Hati
Hormon tri-iodotironina, selain menurunkan kadar kolesterol pada hati, juga memiliki kapasitas dalam proliferasi hepatosit sebagai mitogen yang berperan pada siklin D1, mempercepat konsumsi O oleh mitokondria dengan mengaktivasi transkripsi pada gen pernafasen hingga meningkatkan produksi spesi oksigen reaktif. Sekresi ROS ke dalam sitoplasma hepatosit akan mengaktivasi faktor
transkripsi NF-B. Pada sel Kupffer, ROS dalam sitoplasma, akan mengaktivasi sekresi sitokina TNF-, IL-6 dan IL-1 untuk disekresi. Ikatan yang terjadi antara ketiga sitokina ini dengan hepatosit akan menginduksi ekspresi pencerap enzim antioksidan, seperti mangan superoksida dismutase, i-nitrogen monoksida sintase, protein anti-apoptosis Bcl-2,
haptoglobin dan fibrinogen- yang diperlukan hepatosit dalam proliferasi. Stres oksidatif yang dapat ditimbulkan oleh ROS maupun kerusakan yang dapat ditimbulkan oleh berbagai sitokina, dapat dilenyapkan dengan asupan tosoferol (100 mg/kg) atau senyawa penghambat gadolinium klorida (10 mg/kg) seperti yang dimiliki oleh sel Kupffer, sebelum stimulasi hormon
tri-iodotironina, sedangkan laju proliferasi hepatosit dikendalikan oleh kadar etanolamina sebagai faktor hepatotrofik humoral.
Kemampuan hati untuk melakukan regenerasi telah diketahui semenjak zaman Yunani kuno dari cerita mitos tentang seorang titan yang bernama Prometheus. Kemampuan ini dapat sirna, hingga hepatosit tidak dapat masuk ke dalam siklus sel, walaupun kehilangan sebagian massanya, apabila terjadi fibrosis hati. Lintasan fibrosis yang tidak segera mendapat perawatan, lambat laun
akan berkembang menjadi sirosis hati dan mengharuskan penderitanya untuk menjalani transplantasi hati atau hepatektomi demi kelangsungan hidupnya.
Regenerasi hati setelah hepatektomi parsial merupakan proses yang sangat rumit di bawah pengaruh perubahan hemodinamika, modulasi sitokina, hormon faktor pertumbuhan dan aktivasi faktor transkripsi, yang mengarah pada proses mitosis. Hormon PRL yang disekresi oleh kelenjar hipofisis menginduksi respon hepatotrofik sebagai mitogen yang berperan dalam proses proliferasi dan diferensiasi. PRL memberi pengaruh
kepada peningkatan aktivitas faktor transkripsi yang berperan dalam proliferasi sel, seperti AP-1, c-Jun dan STAT-3; dan diferensiasi dan terpeliharanya metabolisme, seperti C/EBP-alfa, HNF-1, HNF-4 dan HNF-3. c-Jun merupakan salah satu protein penyusun AP-1. Induksi NF-B pada fase ini diperlukan untuk mencegah apoptosis dan memicu derap siklus sel yang
wajar. Pada masa ini, peran retinil asetat menjadi sangat vital, karena fungsinya yang menambah massa DNA dan protein yang dikandungnya.
Hati merupakan organ yang menopang kelangsungan hidup hampir seluruh organ lain di dalam tubuh. Oleh karena lokasi yang sangat strategis dan fungsi multi-dimensional, hati menjadi sangat rentan terhadap datangnya berbagai penyakit. Hati akan merespon berbagai penyakit tersebut dengan meradang, yang disebut hepatitis
Seringkali hepatitis dimulai dengan reaksi radang patobiokimiawi yang disebut fibrosis hati, dengan simtoma paraklinis berupa peningkatan rasio plasma laminin, sebuah glikoprotein yang disekresi sel Ito, asam hialuronat dan sejenis aminopeptida yaitu prokolagen tipe III, dan CEA. Fibrosis hati dapat disebabkan oleh rendahnya rasio plasma HGF, atau karena infeksi viral, seperti hepatitis B,
patogen yang disebabkan oleh infeksi akut sejenis virus DNA yang memiliki fokus infeksi berupa templat transkripsi yang disebut cccDNA yang termetilasi, atau hepatitis C, patogen serupa hepatitis B yang disebabkan oleh infeksi virus RNA dengan fokus infeksi berupa metilasi DNA, terutama melalui mekanisme ekspresi genetik berkas GADD45B, sehingga mengakibatkan siklus sel hepatosit menjadi tersendat-sendat.
Fibrosis hati memerlukan penangan sedini mungkin, seperti pada model tikus, stimulasi proliferasi hepatosit akan meluruhkan fokus infeksi virus hepatitis B, sebelum berkembang menjadi sirosis hati atau karsinoma hepatoselular. Setelah terjadi kanker hati, senyawa siklosporina yang memiliki potensi untuk memicu proliferasi hepatosit, justru akan mempercepat perkembangan sel
kanker, oleh karena sel kanker mengalami hiperplasia hepatik, yaitu proliferasi yang tidak disertai aktivasi faktor transkripsi genetik. Hal ini dapat diinduksi dengan stimulasi timbal nitrat (LN, 100 mikromol/kg), siproteron asetat (CPA, 60 mg/kg), dan nafenopin (NAF, 200 mg/kg).
Hepatitis juga dapat dimulai dengan defisiensi mitokondria di dalam hepatosit, yang disebut steatohepatitis. Disfungsi mitokondria akan berdampak pada homeostasis senyawa lipid dan peningkatan rasio spesi oksigen reaktif yang menginduksi TNF-. Hal ini akan berlanjut pada pengendapan lemak, stres oksidatif dan peroksidasi lipid, serta membuat mitokondria menjadi
rentan terhadap kematian oleh nekrosis akibat rendahnya rasio ATP dalam matrik mitokondria, atau oleh apoptosis melalui pembentukan apoptosom dan peningkatan permeabilitas membran mitokondria dengan mekanisme Fas/TNF-. Permintaan energi yang tinggi pada kondisi ini menyebabkan mitokondria tidak dapat memulihkan cadangan ATP hingga dapat memicu sirosis hati, sedangkan
peroksidasi lipid akan menyebabkan kerusakan pada DNA mitokondria dan membran mitokondria sisi dalam yang disebut sardiolipin, dengan peningkatan laju oksidasi-beta asam lemak, akan terjadi akumulasi elektron pada "respiratory chain" kompleks I dan III yang menurunkan kadar antioksidan.
Sel hepatosit apoptotik akan dicerna oleh sel Ito menjadi fibrinogen dengan reaksi fibrogenesis setelah diaktivasi oleh produk dari peroksidasi lipid dan rasio leptin yang tinggi. Apoptosis kronis kemudian dikompensasi dengan peningkatan laju proliferasi hepatosit, disertai DNA yang rusak oleh disfungsi mitokondria, dan menyebabkan mutasi genetik dan kanker.
Pada model tikus, melatonin merupakan senyawa yang menurunkan fibrosis hati, sedang pada model kelinci, kurkumin merupakan senyawa organik yang menurunkan paraklinis steatohepatitis, sedang hormon serotonin dan kurangnya asupan metionina dan kolina memberikan efek sebaliknya dengan resistansi adiponektin.
Disfungsi mitokondria juga ditemukan pada seluruh patogenesis hati, dari kasus radang hingga kanker dan transplantasi. Pada kolestasis kronik, asam ursodeoksikolat bersama dengan GSH bersinergis sebagai antioksidan yang melindungi sardiolipin dan fosfatidil serina hingga mencegah terjadinya sirosis hati.
Alkohol dikenal memiliki fungsi immunosupresif terhadap sistem kekebalan tubuh, termasuk meredam ekspresi kluster diferensiasi CD4 dan CD8 yang diperlukan dalam pertahanan hati terhadap infeksi viral, terutama HCV. Alkohol juga meredam rasio kemokina IFN pada lintasan transduksi sinyal seluler, selain meningkatkan risiko terjadinya fibrosis.
Banyak lintasan metabolisme memberikan kontribusi terhadap alkohol untuk menginduksi stres oksidatif. Salah satu lintasan metabolisme yang sering diaktivasi oleh etanol adalah induksi enzim sitokrom P450 2E1. Enzim ini menimbulkan spesi oksigen reaktif seperti radikal anion superoksida dan hidrogen peroksida, serta mengaktivasi subtrat toksik termasuk etanol
menjadi produk yang lebih reaktif dan toksik. Sel dendritik tampaknya merupakan sel yang paling terpengaruh oleh kandungan etanol di dalam alkohol. Pada percobaan menggunakan model tikus, etanol meningkatkan rasio plasma IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, AST, ALT, ADH, -GT, TG, MDA dan meredam rasio IL-10, GSH, faktor transkripsi NF-B dan AP-1.
Kopi, salah satu kompleks senyawa alkaloid dari golongan purina xantina dengan asam klorogenat dan lignan, pada studi epidemiologis, disimpulkan sebagai salah satu faktor penurun risiko terjadinya diabetes mellitus tipe 2, penyakit Parkinson, sirosis hati dan karsinoma hepatoselular, dan perbaikan toleransi glukosa. Konsumsi kopi secara kronis terbukti tidak menyebabkan tekanan darah tinggi