Ziemlich beste Freunde
2006 hatte er seinen Durchbruch als Dr. Alexandre Beck in "Kein Sterbenswort". Seine zweite Zusammenarbeit mit Guillaume Canet ergab sich 2010 in dessen drittem Film "Kleine wahre Lügen", in dem Cluzet einen gestressten Hotelier gab. 2011 war er als gelähmter Millionär in dem weltweit erfolgreichen Film "Ziemlich beste Freunde" von Olivier Nakache und Éric Toledano zu sehen. Durch den Auftritt in "Ziemlich beste Freunde" habe seine Karriere noch einmal einen Schub bekommen, sagt Cluzet: „Davor wollten mich immer die Regisseure besetzen, aber die Produzenten nicht. Jetzt bin ich auch bei Produzenten gefragt.“