Hipertrigliseridemia
Hipertrigliseridemia merupakan simtoma tingginya plasma trigliserida. Peningkatan plasma trigliserida memberikan kontribusi terhadap peningkatan risiko kardiovaskular. Analisis meta terhadap ribuan penderita hipertrigliseridemia sepanjang lebih dari 10 tahun menunjukkan bahwa peningkatan trigliserida sebanyak 1 mmol/L akan meningkatkan risiko tersebut hingga 32% pada pria dan 76% pada wanita,
tanpa dipengaruhi oleh kadar HDL-C, sering kali simtoma ini justru menyertai faktor risiko yang lain seperti obesitas, sindrom metabolisme dan NIDDM. Pada konsentrasi di atas 10 mmol/L, simtoma ini dianggap meningkatkan risiko pankreatitis akut. "The Adult Treatment Panel III of the National Cholesterol Education Program" kemudian mengusulkan 4 strata rasio plasma trigliserida dengan konteks risiko penyakit kardiovaskular:
Plasma trigliserida berasal dari dua sumber, yaitu sumber eksogenus dari nutrisi yang mengandung lemak yang dibawa oleh silomikron dari saluran pencernaan, dan sumber endogenus dari hati yang kemudian dibawa di dalam partikel VLDL. Di dalam pembuluh darah kapiler pada jaringan adiposa dan jaringan otot, VLDL dan silomikron mengalami reaksi hidrolisis oleh enzim lipoprotein
lipase dan menjadi asam lemak bebas. Oleh sebab itu pada mulanya, hipertrigliseridemia terbagai menjadi tipe primer dan sekunder, namun pada era saat ini yang telah mengenal genomika dan klasifikasi kelainan trigliserida berdasarkan diagnosis molekular, telah diketahui bahwa penderita hipertrigliseridemia primer umumnya juga memiliki paling tidak satu faktor sekunder, dan sebaliknya.
Silomikron yang menjadi pengusung trigliserida, umumnya akan terdegradasi dengan cepat dari dalam plasma darah oleh lipoprotein lipase dengan apolipoprotein C tipe 2 sebagai kofaktor, namun silomikron dapat bertahan hingga 12-14 jam setelah puasa seperti pada simtoma silomikronemia familial atau hiperlipoproteinemia tipe 1 dan hiperlipidemia tipe 5, dan menyebabkan fitur klinis yang dapat diamati seperti "eruptive
xanthomata", lipemia retinalis, hepatosplenomegali, simtoma neurologis fokal dan epigastrik dengan peningkatan risiko terjadi pankreatitis. Pada diagnosis biokimia sejauh ini, silomikronemia familial menunjukkan hilangnya aktivitas lipoprotein lipase di dalam plasma darah yang diobeservasi setelah pemberian heparin intravenus. Sedangkan hiperlipidemia tipe 5 lebih menunjukkan peningkatan plasma kolesterol.
Sedangkan hiperlipoproteinemia tipe 2B, yang masih dapat digolongkan sebagai trigliseridemia primer, merupakan tipe otosomal dengan peningkatan VLDL dan LDL, serta penurunan HDL. Sebuah gen USF1 disebut-sebut sebagai penyebab simtoma ini, meskipun beberapa gen lain seperti APOA5, LPL dan APOC3 telah mendapat klaim yang serupa.
Disbetalipoproteinemia familial atau hiperliproteinemia tipe 3, merupakan trigliseridemia yang ditandai dengan peningkatan residu lipoprotein yang masih mengandung trigliserida, yang disebut senyawa lipoprotein densitas intermediat atau -VLDL, dan penurunan LDL. Penderita simtoma ini umumnya mempunyai homozigot, namun dengan ekspresi fenotipe yang biasanya memerlukan faktor induksi lain seperti obesitas, NIDDM dan hipotiroidisme.
Sedangkan hipertrigliseridemia familial, disebut juga hiperlipoproteinemia tipe 4, terjadi karena peningkatan VLDL yang tidak dapat mengusung trigliserida, meskipun terdapat silomikron yang berfungsi dengan baik. Penderita kelainan ini mengalami peningkatan moderat plasma trigliserida, dan sering disertai dengan rasio plasma HDL-C yang rendah. Tipe ini terkait dengan peningkatan penyakit kardiovaskular, obesitas, resistansi insulin, diabetes, hipertensi dan hiperurisemia.
Beberapa kondisi metabolis seringkali dikaitkan dengan peningkatan plasma trigliserida, seolah-olah penderita simtoma trigliseridemia sekunder memiliki defisiensi metabolisme yang bersifat genetik. Obesitas, barangkali merupakan kondisi metabolis yang paling sering dikaitkan dengan hipertrigliseridemia, meskipun keterkaitan penyakit diabetes tipe 2 maupun konsumsi alkohol yang berlebihan juga sering ditemukan. Hal ini mungkin
disebabkan karena manusia dengan jaringan adiposa "visceral" berlebih memang seringkali menunjukkan peningkatan plasma trigliserida yang disertai dengan rendahnya kadar HDL-C. Sekitar 80% pria dengan lingkar pinggang di atas 90 cm dan plasma trigliserida 2 mmol/L, memiliki 3 tanda metabolik yaitu: hiperinsulinemia, peningkatan Apo B dan partikel LDL, yang meningkatkan risiko kardiovaskular hingga 20 kali lipat.
Walaupun seringkali disfungsi insulin sebagai stimulan absorpsi glukosa ke dalam sel, dikatakan sebagai penyebab diabetes tipe 2, yang ditandai dengan hiperinsulinemia- pada penderita sindrom resistansi insulin yang tidak disertai diabetes tipe 2, hiperinsulinemia terjadi oleh karena sindrom metabolisme yang ditandai oleh "glucose intolerance", dislipidemia dengan kadar trigliserida > 1.7 mmol/L dan rendahnya HDL-C, serta hipertensi.
Pada kasus di atas, hipertrigliseridemia yang terjadi baik pada sindrom metabolisme maupun diabetes tipe 2, disebabkan oleh peningkatan plasma VLDL, aktivitas "cholesteryl ester transfer protein" dan pasokan asam lemak ke dalam hati, serta defisiensi lipoprotein lipase.
Selain itu, lintasan metabolisme yang bersifat pro-aterogenik seperti obesitas, peningkatan LDL, peningkatan asam lemak bebas, disglisemia, peningkatan viskositas plasma, peningkatan molekul peradangan, gangguan fibrinolisis, protrombosis, juga sering dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi trigliserida.
Peningkatan plasma VLDL juga dapat disebabkan oleh konsumsi alkohol. Pada beberapa pengguna alkohol, pengukuran plasma trigliserida dapat tetap pada rentang normal oleh karena peningkatan adaptasi dari aktivitas lipolitik, meskipun demikian, alkohol tetap dapat mengganggu lintasan lipolisis, terutama pada penderita dengan defisiensi lipoprotein lipase.
Terdapat dua jenis enzim trigliserida-lipase pada manusia yaitu lipase pankreatik yang disingkat LPL, dan lipase hepatik yang disingkat HL.
LPL membutuhkan substrat berupa protein GPIHBP-1, sebelum dapat berperan untuk mempercepat hidrolisis trigliserida yang terkandung pada silomikron dan VLDL. Sedangkan HL yang disintesis oleh hepatosit, terikat pada "heparin sulfate proteoglycans" yang terdapat pada pembuluh kapiler sinusoidal pada hati. HL mempercepat hidrolisis pada trigliserida dan fosfolipid pada residu silomikron, IDL dan HDL.
Penderita defisiensi LPL/GPIHBP-1 sering mengalami hipertrigliseridemia dengan peningkatan silomikron, sedangkan penderita defisiensi HL akan mengalami hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia dengan peningkatan -VLDL, residu silomikron, IDL, LDL yang kaya akan trigliserida dan HDL.
Selain fitur klinis utama berupa peningkatan plasma LDL-C, terjadi pula peningkatan Apo B yang mengandung lipoprotein termasuk VLDL. Salah satu mekanisme yang mendasari hal tersebut adalah sintesis albumin berlebih oleh hati untuk mengkompensasi simtoma albuminuria pada ginjal. Sedang uremia yang dikaitkan dengan peningkatan VLDL dapat terjadi oleh karena efek toksin dari metabolit uremik yang menjadi pertanda terganggunya lintasan lipolisis.
Hipertrigliseridemia juga dapat terjadi sepanjang trimester ketiga masa kehamilan dengan konsentrasi mencapai sekitar 3x lipat tanpa konsenkuensi klinis yang berarti, walaupun hal ini dapat terjadi akibat terganggunya aktivitas lipoprotein lipase. Meskipun silomikronemia saat kehamilan sangat jarang terjadi, komplikasi dengan pankreatitis dapat berakibat fatal bagi ibu dan bayi yang dikandungnya.
Penderita yang menjalani terapi anti-retroviral, terutama dengan penggunaan obat yang mengandung senyawa penghambat protease seperti ritovanir dan lopivanir, sering mengalami lipodistrofi, resistansi insulin dan dislipidemia; sekitar 50-80% menunjukkan simtoma hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia; dengan 26% peningkatan risiko kardiovaskular.