pathway is also related to the TFE3/FLCN pathway, which is involved in metabolic changes within cells.

Cytokine storm syndrome と呼ばれ ${ }^{34)}$, COVID-19 重症者で顕著にみられる。励起されたcytokine storm にり , macrophage activation syndrome (MAS)/lymphohistiocytosis (HLH)が引き起こる32).特に, サイトカインレベルの上昇 (IL-6, IL-10, $\mathrm{TNF} \alpha)$ や CD4 + T cell における IFN $\gamma$ 発現の増加は COVID-19 重症度と相関する ${ }^{35366}$. ステロイド治療とともに, IL-6, IL-1, IFN $\gamma$ な゙の特異的なサイトカイン抑制療法などの治療法も検討されつつある ${ }^{341}$.

SARS-CoV-2 はマウスに感染せず，動物モデルにおける in vivoでの病態検証が難しかったが，最近，ヒト ACE2 アデノウィルスベクター (Ad5 hACE2)を transduction させたマウスが作成され, in vivo における cytokine 抑制の COVID-19 治療検討がなされ $た^{37}$. Ad5 hACE2 マウスモデルは SARS-CoV-2 感染症が成立し，肺におけるウイルス増殖と重症肺炎をきたす. IFN $\alpha$ 受容体欠損マウスに Ad5 hACE2 を transduce した結果, コントロール群と比較し, 炎症反応や体重減少は認められなかった. しかしながら， I 型 IFN シグナル下流分子である STAT1 久損マウスに Ad5 hACE2を transduce したマウスでは，コントロール群と比較し, 著明な体重減少, 炎症反応, ウィルスクリアランスの低下が認められた。これらの結果はSTAT1 シグナルの低下がCOVID-19 の病態に重要な因子であり, Cytokine storm syndrome を併発した際の治療ターゲットとなりうる可能性を示唆している. 同論文では, SARS-CoV-2 モデルマウスにおいてIFN シグナル刺激薬の poly I：C の有効性も確認している。また, SARS-CoV-2 感染 Vero E6 細胞株の Proteomics解析に打いてで , p38/ mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway に関連したタンパクの発現が報告されている。p38/ MAPK は細胞の炎症やストレス時に活性化し, 炎症性サイトカインの産生を促進させる（Figure 3)，実際, SARS-CoV-2 感染 ACE2-A549 細胞株において, p38/MAPK阻害薬（SB203580）は IL-6 や TNF $\alpha$ の遺伝子発現を抑制した，今後，炎症性サイトカイン産生をターゲットにした新規治療法の開発がすすむと思われる。

筆者(石津) らは癌抑制因子の一つである folliculin (FLCN, Flcn) による TFE3 転写活性と lysosome 合成抑制が炎症などにおけるマクロファージの貣食能制御機構であることを過去に報告した39．ＦFCN 遺伝子変異はヒトにおいて Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndromeの原因となる ${ }^{40}$. FLCN 遺伝子久損は TFE3, TFEB の核内移動が過剩立進し, mTOR や AMPK 経路に影響を与え, ライソソーム合成, オー トファジーなど細胞の代謝活性に広く影響を及ぼす ${ }^{41}$. 血球特異的 Flcn 欠損マウス $\left(F l c n^{\beta / / 1}\right.$; $\left.\mathrm{MxCre1} 1^{+-}\right)$では造血幹細胞の機能異常が認められた42). また, 血球特異的 Flcn 久損マウスは末梢血,骨髄内のマクロファージ分画の著明な増殖と貣食能

$\mathrm{Tfe} 3^{-1}$ マウスとの交配によりマクロファージ機能障害の改善が認められた。また, Flcn 久損に伴う貣食能の立進ではマクロファージ内の glyconeogenesis の立進が認められた. COVID-19 に伴う Cytokine storm syndrome, MAS/HLH ではマクロファージの貪食立進が励起されることから, 今後, FLCN/ TFE 3 シグナルなど, 細胞内代謝経路の活性, 阻害からの病態解明も重要となるかもしれない (Figure $3)$.

## COVID-19 における血小板・凝固反応

SARS-CoV-2 感染症の合併症として血栓止血系の異常が認められる。血液凝固系因子の変動に関しては COVID-19 患者において D-dimer, fibrinogen, FDP などパラメーターの有意な上昇が認められ, 凝固活性上昇が示唆されている ${ }^{43}$. また, 炎症性サイトカイン産生の元進は異常な止血反応や血栓形成を引き起こし, 重症な COVID-19 例において重複して認められる ${ }^{44)}$. 実際, 炎症反応により励起された complement mediated thrombotic microangiopathy （TMA）が認められる頻度が高いことが重症例で報告されている ${ }^{45}$. また, 重症 SARS-CoV-2 感染症では血小板減少をきたしやすく，予後不良因子の一つである ${ }^{4647)}$. SARS-CoV-2 感染 Vero E6 細胞株の Proteomics 解析において, 感染細胞は血小板関連タンパク発現の enrichment が認められだ年). 具体的には APOH, CD9, TSPAN4, AHSG などの血小板関連夕ンパクの発現低下が認められ，COVID-19 における止血凝固系合併症の病態へ関連付けられた。また, COVID-19 患者の血清検体の広範な Proteomic 解析にて有意に発現変動があった 105 のタンパクは補体，マクロファージ，血小板関連タンパクへのEnrichment が認められている ${ }^{48}$. 興味深いことに, 血小板因子の一つである platelet factor 4(PF4) タンパクの著明な発現減少が重症 COVID-19 患者の血清検体で認められた. PF4 は human immunodeficiency virus (HIV)-1 ウイルスのホスト細胞への侵入を阻害する因子であり, PF4 低下は SARS 感染症における予後不良因子でもある ${ }^{4950)}$. 血小板産生因子によるCOVID-19 の病勢制御は今後着目される可能性がある.

SARS-CoV-2 感染症による hemostasis 変動の機序としていくつか報告がある. 血中 IL-6 は肝臟における acute phase protein (CRP, fibrinogen など) の産生を刺激し，これらは骨髄における血小板産生を立進させる. マウス肺の live imaging 解析において,肺循環には血小板産生を行う巨核球が確認されており, 体内 $50 \%$ の血小板が $1 \times 10^{7}$ 個/時の速度で肺において産生されることが確認されている ${ }^{51}$. SARS$\mathrm{CoV}-2$ 感染症に伴う肺組織障害により, 血小板産生障害が併発することが考えられている。

IFN シグナルなど炎症性シグナルは, 以前より骨髄造血のお拆もととなる造血幹細胞の巨核球・血小板分化を急激に促進させることが知られている 522.

筆者らは, 巨核球・血小板分化傾向のある造血幹細胞を解析した結果, 造血幹細胞が巨核球系統の分化運命をたどる際，ミトコンドリアにおける好気的エネルギー産生が関与することを報告した ${ }^{53)}$. SARSCoV-2 感染症, cytokine storm に伴う血球の代謝制御は解明されておらず，解析することにより病態解明や治療の開発へとつながるものと考えられる。実際, COVID-19患者の血清検体の広範な metabolomic 解析にて多数の apolipoprotein (APOA1, APOA 2, APOH, APOL1 など) や sphingolipid の変動が認められており，これら代謝物質がCOVID-19におけるマクロファージなど血球への影響が考えられている $^{48}$.

## COVID-19 におけるリンパ球反応

リンパ球減少は重症な COVID-19 症例で認められ, その頻度は他のウイルス感染症より高く, またリンパ球減少の程度は COVID-19の重症度と相関する ${ }^{5455)}$.また, リンパ球の内, SARS-CoV-2 感染症では特に T リンパ球数の低下が顕著に認められる。特に血中サイトカイン濃度 (IL-6, IL-10, TNF $\alpha$ ) とリンパ球減少は負の相関を示すとされている ${ }^{56)}$. その一因として肺の微小循環におけるリンパ球の sequestration が考えられている ${ }^{57)}$.また, Tリンパ球減少と増殖障害に関して, Tリンパ球の Telomere length の短縮が考えられており, 特に年齢の高い罹患者の予後不良性との関連性が示唆されている ${ }^{58}$.

## おわりに

SARS-CoV-2 感染の病態生理について, 様々な部位で共通して現れる免疫系の変化と血液凝固系の異常について概説した. 各藏器における病理変化の理解の一助になれば幸いである。またSARS-CoV-2 感染, 増幅, 免疫応答における分子機構の知見 - 解明は, 様々な治療薬の作用点や理論的裏付けになる.今後のワクチン接種に加え, これらの作用点を複数の治療薬で修飾することにより, よりよい COVID19 の病態改善・治療へと繋げられるであろう.
開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文献 }
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