John II of Portugal
Мануэл вырос среди заговоров знати против короля Жуана II. Его старший брат Диогу был заколот кинжалом за участие в заговоре в 1484 году самим королём. Сам Мануэл имел все основания для беспокойства остаться без трона, но они оказались беспочвенными: Жуан II назвал его своим наследником после смерти принца Афонсу, отказавшись от попыток узаконить своего внебрачного сына Жорже, герцога Коимбры.