Kystinen fibroosi

Question: Voiko kystiseen fibroosiin kuolla?


Kystinen fibroosi eli mukoviskidoosi (, CF) on aineenvaihduntasairaus, joka todetaan useimmiten jo vauvaiässä tai varhaislapsuudessa. Kystinen fibroosi on monielinsairaus, joka vaikuttaa enimmäkseen keuhkoihin, hengitysteihin, haimaan, maksaan, suolistoon ja miehen sukuelimiin.
CF on yleisin eurooppalaisten autosomaalinen resessiivinen sairaus, noin 5% ovat kantajia ja sairaita on noin yksi 3000:sta. Suomessa se on hyvin harvinainen, 1:25000, vain noin 65 henkilöä (v. 2006) sairastaa sitä. Afroamerikkalaisista vain ~1,5 % on kantajia ja sairastavia on ~1/15000, Amerikan aasialaisista sairastaa ~1/31000. Aškenasijuutalaisista kantajia on ~3,5 %. Hengitysongelmat ovat yleisin kuoleman syy. Vielä 1980-luvulla CF-potilaat kuolivat lapsina tai teini-ikäisinä. Nykyisin elinajanodote on parantunut. Kehitysmaissa se on edelleen hyvin heikko.
Vuonna 1989 löydettiin CFTR-geeni () kromosomi 7q31:stä. Solukalvojen valkuaisen tehtävä on häiriintynyt. CFTR proteiinissa on 1480 aminohappotähdettä ja kooltaan se on 168kDa. Hydropaattisuusanalyyseissa ennustettiin 12 transmembraanista heliksiä. Heliksit ovat kahdessa transmembraanisessa domeenissa, jotka ankkuroivat proteiinin solukalvoon. Lisäksi siinä on kaksi ATP:tä sitovaa NBF (nucleotid binding fold) – osaa ja säätelevä domeeni. Se on rakenteellisesti sukua MDR1 (multidrug) kuljettajille lääkeresistenteissä kasvaimissa.
Aktiivisuus kasvaa suuresti, kun fosforyyliryhmät siirretään ATP:ltä säätelevälle domeenille cAMP-riippuvaisen proteiinikinaasin avulla. Ulospäin suuntautuva kloridikanava avautuu ja aiheuttaa negatiivisen efektin solunsisäiseen natriumin imeytymiseen sulkemalla epiteelin natriumkanavat. Nettoefekti on vähentää solunsisäisen natriumkloridin määrää, joka parantaa solun erittämän liman laatua.
Ensimmäinen identifioitu mutaatio CFTR:ssä oli kolmen emäsparin deleetio 508:ssa kodonissa (70 % kaikista mutaatioista), joka johtaa fenylalaniinitähteen puuttumiseen, jolloin proteiini ei laskostu eikä insertoidu oikein. Mutaatiot voivat vaikuttaa proteiinin toimintaan: 1) aiheuttaen synteesin vähentymisen osittain tai kokonaan, 2) estäen sen pääsyn epiteelikalvolle, tai 3) saaden sen toimimaan väärin (esim. ei aktivoidu fosforylaatiolla), kun se saapuu lopulliseen paikkaansa. CFTR on ainut tunnettu geeni, joka liittyy kystiseen fibroosiin ja CBAVD:hen.
Yli 1000 kystistä fibroosia aiheuttavaa mutaatiota on identifioitu, joista useimmat ovat harvinaisia ja löydetty vain yhdestä perheestä. Yleisin mutaatio Euroopassa on delta F508, joka esiintyy noin 80–90 % kaikista tapauksista. Suomessa tämä mutaatio löytyy noin puolelta potilaista. Joidenkin muiden geenienkin muutokset voisivat selittää, miksi joillakin potilailla on vakavampi sairaus kuin muilla. CF-potilaat oireilevat hyvin eri tavoilla, vaikka geenimutaatiot olisivat samanlaiset. Proteiinin aktiivisuustasot: < 3 %: vakava "klassinen" CF, haiman riittämätön toiminta. 3–8 %: lievempi "epätavallinen" CF:n muoto, hengitysongelmia, mutta suhteellisen normaali haiman toiminta. 8–12 %: lievin, CBAVD.
Mahdollisia syitä CF:n yleisyyteen voivat olla mm. useammat CF lokukset, korkea mutaatiofrekvenssi, meioottinen ajautuminen tai heterotsygootin etu. Todennäköisin näistä on heterotsygootin etu, vaikkakaan todisteita siitä ei ole. Teorian mukaan sairastuneella saattaa olla korkeampi resistenssi vatsa- ja suolistotulehduksille kuten koleralle ja punataudille. Todennäköisesti heterotsygoottisuuden suurin hyöty olisi tällöin ollut satoja vuosia sitten, kun nämä taudit olivat endeemisiä Länsi-Euroopassa. Jos niin on, pitäisi tautitapausten nykyään periaatteessa vähentyä asteittain.
Kystistä fibroosia sairastavien elinajanodote vaihtelee maittain ja heijastaa eri hoitokäytäntöjä. Esimerkiksi Ruotsissa elinikäodote on nykyisin noin 50 vuotta ja sen odotetaan jatkuvasti paranevan[1], kun taas esimerkiksi Itä-Euroopan maissa se on ainakin ollut paljon alhaisempi. Eri Euroopan maiden hoitotuloksista saa tietoa Euroopan CF-potilasrekesteristä [2]. Suomen tietoja ei ole saatavilla.

Oireet
CFTR-liittyviin häiriöihin kuuluvat kystinen fibroosi (CF) ja CBAVD (congenital bilateral absence of the vas deferens). CF vaikuttaa hengitysteiden, eksokriinisen haiman, suoliston, miesten sukupuolielimien, maksan ja eksokriinisten hikirauhasten epiteeliin, mikä tekee siitä kompleksin multisysteemisen sairauden. Oireet johtuvat epänormaalin paksusta ja sitkeästä limasta eri elimissä, joista seuraavat hengitysongelmat ovat vakavin oire. Keuhkosairaudet ovat suurin syy sairastumisiin ja kuolemiin. Lima voi tukkia ilmatiet, mikä saa aikaan bakteeri-infektioita
(yleisimmin Staphylococcus aureus ja Pseudomonas aeruginosa) keuhkoissa ja aiheuttaa kroonisen yskän, hengityksen vinkumisen ja tulehduksia. Ajan myötä liman kerääntyminen ja infektiot voivat johtaa pysyvään keuhkovaurioon, mm. arpikudoksen, fibroosien ja kystien muodostumiseen. 92 %:lla potilaista on haiman vajaatoiminta ja siihen liittyviä imeytymishäiriöitä. Lima voi tukkia haiman tiehyet kokonaan estäen ruuansulatusentsyymien pääsyn ohutsuoleen.
CF-potilaat oireilevat yksilöllisesti. Kliinisiä oireita voivat olla heikentynyt pituuskasvu, huono koagulaatio tai ihottuma johtuen rasvaliukoisten vitamiinien ja sinkin puutostilasta. Se voi johtaa ripuliin, aliravitsemukseen ja painon putoamiseen. Imeytymishäiriöiden seurauksena voi myös esiintyä osteoporoosia eli luiden haurastumista. Niillä CF-potilailla, joiden haima toimii, sairaus on lievempi.
CF-potilailla erittyy tyypillisesti hien mukana runsaasti suolaa, mikä häiritsee mineraalitasapainoa. 15 – 20 %:lla CF-potilaista on syntyessään meconium ileus eli suoliston tukos. Muita ongelmia voivat olla nenäpolyypit, peräaukon esiinluiskahdus, maksakirroosi ja diabetes mellitus. CF:ään liittyvä diabetes (CFRDM) voi alkaa teini-iässä ja 3,1 % alle 18-vuotiaista potilaista tarvitsee insuliinia. Diabeteksen esiintyvyys kasvaa aikuisiässä. Syynä on sekä vähentynyt insuliinin sekreetio että perifeerinen insuliresistenssi. Maksasairauksien esiintyvyys vaihtelee perustuen määritelmään, yleinen esiintyvyys on 6,1 %.
Yli 95 % miespuolisista potilaista on hedelmättömiä johtuen azoospermiasta, joka on seurausta puuttuvista, surkastuneista tai fibroottisista Wolffian tiehyitten rakenteista. Pienellä osalla sairastuneista miehistä on lievin CF:n muoto eli CBAVD. Heillä ei ole hengitys- tai ruuansulatusoireita. Vas deferensien puuttuminen ei aiheuta terveysriskiä. Kivesten kehitys ja toiminta sekä spermatogeneesi ovat tällöin yleensä normaalit. Bilateraalinen puuttuminen huomataan yleensä etsiessä syytä hedelmättömyyteen tai vahingossa kirurgisen toimenpiteen aikana. CF-naiset ovat hedelmällisiä, mutta joillakin on epänormaali kohdunkaulan liman koostumus, joka on syynä hedelmättömyyteen.
Testit
Diagnoosi tehdään henkilölle, jolla on yksi tai useampi karakteristinen CF:ään liittyvä fenotyyppi sekä todisteita epänormaalista CFTR:stä, perustuen joko hikikloriditestiin tai NPD-testiin.
Hikikloriditestissä positiivinen tulos on, jos kloridipitoisuus on >60mEq/L kahdessa eri diagnoosissa. Testi on positiivinen yli 90 %:ssa CF-potilaista. Väärä positiivinen voi johtua muista sairauksista ja väärä negatiivinen akuuttiin CF:ään liittyvästä suolan puutostilasta.
NPD (transepithelial nasal potential difference): hengitysepiteeli säätelee ionikuljetusta ja muuttaa ilmateiden pintanestettä aktiivisella kuljetuksella. Toimivan CFTR:n poissaolon tuloksena apikaalispinnalla on muutoksia kloridin ja natriumin kuljetuksessa, jolloin muodostuu epänormaali sähköinen potentiaaliero epiteelipintojen yli. Testi tehdään yli 6-vuotiaille. CBAVD-testissä tutkitaan vas deferensien puuttuminen kliinisellä tai ultraäänitutkimuksella. Lisäksi CBAVD-miehillä on alhainen pH (pH<7, normaali pH>8), kohonnut sitruunahappopitoisuus (>2000mg/100 mL, normaali 400–1500mg/100 mL), kohonnut happofosfataasin pitoisuus (760–1140mg/mL, normaali 140–200mg/mL), alhainen fruktoosipitoisuus (30–80mg/100mL, normaali 250–720mg/100 mL), ja ainakin yksi sairautta aiheuttava mutaatio CFTR:ssä.
Vastasyntyneitten seulonta tehdään käyttäen immunoreaktiivisia trypsinogeeni (IRT) -kokeita. Trypsinogeeni syntetisoidaan haimassa, ja CF:ssa sitä vapautuu verenkiertoon enemmän epänormaalin haimatiehyiden sekreetion takia, joten IRT-arvot ovat koholla. Testissä suositaan herkkyyttä ennen tarkkuutta, joten tuloksessa on alentunut positiivinen arvo ja huomattava frekvenssi vääriä positiivisia, kun IRT:tä käytetään yksinään. Epänormaalit tulokset käydään läpi molekylaarisella geneettisellä testauksella.
Hoito
Haimaentsyymivalmisteilla voidaan korjata imeytymishäiriöt melko hyvin. Runsasenergiainen ruokavalio on tärkeä osa sairauden hoitoa. Ravinnon energiamäärän on oltava tavallista runsaampi, erityisesti rasvoja on syötävä enemmän. Lisävitamiinit ovat välttämättömiä.
Hengityselimiin tulee helposti bakteeritulehduksia, jotka saattavat muuttua pysyviksi, jos hoito ei ole riittävän nopeaa, tehokasta ja perusteellista. Bakteeritulehdukset hoidetaan hengitettävin antibioottihoidoin tai suonensisäisillä antibiooteilla. Tehokkailla keuhkotulehdusta parantavilla ja keuhkojen liman poistamista tehostavilla harjoitteilla apuvälineineen yritetään estää kroonisia bakteerikolonisaatioita. Kaikista tulehduksista huolehditaan erityisellä huolellisuudella ja tavanomaista herkemmin myös antibioottikuurein. Oireettomankin potilaan ilmateiden bakteerikantaa tulee seurata säännöllisesti esim. kuukausittaisilla yskösnäytteillä, ja kaikki bakteerit pyritään torjumaan heti.
CF-lapsille on tärkeää jo varhaisvaiheessa säännöllinen liikuntaharjoittelu, hengitysvoimistelu ja fysioterapia tyhjennysmenetelmineen. CF-potilaiden elinikä on pidentynyt huomattavasti viime vuosikymmeninä. Naisilla, joilla on lievä tai keskivaikea sairaus, raskaus on nykyään hyvin siedetty. Tähän vaikuttaa parannetut hengityshoidot, oikeanlainen ruokavalio ja aggressiivisten infektioiden hoito entistä paremmilla antibiooteilla. Näillä naisilla riskitekijät heikentyvälle terveydelle ja varhaiselle kuolemalle raskauden jälkeen ovat samat kuin terveillä aikuisilla. CBAVD-miesten hedelmättömyyttä voidaan hoitaa keräämällä miehen siittiöitä ja tekemällä in vitro -hedelmöitys. Toinen vaihtoehto on käyttää hedelmöitykseen luovutettuja siittiöitä.
Tutkimusta tehdään uusien ja parempien hoitokeinojen löytämiseksi.
Lähteet










Samuel M. Moskowitz, Ronald L. Gibson, Darci L. Sternen, Edith Cheng, Garry R. Cutting: CFTR-Related Disorders, initial posting 26.3.2001, last revision 24.8.2005
Robert F. Mueller, Ian D. Young: Emery’s Elements of Medical Genetics, eleventh edition, 2001
David L. Nelson, Michael M. Cox: Lehninger Principles of Biochemistry, fourth edition, 2005
Transclusion error: {{En}} is only for use in File namespace. Use {{lang-en}} or {{en icon}} instead. 


Luokka:Aineenvaihduntasairaudet
Luokka:Seulonnan keskeiset artikkelit