Sasuke Uchiha
menggunakan peledakan diri. Ia menyelamatkan diri menggunakan Kuchiyose ular Orochimaru yaitu Manda. Sebelumnya, Akatsuki mengira bahwa Sasuke telah mati.
Saat ini Sasuke berhasil menguasai Mangekyou Sharingan dan juga Amaterasu yang diperlihatkannya saat bertarung melawan Killer Bee sang jinchuuriki ekor 8 pada chapter 415. Sasuke juga terlihat dapat menggunakan Susanoo dan Tsukuyomi, meski tidak sesempurna Itachi
Pada pertarungannya dengan Danzo, Sasuke memiliki summon terbaru yaitu seekor elang. Dan akhirnya pun Sasuke bisa membunuhnya. Lalu incaran Sasuke selanjutnya adalah Konoha. Setelah itu,Sakura mengejar dan bertemu Sasuke. Ketika Sasuke hendak menyerang Sakura, serangannya itu dicegah Kakashi yang tiba-tiba datang. Setelah itu mereka akhirnya bertarung sedangkan Sakura
menyembuhkan Karin yang hampir dibunuh Sasuke dan sekarat. Naruto yang tiba-tiba muncul dan menolong Sakura saat Sasuke ingin membunuh Sakura dan setelah mereka bertemu kembali mereka membuat perjanjian kalau sasuke ingin menghancurkan Konoha maka dia harus bertarung dulu dengan Naruto dan Sasuke pun menerimanya dan Sasuke bilang kalau dia akan membunuh Naruto sebelum menghancurkan
desa dan kemudian Sasuke meminta Madara untuk mentransplantasi mata milik Itachi dan kemudian Madara menyuruh Sasuke untuk beristirahat karena Sasuke harus terbiasa menggunakan mangekyou.
Sasuke pun akhirnya memasuki medan perang tetapi sebelum memasuki medan perang Sasuke membunuh Zetsu putih dengan susanoo tingkat 3-nya dan saat Sasuke dalam perjalanan menuju medan perang tiba-tiba saja Sasuke bertemu dengan sang kakak yang telah mati yaitu Itachi Uchiha yang sedang menuju ke tempat persembunyian Kabuto Yakushi.
Setelah pembicaraan singkat dengan kakaknya, Itachi lalu menghalangi jalan Sasuke dengan summon miliknya yaitu gerombolan burung gagak, akhirnya Itachi sampai ke tempat Kabuto lalu menerobos pelindung kekkai Kabuto dengan pukulan susanoonya. Tapi Sasuke tetap mengejar Itachi, karena penasaran sebenarnya apa yang dicari oleh kakaknya.
Setelah sepakat untuk bekerja sama akhirnya Sasuke dan Itachi melawan Kabuto. Kabuto yang telah menyerap kekuatan Orochimaru dan dan meneliti tentang tubuh yang bisa berubah menjadi cair dari klan Suigetsu yaitu Hozuki, ninjutsu medis tingkat tinggi klan Uzumaki yaitu Karin dan tentang kekuataan yang bisa membuat Juugo mengamuk karena tidak bisa
membendung kekuatan alam dari gua Ryuuchido, tempat dimana pertapa ular raksasa berada dan Kabuto sendiri belajar mode sennin dari bimbingan tetua ular gua Ryuchido tersebut pun sulit di kalahkan awalnya, karena menurut Itachi tdk boleh membunuh pengguna edo tensei, karena jika di bunuh juga para edo tensei di medan perang akan tetap bertarung.
Dan anehnya juga Kabuto memasukkan DNA para ninja Oto lawas, itu membuat Sasuke dan Itachi kesulitan mengalahkannya. Akhirnya Sasuke dan Itachi terkena genjutsu Tayuya, membuat Sasuke dan Itachi tidak berkutik bahkan dengan menggunakan Susano'o pun mereka tetap terkena genjutsunya. Karena kejeniusan Itachi, ia meminta Sasuke menatap matanya dan saling menggenjutsu ulang dengan mata sharingan mereka berdua, akhirnya mereka pun terlepas dari genjutsu.
Setelah pertarungan sengit terjadi, akhirnya Kabuto terkena Izanami oleh Itachi lalu menggenjutsu Kabuto agar memberitahukan segel tangan untuk menghentikan edo tensei. Saat edo tensei benar-benar lepas, Itachi memberi tahu Sasuke tentang rahasia tentangnya selama ini bahwa apa yang dikatakan Tobi dan Danzo itu benar adanya. Sebelum Itachi benar-benar menghilang,
ia menempelkan dahinya pada dahi Sasuke sambi lberkata bahwa apapun jalan yang Sasuke pilih setelah ini ia akan selalu menyayanginya dan tersenyum setelahnya.
Ketika Itachi memberikan Sasuke kata-kata perpisahan dan lenyap, Sasuke mulai mempertanyakan apa itu desa dan apa itu shinobi dan mengapa Itachi memilih untuk kehilangan segalanya demi desa dan saudaranya. Sasuke mencari jawaban dengan membangkitkan Orochimaru dan menyuruh dia melepaskan segel kutukan untuk memanggil kembali para mendiang Hokage sebelumnya sehingga ia bisa mendengarkan
kisah-kisah mereka. Setelah memahami sejarah desa Konoha, Sasuke menerima tindakan Itachi dan memutuskan untuk melindungi Konoha, tetapi dia akan melakukan dengan caranya sendiri. Sasuke yang percaya bahwa Hokage sebelumnya, serta kelima Kage bertanggung jawab atas dunia dan masalah yang saat ini ada, maka Sasuke bersumpah akan menjadi Hokage dan
merombak segalanya, yang tampak ia telah bebas dari Kutukan Kebencian klannya. Meski didasari niat mulia, beberapa shinobi Konoha kurang percaya pada Sasuke saat ia bergabung kembali di pihak mereka, bahkan dua temannya tidak percaya motifnya; Sakura dan Sai. Terlepas dari itu, Sasuke bertarung dengan tujuan tunggal mengalahkan Obito, Madara dan Ekor-Sepuluh, dengan
beralasan untuk menghentikan niat mereka membentuk dunia baru. Sasuke seakan melindungi Naruto, dengan maksud hanya dia yang bisa mengalahkan Naruto. Sasuke adalah salah satu dari beberapa shinobi yang tidak pernah kehilangan tekadnya dalam pertempuran melawan Ekor-Sepuluh, bahkan untuk menghukum Naruto untuk melakukannya. Apapun yang terjadi,
kekonsistenan karakteristik Sasuke terhadap tujuannya tetap tidak berubah, sebagaimana tujuannya terdahulu untuk menghabisi Itachi. ia bahkan bersedia untuk mengorbankan Kakashi dan Sakura saat terjadi Tsukuyomi Tak Terbatas, akan tetapi mereka terlindungi dengan Susano'o Sasuke. dia termasuk tipe orang yang tidak berterima kasih kepada orang lain
yang membantunya. Namun, ia mengucapkan terima kasih pada Sakura dan Obito ketika mereka menyelamatkan dia dari salah satu dimensi Kaguya.
Setelah mengalahkan Kaguya, kecurigaan Sakura dan Sai pada Sasuke terbukti, kerjasama Sasuke dengan Pasukan Aliansi Shinobi hanyalah siasat untuk mencapai maksud tertentu; yaitu menyingkirkan orang sebanyak mungkin yang bisa menghalangi rencananya merevolusi sistem ninja yang ada, termasuk membunuh semua Kage dan mengendalikan semua iblis berekor yang ada. Setelah
mempertimbangkan pengabdian Itachi, seseorang yang mengorbankan nama baik demi melindungi desa walau dicap sebagai penjahat, maka Sasuke percaya bahwa untuk mempersatukan dunia, terdapat seseorang harus rela menanggung kebencian dari orang-orang di sekelilingnya dan berkoban secara tersembunyi di balik dunia luar, inilah pemahaman Sasuke tentang definisi yang benar untuk kata "Hokage".
Untuk mewujudkannya, ia bermaksud untuk menyalakan api kebencian di setiap desa, dan menjadi penjahat yang dilawan semua orang, demi 'menulis ulang segalanya untuk masa depan yang baru' merupakan keinginan Sasuke hingga ingin menghancurkan semua ikatan masa lalu dan sekarang, bahkan membunuh Naruto, yang Sasuke akui sebagai teman terdekatnya. Tumbuh arogan akibat
kekuatan yang diperoleh, Sasuke menganggap bahwa dia mungkin manusia yang terkuat dan pada akhirnya kekuasaan akan memberinya keabadian untuk melakukan apapun yang dia mau.
Namun, setelah pertempuran terakhirnya dengan Naruto di Lembah Akhir, Sasuke terkejut bahwa Naruto telah bertambah kuat untuk dapat membawanya pulang ke desa. Dia juga menyadari bahwa selama ini ia selalu cemburu kepada diri Naruto. Meski mereka memiliki kesamaan nasib, yang pernah merasakan kesepian, Naruto semakin kuat saat memiliki ikatan dengan teman, guru,
penduduk desa dan para shinobi lain. Sementara Sasuke yang mencoba memutuskan ikatan dengan banyak orang termasuk Naruto, berpikir bahwa bersama mereka hanya akan melemahkannya. Pada proses ini, Sasuke menemukan dirinya selalu berharap seperti diri Naruto sebagaimana Sasuke yang ingin sekuat kakaknya, Itachi. Pada akhirnya, Sasuke mengakui kekalahan dan menerima persahabatan Naruto juga menaklukkan Kebencian dalam dirinya.