Fred Flintstone
MacFarlane nació el 26 de octubre de 1973 en Kent, Connecticut. Su madre, Ann Perry, (Apellido de soltera: Sager) y su padre, Ronald Milton MacFarlane, son nativos de Newburyport, Massachusetts, ambos de raíces británicas y parcialmente canadienses. Durante su infancia, MacFarlane desarrolló interés por la ilustración y empezó a dibujar personajes animados, entre los que se encontraban Pedro Picapiedra y Pájaro Loco. A los nueve años, dibujó una tira cómica para el The Kent Good Times Dispatch titulado "Walter Crouton".