Süleyman I
berkhianat dan menyatakan kesetiaan pada Dinasti Safawiyah. Sebagai hasilnya, pada tahun 1533, Suleiman memerintahkan Wazir Agung Ibrahim Pasha untuk memimpin pasukan ke Asia. Ia kemudian berhasil merebut kembali Bitlis dan menguasai Tabriz tanpa perlawanan berarti. Suleiman menyusul dan bergabung dengan pasukan Ibrahim pada 1534 dan melakukan penyerangan langsung ke Persia. Shah lebih memilih
mengorbankan teritorinya daripada menghadapi Suleiman. Pada tahun berikutnya Suleiman dan Ibrahim berhasil memasuki Baghdad, komandannya menyerahkan kota dan mengakui Suleiman sebagai pemimpin dunia Muslim dan pengganti sah kekhalifahan Abbasiyah.
Bermaksud menghancurkan Shah untuk selamanya, Suleiman berangkat dalam kampanye kedua pada tahun 1548-1549. Seperti sebelumnya, Tahmasp menghindari konfrontasi dengan pasukan Utsmaniyah dan memilih untuk mundur sambil melancarkan taktik bumi hangus. Setelah menguasai Tabriz, Armenia, dan beberapa benteng di Georgia, Suleiman memilih untuk menghentikan kampanyenya karena kerasnya musim dingin di Kaukasus.
Pada tahun 1553 Suleiman memulai kampanye ketiga dan terakhirnya melawan Shah. Sebelumnya pasukan Utsmaniyah mengalami kekalahan di Erzurum dan kehilangan kekuasaan atas kota tersebut di tangan anak Shah. Suleiman berniat kembali menguasai Erzurum dengan menyeberangi Sungai Efrat. Pasukan Shah kembali menggunakan taktiknya menghindari pasukan Utsmaniyah, yang berakibat
terjadinya kebuntuan ("stalemate"). Pada tahun 1554, sebuah perjanjian ditandatangani yang mengakhiri kampanye militer Suleiman di Asia. Termasuk dalam perjanjian itu adalah Suleiman mengembalikan Tabriz, namun sebagai gantinya mendapatkan Baghdad, sebagian Mesopotamia, mulut Sungai Efrat dan Tigris, serta sebagian Teluk Persia. Shah juga berjanji untuk tidak melakukan serangan apa pun ke wilayah Utsmaniyah.
Di Samudra Hindia, Suleiman memimpin beberapa kampanye laut terhadap Portugal dengan tujuan mengusir mereka dan mengamankan jalur perdagangan dengan India. Aden di Yemen direbut oleh Utsmaniyah pada tahun 1538 untuk dijadikan basis serangan terhadap jajahan Portugal di pantai Barat India. Pada bulan September 1538, Utsmaniyah gagal mengalahkan Portugal dalam Pengepungan Diu dan terpaksa kembali ke Aden. Dari Aden, tentara Utsmaniyah dipimpin
Sulayman Pasha dapat mengambil alih seluruh wilayah Yemen serta Sa'na. Akan tetapi, Aden memberontak dan meminta bantuan Portugal, sehingga Portugal menguasai kembali kota tersebut, hingga direbut lagi oleh pasukan Utsmaniyah di bawah pimpinan Piri Reis pada tahun 1548.
Dengan kendali yang kuat atas Laut Merah, Suleiman berhasil mengamankan jalur perdagangan India yang dahulu dikuasai Portugal, dan menjaga perdagangan dengan India selama abad ke-16.
Pada tahun 1564, Suleiman menerima utusan dari Kesultanan Aceh, yang meminta bantuan melawan Portugis. Maka ekspedisi Utsmaniyah ke Aceh diluncurkan dan berhasil memberikan dukungan militer terhadap Aceh.
Setelah berhasil melakukan konsolidasi pada pasukan daratnya, Suleiman mendapatkan kabar bahwa benteng Koroni di Morea telah direbut salah satu admiral Karl V, Andrea Doria. Kehadiran pasukan Spanyol di Mediterania Timur menimbulkan kekhawatiran Suleiman, yang melihat itu sebagai indikasi bahwa Karl V mencoba mengganggu dominasi Utsmaniyah di kawasan. Suleiman merasa perlu mempertegas kekuatannya di
Mediterania sehingga ia mengerahkan salah satu komandan laut terbaiknya Khair ad Din, yang oleh orang Eropa dikenal dengan nama Barbarossa. Barbarossa ditugaskan untuk membangun kembali angkatan Utsmaniyah hingga Utsmaniyah memiliki jumlah armada yang sama dengan total seluruh armada negara-negara lain di Mediterania digabungkan. Pada tahun 1535 Karl V mendapatkan kemenangan
atas Utsmaniyah di Tunis. Di saat yang sama, Suleiman sedang berperang dengan Venesia. Hal ini memaksa Suleiman untuk menyetujui proposal pembentukan aliansi dari François I dari Perancis untuk melawan Karl. Pada tahun 1538, armada Spanyol dikalahkan oleh Barbarossa dalam Pertempuran Preveza, sehingga Utsmaniyah berkuasa di wilayah itu selama 33 tahun hingga kekalahan mereka
dalam Pertempuran Lepanto pada tahun 1571. Bagian timur Maroko berhasil dikuasai. Wilayah Berberia seperti Tripolitania, Tunisia, dan Algeria dikuasai dan diberi status provinsi otonom serta dijadikan ujung tombak Suleiman dalam menghadapi Karl V. Dalam periode pendek ekspansi itu mampu mengamankan dominasi laut Utsmaniyah di Mediterania. Angkatan laut Utsmaniyah juga mengontrol Laut Merah, dan menguasai Teluk
Persia hingga 1554, ketika kapal-kapal mereka dihancurkan oleh angkatan laut Kekaisaran Portugis. Portugis juga menguasai Ormus pada tahun 1515 dan bertempur dengan tentara Suleiman untuk merebut Aden. Karena sedang menghadapi musuh yang sama, François I dan Suleiman memperbaharui perjanjian aliansi mereka. Sebagai hasilnya, Suleiman mengirimkan 100 kapal di bawah pimpinan Barbarossa untuk membantu pasukan Perancis di
Mediterania Barat. Barbarossa berhasil menguasai pantai Naples dan Sisilia sebelum sampai ke Perancis. Perancis kemudian menjadikan Toulon sebagai markas besar angkatan laut Utsmaniyah. Dari sana Barbarossa menyerang Nice pada tahun 1543. Pada tahun 1544, François I dan Karl V mengadakan perjanjian perdamaian sehingga aliansi antara Perancis dan Utsmaniyah berakhir sementara.
Di tempat lain, Ksatria Hospitaller yang pernah diusir Utsmaniyah membangun kekuatan baru di Malta, membentuk ordo Ksatria Malta pada 1530. Mereka melakukan penyerangan terhadap kapal-kapal musim sehingga memancing perhatian Utsmaniyah. Suleiman akhirnya mengirimkan tentara dalam jumlah yang sangat besar untuk mengusir mereka. Pertempuran dimulai pada 18 Mei dan berakhir pada 8 September. Awalnya pasukan
Utsmaniyah berhasil membantai Ksatria Malta dan menghancurkan beberapa kota, namun tentara bantuan dari Spanyol datang dan membalikkan keadaan, menyebabkan tewasnya 30000 tentara Utsmaniyah.
Suleiman dikenal sebagai "Kanuni" Suleiman atau "pemberi hukum" di Utsmaniyah. Sejarawan Lord Kinross mencatat bahwa "Ia tidak hanya merupakan pemimpin kampanye militer yang besar, manusia dari pedang, seperti ayah dan kakeknya. Ia berbeda dari mereka karena juga merupakan manusia dari pena. Ia merupakan legislator ulung, berdiri di depan mata rakyatnya sebagai
penguasa berjiwa besar dan eksponen keadilan yang murah hati". Hukum utama kekaisaran adalah Shari'ah. Sultan tidak berwenang mengubah hukum Islam tersebut. Hukum lain yang dikenal sebagai "Kanun" bergantung pada kehendak Suleiman sendiri, dan meliputi bidang kriminal, kepemilikan tanah, dan perpajakan. Ia mengumpulkan semua keputusan yang dikeluarkan
oleh sembilan sultan Utsmaniyah sebelumnya. Setelah menghilangkan duplikasi dan memilih antara pernyataan yang bertentangan, Suleiman mengeluarkan undang-undang, yang disusun secara hati-hati agar tidak melanggar hukum dasar Islam. Suleiman, didukung oleh Mufti Agung Ebussuud, berupaya mereformasi undang-undang agar dapat disesuaikan dengan perubahan cepat pada kekaisaran. Ketika
hukum Kanun mencapai bentuk akhirnya, undang-undang tersebut dikenal sebagai "kanuni Osmani", atau "undang-undang Utsmaniyah". Undang-undang Suleiman diterapkan selama lebih dari tiga ratus tahun.
Ia memberikan perhatian khusus pada keadaan rayah, orang Kristen yang mengerjakan tanah kaum Sipahi. Kanune Raya, atau "Undang-undang Raya", mengatur retribusi dan pajak untuk dibayarkan oleh raya, dan menaikkan status mereka ke atas perhambaan sehingga hamba Kristen banyak pindah ke wilayah Turki untuk mengambil keuntungan dari reformasi. Sang sultan juga memainkan peran penting dalam melindungi orang