Francis, Duke of Guise
Генрих II, взошедший на престол в 1547 году после смерти Франциска I, продолжил антигабсбургскую политику своего отца. В 1548 году он присоединил к Франции маркизат Салуццо в Пьемонте и сблизился с папой Павлом III, недовольным позицией императора на Тридентском соборе. В 1551 году французы захватили практически всю территорию Лотарингии до Рейна. В 1553 году армия Генриха II атаковала Тосканское герцогство. Однако в битве при Марциано французы потерпели поражение, а в 1554 году испанцы захватили Сиену. Тем временем на Юге Италии герцог Франсуа де Гиз занял Неаполь. Однако из-за поражения французских войск в сражении при Сен-Кантене от объединённых сил Испании и Англии, французам пришлось отступить из Италии. В 1558 году французские войска отбили Кале, находившийся под властью Англии более двух веков, а вскоре вступили на территорию Испанских Нидерландов. В 1559 году общее истощение сторон заставило их к заключить мирный договор в Като-Камбрези. Франция отказалась от всех претензий на Италию, удержав за собой лишь Салуццо. Пьемонт и Савойя были возвращены герцогу Савойскому, а Милан и Неаполитанское королевство признаны владением Испании. Взамен Франция получила Кале, а также три лотарингских епископства: Мец, Туль и Верден, в то время как Испания сохранила за собой Франш-Конте и Нидерланды.