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（受理 2023 年 1 月 5 日）

A Case of Propofol-Induced Acute Pancreatitis During Diabetic Ketoacidosis Treatment

Shinya Matsushita, ${ }^{1}$ Junya Ishikawa,,${ }^{1}$ Nobuo Sato,,${ }^{1}$ Takuo Yoshida, ${ }^{2}$

Naoto Kiuchi, ${ }^{3}$ Takuya Yoshida, ${ }^{4}$ Masaki Kouno, ${ }^{1}$ Atsumi Hoshino, ${ }^{1}$

Masashi Nakagawa, ${ }^{1}$ Yusuke Seino, ${ }^{5}$ and Takeshi Nomura ${ }^{1}$

${ }^{1}$ Department of Intensive Care Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Department of Emergency Medicine, Jikei University School of Medicine, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Department of Anesthesiology, Nihon University School of Medicine, Tokyo, Japan

${ }^{4}$ Department of Intensive Care Medicine, Shonan Fujisawa Tokushukai Hospital, Kanagawa, Japan

${ }^{5}$ Department of Anesthesiology, St. Marianna University School of Medicine, Kanagawa, Japan

Diabetic ketoacidosis (DKA) can cause hypertriglyceridemia and, rarely, acute pancreatitis. Propofol, which is used as a sedative for mechanical ventilation management, is a lipid preparation and may cause hypertriglyceridemia and pancreatitis; however, there are few reports in the literature. We describe a case of propofolinduced acute pancreatitis during DKA treatment. A 43-year-old woman, known with type 1 diabetes and hypertriglyceridemia, presented with a chief complaint of abdominal pain. Acute pancreatitis was diagnosed after a detailed examination. At presentation, she had no evidence of pancreatitis. She required intubation and mechanical ventilation, and 5 hours after starting propofol, she developed elevated pancreatic enzymes. Based on computed tomography (CT) imaging findings acute pancreatitis was diagnosed. The propofol was discontinued, and the administration of large volume fluid replacement, continuous administration of insulin, and administration of gabexate mesilate improved the DKA and acute pancreatitis. DKA can cause acute pancreatitis, and administration

Corresponding Author: 松下真也 〒162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学集中治療科 qazxswed 1991418@gmail.com

doi: 10.24488/jtwmu.93.1_7

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of propofol when mechanical ventilation is required may cause hypertriglyceridemia, further increasing the risk of developing pancreatitis. Therefore, triglycerides (TG) monitoring is recommended when using propofol as a continuous sedative in patients with DKA.

Keywords: diabetic ketoacidosis, propofol, pancreatitis, hypertriglyceridemia

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# 緒言

急性膵炎の原因は様々あるが，その中に脂質異常症があり頻度は $2.3 \%$ と報告されている11. 糖尿病性 ケトアシドーシス (diabetic ketoacidosis：DKA）は インスリン作用不足による脂質代謝異常から高中性脂肪（triglycerides：TG）血症を引き起こし，急性膵炎を稀に誘発する。また，人工呼吸管理の鎮静薬 として使用されるプロポフォールは脂肪製剂である ために, 高 TG 血症を引き起こし同様の病態を誘発 することがあるが, 報告は少ない. 今回我々は DKA の治療において，人工呼吸管理に用いたプロポ フォールにより高度な高 $\mathrm{TG}$ 血症を生じ，急性膵炎 を発症したと考えられる症例を経験したため報告す る.

## 症 例

患者: 43 歳, 女性.

主訴：上腹部痛.

既往症：特記事項なし。

併存症 : 1 型糖尿病, 高脂血症.

家族歴：特記事項なし。

嗜好歴：〔飲酒歷】糖質含まないビールを $1 \mathrm{~L} /$ 日摂取. 喫煙歷】20 30 歳まで 20 本/日の喫煙歴あり.

常用薬：インスリンアスパルト(朝 3 単位, 昼 14 単位, 夜 10 単位), インスリングラルギン(就寝前 9 単位), ダパグリフロジン $5 \mathrm{mg}$, ピタバスタチンカルシウム水和物 $1 \mathrm{mg}$, ペマフィブラート $0.4 \mathrm{mg} /$日.

現病歴：33 歳時に 1 型糖尿病の診断となり,インスリン療法を開始した. 40 歳時よりダパグリフロジンの併用を開始した. 41 歳時より高脂血症に対して投薬治療開始となった. $\mathrm{X}$ 月 $\mathrm{Y}-1$ 日, 朝より腹痛および嘔吐が出現し, 近医を受診した. 腸炎が疑われ,補液を行いブトロピウムなど処方され，帰宅となった. 帰宅後も上腹部痛が持続し, 同日深夜当院に救急搬送となった。

受診時, 血液検査でグルコース $499 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と高血糖であった. 動脈血液ガス分析で $\mathrm{pH} 6.942, \mathrm{PaO}_{2}$ $129.9 \mathrm{mmHg}\left(\mathrm{FiO}_{2}: 0.21\right), \quad \mathrm{PaCO}_{2} 10.3 \mathrm{mmHg}$, $\mathrm{HCO}_{3}{ }^{-} 2.2 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}, \mathrm{BE}-28.4 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$, Lactate 3.7 $\mathrm{mmol} / \mathrm{L}$, Anion gap (AG) $31.2 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$ と AG 開大性の代謝性アシドーシスを認め, 同日に追加で施行した採血結果にて血清アセト酢酸およびヒドロキシ酢酸, 総ケトン体の高値を認めた。以上からDKA の診断で $\mathrm{Y}$ 日未明に緊急入院，集中治療室（intensive care unit：ICU) 入室となった. 入院前に外来にて，ヒトインスリン 8 単位を皮下注射した。

来院時現症：身長 $155.0 \mathrm{~cm}$, 体重 $60.0 \mathrm{~kg}$ (BMI 24.97 ), 意識清明, 体温 $36.1^{\circ} \mathrm{C}$, 脈拍 120 回/分・整,血圧 $164 / 107 \mathrm{mmHg}$, 呼吸数 42 回/分, $\mathrm{SpO}_{2} 97 \%$ (室内気)．頭頸部に異常所見を認めなかった．胸部所見では, 呼吸音は清であったが, Kussmaul 呼吸を認めた。明らかな心雑音は聴取しなかった。腹部については，上腹部に自発痛および圧痛を認めた。四肢に浮腫は認めなかった。

入院時検查所見 (Table 1)：随時血糖 $552 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と高血糖を認めた。また, BUN および $\mathrm{Cr}$ の高値を認め, BUN $/ \mathrm{Cr}$ 比も上昇するなど脱水に伴う腎前性腎不全を呈していた。血中ヶトン体の上昇を認め,

特に 3-ヒドロキシ酢酸優位であった．動脈血液ガス分析 (室内気)では, AG 開大性の代謝性アシドーシスを認めた。

入院時画像所見: 腹部コンピュー夕断層撮影 (computed tomography：CT) 画像(Figure 1)では,上行結腸から横行結腸近位部に軽度の壁肥厚を認め, 腸炎が示唆された。 その他脂肪肝を認めた. 胆囊, 膵臟, 脾藏, 副腎, 腎藏には異常所見はなかった。また，腹水貯留もなかった。

入院後経過: 入院時, 代謝性アシドーシスを代償するために大呼吸および頻呼吸となっており, 呼吸筋疲労が予想されたため気管挿管の上, 人工呼吸管理とした. 気管插管の際には鎮痛薬としてフェンタニル，鎮静薬としてプロポフォールおよびミダゾラム，筋弛緩薬としてロクロニウムを使用した．気管挿管後は, 持続鎮静薬としてプロポフォール持続投与 $(3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ 時 $)$ を開始した. ダパグリフロジンの投与は中止し，外来でのヒトインスリン皮下注射により，入院時には血糖値は $371 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に改善した。

Table 1. Laboratory data obtained on the day of admission.

Blood tests on admission revealed hyperglycemia and elevated level of ketones. Blood gas (arterial, room air) showed a high anion gap metabolic acidosis. The levels of pancreatic enzymes were not elevated.

Figure 1. Chest computed tomography (CT) scan performed on the day of admission. Mild wall thickening of the ascending colon to the proximal part of the transverse colon is observed, suggesting enteritis (arrow). In addition, fatty liver is observed. The pancreas show no abnormal findings.

なお, 入院時の血清アミラーゼ值およびリパーゼ値は正常範囲内であった (Table 1)。入院時に血中 $\mathrm{TG}$値は測定していなかった。気管挿管後にヒトインスリンを生理食塩水に混注し (1 単位 $/ \mathrm{mL}), 0.6$ 単位/時 $(0.6 \mathrm{~mL} /$ 時) で投与開始とした. 30 分毎に血糖測定し，血糖値に応じて投与速度を変更した．治療開始 5 時間で 3.0 単位/時まで増量した。その時点での血液検查では血糖値は $197 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に改善したが, アミラーゼ值が $637 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ (正常上限 : $125 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ ) に, リパーゼ值が $1,685 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ (正常上限： $49 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ ) にそれぞれ上昇した. また, $\mathrm{TG}$ は $3,984 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と著明な高値を認めた。精查のため腹部造影 CT 検査を施行したところ，膵実質の腫大や周囲の液体貯留を認めた
(Figure 2)，血液検查での膵酵素の上昇ならびに画像所見から，急性脺炎の診断となった。予後因子は Base Excess $\leqq-3 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$, 呼吸不全で 2 点であっ $た^{1)}$. 膵実質の造影不良域はなく, 炎症の進展度は前腎傍腔であったため, 造影 CT grade は Grade 1 に該当した．診断後は細胞外液の大量投与およびガべキサートメシル酸の投与を行った。また，薬剤性の急性膵炎の可能性も考慮し，プロポフォールの投与を直ちに中止した。第 2 病日の血液検査ではアミ

$\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と膵酵素および $\mathrm{TG}$ 値は著明に低下した. また, 同日早朝の血液ガス (動脈) 分析では, ヒトインスリン 3.3 単位/時の投与下で血糖値 $346 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$,

Figure 2. Computed tomography (CT) scan performed on the day after admission. Swelling of the pancreatic parenchyma and surrounding fluid retention are noted (arrows). There are no pancreatic parenchymal areas with poor enhancement, and the extent of inflammation is in the anterior pararenal space (CT grade 1).

$\mathrm{pH} 7.446, \mathrm{HCO}_{3}{ }^{-} 13.8 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$ と, 血糖值は高値であったものの, 代謝性アシドーシスは改善傾向であった。膵酵素も漸減し，第 6 病日の血液検查ではアミラーゼ值が $67 \mathrm{U} / \mathrm{L} に$ リパーゼ値が $53 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ とさらに改善した。また，血液ガス分析（動脈）においても血糖値 $172 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{pH} 7.428, \mathrm{HCO}_{3}{ }^{-} 27.4$ $\mathrm{mmol} / \mathrm{L}$ と高血糖ならびに代謝性アシドーシスは改善し, 同日人工呼吸器離脱となった (Figure 3). 第 7 病日, ICU から一般床へ転棟後に経口摄取を開始し，ガベキサートメシル酸の投与は終了した. 第 10 病日にはインスリンの持続静注を終了し，インスリン持続投与も皮下注射に変更した. 第 28 病日に軽快退院となった。

## 考 察

本症例から，以下の 2 点の可能性が示された。一つはDKA 患者におけるプロポフォール使用は急性膵炎のリスクを増大させ得ることである。もう一つはプロポフォール誘発性の急性膵炎は, 投与中止で速やかに高 TG 血症や急性膵炎は改善し得るということである.

DKA 患者に対するプロポフォール投与は急性膵炎のリスクを増大させ得る。一般的にDKA 患者においてはインスリン久态状態となっている. インスリン久忘状態ではリポ蛋白リパーゼ (LPL) 活性の低下から高 TG 血症になるとされ2), 急性膵炎を発症すると考えられている。また，こういった機序から DKA 患者の 10～15\% に急性膵炎を合併し得るという報告もある ${ }^{3}$. したがって，DKA は急性脺炎を発症しやすい状態にある。一方, プロポフォールは脂肪製剂であるため, 高 $\mathrm{TG}$ 血症を引き起こし, 急性膵炎を発症すると考えられている).プロポフォールによる高 TG 血症をきたした患者において約 10\% で膵炎を発症したとする報告もあり，決して稀有な機序ではない ${ }^{5}$. 急性膵炎の要因としてアルコール性が最も多く, 次いで胆石性, 特発性, 膵癌の順となっている ${ }^{1)}$. その他, 手術や内視鏡的逆行性胆管膵管造影 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography：ERCP) など手技に伴うものもある. 本症例では胆石や膵癌など器質的な要因は画像所見から否定的であり，受診後に ERCP などの処置はなかった。飲酒歴からアルコール性膵炎について否定はできず，特発性膵炎である可能性も考慮されるが，受診時の時点で血液検查や画像検査より膵炎を発症していなかった点や, 投薬治療開始後に脺炎を発症した点から薬剤性膵炎の可能性が高いと考えている。受診時から膵炎発症の間に使用した薬剤はインスリンの他に，気管插管時に使用した前述の鎮痛薬や鎮静薬，筋弛緩薬であった．それらの中で副作用に急性膵炎の可能性があるのはプロポフォールのみである. プロポフォール開始 6.5 時間後に急性膵炎となった報告例もあり ${ }^{6)}$, 本症例の経過と概ね一致する.したがって, プロポフォールが膵炎の誘因であったと考えられる。DKA 患者におけるプロポフォー ル誘発性の急性膵炎は国内外に打いて報告がなく,本症例がその第 1 例である.

プロポフォール誘発性の急性膵炎は, 投与中止で速やかに高 TG 血症や急性膵炎は改善し得る。一般的に薬剤性膵炎の治療は原因薬剤を直ちに中止し，重症度に応じた治療を行うことである”. よって, 本症例もプロポフォールが原因と判断し, すぐに投与

Figure 3. Treatment progress.

Hypertriglyceridemia improves and pancreatic enzymes decrease after discontinuation of propofol. Diabetic ketoacidosis improves accordingly, and the patient is weaned off the ventilator on day 6 .

Amy, amylase; Lip, lipase; TG, triglycerides.

を中止した。プロポフォールの静注と急性膵炎の関係を調べた文献では，調査した 21 人のうち 13 人が保存加療で改善し, 改善までの中央期間は 7 日間であっだ. 改善の基準について明確な記載はなかったが，本症例においてもプロポフォール投与中止後 5 日目に血中の膵酵素が正常値に改善していることから，保存的加療で改善が見达めることが示された.

本症例においては高 TG 血症が膵炎を誘発したと考えられるため，入院時に血中 TG 值を測定することも考慮すべきであったかもしれない. Devlin らの報告では, プロポフォールを 24 時間以上投与した患者の $18 \%$ に高 TG 血症を発症したとされており ${ }^{5}$,血中 $\mathrm{TG}$ の定期的な測定を推奖している。本症例は投与 5 時間で発症しており, Devlin ら5 が報告した症例とは経過が異なる。また, プロポフォール投与 24 時間以内に急性膵炎を発症した症例で，高 TG 血症を呈さなかった症例も散見される ${ }^{9)}$ たロポフォール誘発性の膵炎において TG が必ずしも指標になるわけではない。だが，本症例のように併存疾患に高 TG 血症がある場合にはさらなる血中 TG上昇が予想されるため，やはりプロポフォール投与前後で血中 $\mathrm{TG}$ 値をモニタリングする必要性は高いと考えられる。

DKA 患者に対するプロポフォール投与は急性膵
炎のリスクを増大させる。また，プロポフォールの投与を中止することで，保存的加療で膵炎が改善することが示唆された．DKA 患者に対して人工呼吸管理のためにプロポフォールを使用する際には，急性膵炎の発症について十分な注意を要し，急性膵炎を発症した際には早急にプロポフォールの投与を中止する必要がある．特に本症例のように併存疾患として高 TG 血症がある場合には他の薬剤を検討するか，あるいは血中の $\mathrm{TG}$ 值のモニタリングを検討するのがよいかもしれない.

## 結語

DKA 患者に対するプロポフォール誘発性の急性膵炎の稀な症例を報告した。DKA 患者は高 TG 血症および急性膵炎のリスクがあり，プロポフォールの使用には十分な注意が必要である。可能であれば血中の TGのモニタリングが望ましい.

本症例の学術利用に関して患者に説明し, 書面で同意を得ている。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1)「急性膵炎診療ガイドライン $2021 」$, 第 5 版 (急性膵炎診療ガイドライン 2021 改訂出版委員会編), 金原出版, 東京 (2021)

2) Bagdade JD, Porte D Jr, Bierman EL: Acute insulin withdrawal and the regulation of plasma triglyceride removal in diabetic subjects. Diabetes 17 (3): 127-132, 1968
3) Nair S, Yadav D, Pitchumoni CS: Association of diabetic ketoacidosis and acute pancreatitis: observations in 100 consecutive episodes of DKA. Am J Gastroenterol 95 (10): 2795-2800, 2000

4）足立健彦：ICUにおけるプロポフォール使用の問題点.日臨麻会誌 20 (10) : 598-600, 2000

5) Devlin JW, Lau AK, Tanios MA: Propofolassociated hypertriglyceridemia and pancreatitis in the intensive care unit: an analysis of frequency and risk factors. Pharmacotherapy 25 (10): 13481352, 2005

6) Akazawa Y, Ohtani M, Namikawa S et al: Severe necrotizing pancreatitis immediately after nonabdominal surgery under general anesthesia with propofol. Clin J Gastroenterol 14 (6): 1798-1803, 2021

7) 神澤輝実, 千葉和朗, 菊池正隆: 薬剤性消化器疾患の診療その他の薬剤性消化器疾患薬剤性膵炎. 臨消内科 35 (7) : 751-758, 2020

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