Reseptor (biokimia)
Dalam biokimia dan farmakologi, reseptor adalah molekul protein yang menerima sinyal kimia dari luar sel. Ketika sinyal kimia semacam itu berikatan dengan reseptor, mereka menyebabkan beberapa bentuk respons seluler/jaringan, misalnya perubahan aktivitas listrik sel. Reseptor dapat terikat pada membran sel, sitoplasma, atau nukleus, yang masing-masing hanya dapat dilekati oleh jenis molekul sinyal
tertentu. Molekul pemberi sinyal yang melekat pada suatu reseptor disebut ligan, yang dapat berupa suatu peptida atau molekul kecil lain seperti neurotransmiter, hormon, obat, atau toksin.
Protein reseptor dapat diklasifikasikan berdasarkan lokasinya. Reseptor transmembran meliputi reseptor terhubung dengan saluran ion (ionotropik), reseptor terhubung protein G (metabotropik), dan reseptor terhubung dengan enzim. Reseptor intraseluler adalah yang ditemukan di dalam sel, dan termasuk reseptor sitoplasma dan reseptor inti. Molekul yang ditentukan secara endogen untuk reseptor
tertentu disebut sebagai ligan endogennya. Misalnya ligan endogen untuk reseptor asetilkolin nikotinik adalah asetilkolin tetapi reseptor juga dapat diaktifkan oleh nikotin dan diblokir oleh curare.
Setiap reseptor dihubungkan dengan jalur biokimia seluler spesifik. Sementara banyak reseptor ditemukan di sebagian besar sel, masing-masing reseptor hanya akan mengikat dengan ligan struktur tertentu, seperti halnya kunci hanya akan menerima kunci berbentuk khusus. Ketika ligan berikatan dengan reseptornya, ia mengaktifkan atau menghambat jalur biokimia yang terkait reseptor.
Reseptor terkait kanal ion teraktivasi ligan (reseptor ionotropik) biasanya menjadi target neurotransmiter cepat seperti asetilkolin (nikotinik) dan GABA; dan aktivasi reseptor ini menghasilkan perubahan gerakan ion melintasi membran. Mereka memiliki struktur heteromer dimana setiap subunit terdiri dari domain pengikat ligan ekstraseluler dan domain transmembran dimana domain transmembran pada gilirannya mencakup empat heliks alfa transmembran. Rongga pengikat ligand terletak di antarmuka antara subunit.
Reseptor terhubung protein G (reseptor metabotropik) adalah keluarga reseptor terbesar dan termasuk reseptor untuk beberapa hormon dan neurotransmiter misalnya dopamin dan glutamat. Mereka terdiri dari tujuh heliks alfa transmembran. Lengkung yang menghubungkan heliks alfa membentuk domain ekstraseluler dan intraseluler. Situs pengikatan untuk ligan peptida yang lebih besar biasanya terletak di domain
ekstraseluler sedangkan situs pengikatan untuk ligan non-peptida yang lebih kecil sering terletak di antara tujuh heliks alfa dan satu lengkungan ekstraseluler. Reseptor yang disebutkan di atas digabungkan ke sistem efektor intraseluler yang berbeda melalui protein G.
Reseptor yang terkait dengan kinase terdiri dari domain ekstraseluler yang mengandung situs pengikatan ligan dan domain intraseluler, seringkali dengan fungsi enzimatik, dihubungkan oleh heliks alfa transmembran tunggal. Contoh reseptor terkait kinase yaitu reseptor insulin. Meskipun reseptor ini disebut reseptor inti, sebenarnya mereka terletak di sitoplasma dan bermigrasi ke inti setelah mengikat
dengan ligan. Reseptor terdiri dari daerah pengikat ligan ujung C, domain pengikat DNA inti (DBD) dan domain ujung N yang berisi wilayah "AF1" (fungsi aktivasi 1). Wilayah inti memiliki dua "zinc finger" yang bertanggung jawab untuk mengenali sekuens DNA khusus untuk reseptor ini. Ujung N berinteraksi dengan faktor-faktor transkripsi seluler lainnya dengan cara yang tidak bergantung ligan; dan
tergantung pada interaksi ini, ia dapat memodifikasi pengikatan/aktivitas reseptor. Reseptor steroid dan hormon tiroid adalah contoh dari reseptor tersebut.
Reseptor membran dapat diisolasi dari membran sel dengan prosedur ekstraksi kompleks menggunakan pelarut, deterjen, dan/atau pemurnian afinitas.
Struktur dan aksi reseptor dapat dipelajari dengan menggunakan metode biofisik seperti kristalografi sinar-X, NMR, dichroism lingkaran, dan interferometri polarisasi ganda. Simulasi komputer tentang perilaku dinamis dari reseptor telah digunakan untuk mendapatkan pemahaman tentang mekanisme aksi mereka.
Pengikatan ligan adalah proses keseimbangan. Ligan mengikat reseptor dan memisahkan diri dari mereka menurut hukum aksi massa.
Salah satu ukuran seberapa baik suatu molekul cocok dengan suatu reseptor adalah afinitas pengikatannya, yang berbanding terbalik dengan konstanta disosiasi "K". Kecocokan baik sesuai dengan afinitas tinggi dan rendah "K" Respons biologis akhir (misal kaskade utusan kedua, kontraksi otot), hanya tercapai setelah sejumlah besar reseptor diaktifkan.
Tidak setiap ligan yang berikatan dengan reseptor juga mengaktifkan reseptor itu. Kelas ligan bisa dibagi menjadi:Perhatikan bahwa gagasan agonisme dan antagonisme reseptor hanya mengacu pada interaksi antara reseptor dan ligan dan bukan pada efek biologisnya.
Reseptor yang mampu menghasilkan respons biologis tanpa adanya ligan terikat dikatakan menampilkan "aktivitas konstitutif". Aktivitas konstitutif dari reseptor dapat diblokir oleh agonis terbalik. Obat anti-obesitas rimonabant dan taranabant adalah agonis terbalik pada reseptor cannabinoid CB1 dan meskipun mereka menghasilkan penurunan berat badan yang signifikan, keduanya
ditarik karena tingginya insiden depresi dan kecemasan, yang diyakini berkaitan dengan penghambatan aktivitas konstitutif reseptor cannabinoid.
Mutasi pada reseptor yang mengakibatkan peningkatan aktivitas konstitutif yang mendasari beberapa penyakit bawaan seperti pubertas dini (karena mutasi pada reseptor LH) dan hipertiroidisme (karena mutasi pada reseptor hormon TSH).
Dogma utama farmakologi reseptor adalah bahwa efek obat berbanding lurus dengan jumlah reseptor yang ditempati. Lebih lanjut, efek obat berhenti ketika kompleks reseptor obat terdisosiasi.
Arins dan Stephenson memperkenalkan istilah "afinitas" dan "efikasi" untuk menggambarkan aksi ligan yang terikat pada reseptor. Berbeda dengan Teori Pendudukan yang diterima secara luas, Teori Laju mengusulkan bahwa aktivasi reseptor berbanding lurus dengan jumlah total pertemuan obat dengan reseptornya per unit waktu. Aktivitas farmakologis berbanding lurus dengan tingkat disosiasi dan
hubungan, bukan jumlah reseptor yang ditempati: Ketika obat mendekati reseptor, reseptor mengubah konformasi tempat pengikatannya untuk menghasilkan kompleks reseptor obat.
Dalam beberapa sistem reseptor (misalnya asetilkolin pada sambungan neuromuskuler pada otot polos), agonis mampu memperoleh respons maksimal pada tingkat hunian reseptor yang sangat rendah (1%). Dengan demikian, sistem itu memiliki reseptor cadangan atau cadangan reseptor. Pengaturan ini menghasilkan ekonomi produksi dan pelepasan neurotransmitter.
Sel dapat meningkatkan atau mengurangi jumlah reseptor terhadap hormon atau neurotransmitter yang diberikan untuk mengubah sensitivitasnya terhadap molekul yang berbeda. Ini adalah mekanisme umpan balik yang bertindak secara lokal.Ligan untuk reseptor sangat beragam seperti reseptornya. Contohnya termasuk:
Banyak kelainan genetik melibatkan cacat bawaan pada gen reseptor. Seringkali, sulit untuk menentukan apakah reseptor tidak berfungsi atau hormon diproduksi pada tingkat yang menurun; ini menimbulkan kelompok kelainan endokrin "pseudo-hypo-", dimana tampaknya ada penurunan tingkat hormonal sementara pada kenyataannya reseptor yang tidak merespon cukup terhadap hormon.
Reseptor utama dalam sistem imun yaitu reseptor pengenalan pola (PRR), reseptor Toll-like (TLR), reseptor pembunuh diaktifkan dan reseptor pembunuh inhibitor (KAR dan KIR), reseptor komlemen, reseptor Fc, reseptor sel B dan reseptor sel T.