Kekaisaran Sasaniyah
Putra Ardashir I, Shapur I (241-272), melanjutkan ekspansi kekaisaran dengan menaklukkan Baktria dan bagian barat dari Kekaisaran Kushan, serta melakukan beberapa penyerangan terhadap Romawi. Ketika menyerbu bagian Mesopotamia yang dikuasai Romawi, Shapur I berhasil merebut Carrhae dan Nisibis, akan tetapi jenderal Romawi Timesitheus tahun 243 mengalahkan tentara Persia di Rhesaina dan memperoleh
kembali wilayah-wilayah yang hilang. Kaisar Romawi Gordian III (238-244) yang selanjutnya bergerak untuk menguasai hilir sungai Eufrat berhasil dikalahkan di Meshike (244), menyebabkan Gordian dibunuh oleh pasukannya sendiri; dan Shapur berhasil memperoleh perjanjian perdamaian dengan kondisi yang sangat menguntungkan dari kaisar baru Romawi Philip Si Arab (244-249). Shapur mendapatkan pembayaran sebesar
500000 "denari" beserta pembayaran bulanan selanjutnya. Shapur segera saja melanjutkan perang dan mengalahkan tentara Romawi pada Barbalissos (252), kemudian menyerbu Syria dan menaklukkan Antiokhia (253 atau 256). Serangan balasan Romawi di bawah Kaisar Valerian (253-260) berakhir dengan kehancuran, saat pasukan Romawi dikalahkan dan dikepung pada Edessa dan Valerian secara licik ditangkap oleh Shapur pada
perundingan perdamaian, dan menjadi tawanan Shapur sepanjang hidupnya. Shapur I merayakan kemenangannya dan keberhasilan luar biasanya menangkap seorang kaisar Romawi dengan relief-relief batu di Naqsh-e Rostam dan Bishapur, serta prasasti monumental dalam bahasa Persia dan Yunani di daerah sekitar Persepolis. Ia terus saja berusaha melanjutkan kesuksesannya dengan bergerak menuju Anatolia (260), akan
tetapi berakhir dengan kemundurannya yang berantakan karena kekalahannya di tangan tentara Romawi dan sekutunya Palmyra, yang dipimpin oleh Odaenathus. Selir-selir Shapur tertangkap, serta seluruh wilayah Romawi yang sebelumnya dikuasainya juga terlepas kembali.
Shapur I melaksanakan berbagai rencana pembangunan secara intensif. Ia mendirikan banyak kota, yang sebagian penduduknya adalah imigran yang berasal dari berbagai wilayah Romawi. Di antara para imigran terdapat kaum Kristen, yang memperoleh kebebasan menjalankan ajaran agamanya di bawah pemerintahan Sassania. Dua kota, yaitu Bishapur dan Nishapur dinamakan berdasarkan namanya.
Shapur I secara khusus mendukung Manikheisme. Ia melindungi Mani (yang mendedikasikan salah satu kitabnya, Shabuhragan, untuk Shapur I) dan mengirimkan banyak misionaris Manikheisme sampai ke luar wilayahnya. Shapur I juga menjalin persahabatan dengan rabbi Babilonia yang bernama Shmuel. Persahabatan ini menyebabkan komunitas Yahudi setempat memperoleh sedikit kelonggaran dari penerapan berbagai
hukum yang menekan, yang dikenakan kepada mereka. Raja-raja selanjutnya menerapkan kebijakan yang berkebalikan dari Shapur I mengenai toleransi agama. Penerus Shapur I, Bahram I (273-276) menghukum Mani dan para pengikutnya berdasarkan desakan dari pendeta Magi Zoroaster. Bahram I memenjarakan Mani dan memerintahkan untuk membunuhnya. Menurut sebuah legenda, Mani meninggal di penjara ketika sedang menunggu eksekusinya, sedangkan menurut cerita lainnya ia disiksa dan dipenggal.
Selanjutnya Bahram II (276-293) meneruskan kebijakan ayahnya dalam masalah agama. Pada masa pemerintahannya, ibukota Sassania Ctesiphon mengalami penghancuran oleh Romawi, yaitu di bawah pimpinan kaisar Romawi Carus (282-283). Demikian pula sebagian besar wilayah Armenia, yang selama setengah abad berada dalam penguasaan Persia, pada masa pemerintahannya diserahkan kepada Diocletian (284-305).
Bahram III hanya memerintah secara singkat (293), dan penerusnya Narseh (293-302) kemudian kembali mengobarkan pertempuran terhadap Romawi. Setelah mengalami kesuksesan awal terhadap Kaisar Galerius (293-305 sebagai Caesar, 305-311 sebagai Augustus) pada pertempuran di dekat Callinicum di Sungai Efrat tahun 296, Narseh secara meyakinkan berhasil dikalahkan dalam penyergapan ketika ia sedang bersama
haremnya di Armenia tahun 297. Dalam perjanjian yang mengakhiri perang ini, Sassania setuju menyerahkan lima provinsi di sebelah timur Sungai Tigris dan bersedia untuk tidak mencampuri urusan dalam negeri Armenia dan Georgia. Setelah kekalahan yang menghancurkan ini, Narseh mengundurkan diri tahun 301 dan meninggal dalam kesedihan setahun kemudian. Putra Narseh, Hormizd II
(302-309), kemudian naik tahta. Meskipun ia berhasil menekan pemberontakan di Sistan dan Kushan, Hormizd II juga seorang penguasa yang lemah, dan ia tidak mampu mengontrol para bangsawan. Ia terbunuh oleh serangan suku Badui ketika sedang berburu pada tahun 309.