تشارلز الخامس
ردا على ذلك قاد تشارلز الخامس تحالفا مقدسا من 50,000 جندي ضد مدينة تونس العثمانية. بعد هزيمة أسطول خير الدين بربروس بواسطة أسطول جنوة، قام جيش تشارلز الخامس بتسليح 30,000 من ساكني المدينة. بعد ذلك، وضع الإسبانيون قائدا مسلما موال لهم على الأسطول. لم تؤدي الحملة إلى نصر حاسم، حيث أصيب العديد من جنود التحالف المقدس إلى مرض الزحار والذي يعتبر طبيعيا بالنسبة إلى هذا الجيش الضخم. بالإضافة إلى ذلك فإن جيش بربروسا لم يكن موجودا في شمال أفريقيا وانتصر العثمانيون ضد التحالف المقدس في معركة بروزة.