Brad Pitt
bahwa Pitt dan Aniston memiliki hubungan yang kurang harmonis, Pitt berkata dalam wawancara Februari 2009 bahwa ia dan Aniston "memeriksa diri satu sama lain", dengan menyatakan bahwa mereka sama-sama menjadi bagian besar dari kehidupan mereka satu sama lain.
Pada proses perceraian Pitt, keterlibatannya dengan lawan main film "Mr. dan Mrs. Smith" Angelina Jolie meraih perhatian media. Jolie menyatakan bahwa tidak ada yang salah, dan Pitt dan Jolie menyatakan bahwa mereka "jatuh cinta" pada pembuatan film tersebut. Pada April 2005, sebulan setelah Aniston memberkaskan perceraian, sejumlah foto paparazzi menampilkan Pitt, Jolie dan putranya Maddox di sebuah pantai di Kenya; pers
menafsirkan gambar-gambar tersebut sebagai bukti hubungan antara Pitt dan Jolie. Pada 2005, keduanya tampak makin akrab, dan media hiburan menjuluki keduanya "Brangelina". Pada 11 Januari 2006, Jolie mengkonfirmasi kepada "People" bahwa ia mengandung anak Pitt, sehingga masyarakat mengetahui hubungan mereka untuk pertama kalinya. Pitt dan Jolie mengumumkan pertunangan mereka pada April 2012 setelah tujuh tahun
bersama. Mereka menikah pada 23 Agustus 2014, dalam sebuah upacara pribadi di Château Miraval, Perancis. Pada 19 September 2016, Jolie memberkaskan perceraian dari Pitt dengan alasan perbedaan yang tak terelakkan.
Pada Juli 2005, Pitt menemani Jolie ke Addis Ababa, Ethiopia, dimana ia mengadopsi anak keduanya, Zahara Marley. Pada 3 Desember 2005, Pitt sedang dalam proses menjadi ayah angkat Zahara, dan anak angkat pertama Jolie, Maddox Chivan. Pada 19 Januari 2006, seorang hakim asal California memenuhi permintaan Jolie untuk mengubah marga anak-anaknya dari "Jolie" menjadi "Jolie-Pitt". Adopsi difinalisasi tak lama setelahnya.
Jolie melahirkan seorang putri bernama Shiloh Nouvel di Swakopmund, Namibia, pada 27 Mei 2006. Pitt mengkonfirmasikan bahwa putri mereka yang baru lahir akan terkualifikasi untuk paspor Namibia. Pasangan tersebut menjual gambar-gambar pertama dari Shiloh melalui distributor Getty Images; hak Amerika Utara diambil oleh "People" dengan harga lebih dari $4.1 juta, sementara "Hello!" mengambil hak Inggris untuk sekitar $3.5 juta.
Hasil dari penjualan tersebut disumbangkan ke anak-anak Afrika yang membutuhkan. Madame Tussauds du New York memasang sebuah patung lilin dari Shiloh yang berusia dua bulan; ini menandai pertama kalinya seorang bayi dibuat dalam bentuk patung lilin oleh Madame Tussauds.
Pada 15 Maret 2007, Jolie mengadopsi Pax Thien yang berusia tiga tahun dari sebuah panti asuhan di Ho Chi Minh City, Vietnam. Pitt mengadopsi Pax di Amerika Serikat pada 21 Februari 2008.
Di Festival Film Cannes pada Mei 2008, Jolie mengkonfirmasikan bahwa ia mengandung anak kembar. Ia melahirkan seorang putra Knox Léon dan seorang putri Vivienne Marcheline pada 12 Juli, 2008 di Nice, Perancis. Hak untuk gambar-gambar pertama Knox dan Vivienne secara bersamaan dijual kepada "People" dan "Hello!" untuk $14 juta-gambar-gambar selebriti paling mahal yang pernah diambil. Pasangan tersebut menyumbangkan hasilnya ke Jolie-Pitt Foundation.
Gairah seks Pitt telah disorot beberapa sumber, yang meliputi "Empire", yang mengangkatnya menjadi salah satu dari 25 bintang terseksi dalam sejarah film pada tahun 1995. Pada tahun yang sama, Pitt memenangkan Sexiest Man Alive dari "People", sebuah penghargaan yang ia menangkan lagi pada 2000. Pitt tampil pada daftar 100 selebriti paling berpengaruh Celebrity 100 tahunan dari "Forbes"
pada 2006, 2007, dan 2008, masing-masing di No. 20, No. 5, dan No. 10. Pada 2007, ia masuk Time 100, sebuah kompilasi 100 tokoh paling berpengaruh di dunia, yang dipilih setiap tahun oleh "TIME". Majalah tersebut menyebut Pitt dengan kalimat "kekuatan bintangnya menggaet orang-orang ke sorotan [dimana] kamera-kamera tak biasanya tangkap". Pitt kembali masuk Time 100 pada 2009, kali ini dalam daftar Builders and Titans.
Bermula pada 2005, hubungan Pitt dengan Angelina Jolie menjadi salah satu cerita selebriti paling banyak dikabarkan di seluruh dunia. Setelah mengkonfirmasi bahwa Jolie hamil pada awal 2006, sorotan media signifikan terhadap pasangan tersebut mencapai apa yang Reuters sebut dalam sebuah cerita berjudul "The Brangelina fever," dengan sebutan "titik insanitas". Untuk menghindari perhatian media, pasangan tersebut pergi ke Namibia untuk
kelahiran putri mereka Shiloh, yang disebut oleh sebuah blog paparazzi sebagai "bayi paling ditunggu-tunggu semenjak Yesus Kristus." Kemudian, media menyambut pengumumkan kehamilan kedua Jolie pada dua tahun kemudian; selama dua pekan, Jolie terbaring di sebuah rumah sakit pinggir laut di Nice, para wartawan dan fotografer berkempingi di luar kediaman tersebut untuk melaporkan kelahiran tersebut.
Dalam sebuah survei industri global tahun 2006 oleh ACNielsen dalam 42 pasar mancanegara, Pitt, bersama dengan Jolie, menjadi duta selebriti favorit untuk merek dan produk di seluruh dunia. Pitt tampil dalam beberapa iklan televisi. Untuk pasar AS, ia membintangi sebuah iklan Heineken yang disiarkan pada Super Bowl 2005; iklan tersebut dibintangi oleh David Fincher, yang menyutradarai Pitt
dalam film "Seven", "Fight Club", dan "The Curious Case of Benjamin Button". Penampilan iklan lainnya terjadi pada acara-acara televisi yang meliputi Acura Integra, dimana ia beradu peran dengan peraga busana Rusia Tatiana Sorokko, serta SoftBank, dan Edwin Jeans. Pada 2 Juni 2015, planet minor 29132 Bradpitt mengambil nama dari namanya.