Konstantinus Agung
membentuk sendiri aliansinya dengan Lisinius saat musim dingin tahun 311-312 M, dan menawarkan Konstantia saudarinya untuk dinikahi. Maximinus menganggap kesepakatan Konstantinus dengan Lisinius sebagai suatu penghinaan terhadap otoritasnya. Sebagai tanggapan, ia mengirim utusan ke Roma, menawarkan pengakuan politik kepada Maxentius dengan imbalan dukungan militer. Maxentius menerimanya.
Menurut Eusebius, perjalanan antar daerah menjadi tidak memungkinkan, dan terjadi penumpukan militer dimana-mana. Tidak ada "tempat dimana orang tidak mengharapkan terjadinya permusuhan setiap hari".
Para jenderal dan penasihat Konstantinus memperingatkan untuk tidak melangsungkan serangan pendahuluan terhadap Maxentius; bahkan para peramalnya menyarankan hal serupa, dengan menyatakan bahwa pengurbanan-pengurbanan telah menghasilkan pertanda kurang baik. Konstantinus, dengan semangat yang meninggalkan suatu kesan mendalam pada para pengikutnya, menginspirasi beberapa dari mereka untuk percaya
bahwa ia mendapat sejumlah petunjuk supranatural, untuk mengabaikan semua peringatan ini. Pada awal musim semi tahun 312 M, Konstantinus menyeberangi Pegunungan Alpen Kottian dengan seperempat pasukannya yang berjumlah sekitar 40000. Kota pertama yang ditemui pasukannya adalah Segusium (Susa, Italia), suatu kota dengan pertahanan kuat yang menutup pintu gerbangnya bagi dia. Konstantinus
memerintahkan tentaranya untuk membakar pintu gerbang itu dan memanjat temboknya. Ia merebut kota tersebut dalam waktu singkat. Konstantinus memerintahkan pasukannya untuk tidak menjarah kota, dan melanjutkan perjalanan bersama mereka menuju Italia utara.
Mendekati sisi barat kota penting Augusta Taurinorum (Torino, Italia), Konstantinus bertemu dengan sepasukan besar kavaleri Maxentianus yang bersenjata lengkap. Dalam pertempuran yang terjadi kemudian, pasukan Konstantinus mengepung kavaleri Maxentius, mengelilingi mereka dengan kavalerinya sendiri, dan membubarkan mereka dengan pukulan dari tongkat-tongkat pemukul berujung besi. Pasukan Konstantinus meraih
kemenangan. Torino menolak untuk memberikan perlindungan kepada pasukan Maxentius yang dipukul mundur, namun membuka pintunya bagi Konstantinus. Kota-kota lain di daratan Italia utara mengirim utusan mereka kepada Konstantinus untuk mengucapkan selamat atas kemenangannya. Ia bergerak menuju Milan, disambut dengan pintu gerbang yang terbuka dan sukacita kegembiraan. Konstantinus mengistirahatkan pasukannya
di Milan sampai pertengahan musim panas tahun 312 M, ketika ia melanjutkan perjalanannya ke Brixia (Brescia).
Pasukan Brescia dengan mudah dibubarkan, dan Konstantinus segera bergerak menuju Verona, tempat perkemahan sejumlah besar pasukan Maxentius. Ruricius Pompeianus, jenderal pasukan Verona dan prefek praetoria Maxentius, berada dalam suatu posisi defensif yang kuat, karena tiga sisi kota tersebut dikelilingi oleh Sungai Adige. Konstantinus mengirim sepasukan kecil ke utara kota tersebut
dalam upaya untuk menyeberangi sungai itu secara diam-diam. Ruricius mengirim satu detasemen besar untuk menangkal upaya pasukan ekspedisi Konstantinus, namun mengalami kekalahan. Pasukan Konstantinus berhasil mengelilingi kota tersebut dan melakukan pengepungan. Ruricius melarikan diri dan kembali dengan kekuatan yang lebih besar untuk melawan Konstantinus. Konstantinus tidak
mau menghentikan pengepungan, dan hanya mengirim sepasukan kecil untuk melawannya. Dalam keputusasaan pertempuran yang terjadi, Ruricius gugur dan pasukannya dihancurkan. Verona segera menyerah setelah itu, disusul oleh Aquileia, Mutina (Modena), dan Ravenna. Jalan menuju Roma kini terbuka lebar bagi Konstantinus.
Maxentius mempersiapkan diri untuk perang serupa yang pernah ia langsungkan terhadap Severus dan Galerius: ia tetap di Roma dan bersiap untuk menghadapi pengepungan. Ia masih memegang kendali atas para garda praetoria, dilengkapi dengan persediaan biji-bijian Afrika yang memadai, dan semua sisi kota dikelilingi oleh Tembok Aurelianus yang tampaknya tidak dapat ditembus.
Ia memerintahkan agar semua jembatan di Sungai Tiber dihancurkan, yang kabarnya mengikuti nasihat para dewa, dan membiarkan wilayah Italia tengah yang lain tanpa pertahanan; Konstantinus memperoleh dukungan dari wilayah itu tanpa perlawanan. Konstantinus maju perlahan-lahan melintasi Via Flaminia, membiarkan kelemahan Maxentius menarik pemerintahannya lebih jauh
ke dalam kekacauan. Dukungan terhadap Maxentius terus melemah: saat acara balap kereta perang tanggal 27 Oktober, massa mengejek Maxentius secara terbuka, meneriakkan bahwa Konstantinus tak terkalahkan. Maxentius, yang tidak lagi yakin kalau ia akan menang dalam pengepungan, membangun sebuah jembatan temporer di Sungai Tiber sebagai persiapan untuk suatu pertempuran
lapangan dengan Konstantinus. Pada tanggal 28 Oktober 312 M, peringatan pemerintahannya yang keenam, ia mendatangi para penjaga Kitab-Kitab Sibilin untuk memohon petunjuk. Para penjaga itu meramalkan bahwa, pada hari itu juga, "musuh orang Romawi" akan mati. Maxentius bergerak maju menuju utara untuk menemui Konstantinus dalam pertempuran.
Maxentius mengorganisir pasukannya-dua kali lebih banyak dari pasukan Konstantinus-dalam barisan memanjang berhadapan dengan dataran medan pertempuran, dalam posisi membelakangi sungai. Pasukan Konstantinus tiba di medan pertempuran sambil membawa perisai-perisai dengan simbol-simbol yang tidak lazim bagi mereka ataupun kebiasaan saat itu. Menurut Laktansius, Konstantinus mendapat suatu
mimpi pada malam sebelum pertempuran yang mengandung pesan agar dia "memberi tanda surgawi Allah pada perisai-perisai para prajuritnya... dengan sebuah huruf miring X yang bagian atas kepalanya dilengkungkan ke bawah, ia menandai Kristus pada perisai mereka." Eusebius mendeskripsikan versi yang lain: ketika sedang melakukan mars saat tengah hari, "ia melihat dengan matanya sendiri di
langit terdapat sebuah piala salib yang timbul dari cahaya matahari, mengusung pesan, In Hoc Signo Vinces (dengan tanda ini engkau akan menang)"; dalam laporan Eusebius, Konstantinus mendapat suatu mimpi pada malam berikutnya yang mengisahkan bahwa Kristus menampakkan diri dengan tanda surgawi yang sama, dan mengatakan kepadanya agar membuat suatu standar, labarum, bagi
pasukannya dalam bentuk itu. Eusebius tidak yakin mengenai kapan dan dimana peristiwa-peristiwa tersebut terjadi, tetapi ia memasukkan ceritanya sebelum perang melawan Maxentius dimulai. Eusebius mendeskripsikan tanda itu sebagai Chi (X) yang dilintasi oleh Rho (): , sebuah simbol yang merepresentasikan dua huruf pertama pengejaan Yunani dari kata Christos
(Kristus). Pada tahun 315 M, di Ticinum dikeluarkan sebuah medali yang memperlihatkan Konstantinus sedang mengenakan helm yang bertuliskan Chi Rho, dan koin-koin yang dikeluarkan di Siscia pada tahun 317/318 M kembali memuat citra tersebut. Bagaimanapun, figur tersebut jarang ditemukan dan tidak lazim dalam propaganda maupun ikonografi imperial sebelum tahun 320-an.
Konstantinus mengerahkan kekuatannya sendiri di sepanjang barisan Maxentius. Ia memerintahkan kavalerinya untuk melakukan serangan, dan mereka mengalahkan kavaleri Maxentius. Ia kemudian mengirim kavalerinya untuk menghadapi infanteri Maxentius dan mendesak mereka ke Sungai Tiber, tempat banyak dari antara mereka dibunuh atau tenggelam. Pertempuran tersebut berlangsung singkat, pasukan Maxentius dikalahkan sebelum
serangan pertamanya. Garda berkuda dan praetoria Maxentius awalnya dapat mempertahankan posisi mereka, namun pertahanan mereka terpecah oleh kekuatan serangan kavaleri Konstantinus; barisan mereka juga terpecah dan mereka melarikan diri ke sungai. Maxentius melarikan diri dengan kudanya bersama mereka, dan berusaha untuk menyeberangi jembatan, tetapi ia didorong ke dalam Sungai Tiber oleh massa tentaranya yang melarikan diri, dan ia tenggelam.