海瑞
嘉靖四十五年十月，时任户部主事的海瑞因嘉靖久不上朝、沉迷斋醮，独自上《治安疏》，在疏中指出嘉靖把自己的才能都用在了没有用的修道上面，对于国民困苦不闻不问；他又用贾谊和汉文帝的例子说尽管内外的臣子都知道皇帝的错误，但是都没有尽到自己身为臣子提醒嘉靖的职责，这些人就是为了献媚讨好皇帝而已；海瑞更是用了“嘉靖者言家家皆净而无财用也”这样的一句话说明天下臣民对皇帝的失望。徐阶在此疏中也被牵涉到并被指责说他掌权后政事相比之严嵩时候没有区别，海瑞认为徐阶没有以天下为重，在社稷臣民需要依赖的时候没有尽职。嘉靖看到《治安疏》以后非常愤怒，甚至把奏本摔到地上并想让人直接逮捕、杀死海瑞，在听说海瑞已经备好棺材后就只能先作罢，将奏疏留中数月。这段时间嘉靖还特意下谕于徐阶，让他暂住在南都理别殿用以避开海瑞。后来嘉靖生病，召徐阶议事时又提到海瑞，不想让海瑞在他病好以后还要诟病自己，就将海瑞下诏狱，让锦衣卫严查。后来又将海瑞转移到刑部继续审问，而徐阶为了保全海瑞，在拟罪时告诉法司诸臣说如果拟他从轻发落，嘉靖肯定会重处海瑞，只有拟重罪才有可能让这件事情沉没下去。徐阶又上疏说皇帝圣明的话那么臣子也会直言，尽管海瑞比较鲁莽，杀了他反而成全了他直谏的名声，不杀了他则也可以看到皇帝的心胸之广。嘉靖一开始将此疏扔到地上，又捡起来再读了一遍，并又读了海瑞的奏疏，最后免除了海瑞的死罪。而嘉靖的确如同徐阶之前所说的，将海瑞的奏疏继续留中，留海瑞在狱中。明人朱国祯在《皇明大事记》中评论说当时大多人都说徐阶本来想要杀死海瑞，幸赖嘉靖圣明没有听信；姜得成先生在《徐阶与嘉隆政治》一书中探讨了海瑞上疏一事，认同了朱国祯的评论。