Kekaisaran Seleukia
Antiokhos dan Philippos V dari Makedonia kemudian membuat suatu kesepakatan untuk membagi-bagi wilayah kekuasaan Ptolemaios di luar Mesir, dan dalam Perang Suriah Kelima, Dinasti Seleukid menggulingkan Ptolemaios V dari kekuasaannya atas Koele-Suriah. Pertempuran Panium (198 SM) mengukuhkan peralihan kekuasaan dari tangan keluarga Ptolemaios kepada Dinasti Seleukid. Antiokhos tampaknya, sekurang-kurangnya, berhasil memulihkan keagungan Kerajaan Seleukia.
Namun keagungan Antiokhos tidak bertahan lama. Setelah kekalahan bekas sekutunya Philippos di tangan Romawi pada 197 SM, Antiokhos kini melihat kesempatan untuk berekspansi ke Yunani. Didorong oleh jenderal Kartago, Hannibal, dan setelah membangun aliansi dengan Liga Aitolia yang merasa tidak puas, Antiokhos pun menyerang Yunani. Malangnya, keputusan ini menyebabkan
kejatuhannya: ia dikalahkan oleh pasukan Romawi di Thermopylae (191 SM) dan pada Magnesia (190 SM), dan dipaksa untuk mengadakan perdamaian dengan Romawi melalui Perjanjian Apamia (188 SM) yang memalukan- yang memaksanya untuk melepaskan semua wilayahnya di Eropa, menyerahkan semua daerah di sebelah utara Asia Kecil, Pegunungan Taurus, kepada Pergamum, dan
menyetujui pembayaran ganti rugi yang sangat besar. Antiokhos meninggal pada 187 SM dalam sebuah ekspedisi lain ke timur; dengan ekspedisi ini ia berusaha mengumpulkan uang untuk membayar ganti rugi tersebut.
Pemerintahan oleh anak dan penggantinya, Seleukos IV Philopator (187-175 SM) pada umumnya dihabiskan dengan berbagai usaha untuk membayar ganti rugi yang besar itu, dan Seleukos pada akhirnya dibunuh oleh menterinya Heliodoros. Adik laki-laki Seleukos, Antiokhos IV Epiphanes, kini merebut takhta. Ia berusaha memulihkan wibawa Seleukia dengan mengadakan perang yang sukses
melawan Mesir; namun demikian, meskipun ia berhasil memukul tentara Mesir mundur hingga ke Alexandria, ia sendiri dipaksa menarik mundur oleh utusan Romawi Popilius Laena, yang terkenal karena membuat lingkaran di pasir di sekeliling raja itu dan menyuruhnya untuk mengambil keputusan apakah ia mau mundur atau tidak dari Mesir sebelum ia meninggalkan lingkaran tersebut. Antiokhos memilih untuk mundur.
Pada masa pemerintahannya di kemudian hari, ia menyaksikan disintegrasi lebih jauh Kekaisarannya. Wilayah timur kekaisarannya hampir tidak bisa dikendalikan, ketika orang-orang Parthia mulai mengambil alih tanah Persia; dan upaya helenisasi Antiokhos yang agresif (atau de-Yahudisasi) menyebabkan bangkitnya pemberontakan bersenjata di Yudea- yaitu
pemberontakan Makabe. Upaya-upaya untuk menangani bangsa Parthia dan orang-orang Yahudi terbukti sia-sia, dan Antiokhos sendiri mati dalam sebuah ekspedisi melawan bangsa Parthia pada 164 SM.
Setelah kematian Antiokhos IV Epiphanes, Kekaisaran Seleukia menjadi semakin tidak stabil. Berbagai perang saudara yang kerap kali terjadi menggoyahkan kekuasaan sentral. Anak Epiphanes yang masih muda, Antiokhos V Eupator, mula-mula digulingkan oleh anak Seleukos IV, Demetrios I Soter pada 161 SM. Demetrios I berusaha memulikan kekuasaan Seleukia di Yudea khususnya,
namun ia digulingkan pada 150 SM oleh Aleksander Balas- seorang penipu yang (dengan dukungan Mesir) mengaku-ngaku sebagai anak Epiphanes. Aleksander Balas memerintah hingga 145 SM, ketika ia digulingkan oleh anak Demetrios I, Demetrios II Nikator. Namun demikian Demetrios II terbukti tidak mampu mengendalikan seluruh kerajaan. Sementara ia memerintah Babilonia dan Suriah bagian
timur dari Damaskus, sisa-sisa pendukung Balas- mula-mula mendukung anak Balas, Antiokhos VI, dan kemudian mendukung jenderal yang merebut kekuasaan Diodotos Tryfon- ditahan di Antiokhia.
Sementara itu, terlepasnya daerah kekuasaan Kekaisaran terus berlangsung. Pada 143 SM, orang-orang Yahudi telah sepenuhnya mengukuhkan kemerdekaan mereka. Ekspansi Parthia juga berlanjut terus. Pada 139 SM, Demetrios II dikalahkan dalam pertempuran oleh orang-orang Parthia dan ditangkap. Pada saat ini, keseluruhan Dataran Tinggi Iran telah jatuh ke tangan Parthia. Saudara
laki-laki Demetrios Nikator, Antiokhos VII, akhirnya mampu memulihkan kesatuan dan kekuatan untuk sementara waktu ke wilayah kekuasaan Seleukia, namun ia terbukti tidak setara dengan ancaman Parthia. Ia terbunuh dalam pertempuran dengan orang-orang Parthia pada 129 SM, yang menyebabkan keruntuhan terakhir kekuasaan Seleukia atas Babilonia. Setelah kematian
Antiokhos VII, seluruh kekuasaan Seleukia praktis hancur, karena berbagai pihak memperebutkan kekuasaan atas apa yang tersisa dari wilayah Seleukia dalam perang saudara yang tidak habis-habisnya.
Pada 100 SM, Kekaisaran Seleukia yang pernah begitu jaya kini hanya mencakup wilayah yang sedikit lebih luas daripada Antiokhia dan beberapa kota Suriah. Meskipun kekuasaannya jelas sudah hancur dan kerajaan mereka runtuh di sekitarnya, kaum bangsawannya terus memainkan peranan sebagai tokoh-tokoh berpengaruh dalam peta kekuatan di daerah itu, dengan sekali-sekali campur
tangan dari Kerajaan Ptolemaik di Mesir dan kekuatan-kekuatan luar lainnya. Dinasti Seleukid ada semata-mata karena tidak ada bangsa lain yang ingin mencaplok mereka. Mereka dianggap sebagai peredam di antara tetangga-tetangga mereka. Dalam berbagai peperangan di Anatolia antara Mithridates VI dari Pontus dan Sulla dari Romawi, Dinasti Seleukid umumnya dibiarkan oleh para petarung utamanya.
Namun demikian, menantu Mithridates yang ambisius, Tigranes Agung, raja dari Armenia, melihat kesempatan untuk melakukan perluasan dalam untuk memperluas wilayahnya di tengah-tengah perang saudara yang berkelanjutan di selatan. Pada 83 SM, atas undangan dari salah satu pihak yang terlibat dalam perang saudara yang berkelanjutan itu, ia menyerang Suriah, dan segera menetapkan dirinya sebagai penguasa Suriah, dan praktis mengakhir kekuasaan Seleukia.
Namun demikian, kekuasaan Seleukia tidak sama sekali tamat. Setelah kemenangan jenderal Romawi Lucullus atas Mithridates dan Tigranes pada 69 SM, sisa-sisa kerajaan Seleukia dipulihkan di bawah Antiokhos XIII. Bahkan sekarang, perang saudara tidak dapat dicegah, karena seorang penguasa Seleukia lainnya, Filipus II, memperebutkan kekuasaan dengan Antiokhus. Setelah
penaklukan Romawi atas Pontus, orang-orang Romawi menjadi semakin kuatir atas ketidakstabilan yang berkelanjutan di Suriah di bawah Dinasti Seleukid. Setelah Mithridates dikalahkan oleh Pompeius pada 63 SM, Pompeius berusaha menciptakan kembali wilayah Timur yang hellenis, dengan menciptakan kerajaan-kerajaan klien yang baru dan mendirikan provinsi-provinsi. Sementara negara-negara
klien seperti Armenia dan Yudea dibiarkan tetap mempertahankan otonomi pada batas tertentu di bawah raja-raja setempat, Pompeius menganggap Dinasti Seleukid terlalu merepotkan untuk dibiarkan berlanjut. Sambil menyingkirkan kedua pangeran Seleukia yang merupakan lawannya, ia menjadikan Suriah sebagai sebuah provinsi Romawi.Kekaisaran Seleukia (The Seleucid Empire) adalah nama sejumlah faksi dalam permainan komputer 2004 "".
"Maccabees" (Kaum Makabe), yang mengusir bangsa Seleukia, adalah nama bir dan sejumlah tim olahraga (termasuk bola basket dan sepak bola) di Israel pada 2006.