Reaksi aldol
Reaksi aldol adalah salah satu reaksi pembentukan ikatan karbon-karbon yang penting dalam kimia organik. Dalam bentuk yang umum, ia melibatkan adisi nukleofilik enolat keton ke sebuah aldehida, membentuk sebuah keton -hidroksi, atau "aldol" (aldehida + alkohol), sebuah struktur senyawa obat-obatan yang ditemukan secara alami.
Kadang-kadang, produk adisi aldol melepaskan sebuah molekul air selama reaksi dan membentuk keton ,-takjenuh. Hal ini dinamakan kondensasi aldol. Reaksi aldol ditemukan secara terpisah oleh Charles-Adolphe Wurtz dan Aleksandr Porfyrevich Borodin pada tahun 1872. Borodin mengamati dimerisasi aldol 3-hidroksibutanal dari asetaldehida di bawah kondisi asam.
Reaksi aldol digunakan secara meluas pada produksi komoditi kimia berskala besar seperti pentaeritritol dan pada industri farmasi untuk sintesis obat-obatan yang beroptik murni. Sebagai contoh, lintasan awal Pfizer untuk obat sakit jantung Lipitor (INN: atorvastatin) yang terdaftar pada tahun 1996 menggunakan dua reaksi aldol, mengizinkan produksi obat berkuantitas skala multigram.
Pola struktur aldol sangat umum terdapat pada poliketida, sebuah kelas produk alami yang darinya banyak obat-obatan diturunkan, meliputi immunosupresan manjur FK506, antibiotik tetrasiklina, dan agen antijamur amfoterisin B. Riset yang ekstensif terhadap reaksi aldol telah menghasilkan metode-metode reaksi yang sangat efisien, yang memperbolehkan sinstesis banyak
poliketida. Tanpa metode ini, sintesis poliketida akan sangat sulit. Hal ini sangatlah penting karena banyak poliketida, bersama dengan molekul-molekul aktif biologis lainnya, ditemukan secara alami dalam jumlah yang sangat sedikit untuk diinvestigasi lebih lanjut. Sintesis dari senyawa-senyawa tersebut yang pernah dianggap tidak mungkin dapat dilakukan sekarang secara rutin
dalam skala laboratorium dan mendekati viabilitas ekonomi pada skala yang lebih besar pada kasus-kasus tertentu, misalnya pada agen anti-tumor yang sangat aktif, diskodermolida. Di bidang biokimia, reaksi aldol adalah salah satu langkah kunci dalam glikolisis, dimana reaksi ini dikatalisasi oleh enzim aldolase.
Reaksi aldol sangat penting dalam sintesis organik karena ia menghasilkan produk dengan "dua" pusat stereogenik yang baru (pada karbon- dan- aduk aldol, ditandai dengan tanda bintang pada gambar di atas). Metode modern sekarang ini mengizinkan kontrol pada konfigurasi relatif dan absolut pusat-pusat ini. Hal ini sangatlah penting dalam sintesis obat-obatan karena molekul-molekul dengan
konektivitas struktur yang sama namun stereokimia yang berbeda sering kali memiliki sifat-sifat kimia dan biologi yang jauh berbeda.
Berbagai macam nukleofil dapat digunakan dalam reaksi aldol, meliputi enol, enolat, dan enol eter dari keton, aldehida, dan senyawa-senyawa karbonil lainnya. Pasangan elektrofiliknya biasanya adalah sebuah aldehida, walaupun terdapat juga variasi lainnya, seperti pada reaksi Mannich. Ketika nukleofil dan elektrofilnya berbeda
(biasanya begitu), reaksi ini dikenal sebagai reaksi aldol silang (berlawanan dengan pembentukan dimer pada dimerisasi aldol).
Reaksi aldol dapat berjalan melalui dua mekanisme yang secara mendasar berbeda. Senyawa karbonil, seperti aldehida dan keton, dapat diubah menjadi enol ataupun enol eter. Senyawa-senyawa yang bersifat nukleofil pada karbon- ini dapat menyerang karbonil terprotonasi yang sangat reaktif. Ini merupakan "mekanisme enol". Sebagai asam karbon, senyawa-senyawa karbonil juga
dapat terdeprotonasi membentuk enolat yang lebih nukleofil daripada enol maupun enol eter dan dapat secara langsung menyerang elektrofil. Biasanya elektrofil tersebut adalah aldehida karena keton pada umumnya kurang reaktif dibandingkan aldehida. Ini merupakan "mekanisme enolat".
Jika kondisi reaksi sangat "kuat" (misalnya terdapat NaOMe, MeOH, refluks), kondensasi dapat terjadi. Hal ini dapat dihindari jika menggunakan reagen-reagen yang lemah dan temperatur yang rendah (misalnya dengan kondisi dalam LDA (basa kuat), THF,-78 °C). Walaupun adisi aldol bisanya akan berjalan sampai penuh, reaksi ini tidaklah
takreversibel, karena jika aduk ("adduct") aldol diberikan basa kuat biasanya akan mengakibatkan pembelahan ("cleavage") retro-aldol (menghasilkan senyawa semula). Kondensasi aldol bersifat takreversibel.
Ketika katalis asam digunakan, langkah awal dari mekanisme reaksi melibatkan tautomerisasi yang dikatalisasi oleh asam pada senyawa karbonil membentuk enol. Asam juga memiliki peran mengaktivasi gugus karbonil "molekul lain" dengan melakukan protonasi, menjadikan molekul tersebut bersifat elektrofilik. Enol bersifat nukleofilik pada karbon-, sehingga mengakibatkan
ia dapat menyerang senyawa karbonil yang terprotonasi, menghasilkan aldol setelah deprotonasi. Biasanya akan terjadi dehidrasi dan menghasilkan senyawa karbonil takjenuh. Gambar di bawah ini menunjukkan swakondensasi aldehida yang dikatalisasikan oleh asam: Jika katalis yang digunakan merupakan basa yang moderat seperti ion hidroksida atau sebuah
alkoksida, reaksi aldol akan terjadi melalui serangan nukleofilik oleh enolat pada gugus karbonil molekul lain yang terstabilisasi oleh resonansi. Produk reaksi ini adalah garam alkoksida dari produk aldol. Aldol itu sendiri akan terbentuk dan dapat mengalami dehidrasi, menghasilkan senyawa karbonil takjenuh. Gambar di bawah ini menunjukkan mekanisme sederhana untuk reaksi swakondensasi aldehida yang dikatalisasikan oleh basa.
Walaupun basa yang diperlukan hanyalah sedikit (sebagai katalis), namun biasanya digunakan basa kuat seperti LDA atau NaHMDS dengan kadar yang setara secara stoikimetri. Dengan demikian, pembentukan enolat menjadi takreversibel, dan produk aldol tidak akan terbentuk sampai alkoksi logam dari produk aldol terprotonasi pada langkah reaksi terpisah.
Pada tahun 1957, Zimmerman dan Traxler mengajukan bahwa beberapa reaksi aldol memiliki "keadaan transisi beranggota enam yang memiliki konformasi kursi." Ini dikenal sebagai model Zimmerman-Traxler. E-enolat menghasilkan produk anti, sedangkan Z-enolat menghasilkan produk sin. Faktor-faktor yang mengontrol selektivitas ini adalah adanya preferensi meletakkan substituen secara ekuatorial pada
keadaaan transisi beranggota enam dan penghindaran interaksi sin-pentana. E dan Z merujuk pada hubungan stereokimia cis-trans antara enolat oksigen yang membawa ion lawan positif dengan gugus berprioritas paling tinggi pada karbon alfa. Sebenarnya, hanya beberapa logam seperti litium dan boron saja yang mengikuti model Zimmerman-Traxler ini. Sehingga pada beberapa kasus, stereokimia hasil produk reaksi tidak bisa diprediksi.
Dalam reaksi ini, dua keton yang tidak simetris akan dikondensasikan menggunakan natrium etoksida. Kebasaan dari natrium etoksida tidak bisa mengakibatkan deprotonasi penuh pada kedua keton tersebut, namun dapat menghasilkan sejumlah kecil natrium enolat dari kedua keton. Hal ini berarti bahwa selain berpotensi sebagai elektrofil aldol,
kedua keton ini juga dapat berperan sebagai nukleofil melalui natrium enolat masing-masing. Dua elektrofil dan dua nukleofil memiliki kemungkinan empat hasil produk:
Sehingga, jika seseorang hanya ingin mendapatkan salah satu produk reaksi silang ini, maka harus dilakukan "kontrol" pada adisi aldol ini.
Jika satu pasangan ternyata lebih asam dari lainnya, maka secara otomatis terjadi kontrol reaksi. Proton yang paling asam akan ditarik oleh basa dan enolat akan terbentuk. Jenis kontrol ini hanya berjalan jika perbedaan keasaman cukup besar dan tidak terdapat basa yang berlebih. Jika hanya satu reaktan yang memiliki proton asam, maka hanya
molekul ini sajalah yang akan membentuk enolat. Sebagai contoh, adisi dari dietil malonat dengan benzaldehida hanya menghasilkan satu produk: