Reseptor terhubung protein G
Reseptor terhubung protein G (GPCR), juga dikenal sebagai reseptor domain tujuh transmembran, reseptor 7TM, reseptor heptaheliks, reseptor serpentin, dan reseptor terkait protein G (GPLR), merupakan famili protein besar dari reseptor yang mendeteksi molekul di luar sel dan mengaktifkan jalur transduksi sinyal internal dan memberikan respons seluler.
Reseptor terhubung protein G hanya ditemukan pada eukariota, termasuk khamir, choanoflagellata, dan hewan. Ligan yang mengikat dan mengaktifkan reseptor ini termasuk senyawa sensitif cahaya, bau, feromon, hormon, dan neurotransmiter, dan bervariasi dalam ukuran dari molekul kecil ke peptida hingga protein besar. Reseptor terhubung protein G terlibat dalam banyak penyakit, dan juga merupakan target sekitar 34% dari semua obat-obatan modern.
Ada dua jalur transduksi sinyal utama yang melibatkan reseptor terhubung protein G yaitu jalur sinyal cAMP dan jalur sinyal fosfatidlinositol.
Ketika ligan mengikat GPCR, ligan menyebabkan perubahan konformasi pada GPCR, yang memungkinkannya bertindak sebagai faktor pertukaran nukleotida guanin (Guanine nucleotide exchanger factor, GEF). GPCR kemudian dapat mengaktifkan protein G terkait dengan menukar GDP terikat ke protein G dengan GTP. Subunit protein G, bersama dengan GTP terikat, kemudian dapat dipisahkan dari subunit  dan  untuk lebih lanjut
memengaruhi protein pensinyalan intraseluler atau menargetkan protein fungsional secara langsung tergantung pada jenis subunit  Gs, Gi/o, Gq/11, G12/13.:1160
GPCR merupakan target obat yang penting dan sekitar 34% dari semua obat yang disetujui oleh FDA AS menargetkan 108 anggota famili ini. Volume penjualan global untuk obat-obatan ini diperkirakan 180 miliar dolar AS hingga tahun 2018.
Penghargaan Nobel Kimia 2012 diberikan kepada Brian Kobilka dan Robert Lefkowitz untuk karya mereka yang "penting untuk memahami bagaimana fungsi reseptor terhubung protein G". Setidaknya ada tujuh penghargaan Nobel lainnya yang diberikan untuk beberapa aspek pensinyalan yang dimediasi protein G. Pada 2012, dua dari sepuluh obat terlaris global (Advair Diskus dan Abilify) memiliki aksi dengan menargetkan reseptor terhubung protein G.
Jumlah pasti dari superfamili GPCR tidak diketahui, tetapi setidaknya 810 gen manusia yang berbeda (atau  4% dari seluruh genom penyandi protein) telah diprediksi menyandikan reseptor tersebut berdasarkan analisis urutan genom. Meskipun banyak skema klasifikasi telah diusulkan, superfamili secara klasik dibagi menjadi tiga kelas utama (A, B, dan C) tanpa adanya kesamaan homologi urutan antar kelas.
Kelas terbesar sejauh ini adalah kelas A, yang menyumbang hampir 85% dari gen GPCR. Dari GPCR kelas A, lebih dari setengahnya diperkirakan menyandikan reseptor penciuman (reseptor olfactory), sedangkan sisanya diikat oleh senyawa endogen yang tidak diketahui jenis ligan pastinya atau diklasifikasikan sebagai reseptor orphan. Meskipun tidak adanya urutan
homologi antara kelas, semua GPCR memiliki struktur dan mekanisme transduksi sinyal yang sama. Kelompok rhodopsin A yang sangat besar telah dibagi lagi menjadi 19 subkelompok (A1-A19).
Baru-baru ini, sebuah sistem klasifikasi alternatif yang disebut GRAFS (Glutamat, Rhodopsin, Adhesi, Frizzled/Taste2, sekretin) telah diusulkan. Menurut sistem A-F klasik, GPCR dapat dikelompokkan menjadi 6 kelas berdasarkan urutan homologi dan kesamaan fungsional:
Kelas A (atau 1) (Rhodopsin-like) Kelas B (atau 2) (Famili reseptor Secretin) Kelas C (atau 3) (Reseptor glutamat metabotropik/feromon) Kelas D (atau 4) (Reseptor feromon kawin jamur) Kelas E (atau 5) (Reseptor siklik AMP) Kelas F (atau 6) (Frizzled/Smoothened)
Sebuah studi awal berdasarkan urutan DNA yang tersedia menunjukkan bahwa genom manusia menyandi sekitar 750 GPCR, sekitar 350 di antaranya mendeteksi hormon, faktor pertumbuhan, dan ligan endogen lainnya. Sekitar 150 GPCR yang ditemukan dalam genom manusia memiliki fungsi yang tidak diketahui.
Beberapa server web dan metode prediksi bioinformatika telah digunakan untuk memprediksi klasifikasi GPCR berdasarkan urutan asam aminonya, dengan menggunakan pendekatan komposisi asam amino semu.
Pengindraan visual: opsins, secara bertahap berevolusi dari GPCR awal lebih dari 650 juta tahun yang lalu, menggunakan reaksi fotoisomerisasi untuk menerjemahkan radiasi elektromagnetik menjadi sinyal seluler. Rhodopsin misalnya, menggunakan konversi 11-cis-retinal menjadi all-trans-retinal untuk tujuan ini. Pengindraan gustatory (pengecap): GPCR dalam sel pengecap
memediasi pelepasan gustducin dalam merespons senyawa pahit, zat umami, dan manis. Pengindraan penciuman: Reseptor penciuman mengikat epitel penciuman (reseptor penciuman) dan feromon (reseptor vomeronasal) Pengaturan perilaku dan suasana hati: Reseptor di otak mamalia mengikat beberapa neurotransmiter yang berbeda, termasuk serotonin, dopamin, GABA, dan glutamat Pengaturan aktivitas dan peradangan sistem imun: Reseptor
kemokin mengikat ligan yang memerantarai komunikasi antar sel antara sel-sel sistem imun; reseptor seperti reseptor histamin mengikat mediator inflamasi dan melibatkan tipe sel target dalam respons inflamasi. GPCR juga terlibat dalam modulasi kekebalan dan secara langsung terlibat dalam penekanan respons imun yang diinduksi reseptor Toll-like (TLR) dari sel T. Transmisi sistem saraf
otonom: Baik sistem saraf simpatis dan parasimpatis diatur oleh jalur GPCR, bertanggung jawab untuk mengontrol banyak fungsi otomatis tubuh seperti tekanan darah, detak jantung, dan proses pencernaan. Pengindraan densitas sel: Peran GPCR baru dalam mengatur pengindraan densitas sel. Modulasi homeostasis (misalnya keseimbangan air). Terlibat dalam pertumbuhan dan metastasis dari beberapa jenis tumor.
Digunakan dalam sistem endokrin untuk hormon turunan peptida dan asam amino yang mengikat GPCR pada membran sel sel target. Hal ini mengaktifkan cAMP, yang pada gilirannya mengaktifkan beberapa kinase, yang memungkinkan respons seluler seperti transkripsi.
GPCR adalah protein membran integral yang memiliki tujuh domain transmembran atau heliks transmembran. Bagian ekstraseluler dari reseptor dapat diglikosilasi. Lengkung ekstraseluler ini juga mengandung dua residu sistein yang sangat lestari yang membentuk ikatan disulfida untuk menstabilkan struktur reseptor. Beberapa protein transmembran heliks tujuh (kanal rhodopsin) yang menyerupai GPCR mungkin mengandung kanal ion di dalam proteinnya.
Pada tahun 2000, struktur kristal pertama dari GPCR mamalia yaitu rhodopsin sapi (1F88) telah terpecahkan. Pada tahun 2007, struktur pertama dari GPCR manusia dipecahkan yaitu reseptor 2-adrenergik yang memiliki struktur sangat mirip dengan rhodopsin sapi. Struktur GPCR yang diaktifkan atau terikat agonis juga telah ditentukan. Struktur-struktur ini menunjukkan bagaimana ikatan ligan pada sisi
ekstraseluler suatu reseptor mengarah pada perubahan konformasi pada sisi sitoplasma reseptor. Perubahan terbesar adalah pergerakan ke luar dari bagian sitoplasma dari heliks transmembran 5 dan 6 (TM5 dan TM6). Struktur reseptor 2-adrenergik aktif membentuk kompleks dengan Gs menegaskan bahwa G mengikat rongga yang diciptakan oleh gerakan ini.
GPCR secara evolusioner terkait dengan beberapa protein lain dengan domain transmembran 7, seperti rhodopsin mikroba dan reseptor adiponektin 1 dan 2 (ADIPOR1 dan ADIPOR2). Namun, reseptor dan kanal 7TMH ini tidak bergandengan dengan protein G. Selain itu, ADIPOR1 dan ADIPOR2 berorientasi berlawanan dengan GPCR di membran (yaitu GPCR biasanya memiliki ujung N pada ekstraseluler, ujung C di sitoplasma, sedangkan ADIPOR terbalik).
Dalam hal struktur, GPCR dicirikan oleh ujung N ekstraseluler, diikuti oleh tujuh transmembran (7-TM) -heliks (TM-1 hingga TM-7) yang dihubungkan oleh tiga lengkung intraseluler (IL-1 hingga IL-3) dan tiga lengkung ekstraseluler (EL-1 hingga EL-3), dan akhirnya ujung C intraseluler. GPCR mengatur dirinya sendiri menjadi struktur tersier yang menyerupai barel, dengan