فرانسوا الأول ملك فرنسا
خلال الوصاية دافعت إيزابيلا بشكل مستمر عن السلطة الملكية والسلطة العليا للملك ، وهو أمر أساسي بسبب تجنب الثورات السابقة ضد الإمبراطور بسبب علاقاته الخارجية، سافرت بانتظام في الخريف بين طليطلة، بلد الوليد، إشبيلية، برشلونة ومايوركا، للتعامل مع الأمور المهمة للإمبراطورية ، كتب الزوجان لبعضهما البعض بشكل أكثر انتظامًا، في السياسة الخارجية تدخلت إيزابيلا بنشاط في مفاوضات التحالفات الزوجية بين العائلات المالكة الفرنسية والإسبانية. كانت قلقة من أنها لا تستطيع ترتيب زواج مفيدة لأطفالها مثل أبناء فرانسوا الأول ملك فرنسا .