# ニボルマブ関連大腸炎に対してステロイドが有効であった転移性腎細胞癌の 1 例

'東京女子医科大学東医療センター卒後臨床研修センター
${ }^{2}$ 東京女子医科大学東医療センター泌尿器科

(受理 2019 年 3 月 8 日)
## A Successful Treatment Using Steroids for Nivolumab-Induced Colitis in a Patient with Metastatic Renal Cell Carcinoma

\author{
Shotaro Kinoshita, ${ }^{1}$ Daisuke Toki, ${ }^{2}$ and Tsunenori Kondo ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ Postgraduate Clinical Training Center, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Urology, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan
}

We report the case of a 71-year-old woman with nivolumab-induced colitis, which was successfully treated with corticosteroid treatment. She underwent left-sided nephrectomy for renal cell carcinoma in 1989 at 43 years of age. Sorafenib was initiated in 2015 owing to progression of lung and adrenal metastasis; however, it was discontinued in 2016 secondary to nausea. In March 2017, she was switched to nivolumab administered as a biweekly dose of $3.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day to treat worsening lung and adrenal metastasis. A partial response was observed after the administration of 7 cycles of nivolumab. In August 2017, she developed vomiting, severe diarrhea, and high fever after the administration of 10 cycles of nivolumab, necessitating admission to our hospital on an emergency basis. Initially, we suspected both, infectious enteritis and nivolumab-induced colitis, and she received meropenem; however, her symptoms persisted. Computed tomography showed intestinal wall thickening compatible with nivolumab-induced colitis. Thus, we initiated intravenous methylprednisolone therapy at a dose of 2.5 $\mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day. Her symptoms improved soon after the initiation of steroid, without any relapse. Nivolumab was discontinued based on the Immune-mediated Adverse Reactions Management Guide. Nivolumab-induced colitis may precipitate medical emergencies. Therefore, clinicians should be familiar with this condition and its appropriate management.

Key Words: nivolumab-induced colitis, immune-related adverse event, renal cell carcinoma

## 緒言

免疫チェックポイント阻害剤であるニボルマブが，2016 年 8 月より腎細胞癌に対して保険適用となった. これまでの抗悪性腫瘍薬とは異なる作用機序の薬剤として注目を集めている一方，免疫関連特有の有害事象も報告されている，今回我々はステロイドが有効であったニボルマブ関連大腸炎の症例を経験したので報告する.

患者 : 71 歳女性.

主訴 : 発熱, 嘔吐, 下痢.

既往歴：1989 年 (43 歳時) に左腎癌に対し根治的左腎摘除術を施行し, 病理診断は淡明細胞癌であった. 2009 年に左肺転移を認め胸腔鏡下左肺部分切除術を, 2012 年に右副腎転移を認め腹腔鏡下右副腎部分切除術を, 2013 年に右肺転移を認め胸腔鏡下右肺部分切除術を施行した。

現病歴 : 2015 年 5 月より肺転移の増大に対しソラフェニブを開始し右副腎・右肺下葉いずれの標的病変も増大なく安定していたが, 嘔気が強くなり 2016 年 11 月に中止した. しかし, 副腎・肺転移増悪のため 2017 年 3 月より 2 週間毎にニボルマブ 3.0 $\mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ の投与を開始した. また同時期に副腎不全によるコルチゾール低值, 低ナトリウム血症も出現しヒドロコルチゾンの投与も開始した。 ニボルマブ投与 7 コース終了後の CT (computed tomography) 所見では標的病変が右副腎で $46 \%$ 減少, 右肺下葉で $33 \%$ 縮小と部分奏功であった. 10 コース投与後 7 日目の 2017 年 8 月 7 日より発熱と 6 回/日程度の下痢がみられ入院となったが，絶食および補液により症状軽快し入院後 7 日目に退院となった. しかし退院翌日の 8 月 15 日より $39.7^{\circ} \mathrm{C}$ の発熱, 食後の嘔吐・1日 10 回以上の下痢が出現した. 受診時の収縮期血圧の $60 \mathrm{mmHg}$ 台に低下しショック状態であつたことから再入院となった.

現症 : 身長 $146 \mathrm{~cm}$, 体重 $46 \mathrm{~kg}$, 体温 $38.0^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $68 / 40 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 119 回/分, 腹部自発痛なし, 右下腹部に圧痛を認めるが反跳痛はなし，腸管蠕動音正常，皮膚蒼白，冷汗あり，毛細血管再充満時間遅延あり。

入院時検査所見：血算は WBC $31,300 / \mu \mathrm{l}, \mathrm{Hb} 10.2$ $\mathrm{g} / \mathrm{dl}$, Plt $31.2 \times 10^{4} / \mu \mathrm{l}$ と著明な白血球数増加を認めた. 生化学所見は Alb $2.5 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}, \mathrm{CRP} 10.55 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{LD}$ $205 \mathrm{IU} / \mathrm{L}$, ALP $136 \mathrm{IU} / \mathrm{L}, \gamma$-GTP 19 IU/L, BUN 12.4 $\mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Cr} 1.51 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{UA} 6.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Na} 136 \mathrm{mEq} /$ L, K $3.4 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \mathrm{Cl} 102 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ と CRP の上昇を認めた。腹部レントゲン写真ではニボー像や腸管の異常拡張は認めなかった. 腹部 CT では上行結腸から $\mathrm{S}$ 状結腸にかけて腸管壁肥厚を認めた (Figure 1).

臨床経過（Figure 2) : 鑑別診断として感染性腸炎・ニボルマブ関連大腸炎・虚血性腸炎・炎症性腸疾患が考えられたが，腹部自発痛を認めないこと，過去に炎症性腸疾患の病歴がないことから虚血性腸

Figure 1 Abdominal CT.

A thickening of intestinal wall was seen on CT scan.

炎や炎症性腸疾患は否定的であった。感染性腸炎。 ニボルマブ関連大腸炎双方の可能性を考え，血液培養，便培養，便中 Clostridium difficile(以下 $\mathrm{CD}$ ) 抗原検查, 便中 $\mathrm{CD}$ トキシン検査を提出し, 絶食輸液管理の上, メロペネム $2.0 \mathrm{~g} /$ 日で治療を開始した. 来院時はショック状態であったため, 一時的にカテコラミンも使用したが，入院 4 日目には血圧が正常化し中止した. 入院第 3 病日となっても発熱の持続, CRP の上昇があり，また下痢の改善もなかったこと, CT にてニボルマブ関連腸炎に特徴的な腸管壁肥厚を認めたことから有害事象共通用語規準（common terminology criteria for adverse events : CTCAE) Version 4.0 Grade 3 のニボルマブ関連大腸炎を疑い, 予定されていたニボルマブの投与を中止し, メチルプレドニゾロン $2.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日の静脈投与を開始した. メチルプレドニゾロン投与翌日から解熱がみられ, 2 日目には CRP の改善も認められた. 下痢はメチルプレドニゾロン投与 3 日目に消失した. 血液培養, 便培養, 便中 $\mathrm{CD}$ 抗原検査, 便中 $\mathrm{CD}$ トキシン検査がいずれも陰性であったことから感染性腸炎は否定的であると考え, 入院 5 日目にメロペネムの

Figure 2 Clinical course during admission.

MEPM, meropenem; M-PSL, methylprednisolone; CRP, C-reactive protein.

投与を中止した.メチルプレドニゾロンは症状の改善とともに減量し, 合計 14 日間の静脈投与後, 入院前より副腎不全に対し内服していたヒドロコルチゾンに戻し, 入院後 22 日目に軽快退院となった. 退院後外来にてステロイド投与を継続していたが，2017 年 11 月より,副腎転移が増大したためアキシチニブの投与を開始した. しかし 2018 年 6 月, 肺転移の増悪・膵転移による閉塞性黄疸・肝不全により永眠となった.

## 考 察

免疫チェックポイント阻害剤はこれまでの抗悪性腫瘍薬とは異なる作用機序の薬片として注目を集めている.ニボルマブは活性化 $\mathrm{T}$ 細胞上に発現している PD-1 と結合して, T 細胞の抑制シグナルをブロックすることで， $\mathrm{T}$ 細胞の活性化を維持し，抗腫瘍効果を示す。一方で $\mathrm{T}$ 細胞活性化作用による過度の免疫反応に起因すると考えられるニボルマブに特有の免疫関連有害事象が種々の臟器で発現する。特に下痢・大腸炎を主症状とするニボルマブ関連大腸炎は腎細胞癌のニボルマブ治療における $25 \%$ の症例で出現するとの報告もある ${ }^{11}$.ニボルマブ関連大腸炎の診断にあたっては, 感染性腸炎や他の炎症性腸疾患との鑑別が重要であり，それには CT, 下部内視鏡が有用である。CT 所見では腸管壁肥厚・腸間膜の浮腫を特徴とするが，ニボルマブ関連腸炎に特異的な所見ではない．下部消化管内視鏡では炎症性腸疾患と類似した粘膜の浮腫状変化・潰瘍形成などが認められるが，重症例では消化管穿孔などのリスクがあるため施行には慎重な判断を要する。本症例は抗生剤投与でも炎症反応が改善しなかったこと, 各種培養検査, $\mathrm{CD}$ トキシン検査が陰性であったことから感染性腸炎が否定的であり，ニボルマブ関連大腸炎の可能性を疑いステロイド投与を施行し，同治療が奏功したことから除外診断的にニボルマブ関連大腸炎と診断した。下部内視鏡検査は来院時ショック状態であったことから, 消化器内科との相談の上, リスクを考慮して施行しなかった。

治療については, CTCAE Version 4.0 Grade 3 以上の大腸炎については, $1.0 \sim 2.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日のメチルプレドニゾロン静注またはその等価量の副腎皮質ステロイド静注，ならびに抗生剤の予防投与が推奖されている2). 本症例では, 感染性腸炎とニボルマブ関連大腸炎双方の可能性を考慮して広域抗生剤にて初期治療を開始したが，感染性腸炎が否定された第 5 病日で抗生剤の投与を中止している。 ステロイドに関しては入院後比較的早期からメチルプレドニゾロン $2.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日で開始し, 症状の改善をみながら随時暫減した。なお， ステロイドによる治療が奏功しない場合には $5.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日のインフリキシマブが推奨されており ${ }^{2)}$, 国内でもその有効性が報告されている3).またニボルマブ関連大腸炎の Grade 3 以上は，大腸炎発症後のニボルマブ投与は原則禁忌であり本症例でもニボルマブの投与は中止した.

ニボルマブ関連大腸炎に対する治療の遅れは副作用の重篤化を招く恐れがあり，診断・治療は迅速に行わなければならない．診断・治療方針の決定には他科との連携が重要であり, 本症例でも入院時より感染制御部, 消化器内科と連携することで早期の鑑
別診断，治療方針の決定を行うことができたと考えている.

## 結論

今回我々は，ニボルマブ関連大腸炎に対しステロイドが有効であった 1 例を経験した。ニボルマブ関連大腸炎は免疫関連副作用の中でも重篤化するリスクが高く，その管理に習熟しておく必要があると考えられた。

## 謝 辞

本症例の治療にあたり，有益な教示を与えて頂いた当院感染制御部石川元直先生, 当院内科木村綾子先生に東心よりお礼申し上げます.本論文の要旨は第 357 回東京女子医科大学学会例会・第 12 回研修医症例報告会 (2018 年 2 月 24 日, 東京) において報告した。

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文献 }
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1) Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al: Nivolumab versus Everolimus in Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 373: 1803-1813, 2015

2）小野薬品工業株式会社：オプジーボ ${ }^{\mathbb{R}}$ 安全性・適正使用情報. https://www.opdivo.jp/contents/report/ (Accessed March 8, 2019)

3) Yanai S, Nakamura S, Matsumoto T: NivolumabInduced Colitis Treated by Infliximab. Clin Gastroenterol Hepatol 15 (4): e80-e81, 2017