Ikatan protein plasma
Obat dalam darah ada dalam dua bentuk: terikat dan tidak terikat. Hal ini bergantung pada afinitas obat pada protein plasma, sebagian obat dapat terikat pada protein plasma, dan sisanya tidak terikat. Jika protein yang mengikat obat tersebut terikat secara reversibel, maka akan terdapat kesetimbangan kimia di antara keduanya, seperti: Terutama, fraksi yang tidak terikat dari
suatu obat inilah yang menimbulkan efek farmakologis. Fraksi yang tidak terikat ini pula merupakan fraksi yang dapat dimetabolisme dan/atau diekskresikan. Misalnya, "fraksi terikat" dari obat antikoagulan, warfarin, adalah 97%. Ini berarti bahwa sejumlah 97% warfarin dalam darah terikat pada protein plasma. Sisanya 3% (fraksi yang tidak terikat) adalah sebagian kecil yang benar-benar aktif dan dapat diekskresikan.
Ikatan protein dapat mempengaruhi waktu paruh biologis obat di dalam tubuh. Bagian yang terikat dapat bertindak sebagai reservoir atau depot yang kemudian dari sana obat perlahan-lahan dilepaskan sebagai bentuk yang tidak terikat. Karena bentuk yang tidak terikat akan dimetabolisme dan/atau diekskresikan dari tubuh, fraksi yang terikat juga akan dilepaskan untuk menjaga kesetimbangan.
Karena albumin bersifat alkalotik, obat yang bersifat asam dan netral terutama akan berikatan dengan albumin. Jika albumin menjadi jenuh, maka obat ini akan terikat pada lipoprotein. Obat dasar akan berikatan dengan glikoprotein yang bersifat asam, yakni Orosomukoid atau alpha-1-asam glikoprotein (AAG). Hal ini penting karena berbagai kondisi medis dapat mempengaruhi kadar albumin, alpha-1-asam glikoprotein dan lipoprotein.
Hanya fraksi obat yang tidak terikat yang mengalami metabolisme di hati dan jaringan lain. Perubahan kadar bebas obat kemudian mengubah volume distribusi karena obat bebas dapat terdistribusi ke jaringan yang kemudian menyebabkan penurunan profil konsentrasi plasma. Untuk obat-obatan yang secara cepat mengalami metabolisme, pembersihannya tergantung pada aliran darah di hati. Untuk obat yang mengalami metabolisme secara
perlahan, perubahan dalam fraksi obat yang tidak terikat dapat secara langsung mengubah pembersihan dari obat. Fraksi tidak terikat dapat diubah oleh sejumlah variabel, seperti konsentrasi obat dalam tubuh, jumlah dan kualitas protein plasma, dan obat lain yang mengikat protein plasma. Semakin tinggi konsentrasi obat, semakin inggi pula fraksi yang tidak terikat, karena protein plasma
akan mengalami kejenuhan dengan obat, dan obat yang berlebihan menjadi tidak terikat. Jika jumlah protein plasma menurun (seperti dalam katabolisme, malnutrisi, penyakit hati, penyakit ginjal), fraksi yang tidak terikat juga menjadi lebih tinggi. Selain itu, kualitas protein plasma dapat mempengaruhi seberapa banyak situs obat yang terikat yang ada pada protein.
Penggunaan obat-obatan pada saat yang sama dapat mempengaruhi masing-masing fraksi obat yang tidak terikat. Sebagai contoh, asumsikan bahwa Obat A dan Obat B adalah obat-obatan yang terikat dengan protein. Jika Obat A diberikan, Ia akan mengikat protein plasma dalam darah. Jika Obat B juga diberikan, Ia dapat menggantikan Obat A dari protein, sehingga meningkatkan fraksi
yang tidak terikat dari Obat A. Hal ini dapat meningkatkan efek dari Obat A, karena hanya fraksi yang tidak terikat yang dapat menunjukkan efeknya.
Perhatikan bahwa untuk Obat A, % peningkatan fraksi tidak terikat adalah 100%- oleh karena itu, efek farmakologis Obat A dapat berpotensi ganda (tergantung pada apakah gratis molekul mendapatkan target mereka sebelum mereka dieliminasi oleh metabolisme atau ekskresi). Perubahan efek farmakologis ini dapat memiliki konsekuensi yang merugikan.
Efek dari ikatan protein ini sangat terlihat pada obat-obatan yang memiliki ikatan protein yang tinggi (>95%) dan memiliki indeks terapeutik yang rendah, seperti warfarin. Rendahnya indeks terapeutik ini menunjukkan adanya risiko tinggi keracunan saat menggunakan obat tersebut. Karena warfarin adalah antikoagulan dengan indeks terapeutik yang rendah, warfarin dapat
menyebabkan perdarahan jika efek farmakologisnya tidak dijaga. Jika pasien pengguna warfarin menggunakan obat lain yang menggantikan ikatan warfarin dari protein plasma, seperti antibiotik sulfonamide, maka hal ini dapat mengakibatkan peningkatan risiko perdarahan.