Obat imunosupresif
Obat imunosupresif atau agen imunosupresif atau obat antipenolakan adalah obat yang menghambat atau mencegah aktivitas sistem imun. Obat-obat ini digunakan dalam terapi imunosupresif dengan tujuan:Efek samping yang umum dari kebanyakan obat imunosupresif adalah imunodefisiensi, karena sebagian besar dari obat beraksi secara non-selektif, mengakibatkan peningkatan
kerentanan terhadap infeksi dan penurunan pengawasan kekebalan terhadap kanker. Efek samping lainnya seperti hipertensi, dislipidemia, hiperglikemia, tukak lambung, lipodistrofi, wajah bulat (moon face), kerusakan hati dan ginjal. Obat imunosupresif juga berinteraksi dengan obat lain dan memengaruhi metabolisme dan aksinya. Agen imunosupresif yang nyata atau
dicurigai dapat dievaluasi dalam hal efeknya pada subpopulasi limfosit dalam jaringan menggunakan teknik imunohistokimia.
Obat imunosupresif dapat diklasifikasikan menjadi lima kelompok:Dalam dosis farmakologis (suprafisiologis), glukokortikoid, seperti prednison, deksametason, dan hidrokortison digunakan untuk menekan berbagai gangguan alergi, inflamasi, dan autoimun. Glukokortikoid juga diberikan sebagai imunosupresan pasca transplantasi untuk mencegah penolakan transplantasi akut dan penyakit
graft-versus-host. Meskipun demikian, glukokortikoid tidak mencegah infeksi dan juga menghambat proses pemulihan selanjutnya.
Glukokortikoid menekan imunitas yang dimediasi sel. Obat bertindak dengan menghambat gen yang mengkode sitokin Interleukin 1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, dan TNF-alpha, yang paling penting di antaranya adalah IL-2. Produksi sitokin yang lebih kecil mengurangi proliferasi sel T.
Glukokortikoid juga menekan imunitas humoral, menyebabkan sel B mengekspresikan sejumlah kecil reseptor IL-2 dan IL-2. Hal ini mengurangi ekspansi klon sel B dan sintesis antibodi.
Glukokortikoid memengaruhi semua jenis peristiwa inflamasi, apa pun penyebabnya. Obat ini menginduksi sintesis lipocortin-1 (annexin-1), yang kemudian mengikat membran sel yang mencegah fosfolipase A2 agar tidak bereaksi dengan substrat asam arakidonat. Hal ini menyebabkan berkurangnya produksi eikosanoid. Ekspresi siklooksigenase (baik COX-1 dan COX-2) juga ditekan dan mempotensiasi efeknya.
Glukokortikoid juga merangsang lipokortin-1 yang keluar ke ruang ekstraseluler, yaitu tempat mengikat reseptor membran leukosit dan menghambat berbagai peristiwa inflamasi: adhesi epitel, emigrasi, kemotaxis, fagositosis, ledakan pernapasan, dan pelepasan berbagai mediator inflamasi (enzim lisosom, sitokin, aktivator plasminogen jaringan, kemokin, dll.) dari neutrofil, makrofag, dan mastosit.
Sitostatik menghambat pembelahan sel. Dalam imunoterapi, sitostatik digunakan dalam dosis yang lebih kecil daripada dalam pengobatan penyakit ganas. Mereka memengaruhi proliferasi sel T dan sel B. Karena efektivitas tertinggi, analog purin paling sering diberikan.
Zat alkilasi yang digunakan dalam imunoterapi adalah nitrogen mustard, (siklofosfamid), nitrosourea, senyawa platinum, dan lainnya. Siklofosfamid (Baxter's Cytoxan) mungkin merupakan senyawa imunosupresif yang paling kuat. Dalam dosis kecil, sangat efisien dalam terapi systemic lupus erythematosus, anemia hemolitik autoimun, granulomatosis dengan poliangiitis, dan penyakit autoimun lainnya. Dosis tinggi menyebabkan pansitopenia dan sistitis hemoragik.
Antimetabolit mengganggu sintesis asam nukleat. Antimetabolit termasuk:Metotreksat adalah analog asam folat. Obat mengikat reduktase dihydrofolate dan mencegah sintesis tetrahidrofolat. Metotreksat digunakan dalam pengobatan penyakit autoimun (misalnya rheumatoid arthritis atau Behcet's Disease) dan dalam transplantasi.
Azathioprine (Prometheus 'Imuran) adalah zat sitotoksik imunosupresif utama. Obat ini banyak digunakan untuk mengendalikan reaksi penolakan transplantasi. Secara non-enzimatik terpecah menjadi merkaptopurin, yang bertindak sebagai analog purin dan penghambat sintesis DNA. Merkaptopurin sendiri juga dapat diberikan secara langsung.
Dengan mencegah ekspansi klon limfosit dalam fase induksi respon imun, itu mempengaruhi baik sel dan imunitas humoral. Obat juga efisien dalam pengobatan penyakit autoimun.
Daktinomisin adalah anggota yang paling penting dari kelompok ini. Obat ini digunakan dalam transplantasi ginjal. Antibiotik sitotoksik lainnya adalah antrasiklin, mitomisin C, bleomisin, mithramycin.
Antibodi kadang-kadang digunakan sebagai terapi imunosupresif cepat dan kuat untuk mencegah reaksi penolakan akut serta pengobatan yang ditargetkan untuk limfoproliferatif atau gangguan autoimun (misalnya monoklonal anti-CD20).
Antibodi poliklonal heterologis diperoleh dari serum hewan (misalnya kelinci, kuda), dan disuntikkan dengan timus atau limfosit pasien. Antilymphocyte (ALG) dan antithymocyte antigen (ATG) sedang digunakan. Mereka adalah bagian dari reaksi penolakan akut yang resisten terhadap steroid dan pengobatan anemia aplastik berat. Namun, mereka ditambahkan terutama ke imunosupresif lain untuk mengurangi dosis dan toksisitasnya. Mereka juga memungkinkan transisi ke terapi siklosporin.
Antibodi poliklonal menghambat limfosit T dan menyebabkan lisis, yang merupakan sitolisis dengan komplemen dan opsonisasi yang dimediasi sel diikuti dengan pengangkatan sel retikuloendotelial dari sirkulasi di limpa dan hati. Dengan cara ini, antibodi poliklonal menghambat reaksi imun yang dimediasi sel, termasuk penolakan graft, hipersensitivitas tertunda (yaitu reaksi kulit
tuberkulin), dan penyakit graft-versus-host (GVHD), tetapi memengaruhi produksi antibodi yang bergantung pada timus.
Pada Maret 2005, ada dua sediaan tersedia untuk pasar: Atgam, diperoleh dari serum kuda, dan Thymoglobuline, diperoleh dari serum kelinci. Antibodi poliklonal memengaruhi semua limfosit dan menyebabkan imunosupresi umum, kemungkinan mengarah pada gangguan limfoproliferatif pasca-transplantasi (PTLD) atau infeksi serius, terutama oleh sitomegalovirus. Untuk mengurangi risiko ini,
pengobatan disediakan di rumah sakit, dengan isolasi yang memadai dari infeksi tersedia. Mereka biasanya diberikan selama lima hari secara intravena dalam jumlah yang sesuai. Pasien tinggal di rumah sakit selama tiga minggu untuk memberikan waktu sistem kekebalan tubuh untuk pulih ke titik dimana tidak ada lagi risiko penyakit serum.
Karena imunogenisitas tinggi dari antibodi poliklonal, hampir semua pasien memiliki reaksi akut terhadap pengobatan. Hal ini ditandai dengan demam, episode kekakuan, dan bahkan anafilaksis. Kemudian selama pengobatan, beberapa pasien mengalami penyakit serum atau glomerulonefritis kompleks imun. Penyakit serum muncul tujuh hingga empat belas hari setelah terapi dimulai. Pasien menderita demam, nyeri sendi,
dan eritema yang dapat diredakan dengan penggunaan steroid dan analgesik. Urtikaria (gatal-gatal) juga dapat ditemukan. Dimungkinkan untuk mengurangi toksisitasnya dengan menggunakan fraksi serum yang sangat murni dan pemberian intravena dalam kombinasi dengan imunosupresan lain, misalnya, penghambat kalsineurin, sitostatik dan kortisteroid. Kombinasi yang paling sering adalah dengan
menggunakan antibodi dan siklosporin secara bersamaan untuk mencegah pasien secara bertahap mengembangkan respon imun yang kuat terhadap obat-obatan ini, mengurangi atau menghilangkan efektivitasnya.
Antibodi monoklonal diarahkan pada target antigen dengan tepat. Oleh karena itu, obat menyebabkan lebih sedikit efek samping. Target contohnya reseptor IL-2- (CD25-) dan molekuk CD3. Obat golongan ini digunakan untuk mencegah penolakan organ yang ditransplantasikan, da juga untuk melacak perubahan dalam subpopulasi limfosit.
Muromonab-CD3 adalah antibodi monoklonal tikus anti-CD3 dari jenis IgG2 a yang mencegah aktivasi sel T dan proliferasinya dengan mengikat kompleks reseptor sel T yang ada pada semua sel T yang berdiferensiasi. Oleh karena itu, obat ini merupakan salah satu zat imunosupresif yang paling kuat dan diberikan untuk mengendalikan episode penolakan akut