Drew Barrymore
克隆尼因在《瞞天過海》（2001年）中與茱莉亞·羅勃茲的密切合作而將她選來飾演神秘的中央情報局探員派翠西亞·華森（）。該角原由妮可·基嫚擔任，她因與《時時刻刻》（2002年）的工作安排衝突而退出。洛克威爾任職後，《神經殺手》的製作再次短暫推遲；米拉麥克斯直到羅勃茲簽約後才批准開工。克隆尼對此評論：「茱莉亞確實幫助了我。她的所作所為讓我有可能找山姆·洛克威爾演出。他無法駕馭價值2800萬美元的電影，但茱莉亞當然可以。」芮妮·齊薇格和葛妮絲·派特洛被認為是潘妮·帕西諾的人選，該角最終由茱兒·芭莉摩取得。