Reaksi aldol
Metode yang paling umum dipakai adalah metode oksazolidinon asil Evans. Dikembangkan pada akhir tahun 1970-an dan awal 1980-an oleh David A. Evans dkk., metode ini bekerja dengan cara membuat enolat kiral untuk sementara waktu dengan melekatkan sebuah zat bantu kiral ("chiral auxiliary"). Kiralitas dari zat bantu ini kemudian ditransfer ke aduk aldol dengan reaksi aldol diastereoselektif. Setelah pembantu tersebut dilepaskan, stereoisomer yang kita inginkan akan muncul.
Dalam kasus metode Evans ini, zat bantu kiral yang dilekatkan adalah oksazolidinon, dan senyawa karbonil yang dihasilkan merupakan sebuah imida. Berbagai macam oksazolidinon tersedia dalam kedua bentuk enantiomer. Oksazolidon ini memakan biaya sekitar $10-$20 dollar AS per gram.
Asilasi oksazolidinon merupakan prosedur yang mudah dilakukan, dan secara informal dirujuk sebagai ""loading done"". Z-enolat, yang menghasilkan aduk sin-aldol, dapat dibentuk dengan mudah menggunakan enolisasi lunak yang diperantarai boron:
Sering kali, diastereomer dapat diperoleh dengan satu kali kristalisasi aduk aldol. Sayangnya, aduk anti-aldol tidak bisa didapatkan dengan mudah menggunakan metode Evans. Walaupun metode ini mahal dan memiliki batasan yang hanya memberikan aduk "sin", metode ini sering dipilih oleh karena dapat diandalkan, mudah digunakan, dan serbaguna. Terdapat banyak metode pembelahan pembantu kiral ini:
Setelah pembentukan imida dilakukan, baik reaksi adisi aldol yang sin- maupun anti-selektif dapat dilakukan, mengijinkan "perakitan" tiga dari empat stereolarik (Bahasa Inggris: "stereoarray"): sin-selektif: dan anti-selektif:
Pada reaksi sin-selektif, kedua metode enolisasi memberikan Z enolat, seperti yang diharapkan; namun stereokimia hasil akhir reaksi ini dikontrol oleh stereokimia metil daripada kiralitas oksazolidinon. Metode-metode yang dijelaskan di atas mengijinkan perakitan stereokselektif poliketida, sebuah kelas produk alami yang sering mempunyai retron aldol.
Metodologi mutakhir sekarang ini mengijinkan dilakukannya berbagai variasi reaksi aldol, sering kali dengan menggunakan sejumlah kecil ligan kiral. Ketika pada reaksi digunakan sejumlah kecil ligan yang secara enantiomer murni untuk menginduksi pembentukan produk yang juga secara enantiomer murni, reaksi ini umumnya diistilahkan sebagai "katalitik, asimetrik".
Keterbatasan dari pendekatan zat bantu kiral yang disebutkan sebelumnya ada pada kegagalan imida N-asetil untuk bereaksi secara selektif. Pendekatan awal menggunakan gugus tioeter sementara.
Reaksi aldol Mukaiyama adalah adisi nukleofilik silil enol eter ke aldehida yang dikatalisasi oleh asam Lewis seperti boron triflourida atau titanium klorida. Reaksi aldol Mukaiyama tidak mengikuti model Zimmerman-Traxler.
Metode ini bekerja untuk aldehida alifatik yang tidak bercabang, yang sering kali merupakan elektrofil buruk untuk proses katalitik asimetrik. Kemungkinan ini disebabkan oleh pembedaan ("differentiation") elektronik dan sterik di antara enantiomuka masing-masing.
Proses aldol Mukaiyama vinilog analog juga dapat diubah menjadi katalitik dan asimetrik. Contoh di bawah ini bekerja dengan efisien untuk aldehida aromatik (namun tidak pada alifatik) dan mekanismenya diduga melibatkan dienolat kiral yang terikat pada logam.
Hasil reaksi, diastereoselektivitas, dan enantioselektivitas reaksi ini pada umumnya tinggi, walaupun tidak setinggi metode Evans. Tidak seperti zat bantu Evans, tiazolidinetion dapat menjalankan reaksi aldol asetat (ref: Crimmins, Org. Lett. 2007, 9 (1), 149-152.) dan dapat menghasilkan aduk "sin Evans" maupun "sin non-Evans" hanya dengan mengubah kadar
(-)-sparteina. Reaksi ini dipercaya berjalan via keadaan transisi beranggota enam yang terikat dengan titanium, memiliki analogi yang sama dengan keadaan transisi zat bantu Evans.
Terdapat perkembangan baru dengan menggunakan katalis amina sekunder kiral. Amina sekunder ini akan membentuk enamina fana ("transient") ketika terekspos dengan keton, yang dapat bereaksi secara enantioselektif dengan elektrofil aldehida yang tepat. Ini dikenal sebagai katalisis enamina, sejenis organokatalisis, karena katalis ini keseluruhannya berasal dari molekul organik yang kecil. Pada contoh di bawah ini, prolina secara efisien mengkatalisasi siklisasi triketon:
Reaksi ini dikenal sebagai reaksi Hajos-Parrish (juga dikenal sebagai reaksi Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert). Reaksi Hajos-Parrish ini hanya membutuhkan sejumlah kecil prolina (3 mol%). Tidak terdapat reaksi latar akiral karena zat antara enamina fana lebih nukleofilik daripada enol keton induk. Strategi ini sangatlah berguna karena ia menawarkan
cara yang sederhana untuk mendapatkan enantioselektivitas reaksi tanpa menggunakan logam transisi yang beracun atau mahal.
Menariknya, reaksi aldol yang dikatalisasi oleh prolina tidak menunjukkan efek-efek non-linear (enantioselektivitas produk secara langsung proposional dengan kemurnian enantiomer katalis). Dengan menggabungkan bukti penandaan isotopik dan kajian komputasi, mekanisme reaksi yang diajukan untuk reaksi aldol yang dikatalisasi oleh prolina adalah sebagai berikut:
Strategi ini mengizinkan reaksi aldol silang antara dua aldehida. Secara umum, reaksi silang aldol aldehida menantang karena ia dapat berpolimerisasi dengan mudah atau bereaksi secara tidak selektif, memberikan campuran statistis produk ("statistical mixture"). Contoh:
Berlawanan dengan preferensi aduk sin yang umumnya terpantau pada adisi aldol berbasis enolat, adisi aldol yang di-organokatalisasi ini anti selektif. Pada kebanyakan kasus, kondisi organokatalitik ini cukup lunak untuk menghindari polimerisasi. Namun, selektivitas memerlukan pompa semprit ("syringe") yang lambat untuk mengontrol penambahan pasangan elektrofilik
yang diinginkan karena kedua pasangan reaksi ini umumnya memiliki proton yang bisa dienolisasi. Jika satu aldehida tidak memiliki proton yang bisa dienolisasi atau pencabangan alfa atau beta, kontrol tambahan dapat dicapai.
Demonstrasi elegan dari reaksi aldol organokatalitik asimetrik yang hebat ini diperlihatkan oleh MacMillan dkk. pada tahun 2004 pada sintesis karbohidrat yang diproteksi secara diferensial. Ketika metode sintesis tradisional menyelesaikan sintesis heksosa menggunakan berbagai variasi strategi proteksi-deproteksi iteratif yang memerlukan 8-14 langkah, organokatalis dapat mengakses banyak
substrat yang sama menggunakan protokol dua langkah yang efisien, melibatkan dimerisasi yang dikatalisasi oleh prolina pada alfa-oksialdehida, diikuti dengan siklisasi aldol Mukaiyama tandem.
Dimerisasi aldol alfa-oksialdehida mengharuskan aduk aldol, yang sendiri merupakan aldehida, bersifat inert untuk reaksi aldol lebih lanjut. Kajian awal menunjukkan bahwa aldehida yang membawa substituen alfa-alkiloksi atau alfa-sililoksi cocok untuk reaksi ini, sedangkan aldehida yang membawa gugus penarik elektron seperti asetoksi
tidak reaktif. Produk eritrosa yang terlindungi dapat kemudian diubah menjadi empat jenis gula yang dimungkinkan dengan adisi aldol Mukaiyama, diikuti dengan pembentukan laktol. Ini memerlukan diastereokontrol yang tepat pada adisi aldol Mukaiyama dan mengharuskan produk ion sililoksikarbenium memiliki preferensi untuk bersiklisasi daripada mengalami reaksi aldol lebih lanjut. Pada akhirnya, glukosa, manosa, dan alosa berhasil disintesis:
Pada adisi aldol yang biasanya, senyawa karbonil diprotonasi dan membentuk enolat. Enolat kemudian ditambahkan ke sebuah aldehida atau keton, membentuk alkoksida yang kemudian terprotonasi pada langkah selanjutnya. Metode yang lebih superior akan menghindari urutan deprotonasi-aldol-protonasi ini dan lebih memilih "adisi aldol
langsung". Hal ini dikarenakan pada proses tersebut, adisi aldol menghasilkan alkoksida yang lebih basa daripada senyawa awal, menghindari penggantian katalis: