Reseptor terhubung protein G
Pada sel mamalia, adrenoseptor 2 yang banyak dipelajari telah ditunjukkan untuk mengaktifkan jalur ERK2 setelah pelepasan dimediasi arrestin dari sinyal yang diperantarai protein G. Oleh karena itu, tampaknya beberapa mekanisme yang sebelumnya diyakini terkait murni dengan desensitisasi reseptor sebenarnya adalah contoh dari reseptor yang mengubah jalur pensinyalan mereka, daripada hanya dimatikan.
Pada sel-sel ginjal, reseptor bradikinin B2 telah terbukti berinteraksi langsung dengan protein tirosin fosfatase. Adanya urutan ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) terfosforilasi pada tirosin dalam reseptor B2 diperlukan untuk memediasi interaksi ini dan selanjutnya efek antiproliferatif bradikinin.
Meskipun area penelitian ini relatif belum matang, tampaknya protein G heterotrimerik juga dapat mengambil bagian dalam pensinyalan non-GPCR. Ada bukti untuk peran sebagai transduser sinyal di hampir semua jenis pensinyalan yang dimediasi reseptor, termasuk integrin, reseptor tirosin kinase (RTK), reseptor sitokin (JAK/STAT), serta modulasi berbagai protein "aksesori" lain seperti GEF, inhibitor
disosiasi guanine-nukleotida (GDI), dan protein fosfatase. Bahkan mungkin ada protein spesifik dari kelas-kelas ini yang fungsi utamanya adalah sebagai bagian dari jalur tidak bergantung GPCR, disebut aktivator pensinyalan protein G (activators of G-protein signaling, AGS). Interaksi ini dan pentingnya G vs subunit G untuk proses ini masih belum jelas.
Ada dua jalur transduksi sinyal utama yang melibatkan reseptor terkait protein G: jalur sinyal cAMP dan jalur sinyal fosfatidilinositol.
Transduksi sinyal cAMP mengandung 5 karakter utama: reseptor hormon stimulatif (Rs) atau reseptor hormon penghambat (Ri); stimulasi protein G stimulatif (Gs) atau protein G inhibitory (Gi); adenilil siklase; protein kinase A (PKA); dan cAMP fosfodiesterase.
Stimulative hormone receptor (Rs) adalah reseptor yang dapat mengikat dengan molekul sinyal stimulatif, sedangkan reseptor hormon penghambat (Ri) adalah reseptor yang dapat mengikat dengan molekul sinyal penghambat.
Stimulatif regulatif protein G adalah protein G yang dihubungkan dengan reseptor hormon stimulatif (Rs), dan subunit -nya saat aktivasi dapat merangsang aktivitas enzim atau metabolisme intraseluler lainnya. Sebaliknya, inhibitor protein G regulatori terkait dengan reseptor hormon penghambat, dan subunit  pada saat aktivasi dapat menghambat aktivitas enzim atau metabolisme intraseluler lainnya.
Adenilil siklase adalah glikoprotein 12-transmembran yang mengkatalisasi ATP untuk membentuk cAMP dengan bantuan kofaktor Mg2+ atau Mn2+. cAMP yang dihasilkan yaitu pembawa pesan kedua dalam metabolisme seluler dan merupakan penggerak allosterik protein kinase A.
Protein kinase A (PKA) adalah enzim penting dalam metabolisme sel karena kemampuannya untuk mengatur metabolisme sel dengan memfosforilasi enzim spesifik yang dilakukan dalam jalur metabolisme. PKA juga dapat mengatur ekspresi gen spesifik, sekresi seluler, dan permeabilitas membran. PKA mengandung dua subunit katalitik dan dua subunit pengatur. Ketika tidak ada cAMP, kompleksnya
tidak aktif. Ketika cAMP mengikat subunit pengatur, konformasi mereka diubah, menyebabkan disosiasi subunit pengatur, yang mengaktifkan PKA dan memungkinkan efek biologis lebih lanjut.
Sinyal-sinyal ini kemudian dapat diakhiri dengan cAMP fosfodiesterase, yang merupakan enzim yang mendegradasi cAMP menjadi 5'-AMP dan menonaktifkan protein kinase A.
Dalam jalur sinyal fosfatidilinositol, molekul sinyal ekstraseluler berikatan dengan GPCR (Gq) pada permukaan sel dan mengaktifkan fosfolipase C, yang terletak di membran plasma. Lipase menghidrolisis fosfatidlinositol 4.5-bifosfat (PIP2) menjadi dua pembawa pesan kedua: inositol 1.4,5-trifosfat (IP3) dan diasilgliserol (DAG). IP3 berikatan dengan reseptor IP3 di
membran retikulum endoplasma halus dan mitokondria untuk membuka kanal Ca2+. DAG membantu mengaktifkan protein kinase C (PKC), yang memfosforilasi banyak protein lain, mengubah aktivitas katalitiknya, yang mengarah ke respons seluler.
Efek Ca 2+ juga luar biasa: bekerja sama dengan DAG dalam mengaktifkan PKC dan dapat mengaktifkan jalur CaM kinase, dimana kalsium mododulasi protein calmodulin (CaM) mengikat Ca2+, mengalami perubahan konformasi, dan mengaktifkan CaM kinase II, yang memiliki kemampuan unik untuk meningkatkan afinitas pengikatannya pada CaM dengan autofosforilasi, membuat CaM tidak tersedia untuk
aktivasi enzim lain. Kinase kemudian memfosforilasi enzim target, mengatur aktivitas mereka. Kedua jalur sinyal dihubungkan bersama oleh Ca2+-CaM, yang juga merupakan subunit pengatur dari adenlil siklase dan phosphodiesterase di jalur sinyal cAMP.
GPCR menjadi tidak peka ketika terkena ligan mereka untuk jangka waktu yang lama. Ada dua bentuk desensitisasi yang dikenal yaitu: 1) desensitisasi homolog, dimana GPCR yang diaktifkan diatur ke bawah; dan 2) desensitisasi heterolog, dimana GPCR yang diaktifkan menyebabkan downregulasi GPCR yang berbeda. Reaksi kunci dari downregulasi ini adalah fosforilasi dari domain reseptor intraseluler (atau sitoplasma) oleh protein kinase.
Kinase protein AMP yang bergantung pada AMP (protein kinase A) diaktifkan oleh rantai sinyal yang berasal dari protein G (yang telah diaktifkan oleh reseptor) melalui adenilil siklase dan siklik AMP (cAMP). Dalam mekanisme umpan balik, kinase yang diaktifkan ini memfosforilasi reseptor. Semakin lama reseptor tetap aktif, semakin banyak kinase diaktifkan dan semakin banyak
reseptor terfosforilasi. Dalam ß2-adrenoseptor, fosforilasi ini hasil dalam pengalihan kopling dari kelas Gs dari protein G ke kelas Gi. Fosforilasi yang dimediasi oleh PKA yang bergantung pada cAMP dapat menyebabkan desensitisasi heterolog pada reseptor selain yang diaktifkan.
G-reseptor protein-coupled G (GRK) adalah protein kinase yang memfosforilasi hanya GPCR aktif. G-protein-coupled receptor kinase (GRK) adalah modulator kunci pensinyalan GPCR. Mereka membentuk famili dari tujuh protein kinase serin-treonin mamalia yang memfosforilasi reseptor agonis-terikat. Fosforilasi reseptor yang dimediasi GRK dengan cepat memicu penurunan yang sangat
besar pada pensinyalan dan desensisasi reseptor. Aktivitas GRK dan penargetan subseluler diatur dengan ketat oleh interaksi dengan domain reseptor, subunit protein G, lipid, protein penahan dan protein yang peka kalsium.
Translokasi: Reseptor bersama dengan bagian dari membran yang tertanam di dalamnya, dibawa ke bagian dalam sel, tempat ia terdefosforilasi dalam lingkungan vesikel asam dan kemudian dibawa kembali. Mekanisme ini digunakan untuk mengatur paparan jangka panjang, misalnya terhadap hormon, dengan memungkinkan resensitisasi mengikuti desensitisasi. Atau,
reseptor dapat mengalami degradasi lisozom, atau tetap diinternalisasi, dimana ia diperkirakan berpartisipasi dalam inisiasi peristiwa pensinyalan, yang sifatnya tergantung pada lokalisasi subselular vesikel yang diinternalisasi. Terhubung arrestin: Reseptor terfosforilasi dapat dihubungkan dengan arrestin yang mencegah dari mengikat (dan mengaktifkan) protein G, pada dasarnya mematikan itu
untuk waktu singkat. Mekanisme ini digunakan, misalnya oleh rhodopsin dalam sel retina untuk mengkompensasi paparan cahaya terang. Dalam banyak kasus, pengikatan arrestin pada reseptor adalah prasyarat untuk translokasi. Sebagai contoh, beta-arrestin terikat adrenoreseptor ß2 bertindak sebagai adaptor untuk mengikat dengan clathrin, dan dengan beta-subunit dari AP2 (molekul adaptor
clathrin); dengan demikian, arrestin di sini bertindak sebagai perancah perakitan komponen yang diperlukan untuk endositosis dimediasi clathrin dari adrenoreseptor 2.