Kardinal keponakan
pertapaan yang dipegang Borghese disewa, sebuah raktik Konsili Trente yang berusaha untuk dihilangkan. Analisis keuangan pada masa Borghese menjadi kardinal yang dibuat oleh Reinhard Volcker (berdasarkan pada serangkaian buku catatan yang masih ada) menemukan strategi-strategi yang dibuat Borghese untuk menghimpun kekayaan masa masa pamannya menjadi Paus dan aset-aset non-gerejani sebelum
pamannya meninggal, yang Volcker anggap menjadi panutan keluarga-keluarga kepausan Barok. Diyakini, Paulus V Borghese telah memberikan sekitar 4% total pemasukan Tahta Suci kepada keluarganya pada masa kepausannya. Simpanan pribadi Borghese pada 1610 berjumlah 153.000 "scudi", sebuah jumlah yang timpang dengan jumlah pemasukan keluarganya secara keseluruhan pada 1592 yang sejumlah 4.900 "scudi".
Paus Gregorius XIV (1590-1591) memulai praktik pelantikan kardinal keponakan dengan pengangkatan formal secara "de facto" terhadap nominasi mereka, dan kemudian memisahkan proses biasa untuk pelantikan kardinal, dan, saat ia jatuh sakit, ia menyuruh kardinal keponakannya, Paolo Emilio Sfondrato, untuk menggunakan "Fiat ut petitur", sebuah kekuasaan yang digunakan untuk mengatur
Dewan. Paulus V mengeluarkan "motu proprio" pada 30 April 1618, yang secara resmi diterapkan ketika Paus Klemens VIII memberikan jabatan kardinal keponakan kepada Pietro Aldobrandini, permulaan yang sejarawan Laurain-Portemer sebut "zaman klasik" nepotisme. Kardinal keponakan Paus Gregorius XV (1621-1623), Ludovico Ludovisi, kardinal keponakan yang dikenal sebagai "il cardinale padrone" ("bos kardinal") memegang
berbagai benefice: keuskupan Bologna, 23 pertapaan, kepemimpinan Signatura Apostolik, serta jabatan wakil kanselir dan pemimpin tinggi, dan memperbolehkan sebagian besar jabatan tersebut dipegang oleh 17 kerabatnya sampai kematiannya. Benefice dan jabatan-jabatan tersebut membuat Ludovisi meraih keuntungan lebih dari 200.000 scudi pada setiap tahunnya, dan ia dianggap
memegang "otoritas yang sangat tak terbatas" ketimbang kardinal keponakan sebelumnya. Selain itu, kardinal-kardinal keponakan diperbolehkan untuk membuat "facultas testandi" untuk memberikan benefice-benefice mereka kepada para anggota keluarga sekuler. Penerus Gregorius XV, Urbanus VIII (1623-1644) membentuk dua komite teolog khusus, keduanya mendukung praktik tersebut.
Tak semua Kardinal Keponakan memiliki pengaruh yang kuat. Pada kenyataannya, sejarawan kepausan Valérie Pirie menyatakan bahwa seorang keponakan tidak mendapatkan "aset luar biasa bagi seorang calon Paus" ketika ia meninggalkan jabatan tersebut untuk menjadi seorang kardinal sekutu. Contohnya, Paus Klemens X memberikan jabatan tersebut kepada Kardinal Paoluzzi-Altieri, seorang keponakan yang
kemudian menikahi Laura Caterina Altieri, pewaris tunggal keluarga Klemens X. Beberapa sejarawan menganggap Olimpia Maidalchini, saudari ipar Paus Innosensius X (1644-1655), telah menjadi Kardinal Keponakan "de facto"; sebuah jabatan yang secara resmi dipegang putranya, Camillo Pamphili, keponakannya, Francesco Maidalchini (setelah Pamphili mengumumkan jabatan kardinalnya dalam rangka untuk menikah), dan (setelah Francesco dianggap tak kompeten) Camillo Astalli, sepupunya.
Paus-Paus seringkali hanya memiliki beberapa pilihan untuk melantik seorang Kardinal Keponakan. Menurut sejarawan kepausan Frederic Baumgartner, masa jabatan Paus Siktus V (1585-1590) "mulai memburuk" karena Alessandro Peretti di Montalto menjadi "satu-satunya keponakannya yang layak untuk jabatan tersebut, namun ia sulit melayani Paus sebagai orang kepercayaan yang dapat dipercaya", menyebabkan
beberapa kardinal menolak untuk hadir pada acara penobatannya. Sejarawan kepausan lainnya Ludwig von Pastor menyatakan bahwa "ketidakberuntungan Paus Pamphilj merupakan satu-satunya orang dalam keluarganya yang memiliki seorang wanita yang memenuhi kelayakan pada jabatan semacam itu".
Paus Innosensius XI (1676-1689) menentang praktik tersebut dan hanya menerima pemilihannya sebagai Paus setelah Dewan Kardinal menyetujui rencananya untuk melakukan reformasi, yang meliputi sebuah pelarangan terhadap nepotisme. Namun, Innosensius XI dilengserkan setelah tiga kali gagal untuk menggalang dukungan mayoritas dari para kardinalnya untuk sebuah bulla yang melarang
nepotisme, yang dikomposisikan antara tahun 1677 dan 1686. Innosensius XI menolak bersepakat dengan dewan kepausan untuk mengirim keponakan tunggalnya, Livio Odescalchi, pangeran Sirmio, ke Roma, meskipun ia mengangkat Carlo Stefano Anastasio Ciceri, seorang kerabat jauh, menjadi seorang kardinal pada 2 September 1686. Penerus Innosensius XI, Paus Aleksander VIII (1689-1691), merupakan Paus terakhir
yang melantik seorang Kardinal Keponakan. Aleksander VIII juga tidak melaksanakan reformasi lainnya dari Innosensius XI dengan mengembalikan Kantor Kanselir kepada Wakil Kanselir, yang pada waktu itu merupakan kardinal keponakannya, Pietro Ottoboni. Edith Standen, seorang konsultan untuk Museum Seni Rupa Metropolitan, menyebut Ottoboni "yang terakhir dan tentunya tidak sedikit contoh yang menakjubkan" dari "kemegahan dari sebuah spesies yang punah, Kardinal Keponakan".
Sampai 1692 (dan terkadang setelahnya), kardinal keponakan (atau keponakan awam) akan menjadi kepala pengarsip Paus, biasanya menghilangkap arsip-arsip untuk sebuah arsip keluarga setelah kematian Paus. Pada sebagian besar, kumpulan-kumpulan arsip keluarga Barberini, Farnese, Chigi, dan Borghese berisi dokumen-dokumen kepausan yang penting.
Paus Innosensius XII (1691-1700) mengeluarkan sebuah bulla kepausan pada 22 Juni 1692, "Romanum decet pontificem", mencekal jabatan Kardinal Keponakan, membatasi para penerusnya agar hanya mengangkat satu kardinal kerabat, menyingkirkan berbagai "sinecure" yang biasanya diberikan kepada kardinal keponakan, dan membekukan stipendium atau dukungan keuangan yang seorang Paus berikan kepada
keponakan tersebut dengan jumlah 12.000 scudi. "Romanum decet pontificem" kemudian dimasukkan dalam Kode Hukum Kanon 1917 dalam kanon 240, 2; 1414, 4; dan 1432, 1. Pada 1694, serangkaian reformasi Innosensius XII dilakukan dengan kampanye khusus untuk menyingkirkan "venalitas" jabatan serta menggantikan para pemegang jabatan pada masa itu. Reformasi tersebut dipandang oleh beberapa cendekiawan
sebagai reaksi tertunda terhadap krisis keuangan yang diakibatkan oleh nepotisme Paus Urbanus VIII (1623-1644).
Namun, setelah "Romanum decet pontificem", hanya tiga dari delapan Paus pada abad ke-18 yang gagal mengangkat seorang keponakan atau saudara menjadi kardinal. Dewan Kardinal lebih sering dipimpin oleh keponakan ketimbang orang terpilih, yang mereka anggap sebagai pilihan alternatif; contohnya, Dewan meminta Paus Benediktus XIII (1724-1730) untuk melantik seorang kardinal keponakan, yang mereka harap
menggantikan letnan kepercayaan Benediktus XIII Niccol Coscia. Paus Gregorius XIII (1572-1585) juga diminta oleh figur-figur penting dalam Dewan untuk melantik kardinal keponakannya: Filippo Boncompagni.
Kardinal-kardinal keponakan pada abad ke-18 mengalami penurunan pengaruh karena kekuasaan Kardinal Sekretaris Negara meningkat. Gereja pada masa jabatan Paus Benediktus XIII (1724-1730) dideskripsikan oleh sejarawan Eamon Duffy sebagai "seluruh penjahat nepotisme tanpa keponakan". Neri Maria Corsini, kardinal keponakan Paus Klemens XII (1730-1740) merupakan kardinal keponakan paling
berpengaruh pada abad ke-18, karena pamannya telah berusia lanjut dan mengalami kebutaan. Namun, penerus Klemens XII, Paus Benediktus XIV (1740-1758) dideskripsikan oleh Hugh Walpole sebagai "seorang pendeta tanpa kemalasan atau kepentingan, seorang pangeran tanpa orang kesayanan, seorang Paus tanpa keponakan".