Don Juan de Austria
kekuasaan atas Kerajaan Napoli kepada Don Juan. Dengan dalih akan memberi jawaban, Don Juan segera berangkat ke El Escorial dan mengadukan rencana itu kepada Raja Felipe.
Don Juan kembali ke Laut Tengah untuk mengambil alih kepemimpinan atas armada Spanyol. Setelah berembuk dengan para penasihatnya di Cartagena pada 2 Juni 1568, ia bertolak menuju laut lepas untuk memerangi corsario. Kegiatan ini dilakukannya selama tiga bulan sebelum kemudian memutar haluan menuju Afrika Utara, berlayar menelusuri garis pantai, dan berlabuh di Oran dan Melilla.
Maklumat bertarikh 1 Januari 1567 yang dikeluarkan oleh Kerajaan Spanyol memaksa orang-orang Morisko yang berdiam di Kerajaan Granada, khususnya di daerah La Alpujarra, untuk meninggalkan seluruh adat istiadat, bahasa, busana khas, dan tata cara peribadatan mereka. Pemberlakuan maklumat ini mendorong orang-orang Morisko mulai menyusun rencana pemberontakan terbuka semenjak bulan April 1568. Pada akhir tahun 1568, hampir dua ratus kota bangkit memberontak.
Raja Felipe memecat Iigo López de Mendoza dari jabatan Capitán General Granada, dan mengangkat Don Juan menjadi Capitán General, yakni panglima tertinggi bala tentara kerajaan. Raja Felipe juga menunjuk penasihat-penasihat yang tepercaya untuk melindungi dan membimbing Don Juan, salah satunya adalah Luis de Requesens. Pada 13 April 1569, Don Juan tiba di Granada, dan dengan telaten mulai membentuk
pasukan tempurnya sambil mempelajari tata kelola logistik militer dan keterampilan baris-berbaris. Luis de Requesens dan lvaro de Bazán melakukan kawal sambang menyusuri perairan pantai dengan galai-galai mereka guna membendung masuknya pasokan perbekalan dan bala bantuan dari orang Berber.
Kebijakan pemerintah Kerajaan Spanyol untuk mendeportasi orang-orang Morisko semakin mempergenting keadaan. Agar dapat bertindak secara lebih efektif, Don Juan meminta izin dari Raja Felipe untuk melakukan penyerangan. Sang Raja memberikan izinnya dan Don Juan pun bergerak meninggalkan Granada memimpin sepasukan besar bala tentara yang diperlengkapi dengan baik. Setelah memadamkan pemberontakan di
daerah-daerah sekitar Granada, ia memimpin pasukannya bergerak ke timur melalui Guadix. Pasukan-pasukan veteran dari Italia berkekuatan 12000 prajurit bergabung dengan bala tentara Don Juan di Guadix. Pada akhir tahun 1569, Don Juan telah berhasil memadamkan pemberontakan di Güéjar, dan pada penghujung bulan Januari 1570, ia telah maju mengepung Kota Galera. Aksi pengepungan Galera terpaksa dihentikan
karena bentengnya sangat sukar direbut. Don Juan akhirnya memerintahkan aksi penggempuran besar-besaran atas kota itu dengan memanfaatkan senjata berat dan ranjau-ranjau yang dipasang pada tempat-tempat strategis. Pada 10 Februari 1570, ia berhasil menerobos masuk, meratakan seisi kota dengan tanah, dan menggarami tanahnya. Antara 400 sampai 4500 warganya tewas terbunuh, dan 2000
sampai 4500 warganya yang selamat dijual sebagai budak belian. Don Juan kemudian maju menggempur benteng Serón. Di Serón, Don Juan terluka di kepala karena terserempet peluru, sementara ayah angkatnya, Luis de Quijada, menderita luka-luka dan wafat seminggu kemudian di Caniles pada 25 Februari. Tak lama kemudian Don Juan berhasil merebut Kota Terque yang menguasai seluruh kawasan tengah Lembah Sungai Almera.
Pada bulan Mei 1570, Don Juan melakukan perundingan damai dengan El Habaqu. Perang pemberantasan pemberontakan yang terakhir berlangsung pada musim panas dan musim gugur 1570. Pada bulan February 1571, Raja Felipe II menandatangani maklumat pengusiran semua orang Morisko dari Kerajaan Granada. Surat-surat yang ditulis Don Juan meriwayatkan tindakan pengusiran paksa terhadap keluarga-keluarga secara keseluruhan, kaum perempuan dan kanak-kanak, sebagai "dukacita manusia" terbesar yang dapat diperikan.
Perang Siprus menjadi pusat perhatian Spanyol setelah Sri Paus Pius V mengirim utusan menghadap Raja Felipe, memintanya bergabung dengan Sri Paus dan orang-orang Venesia dalam persekutuan Liga Suci menghadapi bangsa Turki. Felipe setuju dan negosiasi pun dibuka di Roma. Syarat-syarat Felipe antara lain adalah penunjukan Don Juan sebagai panglima tertinggi armada Liga Suci. Walaupun ia sepakat untuk
membebaskan Siprus, ia juga berniat memulihkan kekuasaan Spanyol atas Tunis. Pemimpin Muslim Tunis, sekutu Raja Felipe, telah dilengserkan oleh Turki. Tunis merupakan ancaman langsung bagi Sisilia, salah satu kerajaan Felipe. Felipe juga berniat menaklukkan Aljir, sarang para perompak yang kerap mengganggu Spanyol. Kaisar Carlos V pernah mencoba melakukannya melalui Eskpedisi Aljir (1541), namun tidak berhasil.
Don Juan sudah merampungkan pemulihan keamanan di Granada, tetapi negosiasi di Roma masih saja berjalan bertele-tele. Pada musim panas 1570, armada Felipe bertolak menuju Siprus di bawah pimpinan laksamana paus, Marcantonio Colonna. Panglima kekuatan tempur Felipe adalah Gian Andrea Doria, orang Genova, putra dari keponakan Andrea Doria yang termasyhur itu. Setelah mencapai pesisir Turki pada
bulan September, Colonna dan orang-orang Venesia berkeinginan meneruskan pelayaran menuju Siprus sementara Doria berkilah sudah lewat musimnya. Tak lama kemudian tiba khabar bahwa Nikosia, ibu kota Siprus, telah jatuh ke tangan Turki, tinggal bandar Famagusta yang masih bertahan. Penyakit melanda armada Venesia sehingga timbul kesepahaman bahwasanya lebih baik
kembali ke pelabuhan. Cuaca pun memburuk, dan meskipun armada Doria berhasil mencapai pelabuhan dalam keadaan tertib dan teratur, armada Venesia justru kacau-balau diamuk badai. Di antara persekutuan Kristen itu muncul sikap saling benci yang ditunjukkan secara terang-terangan, sementara pihak Turki justru sedang memperketat pengepungannya atas Famagusta.:122
Orang-orang Venesia memperbaiki kapal-kapal galai mereka dan mempersiapkan enam galias yang dipersenjatai penuh. Sri Paus menyewa dua belas galai milik Adipati Agung Toscana. Adipati Savoia dan Adipati Parma juga menyiapkan kapal-kapal galai mereka, dan Aleksander Farnese menumpangi salah satunya. Ketika pembentukan Liga Suci secara resmi ditandatangani pada pada bulan Mei, Don Juan
ditetapkan sebagai panglima tertinggi dan diberi berbagai instruksi oleh Felipe. Dalam instruksi-instruksi itu terdapat pula peringatan untuk tidak main-main dengan perempuan. Peringatan ini, dan juga beberapa instruksi lain dari Felipe, diabaikan begitu saja oleh Don Juan. Don Juan baru bertolak bersama kekuatan tempur Spanyol dari Barcelona sesudah akhir Juli, dan keseluruhan
armada Liga Suci baru bertolak dari Messina sesudah pertengahan September. Don Juan telah bertekad untuk bertempur, mempersatukan negara-negara sekutu, dan mengakhiri rasa saling curiga di antara mereka.:133
Don Juan berhadap-hadapan dengan armada Turki di Lepanto, Teluk Korintus. Setelah sedikit-banyak berdebat, pihak Turki pun memutuskan untuk bertempur, sekalipun telah berlayar sepanjang musim panas dan telah memulangkan sebagian pasukannya. Armada mereka lebih besar, terdiri atas hampir 300 galai jika dibandingkan dengan 207 galai dan enam galias yang dipimpin Don Juan. Pada 7 Oktober 1571, armada Turki tampil
di Teluk Patras dalam formasi tempur. Don Juan menuntun armada Liga Suci melewati gugusan pulau-pulau kecil yang dikenal dengan nama Curzolaris (sebagian besar kini hilang akibat tergerusnya garis pantai), dan membaginya menjadi satuan tempur sayap di bawah pimpinan panglima Venesia, satuan tempur sayap yang di bawah pimpinan Doria, satuan tempur utama yang terkuat di bagian
tengah di bawah pimpinannya sendiri, dan satuan tempur pertahanan belakang yang kuat di bawah pimpinan Markis Santa Cruz. Masing-masing satuan tempur terdiri atas kapal-kapal galai dari masing-masing negara anggota Liga Suci, dan pada kedua sayap dan bagian tengah ditempatkan masing-masing dua galias. Pertempuran pecah sekitar tengah hari. Tembakan beruntun peluru meriam dari kapal-kapal