도파민

Question: 도파민의 역할은 무엇인가?


도파민(, C8H11NO2)은 카테콜아민 계열의 유기 화합물로, 다양한 동물들의 중추 신경계에서 발견되는 호르몬이나 신경전달물질이다. 뇌신경 세포들간에 어떠한 신호를 전달하기 위해 분비되는 신경전달물질 중에 하나로, 뇌에서 신경전달물질로서 다섯 가지로 알려진 도파민 수용체 - D1, D2, D3, D4, D5 - 그리고 그들의 변종을 활성화한다. 도파민은 흑질(substantia nigra)과 척추 피개부를 포함한 뇌의 여러 영역에서 생산된다. 도파민은 또한 시상 하부에 의해 분비되는 신경호르몬이다. 호르몬으로서의 주요 기능은 뇌하수체의 전엽에서 프로락틴의 분비를 억제하는 것이다. 도파민은 심장 박동수와 혈압을 증가시키는 효과를 나타내어 교감신경계에 작용하는 정맥주사 약물로서  사용할 수 있다. 그러나, 도파민은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없기 때문에 직접적으로 중추신경계에 영향을 줄 수 없다. 그러나 종종 파킨슨병과 도파-반응 근육긴장이상과 같은 질병의 환자에게 있어 도파민의 양을 증가시키는 것을 볼 수 있는데, 이것은 L-DOPA(도파민의 전구물질)를 이용한 것으로, L-DOPA는 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하기 때문이다. 도파민 분비 조절에 이상이 발생하면 사람에게 다양한 질환이 발생한다. 도파민의 분비가 줄어들거나 재흡수 되어 부족할 경우 우울증을 일으키는 경우가 대부분이며, 우울증이 만성화되는 경우 조현병(schizophrenia)의 증상도 같이 나타나기도 한다. 또한, 도파민을 생성하는 신경세포가 손상되면 운동장애를 일으켜 파킨슨병(Parkinson's disease)을 유발한다. 즉 기질적(유전적 약함) 원인과 심한 스트레스(외상후 스트레스 장애 등)를 겪게 되는 경우 도파민을 분비 조절하는 세포가 약화되거나 기능 부전이 되는 것이다. 흡연으로 인해 흡수되는 니코틴은 도파민을 활성화 시켜서 쾌감을 느끼게 해준다. 마약을 통해 느끼는 환각이나 쾌락 등도 도파민의 분비를 촉진 및 활성화 시켜서 얻게 되는 것이다. 우울증의 치료법은 도파민의 분비가 증대되도록 하는 성분의 약(NDRI등)으로 치료한다. 시중에 나온 약 중에 웰부트린정(부프로피온)이 치료 효과가 좋다. 동시에 금연효과도 있다. 담배 같은 마약성 식품을 섭취하는 이유도 도파민 부족으로 인한 것이므로 이해가 어렵지 않다. 우울증이나 파키슨병의 치료에 뇌심부자극술을 쓰기도 하는데 치료 효과는 좋은편이나(중증의 환자에게는) 수술을 해야하므로 비침습적인 치료가 요구된다. 최근에는 비침습적인 뇌심부자극기가 개발되어 치료 방법이 늘고 있다.
역사
도파민은 영국, 런던의 Wellcome 연구소에서 George Barger와 James Ewens에 의해 1910 년에 종합되었다. 그것은 모노아민이기 때문에 도파민이라 불리게 되었다. 전구물질은 Barger - Ewens 합성에서 3,4 - 
dihydroxyphenylalanine (levodopamine 또는 L-DOPA) 이다. 신경 전달 물질로서 도파민의 기능은 처음 1958년 Arvid Carlsson과 Nils-Åke Hillarp에 의해 스웨덴의 국립 심장 연구소의 화학 약리학에 대한 연구소에서 인식되었다. Carlsson은 노어에피네프린과 에피네프린의 전구물질 뿐 아니라 신경전달물질로서의 도파민을 보여줌으로써 2000년 노벨상을 수상했다.
생화학
카테콜아민 신경전달물질을 위한 생합성경로 (The Biosynthetic Pathway for the Catecholamine Neurotransmitters)
불활성화(Inactivation)와 분해(Degradation)
도파민의 두 가지 주요 분해 경로가 존재한다. 선조체와 대뇌기저핵을 포함한 뇌의 대부분의 지역에서 도파민은  도파민 수송 (DAT1)후 모노아민 옥시다제(MAOA와 MAOB)에 의해 3,4 -dihydroxyphenylacetic 산으로 효소 분해를 통해 불활성된다. 그렇지만 전두엽 피질에는 도파민 수송 단백질이 거의 없기 때문에 도파민은 대신 norepinephrine 수송 (NET), 인근 norepinephrine의 뉴런에서 효소 분해 (COMT)를 통해  3-methoxytyramine로 불활성화된다. DAT1 경로는 NET 경로보다 빠르다. 마우스에서 도파민 농축은 꼬리가있는 핵에 200ms의 반감기 (DAT1 경로를 사용하는) 대비 전두엽피질에서 2000ms로 사라진다. 효소에 의해 분해되지 않는 도파민은 VMAT2에 의해 재사용을 위해 vesicles로 재합성한다.
기능
도파민은 행동과 인식, 자발적인 움직임, 동기 부여, 처벌과 보상, prolactin 생산의 억제 (젖 분비와 성적 만족에 관여), 수면, 기분,주의, 작업 기억, 학습에 중요한 역할을 포함하여 두뇌에 많은 기능을 가지고 있다. Dopaminergic 뉴런은(뉴런의 일차성 신경전달물질은 도파민이다.) 주로 중뇌의 VTA, 흑질 치밀부, 그리고 시상하부의 arcuate nucleus 에 존재한다. 도파민은 보상 예측 오류를 전송한다는 것이 비록 의문이지만, 이전부터 가설화되어 왔다. 이 가설에 따르면 도파민 뉴런의 반응은 도파민 뉴런이 기대되지 않은 보상이 존재할 때 관찰된다. 이러한 반응은 조절된 자극의 시작에 있어 보상과 반복 후 전달한다. 게다가 도파민 뉴론은 기대된 보상이 생략되면 억제된다. 게다가 도파민 뉴런은 보상의 예측 오류를 인코딩한다. 자연적으로 우리는 보상을 최대화하기 위해 행동을 반복하는 것을 학습한다. 따라서 도파민은 새로운 동작을 습득하는 데 책임을 갖는 두뇌의 부분에 대한 강의 신호를 제공하기 위해 고려된다. 곤충의 보상 시스템은 도파민보다 Norepinephrine의 추정 arthropod의 상동체인 옥토파민을 사용한다. 곤충에서 도파민은 대신 처벌 신호로서 작용한다. 기억을 형성하는데 필수적이다..
해부
Dopaminergic 뉴런은 흑질치밀부(SNc),VTA, 시상하부에서 신경전달물질 시스템을 형성한다. 일반적으로 네 개의 주요 경로로 나누어있는 두뇌의 넓은 영역으로 향하는 이 신경축은



Mesostrial pathway:Mesencephalon(중뇌)-특이 흑질과 그 주변지역-로부터 기원됨. Medial forebrain 가지의 부분에서 선조체striatum(the caudate nucleus 와 putamen)로 올라간다. 비로 mesostriatal 도파민 그룹이 상대적으로 적은 신경세포를 포함하지만 하나의 axon은 수천개의 시냅스로 올라갈 수 있다. mesostriatal 경로는 운동조절에 있어 중대한 역할을 한다. 그리고 이 뉴론의 중요한 소실은 파킨슨병과 같은 운동 문제를 발생시킨다.
Mesolimbocortical pathway: 중뇌의 VTA(ventral tegmental area)에서 기원한다. limbic 시스템(amygdala, nucleus accumbens, hippocampus)와 피질로 뻗어나간다. 여러 연구 문헌이 보상과 강화에 있어, 특히 도파민 D2 리셉터의 하부형태가 연관된다. 인간은 mesolimbocortical 뉴런은 구두학습 동안 amygdala(편도체)에서 도파민을 분비한다. mesolimbocortical 경로의 비정상은 조현증의 여러증상과 연관된다.
Nigrostriatal pathway: substantia nigra에서 neostriatum로 뻗어나간다. 흑질 내 체세포는 the caudate nucleus 및putamen로 axon을 뻗는다. 이 경로는 대뇌기저핵 운동 루프 내에 포함된다.
Tuberoinfundibular pathway: 시상하부에서 뇌하수체선으로 실행된다.
Tonic and Phasic activity
세포외 도파민의 수준은 두 가지 메커니즘, tonic 과 phasic 도파민 전송에 의해 조절된다. Tonic 도파민 전송은 도파민의 소량이 독립적으로의 신경 활동에 분비될 때와 다른 뉴런과 신경 전달 물질의 reuptake 와 다른 뉴론의 활동에 의해 조절될 때 발생한다. Phasic 도파민 분비는 도파민을 포함하는 세포의 활동의 결과로 나타난다. 이 활동은 하나의 스파이크, 그리고 신속하게 연속적으로 2-6번의 스파이크 급속한 파열의 불규칙한 pacemaking 활동이 특징이다.
재흡수와 synaptic release
코카인과 암페타인은 도파민의 재흡수를 억제한다. 이 물질들은 독립된 활동메카니즘에 영향을 미친다. 코카인은 경쟁적으로 도파민의 재흡수를 억제하며 차단하는 노어에피네프린 운반자의 역할을 한다. 암페타민은 코카인과 마찬가지로 시냅스 간격에 있는 도파민의 농축을 증가시키지만 다른 메커니즘에 의해 도파민의 농도를 증가시킨다. 암페타민과 메트암페타민은 도파민과 유사한 구조를 가진다. 그래서 직접적으로 presynaptic 뉴런의 말단에서 도파민 운송자로서 진입하고, 직접적으로 신경막을 통해 확산된다.
운동조절
도파민은 대뇌기저핵 내 직접적인 경로의 활성화를 증가시키는 동안 간접적인 경로의 영향을 감소시킨다. 불충분한 도파민 생합성은 조절되는 운동 및 근육 능력을 상실하는 파킨슨병을 발생시킨다.
인지와 전두엽
전두엽에서 도파민은 뇌의 다른 지역으로부터 오는 정보의 흐름을 조절한다. 뇌의 이 지역에 있어 도파민 장애는 신경인지기능, 특히, 기억, 주의, 문제해결 기능에 영향을 줄 수 있다. 전두엽 피질에 있어 도파민의 부족은 주의집중장애를 일으킬 수 있다.
Chemoreceptor trigger zone
도파민은 chemoreceptor trigger zone에서 상호작용을 통해 오심과 구토에 영향을 미치는 신경전달물질의 하나이다. 메토클로프라미드는 위장운동촉진과 항구토로서 작용을 하는 D2-receptor antagonist이다.
학습, 강화, 보상 행동
도파민은 일반적으로 특정한 행동을 형성하여 사람으로 하여금 동기를 유발함으로써 즐거움과 재강화의 기분을 제공하는 뇌의 보상 시스템과 관련되어 있다. 도파민은 음식, 섹스, 약물과 자극으로 보상의 경험에 의해 분비된다(특히 nucleus accumbens 와 prefrontal cortex지역). 최근 공격 또한 도파민의 분비를 자극한다는 연구가 있다. 이 이론은 코카인, 니코틴, 암페타민과 같은 약물의 기간에 논의한다. 직접적으로 혹은 간접적으로 mesolimbic 보상 경로에 있어 도파민의 증가는 영향을 미친다.
중뇌의 도파민 뉴론은 뇌내 도파민의 주요 source 이다. 도파민은 운동조절과 예측된 보상의 신호 오류와 인지 등을 조절한다. 대뇌 도파민 결핍은 파킨슨병의 증거이다. 조현병, 자폐증, 주의력결핍과다 행동장애, 약물남용과 같은 다른 병리학적 상태는 도파민 기능과 연관되어 있다. 도파민은 소비, 중독과 같은 Reward seeking behavior와 깊게 연관된다.
치료적 사용
레보도파는 파킨슨병과 도파-반응 근육운동장애를 치료하기 위해 사용되는 도파민의 전구물질이다. 이것은 carbidopa 또는 benserazide와 같은 peripheral decarboxylation 의 억제제와 함께 작용한다.
일본 오츠카제약이 개발한 아리피프라졸 제제의 조현병 치료제 '아빌리파이(Abilify)'는 조현병 치료제 중 유일무이한 작용기전인 도파민 부분 효능제로, 도파민 길항 작용을 하는 기존 약제와는 달리 도파민 D2 수용체에 부분적으로 작용하여, 도파민이 과도하게 분비된 상태에서 도파민의 농도를 낮춰주는 길항제로, 도파민 분비량이 부족한 상태에서는 도파민 효능제로 작용해 도파민의 분비량을 안정화시켜, 조현병의 양성 및 음성 증상을 동시에 개선되는 효과를 나타내고, 체중 증가 등 추체 외로계 장애와 같은 부작용을 유발시키지 않기 때문에 장기적인 사용도 가능하므로, 내약성이 우수하다.
또한, 양극성 장애의 급성 조증에도 효과를 나타내어 정신 질환의 광범위한 치료가 가능하지만, 조현병을 수반하는 주요 우울 장애 치료의 부가 요법제의 적응증을 조현병 치료제 중 유일하게 획득함으로써 치료의 영역의 확장을 이루었다. 따라서, 급성 및 만성의 정신 질환 및 기분 조절 장애에 강력한 임상효과와 적은 부작용으로 환자의 높은 복용 순응도를 기대할 수 있다.
참고문헌
S. Marc Breedlove, Neil V. Watson, and Mark R. Rosenzweig(2010) Biological Psychology: An Introduction to Behavioral, Cognitive, and Clinical Neuroscience, Sixth Edition. Sinauer
같이 보기
세로토닌
테스토스테론
에스트로겐
엔돌핀
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