第二合衆国銀行
1829年、クレイトンはアメリカ合衆国上院議員に、当時最年少で選任された。クレイトンはヘンリー・クレイの強い支持者として活動した。クレイトンは郵政省の汚職問題について調査を行い、その後の郵政省改革への足掛かりを作った。クレイトンは第二合衆国銀行の特許期限延長に賛成した。アンドリュー・ジャクソン大統領が第二合衆国銀行から連邦政府の資金を引き上げることを決定した際、クレイトンは政府執行部に対する不信任決議に賛成票を投じた。