Isabel dari Kastila
semakin giat dan pada bulan Desember 1499 dia mengatakan kepada Paus Aleksander VI bahwa tiga ribu umat Islam telah masuk Katolik dalam satu hari. Dewan gereja Cisneros sendiri memperingatkan bahwa cara ini mungkin melanggar Perjanjian, dan hagiografer abad keenam belas, lvar Gómez de Castro menggambarkan pendekatan ini sebagai "cara yang tidak benar".
Pada Desember 1499, di tengah semakin meningkatnya pemaksaan pemindahan agama dan dipicu oleh insiden yang melibatkan pihak yang berwenang untuk memurtadkan kembali seorang wanita Kristen yang telah menjadi Muslim, penduduk Albayzn memulai pemberontakan bersenjata secara terbuka. Talavera dan Jenderal Tendilla menyelesaikan keadaan ini dengan melakukan negosiasi dengan umat
Islam. Sementara itu, Cisneros dipanggil ke pengadilan di Seville untuk mempertanggungjawabkan perbuatannya. Dia meyakinkan penguasa Katolik untuk memberikan pengampunan kolektif kepada para pemberontak, dengan syarat bahwa mereka masuk Kristen. Akibatnya, seluruh kota Granada secara statistik menjadi Kristen, dan perjanjian mulai terurai.
Tekanan-tekanan yang dihadapi umat Muslim Andalusia menjadikan bahasa Arab, yang kaligrafinya telah menghiasi istana kediaman keluarga kerajaan dan gereja-gereja yang awalnya berfungsi sebagai masjid, kini dilarang dan mereka yang dapat membaca dan berbicara bahasa Arab dipandang bukan orang Spanyol asli. Kaum Muslim ditekan untuk berpindah agama dan mereka disebut "moriscos",
sedangkan buku-buku bahasa Arab dicekal dan banyak yang dibakar. Dimulai dari dikeluarkannya maklumat tanggal 14 Februari 1502, umat Muslim di Granada diperintahkan untuk berpindah agama atau diusir dari semenanjung Iberia sebagaimana umat Yahudi. Pada masa-masa selanjutnya, tekanan kepada umat Muslim semakin meningkat sehingga banyak yang kemudian keluar dari semenanjung Iberia dan menetap di Afrika Utara.
Selain sibuk dalam memerintah, Isabel juga mengarahkan perhatiannya kepada urusan pewarisan takhta dengan melakukan pernikahan antar dinasti kepada anak-anaknya. Pada awal tahun 1497, semuanya tampak sesuai rencana. Juan, Pangeran Asturias, menikah dengan Margaret dari Austria, meneguhkan hubungan dengan wangsa Habsburgs. Putri tertuanya, Isabel, menikah dengan Manuel I, Raja Portugal dan Juana menikah dengan pangeran
Habsburg yang lain, Felipe (Philipp). Namun pada keberjalanannya, rencana Isabel untuk dua anak tertuanya tidak bekerja. Juan meninggal beberapa saat setelah menikah dan Isabel meninggal saat melahirkan. Sedangkan anak Isabel, Miguel, meninggal pada umur dua tahun. Hal ini menjadikan takhta Ratu Isabel diwariskan kepada putri keduanya beserta suaminya, Juana dan Felipe.
Meskipun begitu, rencana pernikahan antar dinasti yang Isabel canangkan untuk tiga putri termudanya cukup berhasil. Setelah wafatnya Isabel, anak kedua Ratu Isabel, Manuel menikah dengan anak Ratu Isabel yang lain, Maria. Catalina menikah dengan Arthur, Pangeran Wales (gelar bagi putra mahkota Inggris). Namun Arthur meninggal tak lama setelah pernikahan mereka, dan Catalina kemudian menikah dengan adik iparnya saat telah menjadi Raja Inggris, Henry VIII. Di Inggris, Catalina dikenal dengan Katherine.
Isabel secara resmi mundur dari urusan pemerintahan pada 14 September 1504 dan mangkat pada tanggal 26 November pada tahun yang sama di Medina del Campo, tetapi dikatakan bahwa keadaannya semakin menurun setelah kematian putranya, Juan, pada 1497. Dia dimakamkan di Capilla Real (Kapel Istana), Granada yang dibangun oleh cucunya, Carlos I.