Kekaisaran Akhemeniyah
ditunjuk oleh Persia untuk memimpin mereka. maka terjadilah Pemberontakan Ionia. Pemberontakan juga diikuti oleh kota-kota di Aiolis, Doris, Siprus, dan Karia.
Pertempuran Salamis (1868), karya Wilhelm von Kaulbach. Pertempuran Salamis merupakan titik balik dalam invasi kedua Persia ke Yunani. Konflik tersebut berlangsung hingga tahun 493 SM, ketika Persia menyepakati perjanjian damai dengan kota-kota Ionia. Namun pemberontakan itu menjadi fase awal dari konflik yang lebih besar. Selama pemberontakan, dua negara kota di Yunani daratan, yakni
Athena dan Eretria, mengirim pasukan dan membantu kota-kota Ionia dalam melawan Persia. Akibatnya Darius murka dan bersumpah akan menghukum dua negara itu. Selain itu, Darius menganggap bahwa situasi politik di Yunani dapat menjadi ancaman bagi kestabilan kekaisarannya. Oleh karena itu, setelah Persia kembali menguasai keadaan di Asia Kecil, Darius memerintahkan
dilancarkannya invasi ke Yunani. Pasukan dan armada Persia memperoleh beberapa kesukesan awal di Yunani sebelum akhirnya dikalahkan oleh pasukan Athena, yang dibantu Plataia, dalam Pertempuran Marathon pada tahun 490 SM, yang memaksa pasukan Persia mengakhiri invasinya. Darius berniat untuk kembali menyerbu Yunani namun keburu meninggal dunia.
Xerxes I (485-465 SM, bahasa Persia Lama Xayra "Pahlawan Para Raja"), putra Darius, naik takhta dan meneruskan misi ayahnya. Dia mengumpulkan pasukan yang besar dan pada tahun memimpin invasi ke Yunani 480 SM. Dia bersama pasukan darat Persia memasuki Yunani dari utara, menaklukkan Thrakia dan memaksa Makedonia menjadi sekutu Persia.
Pasukan daratnya sempat terhenti akibat dihadang sejumlah tentara Yunani, termasuk tiga ratus prajurit Sparta, di Thermopylae, sementara armada lautnya juga sempat tertahan pada Artemision. Namun Persia pada akhirnya bisa melanjutkan invasi.
Persia terus bergerak semakin jauh di Yunani dan menaklukkan kota Athena, yang sudah hampir kosong karena penduduknya telah dievakuasi. Pada akhirnya, dalam suatu pertempuran maritim yang menentukan di Pertempuran Salamis, armada Persia dikalahkan oleh armada gabungan Yunani. Ini membuat Xerxes menarik mundur sebagian besar pasukan daratnya dan kembali ke
Persia. Mardonios, seorang jenderal Persia, tetap tinggal di Yunani dan ditugaskan menyelesaikan invasi bersama sisa-sisa pasukan darat Persia. Pada tahun 479 SM, pasukan gabungan Yunani mengalahkan pasukan Mardonios dalam Pertempuran Plataia, dan armada gabungan Yunani menghancurkan armada Persia pada Pertempuran Mykale. Semua kemenangan Yunani ini mengakhiri invasi Persia.
Xerxes I digantikan oleh Artaxerxes I (465-424 SM), yang memindahkan ibu kota dari Persepolis ke Babylon. Pada masa pemerintahannya bahasa Elam tak lagi digunakan sebagai bahasa pemerintahan, sedangkan bahasa Aram menjadi lebih banyak digunakan. Kemungkinan pada pemerintahannya juga kalender matahari digunakan sebagai kalender nasional. Artaxerxes menjadikan Zoroastrianisme sebagai agama negara sehingga pada masa kini dia disebut juga sebagai Constantinus bagi agama tersebut.
Artaxerxes meninggal di Susa dan jasadnya dibawa ke Persepolis dimakamkan bersama para pendahulunya. Artaxerxes digantikan oleh putra sulungnya Xerxes II, yang dibunuh oleh saudara tirinya hanya beberapa minggu setelah kematian Artaxerxes. Dalam keadaan takhta Persia yang kacau, Darius II mengumpulkan dukungan bagi dirinya dan berarak ke timur, menghukum mati sang pembunuh dan mengangkat dirinya sendiri menjadi raja Persia.
Darius berkuasa sejak tahun 423 SM. Pada tahun 412 SM, atas desakan Tissaphernes, Darius memberi bantuan kepada Athena, kemudian kepada Sparta, yang mana bahwa kedua negara itu sedang berperang dalam konflik yang disebut Perang Peloponnesos. Namun pada tahun 407 SM, putra Darius, Koresh Muda, ditunjuk untuk menggantikan Tissaphernes, dan setelah itu
bantuan seluruhnya diberikan hanya bagi Sparta, yang pada akhirnya berhasil mengalahkan Athena pada tahun 404 SM. Pada tahun itu pula Darius jatuh sakit dan meninggal di Babylon. Menjelang kematiannya, istrinya, Parysatis, yang berasal dari Babylon, memohon kepada Darius untuk menjadikan putra keduanya, Koresh Muda, sebagai raja Persia selanjutnya, akan tetapi Darius menolak.
Darius digantikan oleh putra sulungnya Artaxerxes II Memnon. Plutarkhos menuturkan (kemungkinan atas otoritas Ktesias) bahwa Tissaphernes menemui raja baru itu pada hari penobatannya dan memperingatkannya bahwa adiknya, Koresh Muda, berniat membunuhnya pada upaca penobatan. Artaxerxes kemudian menangkap Koresh dan hendak menghukum mati dia namun
ibunya Parysatis ikut campur sehingga Koresh selamat. Koresh lalu diberikan jabatan sebagai satrap Lydia, di sana dia mengumpulkan pasukan untuk melakukan pemberontakan. Koresh dan Artaxerxes akhirnya bentrok dalam Pertempuran Kunaxa pada tahun 401 SM, yang berakhir dengan kematian Koresh.
Artaxerxes terus berkuasa dan menjadi raja Akhaimenia yang paling lama memerintah; dia menjadi raja selama sekitar 45 tahun, hingga tahun 358 SM. Selama masa pemerintahannya, Persia mengalami kedamaian dan kestabilan sehingga banyak dibangun monumen. Artaxerxes memindahkan kembali ibu kota ke Persepolis, yang dia perindah, sementara itu Ekbatana, sebagai
ibu kota musim panas, diberi banyak tambahan hiasan berupa tiang dan genting yang dilapisi perak dan perunggu. Pada masa pemerintahannya juga, terjadi inovasi luar biasa pada kultus mezbah Zoroaster, dan tersebarnya agama itu ke seluruh Asia Kecil dan Levant, dari Armenia. Karena semua kontribusinya terhadap Persia, enam abad kemudian pendiri Kekaisaran Persia Kedua, Ardeshir I, menyatakan diri adalah keturunan Artaxerxes.
Artaxerxs II digantikan oleh Artaxerxes III pada tahun 358 SM. Menurut Plutarkhos, Artaxerxes III berkuasa setelah membunuh delapan saudara tirinya, untuk mengamankan takhtanya. Pada tahun 343 SM Artaxerxes III mengalahkan Nektanebo II, mengusirnya dari Mesir, dan kembali menjadi Mesir sebagai bagian dari Persia. Masa kekuasaan Persia yang
kedua di Mesir ini disebut sebagai dinasti ketiga puluh satu Mesir.[Catatan 1] Pada tahun 338 SM Artaxerxes III meninggal karena sebab yang tak jelas. Menurut kuneiform dia mati karena sebab alami namun menurut Diodoros, seorang sejarawan Yunani, dia dibunuh oleh Bagoas, salah seorang menterinya.
Artaxerxes III digantikan oleh Artaxerxes IV Arses, yang juga diracuni oleh Bagoas sebelum sempat mulai memerintah. Lebih jauh lagi, Bagoas membunuh semua anak Arses, serta banyak pangeran di Persia. Bagoas lalu menempatkan Darius III (336-330 SM), keponakan Artaxerxes IV, sebagai raja Persia. Setelah berkuasa, Darius yang sebelumnya merupakan satrap
Armenia, secara pribadi memerintahkan Bagoas meminum racun. Pada tahun 334 SM, tidak lama setelah Darius menguasai Mesir kembali, Alexandros III dari Makedonia dan pasukannya yang telah banyak bertempur menginvasi Asia Kecil. Alexandrosr meneruskan rencanan ayahnya, Philippos, yang keburu meninggal sebelum sempat melaksanakan rencana invasinya.
Setelah menyeberang ke Asia Kecil, Alexandros mengalahkan pasukan Persia pada Pertempuran Granikos (334 SM), disusul oleh Pertempuran Issos (333 SM), dan yang terakhir pada Pertempuran Gaugamela (331 SM). Setelah itu dia berarak menuju Susa dan Persepolis, yang menyerah pada awal 330 SM. Dari sana, Alexandros bergerak ke utara menuju Pasargadae, di sana dia mengunjungi makam Koresh Agung.
Kuil, meskipun berfungsi untuk tujuan keagamaan, namun berguna juga sebagai sumber penghasilan. Terilhami oleh para raja Babylon, Persia menerapkan konsep pajak kuil wajib, yaitu bahwa semua penduduk harus membayar sejumlah besar pajak atau zakat kepada kuil di daerah mereka.
Akhaimenes atau Akhemenes (leluhur wangsa Akhemeniyah) Bukti epigrafi raja-raja ini tidak dapat dipastikan dan dianggap rekaan raja Darius I Ariaramnes, putra Teispes dan memerintah bersama Koresh I (Cyrus I). Arsames, putra Ariaramnes dan memerintah bersama Kambises I