# 各領域における分子標的薬の役割
## （6）臨床 5：リウマチ領域における分子標的薬治療

東京女子医科大学医学部内科学講座膠原病リウマチ内科学分野

名中㠫任

(受理 2022 年 9 月 2 日)

## Molecular Targeted Drug

(6) Molecular-Targeted Drugs in Rheumatology

## Eiichi Tanaka

Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

Cell surface antigens, cytokines, receptors, and signal transduction molecules that are centrally involved in the pathogenesis of rheumatic diseases have been elucidated, and therapeutic targets have been identified. Molecular-targeted drugs are now available, which can treat rheumatoid arthritis and other diseases, including psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, and juvenile idiopathic arthritis. These targeted drugs have been rapidly developed and have shown potential for achieving clinical remission in many rheumatic diseases. Tumor necrosis factor (TNF) and interleukin-6 (IL-6) play major roles in rheumatoid arthritis, and IL-17 and IL-23 play crucial roles in spondyloarthritis. Biological disease-modifying anti-rheumatic drugs (bDMARDs) that specifically inhibit the actions of these cytokines and targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs) such as Janus Kinase (JAK) inhibitors have been approved, increasing the treatment options. Molecular-targeted drugs also hold promise for treating collagen diseases, including systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, and vasculitis. However, some drawbacks related to their use persist, including high drug costs and the risk of adverse events such as infectious diseases. Therefore, the criteria for selecting patients who are most likely to benefit from these drugs should be developed.

Keywords: molecular-targeted drugs, rheumatic diseases, rheumatoid arthritis, biological disease-modifying antirheumatic drugs, Janus Kinase (JAK) inhibitors

## はじめに

リウマチ性疾患領域においても，近年の病態解明に伴い，炎症性サイトカインや細胞内シグナル伝達分子を標的とした多くの分子標的薬が開発され，治療のパラダイムシフトをもたらした. ステロイド薬や免疫抑制薬などの従来の治療薬では，作用する治療標的が必ずしも明確でなかったものが多かったが, 治療すべき標的分子の解明が進んだことにより,


これらを直接抑制または調節する製剤が次々と開発された。これらの生物学的製剤や, Janus Kinase （JAK）阻害薬などの低分子化合物を用いた治療により, 多くのリウマチ性疾患において, 臨床的宽解などの高い治療目標が実現可能となった. リウマチ性疾患領域における分子標的薬は，関節リウマチ，関節症性乾㯖, 強直性春椎炎, 特発性若年性関節炎,全身性エリテマトーデス，全身性強皮症，血管炎，成人スティル病，ベーチェット病，クリオピリン関連周期性症候群など，多くの疾患にて適応を有している（Table 1)。本稿では，最も臨床応用が進んでいる関節リウマチを中心に，膠原病などのリウマチ性疾患領域における分子標的薬治療の現状と課題について概説する。

関節リウマチ (rheumatoid arthritis：RA)

1. 生物学的製剤 (biological disease-modifying anti-rheumatic drugs : bDMARDs)

RA は全身の関節に滑膜炎が生じ，慢性的に経過することにより関節が進行性に破壊され，身体機能障害を生じうる疾患である。近年，アンカードラッグであるメトトレキサート（methotrexate：MTX） などの抗リウマチ薬が十分に使用できるようになったことや, 生物学的製剤の導入により, RA 治療は急速に進歩し, 臨床的宽解が現実的な治療目標となった1). 基礎医学の進歩により，RAの病態形成に腫瘍壊死因子 (tumor necrosis factor：TNF) やインター ロイキン-6（interleukin-6：IL-6）などの炎症性サイトカインが関与していることが明らかとなった. 生物学的製剤は遺伝子組み換え技術を応用して，特定の標的分子を特異的に認識する抗体や受容体を改変した医薬品であり，RAの病態形成に関与する特定のサイトカインやリンパ球活性化に関連する分子と結合し，その作用を減弱または消失させる働きを有する。本邦にてRAに対する生物学的製剤としてはバイオシミラーの 3 製剤を含めると 11 種類が承認されており (2022 年 8 月現在) (Table 2), TNF 阻害薬（先行バイオ医薬品 5 製剤，バイオシミラー 3 製剤) と, 非 TNF 阻害薬 (IL-6 阻害薬 2 製剤と $\mathrm{T}$ 細胞選択的共刺激調節薬）に分類される。製剤の種類により, MTX 併用が必須かどうか, 投与方法, 投与間隔などがそれぞれ異なる。一般的には，MTX などによる既存の抗リウマチ薬治療で十分に RA の病勢のコントロールができない場合, 生物学的製剤導入の適応となる. 生物学的製剤の第一選択薬としては,現在，本邦で使用されている生物学的製剤の効果は
いずれもほぼ同等と考えられているが, TNF 阻害薬に抵抗性のRA 患者に対しては, 非 TNF 阻害薬の有効性が他の TNF 阻害薬よりもやや高いとされている2).

すべての生物学的製剂に共通した特徴は以下である. (1)すべて注射薬（静注または皮下注）である， (2)RA 患者の臨床症状の改善, 骨関節破壊の進行防止，身体機能の改善などの作用を有する，(3)有効性は, 発症早期例, 生物学的製剤未使用症例, MTX 併用例で高い。

一方, 生物学的製剤の主な問題点としては, 強力な免疫抑制効果に伴い重篤な感染症を中心とする副作用のリスクが高まることである，細菌性肺炎のみならず，結核，非結核性抗酸菌症，ニューモシスチス肺炎などの発症も認められ, これらの重篤な感染症は, 高齢者，ステロイド使用，肺合併症併存，身体機能障害進行例などで有意に発症が高まることが明らかとなった。よって，生物学的製剤はリスク， ベネフィットを鑑み，適正に使用されることが望まれる。また，高額な医療費が患者のみならず社会的にも大きな負担となっており重要な問題である。多くの生物学的製剤の推奨用量を投与した場合の薬剤費は年間 80～150 万円であり，医療保険により 3 割負担になっても年間 $25 \sim 45$ 万円の支出となる. 高額な医療費のために治療を受けられない患者も多い.他にも治療反応性の予測がまだ十分にできないこと, 寛解達成後のバイオフリーは可能かどうか, 生命予後は改善できるのかなど，まだ解決すべき課題が多いのが現状である.

## 1) TNF 阻害薬

2003 年にインフリキシマブが発売されて以来，おびただしい数の臨床研究や豊富な使用実績により， TNF を標的分子とする TNF 阻害薬はRAに対する生物学的製剤の第一選択薬としての地位を確立してきた。いずれの製㓣もMTXとの併用で関節破壊の進行をより抑制し，早期 RA 患者ほど有用であることが明らかとなっている. TNF 阻害薬としては, インフリキシマブ, エタネルセプト, アダリムマブ, ゴリムマブ, セルトリズマブペゴル, バイオシミラー であるインフリキシマブ BS， エタネルセプト BS， アダリムマブ BS の 8 種類が用いられており，これらの製剂は作用機序により抗体製剤（エタネルセプト・エタネルセプト BS 以外の 6 剤）と受容体製剤 （エタネルセプト・エタネルセプト BS の 2 剂）に分類される。

Table 1. List of molecular-targeted drugs approved in Japan for rheumatic diseases (as of July 2022).

Table 1. List of molecular-targeted drugs approved in Japan for rheumatic diseases (as of July 2022) (continued).

*for axial spondyloarthritis that does not meet x-ray criteria.

TNF $\alpha$, tumor necrosis factor alpha; LT $\alpha$, lymphotoxin alpha; IL-6R, interleukin-6 receptor; CD, cluster of differentiation; RANKL, receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand; JAK, Janus Kinase; IL-12, IL-23 (p40), interleukin-12/interleukin-23 subunit p40; IL-17A, interleukin 17A; IL-17R, interleukin-17 receptor; IL-23 (p19), interleukin-23 subunit p19; PDE4, phosphodiesterase 4; IL-1 $\beta$, interleukin 1 beta; BLyS, B lymphocyte stimulator; IFNAR1, interferon alpha/beta receptor 1; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; FGFR, fibroblast growth factor receptor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor; C5aR, complement component 5a receptor; IL-5, interleukin-5.

RA に対して承認された最初のTNF 阻害薬で, 静注製剂である。マウス部分を有するキメラ抗体であるので，中和抗体産生を防止するために MTXを併用することが必須であり，また，投与開始時は投与間隔を短くする loading doseを行うことになっている. 2003 年に日本ではじめて RAへの適応が承認された. 投与量としては基本的には $3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ を 8 週間隔で投与するが，効果減弱（二次無効）例が認められ, 2009 年より $10 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ までの増量と投与間隔の短縮が可能になった. RRR 試験では, 寛解した一部の症例において，インフリキシマブ投与中止後も宽解が維持できることが示されだ.

（2）エタネルセプト (etanercept [®エンンブレル]) TNF 受容体融合蛋白であり, 皮下注製剤である. エタネルセプト $25 \mathrm{mg}$ を週 2 回，ないしは $50 \mathrm{mg}$ を週 1 回皮下注射するため, 患者に自己注射を指導しての投与が一般的である. TNF $\alpha$ のみならず lymphotoxin $\alpha(\mathrm{TNF} \beta)$ の抑制作用も有する点で TNF 抗体である他の製剤とは異なる分子メカニズムを有する. 日本では 2005 年に承認された. 単剤でも有効性は高いが，MTX 併用のほうが有効性はさらに高まる。また免疫原性が低く中和抗体ができにくく，薬剤継続率は高い. PRESERVE 試験は, 通常投与量の $50 \mathrm{mg}$ /週で寞解に至ったのちに, $25 \mathrm{mg}$ 週に減量しても良い状態が維持できうる可能性を示した試験である ${ }^{4}$. 血中半減期が短いことは感染症などの有害事象が生じた場合に, 免疫抑制作用が早く消失するため, 安全性の面からはメリットである。また,他の抗体製剤とは異なり胎盤通過性が低いことから娃婦にも比較的安全な薬剤として認識されている.

(3) アダリムマブ (adalimumab [ヒュラ])

完全ヒト型抗 TNF $\alpha$ モノクローナル抗体で, 40 $\mathrm{mg}$ を 2 週ごとに皮下投与する. 2008 年に日本で RAへの適応が承認された. 患者に自己注射を指導しての投与が一般的である. 全世界で最も使用されている生物学的製剂である. MTX と併用することにより効果が最大化されるため, MTX と併用で用いることが基本であると考えられている。抗リウマチ薬による治療歴のない場合でも使用可能である.本邦で行われた HONOR 試験では, 宽解した一部の症例において，アダリムマブ投与中止後もバイオフリー状態での寞解が維持できることが示されだ．

(4) ゴリムマブ（golimumab [®シンポニー])

完全ヒト型抗 $\mathrm{TNF} \alpha$ モノクローナル抗体で, 4 週間ごとに皮下注射する. 4 週間ごとに皮下注射するため, 外来通院で可能な皮下注射製刹である（在宅での投与も可). 日本では 2011 年に承認された. MTX 併用でゴリムマブ $50 \mathrm{mg}$ を 4 週ごとに皮下注射するのが標準的であるが, 単片 (MTX 非併用) で $100 \mathrm{mg}$ を投与, または MTX 併用でゴリムマブ 100 $\mathrm{mg}$ を投与することも可能である. GO-AFTER 試験

では，他のTNF 阻害薬からの切り替えによるゴリムマブの有効性が示されだ. . 免疫原性が低くゴリムマブに対する抗体の発現頻度が低いとされている。

（5）セルトリズマブペゴル（certolizumab pegol [『シムジア])

PEG 化したヒト化抗 TNF $\alpha$ 抗体製剤であり，5 番目の TNF 阻害薬である. 日本では 2012 年に承認された. 抗ヒト $\mathrm{TNF} \alpha$ モノクローナル抗体の $\mathrm{Fc}$ 領域を除いた Fab'断片に，ポリエチレングリコール （PEG）を結合させた世界初のぺグ化抗 TNF 抗体医薬品である．Fc 部分を欠くことで細胞障害性がなく, 血中半減期延長や抗原性の低下が期待される. 1 回 $400 \mathrm{mg}$ を初回, 2 週後, 4 週後に皮下注射し, 以後 1 回 $200 \mathrm{mg}$ を 2 週間の間隔または 1 回 $400 \mathrm{mg}$ を 4 週ごとに皮下注射する。投与開始時に頻回投与する loading dose があることで効果発現が早いことが特徴である。患者に自己注射を指導しての投与が一般的である。本邦で行われた C-OPERA 試験の結果に基づき7), 抗リウマチ薬による治療歴がない場合でも使用可能である. ほとんど胎盤を通過しないことが知られており，妊婦にも比較的安全に使用できうる薬剤として期待されている。

(6) バイオシミラー(バイオ後続品) (インフリキシマブ $\mathrm{BS} ・$ エタネルセプト BS・アダリムマブ BS）高騰する医療費に対し, 患者の経済的負担軽減や医療保険財政の改善など社会的な要請や期待から， TNF 阻害薬に対するバイオシミラーが開発された. バイオシミラーはすでに使用許可を得た先行バイオ医薬品と類似した生物学的製剤である. バイオシミラーは先行バイオ医薬品との比較試験で, バイオシミラリティ（同等性・同質性）が示された場合にのみ承認され, 先行バイオ医薬品と同じ方法で適切な患者に使用することができる. 特に北欧においては，国策として先行バイオ医薬品からバイオシミラーへの切り替えが積極的に行われており，急速にそのシェアが拡大している。本邦においても，インフリキシマブ $\mathrm{BS}$, エタネルセプト $\mathrm{BS}$, アダリムマブ BS がRA に対し使用可能となった。メ夕解析においても, 先行バイオ医薬品と比較したバイオ後続品の有効性や安全性の同等性が示されている88. 先行バイオ医薬品の約 50～60\% 程度の薬価であるため，これまで経済的に導入が困難であった患者においても使用可能になり，また，患者の RA 治療に対するアドヒアランスの向上も期待できる.

## 2) 非 TNF 阻害薬

非 TNF 阻害薬には, IL-6 阻害薬, T 細胞選択的共刺激調整薬, IL-1 阻害薬, B 細胞標的薬がある. IL6 阻害薬として, トシリズマブとサリルマブがあり, $\mathrm{T}$ 細胞選択的共刺激調整薬としてアバタセプトがある.なお, B 細胞にのみ発現する $\mathrm{CD} 20$ 抗原に対するキメラ型モノクローナル抗体であるリツキシマブ (rituximab), IL-1 受容体のアンタゴニストであるアナキンラ(anakinra)が，海外においてRA に対する生物学的製剂として使用されているが, 本邦では RA に対しての使用は承認されていない.

（1）トシリズマブ（tocilizumab [®アクテムラ］）

ヒト化抗ヒト IL-6 受容体モノクローナル抗体である. トシリズマブは, 膜結合型および可溶型 IL-6 受容体と結合することにより, IL-6 の受容体への結合を競合的に阻害し免疫担当細胞における IL-6 シグナルの伝達を阻害する。その結果, IL-6を介する炎症反応を著しく抑制する，日本で開発され，世界に先駆けて日本で発売された. 2008 年に静注製剤 $(8 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ を 4 週間ごと), 2013 年に皮下注製剂 (162 $\mathrm{mg}$ を 2 週間ごと)が発売され, 両方での投与が可能である。皮下注製刹は，患者に自己注射を指導しての投与が一般的である. 皮下注射は 2 週間に 1 回投与が原則であるが, 効果が十分でない場合, 1 週間に 1 回まで投与間隔を短縮できる. MTX 併用が基本であるが, MTX 非併用でも優れた臨床効果を示し， MTX が使えない場合の選択肢の一つである. 薬剤の特性上, 感染症が起こっていても発熱しない, CRP 值や血沈値などの炎症性マーカーが上がらない等,炎症症状をマスクしてしまうことがあり注意を要する.トシリズマブの薬価は他の生物学的製剤と比し若干低めに設定されている. 東京女子医科大学病院膠原病リウマチ痛風センターで施行されている RA 患者に対する前向きコホート研究である IORRA 調查を用いたトシリズマブの費用対効果の検討では9),日本人 RA 患者においてトシリズマブを使用することは長期的には妥当であり, 医療経済学的には有用であることが示された.

(2) サリルマブ（sarilumab [®ケブザラ]）

IL-6 受容体 $\alpha$ サブユニットに対する完全ヒト型モノクローナル抗体製剤であり，膜結合型および可溶型 IL-6 受容体 $\alpha$ サブユニットとともに高い親和性を有し, IL-6 シグナルの伝達を阻害する。可溶型 IL-6 受容体 $\alpha$ に対する親和性はトシリズマブよりも高いとされる. サリルマブは，IL-6を標的とした

トシリズマブに次ぐ 2 剤目の製剤として, 2017 年に本邦で承認された. $200 \mathrm{mg}$ を 2 週間に 1 回皮下注射するが，患者の状態により $150 \mathrm{mg}$ を 2 週間に 1 回の皮下注射に減量が可能である. 皮下注製剤であり，患者に自己注射を指導しての投与が一般的である。 TNF 阻害薬に効果不十分な活動性 RA 患者を対象とした TARGET 試験でも，サリルマブの有用性が示された ${ }^{10)}$.トシリズマブと同様に, 感染症が起こっていても発熱しない, CRP 值や血沈値などの炎症性マーカーが上がらない等，炎症症状をマスクしてしまうことがあり注意を要する。

(3) アバタセプト (abatacept [®オレンシア])

RAの炎症カスケードの上流に位置する抗原提示細胞と $\mathrm{T}$ 細胞間の共刺激シグナルを阻害することで $\mathrm{T}$ 細胞の活性化を抑制し, 下流の炎症性サイトカイン産生を抑制することにより，抗リウマチ作用を有する。 $\mathrm{T}$ 細胞の活性化には共刺激シグナルが必要であり, その主要な共刺激分子が抗原提示細胞表面の CD80/86 と $\mathrm{T}$ 細胞表面上の CD28である. CTLA-4 は活性化された T 細胞で発現する $\mathrm{T}$ 細胞活性の調節タンパクであり, CD28 分子と競合的に CD80/86 と結合することで $\mathrm{T}$ 細胞の活性化を抑制する。アバタセプトは細胞傷害性 T リンパ球抗原 4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 : CTLA-4) と IgG を結合させた生物学的製剤である。 Tリンパ球の活性化を抑制するため, 抗サイトカイン療法よりもより病因に近い治療と言える. 日本では 2010 年に静注製剤 (4 週間ごと) が, 2013 年に皮下注製剤 (1 週間ごと)が発売され, 両方での投与が可能である.皮下注製剂は，患者に自己注射を指導しての投与が一般的である. 抗シトルリン化ペプチド (cyclic citrullinated peptide：CCP）抗体陽性高値症例でのより高い有用性が示されている. 安全性に関しては,本邦で行われた市販後全例登録調査では, 他の先行薬と比較すると有害事象, 感染症などの重篤な副作用頻度は低かった ${ }^{11)}$. 高齢者や MTX が十分に使用できないような RA 患者などでの有用性が期待されている.

## 2. JAK 阻害薬

JAK 阻害薬は, サイトカインシグナルを媒介する細胞内キナーゼの JAKを標的とする分子標的合成抗リウマチ薬 (targeted synthetic DMARDs: tsDMARDs）である. 生物学的製剂が静脈内または皮下投与であるのに対し, JAK 阻害薬は細胞内に移行してシグナル伝達を阻害する低分子化合物であ
り, 経口内服可能な薬剤である.

細胞外にあるサイトカインは細胞表面上の特異的受容体に結合し, 細胞内でさまざまなシグナル伝達経路を活性化することで固有の生物活性を発揮する. JAK はサイトカイン受容体に恒常的に結合しているキナーゼである。サイトカインが細胞表面上の特異的受容体への結合直後に活性化され, 転写因子 Stat (signal transducer and activator of transcription）を活性化する.これが JAK-Stat シグナル伝達経路であり, JAK 阻害薬はこの経路を特異的に阻害することで，細胞増殖・新たなサイトカイン産生・ リンパ球への分化や成熟などを抑制し，抗リウマチ作用を発揮する。これまで 4 種類の JAK（JAK1， JAK2, JAK3, TYK2 が同定されており, さまざまなサイトカインにより異なる組み合わせでシグナル伝達が活性化される. 本邦では, 2013 年にトファシチニブ (tofacitinib [®ゼルヤンツ]), 2017 年にバリシチニブ (baricitinib [『オルミエント]), 2019 年にペフィシチニブ (peficitinib [スマイラフ]), 2020 年にウパダシチニブ (upadacitinib [ ${ }^{\circledR}$ リンヴォッ

力])がRA に対する tsDMARD として相次いで承認された.トファシチニブは主に JAK1 および JAK 3 を選択的に阻害，バリシチニブは主に JAK1 および JAK2 を選択的に阻害する。また, ペフィシチニブは, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2を広範に阻害する一方で, ウパダシチニブやフィルゴチニブは JAK1 に阻害選択性を有する特徵がある。

一般的には, MTX や生物学的製剤などによる治療で十分にRA の病勢のコントロールができない場合に, JAK 阻害薬の適応となっている。いずれの JAK 阻害薬もこれまでの RA を対象としたTNF 阻害薬との直接比較試験においても，遜色のない高い臨床効果, 骨破壊抑制効果が示されている。また, MTX を要しない単剤での有用性や, 生物学的製剤抵抗性 RA 患者での有用性も期待されている.

一方, 安全性に関しては, 重篤な感染症の発生率は既存の生物学的製剂とほぼ同等とされているが,特に日本人においては, 帯状疮疹の発生率が高いとされており,リスク管理が重要である ${ }^{12}$. 心血管リスクの高いRA 患者において, トファシチニブは TNF 阻害薬と比較し, 心血管イベントおよび悪性腫瘍の発現率が高く, 非劣性基準を満たさなかったという海外市販後安全性臨床試験 (ORAL Surveillance 試験)の結果を踏まえ ${ }^{13}$, 米国, 欧州，日本において添
付文書の改訂が行われた. 長期の安全性に関しては,今後もエビデンスの蓄積が必要であると考えられている.

さらに, 薬価も重要な課題である. 推奖用量を投与した場合の薬剤費は年間 170１90 万円であり, 医療保険により 3 割負担になっても年間 50 60万円と生物学的製剂よりも高く, 高額な医療費は患者のみならず社会的にも大きな負担となっている.

## 3. デノスマブ (denosumab [ ${ ^{\circledR}$ プラリア])}

RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B [NF-KB] ligand）は破骨細胞への分化・活性化に必須のサイトカインであり, RANKL を標的として開発されたのが, 完全ヒト型抗 RANKL 抗体製剤であるデノスマブである。デノスマブは破骨細胞への分化を阻害することにより強力な骨吸収抑制作用を示し, 2013 年より骨粗鬆症の治療薬として日常診療で用いられてきた. RAに対しても骨びらんの進行抑制を目的に, 2017 年より世界に先駆け本邦にて承認された。骨びらんは強力に抑制できるものの, 関節症状や身体機能を改善する効果, 関節列隙狭小化を抑制する効果などの抗リウマチ作用はなく, 本剤は抗リウマチ薬の補助的な位置づけの薬剤である.

## 脊椎関節炎

春椎関節炎 (spondyloarthritis：SpA) は, 体軸や末梢関節に特徴的な所見を呈し, 遺伝的素因である HLA-B27 と関連のある慢性炎症性疾患であり, 強直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis：AS）や関節症性乾㿏 (psoriatic arthritis：PsA) などの疾患が含まれる.

AS では，病態の形成に TNF $\alpha$ や IL-17 の関与していることが解明され，AS に対する分子標的薬としては, TNF 阻害薬(インフリキシマブ，インフリキシマブ BS, アダリムマブ, アダリムマブ BS)や, IL-17 阻害薬 (セクキヌマブ (secukinumab [ [コンティクス])，ブロダルマブ (brodalumab [『ルミセフ]), イキセキズマブ (ixekizumab [トッツ]))などの生物学的製剤や, JAK 阻害薬のウパダシチニブ (upadacitinib[『リンヴォック]) が本邦で承認されている. いずれの分子標的薬も, 第一選択薬である非ステロイド性抗炎症薬 (non-steroidal antiinflammatory drugs : NSAIDs）などによる治療でも効果が不十分な場合に使用が考慮される.

PsA は皮䖉の乾瘫に伴って発症する慢性炎症性の関節炎であり, 病態の主体は付着部炎である，治療は 2015 年に国際的乾鹰研究グループ (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis：GRAPPA $)^{14}$ の治療推奖では，末梢関節炎, 体軸性関節炎, 腱付着部炎, 指趾炎, 皮虐乾嚰,爪乾瘫のどの病変が存在するかによって，それぞれ治療の推奨の順序も含めて説明されている. 難治性の病態では, 分子標的薬が使用され, 本邦では, TNF 阻害薬(インフリキシマブ, インフリキシマブ BS, アダリムマブ, アダリムマブ BS, セルトリズマブペゴル), IL-17 阻害薬(セクキヌマブ, ブロダルマブ, イキセキズマブ), IL-12/IL-23 阻害薬(ウステキヌマブ (ustekinumab [®ステラーラ]), グセルクマブ (guselkumab [®トレムフィア]), リサンキズマブ (risankizumab [『スキリージ]))などの生物学的製剤や, JAK 阻害薬のウパダシチニブ, PDE（phosphodiesterase) 4 阻害薬のアプレミラスト (apremilast $\left[{ }^{\circledR}\right.$ オテズラ $]$ ) が, 既存治療で効果不十分な PsA に適応を有している。

## 全身性エリテマトーデス

## (systemic lupus erythematosus : SLE)

SLE は若年女性に好発し, 自己免疫異常による多彩な自己抗体産生と臟器障害で特徴づけられる慢性炎症性疾患であり, 代表的な自己免疫性疾患の 1 つである. SLE の免疫異常は, T 細胞の過剩活性化と分化異常, 制御性 T (Treg) 細胞の機能障害, B 細胞の自己産生細胞への分化立進などの獲得免疫系の異常に加え, 免疫複合体を認識することによって形質細胞様樹状細胞が I 型インターフェロン (IFN) を過剩産生するなどの自然免疫系の異常からなる多彩な病態で形成される. 従来の SLE 治療の中心は副腎皮質ステロイドと免疫抑制薬であったが，これらは非特異的な治療薬であり種々の副作用の発現を伴うため, 特定の分子標的を制御することを目的とした分子標的薬の開発が期待されていた。

BAFF ( $\mathrm{B}$ cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family）/可溶性 Bリンパ球刺激因子 (B lymphocyte stimulator：BLyS) は TNF ファミリーに属するサイトカインであり，B細胞の生存・分化・抗体産生に重要な役割を果たしている. ベリムマブ (belimumab [®ベンリス夕])は, BAFF/BLyS を選択的に阻害する完全ヒト化モノクローナル抗体であり, B 細胞の生存・活性化や形質細胞への分化を抑制する. ベリムマブは, 本邦では既存治療で効果不十分な SLEに対し 2017 年に承認され, 欧州リウマチ学会や本邦のガイドラインに

おいても治療抵抗性のSLEに対する追加治療薬として使用が推奨されておりり ${ }^{15}$ ， ステロイドの必要量を引き下げる効果が期待されている.

また，I型IFNは，SLEの病態において主要な役割を果たしていると考えられており，アニフロルマブ (anifrolumab [『サフネロー]) は， I 型 IFN 受容体のサブユニット 1 に結合する完全ヒト型モノクロー ナル抗体である. 本邦では, 既存治療で効果不十分な SLE に対し 2021 年に上乗せでの治療として承認された。アニフロルマブも，上述のベリムマブと同様に，抗核抗体，抗 ds-DNA 抗体等の自己抗体が陽性の SLE で使用すること，また，重症のループス腎炎や重症の中枢神経ループスに対する有効性や安全性は検討されていないとの添付文書の記載があり， これらの両剤が，どのような臟器病変を有する症例に適しているのか，また，SLEの治療戦略において宽解導入期または宽解維持期にどのように使用していくのかなど，今後，明らかにされることが求められている.

## 全身性強皮症（systemic sclerosis：SSc)

SSc は多臟器の線維化を特徵とする自己免疫性疾患である.いくつかの薬剤において有効性が示されているが，いまだ治療法は確立されておらず，予後不良の疾患として知られている. SSc 患者において, $\mathrm{B}$ 細胞の活性化の異常が病態形成に重要な役割を果たしていることが明らかとなり，本邦で行われたプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験により，B細胞を除去するリツキシマブ（rituximab [『リツキサン])の SSc に対する有効性が証明された16. リッキシマブはプラセボと比較して, 主要評価項目として設定された皮膚硬化の指標であるスキンスコアと，副次評価項目として設定された肺線維症の指標である\%努力性肺活量を有意に改善した。この結果により，本邦ではリツキシマブが SSc の治療薬として 2021 年に承認された. しかしながら, リツキシマブをSSc に対して長期間用いた研究は存在せず，その有効性がどの程度の期間維持され, また, 長期間用いた場合の安全性も不明であり，今後のエビデンスの集積が必要である.

また, ニンテダニブ (nintedanib [『オフェブ])は 2015 年に特発性肺線維症 (IPF) に対する初の分子標的薬として承認され，その後，2019 年に SSc に伴う間質性肺疾患へ, 2020 年に進行性線維化を伴う間質性肺炎への適応拡大がそれぞれ承認された。ニンテダニブは IPF の病態に関与する線維芽細胞の増殖,遊走，および形質転換に関わるシグナル伝達に関与する血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR) $\alpha, \beta$ や,線維芽細胞増殖因子受容体 (FGFR) 1,2,3, および血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) の各受容体を選択的に阻害する低分子チロシンキナーゼ阻害薬である. なお, SSc に伴う間質性肺疾患の有用性は, プラセボとオフェブを直接比較する国際共同第 III 相臨床試験の SCENSCIS 試験で示されている ${ }^{17}$.

## 血管炎症候群（vasculitis）

血管炎症候群は全身に張りめぐらされている血管の壁に炎症を起こし, さまざまな臟器障害を引き起こす疾患群である，血管炎症候群は炎症を起こす血管の太さで分類される。大型血管（大動脈とその分枝）に炎症を起こす疾患として，高安動脈炎，巨細胞性動脈炎が，中型血管に炎症を起こす疾患として結節性多発動脈炎, 川崎病が，小型血管に炎症を起こす疾患として抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎，免疫複合体性小型血管炎がある。 さらに， ANCA 関連血管炎には顕微鏡的多発血管炎 (microscopic polyangiitis：MPA), 多発血管炎性肉芽腫症 (granulomatosis with polyangiitis: GPA), 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis : EGPA）の3つの疾患が含まれる。

血管炎症候群に対する分子標的薬としては，ステロイド薬や免疫抑制剂などの既存治療で効果不十分な高安動脈炎, 巨細胞性動脈炎に対して, ヒト化抗ヒト IL-6 受容体モノクローナル抗体であるトシリズマブが承認されており，有効性が認められた場合は，ステロイドを徐々に減量し，できるだけ少量のステロイドでの寛解維持を目指すことが期待されている.

また，ANCA 関連血管炎のMPA，GPAには，欧米における 2 つの大規模臨床試験 (RITUXVAS 試験18)，RAVE 試験19) の結果に基づき，本邦では 2013 年にリツキシマブが承認された. リツキシマブは,既存治療（副腎皮質ステロイドやシクロホスファミド）による寞解導入が困難な症例，再発を繰り返す症例，またはシクロホスファミドの使用禁忌の症例に対して使用が考慮される. 日本人における有効性,安全性に関するエビデンスの確立のため, 現在,「本邦における抗好中球細胞質抗体関連血管炎に対するリツキシマブ療法の安全性と有効性に関するコホー 卜研究 (RemIRIT) 」試験が実施中である. また, 2021 年に承認された補体 C5a 受容体阻害薬であるアバ

コパン (avacopan [®タブネオス])は，MPA，GPA の寞解導入, 寞解維持治療において, 高い有効性と安全性が期待されている新規の経口薬である。アバコパンは，好中球などの C5a 受容体を阻害することにより，好中球の遊走や活性化を抑制することで血管炎に対する治療効果を発揮すると考えられている. ADVOCATE 試験では, ANCA 関連血管炎患者を対象に, 現在の標準治療であるステロイドを対照として，アバコパンの有用性や安全性が検証され $た^{20)}$. 将来的には, ANCA 関連血管炎の治療において，ステロイドの代わりにアバコパンを用いることで，ステロイドによる副作用を軽減することが期待されている.

さらには, EGPA に対して 2018 年より, 抗 IL-5 のヒト化モノクローナル抗体であるメポリズマブ (mepolizumab[ [ヌーララ]) が承認された. 1 回 300 $\mathrm{mg}$ を 4 週間ごとに皮下注射する、メポリズマブは重症難治性好酸球性喘息に対して用いられてきた薬剤である。難治性，再発性の EGPA 患者を対照とした MIRRA 試験では，寛解患者割合の増加，経口ステロイドの減量効果, 再燃率の減少が示されてお $り^{21)}$ ，宽解期間の延長やステロイド減量効果が期待される.

## おわりに

上述のようにリウマチ性疾患領域においても，多くの分子標的薬が使用可能となった.とりわけRA においては，寛解が現実的な目標となり，患者の予後は著しく改善した. SLE, 血管炎などの難治性病態である膠原病においても，分子標的薬は治療選択肢を増やし，ステロイド薬の使用量の低下に貢献できることが期待されている。他にも，特発性若年性関節炎，成人スティル病，ベーチェット病，自己炎症症候群の 1 つであるクリオピリン関連周期性症候群などの疾患でも分子標的薬が承認されている．分子標的薬は, 病態に選択的にかかわる分子のみを標的とすることで, 副作用を最小化できる可能性があり，現在もさまざまなりウマチ性疾患において精力的な研究開発が進められている.これらの分子標的薬は,基礎研究により解明された病態を，臨床に結びつけるという懸け橋の役割も担っている。一方, どの薬剂も非常に高額であり，有限である医療資源の適正な使用のために, 医療経済学的な検討も重要となってくると思われる。

著者は, 次の企業より講演料またはコンサルト料を得
た：アッヴィ(合)，旭化成ファーマ(株)，アステラス製薬 (株), あゆみ製薬 (株), ヴィアトリス製薬 (株), エーザイ (株), ギリアドサイエンシズ (株), 武田薬品 (株)，第一三共 (株), 中外製薬 (株), 日本イーライリリー (株), 日本化薬 (株), 日本ベーリンガーインゲルハイム (株), 田辺三菱 (株), ファイザー(株), ブリストル・マイヤーズスクイブ（株）

## 文献

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