Battle of Issus
前334年，波斯各總督的軍隊也從小亞細亞各地集結起來，把守格拉尼庫斯河對岸，準備與亞歷山大決戰。帕曼紐認為波斯軍有地利之便，加上天色不早，在戰前建議亞歷山大先行紮營，明日再加以進攻，然而年輕的亞歷山大決定這場首戰應該直接強攻渡河，展現出氣勢，隨即命令帕曼紐統領左翼聯軍部隊，隨後在格拉尼庫斯河戰役獲得勝利。戰後，亞歷山大節連占領愛琴海東岸城市如哈利卡那索斯等，然而當時波斯海軍掌控制海權，亞歷山大決定先行占領小亞細亞的沿岸海港，讓波斯海軍無所可補給的地方，並命帕曼紐先行分軍進攻內陸的弗里吉亞而自己隨後會合。像是這樣，亞歷山大對帕曼紐相當敬重和信任，經常命令帕曼紐統領一些部隊進攻其他要地。而在與波斯的重要戰役中，亞歷山大親自統領右翼，左翼都是交給帕曼紐指揮，如伊蘇斯戰役和之後的高加米拉戰役都是如此，也因帕曼紐率領的左翼能跟人數優勢的波斯軍堅持夠久，好讓亞歷山大的右翼有時間突破波斯的戰線。伊蘇斯戰役後，帕曼紐率兵急進奪取大馬士革，在那獲得波斯大筆財寶，也俘虜了門農的遺孀巴耳馨。