Francis, Duke of Guise
31 июля 1624 года Маргарита овдовела. В память о муже она заказала двадцать пять тысяч заупокойных месс и приказала звонить во всех церквях Нанси в колокола в течение трёх дней и ночей. В завещании Генрих II указал своей единственной преемницей старшую дочь Николь. Однако в 1625 году зять Маргариты, не довольствуясь ролью консорта при супруге, вместе со своим отцом отстранил её дочь от власти. Вдовствующая герцогиня апеллировала ко двору в Париже. Людовик XIII поддержал претензии кузины и решил направить в герцогство армию под командованием маршала Луи де Марийяка. В ответ Франсуа де Гиз, граф де Водемон, отказался от заключённых ранее договоров и провозгласил себя герцогом Лотарингии и Бара под именем Франсуа II; 21 ноября 1625 года Генеральные штаты Лотарингии признали его в этом статусе. Через пять дней он отрекся от титулов в пользу своего старшего сына, ставшего герцогом Лотарингии и Бара под именем Карла IV. На этот раз французское королевство ограничилось дипломатической помощью вдовствующей герцогине, не признав нового герцога. Ещё одна попытка Маргариты привлечь на свою сторону двор в Париже в начале 1627 года также потерпела неудачу. После этого она удалилась в замок Номени.