Empress Augusta Bay
准将になっていたヴァンデグリフトは、アメリカが第二次世界大戦に参戦する直前の1941年11月に第一海兵師団に配属された。1942年3月には少将に昇進し、5月には初めて外征する第一海兵師団の師団長として南太平洋に向けて出航した。同年8月7日は、第一海兵師団を率いてソロモン諸島のガダルカナルに上陸した。これは大戦において日本に対する初めての大規模な地上からの反撃であった。1943年7月には第一海兵軍団の司令官となり、エンプレス・オーガスタ湾、ブーゲンビル島、ソロモン諸島北部などへの上陸作戦を指揮した。上陸が成功すると、海兵隊の総司令官となるためにワシントンに呼び戻された。