Reseptor terhubung protein G
allosterik yang disebut Regulator G-protein Signaling (protein RGS), yang merupakan jenis GTPase-Activatng Protein (GAP). Sebenarnya, banyak protein efektor utama (misal adenilil siklase) yang menjadi aktif/tidak aktif saat berinteraksi dengan G-GTP juga memiliki aktivitas GAP. Dengan demikian, bahkan pada tahap awal dalam proses ini, pensinyalan yang diprakarsai GPCR memiliki kapasitas untuk penghentian diri.
Sinyal hilir GPCR telah terbukti mungkin berinteraksi dengan sinyal integrin, seperti FAK. Pensinyalan integrin akan memfosforilasi FAK, yang kemudian dapat mengurangi aktivitas GPCR G.
Jika reseptor dalam keadaan aktif menemukan protein G, ia dapat mengaktifkannya. Beberapa bukti menunjukkan bahwa reseptor dan protein G sebenarnya sudah digabungkan sebelumnya. Sebagai contoh, pengikatan protein G ke reseptor mempengaruhi afinitas reseptor untuk ligan. Protein G teraktivasi terikat dengan GTP.
Transduksi sinyal lebih lanjut tergantung pada jenis protein G. Enzim adenilil siklase adalah contoh protein seluler yang dapat diatur oleh protein G, dalam hal ini protein Gs. Aktivitas adenilil siklase diaktifkan ketika ia berikatan dengan subunit dari protein G yang diaktifkan. Aktivasi adenilil siklase berakhir ketika protein G kembali ke keadaan terikat-GDP.
Adenilil siklase juga dapat diaktifkan atau dihambat dengan cara lain (misalnya mengikat Ca2+/calmodulin), yang dapat memodifikasi aktivitas enzim ini secara aditif atau sinergis bersama dengan protein G.
Jalur pensinyalan yang diaktifkan melalui GPCR dibatasi oleh urutan primer dan struktur tersier dari GPCR itu sendiri tetapi pada akhirnya ditentukan oleh konformasi tertentu yang distabilkan oleh ligan tertentu, serta ketersediaan molekul transduser. Saat ini, GPCR dianggap menggunakan dua jenis transduser utama: protein G dan -arrestin. Karena -arrestin memiliki afinitas tinggi hanya
terhadap bentuk terfosforilasi dari sebagian besar GPCR (lihat di atas atau di bawah), sebagian besar pensinyalan pada akhirnya tergantung pada aktivasi protein G. Namun, kemungkinan interaksi memang memungkinkan terjadinya pensinyalan tidak bergantung protein G.
Ada tiga jalur pensinyalan yang dimediasi protein G, yang diperantarai oleh empat sub-kelas protein G yang dibedakan satu sama lain dengan urutan homologi (Gs, Gi/o, Gq/11, dan G12/13). Setiap subkelas protein G terdiri dari beberapa protein, masing-masing produk dari beberapa gen atau variasi sambatan yang mungkin mengilhami mereka dengan perbedaan mulai dari yang halus hingga
yang berbeda berkaitan dengan sifat pensinyalan, tetapi secara umum mereka tampak dikelompokkan ke dalam empat kelas. Karena sifat transduksi sinyal dari berbagai kemungkinan kombinasi  tidak tampak berbeda secara radikal satu sama lain, kelas-kelas ini didefinisikan sesuai dengan isoform subunit  mereka.:1163
Sementara sebagian besar GPCR mampu mengaktifkan lebih dari satu subtipe G, mereka juga menunjukkan preferensi untuk satu subtipe daripada subtipe lain. Ketika subtipe yang diaktifkan tergantung pada ligan yang terikat pada GPCR, ini disebut selektivitas fungsional (juga dikenal sebagai pengangkutan yang diarahkan agonis, atau agonisme konformasi-spesifik). Namun, pengikatan agonis tunggal
mana pun juga dapat memulai aktivasi beberapa protein G yang berbeda, karena mungkin mampu menstabilkan lebih dari satu konformasi domain GEF GPCR, bahkan selama interaksi tunggal. Selain itu, konformasi yang lebih disukai mengaktifkan satu isoform dari G dapat mengaktifkan yang lain jika yang lebih disukai kurang tersedia. Selanjutnya, jalur umpan balik dapat menghasilkan modifikasi
reseptor (misalnya, fosforilasi) yang mengubah preferensi protein G. Terlepas dari berbagai nuansa ini, pasangan penggandeng pilihan GPCR biasanya ditentukan berdasarkan protein G yang paling jelas diaktifkan oleh ligan endogen di bawah sebagian besar kondisi fisiologis atau eksperimental.
Efektor dari jalur Gs dan Gi/o adalah siklik-adenosin monofosfat (cAMP) yang menghasilkan enzim adenilil siklase. Walaupun ada sepuluh produk gen adenilil siklase berbeda pada mamalia, masing-masing dengan perbedaan tipis dalam distribusi atau fungsi jaringan, semuanya mengkatalisasi konversi sitosol adenosin trifosfat (ATP) menjadi cAMP, dan semuanya
secara langsung distimulasi oleh protein G dari kelas G. Sebaliknya, interaksi dengan subunit G dari tipe Gi/o menghambat AC dari menghasilkan cAMP. Dengan demikian, GPCR yang digabungkan ke G melawan aksi GPCR yang digabungkan ke Gi/o, dan sebaliknya. Tingkat cAMP sitosolik kemudian dapat menentukan aktivitas berbagai kanal ion serta anggotaprotein kinase A spesifik ser/Thr
(PKA). Dengan demikian cAMP dianggap sebagai pembawa pesan kedua dan PKA sebagai efektor sekunder. Efektor dari jalur Gq/11 adalah fosfolipase C- (PLC), yang mengkatalisis pembelahan membran fosfatidlinositol 4.5-bifosfat (PIP2) yang terikat membran ke dalam pembawa pesan kedua inositol (1.4,5) trifosfat (IP3)) dan diasilgliserol (DAG).
IP3 bekerja pada reseptor IP3 yang ditemukan dalam membran retikulum endoplasma (ER) untuk memperoleh pelepasan Ca2+ dari ER, sementara DAG berdifusi di sepanjang membran plasma dimana ia dapat mengaktifkan segala bentuk terlokalisasi dari ser/thr kinase kedua yang disebut protein kinase C (PKC). Karena banyak isoform dari PKC juga diaktifkan oleh peningkatan Ca2+ intraseluler, kedua jalur
ini juga dapat bertemu satu sama lain untuk memberi sinyal melalui efektor sekunder yang sama. Ca2+ intraseluler yang meningkat juga mengikat dan secara allosteris mengaktifkan protein yang disebut calmodulin, yang selanjutnya mengikat dan mengaktifkan enzim secara allosterik seperti Ca2+/kinase yang bergantung pada calmodulin (CAMK). Efektor dari jalur G12/13 adalah tiga RhoGEF
(p115-RhoGEF, PDZ-RhoGEF, dan LARG), yang ketika terikat dengan G12/13 secara alosterik mengaktifkan GTPase kecil sitosolik, Rho. Setelah terikat dengan GTP, Rho kemudian dapat mengaktifkan berbagai protein yang bertanggung jawab untuk regulasi sitoskeleton seperti Rho-kinase (ROCK). Sebagian besar GPCR yang berpasangan dengan G12/13 juga berpasangan dengan subkelas lainnya, seringkali Gq/11.
Deskripsi di atas mengabaikan efek pensinyalan G, yang juga bisa menjadi penting, khususnya dalam kasus GPCR yang i/o-coupled diaktifkan. Efektor utama G adalah berbagai kanal ion, seperti kanal K+ GIRK (G-protein-regulated inwardly rectifying K+ channels) kanal Ca2+ terkait tegangan tipe N dan P/Q, serta beberapa isoform dari adenilil siklase dan PLC, bersama dengan beberapa isoform phosphoinositide-3-kinase (PI3K).
Meskipun mereka secara klasik dianggap hanya bekerja bersama, GPCR dapat memberi sinyal melalui mekanisme tidak bergantung protein G, dan protein G heterotrimerik dapat memainkan peran fungsional independen dari GPCR. GPCR dapat memberi sinyal secara independen melalui banyak protein yang telah disebutkan untuk peran mereka dalam pensinyalan yang bergantung pada protein G seperti -arrestin, GRK, dan Src. Pensinyalan seperti itu
telah terbukti relevan secara fisiologis, misalnya, pensinyalan -arrestin yang dimediasi oleh reseptor kemokin CXCR3 diperlukan untuk kemotaksis kemanjuran penuh sel T teraktivasi. Selain itu, protein perancah lebih lanjut yang terlibat dalam lokalisasi subselular GPCR (misalnya protein yang mengandung domain PDZ) juga dapat bertindak sebagai transduser sinyal. Efektor paling sering yaitu anggota famili MAPK.
Pada akhir 1990-an, bukti mulai terakumulasi untuk menunjukkan bahwa beberapa GPCR mampu memberi sinyal tanpa protein G. Protein kinase yang diaktifkan mitogen ERK2, mediator transduksi sinyal kunci di hilir aktivasi reseptor di banyak jalur, telah terbukti diaktifkan sebagai respons terhadap aktivasi reseptor yang dimediasi cAMP dalam jamur lendir D. discoideum meskipun tidak ada protein subunit  dan  protein G.