Lizzie McGuire
Неделю спустя она получила главную роль в тогда ещё новоиспечённом детском сериале канала Disney Channel «Лиззи Магуайер» после того, как её мать, которая также стала её менеджером, настояла на её прослушивании. Дафф играла застенчивую девочку-подростка, которая мечтала найти своё место и стать популярной. Шоу сделало имя Дафф нарицательным, в частности, оно ассоциировалось с молодыми людьми и подростками. За счёт фокусировки на главном персонаже, смешанный медиа формат шоу выделялся на фоне остальных передач Disney Channel в то время, и, по существу, стал ведущим и авторитетным шоу в начале 2000-х. Шоу впервые вышло на Disney Channel 12 января 2001 года, каждый эпизод смотрело 2,3 миллиона зрителей. Хотя Дафф заключила контракт на 65 эпизодов «Лиззи Магуайер», шоу закончилось 14 февраля 2004 года. Disney предполагал сделать франшизу для прайм-тайм сериала, но эти планы были обречены потому, что представители Дафф сказали, что ей недостаточно заплатили за будущие серии.