Natsume Sōseki
terlihat semakin parah. Pengobatan dengan meditase Zen di kuil Engaku-ji, Kamakura tidak juga membuahkan hasil. Pada tahun 1895, Sseki mengundurkan diri dari Sekolah Tinggi Guru Tokyo. Berkat rekomendasi Suga Torao, Sseki diterima sebagai sebagai guru di Sekolah Lanjutan Pertama ("Jinj Chgakko"), Prefektur Ehime (sekarang Sekolah Lanjutan Atas Matsuyama) pada bulan April 1895.
Di kampung halaman Shiki di Matsuyama, Sseki beristirahat selama 2 bulan. Kesempatan tersebut digunakannya untuk mendalami haiku bersama Shiki. Tahun berikutnya (1896), Sseki bekerja sebagai guru bahasa Inggris di Sekolah Lanjutan Atas 5 Prefektur Kumamoto (sekarang Universitas Kumamoto). Pada tahun yang sama, Sseki menikah dengan Kyko, putri sulung Nakane Shigekazu
yang menjabat sekretaris dewan aristokrat ("Kizoku-in Shokikan"). Pada tahun 1900, Kementerian Pendidikan Jepang ("Monbush") memberinya beasiswa untuk belajar ke Inggris. Di London, Sseki mendalami karya Charles Dickens dan George Meredith. Selain belajar teori kesusastraan, bimbingan pribadi diterimanya dari dari peneliti Shakespeare, Profesor W.J. Craig. Namun, Sseki lagi-lagi merasakan dirinya
tidak cocok belajar sastra Inggris, dan lemah saraf yang dideritanya semakin parah. Hati Soseki terluka akibat sering mengalami diskriminasi ras karena dirinya orang Asia Timur. Studi yang berjalan tidak semulus perkiraan juga membuatnya jengkel, dan harus berkali-kali pindah tempat kos.
Setelah tinggal selama 2 bulan pada tahun 1901 bersama dengan ahli kimia Ikeda Kikunae, Sseki mendapat semangat baru dan mulai giat belajar sambil mengurung diri di kamar. Akibatnya, pergaulan dengan sesama mahasiswa menjadi semakin jarang. Kabar beredar di kalangan mahasiswa bahwa Sseki sudah gila. Berita tersebut sampai ke Kementerian Pendidikan Jepang yang segera
memintanya untuk pulang. Setelah berada di Inggris selama 3 tahun, Soseki tiba kembali di Jepang pada tahun 1903.
Setelah berada kembali di Jepang pada tahun 1903, Sseki mengajar sekaligus di dua tempat, Sekolah Lanjutan Atas 1 (Dai-ichi Kt Gakk) dan Universitas Kekaisaran Tokyo sebagai pengganti Koizumi Yakumo. Namun, mahasiswa melakukan aksi protes agar Yakumo dipertahankan. Mahasiswa tidak senang dengan cara Soseki memberikan kuliah. Di Sekolah Lanjutan Atas 1,
Sseki memiliki murid bernama Misao Fujimura. Setelah dimarahinya karena malas belajar, Fujimura bunuh diri di Air terjun Kegon. Peristiwa tersebut membuat lemah saraf yang dideritanya kambuh dan Sseki harus tinggal terpisah dari istri sekitar 2 bulan. Setelah pulih (1904), Sseki bekerja sebagai staf pengajar Universitas Meiji.
Akhir tahun 1904, Kyoshi Takahama menganjurkannya agar menulis untuk meringankan gangguan lemah saraf. Hasilnya berupa karya pertama Sseki, "Wagahai wa Neko de aru" ("I Am a Cat"). Karya tersebut menerima pujian saat pertama kali diedarkan di perkumpulan murid Shiki ("Yama Kai"). Bulan Januari tahun berikutnya, majalah "Hototogisu" memuat cerita tersebut hingga habis
dalam sekali pemuatan. Sambutan yang baik dari pembaca menjadikan cerita tersebut ditulis kelanjutannya. Sejak itu pula Sseki bermaksud mencari nafkah dari menulis. Dua karya selanjutnya, "London T" ("London Tower") dan "Botchan" berhasil menempatkan Sseki sebagai penulis terkenal. Karya Sseki bagaikan melupakan dunia orang kebanyakan, dan memandang hidup dengan
lebih santai. Berbeda dengan aliran naturalisme) yang waktu itu merupakan aliran utama, Sseki termasuk sastrawan "Yoy-ha" (aliran berkecukupan).
Pada tahun 1906, Toyotaka Komiya dan Shhei Morita sering berkunjung ke rumah Sseki. Miekichi Suzuki juga datang teratur sebagai muridnya setiap hari Kamis. Sejumlah muridnya menjadi sastrawan dan orang terkenal, misalnya Hyakken Uchida dan Nogami Yaeko. Selain itu, di antara murid Sseki terdapat novelis Rynosuke Akutagawa dan Masao Kume, serta ilmuwan seperti Torahiko Terada, Jir Abe, dan Yoshishige Abe.
Atas undangan Ikebe Sanzan, Sseki berhenti dari pekerjaan mengajar dan mulai bekerja untuk surat kabar Asahi Shimbun sejak tahun 1907. Awal kariernya sebagai penulis tetap ditandai dengan pemuatan "Gubijins" sebagai cerita bersambung di Asahi Shimbun, Juni 1907. Di tengah penulisan "Gubijins", Sseki terganggu oleh penyakit lemah saraf dan sakit lambung.
Perjalanan ke Manchuria dan Korea dilakukannya pada tahun 1909 atas undangan mantan teman seasrama Yoshikoto Nakamura yang menjabat direktur utama Perusahaan Kereta Api Manchuria Selatan. Catatan perjalanannya dimuat bersambung di Asahi Shimbun dengan judul "Mansen Tokoro Dokoro" ("Tempat-tempat di Manchuria dan Korea").
Sewaktu menulis "Mon" ("The Gate") yang merupakan bagian terakhir trilogi "Sanshir", dan "Sorekara" ("And Then"), Sseki masuk rumah sakit karena tukak lambung pada bulan Juni 1910. Bulan Agustus 1910, Sseki pergi ke kuil Shuzen-ji di Izu setelah mengikuti saran seorang muridnya, Tyj Matsune. Suasana di tempat baru ternyata tidak membuat penyakitnya cepat
sembuh melainkan bertambah parah. Keadaan Sseki semakin kritis, sehingga rekan dan murid-muridnya datang menjenguk. Setelah sekitar 4 bulan di Shuzen-ji, Sseki kembali masuk rumah sakit di Tokyo.
Seusai memberi kuliah di Kansai pada bulan Agustus 1911, tukak lambungnya kambuh, dan Sseki masuk rumah sakit di Osaka. Sekembalinya di Tokyo, penyakit wasir memaksanya berobat jalan, dan operasi wasir kembali dijalaninya bulan September 1912. Pada bulan Desember 1912, penulisan "Kjin" terputus di tengah jalan karena sakit. Sampai bulan Juni 1913, Sseki terus menderita lemah
saraf dan tukak lambung. Pada bulan September 1914, tukak lambung menyebabkan dirinya terbaring sakit untuk keempat kalinya. Pengalaman antara hidup dan mati menjadikan karya berikutnya sering menampilkan manusia yang mengejar kepentingan diri sendiri. Tema tersebut menjadi benang merah trilogi "Higan Sugi Made", "Kjin", dan "Kokoro" ("Rahasia Hati"). Bulan Maret 1915, Sseki pergi berwisata ke Kyoto, tapi jatuh sakit untuk kelima kalinya di sana.
Bulan berikutnya (Juni 1915), Sseki memulai cerita bersambung "Michikusa" ("Grass on the Wayside") sambil berusaha menghidupkan kembali ingatan dan suasana sewaktu menulis "Wagahai wa Neko de Aru". Tahun berikutnya (1916), Sseki menderita diabetes, dan wafat akibat perdarahan dalam pada 9 Desember 1916. Novel berjudul "Meian" ("Light and Darkness") tidak sempat diselesaikannya, dan
Sseki berusia 49 tahun sewaktu meninggal. Pesan terakhirnya, "Nanti mati membuat masalah saja" (""Shinu to komaru kara"").
Keesokan harinya, otopsi dilakukan dokter pribadinya, Matar Nagayo di Fakultas Kedokteran, Universitas Kekaisaran Tokyo. Otak dan lambungnya disumbangkan ke Universitas Kekaisaran Tokyo. Sampai hari ini otaknya masih disimpan di dalam toples, beratnya 1.425 kg.
Penerjemah karya Sseki, Ikuo Tsunematsu membuka Museum Soseki di London pada tahun 1984. Museum tersebut menempati gedung yang berseberangan dengan tempat kos Sseki di London. Di dalam museum dipamerkan keadaan tempat tinggal, foto kawan-kawan, dan buku-buku yang dibaca Sseki di London.