Eksitotoksisuus

Question: Mitä John Olney esitti hiirikokeidensa pohjalta?

Eksitotoksisuus on hermomyrkyllisyyden muoto. Sillä tarkoitetaan hermosolujen vaurioitumista tai kuolemaa tietynlaisen tapahtumaketjun seurauksena, joka alkaa siitä kun liian suuret määrät L-glutamaatti välittäjäainetta tai sen kaltaisia aineita sitoutuu hermoston ionikanavatyyppisiin glutamaattireseptoreihin näitä reseptoreita aktivoiden eli toimien agonisteina. Yleensä agonistiset aineet ovat aminohappoja. Ne päästävät reseptorisitoutumisensa kautta liian suuret määrät kalsium-ioneita (Ca2+) hermosoluihin. Ionit käynnistävät hallitsemattomasti hermosolun sisällä olevia hajottavia entsyymeitä[1] kuten fosfolipaaseja, nukleaaseja ja proteaaseja, jotka vastaavasti hajottavat rasvahappoja, nukleiinihappoja ja proteiineja. Hermosolut koostuvat näistä molekyyleistä, joten entsyymit hajottavat hermosolun rakenteita siten vaurioittaen tai tappaen solun. Säätelyn pettäminen voi johtaa myös solua vaurioittavien radikaalien muodostumiseen.[2] Laaja eksitotoksisuus voi tällä tavoin aiheuttaa merkittäviä hermovaurioita. Eksitotoksisten aineiden vapautumisen taustalla ovat omat syynsä.[1]

Eksitotoksiinit ovat mitä tahansa aineita jotka saavat aikaan eksitotoksisuutta sitoutumalla ionikanavatyyppisiin glutamaattireseptoreihin aktivoivasti. Hermoston yhtenä välittäjäaineista toimiva L-glutamaatti voi toimia eksitotoksiina niitä ollessa hermosolujen ympärillä liikaa,[1] mutta myös jotkin kehon ulkoiset aineet, kuten syanobakteerien tuottama myrkky BMAA (β-metyyliamino-L-alaniini), voivat olla eksitotoksisia.[3] Ihmisillä L-glutamaatti on pääasiallinen glutamaattireseptoreita kiihdyttävä aine. Sitä on siis muita vastaavia välittäjäaineita runsaammin hermostossa. Siksi yleensä glutamaatti liittyy keskeisesti eksitotoksisuuteen tästä puhuttaessa, mutta asia kuitenkin riippuu käsitellystä aihealueesta.[1]
Joissain sairauksissa ja terveydellisissä tiloissa esiintyy hermoston vaurioitumista, joihin liittyy tai epäillään liittyvän osa- tai päätekijöinä eksitotoksisia tapahtumaketjuja. Esimerkkejä tiloista joihin voi liittyä eksitotoksisuutta ovat selkäydinvammat, verenkierron häiriöiden aiheuttamat halvaukset, päähän osuneiden iskujen aiheuttamat aivovammat, pitkittyneiden epileptisten kohtausten hermovauriot, hermovauriot vakavassa alhaisessa verensokeritasossa (hypoglykemiassa),[4] äänten aiheuttamat kuulovauriot,[5] MS-tauti,[6] ALS-tauti, Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti ja Huntingtonin tauti.[7]
Ionikanavatyyppisiä glutamaattireseptoreita on kolmea tyyppiä: NMDA-, kainaatti- ja AMPA-reseptorit. Eksitotoksisuus voi välittyä kaikkien näiden reseptorityyppien kautta.[1] Näiden reseptorien agonistit voivat aiheuttaa eksitotoksisuutta, mutta reseptorien toimintaa salpaavat aineet eli antagonistit puolestaan estävät eksitotoksisuutta. Tällainen antagonisti on esimerkiksi memantiini (mm. Alzheimer-lääke), joka on NMDA-reseptori antagonisti.[8] Toisaalta suuret annokset joitakin NMDA-reseptorien antagonisteja voi puolestaan aiheuttaa omanlaisiaan aivovaurioita,[9] joita kutsutaan välillä Olneyn leesioiksi.[10]
Historia
Glutamaatin haitalliset vaikutukset hermostoon havaitsi 1954 ensimmäisenä japanilainen tiedemies T. Hayashi, joka huomasi glutamaatin suoran annostelun aivoihin tai valtimoihin aiheuttavan epileptisiä kohtauksia.[11]
D. R. Lucas ja J. P. Newhouse totesivat 1957 muiden julkaisemien tutkimustulosten pohjalta että 20-30 grammaa natriumglutamaattia suoraan verenkiertoon pistettynä kerta-annoksena ei aiheuta terveyshaittoja. Omassa tutkimuksessaan he kuitenkin ilmoittivat ensimmäisimpien joukossa viitteitä glutamaatin hermomyrkyllisyydestä ja kertoivat havainneensa ihon alle pistetyn lähes kuolettavan annoksen natriumglutamaattia aiheuttavan vastasyntyneillä hiirillä verkkokalvojen sisäkerrosten hermovaurioita.[12]
1969 John Olney esitti hiirikokeidensa pohjalta että hermovauriot rajoitu verkkokalvoon, vaan vaurioita esiintyy myös aivoissa.[13] 1970-luvulta alkaen vaikutusta alettiin kutsumaan eksitotoksisuudeksi johtuen glutamaatin hermostoa kiihdyttävästä (eng. excitatory) ja kyllin suurissa määrin myrkyllisestä eli toksisesta vaikutuksesta johtuen.[14]
1980-luvulla alettiin ymmärtää eksitotoksisuuden biokemiallista mekanismia, ja että se johtuu Ca2+ hallitsemattomasta virtauksesta hermosoluun.[15]
Katso myös
NMDA - eksitotoksiini
Domoiinihappo - eksitotoksiini
Kinoliinihappo - eksitotoksiini
Lähteet

Luokka:Hermomyrkyt
Luokka:Toksikologia