Isabel dari Kastila
bahwa Kardinal Spanyol akan mengadakan penyelidikan terkait masa kepemilikan lahan-lahan tersebut pada masa saudara tirinya. Mereka yang mendapat lahan tersebut bukan karena jasa-jasa mereka harus mengembalikan lahan tersebut tanpa ganti rugi, sedangkan yang telah membeli dengan harga jauh di bawah nilai yang seharusnya akan membeli kembali dengan harga yang
seharusnya. Saat banyak bangsawan dipaksa untuk membayar sejumlah uang atas lahan-lahan mereka, perbendaharaan istana menjadi lebih kaya. Satu persyaratan Isabel adalah tidak adanya pencabutan hadiah yang diperuntukkan untuk gereja, rumah sakit, dan kaum miskin.
Masalah lain terkait keuangan adalah percetakan koin yang berlebihan dan berlebihnya keberadaan percetakan uang di kerajaan. Pada masa kekuasaan Enrique, jumlah percetakan uang meningkat dari lima menjadi 150. Banyak koin yang diproduksi ini hampir tidak bernilai. Pada tahun pertama pemerintahannya, Isabel menguasai percetakan-percetakan uang kerajaan
dan menetapkan patokan resmi. Dengan mengendalikan dan menutup beberapa percetakan uang, Isabel mengembalikan kepercayaan masyarakat terhadap kemampuan istana untuk menangani keuangan kerajaan.
Baik Isabel maupun Fernando menetapkan beberapa lembaga pemerintahan dan tata usaha di masing-masing kerajaan mereka. Khususnya di Kastila, capaian utamanya adalah menggunakan lembaga-lembaga yang telah ada sejak Raja Juan II dan Enrique IV dengan lebih efektif.
Pada akhir masa "reconquista", hanya Granada yang tersisa untuk ditaklukan oleh Fernando dan Isabel. Keamiran Granada dipimpin oleh wangsa Nasrid sejak pertengahan abad ketiga belas. Wilayahnya yang dilindungi penghalang alami dan benteng-benteng, membuat proses penaklukannya berlangsung cukup lama. Pada 1 Februari 1482,Fernando dan Isabel tiba di Media del Campo dan ini umumnya dipandang sebagai awal perang
dengan Granada. Saat Fernando dan Isabel turut serta dalam perang sejak awal, kepemimpinan Granada justru terpecah belah dan tidak berada dalam satu kesatuan. Meskipun begitu, masih tetap membutuhkan waktu sekitar sepuluh tahun untuk menaklukannya, puncaknya pada 1492.
Fernando dan Isabel merekrut para prajurit dari berbagai negara-negara Eropa dan meningkatkan artileri mereka dengan meriam terbaik dan paling mutakhir. Secara perlahan, mereka merebut Keamiran Granada sedikit demi sedikit. Pada 1485, mereka mengepung Ronda dan menaklukannya hanya dalam waktu dua pekan dengan pengeboman besar-besaran. Pada tahun berikutnya, Loja diduduki dan Muhammad XII kembali ditangkap dan
dibebaskan. Setahun kemudian, dengan jatuhnya Málaga, bagian barat Keamiran Granada jatuh ke tangan Isabel dan Fernando. Wilayah bagian timurnya menyerang saat jatuhnya Baza pada 1489. Pengepungan Granada dimulai pada musim semi 1491 dan pada akhir tahun tersebut, Muhammad XII menyerah. Pada 2 Januari 1492, Fernando dan Isabel memasuki Granada dan menerima kunci kota. Masjid utama Granada kemudian
diubah menjadi gereja. Meskipun dalam masalah politik, umat Katolik dan Islam saling berhadap-hadapan, tetapi saat penyerahan kunci Granada, Isabel menggunakan busana ala Moor (Muslim Andalusia), menunjukkan betapa gaya hidup masyarakat Muslim sudah berurat akar di Spanyol kala itu. Pada tahun itu pula,Perjanjian Granada ditandatangani, berisikan jaminan dari Fernando dan Isabel untuk membiarkan umat Islam Granada hidup dalam damai.
Hanya tiga bulan berselang setelah memasuki Granada, Isabel setuju untuk mendanai Kristoforus Kolumbus dalam perjalanannya menuju India melalui barat (2000 mil, menurut Kolumbus). Pihak istana setuju membayarkan sejumlah uang sebagai bentuk restu penguasa kepada bawahannya.
Pada 3 Agustus 1492, rombongan Kolumbus berangkat dan tiba di Pulau San Salvador pada 12 Oktober. Kolumbus menamai demikian mengikuti nama Yesus sang Juru Selamat. Dia kembali tahun berikutnya dan menemui penguasa, membawa orang asli dan emas. Meskipun Kolumbus mendapat dukungan dari Ratu Kastila, perbendaharaan tidak menunjukkan adanya bayaran kepada Kolumbus sampai pada 1493, setelah pelayaran
pertamanya terselesaikan. Pada masa ini, Spanyol mulai memasuki masa keemasan dalam penjelajahan dan kolonialisme.
Isabel tidak menyetujui Kolumbus yang memperbudak orang Indian dan berusaha membentuk undang-undang yang menyataka bahwa mereka semua adalah bawahan dari Takhta Kastila dan mereka tidak dapat diperbudak. Namun asas yang telah dicanangkan Isabel tidak membawa dampak besar pada masa hidupnya.
Dengan dilembagakannya Inkuisisi Katolik Roma di Spanyol, dengan seorang Dominikan, Tomás de Torquemada sebagai jenderal inkuisitor pertama, Fernando dan Isabel mencanangkan kebijakan penyatuan agama dan negara. Pada 31 Maret 1492, Maklumat Alhambra yang berisikan perintah pengusiran umat Yahudi diterbitkan. Penerima pengakuan dosa Isabel yang lama dan toleran, Hernando de Talavera, diganti dengan Francisco Jiménez de Cisneros yang
sangat tidak toleran. Sangat mungkin Cisneros berperan dalam keputusan Isabel terkait masalah ini. Umat Yahudi diberi pilihan untuk menjadi Kristen ataupun meninggalkan Spanyol. Mereka diberi batas waktu sampai akhir Juli dan harus meninggalkan negara tanpa membawa emas, perak, senjata, maupun kuda.
Salah seorang Yahudi yang memiliki jalan kepada Raja dan Ratu, Abranavel, berusaha menegosiasi agar pengusiran itu ditunda dari tanggal 31 Juli menjadi 2 Agustus. Secara simbolis, tanggal 2 Agustus 1942 bertepatan dengan tanggal 9 Ab dalam penanggalan Yahudi, tanggal peringatan dihancurkannya Bait Salomo di Yerusalem sekaligus awal kaum Yahudi menjalani masa pengasingan. Meskipun sejarawan pada masa belakangan menolak perhitungan
Abranavel terkait kesesuaian tanggal tersebut, tetapi yang pasti bahwa Abranavel menyadari betapa pengusiran ini menjadi tragedi yang tidak ada bandingannya dalam sejarah Yahudi sejak dihancurkannya Bait Salomo. Dikarenakan mengetahui tidak dapat membatalkan perintah pengusiran, Abranavel yang merupakan tokoh Yahudi paling berpengaruh di istana ini pun menyiasati agar
waktu pengusiran mereka berada pada tanggal yang sama dengan kehancuran Bait Salomo, sebagai perlambang rasa kehilangan yang dialami umat Yahudi.
Dikarenakan munculnya perselisihan antara Portugal dan Kastila terkait wilayah jajahan di luar benua Eropa, diadakanlah Perjanjian Tordesillas. Ditandatangani pada 7 Juni 1949, perjanjian ini menetapkan bahwa dunia di luar Eropa dibagi menjadi dua bagian, masing-masingnya untuk Kastila dan Portugal, dan masing-masing dari keduanya tidak diperkenankan untuk merebut wilayah yang lain yang telah
disepakati. Perjanjian ini diadakan oleh Paus Alexander VI dan ditandatangani oleh Ratu Isabel, Raja Fernando, dan Putra Mahkota Juan di pihak Kastila dan Raja Joo II di pihak Portugal.
Awalnya, penguasa Katolik melaksanakan butir-butir Perjanjian Granada. Dewan Kota bersama didirikan di Granada, dan umat Islam diizinkan untuk memilih perwakilan mereka sendiri. Meskipun ada tekanan dari kelompok Spanyol, Fernando memilih kebijakan 'mekanisme-pasar' terhadap Muslim dengan harapan bahwa interaksi dengan umat Katolik akan membuat mereka 'memahami kesalahan iman' mereka dan
kemudian meninggalkan Islam. Hernando de Talavera, seorang biarawan yang dikenal moderat, diangkat sebagai Uskup Agung Granada. Ia dikenal karena lebih menyukai cara pendektan dengan khotbah "alasan harus menjadi Katolik" daripada menggunakan hukuman. Saat Fernando dan Isabel mengunjungi kota ini pada musim panas tahun 1499, mereka disambut dengan penuh semangat oleh warga, termasuk umat Islam.
Pada saat yang sama, Francisco Jimenez de Cisneros, Uskup Agung Toledo, tiba di Granada dan mulai bekerja bersama Talavera. Cisneros tidak menyukai pendekatan Talavera, dan mulai memenjarakan kelompok Muslim yang dipandang tidak dapat bekerja sama, terutama kaum bangsawan. Mereka ditekan hingga bersedia murtad. Didorong oleh meningkatnya angka pemurtadan, Cisneros