Pelayaran Cheng Ho ke Samudra Barat
menghancurkan armada bajak laut Chen. Dalam pertempuran ini 5000 bajak laut tewas, sepuluh kapal perompak dibakar, dan tujuh kapal perompak ditangkap. Chen Zuyi dan letnannya dihukum mati pada 2 Oktober 1407. Pada 29 Oktober 1407, Kaisar Yongle memberikan mandat untuk memberi anugerah kepada panglima dan awak armada yang berperang melawan armada bajak laut Chen Zuyi di Palembang. Ma Huan kemudian menulis bahwa Shi Jinqing,
"orang Guangdong" tapi tinggal di Palembang, adalah orang yang memberitahu Laksamana Cheng Ho mengenai kejahatan Chen Zuyi.
Mereka pulang kembali ke Nanjing pada 2 Oktober 1407. Setelah menemani armaa khazanah pada perjalanan pulang, para duta asing (dari Kalikut, Quilon, Semudera, Aru, Malaka, dan negara-negara tak spesifik lainnya) mengunjungi istana Ming untuk membayar penghormatan dan mempersembahkan upeti dalam bentuk produk-produk lokal mereka. Kaisar Yongle memerintahkan Kementerian Ritus, yang
tugas-tugasnya meliputi protokol terkait duta-duta besar luar negeri, untuk menyiapkan hadiah-hadiah bagi para raja asing yang telah mengirim duta-duta ke istana.
Perintah kekaisaran untuk pelayaran kedua dikeluarkan pada Oktober 1407. Maklumat tersebut dialamatkan kepada Cheng Ho, Wang Jinghong, dan Hou Xian. "Qixiuleigao" () karya Lang Ying mencatat bahwa Cheng Ho, Wang Jinghong, dan Hou Xian dikerahkan pada 1407. "Taizong Shilu" mencatat bahwa Cheng Ho dan yang lainnya didatangkan sebagai para duta ke negara-negara Kalikut, Malaka, Semudera, Aru, "Jiayile", Jawa, Siam, Champa, Cochin, "Abobadan", Qiulon, Lambri, dan "Ganbali".
Pada 30 Oktober 1407, seorang pengarah besar dikerahkan dengan sebuah skuadron ke Champa sebelum Cheng Ho menyusul disusul dengan badan utama armada. Armada tersebut berangkat pada tahun kelima, akhir 1407 atau mungkin awal 1408, dari masa pemerintahan Yongle. Armada tersebut melakukan perjalanan dari Nanjing ke Liujiagang menuju Changle. Mereka kemudian berlayar ke Champa; Siam; Jawa; Malaka; Semudera,
Aru, dan Lambri di Sumatra; "Jiayile", "Abobadan", "Ganbali", Qiulon, Cochin, dan Kalikut di India. Dreyer (2007) menyatakan bahwa kemungkinan Siam dan Jawa dikunjungi oleh armada pertama atau oleh skuadron-skuadron detasemen sebelum bersatu kembali ke Malaka. Pada pelayaran tersebut, Cheng Ho dan armadanya tak mendarat di Ceylon. Armada tersebut ditugaskan untuk
menghadiri penobatan resmi Mana Vikraan () sebagai Raja Kalikut. Sebuah prasasti yang ditempatkan di Kalikut memperingati hubungan antara Tiongkok dan India.
Dalam pelayaran ini, Tiongkok Ming juga terpaksa menggantungkan permusuhan yang ada antara mereka dan Jawa. Jawa diperintah oleh para raja Majapahit suksesif, yang bertindak berseberangan terhadap Tiongkok Ming sejak masa pemerintahan Hongwu. Pada perang saudara 1401 dan 1406, Raja Jawa Barat telah menewaskan 170 personel kedutaan besar Tiongkok saat mereka datang ke pesisir wilayah
musuhnya di Jawa Timur. "Taizong Shilu" 23 Oktober 1407, entri mencatat bahwa Kaisar Yongle memanggil para duta besar Jawa. Ia dikatakan menuduh Jawa merengek minta pengampunan, karena Tiongkok Ming memobilisasikan tentaranya untuk menghukum mereka. Ia juga menyatakan bahwa ia menuntut 60.000 ons emas dan memerintahkan mereka untuk melirik keadaan di Annam (Vietnam), yang sekarang
diinvasi oleh tentara Tiongkok. Ini terjadi setelah ekspedisi kedua diperintahkan dan mungkin sebelum mereka hengkang. Tiongkok meraih dan menerima ganti rugi dan permintaan maaf mereka. Mereka akan tetap memantau kegiatan mereka pada pelayaran-pelayaran berikutnya.
Pada pelayaran tersebut, armada mengunjungi Pulau Sembilan di Selat Malaka pada tahun ketujuh masa pemerintahan Yongle (1409), menurut Fei Xin. Ia menyatakan bahwa pasukan dikirim kesana untuk menebang pohon. Dreyer (2007) menyatakan bahwa perhentian tersebut terjadi saat perjalana pulang karena armada khazanah tak meninggalkan pesisir Tiongkok untuk pelayaran ketiga sampai awal 1410.
Fei Xin menyatakan: "Pada tahun ketujuh Yongle, Cheng Ho dan para rekannya mengirim pasukan pemerintah ke pulau tersebut untuk menebang pohon. Mereka menebang enam pohon wewangian, masing-masing berdiameter delapan atau sembilan "chi" dan memiliki panjang enam atau tujuh "zhang", yang aromanya murni dan kuat. Susunan [dari kayu tersebut] berwarna hitam, dengan garis-garis
murni. Masyarakat di pulau tersebut membuka lebar pandangan mereka dan menjulurkan lidah mereka saat takjub, dan berkata bahwa 'Kami adalah para prajurit Pemerintahan Surgawi, dan kekaisaran menginspirasi kami berasal dari dewa-dewa.'" Armada khazanah pulang ke Nanjing pada musim panas 1409.
Kemungkinan kepastian apakah Cheng Ho memegang pelayaran kedua tersebut dilandasi dari fakta bahwa seorang duta Tionghoa ditempatkan sebelum Cheng Ho berangkat dengan badan utama armada. Maklumat kekaisaran untuk pelayaran ketiga dikeluarkan pada periode pelayaran kedua saat armada khazanah masih berada di Samudera Hindia. Sehingga Cheng Ho sedang absen saat istana mengeluarkan perintah kekaisaran atau
ia tak menyertai armada saat pelayaran kedua. Pada 21 Januari 1409, sebuah upacara besar diadakan dalam menghormati dewi Tianfei, dimana ia meraih gelar baru. J.J.L. Duyvendak berpikir bahwa Cheng Ho tak berada pada pelayaran kedua, karena upacara tersebut sangat penting sehingga Cheng Ho wajib datang. Mills (1970), mengutip Duyvendak, juga menyatakan bahwa
Cheng Ho tak menyertai armada untuk pelayaran ini. Namun, Fei Xin secara eksplisit menyebut Cheng Ho saat menjelaskan perhentian tahun 1409 di Pulau Sembilan, yang sangat menyatakan bahwa Cheng Ho berada di pelayaran kedua menurut Dreyer (2007).
Perintah kekaisaran untuk pelayaran ketiga dikeluarkan pada bulan pertama dari tahun ketujuh dari masa pemerintahan Yongle (16 Januari sampai 14 Februari 1409). Ini dialamatkan kepada Cheng Ho, Wang Jinghong, dan Hou Xian.
Laksamana Cheng Ho menghimpun pelayaran tersebut pada 1409. Armada tersebut datang dari Liujiagang pada bulan kesembilan (9 Oktober sampai 6 November 1409) dan datang ke Changle sebulan berikutnya (7 November sampai 6 Desember). Mereka meninggalkan Changle pada bulan kedua belas (5 Januari sampai 3 Februari 1410) lewat perairan Mereka berlayar di sepanjang Wuhumen (di bagian depan Sungai Min, Fujian). Armada tersebut membuat perhentian di
Champa, Jawa, Malaka, Semudera, Ceylon, Quilon, Cochin, dan Kalikut. Mereka mengunjungi ke Champa selama 10 hari. Wang Jinghong dan Hou Xian membuat perhentian pendek di Siam, Malaka, Semudera, dan Ceylon pada penyusulan. Datang ke Ceylon pada 1410, armada khazanah mendarat di Galle.
Pada perjalanan pulang pada 1411, armada khazanah menghadapi konfrontasi militer dengan Raja Alakeshvara (Alagakkonara) dari Ceylon. Alakeshvara menghimpun ancaman kepada negara-negara tetangga dan perairan lokal Ceylon dan selatan India. Daat datang ke Ceylon, armada Tiongkok terkejut dan menyayangkan Sinhala, yang mereka anggap kaku, tak hormat dan kasar. Mereka juga menganggap bahwa Sinhala
melakukan serangan dan perompakan terhadap negara-negara tetangga yang memiliki hubungan diplomatik dengan Tiongkok Ming. Laksamana Cheng Ho dan beberapa pasukannya menjelajahi Kotte, karena Alakeshvara menghadang mereka ke teritorialnya. Alakeshvara memotong perjalanan Laksamana Cheng Ho dan 2000 pasukan yang menyertainya dari armada khazanah, yang mendarat di Kolombo. Ia juga merencanakan peluncuran
serangan terhadap armada tersebut. Dalam menanggapinya, Laksamana Cheng Ho dan pasukannya menginvasi Kotte, merebut ibukotanya. Mereka menahan Alakeshvara, keluarganya dan para pejabat utamanya. Pasukan Sinhala berpulang dan menyerahkan ibukotanya, namun mereka brulang kali dikalahkan dalam pertempuran melawan pasukan invasi Tiongkok. Tentara Sinhala yang melawan dikatakan memiliki lebih dari
50.000 pasukan. Raja dan keluarganya ditahan di Nanjing, Tiongkok. Sumber-sumber Tiongkok tak menyebutkan kapan konfrontasi tersebut terjadi saat pelayaran ketiga.