Bill Gates
secara pribadi meninjau setiap baris kode yang dikirimkan perusahaan, dan sering menulis ulang beberapa bagian kode agar terlihat pas.
Pada tahun 1980, IBM membujuk Microsoft untuk menulis penerjemah BASIC untuk komputer pribadi mereka selanjutnya, IBM PC. Ketika perwakilan IBM menyebutkan bahwa mereka butuh sebuah sistem operasi, Gates memberi rujukan kepada Digital Reserach (DRI), pembuat sistem operasi CP/M yang banyak digunakan pada masa itu. Namun, diskusi IBM dengan Digital Research tidak membuahkan hasil, dan mereka tidak mencapai persetujuan
lisensi. Perwakilan IBM Jack Sams menyebutkan masalah tersebut pada pertemuan selanjutnya dengan Gates dan memintanya untuk mencari sebuah sistem operasi yang layak. Beberapa minggu kemudian Gates berencana menggunakan 86-DOS (QDOS), sebuah sistem operasi mirip CP/M yang dibuatkan perangkat lunaknya oleh Tim Paterson dari Seattle Computer Products (SCP), sama seperti PC. Microsoft membuat persetujuan dengan SCP untuk menjadi agen lisensi eksekutif, dan di kemudian hari sebagai pemilik mutlak 86-DOS.
Setelah mengadaptasi sistem operasi untuk PC, Microsoft mengirimkannya ke IBM dalam bentuk PC-DOS dengan imbalan bayaran AS$50000. Gates tidak menawarkan pemindahan hak cipta sistem operasi ini, karena ia yakin produsen perangkat lunak lain akan meniru sistem IBM. Mereka benar, dan penjualan MS-DOS menjadikan Microsoft pemain utama dalam industri komputer.
Pada 25 Juni 1981, Microsoft di bawah Gates melakukan restrukturisasi yang menggabungkan kembali perusahaan di negara bagian Microsoft dan menjadikan Gates Presiden dan Ketua Dewan Microsoft.
Microsoft meluncurkan versi ritel pertama Microsoft Windows pada 20 November 1985, dan pada bulan Agustus, perusahaan ini mencapai persetujuan dengan IBM untuk mengembangkan sistem operasi terpisah bernama OS/2. Meski kedua perusahaan ini berhasil mengembangkan versi pertama dari sistem ini, perbedaan tingkat kreativitas merusak kerja sama ini. Gates mengeluarkan memo internal pada 16 Mei 1991 yang mengumumkan bahwa kerja sama OS/2 berakhir dan Microsoft mengalihkan operasinya ke pengembangan kernel Windows NT.
Sejak pendirian Microsoft tahun 1975 hingga 2006, Gates memegang tanggung jawab besar terhadap strategi produk perusahaan. Ia secara agresif memperluas jajaran produk perusahaan dan ketika Microsoft berhasil mendominasi pasar ia mempertahankannya sekuat tenaga. Ia mendapat reputasi sebagai orang yang menjauhkan diri dari sekitarnya; pada awal 1981 seorang eksekutif industri mengeluh kepada masyarakat
bahwa "Gates terkenal karena tidak bisa dihubungi melalui telepon dan tidak membalas panggilan telepon."
Sebagai seorang eksekutif, Gates secara rutin bertemu dengan manajer senior dan manajer program Microsoft. Beberapa pengakuan langsung dari rapat ini menyebutkan Gates sebagai orang yang menyerang dengan kata-kata dan memarahi manajer ketika mengetahui ada lubang ada strategi bisnis atau proposal mereka yang menempatkan rencana jangka panjang perusahaan di ujung tanduk.
Ia sering memotong presentasi dengan komentar seperti, "Itu hal terbodoh yang pernah aku dengar!" dan, "Lebih baik kamu mengembalikan opsimu dan bergabung dengan Korps Perdamaian." Ketika bawahannya terlihat menunda-nunda pekerjaannya, Gates dikenal mengutarakan kata-kata sarkastik, "Biar aku saja yang mengerjakannya akhir minggu nanti."
Sebagian besar peran Gates di Microsoft hanya menangani manajemen dan tugas eksekutif. Meski begitu, ia adalah pengembang perangkat lunak aktif pada tahun-tahun awalnya, terutama pada produk bahasa pemrograman Microsoft. Ia juga secara tidak resmi menjadi bagian dari tim pengembang sejak mengerjakan TRS-80 Model 100, dan juga menulis kode pada akhir 1989 yang diikutsertakan
dalam produk-produk perusahaan. Pada 15 Juni 2006, Gates mengumumkan bahwa ia akan menghentikan pekerjaan hariannya selama dua tahun berikutnya untuk memfokuskan diri pada aktivitas filantropi. Ia menyerahkan tugasnya kepada dua orang yang menggantikannya, yaitu Ray Ozzie untuk manajemen harian dan Craig Mundie untuk strategi produk jangka panjang.
Dalam operasinya, Microsoft di bawah Bill Gates melakukan banyak tindakan yang menjurus pada tuntutan persaingan tidak sehat misalnya kasus "United States v. Microsoft" yang terjadi pada tahun 1998. Pada saat itu, Gates memberikan pengakuan dan kesaksian-kesaksian yang cenderung menghindari pertanyaan. Ia juga lebih banyak memperdebatkan arti kontekstual kata-kata seperti ""compete"" (bersaing), ""concerned"" (mengkhawatirkan) dan ""we"" (kami/kita). "BusinessWeek" melaporkan:
Gates kemudian mengatakan bahwa ia perlu melawan upaya-upaya David Boies, penyidik kala itu, untuk menyalahartikan kata-kata dan tindakannya. Gates mengatakan, "Apakah aku mengelak pertanyaan Boies?... (Ya), Aku mengaku bersalah. Apapun hukumannya haruslah dijatuhkan kepadaku: (atas) ketidaksopanan yang sangat terhadap Boies." Meski Gates meyangkal, hakim
memutuskan bahwa Microsoft telah melakukan monopolisasi dan pengikatan, dan menghambat persaingan, serta melanggar Undang-undang antitrust Sherman.
Gates muncul di beberapa iklan yang mempromosikan Microsoft pada tahun 2008. Iklan pertama, yang juga dibintangi Jerry Seinfeld, adalah percakapan 90 detik ketika Seinfeld berjalan di depan toko sepatu diskon ("Shoe Circus") di sebuah mal dan melihat Gates membeli sepatu di toko tersebut. Si penjual berusaha menjual sepatu yang ukurannya lebih besar satu nomor kepada Gates. Ketika Gates membayarnya, ia
memegang kartu diskonnya yang menampilkan versi suntingan foto wajahnya ketika ditangkap di New Mexico pada tahun 1977 akibat pelanggaran lalu lintas. Ketika mereka berdua berjalan keluar mal, Seinfeld bertanya kepada Gates apakah ia telah menyatukan pikirannya dengan para pengembang lain, setelah dijawab ya, ia bertanya lagi apakah mereka bekerja sama untuk membuat komputer yang bisa dimakan, dan
Gates menjawab ya. Beberapa orang mengatakan bahwa iklan ini merupakan penghormatan atas acara Seinfeld ("Seinfeld"). Pada iklan kedua, Gates dan Seinfeld menginap di rumah sebuah keluarga kelas menengah dan mencoba menyesuaikan diri dengan orang-orang biasa.
Sejak meninggalkan Microsoft, Gates melanjutkan aktivitas filantropinya dan, di antara proyek-proyek lain, membeli hak video serial Messenger Lectures berjudul "The Character of Physical Law", disampaikan di Cornell University oleh Richard Feynman pada tahun 1964 dan direkam oleh BBC. Video-video tersebut tersedia untuk umum secara daring di Project Tuva Microsoft.
Pada April 2010, Gates diundang untuk mengunjungi dan menyampaikan ceramah di Massachusetts Institute of Technology. Ia meminta mahasiswa untuk menangani masalah-masalah besar dunia yang akan mereka alami pada masa depan.
Gates menikahi Melinda French pada 1 Januari 1994. Mereka dikaruniai tiga orang anak: Jennifer Katharine Gates (lahir 1996), Rory John Gates (lahir 1999), dan Phoebe Adele Gates (lahir 2002). Rumah keluarga Gates merupakan sebuah rumah bawah tanah di sisi sebuah bukit yang menghadap Lake Washington di Medina. Menurut catatan publik King County, pada 2006 nilai total properti (tanah dan rumah) keluarga Gates adalah $125 juta, dan pajak properti setiap tahunnya sebesar $991000.
Rumah seluas ini memiliki kolam renang seluas dengan sistem musik bawah air, serta gimnasium seluas dan ruang makan seluas.
Termasuk di antara akuisisi pribadi Gates adalah Codex Leicester, yaitu koleksi tulisan Leonardo da Vinci, yang dibeli Gates senilai $30.8 juta melalui pelelangan tahun 1994. Gates juga dikenal sebagai seorang kutu buku, dan langit-langit perpustakaan besar di rumahnya dipenuhi ukiran kutipan dari "The Great Gatsby". Ia juga senang bermain kartu bridge, tenis, dan golf.