Carlo I dari Napoli
memegang jabatan Imperial atau kantor kepausan, atau ikut campur dengan hal-hal gerejawi di kerajaan. Namun demikian, Carlo menerima dengan penuh semangat. Untuk uang, ia memanggil bantuan dari bankir Sienese Orlando Bonsignori. Sepupu Carlo, Enrique dari Kastilia, meminjamkannya empat puluh ribu ons emas untuk membiayai perang melawan Raja Manfredi. Pinjaman ini tidak pernah dilunasi. Enrique dari Kastilia
marah atas kelalaian Carlo dan berganti pihak kepada Konradin dan berperang dengan sejumlah ksatria Spanyol melawan Carlo di Tagliacozzo. Enrique yang kalah dipenajra oleh Carlo selama 22 tahun di Canosa di Puglia dan Castel del Monte, dimana ia menulis novel ksatrianya yang terkenal, Amadis de Gaula.
Setelah mensahkan perjanjian, Carlo dapat bermain dengan waktu. Karena pasukan Manfredi maju ke negara-negara kepausan, Carlo menegosiasikan perjanjian di baris yang lebih menguntungkan. Karena petunjuk-petunjuk menuju ke pendeta untuk menyerahkan kontribusi untuk perang, Urbanus IV meninggal pada bulan Oktober 1264 di Perugia, dan Manfredi yang melarikan diri. Hal ini meningkatkan kemungkinan pembalikan kebijakan
kepausan. Untuk menekankan tekadnya, Carlo menegaskan kebijakan ringan sebelumnya dan memerintahkan eksekusi beberapa pemberontak Provençal yang ditawannya selama setahun. Untungnya bagi Carlo, Paus Klemens IV yang baru adalah mantan penasehat saudaranya Alphonse dan mendukung sekali aksesi Carlo. Carlo memasuki Roma pada tanggal 23 Mei 1265 dan diumumkan sebagai Raja Sisilia.
Carlo menjadi populer di Roma, dimana ia dipilih sebagai Senator tunggal, dan diplomasinya telah dirusak oleh pendukung Manfredi di Italia utara. Sementara kampanye-kampanye Carlo tertunda karena kekurangan dana, Manfredi, anehnya bermalas-malasan dengan berburu di Puglia, sementara dukungannya di Italia utara berkurang. Carlo mampu membawa tentara utamanya melalui Alpen, ia dan Beatrice
dimahkotai pada tanggal 6 Januari 1266. Ketika pasukan Carlo memulai suatu kampanye yang besar, Manfredi tiba-tiba lesu dan bergerak menemuinya. Khawatir akan penundaan lebih lanjut dapat membahayakan kesetiaan para pendukungnya, ia menyerang pasukan Carlo, yang kemudian menyebar dari persimpangan bukit-bukit menuju Benevento, pada tnaggal 26 Februari 1266. di dalam Petempuran Benevento
yang menyusul, pasukan Manfredi dikalahkan dan ia tewas terbunuh. Setelah kematiannya, perlawanan di seluruh kerajaan runtuh, dan Carlo menjadi penguasa Sisilia.
Sementara administrasi Carlo di dalam kerajaannya yang baru umumnya adil, jujur, dan juga ketat. Seperti di Provence, ia bersikeras memaksimalkan pendapatan dan hak istimewa yang diperolehnya dari bawahan-bawahan barunya. Ia sangat tidak puas namun untuk sementara Carlo hanya dapat memfokuskan diri pada perluasan kekuasaannya di Italia utara (yang
mengkhawatirkan Paus, yang cemas akan seorang raja yang kuat di seluruh Italia layaknya seorang kaisar). Namun Paus bersedia untuk memungkinkan hal tersebut, pada bulan September 1267 Konradin berbaris ke selatan untuk menuntut hak-haknya atas Hohenstaufen, dan salah satu pengikutnya menghasut pemberontakan di Sisilia. Ia memasuki Roma pada tanggal 24 Juli 1268, dimana kedatangannya
disambut meriah. Pada Perang Tagliacozzo, tanggal 23 Agustus 1268, tampaknya ia akan menang, namun serangan mendadak Carlo mengacaukan pasukan Konradin dan ia terpaksa melarikan diri ke Roma. Diberitahu tidak aman lagi, ia berusaha melarikan diri ke Genova, namun tertangkap dan ditawan di dalam Castel dell'Ovo di Napoli. Di dalam uji coba yang secara saksama dikelola
oleh Carlo, Konradin dituduh berkhianat dan dihukum penggal pada tanggal 29 Oktober 1268 pada usia 16 tahun. Pada akhir tahun 1270, Carlo merebut Lucera dan memadamkan suatu pemberontakan di Sisilia, ia mengeksekusi banyak tawanan. Dengan seluruh kerajaan yang gentar akan kepemimpinannya yang ketat dan adil ia siap untuk mempertimbangkan penaklukkan yang lebih besar.
Setelah kekalahan Manfredi di Benevento, Carlo segera memulai rencana ekspansinya ke Mediterania. Secara historis, Kerajaan Sisilia pernah memiliki bagian-bagian yang mengendalikan wilayah pesisir Adriatik timur, dan Manfredi memiliki pulau Kerkyra dan kota-kota Butrint, Vlor dan Syvota, yang membentuk mahar istrinya Helena. Carlo menyita wilayah-wilayah tersebut pada akhir tahun 1266.
Dari situ, ia lolos dari intrik bangsawan Kekaisaran Romawi Timur yang tersisa. Pada bulan Mei 1267, ia menyimpulkan Traktat Viterbo dengan Baudouin de Courtenay yang diasingkan dan Pangeran Achaea, Guillaume de Villehardouin (melalui kanselirnya Leonardo da Veroli). Mengambil keuntungan dari situasi genting sia-sisa Kekaisaran di dalam menghadapi meningkatnya kekuasaan Yunani, ia memperoleh
konfirmasi kepemilikannya dari Kerkyra, hak-hak kekuasaan atas wilayah Achaea, dan kedaulatan atas sebagian besar Kepulauan Aegean. Selanjutnya, ahli waris dari kedua pangeran Kekaisaran Romawi Timur yang menikahi keturunan Carlo, dan Carlo akan memiliki kembali Kekaisaran dan kerajaan jika pasangan yang dinikahkan tidak memiliki keturunan.
Istri Carlo Beatrice meninggal pada tanggal 23 September 1267, dan ia segera mencari pernikahan baru dengan Margit, putri Béla IV dari Hongaria. Namun Margit berkeinginan menjadi seorang suster (yang kemudian dikanonisasikan); Carlo sebaliknya menikahi (pada tanggal 18 November 1268), Marguerite, Comtesse Tonnerre (1250- 4 September 1308, Tonnerre), putri Eudes dari Bourgogne. Namun ia mampu membuat aliansi perkawinan dengan Hongaria: putranya Carlo, Pangeran
Salerno, menikahi Maria, putri István V, sementara putri Carlo Elizabeth, menikah dengan putra István V, László IV.
Untuk mengamankan posisinya di timur, ia mulai mempersiapkan perang salib untuk memulihkan Kekaisaran Timur. Kaisar Romawi Timur, Mikhael VIII Palaiologos, sangat khawatir dengan prospek: ia menulis kepada Raja Louis, menunjukkan bahwa ia terbuka untuk sebuah serikat sukarela Kekaisaran Timur dan gereja-gereja Yunani, dan menunjukkan gangguan penurunan atas konstantinopel akan
berdampak pada proyek Perang salib Louis sendiri. Louis memandang ringan ketulusannya; namun ia sangat ingin memikul salib lagi, dan ia memberitahukan Carlo mengenai niat-niatnya itu. Carlo melanjutkan persiapannya melawan Konstantinopel, berharap salib akan ditunda, namun ia juga siap untuk mengubah perang salib saudaranya untuk keuntungannya sendiri. Khalifah Tunis, Muhammad I
al-Mustansir, yang telah menjadi vasal Sisilia, namun tergoncang kesetiannya dengan jatuhnya Manfredi. Namun terdapat rumor bahwa ia diduga bersimpati kepada Kristen. Dengan demikian, Carlo menyarankan kepada saudaranya bahwa kedatangan Perang Salib yang mendukungnya mungkin membawa konversi Mustansir. Dengan demikian Louis mengarahkan Perang Salib Kedelapan melawan Tunis. Carlo belum tiba
sampai akhir hari tanggal 25 Agustus 1270, hanya untuk menemukan bahwa saudaranya telah meninggal karena disentri pagi itu. Carlo mengambil kepemimpinan, dan setelah beberapa pertempuran, Mustansir menyimpulkan perjanjian perdamaian dan setuju untuk membayar upeti kepada Carlo. Penyakit itu terus menyerang pasukan dan badai menghancurkan armada perang yang terdiri dari 18 orang dan kapal-kapal kecil
yang tak terhitung kembali ke Sisilia. Carlo sekali lagi terpaksa menunda rencana-rencananya melawan Konstantinopel.
Pada bulan Februari 1271, Carlo memperluas wilayah Adriatiknya dengan menangkap Durazzo, dan segera menguasai wilayah dalam Albania. Pada bulan Februari 1272, ia mengumumkan dirinya sendiri Raja Albania dan melantik Gazzo Chinardo sebagai jenderal vikarisnya. Ia berharap untuk melasanakan ekspedisinya ke Konstantinopel lagi, namun ditunda oleh pemilihan Paus Gregorius X, yang ditahbiskan pada