シロシビン

Question: シロシビンに依存性はある？

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シロシビン</b>あるいは<b data-parsoid='{"dsr":[802,814,3,3]}'>サイロシビン（Psilocybin、4-ホスホリルオキシ-N,N-ジメチルトリプタミン）は、マジックマッシュルームと一般に称されるキノコに含有される成分で、幻覚剤に分類される、インドールアルカロイドの一種。シロシン（Psilocin）のプロドラッグであり、つまり、同じく菌内で共存しているシロシンのリン酸エステルであり、体内でシロシビンの加水分解により作用の主となるシロシンとなる。シビレタケ属やヒカゲタケ属といったハラタケ目のキノコに含まれる。
セロトニンに類似した物質であり、セロトニン受容体のに主として作用する[1]。依存性はない[2]。神秘体験を生じさせ、幸福感や生活の満足度を体験後も長期的に増加させる[3]。イギリスでは、治療抵抗性うつ病や[4]、禁煙[5]に対する効果の臨床試験が進行している。2018年にはアメリカ食品医薬品局(FDA)が第IIb相の治験を承認[6]、画期的治療薬に指定[7]。
リゼルグ酸ジエチルアミド (LSD) とも似た化学構造を持ち、作用も似ている。向精神薬に関する条約で規制されている。日本では麻薬及び向精神薬取締法により、シロシンと共に厳しく規制されている。
歴史

シロシビンを多く含む幻覚性キノコは、かなり古くからメキシコやバリ島などでシャーマニズムに利用されてきた。
1957年にアメリカの菌類学者のロバート・ゴードン・ワッソンによるメキシコ実地調査の記録がアメリカの『ライフ』で「魔法のきのこを求めて』として掲載されキノコの存在が公になる。フランス国立自然史博物館の館長のロジェ・エイムはワッソンンに同行したりして、この地方を探検し、シロシベ・メキシカーナ・アイムと名付けた種のキノコを自分の研究室で人工栽培した[8]。このキノコから成分を抽出しようという研究が同博物館において行われることとなり、製薬会社のメルク社とスミス・クライン・アンド・フレンチ社も研究グループを使って取り組んだが、成果を得ず、エイムはパリのサンド社を介して問い合わせた[8]。スイス本社でLSDを合成したアルバート・ホフマンの研究経験が生かされるのではということで、エイムはホフマンを訪れ、サンド社においてもホフマンの元で研究が行われた[8]。エイムが栽培したキノコが用いられ分離してみるが結果を経ず、LSDの場合と同様に、ホフマンは自ら生体実験を行い強い作用を示し、そして多くの同僚がモルモットになってくれたおかげで、最終的に純粋な成分を蒸留しシロシン、シロシビンと名付けられた[8]。ホフマンとその同僚とエイムは研究に従事し、当初はキノコに品種改良を施し論文を寄稿し、化学構造の特定などを行っていった[8]。
性質
シロシビンはシロシンのリン酸エステルであり、どちらも同様の作用があるが、シロシンの分子は不安定で酸素によって急速に破壊されるが、シロシビンは極めて安定した物質である[8]。LSDと共通の化学特性および化学構造がある[8]。生物が生じさせるインドール化合物について重要な物質である[8]。脳内の神経伝達物質であるセロトニンに近い化学構造を持つ[8]。熱に安定しており、紅茶、スープ、シチュー、オムレツといった調理では破壊されない[1]。シロシビンは水溶性であり、脂溶性のシロシンである[1]。
合成

シロシビンは、生合成的にトリプトファンに由来するアルカロイド（インドールアルカロイド）で、脱炭酸されたトリプトファンはトリプタミンとなり、それがインドールアルカロイドの前駆体となる。
Dirk Hoffmeisterらのチームは、ミナミシビレタケの全ゲノム配列を解明し、キノコの遺伝子を大腸菌にスプライシングしてシロシビンを生産することを可能とし、シロシビンの工業生産につながる発見をしている[9]。こうしたシロシビンを産生する菌類（キノコ）においては、アミノ酸のトリプトファンに由来する代謝物である。
薬理作用
脂溶性のシロシンが中枢神経系に容易に移行し作用の主体となる[1]。シロシビンはアルカリホスファターゼや一般的なエステラーゼによって加水分解されシロシンとなる[1]。セロトニンに類似した物質であり、セロトニン受容体のに主として親和性がある[1]。
症状は、摂取してから30分ほどで悪寒や吐気を伴う腹部不快感があり、1時間も過ぎると瞳孔が拡大して視覚異常が現れ始め、末梢細動脈は収縮して血圧が上がる。言わば、交感神経系が興奮した時と似た状態である。2時間ほど後には幻覚、幻聴、手足の痺れ、脱力感などが顕著に現れて時間・空間の認識さえ困難となる。
4～8時間でほとんど正常に戻る[1]。作用が似ているLSDでは8-12時間である[8]。
薬物動態
摂取後は速やかに加水分解されてシロシンとなり、腎臓・肝臓・脳・血液に分布する。ヒトの中毒量は5-10mg程度（乾燥したシロシベ・クベンシスで1-2g相当）。15mg以上も摂取すると、LSD並の強烈な幻覚性が発現する。成長したヒカゲシビレタケ、オオシビレタケで2、3本、アイゾメシバフタケだと5、6本で中毒する。分離したシロシビンを直接静脈注射すると、数分で効果が現れる。
LSDあるいはメスカリンと同時に摂取した場合、類似の構造をもつ物質であるために交差耐性ができる[10]。
心理的作用


シロシビンの影響によって知覚の意味の変化、基本的な視覚の変容、鮮やかな視覚、視聴覚の共感覚などが生じ、不安感は低下し幸福感や一体感を生じる[12]。幻覚性のキノコの成分であるシロシビンの体験からは、神秘的な、あるいは深遠な体験が多く、神聖さ、肯定的な気分、時空の超越、語りえない（表現不可能）といった特徴があった[13]。
以下は、いずれも小規模な研究である。宗教的に用いられてきたため、二重盲検法を実施し、支持的な条件でシロシビンが投与された場合に、神秘体験が生じたことが確認された[14]。別の研究では、神秘体験が生じることによってパーソナリティ（人格）の開放性を増加させ、それは1年後でも持続していたことが判明した[15]。
また別の研究では、72%が完全な神秘体験を報告し、83%が生涯で最もスピリチュアルな体験だと評価し、94%が幸福感や生活の満足度を増加させたことを報告し、これらは14か月後にも維持されており、最も多かった行動の変化は家族や他者との良好な社会関係や、身体や精神の自己管理の増加、スピリチュアルな実践の増加であった[3]。この研究では、低用量と高用量のシロシビンが比較され、低用量では少なかった極度の恐怖感や妄想は、高用量で頻繁に発生し、しかし研究は十分に監督されていたため支持的な環境でうまく管理され多くは短時間でおさまり、さらに完全な神秘体験を報告する比率に影響を及ぼしていなかった[3]。12か月後でも、自然環境とのつながり（自然関連性）を増加させ、権威主義的な見解を減少させていた[16]。瞑想などの精神的な訓練を受講した参加者にシロシビンを与えた研究があり、低用量よりも高用量の場合に急性あるいは持続的な効果を生じ、対人関係、感情、人生の意味、寛容さ、死の超越などといった要素に肯定的な評価があった[17]。
副作用
シロシビンの致死量は、標準使用量の1000倍であり、これが狭いものは例えばアルコールは約11倍である[2]。痙攣や昏睡などの重症例は極めて稀で、死亡するようなことはまずないが、幼児や老人が大量に摂取すると重篤な症状に陥ることもある。
制御された条件（臨床試験のこと）で害の兆候はなく、依存性もない[2]。他の副作用としては、を体験することがある。
視覚的体験が再燃する幻覚剤後知覚障害 (HPPD) について、シロシビンを用いたいくつかのランダム化比較試験では報告されていない。シロシビン使用後に起こって持続する精神医学的な症例報告はほとんどない。むしろ生涯におけるシロシビンの使用は、精神医学的な入院や薬の処方が少ないことに関連している。[18]
シロシビン単体ではないが、シビレタケ属の一種で、シロシビン含有量の多いキノコ、を子供が誤食して死亡した例が海外で報告されている[19]。高熱とけいれんを繰り返したという[19]。
中毒
活性炭が投与できれば胃洗浄は不要である
[1]。発作などの重症はきわめてまれで、死亡例もほとんどない[1]。刺激の少ない部屋で6時間ほど経過観察し、興奮があれば2-5mgのジアゼパム、幻視があれば1-2mgのリスペリドンを用いる[1]。トライエージでのシロシンの検出はできない[1]。
医療用途
2018年にはアメリカ食品医薬品局(FDA)が第IIb相の治験を承認し、既存の抗うつ薬による治療に失敗した治療抵抗性のうつ病を対象とし、臨床試験は北米と欧州の様々な国[6]、およそ1年にわたって実施される[7]。さらに、FDAによる画期的治療薬に指定され、承認プロセスが迅速化される[7]。
2000年ごろには、アメリカでは、強迫性障害や、群発頭痛にシロシビンの臨床試験を行ない、一定の効果を得たという報告もある[20][21]。
イギリスでは、医学研究審議会（MRC）の資金提供を受け、2015年に治療抵抗性うつ病に対する研究が開始され[4]、その結果、8年から30年のうつ病を患う患者12人の約半分は、服用体験から3週間後に寛解に達した（うつ病の基準を満たさなかった）[22]。6か月後の追跡調査でも、肯定的な効果が保たれていた[23]。進行がんにおける不安においては、二重盲検で1か月と3か月後にも不安を減少させていた[24]。
強迫性障害では小規模な研究であるが、シロシビンの作用中に被験者の約67%が症状尺度の点数を半分以上を減少させ、わずかな人数では1週間後にも改善が続いていた[24]。
シロシビンと認知行動療法を併用して、ニコチン依存症（たばこの喫煙）に対する治療研究もなされている。禁煙のためにシロシビンを用いた被験者15人の予備的な研究が行われており、半年後では、心理療法やほかの薬物療法の通常35%未満の禁煙率よりも大幅に多い80%という経過が報告されている[5]。アルコール依存症では、被験者10人中の数人は試験から脱落や除外があったが、36週目でも飲酒を減少させていた[24]。
アメリカの成人の全国調査では、19万人から生涯におけるシロシビンとLSDが、心理的苦痛や自殺思考、また自殺計画や自殺企図の減少と関連していることが分かった[25]。
規制の弊害
上述のような副作用に比して、また治療研究も存在するが、国連の向精神薬に関する条約におけるスケジュールI（最も厳しい規制）を順守するには、50回分である1グラムを生産するのに10万ポンド（約1500万円）となっており、これを扱えるライセンスを持つ病院は少なく、警察の巡回や保管と輸送に関する難儀な規則があり、より有害な薬物よりも5-10倍の費用がかさむことになる[2]。つまり厳しい規制は害を防止するよりも、害を引き起こす可能性の方が高い[2]。
シロシビンを含む菌類

シロシビン、シロシンを含むのはハラタケ目のキノコで、同じ種でも採取場所や時期によっても含有量は異なってくるが、特に多量にシロシビンを含む属として、前述のシビレタケ属、ヒカゲタケ属と、日本では小笠原諸島などに分布する熱帯性のアイゾメヒカゲタケ属（旧分類）が挙げられる。わずかでも含むものも数えれば、その数は200種以上にも及ぶ。その中には、シロシビン以外の毒が共存するキノコも少なからず存在する。
日本で法規制前に、合法ドラッグとして市販されていたシロシビン含有キノコの代表的なものとして、シロシベ・クベンシス（ミナミシビレタケ）、シロシベ・アズレンシス（P. azurenscens）、シロシベ・メキシカーナ（俗名：メキシカン／P. mexicana）、コーポランディア・サイアネンシス（俗名：ハワイアン／アイゾメヒカゲタケ／Copelandia cyanescens）などの北中米原産種がよく知られる。
あくまでも、日本での規制対象はシロシビンを含有するキノコ類であるが、2002年の規制時に取り締まり種として通達されたものは、シビレタケ属 Psilocybe の、ヒカゲシビレタケ P. argentipes、ミナミシビレタケ（別名：ニライタケ） P. cubensis、アイセンボンタケ P. fasciata、ヤブシビレタケ P. lonchophorus （日本での自生は未確認）、オオシビレタケ P. subaeruginascens、アイゾメシバフタケ P. subcearulipes、シビレタケ P. vanenata。ヒカゲタケ属 Panaeolusのワライタケ P. papilionaceus、ヒカゲタケ P. sphinctrinus （ワライタケと同じもの）、センボンサイギョウガサ P. subbalteatus。アイゾメヒカゲタケ属の Copelandia、アイゾメヒカゲタケ C. cyanescens。また、海外種として Psilocybe tampanensis。

フウセンタケ科 Cortinariaceae
ケコガサタケ属 Galerina （猛毒のα-アマニチンも含む）
チャツムタケ属 Gymnopilus
アセタケ属 Inocybe
オキナタケ科 Bolbitiaceae
フミヅキタケ属 Agrocybe
コガサタケ属 Conocybe
ヒカゲタケ属 Panaeolus
ジンガサタケ属 Anellaria
アオゾメヒカゲタケ属 Copelandia
ヒメシバフタケ属 Panaeolina
モエギタケ科 Strophariaceae
クリタケ属 Hypholoma （ニガクリタケは猛毒）
シビレタケ属 Psilocybe
キシメジ科 Tricholomataceae
ヒナノヒガサ属 Gerronema
クヌギタケ属 Mycena
ウラベニガサ科 Pluteaceae
ウラベニガサ属 Pluteus
また、幻覚性があると報告されていた苔癬のDictyonema huaoraniから、本種と共通する幻覚性物質の存在が示唆されている[26]。
映画
A New Understanding: The Science of Psilocybin - 2015年のドキュメンタリー。シロシビンによる不安、抑うつ、身体的な痛みを緩和する治療研究を特集している。
出典


外部リンク
 (in English) （インペリアル・カレッジ・ロンドン）