Perang Goth (535-554)
kebijakan untuk memperlakukan tawanannya dengan baik, sehingga membuat mereka lebih memilih menyerah daripada melawan sampai akhir, dan secara aktif berusaha memenangkan hati masyarakat Italia. Pada saat yang sama, operasi militernya mengakibatkan gangguan serius terhadap sistem fiskal kekaisaran di Italia, sejak sekarang pajak mengalir ke kantong Totila, dan pembayaran pasukan Romawi mulai terganggu.
Segera, pasukannya bergerak menuju Napoli, yang dipertahankan oleh panglima Conon bersama 1000 pasukan. Upaya mengadakan pasukan tambahan berskala besar dilakukan oleh "magister militum" Demetrius yang baru saja diangkat dari Sisilia dicegat dan hamper seluruhnya dihancurkan oleh kapal-kapal perang pasukan Goth. Mengetahui kondisi pasukan bertahan, Totila menjanjikan jalur aman bagi pasukan bertahan
apabila mereka menyerah. Terdesak oleh kelaparan, Conon menerimanya, dan pada akhir Maret sampai awal April 543, Napoli menyerah.
Mengambil keuntungan dari gencatan senjata selama lima tahun di Persia, Belisarius dikirm kembali ke Italia bersama 200 kapal perang pada tahun 544, ketika ia mengetahui bahwa situasi telah banyak berubah. Ia gagal untuk mencegah jatuhnya Roma ketika dikepung oleh Totila pada tahun 546, meskipun akhirnya ia dapat merebut Roma kembali pada tahun 547.
Kendatipun demikian, operasi militer Italianya yang kedua terbukti gagal akibat ketiadaan suplai logistik dan bantuan pasukan karena kecemburuan Yustinianus, apabila kita mengambil pandangan Procopius. Roma dikepung lagi oleh Totila untuk ketiga kalinya pada tahun 549, yang tawaran perdamaiannya ditolak oleh Yustinianus.
Operasi militer baru sedang dirancang oleh kemenakan Yustinianus, Germanus Yustinus. Seiring kematian Germanus pada tahun 551, Narses mengambil alih peperangan melawan Totila, dan Totila berhasil dikalahkan dan dibunuh pada Pertempuran Taginae. Bangsa Goth yang masih bertahan di Roma segera dilucuti persenjataannya, dan pada Pertempuran Mons Lactarius, bulan Oktober 553, Narses mengalahkan Teias dan sisa-sisa pasukan Goth di Italia.
Kemenangan tipis pada Perang Goth menguras hampir seluruh sumber daya Kekaisaran Bizantium yang seharusnya dapat dipergunakan untuk melawan ancaman yang lebih mengerikan di timur. Di Italia, perang merusak hampir seluruh tatanan sosial masyarakat kota yang didukung oleh penduduk pedesaan. Kota Roma dan para sekutunya kemudian ditelantarkan seiring kejatuhan Italia ke dalam sebuah periode kejatuhan
yang panjang. Kejatuhan Italia dan terkurasnya sumber daya kekaisaran, membuat Kekaisaran Bizantium tidak dapat lagi memegang kendali atas Italia. Hasil taklukan kekaisaran segera lepas: hanya tiga tahun pasca kematian Yustinianus, daerah Italia jatuh ke tangan suku Jerman, bangsa Lombardia, meninggalkan daerah Ravenna, dan secuil daerah yang tersebar dari Italia Tengah sampai Laut
Tirenia dan selatan Napoli, beserta bagian-bagian dari Italia Selatan sebagai sisa-sisa taklukan kekaisaran. Yustinianus juga mampu untuk menguasai kembali Hispania Selatan tetapi daerah itu juga ditaklukan oleh suku Jerman beberapa dekade kemudian. Setelah perang Goth, Kekaisaran Bizantium tidak lagi melakukan ekspedisi yang ambisius di barat. Roma sendiri tetap
berada di tangan kekaisaran sampai daerah Ravenna akhirnya dihancurkan oleh bangsa Lombardia pada tahun 751. Italia Selatan tetap dalam kendali Romawi Timur (dikelola langsung dari Konstantinopel) sampa akhir abad ke-11.