Reseptor terhubung protein G
Seperti disebutkan di atas, protein G dapat menghentikan aktivasi mereka sendiri karena GTP intrinsik mereka  kemampuan hidrolisis GDP. Namun, reaksi ini berlangsung pada kecepatan lambat (2.0 kali/detik) dan, oleh karena itu, dibutuhkan sekitar 50 detik untuk setiap protein G tunggal untuk dinonaktifkan jika faktor-faktor lain tidak ikut berperan. Memang, ada sekitar 30 isoform protein RGS
yang, ketika terikat ke G melalui domain GAP mereka, mempercepat laju hidrolisis menjadi 30 kali/detik. Peningkatan kecepatan 1500 kali lipat ini memungkinkan sel untuk merespons sinyal eksternal dengan kecepatan tinggi, serta resolusi spasial karena jumlah messenger kedua yang terbatas yang dapat dihasilkan dan jarak terbatas protein G dapat berdifusi dalam 0.03 detik. Untuk sebagian
besar, protein RGS adalah promiscuous dalam kemampuan mereka untuk mengaktifkan protein G, sedangkan RGS yang terlibat dalam jalur pensinyalan yang diberikan tampaknya lebih ditentukan oleh jaringan dan GPCR yang terlibat daripada yang lainnya. Selain itu, protein RGS memiliki fungsi tambahan untuk meningkatkan tingkat pertukaran GTP-GDP di GPCR (sebagai semacam co-GEF) yang selanjutnya berkontribusi pada resolusi waktu pensinyalan GPCR.
akibat langsung dari pendudukan ligan, dimana perubahan konformasi memungkinkan perekrutan Kinase Pengatur GPCR (GRK), yang berlanjut ke fosforilasi berbagai residu serin/treonin IL-3 dan ekor ujung C. Setelah fosforilasi GRK, afinitas GPCR untuk -arrestin (-arrestin-1/2 di sebagian besar jaringan) meningkat, dimana titik -arrestin dapat mengikat dan bertindak untuk
keduanya secara sterik menghambat pengikatan protein G serta memulai proses internalisasi reseptor melalui endositosis yang dimediasi clathrin. Karena hanya reseptor ligan yang mengalami desensitisasi oleh mekanisme ini, maka disebut desensitisasi homolog afinitas untuk -arrestin dapat ditingkatkan dalam pekerjaan ligan dan cara yang tidak bergantung GRK melalui fosforilasi berbagai
lokasi layanan (tetapi juga IL-3 dan ekor ujung C) oleh PKC dan PKA. Fosforilasi ini seringkali cukup untuk merusak kopling protein G sendiri. PKC/PKA dapat memfosforilasi GRK yang juga dapat menyebabkan fosforilasi GPCR dan pengikatan -arrestin dalam cara yang tidak tergantung pada pekerjaan. Dua mekanisme terakhir ini memungkinkan terjadinya desensitisasi terhadap
satu GPCR karena aktivitas yang lain, atau desensitisasi heterolog. GRK mungkin juga memiliki domain GAP dan karenanya dapat berkontribusi untuk inaktivasi melalui mekanisme non-kinase juga. Kombinasi dari mekanisme ini juga dapat terjadi.
Setelah -arrestin terikat ke GPCR, ia mengalami perubahan konformasi yang memungkinkannya untuk berfungsi sebagai protein perancah untuk kompleks adaptor yang disebut AP-2, yang pada gilirannya merekrut protein lain yang disebut clathrin. Jika cukup reseptor di daerah setempat merekrut clathrin dengan cara ini, mereka agregat dan membran tunas ke dalam sebagai akibat interaksi antara
molekul-molekul clathrin, dalam proses yang disebut opsonisasi. Setelah lubang telah dijepit dari membran plasma karena aksi dua protein lain yang disebut amphiphysin dan dynamin, sekarang menjadi vesikel endositik. Pada titik ini, molekul adaptor dan clathrin telah berdisosiasi, dan reseptornya diperdagangkan kembali ke membran plasma atau ditargetkan ke lisosom untuk degradasi.
Pada titik mana pun dalam proses ini, -arrestin juga dapat merekrut protein lain- seperti tirosin kinase non-reseptor (nRTK), c-SRC- yang dapat mengaktifkan ERK1/2, atau pensinyalan protein kinase teraktivasi mitogen lainnya (MAPK) misalnya melalui fosforilasi GTPase kecil, Ras, atau merekrut protein dari kaskade ERK secara langsung (yaitu Raf-1, MEK, ERK-1/2) dimana
pensinyalan titik dimulai karena kedekatannya dengan satu sama lain. Target lain dari c-SRC adalah molekul dinamin yang terlibat dalam endositosis. Dinamin mempolimerisasi di sekitar leher vesikel yang masuk, dan fosforilasi oleh c-SRC memberikan energi yang diperlukan untuk perubahan konformasi yang memungkinkan "penjepit" terakhir dari membran.
Desensitisasi reseptor dimediasi melalui kombinasi fosforilasi, pengikatan -arrestin, dan endositosis seperti dijelaskan di atas. Penurunan terjadi ketika reseptor endositosis tertanam dalam endosom yang diperdagangkan untuk bergabung dengan organel yang disebut lisosom. Karena membran lisosom kaya akan pompa proton, interiornya memiliki pH rendah (-4.8 vs pH-2.2
sitosol), yang bertindak untuk mendenaturasi GPCR. Selain itu, lisosom mengandung banyak enzim degradatif, termasuk protease, yang hanya dapat berfungsi pada pH rendah, sehingga ikatan peptida yang bergabung dengan residu GPCR bersama-sama dapat dibelah. Apakah reseptor yang diberikan diperdagangkan ke lisosom, ditahan dalam endosom, atau diangkut kembali ke membran plasma
tergantung pada berbagai faktor, termasuk jenis reseptor dan besarnya sinyal. Regulasi GPCR juga dimediasi oleh faktor transkripsi gen. Faktor-faktor ini dapat meningkatkan atau mengurangi transkripsi gen dan dengan demikian meningkatkan atau mengurangi generasi reseptor baru (naik atau turunnya regulasi) yang berjalan ke membran sel.
Oligomerisasi GPCR adalah fenomena luas. Salah satu contoh yang paling banyak dipelajari adalah reseptor GABAB metabotropik. Reseptor konstitutif yang disebut ini dibentuk oleh heterodimerisasi subunit GABABR1 dan GABABR2. Ekspresi GABABR1 tanpa GABABR2 dalam sistem heterolog mengarah pada retensi subunit di retikulum endoplasma. Ekspresi dari subunit GABABR2 saja, sementara itu,
mengarah pada ekspresi permukaan subunit, meskipun tanpa aktivitas fungsional (yaitu reseptor tidak mengikat agonis dan tidak dapat memulai respons setelah paparan agonis). Ekspresi dari dua subunit bersama menyebabkan ekspresi membran plasma reseptor fungsional. Telah ditunjukkan bahwa pengikatan GABABR2 ke GABABR1 menyebabkan penutupan sinyal retensi dari reseptor fungsional.
Transduksi sinyal dimediasi oleh superfamili GPCRs tanggal kembali ke asal multiseluleritas. GPCR mirip mamalia ditemukan dalam jamur, dan telah diklasifikasikan menurut sistem klasifikasi GRAFS berdasarkan sidik jari GPCR. Identifikasi anggota superfamili di domain eukariotik, dan perbandingan motif khusus famili, telah menunjukkan bahwa superfamili GPCR memiliki asal yang sama. Motif karakteristik
menunjukkan bahwa tiga dari lima famili GRAFS, Rhodopsin, Adhesi, dan Frizzled, berevolusi dari reseptor cAMP Dictyostelium discoideum sebelum pemisahan Opisthokonts. Kemudian, famili Secretin berevolusi dari farmili reseptor GPCR Adhesi sebelum pemisahan nematoda.
G-protein-coupled + receptors; Cite uses deprecated parameter dead-url= (help), database model struktural 3D dari semua reseptor digabungkan protein G manusia, dibangun oleh pipa GPCR-I-TASSER