Angelina Jolie
dan isyarat cinta publik mereka pada masa berikutnya-terutama saat satu sama lain mengenakan botol darah kecil di leher mereka-perkawinan mereka menjadi topik favorit dari media hiburan. Jolie dan Thornton mengumumkan adopsi seorang anak dari Kamboja pada bulan Maret 2002, namun berpisah tiga bulan kemudian. Perceraian mereka selesai pada tanggal 27 Mei 2003. Saat ditanyai tentang keretakan
rumah tangga mereka yang mendadak, Jolie berkata, "Ini juga membuatku terkejut, karena sepanjang malam, kami benar-benar berubah. Aku memikirkan suatu hari kami tak memiliki apapun. Dan ini menakutkan namun... Aku pikir ini dapat terjadi saat kau terlibat dan kau tak mengetahuinya sendiri."
Jolie terlibat dalam skandal Hollywood terkenal saat dia dituduh menyebabkan perceraian pemeran Brad Pitt dan Jennifer Aniston pada tahun 2005. Dia jatuh cinta dengan Pitt saat memfilmkan "Mr. dan Mrs. Smith" (2005), namun menolak tuduhan tersebut, dengan berkata, "Berhubungan dengan seorang pria berumah tangga, saat ayahku sendiri menyelingkuhi ibuku, bukanlah suatu hal yang aku
dapat lupakan. Aku tak dapat melihat diriku sendiri di pagi hari jika aku melakukannya. Aku tak dapat memperlakukan seorang pria yang akan menyelingkuhi istrinya." Jolie dan Pitt tak mengeluarkan komentar publik tentang hubungan mereka sampai bulan Januari 2006, saat Jolie mengkonfirmasi bahwa dia mengandung anak Pitt.
Pada hubungan dua belas tahun mereka, "Brangelina"-sebuah lakuran yang disematkan oleh media hiburan-menjadi subyek sorotan media dunia. Setelah skandal awal timbul, mereka menjadi salah satu pasangan paling glamor di Hollywood. Keluarga mereka bertumbuh meliputi enam anak, tiga diantaranya diadopsi, sebelum mereka mengumumkan pertunangan mereka pada bulan April 2012. Jolie dan Pitt menikah pada tanggal 23
Agustus 2014, di kediaman mereka di Château Miraval, Correns, Perancis. Dia kemudian memakai nama "Jolie Pitt". Setelah dua tahun menikah, pasangan tersebut berpisah pada bulan September 2016. Dalam berkas perceraiannya, Jolie meminta hak asuh atas anak-anak mereka. Pada tanggal 12 Juni 2018, perjanjian saling menguntungkan yang baru dihimpun antara Jolie dan Pitt setelah pengadilan menentang permintaan Jolie.
Pada tanggal 10 Maret 2002, Jolie mengadopsi anak pertamanya, Maddox Chivan yang berusia tujuh bulan, dari sebuah panti asuhan di Battambang, Kamboja. Dia lahir dengan nama Rath Vibol pada tanggal 5 Agustus 2001, di sebuah desa lokal. Setelah dua kali mengunjungi Kamboja, saat memfilmkan "Lara Croft: Tomb Raider" (2001) dan pada misi lapangan UNHCR, Jolie kembali pada bulan November 2001 dengan suaminya, Billy Bob
Thornton, dimana mereka bertemu Maddox dan kemudian memutuskan untuk mengadopsinya. Proses adopsi terhambat sebulan berikutnya saat pemerintah AS mencekal adopsi dari Kamboja atas tuduhan perdagangan anak. Meskipun fasilitator adopsi Jolie kemudian didakwa melakukan kecurangan visa dan pencucian uang, adopsinya terhadap Maddox dianggap sah. Saat proses selesai, dia
membawanya ke Namibia, dimana dia memfilmkan "Beyond Borders" (2003). Jolie dan Thornton mengumumkan adopsi bersama, namun Jolie mengadopsi Maddox sendiri, dan membesarkannya sebagai orangtua tunggal setelah perpisahan mereka tiga bulan kemudian.
Jolie mengadopsi seorang putri berusia enam bulan bernama Zahara Marley, dari sebuah panti asuhan di Addis Ababa, Ethiopia, pada tanggal 6 Juli 2005. Zahara lahir dengan nama Yemsrach pada tanggal 8 Januari 2005, di Awasa. Jolie awalnya meyakini bahwa Zahara adalah seorang yatim piatu AIDS, berdasarkan pada pernyataan resmi dari neneknya, namun ibu kandungnya kemudian muncul ke media. Dia
menjelaskan bahwa dia meninggalkan keluarganya saat Zahara jatuh sakit, dan berkata bahwa dia menganggap Zahara "sangat beruntung" diadopsi oleh Jolie. Jolie ditemani oleh pasangannya, Brad Pitt, saat dia mengunjungi Ethiopia untuk mengambil hak asuh Zahara. Ia kemudian menyatakan bahwa mereka sama-sama membuat keputusan untuk melakukan adopsi dari Ethiopia, yang mula-mula
mengunjungi negara tersebut setahun sebelumnya. Setelah Pitt mengumumkan minatnya untuk mengadopsi anak-anaknya, Jolie mengajukan petisi untuk secara hukum mengubah marga mereka dari Jolie ke Jolie-Pitt, yang diterima pada tanggal 19 Januari 2006. Pitt mengadopsi Maddox dan Zahara tak lama setelahnya.
Dalam upaya menghindari pandangan media yang tak diinginkan tentang hubungan mereka, Jolie dan Pitt datang ke Namibia untuk kelahiran anak kandung pertama mereka. Pada tanggal 27 Mei 2006, dia melahirkan seorang putri, Shiloh Nouvel, di Swakopmund. Mereka menjual gambar-gambar pertama Shiloh melalui distributor Getty Images dengan tujuan mengadakan amal, ketimbang mengijinkan paparazzi untuk membuat foto-foto berharga tersebut. "People" dan "Hello!"
memegang hak Amerika Utara dan Inggris atas gambar-gambar tersebut masing-masing untuk $4.1 dan $3.5 juta, sebuah rekor dalam fotojurnalisme selebritas pada waktu itu, dengan semuanya disumbangkan ke UNICEF.
Pada tanggal 15 Maret 2007, Jolie mengadopsi seorang putra berusia tiga tahun bernama Pax Thien, dari sebuah panti asuhan di Ho Chi Minh City, Vietnam. Dia lahir dengan nama Pham Quang Sang pada tanggal 29 November 2003, di HCMC, dimana dia ditingalkan oleh ibu kandungnya tak lama setelah lahir. Setelah mengunjungi panti asuhan dengan Pitt pada bulan November 2006, Jolie mengajukan adopsi sebagai orangtua tunggal,
karena aturan adopsi Vietnam tak membolehkan pasangan yang belum menikah untuk melakukan adopsi bersama. Setelah mereka pulang ke AS, dia mengajukan petisi ke pengadilan untuk mengubah marga putranya dari Jolie ke Jolie-Pitt, yang diterima pada 31 Mei. Pitt kemudian mengadopsi Pax pada tanggal 21 Februari 2008.
Di Festival Film Cannes pada bulan Mei 2008, Jolie mengkonfirmasi bahwa ia melahirkan anak kembar. Selama dua pekan, dia singgah di rumah sakit pinggir laut di Nice, Perancis, para wartawan dan fotografer berkemping di luar wilayah tersebut. Ia melahirkan seorang putra, Knox Léon, dan seorang putri, Vivienne Marcheline, pada tanggal 12 Juli 2008. Gambar-gambar pertama Knox dan Vivienne sama-sama dijual ke "People" dan "Hello!",
dikabarkan untuk $14 juta-foto-foto selebritas termahal yang pernah diambil. Semuanya disumbangkan ke Jolie-Pitt Foundation.
Pada tanggal 16 Februari 2013, di usia 37 tahun, Jolie menjalani mastektomi ganda preventif setelah mengetahui bahwa dia memiliki 87% risiko terserang kanker payudara karena gen BRCA1 detektif. Riwayat keluarga ibunya diketahui memiliki mutasi BRCA lewat tes genetik: ibunya, aktris Marcheline Bertrand, terserang kanker payudara dan meninggal akibat kanker ovarium, sementara neneknya meninggal
akibat kanker ovarium. Bibinya, yang memiliki BRCA1 yang sama, meninggal akibat kanker payudara tiga bulan setelah operasi Jolie. Setelah mastektomi tersebut, yang menurunkan kemungkinan pengembangan kanker payudara sampai di bawah 5 persen, Jolie menjalani pembedahan rekonstruktif yang melibatkan implan dan allograft. Dua tahun kemudian, pada bulan Maret 2015, setelah tes tahunan
yang menghasilkan indikasi tanda-tanda kemungkinan dari kanker ovarium awal, dia menjalani oforektomi preventif, karena dia memiliki risiko 50% pengembangan kanker ovarium karena anomali genetik yang sama. Disamping terapi penggantian hormon, pembedahan tersebut menimbulkan menopause dini.
Setelah merampungkan setiap operasi, Jolie mendiskusikan mastektomi dan oforektominya dalam "op-ed" yang diterbitkan oleh "The New York Times", dengan tujuan membantu wanita lain membuat pilihan-pilihan kesehatan terinformasi. Dia menjelaskan diagnosisnya, pembedahannya, dan pengalaman pribadinya, dan mendeskripsikan keputusannya untuk menjalani pembedahan pencegahan sebagai
ukuran proaktif untuk kepentingan enam anaknya. Jolie kemudian menyatakan, "Pada sebuah catatan pribadi, aku tak merasa kurang dari seorang wanita. Aku merasa bertenaga saat aku membuat sebuah pilihan kuat yang dalam ketiadaan cara menyingkirkan feminitasku."