Sofosbuvir
Sofosbuvir hanya diberikan secara oral. Konsentrasi puncak setelah pemberian oral 0.5-2 jam pasca pemberian, terlepas dari dosis awal. Puncak konsentrasi plasma metabolit GS-331077 utama yang beredar terjadi 2-4 jam pasca pemberian. GS-331077 adalah nukleosida yang secara farmakologi tidak aktif.
Sofosbuvir diaktifkan dalam hati menjadi trifosfat GS-461203 melalui hidrolisis dari ester karboksilat oleh enzim cathepsin A atau carboksilesterase 1, diikuti dengan pembelahan phosphoramidat oleh enzim histidin triad nucleotide-binding protein 1 (HINT1), dan fosforilasi berulang selanjutnya. Defosforilasi menghasilkan metabolit tidak aktif GS-331077. Paruh waktu sofosbuvir adalah 0.4 jam, sedangkan GS-331007 27 jam.
Setelah satu dosis oral 400 mg sofosbuvir, 80% diekskresikan dalam urin, 14% dalam tinja, dan 2.5% dalam pengambilan kembali udara kedaluwarsa. Namun, dari urin yang diperoleh: 78% adalah metabolit (GS-331007) dan 3.5% sofosbuvir.
Sebelum penemuan sofosbuvir, berbagai analog nukleosida telah diuji coba sebagai pengobatan antihepatitis C, tetapi mereka menunjukkan potensi yang relatif rendah. Potensi yang rendah ini muncul sebagian karena adisi enzimatik pertama dari tiga gugus fosfat dari atp lambat. Desain sofosbuvir, berdasarkan pendekatan ProTide, menghindari langkah lambat ini dengan membangun gugus fosfat pertama
ke struktur obat selama sintesis. Gugus tambahan melekat pada fosfor untuk menutupi sementara dua muatan negatif dari gugus fosfat sehingga memudahkan masuknya obat ke dalam sel yang terinfeksi. Protein NS5B adalah RNA polimerase dependen-RNA penting untuk siklus reproduksi virus. Sofosbuvir ditemukan oleh Michael Sofia, seorang ilmuwan di Pharmasset, pada tahun 2007 dan obat itu pertama
kali diuji pada manusia pada tahun 2010 dan pada tahun 2011 Gilead membeli Pharmasset sekitar $11 miliar. Gilead menyampaikan Aplikasi Obat Baru sofosbuvir dalam kombinasi dengan ribavirin pada April 2013, dan pada Oktober 2013 menerima Gelar Terapi Terobosan FDA. Pada Desember 2013, FDA menyetujui sofosbuvir dalam kombinasi dengan ribavirin untuk terapi dual oral infeksi HCV genotip 2 dan 3, dan untuk
terapi tripel dengan suntikan pegylated interferon (pegIFN) dan RBV untuk orang-orang belum terobati dengan infeksi HCV genotip 1 dan 4. Dua bulan sebelumnya, FDA telah menyetujui obat lain untuk HepC, simeprevir.
Pada tahun 2014, obat kombinasi berdosis tetap sofosbuvir/ledipasvir, yang terakhir adalah inhibitor NS5 A virus, disetujui; juga diberikan gelar terobosan.
Sebelum ketersediaan sofosbuvir, pengobatan hepatitis C melibatkan pengobatan 6 sampai 12 bulan dengan rejimen berbasis interferon yang memberikan tingkat kesembuhan 70% atau kurang; dikaitkan dengan efek samping yang parah seperti anemia, depresi, ruam, mual, diare, dan kelelahan. Seiring pengembangan klinis sofosbuvir berlajut, dokter mulai "menggudangkan" orang-orang dalam
mengantisipasi ketersediaan obat tsb. Peluncuran sofosbuvir AS adalah yang tercepat dari obat baru manapun dalam sejarah. Lebih dari 60000 orang diobati dengan sofosbuvir di 30 minggu pertama pasar AS, sekitar 5% dari penduduk AS yang terinfeksi.
Sofosbuvir ada dalam Daftar Obat-obatan Esensial Organisasi Kesehatan Dunia, obat-obatan paling penting yang diperlukan dalam sistem kesehatan dasar.
Harga sofosbuvir, dikutip dari berbagai sumber media adalah $ 84000 sampai $ 168000 untuk pengobatan di AS, £ 35000 di Inggris untuk 12 pekan telah menimbulkan kontroversi. Namun, sofosbuvir secara signifikan lebih terjangkau di Jepang dan Korea Selatan dengan kisaran masing-masing $300 dan $5900 untuk pengobatan 12 minggu, dengan masing-masing pemerintah membantu 99% dan 70% biaya masing-masing.
Pada tahun 2014, Gilead mengumumkan bahwa mereka akan bekerja dengan produsen manufaktur generik di 91 negara berkembang untuk memproduksi dan menjual sofosbuvir, dan bahwa mereka akan menjual versi nama merek produk di India untuk sekitar $300 per pengobatan; mereka pun menandatangani perjanjian dengan produsen-produsen manufaktur generik pada September 2015.
Pada 2016 satu pengobatan menghabiskan sekitar $ 84000 di Amerika Serikat. Pada tahun 2014, daftar harga pengobatan kombinasi 12 pekan dengan rejimen sofosbuvir berbasis sosbuvir berkisar dari $ 84000 sampai $ 94000. Pada bulan April 2014, House Demokrat AS: Henry Waxman, Frank Pallone Jr., dan Diana DeGette menulis kepada Gilead Sciences Inc. mempertanyakan harga $ 84000 sofosbuvir. Mereka secara spesifik
meminta CEO Gilead John Martin untuk "menjelaskan bagaimana obat itu diberi harga, diskon apa yang sedang dibuat tersedia untuk pasien berpenghasilan rendah dan program kesehatan pemerintah, dan dampak potensial terhadap kesehatan masyarakat oleh perusahaan asuransi yang menghalangi atau menunda akses ke obat ini karena biayanya." Sofosbuvir dikutip sebagai contoh dari bagaimana obat khusus menghadirkan baik manfaat maupun tantangan.
Pada Februari 2015, Gilead mengumumkan bahwa sebagian karena diskon yang dinegosiasikan dengan para pengelola keuntungan farmasi dan diskon yang secara sah dimandatkan untuk pembayar pemerintah, diskon rata-rata untuk harga pada daftar pada 2014 adalah 22%. Perusahaan ini memperkirakan bahwa diskon rata-rata pada 2015 akan menjadi 46%. Menurut California Technology Assessment Forum, dewan yang terdiri atas pakar
farmakoekonomik akademik, para perwakilan organisasi perawatan termanajemen, dan para advokat orang-orang dengan hepatitis, diskon 46% akan membuat harga rata-rata pengobatan menjadi sekitar $ 40000, harga yang dimana rejimen pengobatan berbasis sofosbuvir menunjukkan "harga tinggi" untuk masyarakat dan sistem-sistem perawatan kesehatan.
Di Jerman, negosiasi antara Gilead dan asuransi kesehatan berujung pada harga € 41000 untuk pengobatan 12 pekan, yaitu harga yang sama yang sebelumnya dinegosiasikan dengan sistem kesehatan nasional di Perancis kecuali bahwa tambahan diskon dan rabat berlaku di Perancis bergantung pada volume penjualan dan jumlah kegagalan pengobatan.
Harga di Inggris Raya ini diduga £ 35000 ($ 68110 AS) untuk 12 pekan. NHS England telah mendirikan 22 Jaringan Pengiriman Operasional untuk menggelar pengiriman yang telah disetujui oleh Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan di tahun 2015, dan melakukan proposal untuk mendanai 10000 program pengobatan pada tahun 2016-17. Masing-masing telah diberi "run rate" akan berapa banyak orang yang mereka diizinkan untuk obati, yang merupakan investasi pengobatan baru terbesar tunggal NHS pada tahun 2016.
Tidak seperti negara-negara Barat, sofosbuvir lebih terjangkau di Jepang dan Korea Selatan, sekitar $300 dan $5900 masing-masing selama pengobatan 12 pekan, dengan masing-masing pemerintah menutupi 99% dan 70% biaya masing-masing.
Pada tahun 2014, Gilead mengumumkan bahwa mereka akan mencari perjanjian lisensi generik dengan produsen manufaktur untuk memproduksi sofosbuvir di 91 negara berkembang, mengandung 54% dari penduduk dunia yang terinfeksi HCV dan bahwa mereka akan menjual versi nama merek dari produk di India untuk $300 per pengobatan, sekitar dua kali lipat dari estimasi minimum pihak ketiga akan biaya pembuatan yang
mungkin dicapai. Mereka telah menandatangani kontrak lisensi dengan produsen manufaktur generik pada bulan September 2015. Pemimpin salah satu kelompok aktivis India menyebut gerakan ini tidak cukup, tetapi sembilan perusahaan meluncurkan produk, "melepaskan perang pemasaran sengit" menurut "The Economic Times "India.
Jennifer Cohn dari Dokter tanpa Perbatasan dan organisasi Dokter Dunia mengkritik harga sofosbuvir mencerminkan "keserakahan korporasi" dan mengabaikan kebutuhan orang-orang di negara berkembang. Sebaliknya, Indeks Akses ke Obat-Obatan memeringkat Gilead sebagai yang pertama di dunia dari 20 farmasi terbesar berbagai negara dalam kategori Harga, Manufaktur, dan Distribusi baik pada 2013 maupun 2014, mengutip Gilead: "kinerja terkemuka dalam harga yang adil".