Patofisiologi gagal jantung kronik
menimbulkan efek antidiuretik.Terdiri dari "Atrial Natriuretic Peptide"(ANP), urodilantin, "Brain Natriuretic Peptide" (BNP), "C-type Natriuretic Peptide"(CNP) dan "Dendroaspis Natriuretic Peptide" (DNP). ANP diproduksi terutama di atrium jantung, BNP di ventrikel jantung, keduanya diproduksi sebagai respon terhadap peningkatan tebal jantung. Natriuretic peptide menstimulasi produksi second messenger cGMP
melalui ikatannya dengan "natriuretic peptide A receptor" (NPR-A) yang mengikat ANP dan BNP, dan "natriuretic peptide B receptor" (NPR-B) yang mengikat CNP. Kedua reseptor ini berikatan juga dengan guanylate cyclase. Aktivasi NPR-A dan NPR-B menghasilkan keadaan natriuresis, vasorelaksasi, inhibisi renin dan aldosteron serta inhibisi fibrosis. ANP dan BNP
mungkin berperan dalam mekanisme penting untuk mempertahankan homeostasis natrium dan air. Akan tetapi tampaknya natriuretic peptide menjadi tumpul peranannya pada gagal jantung, mungkin karena tekanan perfusi ginjal yang rendah, defisiensi relatif atau perubahan bentuk molekuler natriuretic peptide atau penurunan fungsi reseptor natriuretic peptide.Terdiri dari tiga tipe, yaitu
ET-1,ET-2 dan ET-3, ketiganya berpotensi kuat untuk menyebabkan vasokonstriksi. Walaupun endotelin umumnya dikeluarkan oleh sel endotel, namun dapat juga oleh tipe sel lain, contohnya miosit kardiak. ET-1 merupakan bentuk yang paling sering terekspresi di antara famili endotelin lainnya. Dua subtipe reseptor endotelin yang telah ditemukan pada miokard manusia,
yaitu tipe A dan B. Reseptor ET (A) menimbulkan vasokonstriksi, proliferasi sel, hipertrofi patologis, fibrosis dan peningkatan kontraktilitas, sedangkan ET (B) berperan dalam menghilangkan efek ET-1, pelepasan NO dan prostasiklin. Pelepasan ET dari sel endotel dapat ditingkatkan oleh beberapa agen vasoaktif (NE, angiotensin II, trombin) dan sitokin (TNF, IL-1,TGF).Neuropeptide Y
merupakan agen vasokonstriktor yang disekresi bersama NE dari akhiran saraf simpatis. Neuropeptid ini memicu vasokontriksi perifer serta menimbulkan efek potensiasi terhadap efek vasokontriksi oleh alfa adrenergik dan angiotensin. Zat ini juga menghambat pelepasan asetilkolin dari sistem saraf simpatis. Pada pasien gagal jantung moderat dan berat terdapat peningkatan kadar
neuropeptide Y yang sejalan dengan peningkatan kadar NE.Pada beberapa pasien gagal jantung ditemukan peningkatan kadar urotensin II. Urotensin menimbulkan vasokonstriksi sehingga menimbulkan anggapan bahwa urotensin II ini mempunyai kontribusi dalam peningkatan resistensi vaskuler.Radikal bebas ini dihasilkan oleh tiga tipe isoform sintase, yaitu NOS1, NOS2 dan NOS3. NOS1
terdapat di jaringan konduksi jantung, neuron intrakardiak dan retikulum sarkoplasma miosit jantung, NOS2 terdapat di miokard yang merespon terhadap sitokin inflamasi, sedangkan yang terakhir terdapat di endotel koroner, endokard serta sarkolema dan membran tubulus T miosit jantung. NOS1 dan NOS3 dapat diaktifkan oleh kalsium dan kalmodulin, sedangkan NOS2 tidak perlu kalsium.
NO akan mengaktifkan guanylate cyclase, kemudian akan menghasilkan cGMP. cGMP ini menyebabkan relaksasi otot polos vaskuler sehingga terjadi vasodilatasi. Akan tetapi hal ini tidak terjadi pada gagal jantung, fungsinya menjadi tumpul karena penurunan ekspresi dan aktivitas NOS3.
Penelitian menunjukkan bahwa bradikinin berperan penting dalam pengaturan tonus pembuluh darah. Bradikinin akan berikatan dengan reseptor B1 dan B2. Sebagian besar efek bradikinin diperantarai lewat ikatan dengan reseptor B2. Ikatan dengan reseptor B2 ini akan menimbulkan vasodilatasi pembuluh darah. Pemecahan bradikinin akan dipicu oleh ACE.
Kadar adrenomedullin meningkat pada pasien gagal jantung. Adrenomedullin ini dikeluarkan sebagai kompensasi efek vasokonstriksi beberapa hormon. Kadar adrenomedullin yang tinggi menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan tekanan pengisian ventrikel, meningkatkan curah jantung, memperbaiki fungsi ginjal, serta menurunan kadar aldosteron.Pada pasien gagal jantung didapatkan penurunan kadar
apelin dalam sirkulasi. Apelin mempunyai efek vasodilatasi dan menurunkan tekanan darah. Apelin juga mempunyai efek inotropik positif dan menimbulkan diuresis dengan menghambat hormon ADH.
Model neurohormonal yang telah dijelaskan di atas gagal menjelaskan progresivitas gagal jantung. Remodeling ventrikel yang progresif berhubungan langsung dengan bertambah buruknya kemampuan ventrikel di kemudian hari. Proses remodeling mempunyai efek penting pada miosit jantung, perubahan volume miosit dan komponen nonmiosit pada miokard serta geometri dan arsitektur ruangan ventrikel.Peningkatan tekanan pada dinding otot jantung
akan memicu timbulnya hipertrofi dan penimbunan matriks ekstraseluler. Jenis remodeling ventrikel ini tergantung faktor pemicu. Apabila dipicu oleh peningkatan volume akan terjadi hipertrofi eksentrik, terjadi pemanjangan miosit dengan penambahan sarkomer secara seri sehingga menimbulkan pelebaran ventrikel. Remodeling yang dipicu oleh peningkatan tekanan seperti pada hipertensi akan menimbulkan hipertrofi konsentrik,
terjadi penambahan sarkomer secara paralel, peningkatan area cross-sectional miosit dan terjadi penebalan dinding ventrikel.Hal ini ditujukan pada proses biologis yang dimulai dari potensial aksi kardiak, diakhiri dengan kontraksi dan relaksasi miosit. Pada gagal jantung, didapatkan potensial aksi yang abnormal diperlambat, sama halnya dengan penurunan dan ketidakmampuan relaksasi. Ca
intraseluler pada penderita gagal jantung gagal meningkat selama depolarisasi, yang menggambarkan lambatnya pengangkutan Ca pada aparatus kontraktil (menyebabkan aktivasi yang lambat), diikuti oleh lambatnya penurunan selama repolarisasi (menyebabkan relaksasi yang lambat). Pada penderita gagal jantung didapatkan penurunan SERCA2 A (sarcoendoplasmic reticulum Ca yang menyebabkan penurunan fungsi "transient" Ca dan
penyimpanan Ca. Beberapa penelitian mendapatkan SERCA2 A yang normal pada penderita gagal jantung dengan penurunan kontraktilitas, mungkin terdapat abnormalitas fungsi molekul lain yang mengatur fungsi SR. Didapatkan juga penurunan kanal kalsium tipe L ("L-type calcium channel") yang mengurangi kekuatan dan homogenitas pemasukan Ca dan efeknya pada pelepasan Ca SR. Selain itu didapatkan peningkatan Na/Ca exchanger,
sebagai kompensasi penurunan Ca karena penurunan aktivitas SERCA2 A.Perubahan akibat hilangnya miosit secara progresif melalui proses nekrosis, apoptosis atau autofagi, akan menyebabkan disfungsi kardiak yang progresif dan remodeling ventrikel.
Merupakan suatu bentuk kematian sel akibat "injury" miosit yang parah. Bentuk nekrosis adalah ruptur sel, yang didahului oleh distensi berbagai organel seluler, degradasi DNA nukleus dan pembengkakan sel yang menyebabkan gangguan membran plasma. Ruptur sel membran yang terjadi pada nekrosis melepaskan komponen intraseluler yang akan meningkatkan reaksi inflamasi yaitu
terjadi peningkatan sel granulosit, makrofaga serta fibroblas yang mensekresi kolagen di sekitar area "injury". Hasil akhir berupa skar fibrotik, yang akan mengubah komponen struktural dan fungsional miokard. Nekrosis miosit jantung dapat disebabkan oleh penyakit jantung iskemik, injuri miokard, zat toksin (seperti daunorubicin), infeksi dan inflamasi. Mekanisme neurohormonal (konsentrasi NE,
angiotensin II maupun ET) juga dapat menyebabkan terjadinya proses nekrosis miosit.Apoptosis atau kematian sel terprogram, merupakan suatu proses yang dapat menghilangkan sel secara selektif dengan cara bunuh diri. Sel dapat melakukan apoptosis karena sudah terprogram dalam kode genetiknya. Walaupun demikian, keadaan patologis seperti iskemi akut maupun kardiomiopati