Kansas–Nebraska Act
1853年、フェッセンデンはホイッグ党や反奴隷主義の民主党員から支持を受け、アメリカ合衆国上院議員に選任された。そして上院議員に着任すると間もなく、フェッセンデンはカンザス・ネブラスカ法に反対する主張を始めた。1854年にホイッグ党が解党し共和党を結成されると、フェッセンデンはこれに合流し、1860年の再選を果たした。