# 小児期に診断し, 酵素補充療法にて疼痛が軽快した女性 Fabry 病の 1 例

（受理 2023 年 3 月 3 日）

Pain Alleviation With Enzyme Replacement Therapy in Childhood Female Fabry Disease: A Case Report

Emi Shinohara, ${ }^{1,2}$ Kaoru Eto, ${ }^{1}$ Misako Katsuura, ${ }^{1}$ Kazunori Hashimoto, ${ }^{2}$
Yuya Sato, ${ }^{1}$ Kiyoshi Mizuochi, ${ }^{1,2}$ Aiko Nishikawa, ${ }^{1,2}$ and Satoru Nagata ${ }^{1}$
${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
 }^{2}$ Department of Pediatrics, Saitama Saiseikai Kazo Hospital, Saitama, Japan


We report a case of pediatric Fabry disease in a girl whose pain was relieved and quality of life (QOL) improved with enzyme replacement therapy (ERT). Her father was diagnosed with Fabry disease based on the examination findings for pre-renal transplantation due to renal failure. Therefore, examinations were performed for her. Urinary mulberry bodies were positive, and the genetic analysis for $\alpha$-galactosidase $A$ (GLA) revealed a nonsense variant, leading to the diagnosis of pediatric Fabry disease. At 8 years of age, she presented with pain in the distal portion of the extremities and abdomen, which persisted despite oral carbamazepine. Therefore, ERT was provided. After initiation of ERT, blood lyso-Gb3 levels decreased, and extremity and abdominal pain improved. We asked her and her parent questions about QOL before and 12 months after the start of ERT. The European Quality of Life Five Dimension Youth showed improved scores for usual activities and pain or discomfort, and selfscoring of physical and mental condition on the European Quality of Life Visual Analogue Scale improved from 22 before ERT to 70 after 12 months of ERT. Pediatric Quality of Life also showed improved scores for physical and emotional functioning. Similar results were obtained by questioning the parent. Although the questionnaire is subjective and depends on the patient's physical condition at the time, we speculate that ERT improved QOL. Since the severity of clinical symptoms in women with Fabry disease varies, regular follow-up and appropriate intervention soon after the appearance of organ involvement are important to improve QOL and prevent complications.

Keywords: Fabry disease, enzyme replacement therapy, lyso-Gb3, quality of life

## 緒言

Fabry 病 (OMIM\#301500) は, $\alpha$-ガラクトシダー ゼ A（ $\alpha$-galactosidase A：GLA）遺伝子の異常によって，ライソゾーム内の GLA 酵素の欠損や活性低下を引き起こし, 基質であるグロボトリアオシルセラミド (globotriaosylceramide：Gb3）などの糖脂質が血管内皮細胞・平滑筋細胞・神経節細胞などに蓄積する疾患であり, 心肥大・不整脈・腎障害・消化器症状・四肢末端痛・発汗障害・脳血管障害等を引き起こす ${ }^{11}$. 小児患者では, 四肢末端痛は生活の質 (quality of life：QOL) に影響するため, 早期の診断と治療介入が重要である。本疾患は, $\mathrm{X}$ 連鎖遺伝形式をとる遺伝性疾患であり，女性は保因者となるが， Fabry 病では X 染色体の不活化などの要因により,女性保因者が発症することがある。

今回，父の診断を契機に受診し，血中グロボトリアオシルスフィンゴシン (globotriaosylsphingosine：lyso-Gb3）の高値を認めた女性 Fabry 病に対して, 経過観察中に四肢末端疼痛や腹痛が出現し,酵素補充療法 (enzyme replacement therapy: ERT）を導入し，QOL の改善を認めた症例を経験したので報告する.

## 症 例

患者 : 8 歳, 女児.

主訴：四肢末端痛, 腹痛.

周産期歴: 在胎 38 週 4 日, 経腟分婏にて出生. 仮死なし. 出生時体重 $2,930 \mathrm{~g}$.

既往歴：なし.

家族歴 : 父(発端者)。中学校健診で尿蛋白を指摘された. 32 歳時に高血圧と蛋白尿を指摘された. 以降腎機能は低下し, 37 歳時に末期腎不全に対する腎移植前精查にて尿中マルベリー小体が陽性であり，酵素活性を測定し, Fabry 病と診断され，ERTを開始した. ERT 導入 2 か月後に血液透析導入を経て， 4 か月後に生体腎移植を施行した.

父方祖母. 移植前ドナー検査にて尿中マルベリー 小体陽性であり, 遺伝学的検查を施行し Fabry 病の診断に至った，健診での心電図異常を認め，他院で経過観察中である。

父方叔母. 祖母が保因者であったことから遺伝学的検査を実施し, Fabry 病の診断, ERT を開始した.

現病歴: 5 歳時に, 父が Fabry 病と診断された.本坚も家族歴から保因者であり, 家族が今後の健康管理の注意点などの相談を希望され紹介元の病院を受診した. 問診上は, 発熱, 運動や入浴時の四肢末端痛や腹部症状は認めなかった。尿検査にて尿中マルベリー小体陽性であり，当科へ紹介となった．遺伝カウンセリングを行い, 家族の同意を得て遺伝学的検査を施行した. GLA 遺伝子解析にてナンセンスバリアント（NM_000169.2 (GLA）: c.751G>T, p. E251*）をへテロ接合体で確認した。乾燥ろ紙血の GLA 活性は $11.3 \mathrm{pmol} / \mathrm{punch} / \mathrm{h}$ (女性へテロ患者標準値：3.59 $\pm 2.17$ ) と正常範囲であった. 本児に確認したバリアントは, 本児の父で認めたバリアントと同様であった。このバリアントは, 男性患者において古典型の経過を認めることが報告されている233．済生会加須病院小览科受診時は無症状であったが， lyso-Gb3 が $44.3 \mathrm{nM}$ (女性へテロ患者標準値 : 16.39 $\pm 8.497$ )と高値であり, 定期的に受診し, 尿検査を行っていた. 8 歳 7 か月時に, 四肢末端の疼痛が出現し, 疼痛は運動時に増悪した。アセトアミノフェンとカルバマゼピンの内服を開始し, 疼痛は軽減するも残存した. また, 腹痛も認めており, 8 歳 9 か月時, ERT 開始目的に入院となった。

入院時現症：身長 $131.0 \mathrm{~cm}(+0.4 \mathrm{SD})$ ，体重 25.2 $\mathrm{kg}(-0.5 \mathrm{SD})$ と体格は年齢相当であり, バイタルサインに異常所見はなかった. 全身状態良好, 呼吸音清, 心雑音なし, 腹部平坦軟, 腸蠕動音正常, 皮虑に被角血管腫なし, 両側足趾の自発痛あり, 痛覚・位置覚に異常なし, 深部腱反射に元進・減弱なし.

検査所見：〔血液検查〕血算-正常, 生化学-BUN $11.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, Cre $0.49 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, Cr-eGFR $92 \mathrm{~mL} / \mathrm{min} /$ $1.73 \mathrm{~m}^{2}$, その他に特記事項なし. [尿検査] 尿一般-尿蛋白陰性, 尿沈查-尿中マルベリー小体を認めた,尿生化学-尿中 $\beta 2$ ミクログロブリン $81 \mu \mathrm{g} / \mathrm{L}$, 尿中 NAG $2.1 \mathrm{IU} / \mathrm{L}$. 〔心電図〕 心拍数 71 回/分, 整, 洞調律, 異常 $\mathrm{Q}$ 波なし, ST-T 変化なし. 〔心臓超音波検查〕LVIDd $4.0 \mathrm{~cm}$, LVIDs $2.6 \mathrm{~cm}$, LVEF 60\%. 〔腹部超音波検查〕腎・尿路系の形態学的異常なし.〔聴力検查】難聴なし. 【眼科検查】視力正常, 眼圧正常,渦巻状角膜混濁あり, 乳頭浮腫なし, 結膜・網膜血管の蛇行・拡張なし。 [頭部 MRI $\cdot$ MRA] 大脳白質病変なし，脳血管に狭窄や動脈瘤はなし。

臨床経過：Fabry 病の臟器合併症の評価として,上記を施行し, 眼科診察にて渦巻状角膜混濁を認めたが, その他の検査では異常は認めなかった. 8 歳 9 か月時に, ERTを導入し, アガルシダーゼベータ $(1 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} / \mathrm{dose})$ の投与を行った. 以降, 2 週毎に継続投与している. ERTに関連する副反応は軽度の頭痛と咽頭違和感のみであった. 治療開始後, 血中

Table 1. Pediatric Quality of Life score 4.0 (8-12 years old).

 & & Pre treatment &  \\

Emotional Functioning & 80.00 & 85.00 & & 60.00 & 85.00 \\
Social Functioning & 100.00 & 100.00 & & 100.00 & 100.00 \\
School Functioning & 85.00 & 85.00 & & 85.00 & 85.00 \\
Total & 84.78 & 88.04 & & 78.26 & 89.13 \\

The patient rated each item related to the quality of life on a 5 -point scale.

Physical Functioning and Emotional Functioning scores increased.

Table 2. European Quality of Life Five Dimension Youth score.

 & & Pre treatment &  \\

EQ-VAS & 22 & 70 & & 31 & 80 \\

A: After 12 months, ratings improved in usual activities and pain or discomfort. On the EQ-VAS, the patient self-scored her physical and mental health. The score ranged from 22 to 70.

B: Parent scored the same as Table 2A. After 12 months, ratings improved in mobility, usual activities, pain or discomfort, and worry. The EQ-VAS score ranged from 31 to 80.

EQ-VAS, European Quality of Life Visual Analogue Scale.

lyso-Gb3 は低下した（治療開始前 $4.02 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ ，治療開始 6 か月後 $2.11 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ ，治療開始 12 か月後 1.78 $\mathrm{ng} / \mathrm{mL})$. 治療開始後, 四肢末端痛の程度は軽快傾向を認め, 腹痛は改善している。

ERT 開始前と開始 12 か月後における QOL 評価として, 本人が回答した PedsQL score ${ }^{4)}$ (Table 1A) と EQ-5D-Y $\operatorname{score}^{5}$ (Table 2A)，保護者が回答した PedsQL score ${ }^{4)}$ (Table 1B) と EQ-5D-Y score ${ }^{5}$ (Table 2B)の結果を示す. 児の評価では, PedsQL では,「体の調子や活動について」の項目で, 体の痛み, 疲労に関する質問に対し, 各々 3 (かなり大変） $\rightarrow 2$ (まあまあ大変)，2 (まあまあ大変 $) \rightarrow 1$ (少し大変) へと変化した.「学校での生活にかんして」は, 集中するのが難しい, 忘れっぽいとの項目で, 各々 1 (少し大変) $\rightarrow 0$ (全然大変ではない) と改善傾向を認めた。一方，「通院のために学校を休むことに関して」， 0 (全然大変ではない） $\rightarrow 2$ （まあまあ大変）であった. EQ-5D-Y では,「いつもしていることをするのがどのくらいたいへんですか」体の痛みやつらさはどのくらいありますか」の項目で，各々 3 (かなり) $\rightarrow$ 2 (少し) へ改善した。また, EQ VAS Scoring を用いた現時点での体や心の調子に自身で点数をつける項目 $(0$ ：最も調子が悪い, $100 ：$ 最も調子が良い)で
は 22 から 70 へ上昇した。また，家族からの览の保護者レポート（母親）でも同様の結果であった. PedsQL は, 「身体的機能」で, 痛みに対して 4 (とても問題) $\rightarrow 2$ (まあまあ問題),「感情的機能」で睡眠も 2 (まあまあ問題) $\rightarrow 0$ (全然問題ない) と改善した.「学校生活機能」では治療前後で変化はないが,「授業に集中するのが難しい」2（まあまあ問題） $\rightarrow$ 0 (全然問題ない) だったが, 「病院に通院するため学校を休むことに関して」0（全然問題ない） $\rightarrow 2$ （まあまあ問題）との評価だった， EQ-5D-Y は，疼痛や不安な気持ちの項目が各々 $3($ かなり) $\rightarrow 2$ (少し)へ改善し, EQVAS Scoring は 31 から 80 と上昇した. なお, 本報告に際し, ご家族の同意を得た。

## 考 察

疼痛は患者の QOL と深く関連しており, Fabry 病の治療において疼痛コントロールは重要である.

Fabry 病の疼痛に対しては，カルバマゼピン，フェニトイン，ガバペンチンの内服が有用とされてい $る^{6}$. 本坚も疼痛緩和目的にカルバマゼピンの内服を開始し，一定の効果を認めたものの，四肢末端痛は残存したため ERTを開始した。疾患の進行の推測に関しては, Gb3 のリゾ体である lyso-Gb3 が疾患の進行を示すマーカーとしても使用可能であり，合併
症や死亡のリスクを反映すると言われている.また，治療開始までの lyso-Gb3 の曝露蓄積量が有害事象の発生と関連するとも指摘されている》. 女性へテロ患者の臨床症状の重症度には幅があるが，本览のようにナンセンスバリアントを有し，lyso-Gb3 の高値を認める例では, 経過钼察中に古典型と同様に症状が出現する可能性を考慮し, 経過観察していくことが重要である. 今回, 本児では症状出現後に ERT を開始し, 治療開始に伴い自覚症状が改善し, lysoGb3 值が低下したことから， ERTによる効果を認めたと推察した。また，本症例では患児および保護者にアンケート調査を行い，治療開始前後の QOL の変化を評価した。文献では，Fabry 病患者は一般集団よりもアンケート調査による QOL が低いとされている。特に腎疾患合併患者や胃腸症状のある患者では QOL が低い傾向にある．年齢に関しては高年齢であるほど Fabry 病患者の QOL は低いが，小児においても疼痛の項目に関しては一般集団と比較しスコアが低い傾向にある8 ${ }^{8}$.また, Fabry 病患者ではうつ病の合併が多く, 成人を含めた報告では有病率は $15 \sim 62 \%$ と高値である. うつ病の要因としては，神経因性疼痛が最大の要因である9). 小览期の Fabry 病患者において, 四肢末端の疼痛は消化器症状と同様にQOLに関わる因子として重要である。 ERT により疼痛緩和が得られるかについては文献によって結果が様々であるが，本邦のガイドラインでは大規模コホート研究をもとに， 2 年以上の継続した ERT では神経障害性疼痛は緩和すると結論づけている ${ }^{10}$. なお, ERT による疼痛緩和や QOL の変化については性差がないと報告されている ${ }^{11}$. 小児の QOL の評価として, PedsQL やQ-5D-Y の有用性が報告されており, 本症例でも治療前と治療開始 12 か月後で評価した，患児では，疼痛やだるさなどの身体機能の改善の自覚, 保護者の回答でも同様の結果と睡眠の改善が得られた. 質問票での評価は主観や回答時の体調によって左右されるが，本览および保護者の回答からは ERTによるQOL の改善が推察された。

近年，本邦では 1,000 人以上の Fabry 病患者が治療を受けており，臨床病型は海外の報告では約 $1 / 3$ が女性へテロ患者である ${ }^{12}$.日本国内における女性患者の ERT 開始基準は, 内服薬で疼痛のコントロールがつかない場合，または，夕ンパク尿・糸球体濾過量 ・ 心臟超音波検查・心電図・頭部 MRI を定期的にフォローアップし，明らかな臟器障害を認
めた場合である ${ }^{10}$. 無症状の時点で ERT を開始することに関しては，十分なエビデンスはなく，上記のように診断時に自覚症状がなく, 臟器障害を認めない場合にはガイドライン上も ERT 開始基準には当てはまらない. 臨床症状の出現には多様性があるため, 診断時に無症状の女性保因者では，治療時期を逸しないために, 症状出現に留意した専門性の高い経過観察が必要となる.

最後に, Fabry 病の診断について述べる. Fabry 病は X 連鎖遺伝形式をとる遺伝性疾患であり，女性へテロ患者の症状は，一般的に男性患者に比べて軽症であるが，無症状から心不全・腎不全などの重篤な症状まで様々である，女性患者では 2 本の X 染色体のいずれかが不活化され，残った染色体上の遺伝子によって，それぞれの細胞での酵素活性の有無が決まる。よってGLAを産生する細胞と産生しない細胞が混在する機能的モザイク状態となり, 正常な酵素活性を有する細胞の比率により, 症状の重症度が決定される ${ }^{13}$. Fabry 病の確定診断は, 男性では白血球 GLA 活性の測定により可能であるが，女性においては前述したように機能的モザイク状態となり，ある程度の酵素活性が残存するために，酵素活性から診断することができない，そのため遺伝学的診断が唯一の診断法となる. しかし, 一般遺伝学的検查では変異が同定できない場合も数\%あり ${ }^{14}$, その場合には臨床症状や血中 lyso-Gb3, 尿中 Gb3 の有無などを総合的に判断し診断する必要がある。本症例では家族歴から本疾患を疑い遺伝学的検査により診断に至り, 経過観察を行うことにより, 臟器症状の出現時に速やかに治療を開始することができた.本症例の現時点での症状は, 四肢末端痛, 腹痛, 角膜変化のみであるが，成人期の臟器合併症の予防のため, 今後も ERT の継続と定期的な全身評価が重要である. 一方, 社会活動で ERT に伴い学校を休むことを本児や保護者が負担に感じており，今後の治療継続の課題と考えられた。

## 結語

今回，家族の診断を契機に受診し，定期的に経過観察を行い, 症状出現後に ERT 導入し, QOL の改善を認めた女性 Fabry 病を経験した。女性 Fabry 病は，検查で偶発的に発見されることや，家族の診断によって判明することがあり，発症の経過にも個人差がある. 本症例のように, 診断時に無症状であっても, 古典型のバリアントを認め血中 lyso-Gb3 が高值の場合は, 発症前から定期的な経過観察を行い適
切な時期に治療介入を行うことが，患者の QOL 向上や長期的な合併症の予防に重要である。

## 謝辞

最後に, GLA 遗伝子解析, 酵素活性測定, lyso-Gb3 測定頂いた, 脳神経疾患研究所先端医療研究センター\&遺伝病研究所 Arif M Hossain 先生, 衛藤義勝先生に深謝いたします。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5: 30 .

2) Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, et al. Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore). 2002; 81 (2): 122-38.

3) Altarescu GM, Goldfarb LG, Park KY, et al. Identification of fifteen novel mutations and genotype-phenotype relationship in Fabry disease. Clin Genet. 2001; 60 (1): 46-51.

4) Scaling and scoring of the Pediatric Quality of Life Inventory $^{\mathrm{TM}}$ (PedsQL $^{\mathrm{TM}}$ ), Ver 2.0. France: Mapi Research Trust; 161 p. Available from: https://www. pedsgl.org/PedsQL-Scoring.pdf.

5) EQ-5D-Y User Guide, How to apply, score, and present results from the EQ-5D-Y, Ver 2.0. Netherland: EuroQol Research Foundation; 2020. 38p. Available from: https://euroqol.org/publications/user-guides.

6) Schuller Y, Linthorst GE, Hollak CEM, et al. Pain management strategies for neuropathic pain in Fabry disease - a systematic review. BMC Neurol.
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8) Arends M, Hollak CEM, Biegstraaten M. Quality of life in patients with Fabry disease: a systematic review of the literature. Orphanet J Rare Dis. 2015; 10: 77.

9) Bolsover FE, Murphy E, Cipolotti L, et al. Cognitive dysfunction and depression in Fabry disease: a systematic review. J Inherit Metab Dis. 2014; 37 (2): 177-87.

10）日本先天代謝異常学会編. ファブリー病診療ガイドライン 2020. 初版. 東京：診断と治療社；2021. II 治療に対するクリニカルクエスチョン, CQ2.ファブリー病に対する酵素補充療法は疼痛を改善させるか？；p.15-7, 診療開始基準と海外のガイドライン; p.54-8.

11) Hughes DA, Romero MB, Hollak CEM, et al. Response of women with Fabry disease to enzyme replacement therapy: comparison with men, using data from FOS--the Fabry Outcome Survey. Mol Genet Metab. 2011; 103 (3): 207-14.

12) Koto Y, Sakai N, Lee Y, et al. Prevalence of patients with lysosomal storage disorders and peroxisomal disorders: A nationwide survey in Japan. Mol Genet Metab. 2021; 133 (3): 277-88.

13）奥山虎之; 衞藤義勝, 大橋十也編. ファブリー病 Up Date. 改訂第 2 版. 東京：診断と治療社；2021.B。病因と病態, 4 頻度・遺伝； p.65-8.

14) Sakuraba H, Tsukimura T, Togawa T, et al. Fabry disease in a Japanese population-molecular and biochemical characteristics. Mol Genet Metab Rep. 2018; 17: 73-9.