Zidovudin
Zidovudin (ZDV), yang juga dikenal dengan nama azidotimidin (AZT), merupakan obat antiretroviral yang digunakan untuk mencegah dan mengobati HIV/AIDS. Obat ini mengurangi replikasi dari virus, sehingga gejala dari penyakit AIDS akan berkurang dan tes darah akan menunjukkan "viral load" yang lebih sedikit. Zidovudin juga dapat digunakan untuk mencegah penularan dari HIV, seperti dari ibu ke bayi
selama proses kelahiran. Ketika AZT diberikan pada pasien HIV, AZT memperlambat replikasi HIV pada pasien, tetapi tidak menghentikan replikasi sepenuhnya. HIV dapat menjadi resisten terjadap AZT, dan karena itu AZT sekarang biasanya digunakan dalam bentuk kombinasi dengan obat anti-HIV lainnya yang disebut terapi antiretroviral yang sangat aktif (HAART).
Obat ini merupakan golongan inhibitor transkriptase balik analog nukleosida (NRTI). AZT menghambat enzim transkriptase balik yang HIV gunakan untuk mensintesis DNA, dengan demikian dapat mencegah DNA virus untuk terbentuk.
AZT merupakan terapi pengobatan HIV pertama yang disetujui oleh pemerintah AS. Obat ini dijual dengan nama dagang Retrovir. AZT termasuk dalam komposisi Combivir dan Trizivir. AZT termasuk dalam daftar obat penting dari Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), obat penting yang dibutuhkan dalam sistem kesehatan yang mendasar. Per tahun 2015 biaya untuk pengobatan bulanan dengan AZT di Amerika Serikat mencapai lebih dari 200 USD.
Pengobatan HIV menggunakan AZT dengan dosis relatif rendah dan hanya diminum dua kali sehari. AZT hampir selalu dikombinasikan dengan obat-obatan lain (dikenal sebagai ""triple cocktail"") untuk mencegah resistensi AZT.
AZT telah digunakan sebagai terapi profilaksis pasca-paparan (PEP) dalam bentuk kombinasi dengan lamivudin. Terapi ini mengurangi risiko terjadinya infeksi HIV setelah terjadi paparan terhadap virus (seperti tidak sengaja tertusuk jarum suntik yang telah dipakai untuk pasien yang terinfeksi HIV) (meskipun penggunaan AZT dalam PEP telah digantikan oleh tenofovir sebagai komponen dari kombinasi tiga obat).
AZT menjadi bagian penting dalam terapi profilaksis pra-paparan dan profilaksis pasca=paparan pada transimisi HIV dari ibu ke anak selama kehamilan hingga proses kelahiran dan telah terbukti mencegah infeksi HIV pada masa tersebut. Tanpa AZT, sebanyak 10-15% dari janin yang berasal dari ibu yang terinfeksi HIV akan terinfeksi HIV pula. AZT telah menunjukkan dapat mengurangi
risiko ini hingga menjadi 8% ketika diberikan dalam tiga bagian yakni pada saat pasca-konsepsi, persalinan, dan enam minggu pasca-persalinan. Dengan langkah dan perhatian khusus, seperti penggunaan obat antiretroviral secara ketat, persalinan sesar, penggunaan masker, sarung tangan karet khus, popok khusus sekali pakai, dan menghindari kontak mulut akan mengurangi risiko penularan HIV bayi-tenaga medis hingga risiko hanya sebesar 1-2%.
Selama periode dari 1994 ke 1999 ketika AZT menjadi lini pertama untuk pencegahan penularan HIV dari ibu ke bayi, AZT telah mencegah kematian lebih dari 1000 orang tua dan bayi akibat AIDS di Amerika Serikat. Di DI AS saat ini, standar perawatan untuk ibu positif HIV dikenal sebagai regimen 076 yang menggunakan 5 dosis harian AZT dari trimester kedua hingga seterusnya serta AZT yang diberikan secara intravena
selama proses persalinan. Hanya saja perawatan seperti itu tidak memungkinkan untuk dilakukan di negara berkembang karena biaya perawatan yang mahal dengan jangka waktu yang lama, sementara penularan HIV dari ibu ke anak masih menjadi masalah besar. Banyak penelitian yang dilakukan sejak tahun 1990-an untuk menguji efikasi dari regimen yang lebih sederhana dengan waktu
yang lebih singkar di negara berkembang. Penggunaan AZT dalam jangka pendek merupakan standar perawatan yang buruk sehingga dapat dianggap malapraktik jika dilakukan di AS; namun tetap saja pemberian AZT akan meningkatkan kualitas hidup pada pasien (walau tidak seberapa) di negara berkembang. Percobaan penggunaan AZT dalam jangka pendek sebenarnya sangat kontroversial
dan menunjukkan ketidakmampuan peneliti untuk menyesuaikan denga situasi di negara berkembang, seperti sulitnya mendapat AZT, dengan protokol ilmiah dan etik yang dirancang oleh negara maju.
Efek yang dihasilkan setelah penggunaan AZT dengan dosis tinggi dalam jangka panjang awal sangat berkaitan dengan efek samping yang dapat membatasi terapi dengan AZT, antara lain anemia,, hepatotoksisitas, kardiomiopati, dan miopati. Semua gejala ini umumnya bersifat reversibel dan dapat menghilang setelah pemberian AZT dikurangi atau dihentikan. Efek
samping ini kemungkinan disebabkan oleh beberapa hal, seperti berkurangnya DNA mitokondria, meningkatnya sensitivitas dari -DNA polimerase di beberapa sel mitokondria, berkurangnya timidin trifosfat, stres oksidatif, berkurangnya L-karnitina intraseluler atau apoptosis dari sel-sel otot. Anemia karena AZT dapat diobati menggunakan vitamin yang merangsang produksi sel
darah merah. Obat-obatan yang menghambat glukuronidasi hepatik, seperti indometasin,, asam asetilsalisilat (aspirin) dan trimetoprim dapat menurunkan laju eliminasi obat sehingga meningkatkan kadar obat dalam plasma dan obat akan bekerja lebih lama. Efek samping yang paling umum terjadi antara lain refluks asam di lambung (perih di lambung), sakit kepala, tidur kurang
nyenyak, dan kehilangan nafsu makan; sedangkan efek samping yang jarang terjadi antara lain perubahan warna kuku tangan dan kuku kaki, rasa kesemutan atau mati rasa di tangan atau kaki, dan kulit sedikit pucat. Reaksi alergi sangat jarang terjadi. Saat ini, efek samping jarang terjadi karena dosis AZT yang digunakan jauh lebih rendah. Menurut IARC, ada cukup
bukti mengenai risiko karsinogenisitas dari AZT pada percobaan dengan binatang; sehingga AZT digolongkan sebagai senyawa yang mungkin karsinogenik pada manusia (Grup 2B).
Bahkan dengan pemberian dosis tertinggi yang dapat ditoleransi oleh pasien, AZT tidak cukup poten untuk mencegah replikasi HIV secara keseluruhan, dan mungkin hanya sekadar memperlambat replikasi virus dan keparahan dari penyakit ini. Selama pengobatan dengan AZT secara berkepanjangan, HIV dapat mengalami resistensi terhadap AZT karena mutasi dari enzim transkriptase balik. Untuk
memperlambat perkembangan dari resistensi, dokter umumnya merekomendasikan AZT diberikan dalam bentuk kombinasi dengan penghambat transkriptase balik lainnya dan obat antiretroviral dari kelompok lain, seperti penghambat protease atau penghambat transkriptase balik non-nukleosida; jenis terapi yang dikenal sebagai HAART (terapi antiretroviral yang sangat aktif).
AZT merupakan analog timidin. AZT bekerja dengan menghambat enzim transkriptase balik dari HIV secara selektif, Enzim ini digunakan virus untuk membuat salinan DNA dari RNAnya. Transkripsi balik diperlukan untuk produksi DNA untai ganda dari HIV, yang kemudian terintegrasi ke dalam materi genetik dari sel yang terinfeksi (hal ini disebut).
Enzim seluler mengkonversi AZT menjadi bentuk 5'-trifosfat yang aktif. Hasil penelitian menunjukkan bahwa penghentian dari pembentukan rantai DNA HIV merupakan faktor yang spesifik pada efek penghambatan.
Pada dosis yang sangat tinggi, bentuk trifosfat dari AZT dapat juga menghambat DNA polimerase yang digunakan oleh sel-sel manusia untuk melakukan pembelahan sel. Tetapi terlepas dari dosis AZT yang diberikan, afinitas terhadap transkriptase balik HIV lebih tinggi hingga 100 kali dibandingkan afinitas terhadap DNA polimerase. Sifat AZT yang selektif telah terbukti
menyebabkan sel manusia mampu untuk memperbaiki rantai DNAnya sendiri secara cepat rantai jika DNA tersebut dirusak oleh AZT selama pembentukan DNAnya, sedangkan HIV tidak memiliki kemampuan itu. Dengan demikian, AZT menghambat replikasi HIV tanpa mempengaruhi fungsi dari sel-sel yang tidak terinfeksi. Pada dosis yang cukup tinggi, AZT dapat menghambat DNA