Реал Картахена
Джефферсон Мурильо начинал свою карьеру футболиста в колумбийском клубе «Депортиво Кали». 20 марта 2011 года он дебютировал в главной колумбийской лиге, выйдя в основном составе в гостевом матче с командой «Реал Картахена». 27 мая 2012 года Мурильо впервые забил на высшем уровне, отметившись в домашнем поединке против «Ла Экидада».