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백인 정착자들이 오기 전에 현재 사우스캐롤라이나에는 30개 이상의 인디언 종족들이 살았다. 주요 종족들로는 카토바 족, 체로키 족과 야마세 족 등이 있었다. 카토바 족은 수 어족 단체에, 체로키 족은 이로쿼이 어족 단체에, 그리고 야마세 족은 머스크호긴 어족에 속하였다. 원주민들은 반영구적인 통나무 오두막에 살았고, 대부분 수확물을 재배하였다.