Yustinianus I
menghabiskan biaya 11000 pon emas) dengan raja Persia yang baru, Khosrau I (532). Setelah mengamankan front timur, Yustinianus mengalihkan perhatiannya ke Barat, tempat kerajaan-kerajaan Jermanik Aria didirikan di wilayah bekas Kekaisaran Romawi Barat.
Kerajaan barat pertama yang diserang Yustinianus adalah kerajaan milik bangsa Vandal di Afrika Utara. Raja Hilderic, yang memiliki hubungan baik dengan Yustinianus dan klerus Katolik Afrika Utara, telah dijatuhkan oleh sepupunya, Gelimer tahun 530. Yustinianus menentang tindakan Gelimer dan meminta agar Gelimer mengembalikan kerajaan kepada Hilderic. Akan tetapi, Gelimer menolak. Yustinianus
menggunakannya sebagai alasan. Dengan disetujuinya perdamaian di Timur pada tahun 532, ia mulai mempersiapkan serangannya.
Pada tahun 533, Belisarius dengan 92 dromon yang mengawal 500 kapal pengangkut, mendarat di Caput Vada (kini Ras Kaboudia) di Tunisia, dengan tentara sejumlah 15000 orang, ditambah dengan beberapa tentara barbar. Mereka berhasil mengalahkan bangsa Vandal yang tak siaga di Ad Decimum pada 14 September 533, dan di Tricamarum pada bulan Desember. Kartago juga berhasil direbut. Raja Gelimer melarikan diri ke gunung Pappua di Numidia,
dan menyerah pada musim semi berikutnya. Ia dibawa dan diarak dalam parade kemenangan di Konstantinopel. Sardinia, Korsika, Kepulauan Balearik, dan benteng Septem di dekat Gibraltar juga berhasil direbut dalam peperangan yang sama.
Prefektur Afrika, yang berpusat di Kartago, didirikan pada April 534, tetapi akan goyah di ambang kehancuran selama lima belas tahun ke depan, di tengah peperangan dengan bangsa Moor. Wilayah ini tidak sepenuhnya disatukan hingga tahun 548. Pemulihan Afrika menghabiskan biaya sekitar 100000 pon emas.
Seperti di Afrika, intrik antar dinasti di Italia Ostrogoth memberikan kesempatan untuk melakukan intervensi. Raja muda Athalaric meninggal pada 2 Oktober 534, dan Theodahad memenjarakan ratu Amalasuntha (putri Theodoric dan ibu dari Athalaric) di pulau Martana. Selanjutnya, Theodahad membunuh sang ratu di tempat itu tahun 535. Kemudian, Belisarius dengan 7500 tentara menyerang Sisilia (535), maju ke Italia, menjarah
Naples, dan merebut Roma pada 9 Desember 536. Pada masa itu, Theodahad telah dijatuhkan oleh tentara Ostrogoth, yang telah memilih Vitigis sebagai raja baru mereka. Vitigis mengumpulkan tentara dan mengepung Roma dari Februari 537 hingga Maret 538 tanpa berhasil merebut kota tersebut. Yustinianus mengirim jenderal Narses ke Italia, akan tetapi ketegangan antara Narses dengan Belisarius menjadi hambatan. Milan berhasil direbut,
tetapi segera dikuasai kembali dan dihancurkan oleh Ostrogoth. Yustinianus menarik jenderal Narses pada tahun 539. Selanjutnya situasi mulai berpihak kepada Romawi. Pada tahun 540, Belisarius telah mencapai ibukota Ostrogoth di Ravenna. Di sana ia ditawarkan gelar Kaisar Romawi Barat oleh Ostrogoth. Sementara itu, pada saat yang sama, utusan
Yustinianus datang untuk menegosiasikan perdamaian yang akan memberikan wilayah di sebelah utara sungai Po kepada orang-orang Goth. Belisarius berpura-pura menerima tawaran, memasuki Ravenna pada Mei 540, dan merebutnya kembali untuk kekaisaran. Selanjutnya, setelah dipanggil kembali oleh kaisar, Belisarius kembali ke Konstantinopel dengan membawa Vitigis dan istrinya Matasuentha.
Setelah pemberontakan terhadap Bizantium di Armenia pada akhir tahun 530-an, dan kemungkinan termotivasi atas permohonan duta-duta Ostrogoth, Raja Khosrau I melanggar "Perdamaian Abadi" dan menyerbu wilayah Romawi pada musim semi tahun 540. Ia menjarah Beroea dan Antiokhia, mengepung Dara, dan menyerang kerajaan satelit Lazica yang kecil tetapi penting. Khosrau I menuntut
upeti kepada setiap kota yang dilaluinya. Ia memaksa Yustinianus I membayar 5000 pon emas, ditambah 500 pon emas setiap tahun.
Belisarius tiba di Timur pada tahun 541. Akan tetapi, setelah sempat berhasil, ia ditarik kembali ke Konstantinopel tahun 542. Alasan penarikan kembali sang jenderal tidak diketahui, kemungkinan karena adanya rumor mengenai ketidaksetiaan jenderal. Merebaknya penyakit pes meredakan pertempuran pada tahun 543. Pada tahun berikutnya, Sassaniyah
berhasil mengalahkan 30000 tentara Bizantium, tetapi tidak berhasil merebut kota Edessa. Akhirnya, pada tahun 545, gencatan senjata disetujui di front selatan Romawi-Persia. Setelah itu, Perang Lazica di utara berlanjut selama beberapa tahun, hingga disetujuinya gencatan kedua pada tahun 557. Maka Perdamaian 50 Tahun disetujui pada tahun 562.
Dalam perdamaian itu, Sassaniyah setuju untuk meninggalkan Lazica, dengan ganti Romawi harus menyerahkan upeti 400 atau 500 pon emas (30000 "solidi") per tahun.
Sementara usaha militer diarahkan ke timur, situasi di Italia semakin memburuk. Di bawah pimpinan raja Ildibad, Eraric (keduanya dibunuh tahun 541), dan terutama Totila, Ostrogoth dengan cepat membalikkan keadaan. Setelah kemenangan di Faenza tahun 542, mereka merebut kembali kota-kota utama di Italia Selatan, dan segera menguasai seluruh semenanjung. Belisarius dikirim kembali ke
Italia pada akhir tahun 544, tetapi kekurangan pasukan. Ia dicopot dari komandonya pada tahun 548 karena tak membuat kemajuan.
Pada periode ini, kota Roma berganti tangan selama tiga kali: pertama direbut oleh Ostrogoth pada Desember 546, lalu ditaklukan kembali oleh Bizantium tahun 547, dan selanjutnya dikuasai kembali oleh Goth pada Januari 550. Totila juga menjarah Sisilia dan menyerang pantai Yunani. Akhirnya, Yustinianus mengirim tentara sejumlah 35000 orang (2000 dipisah dan dikirim untuk menyerbu wilayah
Visigoth di Spanyol selatan) di bawah komando Narses. Tentara Bizantium mencapai Ravenna pada Juni 552, dan mengalahkan Ostrogoth dalam Pertempuran Busta Gallorum di Pegunungan Apennini. Pada pertempuran tersebut, Totila tewas. Setelah pertempuran kedua di Mons Lactarius pada bulan Oktober, perlawanan Ostrogoth berhasil dipatahkan. Pada tahun 554, serangan besar orang-orang Frank berhasil digagalkan dalam Pertempuran
Casilinum, dan Italia telah dikuasai oleh Romawi Timur, meskipun Narses memerlukan waktu beberapa tahun untuk menghabisi sisa-sisa benteng Goth. Pada akhir perang, Italia dijaga oleh tentara sejumlah 16000 orang. Penguasaan kembali Italia telah menghabiskan biaya sebesar 300000 pon emas.
Kekaisaran Romawi Timur menyerang wilayah Visigoth di Spanyol, ketika Athanagild meminta dukungan dalam pemberontakan melawan raja Agila. Pada tahun 552, Yustinianus mengirim tentara sejumlah 2000 orang di bawah pimpinan Liberius. Bizantium berhasil merebut Cartagena dan kota-kota lain di pantai tenggara dan mendirikan provinsi Spania sebelum diperiksa oleh bekas sekutu mereka, Athanagild, yang telah menjadi raja. Perang ini menandai puncak perluasan kekuasaan Bizantium.
Pada masa Yustinianus, Balkan diserang oleh orang-orang Turkik dan Slavia, yang tinggal di sebelah utara sungai Donau. Maka sang kaisar berusaha menggabungkan diplomasi dengan pembangunan sistem pertahanan. Pada tahun 559, serangan orang-orang Sklavinoi dan Kutrigur di bawah pimpinan Zabergan mengancam Konstantinopel, tetapi mereka berhasil diusir oleh jenderal Belisarius yang telah menua.
Ambisi Yustinianus untuk mengembalikan kejayaan Kekaisaran Romawi tidak berhasil diwujudkan secara keseluruhan. Di Barat, keberhasilan pada tahun 530-an diikuti dengan tahun-tahun stagnansi. Perang dengan Goth menjadi bencana bagi Italia. Pajak tinggi yang dipungut sangat tidak disukai. Sementara kemenangan terakhir di Italia dan penaklukan pantai selatan Spanyol memperluas
wilayah Bizantium, serta menambah martabat kekaisaran, akan tetapi penaklukan-penaklukan tersebut terbukti tidak kekal. Sebagian besar Italia akan lepas karena serangan oleh orang-orang Lombardia tiga tahun setelah kematian Yustinianus (568). Provinsi Spania yang baru didirikan berhasil direbut kembali oleh Visigoth pada tahun 624 di bawah kepemimpinan Suintila. Dalam